INTRODUCCIN

La posibilidad de inducir el desarrollo de cardiomiocitos en el corazn adulto

se ha considerado una estrategia prometedora en el tratamiento de
enfermedades como la insuficiencia cardaca, la hipertrofia o la cardiopata
isqumica1. Sin embargo, las caractersticas especficas de las clulas
cardacas, y la idea que se ha mantenido a lo largo de muchos aos sobre su
incapacidad para entrar en el ciclo celular y dividirse de forma activa, han
hecho que este enfoque haya sido descartado.
Los cardiomiocitos se generan a partir de un precursor celular que se divide y
da lugar a grupos de clulas del mismo tipo. Durante la vida fetal, estas
clulas empiezan a diferenciarse y aparecen en su citoplasma las miofibrillas
contrctiles. Estos cardiomiocitos fetales contrctiles conservan todava la
capacidad de dividirse a pesar de encontrarse en un estado diferenciado y, en
el caso de los seres humanos, esta capacidad se mantiene hasta los 3-4
meses de vida posnatal2. En general, se supone que a los pocos meses del
nacimiento ya poseemos el nmero mximo de miocitos cardacos que
podemos llegar a tener, y que a partir de este momento las clulas que se
pierdan ya no van a poder ser reemplazadas, lo que conduce a una
disminucin progresiva de su nmero hasta la muerte. ste es el modelo de
crecimiento que se ha considerado vlido para las clulas musculares
cardacas y para las neuronas del sistema nervioso central. Por el contrario, el
resto de las clulas del organismo conservan la capacidad de dividirse
despus de haber alcanzado un estado estacionario diferenciado. En nuestra
opinin este concepto del corazn como rgano no regenerativo est basado
en observaciones superficiales y no est de acuerdo con los datos
recientemente obtenidos en animales experimentales y en humanos. Estos
resultados demuestran que el corazn es un rgano en regeneracin continua
que aumenta la produccin de nuevas clulas musculares en respuesta a
diferentes estmulos fisiol gicos y patolgicos3,4. Esta capacidad regenerativa
ofrece nuevas oportunidades para el tratamiento de la insuficiencia cardaca.
FACTORES BIOQUMICOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA CELULAR
HIPERTRFICA
Cuando el miocardio requiere un aumento en su capacidad contrctil puede
satisfacer esta demanda incrementando el nmero de sarcmeros en las
clulas existentes (hipertrofia), produciendo nuevos cardiocitos (hiperplasia) o
una combinacin de estos dos mecanismos. Los estmulos para que se
produzca un crecimiento celular en forma hipertrfica o hiperplsica estn
muy relacionados. La hipertrofia es un aumento del tamao celular y es responsable de la mayor parte del crecimiento
normal del corazn durante el desarrollo de un individuo. Se puede presentar
de forma fisiolgica por la prctica de ejercicio o en respuesta a una
hipertensin arterial leve. Esta hipertrofia normal compensada puede llegar a
descompensarse y conducir a una insuficiencia cardaca. El estmulo que

