PSICOFARMACOLOGIA

Gollarza de Duque

Dra. Johanna

HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGA
.
La psiquiatra al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada en el intento de "curar" los
trastornos que le competen. En el mundo primitivo, donde la enfermedad mental obedeca a concepciones animistas
(pensamiento mgico), la forma de curacin deba estar acorde a las mismas, y se utilizaban rituales practicados por
mdicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos, sedantes y alucingenos
(tabaco, yag, ayahuasca, coca, chamico, hongos). Adicionalmente, los indios chocoes del Urab usaban unas jaulas
rituales para encerrar los pacientes agitados y los Kogui usaban el mtodo de la confesin y purificacin.
Por otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes en la introduccin del
mtodo clnico-emprico por Hipcrates, dejando de un lado las creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la
clasificacin de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Esta concepcin se ve reforzada en el Renacimiento
con Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno"; por E. Kant, quien en 1798 hizo una
clasificacin de las enfermedades mentales y por Flix Platter (1536-1614), quien publica el primer tratado de
enfermedades mentales (Rosselli, 1968).
Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de
Pinel en Francia y Tuke en Inglaterra llev a replantear el concepto de "desviacin social", prevalente hasta entonces.
Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s,
sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la
liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados.
A mediados del siglo XIX, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional y la interaccin interpersonal
con participacin de la familia, y aunque se presentaron reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes
sufran frecuentes recadas y deban ser rehospitalizados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes.
Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urbanizacin marcada, la inmigracin y la revolucin
industrial, la demanda de cuidados institucionales aument rpidamente con la subsecuente expansin de los
hospitales estatales; los psiquiatras perdieron el inters por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la
descripcin y clasificacin de sntomas y a la bsqueda de etiologas orgnicas de varias formas de enfermedades
mentales, desapareciendo con ello la estrecha relacin entre los pacientes y el grupo de mdicos (la "edad oscura"
[1890-1950]). Los mtodos teraputicos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujecin o
restriccin fsica, mtodos de sugestin e hipnosis. La farmacologa psiquitrica se limitaba en ese entonces a
hipnticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal..., bromuro de hioscina como antipsictico, morfina
para la psicosis manaca, picrotoxina como antidepresivo. A comienzos del siglo XX slo se contaba con
procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el
pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia
cardiozlica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplaz al cardiozol (Cerletti
& Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936).
Despus de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofrmacos, se
produce una "medicalizacin" de la psiquiatra y se impone un enfoque ms biologista como el que conocemos en la
psiquiatra actual. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquitricos y se crean diversos programas
teraputicos como el Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atencin de da o noche y
programas de rehabilitacin que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes. En Estados Unidos, el nmero
de pacientes hospitalizados decreci en dos tercios en 20 aos (de 559 mil en 1955 a 191 mil en 1975) (Bachrach,

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1984).
A pesar de que las fenotiazinas haban sido desarrolladas por Bernthsen en 1883 en un intento por encontrar
alternativas de preparacin del azul de metileno, su aplicacin clnica slo vino a darse a comienzos del S. XX como
antisptico urinario (Van Kammen & Marder, 1995). Los comienzos de la psicofarmacologa se remontan al
redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 por Paul Charpentier en su bsqueda de nuevos antihistamnicos y a los
trabajos de Henry Laborit en 1949, un cirujano francs que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa,
el estrs quirrgico y el shock postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la Prometazina) ms
otros frmacos, lo que l llam un "cocktail ltico" o tambin "terapia de hibernacin". Esta mezcla causaba
hipotermia y sedacin y una sensacin de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permita una mayor tolerancia a
las cirugas mayores. Simone Courvoiser et al. descubrieron que la Clorpromazina posea un marcado efecto sedativo
con baja toxicidad. Laborit descubri que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se
encontraban muy relajados y tranquilos. Comparti su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un
efecto calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Delay & Deniker fueron motivados por Laborit a utilizar la
Clorpromazina en ocho pacientes psicticos. En tres das stos se vieron significativamente recuperados de sus
alucinaciones auditivas (Pletscher, 1991). Flgel en 1953 la clasific como neurolptico, por su capacidad para
producir efectos secundarios a nivel del SNC, pero Brooks en 1956 sugiri que los efectos teraputicos no dependan
de la disfuncin extrapiramidal (Stanilla & Simpson, 1995). Previo al descubrimiento de la Clorpromazina como
antipsictico, la Reserpina (extractada de la planta Rauwolfia Serpentia de la India, frica y Sudamrica) fue el
primer medicamento en ser utilizado con fines antipsicticos. En 1931, Sen y Bose reportaron su efecto teraputico
en hipertensin y mana. Hugo Bein logr extractar la Reserpina de la planta y la comercializ justo antes de la
aparicin de la Clorpromazina. Pletscher et al. descubrieron en 1956 que la Reserpina tena la capacidad de depletar
en forma prolongada la serotonina cerebral, lo cual explicaba su efecto tranquilizante en la esquizofrenia. Sin
embargo, los efectos depresores y el alto riesgo suicida que acompa a su administracin (10%) la condenaron al
desuso relativo. Luego de la Reserpina y la Clorpromazina aparecieron la Perfenazina y la Flufenazina y en 1957 Paul
Janssen sintetiz la primera butirofenona (R1187) a partir del analgsico Norpetidina y luego el Haloperidol fue
sintetizado en 1958 por Hermans. Aunque a la Metoclopramida, un derivado del antiarrtmico Procainamida, se le han
asignado propiedades antipsicticas leves, se ha utilizado como antiemtico. El Sulpiride, un derivado, fue propuesto
inicialmente para uso en gastroenterologa, pero luego fueron descubiertas sus propiedades antipsicticas en 1960.
La Clozapina fue lanzada al mercado en 1965, pero sus efectos atpicos slo vinieron a apreciarse en 1989 ; en parte
por su descontinuacin en 1975 debido a la incidencia de agranulocitosis en Finlandia. En 1992 es lanzado la
Risperidona y en 1997 la Olanzapina (Van Kammen & Marder, 1995).
En 1800 se llev a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, petalite y spodumene, en una isla cercana a
Estocolmo en Suecia. Una pequea parte del petalite permaneci sin identificar hasta 1817 cuando Arfwedson
descubri un nuevo lcali al que denominaron "lithion". En 1843 Alexander Ure demostr que un clculo vesical de
cido rico perda peso al ser colocado en una solucin carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig
afirmaban que la mana y la depresin dependan de inbalances en los niveles de cido rico. El dans Carl Lange
inform en 1886 que una mezcla que contena litio era eficaz en la profilaxis de la depresin y su hermano Fritz en
1894, ampli la indicacin al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utiliz en el manejo de los
episodios manacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo mdico de la poca y el litio termin
siendo parte en pequeas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer". Posteriormente fue utilizado como
antihipertensivo y como sustituto de la sal comn con resultados fatales, siendo retirado del mercado en 1949, todo
producto que lo contena debido a informes de intoxicacin severa (Hanlon et al., 1949). Por esa poca, el
australiano John Cade redescubri el efecto antimanaco del Litio al reportar un efecto calmante en animales de
laboratorio. Esto lo anim a tratar un paciente con una mana crnica de 5 aos de evolucin con recuperacin
completa. El paciente sin embargo, muri debido a una intoxicacin. A comienzos de los 60s, Schou dio el impulso
definitivo para que el litio fuese considerado el medicamento de eleccin en el manejo de las crisis manacas y la
profilaxis del trastorno afectivo bipolar (Jefferson & Greist, 1995).
A mediados de este siglo (1952) aparecieron frmacos con actividad tuberculosttica in vivo como la Isoniazida, la
cual se encontr casualmente en el proceso de sntesis de las semicarbazonas, tambin tuberculostticas. Se
sintetizaron despus algunos derivados como la Iproniazida (1953) con los que se pretenda mejorar an ms el
efecto antimicrobiano. En esa poca Zeller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO

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cerebral y que tena la capacidad de revertir la accin depresora de la Reserpina al atenuar la deplecin de la
serotonina cerebral. En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con Iproniazida
se tornaban eufricos y a veces exaltados, lo que les llev a proponerlo en el manejo de pacientes con depresin. Sin
embargo los resultados en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusin errnea de
pacientes y la duracin insuficiente del tratamiento. Se concluy en aqul entonces que la psicoestimulacin se deba
ms a propiedades anfetamnicas que antidepresivas. Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor
diseado en pacientes con depresin crnica con un promedio de 20 aos de hospitalizacin. Al cabo de varias
semanas un 70% de ellos mostr una mejora notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empaado por varios
casos de necrosis heptica aguda y por la descripcin del "sndrome del queso" debido al aumento de la tiramina de la
dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher, 1991). En Estados Unidos y Suecia fueron raramente prescritos
(ms con el advenimiento de los antidepresivos tricclicos), pero en Gran Bretaa llegaron a ser extremadamente
populares especialmente a mediados de los 70s, con el desarrollo de derivados no hidraznicos de menor
hepatotoxicidad (Pare, 1985). A partir de 1987 se inici el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A (casi sin
efecto tiramnico) que han permitido la reincorporacin de este tipo de medicamentos en el armamentario
teraputico de varios pases europeos.
En 1889 se sintetiz lo que constituira el ncleo de la estructura qumica de los ADT, el Iminodibenzil; pero
solamente en 1948, se evaluaron ms de 40 derivados del Iminodibenzil buscando posibles efectos antihistamnicos,
antiparkinsonianos, analgsicos y sedantes (Baldessarini, 1990). En 1950, Roland Kuhn, mdico jefe de un hospital
psiquitrico suizo prob un antihistamnico de la compaa Geigy con fines hipnticos, el G22150. Esta sustancia era
similar a la Clorpromazina, pero posea muchos efectos adversos. Kuhn experiment luego, en 1956, con el G22355 y
observ que los pacientes deprimidos mejoraban significativamente (Kuhn, 1958). Este hallazgo no fue aceptado
inicialmente por la comunidad mdica norteamericana, pero la eficacia demostrada por estudios adicionales, la
ausencia de efectos adversos fatales y el descubrimiento del rol de las monoaminas en la depresin, llevaron a su uso
generalizado (Pletscher, 1991).
Otros medicamentos de ms reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme abanico de posibilidades
teraputicas que obliga al clnico a conocer ciertos detalles de su farmacologa con el fin de ofrecer la mejor
alternativa a sus pacientes. El barbital fue el primer barbitrico, introducido para la prctica clnica en 1903. En
1953 el Meprobamato remplaz a los barbitricos como hipntico de eleccin y en 1961, el Clordiazepxido fue la
primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se describieron sus
propiedades paradjicas en nios con trastornos del comportamiento por Bradley. La Tacrina fue sintetizada en 1945,
pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo
Alzheimer desde 1986. El Bupropin fue sintetizado en 1966 pero slo vino a ser aprobado en 1985. La
Carbamazepina (con una estructura similar a la de la Imipramina) fue aprobada inicialmente para el manejo de la
neuralgia del trigmino en 1968. El cido Valproico fue usado inicialmente como vehculo de otras sustancias que
estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Su uso comenz en 1964 y sus propiedades
antimanacas se describieron desde 1966. Los ISRS fueron descubiertos a comienzos de los 70s, pero su
comercializacin slo se produjo en 1988 con el lanzamiento de la Fluoxetina.
En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con
trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la
ingeniera molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a
la importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de tcnicas diagnsticas que estn permitiendo avanzar en el
develamiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos y los avances en la ingeniera
gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o
factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas. Estos
avances estn llevando a un cambio de actitud y hbitos teraputicos de la mayora de los especialistas en
psiquiatra. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben
medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a
ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes
(Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994).

