Leucemia mieloide crnica

Se distingue de otros trastornos mieloproliferativos por la presencia

de un gen quimrico BCR-ABL derivado de porciones del gen BCR en
el cromosoma 22 y el gen ABL en el cromosoma 9.El gen BCR-ABL
dirige la sntesis de una tirosina cinasa BCR-ABL constitutivamente
activa que en la LMC. En ms del 90% de los casos, el gen BCR-ABLse
crea por una translocacin recproca (9;22)(q34;q11) (lo que se
conoce como cromosoma Philadelphia [Ph]). En los casos restantes, el
gen de fusin BCR-ABLse forma por reordenamientos
citogenticamente complejos o crpticos y debe detectarse por otros
mtodos, como hibridacin in situcon fluorescencia o PCR. La clula
de origen es una clula germinativa hematopoytica pluripotente.
Patogenia molecular: Las tirosina cinasas se regulan normalmente
por dimerizacin y autofosforilacin mediadas por ligandos, dando
lugar a una cinasa activa capaz de fosforilar otros sustratos proteicos.
El componente BCR de la protena BCR-ABL contiene un dominio de
dimerizacin que se asocia consigo mismo, activando la estructura
ABL de la tirosina cinasa. La cinasa ABL fosforila a su vez las
protenas que inducen la sealizacin a travs de las mismas vas que
favorecen el crecimiento y la supervivencia que activan los factores
de crecimiento hematopoyticos, incluidas las vas RAS, JAK/STAT y
AKT.
Por motivos que se desconocen, el complejo BCR-ABL dirige
preferentemente la proliferacin de progenitores granulocticos y
megacariocticos, y tambin causa la liberacin anormal de formas
granulocticas inmaduras procedentes de la mdula en la sangre.

Morfologa

La mdula es intensamente hipercelular, debido al incremento masivo

de precursores granulocticos en fase de maduracin.
Elevada proporcin de eosinfilos y basfilos.
Los megacariocitos tambin estn aumentados e incluyen pequeas
formas displsicas. Los progenitores eritroides estn presentes en
cifras normales o levemente disminuidas.
Macrfagos dispersos con abundante citoplasma verde o azul con
volumen reducido, que se conocen como histiocitos mar azul.
Leucocitosis mayor de 100.000 clulas/mm 3, predominantemente a
base de neutrfilos, cayados, metamielocitos, mielocitos, eosinfilos y
basfilos. Los blastos suponen menos del 10% de las clulas
circulantes.
Las plaquetas tambin estn aumentadas. El bazo est muy
aumentado de tamao como consecuencia e la extensa
hematopoyesis extramedular y a menudo contiene infartos en
distintas etapas de evolucin. La hematopoyesis extramedular
tambin produce hepatomegalia leve y linfadenopatas.

Caractersticas clnicas

La LMC es una enfermedad principalmente de adultos, pero

tambin se presenta en nios y adolescentes. La incidencia mxima
se presenta en la quinta o sexta dcadas de la vida.
El inicio es insidioso. La anemia leve o moderada y el
hipermetabolismo debido al aumento del metabolismo celular
provocan fatigabilidad, debilidad, prdida de peso y anorexia.
En ocasiones, el primer sntoma es una sensacin de estorbo en el
abdomen causada por la esplenomegalia o el inicio de un dolor agudo
en el cuadrante superior izquierdo debido a un infarto esplnico.
La LMC se distingue mejor de otros trastornos mieloproliferativos por
la deteccin del gen de fusin BCR-ABLmediante el anlisis
cromosmico o PCR.
De progresin lenta. Incluso sin tratamiento, la mediana de
supervivencia es de3 aos. Despus de un perodo variable de 3 aos
como media, el 50% de los pacientes entran en una fase acelerada
marcada por el aumento de la anemia y la trombocitopenia,
acompaado por el aumento del nmero de basfilos en sangre. A
menudo aparecen anomalas citogenticas clonales, como trisoma 8,
isocromosoma 17q o duplicacin del cromosoma Ph.
En un plazo de 6-12 meses, la fase acelerada termina en un cuadro
que se parece a la leucemia aguda (crisis blstica). En el otro 50% de
los pacientes, las crisis blsticas aparecen bruscamente, sin una fase
acelerada. En el 70% de las crisis, los blastos son de origen mieloide
(crisis blstica mieloide), mientras que en la mayora de los casos
restantes los blastos son de origen prelinfocito B (crisis blstica
linfoide). Esta diferencia se toma como indicio de que la LMC se
origina en la clula germinativa pluripotente con potencial tanto
mieloide como linfoide.
Recientemente se ha observado que en ms del 85% de los casos la
LMC se asocia a la aparicin de mutaciones que interfieren con la
actividad de Ikaros, un factor de transcripcin que regula la
diferenciacin de progenitores hematopoyticos.
Los mismos tipos de mutaciones de Ikaros tambin se ven en la LLA
BCR-ABL positiva, lo que indica que esas dos variedades de leucemia
agresiva tienen una base patgena similar.
El conocimiento de la patogenia molecular de la LMC ha permitido
utilizar frmacos que se dirigen al gen BCR-ABL.
El tratamiento con un inhibidor del BCR-ABL, imatinib, consigue
remisiones hematolgicas mantenidas en ms del 90% de los casos,
con menos efectos Imatinib disminuy en gran medida el nmero de
clulas BCR-ABL positivas en la mdula y otros lugares, pero no
extingue la clula germinativa de la LMC, una clula primitiva que
se parece a una clula germinativa hematopoytica normal.

En consecuencia, no est claro si imatinib llega alguna vez a curar el

proceso. Sin embargo, el tratamiento con este frmaco controla los
recuentos sanguneos y disminuye sustancialmente el riesgo de
transformacin a la fase acelerada y las crisis blsticas, que suponen
la mxima amenaza para el paciente.
En los pacientes relativamente jvenes, el trasplante alognico de
mdula sea realizado en la fase estable consigue la curacin en el
75% de los casos y sigue siendo el tratamiento de eleccin. Las
perspectivas son mucho ms sombras cuando se presenta la fase
acelerada o la crisis blstica. El trasplante ya no es eficaz y (al igual
que en la LLA con BCR ABL positivo) la enfermedad se vuelve
rpidamente resistente a los inhibidores BCR-ABL.