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CITOCINAS PROPIEDADES

GENERALES Y FUNCIONES
II UNIDAD

DocenteS:

DRA. CARMEN TATYANA,


TORRES LOPEZ

Asignatura:

INMUNOLOGA

INTEGRANTES:
Montoya Villena Cinthia

201410049

Morales Lpez Julio

20112015

Paiva Nuez Rossemarie

201410039

Pita Delgado Rafael

201410097

Pozo Crdova Marleny Diana

20131164

Querebalu Uceda Dangelo

201510015

CICLO: Vi
SEMESTRE: 2016-Ii

Chiclayo 21 de marzo del

INTRODUCCIN

Las citocinas son protenas producidas por clulas de la inmunidad innata y adquirida que
median muchas de las acciones de estas clulas. En lneas generales las citocinas liberadas en
la fase de activacin de la respuesta inmune activan el crecimiento y diferenciacin de los
linfocitos mientras que en la fase efectora activan a las clulas efectoras para eliminar a los
microbios u otros antgenos. El nombre citocinas es un trmino genrico. Las citocinas
producidas por los fagocitos mononucleares se han llamado clsicamente monocinas y las
producidas por los linfocitos linfocinas. No obstante el desarrollo de tcnicas molculas ha
permitido observar que una misma citocina puede ser sintetizada por linfocitos, monocitos y otros
tipos de clulas. Por este motivo el trmino citocina parece el ms apropiado. Dado que muchas
citocinas son sintetizadas por leucocitos y actan sobre otros leucocitos, se les llama
interleucinas. El trmino es incorrecto porque algunas citocinas que son producidas por
leucocitos y actan sobre leucocitos, por razones histricas no se les llaman interleucinas. A la
inversa, muchas citocinas llamadas interleucinas son producidas por clulas no leucocitarias y
actan sobre clulas no leucocitarias. A pesar de estas incongruencias el trmino interleucina se
ha generalizado porque a medida que se han ido caracterizando se les ha ido dando nombres
dentro de una nomenclatura standard (IL-1, IL-2, etc.). Las distintas interleucinas han recibido en
el pasado nombres muy diversos pero tambin muy tiles porque en el propio nombre iba
descrito su origen o su funcin. Por ejemplo, la IL-2 (nombre que per se no dice nada) antes se
llamaba factor de crecimiento de los linfocitos T (nombre que define de manera muy precisa su
funcin ms importante).
Las citoquinas son protenas (polipptidos) secretadas por las clulas de la inmunidad innata y de
la inmunidad adaptativa que median funciones de inmunidad y de inflamacin.
Entre las funciones generales tenemos: Estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos
(fase de activacin), Activan diferentes clulas efectoras para que eliminen microorganismos y
otros antgenos. (Fase efectora), Estimulan el desarrollo de las clulas hematopoyticas La
nomenclatura de las clulas a medida se basa en sus fuentes celulares, como se ha descubierto
que tanto los monocitos como los linfocitos pueden sintetizar esta protena se habla de citoquina
como termino genrico. Se habla a la vez de interleuquina a las citoquinas sintetizadas por
leucocitos que actan sobre otros leucocitos.

OBJETIVOS:

Determinar el concepto y la importancia de las citoquinas como parte del sistema


inmunitario.
Identificar las funciones de las citoquinas.
Valorar la importancia de quimioquinas y su rol en la respuesta inmunitaria.

CITOCINAS
Las citocinas (tambin denominadas citoquinas) son protenas que regulan la funcin de las
clulas que las producen sobre otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la
comunicacin intercelular, inducen la activacin de receptores especficos de membrana,
funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la
secrecin de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los
macrfagos activados, aunque tambin pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares
(PMN), clulas endoteliales, epiteliales, adipocitos, del tejido muscular y del tejido conjuntivo.

CARACTERSTICAS Y PROPIEDADES GENERALES


El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos celulares. Las
complejas interacciones entre estas clulas estn mediadas por una serie de protenas
secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como citoquinas
Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duracin
de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferacin de varias clulas, la secrecin
de anticuerpos o de otras citoquinas
Las citoquinas son secretadas por varias clulas implicadas en la respuesta inmune como
respuesta a un estmulo, y actan sobre las clulas diana que expresan en su membrana
receptores especficos para una citoquina dada. La unin de una citoquina a su receptor de
membrana transmite una seal hacia el interior celular que conduce a cambios en la activacin y
expresin de genes.
Las citoquinas pueden actuar sobre muchos objetivos celulares diferentes, con una accin: a)
autocrina, unindose a la misma clula que la secreta; b) paracrina, actuando sobre una clula
cercana y, c) en algunas ocasiones, con una accin endocrina, unindose a clulas distantes.
El nombre citocinas es un trmino genrico. Las citosinas producidas por los fagocitos
mononucleares se han llamado clsicamente monocinas y las producidas por los linfocitos
linfocinas. No obstante el desarrollo de tcnicas molculas ha permitido observar que una misma
citosina puede ser sintetizada por linfocitos, monocitos y otros tipos de clulas
Propiedades generales:
1. La secrecin de citocinas es un fenmeno lento, breve y autolimitado:
La mayora de las citocinas no se encuentran almacenadas en la clula, por lo tanto su
sntesis requiere transcripcin de su material gentico y traduccin del RNAm. A veces

requiere adems procesamiento del RNA y transformaciones postraduccin de un pptido


precursor antes de obtener la protena activa.
2. Las acciones de la citocinas son a menudo pleiotrpicas
Si una citocina acta sobre diversos tipos celulares se dice que es pleiotrpica. Esta
propiedad le permite a las citocinas modular varios efectos biolgicos al mismo tiempo
3. Algunas citocinas influencian la sntesis y las acciones de otras citosinas:
Por esto la liberacin de una citocina puede disparar reaccin en cadena con liberacin
de otras citosinas
4. La accin de las citocinas puede realizarse localmente o a distancia
5. Las citocinas, como las hormonas polipeptdicas, inician su accin unindose a receptores
especficos de la superficie de su clula diana

Receptores de citocinas:
Los receptores de citocinas estn formados por una o ms protenas transmembrana. El extremo
extracelular es el ligando de la citocina y el citoplasmtico inicia las vas de sealizacin
intracelular.

Receptores tipo I:

Se les llama tambin receptores de hemopoyetina y poseen una o ms copias de un dominio con
dos pares de cistena y una secuencia proximal WSXWS conservados.
Estos receptores se unen a citocinas que estn plegadas en 4 hlices alfa.

Receptores tipo II

Como los de tipo I poseen dos dominios extracelulares con cistenas conservadas pero no
contienen la secuencia WSXWS.

Receptores tipo TNF

Contienen dominios extracelulares ricos en cistena. Una vez que se han unido a su ligando
activan a protenas intracelulares asociadas que inducen la apoptosis

Receptores tipo Ig

Reciben este nombre por poseer dominios extracelulares tipo Ig. El modo de sealizacin es
distinto dependiendo del receptor

Receptores con siete cadenas transmembrana en hlice :

Tambin se les llama serpenteantes porque entran y salen de la clula serpenteando. El


genoma humano codifica muchos receptores de este tipo relacionados con la recepcin de
estmulos ambientales. Los relacionados con el sistema inmune son estimulados por las
quimiocinas.

CLASIFICACION
Las citoquinas pueden clasificarse segn su estructura, sus receptores o su funcionalidad, pero
no hay una clasifi cacin rgida de las mismas ya que debido a sus caractersticas funcionales, no
todas las citoquinas que tienen la misma estructura tienen la misma funcin, y el pueden utilizar
diferentes receptores. Actualmente, la clasificacin ms utilizada es la funcional, aunque
debemos de tener presente que, debido a que una misma citoquina es capaz de ejercer efectos
biolgicos diferentes al actuar sobre distintos tipos celulares, se encuadran, segn su actividad
sea ms relevante, en una de la tres principales funciones en las que estas molculas participan:
la respuesta infl amatoria, la respuesta inmune y la hematopoyesis.
CLASIFICACION POR RECEPTORES
Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar
en seis familias:

Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios

extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1 , IL 1 B, IL 16.


Receptores de factores de crecimiento hemopoyticos o CLASE I. Pertenecen a la familia
de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes
citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de
colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de
Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase nica
de alta afinidad (Kd de 199 pM; entre 300 a 2800 receptores por clula). Los progenitores
mieloides, eritrocitos, clulas dendrticas, megacariocitos, clulas plasmticas, ciertos
linfocitos T, clulas endoteliales, eosinfilos, macrfagos, monocitos y clulas mieloides
leucmicas expresan receptores, las dos ltimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40

pM) y el resto de baja afinidad (Kd<2pM)


Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta.

Ejemplos: interfern (IFN- y ) y el IFN- .


Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por

un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplos de ligandos: TNF- , TNF- , CD40.


Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de membrana, con 7
hlices alfa insertas en la bicapa lipdica. Interaccionan, con la porcin citoplasmtica con

protenas de sealizacin trimricas (Protena G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8,

RANTES, PAF ( Factor activador de plaquetas)


Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a sta familia
TGF y TGF . La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas).

CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LAS CITOQUINAS


Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden agrupar en los siguientes grupos:

A. Mediadoras de la inmunidad adaptativa


B. Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamacin
C. Mediadoras de la quimiotaxis
D. Mediadoras de la hematopoyesis

MEDIADORES DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Respuesta inmune innata

IL-1
IL-6
IL-10
IL-12
IL-18
TNF-

Respuesta inmune adaptativa

IFN-
IL-2
IL-4
IL-12
IL-15
IL-16

La activacin de los linfocitos T y B en reposo para ejercer sus funciones en la respuesta inmune
celular y humoral requiere de la participacin de determinadas citoquinas. As, la presencia de IL12 promueve la diferenciacin hacia linfocitos Th1, que en colaboracin con los macrfagos,
estn implicados en la respuesta inmune celular. Mientras que la IL-4 condiciona el desarrollo de
linfocitos Th2 que promueven la respuesta inmune humoral. Adems, los linfocitos T CD8+ se
diferencian hacia linfocitos T citotxicos como respuesta a la estimulacin antignica y a la
presencia de citoquinas secretadas por otras clulas, y ejercen su funcin efectora mediante la
secrecin de IL-2, IL-16, IFN-gamma y TNF.
Activacin de Linfocitos B

La activacin de un linfocito B en reposo requiere la unin del Ag al BCR. Este reconocimiento


amplifica la expresin de receptores de citoquinas, entre ellas, la IL-1, producida por los
macrfagos, y principalmente IL-4, IL-5, producidas por los linfocitos Th2. Las citoquinas tambin
desempean una funcin esencial en la regulacin del cambio de isotipo de las Ig producidas (ej.
IL-4 induce el cambio a IgE).
Activacin de Linfocitos T
Tras la interaccin del complejo CMH-pptido con el TCR, se desarrolla una seal que resulta en
la trascripcin de genes, incluyendo aqullos que codifican IL-2 y IL-2R. Los linfocitos Th se
diferencian en dos subpoblaciones Th1 y Th2 dependiendo de las citoquinas que secretan las
CPA (macrfagos y clulas dendrticas), presentando un panel de expresin de citoquinas
caracterstico
As, la presencia de IL-12 promueve la diferenciacin hacia linfocitos Th1, que en colaboracin
con los macrfagos, estn implicados en la respuesta inmune celular. Mientras que la IL-4
condiciona el desarrollo de linfocitos Th2 que promueven la respuesta inmune humoral. Adems,
los linfocitos T CD8+ se diferencian hacia linfocitos T citotxicos como respuesta a la
estimulacin antignica y a la presencia de citoquinas secretadas por otras clulas, y ejercen su
funcin efectora mediante la secrecin de IL-2, IL-16, IFN-gamma y TNF.
Algunas citocnas que actuan inmunidad adaptativa :

La interleuquina 2 (IL-2) es secretada por linfocitos T CD4+ y CD8+ activados y se


describi como factor de crecimiento de clulas T, ya que es el principal agente que
controla su proliferacin. Es un factor estimulador del crecimiento de linfocitos T , B y
natural killer, y promueve la actividad citotxica mediada por linfocitos T, natural killer, y
clulas LAK (clulas asesinas activadas por citoquinas). Tras unirse a su receptor en los
linfocitos T, activa la secrecin de IFN-alfa, IL-3 e IL-4. Ejerce otros muchos efectos sobre
el sistema inmune, teniendo un papel esencial en el desarrollo de las respuestas infl

amatorias crnicas, tanto humorales como celulares


La interleuquina 15 (IL-15) comparte la mayora de sus actividades biolgicas con la IL-2,
aunque no es producida por los linfocitos Th1, ya que es secretada por una amplia
variedad de clulas, entre las que se encuentran los monocitos, clulas epiteliales,

miocitos y hepatocitos.
La interleuquina 16 (IL-16) es producida por los linfocitos T CD8+ en respuesta a la
estimulacin con serotonina o histamina. Originariamente se identifi c como factor
quimiotctico de linfocitos, recibiendo el nombre de linfotactina.

Estas citoquinas participan, adems, como un mecanismo de regulacin, interactuando entre


s: el IFN- inhibe la proliferacin de clulas Th2, mientras que IL-4 e IL-10 inhiben la
proliferacin de clulas Th1.

MEDIADORES DE LA INMUNIDAD INNATA Y LA INFLAMATORIA


Citoquinas de la inmunidad innata Son producidas fundamentalmente por los fagocitos
mononucleares en respuesta a agentes infecciosos (por ejemplo LPS bacteriano o RNA
bicatenario viral) y por macrfagos activados por linfocitos T activados. La mayora de las
citoquinas de esta categora estimulan las reacciones inflamatorias ante microbios. La tabla 3
resume las citoquinas de esta categora. El interfern gamma (IFN-) acta en la respuesta
inmune innata y en la adquirida).
Propiedades de las citosinas de la inmunidad innata

Factor de necrosis tumoral (TNF)

El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias gran negativos
y otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones
sistmicas de las infecciones graves. El principal origen celular del TNF son los fagocitos
mononucleares activados, el estimulador ms fuerte para activar la sntesis de TNF por los
macrfagos es la ocupacin del RLT por el LPS y otros productos microbianos. El IFN- de los LT
y linfocitos NK inducen la sntesis igual.

El TNF se sintetiza como protena de membrana no glucosilada de tipo II y que secretado adopta
una forma piramidal triangular lo que permite la unin simultanea de la CK a tres molculas
receptoras. La unin de CK a algunos miembros de la familia de receptores de TNF, como TNFRII, TNF-RI y CD40 da lugar al reclutamiento de protenas llamadas factores asociados a
receptores TNF (TRAF).
La unin de citocinas a TNF-RI desencadena la apoptosis. La principal funcin del TNF es
estimular la atraccin de neutrfilos y monocitos hasta los focos de infeccin y activar a estas
clulas para que erradiquen los microorganismos. Y lo realiza mediante ciertas acciones sobre la
clula endotelial:
El TNF induce a las clulas endoteliales a que expresen molculas de adhesin (selectinas y
ligando de integrina) que hacen que la superficie endotelial sea adhesiva para los leucocitos,
neutrfilos y monocitos.
Estimula a las clulas endoteliales a la secrecin de quimiocinas e inducen la quimiotaxis y el
reclutamiento de los leucocitos. Tambin acta sobre el sistema fagocitos mononucleares a que
secreten IL-I.
El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrfilos en los macrfagos.
De suma importancia el TNF en enfermedades autoinmunes.
Las principales actividades sistmicas del TNF son:
Actan sobre el hipotlamo generando fiebre, por esto es llamado pirgeno endgeno. Esta
actividad es mediada por prostaglandinas e inhibidas por sustancias como el cido acetilsalicilico.
Estimula a nivel heptico a la produccin de protena A amieloide y el fibringeno.
Su sntesis prolongada produce emaciacin del msculo y de las clulas grasas, denominada
caquexia. Logrado mediante la reduccin de la sntesis de lipoprotein-lipasa.
Con concentraciones de 10-7 M produce disminucin en la tensin arterial o schock.
TNF produce trombosis intravascular, principalmente Como consecuencia de la perdida de
propiedades anticoagulantes normales del endotelio. Aumenta en las clulas endoteliales la
expresin del factor tisular (coagulacin) e inhibe la expresin de la trombomodulina (inhibidor de
la coagulacin).
Disminuye en concentraciones altas la glucemia en cantidades incompatibles con la vida.
Dos protenas de la familia de receptoces de TNF son CD40 y el ligando de fas. El CD40 media
la activacin de los macrfagos y de los LB y el ligando fas participa en la muerte de algunos
tipos celulares. Otras familias de receptores:

BAFF y APRIL: tienen que ver con funciones de supervivencia en la diferenciacin de los
linfocitos.
GITR y el OX40: regulan la respuesta de los LT.
NF-kB (RANK): este se expresa en los osteoclastos, macrfagos y clulas dendrticas.

Interfern tipo 1:
Los interferones (IFN) son una familia de citocinas antivirales que pueden ser reguladores
naturales negativos de crecimiento para varios tipos de clulas. Basndose en la secuencia de
aminocido, son reconocidos 2 grupos del Interferon tipo 1:
1) Interferon a para la cual hay 13 genes con cdigo para 15 protenas funcionales. Es producto
celular mononuclear.
2) Interferon b Viene principalmente de los fibroblastos y clulas epiteliales.
Reciben este nombre por interferir en las actividades e infecciones vricas y se derivan del
cromosoma nmero 9. Acciones biolgicas:
Los IFN del tipo 1 inhibe la replicacin vrica: a travs de la produccin de sustancias como la
serina/treonina cinasa activada por el ARNbc, 25-oligodenilato ciclasa y RNAsa L18, 19.
Aumenta la expresin de molculas de CPH de la clase 1.
Favorece en los LT la expresin de receptores funcionales para la principal citocina inductora
de TH 1.
Favorecen el secuestro de los linfocitos en los ganglios linfticos
Inhibe la proliferacin de muchos tipos de clula, incluyendo linfocitos.

3. Quimiocinas:
De aproximadamente 8 a 10 kD. Estas molculas comparten la capacidad de estimular el
movimiento de los leucocitos (quimiocinesis) y el movimiento dirigido (quimiotaxis).
Todas estas molculas contienen 2 asas de disulfuro internas. Algunos investigadores separar
estos factores en dos subfamilias, ya sea, que los dos residuos, cistena del extremo amino
terminal estn juntos (cis-cis) o separados por un aminocido (cis-X-cis). Estas diferencias se
correlacionan con la organizacin de las 2 subfamilias en grupos de genes separados.