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Principio de pgina

FASES EN LA INTERACCIN FRMACO-HUESPED

.
La farmacologa es el estudio de sustancias que ejercen una accin sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas
frmacos o principios activos, por ejercer un efecto teraputico en el individuo que las consume. Su estudio
tradicionalmente se ha dividido en 2 fases: la farmacocintica y la farmacodinamia, las cuales se detallan a
continuacin.
FASE FARMACOCINTICA

La farmacocintica es la ciencia que matemticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un frmaco

en fases que comprenden absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de un medicamento, con el fin de
optimizar la farmacoterapia en trminos de seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento
de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un slo espacio en el que se establece
el equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor
complejidad, son los que ms se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado no slo
sufre procesos de absorcin y eliminacin, sino tambin el de distribucin a diferentes rganos (Shargel & Andrew,
1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).

1. Absorcin:
La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va
a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la
absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de
su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee
propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones
o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo.
La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de
membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bicapas lipdicas cuya permeabilidad
depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser
absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a
travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta
a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un
portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o
por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales
dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al
torrente sanguneo.
El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia.
A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los
psicofrmacos son bases dbiles). A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y las
bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar
las membranas (secuestro inico).
Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que en una disminucin de la

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cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son
administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran
frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo.
La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de
concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la
cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides
y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica.
La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que
contienen magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la
cantidad de principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de
Clorpromazina, la administracin simultnea de anticidos redujo la excrecin urinaria de Clorpromazina en un 10% a
45% (Forrest et al., 1970). La administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios
psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal,
incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por
lo tanto su absorcin (Belknap & Nelson, 1993).

La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los
frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase
farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la
motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos),
disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio
activo.
La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al
torrente sanguneo. Dicha difusin puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte facilitado (a
travs de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de energa) o por transporte activo (a travs de bombas [protenas]
que consumen energa en forma de ATP). El principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al
torrente sanguneo.
La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos
perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan
significativo.
La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas
(Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin
intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica.
La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los psicofrmacos con efectos
anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, Clozapina, Quetiapina, Biperideno, Benztropina) pueden disminuir la motilidad
gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo
tanto su absorcin.

2. Biotrasformacin (metabolismo o aclaramiento):

Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas
hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos.
Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de

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metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : La farmacocintica linear no
depende de la dosis administradas o de las concentraciones plasmticas alcanzadas por poseer una va metablica no
saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio
proporcional en los niveles plasmticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificacin se duplican la Cmx. y el AUC.
Por el contrario, la farmacocintica no linear se caracteriza por saturacin del metabolismo o la induccin
enzimtica, dependiendo de la dosis administrada o las concentraciones plasmticas (este es el caso de psicofrmacos
como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los frmacos que son metabolizados
en proporcin a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen una cintica linear o de primer orden, mientras aquellos
donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cintica no
linear o de orden cero.
La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una
accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera
metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de
las mitocondrias y microsomas hepticos. Las enzimas que metabolizan xenobiticos se encuentran principalmente
en el microsoma (retculo endoplsmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmtica o cubierta nuclear del hgado
(microsomas > mitocondrias) > pulmn, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal > rin, adrenales, pncreas,
bazo, corazn, cerebro...
Una forma de determinar la tasa metablica de un rgano como el hgado es a travs del aclaramiento, el cual
relaciona la concentracin del frmaco con la tasa de eliminacin en un rgano y determina la eficiencia del mismo
para remover el frmaco del organismo. El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes rganos
(Cltotal = Clheptico + Clrenal + ...). El aclaramiento es expresado en trminos de volumen (de sangre aclarada) por
unidad de tiempo. Para determinarlo:

Cl = b x VD Cl = D / ABC
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin:
Reaccin de fase I (funcionalizacin):
Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o
-COOH). La hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. Es llevada a cabo por
enzimas como las carboxilesterasas (responsables de la transesterificacin de la cocana en presencia de etanol a
etilcocana, un compuesto altamente txico), las peptidasas y las hidrolasas epxido (encargadas del metabolismo del
10,11-epxido de Carbamazepina). La reduccin permite la conversin de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino
(-NH2), entre otros. Est conformada por azoreduccin y nitroreduccin (metabolismo del Clonazepam a 7aminoclonazepam), carbonilreduccin (que convierte el Haloperidol en Haloperidol reducido), disulfidoreduccin
(convierte el Disulfiram en un sulfihidrilo), sulfxidoreduccin, N-oxidoreduccin, quinona reduccin y
dehalogenacin. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la
citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La
hidroxilacin conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrpicos como
Alprazolam, Midazolam, Triazolam, desmetildiazepam, barbitricos, Carbamazepina, Fenitona, Desipramina,
Imipramina y Propranolol, entre otros. La dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o
etil (-CH2-CH3) unido a un tomo de oxgeno (O), nitrgeno (N) o azufre (S) de la molcula. Se utiliza en el
metabolismo de Clordiazepxido, Diazepam, Flurazepam, Prazepam, Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina y
Sertralina, entre otros. La Clorpromazina sufre un proceso metablico de sulfoxidacin, con la adicin de un oxgeno
(O) a un azufre (S). La oxidacin adems, permite la oxidoreduccin de alcoholes por accin de la alcohol
deshidrogenasa (ADH) y la acetaldehido deshidrogenasa (ALDH). El etanol se oxida a acetaldehido por la ADH (hgado
> pulmn, rin y mucosa gstrica). Una ADH atpica (con predominio de la subunidad b2), capaz de oxidar etanol
ms activamente, est presente en un 85% de los orientales vs. un 10% de los occidentales, permitiendo una gran
formacin de acetaldehido en los orientales. Sin embargo, un 45% a 53% de los orientales son deficientes en ALDH
tipo 2 que permite convertir el acetaldehido en cido actico llevndolos a experimentar una descarga autonmica

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similar a la producida tras el consumo de Disulfiram. La nicotina es metabolizada por la ADH en cotinina. Otras
enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y
aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente
de perxidos (H2O2). La MAO-A metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina, serotonina y
Haloperidol (convertido a un metabolito piridnico neurotxico).
Reaccin de fase II (biosntesis):
Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos
facilitando su excrecin por rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo
mediante la conjugacin con un cido: glucurnido, actico, sulfrico, aminocidos.
La glucuronidacin es la va de mayor actividad metabolizadora. Se lleva a cabo en el retculo endoplsmico del
hgado, rin, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal. Adems de los xenobiticos son conjugados tambin
compuestos endgenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y esteroideas. La metilacin es una va comn
pero menor de biotransformacin de xenobiticos. Tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de stos. Utiliza
como factor la S-adenosilmetionina (SAMe). Las reacciones de metilacin convierten la SAMe en Sadenosilhomocistena. Tienen como sustrato a catecolaminas y otras aminas aromticas. La catecol-o-metiltransferasa
(COMT) conduce a la o-metilacin de catecolaminas y se ubica en el citosol ; es codificada por un solo gen que sigue
las leyes mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo gentico. La acetilacin permite la biotransformacin de
xenobiticos que contienen una amina aromtica (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco
hidrosolubles. La reaccin es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2) que se encuentran en el citoplasma de
hepatocitos principalmente. La NAT2 metaboliza frmacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo I
como Nitrazepam, Clonazepam, Fenelcina, cafena e Isoniazida. Se ha documentado un polimorfismo gentico (un
67% de los latinoamericanos son acetiladores rpidos).
Biodisponibilidad:
Cantidad de frmaco administrado por va oral, por ejemplo, que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la
circulacin portal) con respecto a la alcanzada con la va intravenosa (100% de biodisponibilidad) y promedio de la
concentracin plasmtica sobre el intervalo de tiempo estudiado. Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo
la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento
tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteracin heptica (Greenblatt et al., 1996). El rea bajo la curva (ABC,
en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas alcanzadas por un
frmaco a una dosis determinada a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambin un
predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco
(Nuwer et al., 1990). La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin
del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin
biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad,
la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa
cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La administracin intramuscular puede ser
considerada equivalente a la intravenosa en este contexto (con excepcin de la Fenitona, el Diazepam y el
Clordiazepxido) (Greenblatt & Koch-Weser, 1976), pero la gran mayora de los psicofrmacos tienen una
biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta (poco
frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por
enzimas CYP3A) y el metabolismo de "primer paso" heptico (Thummel et al., 1996). As, el valor f de
biodisponibilidad absoluta, sera igual a 1 menos el rango de extraccin, el cual depende del aclaramiento de una
dosis intravenosa del frmaco en evaluacin sobre el flujo sanguneo heptico [f = 1 - CLIV / FSH]. Los medicamentos
con un alto aclaramiento heptico exhibirn pues una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso para los
antipsicticos, ADT, ISRS y algunas BZD como Triazolam y Midazolam. El Diazepam, Desmetildiazepam, Alprazolam y
Trazodone, por el contrario, exhibirn poca extraccin presistmica por uno o ambos mecanismos (Greenblatt et al.,
1996). El metabolismo se puede saturar y un frmaco prolongar la vida media de otro o disminuirla.

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El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en
el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de sta durante su primer paso por el hgado.
La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al
efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y a una disminucin de la respuesta
teraputica.
Citocromo p-450:
El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas
identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos (enzimas xenobiticas
ubicadas en el retculo endoplsmico o microsoma) y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y
esteroides (enzimas esteroidognicas ubicadas a nivel mitocondrial). Adems de la metabolizacin de xenobiticos,
hormonas esteroideas, cidos.

Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para
eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos
(conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil
farmacocintico diferente : Aquellos con farmacocintica linear no ven modificado su perfil farmacocintico cuando se administran a
diferentes dosificaciones o cuando se alcanazan diferentes concentraciones plasmticas, ya que poseen una va metablica no saturable o
mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos.
Por el contrario, aquellos con farmacocintica no linear se caracterizan por la saturacin de su metabolismo o la induccin enzimtica y
las dosis administradas o las concentraciones plasmticas alcanzadas afectarn su perfil farmacocintico (este es el caso de psicofrmacos
como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona).
La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica
predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o
transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos.
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin:
[1]. Reaccin de fase I (funcionalizacin):
Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La
hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. La reduccin permite la conversin de sustituyentes
nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia
de la citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La hidroxilacin
conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH), la dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o etil (CH2-CH3) y la sulfoxidacin consiste en la adicin de un oxgeno (O) a un azufre (S).
Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se
encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de perxidos (H2O2).
[2]. Reaccin de fase II (biosntesis):
Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos facilitando su excrecin por
rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo mediante la conjugacin con un cido: glucurnido,
actico, sulfrico, aminocidos.
[3]. Biodisponibilidad oral:

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Cantidad de frmaco administrado que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcanzada con
la va intravenosa (100% de biodisponibilidad). Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva (ABC) del preparado oral y el
ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre
transformacin heptica. El rea bajo la curva (ABC, en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones
plasmticas alcanzadas por un frmaco, a una dosis determinada, a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es
tambin un predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco. La
biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la
motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del
efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de
la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La gran mayora de los
psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta
(poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas
CYP3A4) y el metabolismo de "primer paso" heptico por diferentes enzimas. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico
exhibirn una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso de los antipsicticos, ADT (antidepresivos tricclicos), ISRS (inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina) y algunas BZD (benzodiacepinas) como Triazolam y Midazolam.
El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en el que un
metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de ste durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el
lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una
disminucin de la biodisponibilidad y eventualmente, a una disminucin de la respuesta teraputica.
[4]. Citocromo p-450:
El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas identificadas en varios
tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y
esteroides. Sin embargo, las enzimas de la CYP450 tambin pueden dar origen a metabolitos txicos y carcinognicos. Siete de estas
enzimas tienen relevancia teraputica por ser las responsables del metabolismo de la mayora de los frmacos. Las isoenzimas CYP450
representan uno de los ms importantes sistemas de defensa presentes desde los orgenes de los ancestros del hombre que las
desarrollaron evolutivamente con el fin de protegerse contra xenobiticos potencialmente peligrosos a los cuales se exponan
rutinariamente en su hbitat.
El trmino P450 se basa en la identificacin de unas protenas hepticas que contienen hem (la misma estructura que posee la
hemoglobina), el cual produce un pico espectrofotomtrico en 450 nm. Las enzimas del sistema CYP450 se designan con un nmero
arbigo [para identificar 12 familias], una letra [para identificar las subfamilias] y otro nmero arbigo [para identificar al producto
gentico nico]. Las familias de CYP comparten el 40% a 55% del material gentico. Las subfamilias comparten ms del 55%. Entre las
isoformas ms abundantes en los microsomas hepticos estn : CYP3A (28.8%), CYP2C (18.2%), CYP1A2 (12,7%), CYP2E1 (6.6%),
CYP2A6 (4%), CYP2D6 (1.5%) y CYP2B6 (0.2%). Entre las ms importantes asociadas al metabolismo heptico de frmacos estn :
CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6 y CYP3A4.
Las reacciones metablicas catalizadas por la citocromo p450 muestran una marcada variabilidad interindividual y, algunas veces,
intraindividual, llevando a grandes diferencias en los niveles plasmticos en estado de equilibrio que alcanzan diferentes sujetos con dosis
similares. Una mutacin gentica o la inhibicin en la expresin o actividad de una enzima CYP puede llevar a toxicidad o a una
exagerada respuesta farmacolgica. Una duplicacin del gen o la induccin de la sntesis o estimulacin de una enzima CYP conducen a
una disminucin del efecto teraputico. Adicionalmente, los frmacos, alimentos (espinacas, carnes asadas al carbn), consumo de drogas
(alcohol, cigarrillo) o enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios), pueden alterar el funcionamiento de las
enzimas CYP450.
Para determinar las enzimas involucradas en el metabolismo de los diferentes frmacos y su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han
desarrollado mtodos in vitro. La extensin y el mecanismo de inhibicin (competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por
parmetros de inhibicin como la constante de inhibicin (Ki) o la mitad de la mxima concentracin inhibitoria (IC50). Sin embargo, la
evaluacin de la tecnologa disponible y la interpretacin de los resultados obtenidos puede ser difcil. La comparacin de las Ki fuera del
contexto del modelo in vitro es de valor limitado. Teniendo en cuenta que muchas vas metablicas son mediadas por ms de una enzima
CYP, es preciso determinar la contribucin relativa de cada enzima para predecir el grado de interaccin con los inhibidores de las CYP.

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A menudo se observa que el metabolismo es llevado a cabo por dos o ms enzimas, una de ellas con alta afinidad por el compuesto pero
de baja capacidad, y otra de baja afinidad pero alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que realiza este ltimo papel. Los
estudios in vivo proporcionan un acercamiento ms fidedigno al proceso metablico de un compuesto, ya que permite incluir un gran
nmero de variables de tipo farmacocintico, gentico y comportamental (hbitos de consumo de alimentos u otras sustancias).
La interaccin frmaco-frmaco a nivel de su metabolismo (CYP450) es particularmente relevante en aquellos pacientes tratados con
varios frmacos (especialmente si tienen la propiedad de inhibir mltiples vas metablicas), en ancianos y debilitados o con enfermedad
heptica o renal, o cuando se utilizan frmacos con una va nica de metabolizacin. El potencial de la interacciones metablicas se
incrementa cuando la terapia farmacolgica es iniciada, incrementada, interrumpida o descontinuada. Bajo condiciones clnicas tpicas,
las mejores estrategias para reducir el riesgo de las interacciones metablicas incluyen : 1) usar el menor nmero de frmacos y las dosis
eficaces ms bajas ; 2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de frmacos como ADTs o antipsicticos (CYP2D6), antihistamnicos,
macrlidos o triazolobenzodiacepinas (CYP3A3/4), Warfarina (2C9) o Diazepam (CYP2C19), o por el consumo de cafena o cigarrillo
(CYP1A2) ; 3) considerar la posibilidad de interaccin frmaco-frmaco cuando el paciente experimente eventos adversos o se aprecie
un cambio en sus signos vitales, tras la adicin de un nuevo frmaco ; 4) monitorear los frmacos a travs de la determinacin de niveles
plasmticos y 5) evaluar el estado renal, heptico o cardaco durante las evaluaciones iniciales para permitir una adecuada valoracin de
los cambios venideros.

3. Distribucin:
Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el
frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo
estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los
datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que
permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el
frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06
Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por
baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.).
Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es
tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de frmacos con alta UAP y VD
elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo. Todos los psicofrmacos son bases dbiles
altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera
hematoenceflica.
La determinacin del volumen de distribucin de un frmaco se obtiene mediante la razn de su cantidad
administrada o dosis (D) y su concentracin plasmtica inicial (Co), si se utiliza un modelo monocompartimental [VD =
D/Co], o mediante la razn entre el aclaramiento renal (Cl) y la pendiente de la fase de eliminacin (b) [VD = Cl/b] si
el modelo es bicompartimental.
.
Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas
para los bsicos). Los frmacos libres (fraccin libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusin, la cual
depende de la concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la membrana y la tasa
de perfusin de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riones (450) > tiroides (400) > hgado (95) >
intestinos (75) > corazn [en estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulacin del frmaco depende de la tasa de
perfusin y de la afinidad del tejido por el frmaco.
La UAP es un proceso reversible (enlaces como puentes de hidrgeno o fuerzas de Van der Waals) o irreversible
(enlaces covalentes). El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la
concentracin y las propiedades del frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmacoprotena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin
fisiopatolgica del paciente. La Warfarina, la cual se une ampliamente a protenas, puede ser desplazada por
psicofrmacos que se unan a ellas, como antidepresivos (exc. Venlafaxina) y benzodiacepinas. Sin embargo, en la

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prctica el efecto de tal interaccin parece ser de poca significancia en pacientes jvenes saludables, ya que la
Warfarina desplazada es sometida rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular, mantenindose una fraccin
libre estable.
La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera
a medida que se aclara la que est en forma de fraccin libre. La albmina se encuentra en concentraciones de 35 a
50 gr./Lt., tiene una vida media de 18 das y tiene preferencia por frmacos cidos (aniones). La alfa-glicoprotena
tiene preferencia por frmacos bsicos como los psicofrmacos (aniones) y se encuentra a concentraciones de 0.4 a 1
gr./Lt., pero por ser un reactante de fase aguda exhibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles
plasmticos, incrementndose con situaciones de estrs como episodios depresivos o psicticos, conduciendo a una
disminucin de la fraccin libre y de la eficacia de antidepresivos o antipsicticos (Ereshefsky et al., 1986). Las
lipoprotenas (especialmente cuando se satura la albmina), las inmunoglobulinas y los eritrocitos son tambin
capaces de unirse a frmacos. La unin a los glbulos rojos est en relacin inversa a la unin a la albmina. La
albmina se une tambin a la bilirrubina, las hormonas, los cidos grasos, al triptfano... y es responsable de la
presin osmtica que mantiene el volumen intravascular.
La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento
de atravesar la barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por
receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en
todos los tejidos.
La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el
catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso
de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y
permite niveles de fraccin libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. La
enfermedad renal terminal, por ejemplo, puede alterar la UAP del Diazepam (de un 99% a un 94%), del Oxazepam
(95% a 88%), del Pentobarbital (66% a 59%), del fenobarbital (55% a concentraciones muy bajas), de la Fenitona (90%
a 80%), del Tiopental (72% a 44%), del triptfano (75% a valores muy bajos) y del cido Valproico (85% a menos). Sin
embargo la UAP de la Clorpromazina (98%), de la Desipramina (92%), de la Maprotilina (90%), la Imipramina (95%),
Pimozide (98%), Haloperidol (95%) o Nortriptilina (94%), no se ven afectadas, ya que los niveles de alfa-glicoprotenas
permanecen ms estables (Shargel & Andrew, 1993).
Barrera hematoenceflica :
La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en
la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares
cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos
que cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepcin de algunos sitios como la hipfisis, la
glndula pineal y el plexo coroides. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos que logran
penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por
mecanismos transportadores localizados en la BHE, logran acceder al parnquima cerebral.
Las caractersticas morfolgicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores trficos (pptidos) producidos
por los astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el hallazgo que capilares del msculo de rata adquiran las
caractersticas de la BHE al ser puestos en contacto con tejido cerebral.
Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamao el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte
mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el cido lctico,
colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por
caractersticas medioambinetales como el incremento o la disminucin de la glucosa, p.ej. (down-regulation o upregulation respectivamente). Estos transportadores poseen las caractersticas de saturabilidad, estereoespecificidad,
competicin e inhibicin o induccin propias de otros sistemas similares. El transporte mediado por receptor permite
el transporte de pptidos circulantes como la insulina (transcitosis), la activacin de seales intracelulares o la

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alteracin de la permeabilidad a nutrientes, agua o protenas plasmticas. El transporte mediado por protenas
plasmticas permite la interaccin de stas con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales
transitorios en el sitio de unin del ligando modificando su constante de disociacin (KD). Esto ha conducido a la
revaluacin de modelos farmacocinticos que sostienen que slo la fraccin libre puede ser transportada a travs de
la membrana.
Se han definido varias estrategias para la administracin de frmacos no liposulubles al tejido cerebral. Algunas son
invasivas como la infusin carotdea de un medio hipertnico (glucosa) o la infusin intraventricular (de poca eficacia
pues el frmaco es rpidamente derivado al seno venoso sin ingreso al parnquima cerebral). La terapia con
liposomas, profrmacos liposolubles o formacin quimrica de dos pptidos (uno con alta solubilidad) por un enlace
covalente, parecen ser promisorias (Pardridge, 1988).

