Modelagem Do Crescimento de Glioma Por Séries PDF

Universidade Federal Fluminense
JULIANA CUNHA DE JESUS
Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries

Temporais em Resposta Radioterapia
Volta Redonda
2014
JULIANA CUNHA DE JESUS
Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries

Temporais em Resposta Radioterapia
Dissertao
apresentada
ao
Programa
de
Ps-graduao em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia da Universidade

Federal Fluminense, como requisito parcial
para obteno do ttulo de Mestre em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia. rea de Concentrao: Modelagem
Computacional.
Orientador:
Eliane da Silva Christo

Coorientador:
Gustavo Benitez Alvarez

Vanessa da Silva Garcia
Universidade Federal Fluminense
Volta Redonda
2014
Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries Temporais em Resposta

Radioterapia
Juliana Cunha de Jesus
Dissertao
apresentada
ao
Programa
de
Ps-graduao em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia da Universidade

Federal Fluminense, como requisito parcial
para obteno do ttulo de Mestre em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia. rea de Concentrao: Modelagem
Computacional.
Aprovada por:
Prof. Eliane da Silva Christo, D.Sc. / MCCT-UFF

(Presidente)
Prof. Vanessa da Silva Garcia, D.Sc. / MCCT-UFF
Prof. Diomar Csar Lobo, Ph.D. / MCCT-UFF
Prof. Lidia Angulo Meza, D.Sc. / MCCT-UFF
Prof. Kelly Alonso Costa, D.Sc. / VEP-UFF
Prof. Fernando Luiz Cyrino Oliveira, D.Sc. / PUC-Rio
Volta Redonda, 02 de Setembro de 2014.
Deus conceder que meu caminho seja perfeito.

Salmos 18:32.
Lutar contra o cncer lutar pela vida.
Lourdes Karoline.
Dedico este trabalho ao(s) meus pais, meu marido, meu Gigante
e meus orientadores.
Agradecimentos
Agradeo a Deus por todas as obras realizadas em minha vida, por toda graa concedida e por toda fora que tem me dado para continuar essa rdua caminhada.
Agradeo tambm: minha famlia, em especial ao meu marido Rafael, pelo companheirismo, dedicao, amizade. Aos meus pais Pedro e Terezinha que, sem sombra de
dvida, so os melhores pais do mundo, obrigada por todo o amor, apoio, compreenso,
orgulho, amizade, torcida e conana na minha vitria.
Sem vocs, nada disso estaria
acontecendo.
minha irm Juliete, aos meus sobrinhos e minha madrinha Eva por todo amor e
dedicao, perseverana e conana.
Ao meu amado Gigante por todas as horas de estudo que cou ao meu lado e por
sempre dedicar a mim um amor incondicional.
minha segunda me Helena por tudo que fez por mim.
Ainda posso ouvir seus
passos na escada.
A meu sogro Lzaro e minha sogra Nilceia, por todo apoio.
Ao meu primo Jos Maria por todo apoio para que eu pudesse realizar este sonho.
Aos meus orientadores (as) Eliane, Gustavo e Vanessa por todo o apoio dado nos
momentos mais difceis e pela orientao espetacular, tornando este trabalho possvel.
Nenhuma palavra escrita aqui pode expressar minha gratido.
Ao Professor Lobo, meu Primeiro Professor no MCCT, por todos os ensinamentos,
orientaes e por tudo que fez por mim durante o tempo que estive no curso.
Ao Professor Tiago pela gentileza de doar o Template e por toda pacincia, ateno,
dedicao e apoio em todos momento que foi solicitado um pedido de ajuda.
Aos Professores, Wellington e Nirzi por toda pacincia e dedicao nas aulas de Mecnica Clssica e Equaes Diferenciais Parciais.
Agradecimentos
iv
Aos meus colegas, que conheci no MCCT por todo apoio, incentivo e carinho.
Ao meu amigo Jos Junior, pela nossa verdadeira amizade, pelos dados de entrada e
por tudo. Sem ele no poderia realizar este trabalho.
A meu amigo Hlio (in memoriam), pelo apoio e exemplo de vida.
Ao meu amigo Leonardo pelo incentivo, apoio, e por acreditar no meu potencial desde
o incio.
Aos meus amigos Cledinei e Olga, pelos momentos felizes e de angstia vividos em
Mecnica Clssica, por todo apoio no dia do Seminrio de Qualicao e por tudo que
zeram por mim.
A minha amiga Natalie, pela sinceridade, honestidade, parceria e por me corrigir em
todos os momentos necessrios e por tudo.
Aos meus amigos Marco Antnio, Marcus Vincius, Sueli, Ana Cludia e Fabiana por
todo apoio, incentivo, carinho e amizade.
Aos meus professores e colegas da Escola Municipal Paulo VI, do Centro Universitrio
Oswaldo Aranha (UNIFOA) e da Escola Estadual Marechal Souza Dantas. Em especial,
Geralda, Mrcia, Ana Augusta, Amanda, Rubens, Paulo Andr, Luciano, Raphael e
Glauco, pelo apoio e por me ajudarem a concretizar este sonho.
A Lidiane e Karine, pelo carinho, ateno, dedicao e pelo maravilhoso caf.
Ao Programa de Ps-Graduao (MCCT/UFF/CAPES) e a todos os Professores que
fazem parte do mesmo, por terem ajudado a tornar este sonho realidade.
A todos os demais que contriburam para a realizao deste trabalho. Em especial aos
que estiveram mais presentes em minha vida pessoal e prossional nos ltimos dois anos e
meio e aos que contriburam mais direta e efetivamente para a concretizao desta etapa
da minha vida, seja com uma aula, uma carta, uma conversa, uma ajuda, um abrao,
uma palavra ou um momento nico.
Eu amo muito todos vocs.

Obrigada,
Juliana Cunha de Jesus
Resumo
Apesar dos avanos cientcos e tecnolgicos que a medicina vem sofrendo nos ltimos
anos, o cncer ainda um dos maiores problemas de sade pblica. Isto acontece tanto
no Brasil como em vrios outros pases. H vrios tipos de cncer que so classicados
conforme sua localizao inicial.
Em particular, os gliomas so tumores cerebrais que
tem sua origem nas clulas gliais e no provocam metstase fora do crebro.
Modelos
matemticos que simulam os efeitos da terapia nas evolues de gliomas tm sido alvo de
estudos por se tratarem de tcnicas no invasivas. A anlise do conjunto de observaes
sobre o glioma permite a construo de modelos capazes de modelar a evoluo do tumor
sem expor a vida do paciente ao risco. Isto auxilia diretamente no tratamento do indivduo e, com isso poder-se- alcanar um resultado positivo na aplicao da radioterapia,
o qual reetir na sua qualidade de vida e na sua taxa de sobrevida.
Gliomas de alto
grau possuem uma combinao de rpido crescimento e invasibilidade o que acarreta uma
taxa de fatalidade em cerca de 100%. Contudo, no presente trabalho apresenta-se uma
abordagem por Sries Temporais via mtodo Suavizao Exponencial para modelar a taxa
de crescimento do glioma em resposta radioterapia. O estudo utiliza como dados de entrada os resultados numricos de um modelo contnuo baseado numa equao diferencial
parcial do tipo reativa difusiva. Os resultados encontrados, atravs da anlise das sries,
foram bem prximos aos encontrados nas anlises originais, com erro percentual mdio
absoluto de aproximadamente 2%. Onde conclui-se a eccia do estudo na escolha de um
tratamento adequado ao paciente.
Palavras-chaves: glioma, radioterapia, sries temporais, mtodo suavizao exponencial,
mtodo de holt.
Abstract
In spite of the scientic and technological progresses that the medicine is suering in the
past years, the cancer is still one of the largest problems of public health. This happens
so much in Brazil as wellas in several other countries. There are several cancer types that
are classied by the initial location accordingly. Mainly, the gliomas are cerebral tumors
that has its origin in the cells gliais and they don't provoke metstase out of the brain.
Mathematical models that simulate the eects of the therapy in the gliomas evolution
have been objective of studies because they deals with techniques non invasives.
The
analysis of the group of observations on the glioma allows the construction of models
capable to model the evolution of the tumor without exposing the life of the patient to
the risk. This aids directly in the individual's treatment and, with that it can be reached
a positive result in the application of the radiotherapy, which will contemplate in there
life quality and in there svrvival rates. Gliomas of high degree possess a combination of
fast growth and invasiveness that it carry a fatality rate 100 %. However, in the present
work it comes an approach for Temporary Series through the method of Exponential Suaviation to model the rate of growth of the glioma in response to the radiotherapy. The
study uses as input data the numeric results of a continuous model based on an diusion
reactiv partial dierential equation. The found results, through the analysis of the series
are very close to the found in the original analyses, with medium percentage absolute
error of approximately 2 %. Where the eectiveness of the present study is concluded in
the choice of an appropriate treatment to the patient.
keywords: glioma, radiotherapy, time series, exponential smoothing method, holt method.
Glossrio
MCCT
Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia
GBM
Glioblastoma Multiforme
d = d(x, t)
dose fracionada denida no espao
c = (x, t)
concentrao de clulas tumorais no espao
crebro
tempo
coeciente de difuso em
taxa de proliferao em
c(x, 0) = c0
condio inicial
n
c = 0
condio de contorno
NN
Modelo de Suavizao Exponencial Simples
AN
Modelo de Suavizao Exponencial de Holt
AA
Modelo de Suavizao Exponencial de Holt-Winters Aditivo
AM
Modelo de Suavizao Exponencial de Holt-Winters Multiplicativo
AAN
Modelo de Suavizao Exponencial de Holt com erro Aditivo
MAN
Modelo de Suavizao Exponencial de Holt com erro Multiplicativo
ct
concentrao de clulas tumorais observado no perodo
parmetro de suavizao para o nvel
parmetro de suavizao para a tendncia
parmetro de suavizao para a sazonalidade
e tempo
t
e tempo
(cm2 /dia)
unidades/dia
Glossrio
viii
= ( + )
parmetros de suavizao exponencial
lt
nvel da srie no perodo
bt
tendncia da srie no perodo
st
sazonalidade da srie no perodo
tamanho do ciclo sazonal
et
erro de previso um passo a frente
Pt+k
previso feita no perodo
AIC
Akaike Information Criterion ou Critrio de Informao de Akaike
mdia do mtodo de suavizao exponencial via espao de estados
varincia residual
varincia das previses para o clculo de intervalo de conana
ACF
Funo de Autocorrelao
M AP E
Mean Absolute Percentual Error
Rt
valores reais da srie num perodo
Pt
valores previstos para a srie temporal num perodo
nmero de observaes da srie temporal ou tamanho da amostra
ct
valor real da srie
ct1
valor previsto da srie
x0 = (l0 , b0 )
vetor de estado inicial ou previso inicial
nmero de parmetros estimados do modelo
componente aleatrio
sequncia
at
rudo branco
DOT
dias de tratamento
BED
Dose Biolgica Efetiva
iid
independentes e identicamente distribudos
BN CT
Boron Neutron Capture Terapy ou Terapia de Captura de Nutrons pelo Bo
t, k
t
t
perodos frente
t
t
Sumrio
Lista de Figuras
xiii
Lista de Tabelas
xiv
1 Introduo
15
1.1
Contextualizao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
1.2
Justicativa do presente Trabalho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
1.3
Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
1.3.1
Objetivo geral
1.3.2
Objetivo Especco
1.3.3
1.4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Delimitaes do presente Trabalho
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metodologia e Organizao do presente Trabalho
. . . . . . . . . . . . . .
2 Fundamentao Terica
2.1
18
18
19
19
22
Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
2.1.1
. . . . . . . . .
23
2.2
Modelo contnuo para o crescimento do glioma em resposta radioterapia .
24
2.3
Mtodos de previso
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
2.3.1
Mtodos Qualitativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
2.3.2
Mtodos Quantitativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
2.4
Protocolo segundo o Centro Mdico de Washington
Sries Temporais
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28
2.4.1
Mtodos de Suavizao Exponencial . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
2.4.2
Componentes da Srie Temporal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33
Sumrio
2.5
2.6
x
2.4.3
Mtodo de Suavizao Simples (N, N)
. . . . . . . . . . . . . . . .
36
2.4.4
Mtodo de Holt (A, N) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
2.4.5
Mtodo de Holt-Winters (A, M) e (A, A) . . . . . . . . . . . . . . .
37
Avaliao dos mtodos (A, A, N) e (M, A, N)
. . . . . . . . . . . . . . . .
38
2.5.1
Autocorrelao (ACF) dos resduos
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
2.5.2
Akaike Information Criterion (AIC) . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
MAPE para os Mtodos (A, A, N) e (M, A, N)
. . . . . . . . . . . . . . .
3 Metodologia
3.1
3.2
41
Obteno dos dados simulados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
3.1.1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
Anlise do perl dos dados simulados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
3.2.1
Anlise grca dos dados simulados . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
3.2.2
Anlise numrica dos dados simulados
. . . . . . . . . . . . . . . .
51
3.2.2.1
Mtodo de Holt com erros aditivos e multiplicativos . . . .
51
3.2.2.2
Mtodo (A, A, N)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52
3.2.2.3
Mtodo (M, A, N)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
3.2.2.4
Estimativa dos parmetros de suavizao exponencial . . .
53
3.2.2.5
Intervalo de conana para as previses
54
Clculo do raio do glioma
. . . . . . . . . .
4 Resultados e Discusses
4.1
40
56
Comparao dos resultados (A, A, N) e (M, A, N) . . . . . . . . . . . . . .
56
4.1.1
Grco da Autocorrelao (ACF) dos resduos . . . . . . . . . . . .
57
4.1.2
Valores do Critrio (AIC)
62
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2
Parmetros de suavizao do Mtodo (A, A, N)
. . . . . . . . . . . . . . .
63
4.3
Comparaes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
68
5 Concluses e Trabalhos Futuros
76
Sumrio
xi
5.1
Concluses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
76
5.2
Trabalhos Futuros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
77
Referncias
78
Lista de Figuras
2.1
Nvel e Tendncia da Srie Temporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
2.2
Sazonalidade e Cclico da Srie Temporal.
35
3.1
Concentrao de clulas tumorais (Caso sem Terapia e Caso 1).
3.2
Concentrao de clulas tumorais (Caso 2 e Caso 3).
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . .
45
. . . . . . . . . . . .
46
3.3
Concentrao de clulas do glioma (Caso em Terapia e Caso 1) . . . . . . .
49
3.4
Concentrao de clulas do glioma (Caso 2 e Caso 3). . . . . . . . . . . . .
50
4.1
Autocorrelao dos resduos (Caso sem Terapia). . . . . . . . . . . . . . . .
58
4.2
Autocorrelao dos resduos (Caso 1). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
59
4.3
60
4.4
61
4.5
Dados simulados para as Sries Temporais (Fonte: Prprio Autor). . . . . .
66
4.6
Raio com valores reais e ajustados para o Caso sem Terapia.
68
4.7
Raio com valores reais e ajustados para o Caso 1: DOT = 1 dia de tratamento. 69
4.8
Raio com valores reais e ajustados para o Caso 2: DOT = 5 dias de trata-
. . . . . . . .
mento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.9
Raio com valores reais e ajustados para o Caso 3:

tratamento.
70
DOT = 35 dias de
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
71
4.10 Raio do Glioma com valores reais e ajustados para todos os casos estudados. 73
Lista de Tabelas
2.1
Classicao dos Mtodos de Suavizao Exponencial . . . . . . . . . . . .
32
3.1
Casos de Terapia (Fonte: Prprio Autor). . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
4.1
AIC dos Mtodos (M, A, N) e (A, A, N) (Fonte: Prprio Autor).
62
4.2
Parmetros
4.3
Parmetros
4.4
Parmetros
4.5
Parmetros
4.6
Comparao do Parmetro
4.7
MAPE (Fonte: Prprio Autor).
. . . . .
para o Caso Sem Terapia (Fonte: Prprio Autor).
. . .
63
estimados para o Caso 1 (Fonte: Prprio Autor). . . . .
64
para o Caso 2 (Fonte: Prprio Autor).
. . . . . . . . .
65
. . . . . . . . .
65
entre os Casos (Fonte: Prprio Autor).
. . .
67
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
74
Captulo 1
Introduo
No presente captulo so apresentados o contexto no qual o presente trabalho se

insere, as justicativas para o desenvolvimento do estudo, bem como suas delimitaes e
os objetivos que se pretende alcanar, a metodologia utilizada e a organizao do trabalho.
1.1
Contextualizao
Mesmo com o aumento da expectativa de vida humana e dos avanos cientcos e

tecnolgicos, o cncer um dos maiores problemas de sade pblica.
No ano de 2012
ocorreram 14,1 milhes de casos novos de cncer e um total de 8,2 milhes de mortes, em
todo o mundo. Para o ano de 2030, estima-se que esses valores sero aproximadamente
21,4 milhes de casos novos e 13,2 milhes de mortes. O Brasil ter aproximadamente
576 mil casos novos de cncer estimados para este ano e para 2015 [1].
O cncer um nome universal que se d a um grupo de mais de 100 doenas diferentes,
que tm em comum o crescimento desordenado de clulas, s quais so classicadas em
malignas ou benignas, e que atacam tecidos e rgos vizinhos de qualquer parte do corpo
humano [2].
As causas que acarretam o desenvolvimento da doena so variadas e desconhecidas,
no entanto, acredita-se que fatores genticos, agentes contaminantes ambientais relacionados a novos estilos de vida, prolongamento da expectativa de vida humana e envelhecimento populacional podem contribuir para o desenvolvimento da doena [1, 2].
Os diversos tipos de cncer so classicados de acordo com a localizao primria do
tumor [2]. Em particular, os gliomas so tumores cerebrais primrios que recebem este
nome devido a sua origem ser nas clulas gliais, mas so incapazes de promover metstase
1.1 Contextualizao
15
fora do crebro [3, 4].

