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FUNDAO TCNICO-EDUCACIONAL SOUZA MARQUES

ESCOLA DE MEDICINA SOUZA MARQUES

Fabrcio Gomes da Silva

Medicina 3 Ano Turma 133

RIO DE JANEIRO
2014

ndice
1. Mdulo 1.....................................................................................................pg. 3
1.1. Farmacocintica - Absoro.......................................................pg. 4
1.2. Farmacocintica - Vias de Administrao...............................pg. 10
1.3. Farmacocintica - Distribuio de Frmacos..........................pg. 17
1.4. Farmacocintica - Biotransformao de Frmacos.................pg. 23
1.5. Farmacocintica - Eliminao de Frmacos...........................pg. 26
1.6. Princpios da Ao Medicamentosa.........................................pg. 29
1.7. Consequncias das Interaes Medicamentosas......................pg. 33

2. Mdulo 2...................................................................................................pg. 39
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.

Modulao Farmacolgica da Transmisso Adrenrgica.......pg. 40


Usos Teraputicos das Aminassimpaticomimticas.................pg. 50
-Bloqueadores.........................................................................pg. 59
-Bloqueadores........................................................................pg. 65
Modulao Farmacolgica da Transmisso Colinrgica........pg. 73
Bloqueadores Colinrgicos.......................................................pg. 81

3. Mdulo 3....................................................................................................pg.86
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.

Farmacologia da Transmisso Neuromuscular.......................pg. 87


Anestsicos Locais....................................................................pg. 95
Analgesia Central...................................................................pg. 104
Anti-Inflamatrios No Esteroidais (AINES).........................pg. 115
Anti-Inflamatrios Esteroidais Glicocorticoides....................pg. 124
Controle Farmacolgico das Reaes Alrgicas...................pg. 133

4. Mdulo 4.....................................,,,,,,,,.....................................................pg.139
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.

Modulao Farmacolgica da Excitao Cardaca.................pg. 140


Modulao Farmacolgica Contrao/Relaxamento Cardaco.....pg. 155
Farmacologia Contrao/Relaxamento do Msculo Liso.......pg. 171
Neurotransmissores-Transmisso GABArgica, Glutamatrgica...pg. 179
Neurotransmissores - Sinapses Serotoninrgicas.....................pg. 190

5. Referncias Bibliogrficas..............................................................pg.199

Pgina 2

1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.

Farmacocintica - Absoro........................................pg. 4
Farmacocintica - Vias de Administrao.................pg. 10
Farmacocintica - Distribuio de Frmacos...........pg. 17
Farmacocintica - Biotransformao de Frmacos..pg. 23
Farmacocintica - Eliminao de Frmacos.............pg. 26
Princpios da Ao Medicamentosa...........................pg. 29
Consequncias das Interaes Medicamentosas.......pg. 33

Pgina 3

1.1.

Farmacocintica - Absoro

Droga diferente de Frmaco


Todo frmaco uma droga, mas nem toda droga um frmaco
Frmacos possuem efeito teraputico (Substncia ativa do medicamento)
Drogas provocam alteraes metablicas, mas nem sempre tem efeito teraputico

Farmacocintica Deslocamento do frmaco no organismo

O que o organismo faz com o frmaco

Absoro -> Distribuio -> Biotransformao (Metabolizao) -> Excreo (Depurao)


Farmacodinmica - Mecanismo de ao do frmaco

O que o frmaco faz com o organismo

Fases envolvidas na resposta teraputica


1. Escolha das vias de administrao
2. Fase Farmacutica
Formulao Teraputica -> Partculas do frmaco -> Frmaco em soluo ->
Frmaco no sangue
3. Fase Farmacocintica Absoro Distribuio Biotransformao Excreo
4. Fase Farmacodinmica
Absoro quando o frmaco sai de um compartimento e vai para a corrente sangunea

a taxa e a extenso na qual um frmaco deixa o seu local de administrao alcanando a


circulao sistmica

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

A membrana plasmtica celular representa uma barreira comum a passagem de frmacos


A membrana plasmtica consiste em uma camada dupla de lipdios anfipticos, formando
uma fase hidrofbica no interior dessa dupla camada lipdica e uma fase hidroflica no
exterior no exterior da dupla camada
Fosfolipdios de membrana Anfipticos Parte Hidroflica + Parte Hidrofbica
A membrana plasmtica apresenta uma impermeabilidade relativa a molculas altamente
polares
Protenas da membrana embutidas na camada dupla de fosfolipdios atuam como
receptores, e tambm so alvos seletivos para ao dos frmacos, tambm podem atuar
como canais inicos e transportadores

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Mecanismos de Transporte
Transporte Passivo Os frmacos atravessam as membranas por processos passivos,sem
gasto de energia
Difuso Passiva Ocorre a favor do gradiente de concentrao, em virtude da
solubilidade na camada dupla lipdica
Difuso Facilitada Ocorre a favor do gradiente de concentrao, mas com o auxilio de
carreadores (Seletivo, Saturvel)
Transporte Ativo Ocorre com um gasto de energia, aonde o transporte mediado por
carreadores. Movimento contra o gradiente de concentrao e eletroqumico. Apresenta
algumas caractersticas como saturabilidade, seletividade
Endocitose / Exocitose Ocorre quando necessrio o transporte de macromolculas
Fatores que influenciam a absoro de frmacos
1. Propriedades Qumicas do Frmaco
2. Fatores Fisiolgicos
3. Fatores relacionados ao paciente
1. Propriedades Qumicas do Frmaco
Natureza Qumica - gs, slido, liquido
Tamanho das Partculas
Formulao Teraputica Depender da natureza fsico-qumica do frmaco
Solubilidade ( Hidrossolvel x Lipossolvel ) - Lipossolveis so melhores absorvidos
Grau de Ionizao pKa x pH do meio
Mecanismo de ao
Local de ao do medicamento
Dosagem Quantidade de frmaco na forma farmacutica
- Revestimento entrico (intestino) - Ocorre esse revestimento entrico para proteger o
frmaco at o seu local de ao, evitando sua metabolizao no suco gstrico pelo HCl
Grau de Ionizao
Frmacos geralmente so cidos ou bases fracos
Frmacos sem carga atravessam mais facilmente a membrana
Frmacos em sua forma no ionizada so lipossolveis (lipossolubilidade relativa) e podem se
difundir mais facilmente atravs da membrana celular
Formas ionizadas devido a presena de cargas, possuem maior dificuldade de atravessar a
membrana, pois a membrana neutra
pKa o pH no qual metade do frmaco encontra-se em sua forma ionizada e outra metade
do frmaco encontra-se sobre sua forma no ionizada

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AB (Forma no ionizada lipossolvel) ----- A+ + B- (Formas ionizada hidrossolveis)


AB Forma no ionizada Por ser lipossolveis, e no possurem carga, se difundem mais
facilmente atravs da membrana celular
Equao de Henderson Hasselbach
pH = pKa + log [forma no dissociada] /[forma dissociada]
cidos Fracos Frmacos cidos
HA [forma no ionizada = no dissociada] ----- H+ + A- [forma ionizada = dissociada]
Para cidos -> pH = pKa + log [forma no ionizada] / [forma ionizada]
cido no se dissocia em soluo de pH cido cidos se dissociam em solues de ph alcalino
Frmacos cidos so melhores absorvidos em locais de pH cidos (estmago), pois neste local
o frmaco se encontra em sua forma no ionizada, facilitando a sua absoro, devido a
ausncia de cargas inicas
Bases Fracas Frmacos bsicos
BH+ [forma ionizada = no dissociada] ----- B + H+ [forma no ionizada = dissociada]
Para bases -> pH = pKa + log [forma ionizada] / [forma no ionizada]
Frmacos bsicos so melhores absorvidos em locais de pH alcalino, pois neste local o frmaco
se encontra em sua forma no ionizada, facilitando sua absoro, devido a ausncia de cargas
Exemplo Influencia do pH na distribuio de um cido fraco
pKa = pH + log [forma no dissociada] / [forma dissociada]

Frmaco pKa = 4,4

pH estmago = 1,4

pH plasma = 7,4

Frmaco no estmago

Frmaco no Plasma

4,4 = 1,4 + log [forma no ionizada] /


[forma ionizada]

4,4 = 7,4 + log [forma no ionizada] /


[forma ionizada]

3 = log [forma no ionizada] / [forma


ionizada]

-3 = log [forma no ionizada] / [forma


ionizada]

1000 / 1 = [forma no ionizada] / [forma


ionizada]

1 / 1000 = [forma no ionizada] / [forma


ionizada]

O frmaco portanto ser melhor absorvido no estmago, pois no estmago se encontrar


1000 fraes do frmaco em sua forma no ionizada para cada uma frao na forma
ionizada. E o frmaco em sua forma no ionizada melhor absorvido, devido a ausncia de
cargas, e a lipossolubilidade relativa

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Aprisionamento inico ( Sequestro Inico) quando um frmaco cido se acumula no lado


mais bsico da membrana e um frmaco bsico se acumula do lado mais cido da membrana
A absoro de qualquer frmaco melhor/maior no intestino, independentemente de suas
cargas. Pois o intestino um rgo de absoro e de grande extenso , portanto, sua rea de
absoro muito maior que a de outros rgos, o intestino tambm conta com a presena de
vilosidades e microvilosidades aumentando assim a sua rea de absoro
Alm de que, o epitlio do estmago est recoberto por uma espessa camada de muco e a
rea disponvel para absoro pequena, assim dificultando a absoro de frmacos pelo
estmago
Interao entre frmacos
Se h um medicamento (x) que acelera o esvaziamento gstrico de um outro medicamento (y)
[sem alterar a motilidade intestinal], h ento uma melhor absoro deste outro
medicamento (y). Pois acelerando-se o esvaziamento gstrico, o medicamento (y) chegar
mais rpido ao intestino, que o principal rgo de absoro do organismo

Plasil Metoclopramida Acelera o esvaziamento gstrico

J se h um medicamento (x) que diminui a motilidade gstrica [sem alterar a motilidade


intestinal], ele ento, diminuir a absoro de outro medicamento (y), pois estar atrasando a
chegada do medicamento (y) ao intestino, o principal local de absoro do organismo

Propantelina Droga Anticolinrgica Diminui a atividade parassimptica, diminuindo


assim a motilidade gstrica

2. Fatores Fisiolgicos
pH e fluxo sanguneo do local de absoro

Maior vascularizao do local de absoro - Maior absoro

rea da superfcie e tempo de contato

Maior rea da superfcie e tempo de contato Maior absoro

Espessura da membrana

Menor espessura da membrana - Maior absoro

Eliminao pr-sistmica Efeito de 1 passagem


Ocorre principalmente quando o medicamento ingerido via oral, e ocorre em pequena parte
quando a administrao do frmaco se da por via retal
Aps o frmaco ser absorvido e ir para a veia porta heptica, levado para o fgado, no fgado
parte do frmaco depurado (eliminado), assim ocorre uma pequena perda do medicamento
quando ingerido por via oral, antes do frmaco ir ento para a circulao sistmica

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3. Fatores Relacionados ao Paciente

Obesidade , Idade

Pessoas obesas e idosas, absorvem com mais dificuldades os frmacos, devido a maior
presena de tecido adiposo

Uso de outros medicamentos Interao medicamentosa


Doenas

Biodisponibilidade (F)
Quantidade de frmaco que chega inalterada a circulao sistmica
a extenso em que a frao do frmaco alcana seu local de ao, ou liquido biolgico
(sangue) a partir do qual tem acesso ao seu local de ao
0 F 1

Frmacos administrados Via Intravenosa - F = 1


nica via que possui biodisponibilidade igual a 100% , F = 1, pois no passa pelo efeito
de 1 passagem
Frmacos administrados Outras Vias F < 1

F (Biodisponibilidade) = ASC (rea sobre a curva) = Concentrao Plasmtica X Tempo


CME concentrao mnima eficaz
a concentrao mnima eficaz para que o frmaco realize seu efeito teraputico
Janela Teraputica ( ndice Teraputico) Valor entra a CME (concentrao mnima eficaz) e a
concentrao txica
A rea sob a curva (ASC) representa a quantidade do frmaco aps a administrao de uma
dose
Bioequivalncia
quando dois frmacos possuem o mesmo principio ativo e potencia, a mesma via de
administrao, concentrao e posologia, e a mesma biodisponibilidade
Taxa e extenso de biodisponibilidade do principio ativo em dois produtos no so
significativamente diferentes
Equivalncia Farmacutica
Medicamento que possui a mesma dose, mesmo principio ativo , posologia e via de
administrao idnticas, mas podem possuir uma biodisponibilidade diferente, no possuindo
bioequivalncia

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Medicamento de Referncia x Genrico x Similar


Medicamento de Referncia o medicamento que possui a marca mais famosa, mais
vendida
Medicamento Genrico uma cpia fiel do medicamento de referncia, possui uma
bioequivalncia [mesma biodisponibilidade] com o medicamento de referncia
Medicamento Similar um medicamento que possui a mesma dose e principio ativo do
medicamento de referencia (equivalncia farmacutica), mas possui uma biodisponibilidade
diferente, e no possui bioequivalncia com o medicamento de referncia

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1.2.

Farmacocintica Vias de Administrao

Absoro a transferncia de um frmaco do seu local de administrao para um


compartimento central Chegada do frmaco a circulao a partir do local de administrao
Biodisponibilidade Quantidade de frmaco que chega inalterada a circulao sistmica
Escolha da Via de Administrao

Conhecimento das vantagens/desvantagens da via


Tipo de formulaes (slidas, semi-slidas, liquidas, gasosas)
Enteral ou Parenteral

Pr-Frmaco um frmaco que administrado na sua forma inativa, que precisa ser
metabolizado para seu metabolito exercer sua funo (forma ativa)
Cuidado com frmacos a gestantes e lactantes Alguns frmacos conseguem atravessar a
barreira placentria e chegar aos fetos; e alguns frmacos tambm so distribudos atravs do
leite materno a bebs
Vias de Administrao
Vias Enterais
Necessitam de passar pelo sistema entrico
Frmacos podem estar em formas slidas, liquidas e semi-slidas
Slidas
Comprimido So frmacos em p que passaram por uma compresso
Cpsulas Frmacos que apresentam um envolto, geralmente gelatinoso
Drgeas Comprimidos que possui um revestimento aucarado, geralmente sacarose
Semi-slidas - Supositrios
Lquidas
Solues Apresentam 1 nica fase soluo homognica
Suspenses Apresentam 2 ou mais fases soluo heterognea
Xaropes So aucarados , solues que geralmente apresentam 1 fase
Via Oral
Vantagens
Mais Segura Pode conseguir reverter o efeito de uma superdosagem (lavagem
estomacal)
Mais Conveniente Automedicao Ex: Necessidade do paciente ingerir o remdio
cronicamente todos os dias
Mais Econmica No necessita de profissionais especializados, assepsia ou
material estril para sua utilizao
Indolor

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Desvantagens

Passa pelo Efeito de 1 passagem heptica Reduo da biodisponibilidade


Ao de enzimas Pode sofrer ao de enzimas gstricas, reduzindo seu efeito
Padro de Absoro varivel Depende de cada pessoa/organismo
Motilidade Gastrointestinal Aceleramento/retardo do esvaziamento gstrico, vmitos
alteram o padro de absoro do frmaco
Fluxo Sanguneo Quanto maior fluxo , maior ser a absoro
Tipo de formulao Ex: Frmacos em comprimidos necessitam de ser degradados para
realizar sua ao, j frmacos lquidos no
Solubilidade em gua Frmacos lipoflicos em sua forma no ionizada so mais bem
absorvidos
Tamanho das partculas Partculas maiores necessitam ser degradas para serem
absorvidas
Depende da cooperao do paciente
Irritao da Mucosa gastrointestinal Frmacos que irritam a mucosa gastrointestinal
necessitam ser administrados associados a um protetor gstrico
Revestimento Entrico Frmacos que so destrudos pelas secrees gstricas ou
pelo pH cido, ou que irritam o estmago, so administrados com revestimento
entrico, que impede a dissoluo do frmaco no contedo acido do estmago. So
uteis para frmacos como o cido acetilsaliclico (AAS), que pode causar irritao
gstrica
Interao Medicamentosa Um frmaco pode influenciar a absoro/excreo de outro
Ex: Administrao de um frmaco que metabolizado no fgado por uma enzima e da
origem a um metablito. Se administrado outro frmaco que faa uma induo
enzimtica na enzima que metaboliza o 1 frmaco, o 1 frmaco ser ento mais
metabolizado, formando mais metabolitos e diminuindo seu efeito teraputico

Apresentao de liberao controlada

Ocorre uma absoro lenta e uniforme


Objetivo de melhorar a aderncia do paciente ao tratamento
Liberao do frmaco de forma controlada
Segurar o efeito teraputico no perodo noturno
Reduz a chance de oscilao das concentraes plasmticas do frmaco, evitando o
risco de efeitos adversos (colaterais)
Utilizados para frmacos que necessitam ser ingeridos muitas vezes ao dia Frmacos
que possuam alta frequncia de administrao

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Via Sublingual
Vantagens
uma rea ricamente vascularizada, facilitando assim a absoro A drenagem venosa da
boca dirige-se a veia cava superior direto
Rpida Absoro Frmacos lipossolveis possuem uma melhor e mais rpida absoro
Frmacos Instveis ao pH gstrico e os metabolizados pelo fgado, so melhores
absorvidos pela via sublingual, pois esta via evita o efeito de 1 passagem heptica, e
desvia os frmacos de passaram pelo trato gastrointestinal
Desvantagens

Pequena rea de absoro


S podem ser administrados pela via sublingual frmacos em pequenas doses
Frmacos para serem absorvidos por essa via, necessitam ser lipossolveis
Tcnica de administrao

Via Retal
Vantagens

Quando via oral no possvel para administrao, usado ento a via retal
Rpida Absoro devido a alta vascularizao intestinal
Pacientes comatosos (em coma), com vmitos Uma via de melhor absoro a retal
Frmacos gstricos irritantes Podem ser ento administrados pela via retal
Efeito de 1 passagem heptica reduzido O efeito de primeiro passagem para frmacos
administrados via retal 50% menor do que o de frmacos administrados via oral

Desvantagens
Absoro irregular e incompleta
Irritao da mucosa do reto
Reflexo de defecao
Frmacos administrados via oral e retal passam pelo efeito de 1 passagem heptica, j a via
sublingual no apresenta efeito de 1 passagem, devido a drenagem direta que transporta o
frmaco direto a veia cava
Vias Parenterais
Geralmente so injees, e no passam pelo sistema entrico
Injees Intravenosa, Intramuscular , Subcutnea
Vantagens Comuns
Disponibilidade mais rpida, ampla e previsvel
Administrao da dose mais eficaz e precisa
Pacientes comatosos, inconscientes e em emergncias so utilizados via parenterais

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Desvantagens Comuns
Assepsia
Dolorosas
Dificuldade em auto-aplicao
Via Intravenosa

Risco de administrao
Custo mais elevado

Vantagens

No passa pelo Efeito de 1 passagem heptica F =100%


Utilizada em emergncias , e em pacientes inconscientes e comatosos
Grandes Volumes podem ser injetados
Consegue administrar solues irritantes devido a resistncia dos vasos ao frmaco

Desvantagens
No se pode injetar por via intravenosa solues oleosas ou insolveis, pois podem causar
cogulos e embolia
Irreversvel Somente em alguns casos pode se usar uma interao medicamentosa, para
neutralizar o efeito
Reaes Adversas Pois o frmaco pode atingir rapidamente concentraes altas no
plasma e nos tecidos
Necessidade de assepsia do local de administrao + utilizao de material estril
Injeo lenta ( Infuso x Bolus)
Infuso Mantm o acesso venoso, para uma administrao constante da medicao
atravs de uma bomba infusora
Bolus nica administrao (dose)
Dificuldade na auto-medicao
Necessidade de se manter o acesso e uma monitorizaro constante
Manter uma veia prvia para futuras administraes se necessrio
Via Intramuscular Inclinao da agulha em ngulo de 90
Vantagens

Pode-se administrar substancias irritantes


Volumes Moderados at 4 ml
Absoro depende da vascularizao do local de administrao
Absoro pode ser modulada pelo aquecimento local, massagem ou exerccio
Efeito mais rpido que a via oral
Veculos oleosos, aquosos, suspenso Podem ser administrados atravs da via
intramuscular
Msculos utilizados Glteo mximo, deltoide, vasto lateral (em crianas)
Desvantagens
Dor Provoca distenso nas fibras musculares, pressionando terminaes nervosas

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Hematomas Ex: Pacientes que tomam anticoagulantes possuem um maior risco de


apresentar hematomas
Necessidade de assepsia do local e uso de matria estril
Agulhas com bisel longo
Via Subcutnea
o
o

Inclinao da agulha em ngulo de 45 - Em agulhas normais e pacientes magros


Inclinao da agulha em ngulo de 90 - Em agulhas hipodrmicas e pacientes obesos

Vantagens
Absoro lenta e continua pelos capilares
Solues Aquosas - absoro pouco mais rpida do que a absoro de suspenses
insolveis
Retardo da absoro Uso de vasoconstritores
Objetivo do frmaco, ter uma ao local por maior tempo, possuindo uma absoro local
mais lenta
Ex: Anestesia local associada a aplicao de adrenalina A adrenalina causa
vasoconstrio diminuindo a absoro do frmaco (menor circulao), aumentando seu
efeito local
Baixo risco
Alta biodisponibilidade F= 75 ~ 99%
Pellets slidos (Anticoncepcionais) A absoro de frmacos implantados sob a forma de
pellets, ocorre de modo lento por um longo perodo
Desvantagens
S pode ser realizada com frmacos no irritantes
Volumes pequenos 3ml
Pode provocar dor, descamao e necrose
Via Intradrmica - Inclinao da agulha em ngulo de 15
Vantagens
Usada para vacinas
Provocao de reaes de hipersensibilidade Ex: Teste tuberculinico PPD
Desvantagens
Mais dolorosa que a subcutnea
Pequenos volumes administrados 0,1 a 0,5 ml

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Outras Vias
Via Intra-Arterial
Vantagens

Efeito Direto - Administrao na artria do rgo


Ex: Tratamento de tumores hepticos, cnceres de cabea e pescoo
Agentes Diagnsticos Marcadores de leses e clulas
Sem efeito de 1 passagem heptica, e tambm sem efeito de perda pulmonar

Desvantagens
Alto Risco
Necessidade de especialistas para utilizao desta via
Via Intra-Tecal
A barreia hematoecenflica e o liquido crebro-espinhal geralmente impedem ou retardam a
entrada de frmacos no SNC. Quando necessrio produzir efeitos locais rpidos dos frmacos
nas meninges ou no eixo crebro-espinhal, alguns frmacos so injetados diretamente no
espao subaracnoideo
Vantagens

Administrao no espao subaracnoide


Atravessa barreiras hematoenceflicas e hematoliqurica
Efeito rpido e direto
Ex: Raquianestesia , tratamento de leucemias, infeces do SNC

Desvantagens
Alto risco
Necessidade de ser realizada por especialistas
Via Inalatria (pulmonar)
Vantagens
Utilizada para frmacos gasosos e volteis no irritantes
um via dupla Administrao x Eliminao
Rpida absoro pelo epitlio pulmonar e mucosas, devido a maior superfcie de absoro
e vascularizao
Possui efeito local ou sistmico
No sofre efeito de 1 passagem heptica
Desvantagens
Toxicidade por frmacos altamente lipossolveis

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Via Intra-Articular
Vantagens - Efeito local
Desvantagens Risco de leso da cartilagem, e componentes da articulao
Via Intraperitoneal
No mais utilizada clinicamente
Vantagens Administrao na cavidade peritoneal e absoro rpida
Desvantagens- Alto risco de infeces e aderncia intestinal, Somente usada em
procedimentos laboratoriais (testada em animais)
Vias Tpicas
Pele
Maior absoro de frmacos lipossolveis (veculos oleosos) Pele se comporta como uma
barreira lipdica
Hidratao, leso, queimaduras, aumento de temperatura da pele - Aumentam a absoro
Desvantagens Devido a alta lipossolubilidade a aplicao em peles lesionadas pode levar
a efeitos txicos
Olhos

Efeito local
Solues estreis
Pomadas e suspenses diminuem os efeitos indesejveis
Absoro sistmica pelo canal nasolacrimal indesejvel - Pois o frmaco absorvido por
drenagem no esta sujeito ao efeito de primeira passagem heptica, podem ocorrer
efeitos farmacolgicos sistmicos indesejveis

Mucosas

Alta vascularizao
Mucosas Conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, coln, uretra, bexiga, vagina
Objetivo Efeito local
Absoro rpida

Perda Pulmonar- Os frmacos administrados na circulao sistmica por qualquer via, com
exceo de via intra-arterial, esto sujeitos eliminao potencial na primeira passagem pelos
pulmes, antes da distribuio para o restante do corpo. Os pulmes tambm atuam como
filtros para partculas que possam ser administradas via intravenosa e constituem uma via de
eliminao de substancias volteis

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1.3.

Farmacocintica Distribuio de Frmacos

Distribuio - Processo pelo qual o frmaco sai da circulao sistmica e alcana os diversos
tecidos alvo
Circulao Sangunea -> Lquidos Intersticiais -> Lquidos Intracelulares

Fase - Quando a droga sai do plasma para ser distribuda para os tecidos, diminuindo assim a
sua concentrao plasmtica
Padro de Distribuio dos Frmacos

Depois da absoro o frmaco distribui-se para os lquidos intersticiais e intracelulares.


Esse processo depende de alguns fatores fisiolgicos e das propriedades fsico-qumicas
especificas de cada frmaco
A lipossolubilidade e os gradientes de pH transmembrana so determinantes importantes
dessa captao para os frmacos que so cidos ou bases fracas
O sequestro inico associado aos gradientes de pH transmembrana no grande
porque a diferena de pH entre o sangue e os tecidos (7,0 x 7,4) pequena
O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos a ligao
relativa do frmaco as protenas plasmticas e macromolculas teciduais, que limitam a
concentrao do frmaco livre
1- Fatores Fisiolgicos que interferem na distribuio de um frmaco
Fluxo sanguneo aos tecidos
rgos mais irrigados - possuem um maior a porte de frmacos, devido sua vascularizao

Crebro

Rins

Corao

Tecido sseo e adiposo possuem um menor a porte de frmacos


Permeabilidade do endotlio capilar (Barreira hemato-enceflica, barreira placentria)
Barreira Hematoenceflica
A distribuio dos frmacos do sangue para o SNC tem caractersticas peculiares
Clulas endoteliais dos capilares cerebrais no possuem fenestraes (so unidos por junes
de ocluso continuas), alm de que, os capilares so recobertos por astrcitos e outras clulas
gliais dificultando a penetrao de frmacos derivados do sangue no SNC
As caractersticas peculiares das clulas endoteliais dos capilares cerebrais e das clulas gliais
pericapilares constituem a barreira hematoenceflica

Pgina 17

A penetrao do frmaco no crebro ento, depende do transporte transcelular, em vez da


transferncia paracelular
Frmacos lipossolveis , em formas no ionizadas so determinantes essenciais para a
passagem do frmaco atravs da barreira hematoenceflica em direo ao SNC

Quanto mais lipoflico o frmaco, maior a probabilidade de que atravessa a barreira


hematoenceflica
Somente molculas livres , no ionizadas, lipossolveis ultrapassam a barreira
hematoenceflica

Transportadores contribuem para o bom funcionamento da barreira hematoenceflica


Processo inflamatrio no SNC (meningite) que afete a barreira hematoenceflica- Acidifica o
pH do meio, assim fazendo que se perca a seletividade da barreira hematoenceflica,
facilitando a entrada de cidos fracos pela barreira hematoenceflica
Barreira Placentria
A transferncia dos frmacos pela placenta tem importncia fundamental, porque alguns
compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto
O plasma fetal (pH 7,0) ligeiramente mais cido que o plasma materno (pH 7,4), isso pode
provocar o sequestro inico dos frmacos bsico pelo plasma fetal

Ento ocorre o risco de aprisionamento inico para frmacos bsicos que a me


ingere, esses frmacos podem sofrer o sequestro inico no plasma fetal

Drogas tem fcil acesso a barreira hematoplacentria devido a alta vascularizao


Transportadores de efluxo esto presentes na placenta e funcionam no sentido de limitar a
exposio fetal aos agentes potencialmente txicos

2- Propriedades Fsico-Qumicas do Frmaco que interferem na distribuio


Coeficiente de participao efetivo (CPE)

[Forma no ionizada] x Coeficiente de partio lipdio / gua


Coeficiente de partio lipdeo / gua (P)
Coeficiente de partio lipdeo / gua (P) Solubilidade n - heptano / Solubilidade gua
P =concentrao da substancia na fase orgnica/ concentrao da substancia na fase
aquosa

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Ligao a protenas plasmticas

Frmacos circulam na corrente sangunea ligados s protenas plasmticas, pois possuem


alta afinidade pelas protenas plasmticas transportadoras
A ligao do frmaco a protenas plasmticas um processo reversvel, saturvel e noseletivo

A albumina o principal carreador dos frmacos cidos, enquanto a glicoprotena cida 1


liga-se ao frmacos bsicos
A frao de todo frmaco presente no plasma ligado a protenas determinada pela
concentrao do frmaco, pela afinidade e pelo nmero dos locais de ligao do frmaco
Dosagem Plasmtica = Frmaco livre + Frmaco ligado a protenas
Devido a ligao a protenas pode ocorrer uma super ou subestimao da concentrao
plasmtica livre do frmaco

Patologias ligadas a protenas carreadoras que alteram a concentrao plasmtica do


frmaco
Doena heptica severa ou sndrome nefrtica -> Hipoalbuminemia - Aumenta a forma
livre (ativa) do frmaco na circulao
Cncer, infarto do miocrdio, artrite -> Aumenta a concentrao de [-glicoproteinas] Aumentando a forma complexada dos frmacos bsicos = diminuindo frmacos livres
Em casos patolgicos (doena heptica, artrite, cncer) necessrio corrigir a dose do
frmaco a ser administrado de acordo com o grau de ligao a protena plasmtica
Quando ocorrem alteraes nas ligaes do frmaco com protenas plasmticas, o frmaco
livre equilibra-se rapidamente em todo corpo e h apenas alterao transitria na
concentrao plasmtica da frao livre do frmaco
Somente drogas livres podem ser distribudas pelos tecidos
A ligao de um frmaco s protenas plasmticas limita sua concentrao nos tecidos e em
seu local de ao, pois apenas a frao livre est em equilbrio nos dois lados da membranas
Depois que se atingir o equilbrio de distribuio, a concentrao do frmaco ativo (livre) no
liquido intracelular igual a concentrao plasmtica
A ligao de um frmaco s protenas plasmticas tambm limita sua filtrao glomerular, pois
este processo filtra a gua e o frmaco livre , diminuindo assim a sua concentrao plasmtica,
j quando o frmaco est ligado a protenas plasmticas ele no filtrado, somente a gua
filtrada, assim ocorre um aumento da concentrao plasmtica do frmaco
A ligao s protenas plasmticas geralmente no limita a secreo tubular renal ou o
metabolismo, porque estes processos reduzem a concentrao do frmaco livre, que seguida
rapidamente da dissociao do frmaco ligado as protenas, restabelecendo assim o equilbrio
entre as fraes livre e ligada

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Grande quantidade frmacos ligados a protenas -> Baixa distribuio -> Baixa
metabolizao/eliminao = Aumenta a durao e ao do frmaco

Competio entre drogas pela mesma protena plasmtica

Exemplo: Varfarina - anticoagulante de uso oral, possui uma afinidade mdia de 45% a
protenas plasmticas transportadoras
Fenilbutazona - anti-inflamatrio no esteroidal, possui uma alta afinidade de 99% a
protenas plasmticas transportadoras
Ocorre ento uma competio entre os 2 frmacos pelas protenas transportadoras. Como
a Fenilbutazona possui uma maior afinidade (99%) pelas protenas, a Fenilbutazona ocupa
ento as protenas, assim a Varfarina fica em sua forma livre no plasma (devido protenas
transportadoras estarem ocupadas) , aumentando assim a concentrao e Varfarina,
podendo chegar a nveis txicos

Ligao de frmacos aos Tecidos


Alguns frmacos acumulam-se nos tecidos em concentraes mais altas do que as detectadas
nos lquidos extracelulares e no sangue
Essa acumulao pode ser atribuda ao transporte ativo, ou mais comumente, a ligao
tecidual

A ligao tecidual dos frmacos ocorre com os componentes celulares como protenas,
fosfolipdios ou protenas nucleares e geralmente reversvel
Uma frao expressiva do frmaco no corpo pode estar ligada dessa forma a diversos
tecidos, e essa ligao funciona como reservatrio, que prolonga a ao do frmaco
nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulao
sangunea

Exemplo - Uso prolongado do antimalrico quinacrina, a concentrao do frmaco no fgado


pode ser milhares de vezes maior que o nvel sanguneo
Tecidos Reservatrios - Prolongam a ao do frmaco no corpo
Tecido Adiposo como reservatrio
Muitos frmacos lipossolveis so armazenados por solubilizao fsica na gordura neutra
Em indivduos obesos, o teor de gordura no corpo pode chegar a 50% e em pessoas magras a
gordura constitui 10% do peso corporal. Por essa razo, o tecido adiposo pode funcionar como
reservatrio para os frmacos lipossolveis
O tecido adiposo um reservatrio estvel, pois sua irrigao sangunea relativamente
escassa
Exemplo - At 70% do tiopental (frmaco altamente lipossolvel) podem estar presentes na
gordura corporal, cerca de 3h depois da administrao, quando as concentraes plasmticas
so inexpressivas e no h efeitos anestsicos detectveis

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Ossos como reservatrio


Os antibiticos do grupo tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por
adsoro a superfcie dos cristais sseos e por incorporao final sua estrutura cristalina
Os ossos podem tornar-se reservatrios para a liberao lenta de agentes txicos como
chumbo ou rdio para o sangue, por essa razo os efeitos desses txicos podem persistir por
muito tempo depois de cessada a exposio
Redistribuio
Redistribuio do frmaco do seu local de ao para outros tecidos
A cessao do efeito farmacolgico depois da interrupo do uso de um frmaco em geral
ocorre por metabolismo e excreo, mas tambm pode ser causada pela redistribuio do
frmaco do seu local de ao para outros tecidos ou locais
A redistribuio um fator importante para a cessao do efeito farmacolgico,
principalmente para compostos altamente lipossolveis que atuam no crebro ou sistema
cardiovascular for administrado rapidamente por injeo intravenosa ou inalao
Exemplo - Utilizao do anestsico intravenoso tiopental, frmaco altamente lipossolvel.
Como o fluxo sanguneo cerebral muito grande, o frmaco atinge sua concentrao mxima
no crebro muito rapidamente aps a injeo intravenosa. Depois da injeo, a concentrao
plasmtica diminui a media que o tiopental difunde-se para outros tecidos (por exemplo
msculos). A concentrao do frmaco no crebro se mantm proporcional ao nvel
plasmtica, porque h pouca ligao do tiopental aos componentes cerebrais. Portanto nesse
exemplo, o inicio e termino da anestesia so rpido. Ambos esto diretamente relacionados
com a concentrao do frmaco no crebro que proporcional a concentrao do frmaco no
plasma, ento, como o tiopental se difunde para outros tecidos, a concentrao plasmtica do
tiopental diminui, assim diminuindo tambm a concentrao de tiopental no crebro
Administrao (dose) -> Sangue -> Distribuio -> Crebro ->Sangue -> Redistribuio ->
Msculos/Tecido Adiposo ou Biotransformao/Eliminao
Volume aparente de distribuio (Vd)
Seria o volume de liquido corporal em que se distribua o medicamento se a concentrao
plasmtica refletisse uma concentrao hipoteticamente uniforme em todo o volume de
liquido
Reflete a extenso em que o frmaco est presente nos tecidos extravasculares
Parmetro importante para determinar a dose do frmaco que deve ser administrada
Vd = Q / Cp
Vd = Volume aparente de
distribuio

Q = Dose administrada

Cp = Concentrao
plasmtica do frmaco

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Frmacos de alto peso molecular e alta afinidade a protenas - Se encontram no plasma


Frmacos de baixo peso molecular e hidroflicos - Se encontram no plasma e liquido
intersticial
Frmacos de baixo peso molecular e hidrofbicos - Se encontram no plasma, liquido
extracelular e intracelular
Alta distribuio - Ocorre em frmacos de baixo peso molecular e hidrofbicos
Baixa distribuio - Ocorrem com frmacos de baixo peso molecular e alta afinidade a
protenas plasmticas, e so frmacos hidroflicos
Fatores que influenciam o Vd

Ligao a protenas plasmticas


Doenas - Ex: Hipoalbuminemia
Lipossolubilidade
Obesidade,altura
Idade

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1.4.

Farmacocintica - Biotransformao de Frmacos

So reaes que possuem o objetivo de tornar o frmaco mais hidrossolvel possvel, para ser
eliminado na urina
Substncias Hidroflicas -> Eliminao -> Urina (Rins)
Substncias Lipoflicas -> Metabolizao (Fgado) -> Eliminao -> Urina (Rins)
O metabolismo dos frmacos tem como funo gerar metablitos mais hidroflicos, e
essencial a sua eliminao do organismo, bem como a cessao das suas atividades biolgicas
e farmacolgica, gerando metablitos inativos e mais polares, facilmente excretados
Fisiolgica - Determinar o termino da atividade biolgica do frmaco
Farmacolgica - Determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacolgico, alm do
aparecimento ou no de toxicidade
Biotransformao

Geralmente de natureza enzimtica


Stios - Fgado, Pulmo, Trato Gastrointestinal, Rins, Plasma
Tipos de Reaes de Biotransformao - Reaes de Fase I x Reaes de Fase II
Ocorrem com o objetivo de tornar o frmaco mais Hidrossolvel

Reaes de Fase I - Funcionalizao


Reaes de no sntese - Catablicas
Ocorre a exposio/introduo de um grupo funcional polar (OH,SH,NH,COOH)
As enzimas se localizam geralmente no Retculo Endoplasmtico Liso (Microssoma)
Geralmente o metablito formado ativo, txico ou inativo (geralmente lipossolvel)
Enzimas Microssomais
NADPH - Citocromo P450 Redutase
Citocromo P450 (CYP)
Flavina Monoxigenases (FMO)
Fase I - Oxidao, Reduo, Hidrlises - Forma compostos pouco polares
Reaes de Fase I - Sistema Citocromo P450 (CYP)
Ex: CYP 3A4 - Famlia 3 , Subfamlia A, Isoforma 8
Isoformas do CYP 1,2,3 - Isoformas das Famlias 1,2 e 3 do CYP
Metabolizam Diversos substratos
Amplas especificidade por substrato
Perfis caractersticos de inibio/induo
Sistema Monoxigenase do Citocromo P450 (CYP450) - Exemplos de reaes de Fase I

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So oxidases de funo mista

Hidroxilao do ncleo aromtico de


alguns frmacos
Desaminao
Desaguilao

Desalogenao
Reaes de Reduo - Aloredues,
Nitroredues, Carbonilredues
Reaes de Hidrlise

Pr-Frmaco - Os pr-frmacos so compostos farmacologicamente inativos, produzidos com


objetivo de maximizar a quantidade de substncia ativa que chega ao local de ao. Os prfrmacos inativos so convertidos em metablitos biologicamente ativos, em geral por uma
hidrlise de uma ligao ster amida (reao de Fase I).

Ex -Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Reaes de Fase II - Conjugao


Reaes de sntese - Anablicas
Ocorre uma ligao covalente a um grupo substituinte - Conjuga uma molcula polar
endgena ao frmaco. Ex- cido glicurnico, Sulfato, Metila
A maioria das enzimas das reaes de Fase II se localizam no Citoplasma
Metablito geralmente inativo, e hidrossolvel
Enzimas No-Microssomais
Desidrogenases, MAO, Peroxidases, Hidrolases, Esterases
Fase II - Conjugao - Sntese - Forma compostos muito polares - Excreo
Reaes de Fase II
Reaes Sintticas ou Reaes de Conjugao
Enzimas presentes no citoplasma
Glucorinadao - Enzima Uridina Fosfato Glicouroniltransferase (UGTS) - Conjugao com o
cido Glucurnico
Sulfatao - Enzima Sulfotransferase - Conjuga com o cido Sulfrico (Sulfato)
Acetilao - Enzima N-acetiltransferase (NAT1 /NAT2) - Conjuga com o acetato
Acetilao geralmente gera metablitos txicos
Conjugao com a Glutationa - Enzima Glutation-S-transferase (GST)
Metilao - Metiltransferase (COMT) - Conjugao com Metilas

Fatores que afetam o metabolismo dos frmacos


1. Doenas
Hepatopatias - Afetam Isoformas do CYP (Fase II)
Insuficincia Cardaca severa, Choque - Diminuem a perfuso heptica, afetando enzimas
hepticas

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2. Polimorfismo Gentico
Diversidade gentica das formas enzimticas - Aumentam ou diminuem a capacidade
cataltica
Frequncia de variantes allicos varia de acordo com a raa
3. Sexo - No Influencia
Gravidez - Induo de enzimas
Contraceptivos orais - Inibio potente da CYP 450
4. Idade
Neonatos - Possuem um baixo grau de amadurecimento das enzimas hepticas ( Afeta
mais as reaes de Fase II)
Idosos - Apresentam falncias de enzimas hepticas (Afeta mias as reaes de Fase I)
5. Fatores Ambientais
Interaes medicamentosas ou medicamento-alimento
Inibio - Competitiva ou No Competitiva
Ex - Simetidina, Eritromicina, Cetoconazol
Induo
Administrao repetida de um frmaco
Aumenta a sntese, ou degradao de enzimas microssmicas
Ex - Etanol, Omeprazol, Tabagismo

Ex - Paracetamol em excesso (overdose de paracetamol) - Satura as reaes de Fase II, ento o


paracetamol metabolizado pela CYP 450 (Fase I), o produto desta metabolizao (NAPQI)
txica e pode afetar (danificar) o fgado

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1.5.

Farmacocintica - Eliminao de Frmacos

Retirada de H20 - Os compostos polares so eliminados com maior eficincia do que


substncias com alta lipossolubilidade, que podem sofrer reabsoro
1. Excreo Renal
Filtrao - Quanto maior o fluxo da artria renal, maior ser a excreo
Clearance (Cl) = Depurao
Depurao Renal = Taxa de Filtrao Glomerular (TFG) + Taxa de Secreo - Taxa de
Reabsoro
Fatores que alteram a depurao renal - Hipovolemia, Cardiopatias, Insuficincia Renal Aguda
A) Filtrao Glomerular
Parmetros que influenciam a filtrao glomerular
Taxa de Filtrao Glomerular (TFG)
Peso Molecular do Frmaco
Extenso da ligao a protenas plasmticas
B) Secreo Tubular Ativa
Ocorre atravs de transportadores
Glicoprotena P - Transporta nions anfipticos
MRP 2 - Transporta metablitos conjugados
Outros transportadores so seletivos para frmacos catinicos
orgnicos (bases orgnicas)
Ex - Varfarina - Afinidade a protenas transportadoras tubulares = 45%
Fenilbutazona - Afinidade a protenas transportadoras tubulares = 80%
Assim haver mais Fenilbutazona ligado a protenas transportadoras tubulares, e sendo
mais excretado. Devido a maior afinidade de Fenilbutazona, ele deslocar a Varfarina das
protenas transportadoras tubulares, diminuindo a eliminao de Varfarina, assim
aumentando a frao livre de Varfarina no plasma sanguneo, e prolongando seu efeito
O pH tambm interfere na secreo tubular ativa

Em valores altos de pH (alcalinos), ocorre a maior ionizao de drogas cidas facilitando


(aumentando) sua eliminao
Em valores baixos de pH (cidos), ocorre a maior ionizao de drogas bsicas facilitando
(aumentando) sua eliminao

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C) Reabsoro Tubular Passiva


Fatores que interferem na Reabsoro Tubular Passiva

Drogas no ionizadas so mais reabsorvidas


Tamanho molecular
Grau de ionizao e lipossolubilidade
pH urinrio

Influncia do pH urinrio na excreo de frmacos


Aprisionamento inico - Utilidade especial de manipulao do pH da urina
pH cidos - Frmacos bsicos se encontram mais em sua forma ionizada, facilitando sua
excreo, e diminuindo a sua reabsoro tubular passiva
pH alcalinos - Frmacos cidos se encontram mais em sua forma ionizada, facilitando sua
excreo, e diminuindo a sua reabsoro tubular passiva
Ex - Tratamento do envenenamento por frmacos onde haja contribuio do processo de
reabsoro dependente do pH na eliminao total do frmaco
2. Excreo Biliar e Circulao Entero-Heptica
1 - Ingesto do Frmaco

2 - Absoro via Veia Porta

Metabolizao no Fgado
Transportado junto a bile para o intestino, no intestino a conjugao quebrada, e
somente fica a molcula de frmaco apolar que excretado nas fezes
Enzimas produzidas pela flora bacteriana intestinal, quebram a conjugao do frmaco
Frmaco no conjugado (apolar), excretado no intestino atravs das fezes
No intestino ocorre a reabsoro de frmacos (polares) e metablitos a partir do intestino
- A microflora Intestinal promove a hidrlise dos metablitos conjugados, tornando os
apolares e facilitando sua excreo intestinal
Pode prolongar significativamente a presena de frmacos e seus efeitos no organismo
3. Leite
O pH do leite menor que o pH do plasma - O pH do leite mais cido que o pH plasmtico
Compostos bsicos podem estar ligeiramente concentrados no leite materno. Frmacos
bsicos penetram rapidamente no leite, atingindo a mesma concentrao que no plasma
J frmacos cidos so mais concentrados no plasma sanguneo do que no leite materno
4. Outras Vias de Eliminao
Suor , Saliva, Lgrimas, Pele, Cabelo
Dependente da difuso de frmacos no ionizados e lipossolveis atravs das clulas
epiteliais dessas glndulas
um processo influenciado pelo pH local

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Farmacocintica Clnica
A farmacocintica clnica tenta estabelecer tanto uma relao quantitativa entre dose e efeito,
quanto uma estrutura bsica que permita interpretar as determinaes das concentraes dos
frmacos nos lquidos biolgicos para o bem do paciente
Volume de Distribuio (Vd) - Indica a distribuio aparente do frmaco por todos os tecidos
extravasculares. calculado se analisando a dosagem administrada e a concentrao
plasmtica do frmaco no tempo 0 da fase de eliminao, se analisa essa concentrao
plasmtica realizando um extrapolamento da curva para o tempo 0 na fase beta
Volume de Distribuio (Vd) =

Dose (Q)____________
Concentrao Plasmtica (Cp)

Tempo de Meia-Vida Beta (T ) - o tempo que leva para a droga decair em de 50% da sua
concentrao plasmtica
Fase alfa - Fase de Distribuio

Fase beta - Fase de eliminao

o tempo que a concentrao plasmtica ou quantidade do frmaco no organismo seja


reduzido a metade
Fornece uma boa indicao do tempo necessrio para alcanar o estado de equilbrio estvel
( o tempo de 4 a 5 meias vidas) aps o inicio ou a alterao de um esquema posolgico, o
tempo de remoo de um frmaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado entre as
doses
T Vida Beta = 0,693 x Volume de Distribuio (Vd)
Clearance (Cl)
Concentrao de Equilbrio Estvel - a concentrao adequada para a ao do frmaco
(ndice teraputico) alcanada a partir de 4 a 5 tempos de meias vidas (T Vida Beta)
Dose de Ataque - Indica uma maneira para que se atinja a concentrao de equilbrio estvel
de um forma mais rpida. Necessita de saber o Vd (Volume de Distribuio) e a Css
(Concentrao de Estado de Equilbrio)
Dose de Ataque (DA) = Concentrao equilbrio estvel(Css) x Volume de Distribuio(Vd)
Biodisponibilidade (F)
Dose de Manuteno - Representa a dose do frmaco necessria ser administrada para
manter o frmaco na concentrao de equilbrio estavl
Dose de Manuteno (DM) - Concentrao de equilbrio estvel (Css) x Clearance (Cl)
Biodisponibilidade (F)

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1.6.

