CURSO DE DIABETOLOGIA

Seguimiento del control glucmico y

Los resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2
La Diabetes Trial Asuntos de Veteranos anteriormente mostr que la reduccin intensiva de la
glucosa, en comparacin con el tratamiento estndar, no redujo significativamente la tasa de
eventos cardiovasculares mayores entre 1791 veteranos militares (mediana de seguimiento, 5,6
aos). Presentamos el seguimiento de los participantes en el estudio ampliado.
MTODOS
Despus de la conclusin del ensayo clnico, hemos seguido los participantes, utilizando el centro
bases de datos para identificar los procedimientos, hospitalizaciones y muertes (cohorte completa,
con los datos de seguimiento de 92,4% de los participantes). La mayora de los participantes
acordaron adicional la recopilacin de datos mediante encuestas anuales y revisiones peridicas
grfico.
(Cohorte de estudio, con el 77,7% de seguimiento). El resultado primario fue el tiempo para la
primer gran evento cardiovascular (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, aparicin o
empeoramiento congestiva insuficiencia cardaca, la amputacin de la gangrena isqumica o muerte
relacionada cardiovascular).
Los resultados secundarios fueron la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa.
RESULTADOS
La diferencia en los niveles de hemoglobina glicosilada entre el grupo de terapia intensiva y el grupo
de terapia estndar promedi 1,5 puntos porcentuales durante el juicio (Nivel medio, el 6,9% frente
a 8,4%) y se neg a 0,2 y 0,3 puntos porcentuales por 3 aos despus del juicio. Durante un
seguimiento medio de 9,8 aos, la terapia intensiva un grupo tena un riesgo significativamente
menor del resultado primario que hizo el standard terapia grupo (razn de riesgo, 0,83; 95%
intervalo de confianza [IC], 0,70-0,99; P = 0,04), con una reduccin absoluta del riesgo de eventos
cardiovasculares 8,6 por Mortalidad cardiovascular 1.000 personas-ao, pero no se han reducido
(razn de riesgo, 0,88; 95% CI, 0,64 a 1,20; P = 0,42). No hay reduccin en la mortalidad total fue
evidente (Razn de riesgo en el grupo de terapia intensiva, 1,05; 95% CI, 0,89 a 1,25; P = 0,54;
mediana de seguimiento, 11,8 aos).
CONCLUSIONES
Despus de casi 10 aos de seguimiento, los pacientes con diabetes tipo 2 que haban sido
asignados al azar a un control intensivo de la glucosa de 5,6 aos tenan 8,6 menos importante
eventos cardiovasculares por 1.000 personas-ao que los asignados a la norma terapia, pero no se
observ mejora en la tasa de supervivencia global. (Fundado por el Programa de Estudios
Cooperativos VA y otros; Nmero VADT ClinicalTrials.gov, NCT00032487).
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo mucho mayor de eventos cardiovasculares.
1. Aunque en fase terminal microvascular eventos (tales como la enfermedad renal en etapa
terminal y ceguera) representar a complicaciones importantes de la diabetes, la morbilidad y la
mortalidad relacionada con eventos cardiovasculares son un orden de magnitud mayor que la
relacionada con eventos.
2. microvascular. Por lo tanto, si un mejor control de la glucosa reduce la tasa de eventos
cardiovasculares es una importante pregunta clnica. La mayora de los estudios observacionales
han mostrado una asociacin entre el control de la glucosa y cardiovasculares dcese. 3-6 Entre los
cuatro grandes, aleatorizado, ensayos controlados de un mejor control de la glucosa en pacientes
con diabetes tipo 2 Estados Unido Prospective Diabetes Study (UKPDS), la Sala de Primera
Diabetes Asuntos de Veteranos (VADT), el

Accin en la diabetes y la enfermedad vascular:

Preterax y controlado Diamicron Modificado lanzamiento Evaluacin (ADVANCE) juicio y la accin
para Riesgo de Control Cardiovascular en la Diabetes (ACCORD) juicio 12/07 - la mayora de la
evidencia de una reduccin en la tasa de eventos cardiovasculares con el control intensivo de la
glucosa vino del UKPDS.
El hecho de que el UKPDS tena un ms prolongado el seguimiento de los otros ensayos podran
potencialmente explicar sus resultados positivos. Alternativamente, el ms resultados favorables en
el UKPDS podran estar relacionados a las intervenciones en una ms joven, ms saludable grupo de
pacientes con diagnstico reciente de diabetes tipo 2 o podran estar relacionados con el hecho de
que la UKPDS utiliza un tratamiento menos intensivo de la glucosa protocolo que el utilizado en los
otros ensayos.
El ensayo ACCORD tambin recientemente mostr una significativa reduccin en la tasa de
cardiovascular no mortal de eventos en el seguimiento de la poblacin de estudio, 13 pero ese
beneficio fue compensado por un aumento de la mortalidad en el trial. 12 originales en por el
contrario, no hay reduccin en la tasa de cardiovascular eventos o en la mortalidad se encontr en
un seguimiento de la trial. 14 ADVANCE consecuencia, una de las preguntas ms importantes que
enfrentan los mdicos que atender a los pacientes con diabetes tipo 2 restos sin respuesta - qu
beneficios y riesgos estn conferidas por el control estricto de la glucosa en los pacientes con
diabetes que reciben moderna combinacin terapia glucmico?
Presentamos los resultados cardiovasculares despus de un extendido perodo de seguimiento de la
VADT, 10 un multisitio, ensayo aleatorio y controlado de intensivos versus control de la glucosa en la
norma militar EE.UU. veteranos con diabetes tipo 2, en el que los pacientes fueron seguidos por
hasta 7,5 aos (mediana, 5,6 aos). Al final de la VADT, el resultado primario de eventos
cardiovasculares mayores fue no significativa ms baja en el grupo de terapia intensiva que en el
grupo de terapia estndar (razn de riesgo, 0,88; 95% intervalo de confianza [IC], 0,74-1,05; P =
0,14). Al concluir el juicio, toda la los participantes fueron devueltos a la atencin habitual sin mayor
intervencin clnica por la investigacin equipo. El anlisis pre especificado actual incluye
aproximadamente 5 aos adicionales de observacin el seguimiento de la cohorte del estudio.
Mtodos
Diseo Del Estudio
El diseo de la parte activa de nuestro estudio y los principales resultados fueron publicados
previously.10
En resumen, el estudio original incluy 1.791 militares la diabetes tipo 2 con veteranos que estaban
al azar asignados para recibir ya sea intensivo o control de la glucosa estndar. El intervencionista
componente del estudio termin el 29 de mayo 2008 (Mediana de seguimiento, 5,6 aos).
Tal como fue aprobado por la investigacin institucional pensin en la base de datos central del
Centro de Recaudacin (VA Ann Arbor), todos los participantes que eran vivo y matriculados en la
conclusin del estudio se estn siguiendo a travs de un registro nacional de datos (Se proporciona
una descripcin de la cohorte completa en el anexo complementario, disponible con el texto
completo de este artculo en NEJM.org). Algunos pacientes (la cohorte de encuesta) siempre y
escrita el consentimiento informado para la recoleccin de datos adicionales, incluyendo una
revisin anual de la encuesta y la tabla para detectar resultados que no se obtuvieron fcilmente de
los registros centrales de datos (Fig. 1). El coordinador sitios en Hines, Illinois, y Ann Arbor, Michigan,
recogido todos los datos de este seguimiento estudio.
El tercer y cuarto autores avalan la de datos y anlisis. El manuscrito fue escrito por el primer autor,
con todos los coautores se aprueba la versin final. El momento de este informe y el plan de anlisis
estadstico se especific previamente por los investigadores principales del estudio (La primera,

segunda, y ltimos autores). En el momento que el plan de anlisis estadstico se finaliz, los
principales investigadores tenan conocimiento de todos los resultados, y no tenan acceso al
conjunto de datos. No acuerdos relativos a la confidencialidad de la los datos se realizaron entre los
patrocinadores y el autores o las entidades enumeradas en el suplementario Anexo, con excepcin
de los necesarios para proteger la confidencialidad de los participantes del estudio. El protocolo,
disponible en NEJM.org, tiene en curso aprobacin y supervisin de la institucional juntas de revisin
en el Hines y Ann Arbor VA los sistemas de salud. El estudio se revisa anualmente por una comisin
de seguimiento de datos.

Fuentes De Datos
Cuatro registros nacionales de datos se utilizan para recopilar datos de seguimiento en los pacientes
- el centro VA archivos de informacin mdica, los Centros para el Servicios de Medicare y Medicaid
(CMS) Medicare afirma archivos, los archivos de defuncin VA, y el Nacional ndice (NDI) Muerte
(Cuadros S1 y S2 en el suplementario Apndice). La cohorte encuesta recibe una encuesta auto
administrada anual que pide, entre otras cuestiones, si los grandes eventos (Por ejemplo, ataques
cardacos y accidentes cerebrovasculares) ocurrieron durante el ao anterior. Los pacientes que
reportan haber tenido un ataque al corazn, accidente cerebrovascular, o amputacin en el ao
pasado se pregunt si recibieron atencin para el evento en el sistema de VA o de un proveedor
externo. Para los participantes menores de 65 aos de edad (para los que no se dispone de datos de
CMS disponible), los que reportaron un evento fuera del sistema de VA se les pide que dar su
consentimiento informado por escrito para permitir la revisin de sus historias clnicas; mdico
registros fueron recibidos y revisados con xito para 15 de 18 informes (83%). El proceso de
adjudicacin se describe en el anexo complementario.
El presente informe provisional incluye todos los datos de seguimiento que estaban disponibles
hasta diciembre 2013. Para la mayora de los resultados del estudio, obtuvimos una mediana de
11,8 aos de datos de seguimiento.
Sin embargo, dos de los registros centrales de datos - NDI (la fuente de datos sobre las muertes por
cardiovasculares causa) y CMS (utilizado para detectar eventos que ocurren fuera del sistema de VA
en los participantes 65 aos de edad o ms) - tener un tiempo de retraso en la disponibilidad de
datos de aproximadamente 2 aos. Nosotros decidido a priori que el anlisis primario del tiempo
hasta el primer evento cardiovascular mayor estara limitada al perodo en el que tenemos captura
completa de datos sobre-resultado primario eventos (mediana de seguimiento, 9,8 aos), y se
incluyeron un anlisis de sensibilidad que utiliz disponibles datos de los resultados para todo el
perodo de 11.8 aos.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario fue el tiempo para la primera importante evento cardiovascular (un compuesto
de corazn ataque, accidente cerebrovascular, aparicin o empeoramiento cardaca congestiva
fracaso, la muerte por causas cardiovasculares, o la amputacin para la gangrena isqumica). Este
compuesto resultado fue seleccionado a priori y difiere ligeramente
Del resultado utilizada en el VADT original, que los procedimientos cardacos tambin incluy
seleccionados y la ocurrencia de nuevo vascular perifrica enfermedad. El primero fue excluido del
compuesto resultado debido a un deseo de centrarse en resultados duros, y este ltimo se excluy
porque de la falta de mtodos fiables para la identificacin de estos eventos con el uso del centro de
recopilacin de datos. Dado que estos cambios en la primaria resultado hacer comparaciones
directas con el VADT originales resulta difcil, tambin por separado muestran nuestros resultados
obtenidos durante el VADT original y durante el seguimiento observacional en la Tabla S6 en el
anexo complementario. Eventos durante la parte de la intervencin estudio se evaluaron con el uso
del original mtodo de obtencin de resultados de evaluacin (la adjudicacin de un los miembros
del comit cuyos tenan conocimiento de las asignaciones de estudio de grupo), aunque los datos en

relacin con unos eventos cardiovasculares y muertes en los pacientes que perdieron su visita final
del estudio durante los ltimos 6 meses de la intervencin fueron capturados desde bases de datos
centrales (vase el Detalles adicionales sobre la seccin Puntos Finales en la Anexo
complementario). Durante la observacin perodo de seguimiento, los ataques cardacos, accidentes
cerebrovasculares, y aparicin o empeoramiento de la insuficiencia cardaca congestiva fueron
identificados por medio de la descarga primaria diagnstico en los archivos del Registro VA o CMS
(que han sido previamente demostrado tener una excelente valor predictivo positivo) 15,16 o
revisin de fuera registros en el caso de los participantes ms jvenes de 65 aos de edad que
reportaron un evento sobre su encuesta, como se describi anteriormente. Nuevo o empeoramiento
insuficiencia cardaca congestiva fue identificado por significa el diagnstico de alta primario en el
Registro de datos de CMS o VA o por una fraccin de eyeccin de menos de 40% como se observa en
la ecocardiografa (Ver detalles adicionales sobre puntos finales seccin en el anexo
complementario). Los dos resultados secundarios pre especificados mortalidad cardiovascular fueron
y mortalidad17 totales Estos dos resultados secundarios fueron evaluado en la cohorte completa.
Anlisis De Sensibilidad
Para evaluar el potencial de sesgo de seleccin de la muestra (es decir, la posibilidad de que la
cohorte de estudio no era representativa de la poblacin del estudio original), se busc y se les
concedi un Seguro de Salud Portabilidad y la renuncia Ley de Rendicin de Cuentas para examinar
nuestros resultados primarios y secundarios en la cohorte completa (vase el anexo
complementario). En el caso de pacientes que no estaban en la cohorte de encuesta y que no
haban tenido un evento durante la fase de intervencin del estudio, se estimar que slo
aproximadamente el 6% de las enfermedades cardiovasculares resultados que faltaban de registro
datos (especficamente, amputaciones de gangrena isqumica [eventos que requieren adjudicacin]
y accidentes cerebrovasculares y ataques cardacos en los participantes ms jvenes de 65 aos de
edad en instalaciones no VA [desde personas menores de 65 aos de edad no son incluido en
archivos CMS]).
Anlisis Estadstico
El anlisis principal se realiz segn el principio de intencin de tratar, y Kaplan-Meier curvas de
supervivencia se generaron por medio del mtodo producto-lmite. Cox de riesgos proporcionales
modelizacin se utiliz para estimar los coeficientes de riesgo.
Los datos fueron censurados cuando los participantes tenan un evento de resultado primario, muri,
o se retir del estudio o al final del perodo de seguimiento para este informe.
Las diferencias en los atributos entre los dos grupos de tratamiento se evaluaron con el uso de la
prueba del cuadrado para proporciones y Estudiante del-test o anlisis de la varianza para las
variables continuas.
Nos pre especificado tres variables para examinar heterogeneidad de los efectos del tratamiento,
siguiendo el enfoque propuesto por Kent y colleagues18 - Riesgo cardiovascular basal (con el uso de
la puntuacin UKPDS lnea de base o el Framingham puntuacin de riesgo), 18,19 antecedentes de
enfermedad cardiovascular, y el nivel de hemoglobina glicosilada basal.
Resultados
Caractersticas de los pacientes
La figura 1 muestra la inscripcin y el seguimiento de los pacientes en el VADT.20 Para el resultado
primario (Tiempo para la primera cardiovascular mayor evento), se dispone de datos de seguimiento
completos el 92,4% de la cohorte completa y de 77,7% de la cohorte de la encuesta. Al inicio del
estudio, participantes en estudio eran en promedio de mayor edad (60,5 aos de edad en las
diabetes completas cohorte) y haban tenido para muchos aos (media, 11,5 aos), y ms de