Gliomas so altamente agressivos que extensivamente invadem os tecidos adjacentes
antes que o paciente possa observar qualquer tipo de sintoma.
Eles so classicados
de baixo a grau alto (IIV) malignidade que dependem das caractersticas histolgicas
especcas. Os tumores cerebrais de baixo grau, denominados grau I, possuem crescimento
lento e so considerados benignos; os de graus II so classicados como benignos, mas
pode existir recorrncia do tumor cerebral para um grau mais elevado.
Sendo assim,
gliomas de grau III e IV so caracterizados tumores malignos [3, 4, 5].

Gliomas de alto grau (grau IV), mais conhecidos como Glioblastoma Multiforme
(GBM), possuem uma combinao de rpido crescimento e invasibilidade que reetem
na taxa de fatalidade em cerca de
a
12
100%.
Com um tempo mdio de sobrevivncia de
10
meses depois do diagnstico e do tratamento, com poucos pacientes com sobrevida
alm dos trs anos, os gliomas ocorrem com mais frequncia em adultos na faixa etria
de
45
65
anos [3, 4].
As formas de tratamento para o GBM dependem de uma srie de fatores, que incluem
sua localizao, tamanho, idade do paciente e seu estado geral. Atravs da cirurgia no
possvel curar o GBM, devido sua difuso prematura de clulas malignas.
Porm,
a cirurgia importante para examinar o tumor, diminuir a intensidade dos sintomas

causados pelo mesmo e remover o mximo possvel da massa tumoral sem prejudicar as
funes neurolgicas do paciente. Em seguida, este paciente tratado com quimioterapia
e/ou radioterapia [6, 5].
A evoluo do glioma monitorado por imagens de ressonncia magntica antes,
durante e aps o tratamento com o intuito de auxiliar no seu diagnstico e na modalidade
teraputica escolhida de forma adequada ao paciente [6, 5].
A radioterapia a terapia mais utilizada para o tratamento de gliomas por ser uma
modalidade teraputica no cirrgica e ps-operatria, com maior eccia neste tipo de
tumor diante das modalidades teraputicas convencionais. Isso ocorre devido sua preciso na remoo parcial ou total de massa tumoral sem causar danos neurolgicos [6, 5].
Hoje, mais da metade dos pacientes utilizam a radioterapia como tratamento para
combater o cncer, tanto separadamente como aliado quimioterapia e/ou intervenes
cirrgicas [7]. Esta terapia consiste na aplicao de uma dose pr-calculada de radiao,
durante um intervalo de tempo, a uma quantidade de tecido que envolve o glioma. Para
que a radioterapia alcance o maior nmero de clulas tumorais e preserve o mximo
1.2 Justicativa do presente Trabalho
16
possvel de clulas sadias, a dose total de radiao a ser administrada no paciente

normalmente fracionada em doses nicas, dirias e iguais [1].
Diversos cientistas e pesquisadores tm se empenhado e direcionado suas pesquisas
para o desenvolvimento de modelos matemticos que simulam o crescimento do cncer
com objetivo de compreender melhor esse fenmeno e auxiliar na tomada de decises para
o melhor planejamento das terapias para cada paciente [8]. De acordo com [3], uns dos
modelos pioneiros na modelagem de tumores slidos foi o trabalho de [9].
Atualmente, muitos modelos matemticos tm sido desenvolvidos.
Eles podem ser
classicados em: modelos contnuos, que descrevem o tumor em sua forma macroscpica
e so descritos por equaes diferenciais ordinrias e parciais; modelos discretos, que descrevem o crescimento do tumor em nvel celular, como por exemplo, o modelo de Eden,
entre outros; e os modelos hbridos que buscam integrar os pontos fortes dos modelos contnuos e discretos [8, 10, 11]. Estes diferentes modelos so usados de forma complementar
como um bom exemplo da aplicao da matemtica a um fenmeno biolgico [3].
Este novo campo de pesquisa une especialistas de diversas reas num ambiente interdisciplinar para testar novos mtodos, ou seja, novas modelagens que possam contribuir
na compreenso e no planejamento do tratamento adequado para cada paciente.
1.2 Justicativa do presente Trabalho

Pouco se conhece sobre a etiologia dos tumores cerebrais, acredita-se que fatores genticos, hormonais e ambientais estejam envolvidos com os aumentos de registros de casos
no Brasil, principalmente entre idosos. Por isso necessrio o planejamento individual
para o tratamento adequado para o paciente devido a diferena no metabolismo humano
[12, 13].
A anlise de Sries Temporais tem sido atualmente parte de diversas pesquisas, revelando caractersticas de eventos que ocorrem no decorrer do tempo e tornando possvel
identicar os fatores, que de alguma maneira, regem o comportamento delas [14].
A aplicao de modelos de previso via sries temporais, comprovadamente eciente
e aliado informtica, possui baixo custo computacional, boa preciso sem erros muito
signicativos e, tambm, podem ser melhor compreendidos e teis por especialistas da
rea mdica na identicao da deciso de planejamento adequado do tratamento para o
paciente. De modo que a escolha deste novo modelo pode trazer benefcios na modelagem
1.3 Objetivos
17
do fenmeno do processo em estudo e complementar os modelos j existentes. Portanto,

o intuito do presente trabalho no a comparao entre os modelos existentes.
A princpio, a abordagem via sries temporais permite realizar previses atravs do
conjunto de observaes das concentraes de clulas tumorais correlacionadas no tempo
em resposta radioterapia, de forma individualizada, promovendo o auxlio na tomada de
decises para o planejamento adequado do tratamento sem a necessidade de expor a vida
do paciente ao risco, por se tratar de uma tcnica no-invasiva.
Mas tambm, atravs
desta abordagem estocstica, pode ser feito o monitoramento e o controle da doena,

proporcionando uma estimativa da eccia do tratamento do glioma para o paciente, o
qual contribuir diretamente para uma melhoria em sua qualidade de vida e taxa de
sobrevida.
Todas essas simulaes feitas via sries temporais ou via modelos contnuos, entre
outros, so importantes no momento da elaborao do planejamento adequado do tratamento para o paciente, pois os efeitos da radiao so severos e aplicados de forma
inadequada podendo trazer resultados irreversveis e at mesmo levar a bito.
Sendo
assim, a unio da simulao computacional (modelagem computacional) de um modelo

matemtico com as modalidades teraputicas permitem prever a evoluo do glioma em
resposta aos diversos esquemas de fracionamento da dose de radioterapia, o qual oferece
um modo individualizado de quanticar a evoluo de crescimento do glioma.
1.3
Objetivos
1.3.1
Objetivo geral
O objetivo do presente trabalho modelar a taxa do crescimento de glioma por Sries Temporais via Mtodo Suavizao Exponencial em resposta radioterapia, em um
determinado nvel de conana.
As anlises so feitas para vrios cenrios de acordo
com diferentes esquemas de fracionamento da dose de radioterapia que sero comparadas

no nal com os dados originais simulados para obter o planejamento mais adequado do
tratamento para o paciente.
1.3.2
Objetivo Especco
Para o desenvolvimento do objetivo geral necessrio o estudo dos objetivos especcos

citados a seguir:
1.4 Metodologia e Organizao do presente Trabalho
18
Analisar os pers das sries temporais;
Estudar e aplicar um mtodo de suavizao exponencial que seja mais adequado s

sries temporais;
Determinar ajustes com determinado nvel de conana dos dados originais simulados das concentraes de clulas do glioma;
Vericar o comportamento do raio em resposta aos esquemas estudados de fracionamento da dose de radioterapia para o planejamento adequado do tratamento para
o paciente;
Validar a metodologia sries temporais proposta por meio de testes estatsticos,
Comparar os ajustes do raio do glioma em resposta radioterapia com os dados

originais simulados de [15] usados como dados de entrada para anlise via sries
temporais.
1.3.3 Delimitaes do presente Trabalho

Para realizar a modelagem por sries temporais so necessrios dados histricos para
estimar a taxa do crescimento de glioma em resposta radioterapia. No presente trabalho
no foi possvel obter tais dados histricos dos pacientes diagnosticados com gliomas para
determinar os ajustes do raio do glioma para um determinado horizonte de planejamento
em resposta radioterapia, devido ao fato destes dados no estarem disponveis na literatura e no serem disponibilizados pelas clnicas e hospitais. Portanto, na falta de dados
histricos sero utilizados os resultados numricos das simulaes de [15], os quais pode-se
ter acesso. Estes dados simulados usam o modelo contnuo proposto por [16].
1.4
Metodologia e Organizao do presente Trabalho
A anlise de Sries Temporais pode ser um modelo alternativo que permite investigar
o crescimento futuro de clulas tumorais em resposta radioterapia. Neste sentido, poucos trabalhos podem ser encontrados na literatura. Foi feita uma pesquisa bibliogrca
em peridicos, obtendo-se poucas unidades de artigos com o uso de sries temporais para
modelar este fenmeno biolgico.
Entre os artigos encontrados destacam: "Simulating
the time series of a selected gene expression prole in an agent-based tumor model"[17],
"Estimation of Cancer Deaths in Korea for the Upcoming Years"[18], "The international

performance of healthcare systems in population health:
19
Capabilities of pooled cross-
sectional time series methods"[19], "Forecasting age-related changes in breast cancer mortality among white and black US women: A functional data approach"[20] e "Prediction
of Recurrence in Patients with Cervical Cancer Using MARS and Classication"[21].
No presente trabalho, para obteno dos dados simulados, so utilizados os resultados
numricos da simulao feita em [15] via diferenas nitas, mas especicamente o mtodo
de Crank Nicolson.
O artigo [15] utiliza o modelo contnuo proposto por [16], o qual
baseia-se em protocolos reais do Centro Mdico da Universidade de Washington de um

nico paciente para casos unidimensionais.
Para ns de planejamento do tratamento de radioterapia necessrio realizar uma
estimativa do resultado futuro da ecincia do tratamento no paciente. Sendo assim, as
simulaes das concentraes de clulas tumorais de cada paciente podem ser consideradas como uma srie temporal, j que tratam-se de um conjunto de observaes feitas
sequencialmente ao longo do tempo.
Por tratar-se de dados numricos, sero aplicados mtodos de previso quantitativos
a m de se obter concluses sobre o tema.
Portanto, com base nos dados simulados
obtidos para realizar a anlise via sries temporais, sero utilizados os modelos de suavizao exponencial, devido ao fato da taxa de proliferao do glioma ser dada por uma
lei exponencial, para fazer ajustes dos dados das concentraes de clulas tumorais em
resposta radioterapia. Alm disso, estes modelos apoiam-se apenas nos dados da prpria
srie para fazerem ajustes dos dados e previses, no necessitando de nenhuma varivel
independente, o que atende mais uma vez os dados simulados em anlise e, tambm, h
presena de tendncia crescente na concentrao de clulas do glioma, ou seja, dependendo do esquema de tratamento de radioterapia ou com apenas a evoluo do glioma
sem tratamento que segue um crescimento exponencial, faz necessrio o uso do modelo
de suavizao exponencial de Holt.
O presente trabalho est estruturado em 05 captulos, assim descritos:
Captulo 1 - apresenta o tema abordado, a denio do problema, as justicativas e a

importncia do trabalho, os objetivos geral e especcos desejados e as delimitaes
do presente trabalho;
Captulo 2 apresenta uma breve reviso sobre o surgimento da radioterapia, do

modelo contnuo de crescimento do glioma em resposta radioterapia e dos casos
reais proposto por [16] que so analisados no presente trabalho. Logo, limita-se
20
apresentao dos principais conceitos tericos necessrios de sries temporais, base

terica e desenvolvimento histrico das sries temporais, modelos de previso e, em
seguida, os modelos de suavizao exponencial e todo seu desenvolvimento histrico,
desde sua criao na dcada de 40 at as ltimas atualizaes do modelo na dcada
atual e, em seguida, so apresentados os quatro principais Mtodos de Suavizao
Exponencial: sua formulao matemtica e referncias clssicas.
Captulo 3 - apresenta de forma concisa como os dados simulados de entrada foram

gerados por [15], os procedimentos metodolgicos para a obteno dos resultados
do raio do glioma que utiliza os ajustes das concentraes de clulas tumorais em
resposta radioterapia baseados nos casos reais proposto por [16]. Posteriormente,
anlise do perl dos dados simulados via sries temporais, proposta de criao do
modelo de previso associado ao grco.
Captulo 4 - apresenta uma anlise comparativa dos resultados obtidos com o mtodo
de Holt com erro aditivo (A, A, N) e com erro multiplicativo (M, A, N) para avaliar
sua ecincia e escolher o melhor mtodo mais apropriado aos casos em estudo. A
partir dos ajustes obtidos para as concentraes de clulas tumorais em resposta
radioterapia feito um grco "raio versus tempo".
Aps isso, so apresentados
os resultados da modelagem do raio do glioma em resposta radioterapia para

os casos de terapia baseados em dados reais do Centro Mdico de Washington.
Atravs disso, apresentada uma discusso a cerca dos ajustes encontrados com os
dados simulados, consequentemente, uma comparao entre os mesmos. Diante dos
resultados encontrados e analisados determinado a modalidade teraputica mais
eciente para reduzir o tamanho do glioma.
Captulo 5 - Concluses com respeito ao presente trabalho so apresentadas, assim

como as sugestes para trabalhos futuros.
Captulo 2
Fundamentao Terica
No presente captulo inicia-se com uma breve reviso sobre o surgimento da radioterapia e descrio dos casos de radioterapia, na Seo 2.1; descrio do modelo contnuo de
crescimento do glioma em resposta radioterapia, a partir da Seo 2.2; apresentam-se os
principais conceitos tericos e uma reviso da literatura de modelos de previso via sries
temporais. Dentre os mtodos de previso, os mtodos de Suavizao Exponencial so os
mais aprofundados, por serem utilizados no presente trabalho.
2.1 Radioterapia
O raio X foi descoberto em
de novembro de
1895
por Wilhelm Conrad Rentgen,
que era professor de fsica na Universidade de Wrburg, da Alemanha. Essa descoberta

mudou radicalmente inmeras reas da cincia, como qumica, microscopia, cristalograa
e astronomia, e da medicina, como a radiologia e abriu um caminho para a destruio
dos tumores pela radioterapia. Henri Becquerel no ano de
1896
contribuiu indiretamente
para o desenvolvimento da radioterapia no tratamento de cncer, por ter sido a primeira

pessoa a notar que rdio, substncia que costumava carregar no bolso, podia causar
queimaduras.
Em julho de
1898
o jovem casal Curie (Marie e Pierre Curie) residente
em Paris, ambos cientistas, obtiveram evidncias sucientes para anunciar a descoberta

do Polnio, batizado em homenagem terra natal de Marie.
Logo, em dezembro, eles
anunciaram a descoberta do Rdio, descrevendo as propriedades da radiotividade [7].

