ACQUAIRED PROTHROMBIN COMPLEX

DEFICIENCY (APCD)

PENDAHULUAN
Proses hemostasis merupakan mekanisme yang kompleks, terdiri dari empat fase
yaitu fase vaskular (terjadi reaksi lokal pembuluh darah), fase trombosit (timbul aktifitas
trombosit), fase plasma (terjadi interaksi beberapa faktor koagulasi spesifik yang beredar di
dalam darah) dan fase fibrinolisis (proses lisis bekuan darah). Bila salah satu dari keempat
proses ini terganggu,maka akan timbul gangguan pada proses hemostasis yang manifestasi
klinisnya adalah perdarahan.1
Gangguan pada proses pembekuan darah, dapat berupa kelainan yang diturunkan
secara genetik atau kelainan yang didapat.Gangguan pembekuan yang didapat bias
disebabkan oleh adanya gangguan faktor koagulasi karena kekurangan faktor pembekuan
yang tergantung vitamin K, penyakit hati,percepatan penghancuran faktor koagulasi dan
inhibitor koagulasi.1-3 Salah satu diantaranya adalah defisiensi kompleks protrombin yaitu
kekurangan faktor-faktorkoagulasi faktor II, VII, IX dan X.1,2

DEFENISI
Acquaired Prothrombin Complex Deiciency adalah suatu perdarahan spontan atau
dengan trauma yang disebabkan penurunan aktivitas faktor koagulasi-tergantung vit.k
(vitamin k-dependent coagulapation factors) terutama faktor II,VII,IX,X. 2

ETIOLOGI
Secara umum gangguan pembekuan darah masa anak disebabkan olehbeberapa keadaan
seperti pada tabel 1.

Tabel 1. Etiologi gangguan pembekuan darah masa anak2

1. Kekurangan faktor pembekuan darah yang tergantung vitamin K
2. Penyakit hati
3. Percepatan penghancuran faktor koagulasi
a. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
b.

Fibrinolisis (penyakit hati, agen trombolitik, pasca pembedahan)

4. Inhibitor terhadap faktor koagulasi

a. Inhibitor spesifik
b. Antibodi antifosfolipid
c.

Lain-lain : antitrombin, paraproteinemia

5. Lain-lain
a. Setelah transfusi massif
b.

Setelah mendapatkan sirkulasi ekstrakorporal

c. Penyakit jantung bawaan, amiloidosis, sindroma nefrotik

EPIDEMIOLOGI
Angka kejadian VKDB berkisar antara 1:200 sampai 1:400 kelahiran bayi yang tidak
mendapat vitamin K profilaksis.Di Amerika Serikat, frekuensi VKDB dilaporkan bervariasi
antara 0,25-1,5% pada tahun 1961,dan menurun menjadi 0-0,44% pada 10 tahun terakhir
dengan adanya program pemberian profilaksis vitamin K.Di Jepang, insidens VKDB
mencapai 20 25 per 100.000 kelahiran. Danielsson pada tahun 2004 melaporkan bahwa
insidens VKDB di Hanoi Vietnam sangat tinggi, sebesar 116 per 100.000 kelahiran. Angka
kematian akibat VKDB di Asia mencapai 1:1200 sampai 1:1400 kelahiran.Angka kejadian
tersebut ditemukan lebih tinggi,mencapai 1:500 kelahiran,di daerah-daerah yang tidak
memberikan profilaksis vitamin K secara rutin pada bayi baru lahir.3
Di Indonesia, data mengenai VKDB secara nasional belum tersedia.hingga tahun
2004 didapatkan 21 kasus di RSCM Jakarta, 6 kasus di RS Dr Sardjito Yogyakarta dan 8
kasus di RSU Dr Soetomo Surabaya.