Princpios da Ao Medicamentosa

Farmacodinmica - Realiza o estudos do efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e dos


seus mecanismos de ao no organismo
Mecanismo de Ao dos Frmacos
Agonista (total e parcial) - Se ligam a receptores na forma ativa

Direto - Agonista mesmo se liga ao receptor e promove a resposta


Indireto - Ocorre atravs de 2 mensageiros
Total - Grande afinidade pelos receptores, ativa os receptores - Gera um
Efeito Mximo
Parcial - No possui tanta afinidade pelos receptores, no ativa todos os receptores
independente da dose do frmaco - No atinge o Efeito Mximo

Antagonista - No gera resposta celular, bloqueia o receptor e no gera efeito


Agonista Inverso - Se liga preferencialmente a forma inativa do receptor, e gera efeito inverso
ao agonista. No existe funo teraputica para agonista inverso - Agonista inverso possui
eficcia
Receptores Farmacolgicos
Para o frmaco agir no organismo ele necessita se ligar a um receptor
Canais Inicos

Frmacos Bloqueadores - Bloqueio da permeao do canal


Frmacos Moduladores - Modula a abertura ou fechamento do canal inico

Enzimas

Frmaco Inibidor - Inibe as enzimas - Ex - Captocril


Frmaco Falso substrato da enzima - Promove a produo de um metablito anmalo
Pr-Frmaco - Se liga a enzima, para se tornar um frmaco ativo

Transportadores (Molculas Carreadoras)

Frmaco Inibidor - Bloqueia o transporte de protenas transportadoras

Tipos de Receptores

Ionotrpicos - Possui efeito rpido - Ex - Receptor Nicotnico - Acetilcolina


Metabotrpicos - Ligados a Protena G - Ex- Receptor Muscarnico - Acetilcolina
Receptores ligados a Quinases - Efeito demorado - Ex- Receptor de Citocinas
Receptores Nucleares - So restrito a frmacos lipossolveis, e possuem um efeito
demorado - Ex - Receptor de estrognio

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1. Ionotrpicos - Canais Inicos controlados por ligante


formado por 5 subunidades que compem o canal inico
Receptor Nicotnico
Possui 5 subunidades - 2 alfa, beta, gama e teta
Domnio de ligao - N-Terminal - onde o frmaco se liga. O domnio de ligao a
acetilcolina composto pelas subunidades alfa-gama, e alfa-teta
Domnio Efetor - responsvel por mudar a conformao do receptor
Farmacologia dos canais inicos

Receptor GABAa - GABA


Agonista - Aumentam a afinidade do GABA ao receptor
2. Metabotrpicos - Receptores acoplados a protena G
Domnio de ligao - Se localiza na superfcie extracelular
Domnio efetor - o domnio de acoplamento da protena G, se localiza no meio
intracelular
A maioria dos frmacos se liga a receptores metabotrpicos

Protena G (Gs,Gi,Gq)
So ativadas a partir da troca de seu GDP por uma molcula de GTP, assim ocorre o
desligamento de sua subunidade alfa das subunidades beta e gama
A partir da hidrlise do GTP para GDP, a protena G tem seu atividade cessada
Gs - A subunidade alfaS se desliga das subunidades beta e gama, e ir ativa a enzima
adenilil ciclase, que aumentar os nveis de AMPc intracelular, e assim ativar uma quinase
com funo fosforilativa a Quinase A (PKA)
Gi - A subunidade alfaI se desliga das subunidades beta e gama, e ir inibir a enzima
adenilil ciclase, assim diminuindo os nveis intracelular de AMPc, realizando ento uma
inibio da PKA
Gq - A subunidade alfaQ se desliga das subunidades beta e gama, e ir ativar a enzima
Fosfolipase C (PLC), a fosfolipase C ir catalisar reaes que formaro como subtrato
Inositol Trifosfato 3 (IP3) e Dicil-glicerol (DAG), aumentando os nveis de IP3 e DAG, ir
ocorrer uma ativao da Quinase C (PKC)
Go - Seus efeitos ainda so obscuros, os efeitos dessa protena G devem estar relacionados
principalmente as subunidades beta e gama
Agonistas gerais metabotrpicos - Acetilcolina, Noradrenalina, Glutamato, GABA, Dopamina
Alvos para a Protena G
Receptor Beta adrenrgico - Ativa Protena Gs - Ativando PKA ,que abre canais de Ca+
voltagem-dependentes e fecha canais de K-

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Receptor Alfa2 Adrenrgico - Ativa Protena Gi - Diminuindo os nveis de AMPc e inibindo a


PKA - No abrindo os canais de Ca+ , e deixando os canais de K- abertos
Fim da ao dos receptores metabotrpicos - Acoplados a Protena Gs-Gi

Ocorre atravs da ao da enzima Fosfodiesterase, que converte AMPc em 5AMP


Sildenafil (Viagra) - Inibe a enzima fosfodiesterase, aumentando a atividade de protenas
Gs. Aumenta os nveis intracelulares de AMPc, ativando a PKA, promovendo a entrada de
Ca+ nas clulas
Receptor Adrenrgico Alfa1 - Ativa protena Gq, ativando PLC, que ira aumentar os nveis
intracelulares de IP3 e DAG. DAG ativa a PKA, j IP3 ir ativar no retculo sarcoplasmtico
bombas de Ca+, liberando Ca+ do retculo sarcoplasmtico. Este Ca+ ir se ligar a
Calmodulina, o complexo Ca+-Calmodulina ativa um quinase de cadeia leve de miosina,
que fosforila as cadeias leves de miosina, fazendo que a miosina se ligue as cadeias de
actina, promovendo assim a contrao da musculatura lisa
Dessensibilizao em receptores Metabotrpicos - Endocitose + Fosforilao
Homloga - Protenas Quinases podem fosforilar o prprio receptor, que quando
fosforilado no consegue mais ativar a protena, o receptor ento se liga a Arrestina. O
complexo receptor-Arrestina no ativa mais a protena G, ento o receptor internalizado
por endocitose
Heterolga - Aps o receptor ser ativo por agonistas, e ativar a Protena G. Esta protena G
ativa quinases, e essas quinases iro fosforilar outros receptores, que promovem a
reduo do acoplamento dos receptores fosforilados a Protena G. Esses receptores no
so o mesmo receptor ativado pelo agonista. um processo reversvel
Receptor Beta Adrenrgico - A sua dessensibilizao, ocorre no domnio
efetor (tirosina,serina), aonde ocorre o acoplamento da protena G
3. Receptores ligados a Quinases
Domnio de ligao - N-Terminal
Domnio Efetor - Cataltico
So envolvidos principalmente em processos que controlam o crescimento e a
diferenciao celular, e atuam indiretamente por regulao da transcrio gnica (Cncer,
Resposta Inflamatria)
Receptores Catalticos - Receptores ligados a Guanilato Ciclase - Quando ativados
aumentam os nveis intracelulares de GMPc, e ir ativar a Quinase G (PKG)
Possuem arquitetura e ativao similares aos RFK (Riboflavina Quinase) , porm a poro
enzimtica guanilil-ciclase. Ex- Receptor para o Fator Natriurtico Atrial
Receptores do tipo Tirosina-Quinase
Domnio efetor - Resduo de Tirosina
A partir da ao do agonista, ativa o resduo de Tirosina que dimeriliza o receptor, isto
atrai protenas com domnio SH

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Protenas com resduo SH se ligam aos resduos de tirosina, que ativa a cascata RAS-RAFMAP-Quinase, que levam a produo de vrias fatores de transcrio, promovendo a
transcrio gnica (diferenciao/proliferao celular)
Agonistas de Receptores Catalticos - Citocinas - Se liga a receptores, promovendo a
fosforilao do resduo de Tirosina, ativa a quinase JAK. A Quinase JAK ligada ao resduo
de Tirosina fosforilada, ativa STAT que produz fatores de transcrio, que vo induzir a
proliferao de clulas de defesa

4. Receptores Nucleares
Domnio de ligao do DNA - Dedos de Zinco
Os receptores nucleares so restritos a frmacos lipossolveis
Fatores de transcrio ativados por ligantes, traduzem os sinais atravs da modificao da
transcrio gnica
Possui 4 mdulos
AF1
N-Terminal - Regio Co-ativadora de AF1 - onde ocorre a ligao com o frmaco agonista
Domnio Central de ligao ao DNA com dedos de zinco - Aonde se liga ao DNA
Regio de dobradia
AF2
Domnio de ligao ao ligante - Regio Co-ativadora de AF2 - Pode -se ligar ao frmaco ou
chaperonas
Chaperona - Mantm o receptor em repouso no citoplasma, quando o receptor no est
ligado a agonistas. Estabilizando o receptor

Classificao dos Receptores Nucleares


Classe I
Presentes no citoplasma
Ligantes principalmente endcrinos
Exemplos de Receptores Classe I - Glicocorticoides, Mineralocorticoides, Estrgenos,
Prolactina
Classe Hibrida
Ligantes principalmente endcrinos
Exemplos de Receptores de Classe Hibrida - Tireoidiano , Vitamina D
Classe II

Presentes no ncleo
Ligantes principalmente lipdios
Detectam aumentos nos nveis de substancias
Exemplos de Receptores de Classe II - Retinoide ( cido B-cis-retinoico, Vitamina A),
Farnenoide (cidos biliares), Oxiesterol Heptico (Oxiesterois), Ativador de proliferao de
peroxissomos (cidos Graxos)

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1.7.

Consequncias das Interaes Medicamentosas

Dose -- Farmacocintica -->

Concentrao Efetiva ---- Farmacodinmica ---> Efeito

Farmacocintica - So os efeitos do organismo faz no frmaco


Farmacodinmica - So os efeitos do frmaco no organismo
Efeito Mximo = Eficcia = Emax - Pode variar de 0 a 1, ou 0 a 100%
Indiferena Farmacolgica

Frmaco A de efeito = 1 (100%)

Frmaco B de efeito = 1 (100%)

Antagonismo - Um frmaco antagonista, afeta a ao do agonista

A ->Emax = 1

A+B -> Emax < 1

Sinergismo - Dois frmacos quando associados produzem um efeito maior que 1

A ->Emax = 1

A+B -> Emax > 1

Interaes Farmacocinticas
Um frmaco interfere na ao farmacocintica de outro
Exemplos

A+B -> B pode alterar a absoro, distribuio, metabolizao, e eliminao do frmaco A


Como B pode aumentar o efeito de A
B desloca A das protenas plasmticas - Aumenta a frao livre do frmaco
B inibe a biotransformao de A - Mantm a frao ativa do frmaco A por mais tempo
B reduz a eliminao de A - Deixa o frmaco A por mais tempo ativo
B aumenta a absoro de A - Aumenta a concentrao efetiva de A

Interao Frmaco-Receptor

Afinidade - Tendncia de um frmaco se ligar ao receptor


Eficcia - Tendncia de ativao do receptor uma vez ligado
Ka - Constante de associao do frmaco ao seu receptor
Kd - Constante de dissociao do frmaco ao receptor

Ocupao do receptor pelo frmaco - Regulada pela afinidade - Ka


Ativao - Regulada pela eficcia
Frmaco se liga ao receptor e forma o complexo Frmaco-Receptor que gera um efeito
teraputico
Frmacos agonistas ou antagonistas - Possuem afinidade ao receptor, mas somente o frmaco
agonista possui eficcia, o antagonista no possui eficcia
Agonista - E 0

Antagonista - E = 0

Pgina 33

Frmaco A Agonista + Receptor Complexos Frmaco-Receptor Complexo FrmacoReceptor Ativado Resposta


Frmaco B Antagonista + Receptor Complexos Frmaco-Receptor Nenhuma Resposta
Teoria Clssica da Ocupao dos Receptores
Frmaco A Agonista + Receptor Complexos Frmaco-Receptor Complexo FrmacoReceptor Ativado Resposta

Kd - Constante de
E - Eficcia Intrnseca

dissociao
Teoria Clssica de Ocupao dos Receptores - [A] x E x [R]
[A] + Kd

[R] - Nmero de
receptores

Esquema - Estmulo Limiar x Ocupao do Receptor x Receptor Reserva

Estmulo Limiar - Nmero mnimo de receptores que devem ser ocupados para que se haja
um estmulo suficiente para gerar um efeito
Receptor de Reserva - Nmero de receptores que no so necessrio ser ocupados para
que se gere um Emx

Curva Dose -Resposta


Pode-se avaliar a partir da anlise da Curva Dose-Resposta os aspectos farmacodinmicos de
um frmaco
Tipos de Representao Grfica da Curva Dose-Resposta
Grfico em escala linear - uma hiprbole, este grfico apresenta uma dificuldade para
observar variaes pequenas de valores
Grfico Duplo Recproco - Apresenta os valores invertidos til para observar os valores de Kd
e Emx. Corta o eixo Y no valor inverso ao do Kd (CE 50) e o eixo X no valor inverso ao Emx
Grfico em Escala Logartmica - O grfico mais utilizado para representaes de curva dose
resposta, til para se observar pequenas variaes do efeito em relaes a doses
Principais Parmetros da Curva Dose-Resposta

Pgina 34

Eficcia - (Atividade Intrnseca, Efeito mximo, Emx) - Resposta mxima produzida pelo
frmaco
Depende - Nmero de complexos frmaco-receptores ativados, eficincia com que o receptor
ativado produz a ao celular
Potncia - a medida da quantidade do frmaco necessria para desencadear uma
determinada resposta
Depende da - Afinidade, Eficcia, Nmero de receptores, acessibilidade do frmaco
Inclinao da Curva - A inclinao da poro central, aproximadamente linear, tem um
importncia mais terica do que prtica
Uma inclinao acentuada da significa que mnimas variaes na dose podem causar grandes
variaes no efeito do frmaco
Relao Kd = DE 50
DE 50 = CE 50 - Dose necessria para produzir 50% efeito mximo
Importncia do Kd - Avalia a afinidade da droga com o receptor. O Kd apresenta o mesmo
valor numrico do que a DE 50 (CE 50)
Kd numericamente igual ao DE 50 (CE 50)
Quanto menor o Kd, maior a afinidade da droga com o receptor, e menor ter que ser a
quantidade da droga para produzir a metade do efeito mximo (CE 50)
Quanto maior o Kd menor a afinidade, maior ter que ser a quantidade da droga para se
produzir o mesmo efeito
Kd e CE 50 possuem o mesmo valor, mas estudos experimentais diferentes
Kd se analisa a constante de dissociao do frmaco, se observando o receptor do frmaco
CE 50 se analisa a concentrao do frmaco em que se tem 50% do efeito mximo,
observando todo o tecido
Tipos de Agonista - E > 0
Agonista Total (Pleno) - Alcana o Efeito mximo de 100% (E = 1 ou 100%)
Agonista Parcial - No alcana o efeito mximo de 100%, mesmo ocupando todos o
receptores ( 0 < E < 1)
A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta
O agonista parcial possui efeito menor que 1 (0 < E < 1), mesmo que todos os receptores sejam
ocupados
Agonista Inverso - Emx < 0, possui efeito oposto ao agonista. Possui afinidade e eficcia

Pgina 35

Ex - Benzodiazepnicos potencializando os efeitos do GABA produz uma ao ansioltica. A


betacarbolina ligando-se no mesmo receptor produz ansiedade, impedindo a ligao do GABA
ao receptor, e produz um efeito inverso ao produzido pelo GABA
Modelo de Dois Estados
O receptor possui duas conformaes - Ativa x Inativa
Agonista Total - Possui uma maior afinidade pelo receptor no
estado ativo
Agonista Parcial - Possui uma afinidade menor que o agonista
total pelo receptor no estado ativo
Antagonista - Possui a mesma afinidade pelas duas conformaes (ativa e inativa)
Agonista Inverso - Possui uma maior afinidade pelo receptor no estado inativo
Antagonismo - Emx = 0
Antagonismo Qumico
So reaes qumicas entre substncias, onde uma impede a ao do outra
Antagonismo Farmacocintico
Uma substncia que afeta aspectos farmacocinticos de outra, afetando a absoro,
distribuio, metabolizao ou a excreo de outra substncia
Frmacos que provocam induo de enzimas microssomias - Ex- Varfarina e Rifampicina
Antagonismo Competitivo Reversvel
Ambas substncias se ligam aos mesmo receptores
Maiores concentraes do agonista, deslocam o antagonista dos
receptores, e possibilitam o alcance do Emx pela ao dos agonistas
Desloca a curva para a direita - Aumentado o Kd = CE 50
No Altera o Emx
Aumento da concentrao do agonista restaura o efeito mximo
Antagonismo Competitivo Irreversvel

Ambas as substncias se ligam aos mesmos receptores


O antagonista se dissocia muito lentamente dos receptores, ou no se dissocia deles
Desloca a curva para a direita - Aumentando o Kd = CE 50
Reduo do efeito mximo - Diminui Emx
O aumento da concentrao do agonista no restaura o Emx

Antagonismo No Competitivo
No h competio pelo mesmo stio de ligao, e a afinidade do agonista (Kd) no se
altera
Reduo da resposta mxima, mesmo na presena de altas concentraes do agonista
No h descolamento da curva para a direita

Pgina 36

Ex - Noradrenalina - B1 no corao - Provoca o Influxo de Ca+ / Verapramil - Bloqueia os


canais de Ca+
Antagonismo Fisiolgico
Substncias endgenas do organismo que produzem efeitos opostos
Simptico - Noradrenalina - Receptor B1 - Aumenta a frequncia cardaca
Parassimptico - Acetilcolina - Receptor M2 - Diminui a frequncia cardaca
Controle da produo dos cidos gstricos - Histamina, Gastrina
Acetilcolina - Estimula a produo de cidos gstricos - HCl
Prostaglandinas - Inibe o efeito excessivo da produo de HCl
Sinergismo
Frmaco A + Frmaco B - Agonistas do mesmo receptor

Frmaco A + Receptor A Complexo Frmaco-Receptor ARa


Frmaco B + Receptor A Complexo Frmaco-Receptor BRa
B provoca um aumento da afinidade de A pelo receptor - Aumentando a potncia de A
Efeito mximo (Emax) no se modifica - E = 1
Desloca a curva para a esquerda
Diminui o Kd (CE 50)
Modulao Alostrica Positiva

Ex: Benzodiazepnicos e GABA


Frmaco A + Frmaco B Agonistas de Receptores diferentes
Frmaco A + Receptor A Complexo Frmaco-Receptor ARa
Frmaco B + Receptor B Complexo Frmaco-Receptor BRb
Potncia de A no se altera
Ocorre aumento do Efeito mximo (Emx)
Somao (Adio) - 1 < E < 2
O Emx ultrapassa o Emx de um dos frmacos sinrgicos, mas no ultrapassa o Emx dos
dois frmacos somados
Ex - Paracetamol + Codena
Potencializao - E > 2
O Emx final maior que a soma dos efeitos individuais dos 2 frmacos
Ex - Adrenalina + Lidocana; lcool com alguns frmacos
Curva Dose-Resposta Quantal
Curva Sigmoidal - Resposta cumulativa, somando todas as doses isoladas

Pgina 37

ndice Teraputico
Define a segurana de um frmaco. Quanto mais distante da dose letal, maior a segurana
A droga considerada segura se o ndice teraputico menor que (<) 10
ndice Teraputico - DL 50
DE 50
DL 50 - Dose letal, capaz de produzir bitos (letalidade) em metade da populao (50%)
experimental
DE 50 - Dose necessria para se produzir efeito em (50%) metade da populao
experimental
Reaes Inesperadas aos Medicamentos
Idiossincrtica (Idiossincrasia) - Inesperada e geralmente devida a sensibilidade anormal
droga, relacionada a aspectos genticos
Ex - Anti-histamnico (agitao x sonolncia)
Alrgica - Dependente da reao antgeno-anticorpo aps sensibilizao por exposio prvia
ao antgeno. Inesperada em uma primeira ocorrncia, mas totalmente previsvel a partir deste
evento
Ex - Contrastes Iodados
Anafilactide - Semelhante s reaes alrgicas, mas independente de sensibilizao ou reao
antgeno-anticorpo. Normalmente consequente da liberao de Histamina e Serotonina por
bases orgnicas
Ex - Contrastes Iodados

Pgina 38

2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.

Modulao Farmacolgica da Transmisso Adrenrgica .....pg. 40


Usos Teraputicos das Aminassimpaticomimticas.............pg. 50
-Bloqueadores..............................................................pg. 59
-Bloqueadores.............................................................pg. 65
Modulao Farmacolgica da Transmisso Colinrgica.....pg. 73

Bloqueadores Colinrgicos........................................pg. 81

Pgina 39

2.1. Modulao Farmacolgica da Transmisso Adrenrgica

Sistema Nervoso Somtico


Possui somente uma fibra eferente
No h sinapse ganglionar
Atua sobre musculatura esqueltica (movimentos voluntrios)
Sistema Nervoso Autnomo
Possui 2 fibras eferentes - Fibra Pr-Ganglionar e Fibra Ps-Ganglionar
Nervo - Conjunto de Axnios
Gnglio - Conjunto de corpos celulares dos neurnios

Sistema Nervoso Autnomo Parassimptico

Fibra Pr-Ganglionar - Longa - Colinrgica - Libera Acetilcolina


Receptor no Gnglio - Nicotnico (Ionotrpico)
Fibra Ps-Ganglionar - Curta - Colinrgica - Libera Acetilcolina
Receptor no rgo Alvo - Muscarnico (M1,M2,M3,M4,M5) [Metabotrpico]
Atua sobre o msculo cardaco e liso, clulas glandulares, terminaes nervosas
No atua no tecido adiposo, fgado, pncreas, adrenal, glndulas sudorparas
Presente no Eixo Crnio-Sacral
3D - Digesto, Diurese, Defecao

Aes Parassimptico

Miose - Contrao da Pupila


Aumenta motilidade do Trato Gastrointestinal
Diminui o Cronotropismo e Inotropismo
Contrai bexiga
Bronconstrio

Sistema Nervoso Autnomo Simptico

Fibra Pr-Ganglionar - Colinrgica - Libera Acetilcolina - Curta


Receptor no Gnglio - Nicotnico (Ionotrpico)
Fibra Ps-Ganglionar - Adrenrgica - Libera Noradrenalina/Adrenalina - Longa
Receptor no rgo Alvo - Adrenrgico (Metabotrpico)
Alfa - Alfa1, Alfa2
Beta - Beta1, Beta2, Beta3

Pgina 40

Atua sobre msculo cardaco e liso, clulas glandulares, terminaes nervosas glndulas
sudorparas e msculo liso vascular renal
Eixo Torco-Lombar
Luta ou Fuga - Estresse, Exerccio
Excees
Glndulas Sudorparas - Fibras Colinrgicas - Liberam Acetilcolina
Vasculatura Renal - Dopamina - Age sobre receptor de dopamina - D1
Aes Simptico

Midrase - Dilatao da Pupila


Diminui a motilidade do Trato Gastrointestinal
Inotropismo Positivo (Aumento da fora de contrao do miocrdio)
Cronotropismo Positivo (Aumento da frequncia cardaca)
Glicogenlise, Gliconeognese e Liplise - Promove o catabolismo, disponibiliza glicose
Broncodilatao

Fibra Pr-ganglionar

Parassimptico
Longa
Colinrgica - Libera Acetilcolina

Simptico
Curta
Colinrgica - Libera Acetilcolina

Todas as fibras pr-ganglionares so colinrgicas (liberam acetilcolina) atuando no receptor nicotnico no


gnglio, tanto no simptico como no parassimptico
Fibra Ps-ganglionar

Curta
Colinrgica - Libera Acetilcolina

Receptores

Receptores Muscarnicos no rgo efetor


Receptor M1, M2, M3, M4, M5

Longa
Adrenrgica - Liberam Adrenalina e
Noradrenalina
Receptores alfa e beta adrenrgicos no
rgo efetor

Eixo

Crnio-Sacral

Torco-Lombar

Predominncia

Parassimptico
Saciedade / Repouso
Digesto / Defecao / Diurese

Simptico
Luta / Fuga
Estresse/ Emergncia / Exerccio

Catecolaminas

Possuem anel catecol


Noradrenalina - Transmissor liberado pelas terminaes nervosas adrenrgicas
Adrenalina - Hormnio secretado pela medula da glndula adrenal
Dopamina - Precursor metablico de ambas (adrenalina e noradrenalina), tambm um
neurotransmissor e neuromodulador
Isoproterenol (Isoprenalina) - Derivado sinttico da noradrenalina, catecolamina sinttica

Pgina 41

Sntese de Noradrenalina
1.
2.
3.
4.

L-Tirosina --- Tirosina Hidroxilase-- Dopa


Dopa -----Dopa Descarboxilase --- Dopamina
Dopamina --- Dopamina Beta-hidroxilase -- Noradrenalina
Noradrenalina ---Feniletanoamina N-metiltransferase -- Adrenalina
L-Tirosina - Presente na dieta
Dopamina Beta-hidroxilase - Pode ser liberada no sangue, permitindo sua dosagem, para
avaliar a ao do sistema simptico

Etapa Limitante - Enzima Tirosina Hidroxilase


Tirosina Hidroxilase - A produo exacerbada de noradrenalina realiza um feedback negativo
na etapa limitante, inibindo a enzima Tirosina Hidroxilase, inibindo a sntese de catecolaminas
Alfa-metiltirosina - um frmaco inibidor da Tirosina Hidroxilase, sendo um anlogo da
Tirosina, provoca uma queda da sntese de noradrenalina
Carbi-Dopa - Inibe Dopa Descarboxilase
Dissulfiram - Inibe Dopamina Beta-hidroxilase
Inibindo a sntese de Noradrenalina/Adrenalina, se diminui a disponibilidade destas
catecolaminas
Glndula Adrenal
Na medula adrenal, atuam as fibras pr-ganglionares simpticas que liberam acetilcolina que
atua sobre receptores muscarnicos, e age estimulando a Tirosina Hidroxilase, para aumentar a
sntese de catecolaminas (noradrenalina e adrenalina)
Crtex Adrenal

Zona Glomerulosa - Sintetiza Mineralocorticoides - Aldosterona


Zona Fasciculada - Sintetiza Glicocorticoides - Cortisol
Zona Reticulada - Sintetiza Hormnios Sexuais

Medula Adrenal - Clulas Cromafins sintetizam e liberam catecolaminas - Noradrenalina e


Adrenalina
Feocromocitoma - Tumor na Adrenal, que promove uma grande liberao de catecolaminas
No estresse, o hipotlamo estimula a secreo de ACTH (Hormnio Adreno-corticotrfico) que
estimula a liberao de cortisol pelo crtex da adrenal. O cortisol estimula as enzimas Dopadescarboxilase e Feniletanoamina N-metiltransferase, na medula adrenal, assim aumentando a
sntese de noradrenalina (catecolaminas)
Transporte Vesicular - Transportador Vesicular de Monoaminas
Especificidade pelos substratos
Localizao
Outros Substratos
Inibidores

Noradrenalina = Adrenalina
Membrana da Vescula Sinptica
Dopamina, Serotonina, Guanitidina
Reserpina, Tetrobenazina

Pgina 42

Transportador Vesicular de Monoaminas - Realiza o transporte da noradrenalina para uma


vescula aps ser sintetizada nas clulas pr-sinpticas
Reserpina - Inibe que a Noradrenalina entre nas vesculas, logo se ela no entra, ela no
liberada, diminuindo os nveis livres de noradrenalina. Reserpina pode ser um causador de
depresso. usada para diminuir a presso (anti-hipertensivo)
Liberao de Catecolaminas
A Noradrenalina liberada dessas vesculas ( que esto nas clulas pr-sinpticas) atravs de
um estimulo
Aumento de Ca+ intracelular promove o acoplamento da vescula na membrana pr-sinptica,
e a exocitose dos neurotransmissores na fenda sinptica
Antes de ser vesiculada a noradrenalina pode ser degrada pela MAO
Liberao - Inibida por bloqueadores de canais de Ca+, que impede a liberao de
Noradrenalina na fenda sinptica
Metildopa - Promove a produo de Metil-Noradrenalina que atua no receptores alfa2 adrenrgicos da clulas pr-sinpticas que est acoplado a protena Gi. Ativando esses
receptores alfa2, ir ativar a Protena Gi, que inibir a enzima adenilil ciclase, diminuindo os
nveis intracelulares de AMPc, no abrindo canais de Ca+, diminuindo o Ca+ intracelular,
diminuindo assim a exocitose de neurotransmissores catecolaminas .A alfa-metildopa um
anti-hipertensivo fraco, usado em gestantes
Agonistas alfa-2 adrenrgicos - Ativam Protena Gi, que inibir a enzima adenilil ciclase,
diminuindo os nveis intracelulares de AMPc, no abrindo canais de Ca+, diminuindo o Ca+
intracelular, diminuindo assim a exocitose de neurotransmissores catecolaminas
Antagonistas dos receptores alfa-2 adrenrgicos - Aumentam a noradrenalina liberada
Destinos da Noradrenalina
1. Circulao Sangunea - Metabolizada
2. Captao 1 - Depende de Gradiente de Na+ . Captada pelo terminal, na membrana prsinptica, aonde as catecolaminas podem ser degradas pela enzima MAO ou ser vesiculada
3. Captao 2 - Depende de gradiente de Na+. Captada pelo rgo efetor, na membrana pssinptica, aonde as catecolaminas podem ser degradas pela enzima COMT
Quando ocorre a liberao de noradrenalina, ela pode atuar nos receptores alfa e beta. Ela
tambm pode voltar para a clula que a sintetizou e liberou, por meio da Captura 1, podendo
ser vesiculada novamente ou degrada pela MAO, que est presente na clula que sintetiza
Noradrenalina / Adrenalina
Ela tambm pode sofrer Captura 2 na clula ps-sinptica, no atuando nos receptores alfa e
nem beta, sendo degrada pela enzima COMT que est presente nas clulas ps-sinpticas
(nunca presente nas clulas pr-sinpticas). Nessa Captura 2, a noradrenalina pode ser
degrada tanto pela MAO como pela COMT

Pgina 43

Antidepressivos Tricclicos - So inibidores da Captura 1, diminuindo a degradao de


Noradrenalina pelas clulas pr-sinpticas pela enzima MAO, assim aumentando a
disponibilidade de Noradrenalina
Inibidores da MAO (Antidepressivos - Tranilcipromina) - Diminuem a degradao de
Noradrenalina, e aumentam a quantidade Noradrenalina para ser vesiculada e posteriormente
liberada
Metilfenidato (Ritalina) - Inibe a Captura 1, aumentando os nveis de
noradrenalina/adrenalina. Pode causar dependncia, euforia e dficit de ateno
Anfetaminas
Aumenta a liberao de Noradrenalina, agindo sobre a Captura 1 - Inibe o apetite
Anfetamina penetra no terminal nervoso pela Captura 1, entra tambm na vescula
sinptica pelo transportador de monoamina vesicular, quando a anfetamina entra, a
noradrenalina sai da vescula, e liberada na fenda sinptica atravs da Captura 1. Assim
aumenta a noradrenalina livre para atuar nos receptores ps-sinpticos, potencializando a
ao da Noradrenalina
Anfetamina inibe a MAO, diminuindo a degradao de noradrenalina (pr-sinptico)
Anfetamina consegue liberar noradrenalina pela Captura 1, isso s ocorre com a
anfetamina
Corticoides- Inibem a Captura 2, diminuindo a degradao de catecolaminas pelas clulas pssinpticas atravs da enzima COMT, assim aumentando a disponibilidade da Noradrenalina
(catecolaminas)
Captao 1
Neuronal
Baixa taxa e alta afinidade
Noradrenalina > Adrenalina
Membrana Pr-Sinptica
(Neuronal)
Me-NA, Tiramina

Vmx
Especificidade
Localizao
Outros Substratos
Inibidores

Cocana, Antidepressivos
Tricclicos, Ritalina,
Desipromina,
Fenoxibenzamina

Captao 2
Extraneuronal
Alta taxa e baixa afinidade
Adrenalina > Noradrenalina
Membrana Ps-Sinptica
(rgo Efetor)
Noradrenalina, Dopamina,
Serotonina, Histamina
Corticosterona,
Fenoxibenzamina,
Normetanfetamina

Degradao da Noradrenalina

Localizao
Distribuio
Inibidor NO Seletivo
Inibidor Seletivo

MAO -Monoamino oxidase


Mitocondrial
Pr-Sinptica
Tranilcipromina (MAO-A, MAOB)
Moclobemida - MAO-A Aumenta a serotonina
Selegilina - MAO-B - Dopamina

COMT - Catecol-o-metiltransferase
Citoslica
Ps-Sinptica
-----------Entacapona

Pgina 44

MAO - Monoamino oxidase - Est presente nas mitocndrias dos neurnios pr-sinpticos.
Degradam monoaminas e no so seletivos. Catecolaminas recaptadas pela Captao 1 so
degradas nas clulas pr-sinpticas via MAO
MAO-A - Degrada preferencialmente serotonina
MAO-B - Degrada preferencialmente dopamina
COMT - Catecol-o-metiltransferase - Est presente nas clulas ps-sinpticas (rgo efetor),
nunca est presente na fibra pr-sinptica. Degrada Catecol
Na fibra pr-sinptica, a MAO degrada a Noradrenalina e Adrenalina, formando um
metablito, que a COMT metaboliza em MOPEG e VMA
MOPEG, VMA - Podem ser dosados para diagnsticos, quadros de hipertenso
MOPEG - Sangue e Urina
VMA - Urina
MOPEG - 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol
VMA - cido Vanililmondlico
DOPGAL - 3,4 diidroxifenilglicolaldeido

DOMA - 3,4 diidroximanduco

DOPEG - 3,4 diidroxifeniletilenoglicol

MOPGAL - metoxi-hidroxi-fenilglicoaldeido

Bloqueio de Receptores
Inibem a reao de noradrenalina com os receptores nas clulas ps-sinpticas
Antagonistas de receptor alfa adrenrgico
Antagonista de receptor beta adrenrgico

Pgina 45

Receptores Adrenrgicos - So todos Metabotrpicos


Alfa 1 - Est associado a protena Gq, quando ativada a subunidade alfaq se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfaq ir ativar a fosfolipase C (PLC). A fosfolipase C
ativa produz os segundos mensageiros IP3 e DAG. DAG ir ativar a protena quinase C (PKC)
que ir fosforilar outras protenas, j o IP3 ir aumentar a concentrao de Ca+ intracelular,
formando assim, o complexo Ca+Calmodulina
Alfa 1 Protena Gq Fosfolipase C IP3 + DAG
IP3 Aumenta o Ca+ Intracelular
DAG PKC Fosforila Substratos
Alfa 2 - Est associado a protena Gi, quando ativada a subunidade alfai se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfai ir inibir a enzima adenilil ciclase, diminuindo
assim os nveis intracelulares de AMPc, assim no ir ativar a abertura de canais de Ca+,
dificultando a exocitose de neurotransmissores. O receptor adrenrgico alfa 2 tambm esta
associado a protena Go, que inibe os canais de Ca+, impedindo a exocitose de
neurotransmissores
O receptor Alfa 2 est localizado tanto na membrana pr-sinptica, como na membrana pssinptica
Alfa 2 Protena Gi Inativa Adenilil Ciclase Diminui os nveis intracelulares de
AMPc No abre canais de Ca+
Alfa 2 Protena Go Inibe canais de Ca+
Beta 1,2,3 - Est associado a protena Gs, quando ativada sua subunidade alfas se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfas ir ativar a enzima adenilil ciclase, aumentando
os nveis intracelulares de AMPc, pela converso de ATP em AMPc catalisada pela enzima
adenilil ciclase, este aumento de AMPc provoca a ativao da protena quinase A (PKA), que ir
produzir a fosforilao de outras protenas, gerando as respostas celulares, que pode ser a
abertura de canais de Ca+
Beta 1,2,3 Protena Gs Ativa Adenilil Ciclase Aumenta os nveis intracelulares de
AMPc Ativa PKA Fosforila outras Protenas Respostas Celulares
Noradrenalina - Maior afinidade por receptores adrenrgicos Alfa
Adrenalina - Em baixas concentraes possui afinidade igual por receptores adrenrgicos
Alfa e Beta. Em altas concentraes possui maior afinidade a receptores beta
Alfa 1

Alfa 2

Beta 1

Beta 2

Beta 3

Protena G

Gq

Gi

Gs

Gs

Gs

2 Mensageiros

Diminuio de
AMPc
intracelular
NA > Ad > Iso

Aumento de
AMPc intracelular

Potncia de Agonistas

Aumento de
Ca+
intracelular
NA > Ad > Iso

Iso > Ad =NA

Aumento de
AMPc
intracelular
Iso > Ad > NA

Aumento de
AMPc
intracelular
Iso = Ad > NA

Agonistas Seletivos

Fenilefrina

Clonidina

Dobutamina

Salbutamol

BRL 37344

Antagonistas Seletivos

Prozosina

Iombina

Atenolol

Butoxamina

ICI 118551

Pgina 46

Aes - Sistema Nervoso Autnomo Simptico


Receptor
Alfa 1 (Gq)

Efetor
Msculo Liso Vascular
Msculo Radial da ris
Musculatura Lisa
Genitourinria
Musculatura Lisa Intestinal
Corao
Fgado

Alfa 2 (Gi)

Neurnio (pr-sinptico)
Ilhotas Pancreticas (Clulas
Beta)
Plaquetas
Msculo Liso Vascular

Beta 1 (Gs)

Corao

Rins - Clulas
Justaglomerulares

Beta 2 (Gs)

Resposta
Contrao
Midriase - Dilatao da Pupila
Contrao de Esfncter
Ejaculao
Contrao do tero
Hiperpolarizao, relaxamento
Aumenta a fora contrtil ,
arritmias
Glicogenlise, Gliconeognese

Diminui a liberao de
neurotransmissor
Diminui a secreo de Insulina
Agregao Plaquetria
Contrao

Aumenta a fora de contrao


(Inotropismo)
Aumento da frequncia cardaca
(Cronotropismo)
Aumento da velocidade de
conduo AV (Dromotropismo)
Aumenta secreo de renina Ativa Sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona,
aumenta a presso arterial

Musculatura Lisa (Vascular,


Brnquica, Genitourinria)

Relaxamento
Broncodilatao

Musculatura Esqueltica
Fgado

Glicogenlise, captao de K+
Glicogenlise , Gliconeognese

Beta3 (Gs)

Tecido Adiposo

Liplise e Termognese

Fibras Colinrgicas Simpticas


- Receptor Alfa 1

Vasoconstrico cutnea, e
msculos piloeretores

Aumenta a secreo de glndulas


sudorparas

Pgina 47

Efeito Noradrenalina - Adrenalina - Isoproterenol


PA (Presso Arterial) = DC (Dbito Cardaco) X RVP (Resistncia Vascular Perifrica)
DC (Dbito Cardaco) = Frequncia Cardaca x Volume Sistlico
Presso Arterial Mdia (PAm) = (PA sistlica + PA diastlica)/3 + PA diastlica
Noradrenalina- Atua preferencialmente sobre receptores alfa
Diminui Frequncia de Pulso - Mantm o Dbito Cardaco - Ocorre devido ao aumento da
resistncia vascular perifrica (receptor alfa1), que provoca um grande aumento da
presso arterial. Atravs do reflexo dos barorreceptores, h uma inibio do simptico e
ativao do parassimptico. Promovendo ento uma queda da frequncia cardaca, com
consequente queda da frequncia de pulso
Isso s ocorre em administraes intravenosas (IV). Pois se fosse uma administrao
subcutnea, este reflexo no iria ocorrer, pois no haveria um aumento rpido da presso
arterial
Aumenta Resistncia Vascular Perifrica - A noradrenalina atuando sobre receptores
alfa1, promovem a contrao da musculatura lisa vascular, aumentando assim, a
resistncia vascular perifrica
Aumenta Presso Arterial Mdia - Ocorre devido ao aumento da resistncia vascular
perifrica, provocado por ao da noradrenalina sobre receptores alfa1
Adrenalina - Atua preferencialmente em receptores beta
Aumenta Frequncia de Pulso - Aumento do Dbito Cardaco - Isso ocorre devido a ao
da adrenalina sobre os receptores beta 1, que promovem o aumento da frequncia
cardaca (cronotrpico positivo)
Diminui Resistncia Vascular Perifrica - A adrenalina age sobre receptores beta2 que
promovem o relaxamento da musculatura lisa vascular, diminuindo assim a resistncia
vascular perifrica
Mantm Presso Arterial Mdia -A adrenalina promove um queda presso diastlica
devido ao efeito provocado no receptor beta2 que promove o relaxamento da
musculatura lisa vascular, assim diminuindo a resistncia vascular. E tambm ocorre um
aumento da presso sistlica, provocado por sua ao em receptores beta1, que aumenta
a fora de contrao e frequncia cardaca
Isoproterenol - um beta agonista
Aumenta Frequncia de Pulso - Aumento do Dbito Cardaco - Atuando sobre receptores
beta1, o isoproterenol possui efeitos inotrpicos (fora de contrao) e cronotrpicos
(frequncia cardaca) positivos, o que acaba aumentando a frequncia de pulso
Diminui Resistncia Vascular Perifrica - O Isoproterenol por ser um beta agonista, age
sobre os receptores beta2 provocando um relaxamento da musculatura lisa vascular,
diminuindo assim a resistncia vascular perifrica
Diminui Presso Arterial - Devido ao isoproterenol diminuir a resistncia vascular
perifrica (beta2), ele promove uma queda da presso diastlica, com ligeira queda da
presso arterial mdia

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Aes do Simptico - Metabolismo


Msculos - Beta 2 - Glicogenlise e Gliclise
Fgado - Beta 2 - Glicogenlise e Gliconeognese

Tecido Adiposo - Beta 3 -Liplise

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2.2. Usos Teraputicos das Aminassimpaticomimticas


Ao Direta - Age diretamente sobre os receptores alfa e beta
Ao Indireta - Age indiretamente, aumentando a liberao de catecolaminas, ou diminuindo
sua degradao

Anfetamina - Aumenta a liberao de noradrenalina


Inibidores da MAO

Ao Mista - Age tanto de forma direta agindo sobre os receptores, e tambm age
indiretamente, aumentado a liberao ou diminuindo a degradao de catecolaminas
1) Catecolaminas Endgenas
Catecolaminas - Possuem anel catecol. Este anel catecol torna as catecolaminas polares, por
esse motivo no ultrapassam a barreira hematoenceflica, assim no chegam ao SNC
Catecolaminas no podem ser administradas por via oral, pois sofrem degradao por enzimas
presentes no trato gastrointestinal
Adrenalina
Parada Cardiorrespiratria - Beta1 - Aumenta a presso de perfuso e
melhora a hemodinmica
Asma (emergncia) - Beta2 - Broncodilatao. Gera tambm vasoconstrio perifrica,
receptor alfa1, podendo causar edema pulmonar, e tambm diminui a liberao de
mediadores qumicos dos mastcitos, e diminuem a secreo de muco nos brnquios
pulmonares, receptor beta2
Choque Anafiltico - Beta2 - Age nos mastcitos diminuindo a liberao de mediadores
inflamatrios
Acrescentada a anestsicos locais - Alfa1 -Promovem vasoconstrio local, baixa dose. A
vasoconstrio faz com que o anestsico atue mais tempo no local de ao, prolongando
sua ao no local e evitando efeitos colaterais
Agente Homeosttico Tpicos - Alfa1 - Em regies com sangramento promove
vasoconstrio local
Noradrenalina - Age preferencialmente em Alfa
Prolongar a aes de anestsicos locais - Vasoconstrio - Alfa1
Agente Homeosttico Tpico em regies com sangramento - Alfa1 - Produz vasoconstrio
Insuficincia Cardaca Aguda - PAS < 70 mmHg. O corao est deficiente em realizar a
funo de bomba cardaca. Noradrenalina agindo em receptores beta1, melhora o
desempenho cardaco, aumentando o inotropismo e o cronotropismo. Em presses
maiores que 70mmHg o efeito da noradrenalina pode aumentar muito a PAS e
sobrecarregar o corao

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Dopamina
Propriedades farmacolgicas (efeito dose-dependente)
Indicada para pacientes com problemas renais, mas deve-se tomar cuidado com a volemia
Doses Baixas (<5mg) - Receptor D1 Vascular
Renais, mesentricos e coronrios
Vasodilatao Renal
Doses Intermedirias (5-10mg) - Receptor Beta1
Aumenta a fora de contrao (inotropismo) e a frequncia cardaca (cronotropismo)
Doses Altas (>10mg) - Receptor Alfa1
Produz vasoconstrio geral
Usos Teraputicos
Tratamento da Insuficincia Cardaca Aguda - Com sinais de choque, quando envolve
comprometimento renal - PAS - 70-100 mmHg
Choque Sptico ou Cardiognico - Deve-se corrigir a hipovolemia previamente ou a
hipotenso - PAS 70 a 90 mmHg
Diurtica e Natriurtica
Efeitos Indesejveis

Nuseas
Angina
Vmitos
Arritmias
Taquicardia - Beta1
Vasoconstrio Perifrica - Pode gerar hipxia tissular (mais comumente com adrenalina)

Farmacocintica
Por via oral no possui efeitos, pois degrada pela MAO e COMT, no Trato Gastrointestinal
Administrao Intravenosa (IV)
Necessidade de se monitorar a Presso Arterial e Eletrocardiograma, juntamente com a
diurese
Interromper o uso quando houver grande queda do volume da urina (diurese), ou
aumento expressivo da frequncia cardaca, ou devido a presena de arritmias
T = 2 min
2) Agonistas Alfa1 Seletivos
Metoxamina - Possui ao direta, age direto estimulando o receptor alfa1

Vasoconstrio - Aumenta a Resistncia Vascular Perifrica (dose-dependente)


Aumento da Presso Arterial - Ativa o reflexo barorreceptor
Efeito Adverso - Bradicardia Sinusal (reflexo vagal)
Bloqueio dos receptores Beta em altas concentraes

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Pouco uso Clnico - Indicado em alguns casos de Hipotenso (Administrao Intravenosa)


T - 1h
Fenilefrina - Ao direta
Vasoconstrio - Aumenta a Resistncia Vascular Perifrica (dose-dependente)
Aumento da Presso Arterial - Devido a vasoconstrio
Uso Clnico
Descongestionante nasal em formulaes nasais,a vasoconstrio diminui a secreo da
mucosa
Midratico em formulaes oftlmicas - Dilata a pupila - Utilizado para exames de vista
T - Curta
Efeitos Adversos
Hipertenso

Bradicardia - Reflexo Vagal

Outros agonistas Alfa1 seletivos


Mefentermina - Ao Mista - Usado na preveno da hipotenso ps anestesia espinhal
Metaraminol - Ao Mista - Indireta aumentando a liberao de catecolaminas e diminuindo a
degradao de catecolaminas, e ao direta nos receptores
Miodrina - Ao direta - um pr-frmaco e seu metablito ativo Desglimidodrina. Usado
em hipotenso postural, possui maior ao venosa

3) Agonistas Alfa2 Seletivos


Pr-Sinptico - O Receptor alfa2 est ligado a protenas Gi e Go, e quando ativado, age
inibindo a enzima adenilil ciclase, diminuindo os nveis intracelulares de AMPc, no ativando
canais de Ca+, impedindo a liberao de noradrenalina nas fibras pr-sinpticas
Ps-Sinptico - Vasoconstrio atuando em receptores alfa2 ps-sinpticos localizados nos
vasos - Provoca aumento da Presso Arterial - Quando administrado Via Intravenosa
Farmacocintica
Frmaco
Clonidina*
Guanfacina
Guanabenzo

Eliminao
Renal 50% Inalterada
Renal 50% Inalterada
Renal, extensamente
metabolizada pelo fgado Efeito de 1 passagem heptica