40,0% haba tenido un evento cardiovascular previa o tenan antecedentes de enfermedad

microvascular (Tabla 1). Las caractersticas basales fueron similares en el grupo de terapia intensiva
y la terapia estndar- grupo en las dos cohortes.
La diferencia en los niveles de hemoglobina glicosilada nivel entre el grupo de terapia intensiva y el
grupo de terapia estndar promedi 1,5 puntos porcentuales puntos durante el componente de
intervencin del juicio (nivel medio, el 6,9% vs. 8,4%), pero por razones poco claras la diferencia se
redujo a un nivel ms cercano a 1,0 puntos porcentuales en el 6 ltimos meses de la intervencin.
La diferencia en el nivel de hemoglobina glicosilada disminuy a 0,5 puntos porcentuales 1 ao
despus del final del ensayo (7,8% en el grupo de terapia intensiva vs. 8,3% en el grupo de terapia
estndar) y se mantuvo en 0,2 a 0,3 puntos porcentuales de 3 aos despus del final de la prueba
hasta el final de seguimiento de este anlisis intermedio (Fig. 2). No
No se observaron diferencias significativas entre el grupo de tratamiento estndar y la terapia
intensiva grupo en los niveles de la presin arterial o los lpidos ya sea durante la fase de
intervencin de la juicio o despus de la conclusin de esta fase (Figs. S1, S2 y S3 en el anexo
complementario).
Resultado Primario y de resultado secundarias La Figura 3A muestra el tiempo para la primera
cardiovascular mayor evento en los dos grupos de tratamiento. En 9,8 aos de seguimiento, 288
principales cardiovascular hechos haban ocurrido en la terapia estndar grupo, en comparacin con
253 en el intensivetherapy grupo. Estos resultados indican una significativa aumento en el tiempo a
una primera cardiovascular mayor evento en el grupo de terapia intensiva (Razn de riesgo, 0,83;
95% CI, 0,70 a 0,99;
P = 0,04). Este hallazgo representa 8,6 importante cardiovasculares
eventos prevenidos por 1000 personyears
(O 1 evento impedido por 116 personas-ao)
(Fig. 3 y la Tabla 2). Resultados para el individuo
componentes del resultado primario se muestran
en los cuadros S4 y S5 en el anexo complementario.
Resultados en relacin con la mortalidad se muestran en
Figura 3 y la Tabla 2. No betweengroup significativa
No se observaron diferencias en ninguno cardiovascular
Tasa de mortalidad (riesgo en el uso intensivo de la terapia
grupo, 0,88; 95% CI, 0,64 a 1,20;
P = 0,42) o la tasa de mortalidad (riesgo por todas las causas,
1,05; 95% CI, 0,89 a 1,25; P = 0,54).
La heterogeneidad de los efectos del tratamiento
El efecto del control intensivo de la glucosa no lo hizo
difieren significativamente entre los pacientes con una menor
riesgo cardiovascular en general y aquellos con mayor
riesgo cardiovascular global, segn la evaluacin de medios
de la puntuacin UKPDS o el riesgo de Framingham
puntuacin (P> 0,20 para ambas comparaciones) (Tabla S7 en

el anexo complementario). Tampoco hubo

pruebas de heterogeneidad en el efecto del tratamiento de acuerdo
a la condicin con respecto a un cardiovascular previa
evento o de acuerdo con la lnea de base glucosilada
nivel de hemoglobina.
Anlisis De Sensibilidad
No se encontraron pruebas de sesgo de seleccin de la muestra.
Los resultados de los anlisis que utilizaron disponibles
datos relativos a eventos cardiovasculares mayores de
la cohorte completa fueron similares a los que
utilizaron datos de la cohorte de encuesta.
Discusin
La principal causa de complicaciones y muerte
en pacientes con diabetes tipo 2 es cardiovasculares
disease.1-3 Este estudio de seguimiento extendido de
el VADT demostr que una corriente a mltiples frmacos
rgimen de tratamiento glucmico puede estar asociada
con una reduccin significativa en los principales cardiovascular
eventos entre los pacientes de mayor edad que han tenido
diabetes durante muchos aos. Sin embargo, no hubo
evidencia de una mejor tasa de supervivencia global
despus de casi 12 aos de seguimiento.
Cuando nuestros resultados se combinan con los de
los otros tres principales ensayos clnicos de la glucemia
el control de la diabetes tipo 2, 7-12 una imagen ms clara de
el efecto de mejora del control glucmico parece
estar surgiendo. Se encontr una reduccin relativa del 17%
en la tasa de eventos cardiovasculares con intensiva
terapia, en comparacin con la terapia estndar,
que es similar a la observada en el seguimiento
estudios de la trial13 ACCORD y la
UKPDS, despus de considerar la mayor reduccin
en el nivel de hemoglobina glucosilada observado en el
VADT.8,9 Sin embargo, no encontramos evidencia de una

reduccin en la mortalidad total, incluso despus de casi 12

aos de seguimiento, que fue similar a los resultados
del study.11,14 ADVANCE En contraste, el
* Los valores ms-menos son medias SD. Los datos son los valores de referencia antes de la
aleatorizacin. Los nmeros de grupo son los participantes que tienen completa
seguimiento de los datos de los anlisis (es decir, que fueron seguidos hasta el final de diciembre de
2013, tena un evento de resultado primario o murieron durante activa
seguimiento). La cohorte completa incluy datos de seguimiento de 92,4% de los participantes en el
juicio original. La cohorte de estudio incluy a participantes
que accedi a la recopilacin de datos adicionales por medio de encuestas anuales y revisiones
peridicas tabla, con los datos de seguimiento de 77,7% de la prueba
los participantes. Los valores de p son para las comparaciones del grupo de terapia estndar con el
grupo de terapia intensiva. No hubo significativa
diferencias entre la cohorte completa y cohorte encuesta en cualquiera de las caractersticas
anteriores. Para convertir los valores para el peso de libras,
multiplicar por 2,2. Para convertir los valores de colesterol a milimoles por litro, multiplicar por
0.02586.
La hipertensin se define como el tratamiento actual para la hipertensin o una presin arterial de
140/90 mm Hg o ms.
grupo Raza o tnico era auto-reporte.
El ndice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en
metros.
La tasa de filtracin glomerular estimada (TFG) se calcul con el uso de la Modificacin de la Dieta
en la ecuacin de Enfermedad Renal.
El riesgo cardiovascular estimado a 10 aos se calcul con el uso de la United Kingdom Prospective
Diabetes Study Riesgo Engine.19estudio de seguimiento del UKPDS mostr una significativa
reduccin de la mortalidad, mientras que el 21 ACCORD
ensayo mostr un aumento significativo en
mortality.12
Los cuatro grandes ensayos clnicos de control de la glucemia
hasta la fecha tienen potencialmente importante clnica
heterogeneidad. Los participantes fueron ms VADT
similar a los participantes en el ensayo ACCORD
(Edad, 62 aos significar; duracin de la diabetes significa,
10 aos) que a los del UKPDS (media de edad,
53 aos; diagnstico reciente de diabetes), y el
intensidad de la intervencin en el VADT era
intermedio entre estos dos estudios. Diferente A

el UKPDS, en la que la mayora de los participantes recibieron

monoterapia, la VADT aadi mltiples glucmico
medicamentos para reducir los niveles de hemoglobina glucosilada
nivel a menos del 7,0%, pero la teraputica intensiva
algoritmo en el VADT era menos agresivo
que la utilizada en el ensayo ACCORD, en
que los investigadores trataron de normalizar la glucosilada
nivel de hemoglobina. Desafortunadamente, no es
posible saber si esta heterogeneidad clnica
explica el aumento de la mortalidad observada
en el ensayo ACCORD, la falta de un tratamiento
efecto sobre la mortalidad en nuestro estudio, y la menor
la mortalidad se muestra en el UKPDS.
En el observacional de seguimiento del UKPDS,
las tasas de microvasculares y cardiovasculares
eventos permanecieron ms baja en el grupo de intervencin
que en el grupo de control despus de que el juicio termin.
Dado que el control de la glucosa haba igualado en el
grupo de intervencin y el grupo control, una
efecto legado (a veces referido como metablica
memoria) se postulated.20 Sera incorrecto,
sin embargo, para sugerir que nuestros resultados
apoyar evidencia de un efecto legado. En primer lugar, un sustantivo
diferencia en la hemoglobina glucosilada
nivel persisti durante 2 aos despus de que termin el juicio
y nunca completamente llegado a cero, y segundo,
el poder estadstico del estudio en la actualidad es
insuficiente para evaluar plenamente esta cuestin. En Marcha
seguimiento de esta cohorte pueden ayudar a resolver este
cuestin.
Nuestros resultados no deben interpretarse como apoyo
una medida de desempeo para evaluar
la calidad de la atencin prestada por los mdicos y
los sistemas de salud que utiliza la proporcin de pacientes

que alcanzar un nivel de hemoglobina glucosilada de

menos del 7,0% 0,21-23 Incluso con el apoyo de un
equipo de investigacin dedicado, slo aproximadamente
la mitad de los participantes tenan una hemoglobina glucosilada
nivel de menos de 7,0%. Adems, en ausencia
de una reduccin en la mortalidad total, una smallto moderada
reduccin en la tasa de cardiovascular
eventos tiene que ser sopesado contra
dao potencial debido a la atencin excesivamente agresivo y
la carga, el perfil de seguridad a largo plazo, y de lado
efectos del tratamiento, incluyendo el aumento de peso y
hipoglucemia.
Por ejemplo, Vijan y sus colegas examinaron
el beneficio neto de la reduccin de la glucosa, asumiendo una
Reduccin del 15% en la tasa de enfermedades cardiovasculares no fatales
eventos por cada reduccin del 1 porcentaje
punto en el nivel de hemoglobina glucosilada (un poco
mayor reduccin por la reduccin de 1 punto porcentual
en el nivel de hemoglobina glucosilada de
que encontraron en nuestro estudio) 0,24 Encontraron que una vez
los pacientes comenzaron a tomar metformina y su glucosilada
nivel de hemoglobina era inferior a 8,5%, el
preferencias de los pacientes eran una importancia crtica
factor para determinar si adems
el tratamiento de la glucemia se tradujo en beneficios netos o red
daos, sobre todo en pacientes mayores de 55 aos
de edad. Sus resultados sugieren que el riesgo-beneficio
proporcin de un control glucmico intensivo podra ser
mejor en los pacientes ms jvenes, pero que las actitudes
de los pacientes en relacin con la carga y ef adverso
defectos del tratamiento son muy relevantes en todas las edades
grupos una vez que la hemoglobina glucosilada es menor
a 9.0% 0.24 Nuestros resultados proporcionan evidencia adicional
que el control glucmico mejorado puede reducir

la tasa de eventos cardiovasculares mayores. Este

beneficio potencial puede ser considerado en conversaciones
con los pacientes y equilibrada con las cargas
y perfil de efectos secundarios de la hipoglucemiante especfica
siendo considerado el tratamiento.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, es
un estudio observacional de seguimiento de un no ciego, aleatorizado,
ensayo controlado. La posibilidad de que
haba diferencias entre los dos grupos
aparte de la diferencia en la hemoglobina glucosilada
los niveles, ya sea durante o despus del juicio, no puede
ser completamente excluidos. Sin embargo, no se encontraron
evidencia de un efecto del tratamiento diferencial en el
perodo de seguimiento con respecto a la presin sangunea
y los niveles de lpidos - dos grandes cardiovascular modificable
factores de riesgo. En segundo lugar, la cohorte de encuesta
es un subgrupo de la poblacin de estudio completa y
los hallazgos en esa cohorte pueden no representar plenamente
conclusiones para toda la cohorte. Sin embargo, nos
encontrado evidencia de sesgo de seleccin de la muestra. Los
grupo de terapia intensiva y la terapia estndargrupo no difiri significativamente con respecto a
cualesquiera caractersticas basales, y un anlisis de sensibilidad
datos que usadas de la cohorte completa
Los resultados mostraron muy similares a los resultados de los anlisis
que utiliza los datos de la cohorte de la encuesta. Finalmente,
habamos limitado el poder para evaluar cardiovascular
la mortalidad, aunque nuestro poder para evaluar global
la mortalidad fue similar a la para el resultado primario.
En conclusin, se encontr que entre los pacientes
que haban sido asignados al azar a intensiva
control de la glucosa o la terapia estndar para una mediana
de 5,6 aos, el grupo de terapia intensiva tena un
reduccin relativa significativa del 17% en coche de las principales

eventos cardiovascu-, en comparacin con la terapia estndargrupo, despus de casi 10 aos del total
seguimiento; esta reduccin relativa representada
8.6 eventos cardiovasculares mayores impedido por
1.000 personas-ao. En comparacin con la norma
terapia, el control intensivo de la glucosa no se asoci
con una disminucin significativa en todas las causas
la mortalidad despus de casi 12 aos de seguimiento.
Las opiniones expresadas en este artculo son las de los autores
y no reflejan necesariamente la posicin o la poltica del Departamento
de Asuntos de Veteranos (VA) o el gobierno EE.UU..
Apoyado por el Programa de Estudios Cooperativos VA, una subvencin
(P30DK092926) del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
y Enfermedades del Rin, y becas de los Institutos Nacionales
de la Salud (RO1HL067690 y RO1HL094775). Apoyo para
la obtencin de datos del sistema de VA o los Centros de Medicare
y Servicios de Medicaid fue proporcionada por el de Recursos de Informacin
Centro de VA Servicios de Salud de Investigacin y Desarrollo
(nmeros de servicio dirigida Investigacin, 02-237 y 98-004).
Dr. Reaven informa apoyo subvencin de recepcin de AstraZeneca
y Novo Nordisk y servir como consultor de Amgen; y
Dr. Emanuele, que recibe honorarios por conferencias de Merck. Ningn otro potencial
Se inform de conflicto de inters relevante para este artculo.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con
el texto completo de este artculo en NEJM.org.
Damos las gracias a Carlos Abraira, William Henderson y John Colwell
para los papeles instrumentales en la conceptualizacin y diseo
de la Sala de Primera VA Diabetes; y Douglas Bentley y Tamara Paine
para la gestin de proyectos.
La nueva inglaterra
Journal of Medicine
Fondo
Los estudios epidemiolgicos han demostrado una relacin entre la hemoglobina glucosilada
niveles y eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Investigamos

si la terapia intensiva para apuntar los niveles normales de hemoglobina glucosilada reduciran
eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 que haban establecido ya sea
enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovasculares adicionales.
Mtodos
En este estudio aleatorizado, 10.251 pacientes con una mediana de glucosilada (edad, 62,2 aos
significan)
nivel de hemoglobina de 8,1% fueron asignados a recibir terapia intensiva (orientacin
un nivel de hemoglobina glicosilada por debajo de 6,0%) o la terapia estndar (apuntando a un nivel
de
7,0 a 7,9%). De estos pacientes, el 38% eran mujeres y el 35% haba tenido un cardiovascular previa
evento. El resultado primario fue un compuesto de infarto no fatal
miocardio, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares. El hallazgo de
mayor mortalidad en el grupo de terapia intensiva dio lugar a una interrupcin del intensiva
terapia despus de una media de 3,5 aos de seguimiento.
Resultados
En 1 ao, se lograron mediana niveles de hemoglobina glucosilada estables de 6,4% y 7,5%
en el grupo de terapia intensiva y el grupo de tratamiento estndar, respectivamente. Durante
el seguimiento, el resultado primario ocurri en 352 pacientes en el uso intensivo de la terapia
grupo, en comparacin con 371 en el grupo de tratamiento estndar (razn de riesgo, 0,90;
95% intervalo de confianza [IC], 0,78-1,04; P = 0,16). Al mismo tiempo, 257 pacientes
en el uso intensivo de terapia de grupo muri, en comparacin con 203 pacientes en el
standardtherapy
grupo (razn de riesgo, 1,22; IC del 95%, 1,01-1,46; p = 0,04). Hipoglucemia
que requiere asistencia y el aumento de peso de ms de 10 kg fueron ms frecuentes en el
grupo de terapia intensiva (P <0,001).
Conclusiones
En comparacin con la terapia estndar, el uso de terapia intensiva para apuntar normales
los niveles de hemoglobina glucosilada de 3,5 aos aument la mortalidad y no lo hicieron
significativamente
reducir los eventos cardiovasculares mayores. Estos hallazgos identifican una previamente
dao no reconocida de la reduccin intensiva de la glucosa en los pacientes de alto riesgo con el tipo
2
diabetes. (Nmero ClinicalTrials.gov, NCT00000620). La diabetes mellitus tipo 2 es un metablico
enfermedad que se diagnostica sobre la base de
hiperglucemia sostenida. Las personas con diabetes tipo 2
diabetes tienen un riesgo elevado de una serie de graves

problemas de salud, incluyendo enfermedades cardiovasculares,

muerte prematura, ceguera, insuficiencia renal,
amputaciones, fracturas, la fragilidad, la depresin, y
decline.1 cognitiva En prospectivo epidemiolgico
estudios, la incidencia de muchos de estos resultados
est asociada directamente con el grado de hiperglucemia,
segn lo medido por la glucosa en plasma o
el nivel de hemoglobina glucosilada, una medida de la
nivel medio de glucosa en sangre durante el anterior 2 a
3 meses. Por lo tanto, despus del ajuste para otros riesgos
factores, un aumento del 1% en la hemoglobina glucosilada
nivel se asocia con un aumento del 18%
en el riesgo de eventos cardiovasculares, 2 un aumento
de 12 a 14% en el riesgo de muerte, 3,4 y un aumento
de 37% en el riesgo de retinopata o renal
failure.4
La relacin entre la graduada glucosilada
nivel de hemoglobina y los eventos cardiovasculares y
muerte sugiri que una estrategia teraputica para
los niveles de hemoglobina glicosilada inferiores podran reducir
estos resultados. Esta hiptesis fue apoyada
por los resultados de algunos pero no todos anterior clnica
trials.1 Sin embargo, la hiptesis no fue explcitamente
probado en un poder estadstico adecuado, aleatorizado
ensayos centrados en los resultados cardiovasculares. Sin embargo,
los datos de la ciencia bsica, epidemiolgica
anlisis, y limitados ensayos se han utilizado para apoyar
directriz recomendaciones para orientar nearnormal
los niveles de hemoglobina glucosilada y glucosa
en pacientes seleccionados con diabetes mellitus tipo 2, 5-8
a pesar de la escasez de pruebas en relacin con la
riesgos y beneficios de hacerlo con la actualidad
terapias disponibles.
La Accin para Controlar el Riesgo Cardiovascular en

