09.09.

2014

GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE (GVP)


1.
2.
2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

2.5.

2.6.

2.7.

2.8.

2.9.

2.10.

2.11.
2.12.
2.13.

2.14.
2.15. ,

2.16. ,
2.17.

2.18.

2.19. -
2.20. -
2.21.

3. -
3.1.

3.2.
-
3.3.

3.4.
-
3.5.
,
3.6.
-
3.7.

3.8.
-
4.
4.1.

4.2.

4.3.

4.4.

4.5.

5.
5.1.
5.2.
6. C
6.1.

6.2.

6.3.

7.

7.1.

2

4
10
10
10
10
11
11
12
12
13
13
14
14
14
15
15
16
17
18
19
19
19
20
21
21
21
22
23
28
29
29
30
32
32
33
42
42
42
43
43
47
49
49
49
72
75
75

7.2.

7.3.

7.4.

8.
8.1.
()
8.2.
-
8.3.

8.4.

8.5.

8.6.

8.7.

8.8.

8.9.
-
9.
9.1.
9.2.
10.
10.1.
10.2.
10.3.
10.4.
10.5.
10.6.
10.7.
10.8.
10.9. ,
10.10.
10.11.
10.12.

11.
11.1

11.2

-
12.
12.1

12.2

12.3
-
12.4

12.5

12.6
/
12.7

13.
13.1

13.2

13.3

13.4

,
13.5

13.6

13.7

84
89
90
91
91
91
92
92
94
108
109
110
110
111
111
117
119
119
119
119
119
120
123
127
128
128
128
128
129
130
130
136
137
137
137
146
147
148
148
149
150
150
150
151
152
152
153
153

1.
1.1. (Important missing information)

,
.
1.2.
(Important identified risk and important potential risk)
, -
.
1.3. (Validated signal) ,
,

,
,
.
1.4. , (Occupational exposure)
,
,
.
1.5. (Data lock point)
.
1.6. (Risk minimization activity); :
(Risk minimization measure) ,

, ,
.
1.7. / (Completed clinical
trial) /,
/.
1.8. (Closed signal) ,
.
1.9. (Identified risk)
,
.
1.10. (Individual case
safety report (ICSR)); : (
)(Adverse (drug) reaction report)
,
.
1.11.
(Solicited sources of individual case
safety reports) ,
/, ,
,
,
.
1.12. (Quality of a pharmacovigilance system)
, ,
4

, , .
1.13. / (Clinical trial/study)
/,
/
/
, / , ,
/ .
1.14. (Quality
control and assurance) , ,

.
1.15. (Medicinal product) ,
,
, ,

,
,
.
1.16. - ,
, .
1.17. (Medication error)
,
, , /
.
1.18.
() (Development international birth date (DIBD))
( )
/ .
1.19. () (International birth date (IBD))
( )
, .
1.20. () (Good
Pharmacovigilance practices (GVP))
, -
.
1.21. (Adverse reaction)
,
, ,
.

,
,
.
, ,
.
1.22. (Adverse event)

/, / ,
- .

(, ),
5

 , ,
.
1.23. / (Non-interventional studies)
/, :
)
;
)
, ,

;
) -
,
.
/
, .
/
, (,
- , ).
,
(., ,
),
.
,
.
1.24. (Unexpected adverse reaction)
, ,


.
1.25. (Misuse)
,
.
1.26. (Abuse of a medicinal
products) ,

.
1.27. (Newly identified signal) ,

, .
1.28. - () (Pharmacovigilance
system master file (PSMF)) ,

.
1.29. (Missing information) -

, .
1.30.
() (Development safety update report (DSUR))
6

 ,
.
1.31. (Overdose)
,

. ,
.
1.32. () (Periodic safety update report
(PSUR))
.
1.33. (Risk management plan)
.
1.34.

()(Postauthorisation safety study(PASS)) /,

, ,
,

.

.
1.35. (Potential risk)
,
,
.
1.36. (Consumer) ,
, , , , //
.
1.37. (off-label)

.
1.38. (Safety concern)
, .
1.39. (Ongoing clinical trail)
/,
,
/ , ,
/ .
1.40. , (Risks related to
use of a medicinal product) , ,

, .
1.41. (Serious adverse reaction)
, , ,
,
,
,
.

.
7

1.42. (Signal) ,
, -


,
. ,

1.43. , (Ongoing signal) ,

.
1.44. (Quality system of a
pharmacovigilance system) , , ,
,
, .
1.45. (Risk management system)
, ,
, ,
, .
1.46. (Pharmacovigilance system) ,

,
,
- ,

.
1.47. - (Risk-benefit balance)
,
( , ,

).
1.48.
, -
,

:
, , , , .
1.49.
() (Company Core Data Sheet (CCDS))
, , c
, ,
, , ,
.
1.50.
() (Company core safety information (CCSI)) ,


, , ,

, ,
,
8

 . ,

,


.
1.51. (Spontaneous report), :
(Spontaneous notification)
,
(,
, ,
),
,
,
.
1.52.
(Reference safety information) ,
().
1.53.
(Significant change in indication) ,
() ()
, ,
;
,
(, ),
;
, -
.
1.54. (Quality requirements)
,
.
1.55. (Pharmacovigilance) ,
, ,
.
1.56. () (Target population (treatment)); :
(Treatment population target) ,
(-)

.

2.
2.1.
2.1.1
. ,
, , .
,
( )
.
2.1.2 :
)
( );
) ( );
)
( );
)
( ).
2.1.3. :
) ( )
;
)
;
)
;
) .
2.2.
2.2.1. , 2.1.3.,
,
:
) ,
;
)
;
) ()
;
)
;
)
, ,
, ;
)
- ,
,
;
) ,
, ,
, , ,

.
2.3.
2.3.1.
,
10

 .

.
, ,
.
2.3.2.
.
:
)
;
)
;
) ;
) ( .. ,
..);
) ,
, .

;
)
/
;
)

;
) .
2.4.
2.4.1.

, .
2.4.2.
.

.
,
,
, ,
.
,
.
2.4.3.

.
2.4.4.

,

. ,
: /,
, , ,
, .
2.5.
11

2.5.1.

, .


, .
2.5.2. , ,
,
. ,
, ,
, /
. ,
.

, ,
, .
2.6. (
)
2.6.1. (
)
, :
) ,
,
(
, ,
, );
)
, ,

;
)
.
,
, ,
,
;
) ,

, - , ,
, ,
, ;
)
( , -)
;
)
.
2.7. (
)
2.7.1.
:
) ;
12

)
;
) ;
) , ,
;
) , .
2.7.2.

.
2.8.
2.8.1. ,

,

.
2.8.2. :
) , , ;
) ;
) ,
,
.
2.8.3.
,
, .

.
2.8.4.


.
.
2.8.5.
.
2.9.
2.9.1. ,

, ,
.
2.9.2. ,
.


.
, .

.
2.9.3. :
) ;
) ;
) ;

13

) ,
;
) ,
;
) ,
.
:
)
, , ;
) ,
;
) ,
, ,
,
;
) ,
, ,
.
2.10.


,

, , .
2.11.

,
,
,
,
, ,
.
2.12.
2.12.1. :
) -
;
) ,
;
)
: , , , ,
, , , ,
;
) , ;
) , ( ),
;
)
,
;
)
;
14

)
- ;
) ,
-
;
) ,
,
,
;
)
.
2.12.2. :
) ,
;
)
, ,
, /
.
2.13.

