REV CUBANA PLANT MED 1998;3(2):83-8

Metodologa

GUA PARA REALIZAR UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLNICO

CON PRODUCTOS HERBARIOS
Para realizar un ensayo clnico con un medicamento herbario, l o los investigadores (del centro productor generalmente)
deben hacer la solicitud por escrito al Grupo Asesor de Investigaciones de Plantas Medicinales de la Direccin de Ciencia
y Tcnica del MINSAP, con la presentacin de los informes finales de las 4 investigaciones preclnicas fundamentales:
farmacognsticas, farmacolgicas, toxicolgicas y de formas farmacuticas, tambin se puede entregar un informe agrotcnico.
Cuando una de estas investigaciones no se haya efectuado por aparecer publicada con anterioridad en la literatura, deber
remitirse copia de esa informacin.
Una vez evaluados los documentos por el grupo de expertos, y decidida la fase de ensayo clnico que se debe realizar, el
Centro Coordinador de Ensayos Clnicos propondr la o las instituciones donde se efectuar, lo que har conocer a sus
Consejos Cientficos, adems del asesoramiento al investigador principal o dirigente cientfico en la realizacin del protocolo
y sus documentos anexos, segn la gua que se explica a continuacin. El Centro Coordinador tambin formar a los Comits
de Revisin y tica, que evaluarn el proyecto de protocolo una vez concluido.
El protocolo final ser aprobado por el Presidente del Consejo Cientfico de la o las instituciones incluidas y tambin por
el Presidente del Grupo Asesor.

CONTENIDO
INFORMACIN GENERAL
1. Ttulo.
2. Investigadores participantes. Nombres y apellidos, calificaciones, instituciones a que pertenecen y participacin como
dirigente cientfico y ejecutores segn el caso, adems de sus telfonos.
3. Patrocinador. Es el centro que solicita el ensayo, donde se crea y estudia el nuevo producto que se debe evaluar. Agregar
las direcciones y telfonos.
4. Monitor. Nombres y apellidos, calificacin e institucin del que representa al centro que cre el producto; generalmente
es un farmacutico o un qumico. Adicionar direccin y telfono.
5. Bioestadstico(a). Nombres y apellidos, calificacin e institucin a que pertenece.
6. Comit de Revisin y tica. Nombres y apellidos, calificaciones e instituciones a que pertenecen, con sus respectivas
direcciones y telfonos. Los datos sern entregados por el Centro Coordinador de Ensayos Clnicos de Productos Herbarios
del Minsap, el cual los designa.
7. Comit de tica Institucional. Nombres y apellidos y calificaciones de los compaeros que designe la institucin donde se
realizar el ensayo. Adicionar direcciones y telfonos.
8. Del Centro Coordinador de Ensayos Clnicos de Productos Herbarios. Direccin y telfono del centro, adems nombres y
apellidos y calificaciones de los compaeros de la Subcomisin de Ensayos Clnicos encargados de realizar las auditoras,
si fuesen necesarias.
9. Instituciones donde se realizar el ensayo. Direcciones, telfonos y nombres de las instituciones.
10. Estudios preclnicos realizados. Breve informacin sobre los aspectos ms importantes de las investigaciones realizadas:
qumica farmacutica, farmacologa, toxicologa y forma farmacutica.
11. Estudios clnicos realizados. Si se trata de un ensayo clnico F-III, debe haber uno F-II por ejemplo.

JUSTIFICACIN Y OBJETIVOS
1. Datos sobre el problema.
2. Razn(es) para la realizacin del ensayo.
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3. Objetivos: general y especfico.