Las quimiocinas de la subfamilia cis - x - cis son producidas en gran parte por los fagocitos
mononucleares, as como por clulas tisulares (endotelio, fibroblastos) y megacariocitos (que
originan plaquetas que contienen quimiocinas almacenadas). Estas molculas actan de forma
predominante sobre los neutrfilos como mediadores de la inflamacin aguda. El miembro mejor
caracterizado de esta subfamilia es la interleucina 8. La subfamilia cis-cis la produce en gran
parte la clula T activada. Estas molculas actan de forma predominante en subgrupos de
clulas inflamatorias mononucleares.
Citocinas que regulan la activacin. Proliferacin y diferenciacin linfocitaria:
Algunas citocinas actan principalmente para regular la proliferacin y diferenciacin de los
linfocitos, y mediar la fase de activacin de las respuestas inmunitarias. La mayor parte de estas
citocinas son producidas por las clulas T. especialmente linfocitos T CD4+ especficos para el
antigeno. Estas clulas T cooperan en las respuestas inmunitarias mediadas por clulas en las
humorales. Las citocinas que actan bsicamente para regular a los propios linfocitos son las
interleucinas -2, la interleucina -4 y el factor transformador del crecimiento (TGF-3).
Interleucina-1
Es un polipptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1 e IL-1 , con
una homologa de apenas el 26% y que derivan de una protena precursora (pro-IL-1 y pro-IL-1
). Ambas citocinas actan sobre un mismo receptor, por el que tambin compite el antagonista
del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedir la actuacin de la IL-1. La IL-1 acta
principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulacin general excepto en casos de
enfermedad grave. En cambio, la IL-1 es la forma predominante en el espacio extracelular. Los
macrfagos activados son la principal fuente fisiolgica de IL-1, citocina que destaca por su
capacidad proinflamatoria.
Funcin biolgica de la IL-1. Es similar a la del TNF y depende de la cantidad de citocina
producida.
Cuando se secreta a bajas concentraciones funciona como un mediador de la inflamacin loca.
Acta sobre las clulas endoteliales para aumentar la expresin de molculas que aumentan la
adhesin leucocitaria tales como los ligandos para las integrinas.
Secretada en cantidades mayores penetra en el torrente circulatorio y posee acciones
endocrinas. Como el TNF, produce fiebre, induce la sntesis de protenas de fase aguda por el
hgado e inicia el desgasto metablico que conduce a la caquexia.
El parecido en las acciones del TNF y la IL-1 parece extrao porque tanto ambas citocinas como
sus receptores son muy distintos estructuralmente. La probable explicacin lgica a este
fenmeno del parecido de sus efectos biolgicos es que los receptores de ambas citocinas

activan protenas homlogas y activan a los mismos factores de transcripcin. No obstante,


existen varias diferencias entre TNF e IL- 1. Por ejemplo, la IL-1 no induce apoptosis e incluso a
altas concentraciones no causa shock sptico. Los fagocitos mononucleares producen un
inhibidor natural de la IL-1. Se trata de una protena estructuralmente homloga que se une al
mismo receptor que la IL-1 y por tanto compite con ella, por lo que se Citocinas Pgina 9 llama
antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra, IL-1 receptor antagonist). Este antagonista se ha
usado en ensayos clnicos para mejorar el shock sptico y la artritis reumatoide. No ha dado
resultado, probablemente debido a la redundancia de las acciones de la IL-1 y el TNF.
Las quimiocinas de las 2 subfamilias se unen a los proteoglicanos heparan sulfato de la
superficie de la clula endotelial, y pueden principalmente estimular la quimiocinesis de los
leucocitos que se unen al endotelio activado por citocinas, a travs de la induccin de molculas
de adhesin.
Interleucina-6
La IL-6 participa tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Es producida por los
fagocitos mononuleares, clulas del endotelio vascular, fibroblastos, linfoctios T activados y otras
clulas en respuesta a la infeccin por microbios o tras la accin de otras citocinas, sobre todo IL1 y TNF (fig. 8). La IL-6 es un homodmero y cada subunidad tiene 4 dominios globulares en
hlice . El receptor de la IL-6 posee dos subunidades. Una se une a la citocina y la otra
transduce las seales. Las dos pertenecen a la familia de receptores de citocinas del tipo I. La
subunidad transductora de seales es una glicoprotena de 130 kD (gp130) que activa la via de
sealizacin JAK/STAT. Tambin acta como cadena trasductora en otros receptores de citocinas
(p.e. la IL-11). La IL-6 ejerce varias funciones:
En la inmunidad innata estimula la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y por
lo tanto contribuye a los efectos sistmicos de la inflamacin (la llamada respuesta de fase
aguda).
En la inmunidad adaptativa estimula el crecimiento de los linfocitos que se han diferenciado a
clulas productoras de anticuerpos.
De igual manera, la IL-6 es tambin factor de crecimiento para las clulas plasmticas
cancerosas (mielomas) y muchas clulas de mieloma que crecen de forma autnoma secretan
IL-6 como un factor de crecimiento autocrino. Adems la IL-6 puede favorecer el crecimiento de
hibridomas (mieloma + clula plasmtica) productores de anticuerpos monoclonales.
Interleucina-2 (originalmente llamada factor de proliferacin de la clula T)
La IL-2 acta al promover la proliferacin de clulas T desde la fase G a la S del ciclo celular.. Es
producida principalmente por los linfocitos T activados, formando parte de la respuesta de tipo

Th1. Efecta su accin biolgica a travs de un receptor de membrana constituido por tres
subunidades . Tras la activacin del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la
subunidad o p55. En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble de la IL-2,
mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas
enfermedades, hecho que refleja una excesiva activacin linfocitaria.
La IL-2 secretada es una glucoprotena de 14 a 17 kD codificada por un solo gen del cromosoma
4 en los seres humanos.
Interleucina-4
De aproximadamente 20 kD y su principal funcin fisiolgica es la regulacin de las reacciones
alrgicas. Tiene su origen en los linfocitos T activados y acta preferentemente promoviendo la
activacin, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la
induccin de las clulas Th2 que regulan la inmunidad humoral.
La IL-4 es un miembro de la familia de las citocinas helicoidales, y su receptor es una protena de
130 kD. Las principales fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos T CD4+. Los mastocitos y los
basfilos activados, como algunos T CDa+, tambin son capaces de producir IL-4
Factor transformador de crecimiento B
Las acciones del TGF-B son muy pleiotrpicas. Este inhibe la proliferacin de muchos tipos de
clulas y estimula la proliferacin de otras. A menudo el TGF-B puede inhibir o estimular la
proliferacin del mismo tipo de clula, dependiendo de condiciones del cultivo como el grado de
confluencia.
El TGF-B produce la sntesis de protenas de la matriz extracelular como las colgenas, y de
receptores celulares para las protenas de la matriz. La capacidad del TGF-B de inducir la matriz
extracelular probablemente est relacionada con su capacidad de promover la proliferacin
celular del agar blando. In vivo, el TGF-B estimula la proliferacin de vasos sanguneos nuevos,
un proceso llamado angiognesis.
Como citocina, el TGF-B es potencialmente importante, porque:
Antagoniza muchas respuestas de los linfocitos. Por ejemplo: el TGF-B inhibe la proliferacin de
la clula T frente a mitgenos policlonales en cultivos mixtos de leucocitos e inhibe la
maduracin de los LTC.
Inhibe la activacin de los macrfagos.

Acta sobre otras clulas, como los leucocitos polimorfonucleares y las clulas endoteliales, de
nuevo antagonizando los efectos de las citocinas proinflamatorias.

Aunque el TGF- es un regulador en gran medida negativo de las respuestas inmunitarias, puede
tener efectos positivos, ya que se encarga de generar respuestas inmunitarias en algunas
mucosas.

Citocinas que regulan la inflamacin de origen inmunitario:


Varias citocinas poseen funciones relevantes en la respuesta inmune innata frente a distintas
clases de microorganismos. En las infecciones por bacterias extracelulares pigenas (formadoras
de pus), los macrfagos responden a las endotoxinas bacterianas produciendo TNF, IL-1 y
quimiocinas.
El TNF y la IL-1 actan sobre el endotelio vascular en el lugar de la infeccin induciendo la
expresin de molculas de adhesin lo que facilita la unin estable de los monocitos y neutrfilos.
Las quimiocinas producidas por los macrfagos y por las clulas endoteliales estimulan la
extravasacin de los leucocitos al lugar de la infeccin, donde se monta la reaccin inmune.
Los macrfagos responden a muchos microbios, incluidos los intracelulares y los que producen
LPS, produciendo IL-12, que induce la produccin local de IFN- por las clulas T y las NK. El
IFN- activa entonces a los macrfagos para que destruyan a los microbios fagocitados. La IL-12
estimula la respuesta inmune adaptativa y dirige la diferenciacin T hacia TH1 que son las
mediadoras de la inmunidad celular y las ms efectivas para la destruccin de bacterias
intracelulares. Estas acciones de le IL- 12m son complementadas por la IL-18. El reclutamiento y
activacin de leucocitos mediados por citocinas son los responsables del dao que se origina en
los tejidos normales en reacciones de la inmunidad innata contra la infeccin. Estas citocinas
derivadas de los macrfagos, especialmente TNF, IL-1 e IL-12 son los responsables de las
manifestaciones sistmicas de la infeccin. En las infecciones virales los IFN-I, secretados por
clulas infectadas y por macrfagos, inhiben la replicacin viral. La IL-15 induce la expansin de
las clulas NK y la IL-12 estimula su actividad citoltica. Con la lisis de las clulas infectadas, se
eliminan los reservorios del virus. De los patrones de citocinas que se producen en respuesta a
diferentes microbios depende el tipo de reaccin que se pondr en marcha contra ellos. Por
ejemplo, la respuesta temprana contra bacterias pigenas la llevan a cabo fundamentalmente los
neutrfilos, la respuesta contra bacterias intracelulares es dominada por los macrfagos y las
reacciones antivirales las llevan a cabo las clulas NK y otras clulas. No obstante pueden existir
solapamientos y todos estos tipos de reacciones, con ms o menos intensidad, pueden ponerse
de manifiesto en infecciones muy distintas.