2.13.1.
:
) , ;
) ;
) ;
) ;
)
.
2.13.2.
,
.
2.13.3. , ,

.
,
. ,
, .
,
, .

.
2.13.4.

.

.
2.14.
2.14.1.
()
- , .

15

 - .

- ,
.
2.14.2. .
,
,

, , .
, -

, .
.
2.14.3. .
2.14.4.

.
- ,
-.
-
, ,
.
2.14.5.
, .
,

, , :
)
/ ,
;
) /
/,

;
) ,
, , ,
;
)

.
2.14.6.
,
, .
.
,

.
2.14.7.
,
.
2.15. ,
16

2.15.1
.
,
, , ,
.
2.15.2.

.
.
2.16. ,
2.16.1. , ,
.
2.16.2. , ,
(. 2.15)
.
- .

, ,
,
, .
,
- ,
.
2.16.3. ,
,
:
)
;
) ,
,
;
) ;
)
;
)
, ,
;
) ;
)
, ,
;
) , ,
, - ;
)
- ,
;
) ,
/ - ;
)
(,
,
);
17

)
,
24- .
2.16.4.
, (,
, , ,
,
, ,
).

,
.
, (, ,
).
, ,
, ,

, ,
.
.
2.17.

2.17.1.
:
)
- , ;
) , ,
, , -
5 ;
) ,
10
;
)
, -,
, -
-.
-
-,
.
2.17.2.
.
2.17.3. ,

, .
,


, .
2.17.4.
,
.
18

2.18.

2.18.1.
, ,
( ,
).
,
.
2.18.2.
,

.
, ,
, .
2.18.3.

,

,
.
/ .
- .
2.18.4.

,
.
2.19. -

2.19.1 -
,
.
- ,

.
2.19.2. -

,
.
2.19.3. -
,
, .
2.20. -
2.20.1.

/ , .
2.20.2. /

. /
- ,
- .

19

2.20.3. /

.
2.20.4. / -

,
.
-
-

.
2.21.

2.21.1.
-
.
.

, ()
- .

-
.
.
-.

20

3. -
3.1.
3.1.1. -

. -

, .
-
,
.
3.1.2. -

:
) ,
;
) ;
)
;
)
.
3.1.3. -
,
.
-,
(-) (-)

.
3.2. -
3. 2.1.
-
, ,
,
( ). -
-,
.
-
.
/
, ,
.


.
. ,
,
-
.
3.2.2. -
3.2.2.1. -

21


.
, -
.
,
:
) - ,
;
) / (, )
,
;
) - ,
(
, );
) -
.
3.2.2.2.
:
) ,
;
)
.
3.3.
-

.
.
-
. -
,
.
)
, ,
(,
- ..)
,
- ,
.
)
,
, - .
)
,
- ,
.

(, )
,
. -

- , ,
22



.
(-) (-) ,
(-) (-).
) ,
. () -(-), (-)
(-) (-) (-).
) , ,
- .
) -

, -
, -
.
-
, ,
.
)
,
- .
-

. ,
, ,
, .
3.4. -
-
. -

, - .

.
3.4.1. - .
-
:
) ,

, ;
)
;
) .
, ,
, , ;
)
, .

,

.
23

) ,
.
3.4.2. -

3.4.2.1.
.
(-) (-),

,
. -
:
) ,
.
) (-), (-)
,
, ,
, , ,
- /
,
.
3.4.2.2.
3.4.2.2.1. -
/
.
3.4.2.2.2.
,
.

.
/: , ,
(-) (-) (-) .
, (,
, , ,
), (,
, ..)
( ..).

, .
3.4.2.2.3. -
, :
) ( ,
, ,

, ..);
) - .
3.4.3. -
3.4.3.1.

, ,
,
- .
, .
24

 , (-) (-)
( ).
( /
) ,
.
3.4.3.2.
/, , ,
.
, , /, () (-), (-) (-) .
/
.

/,

/,

/, .
3.4.4. -
3.4.4.1. -
,
, , ,

.
3.4.4.2. /
,
.

; , ,
,
, .
(
),
, , .
3.4.5. -
3.4.5.1.
. 2

. -
(
, ..), (,
)
(, , ).
3.4.5.2. -
,
, :
) - ,
;
, ;
, ..;
) (-)
; ,
;
) , , ,
;

25

 ;
) ,
;
) ,
;
)
;
.
3.4.5.3.

.
3.4.5.4.
,
. , ,
,
, ,
, ,
, , .

( ).
3.4.6. -
-
,
. -
:
)
. /,

;
) ,
.
, ,
, ;
)
( ,
);
)
,
, , ;
)
,
.
.
-
.
)
.
3.4.7. -

.
:
)
26

 ,

. , ,
( , ,
..) .
,
.
)

:
,
,
;
;
,
;
.

.
, , .
)

- .

,
. (-),
,
,
,
.
-
, . ,
, ,
,
.
, (-)
. ,
,
- ,
/ , ..
,
/
.

, -
,
.
3.4.8. -
-
:
) ,
- ,
27

 - ,
, ()
(-) (-) ,
, (-) .
,

(,
, ).
,
,
, -
, ,
- .
) ,
,
(-).
) , .
) 10-
.
) ,
.
)
- , .
3.5. ,
3.5.1.
, , :
) (-) ,

, ,
;
) ,
;
) , ,
,
/ - .
3.5.2. -
, ,


-
. , , -
, ,
( ).
,
,
,
(,
- ). ,
-
,
.
28

 - -
.
3.5.3.

- .
, , ,
,

.
3.5.4. -

.
,
.
3.5.6. -
.
/ - .
3.6. -

- .
- .
- ,
,
-, , ,
,
( ).

- 7
.
3.6.1.
- ,

. -
, ,
.
-
( ).
3.7.
3.7.1.
3.7.1.1.

. -
,

.
,
, - .
3.7.1.2.
,
29

 .

-
.
3.7.1.3. -
-
. -

. ,
, ,
.
3.7.1.4. , -
,

. -
(
) ,

, .
3.7.1.5.
, -
,
(-) .

.
3.7.2.
3.7.2.1.
. -
, ,
/
, .
-

.
3.7.2.2. -

, .

, -
.
3.8. -
3.8.1. -

, ,
.
3.8.2.
- .
- 7
. -
30


.
3.8.3. -
(
), -
,
-
7 .
3.8.4. - , ,
(..
), ,
,
,
( ) .

31

4.
4.1.
4.1.1.

-
,

. ,
,
, , -
,

.
- ,
.
4.1.2. :
)
, , ,
;
) , ,
, ;
)
,
.
4.1.3.


.
-
, , , .
4.1.4.
, ,

,
.
4.1.5.
,
.

,
.
4.1.6.
, -
-
. -
,
, .
,
, -
- .

32

4.2.
4.2.1.
4.2.1.1.

4.2.1.1.1.
, , , ,
,
.

.
4.2.1.1.2. ,
,
,
. ,
,
,
.
4.2.1.2.
4.2.1.2.1.
.

,
.
,


.
, , ,
.
4.2.1.2.2.
( )

.
()
. ,
,
.
:
1) - :
) -,
;
) ,
-,
;
)

;
)
,
;
)
;
33

2) ( ):
)
;
) ;
)
;
3) :
) ,
;
)
;
4) :
)
;
) ,
,
;
) , ;
5) :
)
;
)
,
( (GCP),
(GMP), (GLP)
(GDP);
) , ,
;
6) :
) , -
;
) .
4.2.1.3.
4.2.1.3.1.
.
,
.
, .