No ano de
1903,
Nobel de fsica.
os Curie e Becquerel foram agraciados conjuntamente com o prmio
Suas revelaes abriram caminho para a fsica atmica e nuclear, que
por sua vez, levou descoberta das partculas elementares, os blocos de construo da
matria, bem como da radiatividade articial, descrita pela primeira vez em
1934
por
2.1 Radioterapia
22
sua lha, Irne Curie, e seu marido, Frdric Joliot. Nos anos seguintes, a radiatividade
forneceria um tratamento para o cncer (na forma de radioterapia) [7].
Entre
1920
1940,
foram feitos estudos que comprovaram que ao dividirmos a dose
limite em vrias fraes de dose era muito mais eciente que utilizar dose altas num nico
tratamento, pois proporcionavam uma qualidade de vida melhor ao paciente, alm de
reetir em sua taxa de sobrevida [22].
O objetivo da radioterapia erradicar todas as clulas tumorais com o menor dano
possvel s clulas normais prximas ao tumor.
A preservao das clulas sadias que
envolvem o tumor justamente para que possa ser feita a regenerao da rea irradiada. A dose total pr-calculada de radiao determinada para o tratamento fracionada
em pequenas doses dirias, que baseia-se em fatores, como por exemplo, reoxigenao,
redistribuio, recrutamento, repopulao e regenerao, os quais inuenciam na radiossensibilidade celular e na recuperao do tecido sadio [7, 22].
A prescrio da dose e do fracionamento dependem de diversos fatores, como por
exemplo, pode-se citar o tamanho do tumor, regio anatmica, histologia, entre outros.
O planejamento do tratamento deve levar em conta ainda a histologia, as vias de disseminao, os efeitos colaterais, a idade e estado geral do paciente, o estgio da doena, entre
outros [7, 22].
2.1.1 Protocolo segundo o Centro Mdico de Washington

A irradiao da dose nica e elevada produz maiores leses quando aplicada de uma
nica vez do que a mesma dose aplicada de forma fracionada.
Neste ltimo caso, a
dose dividida em fraes que so aplicadas diariamente (fracionamento) de segunda a

sexta-feira, de uma s vez (dose nica) ou duas vezes ao dia (hiperfracionamento) [5].
Portanto, sero utilizados os casos de radioterapia de acordo com [16], que se baseiam no
protocolo Centro Mdico Universitrio de Washington, que determina uma dose limite de
aproximadamente
61, 2 Gy + 5%,
fracionada em 3 casos de fracionamentos da dose de
radioterapia, de acordo com os dias de tratamento (DOT):
DOT = 1 dia (Caso

Dose de
60 Gy
1):
administrada em um nico dia e
dia seguinte.
DOT = 5 dias (Caso
2):
4.2 Gy
de reforo administrada no
2.2 Modelo contnuo para o crescimento do glioma em resposta radioterapia

5
fraes de
12.2 Gy
administrada diariamente durante cinco dias e
23
3.2 Gy
admi-
nistrado no sexto dia como reforo.
DOT = 35 dias (Caso
3):
7 semanas de tratamento administrando 1.8 Gy
durante todos os cinco dias de cada
semana.
Os casos de fracionamento de radioterapia considera simulaes prescrevendo dose

nicas e dirias que respeitam a dose limite de no mximo
61, 2 Gy + 5%, administradas
durante todos os dias da semana, preservando o nais de semana para descanso. No dia
posterior aps o m da terapia aplicado ao paciente a dose de reforo nos casos em que o
dia de tratamento menor do que 15 dias. Para o caso
3 a dose de reforo administrada
durante a ltima semana de terapia, nunca excedendo o limite mximo de dose [16].
Tambm, feito o estudo para o caso sem fracionamento da dose de radioterapia, ou seja,
apenas com o crescimento do glioma no tempo.
2.2 Modelo contnuo para o crescimento do glioma em

resposta radioterapia
De forma breve, apresentado o modelo contnuo, o qual consiste numa equao
diferencial parcial de segunda ordem do tipo reativa difusiva, equao 2.1, proposto por
[16] que tem como nalidade descrever os efeitos da radioterapia no crescimento do glioma.
Este modelo foi resolvido numericamente pelo mtodo de diferenas nitas por [15], onde
o domnio temporal foi discretizado pelo mtodo de Crank-Nicolson.
No objetivo do presente trabalho estudar este modelo e realizar simulaes com o
mesmo. Porm, como no foi possvel obter os dados clnicos de pacientes diagnosticados
com glioma sero utilizados os resultados numricos deste modelo contnuo como dados
simulados para a realizao da anlise via sries temporais. Por este motivo, a parte de
formulao terica para os dados simulados e para os casos de radioterapia estudados no
presente trabalho so baseados em [15, 16].
c = .(Dc) + c R(, d(x, t))c

t
c(x, 0) = c ; n
c = 0 em
0
em
(2.1)
2.2 Modelo contnuo para o crescimento do glioma em resposta radioterapia
24
onde:
c(x, t)
t
a taxa de concentrao de clulas tumorais no ponto
(crebro) e tempo
do domnio
t,
o coeciente de difuso (migrao) que representa a mobilidade (velocidade) da
clula em
mm2 /dia
pela lei de difuso de ck [23], descreve a invaso do tumor no
tecido cerebral adjacente, assumindo um comportamento difusivo, ou seja, o uxo

de concentrao ocorre do sentido de maior para o de menor concentrao,
taxa de proliferao em
unidades/dia
que descreve o crescimento da massa do
tumor por uma lei exponencial ou de Gompertz [24],
d = d(x, t)
representa a dose fracionada denida no espao
c0 = c(x, 0)
n.c = 0
e tempo
t,
a condio inicial,
em
a condio no contorno
as clulas saiam do domnio
com uxo zero
(n.c = 0)
impede que
O modelo contnuo proposto por [16], descrito atravs da equao diferencial parcial
do tipo reativa difusiva 2.1, teve seu incio na dcada de
90 com o trabalho de Murray, aps
concluses de que os gliomas praticamente nunca fazem metstase para fora do crebro e
de que a proliferao do tumor assume a lei de crescimento exponencial ou de Gompertz
[24].
O glioma sem tratamento quanticado pelo modelo, equao 2.1, atravs dos parmetros dominantes (D e
).
Estes parmetros so simulados para cada paciente a partir
de duas imagens de ressonncia magntica.

Podendo assim, atravs do parmetro
R(, d(x, t))c, visto na equao 2.1, descrever a
dinmica do crescimento do glioma em resposta radioterapia e vericar os efeitos causados por essa modalidade teraputica. Este parmetro faz uso do modelo linear quadrtico,
representado pela equao 2.2, que calcula os efeitos causados pelo fracionamento da dose
utilizando dois parmetros ajustveis ( e
parmetros ajustveis ( e
de sobrevivncia das
efetiva (BED) [3].
),
amplamente utilizados na radioterapia. Os
) vericam a eccia da radiao relacionando a probalidade

(
)
clulas (S , d(x, t) ), descrito na equao 2.2, com a dose biolgica
2.3 Mtodos de previso
25
(
(
)
d2 )
S , d(x, t) = eBED , BED = N d +
/
(2.2)
onde:
o nmero de fraes da dose,
esto relacionados ao dano celular :um linear (), relacionado ao dano causado
pela quebra de ta simples do DNA e outro quadrtico ( ), relacionado quebra

de tas duplas do DNA,
representa a sensibilidade do tecido ao fracionamento da dose.
A dose biolgica efetiva um modelo eciente para quanticao do efeito biolgico

no tratamento por radioterapia. Portanto, sua anlise uma importante ferramenta para
a compreenso da sensibilidade do tecido normal e/ou sadio em resposta modalidade
teraputica, o esquema de fracionamento da dose e auxlio no planejamento da terapia.
Sendo assim, o termo que representa os efeitos da radioterapia dado pela equao 2.3.
)
R , d(x, t) =
0,
(
)
1 S , d(x, t) ,
para t
/ terapia
para t
(2.3)
terapia
Portanto, com base na equao 2.3 verica-se que o termo
(
)
R , d(x, t)
ser igual a
zero quando no existir aplicao da terapia no paciente, pois no h probabilidade das

clulas tumorais serem mortas, e
(
)
1 S , d(x, t)
quando existir aplicao da terapia
no paciente, representando, ento, o complementar da probabilidade de sobrevivncia da

clula no sobreviver.

O principal objetivo da previso nada mais que realizar estimativas sobre eventos
futuros com base em dados histricos de perodos passados e recentes. Sendo assim, com
base na literatura acadmica de economia existem diversos mtodos de previso. Estes
mtodos de previso podem ser subdivididos em dois mtodos: qualitativas e quantitativas. Podendo haver, tambm, a unio dos dois mtodos [25].
26
2.3.1 Mtodos Qualitativos

Estes mtodos so baseados em informaes intuitivas, que podem ser opinies, intenes e sentimentos de pessoas chaves e ponto de vista de especialistas, gerados por
vrios tipos de entrevistas. So utilizados quando no h dados numricos que possam
quanticados, isto , quando no existem sries temporais. Os mtodos mais comuns so
[14, 26]:
Tcnica Delphi [14, 26],
Anlise de Cenrios [14, 26],
Jri Executivo [14, 26],
Composio de Foras de Vendas e Pesquisa de Mercado [14, 26].
2.3.2 Mtodos Quantitativos

Estes mtodos so baseados na disponibilidade de dados histricos sobre o presente.
De modo que essas informaes possam ser quanticadas e assim, ser feito uma anlise
numrica de dados histricos atravs de sries temporais. Partindo do princpio que os
comportamentos passados estaro presentes no futuro. Portanto, para realizar a aplicao
de mtodos de previso quantitativos existem trs condies fundamentais [14, 26]:
Disponibilidade de informaes histricas [14, 26];
Possibilidade de explicao numricas destas informaes [14, 26];
Hiptese de continuidade de padres histricos [14, 26].
Para a utilizao de mtodos quantitativos de previso, fundamental a existncia

de dados histricos que possam ser analisados matematicamente [14, 26].
Os mtodos
quantitativos podem ser divididos em [14]:
Mtodos Univariados:
a previso feita apenas com base em seus valores hist-
ricos (sries temporais), ou seja, os dados histricos so utilizados como base para a
determinao de padres que podem se repetir no futuro. Estes mtodos subdividem
em [26, 27]:
2.4 Sries Temporais
27
i. Mtodos Mdia Mvel [26, 27],

ii. Mtodos Suavizao Exponencial [28]:
Simples [28],
Holt [28],
Holt-Winters [28].
iii. Mtodos Autoregressivos Integrados a Mdia Mvel ou simplesmente Mtodos

Arima (Metodologia Box-Jenkins) [26, 27].
Mtodos Causais:
a previso feita atravs das sries temporais (dados histricos)
relacionando a varivel dependente com uma ou mais variveis independentes. Estes

mtodos subdividem em [14, 29]:
i. Regresso Linear Simples,

ii. Regresso Linear Mltipla,
iii. Regresso Dinmica.
De modo que, verica-se que os modelos univariados via sries temporais baseiamse apenas nos dados histricos disponveis e sustentam que os padres passados iro se
repetir no futuro para realizar previses, enquanto os modelos causais via sries temporais
relacionam os dados histricos com outras variveis independentes [14]. Sendo assim, no
presente trabalho sero aplicados modelos de previso quantitativos com base nos dados
simulados numericamente e quanticados, mas especicamente os mtodos de suavizao
exponencial.
2.4 Sries Temporais

A metodologia de sries temporais surgiu da necessidade de aplicaes de diversas
reas que realizavam coletas de dados e acompanhamento destes dados em sucessivos
intervalos de tempo.
Sendo assim, so encontrados na literatura diversas aplicaes e
contribuies para anlise de sries temporais [30].

No ano de 1906, Harold Edwin Hurst, engenheiro civil, durante o perodo que trabalhava para o governo do Egito e realizava pesquisas sobre como prever a vazo do Rio
2.4 Sries Temporais
28
Nilo desenvolveu um teste para sries temporais de longa durao baseado em correlaes
entre as utuaes do rio descrevendo-as em termos de uma lei de potncia [31].
No ano de
1962,
atravs das publicaes de Graunt foi desenvolvido outro trabalho
com sries temporais sobre a distribuio das idades de morte no sculo XVII em Londres
[32].
No ano de
1983
Tufte trs outra abordagem com sries temporais que descreve
informaes dos movimentos dos planetas e do sol do sculo
X.
Entre
1749
1924,
Wolfer demonstra a srie do nmero mdio anual de manchas solares e, tambm, a partir
disso foram desenvolvidos diversos estudos da anlise de sries temporais [33, 34].
Ao longo do tempo, tiveram outros desenvolvimentos tcnicos na metodologia de sries
temporais. No ano de
1980,
Thiele contribuiu relacionando a formulao e anlise de um
mtodo para uma srie temporal constitudo de uma soma de componentes da regresso,
movimento Browniano, o qual recebeu o nome, ltro de Kalman, no ano de
1961
[34, 35].
Entretanto, o uso do ltro de Kalman ocorreu na dcada de 80. A partir disso, foram
desenvolvidos inmeras tcnicas de aplicao, como por exemplo, tratamento de valores
faltantes; no desenvolvimento de novos mtodos para extrao de sinal; para os mtodos
de suavizao exponencial e ajuste sazonal; entre outros [30, 34].
No sculo XX foram desenvolvidos muitos avanos importantes na anlise de sries
temporais, os quais podem ser vericados na literatura, principalmente na rea da previso. Sendo assim, a partir do ano de
1920
a previso deixou de ser calculada apenas
ao redor da mdia, mas tambm, desenvolvendo clculos de previso sobre os valores

passados da srie temporal. O desenvolvimento neste campo iniciou-se no ano de
1927
com Yule ao aplicar um mtodo linear aos dados de manchas solares, denominando-o de
autoregressivo (AR) [30, 32, 34].
Uma srie de temporal um conjunto de observaes correlacionadas obtidas em
sucessivos intervalos de tempo. Entretanto, o parmetro tempo pode ser substitudo por
qualquer outro parmetro fsico, como espao, profundidade, por exemplo. Sendo assim,
uma srie temporal pode ser escrita como
descreve as
variveis de estudo,
(Ck (t), e t T e k N),
o conjunto de instantes de tempo e
em que
Ck
o conjunto dos
nmeros naturais [14].

