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A.

Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes no grupo carbonila

5.1

cidos carboxlicos e seus derivados

5.1.1

Sntese de cidos carboxlicos

O carbono do grupo carboxlico o mais oxidado dentre todos os compostos orgnicos.


Assim, o preparo dos cidos carboxlicos se d, geralmente, por oxidao rigorosa (ver item
9.5.2) de outros compostos orgnicos.

5.1.2

Acidez - o equilbrio prtico

Um resumo da acidez de diversas classes de compostos ornicos, entre outros, do cido


carboxlico e de sua espcie protonada, encontra-se no anexo 2 deste livro (p. 898).
O entendimento da dependncia da acidez (isto , a facilidade de se ionizar por
desprotonao) crucial para a maioria dos processos catalticos, observados em ambiente
polar 216.

O
R C

+ H2O

Ka

O-

O
R C
O-

OH
cido carboxlico

R C

H3O+

O
Carboxilato

A mesomeria do carboxilato traz estabilidade ao nion e explica a acidez elevada dos


cidos carboxlicos, quando comparados com os alcois. Ocorre na verdade uma
deslocalizao da carga negativa um fato que ser discutido criticamente a seguir.
Influncia de entalpia e entropia no equilbrio prtico dos cidos carboxlicos
A constante deste equilbrio a constante de acidez, Ka , definida por 217:
Ka =

aRCOO aH O +
3

aRCOOH

RCOO H 3O +

[ RCOOH ]

log

!
1
= log K a = pK a
Ka

(Lembre-se: quem descreve a fora de um cido em soluo a constante Ka e no o pH; o


pH uma propriedade principalmente da gua, ou seja, do solvente!)
As energias envolvidas nas desprotonaes so bastante baixas, ficando na ordem de
grandeza das energias de Van der Waals ou da ativao de rotaes em volta da ligao
de carbono-carbono (cerca de 20 kJmol-1). Para o cido actico em gua, temperatura

216

V.Ferreira, P. Esteves, M.Vasconcellos, cidos e bases em qumica orgnica, Bookman 2007


A concentrao da gua, como est presente em grande excesso nestas solues, pode ser considerada
constante e, portanto, entra no valor da constante Ka.
217

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ambiente, tem-se G 0 = R T ln K a = +27,2 kJ mol 1 . Sendo assim, trata-se de uma


reao ligeiramente endergnica. No entanto, todas as protlises tm em comum o fato de
serem praticamente atrmicas, isto , H0 0. Evidentemente se compensam as energias
que por si so de mdulo alto: a energia que se gasta para liberar o prton e as energias
liberadas na criao de novas ligaes, H+-solvente e carboxilato-solvente. So os solventes
mais polares que se organizam favoravelmente em volta dos ons. Resulta disso, um
complexo geralmente referido como "camada de solvente" ou "gaiola de solvente". No caso
do prton, so em mdia 4 molculas de gua; ento seria mais correto notar "H3O+",
melhor ainda "H9O4+", em vez de "H+", como o nosso costume. Independente da natureza
destas interaes (ligao de hidrognio, atrao de Coulomb ou mesmo um carter
covalente) pode-se afirmar que as reaes de ons com a gua so fortemente exotrmicas.
Como se explicam ento as endergonias dos equilbrios prticos?
Deve-se procurar a explicao nos efeitos entrpicos, envolvidos nos processos de
dissociao-associao. O grau de aumento em entropia causado pela desprotonao igual
para todos os cidos, j que uma molcula neutra produz um prton e um nion carboxilato.
As diferenas se do assim no grau de organizao na camada do solvente em volta do
nion. Um forte retirador de eltrons em posio no cido carboxlico (por exemplo, CF3) deslocaliza a carga negativa do nion carboxilato. Desta forma o carboxilato fica mais
estvel e no precisa de um grau de organizao to alto das molculas de solvente ao seu
redor. Quer dizer, quanto mais distribuda a carga negativa no carboxilato, menor sua
camada de solvente.
Em geral vale a seguinte regra: um on pequeno com alta carga pontual ("duro")
estabilizado por uma espessa camada de solvente polar.
A organizao de uma camada espessa de solvente tem por consequncia uma reduo na
entropia, que por sua vez responsvel pelo deslocamento do equilbrio anotado acima,
para a esquerda.
O caminho desta argumentao termodinmica longo e complexo. Portanto, vamos
resumir todos esses efeitos, segundo sua argumentao lgica, fixados numa comparao
de dois derivados do cido actico.