T Vida
6 - 24h
12 - 24h
4 - 6h

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Clonidina
Usada na hipertenso, pois inibe o simptico
Vasoconstrio - Pouco importante, via receptores ps-sinpticos - alfa2 nos vasos
Supresso do Sistema Nervoso Simptico e reduo da liberao de noradrenalina - Efeito
via receptores alfa2 pr-sinpticos no tronco enceflico e nervos simpticos psganglionares
Aumento do Tnus Vagal com queda da Frequncia Cardaca e do Dbito Cardaco
Efeito Farmacolgico
Vasos - Administrao Intravenosa - Vasoconstrio inicial seguida por vasodilatao.
Ocorre uma vasoconstrio inicial devido a ao da Clonidina sobre os receptores alfa2
ps-sinpticos localizados nos vasos, logo aps devido ao da clonidina sobre fibras prsinpticas, provoca uma menor liberao de noradrenalina causando a vasodilatao
Administrao Via Oral - Vasodilatao - Por via oral, a clonidina no ser disponibilizada
rapidamente, e ir agir sobre receptores alfa2 no tronco enceflico gerando vasodilatao
Corao - Diminui a Frequncia Cardaca - Atua em receptores pr-sinpticos alfa2
diminuindo liberao de noradrenalina
Vasos - Possuem maior concentrao de receptores adrenrgicos tipo alfa1
Clonidina atravessa a barreira hematoenceflica
Usos Teraputicos

Hipertenso - No frmaco de 1 escolha


Reduo dos calores da menopausa - Via Transdrmica
Tratamento da Sndrome de Abstinncia do lcool e do tabaco - Diminui o desejo
Anestesia -Aumento da estabilidade hemodinmica, sedao pr-operatria, efeito
ansioltico, ressecamento de secrees e analgesia
Dficit de Ateno pela hiperatividade - Ainda controverso
Efeitos Adversos da Clonidina
Boca Seca - f = 50% (Biodisponibilidade) - Receptor alfa2
Sedao - f = 50% (Biodisponibilidade)
Depresso - Atua em fibras pr-sinpticas do simptico diminuindo a liberao de
noradrenalina
Disfuno Sexual
Bradicardia
Sndrome de Abstinncia com interrupo - Cefaleia, Taquicardia, Tremor, Sudorese, Dor
Abdominal, Hipertenso de Rebote
Nusea, Tonteira
Dermatite de contato -Via transdrmica

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4) Agonistas Beta No Seletivos - Agem tanto em receptores Beta1 como receptores Beta2
Dopamina

Propriedades farmacolgicas - Efeito dose-dependente


Baixas Doses ( < 5 mcg/Kg/min) - Receptor D1 Vascular
Renais, mesentricos e coronarianos
Efeito - Vasodilatao Renal
Doses Intermedirias ( 5 -10 mcg/Kg/min) - Receptor Beta1
Efeito - Inotropismo Positivo - Aumenta a fora de contrao do corao
Altas Doses ( > 10 mcg/Kg/min) - Receptor Alfa1
Efeito - Vasoconstrio geral

Dobutamina - Age preferencialmente em Beta1

Possui centro de assimetria - uma mistura racmica de 2 enantimeros


(-) Dobutamina - Agonista alfa1, e agonista beta fraco
(+) Dobutamina - Antagonista alfa1 , agonista beta potente
Saldo - Agonista beta. Atua tanto em beta1 quanto em beta2, porm, possui uma maior
afinidade a beta1

Efeitos Farmacolgicos - Balano entre os efeitos do enantimeros Beta > Alfa


Inotropismo Positivo - Aumenta fora de contrao do corao > Cronotropismo Positivo Aumenta a frequncia cardaca.
Menos arritmognica pois aumenta mais a fora de contrao (inotropismo) do que a
frequncia cardaca (cronotropismo)
Aumenta o Dbito Cardaco
Manuteno da Resistncia Vascular Perifrica
Pode ocorrer aumento da Presso Arterial
PA (Presso Arterial) = DC (Dbito Cardaco) X RVP (Resistncia Vascular Perifrica)
DC = Frequncia Cardaca x Volume Sistlico
Usos Teraputicos
Tratamento da Insuficincia Cardaca Aguda - Exceto quando PAS < 70 mmHg Dobutamina age sobre receptores beta1 preferencialmente, aumentando o inotropismo e
o cronotropismo
Infarto Agudo do Miocrdio
Tratamento curto prazo da descompensao cardaca aps cirurgia cardaca
Choque Cardiognico, Sptico, Circulatrio (Problema de perfuso sangunea) - Somente
quando a PAS> 90 mmHg
Efeitos Adversos
Aumento o consumo de O2 do miocrdio
Possibilidade de tolerncia
Aumento da velocidade de conduo trio-Ventricular

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Aumento da taxa de resposta ventricular em paciente com fibrilao atrial


Possibilidade de desenvolvimento de ativao ventricular ectpica, o normal no N
Sinoatrial
Farmacocintica
Administrao - Intravenosa
T - 2 min - No se faz dose de ataque, j que sua meia vida curta
Isoproterenol (Isoprenalina) - Age preferencialmente em Beta2
Efeitos Farmacolgicos
Diminui a Resistncia Vascular Perifrica - Diminuindo a Presso Diastlica (Receptores
Beta2)
Presso Sistlica inalterada ou levemente aumentada
Aumento do Dbito Cardaco, efeitos inotrpicos e cronotrpicos positivos
Relaxamento do msculo liso quando o tnus est aumentado - Ex - Broncodilatao
Usos Teraputicos
Em Emergncias para estimular a Frequncia Cardaca - Em pacientes com bradicardia
Asma - Promove broncodilatao (Beta2) e diminui a liberao de mediadores inflamatrio
dos mastcitos - No frmaco de 1 escolha, visto que h frmacos beta seletivos
Efeitos Adversos

Palpitaes (Beta1)
Taquicardia Reflexa
Cefaleia
Ruborizao da pele - Vasodilatao Perifrica
Isquemia Cardaca - Principalmente coronariopatias, devido ao grande aumento do
consumo de O2 pelo corao
Arritmias
5) Agonistas Beta2 Seletivos
Efeitos Farmacolgicos
Broncodilatao
Diminui a resistncia das vias areas
Diminui a liberao de leucotrienos,histamina e outros mediadores inflamatrios dos
mastcitos
Aumento da funo mucociliar
Diminui a permeabilidade microvascular - Devido a diminuio da liberao de mediadores
inflamatrios pelos mastcitos
Normalmente usado para efeitos locais

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Farmacocintica
Administrao preferencial via inalatria (aerosol) para efeitos locais - Ex: Tratamento da Asma
Ao Intermediria (3-6h)
Metaproterenol
Albuterol (Salbutamol)
Bitolterol (pr-frmaco)
Pirbuterol
Terbutalina
Fenotereol

Ao Longa (>12h)
Salmeterol
Formoterol
So utilizados no tratamento da Asma,
durante o perodo noturno, devido a sua
maior durao/biodisponibilidade no
organismo. Possuem um inicio de ao mais
demorado
Terbutalina (Ritodrina) - Age sobre receptores beta2 - utilizada para retardar o parto,
promove o relaxamento da musculatura uterina
Usos Clnicos
Doenas Obstrutivas das Vias Areas
Tratamento do broncoespasmo agudo
Asma - Quando h forte componente inflamatrio, se torna necessrio o uso de antiinflamatrios (corticosteroides) associados frmacos agonistas beta2
Efeitos Adversos

Tremor da musculatura esqueltica - Beta2 - Vasodilatao


Cansao, apreenso, ansiedade
Taquicardia - Reflexo a vasodilatao
Tolerncia
Aumento da hiperatividade brnquica a longo prazo - Nos frmacos agonistas beta2
seletivos de ao longa ou em doses excessivas. Em longo prazo pode ocorrer a
dessensibilizao dos receptores, para isso torna necessrio o uso de menores doses
associados a corticoides
Hiperglicemia - Em pacientes diabticos necessrio o ajuste da dose de insulina, pois o
receptores beta2 ativos aumentam a liberao de insulina
6) Aminas Simpaticomimticas de Ao Indireta

Anfetamina

Metanfetamina
(Cuidado uso abusivo)

Efedrina (Ao Mista)

Anfetamina
Aumenta a liberao de Noradrenalina, agindo na membrana pr-sinptica sobre a
Captura1
Anfetamina penetra no terminal nervoso pela Captura 1, entra tambm na vescula
sinptica pelo transportador de monoamina vesicular, quando a anfetamina entra, a
noradrenalina sai da vescula, e liberada na fenda sinptica atravs da Captura 1. Assim
aumenta a noradrenalina livre para atuar nos receptores ps-sinpticos, potencializando a
ao da Noradrenalina. A anfetamina tambm inibe a MAO

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Noradrenalina age preferencialmente receptores alfa


Efeitos Farmacolgicos
Aumento da Resistncia Vascular Perifrica e Presso Arterial (Receptor alfa1) - Devido a
maior liberao de noradrenalina que agir sobre os receptores alfa1
Diminuio da Frequncia Cardaca - Reflexo Barorreceptor
Manuteno do Dbito Cardaco em doses teraputicas
Contrao dos esfncteres bexiga - Diminui a diurese
Trato Gastrointestinal - Relaxamento quando a atividade pronunciada, e vice-versa
Estmulo do centro respiratrio bulbar
Podem ocorrer arritmias em doses altas
Diminui o grau de depresso central causado por vrias drogas
Potencial de Abuso
Alerta, diminui o cansao, diminui apetite, aumenta do humor e da iniciativa e autoconfiana, habilidade de concentrao aumentada (apesar da maior atividade mental
podem ocorrer maior probabilidade de erros)
Melhora da performance fsica
Efeitos podem ser revertidos por superdosagem ou uso repetido
Usos Clnicos
Obesidade - Inibe o apetite
Distrbio de hiperatividade com dficit de ateno
Toxicidade e Efeitos Adversos

Extenso das aes teraputicas - Resultado de altas doses e uso prolongado


Tremor
Insnia
Convulso
Coma
Anorexia
Alucinao Paranoica - LSD = Serotonina, Ecstasy
Efeitos Cardiovasculares - Hipertenso, palpitao, arritmias, dor anginosa
Dependncia e Tolerncia - Mais comum com o efeito anorexgeno e uso prolongado

Tratamento
Acidificao da urina com cloreto de Amnio (Intravenoso), sedativos, antagonistas alfaadrenrgicos
A acidificao da urina facilita a eliminao de frmacos bsicos (anfetamina = frmaco
bsico), pois frmacos bsicos em pH cido se encontraram em sua forma ionizada,
facilitando sua excreo pelos rins na urina, e diminuindo sua reabsoro tubular passiva
Dependncia e Tolerncia
Anfetamina um medicamento tarja preta

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Tolerncia - Necessidade do uso de doses crescentes, mais comum em indivduos


dependentes
Interaes Farmacodinmicas - Anfetaminas + ________
Reserpina - Evita a vesiculao da noradrenalina. Provoca ento a reduo dos efeitos pela
depleo da noradrenalina das terminaes pr-sinpticas
Inibidores da MAO (IMAO - Tranilcipromina) - Ocorre potencializao dos efeitos por
impedimento da inativao da Noradrenalina pela enzima MAO (membrana pr-sinptica)
Tiramina - Est presente em queijos fungados/ muito fermentados. Interao particularmente
importante com a tiramina, que substrato da MAO. A Tiramina por ser um substrato da
MAO, ir saturar as enzimas, e assim no haver MAO para degradar noradrenalina.
Aumentado a noradrenalina livre, potencializando seus efeitos
Imipramina - Reduo dos efeitos por impedimento da captao pelas terminaes nervosas
Principais Usos Clnicos dos Frmacos Simpaticomimticos Diretos e Indiretos
Parada Cardaca
Choque Cardiognico
Reaes Anafilticas
Asma

Descongesto Nasal

Associao a Anestsicos Locais

Hipotenso
Hipertenso

Adrenalina (IV)
Dobutamina (IV)
Dopamina (IV)
Adrenalina (IM, IV) - Age em Beta2 nos Mastcitos
Salbutamol - Ao Rpida
Salmeterol - Demora um pouco agir em crises
Terbutalina - Prolonga o Parto
Oximetazolina
Fenilefrina
Metoxamina
Efedrina/Pseudoefedrina - Efeito adverso Vasoconstrio - Aumento RVP - Aumento PA Diminui FC - Reflexo Bradicardia
Adrenalina - Vasoconstrio que retm o
medicamento, necessitando uma menor dose de
anestsico
Fenilefrina
Clonidina

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2.3. Inibidores da Funo Adrenrgica - -Bloqueadores


Propriedades Farmacolgicas
-Bloqueadores - Funcionam melhor quando h uma atividade aumentada do sistema
adrenrgico

Bloqueio 1
1 - Localizao - Corao, Rins
Sistema Cardiovascular - Principal Efeito Teraputico
Reduo do consumo de O2 pelo Miocrdio - MVO2
Melhor Relao entre oferta e consumo de O2
Reduo do Inotropismo e Cronotropismo
Reduo do efeito das catecolaminas sobre o miocrdio
Reduo do Dbito Cardaco
Devido a reduo da Frequncia Cardaca e do Volume Sistlico
DC = Fc x Vs
Reduo da Conduo trio-Ventricular
Tomar cuidado na administrao associada a antiarrtmicos
Reduo da Presso Arterial - Devido a Reduo do Dbito
PA = DC x RVP
Ocorre principalmente em pacientes hipertensos
Uma das principais indicaes para tratamento da hipertenso
Reduo da liberao de Renina plasmtica pelas clulas justaglomerulares do Rim
Contribui para a Reduo da Presso Arterial
Bloqueio 2
Reduo da Performance no Exerccio por Reduo do Fluxo Sanguneo para o Msculo
Esqueltico
Efeito mediado pela inibio da vasodilatao
Cuidado com atletas
Elevao Transitria da Resistncia Vascular Perifrica
Pois o Bloqueio 2, impede a vasodilatao provocada atravs da ativao destes
receptores por catecolaminas, assim , prevalece o efeito 1 de vasoconstrio,
aumentando transitoriamente a Resistncia Vascular Perifrica, aps algum tempo a
Presso Arterial se normaliza
Em pacientes hipertensos ocorre uma leve reduo da RVP a longo prazo
Aumento da atividade Pressora da Adrenalina
Adrenalina - Possui maior afinidade a receptores
O Bloqueio dos receptores , faz com que a adrenalina atue mais sobre os
receptores

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Reduo do Tnus Simptico


Receptor 2 Pr-Sinptico - Efeito Excitatrio - Estimula a liberao de noradrenalina
O Bloqueio de 2, faz com que se prevalea o efeito de 2 pr-sinptico, promovendo
uma queda na liberao de catecolaminas e uma reduo do tnus simptico
Reduo da Glicogenlise e Gliconeognese
Hipoglicemia - Reduo da Glicemia
Cuidado em Pacientes Diabticos Insulino-Dependentes - Pois o paciente no ir
perceber os sinais do quadro hipoglicmico
Sinais da Hipoglicemia - Taquicardia , Tremores
O Uso de Bloqueadores No Seletivos, impede que o paciente diabtico insulinodependente perceba os sinais de uma quadro de hipoglicemia
Bronconstrio
Relevante em pacientes que j tenham doenas pulmonares
Relevante em pacientes com Asma ou Doenas Pulmonares Obstrutivas Crnicas
(DPOC)
Em pacientes com Asma ou DPOC - Utilizar -Bloqueadores seletivos para 1 - Para
evitar o efeito de Bronconstrio
Feocromocitoma - Tumor na Glndula Adrenal, Hipersecretante de catecolaminas
Tratamento Pr-Operatrio do Feocromocitoma
Primeiro - Bloqueio - O bloqueio realizado para se ter um controle da Presso
Arterial, que em pacientes com Feocromocitoma se encontra muito elevada
Segundo - Bloqueio - O bloqueio s realizado aps o bloqueio para evitar o efeito
do aumento da atividade pressora da adrenalina
Usos Teraputicos
Doenas Cardiovasculares
Principais indicaes dos -Bloqueadores
Hipertenso Arterial
Efeito Bloqueio 1
Efeito Bloqueio 2
Isquemia Miocrdica, Doena Arterial Coronariana, Miocardia Hipertrfica
Angina Pectoris
Reduo do gradiente de sada
Reduo do consumo de O2 pelo miocrdio
Reduo do trabalho cardaco
Arritmias Cardacas
Controle da Frequncia Ventricular
Reduo da Conduo trio-Ventricular
Cuidado em pacientes que j usam antiarrtmicos - Pode causar bradicardia severa e
chegar bito
Insuficincia Cardaca Compensada
Exceto na Insuficincia Cardaca Congestiva Descompensada

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Uso SOMENTE em Insuficincia Cardaca Compensada - A Insuficincia Cardaca


Compensada, quando o sistema simptico j est ativado, auxiliando no prognstico
da Insuficincia
A longo prazo - Insuficincia Cardaca Crnica - Hipertrofia Cardaca, comea a
promover reas de fibrose, fazendo uma remodelao cardaca
-Bloqueador - Reduz a remodelao cardaca, aumentando a sobrevida dos
pacientes
Resposta Teraputica mais evidente quando o tnus adrenrgico est aumentado
Cuidado com o uso aps ter se instalado a remodelao cardaca (fibrose), que um
processo irreversvel. Cuidado com o uso exarcebado
Outros Usos
Hipertireoidismo
Efeitos semelhantes a atuao simptica no hipertireoidismo
No Hipertireoidismo - Aumenta a expresso de receptores -Adrenrgicos
Reduo da ao resultante do aumento da expresso dos receptores -Adrenrgicos
Inibio da converso de T4 em T3
Reduz as arritmias induzidas pela Hiperatividade Adrenrgica
Profilaxia da Enxaqueca
Fisiopatologia da Enxaqueca - Atividade aumentada da via Serotoninrgica
Reduo da ativao da via Serotoninrgica
-Bloqueador no tem efeito teraputico no tratamento da fase aguda da enxaqueca
Relacionado a receptores 2
Controle dos Sintomas Agudos do Pnico - Tremor e Taquicardia
Ocorre por hiperativao adrenrgica - Em transtornos do pnico
Controle desta hiperatividade adrenrgica
Glaucoma
Reduo da produo do Humor Aquoso
Favorece a Miose - Aumento do escoamento/drenagem do Humor Aquoso
Preveno Primria de Sangramentos por Varizes Esofgicas nos pacientes com
Hipertenso Portal causada em casos de Cirrose Heptica
Feocromocitoma Pr-operatrio
Primeiro deve ser administrados Bloqueadores , para evitar o efeito colateral do Bloqueio
Efeitos Adversos
Bloqueio 1
Insuficincia Cardaca Congestiva em pacientes susceptveis
Bradicardia
Cuidado com o uso de Bloqueador- associados a outros frmacos que fazem bradicardia
Reduo dos sintomas associados a hipoglicemia
Pacientes Diabticos Insulino-Dependentes - No produzem Taquicardia e Tremores, que
so sintomas caractersticos de crises hipoglicmicas. Assim pacientes diabticos insulinodependentes podem no perceber quando esto sofrendo de uma crise hipoglicmica

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Bloqueio 2
Broncoconstrio
Em pacientes Asmticos ou que sofrem de Doenas Pulmonares Obstrutivas Crnicas
(DPOC)
Aumento da resistncias das vias respiratrias em pacientes com doenas
broncoespsticas
Atraso da recuperao da hipoglicemia induzida pela Insulina
No resultante do Bloqueio- - Sistema Nervoso Central

Distrbios do Sono - Pesadelos, Insnia


Fadiga
Depresso

Evitar Efeito Rebote - A retirada do uso de frmacos -Bloqueadores aps o tratamento, deve
ser gradual aps o uso prolongado
Evitar o Uso de -Bloqueadores

Doenas Pulmonares Obstrutivas Crnicas - DPOC


Diabetes Mellitus Insulino-Dependentes
Insuficincia Cardaca Congestiva Descompensada
Bradicardia Importante - FC < 60 bpm
PAS < 100 mmHg

Caractersticas Farmacolgicas dos Antagonistas dos Receptores -Adrenrgicos


No existem -Bloqueadores Seletivos para 2
ASI - Atividade Simpaticomimtica Intrnseca
Capacidade que alguns frmacos tem em ativar receptores adrenrgicos na ausncia de
catecolaminas
C.P. L./A - Coeficiente de Partio Lipdeo / gua
Quanto maior o C.P.L./A - Maior a chance do frmaco ultrapassar a barreira
hematoenceflica e chegar ao Sistema Nervoso Central
F (Vo) - Fator de Biodisponibilidade por Via Oral
T Vida - Tempo necessrio para as concentraes do frmaco decarem em 50%
Frmaco
Propanolol
Nadolol
Timolol
Pindolol
Labetalol
Carvedilol

Bloqueio
1 e 2
1 e 2
1 e 2
1 e 2
1, 1 e 2
1, 1 e 2

ASI
0
0
0
++
-

C.P.L/A
3,65
0,7
2,1
1,75
-

F (Vo)
0,25
0,35
0,50
0,75
0,20
0,30

T (h)
3-5
20-24
4
3-4
3-4
7-10

Pgina 62

Frmaco
Celiprolol
Metoprolol
Atenolol
Esmolol
Acebutolol

Bloqueio
1
1
1
1
1

ASI
2
0
0
0
+

C.P.L/A
2,15
0,23
1,9

F (Vo)
0,30
0,40
0,50
0,40

T (h)
5
3-7
6-7
0,15
3-4

Farmacocintica
Bloqueadores -Adrenrgicos - Vias de Eliminao
Propanolol - Extensa metabolizao heptica, eliminado sobre a forma de metablitos
Atenolol - Pouco metabolizado pelo fgado, eliminado sob sua forma ativa
Bloqueadores -Adrenrgicos - Extensamente metabolizados pelo Fgado
Propanolol
Betaxolol

Metoprolol
Benvatolol

Labetalol
Dilevantol
Bloqueadores -Adrenrgicos - Extensamente metabolizados pelos Rins

Atenolol
Nadolol

Oxeprenolol
Penbutolol

Sotalol
Carteolol

Frmacos que promovem a Induo de Enzimas Microssomais

Rifampicina, Fenitona, Barbitricos


Aumentam a metabolizao do Propanolol

Diminuem a absoro de -Bloqueadores

Colestiramina, Sais de alumnio, Colestipol

Frmacos que Inibem as Enzimas Microssomais

Cimetidina, Furosemida, Clorpromazina


Aumenta os efeitos Anti-Hipertensivos do uso do Propanolol
Aumenta os Efeitos Adversos

Melhor Eficcia Tratamento Anti-Hipertensivo - Uso de associao de frmacos que produzam


o efeito desejado da queda da Presso Arterial
Interaes Medicamentosas
Farmacodinmicas
Sinergismo na Depresso Nodal
Bloqueadores dos Canais de Ca+ - Digoxina, Amiodarona
Sinergismo de Efeito com outros Anti-Hipertensivos
Antagonismo do Efeito Anti-Hipertensivo
AINES - Anti-Inflamatrios No Esteroidais - Promovem a reduo do efeito Anti-Hipertensivo

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Propriedades Farmacolgicas e Farmacocinticas dos -Bloqueadores


-Bloqueadores - Divididos em 3 Classes
-Bloqueador de 1 Gerao - Clssicos
No Seletivos
Nadolol
Pembutolol
Pindolol

Propanolol
Timolol

-Bloqueador de 2 Gerao
Seletivos - Receptores 1
Acebutolol
Atenolol
Bisoprolol

Esmolol
Metropolol

-Bloqueador de 3 Gerao
Realizam o bloqueio de receptores , alm de apresentam outros efeitos em outros
receptores
Aes adicionais destes -Bloqueadores de 3 Gerao detectvel apenas em doses muito
maiores do que as necessrias para o Bloqueio
-Bloqueadores de 3 Gerao No Seletivos
Carteolol
Carvedilol
Labetalol
-Bloqueadores de 3 Gerao 1-Seletivos
Betaxolol
Celiprolol
Alguns Bloqueadores -Adrenrgicos de 3 Gerao possuem aes cardiovasculares
adicionais, que so mecanismos sugeridos que contribuem para a vasodilatao

Produo de xido Ntrico


Agonismo dos Receptores 2
Bloqueio da Entrada de Ca+
Abertura dos Canais de K+
Atividade Antioxidante

Seleo dos -Bloqueadores

Hipertenso e Angina - Todos com eficcia semelhante


Observar as diferenas farmacocinticas e farmacodinmicas e a presena de problemas
clnicos associados
Escolher o frmaco com eficcia documentada para a doena em questo

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2.4. Inibidores da Funo Adrenrgica - -Bloqueadores


Bloqueadores 1 - Seletivos
Bloqueio 1
Inibe a Vasoconstrio induzida por Catecolaminas Endgenas
Pode ocorrer Vasodilatao
Reduo da Presso Arterial - Devido a diminuio da Resistncia Vascular Perifrica
Intensidade Varivel - Depende da atividade Simptica no momento que o
antagonista administrado
Aumento da Frequncia e Dbito Cardaco - Reflexo Barorreceptor
Diminui o Retorno Venoso
Diminui a Pr e Ps-Carga Cardaca
Ativa Sistema Renina-Angiotensia-Aldosterona - Reteno de Lquidos
Melhora o Perfil Lipdico
Diminui Lipoprotena de Baixa Densidade (LDL), diminui Triglicerdeos, e aumenta a
concentrao de Lipoprotena de Alta Densidade (HDL)
Relaxamento do Msculo Liso
Reduz a Liberao de Glicose
Tratamento de alguns Sintomas da Hiperplasia Prosttica Benigna
Sintoma - Resistncia a Emisso Urinria
Bloqueio 1 - Permite o relaxamento do Msculo Liso e Diminui a Resistncia a
Emisso da Urina
Usos Teraputicos
Hipertenso Arterial
Os bloqueadores adrenrgicos 1-seletivos , agem realizando um antagonismo
dos receptores adrenrgicos 1, impedindo a ao de catecolaminas endgenas
sobre estes receptores. Este bloqueio dos receptores 1 localizados nas arterolas e veias,
inibe a vasoconstrio que induzida por catecolaminas endgenas, assim podendo ocorrer
uma vasodilatao. Esta inibio da vasodilatao, provoca uma queda na Resistncia Vascular
Perifrica, que ir causar uma diminuio da Presso Arterial
A inibio da vasoconstrio tambm provoca uma diminuio do Retorno Venoso ao
corao, diminuindo assim a pr-carga cardaca, assim no aumentando o dbito cardaco
Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos no possuem ao sobre os receptores 2, assim,
no promovem um aumento da liberao de catecolaminas das terminaes nervosas
simpticas no corao, esse fato associado a reduo da pr-carga explica a ausncia de
taquicardia reflexa
Prazosin - Atua tambm no Sistema Nervoso Central, suprimindo a descarga simptica. O
prazosin atua deprimindo a funo barorreflexa em pacientes hipertensos

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Insuficincia Cardaca Congestiva


O efeitos dos antagonistas 1 a curto prazo, so decorrentes da dilatao das artrias e veias,
com consequente reduo da pr-carga e da ps-carga, aumentando o dbito cardaco e
diminuindo a congesto pulmonar
Hiperplasia Prosttica Benigna (HPB)
Hiperplasia Prosttica Benigna (HPB) - Homens idosos,podem
apresentar uma Hiperplasia Benigna da Prstata, que produz uma
obstruo uretral sintomtica, resultando em um fluxo urinrio fraco,
polaciria (aumento de mices com diminuio do volume de urina
por mico) e nictria (excreo noturna de urina quase igual
diurna). Esses sintomas ocorrem devido a uma combinao da presso mecnica exercida
sobre a uretra pela prstata hiperplsica, e tambm devido ao aumento do tnus do msculo
liso mediado pelos receptores 1 na prstata e no colo de bexiga. Os receptores 1 no trgono
da bexiga contribuem para a resistncia ao fluxo de urina
Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos - Diminui a resistncia ao fluxo de urina em
pacientes com hiperplasia prosttica benigna . Promovem um relaxamento do msculo liso no
colo da bexiga, na cpsula da prstata e na uretra prosttica. Os principais frmacos utilizados
so o Transulozin e o Silodazin, pois possuem uma menor chance de causarem hipotenso
postural (ortosttica) do que os outros frmacos bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos. Isso
ocorre, pois estes frmacos, o Transulozin agem preferencialmente no subtipo 1a, que o
receptor predominante na prstata
Finasteriada, Duasterida - So utilizados no tratamento da HPB juntamente com
bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos. Estes frmacos inibem a converso de testosterona
em diidrostestosterona, e podem reduzir o volume da prstata, pela diminuio da
estimulao hormonal
Sndrome de Raynaud
A Sndrome de Raynaud tem inicio aps exposio ao frio ou aps situao
de estresse intenso.Estes vasos sanguneos normais possuem um sistema de
controle que se inicia com sensores nervosos da pele, estes sensores nervosos
captam a temperatura do ambiente e manda estas informaes ao Sistema
Nervoso Central. O crtex cerebral, processa estas informaes e manda um sinal , atravs da
estimulao simptica, para os vasos sanguneos da pele, estimulando a vasoconstrio destes
vasos, ativando os receptores adrenrgicos 1, em temperaturas mais frias. A patogenia da
Sndrome de Raynaud sugere que os receptores adrenrgicos presente na musculatura lisa
dos vasos sanguneo da pele esto hiperativos ou expressos em quantidade aumentada,
causando assim uma resposta exagerada s temperaturas frias, produzindo uma grande
vasoconstrio causando os sintomas da Sndrome de Raynaud. So causadas pela
vasoconstrio dos vasos sanguneos da pele, que resulta em uma reduo do fluxo sanguneo
para a pele, podendo provocar cianose que causada pela diminuio da oxigenao nos
pequenos vasos sanguneos, e at isquemia. A pele fica fria.

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Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos - A ao destes frmacos, bloquearia os


receptores adrenrgicos 1, impedindo a estimulao simptica de receptores hiperativos ou a
estimulao de uma grande quantidade de receptores 1 presente no msculo liso dos vasos
sanguneos da pele em respostas termorregulatrias a temperaturas frias, assim impedindo a
intensa vasoconstrio, que provocaria uma queda no fluxo sanguneo por esses vasos,
evitando a cianose e isquemia ocasionada por essa queda do fluxo sanguneo
Tiramina - Est presente em queijos fungados/ muito fermentados. A Tiramina um
substrato da MAO. A Tiramina por ser um substrato da MAO, quando presente em grandes
quantidades ir saturar as enzimas, e assim no haver MAO para degradar noradrenalina.
Aumentado a noradrenalina livre, potencializando seus efeitos. Em indivduos que so usurios
de frmacos inibidores da MAO, como a seleglina ou moclobemida, e apresentam uma
intoxicao por Tiramina, possuem uma grave deficincia na degradao da noradrenalina pela
MAO nos neurnios pr-sinpticos, assim aumentando em grande escala a quantidade de
noradrenalina livre, podendo esta noradrenalina estimular excessivamente receptores
adrenrgicos 1 nos vasos sanguneos, promovendo vasoconstrio, aumentando a
Resistncia Vascular Perifrica podendo provocar crises hipertensivas
Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos - Agem bloqueando os receptores adrenrgicos
1, impedindo a estimulao excessiva de noradrenalina nestes receptores, assim evitando o
surgimento de crises hipertensivas
Dislipidemias - Hiperlipidemias - Esto relacionadas com o aumento de lipdios
sanguneos, especialmente o colesterol e triglicerdeos contidos em lipoprotenas de baixa
densidade (LDL), e na maioria dos casos associados a um decrscimo da lipoprotena de alta
densidade (HDL), o que predispe ao surgimento de doena aterosclertica
Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos - Tendem a exercer efeitos favorveis sobre os
lipdios sricos, diminuindo as lipoprotenas de baixa densidade (LDL) e os triglicerdeos, e
aumentam as concentraes de lipoprotenas de alta densidade (HDL). Assim melhorando o
perfil lipdico e diminuindo o risco de doena aterosclertica em pacientes com hipertenso
Aterosclerose - Tem inicio a partir de uma leso endotelial, a partir desta leso endotelial,
ocorre uma infiltrao de LDL na tnica ntima das artrias, o LDL presente no interior das
artrias da inicio ao processo formao da placa de ateroma. Altas concentrao plasmticas
de LDL, associado a hipertenso favorecem assim o surgimento da Aterosclerose,
Bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos, diminuem esta concentrao de LDL alm tambm de
possurem efeitos teraputicos no tratamento da presso arterial, prevenindo a doena
aterosclertica
Outro efeitos do bloqueadores adrenrgicos 1 seletivos, o aumento do HDL. A
lipoprotena de alta densidade, HDL, considerada o colesterol bom, pois realiza o
transporte reverso do colesterol, retirando o colesterol das clulas e levando-o para o fgado
para ser metabolizado e eliminado. Este aumento de HDL tambm age contribuindo na
preveno da doena aterosclertica

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Efeitos Adversos
Hipotenso Postural
Vasodilatao provoca uma queda da Resistncia Vascular Perifrica, provocando uma
queda da Presso Arterial, que mais evidente quando o paciente se encontra em
posio ortosttica
Sncope - Desmaio
Causada devido a queda da Presso Arterial
Efeitos Adversos Inespecficos
Cefaleia
Tontura
Astenia
Frmacos
Prazosin - Bloqueador -adrenrgico com maior afinidade para receptores adrenrgicos
1, possuindo potncias semelhantes nos subtipos 1a, 1b, 1d. Possui biodisponibilidade
em administraes orais de 50-70%, liga-se fortemente a protenas plasmticas, protena 1
cida, e apenas 5% se encontram livre no plasma, doenas que modificam a concentrao
desta protena (processos inflamatrios) podem alterar a frao livre do frmaco.
extensamente biostransformado no fgado, e somente pequena quantidade excretada
inalterada pelo rim. Possui meia-vida plasmtica de 3h. Utilizado no tratamento da
Hipertenso Arterial.
Doxazozin - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, um anlogo estrutural do prazosin, e
tambm no seletivo para os subtipos de receptores . Possui meia-vida de
aproximadamente 20h, biodisponibilidade e a extenso de biotransformao so semelhantes
ao do prazosin.Seus metablitos, so em sua maior parte, eliminados pelas fezes. Possui aes
benficas no tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna
Terazozin - um bloqueador -adrenrgico seletivo 1, anlogo estrutural e menos
potente que o Prazosin, no possui especificidade para os receptores 1a, 1b, 1d. uma
frmaco mais hidrossolvel, com alta biodisponibilidade (>90%), meia-vida de eliminao de
cerca de 12h. Utilizado clinicamente no tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna
Transulozin - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, uma benzenossulfonamida, que
possui alguma seletividade pelo subtipo 1a e 1d dos receptores . Essa seletividade pode
favorecer o bloqueio dos receptores 1a na prstata, sendo eficaz no tratamento de
Hiperplasia Prosttica Benigna, com pouco efeito sobre a presso arterial. Apresenta meia-vida
de 5 a 10h. extensamente biotransformada por CYPs. Possui um efeito adverso que a
ejaculao anormal
Silodosina - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, possui uma seletivadade para
receptores 1a em comparaes com os receptores 1b. biotransformada por diversas vias.
O frmaco aprovado para o tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna e registrado
como tendo menos efeitos na presso arterial do que os antagonistas seletivos do subtipo no

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1. Efeitos adversos como tonturas, hipotenso ortosttica e ejaculao retrgada podem


ocorrer
Alfuzosin - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, derivado da quinazolina, sem
seletividades para os subtipos dos receptores 1. Utilizada no tratamento da Hiperplasia
Prosttica Benigna, no utilizada para o tratamento da Hipertenso. Biodisponibilidade de
64%, meia-vida de 3 a 5 horas. metabolizada pela CYP3A4. O Alfuzosin contraindicado em
pacientes com risco de sndrome do QT prolongado

Bloqueadores 2 - Seletivos
Bloqueio 2
Aumenta Efluxo Simptico
Potencializa a Liberao de Noradrenalina - Bloqueio 2 Pr-Sinptico
Aumenta a Presso Arterial
Maior liberao de Adrenalina que age sobre os receptores 1 nos vasos perifricos e
beta1 no corao, provocando um Aumento da Presso Arterial
Aumenta a liberao de Insulina nas Ilhotas Pancreticas
Reduz Agregao Plaquetria
Estmulo a Liplise
Usos Teraputicos
Disfuno Ertil
Iombina age bloqueando receptores adrenrgicos 2 localizados em pequenos vasos
penianos, assim impedindo a contrao destes pequenos vasos, promovendo uma
vasodilatao, e facilitando o fluxo de sangue para o interior do corpo
cavernoso
Efeitos Centrais - Aumenta o Libido, auxilia no tratamento de pacientes com
Disfuno Ertil
Neuropatia Diabtica
Hipotenso Postural
Efeitos Adversos
Frmacos
Iombina
Antagonista Competitivo Seletivo para os Receptores 2
Alcaloide Indolalaquilamina - Estrutura semelhante a Reserpina
Atravessa a Barreira Hematoenceflica e chega ao SNC - Atua produzindo elevao da
Presso Arterial e Frequncia Cardaca
Intensifica a Atividade Motora - Provoca Tremores

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Bloqueadores - No Seletivos
Bloqueio -No Seletivo
Resistncia Vascular Perifrica - Agindo bloqueando os receptores -adrenrgicos
estes bloqueadores no seletivos, causam uma reduo progressiva da Resistncia Vascular
Perifrica, devido ao antagonismo dos receptores -adrenrgicos (1 principalmente, com
tambm participao de 2) nos vasos sanguneos.
Frequncia Cardaca- A ao destes bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, ocorre
aumentando a estimulao cardaca, pois, devido ao bloqueio dos receptores 2-adrenrgicos
localizados nas terminaes pr-sinpticas, ocorre um aumento da liberao de noradrenalina
dos nervos simpticos, essa noradrenalina agindo sobre receptores beta localizados no
corao, ir provocar uma maior estimulao cardaca, aumentando a Frequncia Cardaca.
Ocorre tambm uma taquicardia reflexa, devido a vasodilatao provocado pelo antagonismo
deste bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, que diminui a Resistncia Vascular
Perifrica, provocando uma Hipotenso, que ir ser percebida pelos barorreceptores
localizados no seio carotdeo e no seio artico, e iro provocar uma taquicardia reflexa.
Aumento do Dbito Cardaco - Ocorre devido a taquicardia reflexa, ocasionada pela
hipotenso que provocar uma estimulao simptica reflexa, e tambm devido a ao destes
bloqueadores sobre receptores 2 pr-sinpticos que provocar maior liberao de
noradrenalina, que ir agir no corao aumentando a frequncia cardaca (cronotropismo),
provocando o aumento do dbito
Retorno Venoso - Os bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, agindo sobre os
receptores 1, realizam uma inibio a vasoconstrio provocada por catecolaminas
endgenas, podendo ocorrer uma vasodilatao. Esta inibio da vasoconstrio em vnulas,
ir provocar um menor aporte de sangue ao trio direito, diminuindo assim o retorno venoso
Presso Arterial - A ao dos bloqueadores -adrenrgicos no seletivos sobre receptores
-adrenrgicos localizados nos vasos sanguneos provoca, um bloqueio da ao das
catecolaminas sobre estes receptores. Catecolaminas agindo sobre estes receptores
provocariam uma constrio aumentando a Resistncia destes vasos e aumentado assim a
Presso Arterial. Com o bloqueio destes receptores, deixar de ocorrer a vasoconstrio,
podendo o vaso sofrer uma vasodilatao, causando uma Hipotenso, que no caso da
fenoxibenzamina e fentolamina mais evidente quando o paciente est em posio ortstica,
denominada de Hipotenso Postural.
Efeitos Adversos

Hipotenso Postural
Taquicardia Reflexa
Arritmias Cardacas
Eventos isqumicos cardacos - Infarto Agudo do Miocrdio

Inibio reversvel da ejaculao pode ocorrer, devido a impossibilidade de contrao do


msculo liso dos vasos deferentes e ductos ejaculatrios

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Estimula a musculatura lisa do TGi, e tambm aumenta a secreo gstrica devido


em parte a liberao de histamina - Usada com cautela em pacientes com historia de
lcera pptica
Usos Teraputicos
Feocromocitomas - So tumores localizados na medula da glndula adrenal (suprarrenal),
afetando as clulas cromafins, que so as responsveis por realizar a sntese e secreo de
catecolaminas (noradrenalina e adrenalina) da medula adrenal. Estes tumores, promovem
uma hipersecreo de catecolaminas pela medula adrenal
Tratamento - A maioria dos Feocromocitomas so tratados cirurgicamente, com
adrenolectomia, retirada da glndula adrenal, mas , para que esta cirurgia ocorra necessrio
anteriormente a realizao de um controle teraputico da presso arterial e dos efeitos da
liberao macia de catecolaminas na circulao, e para este controle so utilizado frmacos
bloqueadores -adrenrgicos no seletivos associados a beta-bloqueadores e em alguns casos
tambm a metirosina
Bloqueadores -adrenrgicos no seletivos - Fenoxibenzamina, Fentolamina - Agem
controlando os episdios de hipertenso grave e minimizando outros efeitos adversos das
catecolaminas, como contrao do volume plasmtico e leses do miocrdio. O antagonismo
realizado por estes frmacos em receptores -adrenrgicos, impede a ao de grande
quantidade de catecolaminas liberadas pelo feocromocitoma nestes receptores, que
provocariam uma grande vasoconstrio, aumentando muito a Resistncia Vascular Perifrica
e a Presso Arterial, o bloqueio destes receptores promove um controle da Presso Arterial. A
Conduta Teraputica a ser realizada iniciar o tratamento com fenoxibenzamina 1 a 3
semanas antes da cirurgia, aumentando a dose progressivamente em dias alternados at se
obter o efeito desejado na presso arterial
-Bloqueadores - Propranolol ( -Bloqueador no seletivo)- So utilizados no
tratamento do feocromocitoma, mas somente aps o uso de bloqueadores -adrenrgicos no
seletivos. So utilizados para evitar o efeito da grande estimulao de receptores adrenrgicos provocada pela liberao intensa de catecolaminas pelo feocromocitoma. O uso
destes
-Bloqueadores deve sempre ocorrer depois do uso de bloqueadores adrenrgicos no seletivos, para evitar o aumento da atividade pressora da adrenalina,
impedindo o efeito colateral provocado pelo bloqueio que provoca aumento da atividade
devido ao bloqueio dos receptores . O bloqueio destes receptores -adrenrgicos, tambm
pode intensificar a hipertenso arterial, bloqueando receptores 2 que promoveriam
vasodilatao, diminuindo a resistncia vascular perifrica e a presso arterial. A inibio de
receptores 2 vasodilatadores provoca um estmulo a ao de receptores -adrenrgicos
vasoconstritores, agravando a hipertenso
Metiltirosina - um inibidor competitivo da Tirosina-Hidroxilase, pois um anlogo
estrutural da Tirosina. A enzima Tirosina-Hidroxilase responsvel pela etapa limitante da
velocidade de sntese das catecolaminas, uma inibio desta enzima provoca uma queda da
sntese de catecolaminas

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Controle de curta durao da Hipertenso Arterial em pacientes com Feocromocitoma


Aliviar pseudo-obstruo do intestino em pacientes com Feocromocitoma - Resultado dos
Efeitos inibitrios das catecolaminas nos msculos lisos intestinais
Tratamento de crises Hipertensivas Graves que se seguem aps a retirada abrupta de
clonidina ou que podem resultar da ingesto de alimentos contendo Tiramina durante o uso
de inibidores da MAO no seletivos
Tratamento da Disfuno Sexual Masculina - A injeo intracavernosa de fentolamina pode
causar hipotenso ortstica e priapismo. Injees intrapenianas repetitivas podem causar
reaes fibrticas
Fentolamina - Bloqueador adrenrgico no seletivo - Via Intracavernosa - Os efeitos da
Fentolamina no tratamento da disfuno ertil so decorrentes do bloqueio adrenrgico no
seletivo, bloqueando receptores adrenrgicos localizados nos vasos sanguneos penianos,
promovendo uma dilatao (vasodilatao) de pequenos vasos penianos, e tambm possui
efeito promovendo o relaxamento da musculatura lisa trabecular cavernosa, o que permite o
aumento do fluxo sanguneo arterial ao corpo cavernoso, levando ereo, ocorre tambm
uma ligeira tumefao na glande e no corpo esponjoso
Pode causar como efeito adverso a hipotenso postural e priapismo (ereo prolongada e
dolorosa). Injees intrapenianas repetitivas podem causar reaes fibrticas
Reverter ou reduzir a durao da anestesia em tecidos moles - Simpaticomimticos so
administrados com frequncia junto com anestsicos locais para retardar a remoo do
anestsico causando vasoconstrio. A fentolamina pode ajudar a reverter este efeito,
antagonizando a vasocontrio induzida pelo receptor
Frmacos
Antagonistas -Adrenrgicos No Seletivos - Bloqueadores Clssicos
Fenoxibenzamina - Composto haloalquilamina, realiza um antagonismo irreversvel nos
receptores -adrenrgicos , que caracterizado pela ligao de ambas as substncias
(agonistas x antagonistas) aos mesmos receptores, ocorrendo uma reduo do efeito mximo
dos agonistas, e que nem o aumento da concentrao do agonista no restaura o Emx,
deslocando a curva para a direita, aumentando o Kd =CE 50
Fentolamina - uma imidazolina, que produz um antagonismo competitivo com os agonistas
dos receptores -adrenrgicos ,no qual ambas as substncias
(agonista x antagonista) se ligam aos mesmos receptores, mas no
h alterao do efeito mximo do agonista, que ainda pode ser
alcanado, pois, maiores concentraes do agonista deslocam o
antagonista dos receptores possibilitando o alcance do Emx,
ocorre uma deslocamento da curva para a direita com um
aumento de Kd = CE 50

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2.5. Modulao Farmacolgica da Transmisso Colinrgica


Parassimptico

Miose - Contrao da Pupila


Aumento da Salivao
Reduo do Cronotropismo e Inotropismo
Aumento da Secreo Bronquolar
Aumento da atividade Estomacal e Pancertica
Aumento da Secreo Biliar
Contrao da Bexiga
Relaxamento de esfncter

Sntese e Liberao de Acetilcolina - Ach

A acetilcolina sintetizada nas terminaes nervosas da fibra nervosa colinrgica, onde


fica em alta concentrao armazenada em vesculas at sua liberao
Acetil Coa + Colina -- Enzima Colina AcetilTransferase -> Acetilcolina
Acetilcolina no consegue ultrapassar a membrana sem o auxilio de carreadores. A
Acetilcolina ento transportada atravs do Carreador de Acetilcolina para o interior da
vescula
Ocorre ento a Despolarizao de Membrana - Promovendo um Influxo de Ca+ que faz
com que a vescula se ancore no terminal pr-sinptico e realize a exocitose da Acetilcolina
Acetilcolinaesterase - Localizada na Fenda Sinptica, degrada a Acetilcolina em on Acetato
e Colina
Acetilcolina ---Acetilcolinaesterase ---> Acetato + Colina
A colina formada pela degradao da acetilcolina ento transportada de volta para a
terminao nervosa, onde usada repetidamente para sntese de acetilcolina

Drogas que bloqueiam Acetilcolinesterase - Aumenta a quantidade de Acetilcolina, e


potencializa sua ao - Drogas Colinomimticas de Ao Indireta
Vesamicol - Bloqueio do Carreador de Acetilcolina - Bloqueia a entrada de Acetilcolina na
vescula
Bloqueadores de Canais de Ca+ - Diminuem a liberao de Acetilcolina
Bloqueadores de Potenciais de Ao - Diminuem a liberao de Acetilcolina
Hemicolnico - Impede a recaptao da colina para o terminal pr-sinptico
Toxina Botulnica - Impede a exocitose do neurotransmissor Acetilcolina

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Receptores Ps-Sinpticos
Receptores Nicotnicos

Receptores Ionotrpicos - Acoplados a um canal inico


Pentmero - 5 Subunidades proteicas em torno de um eixo formando um poro
Seletividade Inica - Somente Ctions Monovalentes (Na+ e K+) passam por esse poro no
receptor nicotnico
Canal Aberto - Influxo (Entrada) de Na+ e Efluxo (Sada) de K+
Gera Despolarizao da Membrana
Ativado por Agonistas Nicotnicos
Inativo por Antagonistas Nicotnicos - So antagonistas competitivos reversveis . Agem
sobre a Juno Neuromuscular a bloqueando

Antagonista Nicotnico - Tubocurarina (Curare) - Impede a atividade da Acetilcolinas sobre os


receptores Nicotnicos. Provoca paralisao muscular (Curarizao Muscular)
Receptores Nicotnicos
Nicotnicos
N1
Neuronal