Uma srie temporal
C(t1 ), ..., C(tN )
observada nos instantes
nmero de observaes da srie, pode ser utilizada para [14]:
Estudar o mecanismo gerador da srie temporal [14];
t1 , ..., tN ,
onde
2.4 Sries Temporais
29
Dizer qual o comportamento est presenta na srie [14];
Identicar as caractersticas que podem ser relevantes para o estudo da srie temporal em questo [14];
Obter os comportamentos presentes na srie temporal (tendncias, sazonalidade e

ciclos) [14];
Procurar comportamentos que se repetem nos dados [14];
Utilizar um mtodo matemtico para fazer previses dos valores futuros da srie,
sendo que as previses podem ser a curto e longo prazo [14].
So vrios os mtodos de previso que so passveis de serem utilizados para prever a

ecincia da terapia para o glioma, porm nesta dissertao ser aplicado a metodologia
Sries Temporais via metdo Suavizao Exponencial, coletando dados armazenados ou
observados em sucessivos incrementos de tempo [27].
Assim, no estudo de tcnicas de
previso para concentraes de clulas cancergenas, pode se denir temporal o histrico

das concentraes de clulas cancergenas do glioma ao longo do tempo.
A anlise de Sries Temporais pode ser um modelo alternativo para simular o tratamento mais adequado ao paciente diante dos casos estudados de fracionamento da dose de
radioterapia. Sendo assim, podem ser citados alguns artigos que utilizaram a abordagem
via Sries Temporais para modelar fenmenos biolgicos:
"Simulating the time series of a selected gene expression prole in an agent-based

tumor model"[17]
busca esclarecer o papel das condies ambientais na dinmica
a nvel molecular e estudar seu impacto sobre os padres de crescimento de tumores

cerebrais macroscpicos, a srie temporal da expresso gnica das clulas tumorais
exibe uma mudana repentina no comportamento durante a invaso do tumor em
uma regio de abundante nutriente, mostrando uma correlao entre a expresso
gnica e o dimetro do tumor, so discutidas as implicaes potenciais dos resultados
deste modelo para a pesquisa experimental e clnica do cncer;
"Estimation of cancer deaths in Korea for the upcoming years"[18]
utiliza as
sries temporais para estimar o nmero e as tendncias das mortes por cncer na
Coria;
"The international performance of healthcare systems in population health: Capabilities of pooled cross-sectional time series methods"[19]
descreve a capacidade
2.4 Sries Temporais
30
da metodologia de sries temporais em dados agrupados para a comparao internacional do desempenho do sistema de sade da populao;
"Forecasting age-related changes in breast cancer mortality among white and black
US women: A functional data approach"[20]
aplica modelos de sries temporais
funcionais em taxas de mortalidade por cncer de mama e por idade para cada grupo
de mulheres, este artigo realiza previses para a mortalidade usando os modelos de
suavizao exponencial via estado de espao com amortecimento;
"Prediction of recurrence in patients with cervical cancer using MARS"[21]
as
sries temporais so empregadas para prever a recorrncia em pacientes com cncer

do colo de tero em uma anlise de sobrevivncia.
2.4.1 Mtodos de Suavizao Exponencial

No ano de
1944,
durante a Segunda Guerra Mundial foi criada por Robert G. Brown
uma mtodo simples, eciente e razoavelmente preciso para tratar as causas de utuaes e
realizar previses a partir do padro bsico identicado na srie temporal. Este mtodo foi
denominado suavizao exponencial simples e utilizado em dados contnuos. A princpio,
a idia era desenvolver um mtodo para o controle de disparos de msseis de submarino,
e posteriormente no incio da dcada de
50,
foi aplicada a previso de inventrio da
marinha americana. At hoje, o mtodo de suavizao exponencial simples utilizado em

equipamentos de controle de disparos [34].
Com a evoluo dos estudos na rea de sries temporais e com a chegada do computador no ano de
1950,
houve uma popularidade nos mtodos de previso [34]. Brown
trabalhou em prol do desenvolvimento da metodologia de suavizao exponencial e publicou dois importantes livros da poca, o "Statistical Forecasting for Inventory Control"no
ano de
de
1959
1963
e o "Smoothing, Forecasting and Prediction of Discrete Time Sries"no ano
[14, 32].
Charles C. Holt apoiado pelo "Oce of Naval Research" desenvolvia mtodos de suavizao exponencial para tratar sries com tendncias e sazonalidades em paralelo aos
trabalhos de Brown [34]. O mtodo desenvolvido por Holt apenas atingiu ampla divulgao a partir do trabalho de Winters no ano de
1960,
que testou os mtodos de Holt com
dados empricos [34], considerando a sazonalidade nos dados, alm da tendncia. Desde
ento, o mtodo cou conhecido como mtodo de Holt-Winters [32].
Sendo, at hoje,
utilizado largamente tanto no meio acadmico, como no mundo empresarial, tornando-se
2.4 Sries Temporais
31
uma importante ferramenta de previso. Os trs mtodos citados acima so considerados

a base da suavizao exponencial, que teve e tm avanos at os dia atuais [14].
No ano de 1969, Pegels [36] atribuiu aos modelos de suavizao exponencial a tendncia multiplicativa e classicou em nove estes modelos, de acordo com a tendncia (aditiva
ou multiplicativa) e com a sazonalidade (aditiva ou multiplicativa). Os modelos com tendncia aditiva amortecida (Ad ) foram introduzidos por Gardner e McKenzie, no ano de
1985 [37].
Assim, [37] classicou os modelos de suavizao exponencial quanto tendncia
e a sazonalidade [38].
No ano de 2003, Taylor modicou o trabalho de modo a considerar os modelos com
(Md ),
determinando a mais recente classicao dos
quinze modelos de suavizao existentes.
Todos esses mtodos foram classicados de
tendncia multiplicativa amortecida
acordo com a taxonomia dos mtodos de suavizao exponencial, apresentado na tabela

2.1, o qual cada modelo apresenta uma componente tendncia e uma componente sazonalidade [37, 38, 39, 40].
Tabela 2.1: Classicao dos Mtodos de Suavizao Exponencial

Tendncia
Sazonalidade
Nenhuma (N)
Aditiva (A)
Multiplicativa (M)
Nenhuma (N)
N, N
N, A
N, M
Aditiva (A)
A, N
A, A
A, M
Aditiva Amortecida (Ad )
Ad , N
Ad , A
Ad , M
Multiplicativa (M)
M, N
M, A
M, M
Md , N
Md , A
Md , M
Multiplicativa Amortecida
(Md )
A interpretao dos mtodos de previso, com base na Tabela 2.1 (Fonte: Adaptado
de [40]), deve ser realizada da seguinte forma:
a primeira letra equivale ao erro, no
apresentado na tabela, mas refere-se ao erro aditivo quando encontra-se A e M ao erro

multiplicativo. A segunda letra representa a tendncia enquanto que a terceira representa
a sazonalidade. Atravs dos quinze mtodos que apresentam uma componente de tendncia e uma de sazonalidade pode-se determinar trinta mtodos de suavizao exponencial
atribuindo a estes mtodos a componente de erro (aditiva ou multiplicativa). Por exemplo, a clula (N, N) descreve o mtodo de suavizao exponencial simples, a clula (A, N)
descreve o mtodo linear de Holt. O mtodo aditivo de Holt-Winters Aditivo representado pela clula (A, A), enquanto o mtodo multiplicativo representado por (A, M) e
assim segue a construo dos mtodos. As demais clulas correspondem aos mtodos de
utilizao menos frequentes, porm anlogos [40, 37, 39].
A aplicao dos mtodos de soluo para previso das sries temporais so adequados
2.4 Sries Temporais
32
para prever quantitativamente uma varivel e medir a qualidade dessa previso, os quais
tem sido um diferencial cada vez mais empregados para antecipar cenrios futuros [38].
Os casos de terapia em estudo incide fundamentalmente num problema de planejamento do tratamento adequado para o paciente, de forma individualizada, que envolve
decises de curto prazo, baseados em dados simulados numericamente e quanticados, por
isso foi dado um maior nfase aos mtodos quantitativos de previso, mas especicamente
os mtodos de suavizao exponencial, que melhor se adequam ao caso em estudo.
Os dados simulados para gerao da anlise via sries temporais em estudo compreendem dados com horizontes temporais dirios e apresentam apenas observaes das
concentraes de clulas tumorais (ct ) em resposta radioterapia para cada posio (x)
do glioma na regio do crebro, que permite desenvolver um modelo apoiado nos mtodos
de suavizao exponencial com facilidade de manusear e com uma preciso elevada de
dados ajustados.
Os modelos de suavizao exponencial em estudo no presente trabalho, so modelos
que nos fornecem previses sem erros signicativos, para horizontes de previses curtos,
cumprindo os objetivos quanto ao modelo a ser desenvolvido [14, 26]. Estes mtodos modelam os dados simulados de acordo com as componentes existentes nas sries temporais
estudadas. Portanto, feito um estudo dos tipos de componentes de uma srie temporal
(nvel, tendncia, sazonalidade e ciclo) e dos quatro principais mtodos de suavizao
exponencial que modelam todas essas componentes.
Os mtodos de suavizao exponencial partem de uma equao de mdias mveis,
ponderadas exponencialmente, com o objetivo de produzir ajustes nas variaes aleatrias
dos dados das sries temporais em estudo e so selecionados de acordo com as componentes
presentes nas sries temporais a serem analisadas. No qual aplicam um grupo de pesos
desiguais aos valores passados da srie temporal [41], onde tais pesos decaem de forma
exponencial da mais recente a mais distante observao [14, 26].
Estes mtodos para
realizar previses utilizam apenas as observaes da prpria srie temporal sem depender
de nenhuma varivel independente e so reconhecidos como uma das ferramentas mais
empregadas na previso curto prazo de sries temporais [14, 26, 38].
2.4.2 Componentes da Srie Temporal

Atravs da anlise grca das sries temporais possvel identicar quais componentes
esto presentes nas mesmas. Aps isso, aplica-se o mtodo de suavizao exponencial que
2.4 Sries Temporais
33
seja mais adequado s sries temporais [14, 42]. Estas componentes podem ser [26, 43]:
Nvel:
a mdia da srie temporal observado no perodo de tempo
Tendncia:
[14, 42].
uma evoluo dominante, regular e contnua de longo prazo que pode
ser crescente, decrescente ou constante. Este comportamento representa o rumo que

a srie vai seguir no decorrer do tempo, isto , a direo da srie temporal. Nos casos
mais comuns trabalha-se com a tendncia constante, linear e quadrtica [14, 42].
Como por exemplo, podem ser vistas na gura 2.1: (a) e (b), o nvel e a tendncia
presente numa srie temporal.
(a) Fonte: [42]
(b) Fonte: [42]
Figura 2.1: Nvel e Tendncia da Srie Temporal.
Sazonalidade:
so oscilaes nas sries temporais que se repetem sempre no mesmo
perodo de tempo (dias, semanas, meses ou estaes) [42, 43], ou seja, so movimentos repetitivos de um determinado padro que ocorre nas sries temporais em anos
sucessivos. Como por exemplo, pode-se armar que, no Brasil, em mdia as temperaturas no vero so mais altas do que no inverno em qualquer ano. Logo, as vendas
de sorvetes so menores no inverno do que no vero para todos os anos [34].
2.4 Sries Temporais

Cclicos:
34
so oscilaes peridicas nas sries temporais que ocorrem em diferentes
perodos de tempo (superiores a um ano) e que no podem ser previstas [26, 42].
Como por exemplo, podem ser vistas na gura 2.2: (a) e (b), a sazonalidade e o
cclico presente numa srie temporal.
(a) Fonte: [42]
(b) Fonte: [42]
Figura 2.2: Sazonalidade e Cclico da Srie Temporal.
Existem diversas combinaes para as quatro componentes descritas que tero como
resultado um padro de srie temporal que possa ser identicado e previsto atravs da
anlise de sries temporais. Aps remover as componentes de tendncia, sazonalidade e
cclicos da srie temporal o que resta denominado componente residual, o qual representa fatores aleatrios que possuem como caracterstica um processo estocstico, mas
especicamente rudo branco
(at ).
O rudo branco (at ) caracterizado por uma sequncia
que apresente mdia zero, varincia constante e no correlao serial para cada valor
da srie temporal [42, 44, 45].
2.4 Sries Temporais
35
2.4.3 Mtodo de Suavizao Simples (N, N)

O mtodo de suavizao exponencial simples, tambm conhecido como mtodo de
clula (N, N), usado para quando a srie temporal no tem sazonalidade ou tendncia
[46]. Sua equao dada pelas equaes 2.4 e 2.5 [40, 37, 47].
lt = ct + (1 )lt1
(2.4)
Pt+k = lt
(2.5)
onde
lt
representa a estimativa da srie no momento
do nvel,
ct
representa o valor da varivel
tumoral no momento
Pt+k
c,
t,
constante de suavizao
ou seja, o valor da concentrao da clula
representa a previso da varivel
feita no perodo
para
perodos frente [14].
2.4.4 Mtodo de Holt (A, N)

O mtodo de Holt, conhecido como mtodo de clula (A, N), usado em sries temporais que apresentam tendncia aditiva (linear) e sem sazonalidade [26]. Este mtodo
realiza previses para suavizao exponencial do nvel da srie e para suavizao exponencial da tendncia [25, 14]. O mtodo descrito por trs equaes, 2.6 a 2.8, e dois
parmetros de suavizao ( e
) [40, 37, 47]. Considera-se (
= ),
pois de acordo
com os trabalhos [40, 47, 39] essa mudana no altera os mtodos e permite encontrar
limites para os parmetros de suavizao, garantindo a estabilidade dos mtodos.
lt = ct + (1 )(lt1 + bt1 )
(2.6)
bt = (lt lt1 ) + (1 )bt1
(2.7)
Pt+k = lt + kbt
(2.8)
2.4 Sries Temporais
36
A equao 2.6 realiza a estimativa do nvel da srie

vericada no perodo anterior
bt1 ,
lt
diretamente pela tendncia
atravs de sua soma ao ltimo valor suavizado
lt1 .
A equao 2.7 atualiza a tendncia da srie, que expressa pela diferena entre os dois
ltimos valores suavizados. A equao 2.8 fornecer as previses dos dois termos lt e
feita no perodo t, para
bt
k perodos frente, calculados pelas equaes 2.6 e 2.7 [14, 44, 46].
2.4.5 Mtodo de Holt-Winters (A, M) e (A, A)

Estes mtodos decompem e modelam a srie temporal nas componentes nvel, tendncia e sazonalidade e possuem aplicabilidade para a previso de dados simulados em
sries temporais que possuem um padro de comportamento mais complexo. Os mtodos
de Holt-Winters dividem-se em dois grupos: aditivo e multiplicativo [30, 43].
No mtodo aditivo, a amplitude da variao sazonal constante ao longo do tempo, ou
seja, a diferena entre o maior e menor valor de demanda dentro das estaes permanece
relativamente constante no tempo. No mtodo multiplicativo, a amplitude da variao
sazonal aumenta ou diminui como funo do tempo [46].
O mtodo multiplicativo de
Winters utilizado na modelagem de dados sazonais onde a amplitude do ciclo sazonal

varia com o passar do tempo [26, 46].
As equaes do mtodo de clula (A, M) so
descritas pelas equaes 2.9 a 2.12 [40, 47].
lt =
ct
stm
+ (1 )(lt1 + bt1 )
bt = (lt lt1 ) + (1 )bt1
st
(2.10)
ct
+ (1 )stm
lt
(2.11)
Pt+k = (lt + kbt )stm+k
(2.12)
st =
Nas equaes 2.9 a 2.12
(2.9)
representa a estimativa da sazonalidade da srie no momento
t, m o nmero de subperodos do ano (por exemplo, m igual a 12 quando se tem dados
2.5 Avaliao dos mtodos (A, A, N) e (M, A, N)
37
mensais e sazonalidade anual). Os demais termos so aqueles denidos nas equaes 2.6,
2.7 e 2.8 para o mtodo de Holt [14, 44, 46].
Neste mtodo, alm de calcular o nvel, a tendncia nas equaes 2.9 e 2.10 da srie
temporal, calcula-se valor da sazonalidade da srie
tando sua inuncia na previso 2.12.
st
atravs da equao 2.11, represen-
A equao 2.9 difere da equao que trata do
nvel da srie no mtodo de Holt, j que o primeiro termo dividido por um componente
sazonal, eliminando assim a utuao sazonal de
ct .
A equao 2.10 exatamente igual
equao da tendncia no mtodo de Holt. J a equao 2.11, faz um ajuste sazonal nas
observaes
ct
[26, 46].
O mtodo aditivo de Winters utilizado na modelagem de dados sazonais onde a

amplitude do ciclo sazonal permanece constante com o passar do tempo. As equaes do
mtodo de clula (A, A) so descritas pelas equaes 2.13 a 2.16 [40, 47].
lt = (ct stm ) + (1 )(lt1 + bt1 )
(2.13)
bt = (lt lt1 ) + (1 )bt1
(2.14)
st = (ct lt ) + (1 )stm
(2.15)
Pt+k = lt + bt k + stm+k
(2.16)
Nas equaes 2.13 a 2.16 todos os termos utilizados j foram anteriormente denidos.
Pode-se observar que a equao 2.14 idntica a equao 2.10. Nas demais equaes, a
nica diferena que o componente sazonal est efetuando operaes de soma e subtrao,
ao invs de multiplicar e dividir [14, 44, 46].