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Tabela 19.
Resumo dos efeitos termodinmicos que explicam a diferena de
acidez entre cido actico e cido trifluoractico, a base dos diferentes comportamentos de
dissoluo.
Critrio
H3C-COOH
F3C-COOH
Efeitos trmicos, H
0
0
Deslocalizao de eltrons dentre os nions
baixa
alta
carboxilatos
Localizao pontual da carga no nion
alta
baixa
Facilidade de estabelecer a camada de solvente
alta
baixa
Grau de organizao
aumentou muito
aumentou pouco
diminui muito
diminui pouco
Entropia S
mais endergnico menos endergnico
Fora propulsora da dissoluo, G
Deslocamento do equilbrio de dissociao
Para esquerda
Para direita
baixa
alta
Fora do cido
Ka (pKa)
baixo (alto)
alto (baixo)

As diferenas nos valores de pKa dos cidos carboxlicos, conforme esta argumentao, tm
pouco a ver com as propriedades das molculas em si (apesar disso, a argumentao com
efeitos indutivos e mesomricos pelos grupos funcionais dos cidos carboxlicos, bastante
divulgada na literatura; exemplos sejam referidos abaixo). mais satisfatrio entender o
grau de dissociao e a acidez do sistema como propriedade do conjunto cido/solvente,
sendo o resultado basicamente da entropia do sistema.
Quase todos os valores de pKa que se encontram na literatura subentendem uma soluo
aquosa. A gua tem uma constante dieltrica extremamente alta (r 80), e assim
demonstra maior facilidade de organizar-se em volta de ons do que qualquer outro solvente
comum. Consequentemente os cidos mostram o maior grau de dissociao em gua 218.
Acidez e grau de dissociao dos cidos carboxlicos
Os seguintes cidos esto colocados em ordem de fora decrescente.
Tabela 20.

Noo da fora de cidos carboxlicos


Ka

pKa

HCOOH (cido frmico)

1,8 10-4

3,74

H3CCOOH (cido actico)

1,8 10-5

4,74

C6H5COOH (cido benzico)

6,3 10-5

4,20

cido

218

Um cido bem conhecido mostra a forte dependncia do grau de dissociao, do solvente: o cido
clordrico pode ser considerado completamente dissociado em H+ e Cl-, desde que estiver em soluo
aquosa. Quando dissolvido em tolueno ou benzeno, em outro extremo, no conduz a corrente eltrica, pois
no dissociado.

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Todos esses cidos apresentam ento pouca dissociao em gua. O grau de dissociao
definido como parte dissociada em sua forma aninica, em relao quantidade total do
cido dissolvido.
Para o cido frmico (1M), sendo o mais forte entre os cidos carboxlicos simples, se
calcula

[HCOO ] 100 =

[%]

[HCOOH ]

Ka
100 = 1,34% .
[HCOOH ]

Efeito de substituintes sobre o pKa em cidos benzicos e cidos alifticos


Substituintes retiradores de eltrons (por exemplo, halognios) abaixam a densidade
eletrnica e aumentam desta forma a acidez do cido benzico. O substituinte deveria ter
um efeito mais pronunciado em posio para 219 ao grupo -COOH do que em posio meta,
devido aos seus efeitos -I e -M (ver p. 316). Porm, esta regra no vale em todos os casos,
como se v nos valores Ka de alguns cidos benzicos substitudos.
Tabela 21.

Fora de alguns cidos benzicos substitudos.

COOH
R

Ka/posio
meta
para

-OCH3

-CH3

-Cl

-NO2

8,210-5
3,310-5

5,410-5
4,210-5

6,310-5

1,5110-4
1,0310-4

3,210-4
3,610-4

Mais complexa ainda se d a influncia dos grupos alquilas (ramificados) sobre a acidez.
Nestes deve-se considerar, alm de todos os efeitos eletrnicos, um efeito de blindagem que
o grupo apolar exerce frente a gua; a presena de grupos alifticos apolares repele as
molculas de solvente. E baixa solubilidade provoca baixo grau de dissociao do cido
carboxlico.
Um pouco mais evidente o caso em cidos alifticos, onde o carbono em posio ao
grupo COOH tem hibridao diferente. Comparando as constantes de acidez (em H2O, 25
C) dos cidos propinico, acrlico e proparglico:

219

Os efeitos dos substituintes nas posies meta e para do cido benzico so especialmente bem estudados,
pois representam o ponto de partida da teoria de Hammett (ver notas de rodap na p. 371 ou o livro didtico
indicado na nota de rodap 321) - um dos poucos tratados que reclama fornecer uma relao entre a cintica
e a termodinmica, das reaes de cidos benzicos e seus derivados. A posio orto no est referida neste
contexto porque entra em interao direta com o prton do grupo carboxlico.