4. Hiptesis de trabajo.

DEONTOLOGA MDICA
1. Consideraciones ticas generales. Explicar que se realizar el ensayo de acuerdo con lo establecido en la Declaracin de
Helsinki (anexo).
Sealar las dosis que sern utilizadas en el humano, las dosis efectivas encontradas en los estudios de farmacologa y las
dosis txicas de los estudios toxicolgicos; ello permitir hacer un anlisis del consumo diario aceptable. Tambin se
sealarn los efectos adversos que pudieran ocurrir. Incluir que se obtendr el consentimiento por escrito de los individuos
sanos o enfermos (segn la fase), toda vez que reciba la informacin necesaria.
2. Explicacin a las personas que participan en el ensayo. Sealar que se les dar una informacin por escrito (planilla),
donde se explicar en qu consiste la investigacin, los riesgos a que sern sometidos y la utilidad de sta, adems, si estn
de acuerdo la firmarn, de la cual quedar una copia anexa al protocolo. Tambin se detallar cmo recibirn el tratamiento,
adems de hacerles saber que en un momento dado podrn abandonar el ensayo de forma voluntaria sin necesidad de
explicar las causas.
3. Aprobacin del protocolo. Explicar que ser aprobado por el Presidente de la Comisin Asesora de Investigaciones de
Plantas Medicinales del Minsap y por el Consejo Cientfico de las instituciones.

CONCEPCIN GENERAL
1. Tipo de ensayo. Se sealar la fase y lo que se desea conocer; si se har a ciegas, o a doble ciegas, si es aleatorio o no y si ser
en un solo centro o varios, de forma paralela o no.
2. Diseo. Corresponde al tamao de la muestra y los grupos que se deben formar segn el tratamiento (incluye placebo).
3. Mtodo de aleatorizacin:

Si es azar simple o tablas de nmeros aleatorios con un ordenador para la asignacin automtica de los pacientes o
sin ste.
Sealar si fuera a doble ciegas, que la lista aleatoria no la conocer ninguno de los participantes en el ensayo hasta
despus de realizar el anlisis de los resultados por el bioestadstico.

4. Especificacin de otros factores que se pueden introducir para disminuir sesgos:

Si el medicamento herbario y el placebo, en caso de utilizarse (segn la fase), son indistinguibles o no. Explicar.
Ser vigilado un intercambio de medicamentos entre pacientes. Explicar.

SELECCIN DE LOS SUJETOS

1. Especificaciones de los sujetos. Si el universo estar constituido por sujetos sanos (FI) o enfermos que padecen la enfermedad o sntoma que se deben tratar, siempre cubanos y si proceden de consulta externa o del Centro de Urgencias.
2. Criterios de inclusin. Sealar edades, que sean sujetos normales (FI) o que padezcan la enfermedad en cuestin (FII-III) con
algunos datos de sta, y que acepten voluntariamente el ensayo.
3. Criterio de exclusin. Acorde con la enfermedad, efectos adversos que pueda causar el medicamento, embarazo (si no se han
realizado estudios toxicolgicos relacionados), trastornos psiquitricos u otras enfermedades asociadas, crnicas o no,
tratamientos recientes para la enfermedad en cuestin o que alteren la inmunidad. Otros datos que puedan ser incluidos.
4. Criterios de salida. Abandono voluntario, aparicin de algunos de los aspectos que sern criterios de exclusin. Aparicin
de complicaciones que afecten ms la enfermedad de base o adicionales de carcter moderado o grave; estos ltimos sern
relacionados segn el grado de intensidad. Ausencias de mejora de la enfermedad en un perodo que ser sealado como
mximo para el tratamiento con el medicamento del ensayo; debe aparecer como nota.
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TRATAMIENTO
1. Productos que se van a utilizar:
Describir la presentacin del producto, lote, centro donde se elabor y cantidades acorde con el nmero de grupos que
se deben tratar. Tambin cmo sern conservados.
Describir el placebo y a qu grupo se le administrar, si el ensayo no es a ciegas o a doble ciegas.
2. Va de administracin, dosis, posologa y perodo de tratamiento. Tanto el medicamento como del placebo.
3. Reglas para el uso de tratamientos concomitantes. Explicar qu medicamentos no se deben utilizar.
4. Medidas para garantizar la seguridad en la manipulacin de los productos. Sealar quin aplicar el medicamento y
medidas que se deben tomar para evitar errores.
5. Medidas para promover y controlar que se respeten las instrucciones y normas prescritas. Se llevar un modelo de
cumplimiento del tratamiento donde la persona que administra los productos registrar la fecha y firmar para su constancia
(adjuntar impreso como anexo).