Um mtodo de previso via Sries Temporais precisa ser testado para avaliar sua
ecincia [41, 46].
Podem serem utilizadas inmeras maneiras de se fazer medio da

acurcia do mtodo.
38
Entretanto, no presente trabalho ser feito uma anlise da auto-
correlao (ACF) dos resduos e uma vericao atravs do Akaike Information Criterion
(AIC) para escolher o melhor mtodo, dentre os mtodos (A, A, N) e (M, A, N) e, assim
determinar se esses mtodos pr-escolhidos, de acordo com as componentes presentes nas
sries temporais analisadas, se ajustam de forma satisfatria.
2.5.1 Autocorrelao (ACF) dos resduos

A autocorrelao usada para descrever a correlao entre dois valores da mesma srie
temporal, em diferentes perodos de tempo. Assim, um coeciente de autocorrelao
mede a correlao entre dois valores adjacentes na srie, neste caso, dita autocorrelao
de
lag
(ou defasagem) 1. De maneira genrica, o coeciente de autocorrelao
correlao entre observaes

A autocorrelao
mede a
perodos de tempo, ou seja, uma autocorrelao de lag
k.
dos resduos pode ser descrito atravs da equao 2.17 [14, 44, 46].
Cov[et , et+k ]
E[(et e)(etk e)]
k =
=
var(et .var(etk ))
E[(et e)2 ]E[etk e)2
Na equao 2.17,
o coeciente de autocorrelao,
a mdia da srie temporal dos resduos em
(2.17)
so os perodos de tempo,
observaes. De modo que, o resduo, dado
pela equao 2.18, a diferena entre o valor real da srie temporal e seu valor previsto
e quanto menor for este erro de previso mais prximo as previses estaro dos dados
originais [44, 46].
et = (ct ct1 )
Na equao 2.18,
et
signica o erro,
ct
o valor real e o
(2.18)
ct1
o valor previsto.
Contudo, necessrio que a srie temporal apresente pelo menos

varivel
50
observaes da
para termos uma boa estimativa do coeciente de autocorrelao dos resduos.
Nesta anlise o nmero de autocorrelaes de lags diferentes deve ser de
N/4,
onde
o nmero total de observaes na srie temporal [44, 46]. A soluo da equao 2.17
TM
obtida com o auxlio do Software Minitab 16
[48].
2.6 MAPE para os Mtodos (A, A, N) e (M, A, N)
39
2.5.2 Akaike Information Criterion (AIC)

De acordo com [40, 37, 47, 39] este mtodo de avaliao e escolha permite apontar,
dentre os modelos descritos, aquele que melhor se ajusta srie de dados simulados analisadas. O critrio AIC baseado na funo de verossimilhana e ser a segunda avaliao
feita nos mtodos propostos no presente trabalho buscando determinar a probabilidade
de se obter os dados de interesse com o mtodo em anlise.
O clculo geral do AIC
descrito pela equao 2.19.
AIC = L (, x0 ) + 2p
Na equao 2.19,
milhana,
= .
o nmero de parmetros estimados do mtodo,
= ( + )
(2.19)
a verossi-
so os parmetros de suavizao exponencial estimados, onde
e o vetor de estado inicial
x0 = (l0 , b0 )
representa a previso inicial para os
mtodos de suavizao exponencial. O AIC, descrito pela equao 2.19, um critrio de

seleo para os mtodos com erro aditivo e com erro multiplicativo, no qual ser escolhido
aquele que minimize-o.
A soluo da equao 2.19 obtida com o auxlio da planilha
c [49].
eletrnica do Software NNQ-Estatstica
2.6 MAPE para os Mtodos (A, A, N) e (M, A, N)

No presente trabalho utilizado o Mean Absolute Percentual Error (MAPE) para calcular o erro dos ajustes das concentraes de clulas tumorais em resposta radioterapia,
com a nalidade de acompanhar o mtodo e vericar se os ajustes esto o mais prximo
possvel dos dados simulados [40, 37, 44]. Obtm-se o MAPE atravs da equao 2.20.
n |R P |
t
t
Rt
M AP E = t=1
N
Na equao 2.20,
Pt
Rt
(2.20)
representa os valores reais da srie temporal num perodo
representa os valores previstos para a srie temporal num perodo
o nmero de dados da srie temporal.
t,
representa
Atravs da equao 2.20 percebe-se que quanto
menores os valores do MAPE, maior a capacidade de preciso do mtodo utilizado [44].
Captulo 3
Metodologia
No presente captulo apresenta-se a anlise dos dados simulados das concentrao de

clulas tumorais em resposta radioterapia. Mas antes, na Seo 3.1, descrito como estes
dados foram simulados atravs da equao 2.1, de forma concisa.
Entretanto, isso no
ser feito no presente trabalho, e sim, a modelagem da soluo de concentrao de clulas

tumorais versus o tempo para o caso unidimensional em funes de sries temporais,
apresentado a partir da Seo 3.2.
3.1 Obteno dos dados simulados

Para a utilizao dos mtodos de previso por sries temporais que determinam a
taxa do crescimento de glioma em resposta radioterapia essencial a existncia de dados
histricos dos pacientes que possam ser analisados matematicamente. Infelizmente, no
foi possvel obter estes dados, pois essas informaes no esto disponveis na literatura.
A falta destes dados torna difcil haver trabalhos por sries temporais para modelagem
da taxa de crescimento do glioma em resposta terapia.
Portanto, como no foi possvel obter estes dados, foram utilizados os resultados das
simulaes feitas atravs da equao parcial reativa do tipo difusiva, equao 2.1, que calcula a taxa do crescimento de clulas tumorais em resposta radioterapia. Sendo assim, os
dados simulados necessrios para a realizao do mtodo proposto via sries temporais so
baseados no artigo [15], que foi desenvolvido no Laboratrio do Curso Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia (MCCT-UFF/RJ). Este artigo desenvolveu cdigos
computacionais no ambiente Matlab
(Rverso2012a) [50] para realizar as simulaes
computacionais e os experimentos numricos para equao 2.1 no adimensionalizada

com base nos casos do crescimento de glioma em resposta radioterapia de [16].
Por
41
este motivo, considerou os seguintes valores para os parmetros:
= 0.0264/dia, = 0.0036, / = 10
L = 200 mm
D = 0.0039 mm/dia,
extrados de [16] nas equaes 2.1
e 2.4.
A partir disso, obtido uma soluo de concentrao de clulas tumorais em funo
do tempo para quatro casos de terapia que sero modelados via sries temporais com a
nalidade de realizar ajustes da taxa do crescimento de clulas tumorais por meio de um
modelo de previso. Sero analisados as simulaes feitas para 3 casos de fracionamentos
da dose limite de radioterapia para o tratamento do glioma baseados em protocolos reais
do Centro Mdico da Universidade de Washington descritos em [16].
Por este motivo,
61.2 Gy + 5%
no mximo. Mas
a dose limite considerada para o presente trabalho ser
tambm, ser feita a anlise do caso sem terapia. Estes casos de terapia foram descritos
no Captulo 2.
A equao 2.1 foi escrita em sua forma adimensional, com a nalidade de torn-la
mais simples e diminuir o nmero de parmetros.
variveis adimensionais
x [0, 1],
x = x/L, t = t
o domnio temporal
t [0, tf ]
Para isso, foi feita a introduo das
c = (cL3 )/c0
na equao 2.1. De modo que,
foi transformado em
t [0, tf ]
e cada termo da
equao 2.1 transformada, de acordo com as equaes 3.1 e 3.2.
Termo temporal
Termo difusivo
c
c t
c
c0 c
=
= = 3 ,
t
L t
t t
t
c
c x
1 c
=
=
x
x x
L x
2c
1 2c
c0 2 c
=
=
x2
L2 x2
L5 x2
(3.1)
(3.2)
Assim, a equao 2.1, pode ser escrita como visto na equao 3.3.
c
D 2c
=
+ (1 R(, d(x, t)))c.
L2 x2
t
(3.3)
Portanto, o modelo adimensional de [16] pode ser escrito na forma da equao 3.4.
c
2c
= D 2 R (, d(x, t))c,
x
t
(3.4)
42
onde 3.5 representa a expresso para o termo
(
)
R , d(x, t)
que descreve a dinmica
do crescimento do glioma em resposta radioterapiae verica os efeitos causados por essa

modalidade teraputica.
(
)
R , d(x, t) =
com
D =
1,
1 S , d(x, t)
,
1 +
para
t
/ terapia ,
para
terapia
(3.5)
D
.
L2
A condio inicial do modelo de [16] foi assumida de forma a existir uma concentrao
inicial de clulas tumorais, dada da pela equao 3.6:
c(x, 0) = L3 e100x
(3.6)
e a condio de contorno de forma a no haver uxo de clulas para fora do crebro

(metstase) dada pela equao 3.7:
n. c = 0
(3.7)
O problema adimensional foi resolvido utilizando o mtodo implcito de Crank-Nicolson

com o propsito dos dados simulados tenham maior grau de preciso. O domnio espacial discretizado em
(t
tf inal tinicial
).
K
sees (x
xf inal xinicial
)
M
e o temporal em
intervalos
Essa discretizao gera uma malha com um nmero nito de pon-
tos discretos (ns). As derivadas espaciais e temporais so aproximadas com as frmulas

de diferenas nitas, descrito nas equaes 3.8 a 3.11.
k+1
c
C
Ci
= i
t
t
(avanada no tempo),
2c
C i+1 2C i + C i1
2 =
x
x2
(centrada de 2
a ordem),
(3.8)
(3.9)
43
3C 1 + 4C 2 C 3
c
=
x
2x
em
c
3C M +1 4C M + C M 1
=
x
2x
x=0
em
a ordem),
(3.10)
(avanada de 2
x=1
a ordem).
(3.11)
(retrasada de 2
No mtodo de Crank-Nicolson as aproximaes das derivadas espaciais so dadas pela

mdia das frmulas (3.8) a (3.11) de diferenas nitas no passo de tempo k
+ 1
e k ,
resultando em solues de segunda ordem de preciso no espao e tempo. O problema

adimensional discretizado para o mtodo Crank-Nicolson pode ser escrito numa foma
compacta, de acordo com as equaes 3.12 e 3.13.
EDP adimensional
k+1
]
(
) k+1
D [ 2 k+1
2 k
C
+
(1
)
C
i
i R , d(x, t) C i
2
x
Ci
t
Ci
(3.12)
(
) k
(1 )R , d(x, t) C i ,
Condio de contorno
]
1 [
k+1
k
C i + (1 )C i = 0,
2x
onde
2 C i = C i+1 2C i + C i1 ; C i = 3C i + 4C i+1 C i+2
adiantada (x
parmetro
= 0)
= 1/2
C i = 3C i 4C i1 + C i2
tridiagonal,
para aproximao
para aproximao atrasada (x
= 1).
corresponde ao mtodo de Crank-Nicolson.
As equaes 3.12 e 3.13 representam um sistema linear
(3.13)
o vetor soluo no passo de tempo
soluo no passo de tempo
k+1
AX k+1 = bk ,
e
onde a matriz
um vetor dependente da
e da condio de contorno. Este sistema resolvido para
obter a soluo numrica do problema gerando uma matriz que contm as concentraes
tumorais dentro de um intervalo de 80 dias, o qual esto restringidos a um domnio espacial
unidimensional
x [0, L],
onde
o comprimento do crebro. Portanto, essa soluo
numrica ser analisada no presente trabalho em funo de sries temporais.
44
(a) Caso sem Terapia (Fonte: Prprio Autor).
(b) Caso 1:
DOT = 1 dia de tratamento
(Fonte: Prprio Autor).
Figura 3.1: Concentrao de clulas tumorais (Caso sem Terapia e Caso 1).
A gura 3.1 apresenta as concentraes de clulas tumorais de todas posies

glioma dentro de um domnio espacial unidimensional
80 dias para o Caso sem Terapia e para o Caso 1.
x [0, L]
do
observados ao longo de
45
(a) Caso 2: DOT = 5 dias de tratamento

(b) Caso 3: DOT = 35 dias de tratamento

Figura 3.2: Concentrao de clulas tumorais (Caso 2 e Caso 3).
A gura 3.2 apresenta as concentraes de clulas tumorais de todas posies

glioma dentro de um domnio espacial unidimensional
x [0, L]
do
ao longo de 80 dias para
o Caso 2 e para o Caso 3.

Os resultados numricos da simulao obtida atravs do modelo contnuo, observadas
nas guras 3.1 e 3.2, so baseadas em dados reais do Centro Mdico da Universidade de
Washington descritos em [16] e sero utilizadas como dados simulados de entrada para a
realizao da anlise por sries temporais.
3.2 Anlise do perl dos dados simulados
46
3.1.1 Clculo do raio do glioma

Os gliomas possuem um formato bem semelhante ao formato de uma esfera, sendo
que o estudo do crescimento de clulas tumorais baseado em imagens de ressonncias
magnticas. No qual essas imagens so vericadas pelo raio do tumor. Logo, feito um
grco (raio versus tempo) para facilitar a observao da evoluo do glioma e comparar
os casos de fracionamentos da dose de radioterapia a partir dos ajustes obtidos para as
concentraes de clulas tumorais em resposta radioterapia. Atravs do raio do tumor,
poder ser obtido qual caso de terapia (esquema de fracionamento da dose de radioterapia)
mais eciente para reduzir o tamanho do tumor.
O grco do raio do glioma feito no intervalo de 80 dias, com a contabilizao dos
ajustes para as concentraes de clulas do glioma considerando uma margem detectvel
do tumor de
c(x, t) 0.6126 c0 (61.26 % da concentrao inicial) restringido a um domnio
espacial unidimensional
x [0, L],
onde
a posio do glioma na regio do crebro.
Portanto, para o clculo do raio do glioma segue-se as restries da equao 3.14:
c(x, t)
0 se
< 61, 26%
c0
raio(r) =
onde
c(x, t)
x se
61, 26%
c0
(3.14)
c(x, t) corresponde ao ajuste para a concentrao de clulas do glioma e c0 refere-
se ao ajuste da concentrao inicial do mesmo. As restries da equao 3.14 so feitas
com o auxlio do Software Matlab (Rverso2012a) [50].

fundamental a identicao das componentes presentes nos dados simulados para
que se possa determinar qual dos mtodos de suavizao exponencial descritos no presente
trabalho mais apropriado para realizar a modelagem por sries temporais.
Por este
motivo, os dados simulados so analisados gracamente e numericamente para obteno

de suas componentes.
47
3.2.1 Anlise grca dos dados simulados

A anlise grca permite visualizar mais facilmente as componentes ou variaes
existentes nos dados simulados que no sejam imediatamente observadas e perceptveis
numericamente. Por este motivo, so analisados gracamente cada caso de terapia, que
contm dados simulados de concentraes de clulas tumorais (ct ) em resposta ao efeito de
cada esquema de fracionamento da dose de radioterapia para cada posio (x) do glioma
na regio do crebro observados durante 80 dias, descritos na tabela 3.1, de um nico
paciente.
Tabela 3.1: Casos de Terapia (Fonte: Prprio Autor).