La distribucin es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco.
En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que
en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no
corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El
volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio
vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por
baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco
logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que los valores se
consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto
volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica.
Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos).
El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la concentracin y las propiedades del
frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco-protena, las interacciones medicamentosas (competicin o
alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin fisiopatolgica del paciente.
La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera a medida que se
aclara la que est en forma de fraccin libre. Sin embargo, en la prctica el efecto de tal interaccin parece ser de poca significancia en
pacientes jvenes saludables, ya que el frmaco desplazado es sometido rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular,
mantenindose una fraccin libre estable.
La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la
barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo
y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos.
La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el catabolismo proteico (en
caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son
factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y permite niveles de fraccin libre mucho mayores, trayendo como
consecuencia un mayor riesgo de toxicidad.
Barrera hematoenceflica :
La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana.
Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto
de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto
impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan
afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, son las nicas que logran acceder al parnquima cerebral.

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4. Excrecin:
Comprende varias vas:
Renal:
Filtracin glomerular (principalmente fraccin libre), secrecin tubular (transporte activo a nivel del tbulo
contorneado proximal), reabsorcin tubular, depuracin o aclaramiento [clearance] (medida del frmaco excretado
por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).
Biliar:
Eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica).
Otras:
Lctea, sudor, saliva, lgrimas.
A comienzos del S. XX se afirmaba que el transporte (secresin tubular) se daba en un slo sentido. Dese 1949 se
discuti la posibilidad de que los compuestos orgnicos secretados pudiesen estar sujetos a reabsorcin. Finalmente
se concluy que el transporte en ambas direcciones dependa de la difusin pasiva de elementos no ionizados y por lo
tanto del pH (el cual si es elevado altera la eliminacin de las bases dbiles como los psicotrpicos), mientras la
secresin tena un mecanismo activo para cidos y bases orgnicas dbiles. Adems de la filtracin glomerular, los
cidos y bases dbiles sufren un proceso de secresin en el tbulo contorneado proximal que requiere energa, es
susceptible a inhibicin metablica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias
(competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacolgicos. La difusin pasiva, en cambio, depende del gradiente
de concentracin de especies no polares determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo sanguneo
renal. La difusin pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorcin, la cual suele darse en una porcin del tbulo
distal a la secresin. La reabsorcin de partculas cargadas (iones) se produce a travs de poros paracelulares
permeables al agua y otras sustancias de bajo peso molecular. Existen mecanismo secretores para cidos y bases
orgnicas que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias.
Para frmacos que siguen una cintica de primer orden, el tiempo que toman para que sus niveles plasmticos
disminuyan en un 50% se ha denominado vida media (t1/2). Este parmetro permite establecer algunas veces la
dosificacin adecuada de un frmaco (con cintica de primer orden o declinacin exponencial de los N.P. que
significa que la tasa de eliminacin es proporcional a la cantidad de frmaco en el cuerpo). Es un indicador del
tiempo necesario para alcanzar el estado de "meseta o equilibrio" despus de iniciado un tratamiento y permite
conocer el tiempo necesario para la remocin de un principio activo. La t1/2 se calcula dividiendo el logaritmo
natural de 2 (0.693) por la pendiente de la fase de eliminacin (b) [t1/2 = 0.693/b].
El estado de meseta (o los niveles plasmticos en estado de equilibrio) es aqul que se presenta cuando las
concentraciones plasmticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentracin en estado de equilibrio se
alcanza con una vida media, 90% con 3.3 vidas medias y ms de un 97% con 5 vidas medias. Los niveles plasmticos
en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un frmaco, pero no de sus
distribucin. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribucin. As, en
sujetos de edad, donde la proporcin de grasa corporal es ms alta, el estado de meseta es similar al de los adultos
jvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma dosis.
FASE FARMACODINMICA

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Mecanismo de accin y efectos de la interaccin frmaco-rgano blanco que conducen a un efecto teraputico y a los
efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la teraputica se basaba en la administracin de extractos derivados de plantas
sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producan en el organismo. Esta confianza en los productos
naturales prosper hasta los aos 20s cuando los primeros compuestos sintticos fueron introducidos. Paul Ehrlich
insista en que la accin de los frmacos debera conocerse en trminos de interacciones qumicas entre los frmacos
y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clnico y la prctica de los principios homeopticos de Hahnemann (lo
similar cura lo similar y la actividad se incrementa con la dilucin) siguen teniendo vigencia hoy en da. Virchow en el
siglo XIX afirmaba : "La teraputica es un estado emprico llevado a cabo por doctores y clnicos prcticos, y es por
medio de una combinacin con la fisiologa que ella puede llegar a ser una ciencia".
Las molculas farmacolgicas deben ejercer un efecto en uno o ms constituyentes celulares para producir una
respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que las molculas no sean uniformemente distribuidas en todo
el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las clulas. El conocimiento de estas interacciones
particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interaccin de los frmacos participan cuatro tipos de protenas
reguladoras : enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y receptores. Durante la fase farmacocintica se
describi la interaccin con las clulas absortivas, protenas plasmticas y las enzimas hepticas.
El mecanismo de accin de los diferentes frmacos puede determinarse a travs de trabajos de experimentacin in
vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biologa molecular y las tcnicas de neuroimgenes
han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofrmacos ante su sitio de interaccin.
Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados segn su interaccin con un ligando radiomarcado. Hoy se
cuentan con tcnicas de clonacin molecular que permiten conocer la secuencia aminoacdica de los receptores y
protenas intracelulares y conocer con ms detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones.
La International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de expertos
que definen la clasificacin de los receptores de acuerdo a su perfil farmacolgico, molecular y bioqumico.

1. Comportamiento de los receptores:

Comportamiento intrnseco:
Se refiere a las propiedades bsicas del receptor (R) segn sus diferentes estados conformacionales (activo [Ra] o
inactivo [Ri]). Los receptores metabotrpicos tienen una proclividad a interactuar espontneamente con muchas
protenas G (vide infra) sin necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activacin de
sistemas de transduccin intracelular (los receptores opioides pueden formar complejos con GO, Gi2 y Gi3 en clulas
gliales). Los frmacos pueden alterar ese comportamiento intrnseco. Si un frmaco (F) tiene una afinidad selectiva
por Ri, disminuir la actividad espontnea del receptor (Kenakin, 1996).
Comportamiento interactivo:
Se refiere al efecto de la interaccin entre un receptor transfectado y una clula diferente a la de su origen. Se
presentan efectos de la clula sobre el receptor que modifican su capacidad de interactuar con un ligando (frmaco).
Esto se debe a la ausencia de una protena G apropiada para su actividad o una estequeometra aberrante de la
misma.
Interaccin ligando-receptor:
Hace referencia a los cambios que se suscitan en un receptor o en el sistema transduccional de una clula tras la
interaccin del receptor con un ligando especfico. La interaccin puede darse a travs de enlaces inicos, puentes
de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrfobas o enlaces covalentes. Varios modelos han sido
propuestos para describir matemticamente esa interaccin, todos ellos basados en la observacin de que dicha
interaccin tiende a equilibrarse con el tiempo, encontrndose una proporcin entre receptores y ligandos en forma

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disociada y en forma asociada que depender de sus concentraciones. La constante de equilibrio (KA) define una
proporcin igual a 1 en la que el 50% de los receptores estn ocupados por el ligando. La interaccin del ligando por
el receptor tambin depende de su afinidad, siendo la KA ms baja a mayor afinidad. El nmero total de sitios de
unin o receptores (Bmx) (pmol/mg) puede ser determinado a partir de la KA y la concentracin de frmaco unido
(Fu) y no unido (Fnu) por la ecuacin de Langmuir:

Bmx = Fu x KA + Fu
Fnu
Hasta 1957 se utiliz el modelo clsico para explicar la interaccin entre un frmaco y un receptor: F + R FR. Este
modelo sin embargo, es insuficiente porque desconoce la participacin de la protena G (G) en el comportamiento de
los receptores metabotrpicos y porque desconoce el acoplamiento espontneo del receptor con la protena G. Terry
Kenakin a propuesto recientemente un modelo (el complejo cbico ternario) para determinar la interaccin de un
ligando con un receptor metabotrpico. El modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor
dependiendo de su comportamiento intrnseco (I.). Tambin permite establecer el efecto de la protena G en la
activacin del receptor (II.) y finalmente, permite determinar el efecto del ligando en la unin del receptor a la
protena G (III.). As, se logran determinar diferentes constantes de afinidad que darn cuenta de la eficacia de un
frmaco en un rgano blanco (Kenakin, 1996).
.

2. Eficacia de los frmacos:

El concepto de eficacia no se refiere slo a la propiedad de un frmaco para promover una respuesta fisiolgica
"positiva" ; es la propiedad del frmaco que modifica la subsecuente interaccin de los receptores con otras protenas
de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interaccin
de un frmaco con un receptor, recientemente definidas. Un frmaco agonista positivo puede ser antagonista o
agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren (Kenakin, 1996):
Eficacia de orden "cero":
atribuida al efecto de un antagonista neutral. Un -antagonista neural no modifica en forma alguna las proporciones de
Ri y de Ra, ni altera la interaccin del receptor con la protena G (FRG = RG), pero bloquea los efectos de un agonista
(desplaza la curva efecto-concentracin a la derecha; en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se debe
haber una mayor concentracin del agonista positivo). Previo al descubrimiento del vide infra, muchos frmacos eran
catalogados como antagonistas en virtud de su falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente
activos). Ahora, muchos antagonistas (como los b-bloqueadores y los antipsicticos (bloqueadores de receptores D2
y/o D4) deben ser clasificados ahora como agonistas inversos cuando provocan cambios en un sistema receptor
constitutivamente activo sin ser agonistas positivos. Existen varios tipos de antagonismo: 1) competitivo reversible,
en el que la tasa de disociacin del antagonista es lo suficientemente alta para que la adicin de un agonista
conduzca a un nuevo equilibrio; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se disocia lentamente o nada del
receptor al ser administrado un agonista. En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman enlaces
covalentes con el receptor (p.ej. IMAOs no selectivos); 3) no competitivo, cuando el antagonista bloquea algn punto
de la cadena de eventos que conducen a la produccin de una respuesta por accin de un agonista.
Eficacia positiva:
aquella dada por un agonista positivo que interacta con los mecanismos de amplificacin para alcanzar un cambio
observable. Claro est que la no observacin de ese cambio no indica siempre prdida de eficacia y puede ser debida
a que el sistema es inadecuado para observarla. Un agonista positivo es aqul que puede favorecer el cambio
conformacional del receptor de Ri a Ra, permitiendo un acople a otras protenas G (RaG) y el incremento de aKF. El
agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista para dirigir el "trfico" de seales hacia
una protena G especfica o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la afinidad del frmaco

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por el complejo RaG y de su capacidad para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada.
Eficacia negativa:
debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de receptores constitutivamente activos (vide infra) (RaG). Un
agonista inverso provocar una disminucin de la actividad constitutiva del complejo RaG. El agonismo inverso, al
igual que el positivo, tambin puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad
constitutiva sugiere una posibilidad etiolgica para entidades psiquitricas como la esquizofrenia, donde el
incremento de receptores D4 puede dar cuenta de un vide infra mayor que en sujetos sanos y explicara la eficacia
de los antipsicticos atpicos, los cuales no deberan considerarse entonces como bloqueadores dopaminrgicos, sino
como agonistas inversos de los receptores D4. Esto tambin abre la posibilidad de que se presente un "up-regulation"
de estos receptores y por lo tanto una disminucin de la eficacia negativa, efecto que an no se ha demostrado con
Clozapina y afines.