INTERFERON-y.
El interfern-y (IFN-y) tambin denominado interferon tipo II" es una glucoprotena homodmera
que contiene subunidades de aproximadamente 21 a 24 kD El tamao variable de las
subunidades se debe a los grados variables de glucosilacin, pero cada subunidad contiene un
polipptido idntico de 18 kD codificado por el mismo gen.
El IFN-7 lo produce tanto clulas T cooperadoras CD4" nativas como T CD". La transcripcin se
inicia directamente como consecuencia de la activacin del antgeno y est aumentada por las IL2 e IL-12. El IFN-y tambin lo producen las clulas agresoras naturales (NK), que son la principal
fuente de esta citocina en los ratones que carecen de clulas T; en esta situacin el IFN-y puede
actuar como un mediador de la inmunidad natural.
Induce a un estado antiviral y es antiproliferativo No obstante, el IFN-y se une a un receptor de
superficie celular nico, diferente aunque estructuralmente relacionado con el que utiliza el IFN
tipo I. Lo ms importante, es que el IFN-y tiene varias propiedades relacionadas con la
inmunorregulacin que las separan funcionalmente del IFN tipo l

LINFOTOXINA
La linfotoxina es una glupoprotena de 21-24 kD que presenta una homologa de
aproximadamente un 30% con el TNF, y compite con l por la unin a los mismos receptores
celulares
La LT la producen exclusivamente los linfocitos T activados, y a menudo se produce junto al IFNy en tales clulas. La LT, humana, al contrario que la TNF, contiene 1 2 oligosacridos unidos
por enlaces N (responsables de la variedad del tamao molecular). Adems, la LT se sintetiza
como una verdadera protena secretora sin regin transmembranosa. Recientemente se ha
descrito un tercer miembro de la familia TNF/LT. El producto gentico llamado provisionalmente
LT-(3 es una protena de superficie celular que se une a la LT para formar un complejo de
superficie que media los efectos de la LT sobre otras clulas.
INTERLEUCINA-10

Es una citodna de 18 kD. Est producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de
inhibir la sntesis de IFN y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina
antiinflamatoria, actuacin que ejerce a travs de la inhibicin de la sntesis de IL-1, IL-6 y TNF
por parte de los macrfagos.
Las 2 actividades principales de la IL-10 son inhibir la produccin de citocinas (es decir, TNF, IL1, quimiocina e IL-2) por los macrfagos, e inhibir las funciones accesorias de los macrfagos en
la activacin de la clula T.
INTERLEUCINA- 5
Es una citocina homodimrica de aproximadamente 40 kD. Es producida por los linfocitos T
activados y acta como factor estimulador de la activacin, crecimiento y diferenciacin de los
linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida
por algunos tumores y particularmente por el cncer de pulmn.
INTERLEUCINA-12
Es una glucoprotena de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son
necesarios para que tenga actividad biolgica. La subunidad p40 tiene cierta homologa con el
dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene homologa con
la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre
linfocitos T de tipo Th1 induce la sntesis de IFN y IL-2, mientras que tambin es capaz de reducir
la produccin de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las clulas Th2.
Factor de inhibicin de la migracin
Es otra de las citocinas que regulan a las clulas efectoras. Una de las primeras investigaciones
de las reacciones inmunitarias mediadas por clulas propuso que la acumulacin del fagocito
mononuclear en los tejidos dependa de la retencin de tales clulas en respuesta a citocinas
producidas a nivel local, que inhiban la motilidad.

MEDIADORES QUIMIOTAXICOS
QUIMIOQUINAS:
Las quimioquinas corresponden a un grupo de pequeas protenas bsicas (8-14 kDa),
secretadas

estructuralmente

relacionadas

que

fueron

inicialmente

descritas

como

molculas inducidas por la inflamacin y capaces de atraer monocitos, neutrfilos y

linfocitos T activados.
Posteriores investigaciones han mostrado que las quimioquinas cumplen un importante
papel en la coordinacin del trfico linfocitario a travs de todo el cuerpo durante la
vigilancia inmune y en la direccin de complejos movimientos celulares durante el desarrollo
y diferenciacin de los linfocitos. Las quimioquinas tambin tienen efectos sobre clulas del
sistema nervioso y el endotelio donde ejercen efectos angiognicos. Dos propiedades
generales caracterizan a estas molculas: no son especie-especficas y son promiscuas en el
uso de sus receptores. No obstante, tambin existen quimioquinas muy especficas. Hasta
ahora se han descrito ms de 50 quimioquinas y en algunos casos la misma molcula ha
sido reportada con nombres diferentes contribuyendo a crear una cierta confusin en este
campo. Por lo tanto, recientemente se ha planteado una nueva clasificacin sistemtica de las
quimioquinas.
Las quimioquinas se clasifican en cuatro familias de acuerdo al nmero y espaciamiento de los
aminocidos cistenas localizados cerca de su extremo amino-terminal.
La familia CC agrupa a las quimioquinas cuyas dos cistenas se encuentran adyacentes, la
familia C presenta una sola cistena y las familias CXC y CX3C corresponden a
quimioquinas cuyas cistenas se encuentran separadas por uno o tres aminocidos,
respectivamente. Las quimioquinas actan a travs de su interaccin con receptores que
poseen siete dominios de transmembrana acoplados a la familia de protenas G
heterotrimricas y la transduccin de la seal de quimiotaxis es mediada por la subunidad Gi
sensible a la toxina de Pertussis. Los receptores de quimioquinas se denominan de la misma
manera que los ligandos seguidos por la letra R y un nmero (CCR1-9, CXCR1-5, XCR1, etc).
Segn la nueva nomenclatura propuesta, las quimioquinas se designan con una letra L
seguida por un nmero correspondiente al nmero del gen que codifica para
quimioquina.

esa

Probablemente la mayora, si no todas, las quimioquinas se han originado por duplicacin


gnica a partir de un gen ancestral. De hecho, los genes de muchas quimioquinas se
encuentran agrupados en ciertas regiones cromosmicas. Un gran nmero de genes de
quimioquinas CC humanas que tienen efectos sobre monocitos se encuentran agrupados en
la regin 17q11.2, mientras que los genes de quimioquinas CXC que actan principalmente
sobre neutrfilos se localizan en la regin cromosmica 4q12-13. No obstante, recientemente
se ha descrito que algunas quimioquinas CXC especficas para linfocitos T (CXCL9, CXCL10
y CXCL11) forman una nueva mini-agrupacin gnica separada de la principal agrupacin
4q12-13. Esta diversificacin reflejara un cierto grado de especializacin funcional desarrollado
a travs de la evolucin.
La duplicacin gnica de las quimioquinas explicara su conservacin entre las especies, la
redundancia de sus funciones y la promiscuidad con que se unen a sus receptores. Es posible
que esta multiplicidad de funciones haya surgido en respuesta a la necesidad de producir una
gran cantidad de factores quimiotcticos que aseguraran el reclutamiento de diferentes tipos
de leucocitos al sitio de la inflamacin.
1.1.

Quimioquinas en la diferenciacin linfocitaria.

En los rganos linfoides primarios (mdula sea para linfocitos B y el timo para linfocitos T)
ocurre la diferenciacin y maduracin de los linfocitos a partir de una clula progenitora
multipotencial.

Recientes

estudios

han

mostrado

que

las

clulas

progenitoras

hematopoyticas (CPH) humanas expresan el receptor CXCR4 y que en experimentos in vitro


son capaces de migrar y de inducir la expresin de molculas de adhesin en respuesta a la
quimioquina CXCL12. Esta quimioquina se ha detectado tempranamente en el hgado fetal
murino

durante

la

colonizacin

de

las

CPH

(da embrionario 10.5-12.5) y decae

abruptamente cuando estas clulas migran desde el hgado hacia la mdula sea (da
embrionario 14.5). A su vez, en la microvasculatura y en las clulas estromales de la mdula
sea es posible detectar CXCL12.
Experimentos genticos han mostrado que ratones que no expresan el gen de CXCL12 el
receptor CXCR4 (CXCR4-/-) mueren perinatalmente y presentan una mielopoyesis y
linfopoyesis de clulas B reducida en el hgado fetal y prcticamente ausente en la mdula
sea. Estos resultados sugieren que CXCL12 es el nico ligando de CXCR4 y son un ejemplo
de especificidad funcional de las quimioquinas. Una vez que las clulas B han terminado su
proceso de maduracin en la mdula sea, ellas abandonan este rgano y salen a la
circulacin perifrica.
Estudios in vitro han mostrado que a partir del estado de diferenciacin descrito como de
clulas B inmaduras, stas comienzan a perder su capacidad de respuesta a