Casos de Terapia
Dias
Caso 1
Caso 2
o de Fraes
Valor da frao (Gy)
Reforo (Gy)
60
4.2
12,2
3,2
Caso 3
35
35
1,8
Sem Terapia
A tabela 3.1 apresenta na primeira coluna os tipos de casos de radioterapia que sero
analisados para o tratamento do paciente, na segunda coluna o nmero de dias do tratamento, na terceira coluna a quantidade de fraes (nicas e dirias) da dose administrada
a cada dia da semana durante o tratamento do paciente de acordo com os dias do tratamento, na quarta coluna o valor de cada frao da dose, na quinta coluna o valor da frao
da dose de reforo. Porm, vale a pena lembra que os ns de semana so destinados para
o descanso do paciente e, por isso no h aplicao da terapia nesse intervalo. De modo
que o caso 3 no possui dose de reforo e todos os trs casos de fracionamentos de dose
descritas no presente trabalho no ultrapassam a dose limite denida pelo protocolo do
Centro Mdico de Washington.
Para cada caso feita a construo de um grco de linha com o auxlio do Software
Matlab
(verso R2012a) e o objetivo obter os indcios de quais componentes esto
presentes nas sries temporais para determinar qual mtodo de suavizao exponencial
ser usado nos casos em estudo. Nas guras 3.3 e 3.4 apresenta-se as concentraes de
clulas do glioma durante um intervalo de
80 dias
2 e 3 de fracionamento da dose de radioterapia.
para o caso sem dose e para os casos 1,

Concentrao Caso sem Terapia
Concentrao do Glioma
48
x 10
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo (dia)
(a) Caso sem Terapia (Fonte: Prprio Autor).
Concentrao Caso 1
x 10
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo (dia)
(b) Caso 1: DOT = 1 dia de tratamento (Fonte: Prprio

Autor).
Figura 3.3: Concentrao de clulas do glioma (Caso em Terapia e Caso 1)
A gura 3.3: (a) e (b) apresenta as sries temporais referente s concentraes de

clulas do glioma para o Caso sem Terapia e para o Caso 1 na posio
longo do perodo de 80 dias.
x = 0, 01 mm
ao

Concentrao Caso 2
14
49
x 10
12
10
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo (dia)
(a) Caso 2: DOT = 5 dias de tratamento (Fonte: Prprio

Autor).
Concentrao Caso 3
1.8
x 10
1.6
1.4
1.2
0.8
0.6
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo (dia)
(b) Caso 3: DOT = 35 dias de tratamento (Fonte: Prprio

Autor).
Figura 3.4: Concentrao de clulas do glioma (Caso 2 e Caso 3).
A gura 3.4: (a) e (b) apresenta as sries temporais referente s concentraes de

clulas do glioma para o Caso 2 e para o Caso 3 na posio
x = 0, 01 mm
ao longo do
perodo de 80 dias.
Nas guras 3.3 e 3.4 observa-se uma tendncia exponencial sem sazonalidade em
nenhum perodo especco para as concentraes de clulas tumorais ao longo do perodo
de 80 dias. Outra anlise importante, que pode ser observada facilmente que no existem
dados com valores zero em nenhum perodo.
Isso ocorre devido a condio inicial da
concentrao de clulas do glioma assumida pelo mtodo contnuo, equao 2.1, que deu
origem as sries temporais para todos os casos analisados no presente trabalho. Pois, se
houver dados iguais a zero no possvel detectar o tumor na regio do crebro atravs de
imagens de ressonncias magnticas. Foi vericado que este comportamento presente nas
guras 3.3 e 3.4 o mesmo para todas as sries temporais referente s posies observadas
dentro do intervalo analisado (x
[0, L],
onde
L = 200 mm
a regio do crebro). Isso
50
ocorre devido ao glioma ter uma proliferao () dada por uma lei exponencial, visto na
equao
2.1,
descrita no Captulo 2.
3.2.2 Anlise numrica dos dados simulados

Para analisar numericamente os dados simulados de entrada via sries temporais
fundamental ter denido quais componentes esto presentes nos dados para realizao
dos mtodos de previso mais adequado aos dados. Portanto, com base na anlise grca
foi observado que os dados apresentam apenas uma tendncia exponencial sem a presena
da componente sazonalidade, e como o mtodo de suavizao simples (N, N) trata apenas
o nvel da srie, o mtodo de Holt (A, N) trata o nvel e a tendncia e o mtodo de
Holt-Winters (A, M e A, A) trata o nvel, a tendncia e a sazonalidade. Pode-se concluir
que o mtodo de Holt o mais indicado para modelar e realizar previses dos dados em
estudo [14, 44].
De acordo com os trabalhos [40, 37, 47, 39, 51] foi vericado que o mtodo Holt,
tambm conhecido como mtodo de clula (A, N), pode ser analisado com erro aditivo,
representado pelo mtodo de clula (A, A, N), e com erro multiplicativo, representado
pelo mtodo de clula (M, A, N). Sendo que o alvo dos ajustes para os dois mtodos o
mesmo, mas os intervalos de conana sero diferentes.
Portanto, feito um estudo das duas equaes suavizadoras, equao 3.18 para o
nvel e 3.19 para a tendncia com erro aditivo; equao 3.20 para o nvel e 3.21 para
a tendncia com erro multiplicativo e dos dois parmetros de suavizao (
) para
realizar a modelagem dos dados simulados. A soluo das equaes do mtodo (A, A, N) e
c
(M, A, N) so obtidas com o auxlio da planilha eletrnica do Software NNQ-Estatstica
[49].
3.2.2.1 Mtodo de Holt com erros aditivos e multiplicativos

Atravs dos trabalhos [40, 37, 47, 39, 51] os mtodos de suavizao exponencial podem
ser representados na correo de erro, onde todas as componentes (nvel, tendncia e
sazonalidade) so expressas em funo do erro de previso.
Esta abordagem permite
fazer uma comparao eciente entre os modelos atravs da funo verossimilhana e

assim, realizar a escolha do melhor modelo para cada situao e, tambm, facilita o
clculo dos intervalos de conana das previses. O mtodo geral envolve um vetor estado
xt = (lt , bt , st1 , ..., stm1 )
e equaes em espao de estado descritas pelas equaes 3.15
51
e 3.16.
ct = w(x 1) + r(x 1)et
(3.15)
xt = f (xt1 ) + g(xt1 )et
(3.16)
A equao 3.15 conhecida como equao observvel, onde descreve a relao entre
o vetor de estado (no observado)
xt
de estado representa como o vetor de estado

ao longo do tempo, sendo que
no perodo
t.
lt
ct .
e o valor observado
o nvel,
bt
A equao 3.16 chamada
xt = (lt , bt , st1 , ..., stm1 )

a tendncia e
st
se modica
a sazonalidade da srie
Sendo assim, o mtodo com erros aditivos construdo atravs da equao
ct = et +t , e neste caso considera-se r(xt1 ) = 1.

a equao dada por
ct = (1 + et ),
com
Para o mtodo com erros multiplicativos
r(xt1 ) =
et = (ct t )/t
[37, 40,
47]. Portanto, a partir disso dene-se o mtodo (A, A, N) com erros aditivos, tendncia
aditiva e nenhuma sazonalidade e o mtodo (M, A, N) refere-se a um mtodo com erro
multiplicativo, tendncia aditiva e no apresenta sazonalidade.
3.2.2.2 Mtodo (A, A, N)

Seja
t = lt1 + bt1
a mdia do mtodo de suavizao exponencial via espao de
estados, ou seja, representa a mdia condicional de uma observao futura (mdia da

previso) dado que se conhece o passado; onde
de previso no tempo
t.
et = ct t
para o erro aditivo a um passo
Desta forma o mtodo (A, A, N) escrito pela equao 3.17.
ct = lt1 + bt1 + et
(3.17)
Utilizando as equaes de espao de estados 3.15 e 3.16 para os mtodos de suavizao

exponencial, no qual toda sua metodologia descrita no trabalho [40, 37, 47, 39, 51], podese escrever o mtodo de Holt com erro aditivo (A, A, N):
lt = lt1 + bt1 + et
(3.18)
52
bt = bt1 + et
(3.19)
3.2.2.3 Mtodo (M, A, N)

O mtodo com erros multiplicativos pode ser feitos do mesmo modo, considera-se
et = (ct t )/t
para erro multiplicativo. Resolvendo da mesma forma do mtodo com
erros aditivos tem-se o mtodo (M, A, N) [40, 37, 47]:
lt = (lt1 + bt1 )(1 + et )
(3.20)
bt = bt1 + (lt1 + bt1 )et
(3.21)
3.2.2.4 Estimativa dos parmetros de suavizao exponencial

No presente trabalho ser feita a estimativa dos parmetros de suavizao exponencial
= ( + )
(x0
para os mtodos (A, A, N) e (M, A, N) e do vetor de estado inicial
= (l0 , b0 )) pela maximizao da verossimilhana via decomposio do erro de previso,
dada pela equao 3.22 [40, 37, 47].
L (, x0 ) = N log
( N
)
e2t
+2
t=1
Considera-se
r(x 1) = t
et = ct t
= (l0 , b0 )),
log|r(xt1 )|
(3.22)
t=1
r(x 1) = 1
para erro multiplicativo, onde
suavizao exponencial e
inicial (x0
para erro aditivo e
= lt1 + bt1
et = (ct t )/t
a mdia dos mtodos de
o tamanho da amostra. Verica-se que o vetor de estado
que representa a previso inicial, necessrio para iniciar o mtodo
de suavizao exponencial, j que indispensvel para a previso do primeiro perodo.

Os valores iniciais que sero otimizados na equao 3.22 podem ser calculados segundo
proposto pelos trabalhos [40, 26, 37, 47]:
53
Normalizar os ndices encontrados. Para dados no sazonais fazer uma tendncia

linear das dez primeiras observaes contra a varivel tempo
t = 1, ..., 10
[40, 26,
37, 47];
l0
o coeciente linear da tendncia, isto , estima-se a tendncia linear utilizando o
mtodo de mnimos quadrados para as primeiras dez observaes contra

Ento, inicia-se
l0
t = 1, ..., 10.
de forma a receber o valor do intercepto do ajuste da regresso
[40, 26, 37, 47];
b0
b0
a inclinao da tendncia, isto , inicia-se
de forma a receber o valor da
estimativa da inclinao da regresso ajustada [40, 26, 37, 47].
Outra maneira simples, que pode ser utilizada adotar o ltimo valor observado na
srie temporal como l0 e calcular uma mdia de declividade das ltimas observaes para
b0 ,
pode-se utilizar uma regresso linear simples para o clculo de tais parmetros [25].
Enm, o parmetro ( ) e a previso inicial (x0 ) podem ter suas as estimativas obtidas
atravs da minimizao do erro quadrtico mdio, a um passo da previso, minimizandose a varincia residual
[14, 38].
ou atravs de algum critrio que mensure o erro de previso
A soluo da equao 3.22 obtida com o auxlio da planilha eletrnica do
c [49].
Software Excel NNQ-Estatstica
Existem diversas sugestes para restringir o espao dos parmetros
(nvel) e
(tendncia), a tradicional abordagem a de assegurar que as vrias equaes possam ser

interpretadas como uma mdia ponderada, exigindo, portanto que os valores arbitrrios
dos parmetros
estejam dentro de uma faixa de valores que devem estar dentro do
limite entre 0 e 1, como descrito em 3.23 [40, 37, 47]:
0 1, 0
(3.23)
3.2.2.5 Intervalo de conana para as previses

O intervalo de conana para a previso calculado atravs da seguinte equao 3.24
[51].
k z/2 k
(3.24)

Na equao 3.24
zq
54
indica o q-simo quantil de uma distribuio normal padronizada.
Para o mtodo (M,A,N) as distribuies de previso no normais, devido a no linearidade das equaes espao de estado. No entanto, pode-se utilizar o intervalo de previso
baseado na equao 3.24 para obter um valor aproximado [51]. A soluo da equao 3.24
c [49].
obtida com o auxlio da planilha eletrnica do Software Excel NNQ-Estatstica
Captulo 4
Resultados e Discusses
No presente captulo, realizada a comparao dos resultados do mtodo de Holt com

erro aditivo (A, A, N) e com erro multiplicativo (M, A, N), onde feita uma avaliao
dos mtodos para determinar qual mtodo representa o mais prximo possvel as sries
temporais em questo, na Seo 4.1. A partir disso, so apresentados os resultados obtidos
para os parmetros de suavizao ( e
) com o mtodo proposto, na Seo 4.2; assim
como os resultados dos ajustes das concentraes de clulas tumorais para obter o grco
do raio do glioma ao longo de 80 dias e analisar do tamanho do tumor em resposta
radioterapia e, assim, obter o planejamento mais adequado ao paciente, na Seo 4.3.
4.1 Comparao dos resultados (A, A, N) e (M, A, N)

Os mtodos (A, A, N) e (M, A, N) devem oferecer um mtodo de previso que represente o mais prximo possvel as situaes em estudo. Os critrios de avaliao, tambm,
conhecidos como critrios estatsticos, indicam qual o mtodo de previso apresenta maior
aderncia para as sries temporais abordadas, atendendo ao objetivo de escolher o mtodo
que gere o menor erro de ajuste.
Atualmente, existem diversos critrios estatsticos para avaliao dos mtodos de previso; dentre estes, so utilizados o grco da aucorrelao (ACF) dos resduos e o Akaike
Information Criterion (AIC), para avaliar os resultados dos mtodos apresentados para
todos os casos em estudo. Todos esses critrios estatsticos de avaliao dos mtodos de
suavizao exponencial foram descritos no Captulo 2.
56
4.1.1 Grco da Autocorrelao (ACF) dos resduos

Sero testados as existncias de autocorrelaes de defasagem k utilizando os grcos
da autocorrelaes dos resduos, por isso so estabelecidos os limites crticos da funo
descrita no Captulo 2.
Se o valor de
ultrapassar esse limite, h forte indicao de
existncia de autocorrelaes de defasagem k. No presente trabalho, estabelecido um

limite de conana de 95%, ou seja,
de observaes da srie. O nmero
e 1, 96/ N
1, 96
e + 1, 96/ N ,
onde N o nmero
vem da tabela de probabilidade da Distribuio
Normal Padronizada [26, 52].

Para anlise dos resduos faz-se necessrio que os resduos dos ajustes dos dados simulados estejam normalmente distribudos e no apresentem autocorrelaes em nenhum
lag. Para vericar o ajuste dos mtodos de previso, mostra-se o grco de autocorrelao
(ACF) do erro dos mtodos padronizados (A, A, N) e (M, A, N), os quais podem ser vistos
nas guras 4.1, 4.2, 4.3 e 4.4.
No presente trabalho o intervalo de conana est associado a um nvel de conana de
95%, que signica uma probabilidade de 95%. Este intervalo desenvolve uma regio delimitada pelas linhas pontilhadas em vermelho em torno do valor estimado para quanticar
quanto o mtodo acerta, considerando a mdia e a variabilidade da estimativa. Busca-se
encontrar o mtodo que apresenta as autocorrelaes dos resduos estatisticamente zero.
De maneira que, as variveis com correlao prxima de zero so menos correlacionadas.
Sendo assim, na amplitude do intervalo de conana h 95% de chance de que o intervalo
de
e 1, 96/ N
e + 1, 96/ N
contenha o verdadeiro valor de
(estimativa da mdia
populacional dos resduos).