3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas (Nierenberg & Cole, 1991):

La accin de los diferentes frmacos no es slo de tipo teraputico; muchos de ellos poseen interacciones con otros
receptores o sitios de accin que dan lugar a la aparicin de efectos secundarios no deseables, muchas veces
intolerables, y que obligan a la suspensin o cambio del plan teraputico. Una reaccin adversa puede ser definida
como una reaccin a un frmaco o a una combinacin de frmacos que no era esperada, potencialmente peligrosa y
que puede presentarse incluso a dosis teraputicas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos
colaterales, no siendo siempre indeseables.
Las dosis elevadas (muchas veces injustificadas) suelen ser la primera causa de aparicin de efectos adversos. Hasta
un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son tericamente prevenibles (Melmon, 1971). La
politerapia y los tratamientos prolongados tambin contribuyen a una mayor presentacin de efectos adversos. Los
grupos de pacientes susceptibles est constituido por ancianos, nios, embarazadas (en especial litio y
anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad sistmica o trauma encefalocraneano, presencia de estresores
psicosociales y presencia de una enfermedad psiquitrica asociada a la que ha requerido el tratamiento (Gerner,
1993).
A pesar de las mltiples publicaciones sobre los efectos adversos de cualquier frmaco y de la determinacin de sus
niveles de toxicidad en estudios de animales (ndice teraputico), la incidencia de efectos adversos no puede ser
prevista con precisin en un individuo, pues dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente
debido a las caractersticas inmunolgicas particulares y al polimorfismo gentico que determina las diferencias
observadas entre los individuos en el metabolismo de un frmaco (reacciones idiosincrsicas).
Algunos de los efectos adversos ms comunes son causados por el bloqueo de los receptores muscarnicos o de otros
receptores monoaminrgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinmico pueden explicarse
por la accin sobre sistemas similares u opuestos (Richelson, 1991 ; Grebb, 1995):
Por bloqueo muscarnico:
Boca seca, visin borrosa (por la cicloplejia que lleva a midriasis), retencin urinaria, constipacin, delirium,
disturbios eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos anticolinrgicos de la Atropina o la
Benztropina pueden ser potenciados por la administracin de ADT. El sndrome colinrgico puede presentarse si
varios de estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los sntomas pueden incluir delirium, retencin
urinaria, hipertensin, taquicardia, hipertermia, disminucin de la salivacin, sudoracin disminuida y reduccin del
peristaltismo. La administracin de Fisostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la
concentracin de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarnico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar
asistolia, especilamente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardaco o un QRS prolongado (Pentel & Peterson, 1986).

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Por bloqueo dopaminrgico (D2):

Hiperprolactinemia, disfuncin menstrual, disfuncin sexual, acatisia, distona, parkinsonismo, discinesia tarda,
sndrome neurolptico maligno. El efecto antagonista dopaminrgico (o agonista inverso) de los antipsicticos puede
ser contrarrestado con la administracin de dopaminrgicos como Levodopa.
Por bloqueo alfa1-adrenrgico:
Mareo (predisposicin a cadas y eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos), hipotensin postural,
vrtigo, taquicardia refleja. Potenciacin del efecto antihipertensivo del Prazosn y Terazosn.
Por bloqueo alfa2-adrenrgico:
Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina y a-metildopa.
Por bloqueo de los canales rpidos de sodio:
Enlentecimiento de la repolarizacin, alteraciones de la conduccin intracardaca, reduccin de arritmias a bajas
concentraciones del frmaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del frmaco inhibidor.
Por bloqueo histaminrgico:
Hipotensin, sedacin, ganancia de peso, potenciacin de sustancias con efecto depresor del SNC.
Por estmulo de receptores 5-HT2:
disfuncin sexual, ansiedad, disturbios del sueo, mioclonus nocturno, acatisia.
Por estmulo de receptores 5-HT3:
Nuseas y vmitos, diarrea (a nivel del intestino o del rea postrema en tallo cerebral).
Por incremento de los niveles sinpticos de serotonina:
sndrome serotoninrgico (asociacin de IMAOs con ISRS, Clomipramina o Trazodona). El sndrome serotoninrgico se
describi inicialmente en los pacientes que consuman triptfano en grandes dosis y consiste en un estado de
confusin, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a
la estimulacin de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La Metisergida, un antagonista no selectivo de la
serotonina se ha utilizado con xito en el control del sndrome serotoninrgico. Incluso el Propranol, el cual tiene un
efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz (Guze & Baxter, 1986).
Por incremento de los niveles sinpticos de noradrenalina:
Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfuncin eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede
incrementarse tras la administracin de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de inhibidores
selectivos de la recaptacin de noradrenalina como Reboxetina.
Por agonismo sobre el complejo GABA:
Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitricos y

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narcticos.
Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un frmaco altera la respuesta del paciente a otro frmaco.
Es clnicamente significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o disminuye la
toxicidad de uno o ms de los frmacos involucrados. La presentacin de interacciones es variable segn los estudios
realizados y los frmacos evaluados, con un rango amplio que va del 2% al 70% (Belknap & Nelson, 1993). Las
interacciones que dependen de las caractersticas farmacocinticas de los frmacos fueron analizadas en sus
respectivas fases. Las interacciones farmacodinmicas son mediadas por receptores o debidas a respuestas
fisiolgicas.

4. ndice teraputico:
Matemticamente se ha definido como la diferencia entre la exposicin efectiva mnima y la mxima exposicin
tolerable a un frmaco. Un medicamento de ndice teraputico estrecho es aqul en el que pequeos cambios en las
concentraciones sistmicas llevan a marcados cambios en las respuestas farmacodinmicas. La FDA acepta que un
medicamento posee un ndice teraputico estrecho cuando la diferencia entre la dosis letal media (DL50) y la dosis
efectiva media (DE50) es menor de dos y cuando el uso seguro y efectivo de un frmaco requiere una cuidadosa
titulacin y monitoreo. Medicamentos como el Litio, Carbamazepina, Clonidina, Fenitona y cido Valproico, de
amplio uso en psiquiatra, son considerados como frmacos de ndice teraputico estrecho (Levy, 1988).
Principio de pgina

DESARROLLO Y APROBACIN COMERCIAL DE LOS PSICOFRMACOS

.
Despus de los mltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a
comienzos de la dcada de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigacin farmacolgica y
toxicolgica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios
deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobacin en EUA.
Los costos para el desarrollo de nuevos psicofrmacos se han incrementado en los ltimos aos, merced a la gran
cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigacin y comercializacin de estos
medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un
psicofrmaco pas de $121 millones de dlares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dlares entre 1970 y 1982.
Esto est comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigacin de nuevas molculas, al punto
que en el caso de los psicofrmacos el nmero de molculas sometidas a aprobacin por la FDA tuvo un ligero
descenso en los ltimos 10 aos (1980 a 1990) con respecto a dcadas anteriores. Ms si se tiene en cuenta que el
tiempo empleado hasta su comercializacin (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial tambin
(de 8 aos a 14 aos segn los perodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por ao). A esto
suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes molculas sometidas a evaluacin. Slo
una de cada cinco molculas sometidas a evaluacin en los EUA alcanzar la aprobacin definitiva para su
comercializacin. En el caso de los psicofrmacos slo una de cada cincuenta ser aprobada (DiMasi et al., 1994).
En el caso de los psicofrmacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo
invertido en su desarrollo con los de otros frmacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases
documentadas ms adelante es superior en forma significativa para los psicofrmacos (155.2 meses vs. 146.6 meses).
Lo nico que garantiza la supervivencia del proceso de investigacin y desarrollo de psicofrmacos es el enorme
mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dlares en 1986 a $4.4 mil millones
de dlares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos]

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(DiMasi & Lasagna, 1995).

El proceso de aprobacin de un nuevo frmaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluacin en cada
fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:

1. Ensayos preclnicos:
Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene
una duracin = 1 a 3 aos. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobacin de psicotrpicos toma ms
tiempo que el de otras molculas en investigacin, en esta fase los estudios con psicotrpicos se adelantan en una
forma ms acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995).

2. Ensayos clnicos:
Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclnicos. Duracin = 2 a 10
aos (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrpicos el tiempo promedio de duracin de los ensayos clnicos
es de 94.1 meses. Consta de varias fases:
Fase 1:
Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biolgicos, metabolismo y cintica.
Fase 2:
Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia teraputica, intervalo de dosificacin, cintica y
metabolismo.
Fase 3:
Ensayos en un gran nmero de pacientes seleccionados para determinar seguridad y eficacia.

3. Revisin del NDA (New Drug Application):

Formulario para la aprobacin de una sustancia, con una duracin = 2 meses a 7 aos (promedio = 2.6 aos), aunque
aumentando su duracin en 1 mes cada 3.3 aos. El tiempo total invertido para la aprobacin en los EUA en el caso de
los psicofrmacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que slo vino a ser aprobada slo 20
aos despus a su lanzamiento en Europa y se le clasific como frmaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el
Pimozide (aprobado slo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir
siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigacin y poder detectar efectos adversos
adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos aos de ser aprobado el NDA o cuando la investigacin es
descontinuada (Robinson & Prien, 1995).

4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4):

Lanzamiento y confirmacin de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el frmaco como terapia, para
detectar reacciones adversas, formas de utilizacin del frmaco y descubrir indicaciones adicionales. El nmero de
pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clnico (fases 1 a 3) son
relativamente pocos, unos cientos. La mayora de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses
y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado fsico y prevenir en lo posible el
mayor nmero de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales

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slo llegan a ser aparentes cuando el frmaco es comercializado.