EVALUACIN DE LA EFICACIA
1. Parmetros utilizados para medir los efectos y periodicidad de las mediciones:
Conducta frente al paciente. Se darn a conocer las tcnicas de la evaluacin, finalidad y periodicidad, as como breve
descripcin de cada una de ellas.
Forma de medicin de las variables de respuesta: tiempo en que se demora la remisin de los sntomas objetivos y
subjetivos.
Procedimientos para evaluar la calidad de los mtodos de medicin.
2. Criterios de evaluacin. Describir las escalas de clasificacin de la respuesta al final del tratamiento: a)curado, b)
mejorado, c) estable (con mejora o no de sntomas subjetivos) y d) empeorado. Ello estar en relacin con los resultados de
los exmenes diagnsticos, los sntomas clnicos y la intensidad de cada uno.
3. Criterios de fracaso. Explicar.
4. Criterios de xito. Explicar.

REACCIONES ADVERSAS
1. Descripcin, registro y a quin informar:
Enumeracin de aquellas reacciones adversas que puedan presentarse, mtodos para registrar y a quin informar (al
dirigente cientfico, Comit de tica Institucional y al de revisin y tica del Centro Coordinador). Si el ensayo es a
doble ciegas, debe conocerse dnde se guardan los cdigos o claves y cmo puede descifrarse el de este paciente, en caso
de emergencia.
La intensidad de las reacciones adversas segn la clasificacin de la OMS podrn ser mortal; grave: la reaccin amenaza
directamente la vida del paciente; moderada: el paciente necesita de atencin urgente sin riesgo de vida, y leve: las
dems reacciones.
Las reacciones adversas, si se presentan, sern bien detalladas en la planilla correspondiente.
2. Medidas de tratamiento. Sealar medicamentos y dosis para combatir aquellas reacciones acorde con su naturaleza e
intensidad. Definir si el sujeto deba abandonar o no el ensayo. El personal estar debidamente preparado para la deteccin
precoz e indicar su tratamiento correcto en tiempo y forma. Ello ser bien explicado en el taller a realizar con los ejecutores.

TRATAMIENTO DE LOS DATOS REGISTRADOS

1. Planillas de recogida de datos:
Planilla de consentimiento del paciente. Debe explicar en forma resumida el objetivo del ensayo, los efectos favorables
y adversos, la voluntariedad de ste y la posibilidad de salida sin que ello afecte la relacin mdico-paciente futura.
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 Planilla de sujetos incluidos y no incluidos. Relacionarlos y sealar el motivo de no inclusin.

Planilla de evaluacin inicial. Tendr los datos generales del sujeto, con el nmero de inclusin, cdigo, historia clnica,
evaluacin inicial antes del tratamiento y datos sobre inclusin y exclusin.
Planilla del cumplimiento del tratamiento. Tendr los datos generales del paciente, cdigo y nmero de historia clnica.
En ella debe reflejarse el cumplimiento segn horario y la firma de quien administra el medicamento.
Planilla de evaluaciones peridicas, reacciones adversas y tratamientos adicionales. Tendr los datos generales del
paciente, cdigo, nmero de historia clnica y las distintas evoluciones, cuya frecuencia variar segn se establezca.
Tambin las reacciones adversas y los tratamientos indicados.
Planilla de evaluacin final. La evaluacin final se expresar segn la escala de clasificacin de la respuesta (criterios de
evaluacin). Incluye tambin las salidas del ensayo, causa de interrupcin del tratamiento y abandono durante el seguimiento. Un ejemplar de cada una de estas planillas sern anexadas al protocolo.
2. Manejo de la informacin. Sealar si se crear o no una base de datos, que permita su manipulacin para el anlisis
estadstico, y el centro que lo realizar. Se sealar adems el sistema automatizado que se utilizar para el procesamiento
estadstico especfico de las pruebas.
3. Conservacin de la informacin. Explicar quin, dnde y porqu tiempo sern conservados los datos y las bases de datos,
historias clnicas u otras informaciones.