CXCL12 lo que ha sido interpretado como una estrategia para escapar al efecto de
retencin de esta quimioquina y poder as emigrar de la mdula sea.
Por otra parte, la maduracin de los timocitos implica la migracin de estas clulas a travs
de distintos subcompartimentos tmicos que comienza en la regin ms externa de la corteza y
culmina en la mdula tmica. Diversos estudios han mostrado la expresin diferencial de ciertas
quimioquinas y la respuesta tambin diferencial de los timocitos a lo largo de este proceso.
Hasta ahora, en la regin cortical slo se han identificado las quimioquinas CXCL12 y
CCL25. La deteccin de CXCL12 se correlaciona con la alta expresin de su receptor
CXCR4 en timocitos doble positivos (CD4+/CD8+), si bien su accin puede estar sobrepuesta
con otros factores ya que el desarrollo de clulas T ocurre normalmente en los ratones
CXCR4-/-. CCL25 es detectada en clulasdendrticas y epiteliales tmicas en la corteza, en
la mdula e incluso en el timo fetal lo que sugiere que podra participar en el
reclutamiento de clulas progenitoras tmicas. Sin embargo, estudios in vitro han mostrado que
la neutralizacin de CCL25 no influye sobre el poblamiento tmico. Por otro lado, el receptor
de esta quimioquina, CCR9, es expresado por timocitos doble negativos y doble positivos
pero cuando estos linfocitos maduran y se transforman en linfocitos T simple positivos pierden
la expresin de CCR9 y adquieren CCR7 adems de L- selectina. En contraste a la corteza
tmica, varias quimioquinas han sido detectadas en la mdula incluyendo a CCL22, CCL17,
CCL19, CCL21, CCL11 y CXCL16. La participacin de CCL22 y CCL17 es consistente con la
expresin del receptor de estos ligandos, CCR4, en timocitos que han sobrevivido al proceso
de seleccin positiva y que transitan hacia la mdula tmica. En este mismo estado de
maduracin los linfocitos T expresan el receptor CCR7 y muestran una aumentada capacidad
de responder a sus ligandos CCL19 y CCL21. El patrn de expresin de estas dos
ltimas quimioquinas y de su receptor, sugiere que ellos estn implicados en la organizacin
celular tmica atrayendo a los linfocitos T haca las vas de salida del timo.
1.2.

Quimioquinas en la recirculacin de los linfocitos a travs de los rganos


linfoides secundarios.

Una vez que los linfocitos B y T maduros constantemente a travs de los rganos
linfoides secundarios (OLS) en bsqueda de antgeno. Para que esto ocurra, los linfocitos
deben interactuar con las clulas endoteliales columnares (HEV) de las vnulas post-capilares
ubicadas dentro del OLS y luego transmigrar hacia su interior. La sospecha que las
quimioquinas podran participar en este proceso provino de resultados que mostraron que
la toxina de Pertussis, un inhibidor de protenas G,

bloqueaba la adhesin de leucocitos al endotelio. Estudios posteriores demostraron que las


quimioquinas median la activacin de las integrinas hacia un estado conformacional de
mayor afinidad, evento crucial en la obtencin de una adhesin ms firme entre linfocito
y endotelio. La quimioquina CCL21 es detectada con gran intensidad por HEVs de los
ndulos linfticos y de las placas de Peyer y su importancia en el "homing" de linfocitos a
OLS est basada en el estudio de ratones plt. Debido a una mutacin espontnea an
desconocida, las HEVs de estos ratones no pueden expresar el gen de CCL21 y sus
ndulos linfticos y placas de Peyer muestran un reducido nmeros de clulas T. Adems,
la adhesin a HEVs y el "homing" de linfocitos T a los OLS puede ser restaurado despus
de que estos ratones plt son inyectados subcutneamente con CCL21. Se ha determinado
que el receptor de esta quimioquina corresponde a CCR7 el cual es expresado por linfocitos
T vrgenes. Consecuentemente, los ratones CCR7-/- presentan el mismo fenotipo que los
ratones plt, es decir, deficiente nmero de linfocitos T en los ndulos linfticos. En el
modelo murino existen tres quimioquinas capaces de unir a CCR7: dos isoformas de
CCL21, las cuales slo difieren en un slo aminocido (serina por leucina en la posicin 65)
y CCL19, pero solamente la isoforma CCL21/serina no es expresada en los ratones plt.
Esto

significa

que a

pesar

de

la

(CCL21/leucina y CCL19) nicamente

presencia de los otros

ligandos para CCR7

CCL21/serina puede mediar la migracin de

linfocitos T a los ndulos linfticos. Una posible explicacin para este resultado es que los
otros dos ligandos no sean expresados en el lugar ms apropiado para llevar a cabo la
extravasacin o que cada ligando transduzca diferentes seales a travs del mismo
receptor. En este caso, CCL21/serina correspondera a otro ejemplo de especificidad de
las quimioquinas. Otra interesante observacin rescatada de los ratones plt es que la
recirculacin de linfocitos B a los rganos linfoides secundarios no se ve afectado, lo
que significara que la adhesin de las clulas B a las HEVs no depende de CCL21. Esto
es corroborado por el hecho de que en ratones normales las clulas B se adhieren a una
regin de las HEVs en la cual no ha sido detectada CCL21 y a la cual no se adhieren los
linfocitos T. Por lo tanto, la expresin topolgica diferencial de quimioquinas podra ser el
inicio de la segregacin de linfocitos haca las zonas B y T de los OLS, proceso en el
cual participan otras quimioquinas. Por otra parte, se ha mostrado que las clulas B de
ratones impedidos de expresar el receptor CXCR5 son incapaces de migrar desde la zona
rica en clulas T haca la zona folicular B en el bazo y en las placas de Peyer. En amgdalas
inflamadas este receptor es expresado por una poblacin particular de linfocitos T de ayuda
que asisten a las clulas B en la produccin de anticuerpos.
El ligando para este receptor, CXCL13, ha sido detectado en el manto folicular y en las
HEVs foliculares pero no en la zona T.
Por lo tanto, en el folculo del OLS, la quimioquina CXCL13 podra facilitar la interaccin de
clulas B-T necesaria para una eficiente respuesta inmune.

Los ratones deficientes en la expresin de CXCR5 como de CCR7 presentan una


severa desorganizacin de los OLS, lo que significa que las quimioquinas son
fundamentales en el desarrollo y mantencin de microambientes localizados dentro de los
tejidos linfoides (zonas B y T).
1.3.

Quimioquinas en el "homing" de los linfocitos a sitios efectores perifricos.

A diferencia de los linfocitos T vrgenes que migran azarosamente a travs de todo el


cuerpo, los linfocitos T de memoria/efectores presentan una migracin preferencial y
selectiva haca los sitios efectores perifricos, proceso conocido como "homing". Estudios
recientes han demostrado que las quimioquinas podran jugar un papel importante en el
"homing" de los linfocitos a tejidos tales como la piel (tejido cutneo) e intestino (tejido
mucoso). Las clulas T de memorias cutneas se caracterizan por la expresin de un
antgeno

llamado

CLA,

mientras

que

los

linfocitos

de

memoria

que

migran

preferencialmente al tejido intestinal expresan la integrina 47 como marcador especfico.


Se ha determinado que el receptor de quimioquina CCR4 es expresado en altos niveles en
linfocitos T CLA+ pero est prcticamente ausente en linfocitos T 47. A su vez, el ligando
de CCR4, la quimioquina CCL17, ha sido detectada en clulas endoteliales de vnulas de
la piel inflamada, pero no en vnulas de la lmina propia de la mucosa intestinal. Otra
quimioquina, llamada CCL27 tambin es capaz de promover la migracin de linfocitos T
de memoria a la piel a travs de su interaccin con el receptor CCR10, el cual es
expresado

por

las

clulas

de

Langerhans,

melanocitos,

fibroblastos

clulas

endoteliales de la microvasculatura dermal. Por otro lado, el receptor CCR9 es


expresado especficamente por linfocitos T de memoria 47 hi con homing preferencial
hacia

el

tejido

intestinal

no

por

los

linfocitos

de

memorias

cutneos.

Consecuentemente, tan slo los linfocitos T 47hi responden a la quimioquina CCL25,


ligando de CCR9, aunque solamente se ha podido detectar la expresin del mRNA de
CCL25 en el intestino.

1.4.

Quimioquinas y enfermedades.

Las quimioquinas pueden ser divididas en dos categoras. La primera corresponde a las
quimioquinas constitutivas u homeostticas responsables del trfico linfocitario basal y de
la mantencin y estructuracin de los rganos linfoides. La segunda categora est
integrada por las quimioquinas inducibles o inflamatorias que son expresadas en
respuesta a un estmulo o estrs fisiolgico.
Esta induccin puede significar un aumento en el nivel de expresin del mRNA de una
quimioquina de hasta 300 veces en pocas horas de activacin. Sin embargo, una alta
expresin de quimioquinas puede ser la causa de una descontrolada activacin celular y

provocar un dao tisular o enfermedad. De hecho, existe una estrecha relacin entre la
expresin de ciertas quimioquinas y enfermedades asociadas con la infiltracin de
leucocitos. En seres humanos la relacin ms irrefutable se encuentra en el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), mientras que para otras patologas la asociacin ha
sido inferida de modelos animales.
En el SIDA se ha demostrado que el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) requiere
de CD4 y los receptores de las quimioquinas CXCR4 y CCR5 para infectar una clula .
Este hallazgo provino de la identificacin de una delecin de 32 nucletidos en el receptor
de quimioquina CCR5 que protege contra el SIDA a individuos homozigotos y frena la
progresin de la enfermedad en personas heterozigotas. Los receptores CCR5 y CXCR4
definen diferentes poblaciones de clulas T (de memoria y vrgenes, respectivamente) lo
que probablemente est relacionado con los diferentes tropismos celulares del virus
(macrfagos y clulas T) y con su utilizacin en diferentes estados de la enfermedad
(CCR5 en estados tempranos y CXCR4 en estados tardos).
Otra enfermedad relacionada con la expresin de ciertas quimioquinas es la esclerosis
mltiple

(EM).