Diabetes (ACCORD) ensayo fue diseado especficamente

para determinar si una estrategia teraputica
la orientacin de los niveles normales de hemoglobina glucosilada
(Es decir, por debajo del 6,0%) podra reducir la tasa de enfermedades cardiovasculares
eventos, en comparacin con una estrategia de focalizacin
los niveles de hemoglobina glicosilada de 7,0 a
7,9% en las personas de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2
diabetes mellitus y, o bien cardiovascular establecida
enfermedad o riesgo cardiovascular adicional
factores. El hallazgo de una mayor mortalidad en el
grupo de terapia intensiva condujo a la decisin de terminar
el rgimen intensivo en febrero de 2008,
17 meses antes del final programado del estudio.
Se presentan los efectos de la intervencin intensiva
sobre la mortalidad y el compuesto principal
resultado de eventos cardiovasculares mayores en todo
los pacientes y en los subgrupos pre-especificados.
Me thods
Elegibilidad y Diseo del estudio
La justificacin y el diseo de la prueba y una descripcin
de la intervencin glucemia han sido
previously.9,10 reportado pocas palabras, el estudio multicntrico en curso
estudio clnico, el cual es patrocinado por el
Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre (NHLBI),
est siendo llevado a cabo en 77 centros clnicos (agregada
dentro de los siete redes) a travs de los Estados
Unidos y Canad. Se reclutaron voluntarios que
tena diabetes mellitus tipo 2 y la hemoglobina glucosilada
nivel de 7,5% o ms y que, o bien eran
entre las edades de 40 y 79 aos y tena
enfermedad cardiovascular o tenan entre
de 55 y 79 aos y tena evidencia anatmica
de la aterosclerosis significativa, albuminuria, dej
hipertrofia ventricular, o al menos dos adicional

factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (dislipidemia,

la hipertensin, la situacin actual como un fumador,
o la obesidad) 0.9 Criterios clave de exclusin incluyeron frecuentes
o eventos hipoglucmicos graves recientes, la falta de voluntad
hacer monitoreo de glucosa en casa o
inyectarse insulina, un ndice de masa corporal (el peso en
kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en
metros) de ms de 45 aos, un nivel de creatinina srica
de ms de 1,5 mg por decilitro (133 mol por
litro), u otra enfermedad grave.
Todos los 10.251 pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir terapia intensiva amplia orientacin
un nivel de hemoglobina glucosilada inferior
6,0% o para recibir la terapia estndar dirigidas a un
nivel de 7,0 a 7,9%. Con el uso de un doble
-dos por dos diseo factorial, 4.733 pacientes eran
asignados al azar a bajar su presin arterial
al recibir ya sea terapia intensiva (presin sangunea sistlica
objetivo, <120 mm Hg) o la terapia estndar
(Objetivo sistlica de la presin arterial, <140 mm Hg).
Adems, 5.518 pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir fenofibrato o placebo
mientras se mantiene un buen control de baja densidad
colesterol de lipoprotenas con simvastatin.11 Estos
ensayos de presin arterial y de lpidos continan,
y los resultados con respecto a ellos permanecen enmascarados. Los
protocolo de estudio fue aprobado por el institucional
revisar comit de la junta o la tica de cada centro,
as como por un panel de revisin en el NHLBI. Todos
pacientes por escrito el consentimiento informado.
Los pacientes recibieron materiales educativos y
asesoramiento conductual en relacin con el cuidado de la diabetesy se les proporcion
medicamentos hipoglucemiantes
(A partir de un formulario de estudio supervisado) y
glucosa-monitoreo de suministros. Cualquier antihiperglicmico comercializado

La terapia que no fue proporcionada por

el formulario tambin puede ser prescrito a cualquier
paciente, pero no fue proporcionada por los investigadores del estudio.
Regmenes teraputicos fueron individualizados en
la discrecin de los investigadores y pacientes
sobre la base de la asignacin de grupo de estudio y el
respuesta a la terapia. Los efectos adversos de la terapia
fueron auditados cuidadosamente tanto a nivel local y central
para garantizar la seguridad de la pacientes12
Asistieron a pacientes en el grupo de terapia intensiva
visitas mensuales para los primeros 4 meses y despus
cada 2 meses a partir de entonces, con al menos un interino
llamada de telfono, con el objetivo de rpidamente y
reducir de manera segura los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo
6,0%. Visitas adicionales fueron programados segn sea necesario
para alcanzar los objetivos glucmicos, como se describe previously.9,10
Los pacientes en el grupo de terapia estndar
tenido visitas de gestin de la glucemia cada 4 meses.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario fue la primera pre-especificado
ocurrencia de infarto de miocardio no fatal o
accidente cerebrovascular no fatal o muerte por cardiovascular
provoca. Este ltimo muerte incluido por infarto
miocardio, insuficiencia cardaca, arritmia, cardiovascular invasiva
intervenciones, causas cardiovasculares
despus de la ciruga no cardiovascular, accidente cerebrovascular, inesperada
muerte presunta sea desde cardiovascular isqumica
enfermedad que se presenta dentro de las 24 horas despus
el inicio de los sntomas, y la muerte por otra vascular
Muerte diseases.9 por cualquier causa fue una de
varios resultados secundarios preespecificados. Estudio
los investigadores tambin midieron el efecto de la intervencin
sobre la enfermedad microvascular, hipoglucemia,
cognicin, y la calidad de vida, aunque estos resultados

no se inform aqu. Los resultados clave fueron

adjudicados por un comit central, cuyos miembros
eran conscientes de las asignaciones de grupo de estudio
sobre la base de criteria.13 predefinido un laboratorio central
que estaba al tanto de las tareas y estudio en grupo
sangre analizada para la hemoglobina glicada
los niveles. Los investigadores del estudio fuera de la coordinacin
centro y oficina de proyectos NHLBI desconocan
de las tasas de acumulacin de los resultados del estudio.
Los anlisis de seguridad y de eficacia
Un monitoreo independiente, 10-miembro de datos y seguridad
comit que fue nombrado por el
NHLBI revis los resultados provisionales aproximadamente
cada 6 meses. La funcin del comit era
monitorear el resultado primario y las muertes por
cualquier causa, garantizar la seguridad de los pacientes, hacer
recomendaciones para continuar o alteran el estudio
diseo, y asesorar al NHLBI si no estaba claro
pruebas de beneficio o dao. Despus de revisar la mortalidad
tendencias para varios meses (y como parte de una
anlisis de seguridad planificada de antemano), el 8 de enero de 2008,
el comit concluy que el dao asociado
con el aumento de la tasa de muerte por cualquier
causar en el grupo de terapia intensiva, en comparacin
con que en el grupo de terapia estndar, compensado
los beneficios potenciales y recomienda
que el rgimen intensivo interrumpirse para
razones de seguridad. Esta recomendacin fue aceptada
por el NHLBI. Los pacientes fueron informados de esta
decisin el 5 de febrero de 2008, y fueron posteriormente
conmutada a la terapia estndar de la glucemia.
El pblico fue informado de la decisin en una prensa
liberar el 6 de febrero de 2008. Este informe se basa
en los datos que se presentaron a la coordinacin

centrar hasta el 10 de diciembre de 2007, y que fueron

utilizado por el comit de datos y control de la seguridad
para hacer su recomendacin. Algunos de los
adjudicaciones de las causas de la muerte fueron completadas
despus de esa fecha.
Anlisis Estadstico
El estudio fue diseado para tener una potencia de 89%
para detectar una reduccin del 15% en la tasa de la primaria
resultado para los pacientes en el uso intensivo de la terapia
grupo, en comparacin con la terapia estndargrupo, asumiendo un nivel alfa de dos caras de 0,05,
una tasa de resultado primario de 2,9% por ao en el
grupo de terapia estndar, y una media prevista
seguimiento de aproximadamente 5,6 aos. El original
nmero de pacientes y determinaciones de potencia
para cada grupo de estudio se realizaron bajo el supuesto
que las intervenciones de la presin sangunea y lpidos
producira los tamaos del efecto para el cual
que eran designed.9
Todos los anlisis estadsticos se llevaron a cabo en el
centro de coordinacin con el uso de software S-Plus,
versin 8.0 (profundo) o el software SAS,
versin 9.1 (SAS Institute). Las caractersticas basales
se compararon en los dos grupos de estudio con el
el uso de pruebas de chi cuadrado y de dos muestras t-test. En
cada visita de evaluacin, los niveles de hemoglobina glucosilada
se resumieron con el uso de las medianas y
rangos intercuartil. La exposicin a hipoglucemiante
medicamentos se resumen segn un estudio
grupo como el nmero de pacientes que recibieron una
receta para un medicamento y los personyears totales
de las recetas. La incidencia de seguridad claveresultados - incluyendo severa hipoglucemia,
corazn
fracaso, los accidentes de trfico en el que el
paciente era el conductor, retencin de lquidos, elevado

niveles de aminotransferasa, y el aumento de peso - eran

en comparacin con el uso de la prueba exacta de Fisher.
Los anlisis de los resultados primarios y secundarios
se llevaron a cabo con el uso de tiempo de salida al evento
mtodos de acuerdo con el principio de intencin de tratar,
y las ocurrencias de estos resultados en el
dos grupos de estudio se compararon con el uso de
hazard ratios y los intervalos de confianza del 95%. Twosided
Los valores de p se obtuvieron de likelihoodratio
pruebas de riesgos proporcionales de Cox de regresin
los anlisis. Nuestra inspeccin de las parcelas de la supervivencia
estimaciones en funcin del tiempo de seguimiento indicaron que
la asuncin de riesgos proporcionales para el
intervencin glucemia pareca ser vlida. Los
Modelos de Cox contenan un trmino que representa studygroup
asignaciones ms trminos que representan el
las siguientes variables de estratificacin predefinidos:
asignacin a ya sea el ensayo de la presin arterial o
el juicio de los lpidos, misiones a la presin sangunea intensiva
intervencin en el juicio de la presin arterial,
asignacin a recibir fibratos en el juicio de los lpidos,
las siete redes clnica de centroderecha, y la presencia
o ausencia de un cardiovascular previa
evento. Un anlisis de la sensibilidad del resultado
fueron a la inclusin de estas variables como la estratificacin
factores en lugar de como covariables en el Cox
Tambin se realiz modelo. Las tasas de eventos se expresan
como el porcentaje de eventos por seguimiento
aos, teniendo en cuenta censura de seguimiento
datos. Estimaciones de Kaplan-Meier se utilizaron para obtener
la proporcin de pacientes que tenan un evento
durante el seguimiento.
Se evalu la consistencia del efecto de
asignacin de grupo de estudio sobre la mortalidad total y el

resultado primario entre subgrupos pre-especificados

utilizando pruebas estadsticas de la interaccin entre el
efecto del tratamiento y el subgrupo dentro de la
Modelo de Cox. Se presenta todos los valores de p nominales, sin ajustar
para la multiplicidad asociada con el
diversas pruebas realizadas para este estudio o monitorizacin
de los puntos finales primarios y mortalidad
por el comit de monitoreo de datos y seguridad.
Desde que llevamos a cabo 15 pruebas estadsticas de hiptesis
en relacin con los puntos finales secundarios y subgrupos,
que haba una posibilidad del 54% (es decir, 1- [1-0,05] 15)
que al menos una de estas pruebas sera estadsticamente
significativo a un nivel alfa de 0,05, suponiendo
independencia entre las pruebas.
Post hoc anlisis exploratorios para identificar los factores
asociado con una mayor mortalidad en el intensivetherapy
grupo examin las caractersticas basales,
episodios de hipoglucemia, los factores de riesgo de hipoglucemia
eventos, medicamentos prescritos individuales, combinaciones
de los medicamentos prescritos, cointervenciones,
cambios en el peso, la presin arterial logrado,
los niveles de hemoglobina glicosilada conseguidos y ocurrencia
de un evento cardiovascular durante el seguimiento.
Los anlisis detallados de estos y otros posibles
sern reportados factores causales o mecanismos
por separado.
R esultado s
Pacientes
Un total de 10.251 hombres y mujeres con una media
( DE) de edad de 62,2 6,8 aos y una mediana glucosilada
nivel de hemoglobina de 8,1% (rango intercuartil,
7.6 a 8.9) fueron asignados al azar a la
grupo de terapia intensiva o la terapia estndargrupo (ver la figura en el anexo complementario,

disponible con el texto completo de este artculo

en www.nejm.org). Aproximadamente el 38% de la totalidad
cohorte de pacientes eran mujeres. Reclutamiento
se produjo en dos fases: 1.174 pacientes fueron reclutados
durante un perodo de 20 semanas de enero a
Junio de 2001 y 9077 pacientes fueron reclutados de
Febrero de 2003 hasta octubre 2.005,14 basal Key
caractersticas fueron similares en los dos estudio
grupos (Tabla 1). La duracin media del seguimientoen el momento en el comit de datos y control
de la seguridad
recomend la suspensin del
rgimen intensivo fue de 3,5 aos (mediana, 3,4).
Las dos estrategias teraputicas alcanzan rpidamente
diferentes niveles de hemoglobina glucosilada (Fig. 1).
Dentro de 4 meses despus de la aleatorizacin, la mediana
nivel de hemoglobina glucosilada haba cado de
8,1% inicial al 6,7% (rango intercuartlico, 6,2
a 7,2) en el grupo de terapia intensiva y a 7,5%
(Rango intercuartlico, 7,0-8,2) en el tratamiento estndar
grupo. Mediana de los niveles estables de 6,4%
(Rango intercuartlico, 6,1-7,0) y 7,5% (intercuartil
rango, 7,0-8,1), respectivamente, fueron
logrado en los dos grupos en 1 ao y fueron
mantenido durante todo el perodo de seguimiento.
Los niveles de hemoglobina glicosilada inferiores en el
grupo de terapia intensiva se asociaron con un
una mayor exposicin a las drogas de todas las clases (Tabla
2). Tambin hubo cambios ms frecuentes en
la dosis o el nmero de frmacos utilizados. El reductor de la glucosa
rgimen se modific mediante la adicin de
o la eliminacin de un frmaco o aumentando o disminuyendo
la dosis de un agente oral o insulina (por 10%
de la dosis previa) un nmero medio de 4,4 veces
por ao en el grupo de terapia intensiva y 2.0
veces al ao en el grupo de tratamiento estndar.