ESTADSTICA
1. Muestra. Mtodo para calcular el tamao muestral; error , error b y diferencia esperada entre esquema de tratamiento
experimental y tratamiento control, segn los resultados farmacolgicos y otros elementos como la historia natural de la
enfermedad u otros.
2. Anlisis estadstico. Sealar el o los mtodos estadsticos que se deben emplear, niveles de significacin y potencia.

CALENDARIO GENERAL
1. Fecha de presentacin del protocolo al Comit de Revisin.
2 Fecha de realizacin del taller y reclutamiento. Para la discusin del protocolo con todas las partes que intervendrn en la
investigacin y que se comprometern con ella.
3. Fechas del inicio y conclusin del ensayo:

Tiempo de inclusin de los pacientes.

Procesamiento de la informacin y anlisis de los resultados.
Escritura del informe final. Segn las Normas de Vancouver para su publicacin.
Entrega del informe final.

CONSIDERACIONES PRCTICAS
1. Deberes y responsabilidades:

De los investigadores.
Protocolo.
Control de medicamentos durante la investigacin.
Conduccin del estudio.
Consentimiento del paciente debidamente informado.
Reacciones adversas y tratamiento durante el estudio.
Documentacin.
Del Centro de produccin de medicamentos herbarios a ensayar. Este centro casi siempre solicita el ensayo clnico y
acta como patrocinador. Ofrecer los datos sobre el producto que se debe ensayar, incluyendo su control de calidad y
estabilidad.
De los monitores
Del centro productor. Supervisa la marcha del estudio teraputico y controla las condiciones de almacenamiento del
producto herbario.

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 Del procesamiento de datos. Crear las bases de datos.

De bioestadsticas. Garantizar el tratamiento estadstico y participar en la evaluacin final de los resultados.
2. Procedimientos prcticos que se deben seguir
Identificacin de los pacientes. Explicar cmo ser el cdigo de identificacin, el cual figurar en los diferentes
documentos y medicamentos.
Procedimientos de exmenes complementarios. Se explicar aquellos que no sean los de uso corriente; tambin se
consignarn las extracciones de sangre (nmero y cantidad) u otras manipulaciones que generen molestias al paciente.
Procedimientos con las planillas. Sern llenadas por los investigadores en el momento oportuno para cada una en
particular (se utilizar tinta).
Procedimientos para establecer comunicacin con los investigadores, monitores y centro coordinador de ensayos
clnicos de productos herbarios. En el apartado 1 (informacin general) aparecen los telfonos y direcciones de las
personas y de los centros donde avisar en caso de ocurrir reacciones adversas, necesidad de medicamentos u otros.
Flujo de documentacin y medicamentos. Se detallar quin, dnde y cmo ser el responsable de las planillas y su
distribucin, as como de la forma que ser distribuido el medicamento.
3. Confidencialidad de la informacin. Tanto el promotor como los investigadores y monitores convienen en no publicar ni
dar resultados sin el consentimiento por escrito de ambas partes. No se revelarn los datos personales de los pacientes
cuando se den a conocer los resultados.
4. Recursos necesarios. Incluye recursos humanos, materiales y medicamentos. Explicar y aadir anlisis econmico y
financiamiento.
5. Referencias bibliogrficas. Segn las Normas de Vancouver.

NOTAS FINALES
Como anexos al protocolo estarn incluidas las planillas ya sealadas y otros documentos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Planilla de consentimiento del paciente que debe participar en el ensayo clnico.

Planilla de sujetos incluidos y no incluidos.
Planilla de evaluacin inicial.
Planilla de cumplimiento de tratamiento.
Planilla de evaluaciones peridicas, reacciones adversas y tratamientos adicionales.
Planilla de evaluacin final.
Principios de la declaracin de Helsinki.
Control semntico.
Comunicacin al rea de salud (mdico de la familia y/o director del policlnico) para las visitas programadas de seguimiento).