FAKTOR RESIKO
Faktor resiko yang dapat menyebabkan timbulnya VKDB antara lain obat-obatan
yang mengganggu metabolisme vitamin K, yang diminum ibu selama kehamilan, seperti
antikonvulsan

(karbamasepin,

fenitoin,

fenobarbital),antibiotika

(sefalosporin),

antituberkulostik (INH, rifampicin) dan antikoagulan (warfarin). Faktor resiko lain adalah
kurangnya sintesis vitamin K oleh bakteri usus karena pemakaian antibiotika berlebihan,
gangguan fungsi hati (koletasis), kurangnya asupan vitamin K pada bayi yang mendapatkan
ASI ekslusif, serta malabsorbsi vitamin K akibat kelainan usus maupun akibat diare. 2,4
MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis yang sering ditemukan adalah perdarahan, pucat dan hepatomegali
ringan. Perdarahan dapat terjadi spontan atau akibat trauma, terutama trauma lahir. Pada
kebanyakan kasus perdarahan terjadi di kulit, mata, hidung dan saluran cerna. Perdarahan
kulit sering berupa purpura, ekimosis atau perdarahan melalui bekas tusukan jarum suntik.2
Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi tersering (63%), 80-100% berupa
perdarahan subdural dan subaraknoid. Pada perdarahan intrakranial didapatkan gejala
peningkatan tekanan intrakranial (TIK) bahkan kadang-kadang tidak menunjukkan gejala
ataupun tanda. Pada sebagian besar kasus (60%) didapatkan sakit kepala, muntah, anak
menjadi cengeng, ubun-ubun besar membonjol, pucat dan kejang. Kejang yang terjadi dapat
bersifat fokal atau umum. Gejala lain yang dapat ditemukan adalah fotofobia, edema papil,
penurunan kesadaran, perubahan tekanan nadi, pupil anisokor serta kelainan neurologis
fokal.2

KLASIFIKASI
Meskipun terdapat beberapa kontroversi mengenai rentang waktu antara kelahiran
sampai terjadinya perdarahan awal, vitamin K deficiency bleeding diklasifikasi menjadi tiga
periode waktu setelah kelahiran, antara lain:4
1. Vitamin K deficiency bleeding dini
2. Vitamin K deficiency bleeding klasik
3. Vitamin K deficiency bleeding lambat (Acquaired prothrombin complex
deficiency)

Tabel 2. Perdarahan akibat defisiensi vitamin K pada anak.5

VKDB dini

Umur

< 24 jam

VKDB klasik

VKDB lambat

Secondary PC

(APCD)

Deficiency

1-7 hari

2 minggu 6

Segala usia

(terbanyak 3-5

bulan (terutama

hari)

2-8 minggu)

Penyebab &

Obat yang

-Pemberian

-Intake Vit K

-obstruksi bilier

Faktor

diminum

makanan

inadekuat

-penyakit hati

resiko

selama

terlambat

-Kadar vit K

-malabsorbsi

kehamilan

-Intake Vit K

rendah pada ASI

-intake kurang

inadekuat

-Tidak dapat

(nutrisi

-Kadar vit K

profilaksis vit K

parenteral)

rendah
pada ASI
-Tidak dapat
profilaksis
vit K
Frekuensi

<5% pada

0,01-1%

4-10 per 100.000

kelompok

(tergantung pola

kelahiran

resiko tinggi

makan

(terutama di Asia

bayi)

Tenggara)

Lokasi

Sefalhematom,

GIT, umbilikus,

Intrakranial (30-

Perdarahan

umbilikus,

hidung,

60%), kulit,

intrakranial,

tempat suntikan,

hidung, GIT,

intraabdominal

bekas

tempat suntikan,

, GIT,

sirkumsisi,

umbilikus, UGT,

Intratorakal

intrakranial

intratorakal

-penghentian /

-Vit K profilaksis

Vit K profilaksis

penggantian

(oral /

(im)

obat penyebab

im)