Localizao
Gnglios Autnomos
Medula Adrenal

Transduo do Sinal
Inotrpico
Abertura de Canal Catinico
Despolarizao da Membrana

Efeito
Despolarizao Ganglionar
Rpida Transmisso Ganglionar
Liberao de Adrenalina

N2
Muscular

Placa Motora

Ionotrpico
Abertura de Canal Catinico
Despolarizao da Membrana

Contrao Muscular Estriada


Esqueltica

Receptores Muscarnicos

Receptores Metabotrpicos - Acoplados a Protena G


Ativados por Agonistas Muscarnicos
Inibidos por Antagonistas Muscarnicos - Antimuscarnicos

Receptores Muscarnicos
Receptor M1
Localizao - Crtex, Hipocampo, Gnglios Autnomos (Simpticos e Parassimpticos) e
Clulas Parietais
Protena Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que ir fosforilar outras protenas - IP3 aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
M1 Protena Gq Fosfolipase C IP3 + DAG
IP3 Aumenta o Ca+ Intracelular
DAG PKC Fosforila Substratos
M1 - Importante no Aprendizado e Memria (Crtex e Hipocampo)
Clulas Parietais - Regula a secreo de HCl

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Receptor M2
Localizao - Cardaco, Musculatura Lisa, Receptor Pr-Sinptico
Protena Gi - Inativa Adenilil Ciclase - Diminui os nveis intracelulares de AMPc - No ir ativar a
abertura de canais de Ca+
M2 Protena Gi Inativa Adenilil Ciclase Diminui nveis intracelulares de AMPc
No abre canais de Ca+
Receptor M2 Pr-Sinptico - Favorece a Hiperpolarizao da clula, atravs da abertura de
canais de K+ - Inibe a liberao de Acetilcolina
Cardaco -Diminui a Frequncia Cardaca
Receptor M3
Localizao - Presente na maioria dos tecidos - Glndulas Excrinas, Msculo Liso e Vaso
Protena Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que ir fosforilar outras protenas - IP3 aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
M3 Protena Gq Fosfolipase C IP3 + DAG
IP3 Aumenta o Ca+ Intracelular
DAG PKC Fosforila Substratos
Msculo Liso Brnquio - Broncoconstrio
Vasodilatao - Pois promove a liberao de NO pelas Clulas Endoteliais
Msculo Liso - Contrao
Trato Gastrointestinal - Peristalte
Juno Neuromuscular

Alta densidade de receptores Nicotnicos


Motoneurnio - Potencial de Ao - Liberao de Acetilcolina - Receptores Nicotnicos Necessrios para a Contrao Muscular
Dessensibilizao de Receptores Nicotnicos - Quando se tem Acetilcolina em excesso na
Juno Neuromuscular, ocorre o processo de dessensibilizao, podendo provocar uma
paralisia muscular

Receptor Muscarnico
M1 - M1a, Neurais
Excitatrio

Localizao
SNC, Neurnios Ps-Ganglionares
Simpticos, Clulas Parietais
Gstricas

M2 - M2a, M2 Cardaco
Inibitrio

Corao, Msculo Liso, Nvel PrSinptico, Gnglios do Simptico e


Parassimptico

Mecanismo de Sinalizao
PGq Cascata IP3 e DAG
Aumento da Condutncia ao Ca+
PGs Via Adenilato Ciclase
Diminui Condutncia ao K+
PGi Via (-) Adenilato Ciclase
Diminui AMPc Diminui
Condutncia ao Ca+ e aumenta K+

M3 - M3b, M3 Glandular
Excitatrio

Glndula Excrinas, Msculo Liso,


Endotlio Vascular, SNC

PGq Cascata IP3 e DAG


Aumento da Condutncia ao Ca+

M4 - Inibitrio

SNC

M5 - Excitatrio

SNC

PGi Via (-) Adenilato Ciclase


Diminui AMPc
PGq Cascata IP3 e DAG
Aumento da Condutncia ao Ca+

Pgina 75

Agentes Colinomimticos
Drogas de Ao Direta
Agonistas Muscarnicos e Nicotnicos - Agem diretamente sobre os receptores

Agonistas Muscarnicos - Ao Direta


Acetilcolina e steres Sintticos da Colina
Metacolina
Carbacol
Betanecol
Alcaloides Naturais
Pilocarpina
Muscarina
Arecolina
Oxotremorina
Frmaco

Receptor Muscarnico

Receptor Nicotnico

Acetilcolina
Carbacol
Metacolina
Betanecol
Muscarina
Pilocarpina
Oxotremorina

+++
++
+++
+++
+++
++
++

+++
+++
+
-

Propriedades Farmacolgicas
Sistema Cardiovascular

Diminui Frequncia Cardaca


Diminui Dromotropismo
Diminui Fora de Contrao (Inotropismo)
Vasodilatao - Liberao de NO pelas Clulas Endoteliais

Trato Gastrointestinal

Aumenta Motilidade e do Tnus Intestinal


Aumenta Secreo Gstrica
Contrao do Msculo Detrusor da Bexiga
Aumenta Peristalte Uretral
Aumenta Presso de Esvaziamento
Diminui a Capacidade da Bexiga
Relaxamento de Esfncter
Aumente Secreo das Glndulas
Lacrimais, Sudorparas, Salivares, Traqueobrnquicas, Digestivas
Broncoconstrio
Miose - Contrao da Pupila - Contrao do Esfncter da ris
Contrao do Msculo Ciliar - Adaptao da Viso

Trato Urinrio

Glndulas
Aparelho Respiratrio
Olho

Pgina 76

Usos Teraputicos
Agonista
Betanecol
Betanecol
Betanecol
Pilocarpina
Pilocarpina

Estudos para agonistas


M1 Seletivos

Indicao
Atonia Gstrica Ps-Operatria
leo Paralitico
Reteno Urinria Ps-Operatria e Ps-Parto
Xerostomia aps radiao da Cabea e Pescoo
Tratamento do Glaucoma de ngulo Aberto
Crise de Glaucoma de ngulo Fechado
Reverso da adeso da ris com a Lente quando associado a Midraticos
Doena de Alzheimer

Receptores Colinrgicos - Nicotnicos


Receptor
Nicotnico Nm

Juno
Neuromuscular

Abertura de um canal
intrnseco inico

Despolarizao da Placa
Terminal, Contrao do
Msculo Esqueltico

Receptor
Nicotnico Nn

Gnglios Autnomos
Medula Supra-Renal

Abertura de um canal
intrnseco inico

Despolarizao do Neurnio
Ps-Ganglionar, Secreo de
Catecolaminas

Contra-Indicaes
Asma - Promove Broncoconstrio, afetando mais a respirao
Hiper-Tireoidismo - Potencializa muito os efeitos do prprio Hipertireoidismo no Trato
Gastrointestinal
Insuficincia Coronariana - Acentua a reduo do Dbito Cardaco
Doena cido-Pptica - Devido o aumento da Secreo Gstrica

Efeitos Adversos

Rubor - Devido a Vasodilatao provocada pela NO liberada pelas Clulas Endoteliais


Sudorese - Devido ao aumento da secreo de glndulas
Clicas Abdominais - Devido ao aumento da Motilidade Gastrointestinal
Salivao (Sialorria) - Aumento da Secreo Salivar
Cefaleia - Vasodilatao no Sistema Nervoso Central
Dificuldade de acomodao visual

Pgina 77

Drogas de Ao Indireta
Agonistas Muscarnicos - Ao Indireta
Anticolinaestersicos - Agem bloqueando a enzima Acetilcolinesterase inibindo a degradao
da Acetilcolina, aumentando os nveis de Acetilcolina
Uso de Anticolinaestersicos - Aumento o efeito da Acetilcolina tanto sobre Receptores
Nicotnicos como Receptores Muscarnicos. Quando h a necessidade que se tenha uma
resposta nicotnica e muscarnica
Efeito Difuso entre Receptores Muscarnicos e Nicotnicos
Acelticolinaesterase

Presente nas Sinapses Neuronais e nas Hemcias


Pseudo-Colinaesterase - Nas Plaquetas, Fgado, Plasma

Anticolinaestersicos - Inibio da Acetilcolinesterase


Reversveis

Edrofnio
Amebomnio
Neostigmina
Fisotigmina
Piridostigmina

Irreversveis - Organosfosfarados

DFP
Tabun, Sarin, Soman - Gases dos Nervos
Paration
Malation
TEPP
Ecotiofato - nico com aplicao clnica

Mecanismo de Ao dos Anticolinaestersicos


Anticolinaestersicos Reversveis - Os Anticolinaestersicos Reversveis agem sobre os
stios ativos da Acetilcolinaesterase, o stio aninico e o stio estersico da enzima,
inativando estes stios , esta inativao pode ser desfeita, assim reativando a enzima
Anticolinaestersicos Irreversveis - Atuam por uma Fosforilao do stio estersico da
Acetilcolinaesterase, condicionando um regenerao extremamente lenta da enzima
Pralidoxima - So re-ativadores enzimticos. Transferem a ligao fosfato, e reativam a enzima
Acetilcolinaesterase permitindo que a enzima volte a sua funo normal

Pgina 78

Propriedades Farmacolgicas

Miose - Hiperemia Conjuntival - Queda da Presso Intra-Ocular


Aumenta Motilidade Gastrointestinal - Aumenta a secreo de HCl
Secreo Glandular - Brnquios , Sudorparas, Salivares, Lacrimais, Gstricas
Bradicardia - Queda do Dbito Cardaco, Diminui a Presso Arterial
Estimulao seguida de Depresso, dos Gnglios Autonmicos e da Juno Neuromuscular
- Dessensibilizao dos Receptores devido ao excesso de Acetilcolina

Usos Teraputicos
Frmaco
Neostigmina
Fisotigmina
Ecotiofato (Quando no
responde a Fisotigmina)
Neostigmina
Neostigmina
Piridostigmina
Amebomnio
Edrofnio - Diagnstico
Fisotigmina
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina

Indicao
leo Paralitico e Atonia da Bexiga
Glaucoma

Descurarizao
Miastenia Gravis

Intoxicao com Drogas Anticolinrgicas


Doena de Alzheimer

Miastenia Gravis
Doena Auto-Imune - Anticorpos destroem Receptores Nicotnicos da Placa Motora,
diminuindo massivamente a densidade de Receptores Nicotnicos. Assim no tem como se
manter uma contrao. Provoca Fadiga Muscular excessiva, altera o Tnus Muscular, pode
causar Ptose Palpebral como sintoma
Edrofnio - Diagnstico - Ptose Palpebral devido a no manuteno do tnus muscular.
Edrofnio possui uma meia-vida curta e pode ser utilizado no diagnstico de Miastenia
Gravis. Edrofnio inibe a enzima Acetilcolinaesterase, impedindo a degradao da
Acetilcolina, assim a Acetilcolina pode agir sobre receptores na placa motora e voltar a
manter o tnus muscular, e aliviar o sintoma de Ptose Palpebral
Contra-Indicaes

Asma
Hipertireoidismo
Insuficincia Coronria
Doena cido-Pptica

Pgina 79

Intoxicao por Organofosforados


Aguda
Pela exposio local a vapores ou aerossis ou aps
a inalao

Pela Ingesta

Miose Acentuada
Congesto Conjuntival

Nuseas e Vmitos
Sialorria - Secreo abundante de Saliva

Dor Ocular
Viso Embaada

Clicas Intestinais
Diarria

Rinorria - Secreo excessiva da Mucosa Nasal

Sudorese

Aumento da Secreo Brnquica

Miofasciculaes

Broncoconstrio

Lacrimejamento

Intoxicao Grave

Sialorria
Defecao e Mico Involuntrias
Sudorese
Lacrimejamento
Bradicardia
Hipotenso

Broncoespasmo
Confuso Mental
Fala Arrastada
Convulses
Alucinaes
Fraqueza e Fadiga Muscular

Diagnstico
Histria de exposio e sintomas caractersticos
Determinao da atividade da Acetilcolinaesterase nos Eritrcitos e no Plasma
Tratamento
Atropina - Frmaco de Uso Obrigatrio no Tratamento de Intoxicao por
Organofosforados - Age bloqueando receptores muscarnicos
Pralidoxima - Reativador da acetilcolinesterase
Medidas de Suporte Geral
Lavagem de Pele e Mucosas
Manuteno das Vias Areas Desobstrudas
Respirao Artificial - Caso necessrio
Anticonvulsivantes
Intoxicao com Anticolinaestersicos
Chumbinho - Carbamato Albicarbe - Anticolinaestersico Reversvel
Clicas e Incontinncia Urinria
Confuso Mental
Convulses
Alteraes da Frequncia Cardaca

Pgina 80

2.6. Inibidores da Funo Colinrgica - Bloqueadores Colinrgicos


Antagonistas Muscarnicos
Mecanismo de Ao
Antagonismo Competitivo dos Receptores Muscarnicos
Alcaloides Naturais
Atropina - Atropa belladona e Datura stramonium
Escapolamina - Hyocyanmus niger
Derivados Sintticos e Semi-Sintticos
Homatropina
Semi-sinttico
Tropicamida
Colrio Midratico
Ciclopentolato
Colrio Midratico
Pirenzerpina
Receptor M1
Usado em casos de Gastrite
Diminui a liberao de HCl
Diciclomina
Ipratrpio
Amina 4 - No atravessa a Barreira
Hematoenceflica
Pouco seletivo
Tiotrpio
Amina 4- No atravessa a Barreira Hematoenceflica
Maior seletividade para receptores M1 e M3
Metilatropina
Tolterodina
Possui maior seletividade para receptor M3
Benzatropina
Aminas Tercirias (3)

Atropina, Escapolamina
Ultrapassam a Barreira Hematoenceflica e chegam ao SNC

Aminas Quaternrias (4)

Ipratrpio, Tiotrpio
No atravessam a Barreira Hematoenceflica

Pgina 81

Propriedades Farmacolgicas
Glndulas

Diminui a Secreo de Glndulas - Lacrimais, Sudorparas, Salivares, Traqueobrnquicas


Diminui Secreo de Glndulas Salivares -Pode provocar Xerostomia e Dificuldade de
Deglutio e Fala
Atropina - Diminui a Depurao Mucociliar
Ipratrpio / Tiotrpio - No reduz a Depurao Mucociliar

Sistema Cardiovascular
Bradicardia seguida por Taquicardia
Atropina em baixas doses causa Bradicardia, pois age no Bulbo promovendo um Estmulo
Vagal (Receptor M1)
Reverso Total da Diminuio de Presso Arterial produzida por Agonistas Muscarnicos
Bloqueia a Vasodilatao Perifrica e Hipotenso mediada por steres da Colina
Rubor Atropnico
Rubor por Dilatao dos Vasos Sanguneos em resposta ao Aumento da Temperatura Decorrente da menor secreo de suor , provocando pele quente e seca
Olho
Midrase
Ciclopegia - Paralisia da Acomodao Visual
Aumento da Presso Intra-Ocular
Prejudicial em pacientes que com Glaucoma de ngulo Fechado
Trato Urinrio - Reteno Urinria

Relaxamento do Msculo Detrusor


Reduo da Presso de Esvaziamento
Aumento da capacidade da Bexiga
Eliminao do peristaltismo Uretral induzida por Frmacos
Contrao do Esfncter

Sistema Respiratrio
Relaxamento do Msculo Liso das Vias Areas
Ressecamento das mucosas do Trato Respiratrio
Cuidado - Rolhas Mucosas em pacientes com Doenas das Vias Respiratrias
Trato Gastrointestinal - Constipao
Diminuio do Tnus e Motilidade Intestinal
Diminuio da Secreo Gstrica (Receptor M1) e Salivar (Receptor M3)
Diminui a Secreo de Saliva Fluda

Pgina 82

Sistema Nervoso Central

Frmacos mais Lipossolveis - Aminas Terciarias (3)


Atropina, Escapolamina
Reduo da Atividade Motora e Tremor
Escapolamina
Depresso Central - Sonolncia, Amnsia, Fadiga, Sono sem sonhos
Euforia - Cuidado com abuso
Atropina
Doses baixas causam Excitao Vagal
Doses Intermedirias causam Cansao, Alucinao, Irritao, Desorientao, Delrio
Doses mais Altas causam Depresso com Colapso Circulatrio, Insuficincia
Respiratria aps Paralisia e Coma
Efeitos Dose-Dependente da Atropina
Dose (mg)
0,5

Efeitos
Bradicardia discreta
Leve Xerostomia
Diminuio da Sudorese
Leve Excitao Vagal por Estimulao do Bulbo e Centros Cerebrais mais altos

1,0

2,0

5,0

>10,0

Intensa Xerostomia
Sede
Taquicardia
Discreta Midrase
Taquicardia
Palpitaes
Intensa Xerostomia
Midrase Moderada
Ciclopegia
Todos os sintomas anteriores exacerbados
Dificuldade para Deglutir e Falar
Agitao e Fadiga
Cefaleia
Pele Quente e Seca
Diminuio do Peristaltismo Intestinal
Dificuldade de Mico
Todos os sintomas anteriores exacerbados
Pulso Rpido e Fraco
Turvamento Visual Intenso
Inquietao e Excitao
Alucinaes e Delrios - Coma

Usos Teraputicos
Predominante para Inibir os efeitos do Sistema Parassimptico
Maior Limitao
Efeitos Colaterais concomitantes a Resposta Teraputica
Antagonistas Seletivos aos Subtipos de Receptores ainda em estudos clnicos

Pgina 83

Seletividade
Obtida pela Via de Administrao
Modificao Qumica que limita a absoro - Efeitos locais
Trato Gastrointestinal
Coln Irritvel - Diclomina, Propantelina
Espasmos - Atropina
Doena cido-Pptica - No Frmaco de 1 escolha
Pirenzerpina - Maior Seletividade para Receptor M1 e M4 em relao a M2 e M3
Trato Genitourinrio
Enurese Infantil (Xixi na Cama) e Paraplegia Espstica - Tolterodina
Associado a frmacos analgsicos na Clica Renal (Pouca contribuio) - Atropina
Sistema Nervoso Central
Profilaxia da Cinetose - Enjo de Movimento - Escapolamina - Via Transdrmica - Regio
Mastidea Ps-Auricular
Parkinsonismo e Efeitos Colaterais Extrapiramidais dos Antipsicticos - Benztropina
Sistema Respiratrio
DPOC e Asma Brnquica - Tiotrpio e Ipratrpio - Via Inalatria
Oftalmologia

Tropicamida, Ciclopentolato -Efeito menos duradouro


Atropina, Escapolamina - Efeito de longa durao
Utilizados para produzir Midrase, Ciclopegia
Preveno da adeso da Lente com a ris quando associado a Miticos
Exame de Retina e Disco ptico
Em casos de usos de frmacos com efeito de longa durao para uso Oftalmolgico Necessrio o Uso de Miticos conjuntamente

Sistema Cardiovascular
Bradicardia Sinusal Sintomtica - Aps Infarto Agudo do Miocrdio - Atropina
Bradicardia devido ao Tnus Vagal Excessivo
Assistolia
Intoxicao por Anticolinaestersicos
Acidental por Inseticidas Organofosforados, Descurarizao, Tratamento da Miastenia
Gravis
Intoxicao com Cogumelos Inocybe ou Clytocybe - Possuem Alcaloides
Parassimpaticomimticos como Muscarina, Pilocarpina e Arecolina

Pgina 84

Pr-Anestsicos
Preveno da Resposta Vagal Reflexa na manipulao cirrgica de Vsceras -Atropina
Reverso do efeito de Bloqueio Neuromuscular por Anticolinaestersicos - Atropina
Contra-Indicaes

Taquicardia
Hiperplasia Prosttica Benigna
Constipao
Glaucoma de ngulo Fechado
Fibrilao Atrial

Efeitos Adversos

Depende do Objetivo do Uso


Boca,Pele e Olhos Secos
Aumento da Temperatura Corprea
Rubor - Rubor Atropnico
Taquicardia
Constipao
Reteno Urinria
Diminuio da Acuidade Visual
Fotofobia

Farmacocintica
Antagonista
Aminas 4
Ipratrpio, Tiotrpio
Aminas 3
Atropina, Escapolamina

Absoro
Pouca por Via Oral, Subcutnea e Inalatria
Lenta pela Conjuntiva
Rpida - Trato Gastrointestinal

Excreo
Fezes
Renal

Pgina 85

3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.

Farmacologia da Transmisso Neuromuscular.......pg. 87


Anestsicos Locais....................................................pg. 95
Analgesia Central...................................................pg. 104
Anti-Inflamatrios No Esteroidais (AINES).........pg. 115
Anti-Inflamatrios Esteroidais Glicocorticoides...pg. 124
Controle Farmacolgico das Reaes Alrgicas...pg. 133

Pgina 86

3.1.

Farmacologia da Transmisso Neuromuscular

Juno Neuromuscular - Regio de Sinapse entre o Motoneurnio e a Fibra Muscular


Unidade Motora - Um Motoneurnio inervando 1 ou mais fibras musculares

Receptor Nicotnico Nm (N)


Receptor Ionotrpico - Pentmero composto por 5 Subunidades Proteicas - 2, 1, 1, 1
Localizao - Clulas Musculares
Necessita da ligao de 2 Acetilcolinas nas 2 subunidades para abrir o Receptor que um
Canal Inico, e permitir a passagem de ons monovalentes
Receptor Nicotnico Nn (N)
Localizao - Fibra Pr-Sinptica
Estimula a liberao de Acetilcolina da Fibra Pr-Sinptica
Contrao Muscular
Sinapse - Inicia pela despolarizao do Motoneurnio (Fibra PrSinptica) que promove um influxo de Ca+. Este influxo de Ca+ promove a
exocitose das vesculas contendo Acetilcolina
1. Acetilcolina se liga as subunidades Receptor Nicotnico Nm (N) - Promove abertura do
Canal Inico, assim gerando um influxo de Na+ para o interior da Fibra Muscular, gerando
um Potencial de Placa Motora (Despolarizao)
2. Este Potencial de Placa Motora gera uma Despolarizao que faz com que se ative outros
canais, os Canais de Na+ Voltagem-Dependente. Os Canais de Na+ Voltagem-Dependentes
ativos, permitem um influxo de Na+ para Fibra Muscular e geram um Potencial de Ao
3. Potencial de Ao se propaga pela Fibra Muscular atravs dos Tbulos T
4. Despolarizao da Fibra Muscular promove uma mudana conformacional no Receptor de
Dihidropiridina (DHP)
5. Receptor DHP est ligado ao Receptor de Rianodina - Mudana conformacional no
Receptor DHP tambm provoca mudanas nos Receptor de Rianodina
6. Receptor de Rianodina Ativado - Promove a abertura de um Canal de Ca+ localizado no
Retculo Sarcoplasmtico
7. Sada de Ca+ do Retculo Sarcoplasmtico - Aumenta concentrao de Ca+ no Sarcoplasma
8. Ca+ se liga a Troponina C - Provoca um deslocamento da Tropomiosina - Expe Stios
Ativos da Actina - Miosina se liga aos Stios Ativos da Actina
9. Quebra de ATP em ADP - Deslizamento do Filamento de Actina sobre o Filamento de
Miosina
10. Contrao Muscular
Acetilcolina Receptor Nm (N) Influxo de Na+ - Potencial de Ao Receptor
Dihidropiridina Receptor Rianodina (Retculo Sarcoplasmtico) Aumenta [Ca+] no Citosol
Ca+ se liga a Troponina C Desloca Tropomiosina Expe stio ativo da Actina Miosina
se liga a stio ativo da Actina Quebra ATP em ADP Contrao Muscular

Pgina 87

Sntese de Acetilcolina e Liberao


1) Colina captada pelo Terminal Nervoso Pr-Sinptico atravs do
Carreador de Colina por um Processo Ativo - Etapa Limitante
2) AcetilCoa + Colina -------Colina Acetiltransferase-----> Acetilcolina
3) Acetilcolina vesiculada e para ser liberada preciso que a clula sofra uma
Despolarizao, com entrada de Ca+ para Exocitose das Vesculas contendo Acetilcolina
4) Acetilcolina ------Acetilcolinaesterase--------> AcetilCoA + Colina
Etapa Limitante - a Captao de Colina para o Terminal Nervoso Pr-Sinptico atravs do
Carreador de Colina
Hemicolnico - Inibe o Carreador de Colina, impedindo a entrada de Colina no terminal prsinptico, diminuindo a sntese de Acetilcolina
Vesamicol - Impede a vesiculao da Acetilcolina, diminuindo a liberao de Acetilcolina
Toxina Botulnica - Inibe a liberao da Acetilcolina
Anticolinaestersicos - Neostigmina - Inibe a enzima Acetilcolinaesterase, assim aumentando
a concentrao de Acetilcolina, e potencializando seu efeito
Dantrolene - Inibe a Liberao de Ca+ do Retculo Sarcoplasmtico, age sobre o Receptor de
Rianodina Tipo 1, assim inibindo a Contrao Muscular
Anestsicos Locais - So Bloqueadores de Canais de Na+, inibem a despolarizao da Fibra PrSinptica do Neurnio, impedindo assim a liberao de Acetilcolina

Bloqueadores Neuromusculares

Evitam a Contrao Muscular


No causam Anestesia, nem Analgesia - Somente Paralisia Muscular
Foram produzidos partir do Curare, de onde se extra a d-Tubocurarina

1- Despolarizantes
Estrutura Qumica - Semelhante Acetilcolina

Agonistas do Receptor Nicotnico Nm (N)


No so degradados pela Acetilcolinaesterase
Reverso de Efeito - No pode ser realizada por Anticolinaestersicos

Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes


Succinilcolina

Decametnio

Suxametnio

Succinilcolina,Decametnio - So 2 molculas de Acetilcolina


Despolarizantes - Ligam-se ao Receptor Nicotnico Nm e agem como Acetilcolina (Agonista do
Receptor), despolarizam a Fibra Muscular, permanecendo ligados ao Receptor por uma
Perodo de Tempo relativamente longo, causando Paralisia Flcida

Pgina 88

Fases do Bloqueio - Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes


Fase I - Despolarizao

Bloqueador Neuromuscular Despolarizante liga-se ao Receptor Nicotnico Nm (N)


Receptor Nicotnico Nm Ativado - Abre Canais de Na+ - Despolarizao da Fibra Muscular
Contrao Mantida
No responde a novos Potenciais de Ao - Pois a Fibra Muscular no se Repolariza
Fasciculaes Musculares Transitrias Paralisia Flcida

Reverso do Efeito - O Uso de Anticolinaestersicos NO ir reverter o efeito

Resistentes a Acetilcolinaesterase - Acetilcolinaesterase no consegue degradar os


Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Degradados por outras Colinesterases - Pseudocolinaesterase, Butirilcolinaesterase (Plasma)
Fase II - Dessensibilizao (Resistncia Despolarizao)

Repolarizao da Membrana Muscular


Dessensibilizao do Receptor Nicotnico Nm ao efeito da Acetilcolina
Paralisia Flcida da Musculatura
Agonista pode desligar-se do Receptor, mas a Paralisia Flcida se mantm devido a
Dessensibilizao do Receptor ao efeito da Acetilcolina (Agonista)

Inicio
Dependncia da Dose
Recuperao
Inibio da
Acetilcolinaesterase
Resposta Muscular

Fase I
Imediato
Baixa
Rpida
Potencializao

Fase II
Transio Lenta
Alta ou Aps Infuso Prolongada
Prolongada
Reverso

Fasciculao Paralisia Flcida

Paralisia Flcida

Anticolinaestersico (Neostigmina) - Inibe a enzima Acetilcolinaesterase e aumenta a


concentrao de Acetilcolina, agonista do Receptor Nicotnico - Potencializa os efeitos da
Succinilcolina (Bloqueador Despolarizante) que tambm um agonista do Receptor Nicotnico

2- No Despolarizantes - Competitivos (Estabilizadores ou Estabilizantes)


Antagonista Competitivo do Receptor Nicotnico Nm (N)
No despolarizam a Fibra Muscular - No desencadeiam resposta
Reverso de Efeito - Anticolinaestersicos (Neostigmina) - Anticolinaestersicos iro inibir a
enzima Acetilcolinaesterase, aumentando os nveis de Acetilcolina e permitindo que a
Acetilcolina desloque o Bloqueador Neuromuscular Competitivo do Receptor Nicotnico
Nm e reverta o Efeito de Bloqueio Muscular

Pgina 89

Mecanismo de Ao

Relaxamento Muscular + Paralisia Flcida


Bloqueador Neuromuscular Competitivo se liga ao Receptor Nicotnico Nm (Antagonista)
Evita a ligao e ao da Acetilcolina no Receptor Nicotnico Nm
No Ativa o Receptor Nicotnico - No ocorre influxo de Na+ para a Fibra Muscular
No despolariza a Fibra Muscular - Relaxamento Muscular
Paralisia Flcida

Estrutura Qumica
Derivados de Esteroides de Amnio

Pancurnio
Vecurnio
Rocurnio
Ropacurnio
Pipecurnio

Derivados da Benzilisoquinolina

Atracrio
Mivacrio
Doxacrio
Cisatracrio

Classificao dos Bloqueadores Neuromusculares


Estrutura Qumica
Agente
Succinilcolina

Mecanismo de Ao

Classe Qumica

Mecanismo de Ao

ster de Colina

Despolarizante

Suxametnio
Decametnio
d-Tubocurarina
Doxacrio
Atracrio

Durao da Ao

Durao
Ultracurta

Longa

Benzilisoquinolina

Competitivo
(No Despolarizante)

Longa
Mdia

Mivacrio

Curta

Pancurnio
Pipecurnio

Longa

Rapacurnio
Rocurnio
Vecurnio

steres de Amnio

Competitivo
(No Despolarizante)

Mdia

Observaes
Hidrlise por Colinesterases
Plasmticas

Depurao Heptica, Eliminao


Renal
Eliminao Renal
Hidrlise por Esterases
Plasmticas
Degradao Espontnea
Hidrlise por Colinesterases
Plasmticas
Eliminao Renal (Lenta)
Metabolismo e Clearance
Heptico
Metabolismo Heptico
Eliminao Renal, Metabolismo e
Clearance Heptico

Pgina 90

Pancurnio, Pipecurnio e Doxacrio

Tempo de Ao - Longo
Eliminao Renal Lenta
Vantagens - Podem ser utilizadas Menores Doses com o objetivo de se ter
Menores Efeitos Colaterais
Desvantagens - Incio de Ao Lento e Demora para Reverso de Efeito

Rapacurnio, Vecurnio e Rocurnio

Tempo de Ao - Intermedirio

Mivacrio

Tempo de Ao - Curto
Degradado por Esterases Plasmticas

Atracrio

Eliminao - Hidrlise por Esterases Plasmticas ou Degradao Espontnea de Hoffman Clivagem na N-Aquila da Benzilisoquilonina
Utilizado em Pacientes com Problemas Renais
Metablito - Laudanosina - Atravessa a Barreira Hematoenceflica e pode gerar
Convulses
Cisatracrio - Forma de Atracrio, que no produz o Metablito Laudanosina

Farmacocintica

Bloqueadores Neuromusculares - Inativos por Via Oral (VO)


Formas de Administrao - Intramuscular (IM) ou Intravenosa (IV)
NO Atravessam Barreira Hematoenceflica - Pois so Polares - No possuem ao no SNC
Exceo - Laudanosina - Metablito do Atracrio - Lipossolvel, pode atravessar a Barreira
Hematoenceflica e agir no SNC e gerar Convulses

Sequncia Caracterstica da Paralisia Induzida pelos Bloqueadores Neuromusculares


Bloqueador Competitivo (No Despolarizante)

Relaxamento Muscular Paralisia Flcida

Bloqueador Despolarizante

Fasciculaes Musculares Paralisia Flcida Colinesterase Plasmtica Reverso

Ordem de Bloqueio Neuromuscular


1- Pequenos Msculos de Movimentos Rpidos - Olhos, Maxilar, Laringe
2- Membros, Tronco
3- Msculos Intercostais
4- Diafragma - Provoca Parada Respiratria
Recuperao - Ocorre em Sentindo Inverso

Pgina 91

Efeitos Adversos
Efeito
Sistema Nervoso Central (SNC)
Bloqueio Ganglionar
(Diminui a liberao de Noradrenalina)
Hipotenso
Taquicardia - Reflexa Hipotenso
Bloqueio Vagal - Taquicardia

Agentes
Ausente - Amnios 4 No penetram na
Barreira Hematoenceflica
Tubocurarina

Tubocurarina
Pancurnio
Succinilcolina
Efeito Dose-Dependente

Estmulo Ganglionar
Vagal - Bradicardia (Baixas Doses)
Simptico - Hipertenso e Taquicardia (Altas Doses)
Hiperpotassemia (Hipercalemia)
Succinilcolina
Liberao de Histamina - Mastcitos
Tubocurarina
Broncoespasmos
Mivacrio
Hipotenso
Atracrio
Secreo Excessiva - Salivar e Brnquica
Doxacrio
Hipercalemia - Problema - Dificulta a Repolarizao e Facilita a Despolarizao -Diminuindo
assim o limiar do potencial de ao - Pode provocar Problemas Cardacos, devido a maior
excitabilidade do Corao
Cuidado com Succinilcolina
1- Gera Desequilbrio Eletroltico - Apneia Prolongada
2- Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC) em pacientes com uso de Digitlicos ou Diurticos
3- Traumatismos ou Queimaduras Extremas - Perdem K+
Contra-Indicaes de Succinilcolina
1- Leses da Medula Espinhal com Paraplegia ou Quadriplegia
2- Distrofia Muscular - Pois piora o quadro do Bloqueio Muscular - Miastenia Graves
3- Crianas menores de 8 anos - Desequilbrio Eletroltico - Hiperpotassemia
Usos Teraputicos
1- Adjuvante na Anestesia Geral - Principal Uso - O Uso de Bloqueadores Neuromusculares
juntamente a Anestesias Gerais, possibilita uma diminuio da dose do Anestsico usada
2- Procedimentos Ortopdicos - Correo de Luxaes e Alinhamento de Fraturas
3- Entubao Endotraqueal
4- Laringoscopia, Broncoscopia, Esofagoscopia
5- Preveno de Trauma em Terapia Eletroconvulsiva - Perifrico, pois no age no SNC
6- Controle de Espasmos Musculares
Toxina Botulnica - BOTOX

Clostridium Botulinum
Bloqueia a Liberao Vesicular de Acetilcolina temporariamente
Provoca Paralisia Flcida do Msculo Esqueltico

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Usos Teraputicos

Espasmos e Distonias
Remoo de Linhas Faciais - Injeo Intramuscular ou Intradrmica
Imunoresistncia - Pois diminui a concentrao de Acetilcolina, assim aumenta a
atividade Simptica, diminuindo a Imunidade

Indicaes - Intramuscular (IM) ou Intradrmica (ID)


Estrabismo
Espasmo Hemifacial
Distonia Oromandibular, Distonia Cervical
Remoo de Linhas Faciais associadas a estimulao nervosa ou atividade muscular excessiva

Toxicologia
Sintomas

Apneia Prolongada - Succinilcolina


Colapso Cardiovascular
Liberao de Histamina
Desequilbrio Eletroltico

Tratamento
Bloqueadores Neuromusculares - No Despolarizantes ou Competitivos
Anticolinaestersicos - Neostigmina ou Edrofnio - Aumenta a concentrao de
Acetilcolina e promove uma queda da Presso Arterial
Aminas Simpaticomimticas - Aumenta a Presso Arterial, usada para reverter o efeito
do uso de Anticolinaestersicos
Atropina - Bloqueio Muscarnico - Para evitar o excesso do estmulo Parassimptico,
pelo aumento nos nveis de Acetilcolina provocado pelo uso de Anticolinaestersicos
Anti-Histamnicos - Evitar os efeitos da liberao de Histamina
Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes
Suporte Cardiorrespiratrio

Bloqueadores Neuromusculares - Interaes Medicamentosas


Sinergismo
1) Antibiticos Aminoglicosdeos
Estes Antibiticos competem com o Ca+
Aumenta a ao do Bloqueador, pois diminui a liberao de Acetilcolina
2) Bloqueadores de Canais de Ca+
3) Anestsicos Locais
4) Frmacos Antiarrtmicos
Evita Despolarizao - Diminui liberao de Acetilcolina - Aumentando a ao do Bloqueador

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Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes


Sinergismo -Neostigmina - Anticolinaestersico age inibindo a enzima Acetilcolinaesterase,
assim aumentando a concentrao de Acetilcolina livre. Acetilcolina ir agir nos Receptores
Nicotnicos Nm agindo como um agonista, fazendo um sinergismo com os Bloqueadores
Neuromusculares Despolarizantes que tambm so agonistas do Receptor Nicotnico Nm
Bloqueadores Neuromusculares - Competitivos (No Despolarizantes)
Sinergismo - Anestsicos Gerais

Usados em conjuntos, para diminuir a Dose do Anestsico Geral utilizado


Diminuio do Efeito Adverso
Aumenta o Efeito do Bloqueio
Hipertermia Maligna - Anestsicos Halogenados -Halotano, Isoflurano, Sevoflurano

Antagonismo - Neostigmina - Anticolinaestersico age inibindo a enzima Acetilcolinaesterase,


aumentando os nveis de Acetilcolina livre, que ento ir competir com o Bloqueador
Neuromuscular Competitivo pelo Receptor Nicotnico Nm, e a Acetilcolina um Agonista do
Receptor Nicotnico, j o Bloqueador Competitivo um Antagonista

Hipertermia Maligna

Doena Farmacogentica desencadeada por Anestsicos Halogenados e pela


Succinilcolina
Caracterizada por Hipermetabolismo do Msculo Esqueltico
Liberao Anormal de Ca+ do Retculo Sarcoplasmtico - Provoca uma Contrao Muscular
Macia que produz uma Grande Quantidade de Calor
Apresenta Mortalidade acima de 70% dos casos
Propenso Hipertemia Maligna - Mutao no Receptor RYR-1

Sintomas

Contratura - Devido a maior quantidade de Ca+


Rigidez - Devido a maior quantidade de Ca+
Produo de Calor pelo Msculo Esqueltico - Aumento da Temperatura Corporal
Acelerao do Metabolismo Muscular
Acidose Metablica - Devido ao aumento do metabolismo muscular que produz uma maior
quantidade de Lactato
Taquicardia
Hipertermia Grave
Tratamento

Dantrolene Intra Venoso (IV) - Inibe a liberao de Ca+ a partir do Retculo Sarcoplasmtico
Resfriamento Rpido
O a 100% - Elimina CO - Auxilia no Controle da Acidose
Controle da Acidose

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3.2.

Anestsicos Locais

Analgesia - Inibio da Dor


Anestesia - Bloqueio da Atividade Sensorial, Motora, Trmica, incluindo sensao de Dor
Dor
Estmulo realizado por um Potencial de Ao
Nociceptores - Percebem estmulos dolorosos, e por Vias Aferentes mandam a informao
de Dor para o Sistema Nervoso Central (SNC)
Anestsicos Locais atuam sobre os Nervos (Fibras Aferentes), Bloqueando Canais de Na+
assim bloqueando a gnese de Potenciais de Ao, impedindo que a informao de Dor
chegue ao Sistema Nervoso Central (SNC)
Anestsicos Locais no atuam no Sistema Nervoso Central (SNC), s no Sistema Nervoso
Perifrico (SNP)
Potencial de Ao - Eventos Inicos

Fase 1 - Potencial de Repouso - Canal de Na+ Fechado e Canal de K+ Aberto


Fase 2 - Estmulo / Despolarizao - Abrem Canais de Na+ Voltagem-Dependente
Fase 3 - Despolarizao da Fibra
Fase 4 - Fecham Canais de Na+ e Abrem os Canais de K+
Fase 5 - Repolarizao
Fase 6 - Hiperpolarizao

Canal de Na+
Formado por 4 Subunidades Proteicas e Subunidades

Subunidade 1 - a Subunidade Sensvel a Voltagem


Subunidade 3 e 4 - So os alvos para a Ao dos Anestsicos Locais, que mantm os
Canais de Na+ no Estado Inativo

Anestsico Local - Age no interior do Canal de Na+ aonde se encontram Cargas Negativas, nas
Subunidades Proteicas 3 e 4 (S5 e S6). Provocando a Inativao dos Canais de Na+, atravs
de Fosforilao destas Subunidades
Estados do Canal de Na+
1. Canal Fechado - No Estado Fechado do Canal de Na+ , ele pode ser reaberto desde que
ocorra um estmulo que ultrapasse o limiar de voltagem para abrir o Canal
2. Canal Aberto - No Estado Aberto do Canal de Na+, o canal permite a passagem de ons Na+
atravs de seu poro
3. Canal Inativado - O Canal de Na+ no Estado Inativado no pode ser ativado, independente
da Intensidade do Estmulo

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Caractersticas dos Anestsicos Locais


12345-

Paralisia Sensorial e Motora na rea inervada


Inibio da gnese e propagao do Potencial de Ao
Reversibilidade
Ausncia de Efeitos Sistmicos na dose ideal do Anestsico Local
Estrutura Qumica - Classificao dos Anestsicos

Estrutura Qumica e Classificao dos Anestsicos Locais


1) Anel Aromtico - Poro Lipoflica (Hidrofbica)
2) Cadeia Intermediria - ster ou Amida
3) Amina 3 ou 2 - Poro Hidroflica - Parte do Anestsico que se Ioniza
steres - Procana (Sinttico da Cocana), Tetracana, Benzocana

Benzocana - o nico ster que no possui a parte Hidroflica, uma Amina 2 ou 3. Por
este motivo um Anestsico extremamente Lipossolvel

Amidas - Lidocana, Bupivacana, Prilocana, Ropivacana


Tempo de Ao
steres - Degradados por Esterases Plasmticas - Menor Tempo de Ao, pois so
degradados mais rapidamente
Amidas - Degradas por CYPs no Fgado -Maior Tempo de Ao

Propriedades Qumicas e Relao Atividade-Potncia


Parte Aromtica - Define a Hidrofobicidade (Lipossolubilidade) - Determina a afinidade por
Membranas Plasmticas
Maior Parte Aromtica - Maior a Lipossolubilidade (Hidrofobicidade) - Maior a Potncia e
Durao de Ao, e Maior Risco de Toxicidade
Benzocana - Mais Hidrofbica que outros Anestsicos Locais, pois no possui a parte
Hidroflica (Amina 2 ou 3)
Parte Amina - Determina o Grau de Ionizao - Passagem de molculas pelas Membranas
Anestsicos Locais - Grupo Amina - Compostos somente por Aminas 2 ou 3
Amina 4 - Sempre vai estar Ligada uma Carga Positiva (Ligao Tetravalente), por isso
sua Passagem pelas Membranas estar prejudicada, pois ela estar impedida de assumir
uma Forma Livre. Por isso, Aminas 4 no so utilizadas como Anestsicos Locais

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Anestsicos Locais
Mecanismo de Ao
Anestsicos Locais - Inativam os Canais de Na+, assim impedindo a Despolarizao da Clulas,
no gerando Potencias de Ao - Impedem que informaes de Dor obtidas por Nociceptores
sejam enviadas por Vias Aferentes para o SNC, assim impedindo a sensao de Dor
Bloqueiam Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Evitam Gerao e Conduo do Impulso
Nervoso
Anestsico Local - Necessita obrigatoriamente entra na Fibra Nervosa para atuar no Canal de
Na+ Sensvel Voltagem para poder Inativar o Canal
Canal de Na+ Aberto - Para os Anestsicos Locais agirem necessrio que o Canal de Na+
esteja na sua Forma Aberta, para o Anestsico Penetrar e Bloquear o Canal
Canal de Na+ Inativo - Exceo - Benzocana, por No Possuir em sua Estrutura Qumica a
Parte Amina, um Anestsico muito Lipossolvel, por este motivo, a Benzocana consegue
atuar no Canal no Estado Inativo, mantendo-o Inativado
Canal de Na+ Fechado - Nenhum Anestsico Local age no Estado Fechado dos Canais de
Na+
Anestsicos Locais - Mecanismo de Ao
Anestsico Local - Se liga no Canal de Na+ quando este est Aberto e estabiliza o Canal no
Estado Inativado
Anestsicos Locais - So todos Bases Fracas, mas so comercializados na forma de Sais junto
com o cido Clordrico, estando sob a sua forma Ionizada

Para os Anestsicos exercerem sua ao necessrio que eles atravessem a Membrana


Celular
Necessrio saber o pH do Tecido de Administrao do Anestsico, para que esse Sal possa
se dissociar e dar origem Forma No Ionizada do Anestsico Local, e o Anestsico possa
passar pelas Membranas

No pH Tecidual - O pH Tecidual (7,4) faz com que o Anestsico Local (Base Fraca) se Dissocie e
libere sua Forma No Ionizada, isso facilita a sua passagem pelas Membranas Celulares
No Interior das Clulas - O pH se torna mais cido, fazendo que o Anestsico (Base Fraca) fique
em sua Forma Ionizada, facilitando a ao de Inibio do Canal de Na+ pelo Anestsico, pois o
Canal de Na+possui Cargas Negativas em seu interior

Bloqueio do Canal de Na+ - Realizado quando o Anestsico se encontra em sua Forma


Ionizada, mas para atravessar a Membrana Externa dos Nervos (Epineuro) e a Membrana
Citoplasmtica o Anestsico Local necessita estar em sua Forma No Ionizada

Anestsico Local - Para atuar e Bloquear o Canal de Na+, necessrio que antes ocorra um
Potencial de Ao para abrir o Canais de Na+ Voltagem-Dependente, e o Anestsico exera sua
ao na Parte Interna do Canal

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Via Hidroflica (Uso Dependente - Bloqueio Fsico)


Anestsicos Locais - Menos Lipossolveis
Presena de 2 Tamponamentos
Anestsico Local (Base Fraca) quando Administrado em um Tecido que possui um pH de
aproximadamente 7,4, sofre Dissociao e assume sua Forma No Ionizada - Facilitando a
entrada do Anestsico pelas Membranas Celulares
Anestsico Local no Interior das Clulas - pH mais cido, o Anestsico Local ( Base Fraca)
assume sua Forma Ionizada, assim facilitando a Interao do Anestsico com aminocidos
localizados na Subunidade Interior do Canal de Na+, estabilizando o Canal de Na+ na
Forma Inativa, mas necessita da Abertura dos Canais de Na+ por um estmulo
(Dependncia do Uso) para poderem entrar e bloquear o Canal
Via Hidrofbica (Uso No Dependente) - Benzocana
Anestsicos Locais - Mais Lipossolveis
Benzocana - No possui Parte Amina (Hidroflica), Anestsico muito Lipossolvel
Anestsicos Locais Mais Lipossolveis como a Benzocana , independem do pH do meio
para exercer sua ao
Anestsicos Lipossolveis penetram na Membrana da Fibra Nervosa e podem Penetrar
diretamente os Canais de Na+, mesmo no Estado Inativo, no dependem da abertura do
Canal para exercerem sua ao
Inflamao e/ou Infeco - Processos Inflamatrios fazem com que o pH do Tecido se torne
mais cido, diminuindo o valor de pH. Isso dificulta com que ocorra a Dissociao do
Anestsico Local, fazendo com que o Anestsico se encontre em maior concentrao em sua
Forma Ionizada, prejudicando seu efeito. Em Processos Inflamatrios, se faz necessrio, tratar
primeiro a Inflamao/Infeco para depois proceder o uso de Anestsicos Locais

Tecidos Mais Bsico - Maior Efeito do Anestsico Local

Bloqueio Diferencial
1) Concentrao do Anestsico Local
Maior Concentrao do [Anestsico Local] - Maior a chance de Efeitos Colaterais, e do
Anestsico cair na Circulao Sistmica
2) Difusibilidade
Menor o Tamanho da Molcula - Mais fcil do Anestsico se dissociar
3) Dimetro do Nervo
Menor o Dimetro do Nervo - Mais Rpido o Anestsico Local ir conseguir chegar at os
Canais de Na+ e Bloquear esses canais
4) Distncia entre os Ndulos de Ranvier
Fibras No Mielinizadas - So Mais Sensveis a Anestsicos Locais, pois so mais finas e no
possuem conduo saltatria, alm de uma baixa velocidade de conduo
Fibras com Ndulos de Ranvier Pertos (Menos Afastados) - Maior sensibilidade a
Anestsicos