,
.

:
1)
-
;
2) (,
/ , )
,
.
/
,
34

 ,
/
;
3) ,
,
:
) ,
;
)
, ;
)
, .

,
.
4.2.1.3.2.

,
,
:
) ;
)

;
)
.
4.2.1.4.



.
4.2.1.1 4.2.1.2.
4.2.1.5.
,

.

(,

, ).
4.2.1.6.

.
.
,

,
,
.


.
35

4.2.1.7 .
, ,

, .
,
.


.
,
.
. ,
,

,
.
4.2.2.
4.2.2.1.
, ,

.
, , ,
.
4.2.2.2.
:
1) , :
)
(GCP, GMP, GLP GDP);
) ,
;
2) , :
) ,
,
;
) ,

;
) (-)
, .. ;
) (-) (-),
- ;
3) , :
) ,
;
) ,
- ;
) ,
- ;
)
/ ,
- ,
(..
GCP, GMP, GLP GDP);
36

)
, ;
4) , :
) ,
(
, ..) / ,
;
) ;
) (-) ,

, ,
;
)
;
) -
.
4.2.2.3.

,
.
4.2.3.
,
, ,


.
- .
- ,
, /
.
,
.
4.2.4.
,
- ,
. :
) , - ;
) ,
;
) ( 2.1.2);
4.2.4.1 .

( )
. ,
:
1)
():
) , , ,
,
,
,
, ;
37

) , ,
; ; ,
- ;
) , ,

, ;
)
;
) ;
2) () ( ):
) , ,
, ;
) ,
;
) ;
) ;
3) :
) ;
) ;
) , ,
;
) ;
)
, ;
) , ,
;
4) ( )
/:
)
;
) , ,
/;
) /

- ;
) ,

;
) /
;
5) :
) , , ,
- ,
, ,
;
)
;
) , ;
) , ;

38

) ,
;
)
;
) ,
,
.

.
4.2.4.2
.
.4.2.4.1, :
) ,
;
) , ,
,
/ .
4.2.4.3
4.2.4.3.1. ,
:
) /
, ;
) ,
(,
, ,
, );
) /
, ,

.
4.2.4.3.2.

(,
,
, ).
4.2.5
4.2.5.1. , ,
, ,
,
- .
, ,
.
4.2.5.2.
:
) ;
) ;
) ;
) ;
) (
);
) ;
) ;
) ;
39

)
;
) ,
;
) ;
) /
;
) ,
, .
4.2.5.3. .
4.2.6

,
.
:
)
;
) ;
)
;
) ;
(, );
(,
);
) ,
, , /
;
)
/ ;
) ;
) , ,
/ (
,
).
4.2.7
4.2.7.1. - ,

.
, ,
,
. ,
/ ,
/ .
, -
,
, .
4.2.7.2. , , ,
- ,
, :
1) :
(,
), ,
40

;
2)
;
3) : ,
/ ,
/
/
;
4) -, /
:
, ,

,
, , /,
/;
5)
,
;
6)
, :
) ,
;
)
;
)

;
) ;
7) , , ,
;
8) , ;
9)
/
;
10) , ,
, .
4.2.8.
, ,
- ,
,
. ,
,
.
, ,
, .
,
, ,
.
4.2.9.

41



, ,
,
.
4.3.
4.3.1.
- ,
, :
) ,
,
;
) , ;
) , ,


. /
,
.
4.4.
,
- ,
.
:
1) ,
.
2)
7 , - .
3)
, ,
,
.
4) / ,

.
5) , ,
,
.
6)

/
/ /.
4.5.

.

42

5.
5.1.
5.1.1.
5.1.1.1.

, ,
.
5.1.1.2. , ,
,
,
,
, . ,
,
.

,
.
, ,
,
.
5.1.2.
,
.
,
/ .

,
. ,
. :
) ,
( ),
;
) ,
, , ;
) ,
,
,
, ,
, .
,

.
5.1.2.1
5.1.2.1.1.
,
, , 2-5 .
, .
,
, , (, , ),
.
5.1.2.1.2. ,

, :
43

) ;
) ;
) ,
;
) ,
(, ,
; ;
,
).
5.1.2.1.3. ,
, , :
)
;
) ,
, ;
) ;
)
(, ,
, , );
)
(,
,
);
) (
);
) (-) (-)
,
(, );
) , :
: /

;
:
/
. -
,
,
,
, ;
) ( -
/, );
) /,
/;
) ,
/, ,
( - ),
.
5.1.2.2.
5.1.2.2.1. ,
, ,
.

44

 .
.
5.1.2.2.2.
:
) ;
) ;
) , ;
)
;
5.1.2.2.3.
,
, / ,
.
5.1.2.2.4.
, , .
, ,
,
.
.

.
5.1.2.3.
5.1.2.3.1.

. ,
,
, .
,
.

, (. 5.1.2.2.).
,
,
.
.
5.1.2.3.2.

.
,
, ,
,
.

,
, .

,
:
) /
,
/ ,
, /
45

/
;
) /
,
-
,
/ , ,
/ /
, ,
, .
) / -
,
, ,
/ , .
, ,
.
5.1.2.4. ,

5.1.2.4.1. , ,
, , ,
,
, ,
,
.

/. ,
/,
.
5.1.2.4.2.
, ,
.
,
,
.
5.1.2.4.3. , ,
,
, .
.

.

.
,
,
.
5.1.3
5.1.3.1.

5.1.3.1.1.
,
.

46

 .
.
,
.
,
,
(-)
. , ,
, ,
,
.
5.1.3.1.2. , ,


, ,
, .
, :
) , ;
) , ,
;
) , ;
) ;
) .
5.1.3.1.3.

,
(,
, , ).
5.1.3.2 ,

.


, :
) , ,

;
) ,

;
)
;
)
.
5.1.3.3.
,
, ,
2.
5.2.
5.2.l.
5.2.l.1.

47


,
,
.
,
.
5.2.1.1.1.
,
, ,

. ,
,
.
5.2.l.2. -
5.2.l.2.1.



.
, ,
.
5.2.1.2.2.
,
, , -
, .
5.2.2.
5.2.2.1.
5.2.2.1.1.

- .
,
,

-
. - , , -
.
5.2.2.1.2.
,
, ,

. ,
.
5.2.2.2. -
- ,

,
.
5.2.3.
, ,
.

48

6. C
6.1.

:
1. ,
.
2.
,
.
3.
, .
6.2.
6.2.1.


( )
.
.

, -
,
/
,

/ ,
.
6.2.2.
,
,
,
.
6.2.2.1.
,
,
:
) ,
()
(),

;
) ,
() (),
, ,

,
.
6.2.2.2.

:
) ,
,
, ,
,
;
49

) ,
,
, ,


;
)
;
)
.
, ,
, ..;
) ,
, , ,
;
) ,

,
.
6.2.3.
6.2.3.1. () ,
:
) ()
();
) ,
() ();
)
, ,
;
)
,
.
6.2.3.2. :
)
() ();
) , ,
,
,

;
) .
6.2.3.3. , ,
.
,
, () .
6.2.4.
:
I
II
I: () () ()
II:
III:
/
50

 IV: ,
/
V:
VI:
VII:
VIII:
III

IV

V (
)
VI

VII
,
.
6.2.5.
6.2.5.1. I
,
, .
:
6.2.5.1.1. :
) () ();
) () () ( /);
) ;
) ( );
) , (
);
) , .
6.2.5.1.2. :
) ;
) ;
)
, ( )
/.
6.2.5.1.3. , :
) () () - ;
) , :
- ;
- ;
- (,
,
);
) :
- ( );
- ( );
) :
- ( );
- ( );
) :
- ( );
- ( );

51

) (
/, , ,
).
6.2.5.2. II

() (), ,
,
.
,
.
.
:
I () () ()
II
III

IV
,
V
VI

VII
VIII

, ,

, ,
.
6.2.5.2.1. I () ()
()
. ,
, ,
,
/ .
.