Esta es

una

enfermedad

autoinmune,

neuroinflamatoria

crnica y

recurrente, en la cual el reconocimiento de un autoantgeno presente en las fibras


nerviosas recluta a linfocitos T y macrfagos hacia el sistema nervioso central. Esta
enfermedad tiene perodos de remisin lo que implica la existencia de mecanismos
inmunes de regulacin. El modelo animal para estudiar la EM es la Encefalomielitis
Alrgica Experimental (EAE), la cual puede ser inducida en ratones mediante la
inmunizacin con antgenos derivados de la mielina. Utilizando este modelo se ha
encontrado una correlacin entre las lesiones

inflamatorias provocadas por esta

enfermedad y la deteccin de las quimioquinas CCL5, CCL3, CCL4, CXCL10 y CCL2. La


utilizacin de anticuerpos neutralizantes anti-CCL3 sugiere que el desarrollo de lesiones
inflamatorias agudas est asociado a CCL3, mientras que CCL2 participara en la
reincidencia de la enfermedad. A pesar de algunos resultados discrepantes obtenidos con
ratones knock out para la expresin de estas quimioquinas y de sus receptores, pareciera
ser que CCL2, su receptor CCR2 y, en menor extensin CCL3 y CCR1, participaran
activamente en el desarrollo de esta enfermedad.
En humanos se ha encontrado que el lquido cefalorraqudeo de pacientes con EM en
estado de reincidencia o de ataque activo contiene grandes cantidades de CCL3, CXCL10,

CXCL9 y CCL5. El anlisis de las clulas T presentes en el

lquido cefalorraqudeo

demostr que estas expresaban CXCR3 y CCR5. Asimismo, se han detectado CCL2,
CCL7, CCL8, CXCL10 y CXCL9 dentro de las lesiones activas de cerebros autopsiados de
pacientes con EM. Consistente con estos resultados se encontr que macrfagos,
microglia y linfocitos T activados expresaban los receptores CCR2 y CCR5, mientras que
los astrocitos reactivos presentaban CCR3 y CCR5.
Una creciente serie de evidencias ha demostrado

que la

formacin de placas

ateroesclerticas son el resultado de una respuesta inflamatoria al dao arterial producido


por la hipercolesterolemia o la hipertensin. Utilizando modelos experimentales de esta
enfermedad, se ha observado que ratones CCL2-/- presentan 65-85% menos acumulacin
de lpidos en las arterias que el ratn que expresa CCL2. Similares resultados fueron
obtenidos al utilizar ratones con una deficiencia en la expresin del receptor de CCL2
(CCR2). En todos los casos, se observ una disminucin en el contenido de macrfagos
de la pared arterial. Esto sugiere que bajo condiciones de hipercolesterolemia, CCL2
podra participar en la quimioatraccin de monocitos que expresen CCR2 hacia los sitios
de formacin de la placa ateroesclertica. En concordancia con estos resultados, en un
modelo de ratn con hipertensin inducida experimentalmente se observ que CCR2 es
requerido para la infiltracin de macrfagos hacia la pared arterial. La extrapolacin de
estos hallazgos a los seres humanos est fundamentalmente basada en la deteccin de
las quimioquinas CCL2, CCL5, CCL3 y CCL11 en las placas ateroesclerticas de
pacientes que sufren de esta enfermedad.
En la artritis reumatoides se ha encontrado una variedad de quimioquinas que incluyen a
CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8 y CXCL10 en el fluido sinovial de las articulaciones
comprometidas.
Estas quimioquinas han sido detectadas en clulas sinoviales y en los leucocitos
infiltrantes. A su vez, en las clulas infiltrantes se ha detectado la presencia de los
receptores CCR2, CCR5, CXCR2 y CXCR3. Al igual que en el SIDA se ha asociado la
presencia del alelo de CCR5 que posee una delecin de 32 nucletidos con una
progresin menos severa de la artritis. En el desarrollo del cncer las quimioquinas podran
cumplir varias funciones potenciadoras.
En primer lugar, se ha observado que las propias clulas tumorales pueden secretar
factores quimiotcticos de leucocitos, particularmente CCL2, los cuales pueden representar
una importante fuente de factores angiognicos. De hecho, en cncer de mama se ha
correlacionado el grado de infiltracin de los macrfagos con la vascularidad del tejido
invadido.
En segundo lugar, las mismas quimioquinas pueden actuar como

factores de crecimiento para las clulas tumorales. As por ejemplo, CXCL1 estimula la
proliferacin de lneas celulares pancreticas y de melanoma mientras que CXCL8 tiene el
mismo efecto sobre clulas tumorales de pulmn. Por otro lado, la presencia de leucocitos
asociados al tumor podra reflejar el intento fallido del sistema inmune por eliminar el
cncer. Siguiendo esta idea se han desarrollado varios trabajos con CCL2, CCL5, CCL1,
CCL20, CCL21, CXCL10 y XCL1 con la finalidad de utilizarlas en la generacin de una
respuesta inmune antitumoral ms potente.
Finalmente, las quimioquinas podran participar en la metstasis del tumor. Varios tipos
celulares malignos expresan receptores de quimioquinas lo que les permitira, una vez
alcanzada la circulacin, migrar en respuesta a sus ligandos presentes en clulas de otros
rganos o tejidos.
1.5.

Quimioquinas y terapia.

Debido a la importante funcin que las quimioquinas cumplen en diversos aspectos de la


respuesta inmune y a su participacin en graves patologas, varios estudios se han orientado
a la bsqueda de antagonistas de quimioquinas con potenciales aplicaciones teraputicas. La
delecin de los primeros ocho aminocidos de CCL5 o de CCL2 origina protenas
incapaces de producir quimiotaxis. Asimismo, la extensin de la regin amino-terminal mediante
la retencin de la metionina inicial de CCL5 recombinante (Met-RANTES) o la adicin
qumica del radical aminoxipentano a la serina amino- terminal de CCL5 (AOP-RANTES)
genera dos potentes antagonistas de esta quimioquina. Tambin ha resultado interesante el
empleo de un inhibidor viral de quimioquinas de la familia CC (vCCI) utilizado por los Poxvirus
para evadir la respuesta inmune. Los efectos de estos antagonistas han sido probados in
vitro o en modelos animales de experimentacin para algunas enfermedades relacionadas
con la expresin de quimioquinas.
Se ha mostrado que Met-RANTES reduce la extensin y severidad de la artritis reumatoidea.
Adems, este antagonista es capaz de inhibir la liberacin de radicales libres de eosinfilos
activados por quimioquinas, por lo que potencialmente podra ser usado en enfermedades
asociadas a una infiltracin de este tipo de leucocitos, tal como el asma alrgica.
Adicionalmente, en este tipo de patologas podra emplearse el inhibidor viral de quimioquinas
vCCI, el cual provoca una notable mejora de la funcin pulmonar y una disminucin de la
inflamacin de la va area y del parnquima pulmonar en modelos de ratn con asma
inducida por alergeno. Por otra parte, AOP-RANTES ha resultado

ser un potente inhibidor de la infeccin de clulas mononucleares de sangre perifrica


por VIH-1 y de la replicacin de este virus en macrfagos. En el caso de los
antagonistas de CCL2, basados en la delecin de aminocidos de su regin amino
terminal, se ha determinado que stos son capaces de retrasar la aparicin de la artritis
o de reducir sus sntomas en modelos de ratones MRL-lpr. La transfeccin in vivo del
cDNA de uno de los antagonistas de CCL2 (7ND) ha sido usado como terapia gnica
contra la ateroesclerosis suprimiendo el reclutamiento de monocitos hacia los vasos
sanguneos coronarios.
Finalmente, se ha observado que inhibidores de la biosntesis del colesterol utilizados
ampliamente como drogas en la prevencin de enfermedades cardiovasculares tambin
inhiben la produccin de CCL2. Esto significa que parte de los efectos benficos de
estas drogas tambin provienen de su accin anti-inflamatoria y que los inhibidores de
quimioquinas representan innovadoras herramientas farmacolgicas para la prevencin
de enfermedades cardiovasculares.

MEDIADORES DE LA HEMATOPOYESIS
Las citocinas actan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas en procesos
tisulares no inmunolgicos como, hematopoyesis, remodelacin sea y en sitios diversos
tales como el desarrollo embrionario fetal. Las clulas progenitoras hematolgicas
dependen esencialmente del micro-ambiente de la mdula sea finamente regulado por
citocinas secretadas principalmente por (clulas estromales) para controlar su
diferenciacin y proliferacin hacia clulas sanguneas maduras, aunque es difcil
clasificarlas por su sobreposicin funcional.
Algunas de las citocinas generadas durante la inmunidad natural y las respuestas
inmunitarias inducidas por antgenos especficos, tienen potentes efectos estimuladores
para la proliferacin y diferenciacin de las clulas progenitoras de la mdula sea. De
este modo, las reacciones inmunitarias e inflamatorias, que consumen leucocitos, tambin
estimulan la produccin de leucocitos nuevos que reemplacen a las clulas inflamatorias.
Todas las poblaciones de leucocitos maduros surgen a consecuencia de una expansin
progresiva, y de una diferenciacin irreversible de la progenie de clulas madre
pluripotenciales autorrenovables.