En comparacin con el grupo de terapia estndar,

el grupo de terapia intensiva tena significativamente ms alta
las tasas de hipoglucemia, aumento de peso, y el lquido
retencin (Tabla 3). La tasa anualizada de hipoglucemia
episodios que requieren asistencia mdica
fue del 3,1% en el grupo de terapia intensiva y 1,0%
en el grupo de terapia estndar, y la media
el aumento de peso a los 3 aos fue de 3,5 kg y 0,4 kg en
los dos grupos, respectivamente. Una muerte en cada
grupo se clasific como probablemente relacionados con la hipoglucemia,
segn el anlisis adjudicado
de las causas de la muerte. Los pacientes de los dos grupos
tenido una exposicin similar a la proteccin cardiovascular
intervenciones y tuvieron cambios similares en nonglycemic
caractersticas asociado con cardiovascular
eventos (Tabla 3). Significativamente menos pacientes
en el uso intensivo de terapia de grupo recibi una
inhibidor de la angiotensina-la enzima convertidora de que en
el grupo de tratamiento estndar (69,7% vs. 71,9%,
P = 0,02). Sin embargo, los niveles de presin arterial fueron
ligeramente inferior en el grupo de terapia intensiva.
Durante el perodo de intervencin, el primario
resultado compuesto de infarto de miocardio no fatal,
accidente cerebrovascular no fatal o muerte por cardiovascular
causas ocurrieron en 723 pacientes, y
hubo 460 muertes por cualquier causa. En el
datos revisados por los datos y la vigilancia de la seguridad
comit, el estado vital se determin en 97,8%
de los pacientes dentro de los 12 meses anteriores; 50 pacientes
(0,5%, incluyendo 26 pacientes en el uso intensivo de la terapia
grupo y 24 en el de terapia estndar
grupo) se perdieron durante el seguimiento, y 162 pacientes
(1,6%, incluyendo 84 en el grupo de terapia intensiva
y 78 en el grupo de tratamiento estndar) se retiraron

consentimiento. El tiempo de seguimiento medio de los pacientes

que, o bien se retiraron consentimiento o se perdieron durante el seguimiento
fue de 1,2 aos en el uso intensivo de la terapia
grupo y 1,0 aos en el grupo de terapia estndar
(P = 0,22). Hubo menos ocurrencias de la
resultado primario compuesto en la intensivetherapy
grupo, con tasas del resultado primario
comenzando a separar en los dos grupos de estudio
despus de 3 aos (Tabla 4 y Fig. 2A). Esta tendencia
no fue significativa, con tasas del 6,9% en el
grupo de terapia intensiva y el 7,2% en el standardtherapy
grupo (razn de riesgo, 0,90; 95% de confianza
intervalo [IC], 0,78-1,04; P = 0,16). En el intensivetherapy
grupo, la tasa de infarto no mortal
miocardio fue menor que en la terapia estndar
grupo (3,6% vs 4,6%; razn de riesgo, 0,76; 95%
CI, 0,62 a 0,92; P = 0,004), y la tasa de muerte
por causas cardiovasculares fue mayor (2,6% vs.
1,8%; razn de riesgo, 1,35; 95% CI, 1,04 a 1,76;
P = 0,02); no hubo diferencia significativa en
la tasa de accidente cerebrovascular no fatal (1,3% vs 1,2%; peligro
ratio, 1,06; 95% CI, 0,75 a 1,50; P = 0,74).
La tasa de muerte por cualquier causa fue mayoren el grupo de terapia intensiva que en el
tratamiento estndargrupo (5,0% vs 4,0%; razn de riesgo,
1,22; 95% CI, 1,01 a 1,46; P = 0,04). En la sensibilidad
anlisis del modelo de Cox para la muerte de cualquier
causa que incluye variables como factores de estratificacin
en lugar de como covariables, el riesgo estimado
proporcin de mortalidad en el grupo de terapia intensiva,
en comparacin con la de la terapia estndargrupo, se mantuvo estable a la segunda cifra decimal.
Las tasas de muerte en los dos grupos de estudio comenzaron a
se separan despus de 1 ao, y las diferencias persistieron
durante todo el perodo de seguimiento (Fig. 2B). Los

efecto sobre la mortalidad fue consistente dentro de los subgrupos

sin evidencia de heterogeneidad (Fig. 3)
y persistieron en los modelos de ajuste de las diferencias
en la recepcin de los medicamentos para la presin arterial
y lpidos.
Para el resultado primario, hubo algunas pruebas
de la heterogeneidad entre los subgrupos pre-especificados,
lo que sugiere que los pacientes en el
grupo de terapia intensiva que no haban tenido un cardiovasculares
caso, antes de la aleatorizacin (p para la interaccin = 0,04)
o cuya lnea de base de hemoglobina glucosilada
nivel fue de 8,0% o menos (p para la interaccin = 0,03)
puede haber tenido menos cardiovascular fatal o no fatal
eventos que hicieron los pacientes en el standardtherapy
grupo (Fig. 3). Preliminar nonprespecified
anlisis exploratorios de los episodios de severa
hipoglucemia despus de la aleatorizacin y las diferencias
en el uso de drogas (incluyendo rosiglitade zona), el cambio de peso y otros factores no lo hicieron
identificar una explicacin para el hallazgo de la mortalidad.
discusin
Hemos llevado a cabo este estudio porque anterior clnica
ensayos no haban establecido los efectos de la intensa
bajar la glucosa en los eventos cardiovasculares o
la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Por ejemplo, en el Reino Unido Prospective
Diabetes Study, 15 un hipoglucemiante intensivo
rgimen redujo significativamente un compuesto
resultado de siete eventos relacionados con la diabetes, en comparacin
con la terapia convencional. Sin embargo, el
efectos sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad
no fueron significativas. En cambio, en los Veteranos
Asuntos de prueba de viabilidad de la Diabetes, 16 intensivo de la glucosa
La reduccin se asoci con un no signifiaumento no puede en eventos cardiovasculares y ninguna
diferencia
en la mortalidad y en el Grupo de la Universidad

Programa de Diabetes, 17,18 el grupo que recibi una

sulfonilurea (tolbutamida) tuvieron una mayor mortalidad.
Nuestros resultados indican que una solucin amplia,
personalizado, la estrategia teraputica glucosilada orientacin
los niveles de hemoglobina por debajo de 6,0% aument el
tasa de muerte por cualquier causa despus de una media de 3,5
ao, en comparacin con una estrategia de focalizacin
niveles de 7,0 a 7,9% en los pacientes con una mediana
nivel de hemoglobina glucosilada del 8,1% y, o bien anterior
eventos cardiovasculares o mltiples cardiovascular
factores de riesgo. Los pacientes de ambos grupos tenan
la mortalidad inferior a la reportada en epidemiolgico
estudios de patients.19,20 similares Sin embargo, en comparacin
con el grupo de tratamiento estndar, el uso intensivo de la terapia
grupo tena un aumento relativo de la mortalidad
de 22% y un aumento absoluto del 1.0%
durante este perodo de seguimiento, con diferencias similares
en la muerte por causas cardiovasculares. Este
aumento de la mortalidad es equivalente a una extra
muerte por cada 95 pacientes que fueron tratados por
35 aos.
Este estudio no fue diseado para probar los componentes
de la estrategia de intervencin. Los anlisis
que hemos realizado hasta la fecha no han identicado ninguna explicacin clara para esta mayor
mortalidad.
En el grupo de terapia intensiva, una mediana
nivel de hemoglobina glucosilada de 6,4% fue rpidamente
logrado y mantenido por una combinacin de
enfoques conductuales y farmacolgicas. Los
grupo de tratamiento estndar tuvo menos visitas de estudio
y se utiliza menos frmacos y combinaciones de frmacos.
Por lo tanto, la mayor tasa de muerte en la terapia intensiva
grupo puede estar relacionado con factores asociados
con las diversas estrategias. Estos factores
incluir, pero no se limitan a las diferencias en el

alcanzado el nivel de hemoglobina glucosilada de 6,4% en el

grupo de terapia intensiva, en comparacin con 7,5%
en el grupo de terapia estndar; en la magnitud
de la reduccin en los niveles de hemoglobina glucosilada en
los dos grupos de estudio; en la velocidad de la reduccin
en los niveles de hemoglobina glucosilada, con reducciones
de aproximadamente 1,4% en la terapia intensiva
grupo y 0,6% en el de terapia estndar
grupo dentro de los primeros 4 meses despus de la aleatorizacin;
en los cambios en los regmenes de medicamentos y en la
tasa de hipoglucemia; en los efectos adversos debido a la
una interaccin no detectada de los diferentes drogas
clases utilizadas en dosis altas; o en alguna combinacin
de estos o muchas otras posibilidades, tal vez
en combinacin con las caractersticas clnicas
de los pacientes en el estudio.
Las diferencias en la mortalidad surgieron 1 ao a
2 aos despus de la aleatorizacin. Es notable que
despus de unos 3 aos, una disminucin no significativa en
la tasa del resultado primario surgi en el
grupo de terapia intensiva (Fig. 2A), debido a significativamente
un menor nmero de infartos de miocardio no mortales, a pesar de
ms muertes por causas cardiovasculares
y un nmero similar de golpes (Tabla 4). Estas
patrones con respecto a la mortalidad y la primaria
resultados sugieren que si hay algn beneficio
asociado con la reduccin intensiva de la glucosa, puede
tomar varios aos para salir, tiempo durante el cual
existe un mayor riesgo de muerte. Esta intrigante
posibilidad puede ser respondida slo ms
investigacin.
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen el azar
asignacin de los pacientes a los grupos de estudio y seguimiento
de un gran nmero de pacientes de alto riesgo

de acuerdo con un protocolo comn, una alta tasa de

el seguimiento, el logro y mantenimiento de un
diferencia absoluta en los niveles de hemoglobina glucosilada
del 1,1% para 3,5 aos, la implementacin dentro
clnicas que tratan habitualmente pacientes en la comunidad,
adjudicacin de los resultados por un comit
conscientes de asignacin-estudio en grupo, un factorial
diseo en el que la presin de la sangre y de lpidos
intervenciones siguen a ensayar, y la seguridad
auditora por un comit independiente. Sin embargo,
nuestro estudio no se refiri a los riesgos y beneficios
de diversos enfoques para la reduccin de la hemoglobina glucosilada
niveles (incluyendo lo que la tasa de glucosa
la reduccin es ptimo), la prevencin del aumento de
los niveles de hemoglobina glucosilada en pacientes con el tipo
2 diabetes mellitus que han hemoglobina glicosilada
niveles por debajo de 7,5%, la prevencin de la diabetes
por completo, y la reduccin de la hemoglobina glucosilada
niveles en las personas que no tienen cardio-enfermedad vascular o cardiovascular adicional
factores de riesgo. De hecho, la sugerencia de un mayor
beneficiar en el resultado primario para pacientes con
un nivel de hemoglobina glucosilada inferior o los que no tienen
enfermedad cardiovascular plantea la posibilidad
que ciertos subgrupos de pacientes pueden beneficiarse
a partir de glucosa reduccin intensiva. Sin embargo, nuestra
estudio no fue diseado para probar estas posibili-lazos. Por ltimo, las estrategias de reduccin de
glucosa eran
ajustada para cada paciente de manera abierta en
la base de su misin-estudio en grupo, su
respuesta glucmica posterior a un frmaco o droga
combinacin, y el desarrollo de la clnica
sntomas, como la hipoglucemia. Esta vinculacin de
la asignacin de grupo de estudio de post-aleatorizacin
exposiciones medios que analiza discernir
qu aspectos de la estrategia teraputica contribuyeron

a los resultados observados fueron poco probable

para identificar o excluir una causa clara. Por lo tanto,
anlisis nonprespecified de las posibles causas de
la mayor mortalidad en el uso intensivo de la terapia
grupo slo puede ser exploratoria y requieren prospectivo
la prueba.
El seguimiento de los pacientes despus de que fueron
cambiado de terapia intensiva a la norma
La terapia puede proporcionar informacin crucial respecto
las tasas de largo plazo de la muerte y cardiovasculares
hechos ocurridos despus de un perodo de 3,5 aos de uso intensivo
terapia. Otros ensayos que investigan el largo plazo
resultado de lowering21-25 intensivo de la glucosa va
reportar el efecto de una variedad de enfoques teraputicos
sobre la mortalidad y los eventos cardiovasculares
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y un
gama de caractersticas clnicas. Independientemente de
los resultados de estos otros ensayos, nuestro estudio tiene
identificado un dao previamente no reconocido de intensivos
bajar la glucosa en pacientes de alto riesgo
con diabetes mellitus tipo 2 y la alta glucosilada
los niveles de hemoglobina. Este dao puede deberse
con el enfoque utilizado para bajar rpidamente glucosilada
los niveles de hemoglobina o de los niveles que eran
logrado. Nuestros resultados destacan la importancia
de llevar a cabo ensayos con suficiente estadstica
poder para evaluar enfoques comnmente utilizados en
resultados clnicamente relevantes.
Con el apoyo de subvenciones (N01-HC-95178, N01-HC-95179, N01HC-95180, N01-HC-95181, N01-HC-95182, N01-HC-95183, N01HC-95184, IAA-Y1-HC-9035, y el IAA-Y1-HC-1010) de la Nacional
Corazn, los Pulmones y la Sangre; por otros componentes de
los Institutos Nacionales de Salud, entre ellas el Instituto Nacional
de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Rin, el Nacional

Instituto del Envejecimiento y el Instituto Nacional del Ojo; por el

Centros de Control y Prevencin de Enfermedades; y por el general
Centros de Investigacin Clnica. Las siguientes empresas proporcionados
medicamentos de estudio, equipos o suministros: Abbott Laboratories,
Amylin farmacutica, AstraZeneca, Bayer HealthCare, Closer
Salud, GlaxoSmithKline, King Pharmaceuticals, Merck,
Novartis, Novo Nordisk, Omron Healthcare, Sanofi-Aventis, y
Schering-Plough.
Dr. Gerstein informes que recibe honorarios de consultora de sanofi-aventis,
GlaxoSmithKline, Merck, Abbott, Novo Nordisk, Novartis,
y Lilly, honorarios por conferencias de Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline,
Merck y Lilly, y el apoyo de subvencin de Sanofi-Aventis,
GlaxoSmithKline, el rey, y Merck y la celebracin de una patente que es
completamente asignado a Sanofi-Aventis, por la que no recibe
regalas o beneficios; Dr. Goff, recibiendo el apoyo de subvencin
Merck; Dr. Bigger, recibiendo el apoyo de subvencin de la Universidad McMaster;
Dr. Buse, que tiene una participacin en Insulet, MicroIslet,
y dLife y recibir el apoyo de subvencin de Bristol-Myers
Squibb, Novartis, Pfizer, Novo Nordisk, Amylin, Eli Lilly, y
Medtronic; Dr. Cushman, recibiendo honorarios de consultora de Novartis,
Rey, Takeda, y Sanofi-Aventis, honorarios por conferencias de Novartis,
y otorgar el apoyo de Novartis, Hamilton Salud, y
Abbott; Dr. Genuth, recibiendo honorarios de consultora de Merck,
MannKind, Sanofi-Aventis, Novartis y conferencias y comisiones de
Lilly y tener una participacin en Bristol-Myers Squibb; Dr.
Grimm, que recibe honorarios por conferencias de Merck, Pfizer y Novartis;
y el Dr. Probstfield, recibiendo honorarios de consultora de King y
concesin de la ayuda del rey y Sanofi-Aventis. Ningn otro potencial
Se inform de conflicto de inters relevante para este artculo.
Control de la glucosa en sangre Intensiva y Vascular
Los resultados en pacientes con diabetes tipo 2
Resumen
Fondo
En los pacientes con diabetes tipo 2, los efectos del control intensivo de la glucosa en vascular

los resultados siguen siendo inciertas.

