O documento discute o tratamento farmacológico da ansiedade, incluindo benzodiazepínicos e barbitúricos que agem no receptor GABAa, aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto. Os benzodiazepínicos são mais seguros que os barbitúricos, podendo causar sedação e hipnose sem depressão respiratória. A buspirona, um agonista parcial do 5HT-1, é usada para ansiedade generalizada por não induzir tolerância ou dependência.
Descrição original:
Resumo sobre Ansiolítico - Material de Farmacologia 2 - Farmácia UFRJ
O documento discute o tratamento farmacológico da ansiedade, incluindo benzodiazepínicos e barbitúricos que agem no receptor GABAa, aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto. Os benzodiazepínicos são mais seguros que os barbitúricos, podendo causar sedação e hipnose sem depressão respiratória. A buspirona, um agonista parcial do 5HT-1, é usada para ansiedade generalizada por não induzir tolerância ou dependência.
O documento discute o tratamento farmacológico da ansiedade, incluindo benzodiazepínicos e barbitúricos que agem no receptor GABAa, aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto. Os benzodiazepínicos são mais seguros que os barbitúricos, podendo causar sedação e hipnose sem depressão respiratória. A buspirona, um agonista parcial do 5HT-1, é usada para ansiedade generalizada por não induzir tolerância ou dependência.
Frmacos utilizados para o tratamento de distrbio de ansiedade.
Dentre os frmacos utilizados os que se destacam so os benzodiazepnicos. O aumento da dose desse frmaco no trata apenas distrbio de ansiedade, mas tambm passa a ter atividade sedativa e hipntica. Ansiedade: A ansiedade pode ser definida como uma sensao de expectativa apreensiva. uma reao para adaptao para uma determinada situao. Ela pode ser benfica, no s malfica. Sintomas: - boca seca - aumento da taxa de batimento - aumento da presso arterial - dilatao da pupila - broncodilatao - no fgado ocorre aumento da gliclise - no tecido adiposo ocorre aumento da liplise So sintomas relacionados com luta e fuga. Dependendo de quando os sintomas aparecem eles podem ser considerados patolgicos, quando interferem e impedem as pessoas de fazerem atividades normais. considerada patolgica quando inapropriada a uma situao ou excessiva para algo corriqueiro. Podendo levar ao desenvolvimento de quadros clnicos como: -Transtorno de ansiedade generalizada (sem motivo aparente) ; -Fobias especficas (o problema a reao ao seu medo, reao inapropriada); -Distrbio Obsessivo Compulsivo (DOC antes chamado de TOC); -Stress ps-traumtico; -Sndrome do pnico (sintomas de ansiedade surgem do nada); -Agorafobia. Fisiopatologia da ansiedade: No so constatadas leses anatmicas no crebro na manifestao da ansiedade. O que observado um menor fluxo de oxignio, mas nada que tenha uma boa correlao.
O processo de desenvolvimento patolgico da ansiedade existe vrios
neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos como a serotonina, a noradrenalina e o GABA. OS barbitricos e os benzodiazepnicos agem sobre o GABA. Ao longo prazo a ansiedade se torna depresso. No tratamento da depresso se utilizao frmacos que impedem a recaptao de serotonina e noradrenalina (NOR). Frmacos teis no tratamento da ansiedade: a) Beta-bloqueadores b) Buspirona (famlia das azopironas) c) Barbitricos d) Benzodiazepnicos
a) No SNC h expresso de receptores e adrenrgicos.Dependendo