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Maior Distncia entre os Ndulos de Ranvier - Maior a Dose do Anestsico Local


necessria, pois a velocidade da propagao do Potencial de Ao grande
5) Frequncia de Ativao - Uso Dependente
Maior Frequncia de Ativao (Estimulao) da Fibra Nervosa - Maior nmero de vezes o
Canal de Na+ se encontra no Estado Aberto - Maior facilidade do Anestsico atuar
Bloqueio Diferencial
Sensao Dolorosa Trmica Ttil Presso Profunda Funo Motora
Bloqueio das Fibras Sensitivas (Menor Calibre e Amielinizadas) Bloqueio das Fibras
Somticas (Fibras de Maior Calibre e Mielinizadas)
Bloqueio Frequncia-Dependente
Maior a Frequncia de Estmulos da Fibra Nervosa - Maior Nmero de Canais de Na+ se
encontraram no Estado Aberto- Maior Facilidade do Anestsico
Local Atuar - Maior Efeito do Anestsico
Tipos de Fibras Nervosas
Fibras A (, , , )

Fibras Maiores (Grossas) - Mielinizadas


Alta Velocidade de Conduo
Fibras A - Fibras Motoras - Sensibilidade Ttil e Proprioceptiva
Fibras A e A - Sensibilidade Ttil e Trmica - Primeiras Mielnicas Bloqueadas
Fibras A e C - Sensibilidade Dolorosa
Anestsico Local - Maior dificuldade em Atuar nestas Fibras, ltimas Fibras a serem
Bloqueadas

Fibras B
Fibras Pequenas e Mielinizadas
Fibras Eferentes Pr-Ganglionares do Sistema Nervoso Autnomo - Ao em Temperatura
e Presso
Fibras C - Sensitiva

Fibra Menores e Amielinizadas


Baixa Velocidade de Conduo
Fibras C - Sensibilidade Dolorosa
Anestsico Local - Age melhor nestes fibras, sendo estas muito bloqueadas, primeiras a
Sofrerem o Bloqueio

Ordem do Bloqueio
Fibras C (Sensitivas/Dor) Fibras A Fibras B Fibras A Fibras A Fibras A (Motor)

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Farmacocintica
1- Absoro
Lipossolubilidade - Quanto Maior a Lipossolubilidade - Maior ser a facilidade do
Anestsico em penetrar a Membrana
Doses Altas - Aumentam a chance de Efeitos Colaterais, e do Anestsico chegar a
Circulao Sistmica
Stio - Quanto Maior a Inervao - Maior ser o Bloqueio realizado pelo Anestsico
Intercostal Caudal Epidural Plexo Citico/Femoral
Adio de Vasoconstritor - Adrenalina

Promove a Vasoconstrio com Reduo do Fluxo Sanguneo Local


Aumenta Durao do Efeito do Anestsico Local na Regio desejada
Aumenta o Sucesso do Bloqueio
Diminui a Dose de Anestsico Necessria a ser administrada
Reduz a Concentrao do Frmaco na Circulao Sistmica - Menor Toxicidade
Absoro mais Lenta
Diminui Sangramentos

Contra-Indicado - Em reas Pouco Vascularizadas e com Circulao Colateral Limitada (Mos,


Ps, Orelhas, Testculos) e em Extremidades - Pode ocorrer o Risco de Isquemia e Necrose
Efeito Vascular Bifsico (Adrenalina) - Adrenalina agindo sobre Receptor 1 promove
Vasocontrio, mas Adrenalina se ligando a receptores 2 provoca Vasodilatao
Influncia do pH na Latncia da Anestesia
pH cidos - Os Anestsicos Locais (Bases Fracas) encontram-se em sua Forma Ionizada, ligados
a Cargas Positivas (H+) - Diminuindo sua Lipossolubilidade - Dificultando a Passagem do
Anestsicos pelas Membranas
pH Bsicos - Os Anestsicos Locais (Bases Fracas) encontram-se em sua Forma No Ionizada,
sem Cargas Positivas - Aumenta a Lipossolubilidade do Anestsico - Facilita a Passagem do
Anestsicos pelas Membranas
Latncia da Anestesia Local - Reduzida com adio de Bicabornato (HCO-) - Basificando o meio
Mais Bsico pH do Meio - Menor Latncia - Maior a quantidade de Formas No Ionizadas
do Anestsico - Mais Rpido o Incio da Ao do Anestsico
pH > pKa - Anestsico Forma No Ionizada (Dissociada)
Mais cido pH do Meio - Maior a Latncia - Maior quantidade de Formas Ionizadas - Maior
a dificuldade do Anestsico em ter Efeito e de Iniciar sua ao
pH < pKa - Anestsico Forma Ionizada (No Dissociada)
Adio de Bicabornato (HCO-) - Basifica o Meio, Diminui a Latncia da Anestesia Local
Anestsicos Locais Administrados Juntos a um Sal - Objetivo de Aumentar a Solubilidade do
Anestsico e Facilitar sua Administrao

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2- Distribuio
Frao Livre x Frao Ligada
Frao Ligada a Protenas Plasmticas - No Distribuda, Metabolizada - Assim aumenta seu
tempo de ao, e o Anestsico fica mais tempo no organismo
Amidas - Alfa-1 Glicoprotena cida

Cncer, Traumatismo, IAM - Aumenta a quantidade de Alfa-1 Glicoprotena cida


Amidas Grande Afinidade por Protenas Plasmticas + Degradas por CYPs - Anestsicos
Locais Amidas possuem Maior Tempo de Ao

Vascularizao - Maior Vascularizao - Maior Distribuio - Maior Degradao


Anticoncepcionais - Diminuem a quantidade de Protenas Plasmticas
Bebs - Possuem poucas protenas plasmticas
Tretocana - Tempo longo da ao - Pois Esterases tem dificuldade de a degradar - Assim
possuem um Maior Tempo de Ao
Frmaco Livre - Toxicidade SCV e SNC - Efeitos Colaterais em caso de Absoro Sistmica

3- Eliminao
steres - Metabolismo Plasmtico por Esterases Inespecficas - Menor Tempo de Meia Vida,
Clearance independe do Fluxo e Funo Heptica
Amidas - Metabolismo Heptico por CYPs - Maior Tempo de Meio Vida, Clearance depende do
Fluxo e Funo Heptica
Clearance Alto - Anestsico Local com Clearance Alto apresenta Maior Margem de Segurana
Injeo Intratecal (Lquor) - Efeito do Anestsico Local permanece at sua absoro para
Circulao Sistmica
Associaes

Adrenalina - Vasoconstrio
Analgsicos Opiides - Melhorar a Anestesia e Analgesia - Evitam a liberao de
Neurotransmissores que levam dor
2 Adrenrgicos - Analgesia - Regulao da Liberao de Catecolaminas

Hipersensibilidade aos Anestsicos Locais

Situaes Raras - Mais comum com o Uso de Anestsicos de Cadeia ster


steres e seus Metablitos podem ser reconhecidos como Antgenos pelo Sistema Imune
Tipo ster - Metablito PABA - um Alrgeno
Alergia aos Convulsionantes - Metilparabeno (Antimicrobiano), Metabissulfito

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Toxicidade Sistmica
SNC - Sistema Nervoso Central

Estimulao - Inquietao e Tremor - Convulses


Depresso - Insuficincia Respiratria

SCV - Sistema Cardiovascular

Diminui a Excitabilidade Eltrica, Velocidade de Conduo e Fora de Contrao do


Miocrdio
Arritmias Cardacas
Dilatao Arteriolar - Pode ser causada por Anestsicos Locais - Bloqueio Simptico Diminui Retorno Venoso, Circulao Prejudicada, Reduo do Dbito Cardaco
Dilatao Arteriolar
Efeitos Adversos (Toxicidade) do Anestsico Local no Sistema Cardiovascular, predomina o
Sistema Parassimptico, pois o Anestsico Local favorecem o Efeito Parassimptico

Tratamento da Toxicidade Sistmica

Preveno
Conhecimento da Farmacocintica
Monitorizao
Oxigenoterapia
Anticonvulsivante / Relaxamento Muscular
Efedrina e Atropina
Arritmias Ventriculares Graves - O2 e Ventilao, Parada Cardiorrespiratria, Cardioverso,
Epinefrina

Utilizao Clnica

Anestesia Locorregional e Analgesia


Bloqueio de Nervos Perifricos
Anestesia Tpica
Infiltrao Anestsica
Raquianestesia
Anestesia Peridural

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Anestsicos Locais
Amida
Lidocana (Xilocana)
Bupivacana

Prilocana

Anestsico Local mais Usado


Trabalho de Parto devido ao Pouco Bloqueio Motor
Arritmias Ventriculares Graves
Mistura Racmica - Levgera No Causa Efeito Colateral
Pouca Vasodilatao
Metemoglobinemia - Formao de O-Toluidina - Prejudica a Hematose,
prejudicando oxigenao - Pois muda concentrao de Ferro nas
Hemoglobinas

ster

Procana

Tetracana
Benzocana

Baixa Potncia - Incio Lento


Curta Durao do Efeito
Procana libera PABA
Contra-Indicado com Sulfonamidas - Antibiticos antagonista do PABA
Efeito de Longa Durao
Uso Tpico - Pastilhas Orais

Outros
Dibucana
Ropivacana, Cloroprocana,
Etidocana, Mepivacana,
Proparacana, Articana

Uso Tpico
Mistura Racmica
Levgera (S) - No tem Efeito Colateral
Dextrgera (R) - Tem Efeito Colateral

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3.3.

Modulao Farmacolgica da Dor - Analgesia Central

Analgsicos de Ao Central - Analgsicos Opiides


Analgsicos Opiides - Frmacos capazes de aliviar Dores de Mdia a Alta Intensidade
Dor - Experincia Sensorial subjetiva e complexa, de natureza cognitiva e emocional,
normalmente provocada por Estmulos Nocivos. Mecanismo de Defesa que avisa a presena de
algo indesejvel ao Organismo
Dor - Sensao desagradvel cuja experincia emocional est associado com estmulo de leso
tecidual real ou potencial. Anuncia um estado de emergncia e urgncia para o organismo.
Apesar de causar desconforto uma modalidade sensorial de grande valor adaptativo
Nocicepo - Conjunto de Eventos Neurais atravs do qual os Estmulos Nocivos so
detectados e o impulso transmitido para o Sistema Nervoso Central (SNC)
Dor Rpida x Dor Lenta
Fibras Aferentes Primrias
Fibra A

Mielinizada - Possui Bainha de Mielina


Conduo Saltatria
Dor Rpida, Aguda - Bem Localizada
Localizao - Msculos e Vsceras

Fibra C

Amielnica
Conduo mais Lenta do Impulso
Dor Lenta - Crnica (Dor em Queimao) - Mal Localizada e Discriminada
Localizao - Pele

Dor Aguda
Subaguda
Dor Crnica
Minutos-Dias
Semanas
Meses-Anos
Estimulao Nociceptiva -------------------------------------------------------------------->
Hiperalgesia -------------------Consolidao da Hiperalgesia-------------------------->

Funo
Etiologia
Durao
Exemplos

Dor Aguda
Funo de Alerta
Agente Externo
Transiente < 6 Meses
Dor Somtica e Visceral

Dor Crnica
Sem Funo Fisiolgica
Desconhecida
Prolongada (Meses ou Anos)
Dor Neuroptica, Dor
Fantasma, Cefalia, Cncer

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Neurofisiologia da Dor
Vias de Conduo da Dor
Aferncias - Estmulo Doloroso conduzidos pelas Fibras Aferentes Primrias (Fibras A e
Fibras C) - Passando pelas Tratos EspinoTalmicos (Paleo e Neo) - Chegando ao Crtex
Somatossensorial e ao Crtex Pr-Frontal
Estmulos Dolorosos alm de Estimular Nociceptores podem tambm promover a liberao de
substncia Qumicas que aumentam a Sensibilidade Dor
Nociceptores Fibras Aferentes Primrias Trato EspinoTalmico Crtex Pr-Frontal e
Crtex Somatossensorial
Fibras A (Mielnica, Rpida) - Passam pelo Trato NeoespinoTalmico (TNET)
Fibras C (Amielnica, Lenta) - Passam pelo Trato PaleoespinoTalmico (TPET)
Estmulo Doloroso e tambm Substncias Qumicas que este estmulo possa ter liberado Estimulam Nociceptores
Dos Nociceptores saem Fibras Aferentes Primrias - Fibras A e Fibras C
No Corno Dorsal da Medula Espinhal as Fibras Aferentes Primrias fazem Sinapse com
Fibras Aferentes Secundrias
Fibras A - Sistema NeoespinoTalmico
Tlamo Crtex Somatossensorial Percepo e Localizao da Dor
Fibras C - Sistema PaleoespinoTalmico
Formao Reticular Sistema Lmbico Tlamo Crtex Pr-Frontal
Componente Afetivo Emocional (Dor com Sensao de Sofrimento)
Mecanismo da Dor Referida - Dor na Regio mais prxima do rgo afetado, devido a
presena de Vias Aferentes Viscerais, Tegumentar e/ou Msculo Esqueltica prxima a regio
Mecanismo de Dor Perifrica
Nociceptores

Terminaes Nervosas Livres


Amplamente Distribudos em todos os Tecidos - Exceto Sistema Nervoso
Central
Estmulos - Trmicos, Qumicos e Mecnicos

Injria Tecidual - Provoca o Aumento da concentrao de [K+] e associado a Liberao de


Histamina pelos Mastcitos, e aumento de Prostaglandinas, Bradicininas Aumentam a
Sensibilizao Dolorosa (Hiperalgesia)
Liberao de Prostaglandinas e Bradicininas Potencializam (Amplificao da Intensidade) Dor
Fatores Qumicos desencadeiam Potenciais de Ao nos Nociceptores que levam informaes
Fibras Aferentes Primrias. Estas Fibras levam informaes ao Corno Dorsal da Medula,
fazendo sinapses com Fibras Aferentes Secundrias

Pgina 105

Modulao da Via Nociceptiva - Dor Central


Neurotransmissores e Receptores envolvidos com a Dor
Glutamato (Principal)

Receptor AMPA-Cainato
Receptor NMDA (n-metil-d-aspartato) - Receptor Ionotrpico

Substncia P (Envolvida principalmente com a Fibra C)

Receptor - Neurocininas -NK, NK2 e NK3

Peptdeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP)

Receptor de Peptdeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (R-CGRP)

Facilitao da Transmisso Sinptica - Amplificao da Dor (Hiperalgesia)


Corno Dorsal da Medula
Fibras Aferentes Primrias (Fibras A e C) liberam Glutamato que age primeiramente em
Receptores AMPA na Fibra Aferente Secundria, abrindo Canais de Na+ - Gerando um
Influxo de Na+ e Despolarizando a Fibra Nervosa Secundria
Receptor NMDA - Normalmente fica bloqueado pela presena de ons Magnsio (Mg++)
Essa Despolarizao, desloca ons Magnsio (Mg++) do Receptor NMDA - Ativando
Receptor NMDA - Permitindo a entrada de Ca+ (Via Protena Gq - PLC - DAG e IP3 Aumenta Ca+ Intracelular)
O Aumento de Ca+ Intracelular ativa o Complexo Ca+-Calmodulina
Complexo Ca+-Calmodulina ativado, age ativando uma Quinase de Calmodulina II
Quinase de Calmodulina II Fosforila o Receptor AMPA - Aumentando a Transcrio de
RNAm para expressar uma maior Quantidade de Receptores AMPA na membrana
Amplificando a Sensibilidade Dor
Aumento de Ca+ Intracelular ativa xido Ntrico Sintetase (NOS) -Aumenta a Sntese de NO
xido Ntrico (NO) estimula a Fibra Aferente Primria (Fibras A e C) a liberar Maior
quantidade de Glutamato
Substncia P age em Receptores Neurocininas (NK1, NK2 e NK3) e ativa Protena Gq Ativando Fosfolipase C (PLC) - Produzindo Segundos Mensageiros DAG e IP3 - Provocando
o Aumento de Ca+ Intracelular

Isso faz com que se alcance o Limiar dos Canais de Na+ Voltagem-Dependente na Fibra
Aferente Secundria - Abrindo Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Gerando Potencial
de Ao - Transmitindo a informao de Dor para Centros Superiores no SNC

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Regulao da Dor
Teoria do Porto Medular - Melzack e Walk 1965
Fibras A
Portal da Dor - Aberto
Nociceptores Estimulam Fibras A que levam Informaes de Dor ao Corno Dorsal da
Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundria
Fibras Aferentes Secundrias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinrgicas Secretam Encefalina
Encefalinas so Neurotransmissores Inibitrios - Inibem Neurnios Gabaminrgicos que
secretam GABA
Neurnios Gabaminrgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitrio
No Secreo de GABA - No Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
Portal da Dor Fechado - GABA ficava sempre sendo liberado, Inibindo o SAC
Ao do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alvio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor Diminuindo a Dor
Portal da Dor - Fechado
Fibras A - Liberam Glutamato e Estimulam Substncia Gelatinosa da Medula
Substncia Gelatinosa Ativada - Libera Encefalinas (Neurotransmissor Inibitrio) - Inibe a
Fibra Aferente Secundria
Fechando o Porto da Dor - Impedindo a Progresso do Estmulo de Dor e No Ativando o
Sistema de Analgesia Central (SAC)
Fibras C
Fibra C - Portal da Dor Sempre aberto
Nociceptores Estimulam Fibras C que levam Informaes de Dor ao Corno Dorsal da
Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundrias
Fibras Aferentes Secundrias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinrgicas Secretam Encefalina
Encefalinas so Neurotransmissores Inibitrios - Inibem Neurnios Gabaminrgicos que
secretam GABA
Neurnios Gabaminrgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitrio
No Secreo de GABA - No Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
Ao do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alvio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor Diminuindo a Dor
Fibras C - Liberam Glutamato e Estimulam um Interneurnio Encefalinrgico (Inibitrio)

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Interneurnio Encefalinrgico - Libera Encefalina que Inibir a Substncia Gelatinosa da


Medula
Substncia Gelatinosa Inibida - Deixar de realizar Inibio sobre a Fibra Aferente
Secundria - Porto da Dor sempre Aberto por Estmulos da Fibra C
Fibras A

Auxiliam no Alvio da Dor


Fibras A Ativadas - Por Estmulos Mecnicos como Massagens ou Acupuntura
Fibras A Ativadas - Inibem as Fibras C - Auxiliam ao Fechamento do Porto da Dor
Provocam um auxlio no Alvio a Estmulos Dolorosos

Modulao Central da Dor


Via Descendente da Dor - Sistema de Analgesia Central (SAC)
Via Ascendente - Fibras Aferentes Primrias (Fibras A e Fibras C) - Corno Dorsal da
Medula - Fibras Aferentes Secundrias - Fibras Encefalinrgicas - Fibras
Gabaminrgicas
Glutamato e Substncia P - Despolarizam o Feixe EspinoTalmico (Via Ascendente)

Portal da Dor Fechado - GABA tonicamente Inibindo o SAC (Via Descendente da


Dor )
Portal da Dor Aberto - GABA Inibido - Ativando o SAC (Via Descendente da Dor)

Via Descendente da Dor


Substncia Periaquedutal Ativada - Pela Inibio da liberao de GABA - Portal da Dor
Aberto
Substncia Periaquedutal faz sinapse liberando Glutamato e Estimulando o Locus
Cerleo
Locus Cerleo envia Fibras Descendentes que fazem Sinapse, secretam Noradrenalina
e Serotonina, no Corno Dorsal da Medula com as Fibras Aferentes Primrias
Sistema de Analgesia Central (SAC) - Libera Serotonina, Noradrenalina no Corno Dorsal da
Medula

GABA e Opiides Endgenos - No so liberados pelo SAC, mas sim por outros
Neurnios Acessrios
Opiides Endgenos - Endorfinas, Dinorfinas, Encefalinas

Via Descendente (SAC) inibe a Via Ascendente (Fibras A e Fibras C - Trato


EspinoTalmicos)
Ao da Via Descendente da Dor - SAC

Serotonina (Receptor 5-HT-1a)


Noradrenalina (Receptor 2 - Gi)

GABA
Opiides Endgenos

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Fibras Aferentes Primrias (Fibras A e Fibras C)


Todos estes Neurotransmissores liberados pelo SAC (Via Descendente) ou Neurnios
Acessrios - Serotonina, Noradrenalina, GABA, Opiides Endgenos
Agem em seus respectivos Receptores na Fibra Aferente Primria - Inibem Canais de Ca+
Inibindo a Exocitose de Neurotransmissores (Glutamato) na Fibra Aferente Primria
Fibra Aferente Secundria
Estes Neurotransmissores liberados pelo SAC (Via Descendente) ou Neurnios Acessrios Serotonina, Noradrenalina, GABA, Opiides Endgenos
Agem em seus respectivos Receptores na Fibra Aferente Secundria - Provocam um
Aumento da Condutncia a ons [K+]
Provocam Hiperpolarizao das Fibras Aferentes Secundrias
SAC (Via Descendente da Dor) - Provoca Analgesia - Impede a Transmisso da Dor para Centros
Superiores no Sistema Nervoso Central (SNC), Inibindo a Via Ascendente
Controles Inibitrios Descendentes - Via Descendente
Via Descendente (SAC) - Inibe a Via Ascendente (Fibras A e Fibras C - Tratos EspinoTalmicos)
Mesencfalo
Principal estrutura no SAC responsvel pela Analgesia
Substncia Cinzenta Periaquedutal (PAQ) - Recebe estmulos derivados do Hipotlamo,
Crtex e Tlamo
Substncia Cinzenta Periaquedutal (PAQ) - Enviam estmulos, ativando o Ncleo Magno da
Rafe
Bulbo
Ncleo Magno da Rafe - Recebe estmulos da Substncia Cinzenta Periaquedutal e
tambm do Ncleo Reticular Paragigantocelular (Ponte)
Ncleo Magno da Rafe - Envia Fibras Descendentes que secretam Serotonina (5-HT) e
Encefalinas no Corno Dorsal da Medula - Inibindo a Via Ascendente da Dor
Ponte
Locus Coeruleus - Enviam Fibras ao Corno Dorsal da Medula que secretam Noradrenalina Inibindo a Via Ascendente da Dor
Corno Dorsal da Medula - Serotonina, Encefalinas e Noradrenalina
Inibem a liberao de Neurotransmissores (Glutamato) na Fibra Aferente Primria
Hiperpolarizam, inibindo a despolarizao da Fibra Aferente Secundria
Inibindo a Via Ascendente da Dor
Opiides
Atuam tanto a Nvel Central como a Nvel Perifrico

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Nvel Central - Atuam sobre a Substncia Cinzenta Periaquedutal e Ncleo Reticular


Paragigantocelular, Estimulando estes Ncleos; e tambm agem Inibindo diretamente
Fibras Aferentes no Corno Dorsal da Medula - Inibio da Via Ascendente da Dor

Nvel Perifrico - Dessensibiliza receptores, aumentando o Limiar de Despolarizao Provocando Analgesia

Frmacos Utilizados no Alvio da Dor


Ao Perifrica
AINES
Anestsicos Locais (ALs)
Ao Central
Opiides - Ao Mista - Atuam tanto na Periferia quanto a nvel Central
Anestsicos Gerais
Frmacos No Opiides de Ao Central
Clonidina - Agonista 2 - Protena Gi - Inibe Canais de Ca+ na Fibra Aferente Primria
impedindo a exocitose de neurotransmissores; e Hiperpolariza a Fibra Aferente
Secundria, aumentando a Condutncia ao [K+]
Amitriptilina - Antidepressivo Tricclico - Evita a Receptao de Noradrenalina e
Serotonina (5-HTP) - Aumentando a Ao destes Neurotransmissores - Inibindo a Via
Ascendente da Dor
Hipnoanalgsicos - Histrico

Papaver somniferum - Papoula - Planta de qual extrado o pio


Todos Opiides so derivados de alguma forma do pio

Analgsicos de Ao Central - Analgsicos Opiides


Analgsicos Opiides - Frmacos capazes de aliviar dores de Mdia a Alta Intensidade
Classificao dos Analgsicos Opiides
Agonistas Puros
Agonistas Totais - Alta Eficcia
Morfina

Herona

Metadona
Agonistas Parciais - Baixa Eficcia
Codena

Fentanil
Sulfentanil

Meperidina
(Petidina)

Propoxifeno

Sem Efeito Analgsico


Loperamida (Imozec) - No Atravessa a Barreira Hematoenceflica (BHE), no possui efeito
Analgsico - Reduz o Peristaltismo - Utilizado no Tratamento da Diarreia

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Agonistas Parciais - Antagonistas (Agonistas Mistos)


Pentazocina

Buprenorfina

Antagonistas - Utilizados para Reverso do Efeito Analgsico


Naloxona

Naltrexona

Receptores Opiides
(Mi) - (Kapa) - (Delta)
Seletividade dos Analgsicos Opiides - Tipos de Receptores
Frmacos
Agonistas Puros
Agonistas Totais
Morfina, Herona
Metadona
Mepridina (Petidina)
Fentanil, Sulfentanil
Agonistas Parciais
Codena, d-Proproxifeno
Agonistas Parciais / Mistos
Pentazocina
Nalorfina
Buprenorfina
Antagonistas
Naloxona, Naltrexona

(Mi)

(Kapa)

(Delta)

+++
+++
++
+++

++
+
-

+
+

++

++

Antagonista +
Antagonista ++
Agonista Parcial +++

+++
Agonista Parcial ++
Antagonista ++

+
-

Antagonista +++

Antagonista +++

Antagonista +

Mecanismo de Ao dos Opiides


Receptores
(Mi) - 1, 2

(Kapa) - 1, 2, 3

(Delta) - 1, 2, 3

Mecanismo
Receptores acoplados Protena
Gi
Diminuem AMPc Intracelular
Aumentando a Condutncia a
ons [K+]- Diminui Excitabilidade
Diminui Influxo de [Ca+] -Diminui
Liberao de Neurotransmissores

Ligante Endgeno
Encefalina
-Endorfina
Dinorfina

Antagonista

Naloxona
Naltrexona

Encefalina

Efeitos dos Analgsicos Opiides

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Efeitos dos Analgsicos Opiides

Sistema Nervoso Central (SNC)

Sistema Cardiovascular (SCV)


Trato GastroIntestinal (TGI)
Trato Biliar
Trato GenitoUrinrio (TGU)
tero
Neuroendcrino
Outros

Analgesia - Antinocicepo + Componente Afetivo


Supresso do Reflexo de Tosse
Euforia/Disforia
Sedao
Depresso Respiratria
Miose
Nuseas e Vmitos
Doses Teraputicas - Isento Efeitos Cardiovasculares
Altas Doses - Hipotenso (Histamina) e Bradicinina (Bulbo)
Constipao - Aumenta o Tnus mais Diminui a Motilidade do TGI
Retardo do Esvaziamento Gstrico
Contrao do Msculo Liso Biliar - Constrico do Esfncter de Oddi
Clica Biliar
Diminui Funo Renal - Diminui Filtrao Glomerular
Contrao Esfncter - Reteno Urinria
Prolonga a Gesto - Diminui o Tnus Uterino

Aumenta a liberao de ADH, Prolactina, Somatotrofina


Diminui liberao de LH, FSH, e Adrenocorticotrfico
Diminui Cortisol e Testosterona
Liberao de Histamina - Vasodilatao Cutnea, Sudorese e Prurido
Depresso do Sistema Imune - Uso Prolongado

Morfina utilizada no Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) - Provoca a Vasodilatao


(Histamina) com Diminuio da Pr-Carga Cardaca
Constipao - Pode ocorre devido a diminuio da liberao de Acetilcolina, sem ocorrer
uma depresso parassimptica
Depresso do Sistema Imune - Devido a menor concentrao de Acetilcolina, ocorre um
predomnio do efeito Simptico provocando a Depresso do Sistema Imune

Indicaes Teraputicas
1. Dor Moderada / Severa - Visceral ou Ps-Operatria
Opes de Escolha
Opiide Forte
AINES + Opiide Fraco
AINES
Maior Eficcia - Morfina - Buprenorfina - Meperidina - Fentanil - Sulfentanil
Menor Eficcia - Codena - Propoxifeno - Pentazocina - Nalbufina
2. Supresso da Diarreia - Codena, Difenoxilato, Loperamida
3. Supresso da Tosse - Codena, Dextrometorfano, Levopropoxifeno
4. Pr-Medicao Anestsica
Pr-Medicao - Ansioltico + Sedativo + Analgsico
5. Evitar a Sndrome de Abstinncia - Metadona - Diminuio da Dependncia de Morfina
6. Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) - Morfina

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Efeitos Adversos
Efeitos Agudos

Nuseas, Vmitos*
Constipao
Sedao*

Reteno Urinria*
Depresso
Respiratria*
Broncoconstrio

Imunossupresso

Tolerncia, Dependncia

Hipotenso

Efeitos Crnicos

Euforia*

*Uso Contnuo - Leva ao desenvolvimento de Tolerncia


Intoxicao

Sedao Intensa
Convulses
Miose

Depresso
Respiratria
Coma

Tratamento
Ventilao Mecnica
Naxolona (Opiide Antagonista) - Via Intravenosa (IV)
Potncia Analgsica x Propenso ao Vcio/Abuso
Quanto Maior a Potncia Analgsica (Eficcia) - Maior a Propenso que o Analgsico Opiide
leva ao Vcio
Maior Propenso ao Vcio ( Mais Potentes) - Morfina, Meperidina, Metadona, Fentanil
Menor Propenso ao Vcio (Menos Potentes) - Codena, Pentazoina, Buprenorfina, Propoxifeno
Tramadol - Ao Analgsica - Inibe a Captao de Noradrenalina e Serotonina, possui maior
afinidade para Receptores

Farmacocintica
Vias de Administrao - Via Oral (VO), Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Intratecal, Bomba
Infusora
Morfina
Via Oral - Absoro Lenta
Varivel - Efeito de 1 Passagem Heptica - Fator de Biodisponibilidade (F) = 0,2
Metabolismo Heptico - Morfina 6 glicurondeo - Este Metablito Polar e mais Potente
que a Morfina - Mas No Ultrapassa Barreira Hematoenceflica
Distribuio - Sistema Nervoso Central, Barreira Placentria
Eliminao Renal e Biliar - Circulao ntero-Heptica

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Fentanil - Mais Lipossolvel, Mais Potente que a Morfina


Naloxona - Usada em Emergncias por ser Administrada Via Intravenosa (IV), possuindo um
Tempo de Meia Vida menor
Naltrexona - Administrada por Via Oral (VO) utilizada em condies no emergenciais
Frmacos
Morfina

T (H)
2h

Metadona

15 - 40 h

Meperidina

3-4h

Codena

2-4h

Propoxifeno
Buprenorfina
Nalbufina
Fentanil

6 - 12 h
5h
4-6h
3-4h

Via
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Oral
Parenteral
Parenteral
Parenteral

Dose
10 mg
30 mg
10 mg
20 mg
100 mg
300 mg
75 mg
130 mg
130 mg
0,3 - 0,4 mg
10 mg
0,1 mg

Durao
3-4h
6-8h
3-4h
3-4h
4-6h
6-8h
3-4h
1-2h

Contra-Indicaes

Leso Cerebral
Gravidez
Impedimento da Funo Pulmonar - Enfisema
Insuficincia Heptica e Renal - Diminuir a Dose
Cuidado Uso de Opiides em Gestantes - Pode provocar Depresso Respiratria do
Neonato

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3.4.

AINES - Anti-Inflamatrios No Esteroidais

Processo Inflamatrio
Sinais Cardinais da Inflamao
Calor
Rubor
Edema

Dor
Perda de Funo

Processo Inflamatrio - Possui vrias Etiologias como Infeces (Bacterianas, Virais, Fngicas),
Necrose Tecidual, Trauma e Injria Fsica ou Qumica ou a Presena de Corpos Estranhos
Macrfagos, Leuccitos (Polimorfonucleares) - So Recrutados para a rea de Inflamao
Macrfagos, Neutrfilos, Mastcitos, Plaquetas Circulantes, Clulas do Endotlio Vascular, e
tambm as prprias Clulas Teciduais Lesadas - Produzem uma vasta gama de Mediadores
Qumicos em resposta Inflamao
Mediadores Inflamatrios - Hiperalgesia
Agem de forma sinrgica provocando uma alterao no mecanismo de transduo
Perifrica do Estmulo Nociceptivo
Aumentando a Sensibilidade de transduo dos Nociceptores
Provocando Reduo no Limiar de percepo do Estmulo Doloroso, com um exagerada
resposta dos Nociceptores a menores estmulos - Hiperalgesia
Estimulao dos Nociceptores - Estimula Fibra Aferentes Primrias - Produzem um Reflexo
Axnico local, que resulta na liberao de Neuropeptdeos, como a Substncia P - Provocando
uma Maior Estimulao do Processo Inflamatrio e Intensificao da Hiperalgesia
Substncia P - Produz Desgranulao de Mastcitos - Liberao de Histamina-Vasodilatao
- Aumento da Permeabilidade Vascular com Extravasamento de Plasma - Edema
Substncia P - Estimula a Sntese de xido Ntrico (NO) pelo Endotlio Vascular Provocando Vasodilatao e Extravasamento de Mediadores Inflamatrio para os Tecidos Estimulando e Sensibilizando os Nociceptores Terminais - Aumentando a Hiperalgesia
Processo Inflamatrio - Libera Substncias que Potencializam ou Ativam a Sensao da Dor
Processo Inflamatrio - Substncias que Ativam os Nociceptores - Provocam Sensao de Dor

Aumento da concentrao de [K+]


Serotonina (5-HT)

Bradicinina
Histamina

Processo Inflamatrio - Substncias que Hipersensibilizam (Hiperalgesia) Nociceptores Aumentando a Sensibilidade Dor

Prostaglandinas

Leucotrienos

Prostaglandinas e Leucotrienos - Sensibilizando os Nociceptores, Diminuindo o Limiar de


percepo de Estmulos Dolorosos - Aumentando a Sensao de Dor (Hiperalgesia)

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Metabolismo do cido Aracdnico


cido Aracdnico - cido Graxo Poli-Insaturado com 20 Carbonos - Derivado da Converso de
um cido Graxo localizado na Membrana Plasmtica das Clulas pela Enzima Fosfolipase A2
Membranas Celulares -----Fosfolipase A2 -------> cido Aracdnico
Mediadores do cido Aracdnico (Eicosanoides) - So mediadores derivados do
Metabolismo do cido Aracdnico pelas enzimas Ciclooxigenase (COX) e Lipooxigenase
(LOX), produzindo respectivamente Prostaglandinas e Leucotrienos
Eicosanoides - Ligam-se Receptores Acoplados Protena G em vrios tecidos, mediando
virtualmente as fases da Inflamao
cido Aracdnico -------- Ciclooxigenase (COX1 / COX2) --------> Prostaglandinas
Prostaglandinas

Enzima - Ciclooxigenase - COX 1 / COX 2


Produo - Mastcitos, Macrfagos, Clulas Endoteliais entre outras
Envolvidas em reaes Vasculares e Sistmicas da Inflamao

Aes

Vasodilatao
Vasodilatao Renal
Broncodilatao
Controle da Agregao Plaquetria
Hiperalgesia - Aumentando a Sensibilidade dos Nociceptores
Febre

cido Aracdnico --------- Lipooxigenase (LOX) ----------------> Leucotrienos


Leucotrienos

Enzima - Lipooxigenase - LOX


Produo - Leuccitos

Aes

Leucotrieno B4 (LTB4) - Quimiotaxia de Leuccitos


Leucotrieno C 4 (LTC4), D4 (LTD4), E4 (LTE4) - Efeitos Vasculares - Vasoconstrio
Leucotrieno C 4 (LTC4), D4 (LTD4), E4 (LTE4) - Broncoespasmos
LTC4, LTD4, LTE4 - Aumentam a Permeabilidade Vascular (Mais potentes que a Histamina)
Produo de Espcies Reativas do Oxignio (EROs)

AINES - Bloqueiam de Forma Competitiva a Enzima Ciclooxigenase (COX1 e COX2)


Glicocorticides (Anti-Inflamatrios Esteroidais) - Inibem Enzima Fosfolipase A2

Ciclooxigenase (COX)
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Ciclooxigenase 1 (COX 1)

COX 1a = COX 1
COX 1b = COX 3
Enzima Constitutiva
Localizao - Maioria dos Tecidos
COX 1 - Mucosa Gstrica - Aumenta Produo de Muco e Diminui a produo de HCl Proteo Gstrica

Ciclooxigenase 2 (COX 2)

Enzima Indutvel
Atividade da COX 2 est relacionada ao Processo Inflamatrio
COX 2 - Formao Induzida em Resposta Inflamao
Localizao Constitutiva - Sistema Nervoso Central (SNC), Epitlio Traqueal, Rins,
Endotlio, Mucosa Gstrica
Sntese de Prostaglandinas envolvidas na Dor, Febre e Inflamao
Plaquetas - COX 2 expressa constitutivamente e est relacionada a produo de
Prostaciclinas (PGI2)
COX 2 - Centro Termorregulador no Hipotlamo (SNC) - Relacionada Febre , devido a
Diminuio da Perda de Calor

Equilbrio entre a produo de Tromboxano (TXA2) e Prostaciclina (PGI2)


Prostaciclina (PGI2) - COX 1 e COX 2

Antiagregante - Anti Adeso Plaquetria


Vasodilatador
Diminui Remodelamento Vascular
Diminui o Metabolismo do Colesterol

Tromboxano A2 (TXA2) - COX 1

Pr-Trombtico
Pr-Adeso Plaquetria
Vasoconstritor
Aumenta o Remodelamento Vascular

PGD2, PGE2, PGF2a

Vasodilatao - Edema

COX 1 - Produo principalmente de Tromboxano A2 (TXA2)


COX 1 - Auxilia na Proteo Gstrica
COX 2- Produo principalmente de Prostaciclinas (PGI2)

Efeitos relacionados Inibio da COX 1


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Efeitos Vasculares
Diminui a Sntese de Tromboxano A2 (TXA2)
Diminui Atividade Plaquetria - Diminui Agregao Plaquetria
Efeitos - Trato GastroIntestinal
Trato GastroIntestinal - Diminui Sntese de Prostaglandinas (PGE2) e Prostaciclinas (PGI2)
Aumenta Secreo cida Gstrica - Disfuno e Leso da Mucosa
Gastrites, Eroses, Ulceraes e Hemorragias - lcera Medicamentosa
Diminui a Formao de Muco
Efeitos - Renais
Diminui as Prostaglandinas Renais
Vasoconstrio Renal
Diminui Filtrao Glomerular - Diminui Fluxo Sanguneo para os Rins

Efeitos relacionados Inibio da COX 2


Aumenta a Sntese de Tromboxano A2 (TXA2)
Diminui a Sntese de Prostaciclinas (PGI2)
Efeitos Vasculares

Ativao Plaquetria
Vasconstrio
Aumenta o Risco de Trombose

Efeitos Renais

Diminui a Produo de Prostaglandinas Renais


Diminui Vasodilatao Arteriolar Renal - Diminui Filtrao Glomerular
Diminui Fluxo Sanguneo Glomerular
Diminui o Antagonismo Vasopressina (ADH)
Estmulo a Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona - Reteno Hdrica
Reteno de Na+ e gua - Aumento da Presso Arterial - Gera Edema
Agrava a Insuficincia Cardaca Congestiva e Insuficincia Renal em Pacientes Susceptveis
Diminui Vasodilatao

Funo Fisiopatolgicas das Prostaglandinas e Efeitos dos AINES


Prostaciclina (PGI2) - Vasodilatao, Diminui Agregao Plaquetria
Tromboxano (TXA2) - Vasoconstrio, Agregao Plaquetria

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Funo
Sensibilizao das Terminaes Nervosas das
Fibras Nociceptivas (Fibras A e C)

Efeito dos AINES


Analgsico
Dor Leve Moderada

Prostaglandinas (PGE2)
Prostaglandinas
(PGs)
Tromboxano
(TXA2)

Centro Termorregulador - Febre


Mediador do Processo Inflamatrio

Antipirtico
Anti-Inflamatrio

Potente Agregante Plaquetrio

Antiagregante Plaquetrio

Prostaglandinas (PGE2)
e Prostaciclinas (PGI2)

Mucosa Gstrica - Diminui secreo de HCl Aumenta Secreo de Muco (Citoprotetor)

Prostaglandinas (PGE2)

Vasodilatao Renal

Epigastralgia, Nuseas,
Gastrite, lcera, Sangramento
GastroIntestinal
Reteno de Na+ e Fludos Edema

Prostaglandinas (PGE2)

tero - Contraes

Prostaglandinas (PGE2)
e Prostaciclinas (PGI2)

Prolonga a Gestao

AINES - Anti-Inflamatrios No Esteroidais


AINES - Mecanismo de Ao
Atuam a Nvel Perifrico - No atuam a Nvel Central
AINES Bloqueiam de Forma Competitiva as Enzimas do Metabolismo do cido Aracdnico
Competem Reversivelmente com o cido Aracdnico pela ligao ao Stio Ativo
Ciclooxigenase da COX
Diminuindo a Produo de Prostaglandinas e a Hiperalgesia provocada por estas
Prostaglandinas
Aspirina, Indometacina e Salicilato - Inibem a Produo Enzimtica de Prostaglandinas
Exceo - Aspirina (cido Acetilsaliclico)
Inibio Irreversvel da Ciclooxigenase - COX 1 e COX 2
Promove a Acetilao da Serina 530 na COX1 e Serina 516 na COX2
Baixas Doses - Usada como Antiagregante Plaquetrio - Diminui produo de Tromboxano A2
Plaquetas - Fragmentos de clulas (Anucleadas)
No consegue Sintetizar novas Ciclooxigenases (COX) - Inibio da COX realizada pela
Aspirina Irreversvel - Efeito dura por toda a vida da Plaqueta - 8 Dias
COX 1 x COX 2
Codificados por Genes Distintos, localizados em Cromossomos diferentes
AINES - Inibidores da Ciclooxigenase (COX)
1- No Seletivos
2- COX 2 Seletivos

Pgina 119

AINES - Mecanismo de Ao - Mecanismos Adicionais Propostos

Inibio da Quimiotaxia de Leuccitos


Inibio de Radicais Livres
Antagonismo da Bradicinina
Inibio da Ativao de Neutrfilos
Inibio da Atividade da PLC
Inibio da Liberao de Citocinas

Efeitos Teraputicos - AINES


Efeito Anti-Inflamatrio - Inibem as Enzimas Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2) - Diminuindo
a Produo de Prostaglandinas, que so Mediadores Inflamatrios
Existem AINES que no so Anti-Inflamatrios
Efeito Analgsico - Diminuem a Sntese de Prostaciclinas (PGI2) e Prostaglandinas (PGE2)
que sensibilizam as Fibras Aferentes Primrias Dor (Hiperalgesia)
Efeito Antipirtico - Diminuem a Sntese de Prostaglandina E2 (PGE2) no Hipotlamo Diminuindo o Efeito Pirognico destas substncias sobre o Centro Termorregulador no
Hipotlamo
Efeito Antiagregante Plaquetrio - Inibe a Enzima Ciclooxigenase (COX), diminuindo a
Formao de Tromboxano A2 (TXA2) que um Potente Agregante Plaquetrio

AINES No Seletivos - Inibem COX 1 e COX 2

Ibuprofeno
Diclofenaco
Indometacina
Fenilbutazona

Piroxicam
cido Mefenmico
Cetorolaco

AINES Salicilatos - No Seletivos


Aspirina (cido Acetilsaliclico) - Diflunisal
cido Acetilsaliclico (AAS) - Inibidor Irreversvel No Seletivo das COX (COX 1 e COX 2)
Baixas Doses - Inibidor Seletivo COX 1 - Diminui a produo de Tromboxano A2 - Diminui
Agregao Plaquetria - Efeito Antitrombtico
cido Acetilsaliclico - A Inibio da COX 1 Pr-Sistmica, ocorre antes de sua
Metabolizao
Aspirina - No Metabolismo Heptico, ela forma Metablitos Ativos e Inativos - Tambm
ocorre com os Salicilatos
cido Acetilsaliclico (AAS) - Pode precipitar Crises Asmticas em pacientes susceptveis Devido a Inibio Irreversvel das COX - Diminuindo a quantidade de Prostaglandinas,
prevalecendo o efeito de Leucotrienos sobre os Brnquios - Broncoconstrio
Eliminao - cido Acetilsaliclico
Eliminado em sua Forma Conjugada ou tambm em sua Forma Livre
cido Acetilsaliclico - Alcalinizar a Urina facilita a sua Excreo, pois grande parte do AAS
eliminado em sua Forma Livre na Urina

Pgina 120

Sndrome de Reye - Acomete Crianas com quadros Virais e pode ser desencadeada pelo
cido Acetilsaliclico (AAS) - Cursa com Dor de Cabea (Cefaleia) e Distrbios Hepticos

Paracetamol
Inibidor No Seletivo da Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2)
Analgsico e Antipirtico - No Possui Efeito Anti-Inflamatrio
Ao Analgsica - Diminui a Produo de Prostaglandinas, Diminuindo o Efeito de
Hiperalgesia
Ao Antipirtica - Inibio da COX no Crebro e na Medula
NO POSSUI Ao Anti-inflamatria - Inflamao Aumenta a concentrao de Perxidos
no Tecido Inflamado. O Aumento da Concentrao de Perxidos - Inibe a capacidade do
Paracetamol de Inibir a COX e Inibir o Processo Inflamatrio
Boa alternativa aos cidos Acetilsaliclicos (AAS)
Inibe COX 3 - Parece estar envolvida com as Substncias Inflamatrias
Paracetamol - No Reduz Agregao Plaquetria - Pode ser utilizado em pacientes com
Dengue para se tratar Dor e Febre - Evita possveis complicaes (Petquias e
Pequenas Hemorragias), pelo fato de no interferir na Agregao Plaquetria
Paracetamol - Metabolismo
Metabolismo Heptico
Conjugao com Sulfato ou Glucorondeo - Pode Formar Metablito Inativo
Oxidao pelo Citocromo P450 - Forma Metablito N-Acetilbenzoiminoquinona (NAPQI)
Paracetamol em Altas Doses - Metabolizado por Via de Oxidao pelo Citocromo P450 - Forma
Metablito NAPQI - Hepatotxico
Metablito - NAPQI - Hepatotxico - NAPQI se une a Glutationa Heptica
NAPQI + Glutationa - Gera Metablito Inativo que Eliminado
Glutation - Antioxidante, funes para Proteo Heptica
Unio de Metablitos NAPQI a Glutationa - Satura molculas de Glutationa - Aumentando
a Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade Agravada com o Uso de lcool - lcool em seu Metabolismo Heptico
tambm se liga a Glutationa - Facilitando a saturao de Glutationa Heptica
N-Acetilcistena - Em Casos Crnicos utilizado para se repor as Reservas de Glutationa -
um precursor da Sntese de Glutationa
Dipirona

Inibidor No Seletivo da Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2)


Dipirona - Efeito Analgsico e Antipirtico - NO POSSUI Efeito Anti-Inflamatrio
Maior Seletividade para COX 3 - Em Estudo Ainda
Abertura dos Canais de K+ na Fibra Sensitiva - Diminui a sensao de Dor - Analgsico

Efeito Colateral

Agranulocitose - Aplasia da Medula (Em Uso Crnico)

Pgina 121

Vasodilatao e Hipotenso
Retirado do Mercado nos EUA e em alguns Pases da Europa devido a Supresso Medular

AINES - Seletivos COX 2


AINES - Seletivos COX 2 - Maior Ao em Inibir COX 2 > COX 1
Meloxicam

Etodolaco

Nimesulida

Lumiracoxibe
Valdecoxibe
Rofecoxibe

Deracoxibe

AINES - Seletivos COX 2


Colecoxibe
Parecoxibe
Etoricoxibe

AINES Seletivos COX 2 - Maioria dos Frmacos Terminados em -Coxibe


AINES Seletivos COX 2
Objetivo - Reduo dos Efeitos Colaterais dos AINES No Seletivos
Evitar a Diminuio da Proteo da Mucosa Gstrica
Inibidores Reversveis da COX 2

Fracos Inibidores da COX 1


Risco Aumentado de Evento Cardiovascular
Risco Cardiovascular - Eventos Pr-Trombticos
Quanto Maior a Seletividade para COX 2 - Maior propenso ao Efeito Pr-Trombtico
Rofecoxib - Retirado do Mercado porque seu uso foi associado a Eventos Trombticos
FDA recomendou aviso na Caixa - Risco Aumentado de Eventos Cardiovasculares

AINES - Caractersticas Farmacocinticas Comuns (Todos)

Boa Absoro Oral


Alta Ligao Protenas Plasmticas
Encontrado no Fludo Sinovial aps Doses Repetidas
Metabolizao Heptica (CYP3A, CYP2C)
Excreo - Urina, Bile e Fezes

Vias de Administrao - AINES

Oral
Retal
Tpica - Diclofenaco
Intramuscular - Diclofenaco, Piroxicam, Dipirona, Tenoxicam
Intravenosa - Dipirona, Tenoxicam, Cetoprofeno

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AINES - Usos Teraputicos

Anti-Inflamatrios - Exceto Paracetamol e Dipirona


Analgsico
Antipirtico - Exceto Diflunisal, no tem Efeito Antipirtico
Artrite Reumatide e Osteoartrite
Dor Msculo Esqueltica
Hrnia de Disco
Dismenorria - Clica Menstrual - Dor durante o Fluxo Menstrual
Dor Ps-Trauma
Dor Ps-Operatria
Dor Oncolgica - Associao com Opiides
Antiplaquetrios - cido Acetilsaliclico (AAS)
Preveno do Cncer de Colo - AINES COX 2 Seletivos (Prostaglandinas)
Doena de Alzheimer

AINES - Efeitos Adversos

Nuseas, Vmitos - AINES No Seletivos


Gastrite, Ulcerao e Intolerncia Gstrica
Inibio da Funo Plaquetria
Prolonga o Trabalho de Parto
Alterao da Funo Renal
Reteno de Sal e gua
Edema
Hipertenso - Descontrole do Controle da Hipertenso Arterial
Reaes de Hipersensibilidade ao Salicilato
Hepatotoxicidade
Sndrome de Reye - cido Acetilsaliclico (AAS)
Salicilismo e Distrbios Neurolgicos - Podendo chegar ao Coma

AINES - Contra-Indicaes

Insuficincia Renal
lcera Gstrica - Utilizar Protetores Gstricos associados como Ranitidina e Omeprazol
Hipertenso
Distrbios de Coagulao
Viroses Hemorrgicas (Dengue)
Hipersensibilidade ao Salicilato
Gravidez - Contrao Prematura do Canal Arterial Intra Uterino
Crianas, Idosos, Aleitamento

AINES - Interaes Medicamentosas


Anti-Hipertensivos - Reduz o Efeito da Terapia Anti-Hipertensiva
Anticoagulantes - Aumenta a propenso a Hemorragias
lcool e Paracetamol - Diminui as Reservas de Glutation - Hepatotoxicidade

Pgina 123

3.5.

