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GABA, Histamina, ATP e outros neurotransmissores

GABA - Neurotransmissor inibitrio

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O processo de formao do GABA tem como percursor o glutamato, o qual sofrer a ao da enzima
glutamato descarboxilase (retirada de grupamento carboxila/COOH) e se transformar em GABA. Esse
processo ocorre no terminal nervoso e o neurotransmissor formado ser armazenado em vesculas, para
posteriormente, ser liberado. Vale ressaltar que a enzima glutamato descarboxilase marcadora de
neurnio gabargico, uma vez que s est presente em neurnios que liberam GABA.
No crebro o GABA o principal neurotransmissor inibitrio, entretanto no tronco cerebral e na medula
espinhal existe outro neurotransmissor inibitrio, a glicina. O GABA tem concentraes abundantes no
sistema nigroestriado e concentraes moderadas preenchendo a substncia cinzenta.

Perceba o GABA sendo degradado pela enzima GABA transaminase e formando semialdedo succnico e
alfa oxoglutamato. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2011
bargico (liberam GABA). A maior parte desses neurnios so interneurnios curtos, que devido a
anatomia no se ramificam, uma menor parte so tratos gabargico longos que se ramificam atingindo
outros locais como o cerebelo e o corpo estriado. Esses neurnios com caracterstica de se ramificar so
chamados neurnios de projeo. Praticamente todos os neurnios so sensveis ao efeito inibitrio
mediado por GABA, ou seja, o GABA modula a liberao de outros neurotransmissores, diminuindo a
concentrao desses transmissores, j que o GABA tem efeito inibitrio. Essa modulao ocorre quando o
GABA se liga aos seus receptores:
Receptor GABAa: um canal inico regulado por ligante (receptor tipo I). Pertence a mesma classe
estrutural do receptor nicotnico da acetilcolina, pois formado por 5 subunidades proteicas que
atravessam a membrana formando um poro. No caso do GABA esse canal inico um canal de cloreto.
Quando o GABA se ligar ao GABAa causar a abertura do canal de Cl-, a entrada desse on na clula
provoca hiperpolarizao, demostrando assim um efeito inibitrio do GABA, j que interromper a
despolarizao. Essa uma das maneiras dos anticonvulsivantes atuar. Esse receptor est localizado nas
terminaes pr e ps sinpticas, logo, so os lugares de atuao do neurotransmissor.

Quando o GABA se liga ao canal inico permite a difuso de Cloreto. Imagem retirada dos slides da
Professor Daneila Dlwing.
Receptor GABAb: um receptor acoplado protena G (tipo II). Podem atuar tanto em neurnio pr
quanto ps sinptico, e em ambas as localizaes o GABA ir ativar a protena Gi , assim, inibir a
adenilato ciclase, entretanto o resultado dessa ativao ser diferente para cada local de atuao. Quando
o neurotransmissor se liga ao GABAb no terminal pr sinptico inibe a abertura de canal de clcio, para
que no ocorra potencial de ao e diminuir a liberao de neurotransmissores. Atuando em receptor
GABAb ps sinptico, o GABA provocar a abertura de canal de potssio para, dessa forma, causar
hiperpolarizao.

Captao de GABA e glutamato comparao

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Imagem retirada dos slides da Professor Daneila Dlwing.


A captao do principal neurotransmissor inibitrio (GABA) e do principal neurotransmissor excitatrio
(glutamato) muito semelhante. Quando em excesso na fenda sinptica o GABA recaptado para o
terminal nervoso por um cotransportador de sdio e GABA. Depois, o sdio que entrou no terminal
voltar para o meio extracelular atravs da bomba sdio potssio ATPase. O neurotransmissor inibitrio
dentro do terminal ser transportado para o interior das vesculas caso haja liberao de on hidrognio
pela vescula. Perceba que o mesmo mecanismo acontece no terminal nervosglutamatrgico.
Retirada de GABA da fenda