Las citocinas que estimulan la expansin y diferenciacin de las clulas progenitoras de la


mdula sea, se denomina Factores Estimuladores de Colonias, porque se suelen
analizar en funcin de su capacidad para estimular la formacin de colonias celulares de
los cultivos de mdula sea. Estas colonias de clulas maduran , adquiriendo
caractersticas de lneas de clulas especficas (por ejemplo, granulocitos, fagocitos
mononucleares).
Estas citoquinas que estimulan la proliferacin y diferenciacin de los leucocitos
inmaduros (hematopoyesis) son:

Ligando de c-kit
La clula madre pluripotencial expresa un receptor de tirosn cinasa en la membrana que
se ha identificado como el producto proteico del oncogn celular cKIT. La porcin
extracelular de este receptor contiene 5 dominios de Ig. A la citocina que interacta con
este receptor se le ha llamado Ligando de c-KIT y tambin se le denomina factor de la
clula madre.
El ligando de c-KIT se sintetiza en las clulas estromales de la mdula sea (incluidos los
adipocitos. Los fibroblastos y las clulas endoteliales) en dos formas:

Protena transmembranosa de aproximadamente 27 kD


Protena secretada de aproximadamente 24 kD.
Interleucina-3
Tambin conocido como factor estimulante de colonias de mltiples lneas (multi-CSF) es
un producto de 20 a 26 kD de las clulas T CD4+ que acta sobre la mayor parte de los
progenitores de la mdula sea inmaduros, y que promueve la expansin de clulas que
se diferencian en todos los tipos de clulas maduras conocidos. Es producida
fundamentalmente por los linfocitos T e interviene en los estadios iniciales de la
hematopoyesis, estimulando el crecimiento y la diferenciacin de las clulas precursoras
hematopoyticas.
Tambin promueve la proliferacin y el desarrollo de los mastocitos a partir de
progenitores de mdula sea, una accin aumentada por la IL-4. La IL-3 es producida por
las clulas T cooperadoras CD4+ de los subgrupos TH1 yTH2. La IL-3 humana se ha
identificado mediante la clonacin de DNA complementario (DNAc) de una molcula
homologa a la IL-3 de ratn. Aunque la citocina 3 es sintetizada por algunos clones de
clulas T humanas, ha sido ms arduo establecer la funcin de esta citocina en sistemas
experimentales de hematopoyesis en seres humanos. De hecho, muchas acciones
atribuidas a la IL- 3 mrida parece que las realiza el CSF de granulocitos macrfago
humano.
Factor estimulador de colonias de granulocitos - macrofagos.
Es una glucoprotena de 22 kD sintetizada por las clulas T activadas y por los fagocitos
mononucleares activados, las clulas endoteliales y los fibroblastos. El GM-CSF es un
miembro de la familia de citocinas de 4 hlices. Su receptor consta de una subunidad
nica y una subunidad transductora de la seal 150 KD. Como se dijo antes, esta ltima
subunidad la comparte el receptor de la IL-5, y en los seres humanos pero no en los
ratones, el receptor de la IL-3.
Se ha utilizado GM-CSF recombinante para estimular la medula sea de pacientes con
defectos en la hematopoyesis, y para estimular la recuperacin de la medula sea tras la
quimioterapia citotxica o en el trasplante de la medula sea.

Factor estimulador de colonias de monocitos


Tambin llamado CSF-1, es sintetizado por la macrfagos y por las clulas endoteliales y
los fibroblastos. El polipptido secretado tienen aproximadamente 40 Kd y forma un
dmero estable. El receptor del M-CSF se relaciona estructuralmente con el c-KIT.
Es un factor de crecimiento, diferenciacin y activacin para macrfagos y sus clulas
progenitoras. Este es producido por mltiples fuentes, incluyendo linfocitos monocitos,
clulas endoteliales, mioblastos y osteoblastos. Esta citoquina puede ser producida como
una molcula soluble o una molcula de membrana. Contiene 5 dominios de
inmunoglobulinas extracelulares y una tirosn cinasa intracelular.
Factor estimulador de colonias de granulocitos
Es sintetizado por las mismas clulas que hacen el GM CSF. El polipptido secretado
tiene aproximadamente 19 kD y probablemente forma un dmero. El G CSF es un
mimbro de la familia de citocinas de 4 hlices alfa.
Acta bsicamente sobre progenitores de mdula sea ya comprometidos en el desarrollo
a granulocitos, de nuevo una poblacin ms madura que la que responde al GM CSF
puede actuar a distancia, la maduracin de los neutrfilos y su liberacin de la medula
sea estn muy influidos por las reacciones inflamatorias que se producen en la periferia,
fuera de la medula.
Interleucina-7
Es una citocina de unos 25 kDa, secretada por las clulas estromales de la medula que
acta sobre progenitores hematopoyticos comprometidos en la celula B. Asimismo, tiene
actividad antitumoral, al aumentar la produccin de linfocitos T citotxicos y de clulas NK.
La mayor parte de los modelos de hematopoyesis sugieren que los progenitores de los
linfocitos se diferencian a partir de una celula madre comn muy precozmente en su
maduracin de forma que la IL-7 acta probablemente sobre clulas al mismo nivel de
desarrollo que la IL-3.

Estudios recientes sugieren que la IL-7 puede tambin estimular la proliferacin de los
precursores de las clulas T CD4 Y CD8 inmaduras en el timo. Esto se basa en
experimentos in vitro y se desconoce el origen celular de la IL-7 en el timo.
Otras citocinas estimuladoras de colonias
La IL-9 es una protena de 30 a 40 kD que apoya la proliferacin de algunas lneas de
clulas T y de los progenitores en la medula sea de los mastocitos.
Sin embargo, no se sabe si la IL-9 tienen algn efecto sobre los linfocitos normales
(diferentes de las lneas celulares) o si acta en la regulacin de las respuestas
inmunitarias o en la hematopoyesis in vitro.
La IL-11 es una citocina de aproximadamente 20 kD producida por las clulas estromales
de la medula sea, especialmente tras su activacin.
La IL-11 estimula la megacariopoyesis y podra ser eficaz a nivel teraputico en pacientes
con dficit plaquetario. Tambin potencia el desarrollo de los macrfagos y quizs de otras
lneas celulares a partir de precursores medulares.

Hematopoyesis. IL-1 (estimula hematopoyesis), IL-2 (activa crecimiento de linfocitos B y


T), IL-3 (estimula la produccin multilineal de clulas en mdula sea), IL-5 (induce
proliferacin y activacin de eosinfilos), IL-6 (activa diferenciacin de T, B y produccin
de plaquetas), IL-7 (induce proliferacin de linfocitos), IL-11 (produccin de plaquetas), G-

CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), M-CSF (factor estimulante de


colonias de monocitos), FNT (inhibe la hematopoyesis).
-Citoquinas supresoras de la hematopoyesis:

Las citoquinas involucradas como

molculas supresoras de la hematopoyesis son: lactoferrina, la subunidad H de ferritina,


las prostaglandinas E1 y E2, TNF-, TNF-, IFN-a, IFN-, IFN-, TGF-, inhibina y
algunos miembros de la familia de las quimioquinas.

LOS EFECTOS ADVERSOS DE LAS CITOQUINAS


Como hemos visto anteriormente las citoquinas van a tener un importante papel en la
regulacin de diferentes funciones del organismo. Sin embargo, algunas de ellas debido a
su capacidad de ejercer efectos biolgicos diferentes, al actuar sobre distintos tipos
celulares van a tener un efecto adverso sobre el organismo.
Como ejemplos tenemos:
La IL-6, que aunque juega un papel muy importante en la respuesta inflamatoria y en el
establecimiento de la respuesta inmune innata, tambin puede inducir resorcin sea,
atrofia muscular, anemia y desencadenar una coagulopata de consumo.
La IL-4, que juega un papel clave en los fenmenos de inmunosupresin, pero que al
mismo tiempo se ha relacionado con el desarrollo de los procesos alrgicos, ya que
induce la produccin de IgE por los linfocitos B.