Portanto, os grcos de autocorrelao, para mostrar que o mtodo est bem ajustado,
deve ter todos os seus valores dentro do intervalo de conana de
faixa pontilhada de vermelho.
95%,
delimitado pela
57
(a) ACF Modelo AAN (Fonte: Prprio Autor).
(b) ACF Modelo MAN (Fonte: Prprio Autor).
Figura 4.1: Autocorrelao dos resduos (Caso sem Terapia).
A gura 4.1 apresenta a autocorrelao (ACF) dos resduos referente ao Caso sem
Terapia para o mtodo (A, A, N) e (M, A, N). No qual a regio delimitada pela linha em
vermelho representa um intervalo de conana de 95%. A autocorrelao para o Caso sem
Terapia foi utilizada para descrever a correlao entre dois valores residuais da mesma
srie temporal, em diferentes perodos de tempo. O coeciente de autocorrelao
a correlao entre observaes
mede
As sries temporais apresentadas possuem

os resduos, podendo assim ser obtidos
40
160
observaes da varivel
e,
k.
que representa
autocorrelaes de lags diferentes e fornecer
uma boa estimativa do coeciente de autocorrelao dos resduos para todos os casos
analisados no presente trabalho.
58
Figura 4.2: Autocorrelao dos resduos (Caso 1).
A gura 4.2 apresenta a autocorrelao (ACF) dos resduos referente ao Caso 1 para
o mtodo (A, A, N) e (M, A, N). No qual a regio delimitada pela linha em vermelho
representa um intervalo de conana de 95%.
A autocorrelao para o Caso 1 foi uti-
lizada para descrever a correlao entre dois valores residuais da mesma srie temporal,
em diferentes perodos de tempo. O coeciente de autocorrelao
entre observaes
mede a correlao
temporais apresentadas possuem

duos, podendo assim ser obtidos
160
40 autocorrelaes
e,
k.
As sries
que representa os res-
de lags diferentes e fornecer uma boa
estimativa do coeciente de autocorrelao dos resduos para todos os casos analisados no

presente trabalho.
59
entre observaes
mede a correlao

160
40 autocorrelaes
e,
k.
As sries

presente trabalho.
60
(b) ACF Modelo MAN (Fonte: Prprio Autor.)
entre observaes
mede a correlao

160
40 autocorrelaes
e,
k.
As sries

presente trabalho.
Nas guras 4.1, 4.2, 4.3 e 4.4 observam-se que nenhum ponto ultrapassa o limite para
o mtodo (A, A, N), mostrando que este mtodo consegue ajustar perfeitamente os dados
da srie temporal de crescimento do glioma em resposta radioterapia para todos os casos

analisados.
61
Este mtodo apresentam os resduos que so considerados independentes e
identicamente distribudos (iid).

O grco de autocorrelao para o mtodo (M, A, N) segue o mesmo intervalo de
conana considerado no grco (ACF) do mtodo (A, A, N). Para o mtodo (M, A, N)
existem autocorrelaes que ultrapassam o limite das linhas pontilhadas no lag 1, como
mostrado nas guras 4.1, 4.2, 4.3 e 4.4. Na gura 4.4 um ajuste satisfatrio observado,
porm, o mtodo (M, A, N) no pode ser um considerado um bom mtodo para todos os
casos de terapia do presente trabalho, pois no consegue uma conformao em todas as
situaes.
4.1.2 Valores do Critrio (AIC)

O mtodo que apresentar o menor AIC escolhido como o melhor mtodo para obter
previses mais prximas dos dados simulados.
Verica-se na tabela 4.1 para todos os
casos que o mtodo (A, A, N) apresenta menor AIC em relao ao mtodo (M, A, N).
Tabela 4.1: AIC dos Mtodos (M, A, N) e (A, A, N) (Fonte: Prprio Autor).
Caso
AIC (mm)
Mtodo (A, A, N)
Mtodo (M, A, N)
sem terapia
5044, 561
5025, 578
5043, 305
4700, 272
6119, 082
5058, 357
5562, 079
4840, 821
1
2
3
Portanto, pode-se vericar que nos dois critrios de seleo considerados para os mtodos (A, A, N) e (M, A, N), critrios ACF e AIC, o mtodo (A, A, N) mostrou-se mais
adequado para realizar ajustes dos dados subsequentes, porque os resduos de autocorrelao se apresentam dentro do intervalo de conana de
95%
para o critrio (ACF)
dos resduos e apresentou o menor resultado para o critrio (AIC). Por este motivo, ser
considerado no presente trabalho.
A partir dos testes estatsticos, pode-se concluir que ajuste que o modelo (A, A, N)
gerou considerado bom, sendo assim, possvel o uso dele para realizar os ajustes dos
prximos valores das concentraes de clulas tumorais.
Aps a realizao da seleo entre os mtodos (A, A, N) e (M, A, N) feita a modelagem da taxa de crescimento do glioma em resposta radioterapia com o mtodo (A, A,
N), atravs do parmetro
que acompanha o crescimento ou decrescimento do glioma e
dos ajustes obtidos para as concentraes de clulas tumorais utilizados para a construo
4.2 Parmetros de suavizao do Mtodo (A, A, N)
62
do grco do raio do tumor ao longo de 80 dias visando determinar a ecincia da terapia

no paciente.

Nas tabelas 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5 apresentam-se os resultados para os valores dos parmetros
dos mtodos de Holt com erro aditivo (A, A, N). Os dados simulados so
restringidos a um domnio espacial unidimensional
Tabela 4.2: Parmetros
para o Caso Sem Terapia (Fonte: Prprio Autor).
o
N da Serie Temporal
x [0, L].
x [0, L]
0, 01
0, 1
0, 2
0, 3
0, 4
0, 5
0, 6
0, 7
0, 8
0, 9
1
Posio
1
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
A tabela 4.2 apresenta os parmetros
Mtodo (A, A, N)
(mm)
0, 98
0, 98
0, 98
0, 98
0, 98
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
(mm)
0, 05
0, 05
0, 05
0, 05
0, 05
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
estimados para o Caso Sem Terapia,onde
na primeira coluna a numerao das sries temporais, na segunda coluna a posio (x)
da srie temporal proporcional ao comprimento (L
= 200 mm),
na terceira o parmetro
( ) e, por m, na quarta coluna o parmetro ( ) para o caso sem terapia. Esta tabela
representa o caso sem terapia, ou seja, existe apenas o crescimento do glioma no tempo sem
nenhuma aplicao de fracionamento da dose de radioterapia. O parmetro
o nvel da srie temporal do glioma e o parmetro
acompanha
acompanha o crescimento e/ou
decrescimento da mesma. Tais parmetros na tabela 4.2 a partir da srie temporal

srie
1 at a
800 apresentam variaes a partir da terceira casa decimal, podendo ser considerados
estatisticamente aproximados.
estimados para o Caso 1 (Fonte: Prprio Autor).
o
N da Serie Temporal
63
x [0, L]
0, 01
0, 1
0, 2
0, 3
0, 4
0, 5
0, 6
0, 7
0, 8
0, 9
1
Posio
1
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Mtodo (A, A, N)
(mm)
0, 80
0, 80
0, 80
0, 80
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
(mm)
0, 02
0, 02
0, 02
0, 02
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
estimados para o Caso 1, no qual na
primeira coluna a numerao das sries temporais, na segunda coluna a posio (x) da srie temporal proporcional ao comprimento (L
= 200mm),
na terceira coluna o parmetro
( ) e, por m, na quarta coluna o parmetro ( ) para o caso 1. Este caso representa o
fracionamento da dose de
60 Gy
administrada em um nico dia e
4.2 Gy
de reforo admi-
nistrada no dia seguinte. Nunca ultrapassando a dose limite de no mximo
61.2 Gy + 5%,
que so baseados em protocolos reais do Centro Mdico da Universidade de Washington

para os Casos 1, 2 e 3.
Observa-se na tabela 4.3 que aplicando toda a dose limite em um nico dia no paciente
os parmetros
em relao a tabela 4.2 mostram uma pequena reduo em seus
valores para sries temporais

crescimento do glioma,
600,
principalmente no parmetro de suavizao do
, no apresentando uma diferena signicativa entre os casos
sem terapia e com uma dose nica (Caso 1). Tambm, pode-se vericar uma alterao
nos valores do parmetro
tumorais do paciente.
que representa o nvel dos valores das concentraes de clulas
64
o
N da Serie Temporal
x [0, L]
0, 01
0, 1
0, 2
0, 3
0, 4
0, 5
0, 6
0, 7
0, 8
0, 9
1
Posio
1
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Mtodo (A, A, N)
(mm)
0, 93
0, 93
0, 93
0, 93
0, 93
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
(mm)
0, 01
0, 01
0, 01
0, 01
0, 01
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
estimados para o Caso 2,onde na primeira
coluna a numerao das sries temporais, na segunda coluna sua posio (x) da srie
temporal proporcional ao comprimento (L
= 200 mm), na terceira o parmetro ( ) e, por
m, na quarta coluna o parmetro ( ) para o caso 2. Este caso representa o fracionamento
da dose em
fraes de
12.2 Gy
administrada diariamente e
3.2 Gy
administrado no
sexto dia como reforo. Verica-se na tabela 4.4 que essa modalidade teraputica h uma
reduo signicativa no parmetro
, mantendo seu valor constante at a srie temporal
800.
o
N da Serie Temporal
x [0, L]
0, 01
0, 1
0, 2
0, 3
0, 4
0, 5
0, 6
0, 7
0, 8
0, 9
1
Posio
1
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Mtodo (A, A, N)
(mm)
0, 99
0, 99
0, 99
0, 99
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
(mm)
0, 03
0, 03
0, 03
0, 03
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
0, 20
estimados para o Caso 3, no qual na
primeira coluna a numerao das sries temporais, na segunda coluna a posio (x) proporcional ao comprimento (L
= 200 mm),
na terceira coluna o parmetro ( ) e, por m,
65
na quarta coluna o parmetro ( ) para o Caso 3. Este caso representa o fracionamento

da dose em
semanas de tratamento administrando
1.8 Gy
durante todos os cinco dias
de cada semana. Verica-se que este caso apresenta uma tendncia ( ) mais prxima ao
da tabela 4.2 (Caso sem Terapia) e, tambm, apresenta valores maiores para o parmetro
em relao tabela 4.3 (Caso 1).

Atravs das tabelas 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5 percebe-se que
se mantm estatisticamente
aproximado, isto pode ocorrer devido ao fato de todos os casos abordados no presente
trabalho representarem a evoluo do glioma em resposta radioterapia de um nico
paciente. Tambm, verica-se que os valores para o parmetro
800
sofrem uma reduo
0, 2 a partir da srie temporal 1000 nas tabelas 4.2 e 4.4 e a partir
aproximadamente para
da srie
nas tabelas 4.3 e 4.5, isso pode ser justicado atravs da gura 4.5 que
representa a concentrao de clulas tumorais versus posio (x) do glioma na regio do

crebro, restringido a um domnio espacial unidimensional (x
Dados Simulados
[0, L]).
x 10
7
6
5
4
3
2
1
0
500
1000
1500
2000
2500
Tempo (dia)
Figura 4.5: Dados simulados para as Sries Temporais (Fonte: Prprio Autor).
Observa-se na gura 4.5 que cada posio (x) do glioma representa uma srie temporal, no qual os valores das concentraes de clulas tumorais em resposta radioterapia
iniciam-se com
ximos de zero.
8000000
e ao longo das posies convergem para dados iniciais bem pr-
Com isso, no possvel manter o mesmo nvel (valor mdio) para as
sries temporais.
J o
corresponde a tendncia que acompanha o crescimento e/ou
decrescimento das clulas do glioma, a partir das sries temporais citadas verica-se que
os valores para os parmetros
1000
so aproximadamente
nas tabelas 4.2 e 4.4 e a partir da srie
800
0, 2
a partir da srie temporal
nas tabelas 4.3 e 4.5. Isso indica que
o glioma cresce exponencialmente, pois apresentam valores relativamente altos para as

concentraes de clulas do glioma a partir de um determinado perodo de tempo.
Na tabela 4.6 feita uma comparao do parmetro
entre os casos estudados e um

clculo do decrscimo do parmetro
66
para os casos 1, 2 e 3 em relao ao Caso sem
Terapia.
Tabela 4.6: Comparao do Parmetro
Caso
(mm)
entre os Casos (Fonte: Prprio Autor).

decrscimo do
0, 05
0, 02
0, 01
0, 03
Sem Terapia
1
2
3
(mm)
64, 23 %
81, 29 %
26, 49 %
A tabela 4.6 apresenta na primeira coluna os casos de terapia estudados, na segunda
coluna o valor do parmetro ( ) para cada caso e na terceira coluna o decrscimo deste
parmetro ( ) em relao ao Caso sem Terapia, visto na tabela 4.2.

parmetro
Verica-se que o
altamente individualizado para cada fracionamento da dose e sensibilidade
a radiao do paciente em resposta radioterapia. Fazendo uma anlise comparativa, com

base na tabela 4.6, entre os decrscimos calculados para os Casos 1, 2 e 3 em relao ao
Caso sem Terapia, observa-se que apesar do Caso 1 apresentar um decrscimo de
para o crescimento do glioma, o Caso 2 apresenta o maior decrscimo (81, 29
64, 23 %
%) em relao
ao Caso sem Terapia. Para o Caso 3 pode-se vericar um decrscimo muito pequeno de
26, 49 %.
Com base na tabela 4.2 (Caso sem Terapia) pode-se analisar as tabelas 4.3 (Caso 1),
4.4 (Caso 2) e 4.5 (Caso 3) obtendo as seguintes concluses sobre o crescimento do glioma
em resposta radioterapia:
A tabela 4.3 (Caso 1) no apresenta uma reduo signicativa no parmetro
em
relao aos valores obtidos na tabela 4.2 e ao aplicar toda a dose limite em um nico
dia pode-se observar alteraes nos valores do parmetro
que representa o nvel
das concentraes de clulas do glioma.
A tabela 4.4 (Caso 2) teve um resultado satisfatrio em relao as tabelas 4.2, 4.3 e
4.5, pois teve uma amortizao signicativa no parmetro
mantendo-o constante
durante vrias sries temporais, ou seja, para diversas posies (x) do glioma. Alm
disso, apresentou um maior decrscimo no tumor em relao ao Caso sem Terapia.
A tabela 4.5 (Caso 3) apresenta o parmetro
com valores bem prximos aos
da tabela 4.2 e com valores maiores que os da tabela 4.3, alm de apresentar um
decrscimo inferior a 30%, aproximadamente, em relao ao Caso sem Terapia para
o crescimento do glioma.
4.3 Comparaes
67
4.3 Comparaes
Faz-se a anlise comparativa dos valores reais (simulados) utilizados como dados simulados para a anlise de sries temporais com os valores previstos obtidos no presente
trabalho com o mtodo de Holt com erro aditivo (A, A, N).
3.4
dados simulados
3.2
3
Raio (cm)
2.8
2.6
2.4
2.2
2
1.8
1.6
1.4
10
20
30
40
50
60
70
80
70
80
Tempo(dia)
(a) Raio do Glioma (Fonte: Prprio Autor).
3.4
3.2
dados ajustados
Raio (cm)
2.8
2.6
2.4
2.2
2
1.8
1.6
1.4
10
20
30
40
50
60
Tempo(dia)
(b) Ajuste do Raio do Glioma (Fonte: Prprio Autor).
Figura 4.6: Raio com valores reais e ajustados para o Caso sem Terapia.
A gura 4.6 apresenta dois grcos que descrevem a evoluo do raio do glioma sem
nenhum fracionamento de dose de radioterapia num perodo de observao de 80 dias,
sendo que o primeiro grco utiliza os valores reais das concentraes de clulas tumorais e
o segundo utiliza os ajustes feitos no presente trabalho. As guras 4.7, 4.8 e 4.9 relacionam
a evoluo do raio do glioma em resposta radioterapia em funo do tempo.
4.3 Comparaes
68
3
dados simulados
2.5
Raio (cm)
1.5
0.5
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
(a) Raio do Glioma (Fonte: Adaptado de [15]).
3
dados ajustados
2.5
Raio (cm)
1.5
0.5
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Figura 4.7: Raio com valores reais e ajustados para o Caso 1: DOT = 1 dia de tratamento.
A gura 4.7 apresenta dois grcos que descrevem a evoluo do raio do glioma,
sendo que o primeiro grco utiliza os valores reais e o segundo utiliza os ajustes feitos
no presente trabalho, durante um perodo de observao de 80 dias, para o Caso 1.
No Caso
o raio do glioma sofre uma pequena reduo em seu crescimento perma-
necendo sem crescer por menos de
10
dias, visto na gura 4.7. Esse perodo de tempo
relativamente curto para que possa ser feito a recuperao do efeitos da radioterapia no
paciente e aplicao de uma nova etapa do tratamento.
Aps isso, o glioma volta a crescer exponencialmente. Isso pode ser observado, tambm, na tabela 4.3 com os valores de
que so bem prximos do caso sem terapia, isto ,
tais valores no apresentam diferena signicativa para o crescimento do glioma. Pode-se

concluir que essa modalidade teraputica no gera resultados satisfatrios. Alm de ser
4.3 Comparaes
69
danosa ao paciente, pois aplica-se uma alta dosagem de radioterapia em um nico dia
de tratamento, podendo gerar muitos danos ao paciente.
No qual o objetivo do trata-
mento erradicar todas as clulas tumorais, com o menor dano possvel s clulas normais
adjacentes, custa das quais se far a regenerao da rea irradiada.
2
dados simulados
1.8
1.6
Raio (cm)
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Concentrao do Glioma Caso sem Terapia