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O neurotransmissor GABA pode ser recaptado para o terminal sinptico de duas formas: pelos astrcitos
e pelo prprio terminal nervoso. O astrcito importante na retirada do excesso de GABA da fenda
sinptica porque s a atuao do terminal nervoso no seria suficiente para realizar essa ao. Alguns
transportadores proteicos levam GABA para o interior dos astrcitos, l, pela ao da enzima GABA
transaminase haver transformao do GABA em glutamato. Em seguida, a enzima glutamina sintase
forma glutamina a partir do glutamato. Essa glutamina sai dos astrcitos e vai para o meio extracelular.
Protenas transportadoras levam a glutamina para o terminal nervoso gabargico, onde ser transformada
em glutamato por ao da enzima glutaminase, em um processo de desaminao. O glutamato no terminal
nervoso transforma-se em GABA atravs da enzima glutamato descarboxilase, e ento o neurotransmissor
formado ser armazenado em vesculas.
Glicina Neurotransmissor inibitrio

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Est presente em concentraes elevadas na substncia cinzenta da medula. Atua em receptor ionotrpico
(tipo I), que nesse caso um canal inico dependente de ligante de cloreto, e assim, quando a glicina se
liga a esses canais inicos causar a abertura dos canais e permitir que os ons cloreto entrem na clula.
Esse processo resultar em hiperpolarizao, efeito inibitrio, j que o cloreto interrompe a
despolarizao celular.

A Estricnina funciona como antagonista de glicina pois uma substncia que se liga ao stio ativo do
neurotransmissor (inibidor competitivo) e, desse modo, impede a ligao da glicina no receptor,
consequentemente a hiperpolarizao ser afetada. A estricnina comumente utilizada como veneno
contra animais parasitas, como ratos.
Finalizao da ao dos neurotransmissores aminocidos (glutamato, GABA e glicina)

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A finalizao se d pela recaptura desses neurotransmissores em direo ao terminal nervoso prsinptico e aos astrcitos, pode dizer ento, que h duas maneiras de finalizao. Isso ocorre com o
auxlio de transportadores especficos dependentes de sdio. Caso haja uma inibio da captura de
glutamato pelas clulas gliais (astrcitos), pode resultar em convulses. Entretanto, se for uma inibio da
captura de GABA, pode-se causar relaxamento excessivo.
Histamina Neurotransmissor inibitrio e excitatrio

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Est presente no crebro em quantidades menores do que em outros tecidos, como pele e pulmes. O
corpo celular de neurnios histaminrgicos se encontra no hipotlamo, de onde pode haver ramificaes
para outras regies cerebrais. A histamina um neurotransmissor que no possui mecanismo de captura,
logo, degrada na fenda sinptica por um processo de metilao mediado pela enzima N-metil
transferase, formando produtos inativos. A histamina pode atuar nos receptores metabotrpicos H1, H2 e
H3:
Receptor H1: presente principalmente em neurnios ps sinpticos. um receptor acoplado protena
Gq, e por isso, tem efeito excitatrio, favorecendo o alerta e a manuteno do estado despertado. Alguns
medicamentos anti-histamnicos causam sono, justamente por atuarem nesse receptor.
Receptor H2: presente em neurnios ps sinpticos. um receptor acoplado protena Gi, por isso, tem
ao inibitria.
Receptor H3: assim como o anterior tambm est acoplado protena Gi, entretanto, em neurnio pr
sinptico. Funciona como autoreceptor, reduzindo a sntese e liberao de histamina.
A aes especficas do receptor H3 so ainda desconhecidas, mas em relao ao H1 e H2, controlam a
ingesto de gua e alimentos e influenciam na termorregulao.
Purinas Adenosia e ATP

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Os neurotransmissores clssicos so molculas pequenas de aminocidos e aminas. Entretanto, outras


substncias com ao de neurotransmissor ou neuromodulador no SNC e SNP podem ser as purinas
(adenosina e ATP).