IL-1

Efectos adversos de las principales citoquinas


Fiebre, acidosis metablica, leucopenia, trombocitopenia, hemorragias,

IL-4
IL-6
TNF-

edema pulmonar
Desarrollo de procesos alrgicos
Resorcin sea, atrofia muscular, anemia, coagulopata de consumo
Fiebre, acidosis metablica, leucopenia, trombocitopenia, hemorragias,

IFN-

edema pulmonar
Efecto sinrgico con endotoxinas bacterianas

Pero adems, los efectos adversos de las citoquinas pueden ser el resultado de la
respuesta del organismo frente a un patgeno. As, las citoquinas juegan un papel muy
importante en la patogenia del shock que se instaura tras la liberacin de exotoxinas o
endotoxinas bacterianas en el transcurso de infecciones locales o sistmicas, ya que
estas toxinas bacterianas inducen la produccin y liberacin, entre otros mediadores
inflamatorios, del TNF-alfa y de la IL-1beta, que de forma sinrgica estimulan la respuesta
inflamatoria aguda. Posteriormente, otras citoquinas, como la IL-4, IL-8 o la IL-10, van a
controlar la intensidad de esta respuesta inflamatoria. El desenlace de este equilibrio entre
estos dos grupos de citoquinas es lo que determina las manifestaciones clnicas y el
desenlace del proceso sptico. As, si en el proceso sptico predominan los niveles de
citoquinas pro-inflamatorias (TNF-alfa, IL-1 beta) se producir el shock sptico y la muerte
del individuo. Ya que el estado de shock, que se instaura en el proceso sptico, es una
consecuencia de la alta concentracin srica de las citoquinas pro-inflamatorias, ya que
tanto el TNF-alfa como la IL-1 beta, inducen la aparicin de la fiebre, de la acidosis
metablica, de la leucopenia y trombocitopenia, as como de las hemorragias y del edema
pulmonar.
Pero no solo estas citoquinas tiene efectos adversos en los procesos spticos, ya que
otras citoquinas como el IFN-gamma va a incrementar los efectos adversos de las
citoquinas pro-inflamatorias, al activar a los macrfagos y al estimular la produccin de
anticuerpos contra los polisacridos de la pared bacteriana, ejerciendo de esta forma un
efecto sinrgico con las endotoxinas bacterianas. Por este motivo, se ha ensayado como
estrategia teraputica el bloqueo del IFN-gamma cuando el shock sptico ya est
instaurado.
Este efecto adverso producido por el desequilibrio de las citoquinas pro- y
antiinflamatorias, en el que predominan una respuesta exagerada del sistema inmune, es
lo que recientemente se ha dado en llamar como tormenta de citoquinas, un fenmeno
que ha cobrado un gran protagonismo en los recientes brotes influenza causados por los
virus H1N1 y H5N1, ya que ha sido esta respuesta inflamatoria exagerada la responsable
de los cuadros clnicos y de la mortalidad observada en el transcurso de las infecciones.
Otros virus, como el del sndrome respiratorio y reproductivo porcino, van a utilizar la
sobreexpresin de citoquinas inmunosupresoras, como la IL-10, como estrategia para
evadir la respuesta inmune o, como en el caso del virus de la Peste Porcina Africana, van
a inducir los fenmenos de apoptosis en los linfocitos, clulas en las que no se replica,

mediante la expresin de TNF alfa, originado de esta forma un estado de


inmunosupresin e impidiendo el desarrollo de una correcta respuesta inmune.
Pero no solo se va a producir un efecto adverso como consecuencia del desequilibrio de
los niveles de determinadas citoquinas ya que, adems, existen algunas citoquinas que se
expresan de forma constitutiva en diferentes rganos como el pulmn, hgado, rin, bazo
o la piel, como la denominada factor inhibitorio de la migracin del macrfago, y que tiene
como funcin la de contrarrestar las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los
glucocorticoides, pero que al mismo tiempo es liberada rpidamente tras la interaccin
con los lipopolisacridos (LPS) de las membranas bacterianas, potenciando su efecto
como estimulador de la liberacin de citoquinas pro-inflamatorias.
Recientemente, se han descritos los denominados superantgenos, que son protenas
microbianas, como las presentes en algunas exotoxinas estafiloccicas, que son capaces
de estimular, sin especificidad antignica, a numerosos linfocitos T CD4+, originando una
enfermedad clnica caracterizada por la liberacin de gran cantidad de citoquinas,
especialmente TNF e IL-2, por los linfocitos T, provocando la instauracin de un shock
txico.

Las citoquinas como herramienta teraputica:


La medicina actual se encuentra frente a un incremento de la resistencia de los patgenos
frente a los antibiticos, una prdida de sensibilidad que es debida al uso indiscriminado
que se ha hecho en muchos casos de los antibiticos.
Por este motivo, la investigacin biomdica ha comenzado a explorar diferentes
alternativas, como la utilizacin de aceites esenciales, con las que estimular y reforzar la
respuesta inmune innata y adaptativa. La influencia y los efectos que tienen algunas
citoquinas sobre el sistema inmune ha sido el motivo de que hoy en da se estn
diseando terapias que incluyen su utilizacin, son las llamadas terapias basadas en la
respuesta inmunolgica. Sin embargo, estas terapias se estn encontrado con diferentes
problemas, algunos de ellos derivados del delicado equilibrio en el que se encuentran las
citoquinas en el organismo, pues como hemos mencionado anteriormente, estas se
encuentran en muy pequeas concentraciones y su combinacin produce diferentes
respuestas inmunolgicas, as mientras que las dosis bajas de IL-2 estimulan a las clulas
natural killer, las dosis altas e intermitentes de esta misma citoquina estimula la

produccin de las clulas CD4+. Por lo que los investigadores se enfrentan al reto de
descubrir sus funciones biolgicas y de cmo administrarlas para alcanzar la respuesta
deseada. Entre las citoquinas utilizadas y comercializadas como agentes teraputicos hoy
en da tenemos:
El eritropoetin-alfa, que es parte de los tratamientos de las anemias de tipo leve o
moderada
El factor estimulante de las colonias de granulocitos, que es utilizado para prevenir los
efectos adversos de los tratamientos frente al VIH o los citomegalovirus, ya que estos
virus suelen causar una neutropenia y, por tanto favorecer las infecciones bacterianas
secundarias.
El interfern alfa, es un antiviral de amplio espectro y se ha probado con xito en el
tratamiento de la hepatitis vrica y del Sarcoma de Kaposi, que est provocado por el virus
del herpes 8 y cuya aparicin est relacionada con el SIDA. Aunque en los ensayos in
vitro el interfern alfa acta contra el VIH, los resultados in vivo han sido contradictorios.
Actualmente se est estudiando su aplicacin en la prevencin de la diabetes y en el
tratamiento de determinados tumores como los melanomas.
La interleuquina 12, su utilizacin se basa en su efecto estimulador de las clulas CD4+,
demostrndose adems que si ests clulas son tratadas con esta citoquina responden
mejor frente a la infeccin por el VIH. Adems, su efecto estimulador de los linfocitos T ha
hecho que se use como potenciador de determinadas vacunas.

IL-12
IL-15
IFN-

Tratamientos en los que se estn utilizando citoquinas


Potenciacin de vacunas
Control de la infeccin por el VIH
Tratamientos antivirales

G-CSF
Eritropoetin-

Tratamiento frente a la neutropenia


Tratamiento de anemias leves y moderadas

Actualmente, se est investigando que efectos podra tener en el tratamiento frente a la


infeccin por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana la utilizacin de diferentes
citoquinas como:
La interleuquina 7: El inters en esta citoquina radica en el hecho de que cuando el
nmero de clulas CD4+ cae por debajo de los lmites normales, como en los casos de la
infeccin por el VIH o por el trasplante de mdula, se produce un aumento de los niveles

de esta citoquina que estimula el timo y la produccin de nuevas clulas CD4+. Sin
embargo, esta citoquina tambin tiene un efecto adverso, ya que se ha demostrado que
es capaz de activar al VIH, una activacin que hara necesaria su administracin junto con
otros frmacos contra este virus.
La interleuquina 15 ya que es un promotor de las clulas CD8+, que juegan un
importante papel en la eliminacin de las clulas infectadas e inhibe la apoptosis de las
clulas activadas inmunolgicamente. En este sentido la utilizacin de esta citoquina se
ha asociado con un mejor control de la infeccin por el VIH.
El interfern-gamma se ha ensayado en el tratamiento de las infecciones simultneas de
tuberculosis y VIH. Sin embargo los resultados obtenidos indican que esta citoquina
tendra un efecto dependiente de la dosis, ya que mientras que en dosis baja s parece
que ayuda a controlar la infeccin por VIH, las dosis altas parecen estimular la replicacin
del virus.
La interleuquina 10 ya que, aunque tiene como principal efecto al disminucin de la
respuesta inmune, se ha observado in vitro que es capaz de provocar una disminucin
de la replicacin del VIH, por lo que se est ensayando una terapia con esta citoquina con
el objetivo de disminuir los niveles de VIH en las personas infectadas por este virus.
Otro campo de investigacin teraputica de las citoquinas es el de los trasplantes de
rganos ya que el rechazo es modulado por la expresin de las citoquinas
proinflamatorias e inmunomoduladoras, por lo que el bloqueo de estas citoquinas o de sus
receptores podra ser una herramienta extremadamente til, ya que al no producirse la
reaccin inflamatoria e inmune, no se producira el rechazo del tejido.

CONCLUSIONES:

El sistema inmunitario innato y adaptativo necesitan de seales de


interrelacin para ejercer una adecuada respuesta inmunitaria, sin estas
sustancias llamadas citocinas pues el sistema inmunitario se vera carente de
especificidad y efectividad. Por lo tanto

estas representan el lenguaje

universal de las clulas, y gracias a ellas las clulas reconocen lo que est
ocurriendo a su alrededor y establecen en consecuencia una respuesta.
Sus funciones son regularla duracin y la amplitud de la respuesta
inmunitaria, tanto innata como especfica, reclutar clulas a la zona en
conflicto (inflamacin), e inducir la generacin de nuevas clulas a partir de los
precursores hematopoyticos.
Las quimiocinas son citocinas quirniotacticas producidas por varios tipos
celulares

(monocitos,

macrfagos,

endoteliales). Sus funciones


respuesta

inmunitaria

linfocitos

T,

celulas

proinflamatorias son independientes de la

adaptativa,

proporcionando, de este modo, una

respuesta primaria frente a una variedad de estmulos.

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