La superacin de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un frmaco, ya que
los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican
los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios
en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crnicas (Grebb, 1995).
Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genricos que no garantizan el perfil de eficacia y
tolerancia descrito para el producto original (equivalencia teraputica). En nuestro pas ningn laboratorio productor
de genricos lleva a cabo estudios de disolucin in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia
de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocintica del
producto, pues influyen factores tales como la compresin de las partculas, el vehculo asociado y la presentacin.
La FDA admite que la biodisponibilidad de un frmaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo
menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues
no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan slo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de
un rango entre 93% y 107%). Algunos genricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que
la medicin de la Cmx y el t.mx seran ms adecuados en trminos de bioequivalencia. El rango de
biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genricos y los medicamentos con nombre comercial vara entre 74% y
142% (Nuwer et al., 1990). La sustitucin de un anticonvulsivante de marca con un genrico puede significar la
adicin de costos debido a un mayor nmero de visitas al mdico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y
nuevas determinaciones de niveles sanguneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupcin de
nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitucin por un genrico
(Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).
EFECTO
PLACEBO
PLACEBOS

INVESTIGACIN

CON

La introduccin del placebo en la investigacin clnica constituy un paso fundamental en el desarrollo del mtodo
experimental en medicina. Sin embargo, su utilizacin plantea serios problemas ticos. La palabra placebo viene del
latn placere (complacer). Incorporada inicialmente en la liturgia catlica, la palabra pas luego a un contexto
profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes. En
1785 aparece su primera definicin en el Motherby's New Medical Dictionary. Se le describa como mtodo o medicina
banal. En 1811 el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicacin prescrita ms para complacer al
enfermo que para serle til. En 1950, Berg, A.D. disocia los conceptos placebo y efecto placebo para describir el
efecto que posee toda intervencin teraputica per se, ms all del efecto esperado y que se define como el cambio
que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al carcter simblico de la intervencin teraputica (de
Abajo & Gracia, 1997). Sin embargo, an hoy en da la palabra placebo generalmente se acompaa de una
connotacin negativa, pues es considerado propio de terapeutas deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto
placebo es a menudo inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un terapeuta y su
paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de ste y las consecuencias de su respuesta al
tratamiento. Se evidencia pues, la necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y disear estudios
controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clnico (Weiner & Weiner, 1996).
El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo teraputico o efectos
adversos. La respuesta o efecto placebo est constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su
administracin. Sin embargo existen estudios en los que se determinan parmetros objetivos como la medicin de
hormonas que se modifican tras la administracin del placebo, lo cual podra explicarse por elevaciones de sustancias
endgenas tras la estimulacin o expectacin del evento (recibir un pldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos
modos, la respuesta al placebo es de corta duracin (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con patologas
crnicas, donde se presenta una reaparicin de la sintomatologa al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990).
La relacin mdico-paciente puede ser de gran trascendencia no slo para lograr la adherencia del paciente al

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tratamiento, sino para la consecucin de mayores resultados (efecto placebo). La prescripcin entusiasta del mdico
puede favorecer una mayor respuesta teraputica. Las variaciones genticas y fisiolgicas pueden influir tambin en
una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra son ms influenciables. Aspectos
culturales, sociales y geogrficos son igualmente determinantes, as como percepciones influenciadas por
experiencias previas relevantes que llevan a una anticipacin del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios
controlados demuestran que dos cpsulas de placebo pueden ser ms efectivas que una sola y que el color del
medicamento tambin puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner, 1996). En nios y adolescentes
con trastorno depresivo mayor, se encuentra que un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparacin
con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que recibieron ADT (Puig-Antich et al.,
1987 ; Geller et al., 1992).
Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no slo durante estudios farmacolgicos,
sino incluso en evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen frmaco alguno en ese momento, como
lo demuestran dos estudios realizados en estudiantes de la Universidad de Filadelfia en 1968 (donde slo un 16% no
haba experimentado sntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las ltimas 72 horas) (Reidenberg &
Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en 1996 (donde slo un 11% no presentaba sintomatologa
alguna). La presentacin de sntomas era ms comn en sujetos con rasgos de personalidad especficos, mayor
nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los sntomas ms frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para
concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer estudio, y fatiga, congestin nasal y cefalea en el otro. Estos
hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar ms estrechamente a los sujetos que hacen parte de investigaciones
clnicas en fase I.
El placebo se utiliza en varias situaciones:
1) durante el perodo previo a la administracin de frmacos ("perodo de lavado"), usualmente de 2 semanas.
2) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego).
3) despus del tratamiento, en pruebas A-B-A (tambin llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la
respuesta encontrada en un paciente particular es por el frmaco activo o por efecto de la evolucin propia de la
enfermedad (Weiner & Weiner, 1996).
Para que un experimento sea vlido se requiere llevar a cabo un proceso de control o validez interna de la situacin
experimental que nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es consecuencia de la
manipulacin de las variables independientes. Para ello se debe controlar la influencia de otras variables ajenas al
experimento (que no sean de inters para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la utilizacin de varios
grupos de comparacin (mnimo dos, uno experimental y otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo,
excepto en la manipulacin de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de los grupos se utiliza
mtodos como la asignacin aleatoria, el apareamiento o la estratificacin aleatorizada (Robinson & Prien, 1995).
Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la validez externa tiene que ver con qu tan
generalizables son esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o poblaciones. Depende que la
muestra sea lo menos seleccionada posible, que las condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la
manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos mltiples, especialmente si
hay interaccin entre un frmaco y otro, por ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados.
Desafortunadamente, varios estudios aleatorizados con psicofrmacos han probado que la generalizacin de los
resultados es limitada y que existe una gran discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clnica. Licht
et al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalizacin de resultados de un estudio controlado
aleatorizado con 27 pacientes manacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofrmacos diferentes. Al
comparar estos pacientes con los que haban sido excluidos encontraron que los pacientes no cooperativos suelen ser
excluidos, que las diferencias entre los incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que
algunos criterios de exclusin estn relacionados con el desarrollo del episodio y que los pacientes refractarios estn

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sobrerrepresentados.
Cuando se opta por la utilizacin del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofrmaco a comparar, pueden utilizarse
diversos diseos para controlar el sesgo impuesto por la apreciacin subjetiva del paciente y la evaluacin
condicionada del investigador. La utilizacin del placebo en el grupo control es preferible a la utilizacin de un
psicofrmaco estndar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar los factores que no son
especficos del tratamiento y la muestra debe ser muy grande para poder evaluar la hiptesis que un tratamiento no
difiere del otro. El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacolgicos irrelevantes para la entidad
tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de la medicacin, alcanzndose respuestas mayores que
las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse como un efecto
teraputico.
Los diseos experimentales que utilizan el placebo o un frmaco estndar para el grupo control pueden dividirse en:
Ciego simple:
Donde los participantes no conocen si estn incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si
conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de
tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluacin y por lo tanto, los resultados.
Doble ciego:
Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina as el sesgo del
observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporcin de respondedores
al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios,
tiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difciles de realizar ; imponen una carga a los pacientes
quienes dan su consentimiento informado y saben que son sujetos de investigacin, pero con la incertidumbre propia
del estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran poblacin de pacientes y de tiempo.
Una modalidad en este tipo de estudios es el diseo cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej.
los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo control (p.ej. los que reciben
placebo) despus de un perodo de experimentacin. Este diseo permite reducir el tamao de la muestra e
incrementa el poder estadstico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aqul efecto proveniente de la
primera fase que persiste al iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseo apropiado para estudios de fase I
donde se busca determinar los parmetros farmacocinticos (Robinson & Prien, 1995).
Triple ciego:
Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el mtodo
que elimina ms posibilidades de error, pero tambin el que ms esfuerzo y costos requiere.
En estudios psicofarmacolgicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos y la varianza es sustancial,
haciendo difcil mostrar un efecto claro del tratamiento. Adems, la duracin del tratamiento (semanas o meses) y el
curso variable y crnico de los trastornos psiquitricos, imponen la realizacin preferencial de estudios doble-ciego,
controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por razones ticas, un estudio de
dosis fijas podra alcanzar una significativa confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis
podra interpretarse como respuesta al tratamiento.
Las experiencias de los pacientes, el reporte de sntomas fsicos, la mejora sintomtica y los efectos adversos
pueden ser influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan parte de un estudio clnico.
Las expectativas se refieren a los esquemas cognitivos que guan al paciente en la bsqueda y organizacin de la
informacin. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de informacin, pero tambin

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pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisin con la
cual los pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso ms objetivos. Incluso, pueden influenciar los
pensamientos y el juicio de los investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al efecto
placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos eventos consistentes con sus expectativas. El
consentimiento informado puede ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es conciente
de los efectos adversos esperables y podra incluso detectar la presencia del placebo ante la ausencia de los mismos.
Adems, las expectativas no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema, minimizando el
poder para detectar los efectos verdaderos del frmaco (Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatra
son ejemplo de la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego con Moclobemida se ha
observ que la "afectividad negativa" (referida a veces como "neuroticismo") se asoci a respuestas placebo adversas
(Davis et al., 1995).
Los pacientes e incluso los mdicos y colaboradores de un trabajo clnico pueden usar los efectos adversos para
develar el doble-ciego. Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden determinar
correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En diseos cruzados ("cross-over"), el impacto de las
expectativas es an ms evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y responder de
acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este
inconveniente, los investigadores deberan evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o incluso
podran informar que en algn momento se podra administrar un placebo sin precisar las caractersticas del diseo.
Algunos autores han propuesto el modelo placebo-balanceado en el que es posible manipular las expectativas tanto
como el agente farmacolgico en estudio. Es posible evaluar estas caractersticas y usarlas como controles
estadsticos, permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que ms se ha beneficiado de los elementos
especficos del tratamiento y aquellos que son ms dados a experimentar efectos adversos especficos e inespecficos.
Adems se sugiere la utilizacin de escalas que permitan predecir la magnitud de las expectativas de los pacientes en
estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude Inventory" diseada especficamente para estudios con antipsicticos y
que permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The Beliefs about Medicine Questionarie"
puede ser utilizada en un mayor nmero de estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de
los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para controlar el efecto de las expectativas
(Swartzman & Burkell, 1998). Una revisin de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego placebo
controlados, mostr que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios),
pero cuando se analizaron los estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se observ en 1
solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo advierte que la Atropina puede tener efectos
antidepresivos (Thomson, 1982). Estudios previos sugieren que las acciones colinrgicas a nivel central pueden jugar
un papel en la depresin y que los anticolinrgicos pueden mejorar esta condicin (Janowsky et al., 1972 ; Snyder &
Yamamura, 1977).
EVALUACIN
DE
PSICOFRMACOS

LA

EFICACIA

DE

LOS

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propsito en condiciones controladas. La

efectividad es lo mismo que eficacia, slo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalsticos de fase
IV, por ejemplo, en el caso de los frmacos). La eficiencia hace referencia al mximo rendimiento logrado con el
menor nmero de insumos o recursos disponibles.
Un frmaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la
misma. La eficacia no se mide por los efectos bioqumicos o biolgicos, sino por la relacin entre el beneficio clnico
que produce un frmaco (tratamiento) en la poblacin y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clnica se
documenta con estudios clnicos controlados que comparan una poblacin de pacientes recibiendo el frmaco (grupo
experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa
una distribucin al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La
seleccin de los pacientes se establece a travs de rigurosos criterios de inclusin y exclusin que definen la
poblacin del ensayo y su representatividad respecto a la poblacin general. Los criterios de evaluacin de la eficacia