.

, ,
,

.

.
6.2.5.2.2. II
,
, :
) ( ,
, , , ,
,
,
,
,
, );
) (, , QT , ..);
) ;
) .
52


.
,

. ,
,
(,
, , ).
,
,

.
,
.
6.2.5.2.3. III
/
,
/ (
). ,
, /.

(/, /),
. ,
/,
/ (,
,
). , ,
:
) ;
) ;
) ;
) .
(
, ),
.

( ,
, , ,
- ,
).
, - ,
).
,
.

(, 65-74, 75-84 85
). , ,

.
/ .
, ,

53

 , . ,
,
(,
), // . ,
,
.
,
, ,
,
, .
6.2.5.2.4. IV ,
/
IV ,

/. /

, ,
(,
).

- .

:
) ;
) (, );
) (, ).

,
VIII .
(
):
)
( 18 ,
, , , ..
).
)

65 ,
.
(, , )

,
, ,
.

.
,
, ,
.
) .

54

 ,

/ .
,
,
.
,
, (
),
.
) .
) .
) (,
- , ).
) ,


, ,
.
) ,
.
,
,
.
,

.

, ,
/ .

.
.
) /

/ , ,
.

,
.
6.2.5.2.5. V

,
;
, , IV ,
, /,


.
- V ,
,

55

 (
, ),

.
. ,
,
.
- V , ,



, .

, , , ,
.
, , ,
.


.

/
,
/,
.

, .
, ,

. ,
, ,
, ,

, .
- V ,

/

, IV ,
,
, ,
,
.
VI
, .


.
( ) .
,
,
VI ,
, .
56

- V ,


,
, VII ,
() () (
). ,
(
,
),
, ,
.
,
,
,
,
/.
,
,

.
- V ,

,
/ .
, (,
, -), (
),
, ,
( ).
, , 7
.
6.2.5.2.6. VI ,

- VI ,
,
, ,
.
,
/
(, ).
,

, V .
2. VI ,

.
.
, .
- VI ,

57


.
, ,
/ ,
.
- VI ,
/

. ,

/ .


. : ,
(, , ),
(, ,
, ) .
.
-
, ,
. ,

, -
.
.

( )

, . ,

, ,
.

,
,
.

.
,
, /, ,
,
. ,

.
,
, ,
.
,

, ,

.
58


, ,
.

( ), ,
(
).
- VI ,

, IV .
) ,


. ,
,
.

/
,
, .
)

-
,
, ,
.

(. 6.2.5.2., V )
,
(. 6.2.5.3., V ) .
- VI ,

,
,
.
)

.
6.2.5.2.7. VII

, ,
,
,
, .
1) VII ,
,
,
.
59

; ,
;

/ .
2) VII ,


.

, ,

.
,
, . ,
, /
,
. ,
,
. , , ,
,
,
,
(, ,
),
.
,
(,
).
-
, , ,

.
:

:
) ;
) ( //);
) ( );
) ( , , , ,
);
) (.. ,
);
) ;
) .

.
,
.
,
(,
/ ),
, ,
60

 ,
.

: , , -
( , ..).
( ).
.

,
.
,
. ,
.
.
.
,
.

.

.

/ .
, , ,
,
, ,

,
.
, ,

, ,
, .
:

,

, ,
. , ,
.

,
,

. ,
, ,
.

,

, ,
, ,
, .

61

3) VII ,
,

,
.
,
.
, .
, ,
.
4) VII ,
,
.
,
.
,
,
, , ,
,
, .
6.2.5.2.8. VIII

.
:
) ;
) ;
) .
, ,

(
VII ), :
- , ;
- ,
;
- , ;
- ,
.
6.2.5.3. III
,
/ ,
.
:
) ;
) ,
;
)
;
) .

62

 ,
VII .

.

.
.


(, ),
,
.
6.2.5.3.1. III ,

,

- . -
,
,
.
-

, ,
, .

,
.
)

, ,
6 .


.
6.2.5.3.2. III ,

,

/
.
() , ,
, .

, , ,

.
/,
/ , /,
,

63

. ,
, ,
/ .
/
.
/
.
/,
,
. /
,

.

, ,
,
.

,
,
.
,
,
, .


(
),

.
, ( )
.


. ,
,
,

,
.


. ,
, , ,
, .
,
.
6.2.5.3.3. III ,

64

 ,

:
) ;
) () ();
) () ();
) .
,
, .
() (), 5
( )
.
6.2.5.3.4. III ,


,
.
6.2.5.4. IV

, ,
, . ,
/
, .
6.2.5.4.1. IV ,

,

, /
. ,
.

:
)
;
) ,
;
) .

/ .
/,
7 .
6.2.5.5. V


.
,
,
.

.

65


.
.
6.2.5.5.1. V ,
/,
.
:

-/ ;

() ;

.

,
,
.
)

.

,

. (
) ,
.
)
, ,
,
. ,
, ,
.

,
, ,
.
. ,
.
(,
). ,
, ,
,
.

.
,
,
.
6.2.5.5.2. V ,

,
.
66

 ,
.
,
-.
,
.
,
, ,
.

-
.
(
) 9 .
)
.
-
, .
, ,

.
6.2.5.5.3. ()
,
.

:
) ;
) () ();
) ;
) ( ),
;
)
;
) , ..
;
) .
, ,
,
,
.
6.2.5.5.4.
/
.
.

,
,
.
/
.
6.2.5.5.5. V ,

67

 ,
,
,

.

, , ,
, , ,
/ .

, .
,

,

,
.
6.2.5.6. VI

.
.
,
,
.
,
I, VIII IV V :
) ;
) /;
) ;
) ;
) :
-
;
- (
), ,
.
6.2.5.6.1. VI ,


/,
, I .

.
,
, /,
.
6.2.5.6.2. VI ,
( )
,
.
, .
,
68

, (,
,
).
,
(, , ).
6.2.5.6.3. VI ,


,
. (
V ), .
6.2.5.6.4. VI ,



.

, ,
.
6.2.5.3.4. 6.2.5.4.1.
, ,
.
6.2.5.6.5. VI , ,

, , .
, ,
,
, ,
, .
6.2.5.7. VII
:
1 : ( ,
)
-
2 :

/
3 :

4 :
III
5 :

6 :

IV
7 :
/
8 :
( )
9 :

( )

69

6.2.6.

().
,
-
, .

,
(
). ,


.
,
, . ,

,
,
.


.
6.2.7.
,
:
6.2.7.1.
) .
)
, .. ()
, .
) ,

.
) ,

.
) ,
, ,
, ,
.
)
(.. ,
), .
)
,
.
)
.
6.2.7.2.
) ,
, .
70

) (
)
.
)
,

.
)
.
) /
/ .
)

.
)
, .
6.2.7.3.
)
, ,
.
) - (..
,

).
)

.
6.2.7.4.
)
.
)
,
.
)
.
)
.
)
, (
) .
)
.
)
.
)

.
)
.
6.2.7.5.
) .