da lipofilicidade desse ele tem capacidade de atravessar a BHE e agir do jeito que foi designado. Um exemplo o propranolol. Os mas lipossolveis tem maior efeito ansioltico. Uso off-label- esses beta bloqueadores liberados para o tratamento de hipertenso arterial pois seu mecanismo de ao se ligar aos receptores beta adrenrgicos, eles impedem que a adrenalina ou NOR se ligue e faa sua atividade endgena com isso diminui a taxa de batimento cardaco e diminuio da presso arterial. Ento quando eu uso um beta bloqueador para o tratamento de ansiedade no descarto o efeito anti-hipertensivo. Ento o primeiro uso o anti-hipertensivo, o segundo uso, o off-label no tratamento moderado para ansiedade. Eles no so prescritos para o tratamento de ansiedade. b) Agonista parcial do 5HT-1, so amplamente expressos no sistema lmbico que estarelacionado com o comportamento e humor. Famlia das azapironas. Vantagem: eficaz apenas no tratamento da ansiedade generalizada. No tem efeito em distrbios como sndrome do pnico e agorafobia. Os benzodiazepnicos e barbiturios induzem sedao e tb falta de coordenao motora por terem atividade de relaxante muscular, induzem tolerncia e dependncia fsica . A buspirona no faz isso. A desvantagem da buspirona frente aos benzodiazepnicos e barbitricos: ela precisa de dias ou semanas para ter um efeito ansioltico. Ocorre a piora
do quadro no inicio do tratamento. A buspirona ser ento utilizada no
tratamento crnico no distrbio de ansiedade. Farmacocintica: Pouca biodisponibilidade oral; Extenso efeito de primeira passagem ou eliminao pr-sistemica; Alta ligao protenas plasmticas; t1/2 = 2-3 horas por isso administrado 2 ou 3 vezes ao dia. GABA- Neurotransmissor inibitrio tem maior influencia que a glicina. Ele sintetizado dentro do SNC a partir do glutamato, ocorre um descarboxilao por ao da enzima glutamato descarboxilase sai uma carboxila e temos o GABA. Os receptores GABA so divididos em receptores GABAa e GABAb. Os GABAb so receptores metabotroficos acoplados a ptnG, que no tem atividade teraputica bem definida. Os agonistas desse receptor tem efeito miorrelaxante (relaxante muscular, como o baclofeno por exemplo, mas no tem emprego teraputico na clinica). J os receptores GABAa so extremamente modulados por frmacos e expressos por todo o SNC. um receptor ionotrpico. Quando o GABA, que agonista endgeno desses receptores, se liga ao seu sitio de reconhecimento molecular ocorre um influxo de cloreto pra dentro da clula, ocorre uma hiperpolarizao, com isso a clula fica bem menos excitvel essa a ideia da modulao farmacutica do GABA se prope a partir do benzodiazepnicos e barbitricos. O benzodiazepnicos tem um local de ao nos receptores GABAa na parte externa desses receptores. Os benzodiazepnicos e os barbitricos vo abrir o canal de cloreto. O sitio de ligao desses so diferentes do GABA, logo so moduladores alostericos. Em altas concnetrao os barbitricos conseguem sozinhos, abrir o canal de cloreto.
Diferena entre os benzodiazepnicos e os barbitricos:
Pq no usamos fenobarbital para o tratamento de ansiedades? Os
benzodiazepnicos podem causar sedao e hipnose. J os barbitricos conseguem causar hipnose, sedao, anestesia, coma e depresso do sistema respiratrio, bito. Os benzodiazepnicos junto com outros frmacos depressores do SNC, como o lcool, podem causar coma e depresso do sistema respiratrio. Para acabar com a ansiedade tomar um ansioltico.
Com 2 micromolar de GABA h uma abertura significativa dos canais de
cloreto. Quando adiciono um benzodiazepnicos com mesma concentrao de GABA do experimento acima ocorre um aumento na frequncia de abertura dos canais de cloreto.