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y la seguridad del frmaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluacin o exmenes de
laboratorio de indiscutida relevancia clnica y fcil determinacin. El tamao de la muestra se calcula para evitar dos
tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del
efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el frmaco sea el
responsable del efecto encontrado sera del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadsticamente
significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una
probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sera entonces
del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error
a y b. En el primer caso, la aleatorizacin de la muestra, en la asignacin del grupo experimental o control, es eficaz.
El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamao del efecto. Aumentar la muestra
es algo costoso y dispendioso, mientras la utilizacin de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un
mayor nmero de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995).
La evaluacin del impacto epidemiolgico de la administracin de psicofrmacos se lleva a cabo mediante parmetros
extractados de la epidemiologa y de tcnicas de anlisis de la estadstica. Estos conceptos pretenden ser slo
ilustrativos. Una mayor profundizacin del tema exige la consulta de textos especializados.
El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo especfico desarrollen un trastorno en
particular durante un perodo determinado, y es calculado en forma de razn (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000).
La expresin del clculo del riesgo es la incidencia, proporcin de casos nuevos de un trastorno especfico en un
grupo delimitado durante un perodo determinado. Para entidades de carcter crnico se utiliza el concepto de
prevalencia, proporcin de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo
determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la poblacin, que debido a ese factor
presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparacin con otros subgrupos. La identificacin
de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevencin primaria (la que se realiza antes de la
aparicin del trastorno) (Guerrero et al., 1981).
El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razn existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a
la razn entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de episodios en los controles (ec) [RR =
et / ec] (Bertele & Garattini, 1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15% al 5% el
nmero de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se vera que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 /
0.15 = 0.33. Esto significa que el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo control.
La reduccin del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante la diferencia entre la incidencia de episodios en los
controles y la incidencia de episodios en los tratados en proporcin a la incidencia de episodios entre los controles
[RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini, 1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 =
0.66. La reduccin del riesgo sera entonces del 66%.
La reduccin del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene de la diferencia entre la incidencia de episodios en los
controles y la incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele & Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA =
0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto significa que de cada cien pacientes tratados, tendremos 10 episodios menos que en
relacin a los del grupo control. El nmero de pacientes que se deben tratar para evitar un episodio es el recproco
del RRA (1 / RRA). En el ejemplo : 1 / 0.10 = 10.
Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el cual el valor de la reduccin del riesgo puede encontrarse en
por lo menso un 95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinacin de riesgo, relativo o
absoluto, guarda correlacin con los intervalos de confianza. Los intervalos de confianza son estimados segn la
frmula:
IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]}
donde nc y nt son el nmero de pacientes (aleatorizados) del grupo control y del grupo de tratamiento experimental.
El 1,96 corresponde a las 2 desviaciones estndar (DE) que definen el rea en la campana de Gauss que contiene el

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95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE
> 2.5), el valor sera de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150 pacientes en cada grupo:
IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]}
= +/- 0.067 o +/- 6.7%
Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo clnico, en al menos un 95% se observara un valor para RRA
del 10% +/- 6.7 (entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sera necesario aumentar el nmero de
pacientes en cada grupo.
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

La adherencia al tratamiento es definida como la extensin a la cual el paciente lleva a cabo el rgimen de
prescripcin. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolucin del
tratamiento, para la prevencin de efectos adversos por incremento, disminucin o suspensin de la dosificacin y
para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensin o adicin de otro frmaco,
contemplado o no por el prescriptor.
Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen :
1) rechazo del paciente a tomar la medicacin por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno
psiquitrico, 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto teraputico esperable con la medicacin,
3) seguimiento insuficiente, prdida de continuidad en el cuidado del paciente, 4) rgimen de tratamiento complejo,
5) costos elevados de atencin y medicacin, 6) presencia de enfermedades crnicas, 7) sntomas comrbidos como
ataques de pnico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, 8) percepcin de los efectos teraputicos en forma
inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia, 9) no hacer
nfasis en la importancia de la toma consistente de la medicacin, 10) carencia de una relacin emptica entre el
mdico y el paciente, 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al da, 12) efectos adversos
intolerables.
Varias estrategias se han diseado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan,
1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquitricos, instruir sobre los mecanismos
de accin de los psicofrmacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperacin del episodio actual y para
mantener el efecto profilctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer nfasis en la toma puntual y constante
de la medicacin, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creacin de una relacin
emptica con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparicin de los efectos teraputicos, 6)
insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicacin a pesar de la recuperacin de los sntomas, 7) crear un
clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su mdico.
Principio de pgina

PSICOFRMACOS EN CONDICIONES ESPECIALES

.
PSICOFRMACOS EN EMBARAZO Y LACTANCIA

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La decisin de administrar psicofrmacos en embarazo depende de la relacin riesgo-beneficio que se obtenga segn
la magnitud del trastorno, los riesgos de la suspensin del tratamiento que se vena administrando previamente y el
tipo de frmaco a ser utilizado. En caso de tomarse la decisin de utilizar el medicamento, ste debe ser
administrado en dosis mayores a las usuales en el segundo y especialmente en el tercer trimestre del embarazo,
debido a los cambios fisiolgicos que operan en estos perodos : incremento del metabolismo heptico, mayor
dilucin plasmtica y menor unin a protenas (Altshuler & Hendrick, 1996).
La teratognesis se asocia con la exposicin fetal a los medicamentos durante las primeras 12 semanas de gestacin,
cuando la formacin de los rganos ocurre. La incidencia de malformaciones congnitas en los EUA es de 2 a 2.5%, lo
cual puede servir como un patrn de referencia para asegurar si un medicamento induce o no malformaciones
(Nelson & Holmes, 1989). Los sndromes perinatales se refieren a un amplio rango de sntomas fsicos y
comportamentales evidentes al poco tiempo del nacimiento por la administracin de medicamentos durante el
perodo preparto y suelen ser de corta duracin (Altshuler et al., 1996). La teratogenicidad comportamental se
refiere al potencial de algunos medicamentos de inducir anormalidades comportamentales a largo plazo en nios
expuestos in tero (Vorhees et al., 1979). La FDA publica cada ao, basndose en un sistema de categoras, la
clasificacin de los diferentes frmacos en cuanto a su seguridad de uso en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995):
1) Categora A: estudios controlados en humanos no muestran riesgo para el feto.
2) Categora B: hallazgos en animales muestran algn riesgo pero estudios en humanos no; o si no hay estudios en
humanos adecuados, los estudios en animales son negativos.
3) Categora C: hallazgos en animales positivos para riesgo fetal sin adecuados estudios en humanos. Sin embargo, los
beneficios potenciales pueden justificar el riesgo potencial.
4) Categora D: evidencia positiva de riesgo para el feto pero no existe una terapia alternativa segura. Los beneficios
potenciales pueden justificar el riesgo.
5) Categora X: contraindicado en embarazo. Existen terapias alternativas ms seguras.

1. Antipsicticos:
La exposicin durante el primer trimestre de embarazo a fenotiazinas de baja potencia (con cadenas alifticas de 3
carbones como la Clorpromazina) se asocia a un mayor nmero de malformaciones no identificadas consistentemente
(incidencia de 2.4% vs. 2% de la poblacin general). El uso del Haloperidol en la hiperemsis gravdica no se asoci a
ningn incremento en el riesgo de malformaciones (Altshuler et al., 1996). Los sndromes perinatales en infantes de
madres que toman antipsicticos en el perodo perinatal se caracterizan por inquietud motora, temblor,
hipertonicidad, movimientos anormales y dificultad para la succin, y pueden durar hasta 10 meses desapareciendo
en su totalidad finalmente. No se ha evidenciado alteraciones comportamentales o en el I.Q. en nios cuyas madres
recibieron neurolpticos durante el embarazo (Altshuler et al., 1996).

2. Estabilizadores del nimo:

A finales de los 60s varios reportes indicaron que los nios expuestos durante el primer trimestre del embarazo al
Litio tenan un mayor riesgo de presentar anomalas cardiovasculares (5 veces ms) y especficamente la anomala de
Ebstein (0.7%, 140 a 400 veces ms) que la poblacin general (Schou et al., 1973). Recientes estudios
epidemiolgicos confirman la asociacin aunque en una menor proporcin (0.1%, 10 a 20 veces ms que la poblacin
general) (Jacobson et al., 1992 ; Cohen et al., 1994). El sndrome del beb flcido ha sido descrito tras la
administracin de Litio durante el perodo de parto, caracterizado por cianosis, hipotonicidad y letargia, pero las
alteraciones en el desarrollo y en el comportamiento no han sido demostradas (Schou, 1976).

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Los anticonvulsivantes conducen a mayores tasas de malformaciones que en la poblacin general. La exposicin a
Carbamazepina durante el primer trimestre se ha asociado a espina bfida (0.5% a 1% vs. 0.03% en la poblacin
general) (Rosa, 1991). La exposicin a cido Valproico igualmente se ha asociado al mismo trastorno (1% a 5%)
(Jeavons, 1982 ; Omtzigt et al., 1992). Dichas tasas son dosis dependientes y por ello se ha sugerido que de ser
indispensable el uso de stos frmacos en embarazo, el riesgo puede ser disminuido con la administracin de dosis
bajas (Omtzigt et al., 1992). Otros autores sostienen que la disminucin de los niveles de cido flico dan cuenta en
buena medida de la aparicin de espina bfida (Dansky et al., 1992; Wegner & Nau, 1992), aunque ningn estudio ha
demostrado que la administracin de folato disminuye tal riesgo (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Tambin
se han descrito malformaciones menores como orejas rotadas, puente nasal deprimido, elongacin del labio inferior e
hipoplasia de las uas (Gaily & Granstrom, 1992). No se han demostrado efectos adversos con la Carbamazepina en el
desarrollo neurocomportamental (medido por el I.Q.) en nios expuestos a la Carbamazepina o Fenitona durante el
embarazo (Scolnik et al., 1994).

3. Benzodiacepinas:
El riesgo de paladar hendido para los neonatos expuestos a BZD durante el primer trimestre de embarazo es de 2.4
veces ms que para la poblacin general (Aarskog, 1975). Con Alprazolam el riesgo puede ser de hasta 12 veces ms
(0.7% vs. 0.06% para la poblacin general) (St. Clair & Schirmer, 1992). En animales el Clonazepam parece exhibir el
menor potencial teratognico que la Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o Etosuximida ; en humanos (a dosis de
0.5 a 3 mg./da) no se apreciaron malformaciones o efectos en el neonato (Altshuler et al., 1996). La exposicin a
BZD durante el momento del parto puede conducir a hipotona, disminucin de la succin, disregulacin de la
temperatura corporal y bajo puntaje en el Apgar (Whitelaw et al., 1981).