Anti-Inflamatrios Esteroidais - Glicocorticoides

Glndula Adrenal (Supra-Renal)


Crtex
Zona Glomerulosa - Mineralocorticoides - Aldosterona
Zona Fasciculada - Glicocorticoides - Cortisol
Zona Reticulada - Andrognios
Medula Adrenal
Catecolaminas - 80% Adrenalina e 20% Noradrenalinav

Regulao da Liberao de Cortisol


Eixo Hipotalmico - Hipofisrio - Adrenal

Hipotlamo - CRH - Fator Liberador de Corticotrofina


Adeno-Hipfise - ACTH - Corticotrofina ou Hormnio Adreno
Corticotrfico
Adrenal - Glicocorticoides (Cortisol)

Hipotlamo libera CRH que estimula a Adeno-Hipfise a secretar ACTH


ACTH age sobre o Crtex Adrenal estimulando a Produo e Secreo de Cortisol,
Aldosterona e Andrognios Sexuais
Feedback Negativo (-) - Altas concentraes de Cortisol - Inibem a produo e secreo de CRH a
nvel Hipotalmico e de ACTH a nvel Hipofisrio
Estresse - Estimula a secreo de CRH pelo Hipotlamo, aumentando o estmulo a liberao de
ACTH pela Adeno-Hipfise que agir sobre o Crtex Adrenal estimulando a secreo de Cortisol

Sntese de Corticosteroides
Precursor dos Corticosteroides - Colesterol

Colesterol convertido em Pregnenolona pela Ao da Enzima Colesterol Desmolase


Colesterol ------Colesterol Desmolase------> Pregnenolona
ACTH - Estimula a Ao da Enzima Colesterol Desmolase

Sntese de Glicocorticoides

Pregnenolona passa por vrias Reaes Intermedirias levam a produo de 11Desoxicortisol que a partir da ao da Enzima 11-hidroxilase produz o Cortisol
(Glicorticoide)
11-Desoxicortisol -------11-hidroxilase ------> Cortisol

Pgina 124

Sntese de Mineralocorticoides

Pregnenolona passa por outras Reaes Intermedirias levam a produo de


Corticoesterona que a partir da ao da Enzima Aldosterona Sintase produz a Aldosterona
Corticoesterona -------Aldosterona Sintase------> Aldosterona
Angiotensina II - Estimula a Ao da Enzima Aldosterona Sintase

Sntese de Hormnios Sexuais - Andrognios

Pregnenolona sofre Reaes Intermedirias que levam a produo de intermedirios como


a Desidroepiandrosterona (DHEA) e a 17-Hidroxiprogesterona, que a partida da ao de
enzimas iro formar a Andostenediona (Andrognios)
17-Hidroxiprogesterona ------17,20 Liase --------> Andostenediona (Andrognio)

Glicocorticoides Exgenos
Hidrocortisona
Triancinolona

Dexametasona
Prenisolona

Cortisona
Betametasona

Glicocorticoides
Cortisol - Hidrocortisona
95% da Atividade Glicocorticoide
Hidrocortisona - Forma Sinttica do Cortisol - Possui a mesma Potncia que o Cortisol
Corticoesterona
4% da Atividade Glicocorticoide - Menos Potente que o Cortisol
Cortisona
Sinttica - Quase to Potente quanto o Cortisol
Prednisona
Sinttica - 4x Mais Potente que o Cortisol
Metilprednisona
Sinttica- 5x Mais Potente que o Cortisol
Corticoterapia - Terapia usando Glicocorticoides Exgenos

Mecanismo de Ao dos Glicocorticoides


Glicocorticoides no Plasma possuem uma Alta Taxa de Ligao Protenas Plasmtica
Especficas - Transportina ou Globulina de Ligao Glicocorticoides (CBG)
Plasma - Cortisol + Transportina (CBG)
Glicocorticoides - Ao Intracelular
Glicocorticoides - No age em Receptores na Membrana
Precisa penetrar na Membrana Celular para ter sua Ao no Interior da Clula
Necessita ser Muito Lipossolvel - Para ultrapassar a Dupla Membrana Lipdica Celular
Citoplasma das Clulas - Glicocorticoides se liga a Receptores de Glicocorticoides (GR)

Pgina 125

Receptor de Glicocorticoides (GR)


Localizados no Citoplasma
Chaperonas (Protenas de Choque Trmico - HSP) - Quando os Receptores de
Glicocorticoides no esto ligados a Glicocorticoides, eles so Estabilizados por
Chaperonas, que realizam a Ancoragem dos Receptores de Glicocorticoides no Citoplasma,
mantendo o Receptor em seu Estado Inativo (HSP 90)
Glicocorticoides - Se ligam ao Receptor de Glicocorticoides promovendo o Desligamento
das Chaperonas, deixando o Receptor em sua Forma Ativa
Complexo - Glicocorticoide + Receptor de Glicocorticoide (GR)
O Complexo Glicocorticoide - Receptor (GR) - Penetra no Ncleo, e forma um Dmero
Dmero - So 2 Complexos Glicocorticoide-Receptor de Glicocorticoide (GR) no Ncleo
Dmero no Ncleo - Ativao de alguns segmentos especficos de DNA - Ativando ou
Inibindo a Transcrio Gnica
GRE - Elemento Responsivo ao Glicocorticoide
GRE Ativado pelo Complexo Dmero (Glicocorticoide - Receptor (GR)) - Podem promover
o Mecanismo de Ativao ou Inibio da Transcrio Gnica
Efeito Anti-Inflamatrio - Glicocorticoide
Ativao GRE - Ativa a Transcrio Gnica de Anexina 1 (Lipocortina 1)

Anexina 1 - Inibe a Enzima Fosfolipase A2


Fosfolipase A2 Inibida- Impede toda a cascata do cido Aracdnico - Inibindo a
Produo de Prostaglandinas (PGE2), Prostaciclinas (PGI), Leucotrienos (LT)

Ativao GRE - Inibe a Transcrio Gnica de Citocinas , Inibe a atividade da Enzima COX-2 e
tambm Inibe a atividade da xido Ntrico Sintetase (sNO)
Mecanismo de Ao dos Glicocorticoides
Ao Intranuclear

Induzir/Ativar ou Inibir/Reprimir a Transcrio Gnica

Ao Permissiva - Ao no Nvel da Membrana Celular


Induz/Aumenta a Expresso de alguns Receptores
Aumenta a Expresso de Receptores -Adrenrgicos no Msculo Liso Vascular
Receptores -Adrenrgicos - Vasoconstrio - Aumenta Resistncia Vascular Perifrica
- Aumenta Presso Arterial
Aumenta a Expresso de Receptores de Angiotensina II (AT-1)
Angiotensina II - Estimula a Produo de Aldosterona
Aldosterona - Promove a Recaptao de Na+ e HO - Aumentando a Volemia Aumentado a Presso Arterial
Relacionados ao Efeito Colateral de Hipertenso Arterial

Pgina 126

Interao dos Receptores de Glicocorticoides (GR) - Fatores de Transcrio NF-kB e AP-1

Regulam a Expresso de Componentes do Sistema Imune


Reprime a Expresso de Citocinas

Efeitos dos Glicocorticoides


Resposta Inflamatria
Glicocorticoides - Promove a Produo de Anexina 1 - Anexina Tipo1 realizao a Inibio
da enzima Fosfolipase A2
Inibe Fosfolipase A2 - Diminui a Produo de cido Aracdnico
Diminui a Produo de todas as Vias do Metabolismo do cido Aracdnico - Ciclooxigenase
(COX) e tambm Lipooxigenase (LOX), diminuindo a produo de:
Prostaglandinas (PGE)
Prostaciclinas (PGI)
Vasodilatao
Vasodilatadora
Hiperalgsica
Antiagregante Plaquetrio
Citoproteo Gstrica
Tromboxano A2 (TXA2)
Leucotrienos (LT)
Vasoconstritor
Quimiotxico
Agregante Plaquetrio
Broconconstritor

Inibe a Expresso de Citocinas


Diminui a Ativao de Clulas do Sistema Imune (Clulas T)
Diminui Proliferao de Fibroblastos
Inibem todas as Fases da Resposta Inflamatria

Metabolismo - Protenas
Estimula - Catabolismo Proteico
Ativao do Catabolismo Proteico Muscular
Aumenta a Liberao de Aminocidos - Substratos para Sntese de Glicose Heptica
Reduo da Sntese de Protenas Musculares
Aumento da Sntese de Protenas Plasmticas pelo Fgado
Efeito Colateral - Fraqueza Muscular, Atrofia Muscular
Metabolismo - Carboidratos
Estmulo da Sntese de Glicose pelo Fgado
Estmulo da Sntese de Glicognio pelo Fgado - Reserva de Glicose
Inibe a Utilizao de Glicose Perifericamente
Internalizao de Transportadores de Glicose (GLUT) nas Membranas Celulares dos
Tecidos Perifricos
Reduo da Captao e Utilizao da Glicose Perifericamente
Efeito - Hiperglicemia
Aumenta a Liberao de Insulina (Controle Endgeno)
Efeito Colateral - Uso Prolongado - Aumenta a Liberao de Insulina, em resposta
aos Nveis Hiperglicmicos, provoca a Resistncia a Insulina - Efeito Diabetognico

Pgina 127

Contra-Indicao - Pacientes Diabticos

Metabolismo - Lipdios
Aumento da oferta de cidos Graxos Livres
Mobilizao de Gordura - Utilizando-a para Funo Energtica e Substrato para a Sntese
de outros Compostos
Redistribuio da Gordura Corporal
Diferente Afinidade que os Adipcitos possuem ao Efeito de Glicocorticoides ou Insulina
Membros - Maior Sensibilidade ao Cortisol - Liplise
Tronco (Esqueleto Axial) - Maior Afinidade a Insulina - Efeito Lipognico Central
Clulas Sanguneas
Aumento da Srie Vermelha - Hemoglobinas, Eritrcitos, Plaquetas
Reduo da Taxa de Remoo da Circulao e/ou Aumento da Liberao
Aumento da Viscosidade Sangunea - Efeito Trombognico
Reduo da Srie Branca - Eosinfilos, Basfilos, Moncitos, Linfcitos
Aumento do Sequestro nos Tecidos e/ou Supresso da Migrao
Depresso do Sistema Imune - Imunossupresso
Efeito Teraputico - Ps-Transplantes
Contra-Indicado - Infeces Recorrentes
Clulas sseas
Diminui Funo dos Osteoblastos
Aumento da Atividade dos Osteoclastos
Efeito Colateral - Osteopenia podendo levar a Osteoporose
Aumenta o Risco de Fraturas sseas
Rim
Menor Re-Absoro Renal de Ca+ - Hipocalcemia
Aumento da Re-Absoro Renal de Na+ e Excreo de K+ e H+ - Reteno Hidrossalina
Cuidado - Uso de Diurtico Expoliadores de K+ com Anti-Inflamatrios Esteroidais Hipocalemia Acentuada - Aumento da Excreo de K+
Trato GastroIntestinal (TGI)
Estmulo da Produo de cido e Pepsina Gstricos
Efeito Colateral - Gastrite, lcera, Perfurao
Menor Absoro de Ca+ - Hipocalcemia
Sistema Nervoso Central (SNC)

Glicocorticoides so Lipossolveis - Ultrapassam a Barreira Hematoenceflica (BHE) e


possuem Efeitos Centrais
Comportamento - Euforia, Insnia, Inquietao
Humor - Melhor do Humor, Bem-Estar

Pgina 128

Sintomas Psicticos
Labilidade Emocional
Contra-Indicao - Pacientes Psicticos
Sistema Cardiovascular (SCV)
Hipertenso Arterial
Msculo Esqueltico
Fraqueza Muscular, Fadiga

Farmacocintica
Absoro
Depende do Corticoide, da preparao, da Via de Administrao
Ligao Protenas Plasmticas
Glicocorticoides - 90% Ligado Protenas Plasmticas + 10% Livre no Plasma
Albumina
Transportina ou CBG - Globulina de Ligao Glicocorticoides
Metabolismo Heptico e Extra-Heptico
Eliminao Renal
Saber diferenciar a Reteno de Na+ - Para Uso diferenciado em Pacientes Hipertensos e
Pacientes com Problemas Renais
Atividade

Ao Curta
Hidrocortisona
Cortisona
Ao Intermediria
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisona
Mepredinisona
Triancinolona
Parametasona
Ao Longa
Betametasona
Dexametasona

Anti-Inflamatrio

Tpica

Reteno de
Na+

Dose Oral
Equivalente (mg)

Formas Disponveis

1
0,8

1
0

1
0,8

20
25

Oral, Injetvel, Tpica


Oral

4
4
5
5
5
10

0
4
5
0
5
0

0,8
0,8
0,5
0
0
0

5
5
4
4
4
2

Oral
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel

25-40
30

10
10

0
0

0,6
0,75

Oral, Injetvel, Tpica


Oral, Injetvel, Tpica

Usos Teraputicos

Anti-Inflamatrio
Imunossupressor
Antialrgico
Reposio Hormonal de Insuficincia Adrenal

Pgina 129

Exemplos Usos Teraputicos - Glicocorticoides


Doenas Endcrinas - Terapia de Reposio
Doena de Addison - Insuficincia Adreno-Cortical Primria Crnica
Doenas Vasculares e do Colgeno
Doenas Gastrointestinais
Lpus Eritematoso Sistmico
Necrose Heptica Aguda
Reaes e Processos Alrgicos
Doenas Neurolgicas
Asma
Esclerose Mltipla
Doenas Dermatolgicas
Doenas Oftalmolgicas
Dermatites
Conjuntivite Alrgica
Processos Inflamatrios Osteo-Articulares
Doenas Pulmonares
Doenas Hematolgicas
Pneumonia Aspirativa
Anemias Hemolticas
Doenas Renais
Doenas Infecciosas
Sndrome Nefrtica
AIDS
Transplante de rgos
Doenas Oncolgicas
Preveno e Tratamento
Linfomas
Retirada da Corticoterapia
Corticoterapia - O Uso de Glicocorticoides Exgenos por um Longo Perodo de Tempo

Provoca Atrofia da Adrenal -Inibio da Secreo de Cortisol por Glicocorticoides Exgenos


Podendo provocar uma Deficincia de Cortisol aps Interrupo Abrupta da Administrao
Necessrio - Fazer Retirada Gradual para um Retorno Fisiolgico da Atrofia Adrenal

Sndrome de Cushing
Excesso de Cortisol - Podendo ser causado por um Tumor Funcionante da Adrenal ou
Tumores Secretores de ACTH
Sinais e Sintomas

Cncava de Bfalo
Obesidade Centrpeta
Face em Lua Cheia
Osteoporose

Hipertrofia Cardaca
Distrbio Emocional
Hiperplasia Adrenal
Estrias Abdominais

Amenorria
Fraqueza Muscular
Equimoses

Efeitos Colaterais - Glicocorticoides


Corticoterapia Prolongada
Metabolismo Glicdico
Efeito Diabetognico - Hiperglicemia, Aumento da Resistncia a Insulina
Metabolismo Lipdico
Redistribuio da Gordura Corporal
Membros - Ao do Cortisol - Liplise
Tronco - Efeito Lipognico Central

Pgina 130

Metabolismo Proteico
Atrofia Muscular
Fraqueza Muscular e Flacidez
Estrias Violceas
Metabolismo Mineral
Reteno Hidrossalina
Hipopotassemia (Hipocalemia)
Hipocalcemia
Distrbios Hormonais
Excesso de Cortisol pode Alterar as Vias de TSH e GH
Distrbio do Crescimento/Nanismo, Hipotireoidismo
Sistema Cardiovascular (SCV)
Aumento da Atividade Adrenrgica - Hipertenso - Efeito Trombognico
Sistema Nervoso Central (SNC)
Euforia, Insnia, Agitao, Psicose/Ansiedade/Depresso
Trato Gastrointestinal (TGI)
lceras Silenciosas e Perfurao
Sangue
Aumento da Srie Vermelha - Aumentado Plaquetas e Hemcias
Efeito Trombognico - Aumenta a Agregao Plaquetria
Reduo da Srie Branca - Linfo/Mono/Eosinopenia
Reduo da Imunidade - Aparecimento de Infeces Atpicas ou Oportunistas ou
Reativao de Infeces Latentes
Olho
Elevao da Presso Intra-Ocular
Catarata Subcapsular Posterior

Contra-Indicaes

lceras Ppticas
Infeces Recorrentes e Ativas
Diabetes Mellitus
Psicoses
Osteoporose
Glaucoma

Interaes Medicamentosas - Glicocorticoides x ___________


Fenitona, Carbamazepina, Rifampicina
Aceleram o Metabolismo Heptico dos Glicocorticoides
Anticidos
Diminuem a Biodisponibilidade de Glicocorticoides
Diminuem o Efeito dos Glicocorticoides
Necessrio - Ajustar a Dose

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Estrognios e Contraceptivos
Aumentam o Tempo de Meia Vida dos Glicocorticoides - Prolongando sua Ao
Cuidado com a Toxicidade
AINES - Anti-Inflamatrios No Esteroidais
Aumentam a Incidncia de Efeitos Gastrointestinais
Diurticos Expoliadores de K+
Aumenta a Excreo de K+
Aumentam a Hipocalemia

Pgina 132

3.6.

Controle Farmacolgico das Reaes Alrgicas

Sntese de Histamina
Histamina - substncia relacionada ao desenvolvimento de reaes alrgicas, processos
inflamatrios e controle das secrees gstricas

Histidina ----L-histidina descarboxilase -----> Histamina

Armazenamento (Grnulos secretores) -Histamina


1- Mastcitos* - Nos tecidos
Clulas da epiderme, mucosa gstrica, brnquica e intestinal, sistema nervoso central
2- Basfilos - No Sangue
Liberao - Histamina
Imunolgica
Histamina como mediador de reaes alrgicas imediatas - Tipo I
Qumica
Induzida por frmacos
Exemplos - Morfina, Tubocurarina, Succinilcolina
Metabolismo - Histamina
Existem 2 Vias de Metabolizao da Histamina - Metilao x Oxidao
Metilao - Formao de um metablito que pode ser dosado na urina, o N-metil histamina
Elevadas doses de N-metil histamina na Urina - Sugestivo de Mastocitose

Receptores para Histamina


Receptores de Histamina - Receptores Metabotrpicos, acoplados a Protena G
Receptor
H1

Protena G
Gq
Estimulatrio

Localizao
Principal para Sintomas Alrgicos
Clulas neurais, Vias Areas, Hepatcitos, Clulas epiteliais, Neutrfilos,
Eosinfilos, Linfcitos T, Linfcitos B, Moncitos, Dendrcitos

H2

Gs
Estimulatrio

H3

Gi
Inibitrio
Gi
Inibitrio

Principal para Secrees Gstrica


Clulas neurais, Vias Areas, Hepatcitos, Clulas epiteliais, Neutrfilos,
Eosinfilos, Linfcitos T, Linfcitos B, Moncitos, Dendrcitos
Neutrfilo, Moncito, Neurnio histaminrgico, Inibe a liberao e
sntese de Histamina
Medula ssea, Clulas hematopoiticas, Eosinfilos, Neutrfilos,
Basfilos, Moncitos,

H4

Pgina 133

Efeitos da Histamina
Sistema Cardiovascular
Dilatao dos pequenos Vasos (Vasodilatao)
Rubor
Reduo da Resistncia Vascular Perifrica - Reduo da Presso Arterial - Hipotenso
H1 - Vasodilatao (Via NO) - Clulas Endoteliais - Mais rpida
H2 - Vasodilatao (Via AMPc) - Clulas Musculares Lisas Vasculares - Mais lenta
Aumento da Permeabilidade Vascular - H2
Aumento da Fora de contrao - H2
Aumento da Frequncia Cardaca - H2
Sistema Nervoso
Receptor H1
Estado de Alerta
mese
Inibio do apetite
Pr-Algsico
H1 - Terminaes nervosas sensoriais
Epiderme
Prurido
Receptor H3
Receptor H3 pr-sinptico - Modulao da liberao de Neurotransmissores
Msculo Liso
Receptor H1
Broncoconstrico
Contrao do Msculo Liso Intestinal
Sintomas das Doenas Alrgicas
Receptor H1
Prurido

Rinorreia

Broncoespasmo

Secreo Gstrica
Receptor H2
Clulas Enterocromafins - Estimulam a liberao de Histamina, que age em Receptor
H2, no qual vai aumentar a produo de cido [H+]
Usos Clnicos
Usos Clnicos - Pouco usado atualmente
Prova de Funo Pulmonar
Teste de Secreo Gstrica de cido
Teste cutneo de Alergia - Controle positivo (+)

Pgina 134

Contra-Indicaes
Pacientes Asmticos
Pacientes com lcera ativa de sangramento gastrointestinal
Toxicidade

Rubor
Hipotenso
Taquicardia reflexa
Cefaleia

Ppulas
Broncoconstrico
Mal estar gastrointestinal

Antagonista dos Receptores Histamnicos - Anti-Histamnicos


1) Antagonistas H1 - Anti-Histamnicos H1
2) Antagonistas H2
3) Antagonistas H3

Antagonistas H1 - Anti-Histamnicos H1
Mecanismo de Ao - Agonismo Inverso (Anti-Histamnico H1), mas supe que tambm ocorra
a Inibio Competitiva Reversvel (Antagonismo H1)
Anti-Histamnicos H1 - 1 Classe ou Clssicos ou 1 Gerao
Frmacos altamente lipossolveis - Atravessam a Barreira Hematoenceflica (BHE) e
produzem intensa sonolnica
Cloridrato de Difenidrina - 4 - 6h (Tempo de durao)
Clorfeniramina (Polaramine) - 4 - 6h (Tempo de durao)
Cloridrato de Prometazina (Fenergan) - 4 - 6h (Tempo de durao)
Anti-Histamnicos H1 - 2 Gerao
NO atravessam a Barreira Hemato-Enceflica - Sem efeitos no Sistema Nervoso Central
Muitos efeitos Cardiotxicos
Glicoprotena P - Realiza a detoxificao do Anti-Histamnico
Fexofenadina (Alegra) - 24h
Loratadina (Cloritin) - 12h
Anti-Histamnicos H1 - 1 Gerao

Anti-Histamnicos H1 - 2 Gerao

Posologia
Lipossolubilidade

3 ou 4x/dia
Lipoflicos - Atravessam a BHE
No so substratos da Glicoprotena P

Efeitos Adversos
Toxicidade

Causam diversos efeitos adversos


Presente

1 ou 2x/dia
No so Lipossolveis - NO
atravessam a BHE
So substratos da Glicoprotena P
No causam tantos efeitos adversos
Ausente (geralmente)

Pgina 135

Efeitos Farmacolgicos
Efeitos associados ao Bloqueio H1
1) Inibio dos seguintes efeitos
Broncoconstrico
Vasodilatao (Via NO)
Aumento da Permeabilidade Capilar
Formao de Edema
Prurido, Rinorreia
Aumento da secreo de glndulas salivares, lacrimais e da rvore brnquica
2) Sedao
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao (Etanolamidas, Difenidrina)
Intensidade varivel entre os subgrupos qumicos
3) Aes Anti-nauseantes e Anti-Hemticas
Efeitos No associados a Bloqueio H1
Efeito Antimuscarnico
Bloqueio dos Receptores alfa-adrenrgicos (Prometazina)
Hipotenso Ortosttica em indivduos susceptveis
Bloqueio da Serotonina (5-HT)
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao
Ciproeptadina semelhante a Fenotiazinas
Bloqueio dos Canais de Na+ em membranas excitveis
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao
Ao Anestsica local (Prometazida) - Efeito menos comum, s ocorre em doses
maiores que as doses teraputicas
Propriedades Anti-Inflamatrias
Possvel efeito em suprimir a ativao de NFKb pela Histamina
NFKb - Fator de transcrio relacionado com a produo de citocinas pr-inflamatrias
e molculas de adeso
Usos Clnicos
Preveno e tratamento de Reaes Alrgicas
Rinite Alrgica
Anti-Histamnicos H1 - Utilizados para evitar a Rinorreia e Prurido
Frmaco de Escolha - Corticoides, e uso de Agonistas alfa1
Urticria
Prefere-se Anti-Histamnicos H1 de 2 Gerao - Principalmente em pacientes Idosos
Dermatite Atpica
Prefere-se Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao (Difenidrina)
Profilaxia da Cinetose e Distrbios Vestibulares
Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao - So mais eficazes (Prometazina)
Eficcia aumentada quando associados a Efedrina ou Anfetamina

Pgina 136

Farmacocintica

Boa absoro por Via Oral


Amplamente distribudos pelo corpo (1 Gerao x SNC)
T Vida - 7-40h
Metabolismo Heptico (CYP 450) e Eliminao Renal
Pr-Frmacos
Terfenadina, Ebastina -----CO ------> Fexofenadina, Cerebastina

Efeitos Colaterais
Sistema Nervoso Central
Sedao
Zumbido
Tontura
Fadiga
Convulso em crianas
Ao Antimuscarnica (Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao)
Xerostomia
Reteno Urinria
Viso Turva
Constipao
Distrbios Gastrointestinais - Reduzem com administrao durante as refeies
Dermatite Alrgica
Arritmias Cardacas (Raro)
No ocorre em doses teraputicas
Prolonga o Intervalo QT (ECG)
Interaes Farmacolgicas
Farmacocinticas
Inibio do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1
Interao com Macroldeos (Eritromicina) Arritmias Cardacas
Induo do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1
Interao com Benzodiazepnicos
Farmacodinmicas - Sinergismo
Antagonistas H1 Sedativos + Frmacos depressores do SNC, lcool
Antagonistas H1 com propriedade Bloqueadora Autonmica - Bloqueadores Alfa/
Antimuscarnicos

Antagonistas H2
Mecanismo de Ao - Bloqueio dos receptores + Agonismo Inverso
Estruturas Qumicas - Cimetidina, Ranitidina
Efeitos Farmacolgicos associados ao Bloqueio H2
Reduo da secreo de cido Gstrico
Efeitos Cardiovasculares - Insignificantes em doses teraputicas
Potencializao da Resposta Imune??

Pgina 137

Efeitos Farmacolgicos NO associados ao Bloqueio H2


Inibio do Sistema Oxidativo de metabolizao de frmacos do Citocromo P450 Cimetidina e Ranitidina
Inibio do Metabolismo Gstrico de 1 Passagem do Etanol Cimetidina,Ranitidina e Nizatidina
Inibio da depurao renal de frmacos bsicos - Cimetidina e Ranitidina
Aes Anti-andrognicas - Cimetidina
Usos Clnicos
lceras Ppticas Duodenais, lceras Gstricas, Esofagite Erosiva, Doena do Refluxo
Gastro-Esofgico (DRGE)
Condies Hipersecretoras - Sndrome de Zollinger-Ellison (Tumor secretor de Gastrina),
Mastocitose sistmica, Mltiplos adenomas endcrinos
Hrnia de Hiato
lceras induzidas por estress
Farmacocintica
Metabolismo Heptico
Eliminao Renal
Baixo T Vida
Efeitos Colaterais
Efeitos Colaterais mais comuns e brandos
Diarreia
Cefaleia
Vmitos
Tontura
Erupes Cutneas
Artralgia
Sonolncia
Constipao
Efeitos Colaterais mais raros e graves
Disfuno do SNC - Confuso, Delrio, Alucinao, Fala arrastada
Disfuno Sexual
Homens - Ginecomastia, Reduo contagem de espermatozoides, Impotncia reversvel
Mulheres - Galactorreia
Discrasias Sanguneas
Granulocitopenia, Trombocitopenia, Neutropenia, Anemia Aplstica
Toxicidade Heptica
Efeitos Colestticos reversveis - Cimetidina
Hepatite reversvel com ou sem Ictercia - Ranitidina
Interaes Farmacolgicas - Farmacocinticas
Inibio do Metabolismo de outros frmacos pelos Bloqueadores H2
Bloqueiam a CYP 450
Varfarina, Fenitona, Lidocana

Pgina 138

4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.

Modulao Farmacolgica da Excitao Cardaca...........................pg. 140


Modulao Farmacolgica da Contrao/Relaxamento Cardaco...pg. 155
Farmacologia da Contrao e Relaxamento do Msculo Liso.........pg. 171
Neurotransmissores - Transmisso GABArgica e Glutamatrgica.pg. 179
Neurotransmissores - Sinapses Serotoninrgicas..............................pg.190

Pgina 139

4.1.

Modulao Farmacolgica da Excitao Cardaca

Sistema Cardiovascular
Fundamental para a manuteno do Equilbrio Homeosttico
Transporte de Nutrientes
Transporte de Metablitos
Transporte Hormonal
Transferncia Trmica
Excitao Rtmica do Corao
Corao - Gera Impulsos Eltricos Rtmicos
Contrao do Miocrdio
trios se contraem
Enchimento do Ventrculo
Diferentes Pores do Ventrculo se Contraem quase simultaneamente
Gerando Presso nas Cmaras Ventriculares

Vias de Gerao e Conduo do Impulso Eltrico Cardaco


N Sino-Atrial (N SA)

Localizao - Juno Veia Cava Superior e trio Direito


Principal Marca-Passo Cardaco
Automatismo - Gera sua prpria Despolarizao (Ativao)
Ritmicidade - Regularidade da Atividade Marca-Passo

Vias Internodais - Conduzem o Impulso gerado no N Sino-Atrial at o N trio-Ventricular


N trio-Ventricular (N AV)

Localizao - Septo Interatrial


Realiza um Retardo fisiolgico da Conduo Eltrica Cardaca

Feixe de His - Ramos Direito e Esquerdo

Localizao - Septo Interventricular


Conduo Unidirecional - Conduzem o Impulso Eltrico somente em direo aos
Ventrculos, impedem que ocorram Fenmenos de Reentrada por essa Via

Fibras de Purkinje

Conduzem o Impulso pelas paredes do Ventrculo


Alta Velocidade de Conduo - Muitas Junes GAP

Pgina 140

Potencial de Membrana em Repouso


[Na+] e [Ca+] - Mais Concentrados Fora do Micito
[K+] - Mais Concentrado Dentro do Micito, Maior Permeabilidade em Repouso
Potencial de Repouso (Em) = -90 mV

Potencial de Difuso de [K+] - Se os ons [K+], fossem os nicos fatores causadores do


Potencial de Repouso, ele seria -94 mV
Potencial de Difuso de [Na+] - O potencial,somente, dos ons [Na+] de +61 mV
Bomba de Na+/K+ (ATPase Na+/K+) - Transporta 3 ons [Na+] para Fora da clula, e 2
ons [K+] para Dentro da Clula, gerando - 4 mV

Juntando todos estes fatores possvel calcular o Potencial de Repouso que -90 mV
Energia para o Movimento Inico

Diferenas entre Concentraes Inicas no meio Intracelular e Extracelular


Geram um Gradiente Eltrico e um Gradiente Qumico -Fornecem a Energia para o
Movimento dos ons durante o Potencial de Ao

Potencial de Ao - Correntes Inicas


Inclinao da Fase Despolarizante Inicial (Fase 0) - 2 tipos de Potenciais de Ao Cardaco

Potencial de Ao Cardaco - Resposta Rpida


Localizao - Micitos Atriais e Ventriculares, Fibras de Purkinje
Potencial de Repouso - Mais Negativo - -90 mV
Velocidade e Amplitude dos Potencias de Ao - Maiores
Fase 0 - Despolarizao (Ascendente)
Canais de Na+ Voltagem-Dependente Abertos - Influxo de [Na+]
Estmulos que despolarizem a Fibra Cardaca at Limiar de Excitabilidade (-65 mV), abre
Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Gerando Despolarizao dos Micitos
Fase 1 - Repolarizao Parcial

Canais de K+ Abertos - Efluxo de [K+]


Breve perodo inicial de Repolarizao
Canais Transientes (Ito) de K+ - Efluxo Transiente de K+, repolariza parcialmente a clula
Perodo Refratrio Efetivo (Fase 0-3) - Canais de Na+ no Estado Inativo - No importando
a Intensidade do Estmulo no se pode gerar novos potencias de ao nesta fase

Fase 2 - Plat
Equilbrio entre Efluxo de K+ e Influxo de Ca+
Canais Lentos de Ca+ - Influxo de Ca+
Canis Transientes (Ito) de K+, Canais Ik e Ik - Efluxo de K+

Pgina 141

Fase 3 - Repolarizao (Descendente)


Efluxo de K+
Canal Retificador Tardio de K+ e Canais Ito - Promovem o Efluxo de K+
Perodo Refratrio Relativo (Fase 3-4) - Canais de Na+ no Estado Fechado - Algum
estmulo que ultrapasse o Limiar de Excitabilidade pode gerar um novo Potencial de Ao
Fase 4 - Repouso

Potencial de Membrana de Repouso (EmV) = -85 a -90 mV


Maior Permeabilidade em Repouso ao [K+]
Bomba de Na+/K+ ATPase - Restaura as concentraes inicas de Repouso
ATPase de Ca+ - Elimina os ons [Ca+] do Interior da Clula

Potencial de Ao Cardaco - Resposta Lenta


Localizao - N Sino-Atrial (SA), N trio-Ventricular (AV)
Potencial de Repouso - Menos Negativo - -55 a -60 mV
Velocidade e Amplitude dos Potencias de Ao so Menores
Fase 0 - Despolarizao Lenta e Gradual
Influxo de Ca+ gerando a Despolarizao
Despolarizao NO DEPENDE da corrente de [Na+]
Fase 1 - INEXISTENTE no Potencial de Resposta Lenta
Fase 2 - Repolarizao Lenta - Ausncia de Plat Definido
Plat curto e no estvel
Influxo de Ca+ contrabalanceado pelo Efluxo de K+
Fase 3 - Repolarizao Rpida
Canais de K+ Abertos - Efluxo de [K+]
Canais de Ca+ - Estado Fechado
Fase 4 - Despolarizao Diastlica
Potencial Marcapasso = -55 a -60 mV
N Sino-Atrial
Fase 3 - Ocorre um grande Efluxo de K+ que Hiperpolariza a Clula que ativa Canais de
Na+ que geram a Corrente Funy (If)
Corrente Funny (If) de Na+ - Gera um Influxo de Na+ que inicia a despolarizao
Essa Despolarizao Inicial faz com que o potencial de membrana se torne mais
positivo, ativando Canais de Ca+, o Influxo de ons Ca+ o principal responsvel pela
Despolarizao Diastlica

Pgina 142

Diferena dos Potenciais de Ao - Aplicao


Tetrodotoxina - Bloqueador de Canais de [Na+]
Mangans - Bloqueador de Canais de [Ca+]
N Sino-Atrial - Fibra de Resposta Lenta

Tetrodotoxina - No Altera em nada no Potencial de Ao Nodal


Mangans - Bloqueia o Potencial de Ao

Fibras de Purkinje - Fibra de Resposta Rpida

Tetrodotoxina - Transforma o Potencial de Ao Resposta Rpida em Potencial de


Ao Resposta Lenta
Mangans - Ausncia da Fase 2 (Plat) no Potencial de Ao de Resposta Rpida

Diferenas das Fibras Cardacas


Parmetro
Localizao
Despolarizao
Potencial de Repouso
Amplitude do Potencial de Ao
Recuperao da Excitabilidade
Inibidores
Colinrgicos

Fibras Rpidas
trios, Ventrculos e
Fibras de Purkinje
[Na+]
-90 mV
130 mV
Imediata aps Repolarizao
Anestsicos Locais
Pouco Efeito

Fibras Lentas
Nodo Sino-Atrial
Nodo trio-Ventricular
[Ca+]
-60 mV
35-75 mV
Tardia aps Repolarizao
Antagonistas Ca+
Inibio

Adrenrgicos

Excitao

Excitao

Fase 4

Estvel - Levemente Instvel

Despolarizao Diastlica Espontnea

Propriedades Eletrofisiolgicas do Tecido Cardaco


Eletrofisiolgicas
Cronotropismo - Automatismo
Velocidade de Contrao
Capacidade do Corao de gerar seus prprios estmulos eltricos, independentemente de
influencias extrnsecas ao rgo
Automatismo - Modificado por diversos fatores, adaptando a frequncia do contrao do
corao as necessidades fisiolgicas ou alterando-se em situaes patolgicas
Batmotropismo - Excitabilidade
Capacidade do Miocrdio de Reagir quando estimulado - Reao que se estende por todo
o rgo
Dromotropismo - Condutibilidade
Velocidade de Conduo dos Impulsos Eltricos

Pgina 143

Conduo do Processo de Ativao Eltrica por todo o Miocrdio, numa sequencia


sistematicamente estabelecida, a qual se segue a contrao do Corao como um todo
Mecnicas
Inotropismo - Contratilidade
Fora de Contrao
a propriedade do Corao de se contrair ativamente como um todo, uma vez estimulada
toda a sua musculatura, resultando na Contrao Sistlica
Lusitropismo - Distensibilidade
Capacidade de Relaxamento Global do Corao, uma vez cessada sua Contrao Corresponde a Fase de Relaxamento Diastlico

Automatismo
Marca-passo Normal - N Sino-Atrial
Marca-passo Latente - N trio-Ventricular, Feixe de His e Ramos e Fibras de Purkinje
Simptico - 1 - Aumentando o Automatismo
Parassimptico - M2 - Diminuindo o Automatismo

Excitabilidade e Condutibilidade
Condutibilidade dV / dT = Vmx
Velocidade de Conduo no Miocrdio

Fibras de Purkinje = 500 V/s


Fibras Ventriculares = 200 V/s
Fibras Atriais = 100-200 V/s
N trio-Ventricular = 5-15 V/s

Eletrofisiologia Cardaca - Eletrocardiograma (ECG)


Eletrofisiologia - Preocupa-se com a Origem e Propagao do Estmulo Eltrico Cardaco
Incio da Ativao Eltrica - Disparo do N Sino-Atrial
Onda P - Contrao (Ativao) Atrial
Intervalo PR - Conduo trio-Ventricular
N trio-Ventricular - Feixe de His - Retardo Fisiolgico da Conduo
Complexo QRS - Contrao (Ativao) Ventricular
Ativao Septal
Ativao das Paredes Livres
Ativao das Pores Basais
Onda T - Recuperao (Relaxamento) Ventricular
Onda U - Ativao Ventricular Tardia

Pgina 144

Refratariedade
Curto espao de Tempo que a Clula Cardaca fica Incapaz de responder a Estmulos
Perodo Refratrio Efetivo ou Absoluto (PRE) - Fases 0-3 - Perodo que o Micito Incapaz
de gerar novo Potencial de Ao, no importando a Intensidade do Estmulo
Perodo Refratrio Relativo (PRR) - Fase 3-4 - Perodo onde um Estmulo que ultrapasse o
Limiar de Excitabilidade pode gerar um novo Potencial de Ao no Micito

Arritmias
Arritmias - Distrbios na Origem do Impulso e/ou na Conduo do Impulso
Antiarrtmicos - Substncias capazes de prevenir ou reverter Arritmias Cardacas
Antiarrtmicos - Atuam diretamente nas Clulas Cardaca, inferindo uma ao dos
Neurotransmissores ou Modificando suas Propriedades Eltricas de modo a corrigir
alteraes de Automatismo e/ou Condutibilidade
Classificao Simplificada das Arritmias
Local de Origem - Supraventriculares e Ventriculares
Taquiarritmia e Bradiarritmia
Distrbios dos Ritmos Cardacos

Atividade de Marca-Passo Ectpica


Bloqueio Cardaco - Leso Isqumica do N trio-Ventricular, gerando Contraes
Independentes
Ps-Despolarizaes Tardias
Reentrada

Fatores que Precipitam ou Exacerbam as Arritmias


Anormalidades Eletrolticas
Anormalidades Metablicas
Cardacas
Exemplo - Miocardiopatias, Isquemia, Estimulao Mecnica (Cirurgia, Catter)
Autonmicas ou Endcrinas
Excesso de Catecolaminas - Feocromocitoma
Hipertireoidismo
Medicamentos - Antiarrtmicos, Antidepressivos

Principais Arritmias
1. Bradiarritmias
Bradicardia Sinusal aps Infarto do Miocrdio (IAM)
2. Taquiarritmias
Flutter e Fibrilao Atrial
Taquicardia Supraventricular Paroxstica

Pgina 145

Contraes Ventriculares Prematuras - Extrassstoles


Taquicardia e Fibrilao Ventricular
Mecanismos das Arritmias Cardacas
1. Alterao na Formao do Impulso
1.1 Modificao do Automatismo Sinusal
Taquicardia / Bradicardia Sinusal
1.2 Automatismo Anormal - Foco Ectpico
Atividade Deflagrada
Ps-Despolarizaes Tardias / Ps-Despolarizaes Precoces
2. Alterao na Conduo do Impulso (Reentrada)
2.1 Taquiarritmias
Extrassstoles - Despolarizaes Precoces
Taquicardias - Frequncia Cardaca (FC) > 100 bpm
2.2. Bradiarritmias
Escapes - Despolarizaes Tardias
Bradicardias - Frequncia Cardaca (FC) < 60 bpm
Automatismo Sinusal Alterado
Bradicardia Sinusal
Tratamento - Atropina
Taquicardia Sinusal
Estiramento, Hipocalemia
Catecolaminas
Exemplo - Estresse, Ansiedade, Dor, Tabagismo, Feocromocitoma
Tratamento - -Bloqueadores, Estmulo Vagal
Taquiarritmias por Atividade Deflagrada
Ps-Despolarizaes Tardias - DAD (Delayed Post-Despolarization)
Aumento da Condutncia ao [Ca+]
Isquemia Miocrdica
Estresse Adrenrgico
Intoxicao Digitlica
Ps-Despolarizao Precoce - EAD (Early Post-Despolarization)
Aumento da Durao do Potencial de Ao - Aumento do Intervalo QT - TV
Bloqueador dos Canais de K+
Diminuio da Condutncia a [K+] e [Mg+]
Bradicardia
Torsades de Pointes - Taquicardia Ventricular Polimrfica, associada ao Prolongamento do
Intervalo QT

Pgina 146

Taquiarritmias por Alterao na Conduo - Fenmeno de Reentrada


Condies para Reentrada
1. Circuito
2. Regio de Conduo Lenta - Bloqueio Unidirecional
3. Conduo do Impulso Retrgrado
Localizao da Reentrada
Ventrculos - Juno das Fibras de Purkinje com o Tecido Ventricular - Taquicardias
Ventriculares
trio - Flutter Atrial e Fibrilao Atrial
N trio-Ventricular - Arritmias Supra-Ventriculares por Reentrada
Via Acessria - Sndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW)
Reentradas - Juno das Fibras de Purkinje com Tecido Ventricular - Taquicardias Ventriculares
Tratamento Farmacolgico
Bloqueio Unidirecional Bloqueio Bidirecional
Aumento do Perodo Refratrio Efetivo (PRE)
Queda da Velocidade de Conduo
Reentradas Atriais - Flutter Atrial e Fibrilao Atrial
Interferncia Farmacolgica - Objetivos
Bloqueio Unidirecional Bloqueio Bidirecional
Aumento do Perodo Refratrio Efetivo (PRE)
Queda da Velocidade de Conduo
Reduzir a Taxa de Despolarizao Ventricular
Reentradas Nodais (TSV) - Interferncia Farmacolgica
Bloqueio Unidirecional Bloqueio Bidirecional
Aumento do Perodo Refratrio Efetivo (PRE)
Queda da Velocidade de Conduo

Sndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW)- Reentrada por Via Acessria


Conduo Alterada por Reentrada - Taquicardia por Reentrada
Sndrome de Wolf-Parkinson-White - Presena de Via Acessria de Conduo trio Ventricular
Extrassstoles Atriais ou Ventriculares - Podem iniciar esta Taquiarritmia de Reentrada
Despolarizao Atrial Precoce pelo N Sino-Atrial- Conduzida pela Via Fisiolgica at o N
trio-Ventricular e depois Feixe de His e Fibras de Purkinje gerando a Contrao Ventricular
Estmulo Precoce pode Reentrar Retrogradamente nos trios pela Via Acessria
Mesmo Impulso vai novamente ser conduzido pelo N trio-Ventricular / Feixe de His por
todo o Ventrculo e novamente ir sofrer o fenmeno de Reentrada pela Via Acessria

Pgina 147

Eletrocardiograma - Padro de Wolf Parkinson White


Intervalo PR - Curto
Complexo QRS - Precoce e Alargamento e Espessamento do Ramo Inicial de QRS
Onda Delta - Localizada no inicio do Complexo QRS. Representa um Complexo QRS PrExcitado, que a Despolarizao Inicial que ocorre pela Via Acessria
Tratamento Farmacolgico - Sndrome de Wolf-Parkinson-White
Tratamento Recomendado - Ablao por Cateter
-Bloqueadores (Classe II) e Bloqueadores de Canais de Ca+ (Classe IV) e Digoxina
Promovem uma Reduo da Velocidade de Despolarizao
Prolongamento do Perodo Refratrio da Via Fisiolgica
Facilitam a Transmisso do Impulso pela Via Acessria - Taquicardia por Reentrada
NO devem ser utilizados para tratamento da Sndrome de Wolf-Parkinson-White