71

) (
).
)
.
)
.
) ,
/ ( ).
6.2.8.
,
, ,
-
.
, ,
, 2
.

,
. , ,
,
.
6.3.
6.3.1. ,
, , ,
.
:
)
, , :
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
) ,
, ;
) ,
.
6.3.1.1.
, . ,
, , ,
,
. , ,
,
, VIII , ,
.
)

,
, II-V
. VI
, ,

72

 , ,
. ,

,
, III IV
VI
.
, V .
)
, -
10

10 - ,
/,
, III , IV

, .
,
,
IV .

1.

II. I

II. II

II. III

II. IV

II. V

II. VI

II. VIa

II. VII

II. VIII

III

IV

VI

VII

1.

73

)
- 10
,
,
- ,
II IV :
1. 10
;
2.
, ,
.
2 , /,
, III ,
IV .

V .
6.3.2.

,
,
.
.
. ,
, ,

.

.




, ,
.

(.. ),
,
,
.
, ,
,
, .

/
(. 6.2.5.5.4.).
6.3.3.
-

-.

74

7.

7.1
,

.
7.1.1.

,
,
,
.


.
,

, , , ,
.
,


, .
7.1.1.1. ,
7.1.1.1.1.
,
, ,
(,
, )
,
, .
,
.
(-) ,
. ,

, ,
,
.
,
, ,

,
.


.
,
- ,
. ,
,
, ,
75

 ,
. ,

.
7.1.1.1.2. ,

-
-
, ,
,

(, Medline, Excerpta Medica Embase)
.
, ,
,
. , ,

.

, -
,
,
, ,
,
.
,

(-)

, (-)
, , -
.
, - ,

,
.
, ,
. ,
,
,
,
.
,
,
. (-)
.
7.1.1.1.3.

,
, ,
. ,
,
.
76

 ,
.
7.1.1.1.4.


1,
,
.
, ,
2.
,
,
, .

-
,
, , ,

.
,
.

, ,
,
.

,
, ..
(,
). .
,
, , ,
.

,
, , ,
,
.
7.1.1.2. ,
,
, ,
/, /,
,
,

1

,
: -, -, , , , -, -,
.
2
( ) /
/ , ,
/
.
77

 , ,
.
, - ,
.
,
, ,
/, -
.
7.1.2.
7.1.2.1.
, .


.
:
) (),
, (, ,
, , ,
, ).
,
, .
, ,
,
. ,
, ,
, .
) ,
, , ,
, .
.
) , .
) , .
,
-
, (
) ,
,
.
, ,

.
7.1.2.2.

( ) .
7.1.2.3. -
,
.

. ,
, ,

.
78

7.1.2.4. (
) ,
,

.
, .
7.1.2.5. ,

/ -

,
.

/ .
7.1.3.
7.1.3.1.

.
,
,
.
7.1.3.2.
. ,
, .
, ()
,
.
7.1.3.3. ,
, ,
,
,
. ( )
, ,

.
7.1.3.4. ,
,

.
.
7.1.4.
7.1.4.1.
,
,
,

.
() .
7.1.4.2.
,
.
.

79


.
7.1.4.3.
, ,
, ;
/ .

.
7.1.4.4. .
7.1.4.5.

, .
,
. ,
(), ,
,
.
, , .

.
7.1.4.6.
( ) ,
, ,
.
7.1.4.7.
.
7.1.5.
7.1.5.1.
,

, , ,
, , , ,

.
, ,
,
.
(, ,
, ,
) .
7.1.5.2.
,
.
, , .
, ,
, ,
.
7.1.5.3. ,
,
,
(, , , ,
80

, )
,
.
7.1.6.
7.1.6.1.

7.1.6.1.1.
,
(
,
),
. ( )
,
,
.


- .
.
,
,
,
.
, , :
)
;
) ;
) ,
.
,
,
,
, .
,
.

.
/ , ,


(, ,
).

(, ).
7.1.6.1.2.
,

.
7.1.6.2.

,
, ,
81

 ,
.

, ,
, ,
-
.

,
, .
7.1.6.3. , , ,
, .
, , ,
, , ,
,
.
, .
, /
,
.
7.1.6.4.

.
, ,
.
15 .
,
( ,

, ), ,
.
,
,
, .

.
7.1.7.


, .
,
, ,
,
. ( ).
,
, ,

/,

. , ,
, ,
82

 .
.
,
- , ( )
, .
/
/ , ,
, ,

.

,

.
,

;

.
7.1.7.1.

15

(.7.1.7. )
- :
- ,
- ;
-
, .

.

,
15 .
7.1.7.2.

.

-
E2B(R2).


MedDRA (ICH).
7.1.7.3.

15
,
- :
)
, -
;
83

) , , ,
/
,
,
;
)
,
;
) ,
,
;
) ,
, -;
) ,
;
) ,
;
) ,
, ,
.

- ,
.

,
.

/, .


.
7.2.
7.2.1. -
-
,
,
, .
-


. , -
.

-
-

,
.
-
-
,
84


.

,
.

, -,
,
.
- , ,
, ,
, ,
, ,
.
, ,
, , /
-,
, .
,
.
7.2.2.

,
,
, ,
.
,
.

,
,
, , , ,
.
7.2.2.1.

,
.
, -
. ,

.
7.2.2.2. ,

,
, .
, , ,
, ,
.
,

85

,
,
, ,
.




.
7.2.2.2.1. ,
, ,


, ,
,
, -.
,

- ;
, -
, .
)
,
,
,
- .
,
, ,
()
() (-), ,
.
) ,
,
.
.
)

- .
)
,
.
7.2.2.2.2.
,

, :

, ,
86

 -

, , .
, .

/,
,
, .
7.2.2.2.3.
,
,
.
, ,
,
/.

,
, .
,
- .

/,
,
,
,
, .
7.2.2.3. , -

- ,


.
()
, -
:

, ,
,
.

,

.
,

, .

/ ,
- .
, ,

-
. , - ,
87

 - ,
- ,
.
7.2.2.4. ,



, , ,
, .

, (-)
(-) .
,
,

.


.
7.2.2.5.
,
(, , ,
), .

,

- . .

, ,
, .
/ , ,
,
.

,
, (, /) (,
)
( / ).

/ ()
)
.
7.2.2.6.



, /
.

- , .
7.2.2.7.

88


,


.


, ,
,
, .
7.2.2.8.
,
().

.
.
7.2.2.9.
,
, ,
. ,

-
.
, .
7.3.
7.3.1. ,

,
/
.
, ,
.
,
,
.
,
.
7.3.2.
/

MedDRA (ICH).
7.3.3. -

.
, ,
, ,
. ,
,
(, ) , ,
, , (-), ,
,
89

,
. , ,
.
-
-
() () (-) (-)
(-) -
(), .
7.3.4.

, /,
, ,
(,
, ).
, .
7.3 5.

,
. , ,
(-) (-) (-) (-),
-
() ,
. ,
, .
, / -
(,
;
- -
)
, .
,
, .
,
,
. , ,
,
(,
).
7.3.6.
,
. , ,
,
,
.
.
7.4.
-



.

90

8.
()
,
/
.
-

- .

/ ,



.
8.1. ()
8.1.1.
-

-
.
8.1.2.
,

-, ,
-
.
8.2. -
-


.
,
, .
:
1. ,
,
,
.
2.
(
/, )
- .
3. -
, ,
- .
4. ,
.
5. /
.
91

8.3

,
,
, .
, ,

,
.
, ,
.
8.4.
8.4.1. ,
, , .