- asupan vit K

- asupan vit K

yang adekuat

Pencegahan

yang
4

adekuat

PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS

Proses Koagulasi
Proses koagulasi atau kaskade pembekuan darah terdiri dari jalur intrinsic dan jalur
ekstrinsik. Jalur intrinsik dimulai saat darah mengenai permukaan sel endotelial, sedangkan
jalur ekstrinsik dimulai dengan pelepasan tissue factor (Faktor III) pada tempat terjadinya
luka.2,6
Jalur pembekuan darah intrinsik memerlukan faktor VIII, IX, X, XI dan XII, dibantu
dengan protein prekalikrein, high-molecular weight kininogen (HMWK), ion kalsium dan
fosfolipid dari trombosit. Jalur ini dimulai ketika prekalikrein, HMWK, faktor XI dan faktor
XII bersentuhan dengan permukaan sel endotelial, yang disebut dengan fase kontak. Adanya
fase kontak ini menyebabkan konversi dari prekalikrein menjadi kalikrein, yang kemudian
mengaktifkan faktor XII menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa memacu proses pembekuan
melalui aktivasi faktor XI, IX, X dan II (protrombin) secara berurutan (Gambar 1).2
Aktifasi faktor Xa memerlukan bantuan dari tenase complex, terdiri dari ion Ca,
faktor VIIIa, IXa dan X, yang terdapat pada permukaan sel trombosit.Faktor VIIIa pada
proses koagulasi bersifat seperti reseptor terhadap faktor IXa dan X. Aktifasi faktor VIII
menjadi faktor VIIIa dipicu oleh terbentuknya trombin, akan tetapi makin tinggi kadar
trombin, malah akan memecah faktor VIIIa menjadi bentuk inaktif.2,6,7
Jalur ekstrinsik dimulai pada tempat terjadinya luka dengan melepaskan tissue factor
(TF).TF merupakan suatu lipoprotein yang terdapat pada permukaan sel,adanya kontak
dengan plasma akan memulai terjadinya proses koagulasi. TF akan berikatan dengan faktor
VIIa akan mempercepat aktifasi faktor X menjadi faktor Xa sama seperti proses pada jalur
intrinsik. Aktifasi faktor VII terjadi melalui kerja dari trombin dan faktor Xa. Faktor VIIa dan
TF ternyata juga mampu mengaktifkan faktor IX, sehingga membentuk hubungan antara jalur
ekstrinsik dan intrinsik.2

Gambar 1. Kaskade pembekuan darah.2

Selanjutnya faktor Xa akan mengaktifkan protrombin (faktor II) menjadi trombin
(faktor IIa). Trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer dengan bantuan
kompleks protrombinase yang terdiri dari fosfolipid sel trombosit,ion Ca, faktor V dan Xa.
Faktor V merupakan kofaktor dalam pembentukan kompleks protrombinase. Seperti faktor
VIII, faktor V teraktivasi menjadi faktor Va dipiCu oleh adanya trombin. Selain itu trombin
juga mengubah faktor XIII menjadi faktor XIIIa yang akan membantu pembentukan crosslinked fibrin polymer yang lebih kuat.2
Perkembangan Hemostasis Selama Masa Anak
Sistem koagulasi pada neonatus masih imatur sehingga pada saat lahir kadar protein
koagulasi lebih rendah. Kadar dari sistem prokoagulasi seperti protein prekalikrein, HMWK,
faktor V, XI dan XII serta faktor koagulasi yang tergantung vitamin K (II, VII, IX, X) pada
bayi cukup bulan lebih rendah 15 20% dibandingkan dewasa dan lebih rendah lagi pada bayi
kurang bulan. Kadar inhibitor koagulasi seperti antitrombin, protein C dan S juga lebih
rendah 50% dari normal. Sedangkan kadar factor VIII, faktor von Willebrand dan fibrinogen
setara dengan dewasa.3,8