provoca este crecimiento hipertrfico es el aumento de la tensin de la

membrana celular, es decir, el estiramiento mecnico de su pared lo que, a su
vez, desencadena una serie de respuestas bioqumicas.
Cuando hay un incremento de la tensin de la pared celular, lo que puede
tener lugar incluso durante el ejercicio extremo en un individuo normal, se
induce la expresin de una batera de genes capaces de responder muy
rpidamente, los protooncogenes5, la mayora de los cuales pertenecen a una
familia de genes cuyos productos son factores de la transcripcin que, a su
vez, estimulan la transcripcin de genes de la contraccin. Todo este proceso
conduce al crecimiento celular y a la hipertrofia cardaca 5. Es importante hacer
hincapi en el hecho de que durante la respuesta hipertrfica se produce un
cambio cualitativo en el patrn de expresin gnica de la clula. Si el estmulo
mecnico sobre la pared celular se incrementa an ms, la contractilidad
disminuye y se produce una alteracin del metabolismo del calcio, que acaba
por inducir la muerte celular.
INTRODUCCIN
La posibilidad de inducir el desarrollo de cardiomiocitos en el corazn adulto
se ha considerado una estrategia prometedora en el tratamiento de
enfermedades como la insuficiencia cardaca, la hipertrofia o la cardiopata
isqumica1. Sin embargo, las caractersticas especficas de las clulas
cardacas, y la idea que se ha mantenido a lo largo de muchos aos sobre su
incapacidad para entrar en el ciclo celular y dividirse de forma activa, han
hecho que este enfoque haya sido descartado.
Los cardiomiocitos se generan a partir de un precursor celular que se divide y
da lugar a grupos de clulas del mismo tipo. Durante la vida fetal, estas
clulas empiezan a diferenciarse y aparecen en su citoplasma las miofibrillas
contrctiles. Estos cardiomiocitos fetales contrctiles conservan todava la
capacidad de dividirse a pesar de encontrarse en un estado diferenciado y, en
el caso de los seres humanos, esta capacidad se mantiene hasta los 3-4
meses de vida posnatal2. En general, se supone que a los pocos meses del
nacimiento ya poseemos el nmero mximo de miocitos cardacos que
podemos llegar a tener, y que a partir de este momento las clulas que se
pierdan ya no van a poder ser reemplazadas, lo que conduce a una
disminucin progresiva de su nmero hasta la muerte. ste es el modelo de
crecimiento que se ha considerado vlido para las clulas musculares
cardacas y para las neuronas del sistema nervioso central. Por el contrario, el
resto de las clulas del organismo conservan la capacidad de dividirse
despus de haber alcanzado un estado estacionario diferenciado. En nuestra
opinin este concepto del corazn como rgano no regenerativo est basado
en observaciones superficiales y no est de acuerdo con los datos
recientemente obtenidos en animales experimentales y en humanos. Estos
resultados demuestran que el corazn es un rgano en regeneracin continua
que aumenta la produccin de nuevas clulas musculares en respuesta a

diferentes estmulos fisiol gicos y patolgicos3,4. Esta capacidad regenerativa

ofrece nuevas oportunidades para el tratamiento de la insuficiencia cardaca.

FACTORES BIOQUMICOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA CELULAR

HIPERTRFICA
Cuando el miocardio requiere un aumento en su capacidad contrctil puede
satisfacer esta demanda incrementando el nmero de sarcmeros en las
clulas existentes (hipertrofia), produciendo nuevos cardiocitos (hiperplasia) o
una combinacin de estos dos mecanismos. Los estmulos para que se
produzca un crecimiento celular en forma hipertrfica o hiperplsica estn
muy relacionados. La hipertrofia es un aumento del tamao celular y es responsable de la mayor parte del crecimiento
normal del corazn durante el desarrollo de un individuo. Se puede presentar
de forma fisiolgica por la prctica de ejercicio o en respuesta a una
hipertensin arterial leve. Esta hipertrofia normal compensada puede llegar a
descompensarse y conducir a una insuficiencia cardaca. El estmulo que
provoca este crecimiento hipertrfico es el aumento de la tensin de la
membrana celular, es decir, el estiramiento mecnico de su pared lo que, a su
vez, desencadena una serie de respuestas bioqumicas.
Cuando hay un incremento de la tensin de la pared celular, lo que puede
tener lugar incluso durante el ejercicio extremo en un individuo normal, se
induce la expresin de una batera de genes capaces de responder muy
rpidamente, los protooncogenes5, la mayora de los cuales pertenecen a una
familia de genes cuyos productos son factores de la transcripcin que, a su
vez, estimulan la transcripcin de genes de la contraccin. Todo este proceso
conduce al crecimiento celular y a la hipertrofia cardaca 5. Es importante hacer
hincapi en el hecho de que durante la respuesta hipertrfica se produce un
cambio cualitativo en el patrn de expresin gnica de la clula. Si el estmulo
mecnico sobre la pared celular se incrementa an ms, la contractilidad
disminuye y se produce una alteracin del metabolismo del calcio, que acaba
por inducir la muerte celular.
Desarrollo inicial del corazn
Orgenes celulares
El corazon deriva del mesodermo esplacnico. La parte principal
que forma el corazon es el campo cardaco primario), que forma el ventriculo
izquierdo y las auriculas, los componentes filogeneticamente mas primitivos del
corazon de los mamiferos. La exposicion de las clulas mas posteriores del
creciente cardiaco a un gradiente de cido retinoico trae como consecuencia
que estas celulas adoptan identidad auricular, mientras que las celulas mas
anteriores, no expuestas al acido retinoico, adoptan por defecto una identidad