-.

,
-
.
:
) :
- ;
- ;
- , (,
);
- ,
;
- ;
) /:

/,
,
;
- ;
- ;
- ;
- ( in vitro);

;
- ,
,
- ;
) :
- ,
;
-
(, );
- , .
8.4.2. :
,
92

1)
2)
3)
4)

, ,
,

5) ,

5.1 ,

5.2 ,

6)
6.1
6.2 ,

6.3
7) ,

7.1
7.2
7.3
7.4
7.5

8)
9)
10)
11)
12)
13)

14) ,
15) : ,
16)




( )
17)





18) -
-

-
19)
93

20)
8.4.3.
(
), ,
, (
), ,
,
. .
8.4.4.

,
.
:
) , ;
) , ,
, , , , ;
) ;
)
;
) ,
;
) -;
) ,
,

, ;
) .
8.4.5.
.
8.5.
8.5.1.
:
) , ;
) , ,
, , , , ;
) ,
;
)
, .
8.5.2
,
,
,
.
8.5.3. , ,

,
, /,
, ,
, / ,
/ ,
, :
94

-
; /
) (-)
.

, .
1. ,
:
)

/ ;
) /
/

;
) ;
) ,
,
;
) , :
- /,
(, ,
/,
, /);
- :
- ,
;
- ;
-
;
- -
;
-
.
2. ,
:
) ;
) ;
) , :
-
;
- ,
,
, ;
- ;
-
.
8.5.4 ,

,

.
, , ,
95

 , ,
, ;
/;
(, ).
.

.



.
8.5.5. ,
,
,
.

, ,


.

, ,

.
/
.
,
.
8.5.5.1. ,

,
/ ( ):
) ,
/
, , /
.
, ,
, ;
) ,
, (, , ,
);
) /
, , ;
) , /
(, ,
, , - ;
), ;
)
,
(-) ,
/,
- (-, - );
96

)

, ,
, .
;
) , ,
/,
,
, ;
) /
.
8.5.5.2. ,
,
, ,
( )
(
).
, (-),
. ,
, , .
,
(-) .
-
(). , ,
, .
(DDD)
.

:
1.

/):
.
, , , ,
, . ,
, ,
, .
, ,
,
, .
2. :
,
,
, ,

,
, . ,
, :
- ;
- ;
- ;
- / ;
- ;
97

- ,
;
- (-);
- .
3.
,
,

. ,
, ,
. ,
,
,
,
.
, .
8.5.6.

/,
.

.

,

, .
.
8.5.6.1
,
/.
8.5.6.2 ,
/
,

,
/, ,

.
(,
/
).
,
( ). ,
/,
, .
:
) -
.
,
, ,

98

, .
.
) ,

.
,
,
. /
/
.
)
, . ,
,

, ,
.
8.5.6.3.

,

,
,
,
,
, , , ,
.
.

- .

,
.
8.5.7 ,
/


, ,

,
.
,
(
), , .
, ,
15 ( : ,
). ,
,
16.3 ( )
16.4 ( ), .

,
:
8.5.7.1.
99


,
/.
.

,
.
8.5.7.2. /
,
- ,
/ (,

),
.

,
.
8.5.7.3
,
, /,

.
8.5.7.4.

, ,
, (,
,
, ).
8.5.7.5.

, ,
:
) ,

,
.
) ,
,
.
8.5.8.

-,
/ (,
, , ,
), ,
. ,
,
.

/,
, ,
100


,
,
(,
).
,
, .
8.5.9.

,
-
,
, (,
- ,
).
8.5.10.

, in
vivo in vitro (, ,
), .

16 ( ) 18 (
- ) .
8.5.11.

,
, ,

.
,
,
,
.
, ,

, :
) ( ),
;
) ;
)
,
;
) ;
) ,
;
) , ;
) .
, ,
.
8.5.12
,

101

 :
, /
.
( ,
);
,
, .
, ,

,
(, ).
8.5.13.

, ,
,
,
,
,
.
, -,
,
,
, .
8.5.14. ,


, ,
. ,
,
, ,
, ,
.
, ,
(,
) .
.
8.5.15. : ,

,
.

, ,
.
,
. ,
. ,
. ,

.

, .
. ,
102

 ,
, ,
.
16.2 ( )
16.3 ( ).
8.5.16.
8.5.16.1.

, ,

.
:
) ,
;
) , , ;
) ( ;
, );
)
(, ).

:
) ;
) ;
) .
, ,
, ,
,
.
, ,
,
,
- .
:
) ;
) ;
) , ,
;
) ;
) ;
) .


.
8.5.16.2.
, ,
, ;
:
1. ,
,
. 16.3 (
).
103

2. ,
.

.
.
, ,


, .
:
) ;
) , ;
) , ,
;
) : ,
;
) ;
) , .
8.5.16.3.


( ).
,
,
.
, ,
.
:
1. ;
2. ;
3. (
);
4. .
. ,
,
,


.

.
, , ,
, .
8.5.16.4.

(
) .
, , ,
:
) ;
) (); ,
;

104

) (), , (-) ..; ;

) ;
) ;
) ( , );
) ;
) (, (
, /,
/,
, , ,
/ ), );
) , ;
) ( ,
);
) ;
) ;
) ,
.
,
,
,
,
. :
) , ;
) ,
( );
) , ;
) , (
, , );
) , .
8.5.16.5. (
)
,
,
, .

.
(,
) (,
/ ).

.
/
, .
.
8.5.17.
8.5.17.1


,

.
.
105

 ,
/
.
,
,

, 17.3
( ). ,
,
, , , :
) ;
) (, , ,
, -);
) , (,
, , );
)
(,
, -, );
) /
(, , , , ,
) ,
-.
8.5.17.2



, .

, ,
-.
,
,
/ .
, ,
;
, 17.1
(
).
8.5.17.3

,
.

,
17.1 (
).

,
.
,
,
,
106

 ,

, :
) ;
, ,
, ,
/;
) , ,
;
) ;
)
(, -
);
) - ;
) ;
) ;
) , ,
, ,
.
8.5.18. -



.

16.3 ( ) 17.3 ( ).
8.5.18.1. -



(, ; ).
8.5.18.2. -
-
. , ,
, -
. -
, -
, .
) :
,
, .
: ,
, ; ;
( , ).
, ,
, , ,
, ,
.
(,
, , , , , ,
), ,
, , .
107

 -
,
. .
)
-:
, , ,
-;

;
,
;
(, -)
-.
8.5.19.

, , -
, , ,
.

-,

.

-
.
.
,

.
8.5.20.
:
1.
2.
, /
3.

4.
5. ,
6.
8.6

, , ,
.

.
,
(,
,
; ; , ;

;
108

). ,

.

, .
-
/ .

.
,
.



/.
,
.


, :
) : ,
( );
) ;
) (
,
, ,
-, ,
, ,
);
)
.


. .
,

, .
8.7.
,
, ,
,
, , , .
,
. ,
, ,
.
.

109

8.8.
8.8.1.

,
- .
,
,
:
- 6 2 ;
- 2 ;
- - 3 .
90
.
8.8.2.
, 60 ,
- .
8.8.3.


: ,
- .
30
.
8.9. -
-

,

- .

110

9.