Kadar protein prokoagulasi ini secara bertahap akan meningkat dan dapat mencapai
kadar yang sama dengan dewasa pada usia 6 bulan. Kadar faktor koagulasi yang tergantung
vitamin K berangsur kembali ke normal pada usia 7-10 hari. Cadangan vitamin K pada bayi
baru lahir rendah mungkin disebabkan oleh kurangnya vitamin K ibu serta tidak adanya
cadangan flora normal usus yang mampu mensintesis vitamin K.3
Selain itu kadar inhibitor koagulasi juga meningkat dalam 3 6 bulan pertama
kehidupan kecuali protein C yang masih rendah sampai usia belasan tahun.Meskipun kadar
beberapa protein koagulasi lebih rendah, pemeriksaan prothrombin time (PT) dan activated
partial thromboplastin time (aPTT) tidak jauh berbeda dibandingkan dengan anak dan
dewasa. Namun didapatkan pemanjangan pemeriksaan bleeding time terutama pada usia < 10
tahun, sehingga interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium harus dilakukan secara hatihati.4,8
Defisiensi Vitamin K
Vitamin K merupakan salah satu vitamin larut dalam lemak, yang diperlukan dalam
sintesis protein tergantung vitamin K (Vitamin K dependent protein ) atau GIa. Vitamin K
diperlukan sintesis prokoagulan faktor II, VII, IX dan X (kompleks protrombin) serta protein
C dan S yang berperan sebagai antikoagulan (menghambat proses pembekuan). Molekulmolekul faktor II, VII,IX dan X pertama kali disintesis dalam sel hati dan disimpan dalam
bentuk prekursor tidak aktif. Vitamin K diperlukan untuk konversi prekursor tidak aktif
menjadi faktor pembekuan yang aktif.3
Kekurangan vitamin K dapat menimbulkan gangguan dari proses koagulasi sehingga
menyebabkan kecenderungan terjadinya perdarahan atau dikenal dengan Vitamin K
Deficiency Bleeding (VKDB).2
Gambar 2 menunjukkan terjadinya fase karbosilaksi dalam siklus metabolisme vitamin
K. Pada kondisi defisiensi vitamin K, rantai polipeptida dari faktor koagulasi tergantung
vitamin K tetap terbentuk normal, namun fase karboksilasi (proses gamma karboksilasi dari
amino terminal glutamic acid) tidak terjadi. Sehingga bentuk akarboksi dari faktor II, VII, IX
dan X tidak mampu berikatan dengan ion kalsium dan tidak dapat berubah menjadi bentuk
aktif yangdiperlukan dalam proses koagulasi.2

Gambar 2. Siklus vitamin K dan reaksi karboksilasi

Kadar vitamin K pada ASI < 5 mg/ml, jauh lebih rendah dibandingkan dengan susu
formula yaitu sekitar 50 - 60 mg/ml. Selain itu pada usus bayi yang mendapat susu formula,
mengandung bakteri bacteriodes fragilis yang mampu memproduksi vitamin K. Sedangkan
pada bayi dengan ASI eksklusif, ususnya mengandung bakteri Lactobacillus yang tidak dapat
memproduksi vitamin K.

DIAGNOSIS
Pendekatan diagnosis VKDB melalui anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium.
Anamnesis dilakukan untuk mencari informasi tentang onset perdarahan, lokasi perdarahan,
pola pemberian makanan, serta riwayat pemberian obat-obatan pada ibu selama kehamilan.
Pemeriksaan fisik ditujukan untuk melihat keadaan umum bayi dan lokasi perdarahan pada
tempat-tempat tertentu seperti GIT, umbilikus, hidung, bekas sirkumsisi dan lains ebagainya. 2
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan penurunan aktifitas faktor II, VII,IX, dan X
sedangkan faktor koagulasi lain normal sesuai dengan usia. Terdapat pemanjangan waktu
pembekuan, Prothrombin Time (PT) dan Partial Thromboplastin Time (PTT), sedangkan
Thrombin Time (TT) dan masa perdarahan normal. Pemeriksaan lain seperti USG, CT Scan
atau MRI dapat dilakukan untuk melihat lokasi perdarahan misalnya jika dicurigai adanya
perdarahan intrakranial. Selain itu respon yang baik terhadap pemberian vitamin K
memperkuat diagnosis VKDB.2,3,8
8