J quando usa-se fenobarbital tem aumento do tempo de abertura, por isso
os barbitricos chegam a depresso respiratria, anestesia e coma. Os benzodiazepnicos so mais potentes que os barbitricos. d) Compostos qumicos caracterizados pela presena do anel benzodiazepnico. Atuam como modulares alostricos dos receptores GABAa, aumentando a frequncia de abertura dos canais de cloreto, isso s ocorre quando tem o GABA ligado. Um dos nitrognios uma amida na maioria dos casos e o outro uma imina. A grande maioria dos frmacos tem na posio 5 um anel fenila. O receptor GABA a tem a conformao ativa e inativa. A conformao ativa se ligam os agonistas que so os benzodiazepnicos. A conformao inativa se ligam os agonistas inversos. Antagonista o flumazenil que se liga tanto a forma ativa como a inativa. Composio dos receptores GABAa determina afinidade, eficcia e atividade farmacolgica. Dependendo da subunidade tem diferena da afinidade de ligao do benzodiazepnico com o sitio de reconhecimento molecular. 1 benzodiazepnico: clordiazepxido apresenta uma funo N-OX que tem certos problemas fsico-qumicos de estabilidade. A partir de algumas modificaes se chegou ao diazepam que 3 vezes mais potentes em seus efeitos ansiolticos sedativo do que o clorodiazepoxido. Os frmacos dessa classe benzodiazepnicos tem a mesma farmacodinmica e distintas propriedades farmacocinticas. Farmacocintica : Boa absoro por via oral (exceo clorazepato, que aps descarboxilao se torna nordazepam que um intermedirio metablico); Alta ligao a protenas plasmticas, por ser lipoflico, logo possui meiasvidas longas; administrados por via oral, via intravenosa e intramuscular. Metabolismo: tem reao de fase I e fase II. Os metabolitos de fase I so ativos. So realizados pela CPY3A4 1) N-desmetilao; 2) Hidroxilao -heterotomo; 3) Conjugao com cido glicurnico A Conjugao com cido glicurnico reao de fase II, onde o produto de conjugao eliminado por via renal sem atividade biolgica. Independente da via de administrao do diazepam, conforme passe o tempo tem a diminuio da concentrao do diazepam e aumento da concentrao dos metabolitos. Demonstrado nesse quadro a seguir.
Efeitos farmacolgicos dos benzodiazepnicos:
-Ansiolticos(tratamento de ansiedade)/ Sedao; -Reduo do tnus muscular (efeito relaxante muscular); -Anticonvulsivante(diminui a excitabilidade do SNC); -Hipnose (dormir; diminui o tempo de latncia do sono, despertar menos durante a noite) Efeitos adversos dos benzodiazepnicos: -Fraqueza;
-Diarreia;
-Dor de cabea;
-Amnsia (dependendo da dose);
-Vertigem;
-Pesadelos;
-Nusea;
-Alucinaes.
-Vmitos;
Os efeitos adversos podem ser modulados dependendo da dose, com
exceo dos pesadelos e alucinaes .
Midazolam e triazolam: o miazolam o nico benzodiazepnico que .... em
gua, e tem atividade anestsica utilizado como pr anestsico ou anestsico em cirurgia de curta durao. o nico que chega a anestesia, mas de ao curta. J o triazolam tem ao ultra rpida. S ocorre hidroxilao na posio 3 e conjugao. Os benzodiazepnicos causam tolerncia e dependncia, ento os de ao curta ou ultra curta devem ser tomados sempre no horrio correto pq se errar o horrio pode ocorre sndrome de abstinncia ocorrendo a irritabilidade e aumento da agressividade. Por isso o triazolam foi retirado do mercado. Ateno: Grvidas que esto prestes a parir tem que ter ateno, pq eles atravessam a barreira placentria por serem lipoflicos. E o neonato no tem capacidade de formar o metabolito de conjugao que juntamente o metabolito eliminado. Especial ateno tb com idosos pq afeta a coordenao motora. Em pacientes com problemas renais e problemas de fgado deve ter cuidado pq isso interfere na eliminao e no perfil do metabolismo, interfere nas propriedades farmacocinticas. E em alcoolistas. Antagonista dos receptor Benzodiazepnico: Temos somente o flumazenil disponvel. Indicado para tratamento de overdose por benzodiazepnicos ou reverso de anestesia cirrgica feita pelo nidazolam. Administrao por via intravenosa; t1/2= 1 hora. Os agonistas tem um anel fenil substitudo na posio 5 do anel diazepnico, j o antagonista no tem anel aromtico nenhum ligado ali. Como iremos escolher um frmaco que seja apenas ansioltico ou apenas hipnotico? Temos que levar em considerao Taxa e extenso de absoro; presena ou ausncia de metablitos ativos; lipofilicidade(Log P). O oxizazepam, o derivado 3 hidroxilado, no tem metabolito ativo, conjuga direto com o acido glicuronico. Se quiser ao curta utiliza frmaco sem metabolito ativo. Ansioltico:absoro rpida e estabilidade metablica com taxa de eliminao lenta, sem induzir sedao.
Sedao e hipnose: ao rpida e eliminao rpida. Benzodiazepnico de