9.1.
9.1.1.
9.1.1.1. ,
, , ,
.
, ,
, ,
.
9.1.1.2.
,
, ,
,
- (, , ,
)
- .
9.1.1.3.
/,

, , -.
,

.
9.1.1.4. ,
( -, , ) ,

.
9.1.2.
9.1.2.1.
,
, .
9.1.2.2. ,
, ,
,
, , ,
- , ,
, .
9.1.2.3. :
, ,
, ,
.
9.1.3.
9.1.3.1.
9.1.3.1.1.
.
,
.
9.1.3.1.2. :
) ;
) ;
) ;
) ;
) ;
111

) .
9.1.3.1.3. , , ,
, ,
, , :
)
,
;
) , ,
,
;
) (
) ,
.
9.1.3.2.
9.1.3.2.1.
:
) ; ,

;
) ;
) ,
;
)
;
)
;
)
,
.
9.1.3.2.2.
,

, .
9.1.3.2.1.

, ,
.
(,
) ,
. ,
, (
, ),
(, ),
(, ) (, ),
,
,
, .
9.1.3.2.2.

, ..

112

 /
/ .
.

,
.

/ ,
.
9.1.3.2.3.

,
, , ,
.
,
. ,
(, ),
,

.


.
,
.
.
9.1.3.3.
9.1.3.3.1.
,
-
.
.
,
, :
) , :
(,
, , /
,
, /
);
;
(, );
(, ,
);

.
) :

-;

113

 (), ,
.
, , .

, ,
(, )
/,
.
)
:
;
;
(
).
9.1.3.3.3. ,

- , ,
, .
9.1.3.3.4. ,
-
, , ,

.



.
9.1.3.3.5.
,
,
-
, ,
.
9.1.3.4.
9.1.3.4.1.

- , .
:
) , ,
, ,

, ,
(,
), , ;
) , , ,
,

;
) ,

(, , ,
) (,
114

 );
,
,
,
, ;
) ;
) , ,

;
)

,
,
,
.
9.1.3.4.2.
,


.
9.1.3.4.3.
.
9.1.3.4.4.
.
9.1.3.5.
9.1.3.5.1.
( )

. ,

. ,

,
, ,

.
. ,

.
.
,
.
9.1.3.5.2.
,
MedDRA.

, , ,
(,
),
(, QT)
(, ).
115

9.1.3.5.3. .
, ,
. ,
,
, .
9.1.3.6.
9.1.3.6.1.
.
, , , ,
,
,
.
9.1.3.6.2.
,

.
,
/ .
9.1.3.6.3.
,
, ,
,
.

,
, ,
.

,
.
9.1.3.6.4. ,

.
9.1.3.7.
9.1.3.7.1.
,
,
,
.
,

.
9.1.3.7.2.

(
-
). ,
- ,
,
.
9.1.3.7.3.
.
9.1.4.
116

9.1.4.1.
, , , , , , ,
,
.
,
-
,
.
.
9.1.4.2.
9.1.4.2.1.

, ,

, , ,
.
,
.
,
.
, ,
.
,
, -
. ,
( ).
9.1.4.2.2.

, .
, , , (
) , ,
. .
9.1.4.2.3.

.
9.1.4.3.

.
, ,

, , - , ,
, .
.

,
.
9.2.
9.2.1.
:
) , ,
, 1.1;
117

) ,
;
) , ,

.
) -
, , .
9.2.2.
:
) ;
)
;
, 1.3.3;
)
;
)
;
)
;
) .
9.2.3.

,
,
.
:
) ;
)

;
)
;
)

;
)
;
) ,
;
) ,
, ;
) ;
)

,
;
)
, .
9.2.5.
-
,
, -
.
118

10.
10.1.
()
,
,

,
,
, .
/
/.
10.2.
10.2.1
,
,
-
, .
,
, , ,

( ) .
,

/.
10.3.
- .
- ,
/,
()
/ ; -
.
- ,
.
10.4.

,
. ,
.
:
,
, ,
, ,
;
,
;
,
,
(, , ,
);
, ;
;
119



(, , , ,
);
(,
, ).
,

.

,
.
, ,
,
,
, ,
,
.
10.5.

,
.


- ,

.
,
, ,

, , ,
, .
- ,

.

,

.
,
- ,
.
10.5.1.
:
10.5.1. 1.
:

,

, .
10.5.1.2. :
.
10.5.1.3. : , , ,
, ,
120

,
, .
.
10.5.1.4. : ,
:
,
, ;
;
;
;
;
;
;
( );
;
.
10.5.1.5. :
,
,
, .
10.5.1.6. :
:
;
;
(-) ;
(-) (-) , ;
.

.
10.5.1.7. :
, ,
,
,
,
.
, ,
.

.
10.5.1.8. : , ,
,
, ,
, ,
.
10.5.1.9. : , :
10.5.1.9.1. :
.
10.5.1.9.2. : , ,
, .

, .
,
121

 .
-,
.
10.5.1.9.3. : , ,
, , ,
, , .
10.5.1.9.4. :
, , ,
, , ,
.
,
, .
,
.
,
.
, ,
.
-
, .
10.5.1.9.5. : ,
,
.
10.5.1.9.6. :
, .
, .
10.5.1.9.7. :
, ,
, ,
, , ,
;
,

.
10.5.16.9.8. :
,
, ;

. /
, .
10.5.1.9.9.

, ,
, ,
. ,
.
10.5.1.10. :

.
10.5.1.11.
/ : ,
,
-
.
122

10.5.1.12.
, ,
.
10.5.1.13. .

, (,
, ).
,
, , /

,
.
, ,
(,
).
10.5.2.

.

, ,
. ,

/,

/.
,

/ -
,
.
,
, ,


, ,
.
10.6
10.6.1. -

,
,
- . ,
- ,
- ,

. ,
- , ,

.

,
, .
123

10.6.2.
,
/

. ,
( ,

, )

.
10.6.3.
10.6.3.1.
-

, - .

.
/ ,
,
,
.

.

, .

,
, ,
, , ,
, ,
.
.
10.6.3.2.

12 .

- , .
,
,
- ,
.
,
, ,
,
12
,
.

.
:

124

10.6.3.2.1. :
,

, ;
, .
10.6.3.2.2. :
.
10.6.3.2.3. :
.
10.6.3.2.4. : , , ,
,
.
10.6.3.2.5. :
:
;
;
, ;
, ;
.
, ,
, ,
.
10.6.3.2.6. :
, ,
,

,
.
10.6.3.2.7. :
, ,
.
10.6.3.2.8. :
,
.
10.6.3.2.9. :
- :
.
- : , ,
, .
- - ,
, .
- :
. , ,
, ,
.
- : , , ,
, ,
. ,
.
- :
(
), , .
,
,
125

 . -
, , ,

.
- : /
.
- :
.
- : , ,
,
.
- : :
;
, ,
, -,
;
, ;
;
;
,
, .
- :
.
- : ,
.
, .
.
:
: (,
, ,
, ,
,
). - ,
.
: ,
,
.
- - ,
(, ,
);
:
;
: ,
,
(, 95% ). ,
;
: , ,
, ;
/ :
/
. , 126

 ,
, -,
,
- .
- :
: ,
; ,
;
- , .
: ,
, ,
, (,
, ),
.
, .
: ,
, ,
.
: ( ) .
.
:
, .

,
:
1) , ,
;
2) ( ,
);
3) ;
4) ;
5) ;
6) ;
7) ;
8) ;
9) ;
10) (, ,
- );
11) ;
12) .
10.7.

,
,
.
,
,
.
,
, ,
.
127

 .
.
10.7.1.

- ,
,
.
10.8.

- ,
.