Adenosina

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um neuromodulador que produz seus efeitos por intermdio de receptores acoplados protena G.
produzida a partir da hidrlise do ATP e no armazenada em vesculas, depois de produzida liberada
do neurnio por transportadores especficos. H quatro tipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b e
A3 espalhados pelo SNC, e o efeito final da ligao de adenosina nos receptores inibitrio. Esse efeito
deixa a pessoa em estado sonolento, com descoordenao motora, analgesia e atividade anticonvulsivante.
Diz-se que o efeito inibitrio da adenosina funciona como forma de anular o ao de neurotransmissores
excitatrios, e assim, a adenosina poderia atuar protegendo o crebro de leses.

Curiosidade: a cafena um antagonista de receptor A2 e produz despertar e alerta.


ATP

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Astua como neurotransmissor rpido e excitatrio quando associado a receptor tipo I. Atua como
neuromodulador local quando associado a receptor tipo II. Depois de formado, o ATP armazenado em
vesculas e em seguida liberado em sinapses do SNC e SNP por exocitose de vesculas. Quando liberado
em grandes quantidades pode causar leso tecidual, e por ser txico em concentraes elevadas, pode
causar leso neuronal e morte. Por isso a converso do ATP em adenosina, nesse caso de toxicidade,
protegeria o sistema neural. A degradao do ATP ocorre por converso em adenosina, gerando efeito
protetor (efeito contrrio).
O ATP pode ainda, ser armazenado em vesculas de outros neurotransmissores, por exemplo vesculas
noradrenrgicas. Quando ocorre a exocitose dessa vescula tanto noradrenalina quanto ATP sero
liberados, em uma proporo de 4 para 1, e o ATP atuar potencializando o neurotransmissor
catecolaminrgico. Os receptores nos quais o ATP se liga so do tipo P2 e os efeitos dessa ligao ocorre
em neurnio pr e ps sinptico.
Receptor P2x um canal inico dependente de ligante e quando o ATP se liga a esse receptor gera um
efeito excitatrio.
Receptor P2y um receptor acoplado protena Gi, gera efeito inibitrio e modulador, de ao lenta.
Quando o ATP liberado devido a uma leso tecidual, a dor causada por estimular as terminaes
nervosas amielnicas, onde as fibras C nociceptivas (responsveis pela propagao da dor) juntamente
com P2x geram despolarizao, assim, potencializam a propagao da dor.
Oxido ntrico e Monxido de carbono

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So moduladores cerebrais e a sntese deles depende da ativao sinptica excitatria mediada pelo
glutamato atuando em receptor NMDA. A ativao do receptor NMDA favorece a abertura de canais de
sdio e clcio, este ltimo, no terminal nervoso ativa enzimas responsveis pela sntese de NO e CO.
Depois de produzidos, esses gases sofrero difuso para a fenda sinptica e no sero armazenados em
vesculas. Podem atuar em elementos pr sinptico, ps sinpticos e tambm em sinapses vizinhas.
xido ntrico

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sintetizado a partir da enzima xido ntrico sintase neuronal, a qual est presente em 2% dos neurnios.
A enzima atua convertendo arginina em NO, e ainda a enzima, dependente de clcio e calmodulina para
ser ativada. O efeito fisiolgico do xido ntrico quando ativa a guanilato ciclase a produzir GMPc e
ativar a cascata de fosforilao proteica, a qual importante no sistema neural. Esse efeito fisiolgico est
relacionado as baixas concentraes de NO (0,1 uM). Como efeito patolgico, em altas concentraes de
NO, como em uma leso isqumica, o gs reagir com radical livre superxido produzindo peroxinitrito.
Como resultado haver oxidao de protenas intracelulares e leso neuronal.
Monxido de carbono

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sintetizado endogenamente pela ao da enzima hemoxigenase, a qual dependente de clcio. O efeito


do CO ser semelhante ao do xido ntrico, ativando a guanilato ciclase, e portanto, GMPc.