Mtodos
Asignamos aleatoriamente a 11.140 pacientes con diabetes tipo 2 a someterse ya sea estndar
control de la glucosa o el control intensivo de la glucosa, que se define como el uso de gliclazida
(Liberacin modificada), adems de otras drogas como se requiere para alcanzar una hemoglobina
glucosilada
valor de 6,5% o menos. Puntos finales primarios fueron compuestos de mayor macrovascular
eventos (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o no fatal
ictus) y los principales eventos microvasculares (nuevo o que empeora nefropata o retinopata),
evaluado tanto conjunta como por separado.
Resultados
Tras una mediana de 5 aos de seguimiento, el nivel de hemoglobina glucosilada media fue
inferior en el grupo de control intensivo (6,5%) que en el grupo de control estndar (7,3%).
El control intensivo redujo la incidencia de macrovascular importante combinado y microvascular
eventos (18,1%, frente al 20,0% con el control estndar; razn de riesgo 0,90; 95%
intervalo de confianza [IC], 0,82-0,98; P = 0,01), as como la de mayor microvascular
eventos (9,4% vs 10,9%; razn de riesgo, 0,86; IC del 95%, 0,77 a 0,97; P = 0,01), principalmente
debido a una reduccin en la incidencia de la nefropata (4,1% vs. 5,2%; razn de riesgo,
0,79; 95% CI, 0,66-0,93; P = 0,006), con ningn efecto significativo sobre la retinopata
(P = 0,50). No hubo efectos significativos del tipo de control de la glucosa en los principales
eventos macrovasculares (cociente de riesgos instantneos con control intensivo, 0,94; IC del 95%,
0,84-1,06;
P = 0,32), la muerte por causas cardiovasculares (hazard ratio con el control intensivo, 0,88;
95% CI, 0,74 a 1,04; P = 0,12), o muerte por cualquier causa (razn de riesgo con el uso intensivo
control, 0,93; 95% CI, 0,83 a 1,06; P = 0,28). La hipoglucemia grave, aunque poco frecuente,
fue ms frecuente en el grupo de control intensivo (2,7%, frente al 1,5% en el
grupo de control estndar; razn de riesgo, 1,86; 95% CI, 1,42 a 2,40; P <0,001).
Conclusiones
Una estrategia de control intensivo de la glucosa, con la participacin gliclazida (liberacin
modificada) y
otros frmacos segn sea necesario, que redujeron el valor de hemoglobina glucosilada a 6,5%
produjeron
una reduccin relativa del 10% en el resultado combinado de las principales macrovascular y
eventos microvasculares, principalmente como consecuencia de una reduccin relativa del 21% en
nefropata. (Nmero ClinicalTrials.gov, NCT00145925). La prevalencia de diabetes est aumentando
en todo el mundo, y la mayora de las personas con diabetes

morir o desactivado como consecuencia

de vascular complications.1,2 prospectivo
los estudios han demostrado asociaciones continuas de
glucosa en sangre y los niveles de hemoglobina glucosilada
con los riesgos de mayor events.3,4 vascular Sin embargo,
ensayos aleatorios anteriores que evalan el
efectos del control glucmico en pacientes con diabetes
han proporcionado evidencia inconsistente de efectos
en disease.5-11 vascular Sin embargo, la corriente
directrices recomiendan un objetivo de hemoglobina glucosilada
nivel de 7,0% o menos para la mayora de los pacientes con
diabetes.12-14
La accin en la enfermedad Diabetes and Vascular:
Controlado Preterax y Diamicron Modificado lanzamiento
Evaluacin (ADVANCE) ensayo fue diseado
para evaluar los efectos sobre los principales resultados vasculares
de bajar el valor de la hemoglobina glucosilada a una
meta de 6,5% o menos en una amplia muestra representativa de
pacientes con diabetes tipo 2. La parte de la
estudio que evalu la disminucin de la presin arterial
con el uso de perindopril e indapamida,
completado en junio de 2007, mostr una reduccin en el
riesgos de los principales eventos vasculares y la muerte, con independencia
del pressure.15 arterial inicial Aqu mostramos
los principales resultados de la comparacin de la
estrategias de sangre hipoglucemiante, terminado en
Enero de 2008, que evalu un control intensivo de la glucosa
estrategia basada en gliclazida (modificado
release) y otros frmacos como se requiere para lograr
el nivel de hemoglobina glucosilada de destino.
Me thods
El estudio ADVANCE es un factorial aleatorizado,
ensayo controlado llev a cabo en 215 colaboradora
centros en 20 pases de Asia, Australasia, Europa,

y Amrica del Norte (vase el complementario

Apndice, disponible con el texto completo de este artculo
en www.nejm.org). La aprobacin para llevar a cabo la
ensayo se obtiene a partir de la comisin de tica de
cada centro de estudio, y todos los participantes previstos
consentimiento informado por escrito. Mtodos de estudio detallados
haber sido publicada previously.16
El estudio ADVANCE fue un iniciado investigadorjuicio que fue diseado, conducido, analiz,
y datos haban interpretado de forma independiente de ambos
patrocinadores. Los datos del estudio se recogieron y se conservaron
por los investigadores y no fueron puestos a disposicin
a los patrocinadores del estudio. El comit de redaccin y
el comit de gestin, cuyos miembros
no incluy a ningn representante del patrocinador, tena
la responsabilidad final de la preparacin de manuscritos
y la decisin de presentar para su publicacin.
Los primeros cinco autores avalan la validez y
integridad de los datos reportados.
Los participantes
Los criterios de elegibilidad, como se detalla anteriormente, 16 eran un
diagnstico de la diabetes mellitus tipo 2 a los 30 aos
de edad o ms, una edad de al menos 55 aos en el
momento de inicio del estudio, y una historia de gran macrovascular
o enfermedad microvascular o al menos uno
otro factor de riesgo para la enfermedad vascular. No haba
criterios de inclusin o exclusin relacionada con glucosilada
hemoglobina. Los criterios de exclusin incluyeron una definida
indicacin de, o contraindicacin a, cualquiera de la
tratamientos de estudio o una indicacin definitiva de largo plazo
la terapia de insulina en el momento del ingreso al estudio.
Tratamiento Estudio
Potencialmente los participantes elegibles entraron a 6 semanas
perodo en perodo, durante el cual continuaron su

mtodos habituales de control de la glucosa y recibieron una

combinacin fija de perindopril e indapamida.
Los que tolera y eran compatibles con el
tratamiento durante el perodo de gestin en eran al azar
asignado, de acuerdo con un diseo factorial, para recibir
continuar el tratamiento, ya sea con perindopril
e indapamida o placebo a juego y de someterse a
ya sea una estrategia de glucosa en la sangre intensiva
control (target valor de hemoglobina glucosilada, 6.5%)
o una estrategia de control estndar de glucosa (con objetivo
los niveles de hemoglobina glucosilada definidos sobre la base
de directrices locales). Central, con sede ordenador
aleatorizacin se estratific segn varios
factores, incluyendo 16 centro de estudios y la presencia o
ausencia de antecedentes de enfermedad vascular mayor.
Los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a someterse
el control intensivo de la glucosa se les dio gliclazida
(Liberacin modificada, de 30 a 120 mg al da) y fueron
necesaria para interrumpir cualquier otra sulfonilurea.
Aunque el momento, la seleccin, y las dosis de todos
otros tratamientos fueron a discrecin de la
el tratamiento mdico, se sugiri un protocolo de tratamiento
(Vase el anexo complementario). En el
base del nivel de hemoglobina glucosilada en cada
visitar, este protocolo inicialmente aconsej aumentar
la dosis de gliclazida (liberacin modificada), con
la adicin secuencial o aumento de la dosis de
metformina, tiazolidinedionas, acarbosa, o insulina
(Aconsejar el uso inicial de insulina basal,
con la adicin de insulina de accin corta en las comidas
para los pacientes en los que el objetivo de la hemoglobina glucosilada
nivel que no se logr, a pesar de aceptableayuno niveles de glucosa en la sangre). Los pacientes en
el
grupo de control estndar que utilizaban gliclazida
(Liberacin modificada) cuando entr en el

estudio se requiere para sustituir este frmaco con

otra sulfonilurea, de continuar la terapia era
requerido.
Seguimiento Horario
Los pacientes se observaron en el grupo de control intensivo
en la semana 2 despus de la aleatorizacin; a continuacin, en los meses 1,
2, 3, 4, y 6; y cada 3 meses a partir de entonces.
Se alent tambin a estos pacientes a asistir
otras visitas no programadas, para mejorar la vigilancia
y la intensificacin del control de la glucosa. Los participantes
asignada a someterse a control estndar fueron
visto a los 3, 4, y 6 meses despus de la aleatorizacin
y cada 6 meses a partir de entonces. En las visitas de estudio
comn a ambos grupos, se recogi informacin
sobre la glucosa en sangre, hemoglobina glicosilada,
la presin arterial y lpidos, as como la adhesin
a, y la tolerabilidad de los tratamientos de estudio y ocurrencia
de los resultados del estudio. A los 2 aos, 4 aos,
y visitas finales, la proporcin de albmina urinaria
creatinina se midi y un examen de retina,
el Mini Examen del Estado Mental, y
Tambin se realizaron evaluacin de la calidad de vida. En
visitas de estudio para los pacientes en el control intensivo
grupo solamente, la informacin recogida se limita
a la glucosa en sangre, hemoglobina glicosilada, y reductor de la glucosa
tratamientos.
Las mediciones de laboratorio
Todas las mediciones se realizaron en los laboratorios locales,
y cada medicin de la hemoglobina glucosilada
fue estandarizado (ver el suplementario
Apndice) 0.17 mediciones de glucosa en sangre fueron
realizado en muestras de venosa o capilar
sangre, dependiendo de las prcticas locales.
Puntos Finales

Los resultados de los estudios primarios fueron una combinacin de

eventos macrovasculares y un compuesto de microvascular
acontecimientos, considerados tanto conjunta como por separado.
Eventos macrovasculares se definieron como muerte
por causas cardiovasculares, infarto no fatal
de miocardio o accidente cerebrovascular no fatal. Eventos microvasculares
se definieron como aparicin o empeoramiento de la nefropata
(Es decir, el desarrollo de macroalbuminuria, define como
un urinaria de albmina: creatinina de ms de
300 g de albmina por miligramo de creatinina
[33,9 mg por milimol], o duplicacin del suero
nivel de creatinina de al menos 200 mmol por litro
[2,26 mg por decilitro], la necesidad de reemplazo renalterapia, o la muerte debido a una enfermedad renal) o retinopata
(Es decir, el desarrollo de la retinopata proliferativa,
edema macular o la ceguera relacionada con la diabetes
o el uso de la terapia de fotocoagulacin de la retina).
Resultados secundarios preespecificados fueron la muerte
por cualquier causa, la muerte por causas cardiovasculares,
eventos coronarios mayores (muerte por coronaria
las enfermedades del corazn [incluida la muerte sbita] o no fatal
infarto de miocardio), eventos coronarios totales
(Eventos coronarios mayores, infarto de miocardio en silencio,
revascularizacin coronaria o ingreso hospitalario
por angina inestable), importante cerebrovascular
eventos (muerte por enfermedad cerebrovascular
o accidente cerebrovascular no fatal), eventos cerebrovasculares totales
(Grandes eventos cerebrovasculares, accidente isqumico transitorio
ataque, o hemorragia subaracnoidea), insuficiencia cardaca
(Muerte por insuficiencia cardaca, hospitalizacin por
insuficiencia cardaca o empeoramiento New York Heart Association
clase), eventos vasculares perifricas, todo
eventos cardiovasculares, nuevo o que empeora la nefropata,
retinopata nueva o empeoramiento, desarrollo

de microalbuminuria (albmina urinaria: creatinina

proporcin, 30 a 300 mg por miligramo [0,34 a 33,9 mg
por milimol]), deterioro visual, nueva o empeoramiento
neuropata, disminucin de la funcin cognitiva
(Reduccin en el Mini Examen del Estado Mental
anotar por al menos 3 puntos, en comparacin con el
puntuacin basal), demencia (cumplimiento de los criterios
en el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales,
Cuarta edicin), y la hospitalizacin por 24 horas
o ms. La hipoglucemia se defini como una sangre
nivel de glucosa de menos de 2,8 mmol por litro (50 mg
por decilitro) o la presencia de sntomas tpicos
y los signos de hipoglucemia sin otra aparente
causar. Los pacientes con disfuncin transitoria de la
sistema nervioso central que no pudieron tratar
a s mismos (que requiere la ayuda de otra persona)
se considera que tiene hipoglucemia grave.
Un punto final Comit de Adjudicacin independiente,
conscientes de los trabajos en grupo, revisado
documentacin de origen para toda sospecha
puntos finales y muertes primaria. Independiente
comit de vigilancia de la seguridad de datos y revis
los datos sin mscara a intervalos regulares.
Anlisis Estadstico
El estudio ADVANCE fue diseado originalmente para
tener una potencia estadstica de 90% para detectar una relativa
la reduccin del riesgo del 16% o ms para intensiva
control, en comparacin con un control estndar, por
cada uno de los resultados primarios, con el uso de una
prueba de dos colas con un nivel alfa de 5%. Despus de
media de aproximadamente 3 aos de seguimiento, sealleg evidente que las tasas de eventos (en
los dos
grupos combinados) fueron menores de lo esperado. Por lo tanto,
en una forma ciega a ningn resultado de los efectos
de la intervencin, se realizaron dos cambios a la

protocolo para aumentar la potencia del estudio: las articulaciones

(As como separada) anlisis de los resultados primarios
se especific previamente, y el perodo de tratamiento
y el seguimiento se extendi por 12 meses
para la parte del estudio que evalu la reduccin
de la presin arterial y por 18 meses para el
parte que evalu el control de la glucosa en sangre.
Todos los anlisis se llevaron a cabo de acuerdo con el
principio de intencin de tratar. Efectos del tratamiento
en el estudio se estimaron puntos finales con el uso
de los modelos de riesgo proporcional de Cox-sin ajustar,
que implica el tiempo de supervivencia al primer extremo relevante
apuntar en cualquier paciente individual. Los datos para los pacientes
fueron censurados en la fecha de su muerte, fecha de la ltima
visite (para los que siguen vivos al final del seguimiento
perodo), o la fecha de la ltima vez que sabe que la vida
(Para los que tienen el estado vital desconocido). Diferencias
en las variables continuas entre los dos estudios
Se estimaron los grupos durante el perodo de seguimiento
con el uso de modelos lineales mixtos. Los nmeros
necesario a tratar se calcularon como recprocos
de las diferencias absolutas en riesgo con su
normalmente aproximado 95% intervals.18 confianza
Todos los valores de p fueron de dos caras, y los valores de p
menos de 0,05 fue considerado para indicar estadstica
significacin. Sin ajustar por mltiples
pruebas estadsticas fue made.19
La homogeneidad de los efectos del tratamiento a travs de
subgrupos (ninguno de los cuales se preespecificaron) era
probado mediante la adicin de trminos de interaccin a la relevante
Modelos de Cox. Interaccin entre la presin arterial
intervencin y la intervencin de glucosa en sangre
en el estudio ADVANCE se evalu con el
uso de la base de datos bloqueado al final del perodode seguimiento para la parte de la sangre para
bajar la presin

del estudio (duracin media del seguimiento, 4,3

aos). Todos los anlisis se realizaron con el uso
de software SAS, versin 9.1 (SAS Institute).
Resultados
Caractersticas de inscripcin y de lnea de base
de Participantes
Entre junio de 2001 y marzo de 2003, un total de
12.877 participantes potencialmente elegibles se registraron,
1737 (13,5%) fueron retiradas durante el
perodo en perodo, y 11.140 (86,5%) fueron sometidos a la aleatorizacin
(Figura 1). La mediana de duracin del seguimiento
fue de 5,0 aos. Los dos grupos tuvieron similares
caractersticas al inicio del estudio (Tabla 1 y la Tabla 1 en
el anexo complementario). La media basal
hemoglobina glicada fue del 7,5%, y la media
ayuno nivel de glucosa en sangre fue de 8,5 mmol por litro
(153 mg por decilitro). Al inicio del estudio, el 91% de los pacientes
reciban hipoglucemiantes orales.
Efectos sobre la hemoglobina glucosilada
y glucosa en ayunas de sangre
Al final del perodo de seguimiento, la media glucosilada
los valores de hemoglobina eran 6,5% en el control intensivo
grupo y el 7,3% en el control estndar
grupo. Durante el perodo de seguimiento, el timeweighted
promedio de nivel de hemoglobina glucosilada fue
reducido en 0,67 puntos porcentuales y el ayuno
sangre nivel de glucosa en 1,2 mmol por litro
(21,9 mg por decilitro) entre los pacientes sometidos a
control intensivo en comparacin con los que se someten
control estndar (Fig. 2).
Efectos sobre otros factores de riesgo
La Tabla 1 describe los niveles de otros factores de riesgo
entre los participantes del estudio. Al final de la seguimiento
perodo, la presin arterial sistlica media fue de

inferior en el grupo de control intensivo que en el

grupo de control estndar (135,5 vs 137,9 mm Hg;
diferencia promedio, 1.6 mm Hg; P <0,001) (Tabla 1).
Esta diferencia fue evidente en la primera comnde seguimiento para la parte de la sangre para
bajar la presin
del estudio (duracin media del seguimiento, 4,3
aos). Todos los anlisis se realizaron con el uso
de software SAS, versin 9.1 (SAS Institute).
R esultado s
Caractersticas de inscripcin y de lnea de base
de Participantes
Entre junio de 2001 y marzo de 2003, un total de
12.877 participantes potencialmente elegibles se registraron,
1737 (13,5%) fueron retiradas durante el
perodo en perodo, y 11.140 (86,5%) fueron sometidos a la aleatorizacin
(Figura 1). La mediana de duracin del seguimiento
fue de 5,0 aos. Los dos grupos tuvieron similares
caractersticas al inicio del estudio (Tabla 1 y la Tabla 1 en
el anexo complementario). La media basal
hemoglobina glicada fue del 7,5%, y la media
ayuno nivel de glucosa en sangre fue de 8,5 mmol por litro
(153 mg por decilitro). Al inicio del estudio, el 91% de los pacientes
reciban hipoglucemiantes orales.
Efectos sobre la hemoglobina glucosilada
y glucosa en ayunas de sangre
Al final del perodo de seguimiento, la media glucosilada
los valores de hemoglobina eran 6,5% en el intensivecontrol
grupo y el 7,3% en el control estndar
grupo. Durante el perodo de seguimiento, el timeweighted
promedio de nivel de hemoglobina glucosilada fue
reducido en 0,67 puntos porcentuales y el ayuno
sangre nivel de glucosa en 1,2 mmol por litro
(21,9 mg por decilitro) entre los pacientes sometidos a
control intensivo en comparacin con los que se someten
control estndar (Fig. 2).