Frmacos que Atuam na Excitabilidade Cardaca


Adenosina

Diminui AMPc e Aumenta o [K+], Acetilcolina nos Nodos e Diminui a corrente de [Ca+]
Desaminao no Endotlio
Dose de Ataque - Intravenosa (IV)
Efeitos Adversos - Assstole, Dispnia, Angina, Tonturas, Nuseas
Usos Clnicos - Arritmia Supraventricular de Reentrada

Glicosdeos Cardacos
Inibidores da Bomba Na+ /K+ ATPase
Diminuio do Automatismo e Aumento do Potencial de Repouso nos Nodos e Clulas
Atriais - Aumenta o Tnus Vagal
Diminuio da Velocidade de Conduo e Aumento do Perodo Refratrio no N trioVentricular
Uso Clnico - Fibrilao Atrial

Antiarrtmicos
Classificao dos Antiarrtmicos
Classes
I
a
b
c
II
III

Mecanismo
Bloqueador de Canal de Na+
Vc / PRE

Vc / PRE
Vc / PRE
-Bloqueador
Bloqueador de Canal de K+

IV

Bloqueador de Canal de Ca++

Frmacos
Quinidina, Procainamida, Disopiramida
Lidocana, Mexiletina
Propafenona, Encainida, Flecainida
Propranolol, Atenolol, Sotalol
Amiodarona, Sotalol
Dofetilide e Ibutilide
Verapramil, Diltiazem

Pgina 148

Antiarrtmicos Classe I - Bloqueadores de Canais de Na+

Aumenta o Limiar de Despolarizao


Diminui a Velocidade de Conduo - QRS
Diminui o Automatismo das Fibras de Purkinje - Diminui a Inclinao da Fase 4
Aumenta a Refratariedade

Efeitos - Antiarrtmicos Classe I (Ia, Ib, Ic)

Fibras de Resposta Rpida - Diminui Amplitude e Velocidade do Potencial de Ao


Transforma Potencias de Ao de Resposta Rpida em Resposta Lenta
No altera em nada o Potencial de Ao de Resposta Lenta
Quinidina (Ia)- Alm de realizar o Bloqueio de Canais de Na+ tambm Bloqueia Canais de
K+, Prolongando a fase de Repolarizao, Aumentando a Durao do Potencial de Ao

I
Ia
Ib
Ic

Bloqueio de Canal de Na+


++ - Canal Aberto
+ - Canal Inativado
+++ - Canal Aberto / Inativo

Tempo Recuperao
1- 10 s
<1s
> 10 s

Vc

PRE

0-

Frmaco
Quinidina
Lidocana
Encainida

Antiarrtmicos Classe I - Bloqueadores de Canais de Na+ - Subdiviso


Ia - Quinidina, Procainamida
Repolarizao Prolongada
Ib - Lidocana
Repolarizao Encurtada
Ic - Encainida, Flecainida, Propafenona
Nenhuma Alterao na Repolarizao
Subdiviso de Classe I - Deve-se Cintica da Interao com os Canais de Na+

Classe Ia (Quinidina, Procainamida) - Cintica de Recuperao 1 - 10s


Classe Ib (Lidocana) - Cintica de Recuperao < 1s
Classe Ic (Encainida, Flecainida, Propafenona) - Cintica de Recuperao > 10s

Subgrupo Ia - Quinidina e Procainamida


Frmacos
Quinidina
Procainamida
Efeitos

Na+
K+
++
+
++
Mecanismo Antiarrtmico
ECG - PR QRS QT

M2
++/+++
+
Efeitos Gastrointestinais
Aumenta os Efeitos
Simpticos

++
Queda da Presso
Arterial

Indicao Clnica
Arritmias Ventriculares
Reverso Aguda e Preveno de Taquicardia Supraventricular

Pgina 149

Preveno da Taquicardia Ventricular ou da Fibrilao Ventricular


Quinidina - Efeitos Colaterais
Sistemas
Sistema Cardiovascular
Trato Gastrointestinal

Neurolgico (Cinchonismo)

Imunolgico

Efeitos Adversos
Hipotenso - Bloqueio
Taquicardia Sinusal e Vc NAV
Torsades de Pointes
Diarria
Nuseas e Vmitos
Cefaleia
Zumbidos e Perda de Audio
Distrbios Visuais
Confuso Mental
Delrio e Psicoses
Depresso Medular
Trombocitopenia
Hepatite
Lpus Eritematoso

Subgrupo Ib - Lidocana
Mecanismo Antiarrtmico

Bloqueio de Canal de Na+ no Estado Inativo


Diminui Velocidade de Conduo (Vc) - Inibe Reentrada
Diminui Automatismo Fibras de Purkinje
Aumento Limiar para Fibrilao
Tecidos Despolarizados, Frequncia Cardaca Elevada
Tecidos com Potencial de Ao (PA) Prolongado (Ventrculo)

Vantagens

Doses Teraputicas - 1-4 mg/min


Ritmo Sinusal ou Conduo Normal
Hipotenso
Contratilidade do Miocrdio

Administrao - Endovenosa (EV) para tratar ou prevenir Arritmias Ventriculares ps IAM


Indicao
Arritmias Ventriculares - Droga de Escolha
Tratamento e Preveno da Taquicardia Ventricular e Fibrilao Ventricular durante e
imediatamente aps o Infarto Agudo do Miocrdio (IAM)
Efeitos Adversos
Sistema Nervoso Central - Depresso Respiratria e Convulso

Pgina 150

Subgrupo Ic - Flecainida, Encainida e Propafenona


Frmacos

Mecanismo

Automatismo

Perodo Refratrio
Efetivo (PRE)

Velocidade de
Conduo (Vc)

Contratilidade

Flecainida

Bloqueio de Na+ e K+

Propafenona

Bloqueador e Na+

Mecanismo de Ao - Bloqueia Canal de Na+ no Estado Aberto/Inativo


ECG - PR - QRS - 0 QT
Indicao

Preveno da Taquicardia Supra-Ventricular (TSV) - Fibrilao Atrial


Preveno da Taquicardia Ventricular - Uso Crnico?
Taquiarritmias Recorrentes associadas a Vias de Conduo Anormal Sndrome de Wolf-Parkinson-White

Antiarrtmicos Classe II - -Bloqueadores


Mecanismo de Ao
Adrenrgicos - Cronotropismo e Inotropismo Positivos
Antagonismo Competitivo a ao de Catecolaminas em Receptores , Impedem o
Aumento de AMPc intracelular promovido por catecolaminas, diminuindo o Influxo de Ca+
Efeito - Encurtam o Plat, Reduo da Velocidade de Despolarizao com uma Reduo da
Frequncia Cardaca

Propranolol (Inderal)
Acebutalol

Esmolol
Metoprolol

Frmacos

Mecanismo

Propranolol
Atenolol

Bloqueio No Seletivo
Bloqueio 1 Seletivo

Automatismo

Atenolol (Atenolol)
Timolol

PRE, Velocidade de
Conduo (NAV)

Contratilidade

ECG - PR - 0QRS - 0/ QT
Sotalol

Bloqueio e Bloqueio de K+

Indicao
Profilaxia de Taquiarritmias pelo Aumento da Atividade Simptica
Controle da Taxa Ventricular nas Taquicardia Supra-Ventriculares (TSV)
Reduz a Mortalidade Ps-IAM
Contra-Indicao - Sndrome de Wolf-Parkinson-White
Efeitos Adversos
Broncoespasmo
Efeitos Cardiovasculares e Centrais

Pgina 151

Antiarrtmicos Classe III - Bloqueadores de K+


Bloqueadores de Canais de K+ Retificadores
Inibem a Sada de K+ da Clula - Prolongam a Durao da Repolarizao (Fase 3)
Aumentam a Durao do Potencial de Ao
Prolongam o Plat
Aumenta o Perodo Refratrio
Ibutilide - Aumenta a Condutncia ao Na+ e Despolarizao - QT
Frmacos

K+

Efeitos Cardiovasculares

Amiodarona

+++

++

++

ECG - PR - QRS - QT
Presso Arterial - Frequncia Cardaca
0/ - Contratilidade - Bloqueio trio-Ventricular
QT
Sem Efeitos Extra-Cardacos

Efeitos Extra-Cardacos
Dofetilide
Ibutilide

+++
+++

Amiodarona

Taquicardia Ventricular (TV) ou Fibrilao resistente a outras drogas


Preveno da Fibrilao Atrial
Diminui Mortalidade Ps-IAM
Amiodarona - Trial Metal-Analysis Investigators

Ibutilide

Converso da Fibrilao ou Flutter Atrial em Ritmo Sinusal

Dofetilide

Manuteno do Ritmo Sinusal aps a Cardioverso da Fibrilao Atrial

Antiarrtmicos Classe IV - Bloqueadores de Canais de Ca+


Verapramil
Diidropiridinas - Nifedipina e Amlodipina
Diltiazem
Efeitos
Diminuem o Plat
Diminuem o Perodo Refratrio
Fibras de Resposta Lenta - Diminuem a Despolarizao e Velocidade de Conduo
Indicao Teraputica

Arritmias - Principalmente Verapramil


Taquicardias Supraventriculares por Reentrada Nodal
Controle da Taxa Ventricular - Taquicardia Supraventriculares (TSV)
Hipertenso - Nifedipina
Angina - Principalmente Nifedipina

Pgina 152

Contra-Indicao - Sndrome de Wolf-Parkinson-White


Efeitos Adversos

Bradicardia Sinusal
Bloqueio trio-Ventricular (AV)
Diminuio da Contratilidade - Diminuio do Dbito Cardaco (DC)
Hipotenso
Constipao - Verapramil por Via Oral
Diidropiridinas - Rubor e Edema

Diidropiridinas - Nifedipina e Amlodipina

Mais Seletivos para Canais de Clcio da Musculatura Lisa


Bloqueio de Canais de Ca+ no Msculo Liso - Vasodilatao
Pode ocorrer Taquicardia Reflexa

Verapramil

Cardio Seletivo

Diltiazem

No-Seletivo

No Passado Verapramil Administrado por Via Intravenosa (IV) - Extinguir Taquicardias


Supra-Ventriculares (TSV) - Atualmente seu uso para este fim raro, pois a Adenosina mais
segura

Resumo
Taquicardia Supra-Ventricular (TSV)
Antiarrtmico Classe Ia - Quinidina, Procainamida
Antiarrtmico Classe Ic - Flecainida, Propafenona
Antiarrtmico Classe III - Amiodarona, Dofetilide, Ibutilide
Taquicardia Ventricular (TV)
Antiarrtmico Classe Ib - Lidocana
Antiarrtmico Classe III - Amiodarona
N trio-Ventricular (NAV)
Antiarrtmico Classe II - Bloqueadores -Adrenrgicos
(Propranolol)
Antiarrtmico Classe III - Bloqueadores de Canais de K+ (Amiodarona)
Antiarrtmico Classe IV - Bloqueadores de Canais de Ca+ (Verapramil)
Digitlicos e Adenosina

Pgina 153

Outras Drogas e ons usados em Arritmias


Atropina - Antagonista Muscarnico
Bradicardia Sinusal com Alteraes Hemodinmicas
Adrenalina - Agonista Adrenrgico
Parada Cardaca
Isoprenalina - Agonista Adrenrgico
Bradicardia por Bloqueio Cardaco
Adenosina
Taquicardia Supra-Ventricular (TSV) por Hipercalcemia
Cloreto de Magnsio
Fibrilao Ventricular

Pgina 154

4.2.

Modulao Farmacolgica da Contrao e Relaxamento Cardaco

Contrao Cardaca

N Sino-Atrial (SA) - Clulas Marca-Passo geram Despolarizaes Espontneas, que so


conduzidas por todo o Msculo Cardaco
Tbulos T - Distribuem a Excitao das Fibras Cardacas para o interior de outras clulas
Essa despolarizao, promove a gerao de Potencial de Ao nos Micitos
Potencial de Ao -Abre Canais de Ca+ Voltagem-Dependente - Influxo de [Ca+]
Influxo de [Ca+] - Ativa Receptores de Rianodina, que so Canais de [Ca+] presentes no
Retculo Sarcoplasmtico, que um local de armazenamento de Ca+ Intracelular
Receptor de Rianodina Ativo - Grande Liberao de [Ca+] do Retculo Sarcoplasmtico
[Ca+] se liga a Troponina C Complexo [Ca+]-Troponina C interagem com a Tropomiosina,
desbloqueando os Stios Ativos da Actina
Contrao Muscular Cardaca

Receptor 1-Adrenrgicos (Catecolaminas) - Se ligam ao Receptores 1, Ativando a Enzima


Adenilil Ciclase, que Aumenta os nveis de AMPc - Ativando PKA - PKA fosforila Canais de Ca+
no Sarcolema e causa Aumento no Influxo de Ca+ Aumentando a Fora Contrtil

Insuficincia Cardaca
Mltiplas Causas

Hipertenso Arterial
Valvulopatias
Arritmias

Doena de Chagas
lcool

Cardiopatias
Isqumica ou Dilatada

Geralmente - Dbito Cardaco (DC) Abaixo do normal


Disfuno Sistlica - Fora Inadequada para Ejeo normal do sangue
Disfuno Diastlica - Relaxamento Inadequado para enchimento normal
Fisiopatologia - Insuficincia Cardaca
Queda do Dbito Cardaco - DC
Ativao do Sistema Nervoso Simptico
Vasoconstrio
Aumenta Presso Venosa Central
Diminui Perfuso Tecidual
Diminui Fluxo Sanguneo Renal
Ativao do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Promove o Aumento da Sntese e Secreo de Renina

Pgina 155

Angiotensinognio ---- Renina ------> Angiotensina I


Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I
Estimulao Simptica + Vasoconstrio - Aumentando a Resistncia Vascular
Perifrica (RVP) - Aumentando a Presso Arterial (PA)
Estimula o Remodelamento Cardaco e o Crescimento Vascular
Age sobre as clulas do Crtex da Adrenal - Estimulando a Secreo de Aldosterona
Aumento Secreo de Aldosterona - Reabsoro de Na+ e HO - Aumento da Volemia Aumento da Presso Arterial
O Aumento da Presso Venosa Central aumenta a Pr-Carga
A Queda do Fluxo Sanguneo Renal junto a Vasoconstrio promove Aumento da Ps -Carga
Sintomas

Dispnia e Ortopnia
Fadiga
Tosse - Hemoptise
Edema
Oligria

Origem (Etiologias)
Insuficincia Coronria
Hipertenso Arterial

Cardiomiopatia Chagsica
Doena Valvular

Mecanismos

Sobrecarga
Dilatao e Hipertrofia
Ativao do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Ativao do Sistema Adrenrgico
Remodelamento Cardaco

Falncia Cardaca - Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC)


Origens

Doenas Coronarianas Isqumicas


Sobrecarga de Volume
Sobrecarga de Presso

Consequncias

Disfuno Ventricular Sistlica


Disfuno Ventricular Diastlica

Pgina 156

Insuficincia Cardaca
Insuficincia Cardaca Sistlica

Fora de Ejeo (Fej) - Diminui


Volume Sistlico Final (VSF) - Aumenta
Volume Diastlico Final (VDF) - Aumenta
Presso Diastlica Final (PDF) - Aumenta

Insuficincia Cardaca Diastlica

Fora de Ejeo (Fej) - Normal


Volume Diastlico Final (VDF) - Diminui
Presso Diastlica Final (PDF) - Aumenta
Diminui o Relaxamento Ventricular
Aumenta a Rigidez Ventricular

Fisiopatologia
1.
2.
3.
4.

Hipertenso Arterial - Miocardiopatias


Aumento da Pr e/ou Ps-Carga - Diminui Ejeo
Insuficincia Sistlica e Diastlica
Remodelagem Cardaca - Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC)

Remodelamento Cardaco - Falncia Cardaca


Falncia Cardaca
Aumento da Pr e Ps-Carga
Expanso do Volume
Provoca um Estresse da Parede Ventricular
Aumento da Secreo de Catecolaminas e Angiotensina II
Aumenta e Expresso de Proto-Oncogenes
Aumenta a Produo de Fatores de Crescimento
Aumento a Sntese de Matriz Proteica Extracelular
Induo da Apoptose de Micitos
Promove a Proliferao de Fibroblastos
Fibrose do Miocrdio
Aumento da Secreo de Aldosterona
Remodelamento Ventricular - Disfuno Ventricular
Interveno Farmacolgica - Objetivos
Insuficincia Cardaca Aguda
Insuficincia Cardaca Crnica
Alivio dos Sintomas
Ajuste Hemodinmico
Preveno da Morte
Aumento do Inotropismo
Diminui Reteno Hidrossalina

Alivio dos Sintomas


Ajuste Hemodinmico
Melhora da Qualidade de Vida
Preveno da Agudizao e Mortalidade
Controle da Remodelao Cardaca

Pgina 157

Stios de Ao de Drogas
Falncia Cardaca
Queda do Dbito Cardaco (DC)
Digoxina, Inotrpicos - Aumentar o Dbito Cardaco
Queda do Dbito Cardaco - Ativa o Sistema Nervoso Simptico promovendo Vasconstrio
e o Aumento do Remodelamento Cardaco
-Bloqueadores, Digoxina
Simptico + Angiotensina II = Vasoconstrio Aumento da Presso de Enchimento
Ventricular
Vasodilatadores - Diminuir a Presso de Enchimento Ventricular
Queda do Dbito Cardaco
Angiotensinognio ---- Renina ------> Angiotensina I
Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I - Aumenta a Sntese e Secreo de Aldosterona
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinognio (I-ECA)
Antagonistas de Receptor de Angiotensina II - AT1
Aldosterona - Favorece o Remodelamento Cardaco
Espironolactona - Inibe a ao da Aldosterona no Remodelamento Cardaco
Aldosterona - Aumenta a Reteno de gua e [Na+] - Aumentando a Presso de
Enchimento Ventricular
Diurticos -Podem diminui a Reteno de gua e Na+

Agentes Inotrpicos Positivos


Conceito
Inotrpico Positivo (+) - um agente que Aumenta a Fora ou energia de Contrao Muscular
Cardiotnico - um agente Inotrpico Positivo (+) que Aumenta a Contratilidade Miocrdica
Funo
Aumentar a Contratilidade Miocrdica - Promovendo o Aumento da Concentrao e
disponibilidade de Ca+ Intracelular
Objetivo
Garantir uma oferta satisfatria de Oxignio aos Tecidos - Corrigindo o Dbito Cardaco
Inadequado

Principais Agentes Inotrpicos Positivos


Inotrpicos Digitlicos
Glicosdeos Cardacos
Digoxina

Pgina 158

Inotrpicos No Digitlicos
Catecolaminas
Dobutamina
Dopamina

Noradrenalina
Isoprenalina (Isoproterenol)

Inibidores da Fosfodiesterase
Milrinona

Amirinona

Sensibilizadores de Clcio
Levosimendan

Glicosdeos Cardacos - Digitlicos (Digoxina)


Mecanismo de Ao
Efeito Inotrpico Positivo (+) - Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase

Ao da Bomba de Na+/K+ ATPase - Colocar 3 [Na+] para fora do Micito com um


Contra-Transporte de 2 [K+] para o Interior da clula

Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase - Faz com que se Acumule [Na+] no Interior do Micito
Bomba Trocadora de Na+/Ca+ - Bombeia [Na+] para Fora do Micito, associado a um ContraTransporte de [Ca+] para Dentro do Micito
Aumentando o [Ca+] no Interior do Micito - Aumentando a Fora de Contrao Cardaca
Efeito Vagomimtico - Aumenta a Estimulao Parassimptica e Diminui o Simptico
Efeito Natriurtico - Inibio da Liberao de Renina
Efeito Inotrpico Positivo (+)

Bloqueio da Bomba de Na+/K+ ATPase


Aumento do Dbito Cardaco

Efeito Antiarrtmico

Estimulao Vagal
N trio-Ventricular - Diminui a Velocidade de Conduo e Aumenta o Perodo
Refratrio Efetivo (PRE)

Efeitos Cardacos - Digital


1. Aumenta a Fora de Contrao
Acelera o encurtamento
2. Diminui a Frequncia Cardaca
Aumenta o Tnus Vagal
Diminui a Hiperatividade Simptica
Diminui a Velocidade de Conduo trio-Ventricular

Pgina 159

3. Alterao do Ritmo
Bloqueio trio-Ventricular
Focos Ectpicos - Ps-Potenciais
Efeitos Benficos - Digital

Bradicardia
Aumenta da Frao de Ejeo (Fej) e do Dbito Cardaco (DC)
Reduo da Presso Venosa
Reduo do Edema
Reduo da Estase Pulmonar

Efeitos Farmacolgicos - Digital

Aumento da Contratilidade Cardaca


Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase
Lentificao Cardaca
Reduo da Velocidade de Conduo pelo N trio-Ventricular
Aumenta da Atividade de Marcapasso Ectpico
Aumento do Tnus Vagal
Ressensibilizao de Barorreceptores
Regulao da Atividade do Sistema Nervoso Simptico

Efeitos Hemodinmicos dos Digitlicos


Dbito Cardaco (DC) = Frequncia Cardaca (Fc) x Volume Sistlico (Vs)
Presso Arterial (PA) = Dbito Cardaco (DC) x Resistncia Vascular Perifrica (RVP)
Paciente Normal

Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase - Aumento da concentrao de [Ca+]


Aumenta a Contratilidade Cardaca
Vasoconstrio - Aumento da Resistncia Vascular Perifrica e da Resistncia Vascular
Reduo do Dbito Cardaco

Paciente Falncia Cardaca Congestiva

Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase - Aumento da concentrao de [Ca+]


Aumenta a Contratilidade Cardaca
Diminui Atividade Simptica - Aumenta atividade Parassimptica
Vasodilatao - Queda da Resistncia Vascular Perifrica e da Resistncia Vascular
Bradicardia - Diminui Velocidade de Conduo do N trio-Ventricular
Aumento do Dbito Cardaco

Pgina 160

Farmacocintica
Propriedades
Digoxina
Lipossolubilidade
Mdia
Biodisponibilidade
75%
Ligao Protenas Plasmticas
20-40%
T - Eliminao
40h
Concentrao Teraputica
0,5-1,5 ng/mL
Plasmtica
Concentrao Teraputica Txica
>2 ng/mL
Dose Diria
0,125-0,5 mg
Dose Digitalizao
0,5-0,75 mg - 8 em 8h (3 Doses)
Metabolismo Heptico
<20%
Eliminao
Renal
Uso Clnico da Digoxina na Falncia Cardaca

Digitoxina
Alta
>90%
>90%
168 Dias
10-25 ng/mL
>35 ng/mL
0,05-2 mg
0,2-0,4 mg com 12h (3 Doses)
>80%
Biliar

Glicosdeos Cardacos - Eficazes na Falncia Cardaca com Ritmo Sinusal (Normal)?


Digoxina - Reservada para Pacientes com Falncia Cardaca e Fibrilao Atrial
Digoxina - Diminui a Mortalidade por Falncia Cardaca, mas Aumenta a Mortalidade
por Arritmias
Retirada de Digoxina - Piora dos Sintomas e Diminui a Tolerncia a Exerccios
Usos Teraputicos
Fibrilao Atrial
Insuficincia Cardaca Crnica por Disfuno Sistlica
Consequncias do Uso de Digitlicos - Pacientes com Insuficincia Cardaca

Aumento do Inotropismo - Aumento do Dbito Cardaco (DC)


Reduo da Arritmia
Reduo da Dispnia e Cansao
Aumento da Perfuso Tecidual
Aumento do Dbito Sanguneo Renal
Reduo do Edema

Efeitos Adversos - Digitlicos


1. Bloqueio trio-Ventricular
2. Arritmia Ventricular
Ps-despolarizao
Bigerminismo - Taquicardia Ventricular
3. Vmito
4. Alteraes Visuais
Escotomas - Amarelo
Viso Amarela - Viso Branca - Diploplia
5. Pequeno ndice Teraputico - Toxicidade

Pgina 161

Intoxicao Digitlica
1. Sintomatologia
Nuseas e Vmitos
Arritmias - ESV-TV
Alteraes Visuais
2. Tratamento
KCl Venoso
Lidocana
Toxicidade Digitlica
Sistemas
Trato Gastrointestinal

Sintomas
Anorexia
Nuseas e Vmitos
Dor Abdominal
Visual
Viso Turva e Halos Amarelo/Verde
Cardaco
Arritmias Atriais e Ventriculares
Bloqueio trio-Ventricular
Neurolgico
Fadiga
Delrio, Confuso Mental
Vertigem
Nervosismo, Insnia
Depresso
Verificar Nvel Plasmtico - Digoxina, [K+], Uria e Creatinina

Hipocalemia [K+] - Fator de Risco para Toxicidade Digitlica

Tratamento das Arritmias causadas por Toxicidade de Digoxina


Interromper Administrao/Ajuste da Dosagem
Atropina - Marcapasso Ventricular Temporrio pode ser necessrio
Corrigir Hipocalemia [K+] - Administrao de K+ Intravenosa (IV) ou Via Oral (VO) e
monitorar os nveis plasmticos
Sulfato de Magnsio (MgSO4) - 1-2g Via Intravenosa (IV)
Carvo Ativado ou Colestiramina - Aumenta Eliminao Gastrointestinal
Antiarrtmicos - Lidocana ou -Bloqueador
Imunoterapia Antidigoxina - Anticorpo Antidigitlico - Fab fragmentos para Digoxina
Intoxicao Grave - Sem Antdoto

Interaes Medicamentosas - Digoxina


Interao Medicamentosa - Aumentam o Efeito da Digoxina

Eritromicina
Tetraciclina
Omeprazol
Quinidina

Propafenona
Hipocalemia
Diurticos
Glicocorticoides

Simpaticomimticos
Verapramil
Amiodarona
-Bloqueadores

Pgina 162

Interaes Farmacocinticas
Monitorar [Digoxina] srica - Digoxina - Janela Teraputica estreita - 1-2 ng/mL
Aumentam a Concentrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Captopril (Inibidor da ECA), Quinidina, Verapramil, Propafenona, Amiodarona, Diltiazem,
Nifedipina
Diminuem o Clearance e/ou Volume de Distribuio - Aumentam a Concentrao
Plasmtica (Cp) da Digoxina
Eritromicina, Omeprazol, Tetraciclina
Aumento da Absoro - Aumento da Concentrao Plasmtica (Cp) de Digoxina
Ciclosporina
Diminuio da Funo Renal
Diminuem a Contrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Colestiramina, Neomicina, Sulfasalazina
Diminuem a Absoro - Diminuem a Contrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Albuterol
Aumento do Volume de Distribuio - Diminuio da Contrao Plasmtica (Cp) da
Digoxina
Tiroxina
Aumento do Volume de Distribuio e Clearance Renal - Diminuio da Concentrao
Plasmtica (Cp) da Digoxina

Interaes Farmacodinmicas
Monitorar Eletrocardiograma
Bloqueadores -Adrenrgicos e Verapramil/Diltiazem
Diminuio da Conduo/Automaticidade do N Sino-Atrial ou trio Ventricular
Diminuio da Contratilidade
Diurticos
Aumento do Efeito da Digoxina
Risco de Intoxicao Digitlica
Simpaticomimticos
Aumento da Automaticidade

Pgina 163

Principais Agentes Inotrpicos Positivos - No Digitlicos


Catecolaminas - Dobutamina, Dopamina, Noradrenalina, Isoproterenol (Agonista )
Rpido inicio de Ao - Alto Consumo de Oxignio (O) no miocrdio
Cuidado com o uso durante Isquemia Miocrdica
Atividade Adrenrgica das Catecolaminas
Catecolaminas/Receptores
1
2
1
+
++
Dopamina
0 / +++
Dobutamina
+
0
+++
Noradrenalina
+++
+++
+
Isoproterenol

+++

2
++
+
0

Dopa
+++
0
0

+++

Mecanismo de Ao Inotrpico - Catecolaminas


Catecolaminas se ligam ao Receptor Adrenrgico 1 Cardaco
Ativa Protena Gs - Ativa enzima Adenilil Ciclase - Aumenta os nveis intracelulares de AMPc
Aumento do AMPc Intracelular - Promove o Aumento do Ca+ Intracelular
Aumento da Contratilidade Cardaca - Inotropismo Positivo

Dobutamina
Efeitos Farmacolgicos
(-) Dobutamina
Agonista 1 Potente - Vasoconstrio, Inotropismo Positivo
Agonista 1 Fraco - Inotropismo Positivo
(+) Dobutamina
Agonista Parcial 1 + Agonista 2 Potente - Diminuio da Vasoconstrio da (-) Dobutamina
Balano entre os Efeitos dos Enantimeros
Inotropismo Positivo
Vasodilatao
Aumento do Fluxo Sanguneo Renal
Farmacocintica - Dobutamina

Administrao Intravenosa (IV) - Infuso Contnua


T Vida - 2 min
Sem necessidade de Dose de Ataque

Usos Teraputicos
Insuficincia Cardaca Aguda - Emergncia
Insuficincia Cardaca Severa Refratria a Agentes Orais

Pgina 164

Efeitos Colaterais

Piora da Angina
Aumento da Isquemia
Tolerncia
Arritmias - Taquiarritmias

Dopamina
Efeito Dose-Dependente
D1 > 1 > 1
Mais Arritmognica que Dobutamina (Maior Risco de Piorar Angina)
Considerar associao de baixas doses com Dobutamina
Baixas Doses < 2,5 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Agir sobre Receptores Dopaminrgicos (+)
Vasodilatao Renal, Mesentrica e Esplncnica
Aumento da Diurese
Efeitos Adversos - Vasodilatao, Hipotenso
Cuidado - Deve ser administrada somente Intravenosa (IV), cuidado para no extravasar,
pois pode acarretar em intensa vasoconstrio local e necrose tecidual
Nuseas, Vmitos, Arritmias e Agravamento da Vasoconstrio Pulmonar
Mdias Doses - 5 a 10 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Age sobre Receptores 1
Aumento da Contratilidade Miocrdica - Aumenta o Volume Sistlico
Aumenta a Diurese
Mnimo Efeito sobre a Frequncia Cardaca (FC)
Efeitos Adversos
Palpitaes, Taquicardia, Nuseas e Vmitos
Altas Doses > 10 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Receptores 1
Vasoconstrio das Arterolas e Veias - Aumenta Resistncia Vascular Perifrica (RVP) Aumenta a Presso Arterial (PA)
Efeitos Adversos
Vasoconstrio Perifrica, Hipertenso, Taquiarritmias, Hipoperfuso Renal, Escaras e
Gangrena de Extremidades

Pgina 165

Farmacocintica

Administrao Intravenosa (IV)


T Vida - 1,7 min
No atravessa Barreira Hemato-Enceflica (BHE)
Metabolizada e Inativada pela MAO e COMT - Parte transformada em Noradrenalina e
Adrenalina
Excreo - Renal

Inibidores da Fosfodiesterase - Inodilatadores


Milrinona

Amrinona

Xantinas

Mecanismo de Ao - Inotrpicos - Vasodilatadores (Inodilatadores)


Milrinona, Amrinona, Xantinas - Inibem a enzima Fosfodiesterase III (PDE III)

Enzima Fosfodiesterase III - Catalisa a reao de Inativao do AMPc


AMPc -----Fosfodiesterase III (PDE III) -----> AMP Inativo

Aumentam os nveis Intracelulares de AMPc


Micitos Cardacos

Aumento do AMPc Intracelular - Ativa a Protena Quinase A (PKA)


PKA Fosforila Canais de [Ca+]
Aumentando [Ca+] Intracelular
Diminui a Sada de [K+]
Inotrpico Positivo - Aumenta o Dbito Cardaco (DC)
Cronotrpico Positivo - Aumenta a Frequncia Cardaca (FC)

Msculo Estriado - Aumento de AMPc Intracelular Contrao


Msculo Liso Vascular - Artrias e Veias
Aumento do AMPc Intracelular - Promove Relaxamento - Vasodilatao
Inibe Canais de [Ca+] - Diminuindo o Influxo de [Ca+] para o Interior das clulas do
Msculo Liso
Diminuindo o [Ca+] Intracelular
Ativa Canais de [K+] - Aumenta Efluxo de [K+]
Vasodilatao
Msculo Liso - Aumento de AMPc Intracelular Relaxamento
Milrinona, Amrinona (Inanrinona)
Pertencem a uma Nova Classe de agentes - Bipiridinas
Agente de 1 Gerao - Atualmente com Uso Limitado

Pgina 166

Atividade no mediada por Receptores - Baseia-se na Inibio seletiva da Fosfodiesterase III


Provocando um Acmulo de AMPc no Miocrdio
Aumento do AMPc Intracelular - Efeitos Inotrpico, Vasodilatador, Lusitrpico
Aumento da Fora de Ejeo
Aumento da Frequncia Cardaca
Aumento da extenso do Relaxamento do Miocrdio
Prefervel usar a Milrinona
Mecanismo de Ao Misto - Bloqueio da Fosfodiesterase III (PDEIII) + Bloqueio de Canal de Na+
Efeitos Farmacolgicos
Inodilatadores - Efeito Inotrpico Positivo + Efeito Vasodilatador (Arteriolar e Venoso)
Inotrpico - Aumento do Ca+ no Interior dos Micitos
Vasodilatao - Maior condutncia a [K+] (gK+) e Aumento do xido Ntrico
Diminuio da Resistncia Vascular Perifrica
Aumento do Dbito Cardaco
Pouca alterao na demanda de O
Efeito sobre a Frequncia Cardaca (FC) e Presso Arterial (PA) depende da dose
Predominncia do Efeito Vasodilatador - Queda da Presso Arterial com Aumento da
Frequncia Cardaca
Usos Teraputicos
Insuficincia Cardaca Aguda em pacientes hospitalizados
Insuficincia Ventricular Esquerda

Milrinona

Droga de 2 Gerao - 15x mais Potente que a Amrinona


Melhora o Dbito Cardaco - Pois melhora Contratilidade
Vasodilatao - Diminuio da Resistncia Vascular Perifrica, da Resistncia Vascular
Pulmonar e da Pr-Carga
nico agente que melhora a Funo do Ventrculo Direito
Comparativamente com a Dobutamina - Milrinona um Inotrpico Menos Potente, porm
um Vasodilatador Mais Potente

Farmacocintica

Maior Seletividade para Fosfodiesterase III (PDE III)


Administrao - Parenteral
Via Oral (VO) - Provoca Efeitos Colaterais Intolerveis
T Vida - 1-2 h - Menor Tempo Vida comparado a Amrinona
T Vida sem Insuficincia Cardaca (IC) - 30-60 min
T Vida com Insuficincia Cardaca (IC) - 150 min

Pgina 167

Excreo - 10-40% Inalterados na Urina


Efeitos Colaterais mais Raros
Efeitos Adversos

Aumenta levemente o Consumo de Oxignio pelo Miocrdio - Menos que a Dobutamina


Arritmias Cardacas
Isquemia Miocrdica
Hipotenso Arterial
Aumento de Lipdios - Triglicerdeos e LDL
Maior Mortalidade com Uso em Longo Prazo

Amrinona (Inanrinona) - Farmacointica

T Vida sem Insuficincia Cardaca (IC) - 2-4 h


T Vida sem Insuficincia Cardaca (IC) - 12 h
Maior Durao de Efeitos Colaterais
Necessidade de Dose de Ataque

Efeitos Colaterais - Inibidores da Fosfodiesterase III

Tolerncia com perda da atividade


Arritmias Cardacas - Taquicardia Ventricular
Trombocitopenia - Maior probabilidade para Amrinona
Nuseas e Vmitos
Hepatotoxicidade - Alterao das Enzimas Hepticas
Toxicidade da Medula ssea

Sensibilizadores de Clcio
Levosimendan

Levosimendan - um revoluo no mundo dos Agentes Inotrpicos


Nova estratgia no tratamento da Insuficincia Cardaca Descompensada

Antiga estratgia teraputica para compensar a Disfuno Contrtil Sistlica

Agentes Inotrpicos
Aumento do [Ca+] Intracelular
Aumento do Consumo de O
Mecanismo de Ao

Mais Arritmognicos

Inotropismo - Sensibilizao de Clcio atravs da Ligao Reversvel Troponina C Aumentando a Contratilidade


Aumenta a Contratilidade Cardaca - Aumenta a Afinidade do Ca+ pela Troponina C
Sem Aumentar o [Ca+] Intracelular
Vasodilatao - Abertura de Canais de K+ sensveis ATP

Pgina 168

Inibe Fosfodiesterase III (PDE III) - Efeito Vasodilatador


Diminui Interleucina 6 (IL-6) e Fatores de Apoptose Cardaca
Efeitos Farmacolgicos

Inotropismo Positivo - Efeito sobre a Troponina C


Vasodilatao - Ativao de Canais de K+ ATP-Dependentes
Reduo da Pr e Ps-Carga - Reduo da Resistncia Vascular Sistmica e Pulmonar
Aumento da Performance Miocrdica sem alterao substancial no consumo de O
Diminui Mortalidade a curto e mdio prazo

Farmacocintica

Administrao - Via Intravenosa (IV)


T Vida - 1h
Metablito Ativo - T Vida Longo entre 75-80h
97-98% -de Ligao Protenas Plasmticas - Albumina
Metabolismo Heptico e Eliminao Renal e nas Fezes

Efeitos Adversos

Bem Tolerado - Cefaleia e Hipotenso


Taquicardia - Taquicardia Ventricular
Isquemia Miocrdica
Fibrilao Atrial
Extrassstoles
Palpitaes

No aumenta o Risco de Hipotenso e Isquemia em pacientes com Insuficincia Cardaca por


Infarto do Miocrdio
Cuidado - Pacientes com Insuficincia Respiratria e Heptica, Hipotenso Severa, Taquicardia
Severa- Corrigir Hipovolemia previamente
Efeitos Clnicos

Aumento o ndice Cardaco sem aumentar o Consumo de O (MVO)


Diminui a Presso Capilar Pulmonar
Diminui Pr e Ps-Carga
Aumenta o Fluxo Coronrio
No tem Efeito Adverso na Funo Diastlica
Baixo Potencial para Arritmia

Usos Teraputicos
Insuficincia Cardaca Aguda - Emergncia
Falncia Ventricular Aguda

Pgina 169

Perspectiva
Falncia Cardaca - Reduo do Dbito Cardaco
Frmaco - Digitlicos - Diminuem Sintomas e Hospitalizao
Falncia Cardaca - Aumenta Angiotensina II
Estimula Sntese e Secreo de Aldosterona
Reteno de Na+ e HO
Frmaco - Espironolactona (Inibidor da ECA)
Falncia Cardaca - Aumenta Catecolaminas
Estimulam o Remodelamento Cardaco
Frmaco - -Bloqueadores
Falncia Cardaca - Aumenta Endotelina
Aumenta a Contratilidade Miocrdica
Diminui Frequncia Cardaca
Vasoconstrio
Estimula Vasopressina
Frmaco - Bloqueadores de Receptores de Endotelina
Falncia Cardaca - Aumenta Peptdeo Natriurtico Atrial (PNA)
Vasodilatao
Aumenta Filtrao Glomerular
Diminui secreo de Aldosterona
Diminui secreo de Vasopressina
Frmaco - Peptdeo Nesiritide
Frmaco - Omapatrilat (Oral) - Inibe degradao do Peptdeo Natriurtico Atrial e
Bloqueia a Enzima Conversora de Angiotensinognio (I-ECA)

Agentes Inotrpicos Negativos


Bloqueadores dos Receptores -Adrenrgicos
Bloqueadores dos Canais de Ca+

Pgina 170

4.3.

Farmacologia da Contrao e Relaxamento do Msculo Liso

Msculo Liso Vascular


Contrao - Vasoconstrio
Dilatao - Vasodilatao
Msculo Liso - Aspectos
Fibras Musculares Lisas - Menores que as Fibras Musculares Esquelticas
Contm Actina e Miosina
No contm o Complexo de Troponina
Contrao e Relaxamento do Msculo Liso
Ligao de Neurotransmissores (Agonistas) a receptores da Membrana do Msculo Liso
Ativam Protena Gq - Ativa a Fosfolipase C (PLC) - Produz Segundos Mensageiros IP e
DAG. O IP age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa a Protena Quinase C (PKC)
IP - Age sobre o Receptor de IP (IPR) no Retculo Sarcoplasmtico - Aumentando a
concentrao de Ca+ Intracelular
Canal de Clcio controlado por Ligantes - Ativado promove a Entrada de Ca+ na clula por
Canais de Clcio [Ca+] Tipo L - Aumentando a concentrao de Ca+ Intracelular
Aumento do Ca+ Intracelular - Faz com que o Ca+ se ligue a Calmodulina - Formando o
Complexo Ca+ - Calmodulina
Complexo Ca+ - Calmodulina - Ativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK)
Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Realiza a Fosforilao da Miosina, formando
Miosina-P
Miosina-P - Ativa a ATPase da Miosina, promovendo a Ligao da Miosina Actina
Contrao - Vasoconstrio
Relaxamento
Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilao da Miosina
Relaxamento da Musculatura Lisa

Frmacos Vasoativos
Ao Indireta

Agem no Endotlio Vascular - Provocando a liberao de substncias que vo gerar


sua ao

Ao Direta

Agem de maneira Direita para realizar a Vasodilatao

Pgina 171

Vasoconstritores

Agonistas - Noradrenalina, Histamina, Angiotensina

Vasodilatadores

Ativadores dos Canais de K+


Bloqueadores dos Canais de Ca+
Agonistas - Adenosina, Agonistas, Prostaglandinas
Inibidores da Fosfodiesterase (PDE)

Frmacos Vasodilatadores
Principais Efeitos
Aumento do Fluxo Sanguneo Tecidual Local
Reduo da Presso Arterial (PA) e Presso Venosa Central
Reduo da Pr e Ps-Carga
Usos Teraputicos

Hipertenso
Angina
Arritmias
Insuficincia Cardaca

Bloqueadores dos Canais de Clcio [Ca+] Tipo L


Bloqueadores dos Canais de Ca+ - Inibem o Aumento do Ca+ Intracelular

Inibindo a Formao do Complexo Ca+ Calmodulina


No Ativando a Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Impedindo que a Cadeia
Leve de Miosina seja fosforilada
Impedindo a Contrao do Msculo Liso
Relaxamento - Vasodilatao

xido Ntrico (NO), Peptdeo Natriurtico Atrial (ANP), Agonistas 2

Estimulam o Aumento do AMPc/GMPc Intracelular


Aumento de AMPc/GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilao da Miosina - Relaxamento da Musculatura
Lisa
Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Msculo Liso Vascular

Propriedades Farmacolgicas
Ao Direta

Pgina 172

Bloqueador

Vasodilatao
Arteriolar

Inotropismo
Negativo (-)

Cronotropismo
Negativo (-)

Dromotropismo
Negativo (-)

Frequncia
Cardaca (FC)

Nifedipina
Nimodipina
Diltiazem
Verapramil

5
5
3
4

1
1
2
4

1
1
5
5

0
0
4
5

Efeitos Colaterais

Taquicardia (Nifedipina) x Bradicardia (Verapramil, Diltiazem)


Inotropismo e Dromotropismo Negativos - Verapramil
Constipao - Verapramil
Tonteira, Hipotenso e Cefaleia - Diidropiridinas

Farmacocintica
Parmetros
Absoro Via Oral (VO) %
Biodisponibilidade (%)
Inicio da Ao (min)
Emax (h)
Ligao Proteica (%)
T Vida (h)
Excreo
Renal (%)
Fecal (%)

Verapramil
>90
20
90 - 120
5
90
4-8

Nifedipina
>90
60 - 80
< 20
1-2
90
5 - 11

Diltiazem
>90
40
< 30
3-5
90
5

70
15

90
10

30
70

Ativadores de Canais de Potssio [K+] ATP sensveis


Minoxidil (Inativo) ---Sulfotransferase Heptica ----> Minoxidil Sulfato (Ativo)
Minoxidil Sulfato (Ativo)
Diazxido
Ativam Canais de K+ Sensveis ATP
Canais de K+ Sensveis a ATP Ativos - Geram Hiperpolarizao da Clulas
Vasodilatao Arteriolar
Propriedades Farmacolgicas
Ao Direta
Vasodilatao Arteriolar - Queda da Resistncia Vascular Perifrica (RVP) e Queda da
Presso Arterial (PA)
Aumento do Reflexo do Dbito Cardaco - Aumento da Frequncia Cardaca e da
Contratilidade
Vasodilatao Arteriolar Renal
Efeitos Colaterais

Reteno de Fludos - Associar a Diurticos de Ala (Minoxidil)

Pgina 173

Aumento do Dbito Cardaco (DC) e do Consumo de O - Associar a -Bloqueadores


Hipertricose - Minoxidil
Intolerncia a Glicose - Diazxido
Prolongamento do Trabalho de Parto - Diazxido

Farmacocintica
Minoxidil - Boa Absoro pelo Trato GastroIntestinal (TGI); T Vida - 3-4 h
Diazxido - Via Intravenosa (IV); T Vida - 20-60 h

Metabolismo Heptico
Eliminao Renal

Nitratos Orgnicos e Nitroprussiato


Nitroprussiato - Doador Direito de xido Ntrico (NO)
Nitroprussiato de Sdio -- Fotossensvel -> Convertido em Cianeto e xido Ntrico (NO)
Nitratos Orgnicos (Nitroglicerina) - Doador Indireto de xido Ntrico (NO)
Nitratos Orgnicos -- Enzima Redutase do Msculo Liso (Radicais Sulfidrila)--> S-Nitrosotiol
Enzima Redutase do Msculo Liso - Mais presente em Veias > Artrias
S-Nitrosotiol - Doador de xido Ntrico (NO)
Nesiritide - Peptdeo Natriurtico Recombinantes
Atua Diretamente na Enzima Guanilato Ciclase (GC) - Aumentando o GMPc

xido Ntrico (NO) Intracelular - Ativa Enzima Guanilato Ciclase (GC)


GTP ----- Guanilato Ciclase ------> GMPc
Guanilato Ciclase (GC) Ativa - Aumenta os nveis Intracelulares de GMPc
Aumento do GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilao da Miosina - Relaxamento da Msculo Liso
Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Msculo Liso Vascular

Relaxamento de Veias - Nitratos

Queda da Resistncia Vascular


Diminuio da Presso de Enchimento do Miocrdio
Diminuio do Volume Sistlico

Relaxamento de Arterolas

Diminuio da Resistncia Vascular Perifrica


Reduo da demanda de O
Aumento da Redistribuio do Fluxo Sanguneo Coronariano
Modesta inibio da Agregao Plaquetria
Relaxamento de outros tipos de Msculo Liso
Aumento da atividade da Guanilato Ciclase (GC)

Pgina 174

Efeitos Colaterais
Nitroprussiato - Intravenoso (IV)

Vasodilatao Excessiva
Uso Prolongado - Toxicidade e Acmulo de Cianeto/Tiocianato - Fraqueza e Nuseas

Nitratos Orgnicos

Cefaleia
Tonteira e Fraqueza
Hipotenso Postural
Tolerncia e Dependncia

Farmacocintica
Nitroprussiato (Fotossensvel)

Intravenoso (IV)
Ao Rpida

Eliminao Renal
T Vida = 3 Dias

Nitratos (Dinitrato de Isossorbida)

Administrao Sublingual (SL)


Metablitos Mononitrados

T Vida = 45 min

Frmacos que Aumentam as concentraes de Nucleotdeos Cclicos Citoplasmticos


Aumento da Atividade da Guanilato Ciclase - Aumento do GMPc
Nitratos Orgnicos e Nitroprussiato
Aumento da Atividade da Adenilato Ciclase - Aumento do AMPc
Agonista 2-Adrenrgicos
Inibio da Atividade das Fosfodiesterases
Teofilina - No-Seletiva
Milrinona - Seletiva para Fosfodiesterase Tipo III (PDE III)

Hidralazina
Mecanismo de Ao Desconhecido - Aumento do GMPc Intracelular
Aumento do GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilao da Miosina - Relaxamento da Msculo Liso
Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Msculo Liso Vascular
Propriedades Farmacolgicas
Vasodilatao Arteriolar - Queda da Resistncia Vascular Perifrica e da Presso Arterial
Aumento do Reflexo da Atividade Simptica - Aumento do Dbito Cardaco (DC), da
Frequncia Cardaca (FC) e Contratilidade, e Aumento da Secreo de Renina
Aumento da Eficcia com Nitrovasodilatadores

Pgina 175

Efeitos Colaterais

Cefaleia, Nuseas, Rubor Facial, Hipotenso, Palpitao, Angina


Doena do Soro, Anemia Hemoltica, Vasculite e Glomerulonefrite
Sndrome semelhante ao Lpus Eritematoso - Dose x Metabolismo
Interao com Piridoxina - Formao de Hidrazonas Polineuropatia

Farmacocintica

Boa absoro pelo Trato GastroIntestinal (TGI)


Baixa Biodisponibilidade - Metabolismo de 1 Passagem
T Vida = 1h

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)


Queda da Presso Arterial Aumento da Secreo de Renina
Angiotensinognio ---- Renina ------> Angiotensina I
Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I
Vasoconstrio - Aumentando a Resistncia Vascular Perifrica (RVP) - Aumentando a
Presso Arterial (PA)
Estimula o Remodelamento Cardaco
Age sobre as clulas do Crtex da Adrenal - Estimulando a Secreo de Aldosterona
Aumento Secreo de Aldosterona - Reabsoro de Na+ e HO - Aumento da Presso Arterial
Cininognio ----- Calicrena ------> Bradicinina
Bradicinina Realiza Vasodilatao
Bradicinina Estimula a liberao de Prostaglandinas (PGLs) e xido Ntrico (NO)
Bradicinina ----- Cininase ------> Metablitos Inativos

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina - I-ECA


Propriedades Farmacolgicas
Ao Indireta
Inibidores da ECA (I-ECA) Inibem a Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) - Inibindo
a Converso de Angiotensina I em Angiotensina II
Inibidores da ECA (I-ECA) Inibem a Cininase II - Inibindo a Degradao da Bradicinina
Aumento da Pr e Ps-Carga
Reduo da Presso Arterial
Reduo da Secreo de Aldosterona
Aumento do Dbito Cardaco
Melhora Funo Endotelial
Previne Remodelamento Cardaco e Vascular na Insuficincia Cardaca

Pgina 176

Efeitos Colaterais

Tosse Seca
Hipotenso Arterial - Captopril
Rubor Facial

Proteinria
Hipercalemia
Angioedema

Farmacocintica
Frmaco

Pr-Droga

Ligao Proteica (%)

T Vida (h)

No

Biodisponibilidade (F)
Via Oral
70

Captopril

30

Enalapril

Sim

50

50

11

Lisinopril

No

25

10

13

Antagonistas do Receptor AT1 para Angiotensina II (BRA)


Angiotensina II - Se liga ao Receptor AT 1

Receptor AT1 Ativado - Ativa Protena Gq - Ativa Fosfolipase C (PLC) - A PLC converte o
PIP produzindo segundos mensageiros IP e DAG
IP - Aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
DAG - Ativa a Protena Quinase C (PKC) - Ir Fosforilar outras protenas

Receptores para Angiotensina II (BRA) - AT1 x AT2


AT1

Localizao - Vasos, Corao, Crebro, Rim, Adrenal


Antagonista do Receptor AT1 Losartan - Bloqueio Competitivo Reversvel
Outros Antagonistas do Receptor AT1 - Bloqueio Competitivo Irreversvel

AT2

Localizao - Medula Adrenal, Rim, Sistema Nervoso Central (SNC)


Atividade Antiproliferativa

Propriedades Farmacolgicas
Ao Indireta
Reduo da Pr e Ps-Carga - Reduo da Presso Arterial
Reduo da Secreo de Aldosterona
Diminuio da Neurotransmisso Noradrenrgica, Tnus Simptico, e Liberao Adrenal de
Catecolaminas
Reduo da Hipertrofia e Hiperplasia Celular
*Em Pacientes que tenham Tosse Seca ou Angioedema com I-ECA
Efeitos Colaterais
Hipercalemia
Disfuno Heptica

Pgina 177

Farmacocintica
Biodisponibilidade - Via Oral (VO) < 50%
Ligao Protenas Plasmticas > 90%
Frmaco
Losartan
Candersartan
Valsartan
Eprosartan

T Vida (h)
1-3
3-4
2-4
1-2

Eliminao
Renal e Biliar
Renal e Biliar
Renal e Biliar
Heptica

Observaes
Pr-Frmaco
-

Frmacos Inodilatadores
Milrinona
Mecanismo de Ao - Inotrpicos - Vasodilatadores (Inodilatadores)

Milrinona - Inibe a enzima Fosfodiesterase III (PDE III)


Enzima Fosfodiesterase III - Catalisa a reao de Inativao do AMPc
AMPc -----Fosfodiesterase III (PDE III) -----> AMP Inativo
Aumentam os nveis Intracelulares de AMPc
Aumento do AMPc Intracelular - Promove Relaxamento - Vasodilatao
Inibe Canais de [Ca+] - Diminuindo o Influxo de [Ca+] para o Interior das clulas do
Msculo Liso
Diminuindo o [Ca+] Intracelular
Ativa Canais de [K+] - Aumenta Efluxo de [K+]
Vasodilatao

Levosimendan
Mecanismo de Ao
Inotropismo - Sensibilizao de Clcio atravs da Ligao Reversvel Troponina C Aumentando a Contratilidade
Aumenta a Contratilidade Cardaca - Aumenta a Afinidade do Ca+ pela Troponina C
Sem Aumentar o [Ca+] Intracelular
Vasodilatao - Abertura de Canais de K+ sensveis ATP
Inibe Fosfodiesterase III (PDE III) - Efeito Vasodilatador
Diminui Interleucina 6 (IL-6) e Fatores de Apoptose Cardaca

Frmacos Vasoconstritores - Agonistas 1-Adrenrgicos


Agonistas 1-Adrenrgicos - Adrenalina e Noradrenalina
Receptor 1 - Ativa Protena Gq - Ativa Fosfolipase C (PLC) - A PLC converte o PIP
produzindo segundos mensageiros IP3 e DAG
IP3 - Aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
DAG - Ativa a Protena Quinase C (PKC) - Ir Fosforilar outras protenas
Aumento do Ca+ Intracelular - Estimula a Contrao do Msculo Liso

Pgina 178

4.4.