, ,
,
.
10.9. ,

,
, .
, .

,
, ,
.
10.10.
(, ,
),
, (),
. .
, ,
.
/
, ,
, .
10.11.

()

,
.

,

.

(, , , ,
, ).
(, ,

,
),

(, (),
128

 -, ),
, , .
30


.
.
,
,
.
10.12.

10.12.1.

.

,
, .
10.12.2.


. 60
,
, ,

, ,

.
:
,

;
, .

.

.
30
.

,
, , 12
,

.

,
.
-

,

.
129

11.
11.1.
11.1.1.
:

,
;

(
) , ;

,
;

.
,
.
11.1.2.
:

.
.

,
( ,
).

, ,

.

(, ),

,
.

, , ,
, , , ,
.

.

;
, ,

.

, , .

, ,
, ;
.
,
/ -.
130




,
.

, ,
, ,
, .

,
.

.
11.1.3.
,
,
, ,
.

.

,
,

.

.
,

.
, ,
,
, ,
.
11.1.4.
, 11.1.2.,
, :

, -
;

, ,
;

,
;

(, );

, ,
,
;
131


,

.

. -
,
, .
11.1.5.


.
, ,
11.1.5.1.-11.1.5.5.
11.1.5.1.





.

,
.


.
-

.


.
,
.


.
,
.

,
,
.
, ,

, ,
.


.

,
132

,
;

,
,
;

, .
,

,
;

,
, ;

,
;

,
(

, ,
).


,

,
.

. , ,
,
.
11.1.5.2.
, ()
(, ),
,
.

,
.

-
, , .
,

133

, ,
.
11.1.5.3.
, , : - , .
-
,
,
.
,
.

- ,
,
.
, .
-, ,
, , ,
,
. ,
,
,
-,
.

,
,

-
.
11.1.5.4. -
- (
). ,
, ,
, -,
. ,
.
11.1.5.5. -

-.

,
, ,
.
,
.
11.1.5.6.


.
, -
.

134

11.1.5.7.

,

.
,

.
11.1.5.8.


. ,
,
, .
,
.
11.1.5.9.
,
,
.

;
. ,
, ,
, 12
.
11.1.6.
,
, ,
.
,
().
,
,
.
. 11.1.2.
, .
,
, , .


.

, , (,
).


.
11.1.7.

, 2 ,
,
135

 , . 11.1.2 .

,
.
11.2.
-
11.2.1 -

,
.
11.2.1.1
,
-
,
- ,

,
.


.
11.2.2.

- ,
/ /
,
, .


, , 24 .

.

.

, ,
- ,
- ,
- .
11.2.3.
(, , ,
)
-
, ,
,
.

136

12.
12.1.
,
,
,

.
, ,
( 6
).

.
6
.
,

/ .

.
,
.
,

, ,
, , ,
,
, .
,

.

,

.

,

.
12.2.
12.2.1.


. -
,
/
(, ,
,
..).

,
137

 , , ,
,
.
,
.

,
-.

,
, .

, /
-.

.
,
, .
-
, ,

, /

.


.

. :

( ):

, .
,
;

:
,
/, ,
;

:

(, , ,
/
,
, );

:


(, ).
12.2.2.
,

138

.
,
.
, ,
.
,
, ,
;
,
/ .

/
, ,


.
,
,

.
:

.
12.2.2.1.
/ ,
,
,
-.

.


.
,

,
/ -.

,

( , , ,
, ).
, ,
.

,
-. ,
, .
,
,
.
139


, ,
, .
, ,

.
12.2.2.1.1.

,
(-) ,
/
.
,
, ,

-.
/
:

, ,
, ;

(
, , );

, .
1)
/

/

( ) / ( ) /
( ),
,
, :

, , ;

, .
/
. ,
,
.

,
.
, ,
, .
2) / ,
.
/
, ,
,
, ,
140

 . ,
/
, ,
,

,
.
-
,
(,
)

.
,
, .
.
12.2.2.1.2.
,
,
, ..
.

,
.
,
/ /
, (
):

/
;

, , ,
, / ,
,
;

, ,
;

,
.


. , ,
(, ) / ,
, , (
).

,
- .
12.2.2.1.3.
1)
,

141

 .
,

/
.
,
.


, ,
:

,
,
, ,

;
, ;

();

30 ;

.

,
,
, 3 .
2)

,




/ (.
11).
12.2.3.

,
.
, ,

.
,

/
,
, , / ,
.

/ .
/
.

142

 ,
,
.
, ,
. ,

.
12.2.4.

,
.

.

: (..
),
, (..
,
).
.

:

.

.

/ .

.
.

,
.
,
. ,
/ ,
.


,
. ,

(,
-,
/
).

, ,

(, /
).
143


,
()

.
12.2.4.1.

, / .
,
(.. ).
,
.
12.2.4.1.1.

/
,
.

(, , ,
) .
12.2.4.1.2.
,
/
(, ),
.
,
,
/ , .

/
.
, .
,
, ,
, .

(, , ).
12.2.4.1.3.
/
, ,
(,
).


. ,
(,
),
,
, ,
.
(, , , )

144

 ,
.
12.2.4.2.

, .. /

(.. ),
. ,
,
,
,
.

.
.
(,

), ,
, ,
,
, (,
)
. .
(..
)
,
, ,

. ,
,

, ,

. ,
,
, ,
. ,
,
,
, , ,
.
,
.
,
.
12.2.5.
, ,
, ,
,
.
,
.
145

, .
12.2.6.

, ,

- .

,
, 2 .

. ,
,
,
.
,

.
.
12.3. -
-
,

.
,
,

.


.
,
,
, ,
.
,
,
, (,
, ).

/ .
/
/ , , - , ()

.

/
/ ,
-
. 146


.
12.4.


.
,
12.2.1 12.2.2,

(. 6).
, ,
.


,
, ,
. /

.
/ -
,
- , ,
, , ,
.

,
,

/, .

.


.
,
.
, ,


.

, .

, .
.12.2.4. .

,
- .


.

147

12.5.

,
/
-. ,
,
.
12.6 /

,
,
. ,
/ .
/
- . ,
,
.

.
,
, , /
.
- , .
,
.
,
. 12.2.4. .
,
,
.

:

)
, ) , )
.

, . ,
,
.

, .

.

(.. /
), ,
.

.

.

. ,
148


, . ,
, ,
.

,
, .
12.7.


- :
;
.

149

13.
13.1.
,

, .

-
,
(-) (-) .
,

.

, ,
,
,
.
- ,
,
( ) .
-
, :
.
.

.
13.2
13.2.1.

-
( /,
). ,
, ,

/ . , ,
, , ,
, ,
/

. , ,

.

,
- .

,

.
150


,
.



, .
,
, ,
,
.

, ,
()
.
13.2.2.

,
,
. , ,

,
.

.
,
.


, .
13.3.

13.3.1.
, ,
:

, -
, .
-
- ;

,
- ;

,
-

.
13.3.2. ()


:

,
;
151

 -

;
-

.


,
.
13.4.
,
13.4.1.
, ,


- .
13.4.2.
,
( ,
, )
,
,
.

.
13.5
:
-
()
;
- ,

;
- ,
,
. -
,
;
-
,
;


;

,
;
,

152

 ,
;
,
.
13.6.
:
-
,
, ,
;

,
, ,
, ;

- , ;

-
/

.
13.7.
,
,
, :
.
.

.
,

-,
, , ,
.
(,
/,
),
- ,

.

,

-.

153