Aclaracin: En la cartula del protocolo en su borde izquierdo aparecer la firma de aprobacin del Presidente del Consejo
Cientfico de la Institucin(es) y en el extremo derecho, la firma del Presidente de la Comisin Asesora de Plantas Medicinales
del Minsap; debajo de los pies de firmas, el nombre de la Institucin(es) que patrocina el ensayo; en el centro aparecer,
Protocolo de ensayo clnico y en la lnea inferior su ttulo. En el borde inferior y centro de la cartula se pondr la ciudad y
debajo el ao.

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ANEXO

DECLARACIN DE HELSINKI. RECOMENDACIONES

PARA GUIAR A LOS MDICOS EN LA INVESTIGACIN BIOMDICA
DE LOS SERES HUMANOS 1
PRINCIPIOS BSICOS
1. La investigacin biomdica en seres humanos debe concordar con los principios cientficos generalmente aceptados y debe
basarse en experimentos de laboratorio y en animales bien realizados, as como en un conocimiento profundo de la literatura
cientfica pertinente.
2. El diseo y la ejecucin de cada procedimiento experimental en seres humanos debe formularse de forma clara en un
protocolo experimental que se remitir para consideracin, comentarios y asesoramiento a un comit independiente del
investigador de la entidad patrocinadora, con la condicin de que dicho comit se ajuste a las leyes y reglamentos del pas
que lleve a cabo el experimento.
3. La investigacin biomdica en seres humanos debe ser realizada slo por personas cientficamente calificadas bajo la
supervisin de un profesional mdico competente. La responsabilidad respecto al sujeto humano debe ser siempre del
personal mdico calificado, nunca del individuo sujeto a la investigacin, aunque haya otorgado su consentimiento.
4. La investigacin biomdica en seres humanos no puede realizarse legtimamente, a menos que la importancia de su objetivo
est en proporcin con el riesgo que corre el sujeto.
5. Cada proyecto de investigacin biomdica en seres humanos debe ser precedido por una valoracin cuidadosa de los
riesgos predecibles para el individuo frente a los posibles beneficios para l o para otros. La preocupacin por el inters del
individuo debe prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad.
6. El derecho a la integridad del ser humano, sujeto a la investigacin, siempre debe respetarse y debe adoptarse toda clase de
precauciones para proteger la intimidad del individuo y reducir al mnimo el efecto de la investigacin sobre su integridad
fsica y mental as como su personalidad.
7. Los mdicos deben abstenerse de realizar proyectos de investigacin en seres humanos cuando los riesgos inherentes a la
investigacin sean imprevisibles. Asimismo debern interrumpir cualquier experimento cuando se compruebe que los
riesgos son mayores que los posibles beneficios.
8. El mdico tiene la obligacin de respetar con exactitud los resultados de su investigacin, cuando stos se publiquen. Los
informes sobre investigaciones que no se cian a los principios descritos en esta Declaracin no deben ser aceptados para su
publicacin.
9. Cualquier investigacin en seres humanos debe ser precedida por informacin adecuada a cada participante potencial de los
objetivos, mtodos, posibles beneficios, riesgos previsibles e incomodidades que el experimento puede implicar. Cada una
de estas personas debe ser informada de que tiene libertad para no participar en el experimento y para anular en cualquier
momento su consentimiento; slo entonces deber ser solicitado por el mdico el consentimiento voluntario y consciente
del individuo, preferiblemente por escrito.
10.Al obtener el informe de consentimiento del individuo para el proyecto de investigacin, el mdico debe ser muy cauto para
valorar si la persona se halla en una situacin de dependencia hacia l o d el consentimiento bajo coaccin. En tal caso,
deber dar el consentimiento otro mdico que no est implicado en la investigacin y que sea completamente ajeno a la
relacin oficial.
11.El consentimiento informado, lo debe dar el tutor legal en caso de incapacidad jurdica, o un pariente responsable en caso
de incapacidad fsica o mental, o cuando el individuo sea menor de edad, segn las disposiciones legales nacionales en cada
caso. Cuando el menor de edad pueda en efecto dar su consentimiento, habr que obtener adems el consentimiento del tutor
legal.

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