Neurotransmissores - Transmisso GABArgica e Glutamatrgica

GABA - cido Gama-Aminobutrico


Sntese do GABA
Derivada da Dieta ou da Converso do Glicognio Glicose
Glicose ---- Gliclise ------> Piruvato ------ Piruvato Desidrogenase (PDH) ----> Acetil-CoA
Acetil-CoA + Oxaloacetato ----- Via Ciclo de Krebs -----> -Cetoglutarato
-Cetoglutarato ---- GABA-Transaminase (GABA-T) ----> Glutamato
Glutamato --- Glutamato Descarboxilase (GAD) --> GABA (cido GamaAminobutrico)
Transportadores Vesiculares de Aminocidos Inibitrios (VIAAT) - Acondiciona o GABA em
Vesculas Pr-Sinpticas
Potencial de Ao - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pr-Sinptica, promovendo a fuso
das Vesculas contendo GABA com a Membrana Pr-Sinptica, e a Exocitose do GABA para a
Fenda Sinptica
Metabolismo do GABA
Transportador de GABA 1 (GAT-1) - Realiza a Remoo do GABA do espao extracelular
GABA no Meio Extracelular ---Transportador de GABA (GAT-1)---> GABA no Interior das Clulas
GABA-Transaminase (GABA-T) - Localizada no Interior das Clulas, uma enzima
mitocondrial que catalisa a reao de Inativao do GABA
GABA ------ GABA-Transaminase (GABA-T) -----> Inativao do GABA
Alilglicina - Inibe a Glutamato Descarboxilase (GAD), Diminuindo assim a sntese de GABA
Inibidores do Metabolismo do GABA - Aumentam a Atividade do GABA
Frmacos utilizados com Anticonvulsivantes
Tiagabina

Inibidor Competitivo do Transportador de GABA 1 - GAT-1


Diminuindo a Recaptao de GABA para o Interior das Clulas
Diminuindo assim a degradao de GABA
Aumentando a Concentrao Extracelular de GABA - Aumentando sua Ao

Vigabatrina (-vinil GABA)

Inibidor Irreversvel da GABA Transaminase (GABA-T)


Bloqueia a converso do GABA em Semi-Aldedo Succnico (Metablito Inativo)
Diminuindo a Inativao de GABA no interior das clulas
Aumentando as Concentraes Intracelulares de GABA e Aumentando sua Liberao

Pgina 179

Receptores de GABA

GABA A

GABA B

GABA C

Tipo
Local

Ionotrpico
Ps-Sinptico

Efeitos

Abertura de Canais de ClResposta Rpida

Agonistas

Muscinol, Gaboxadol

Ionotrpico
Ps-Sinptico
Retina
Abertura de
Canais de ClResposta Lenta
-

Antagonistas
Moduladores

Bicuculina, Picrotoxina
Benzodiazepnicos
(Ansiedade/Epilepsia/Insnia
/Relaxante Muscular)
Barbitricos (Epilepsia)
Drogas Z (Insnia)
Zolpiden, Zopiclone,Zaleplon

Metabotrpico - Gi ou Gq
Pr e Ps-Sinptico
Principalmente Medula Espinhal
Inibe Adenilil Ciclase
Abertura de Canais de K+ e
Fechamento de Canais de Ca+
Baclofen
Usado como Relaxante
Muscular na Esclerose Mltipla
Faclofen
-

Picrotoxina
Zinco

Receptor GABA A
Receptor Ionotrpico - Canal Inico regulado por Neurotransmissores
Localizao - Membrana Ps-Sinptica no Sistema Nervoso Central (SNC)
Receptor GABA A - Pentmero formado por Glicoprotenas transmembranas, organizadas
formando um Poro Inico Central circundado por 5 Subunidades, cada uma possuindo 4
domnios que atravessam a Membrana
16 Subunidades diferentes do Receptor de GABA A - (1-6), (1-3), (1-3), , , ,
Poro Inico Central do Receptor de GABA A - Seletivo para passagem de ons Cloreto [Cl-]
GABA e outros Agonistas - Ligam-se a 2 Stios localizados em pores extracelulares do
Receptor entre as Subunidades e
Receptores de GABA A - Contm vrios Stios Alostricos (Moduladores), aonde se ligam
outros Ligantes Endgenos e/ou Frmacos (Benzodiazepnicos e Barbitricos)

Receptor GABA A - Interferncias Medicamentosas


Subunidades - Sensveis aos Benzodiazepnicos
Formado por Subunidades e 1, 2, 3 e 5
1 - Sono
2 e/ou 3 - Ansiedade
5 - Memria
Subunidades - NO-Sensveis aos Benzodiazepnicos

Formado por Subunidades 4, 6, 1 ou

Pgina 180

Moduladores Alostricos - Receptor GABA A


Benzodiazepnicos
Mecanismo de Ao - Benzodiazepnicos

Moduladores Alostricos Positivos de GABA A


Atuam sobre as Subunidade 1, 2, 3, 5 e
No Ativam Diretamente os Receptores GABA A na ausncia de GABA
Benzodiazepnicos - Aumentam a FREQUNCIA de Abertura dos Canais de GABA A na
presena do neurotransmissor GABA
Receptor GABA A - Ativado, permite a passagem de ons Cloreto [Cl-] pelo seu Poro Inico,
provocando Hiperpolarizao da Membrana Ps-Sinptica, Diminuindo a Excitabilidade
Neuronal
Subunidade 1 - Regulam o Sono. Alvo de Drogas Hipntico-Sedativas como as Drogas
Z (Zolpidem, Zolpiclone, Zaleplon) que so seletivas para 1
Subunidade 2 ou 3 - Ansiolticos
Subunidade 5 - Amnsia
Uso Seguro - Efeito Teto

Efeito Teto - A partir de determinada dose de Benzodiazepnicos, o aumento da


concentrao do Frmaco no provoca o aumento de seus efeitos

Usos Clnicos

Ansiolticos
Sedativos
Anticonvulsivantes e Antiepilpticos
Relaxantes Musculares
Tratamento da Insnia

Farmacocintica - Benzodiazepnicos

Lipoflicos
Administrao - Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
Ligao a Protenas Plasmticas
Metabolismo Heptico - CYP3A4
Eliminao Renal - Glicurondeo

Benzodiazepnicos + Etanol (lcool) - Sinergismo de Potenciao


Uso concomitante de Etanol e Benzodiazepnicos promove efeitos de Sinergismo de
Potenciao sobre os Receptores GABA A
Etanol - Substncia Depressora do Sistema Nervoso Central
Etanol - Inibe a Metabolizao Heptica pela CYP3A4 dos Benzodiazepnicos. Diminuindo a
Depurao dos Benzodiazepnicos

Pgina 181

Flumazenil - Antagonista Competitivo dos Benzodiazepnicos


No Bloqueia os Efeitos do prprio GABA ou de Barbitricos, somente Antagoniza os
efeitos dos Benzodiazepnicos
Espectro do Agonista na Ansiedade
Agonista
Ansioltico
Hipntico-Sedativo

Relaxante Muscular
Anticonvulsivante

Agonista Parcial
Apenas Ansioltico
Antagonista
Nenhum Efeito Clnico
Agonista Inverso
Pr-Mnsico - Aumenta a Memria
Ansiognico

Amnsico
Dependncia

Pr-Convulsivante

-Carbolina - Agonista Inverso do Receptor GABA A


Agonistas Inversos dos Receptores das Benzodiazepinas
Metil- -carbolina-3-carboxilato (-CCM)
Metil-6,7- dimetoxi-4-etil- -carbolina-3-carboxilato (DMCM)
Modulao Alostrica Positiva (MAP) x Modulao Alostrica Negativa (MAN)
Moduladores Alostricos Positivos - Benzodiazepnicos e Barbitricos
Aumentam a Efeito do GABA sobre os Receptores GABA A - Maior Influxo de [Cl-]
Moduladores Alostricos Negativos - Diminuem a Atividade do Agonista sobre o Receptor Diminuindo a Abertura do Canal Inico, Menor Influxo de ons

Barbitricos
Mecanismo de Ao - Barbitricos
Moduladores Alostricos Positivos de GABA A
No Ativam Diretamente os Receptores GABA A na ausncia de GABA
Aumentam a ao de GABA em GABA A - Medula, Tronco Enceflico, Crtex, Tlamo,
Cerebelo
Stio diferente dos Benzodiazepnicos
Barbitricos - Aumentam o TEMPO de Abertura dos Canais de GABA A na presena do
neurotransmissor GABA
Receptor GABA A - Ativado, permite a passagem de ons Cloreto [Cl-] pelo seu Poro Inico,
provocando Hiperpolarizao da Membrana Ps-Sinptica, Diminuindo a Excitabilidade
Neuronal
NO possui Efeito Teto

Pgina 182

Usos Clnicos

Adjuvante em Anestesia Geral


Anticonvulsivantes
Substitudos pelos Benzodiazepnicos

Farmacocintica

Altamente Lipoflicos
Administrao - Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
Metabolismo Heptico - CYP450
Eliminao Renal

Efeitos Colaterais

Tolerncia e Dependncia Fisiolgica


Abstinncia

Drogas Z
Zolpidem

Zolpiclone

Zaleplon

Subunidade 1 - Relacionado ao regulamento do Sono


Seletivas para Subunidade 1 do Receptor de GABA A
Drogas Hipntico-Sedativas

Receptores GABArgicos no SNC - Patologias


Ansiedade e Medo
Ansiedade e Medo Patolgicos - Causados pela Hiperatividade dos Circuitos da Amgdala
reas de Hiperatividade - Alas Corticoestriadas-Talmicas-Corticais (CSTC)

PBN - Ncleo Parabraquial


OFC - Crtex rbitofrontal
ACC - Crtex Cingulado Anterior
Hipotlamo

Efeitos Teraputicos Potenciais das Drogas GABArgicas


Amgdala
Amgdala recebe estmulos de Neurnios GABArgicos que tem Efeito Inibitrio sobre os
impulsos que saem dela
Benzodiazepnicos ou Barbitricos, podem aliviar a Ansiedade e o Medo
Por aumentarem a Estimulao do GABA sobre a Amgdala - Exercendo Efeitos Inibitrios
sobre as reas de hiperatividade da Amgdala
Ao do GABA sobre a Amgdala reas de Ativao Normatizada Diminui-se o Medo

Pgina 183

Transtorno do Pnico
Alterao do Ponto de Ajuste dos stios GABA A
Transtorno do Pnico - Presena de ataques sbitos de Ansiedade, recorrentes,
acompanhados de sintomas fsicos e afetivos
Benzodiazepnicos, Agonistas Parciais
Flumazenil - Antagonista

Insnia
Insnia - Interruptor Ligado
Ncleo Tuberomamilar (TMN) Ativo - Envia informaes Via Neurnios Histaminrgicos
para o Crtex e para a rea Pr-ptica Ventrolateral (VLPO)
Histamina liberada pelo Ncleo Tuberomamilar realiza a Inibio da rea Pr-ptica
Ventrolateral - Diminuindo a Atividade GABArgica
Durante o Sono - Interruptor Desligado
rea Pr-ptica Ventrolateral Ativa - Envia Neurnios GABArgicos que agem Inibindo o
Ncleo Tuberomamilar
Ncleo Tuberomamilar Inibido - No promove a Estimulao via Neurnios Histaminrgicos
para Crtex e rea Pr-ptica Ventrolateral
Estimulando o Sono
Moduladores Alostricos de GABA-A Drogas Z
Drogas Z - Moduladores Alostricos Positivos do Receptor GABA A - Agem aumentando a
Inibio GABArgica realizada sobre o Ncleo Tuberomamilar
Estimulando o Sono
Antagonistas Seletivos H1
Antagonistas Seletivos H1 - Impede a Estimulao do Crtex e da rea Pr-ptica
Ventrolateral por Neurnios Histaminrgicos derivados do Ncleo Tuberomamilar
Estimulando o Sono

Atuao dos Neurnios GABArgicos no Circuito Sono / Viglia


Sonolncia Diurna Excessiva
Projees Dopaminrgicas para o Ncleo Accumbens Hipoativas durante o Dia
Filtro pode no permitir que impulsos sensoriais suficientes cheguem ao Crtex
Sonolncia Diurna Excessiva
Viglia Normal
Aumentar as Neurotransmisses Dopaminrgicas durante o Dia
Pode Reduzir o Filtro e permitir, assim, que Impulsos Sensoriais suficientes cheguem
ao Crtex
Viglia Normal

Pgina 184

Viglia
rea Tegmental Ventral Ativa - Enviam projees Inibitrias Dopaminrgicas para o Ncleo
Accubens e para o Crtex Pr-Frontal
Ncleo Accubens Inibido - Ficam Inibidas as projees GABArgicas que atuam como o
Filtro Talmico, assim permitindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao
Crtex Pr-Frontal
Viglia e Alerta
Sonolncia
rea Tegmental Ventral Hipoativa - No envia projees Inibitrias Dopaminrgicas
suficientes para o Ncleo Accubens e para o Crtex Pr-Frontal
Ncleo Accubens Ativo - Permite que projees GABArgicas atuem como o Filtro
Talmico, impedindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao Crtex PrFrontal
Sonolncia Diurna Excessiva
Modafinila, Cafena
Inibem o Ncleo Accubens, impedindo que projees GABArgicas atuem como o
Filtro Talmico, permitindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao
Crtex Pr-Frontal Viglia e Alerta
Moduladores Alostricos Positivos de GABA A - Drogas Z* e Benzodiazepnicos
Drogas Z, Benzodiazepnicos - Atuam estimulando a ao do GABA sobre Receptores
GABA A promovendo, aumentado a ao do Filtro Talmico, impedindo que Neurnios
Glutamatrgicos suficientes cheguem ao Crtex Pr-Frontal Sonolncia Excessiva

Glutamato
Aminocidos Excitatrios

Principal - Glutamato, Aspartato


Origem - Ciclo de Krebs ( -Cetoglutarato), Glutamina (Clulas Gliais)
Armazenamento em Vesculas
Liberados por Exocitose Clcio-Dependente

Glutamato
Inativao - Recaptao Neuronal ou por Astrcitos mediada por Transportador
4 Receptores - AMPA, NMDA (Ps-Sinptico), Cainato, Metabotrpico (Pr e Ps-Sinptico)
Sntese de Glutamato
Derivada da Dieta ou da Converso do Glicognio Glicose
Glicose ---- Gliclise ------> Piruvato ------ Piruvato Desidrogenase (PDH) ----> Acetil-CoA
Acetil-CoA + Oxaloacetato ----- Via Ciclo de Krebs -----> -Cetoglutarato
-Cetoglutarato ---- GABA-Transaminase (GABA-T) ----> Glutamato

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Terminal Pr-Sinptico
Clulas da Glia Produzem Glutamina
Glutamina ----- Glutaminase ------> Glutamato
Transportadores Vesiculares de Glutamato (TVGlu) - Acondiciona o
Glutamato em Vesculas Pr-Sinpticas
Potencial de Ao - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pr-Sinptica, promovendo a fuso
das Vesculas contendo Glutamato com a Membrana Pr-Sinptica, e a Exocitose do Glutamato
Transportadores de Aminocidos Excitatrios (TAE) - Transporta Glutamato da Fenda Sinptica
novamente para Neurnios Pr-Sinpticos ou para Clulas da Glia
Clulas da Glia
Clulas da Glia - Possuem a enzima Glutamina Sintetase que converte o Glutamato em
Glutamina, que ento Recaptada por Clulas Pr-Sinpticas para nova converso em
Glutamato
Glutamato ------- Glutamina Sintetase (Clulas da Glia) ------> Glutamina
Receptores de Glutamato
Receptores Ionotrpicos

AMPA - cido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico


Cainato
NMDA - N-metil-D aspartato
Localizao - Crtex, Gnglios da Base, Vias Sensoriais
Respostas Sinpticas Excitatrias Rpidas
Receptor Ionotrpico Ativo - Alta permeabilidade a Ctions Clcio [Ca+] e Sdio [Na+]

Receptor NMDA
Receptor NMDA em Repouso - Poro do canal na membrana se encontra bloqueado por
ons Magnsio [Mg2+]
Despolarizao da Membrana + Ligao do Agonista (Glutamato) ao Receptor NMDA
Descola os ons Magnsio [Mg2+], deixando os Receptores NMDA Ativos
Receptor NMDA Ativo - Permite o Influxo de [Ca+]
Receptores Metabotrpicos
Grupo I
Localizao - Terminal Ps-Sinptico
Receptor Metabotrpico Ativo - Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produz segundo mensageiro
IP - Aumentando o nvel Intracelular de [Ca+]
Grupo II e Grupo III
Localizao - Terminal Pr-Sinptico
Receptor Metabotrpico Ativo - Inibem a Adenilil Ciclase - Diminuindo o AMPc Intracelular Diminuindo o nvel Intracelular de [Ca+] - Diminuindo a Liberao de Glutamato

Pgina 186

Funo
AMPA e Cainato - Neurotransmisso Excitatria Rpida
NMDA e Metabotrpico - Transmisso mais Lenta; Alteraes Adaptativas e Patolgicas a
Longo Prazo (Plasticidade Sinptica), Potencial de Longa Durao Despolarizante (LTP) e
Depresso de Longa Durao (LTD); Excitoxicidade
Metabotrpicos
Grupo I
mGluR1, mGluR5

Ps Sinpticos
Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produzem IP

Grupo II
mGluR2, mGluR3
Grupo III
mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8

Pr-Sinpticos
Inibem Adenilil Ciclase - Diminuem o AMPc Intracelular
Diminuem a Liberao de Glutamato
Ionotrpicos

AMPA
cido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico
Cainato

NMDA - N-metil-D-aspartato

Abrem Canais de Na+ - Despolarizam Neurnios


Agonista de AMPA - Piracetam e Aniracetam
Usados na Demncia
Repouso - Bloqueados por ons Magnsio [Mg+]
Cotransmissor - Glicina ou D-Serina
Despolarizao com Na+ - Abre Canais de Ca+
Antagonistas - Quetamina (Anestsico), Fenciclidina (Agente
Psicomimtico), Dizocilpina (MK-801), Remacemida,
Gaciclidina (GK-11) e Memantina

Plasticidade Sinptica
Potenciao a Longo Prazo
Aprendizagem e Memria no Hipocampo
Hiperalgesia
Transmisso Normal
Apenas os Receptores AMPA so ativados
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+], gerando
um Influxo de [Na+] e uma breve Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica
Aps Srie Condicionante
Receptores AMPA, NMDA e Metabotrpicos - Ativados
Potencial de Ao - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pr-Sinptica, promovendo a fuso
das Vesculas contendo Glutamato com a Membrana Pr-Sinptica, e a Exocitose do Glutamato
Glutamato na Fenda Sinptica
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],
gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Ps-Sinptica

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Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por ons Magnsio [Mg2+]. Aps a
Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica, ocorre o Deslocamento destes ons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite ento um Influxo de [Ca+]
Receptor Metabotrpico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP e DAG. O IP age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Protena Quinase C (PKC)
Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Protenas Quinases
Quinases Ativas - Fosforilam o Receptor AMPA, aumentando a atividade deste
receptor
Quinases Ativas - Alteram a Expresso Gnica, Aumentando a Transcrio de RNAm
para expressar uma Maior quantidade de Receptores AMPA na membrana
Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a xido Ntrico Sintetase (NOS)
Aumentando a Sntese e Liberao de xido Ntrico (NO
xido Ntrico (NO) - Mensageiro Retrgado, que age na Fibra Pr-Sinptica,
Aumentado a Liberao de Glutamato

Excitoxicidade

Neurotransmisso Excitatria Excessiva


Presente em Doenas Neurodegenerativas, e at em Morte Neuronal como no
Acidente Vascular Cerebral (AVC)

Excitoxicidade - Mecanismo
Glutamato em Excesso na Fenda Sinptica
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],
gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Ps-Sinptica
Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por ons Magnsio [Mg2+]. Aps a
Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica, ocorre o Deslocamento destes ons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite ento um Influxo de [Ca+]
Receptor Metabotrpico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP e DAG. O IP age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Protena Quinase C (PKC)
Aumento do [Ca+] Intracelular associado Despolarizao disseminada da membrana Promove a Liberao de Maiores quantidades de Glutamato
Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Enzimas de Degradao Dependentes de Ca+, como
DNAases, Proteases, Fosfatases, Fosfolipases - Promovem Leso Intracelular e da
Membrana
Aumento do [Ca+] Intracelular - Promove Leso Mitocondrial - Provocando uma Liberao
de Fatores Pr-Apoptticos e tambm provocando Leso por Radicais Livres liberados da
Mitocndria
Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a xido Ntrico Sintetase (NOS) - Aumentando a
Sntese de xido Ntrico (NO), que um fator que medeia a Excitoxicidade e a Produo de
Radicais Livres

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Memantina - Antagonista No Competitivo dos Receptores de NMDA. Utilizado no


Tratamento da Doena de Alzheimer

Vias Glutaminrgicas
Via do Crtex Pr-Frontal para o Tronco Cerebral
Via Crtico-Estriada
Via Crtico-Talmica
Via Tlamo-Corticais
Via Crtico-Cortical

Vias Glutaminrgica - Crtex Pr-Frontal para o Tronco Cerebral


Esquizofrenia

Esquizofrenia - Distrbios da Percepo e Integrao da Realidade


Casos Severos - Prejuzo da Cognio e Motivao
Hiptese - Hiperatividade Dopaminrgica

Regulao pelos Receptores NMDA da Via Dopaminrgica Mesolmbica - Inibio Tnica


Neurnio Glutamatrgicos do Crtex Pr-Frontal - Liberam Glutamato que age sobre
Receptores NMDA, Estimulando Neurnios GABArgicos no Tronco Cerebral
Neurnios GABArgicos Ativados - Atuam Inibindo Neurnios Dopaminrgicos
Mesolmbicos realizando uma Inibio Tnica
Hipofuno dos Receptores NMDA nas Projees Corticais para o Tronco Cerebral Hiperatividade da Via Dopaminrgica Mesolmbica
Neurnio Glutamatrgicos do Crtex Pr-Frontal - Liberam Glutamato que no
consegue agir sobre os Receptores NMDA Hipofuncionais, No ativando os Neurnios
GABArgicos no Tronco Cerebral
Neurnios GABArgicos No Ativados - Deixam de realizar a Inibio dos Neurnios
Dopaminrgicos, deixando estes neurnios ativos
Via Dopaminrgica Mesolmbica -Hiperativa
Neurotransmisso Envolvida
Combinao da Hiperfuno da Dopamina (Aumento da Dopamina) e Hipofuno do
Glutamato (Diminuio do Glutamato) no Sistema Neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecido dos Receptores da Serotonina ( 5HT2) e um Balano entre
esses receptores com os Receptores Dopamnicos (D2)

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4.5.

Neurotransmissores - Sinapses Serotoninrgicas

Serotonina

5-Hidroxitriptamina
5-HT

Principais Fontes Endgenas de Serotonina


Clulas Enterocromafins
Sistema Nervoso Central - Neurnios Serotoninrgicos
Plaquetas - No sintetiza Serotonina, somente Capta e Armazena 5-HT
Sntese e Metabolismo - Serotonina (5-HT)

L-Triptofano ----Triptofano Hidroxilase -----> L-5-Hidroxi-Triptofano


L-5-Hidroxi-Triptofano ----(DAL-A) + Vitamina B6 (Cofator) ----> 5-Hidroxi-Triptamina (5-HT)
Serotonina (5-HT) ---- MAO -----> 5-Hidroxindo-L-Alcetadeido
5-Hidroxindo-L-Alcetadeido ------Aldedo Redutase ----> cido 5-Hidroxindolactico (5-HAA)

L-Triptofano - Aminocido Essencial proveniente da Dieta


cido 5-Hidroxindolactico (5-HAA) - Metablito da Serotonina que pode ser Dosado na Urina

Receptores Serotoninrgicos
Subtipo
5-HT1A
5-HT1B
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F

Transduo de Sinais

Protena Gi - Inibio da Adenilil Ciclase

5-HT2A
Protena Gq - Ativao da Fosfolipase C (PLC)
5-HT2B
5-HT2C
5-HT3

Receptor Ionotrpico - Canal Inico

5-HT4

Protena Gs - Ativao da Adenilil Ciclase

5-HT5 (A, B)
5-HT6
5-HT7

Localizao
Ncleos da Rafe, Hipocampo
Substncia Negra
Vasos Sanguneos Cranianos
Crtex, Estriado
Crebro e Periferia
Plaquetas
Msculo Liso
Crtex Cerebral
Fundo Gstrico

Funo
Auto-Receptores
Vasoconstrio
----------Agregao Plaquetria

Contrao
Excitao Neuronal
Contrao

Plexo Coroide
Nervos Perifricos
rea Postrema
Hipocampo
Trato Gastrointestinal

-----Excitao Neuronal

Protena Gi - Inibio da Adenilil Ciclase

Hipocampo

Desconhecida

Protena Gs - Ativao da Adenilil Ciclase


Protena Gs - Ativao da Adenilil Ciclase

Estriado
Hipotlamo

Desconhecida
Desconhecida

Excitao Neuronal

Pgina 190

Receptor 5-HT1A

Receptor 5-HT1A - Auto-Receptores Somatodendrticos


Dificulta a Origem do Potencial de Ao na Regio Somatodendrtica
Serotonina age Modulando Negativamente (-)
Efeito Inibitrio - Diminui a Liberao de Serotonina

Receptor 5-HT1D
Receptor 5 HT1D - Auto-Receptores Pr-Sinpticos
Serotonina age Modulando Negativamente (-)
Efeito Inibitrio - Diminui a Liberao de Serotonina

Principais Aes da 5-HT


Aumento da Motilidade Gastrointestinal
Excitao Direta do Msculo Liso e Indireta Via Neurnios Entricos
Contrao de outros Msculos Lisos - Brnquios, tero
Vasoconstrio (Direta) x Vasodilatao (Dependente do Endotlio)
5-HT age Diretamente no Msculo Liso - Estimula Contrao (Vasoconstrio)
5-HT age no Endotlio Vascular - Estimula Dilatao do Msculo Liso Vascular (Vasodilatao)
Agregao Plaquetria
Estimulao de Terminaes Nociceptivas Perifricas
Excitao/Inibio de Neurnios no Sistema Nervoso Central (SNC)
Aes da 5-HT no Trato Gastrointestinal
Receptor
5-HT3
5-HT4
5-HT4
5-HT1A e 5-HT1P
5-HT3
5-HT1P
5-HT2A
5-HT2B

Local
Clulas Enterocromafins
Clulas Ganglionares Entricas
(Pr-Sinpticas)
Clulas Ganglionares Entricas
(Ps-Sinpticas)
Msculo Liso Intestinal
Msculo Liso, Fundo Gstrico

5-HT4

Msculo Liso, Esfago

Resposta
Liberao da 5-HT
Inibio da Liberao de 5-HT
Liberao de Acetilcolina
Inibio da Liberao de Acetilcolina
Despolarizao Rpida
Despolarizao Lenta
Contrao

Agregao Plaquetria
Leso Vascular Agregao Plaquetria Inicial
Liberao de 5-HT
Receptor 5-HT2A (Plaquetas) - Agregao Plaquetria Acelerada
Trombo
Receptor 5-HT2A (Msculo Liso) - Vasoconstrio
Hemostasia - Ocluso Vascular
Receptor 5-HT1 (Endotlio Vascular) - Liberao Endotelial de Fatores de Relaxamento
do Endotlio (EDRF)
Vasodilatao

Pgina 191

Possveis Funes dos Receptores Ps-Sinpticos de Serotonina (5-HT)


5-HT1A - Ativa Protena Gi

Hormnios
Depresso
Ansiedade
Cognio
Inibio de Neurnios Piramidais Corticais

5-HT2A - Ativa Protena Gq

Sono
Alucinaes
Inibio da Liberao de Dopamina
Estmulo da Liberao de Glutamato
Excitao de Neurnios Piramidais Corticais

5-HT2C - Ativa Protena Gq

Obesidade
Humor
Cognio
Regulao da Liberao de Dopamina e Noradrenalina

5-HT3 - Canal Inico operado pro Ligante

Vmitos
Regulao de Interneurnios Inibitrios

5-HT6 - Ativa Protena Gs

Memria de Longo Prazo


Fatores Neurotrficos - BNDF

5-HT7 - Ativa Protena Gs

Ritmos Circadianos
Humor
Sono

Pgina 192

Aes Opostas sobre a Liberao de Dopamina


Neurnio Serotoninrgico - Libera Serotonina
Serotonina age sobre Receptores localizados no Neurnio GABArgico e no Neurnio
Dopaminrgico
Receptor 5-HT2A - Freio de Dopamina - Inibe a Liberao de Dopamina
Neurnio Serotoninrgico Ativo - Secreta Serotonina
Serotonina age sobre Receptores 5-HT2A localizados nos Neurnios GABArgicos e
Dopaminrgicos
Neurnio GABArgico Ativo - Estimulado pela ao da Serotonina em Receptores 5-HT2A Age liberando GABA e Inibindo o Neurnio Dopaminrgico
Neurnio Dopaminrgico - Estimulado pela ao da Serotonina em Receptores 5-HT2A,
mas em contrapartida Inibido pela ao do GABA liberado de Neurnios GABArgicos
Prevalece o Efeito de Inibio do Neurnio Dopaminrgico - Inibio da Liberao de
Dopamina
Receptor 5-HT1A - Acelerador da Dopamina - Estimula a Liberao de Dopamina
Serotonina age sobre o Receptor 5-HT1A Pr-Sinptico - Localizado no Neurnio
Serotoninrgico
Age Inibindo a prpria Liberao de Serotonina do Neurnio Serotoninrgico
Neurnio Serotoninrgico Inativo - NO Secreta Serotonina
Neurnio GABArgico - No estimulado a liberar GABA
Neurnio Dopaminrgico - No Inibido pela Liberao de GABA, ento fica Ativo e
estimulado a liberar Dopamina
Condies Clssicas Associadas ao Distrbio da Funo Serotoninrgica
Receptor
5-HT1A
5-HT1D
5-HT2A/2C
5-HT3
5-HT4
Transportador da 5-HT

Distrbio Clnico
Ansiedade, Depresso
Enxaqueca
Enxaqueca, Depresso, Esquizofrenia
Vmitos induzidos por Quimioterapia
Distrbios Gastrointestinais
Depresso, Distrbio Obsessivo-Compulsivo, Distrbio do Pnico,
Fobia Social, Distrbio do Estresse Ps-Traumtico

Receptor
5-HT1A
5-HT1D
5-HT2A/2C

Frmaco
Buspirona, Ipsaperona
Sumpatriptano
Metissergida, Trazodona, Risperidona, Cetanserina

Ao
Agonista Parcial
Agonista
Antagonista

5-HT3
5-HT4
Transportador da 5-HT

Ondansetrona
Cisaprida
Fluoxetina, Sertalina

Antagonista
Agonista
Inibidor

Pgina 193

mese
Estmulos - Dor, Viso e Odores Repulsivos; Fatores Emocionais
Informaes so transportadas por Neurnios Aferentes Sensitivos e Vias do SNC at
Centros mais altos do Sistema Nervoso Central (SNC)
Estimulando Receptores Muscarnicos (Acetilcolina) localizados no Centro do Vmito
Estmulo - Cinetose
Alteraes no Ouvido Interno, no Labirinto envia estmulos aos Ncleos Vestibulares via
Receptores H1 e Receptores Muscarnicos
Frmaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Dos Ncleos Vestibulares so enviadas informaes ao Centro da Zona de Gatilho que
chegam atravs dos Receptores D2 e 5-HT3
Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarnicos localizados no Centro do Vmito
Frmaco - Antagonistas da Dopamina, Antagonistas 5-HT3
Estmulos - Toxinas Endgenas e Frmacos
Provocam alteraes no Sangue e Liberao de Agentes Emetognicos como 5-HT,
Prostanides e Radicais Livres
Estes Estmulos so percebidos pelo Centro da Zona de Gatilho atravs dos Receptores D2
e 5-HT3
Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarnicos localizados no Centro do Vmito
Estmulos da Laringe e do Estmago
Estimula Nervos Aferentes Viscerais via Receptores 5-HT3
Frmaco - Antagonistas 5-HT3
Nervos Aferentes Viscerais conduzem este estmulo at o Ncleo do Trato Solitrio, que
estimulado Via Receptores Receptores Muscarnicos e Receptores H1
Ncleo do Trato Solitrio - Estimula Receptores mAch localizados no Centro do Vmito
Frmaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Centro do Vmito - Ativo (Estimulado)
Age enviando informao para induo da mese atravs de Nervos para Receptores
Somticos e Viscerais
Frmaco - Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Tratamento Farmacolgico da mese
Antagonistas Seletivos 5-HT3
Ondansetron
Granisetron
Efeitos Colaterais
Cefaleia

Tropisetron
Dolasetron

Desconforto Gastrointestinal

Pgina 194

Enxaqueca
Mecanismos Perifricos
5-HT - Age no Receptor 5-HT2 no Endotlio Vascular promovendo a Liberao de xido Ntrico

Frmaco - Antagonistas 5-HT2


xido Ntrico (NO) - Dilatao de Vasos Extracerebrais
xido Ntrico (NO) - Sensibilizao de Nervos Sensitivos
Frmaco - Agonistas 5-HT1D
Estes Fatores promovem uma Descarga em Nervos Sensitivos
Descarga em Nervos Sensitivos - Promove a Liberao de Neuropeptdeos como o Peptdeo
Relacionado ao Gene da Calcitonina, e substncia P
Frmaco - Agonistas 5-HT1D
Neuropeptdeos liberados estimulam a Neuroinflamao
Neuroinflamao - Promove a Liberao de Mediadores Qumicos, como Prostaglandinas e
Cininas
Frmaco - Anti-Inflamatrios No Esteroidais (AINES)
Mediadores Qumicos - Estimulam o Endotlio Vascular a liberar mais xido Ntrico (NO)
agravando a Descarga em Nervos Sensitivos

Mecanismos Centrais
Descarga em Nervos Sensitivos - Provoca uma Sensibilizao Central da Dor
Frmaco - Agonistas 5-HT1D
Associado a Depresso Alastrante que provocada por Fatores Desconhecidos
Provocam Dor e a Aura Causando a Enxaqueca

Tratamento Farmacolgico da Enxaqueca


Agudo
Sumatriptano
Naratriptano

Ao

Agonistas 5-HT1D
Zolmitriptano
Rizatriptano
Almotriptano
Ergotamina
Agonista Parcial 5-HT1D
Profilaxia
Metissergida
Antagonistas 5-HT2
Pizotifeno
Ciproeptadina

Efeitos Colaterais
Vasoconstrio Coronariana, Arritmias
Menores Efeitos Colaterais que o
Sumatriptano

Vasoconstrio Perifrica (+ Vasos


Coronrios), Nuseas e Vmitos,
Contrao Uterina
Nuseas e Vmitos, Diarreia, Fibrose
retroperitoneal/mediastnica
Ganho de Peso, Efeitos Antimuscarnicos
Ganho de Peso, Sedao (Antagonista H1)

Pgina 195

Propriedade dos Alcaloides do Esporo do Centeio


Frmaco

Receptor 5-HT

Receptor -Adrenrgico

Receptor de
Dopamina

Contrao Uterina

Ergotamina

Agonista Parcial
5-HT1

Agonista Parcial (Vasos),


Antagonista (Outros
Locais)
Antagonista

Inativa

++

Inativa

Antagonista Fraco /
Agonista Parcial
Antagonista Fraco

Fraca

+++

Agonista / Agonista
Parcial
-

Diidroergotamina Antagonista/ Agonista


Parcial 5-HT1
Ergometrina
Antagonista/ Agonista
Parcial 5-HT1 (Fraco)
Bromocriptina
Inativa
Metissergida

Antagonista/ Agonista
Parcial 5-HT2

Frmaco

Usos

Efeitos Colaterais

Ergotamina

Enxaqueca

Diidroergotamina
Ergometrina
Bromocriptina

Enxaqueca
Preveno da Hemorragia Ps-Parto
Doena de Parkinson, Distrbios
Endcrinos
Sndrome Carcinoide, Profilaxia da
Enxaqueca

mese, Vasoconstrio (Evitar na


Presena de Doena Vascular Perifrica, e
Evitar na Gravidez
Menos mese do que a Ergotamina

Metissergida

mese
Fibrose retroperitoneal/ mediastnica e
mese

Sndrome do Clon Irritvel


Episdios de Diarreia que se contrapem a episdios de Constipao Intestinal
Sintomas - Nuseas e Vmitos, Desrregulao do Peristaltismo Intestinal
Antagonistas 5-HT3 - Ondansetron
Objetivo - Diminuir Vmitos e Nuseas
Agonista 5-HT4 - Tegaserod
Objetivo - Regulao do Peristaltismo

Sndrome Carcinide
Associado ao Tumor Maligno das Clulas Enterocromafins
Produtor de Vrios Hormnios - Principalmente 5-HT
Sintomas

Rubor
Diarreia
Hipotenso
Comportamento Psictico

Broncoconstrio
Tonteira
Desmaio

Pgina 196

Diagnstico
Nveis Elevados de 5-HIAA na Urina - Metablito do metabolismo da Serotonina
Tratamento - Antagonistas 5-HT2
Ciproeptadina

Metissergida

Ansiedade
Distrbios da Ansiedade

Distrbio da Ansiedade Generalizada - Contnua, sem foco


Sndrome do Pnico - Medo Opressivo, Descarga Adrenrgica
Fobias
Distrbio do Estresse Ps-Traumtico

Tratamento
Buspirona
Agonista Parcial 5-HT1A
Inicio do Efeito Tardio - Mecanismos Indiretos ?
Ineficaz na Sndrome do Pnico
Efeitos Colaterais

Nuseas

Tonteira

Cefaleia

Benzodiazepnicos - Provocaram maiores Efeitos Colaterais de Sedao, Perda da Coordenao


Motora, Sndrome da Abstinncia

Depresso
Fisiologicamente
Neurnio Pr-Sinptico Serotoninrgico e Neurnio Pr-Sinptico Adrenrgico
Fenda Sinptica - Liberando Quantidades Normais de Neurotransmissores (Serotonina
e Noradrenalina) na Fenda Sinptica
Estimulando Neurnios Ps-Sinpticos
Depresso
Neurnio Pr-Sinptico Serotoninrgico e Neurnio Pr-Sinptico Adrenrgico
Disponibilidade Reduzida de Neurotransmissores (Serotonina e Noradrenalina) na
Fenda Sinptica
Causando a Depresso

Pgina 197

Grupo
Antidepressivos
Tricclicos
(ADT)

Exemplos
Imipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Clomipramina

Ao
Inibem a Recaptao de
5-HT e Noradrenalina

Efeitos Colaterais
Sedao, Hipotenso
Postural, Constipao,
Boca Seca / Viso
Embaada, Risco de
Arritmias, Convulso

Inibidores Seletivos
da Recaptao de
Serotonina
(ISRS)

Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram
Sertralina
Tranilcipromina
Isocarboxazida
Moclobemida (MAO-A)

Altamente Seletivos 5-HT


(Mais Prescritos)

Nusea, Insnia,
Disfuno Sexual

Diminuem a Degradao
das Monoaminas

Hipotenso Postural,
Ganho de Peso, Agitao,
Insnia, Risco
Hepatotxico

Inibidores da
Monoaminoxidase
(I-MAO)

Fluoxetina
Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina + Antagonista 5-HT2C
Desinibidor da Noradrenalina e Dopamina no Crtex Pr-Frontal
Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral - Ncleo Magno da Rafe
Neurnio Serotoninrgico - Secreta Serotonina que age sobre Receptores 5-HT2C
Neurnio GABArgico - Estimulado pela ao da Serotonina em Receptores 5-HT2C Libera GABA
Locus Ceruleus
Neurnio Adrenrgico - Inibido pela ao do GABA, provoca a No Liberao de
Noradrenalina no Crtex Pr-Frontal
rea Tegmental Ventral (VTA)
Neurnio Dopaminrgico - Inibido pela ao do GABA, provoca a No Liberao de
Dopamina no Crtex Pr-Frontal
Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina + Antagonista 5-HT2C
Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral -Ncleo Magno da Rafe
Neurnio Serotoninrgico - Secreta Serotonina que no consegue agir sobre
Receptores 5-HT2C
Fluoxetina - Inibe a ao de Serotonina sobre os Receptores 5-HT2C em Neurnios
GABArgicos
Neurnio GABArgico - Inativo, NO secreta GABA
Locus Ceruleus
Neurnio Adrenrgico - Ativado, provoca a Liberao de Noradrenalina no Crtex PrFrontal
rea Tegmental Ventral (VTA)
Neurnio Dopaminrgico - Ativado, provoca a Liberao de Dopamina no Crtex PrFrontal

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5. Referncias Bibliogrficas
BRUNTON L. L.; CHABNER B. A.; KNOLLMANN B. C. - As Bases
Farmacolgicas da Teraputica de Goodman & Gilman- Porto Alegre, 12 Ed.,
Editora Artmed, 2012.
HALL J. E. & GUYTON - Tratado de Fisiologia Mdica - Rio de Janeiro, 12 ed.,
Elsevier, 2011.
HARRISON - Medicina Interna - Rio de Janeiro, 16 ed., Editora Mc Gay Hill,
2005.
MOORE K. L; DALLEY A. F; AGUR A. M. R. - Anatomia Orientada para a
Clnica - Rio de Janeiro, 6 ed., Guanabara Koogan, 2012.
NETTER F. H. - Atlas de Anatomia Humana - Rio de Janeiro, 5 ed., Elsevier,
2011.
PORTO C. C. & PORTO A. L. - Semiologia Mdica - Rio de Janeiro, 7 ed.,
Guanabara Koogan, 2014.
RANG H. P.; DALE M. M.; RITTER J. M.; FLOWER R. J.; HENDERSON G. Farmacologia - Rio de Janeiro, 7 Ed., Elsevier, 2012.
ROBBINS & COTRAN - Bases Patolgicas das Doenas - Rio de Janeiro, 8 ed.,
Elsevier, 2010.
STAHL S. M. - Psicofarmacologia - Bases Neurocientficas e Aplicaes
Prticas - Rio de Janeiro, 3 Ed., Guanabara Kogan, 2010.

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