Efectos sobre otros factores de riesgo

La Tabla 1 describe los niveles de otros factores de riesgo
entre los participantes del estudio. Al final de la seguimiento
perodo, la presin arterial sistlica media fue de
inferior en el grupo de control intensivo que en el
grupo de control estndar (135,5 vs 137,9 mm Hg;
diferencia promedio, 1.6 mm Hg; P <0,001) (Tabla 1).
Esta diferencia fue evidente en la primera comnvisita posterior a la asignacin al azar (a los 3
meses) y todos los posteriores
visitas comunes (Fig. 1 en el complementaria
Apndice). El peso corporal medio durante el
perodo de seguimiento fue de 0,7 kg mayor en el control intensivo
grupo que en el control estndargrupo (P <0,001).
El uso de la terapia hipoglucemiante
y Otros Tratamientos
En promedio, cada paciente en el control intensivogrupo asisti a 31 visitas de estudio, en comparacin con
11 para cada paciente en el grupo de control estndar,
en el transcurso del perodo de prueba. Durante el
perodo de seguimiento, el uso de la mayora de las clases de comunicacin oral
frmaco hipoglucmico de la insulina y haban aumentado
a un mayor grado en el grupo de control intensivo
que en el grupo de control estndar (Tabla 1, y
Tabla 1 en el anexo complementario). En el
grupo de control intensivo, el 90% de los pacientes asistir
la visita final todava estaban recibiendo gliclazida
(Liberacin modificada), 70.4% de los cuales estaban tomando
120 mg de la droga diarias. La insulina se prescribe
para el 40,5% y el 24,1% de los pacientes en el control intensivo
grupo, y el grupo de control estndar,
respectivamente, por el final del perodo de seguimiento.
En la visita final, 16,8% de los pacientes sometidos
el control intensivo de la glucosa y el 10,9% de los sometidos a
control estndar de glucosa estaban recibiendo

tiazolidinedionas. El uso de sangre de presinbajando, lpidos modificacin y tratamientos antiplaquetarios

fue similar entre los dos grupos durante
el perodo de seguimiento.
Efectos sobre los resultados primarios
Un total de 2.125 participantes tena un macrovascular importante
o evento microvascular: un 18,1% en el control intensivo
grupo y 20,0% en el standardcontrol
grupo (razn de riesgo, 0,90; 95% de confianza
intervalo (CI), 0,82 a 0,98; P = 0,01) (Fig. 3). Por lo tanto,
se estim que tal evento sera
evitado durante un perodo de 5 aos en 1 de cada 52
participantes (IC del 95%, de 30 a 213) sometidos a intensivos
control. En comparacin con el control estndar,
control intensivo result en una reduccin significativa
en la incidencia de importante microvascular
eventos (razn de riesgo, 0,86; IC del 95%, 0,77 a 0,97;
P = 0,01) pero no en la incidencia de macrovascular
eventos (razn de riesgo, 0,94; IC del 95%, 0,84
a 1,06; P = 0,32). No hubo evidencia de una
la interaccin entre la intervencin de la presin arterial
y la intervencin de glucosa en sangre en el
Estudio ADVANCE para los resultados primarios (P> 0.50
para todas las comparaciones).
Efectos sobre la Muerte y Otros Secundaria
Resultados
Un total de 1.031 participantes murieron: un 8,9% en el control intensivo
grupo y el 9,6% en el standardcontrol
grupo (razn de riesgo, 0,93; IC del 95%, 0,83 a
1,06; P = 0,28) (Fig. 3). En comparacin con Stan-visita posterior a la asignacin al azar (a los 3
meses) y todos los posteriores
visitas comunes (Fig. 1 en el complementaria
Apndice). El peso corporal medio durante el
perodo de seguimiento fue de 0,7 kg mayor en el control intensivo
grupo que en el control estndar-

grupo (P <0,001).
El uso de la terapia hipoglucemiante
y Otros Tratamientos
En promedio, cada paciente en el control intensivogrupo asisti a 31 visitas de estudio, en comparacin con
11 para cada paciente en el grupo de control estndar,
en el transcurso del perodo de prueba. Durante el
perodo de seguimiento, el uso de la mayora de las clases de comunicacin oral
frmaco hipoglucmico de la insulina y haban aumentado
a un mayor grado en el grupo de control intensivo
que en el grupo de control estndar (Tabla 1, y
Tabla 1 en el anexo complementario). En el
grupo de control intensivo, el 90% de los pacientes asistir
la visita final todava estaban recibiendo gliclazida
(Liberacin modificada), 70.4% de los cuales estaban tomando
120 mg de la droga diarias. La insulina se prescribe
para el 40,5% y el 24,1% de los pacientes en el control intensivo
grupo, y el grupo de control estndar,
respectivamente, por el final del perodo de seguimiento.
En la visita final, 16,8% de los pacientes sometidos
el control intensivo de la glucosa y el 10,9% de los sometidos a
control estndar de glucosa estaban recibiendo
tiazolidinedionas. El uso de sangre de presinbajando, lpidos modificacin y tratamientos antiplaquetarios
fue similar entre los dos grupos durante
el perodo de seguimiento.
Efectos sobre los resultados primarios
Un total de 2.125 participantes tena un macrovascular importante
o evento microvascular: un 18,1% en el control intensivo
grupo y 20,0% en el standardcontrol
grupo (razn de riesgo, 0,90; 95% de confianza
intervalo (CI), 0,82 a 0,98; P = 0,01) (Fig. 3). Por lo tanto,
se estim que tal evento sera
evitado durante un perodo de 5 aos en 1 de cada 52

participantes (IC del 95%, de 30 a 213) sometidos a intensivos

control. En comparacin con el control estndar,
control intensivo result en una reduccin significativa
en la incidencia de importante microvascular
eventos (razn de riesgo, 0,86; IC del 95%, 0,77 a 0,97;
P = 0,01) pero no en la incidencia de macrovascular
eventos (razn de riesgo, 0,94; IC del 95%, 0,84
a 1,06; P = 0,32). No hubo evidencia de una
la interaccin entre la intervencin de la presin arterial
y la intervencin de glucosa en sangre en el
Estudio ADVANCE para los resultados primarios (P> 0.50
para todas las comparaciones).
Efectos sobre la Muerte y Otros Secundaria
Resultados
Un total de 1.031 participantes murieron: un 8,9% en el control intensivo
grupo y el 9,6% en el standardcontrol
grupo (razn de riesgo, 0,93; IC del 95%, 0,83 a
1,06; P = 0,28) (Fig. 3). En comparacin con Stan-Control dard, el control intensivo se asoci con
una reduccin significativa en los eventos renales, incluyendo
aparicin o empeoramiento de la nefropata (razn de riesgo, 0,79;
95% CI, 0,66-0,93; P = 0,006) y de nuevo inicio
microalbuminuria (razn de riesgo, 0,91; IC del 95%,
0,85 hasta 0,98; P = 0,02) (Fig. 4). El componente de
aparicin o empeoramiento de la nefropata ms claramente reducida
a travs del control intensivo de la glucosa fue el
desarrollo de microalbuminuria (2,9%, frente a
4,1% con el control estndar; razn de riesgo, 0,70;
IC 95%, 0,57-0,85; P <0,001), con una tendencia hacia la
una reduccin en la necesidad de reemplazo renalterapia o muerte por causas renales (0,4%
vs. 0,6%; razn de riesgo, 0,64; 95% CI, 0,38 a 1,08;
P = 0,09), pero ningn efecto sobre la duplicacin de suero
nivel de creatinina (1,2% vs 1,1%; razn de riesgo, 1,15;
95% CI, 0,82 a 1,63; P = 0,42). ms pacientes

sometidos a control intensivo fueron hospitalizadospor cualquier causa (44,9%, frente al 42,8% de
los de la
grupo de control estndar; razn de riesgo, 1,07; 95%
CI, 01.01 a 01.13; P = 0,03), con algo del exceso
de las hospitalizaciones debido a hipoglucemia grave
(1,1% frente a 0,7%; odds ratio, 1,52; 95% CI, 1,01 a
2,28; P = 0,04). No hubo diferencias significativas
entre los dos grupos para cualquiera de los
otros resultados secundarios preespecificados (Fig. 4).
Efectos sobre la hipoglucemia
La hipoglucemia severa fue ms frecuente en
el grupo de control intensivo que en el control estndar
grupo: 150 pacientes (2,7%) sometidos
control intensivo tena al menos una hipoglucemia severa
episodio, en comparacin con 81 pacientes
(1,5%) sometidos a control estndar (razn de riesgo,
1,86; 95% CI, 1,42 a 2,40; P <0,001). Estos incluyeron
un episodio fatal en el control estndargrupo y un episodio que resulta en permanente
discapacidad en cada grupo. En promedio, la tasa de
eventos hipoglucmicos graves fue de 0,7 eventos por 100
pacientes por ao en el grupo de control intensivo
y 0,4 eventos por 100 pacientes por ao en el
grupo de control estndar. Hipoglucemia Menor tambin
producido con mayor frecuencia en los pacientes sometidos a
control intensivo (120 eventos por 100 pacientes por
ao, frente a 90 con el control estndar). Aproximadamente
47% de los pacientes en el grupo de control intensivo
y 62% de aquellos en el grupo de control estndar
permanecido libre de cualquier evento hipoglucmico durante
el perodo de seguimiento.
Los efectos en los subgrupos de pacientes
Los efectos de control intensivo en gran vascular
eventos fueron consistentes en todos los subgrupos de los participantes,

como se define por una serie de carac- lnea de basecas (P para la heterogeneidad, 0.10 para
todas las comparaciones)
(Fig. 5).
discusin
En el ensayo ADVANCE, un control intensivo de la glucosa
estrategia que implica gliclazida (liberacin modificada),
y otras drogas como se requiere, bajaron el
valor de hemoglobina glucosilada media de 6,5% en un
amplia gama de pacientes con diabetes tipo 2 y
reducido la incidencia de la primaria combinada
resultados de las grandes macrovascular o microvascular
eventos. El principal contribuyente al 10% en relacin
reduccin en el resultado primario encontrado con
control intensivo en comparacin con el control estndar
fue una reduccin relativa del 21% en el riesgo de
aparicin o empeoramiento de la nefropata. No hubo
evidencia de una reduccin en los eventos macrovasculares. El control intensivo de la glucosa se
asoci con una
aumento del riesgo de hipoglucemia grave y un mayor
tasa de hospitalizacin, en comparacin con
control estndar. No hubo evidencia de que la
efectos del control intensivo de la glucosa dependan
en la lnea de base de hemoglobina glucosilada o
nivel de glucosa en sangre, la edad, el sexo, o la presencia o ausencia
de una historia de enfermedad vascular.
No hubo diferencias significativas entre
los dos grupos de estudio en la tasa de muerte
por cualquier causa o la muerte por cardiovascular
provoca. Estos resultados contrastan con lo reportado
exceso de mortalidad que llev a la terminacin prematura
de la estrategia de uso intensivo de control de la glucosa
en otro ensayo grande, aleatorio con
pacientes con diabetes tipo 2 (Accin para Controlar
Riesgo Cardiovascular en la Diabetes [ACCORD];
Nmero ClinicalTrials.gov, NCT00000620), en

que niveles similares de control de la glucosa fueron

logrado con el strategy.20,21-control intensivo
Mecanismos especularon que la base del exceso
la mortalidad encontrado con el control intensivo de la glucosa
en el ensayo ACCORD incluir el nivel inicial de
hemoglobina glucosilada, el grado y el ritmo de
bajar la glucosa, y los tratamientos utilizados para
lograr tal lowering.20,22 En el ensayo ADVANCE,
ningn subgrupo de participantes se identific a
tener pruebas de un efecto adverso de intensiva
bajar la glucosa en los principales resultados vasculares,
incluyendo el subgrupo con una mediana inicial
valor de hemoglobina glucosilada similar a la de la
ACCORD estudio population.21
El control intensivo de la glucosa en el ADVANCE
juicio result en una reduccin en un quinto en el
desarrollo de la aparicin o empeoramiento de la nefropata
y un ms modesto, aunque significativa, reduccin
en el de la microalbuminuria nueva aparicin. En
el Estudio Prospectivo de Diabetes U.K. (UKPDS),
el mayor ensayo aleatorio se inform anteriormente
del control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2,
control ms estricto de la glucosa no redujo el
incidencia de los resultados renales, aunque
hubo cierta evidencia de una reduccin en el
desarrollo de microalbuminuria y proteinuria franca
con un seguimiento prolongado perodo.6 El
clara reduccin en la nefropata demostr en
el estudio ADVANCE es importante, porque los ndices
de insuficiencia renal estn fuertemente asociados
con el futuro riesgo de eventos vasculares,
etapa terminal de la enfermedad renal y la muerte en los pacientes
con diabetes.23,24
No hay evidencia de que la glucosa intensiva

control en el estudio ADVANCE llev a la reduccin de nuevo

o empeoramiento de la retinopata, incluyendo la fotocoagulacin de la retina.
La menor tasa de fotocoagulacin retiniana
en el estudio ADVANCE que en anterior
estudios de diabetes7,25 tambin se inform en otro
trial.26 recientes Esta tasa de eventos bajo limitado
el poder del estudio para detectar cualquier moderada
efectos de la intervencin sobre el ojo microvascular
enfermedad. Sin embargo, ms evidencia sobre la retinovascular
efectos del control intensivo de la glucosa
ser proporcionado por la imagen de la retina ADVANCE
substudy.27
El estudio ADVANCE no mostr una significativa
efecto del control intensivo de la glucosa en la
riesgo de eventos macrovasculares. Aunque
los resultados pueden indicar que la sangre bajando
los niveles de glucosa a una hemoglobina glucosilada media
nivel de 6,5% con los tratamientos utilizados no
reducir el riesgo de eventos macrovasculares, los resultados
no se oponen a un beneficio del tamao previsto
por la diferencia entre el logrado
grupo de control intensivo y el control estndar
grupo en los niveles de hemoglobina glicosilada. De observacional
datos que describen la asociacin entre
hemoglobina glucosilada y cardiovascular
eventos y un meta-anlisis de aleatorizado anterior
ensayos de control de la glucemia, 4,10, una reduccin del 0,7%
en el valor de la hemoglobina glucosilada puede ser
esperado para producir una reduccin en la tasa de
eventos macrovasculares por aproximadamente una
sexto. Los intervalos de confianza para la estimacin
del efecto del tratamiento sobre macrovascular
eventos en el estudio ADVANCE son consistentes con
tal reduccin, pero el ensayo ADVANCE no lo hicieron

tener el poder estadstico adecuado para detectar tal

efectuar de forma fiable. La tasa anual de macrovascular
eventos (2,2%) fue inferior a la prevista
tasa del 3,0% sobre la base de estudios previos de pacientes
con diabetes tipo 2, 7,25 posiblemente como consecuencia
de un mayor uso de las estatinas, bajando la presin sanguneadrogas y agentes antiplaquetarios.
Los futuros anlisis combinados del estudio ADVANCE,
el ensayo ACCORD, y otros estudios deberan
proporcionar una mayor comprensin de los efectos de la intensa
control de la glucosa en events.21,28 macrovascular
En la parte del estudio ADVANCE evaluacin
la reduccin de la presin arterial, una reduccin de 15
5,6 mm Hg en la presin arterial sistlica entre
los pacientes asignados al azar para recibir perindopril
e indapamida, en comparacin con las
asignados para recibir placebo, dio lugar a un pariente
la reduccin del riesgo del 9% para el primario combinado
resultado. Por lo tanto, la reduccin del riesgo relativo esperado
asociada con una reduccin de 1,6 mm Hg enla presin arterial sistlica sera menor que 3%.
Esto sugiere que la presin arterial baja
entre los pacientes sometidos a control intensivo de la glucosa
probablemente explica algunos, pero no ms de
un cuarto a un tercio, de la reduccin del 10%
visto con el control intensivo de la glucosa en comparacin
con control estndar. La explicacin de la
reduccin de la presin arterial en el control intensivo
grupo no est claro. La diferencia en la sangre
presin tan pronto despus de la aleatorizacin puede indicar
un efecto temprano del tratamiento del estudio regimen.29-31
Sin embargo, tambin es posible que la diferencia
refleja efectos no especficos asociados con
un contacto ms frecuente con los proveedores de atencin mdica.
Como era de esperar, hubo una significativamente mayor