4. Antidepresivos:
Teniendo en cuenta que casi un 10% de mujeres embarazadas presenta un episodio de depresin mayor o menor, la
utilizacin de antidepresivos en este grupo de pacientes se hace indispensable, ya sea como mantenimiento o ante la
aparicin de un episodio durante el embarazo. En cuanto a la eleccin de antidepresivos en el embarazo, la FDA
(Food & Drug Administration) recomienda la utilizacin en primera instancia de frmacos ubicados en la categora B
(Maprotilina, Fluoxetina, Sertralina), o en su defecto frmacos de la categora C (Desipramina, Doxepina), dejando
como ltimo recurso los ubicados en categora D (Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina). En trminos generales
ningn antidepresivo est contraindicado en embarazo ; sus efectos teratognicos y neurotxicos son prcticamente
inexistentes (Stowe & Nemeroff, 1995). La administracin prenatal de ADT es relativamente segura, sin embargo,
deben tenerse en cuenta los reportes de anormalidades en los grupos expuestos a Imipramina que llevan a algunos
autores a alertar sobre su posible teratogenicidad (Kuenssberg & Knox, 1972 ; Banister et al , 1972 ; IdanpaanHeikkila & Saxen, 1973). Se han descrito tambin sndromes de abstinencia con los ADT en neonatos de madres que
los recibieron durante el perodo del parto, y consistentes en irritabilidad, inquietud y convulsiones (Eggermont,
1973; Webster, 1973; Cowe et al., 1982). La exposicin a Fluoxetina durante el embarazo parece ser absolutamente
segura, pues no se ha reportado hasta la fecha ninguna malformacin por causa de su administracin. Un estudio
realizado por Pastuszak y colaboradores con 128 mujeres embarazadas utilizando una dosis diaria promedio de 25.8
mg./da (0.19 mg/kg./da [+/- 0.1 mg/kg.) y durante el primer trimestre del embarazo, no mostr efecto alguno en la
incidencia de malformaciones comparado con el grupo placebo, ni de trastornos relacionados con el parto (Pastuszak
et al., 1993). No se ha demostrado toxicidad comportamental alguna con los antidepresivos, aunque una
desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, una hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos y un "downregulation" de receptores serotoninrgicos han sido descritos en estudios animales tras la exposicin fetal a ADT
(Jason et al., 1981) y anormalidades en la densidad y sensibilidad de los receptores serotoninrgicos en animales tras
la exposicin a Fluoxetina (Cabrera & Battaglia, 1994) no corroborados en humanos.
Con respecto a la administracin de antidepresivos durante la lactancia, Wisner et al. llevaron a cabo una revisin al
respecto, en la que concluyen: 1) Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Clomipramina, Dotiepina y Sertralina son
recomendables en el tratamiento de mujeres lactantes, ya que los niveles sricos detectados en los infantes con
estos compuestos son bajos o no detectables y no existe evidencia de acumulacin. 2) Los infantes mayores de 10
semanas de edad presentan un bajo riesgo para presentar efectos adversos debido a los ADT. 3) Han sido descritos

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efectos adversos con Doxepina (depresin respiratoria) y Fluoxetina (clicos). 4) Aunque un estudio de seguimiento a
9-36 meses apunta al desarrollo normal de los infantes alimentados por madres que toman antidepresivos, otros
estudios se desarrollan en perodos de seguimiento muy cortos, lo que no permite sacar conclusiones definitivas
sobre el efecto de tales medicamentos en el desarrollo de los infantes. 5) La decisin de alimentar o no al beb por
parte de una madre que ingiere antidepresivos depende de varios factores (riesgo-beneficio), sin poderse ofrecer
absolutas recomendaciones (Wisner et al., 1996).
PSICOFRMACOS Y GNERO

Se ha sugerido que la mujer secreta menos cido gstrico que el hombre, lo cual puede explicar las diferencias de
sexo en la absorcin. Una disminucin en la secrecin cida podra disminuir la absorcin de cidos dbiles e
incrementar la absorcin de bases dbiles (psicotrpicos, p.ej.), ya que un medio menos cido permite una mayor
proporcin de bases en formas no ionizadas y por ende con mayor capacidad de atravesar la bicapa lipdica de las
clulas intestinales (mayor absorcin). Lo contrario se dara para los cidos dbiles. Adicionalmente, algunos estudios,
no replicados, sugieren que altos niveles de progesterona (embarazo, fase luteal) podran retardar el vaciamiento
gstrico y disminuir la cantidad de frmaco absorbido (Yonkers et al., 1992).
La proporcin de masa corporal y tejido adiposo puede afectar la distribucin del frmaco. Las mujeres, en general,
tienen una proporcin de masa corporal vs. tejido adiposo ms baja. Aquellos frmacos muy liposolubles
(psicotrpicos en general) pueden exhibir un mayor volumen de distribucin en las mujeres, a una mayor vida media
y a mayores niveles plasmticos. Esta situacin hipottica, sin embargo, no ha sido adecuadamente estudiada
(Yonkers et al., 1992).
Aunque no existen estudios que lo demuestren, el incremento en la retencin de lquidos que se presenta durante la
fase terminal del ciclo menstrual puede conducir a una dilucin de los frmacos llevando a una disminucin de los
niveles plasmticos. Por otro lado, la actividad de la monoaminoxidasa puede disminuirse por accin estrognica e
incrementarse por la progesterona (Klaiber et al., 1979), lo que podra explicar la aparicin de sndromes depresivos
en la fase terminal del ciclo menstrual, y demandara, por otro lado, el ajuste en la dosificacin de antidepresivos,
ms an si su mecanismo de accin involucra la inhibicin de la enzima. Pero la administracin de hormonas ovricas
exgenas tambin puede afectar el metabolismo de los medicamentos. Ellinwood et al., por ejemplo, encontraron
que aquellas mujeres que toman anticonceptivos orales y una dosis estndar de Diazepam pueden tener niveles
plasmticos elevados de ste ltimo durante el perodo de suspensin de los anticonceptivos (Ellinwood et al., 1983).

1. Antipsicticos:
Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms elevados en mujeres que en
hombres posiblemente por un mayor aclaramiento heptico de los hombres y, quiz, por el efecto antidopaminrgico
de los estrgenos ; ellas requieren por lo tanto una menor dosificacin. Todo esto se ha reportado controlando
variables como edad y peso. Desafortunadamente no se han medido niveles plasmticos que corroboren los hallazgos
clnicos. Los estudios han sido llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y
Clorpromazina (Yonkers et al., 1992). Esto explicara adems las diferencias encontradas en los efectos adversos de
los antipsicticos. La discinesia tarda es mucho mayor en mujeres postmenopasicas (quienes tendran una
supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jvenes o en hombres (Chouinard et al., 1980).

2. Litio:
En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmticos de Litio ms elevados en la fase postmenstrual
que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase
folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algn grado de diferencia fsica (Chamberlain et
al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo
menstrual para correlacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor

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respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ;
Parry, 1989).

3. Benzodiacepinas:
El Diazepam, el cual es metabolizado por oxidacin a nivel heptico tiene una mayor tasa de aclaramiento en mujeres
jvenes que en hombres o mujeres mayores de 62 aos de edad (MacLeod et al., 1979 ; Greenblatt et al., 1980a).
Los anticonceptivos orales disminuyen la absorcin (Ellinwood et al., 1983) y el aclaramiento de las BZD,
particularmente de aquellas que son glucuronizadas como el Temazepam y Oxazepam (Greenblatt et al., 1980 b;
Smith et al., 1983).

4. Antidepresivos:
Davidson & Pelton evaluaron la eficacia de los ADT y los IMAOs en tres tipos de depresin atpica. Las mujeres
deprimidas con ataques de pnico tuvieron una respuesta ms favorable a los IMAOs que a los ADT, mientras los
hombres respondieron mejor a los ADT. Para Raskin las mujeres con menos de 40 aos de edad responden menos a la
Imipramina que los hombres o las mujeres de mayor edad (Yonkers et al., 1992). Estas diferencias de sexo no parecen
deberse a diferencias en los niveles plasmticos de los ADT (Burrows et al., 1974 ; Ziegler & Biggs, 1977). Estudios
con otros antidepresivos son muy pocos. Greenblatt y colaboradores, encontraron que el volumen de distribucin del
Trazodone fue mayor en mujeres y ancianos, aunque la disminucin en el aclaramiento fue significativa slo en
hombres de edad (Greenblat et al., 1987).
PSICOFRMACOS Y RAZAS (ETNIAS)

Diferentes grupos de investigacin como el de Lin y colaboradores en el Harbor-UCLA Medical Center y sus
contrapartes en China, Japn y Europa, han desarrollado varios trabajos de investigacin para determinar el efecto
de la raza en los principios farmacolgicos de los psicofrmacos. Debe tenerse en cuenta que adems de los estudios
farmacolgicos, otros aspectos tnicos como las actitudes hacia la medicacin, la expresin de la sintomatologa, la
respuesta familiar y social a la psicopatologa, as como las actitudes del mdico pueden contribuir a la varianza
tnica (Napoliello, 1997):

1. Antipsicticos:
Una alta frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales y una mayor elevacin en los niveles de prolactina es
evidenciable en asiticos cuando se comparan con los caucsicos y los afroamericanos. Los chinos muestran
concentraciones plasmticas un 40% a 50% ms latas que las de los caucsicos, negros e hispanos a dosis similares.

2. Litio:
Las dosis teraputicas y las concentraciones plasmticas de Litio parecen ser ms bajas en asiticos que en
caucsicos. Estudios con afroamericanos y afrocaribeos sugieren requerimientos de dosis mucho ms bajas que las
de los caucsicos. Los negros muestran rangos glbulos rojos / plasma ms elevados, sugiriendo una actividad en el
contratransporte Li+ - Na+ en la membrana celular menos eficiente.

3. Benzodiacepinas:
Los americanos asiticos metabolizan stos frmacos en forma mucho ms lenta que los caucsicos, muestran tasas
ms lentas de aclaramiento, ms altos valores de Cmx. Y ABC y una mayor vida media de eliminacin. Los

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afroamericanos tambin parecen ser ms sensibles a las BZD (principalmente Adinazolam).

4. Antidepresivos:
Los afroamericanos parecen alcanzar altas concentraciones plasmticas de ADT como la Amitriptilina y Nortriptilina,
en comparacin con los americanos caucsicos, incluso utilizando esquemas basados en mg./kg. Los americanos
hispanos experimentan mayor eficacia y toxicidad con los ADT a dosis ms bajas que los caucsicos no hispanos. Los
asiticos requieren tambin dosis ms bajas pues presentan altos y tempranos picos en las concentraciones
plasmticas y mayores ABC.
PSICOFRMACOS Y EDADES

En el anciano los fenmenos de disolucin y absorcin de los frmacos se ven alterados por aumento del pH gstrico,
disminucin del vaciamiento gstrico y disminucin del flujo esplnico, que sin embargo son de poca significancia
clnica. El aclaramiento heptico en los ancianos se ve significativamente disminuido por disminucin del flujo
sanguneo heptico (principalmente las reacciones de fase I), pero en este caso si es evidente un efecto clnico tras la
administracin de dosis usuales de varios psicofrmacos que sufran metabolismo de tipo oxidativo como el Diazepam,
ADT, antipsicticos y anticonvulsivantes. Dosis menores a las recomendadas en adultos jvenes son recomendadas.
Adicionalmente, se puede presentar un fenmeno de acumulacin tisular y de mayor distribucin por el incremento
de tejido graso, principalmente en mujeres, que sin embargo se ve parcialmente compensada por un aumento en los
niveles de alfa-glicoprotenas (protenas sanguneas que se unen a los frmacos bsicos como los psicofrmacos).
Finalmente, la funcin renal se deteriora en un 1% por ao desde los 20 aos de edad y en los ancianos el
compromiso sueles ser cercano a un 66%, observndose disminucin de la filtracin glomerular, disminucin del flujo
sanguneo renal, disminucin de la secresin tubular, disminucin en la acidificacin de la orina y disminucin del
aclaramiento renal en casi un 50%. As pues, frmacos que se excretan en orina y de bajo ndice teraputico, como el
litio, podran ser acumulados y presentarse sntomas de toxicidad an a dosis usuales previas (Shargel & Andrew,
1993)

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