ventricular. La aparicion del campo cardaco secundario proporciona material

celular para la formacion de las porciones evolutivamente mas modernas, el
ventriculo derecho y el tracto de salida. Celulas del campo cardiaco secundario
tambien forman el proepicardio y contribuyen con celulas miocardicas en las
areas de entrada (auriculas) de flujo cardiaco.
Las celulas del campo cardiaco secundario surgen a partir de precursores
multipotenciales en el espesor del mesodermo faringeo. Estas celulas
precursoras pueden formar tanto musculo esqueletico como cardiaco. Las
celulas procedentes del primer arco faringeo pueden migrar a la cabeza y
formar los musculos de la masticacion o migrar caudalmente hacia el
campo cardiaco secundario, donde mas tarde se acaban incorporando
al ventriculo derecho. Del mismo modo, las celulas
precursoras del segundo arco faringeo pueden dar lugar a los
musculos de la expresion facial o contribuir a los tractos de
salida del corazon.
Se forman varios grupos de moleculas (MEF2, NKX2, GATA,
Tbx y Hand) que han sido denominadas red nuclear reguladora y
que guian la diferenciacion del tejido cardiaco. Sin embargo, estos
grupos de moleculas son reguladores diferenciales, de tal modo
que su activacion contracorriente es especifica de cada uno de
los campos cardiacos, primario o secundario. Cada
variante molecular de la red nuclear reguladora es exclusiva de los derivados
de los campos cardiacos primario o secundario. Hand-1 se expresa en las
celulas derivadas del campo cardiaco primario y en su ausencia se han descrito
anomalias del ventriculo izquierdo.Hand-2 se expresa en las celulas derivadas
del campo cardiaco secundario y si no se expresa no se forma el ventriculo
derecho.
Las investigaciones han demostrado que las acciones de los microARN estan
estrechamente integradas en los programas de regulacion general que guian el
desarrollo del corazon. Durante su desarrollo, el tracto de salida recibe
contribuciones celulares adicionales desde varias fuentes. Componentes
endoteliales derivan del mesodermo cefalico paraaxial y lateral en la region de
la placoda otica. Un importante componente celular de la pared del tracto de
salida se origina en la cresta neural cardiaca, en concreto del nivel entre la
mitad de la placoda otica y el extremo caudal del tercer somito (v. fig. 12.11).
Estos componentes craneales se integran con los primordios cardiacos
bilaterales mientras estan en la region cervical. Conforme desciende el corazon
hacia la cavidad toracica, las celulas del tracto de salida de origen craneal le
acompanan. Otra fuente de celulas para el desarrollo cardiaco es el
proepicardio (v. fig. 6.18). El proepicardio, que consiste en un agregado de
celulas mesoteliales en el pericardio cercano al area de entrada de flujo del
corazon en desarrollo, da origen al epicardio, a la mayoria de las celulas
intersticiales del corazn y a la vascularizacion coronaria. A traves de un
mecanismo de transformacion del tipo epitelio-mesenquima, algunas de las
celulas epicardicas se transforman en fibroblastos, que invaden
la musculatura cardiaca y constituyen la mayor parte de las
celulas intersticiales del corazon, asi como las celulas musculares
lisas de los vasos coronarios.
El endocardio surge por un proceso de vasculogenesis en el

interior del tubo cardiaco en formacion. Las celulas endocardicas

se originan en las celulas del mesodermo del campo cardiaco
primario, pero no se sabe si dentro del creciente las celulas
precursoras endoteliales ya estan totalmente comprometidas
con el linaje endotelial o si son bipotenciales y tambien son
capaces de diferenciarse en celulas del musculo cardiaco.