incidencia de hipoglucemia en el control intensivo

grupo (tres eventos graves adicionales para
cada 1.000 pacientes tratados durante 1 ao), aunque
el riesgo general de esta complicacin fue baja.
Casi la mitad de todos los pacientes sometidos a intensivos
control permaneci libre de cualquier hipoglucemia
(Grave o menor) durante el perodo de seguimiento.
La proporcin de pacientes con al menos un grave
episodio hipoglucmico cada ao estaba a punto
un cuarto de la observada en el UKPDS, 6 a pesar
los niveles de hemoglobina glicosilada inferiores
entre los participantes ADVANCE.
En el ensayo ADVANCE, un glucosecontrol intensiva
estrategia que implica gliclazida (liberacin modificada)
y otros frmacos hipoglucemiantes como necesarios
reducido el nivel de hemoglobina glucosilada a
un promedio de 6,5%. No hubo evidencia de que
esta estrategia de tratamiento aument mortality.20,21
El control intensivo de la glucosa reduce significativamente
el resultado primario compuesto de gran macrovascular
o eventos microvasculares, principalmente como
consecuencia de una reduccin en la nefropata.
No hubo una reduccin significativa en separado
grandes eventos macrovasculares, aunque un modesto
beneficio no se puede descartar. Sin embargo, es
claro que la prevencin de las complicaciones macrovasculares
de la diabetes requiere una multifactorial
approach32 abordar todos los principales de riesgo modificable
factores, incluyendo pressure33 sanguneos y la sangre lipids.34
El principal beneficio que confiere la ADVANCE
rgimen de tratamiento era un quinto de una sola reduccin de
complicaciones renales, lo que indica que la intensiva
control de la glucosa tiene un papel importante en el
prevencin de las complicaciones microvasculares de la

diabetes tipo 2.
Con el apoyo de subvenciones de Servier (el principal patrocinador financiero)
y el Nacional de Salud y Consejo de Investigacin Mdica de
Australia (211086 y 358395). Servier fabrica gliclazida
(Liberacin modificada) y la combinacin fija de perindopril e
indapamida.
Dr. Patel informa honorarios por conferencias de recepcin de Servier, Pfizer,
y Abbott y apoyo beca de Pfizer, Servier, y sanofi-aventis;
Dr. MacMahon, ser miembro de las juntas asesoras de
Servier, Pfizer y Novartis y reciben honorarios por conferencias de
Servier y Pfizer y de investigacin subvenciones de Servier, Pfizer, y
Novartis; Dr. Chalmers, ser miembro de un consejo asesor
por Servier y recibir honorarios por conferencias de Servier, Pfizer, y
Daiichi y apoyo subvencin de Servier; Dr. Neal, conferencia de recibir
honorarios de Servier y GlaxoSmithKline y becas de investigacin
de Pfizer; Dr. Woodward, recibiendo honorarios de consultora de
Pfizer, conferencia honorarios de Servier y Pfizer, y otorgar apoyo
de Pfizer y Sanofi-Aventis; Dr. Marre, recibiendo honorarios por conferencias
de Servier y ser miembro de las juntas asesoras de Servier,
Novo Nordisk, y Sanofi-Aventis; Dr. Cooper, consultora recibir
honorarios de Merck, GlaxoSmithKline, Amgen y AstraZeneca
y dar una conferencia honorarios de Servier; Dr. Grobbee, recibiendo
honorarios por conferencias de Servier y consultora y conferencias honorarios y
conceder el apoyo de Pfizer, AstraZeneca, Novartis y sanofi-aventis;
Dr. Hamet, recibiendo honorarios de consultora de Servier,
Neurochem, Prognomix, Medpharmgene, Novartis, BristolMyers
Squibb, Pfizer y Boehringer Ingelheim; honorarios por conferencias
de Servier, Novartis, Pfizer y Bristol-Myers Squibb; y
conceder el apoyo de Pfizer; Dr. Harrap, recibiendo honorarios por conferencias
de Servier; Dr. Heller, recibiendo honorarios de consultora de Novo
Nordisk, Eli Lilly y Amylin; honorarios por conferencias de Novo Nordisk,
Eli Lilly, Servier, y Merck; y otorgar el apoyo de Novo Nordisk
y GW Pharmaceuticals; Dr. Mancia, consultora recibir
y honorarios por conferencias de Servier, Novartis, Bayer, Boehringer Ingelheim,

Merck y Sanofi-Aventis; Dr. Mogensen, conferencia de recibir

honorarios de Servier; Dr. Pan, recibiendo honorarios por conferencias de Servier,
Bayer, Novo Nordisk, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, y
Sanofi-Aventis; Dr. Poulter, que recibe honorarios de consultora de Galaad,
Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Merck,
Preventicum, y Pfizer; honorarios por conferencias de Servier, Novartis,
Pfizer, Bristol-Myers Squibb y Sanofi-Aventis; y el apoyo de subvencin
de Servier, Pfizer, Marte y Menarini; Dr. Rodgers, recibiendo
honorarios por conferencias de Pfizer y Merck y el apoyo de subvencin
de Laboratorios del Dr. Reddy; Dr. Williams, consultora recibir
honorarios de Pfizer, Merck y Novartis; honorarios por conferencias de
Servier, Pfizer, Merck y Novartis; y otorgar el apoyo de
Boehringer Ingelheim y Pfizer; y el Dr. Travert, recibiendo
conferencias honorarios de Servier. Ningn otro posible conflicto de intereses
respecto de este artculo se inform.
La insulina basal y Cardiovascular y Otros
Los resultados en disglucemia
La insulina basal y Cardiovascular y Otros
Los resultados en disglucemia El origen de prueba investigadores con una intervencin inicial
glargina
Resumen
Fondo
El suministro de suficiente insulina basal para normalizar los niveles de glucosa en ayunas en
plasma puede reducir los eventos cardiovasculares, pero esta posibilidad no ha sido formalmente
probado.
Mtodos
Asignamos aleatoriamente a 12.537 personas (edad media, 63,5 aos) con el riesgo cardiovascular
factores, adems de la glucosa en ayunas, tolerancia alterada a la glucosa, o diabetes tipo 2 para
recibir insulina glargina (con un nivel de glucosa en sangre en ayunas objetivo de 95 mg por
decilitro [5,3 mmol por litro]) o la atencin estndar y para recibir cidos grasos n-3 o placebo con el
uso de un diseo factorial 2-por-2. Los resultados de la comparacin entre la insulina glargina y la
atencin estndar se reportan aqu. Los resultados fueron co primarios infarto de miocardio no fatal,
accidente cerebrovascular no fatal o muerte por cardiovascular causas y estos eventos, adems de
revascularizacin u hospitalizacin por insuficiencia cardiaca.
Resultados microvasculares, la incidencia de diabetes, hipoglucemia, el peso, y cnceres tambin
fueron comparados entre los grupos.
Resultados
La mediana de seguimiento fue de 6,2 aos (rango intercuartil, 5.8 a 6.7). Las tasas de incidencia
resultados cardiovasculares fueron similares en la insulina glargina y la atencin estndar grupos:

2,94 y 2,85 por 100 personas-ao, respectivamente, para el primer co primarios resultado (razn de
riesgo, 1,02; 95% intervalo de confianza [IC], 0,94-1,11; p = 0,63) y 5,52 y 5,28 por 100 personasao, respectivamente, para el segundo resultado co primario (Razn de riesgo, 1,04; IC del 95%,
0,97-1,11; p = 0,27). Nuevos diabetes se diagnostic aproximadamente 3 meses despus de la
terapia fue detenido entre el 30% frente al 35% de 1456 participantes sin diabetes basal (odds ratio,
0,80; IC del 95%, 0,64-1,00; P = 0,05). Las tasas de hipoglucemia grave fueron 1,00 frente a 0,31
por 100 personas-ao.
La mediana de peso se increment en 1,6 kg en el grupo de insulina glargina y cay en 0,5 kg en el
grupo de atencin estndar. No hubo diferencia significativa en los cnceres (hazard ratio, 1,00; 95%
CI, 0,88 a 1,13; P = 0,97).
Conclusiones
Cuando se utiliza para apuntar a los niveles normales de glucosa en plasma en ayunas de ms de 6
aos, insulina glargina tuvo un efecto neutro sobre los resultados cardiovasculares y cnceres.
Aunque redujo la diabetes de nueva aparicin, la insulina glargina tambin aument la hipoglucemia
y modestamente aumento de peso. (Financiado por Sanofi, nmero ORIGEN ClinicalTrials.gov,
NCT00069784). Un glucosa plasmtica en ayunas elevada nivel es un factor de riesgo independiente
para adversa
Basal outcomes.1-7 cardiovascular
se requiere la secrecin de insulina para mantener el ayuno
los niveles de glucosa en plasma por debajo de 100 mg por decilitro
(5,6 mmol por litro), y un plasma en ayunas elevados
nivel de glucosa indica que hay insuficiente
secrecin endgena de insulina para superar subyacente
insulina resistance.8,9 La correccin de esta
La deficiencia puede reducir los resultados cardiovasculares.
Esta posibilidad no se ha probado formalmente;
Sin embargo, grandes resultados de los ensayos ms frente a menos
intensa reduccin de la glucosa en el que la insulina era
utilizado en ambos grupos de estudio no han mostrado una clara
benefit.7 cardiovascular Adems, un ensayo
mostraron una mayor mortality.10 Estos hallazgos, los
riesgo de hipoglucemia, 11 y sugerencias que
la insulina puede promover la enfermedad cardiovascular o
cancers12-14 tener preocupaciones planteadas con respecto a la
seguridad de la insulina para la diabetes tipo 2. Por el contrario,
prolongado seguimiento del juicio con la mayor
entre grupos diferencia en el uso de insulina hasta ahora
(El Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido
[UKPDS]) revel una reduccin del 15% en el infarto

miocardio y una reduccin del 13% en la mortalidad entre los

personas con nueva aparicin tipo 2 diabetes.15
Los hallazgos UKPDS y el potencial cardioprotector
efectos de insulin16-18 sugieren que temprano
provisin de suficiente insulina basal para normalizar
los niveles de glucosa en plasma en ayunas pueden reducir de forma segura
incidentes resultados cardiovasculares. Evidencia de que
insulina exgena puede retardar la disminucin de pncreas
funcin con time19-21 sugiere que tales
una intervencin tambin puede reducir la diabetes incidente
en las personas en situacin de riesgo para la enfermedad. Estas hiptesis
fueron probados en el presente estudio, el Resultado
La reduccin con una intervencin inicial glargina
(ORIGEN) juicio, que involucr a 22 personas de 50 aos de
edad o ms con una alteracin de la glucosa en ayunas, deterioro
tolerancia a la glucosa, o diabetes tipo 2 temprana
adems de otros factores de riesgo cardiovasculares.
Me thods
Diseo del estudio y Supervisin
El ensayo prob el efecto de la insulina basal valorado
glargina versus atencin estndar y de n-3 fattyacid
suplementos versus placebo en cardiovascular
los resultados con el uso de un design.22 2-por-2 factorial
Los resultados de la comparacin entre n-3
cidos grasos y de placebo ahora se informan por separado
en el Diario.
23 El estudio fue aprobado por
el comit de tica en cada sitio de estudio, y todo
los participantes por escrito el consentimiento informado.
Una descripcin detallada del diseo, la elegibilidad
criterios, la gestin de la enfermedad, y el seguimiento de
ambos grupos de tratamiento se ha publicado previously22
y se resume en el complementaria
Apndice, disponible con el texto completo de este artculo

en NEJM.org. En pocas palabras, los participantes asignados a

insulina glargina aadi una inyeccin de noche a su
rgimen de control de la glucemia y el aumento de la dosis
al menos una vez por semana, una focalizacin medida autoayuno nivel de glucosa en plasma de 95 mg por decilitro
(5,3 mmol por litro) o menos. Los participantes que tenan
no ha recibido un diagnstico de diabetes en la penltima
visita de estudio redujo la dosis de insulina
por 10 unidades por da y se detuvo toda la metformina por
la ltima visita. Los participantes asignados a la norma
cuidado fueron tratados sobre la base del investigador de
mejor juicio y directrices locales. Los participantes
que no haba recibido un diagnstico de diabetes
y que no estaban usando hipoglucemiante
drogas por parte de la ltima visita se program para un 75-g
prueba oral de 3 a 4 semanas ms tarde tolerancia a la glucosa. Este
prueba se repiti despus de 10 a 12 semanas (mientras
participantes continuaron No use medicamentos para la diabetes)
si la primera prueba no estableci un diagnstico
de la diabetes.
Resultados
Haba dos cardiovascular compuesta coprimarios
resultados. El primero fue la muerte por cardiovascular
causas, infarto de miocardio no fatal, o
accidente cerebrovascular no fatal, y el segundo fue un compuesto
de cualquiera de estos eventos, un procedimiento de revascularizacin
(Cardiaca, cartida, o perifrica), o la hospitalizacin
para la insuficiencia cardaca. Otras medidas de resultado adjudicadas
(Definido en el anexo complementario)
eran un resultado microvascular compuesto, incidente
los casos de diabetes en los participantes sin lnea de base
diabetes, mortalidad por cualquier causa, y el nuevo o recurrente
cnceres. Episodios de hipoglucemia desde la anterior
la visita se registraron en cada visita, y el peso

se midi anualmente.
Conducta de prueba y financiacin
El perodo medio de seguimiento fue planeado originalmente
a ser de aproximadamente 4 aos. Esto se extendi
por 10 meses antes de se haba completado el reclutamiento.
Posteriormente, a la luz de los ensayos clnicos presentados
en 2008 y 200910,24,25 que sugiri que
un seguimiento ms prolongado puede ser necesario para detectar cualquier
efecto de una intervencin glucometablico y concualquier conocimiento de los efectos del
tratamiento, la direccin
comit ampli el juicio por 2 aos.
La financiacin, el apoyo normativo, control de sitios,
distribucin de drogas, y la insulina glargina (Lantus)
fueron proporcionados por Sanofi, y el cido graso n-3
suplementos y placebo fueron proporcionados por Pronova
BioPharma Norge. El comit de direccin
(Una lista de miembros se proporciona en el suplementario
Apndice), que comprenda el director conjunta
investigadores, un representante de cada
compaa farmacutica, y el juicio nacional
Los lderes de cada pas, desarrollaron el protocolo,
llevado a cabo el juicio, prepar el manuscrito,
y decidi enviarlo para su publicacin. Los datos del estudio
fueron recogidos y analizados de forma independiente por el
Office Project ORIGEN (dirigido por el director de las articulaciones
investigadores, que avalan la exactitud y
integridad de los datos y la fidelidad de la
estudiar con el protocolo), que se basa en la Poblacin
Instituto de Investigacin de Salud en Hamilton,
Ontario, Canad. El protocolo completo est disponible en
NEJM.org.
Anlisis Estadstico
Los datos se analizaron con el uso de software SAS
(Versin 9.1 para Solaris) de acuerdo con un intentionto-treat
enfoque descrito en el protocolo y un

predefinido plan de anlisis estadstico. Los clculos de energa

y una descripcin de la funcin de los datos y
comit de vigilancia de la seguridad se proporcionan en el
Anexo complementario. Curvas de tiempo hasta el evento
se construyeron con el uso de producto-lmite
estimacin y se compararon con el uso de
log-rank pruebas estratificadas. Se calcularon los cocientes de riesgo
con el uso de modelos de regresin de Cox
estratificados de acuerdo a la asignacin factorial,
estado de la diabetes lnea de base, y una historia de un cardiovasculares
caso, antes de la aleatorizacin. Para secundaria
y otros resultados con menos de cinco
participantes con eventos dentro de cualquier estrato, Cox
modelos de regresin con ajuste de stos
se utilizaron tres factores como covariables. Los riesgos proporcionales
suposicin se evalu mediante pruebas
para la interaccin de tiempo con el tratamiento
grupo. La incidencia de diabetes desde el momento de la aleatorizacin
se compar con el uso de un Cochran-Mantel-Haenszel
prueba estratificada segn
asignacin factorial y un cardiovascular previa
se calcul evento, y una relacin de probabilidades. La durabilidad
de este efecto se explor mediante la repeticin
el anlisis despus de la segunda post-estudio oral de tolerancia a la glucosa
prueba.
El tipo I tasa de error global del 5% para los dos
coprimarios resultados se reparti tal que la
primer resultado coprimario fue probado en un valor P
de 0.044 y el segundo resultado coprimario era
probado en un valor P de 0,01; la no aditividad de
estas tasas de error refleja la correlacin entre
estos resultados coprimarios. El nivel nominal de
significacin para todos los dems anlisis fue P <0,05.
R esultado s