VKDB harus dibedakan dengan gangguan hemostasis lain baik yang didapat maupun
yang bersifat kongenital. Diantaranya gangguan fungsi hati juga dapat menyebabkan
gangguan sintesis faktor-faktor pembekuan darah, sehingga memberikan manifestasi klinis
perdarahan. Tabel dibawah memperlihatkan gambaran laboratorium kedua kelainan tersebut.2
Tabel 3. Gambaran laboratorium VKDB dan penyakit hati.2
Komponen

VKDB

Penyakit Hati

Morfologi eritrosit

Normal

Sel target

PTT

Memanjang

Memanjang

PT

Memanjang

Memanjang

Fibrin Degradation Product

Normal

Normal/naik sedikit

(FDP)

Normal

Normal

Trombosit

II,VII,IX,X

I,II,V,VII,IX,X

Faktor koagulasi yang

menurun

DIAGNOSIS BANDING
Pada kasus APCD ini, terdapat beberapa diagnosis banding antara lain seperti
cryoglobulinemia, sindrom cushing, disseminated intravascular coagulation, defisisensi
faktor IX/V/VII/VIII/XI/XIII, thrombotic thrombocytopenia purpura. 8

PENATALAKSANAAN DAN PENCEGAHAN

Penatalaksanaan VKDB terdiri dari penatalaksanaan untuk pencegahan dan
penatalaksaan untuk mengobati kelainan ini.
Pencegahan VKDB
Dapat dilakukan dengan pemberian vitamin K Profilaksis. Ada tiga bentuk
vitamin K, yaitu :
1. Vitamin K1 (phylloquinone), terdapat dalam sayuran hijau
2. Vitamin K2 (menaquinone), disintesis oleh flora usus normal
3. Vitamin K3 (menadione), vitamin K sintetis yang sekarang jarang diberikan karena
dilaporkan dapat menyebabkan anemia hemolitik.2
9

Pemberian vitamin K per oral sama efektifnya dibandingkan pemberian intramuskular

dalam mencegah terjadinya VKDB klasik, namun tidak efektif dalam mencegah timbulnya
VKDB lambat.Amerika Serikat merekomendasikan penggunaan phytonadione, suatu sintesis
analog vitamin K1 yang larut dalam lemak, diberikan secara i.m.Thailand sejak tahun 1988
merekomendasikan pemberian vitamin K 2 mg per oral untuk bayi normal dan 0,5 1 mg i.m
untuk bayi prematur atau tidak sehat. Ternyata mampu menurunkan angka kejadian VKDB
dari 30 70 menjadi 4 7 per 100.000 kelahiran. Sejak tahun 1999 Vitamin K 1 mg i.m
harus diberikan pada semua bayi baru lahir dan diberikan bersama imunisasi rutin.5
Kanada sejak tahun 1997 merekomendasikan pemberian vitamin K1 intramuskular
0.5mg (untuk bayi< 1500g) dan 1 mg (untuk bayi > 1500g) diberikan dalam waktu 6 jam
setelah lahir. Untuk orang tua yang menolak pemberian secara i.m., vitamin K1 diberikan per
oral dengan dosis 2mg segera setelah minum diulang pada usia 2-4 minggu dan 6-8 minggu.
AAP pada tahun 2003 merekomendasikan pemberian vitamin K pada semua bayi baru lahir
dengan dosis tunggal 0.5mg-1mgi.m.Departemen KesehatanRI pada tahun 2003 mengajukan
rekomendasi untuk pemberian vitamin K1 pada semua bayi baru lahir dengan dosis 1mg i.m
(dosis tunggal) atau secara per oral 3 kali @ 2 mg pada waktu bayi baru lahir, umur 3-7 hari
dan umur 1-2 tahun.10
Untuk ibu hamil yang mendapat pengobatan antikonvulsan harus mendapat
profilaksis vitamin K1 5 mg/hari selama trimester ketiga atau 10 mg i.m pada 24 jam sebelum
melahirkan. Selanjutnya bayinya diberi vitamin K1 1 mg i.m dan diulang 24 jam kemudian. 2
Meskipun ada penelitian yang melaporkan hubungan antara pemberian vitamin K i.m
dengan meningkatnya angka kejadian kanker pada anak, namun penelitian terbaru yang
dilakukan oleh McKinney pada tahun 1998 tidak membuktikan adanya peningkatan resiko
terjadinya kanker pada anak yangmendapatkan profilaksis vitamin K i.m.1
Pengobatan defisiensi vitamin K
Bayi yang dicurigai mengalami VKDB harus segera mendapat pengobatan vitamin
K1 dengan dosis 1 2 mg/hari selama 1 3 hari.2,11 Vitamin K1 tidak boleh diberikan
secara intramuskular karena akan membentuk hematoma yang besar, sebaiknya pemberian
dilakukan secara subkutan karena absorbsinya cepat.Pemberian secara intravena harus
dipertimbangkan dengan seksama karena dapat memberikan reaksi anafilaksis, meskipun
jarang terjadi.2
Selain itu pemberian fresh frozen plasma (FFP) dapat dipertimbangkan pada bayi
dengan perdarahan yang luas dengan dosis 10 15 ml/kg, mampu meningkatkan kadar faktor
koagulasi tergantung vitamin K sampai 0,1 0,2 unit/ml.6,11,12,22 Respon pengobatan
10