2
dados ajustados
1.8
1.6
Raio (cm)
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Figura 4.8: Raio com valores reais e ajustados para o Caso 2: DOT = 5 dias de tratamento.
No Caso
observa-se atravs da gura 4.8 que a dose administrada suciente para
proporcionar um perodo maior de tempo sem crescimento do glioma e, que tambm, pode
ser vericado na tabela 4.4 no qual o parmetro
temporais.
permanece constante para vrias sries
4.3 Comparaes
70
Nesse plano de tratamento o raio do glioma permanece prximo de zero, ou seja, sem
crescimento por mais de 40 dias, tempo suciente para a recuperao do paciente, dos
efeitos da radioterapia e para uma nova etapa do tratamento que pode ser, por exemplo,
uma cirurgia para a remoo total ou parcial da massa tumoral. Aps a cirurgia pode
ser aplicada uma quimioterapia ou at mesmo nova etapa de radioterapia, como um
tratamento adjuvante para eliminar as clulas residuais e evitar a recorrncia da doena.
2.3
dados simulados
2.2
2.1
Raio (cm)
2
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
2.3
dados ajustados
2.2
2.1
Raio (cm)
2
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Figura 4.9: Raio com valores reais e ajustados para o Caso 3: DOT = 35 dias de tratamento.
No Caso
existe uma pequena oscilao da taxa de crescimento do raio do glioma
durante o perodo de tratamento, que pode ser vista na gura 4.9.
Aps esse perodo
4.3 Comparaes
71
o crescimento volta a ser exponencial.
Neste caso, existe um decrescimento do raio do
glioma observado tanto na gura 4.9 quanto na tabela 4.5, ou seja, no existe uma reduo
signicativa do volume do tumor nem durante nem aps o tratamento.
Alm disso,
observa-se que fracionar a dose limite de radioterapia num intervalo de tempo de
35
dias
no proporcionar um perodo sem crescimento do glioma superior ao obtido no Caso 2.

Relacionando as guras , 4.7, 4.8 e 4.9 com as tabelas 4.3, 4.4 e 4.5, que apresentam
os parmetros
e, tendo como base o caso sem terapia apresentado na gura 4.6
e na tabela 4.2 observa-se que ao administrar toda a dose limite em um nico dia de
tratamento, como foi visto na gura 4.7, no apresenta resultados mais satisfatrios que
os casos onde a dose limite fracionada durante um determinado perodo de tempo,
pois a gura 4.7 apresenta o raio do tumor superior a todos os outros casos analisados.
Portanto, o Caso 2(4.8), que teve 5 fraes de
12.2 Gy
administrada diariamente e
3.2 Gy
administrada no sexto dia como reforo, apresenta a maior reduo no raio do glioma e
consegue manter o mesmo sem crescimento por um perodo de tempo maior em relao
aos casos 1 e 3, como pode ser visto nas guras 4.7, 4.8 e 4.9, se mostra a terapia mais
adequada ao paciente diante dos casos estudados.
Sendo assim, pode-se reunir todos os ajustes feitos no presente trabalho em uma nica
gura, denominada 4.10, que descreve a evoluo do raio do glioma para o mtodo (A, A,
N) para o Caso sem Terapia, Caso 1 (DOT
(DOT
= 35 dias)
= 1 dia),
Caso 2 (DOT
= 5 dias)
e o Caso 3
com a nalidade de facilitar a continuidade da anlise dos resultados.
4.3 Comparaes
72
Raio do Glioma
3.5
Sem Terapia
DOT= 1 dia
DOT= 5 dias
DOT= 35 dias
raio (cm)
2.5
1.5
0.5
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Ajuste do Raio do Glioma

3.5
Sem Terapia
DOT= 1 dia
DOT= 5 dias
DOT= 35 dias
Raio (cm)
2.5
1.5
0.5
10
20
30
40
50
60
70
80
Tempo(dia)
Figura 4.10: Raio do Glioma com valores reais e ajustados para todos os casos estudados.
Ao analisar a gura 4.10 observa-se o mtodo (A, A, N) bem ajustado aos dados
ocorridos e sua previso para todos os casos estudados se aproximam bastante dos valores
dos dados simulados das concentraes de clulas tumorais, com erros estatisticamente
pequenos para ambos os casos. Estes erros de ajuste existem pelo fato de que os ajustes
representam quase perfeitamente os dados simulados, por isso eles contm erros em algum
nvel. Para determinar os valores dos erros para os ajustes ser utilizado o Mean Absolute
Percentual Error (MAPE). No qual pode-se vericar que os resultados do mtodo (A, A,
N) geram bons ajustes sem erros muito signicativos, para horizontes de previso curtos,
cumprindo os objetivos quanto ao mtodo a ser desenvolvido e so apresentados na tabela
4.7.
4.3 Comparaes
73
Tabela 4.7: MAPE (Fonte: Prprio Autor).
Caso
Mape (%)
Mtodo (A, A, N)
sem terapia
1, 177313233
1, 971546301
2, 339927656
1, 025184058
1
2
3
A tabela 4.7 apresenta na primeira coluna os casos (sem terapia, 1, 2 e 3), na segunda
coluna os valores percentuais dos erros dos ajustes para cada caso.
Portanto, quanto
menor for o erro do ajuste mais prximo ser os valores ajustados das concentraes
do glioma aos valores dos dados simulados.
Estes erros so aceitveis considerando a
agressividade do glioma e o pequeno tempo de vida do paciente. Deve-se destacar que, a

maioria dos trabalhos encontrados na literatura os quais modelam a taxa de crescimento
do glioma em resposta radioterapia, como por exemplo, o trabalho [53], entre outros, a
margem de erros abordada de uma forma qualitativa e no quantitativa.
Devido aos efeitos severos da radioterapia a simulao por sries temporais para os
casos descritos no presente trabalho importante para o planejamento adequado do tratamento, podendo ser utilizado como um diferencial para antecipar cenrios futuros que
contribuem diretamente na tomada de deciso para selecionar o planejamento adequado
ao paciente. A partir do momento que possa ter acesso aos dados simulados, podem ser
empregados mtodos de previso que iro prever ao longo do tempo a reao das clulas
tumorais em resposta ao tipo de fracionamento da dose de radioterapia. Portanto, a anlise dos resultados da gura 4.10 e das tabelas 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5 para o mtodo (A, A,
N) visa unir a teoria e a prtica contribuindo diretamente para uma melhor tomada de
deciso no direcionamento do tratamento da radioterapia e ecincia deste no paciente.
A metodologia de sries temporais proposta no presente trabalho atende ao objetivo
inicial de estudar a dinmica da resposta do glioma radioterapia, com resultados bemsucedidos para ambos os casos analisados. Pois simula ajustes conveis e bem prximos
dos resultados simulados utilizados como dados de entrada via mtodo (A, A, N), descritos
na gura 4.10 e por meio das tabelas 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5, que mostram os parmetros
e
, sendo possvel vericar os acontecimentos relevantes no perodo em estudo e assim,
descrever o comportamento de crescimento do glioma em resposta radioterapia.

A anlise de sries temporais, mediante a utilizao de recursos computacionais, signica uma excelente alternativa para incentivar a utilizao desta ferramenta na modelagem
da taxa de crescimento do glioma em resposta radioterapia, uma vez que permite um
4.3 Comparaes
74
ambiente de contnua simulao de dados reais, que possibilita o teste de vrios mtodos
e a escolha daquele que apresenta os parmetros mais adequados para a simulao proposta. Alm disso, apropriada para qualquer tipo de dados, onde tais dados descritos no
presente trabalho se ajustaram bem abordagem dos mtodos de suavizao exponencial.
medida que possa ter acesso a um maior nmero de dados, como por exemplo,
dados histricos obtidos por tomograa computadorizada ou ressonncia magntica, levantamentos da histria clnica dos pacientes, resultados de exames fsicos minuciosos
que forneam dados histricos sobre a exposio a agentes cancergenos, sintomas e sinais
clnicos especcos e inespeccos, entre outros; podem ser construdos cenrios que necessitem mtodos mais robustos e teis na identicao da melhor alternativa de deciso
para o planejamento mais eciente ao paciente.
Captulo 5
Concluses e Trabalhos Futuros
No presente captulo, so apresentadas as concluses que puderam ser obtidas no

presente trabalho e, em seguida, so feitas propostas para trabalhos futuros.
5.1 Concluses
No presente trabalho, foram analisados dados simulados (dados originais) para gerao
das sries temporais buscando compreender o comportamento de crescimento do glioma
em resposta radioterapia num perodo de
80
dias de tratamento, de modo a avaliar a
ecincia do planejamento da radioterapia no combate ao glioma. Para isso, foram criados

cenrios, adotando diferentes esquemas de fracionamentos da dose de radioterapia, que
j possuem resultados conhecidos, para que fosse feito uma anlise comparativa entre os
ajustes obtidos com o modelo de previso proposto e os dados simulados com o mtodo
de Crank Nicolson via diferenas nitas.
A modelagem das sries temporais que apresentou melhor desempenho, entre os mtodos (M, A,N) e (A, A, N), foi o mtodo de Suavizao Exponencial de Holt com erro
aditivo (A, A, N). Com este mtodo, as concentraes de clulas do glioma apresentaram
um erro percentual mdio absoluto de aproximadamente 2%.
O parmetro de tendncia ( ) do modelo de Suavizao Exponencial de Holt, representou o crescimento e/ou decrescimento do glioma em resposta radioterapia de forma
individual. Tornando assim, possvel o acompanhamento do desempenho da progresso
da doena para cada fracionamento da dose de radioterapia.
Atravs dos ajustes das concentraes de clulas tumorais foram construdos grcos
do raio do glioma, durante um intervalo de 80 dias para os casos estudados de esquemas
5.2 Trabalhos Futuros
76
de fracionamento da dose de radioterapia (planos de terapia). Com isso, foi descrito os

acontecimentos relevantes no perodo em estudo e feita a determinao do planejamento
mais adequado ao paciente entre os planos de terapia analisados.
A comparao entre os raios do tumor obtidos por suavizao exponencial de Holt
com os dados originais simulados mostra que h um comportamento semelhante entre eles
com resultados compatveis. Isto viabiliza a utilizao de mtodos de anlises de sries
temporais como um recurso alternativo e convel para modelar a taxa de crescimento
do glioma em resposta radioterapia.
Esses resultados obtidos so importantes, principalmente para especialistas da rea
de sade, direcionarem o planejamento adequado do tratamento para o paciente.
Este
estudo torna-se fundamental para tomada de decises sobre o intervalo e a quantidade

das dosagens de radioterapia necessrias ou ideais para determinado paciente.
5.2 Trabalhos Futuros

Sugere-se que este estudo seja vinculado a um Centro Mdico de Pesquisa para coletar
dados histricos ou novos dados simulados e realizar uma anlise via sries temporais.
Testar outros mtodos de previso, como por exemplo, ARIMA, Regresso Dinmica
e Redes Neurais.
Utilizar o mtodo de Suavizao Exponencial para modelar a taxa do crescimento de
glioma em resposta terapia e expand-lo para outras modalidades teraputicas, como por
exemplo, Boron Neutron Capture Terapy (BNCT) ou Terapia de Captura de Nutrons
pelo Boro.
Vericar se anlise desta srie temporal em resposta BNCT afeta os resultados entre
a teoria e a prtica para os modelos de previso contribuindo para uma melhor tomada
de deciso no direcionamento do planejamento da terapia.
Aplicar a metodologia proposta no presente trabalho via sries temporais em dados
de pacientes segundo protocolos de Centros Mdicos de Pesquisas do Brasil e, tambm,
em casos bidimensionais e tridimensionais.
Referncias
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Estima-
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Universidade Federal Fluminense

JULIANA CUNHA DE JESUS

Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries

JULIANA CUNHA DE JESUS

Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries

Ps-graduao em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia da Universidade

Eliane da Silva Christo

Gustavo Benitez Alvarez

Modelagem do Crescimento de Glioma por Sries Temporais em Resposta

Ps-graduao em Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia da Universidade

Prof. Eliane da Silva Christo, D.Sc. / MCCT-UFF

Prof. Vanessa da Silva Garcia, D.Sc. / MCCT-UFF

Prof. Diomar Csar Lobo, Ph.D. / MCCT-UFF

Prof. Lidia Angulo Meza, D.Sc. / MCCT-UFF

Prof. Kelly Alonso Costa, D.Sc. / VEP-UFF

Prof. Fernando Luiz Cyrino Oliveira, D.Sc. / PUC-Rio

Volta Redonda, 02 de Setembro de 2014.

Deus conceder que meu caminho seja perfeito.

Sem vocs, nada disso estaria

Ainda posso ouvir seus

Eu amo muito todos vocs.

Juliana Cunha de Jesus

Em particular, os gliomas so tumores cerebrais que

Modelagem Computacional em Cincia e Tecnologia

dose fracionada denida no espao

concentrao de clulas tumorais no espao

Modelo de Suavizao Exponencial Simples

Modelo de Suavizao Exponencial de Holt

Modelo de Suavizao Exponencial de Holt-Winters Aditivo

Modelo de Suavizao Exponencial de Holt-Winters Multiplicativo

Modelo de Suavizao Exponencial de Holt com erro Aditivo

Modelo de Suavizao Exponencial de Holt com erro Multiplicativo

concentrao de clulas tumorais observado no perodo

parmetro de suavizao para o nvel

parmetro de suavizao para a tendncia

parmetro de suavizao para a sazonalidade

parmetros de suavizao exponencial

nvel da srie no perodo

tendncia da srie no perodo

sazonalidade da srie no perodo

tamanho do ciclo sazonal

erro de previso um passo a frente

previso feita no perodo

Akaike Information Criterion ou Critrio de Informao de Akaike

mdia do mtodo de suavizao exponencial via espao de estados

varincia das previses para o clculo de intervalo de conana

Mean Absolute Percentual Error

valores reais da srie num perodo

valores previstos para a srie temporal num perodo

nmero de observaes da srie temporal ou tamanho da amostra

valor real da srie

valor previsto da srie

vetor de estado inicial ou previso inicial

nmero de parmetros estimados do modelo

Dose Biolgica Efetiva

independentes e identicamente distribudos

Boron Neutron Capture Terapy ou Terapia de Captura de Nutrons pelo Bo

Justicativa do presente Trabalho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Delimitaes do presente Trabalho

Metodologia e Organizao do presente Trabalho

Modelo contnuo para o crescimento do glioma em resposta radioterapia .

Protocolo segundo o Centro Mdico de Washington

Mtodos de Suavizao Exponencial . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Deus conceder que meu caminho seja perfeito.

dose fracionada denida no espao

varincia das previses para o clculo de intervalo de conana

Justicativa do presente Trabalho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Anlise do perl dos dados simulados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Anlise grca dos dados simulados . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Intervalo de conana para as previses

Grco da Autocorrelao (ACF) dos resduos . . . . . . . . . . . .

Classicao dos Mtodos de Suavizao Exponencial . . . . . . . . . . . .

Mesmo com o aumento da expectativa de vida humana e dos avanos cientcos e

1.2 Justicativa do presente Trabalho

1.2 Justicativa do presente Trabalho

Para o desenvolvimento do objetivo geral necessrio o estudo dos objetivos especcos

Analisar os pers das sries temporais;