Poblacin de estudio
Un total de 12 537 participantes (edad media, 63,5 aos;
35% mujeres) se inscribieron 573 de cardiologa,
diabetes, u otros sitios clnicos en 40 pases.
Los datos de un adicional de 75 personas en 3 sitios fueron
excluidos mientras que el juicio estaba en curso a peticin
de los organismos nacionales de reglamentacin, despus de que sus auditoras
de los datos de estos sitios. La mediana de seguimiento fue de
6,2 aos (rango intercuartil, 5.8 a 6.7); en el estudio
final, el estatus de resultado primario era conocido por
12.443 participantes (99%) (Fig. S1 en el complementaria
Apndice). Las caractersticas iniciales son
se muestra en la Tabla 1.
el uso de insulina y glucosa en ayunas logrado
Niveles
Despus de 1 ao, 50% del grupo-insulina glargina tena un nivel de glucosa plasmtica en ayunas
de 94 mg por decilitro (5,2 mmol por litro) o menos, y que el nivel se mantuvo (Tabla 2). La mediana
de la dosis de insulina aument de 0,31 unidades por kilogramo de peso corporal (Rango intercuartil,
,19-,46) por ao 1 a 0,40 unidades por kilogramo (rango intercuartil, 0,27 a 0,56) por ao 6 (es decir,
28 unidades por da en unos 70 kg- persona). Despus de 2 aos, 5.398 participantes en el -insulina
glargina grupo (90%) eran adherentes a insulina glargina; a los 5 aos, 4719 (85%) eran adherente.
En la penltima visita (es decir, antes de la ahusada y la interrupcin de la insulina en los
participantes sin diabetes), la insulina haba sido permanentemente suspender 19% de la
insulinglargine grupo (Tabla S1 en el suplementario Apndice). En este momento, el 80% estaban
usando insulina, 35% no utilizaban ningn hipoglucemiante oral, agentes, y 47% eran usando
metformina. Pocos participantes en el grupo de atencin estndar utilizado la insulina durante el
ensayo (Tabla 2). Al terminar del estudio, el 11% estaban usando insulina, el 19% eran No utilizar
agentes hipoglucemiantes orales, 60% eran utilizando metformina (Tabla S2 en el suplementario
Apndice), y la glucosa en plasma en ayunas mediananivel era de 123 mg por decilitro (6,8 mmol
por litro). Adems de este contraste en el uso de insulina, la mediana glucosa plasmtica en ayunas
y de la hemoglobina glucosilada niveles fueron ms bajos en el grupo de insulina glargina que en el
grupo de atencin estndar a los 2 aos (diferencia en glucosa plasmtica en ayunas, 29 mg por
decilitro [1,6 mmol por litro]; diferencia en la hemoglobina glucosilada, 0,3 puntos porcentuales)
(Tabla 2). El uso de los frmacos que alteran el riesgo cardiovascular y mediciones al final del
estudio de la presin arterial, el corazn niveles de tipos, relacin cintura-cadera y lpidos fueron
similares en los dos grupos (Tablas S2 y S3 en el Anexo complementario). Co resultado primarias La
incidencia de ambos resultados primarios co hizo no difiri significativamente entre los grupos de
tratamiento (Fig. 1 y 2), con ndices de riesgo de 1,02 (95% intervalo de confianza [IC], 0,94-1,11; P
= 0,63) y 1,04 (IC 95%, 0,97 a 1,11; P = 0,27) para la primera y segundo resultados primarios co,
respectivamente. Tampoco hubo diferencias significativas en la mortalidad (Razn de riesgo, 0,98; IC
del 95%, 0,90-1,08; P = 0,70) o eventos microvasculares (razn de riesgo, 0,97; 95% CI, 0,90 a 1,05;
P = 0,43). El efecto de la intervencin de los dos resultados coprimarios fue similar entre los
subgrupos (Fig. S2A y S2B en el anexo complementario).
Otros resultados

Entre 1.456 participantes sin diabetes en aleatorizacin (737 asignado a la insulina glargina y 719
asignados a la atencin estndar), los que fueron asignados a la insulina glargina fueron 28%
menosprobabilidades de tener diabetes desarrollan desde el momento de aleatorizacin hasta que la
primera tolerancia a la glucosa por va oral prueba de que fueron los participantes asignados a la
norma CARE (es decir, 25% frente a 31% con diabetes, sobre la base pruebas de tolerancia a la
glucosa de orales realizadas en el 64% y el 65% de los participantes elegibles, respectivamente;
odds ratio, 0,72; 95% CI, 0,58-0,91; P = 0,006) (Fig. S3 en el anexo complementario). Cuando
personas sin diabetes despus de la primera glucosa tolerancia oral prueba se someti a una
segunda prueba de una mediana de 100 das (rango intercuartil, 95-112) despus de que se detuvo
la insulina, nuevos casos de diabetes se detectaron en ambos grupos (es decir, 30% y 35% con
diabetes, sobre la base de glucosetolerance bucal pruebas realizadas en 44% y 47% de elegibles
participantes, respectivamente; odds ratio, 0,80; 95% CI, 0,64 a 1,00; P = 0,05). Adems, cuando
casos de diabetes que no pudo ser confirmada por los criterios de adjudicacin predefinido (es decir,
sin saber diabetes) a los que se reuni la adjudicacin criterios despus de tanto oral de glucosa
tolerancia pruebas, la incidencia de diabetes se redujo en 31% (es decir, 35% frente a 43%; odds
ratio, 0,69; IC del 95%, ,56-0,86; P = 0,001). Las tasas de reversin a ningn imalteracin de la
glucosa en ayunas y no alterada a la glucosa la tolerancia no difiri significativamente entre grupos.
Otros anlisis no mostraron diferencias significativas en cada componente de los dos resultados
coprimarios (Fig. 1) o en la incidencia de cualquier tipo de cncer (riesgo ratio, 1,00; 95% CI, 0,88 a
1,13; P = 0,97), la muerte por cncer (razn de riesgo, 0,94; IC del 95%, 0,77 a 1,15; P = 0,52), o
cncer en sitios especficos (Tabla S4 en el anexo complementario). Haba tambin ninguna
diferencia significativa en la angina de pecho, amputaciones, hospitalizaciones cardiovasculares y no
cardiovasculares, accidentes de vehculos de motor, o fracturas.
La incidencia de un primer episodio de hipoglucemia grave fue 1,00 por 100 personas-ao en el
insulina glargina grupo y 0,31 por cada 100 persona-aos en el grupo de atencin estndar (p
<0,001) (tabla 3). Se produjo una muerte atribuida a la hipoglucemia en un participante mientras
est tomando insulina glargina. Los incidencia de un primer episodio de sntomas no grave
hipoglucemia que fue confirmada por una nivel de glucosa en la auto-medicin de 54 mg por
decilitro (3,0 mmol por litro) o menos fue de 9,83 y 2,68 por 100 personas-ao en que la insulina
glargina y- grupos de atencin estndar, respectivamente (p <0,001); la incidencia de cualquiera (es
decir, confirmados o sin confirmar) hipoglucemia sintomtica no grave era 16,72 y 5,16 por 100
personas-ao, respectivamente (P <0,001). Un total de 2.689 participantes en el grupo de insulina
glargina-(43%) y 4693 en el grupo de atencin estndar (75%) no tena ningn sntoma
hipoglucemia durante el juicio ORIGEN (Tabla 3). Los participantes de la insulina glargina grupo gan
una media de 1,6 kg (intercuartil gama, -2,0 a 5,5), y los participantes en el grupo de atencin
estndar perdi una media de 0,5 kg (Rango intercuartil, -4,3 a 3,2) durante una mediana
seguimiento de 6,2 aos. Discusin El presente estudio mostr que el uso temprano de la basal
insulina para orientar la glucosa plasmtica en ayunas normales niveles ni reducen ni aumentaron
cardiovascular los resultados en comparacin con sugerido directriz- el control glucmico. Por otra
parte, esta intervencin reduce la incidencia de diabetes en los participantes con deterioro glucosa
en ayunas o tolerancia alterada a la glucosa, a pesar de que se asoci con el peso modesta ganar y
ms episodios de hipoglucemia. Ya Est no era un aumento en los cnceres incidentes; Por lo tanto,
estos datos no apoyan epidemiolgica anlisis que han vinculado a la insulina glargina en general o
insulina en particular, a los cnceres incidentes durante varios aos de exposure.12,13 Nuestro
estudio tambin mostr que el ayuno casi normal glucosa en plasma y los niveles de hemoglobina
glicosilada puede ser alcanzado y mantenido por ms de 6 aos con una inyeccin diaria de insulina
basal con o sin un agente oral cuando supervisado auto- os niveles de glucosa en ayunas son
utilizados por pacientes de alto riesgo para ajustar la dosis de insulina glargina. De hecho, rpidoing
niveles de glucosa en plasma de menos de 95 mg por decilitro se lograron y se mantiene durante al
menos 5 aos en ms de 50% de la insulina glargina- grupo, y los valores de menos de 108 mg por
decilitro (6,0 mmol por litro) se mantuvieron en ms del 75% del grupo. En contraste, los
participantes en el grupo de atencin estndar que utiliza agentes orales tena un nivel de glucosa
en plasma en ayunas mediana de 123 mg por decilitro y la hemoglobina glicosilada niveles

compatibles con las recomendadas en guas de prctica clnica en el final del estudio. Aunque la
insulina glargina aument el riesgo de hipoglucemia, el aumento absoluto del riesgo fue bajo, con
aproximadamente 0,7 episodios ms graves y 11 ms sospechosos o confirmados episodios por 100
personas-ao. En contraste, el grupo de insulina en el UKPDS tenido una tasa de hipoglucemia
severa de 1.8% por ao, en comparacin con 0,7% por ao en controles, lo que representa una
diferencia absoluta de 1,1 puntos porcentuales por ao.26 Esta tasa ms baja y la observacin de
que el 43% de la insulina glargina grupo no tiene episodios ms de una mediana de 6,2 aos puede
haber sido debido a la seleccin de las personas con anormalidades leves de glucosa; el uso de
insulina glargina, que tiene una larga duracin de la accin y el efecto predecible sobre la glucosa en
plasma en ayunas niveles; el hecho de que no basal y prandial de insulina fue usado; y el uso
concomitante de metformina en el 47% de los participantes. Sin embargo, el riesgo de hipoglucemia
fue menor por un factor de aproximadamente 3 entre los participantes en la atencin estndar
grupo, que tuvo una prdida de peso promedio de 0,5 kg, en comparacin con los participantes en el
insulinglargine grupo. Tanto la hipoglucemia y el peso ganancia se asocian con resultados
cardiovasculares en estudios epidemiolgicos, por lo que la falta de diferencias en los resultados
cardiovasculares en nuestro estudio sugiere que estos efectos adversos no causan resultados o que
cualquier dao fue compensado por los beneficios.
La intervencin con insulina glargina basal
reduccin de la incidencia de la diabetes, y esto ocurri a pesar de la ganancia de peso (que es un
factor de riesgo conocido para la diabetes). La reduccin en la diabetes incidente es poco probable
que sea debido al enmascaramiento de la hiperglucemia por residual insulina glargina inyectado,
porque el significa duracin de la accin es de aproximadamente 1 da27 Tambin es poco probable
que sea debido a la metformina concomitante, porque menos metformina se utiliz en el grupo de
insulina glargina que en-el-cuidado estndar grupo. Si la disminucin en la diabetes incidente dar
lugar a beneficios clnicos a largo plazo es desconocida. Sin embargo, el hallazgo apoya la
investigacin adicional en el efecto de la insulina en los regmenes endocrino la funcin pancretica.
El actual juicio tuvo varios puntos fuertes. Un gran se logr diferencia en la terapia con insulina y
mantenido entre los grupos. La duracin del ensayo de ms de 6 aos, los altos ndices de
seguimiento y la adhesin al tratamiento, el gran nmero de cardiovascular los resultados y la
recogida prospectiva y adjudicacin de estos resultados se asegur suficientes poder para detectar
un corto plazo clnicamente importante o el efecto cardiovascular de mediano plazo. En Adems, la
recogida prospectiva de datos relativos a la hipoglucemia, aumento de peso, y los cnceres
asegurado que se detectaron daos potenciales y cuantificado. Las limitaciones del estudio incluyen
el hecho de que metformina se utiliza en ltima instancia por el 47% de la -insulina glargina grupo.
La evidencia de que la metformina es cardioprotective14, 15,28 plantea la posibilidad de que
cualquier dao cardiovascular de la insulina puede haber sido mitigado por la metformina. Sin
embargo, cualquier beneficio de metformina tambin habra aplicado al 60% del grupo de atencin
estndar que se utiliza metformina. En segundo lugar, el juicio ORIGEN involucrado personas que
normalmente no se prescribe insulina y en quien insulina glargina se utiliz para lograr el ayuno
niveles de glucosa en plasma mucho ms bajos que los logrados normalmente con la terapia de
insulina. Sin embargo, el efecto en los participantes con y los que no diabetes fue similar. Por ltimo,
el ensayo ORIGEN fue diseado para probar el efecto de utilizar titulada insulina basal para controlar
los niveles de glucosa frente la atencin estndar con grados de orientacin-sugerido de control de
la glucemia. El juicio fue especficamente ORIGEN No diseado para probar ms intensa frente
menos intensa reduccin de la glucosa. Como una gran diferencia se logr en el uso de insulina
(frente a una pequea de diferencia en el control glucmico), estos hallazgos son ms relevantes
para el efecto de la terapia con insulina y no el efecto de reduccin de la glucosa en cardiovascular o
resultados microvasculares, que tiene ha estudiado en otra trials.7, 10, 15, 24, 25 Por ltimo, no
reconocido previamente adverso. Se identificaron efectos de la insulina basal durante cuidadoso
seguimiento durante una media de 6,2 aos; hipoglucemia las tasas eran bajas y el aumento de
peso modesta. Esto sugiere que el principal uso clnico de la insulina es como una droga flexibles
hipoglucemiante y que se inform anteriormente beneficios cardiovasculares en la diabetes tipo 129
y tipo 27,15 pueden haber sido mediada a travs de efectos metablicos en lugar de efectos

cardiovasculares directos. En resumen, la terapia con insulina glargina basal durante ms de 6 aos
tenan un efecto neutro sobre los resultados y los cnceres cardiovasculares. Por otra parte, esta
terapia mantenido glucmico casi normal control y frenado la progresin de disglucemia, pero se
asoci con un aumento modesto en episodios de hipoglucemia y en el peso. Si el beneficio
glucmico afectar futuro microvascular u otros resultados sigue siendo desconocido. En Mientras
tanto, los resultados del ensayo ORIGEN no son compatibles con el cambio de las terapias estndar
para disglucemia temprano. Con el apoyo de Sanofi. Dr. Dagenais informa de recibir el pago por
servir en una de datos y la seguridad a bordo de monitoreo de Sanofi-Aventis y pago para servir en
un comit de direccin de Eli Lilly; Dr. Gerstein, consultora y conferencias honorarios de SanofiAventis y otros fondos a travs de su institucin de Sanofi-Aventis, consultora y honorarios por
conferencias de Bayer, consultora honorarios de Merck y otra fondos a travs de su institucin de
Merck, honorarios de consultora y otros fondos a travs de su institucin de Novo Nordisk,
consultora honorarios de GlaxoSmithKline, Roche, Novartis, Janssen, Abbott y Astra Zeneca,
otorguen ayuda y otros fondos a travs su institucin de Eli Lilly, y otros fondos a travs de su
institucin de Boehringer Ingelheim; Dr. Maggioni, el pago de servir en consejos asesores de la
Universidad de Oxford, sanofi-aventis, Novartis, y Amgen; Dr. Probstfield, honorarios de consultora
de Amylin y Boehringer Ingelheim; Dr. Ramachandran, concesin de la ayuda a travs de esta
institucin de Merck Sharp & Dohme; Dr. Riddle, de consultora y conferencias honorarios de sanofiaventis y concesin de la ayuda a travs de su institucin de sanofi-aventis; Dr. Rydn, honorarios
de consultora de Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca, conceder el apoyo de Seguros y la AFA
Honorarios sueco del corazn-pulmn de la Fundacin, y por conferencias de Roche y Sanofi-Aventis;
y el Dr. Yusuf, consultora y honorarios por conferencias y otorgar el apoyo de Sanofi-Aventis. Ningn
otro conflicto potencial de inters se inform respecto de este artculo.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo de
este artculo en NEJM.org.