diharapkan terjadi dalam waktu 4 6 jam, ditandai dengan berhentinya perdarahan dan
pemeriksaan faal hemostasis yang membaik. Pada bayi cukup bulan, jika tidak didapatkan
perbaikan dalam 24 jam maka harus dipikirkan kelainan yang lain misalnya penyakit hati.2

PROGNOSIS
Prognosis VKDB ringan pada umumnya baik, setelah mendapat vitamin K1 akan
membaik dalam waktu 24 jam.9 Angka kematian pada VKDB dengan manifestasi perdarahan
berat seperti intrakranial, intratorakal dan intraabdominal sangat tinggi. Pada perdarahan
intrakranial angka kematian dapat mencapai 25% dan kecacatan permanen mencapai 50
65%.2,8

11

DAFTAR PUSTAKA
1. Pansatiankul, B., Jitapunkul, S. 2008. Risk factors of Acquaired Prothrombin Complex
Deficiency Syndrome: A Case-Control Study. Journal Med Assoc Thai 91:S1-8.
Available from: http://www.medassocthai.org/journal [Accesed on August 18th 2013]
2. Raspati, Harry., Reniarti, Lelani., Susanah, Susi. 2010. Gangguan Pembekuan Darah
didapat Defisiensi Vitamin K. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan
Penerbit IDAI.
3. Hagstrom
JN,2003.Hypoprothrombinemia.Available
from:http://www.emedicine.medscape.com/article/956030 [Accessed on August 16th
2013]
4. Nimavat, D.,dkk. 2009. Hemorrhagic Disease of Newborn. Medscape Reference.
Available from: http://emedicine.medscape.com/article/974489 [Accessed on August
15th 2013]
5. Isarangkura P, Chuansumrit A. 1999. Vitamin K Deficiency in infant. 1999. Available
from: http://www.ishapd.org/1999/43.pdf [Accesed on August 20th 2013]
6. Johnson, Monco., J, Marilyn. 2007. Gangguan koagulasi. Buku Ajar Pediatri Rudolph
Vol 2. Jakarta: EGC.
7. Corrigan, James J. 2000. Penyakit Perdarahan dan Trombosis. Ilmu Kesehatan Anak
Nelson Vol 2 Eds 15. Jakarta: EGC.
8.
Schwartz,
Robert.
2011.
Factor
II.
Available
from:
http://emedicine.medscape.com/article/209742 [Accessed on August 20th 2013]
9. Lee, Kimberley G., Dkk. 2010. Hemorrhagic Disease of The Newborn. Medline Plus.
Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/007320.htm [Accessed
on August 18th 2013]
10. Tulchinsky, TH. 2007. Vitamin K Prophylaxis for Newborn: A Position Paper. Braun
School of Public Health. Available from archives.who.int/eml/expcom/.../VitK.

12