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O
H3C

CH2

O
H2C

CH C

OH

O
HC

OH

pKa

4,88

4,25

OH
1,84

Carter s do
carbono

25%

33%

50%

O grau de dissociao nesta sequncia aumenta devido eletronegatividade do carbono


que aumenta junto com o carter s do orbital hbrido do carbono em posio . Isto quer
dizer que um tomo mais eletronegativo em posio promove a desprotonao, ento
aumenta a acidez 220.
Um outro exemplo do efeito relativo que retiradores de eltrons exercem sobre grupo
carboxlico visto na seguinte sequncia (em gua, 25 C):

pKa
e tambm:
pKa

H3C-COOH

Cl-CH2-COOH

CHCl2-COOH

CCl3-COOH

4,76

2,86

1,29

0,65

H3C-COOH

F-CH2-COOH

4,76

2,66

Cl-CH2-COOH Br-CH2-COOH ICH2-COOH


2,86

2,90

3,16

Concluimos destes valores que cido fluoractico mais de 100 vezes mais forte do que o
prprio cido actico!

5.1.3

Apresentao geral dos derivados de cido carboxlico

Antes de entrar na discusso sobre a obteno dos diversos derivados do cido carboxlico,
sejam apresentadas e denominadas as variedades. Caso haja dvidas sobre a pertena de
certo composto a esta classe recomendado fazer o teste do nmero de oxidao no
carbono substitudo (sobre o significado do NOX, recorra p. 582): todos os derivados do
cido carboxlico tm um carbono de NOX +3 (nica exceo: o cido frmico, onde o
NOX do carbono +2).
Por exemplo, uma nitrila, R-CN, um derivado do cido, enquanto a uria, (H2N)2C=O,
no (em vez disso, se deriva do cido carbnico onde o carbono tem NOX +4).
A partir da estrutura comum,

220

Em analogia desta se explica tambm a acidez C-H diferenciada dos hidrocarbonetos, etano, eteno, etino,
ver p. 683).

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O
R C
O H,
tm-se os seguintes derivados possveis:
1) Reposio do prton.
a) Por um metal: isto feito por reao cido-base, conforme discutida na p. 345,
fornecendo o sal do carboxilato 221:
O-

O
R C

M+

R C
O-

b) A reposio por -OH leva aos percidos, por sua vez reagentes versteis em oxidaes e
epoxidaes (exemplos, ver pp. 155, 224, 293, 427, 629, 662, 665)
2) Reposio do grupo hidroxila:

R C

R C
OH

a) por grupos contendo oxignio ou enxofre:


X = OR

ster do cido carboxlico

O
R C
OR
O
C
O

ster cclico = lactona

X = O-Acila
= O-CO-R

Anidrido do cido
carboxlico

R
X = SR

X = SH

Tioster do cido
carboxlico

Tiocido carboxlico

O
O
O

R C
SR
O tautomeria

OH
R C

R C
SH

b) por halognio:
221

Uma curiosidade: todos os acetatos at os dos metais mais pesados so bem solveis em gua.

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X = F, Cl, Br, I
Haleto do cido carboxlico R C

O
X

c) por funes de nitrognio:


X = NH2

Amida do cido carboxlico

O
R C
NH2

X = NHR, NR2

O
Amidas N-substitudas

R C

R C
NHR ;
O
C
NH (R)

Cclico: lactama

NR2

O
X = NH-NH2

R C

Hidrazida

NH NH2
X = NHOH

X = N3

cido hidroxmico
O
tautomeria
R C
NH OH

OH
R C
N OH

Azida do cido carboxlico


O

R C

R C
N N N

N N N

3) Reposio do oxignio carbonlico, (C=O)


a) por funes contendo oxignio ou enxofre:
Ortoster do cido carboxlico

OR
R C OR
OR
S

ster do cido tiocarboxlico


R C

OR

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ster do cido ditiocarboxlico


R C

SH (R)
b) por funes contendo nitrognio:
Imidoster
(= iminoter)

NH

R C

R C
OR

p. ex.:

NH
H3C

HCl

Acetamidina
NH2

R C

R C
NH NH2

cido

NH2

NH

Amidrazona

OR

e seus sais

Amidina do cido
carboxlico
NH (R)
(somente estvel na
forma de aduto com R C
NH2 (HR, R2)
HCl = cloridrato)

Nitrila do
carboxlico

NH2

(H ou R)
N NH2

R C N

5.2

Reaes no carbono carboxlico

5.2.1

Formao de derivados de cido carboxlico


O Dentro das substituies do grupo -OH em cidos carboxlicos sero discutidas as

R C

reaes onde h troca pelos grupos X = -OCH3 , -NH2 , -Cl , -OC(O)R e X NHR.

Todos os compostos tm em comum o grupo acila (em negrito), portanto essas reaes de
substituio so, do ponto de vista do nuclefilo, chamadas de "acilaes":
O

O
R C
X

Nu-

R C

X-

Nu

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O carbono do grupo acila de arranjo plano, de hibridizao sp, portanto pode ser atacado
com facilidade pelo nuclefilo (Nu-). Basta ter um bom grupo abandonador, X-, para que
possa ser substitudo pelo grupo Nu-.
Esta a reatividade geral que leva aos steres, derivado mais importante do cido
carboxlico, caso o nuclefilo seja um lcool ou um alcxido 222.

5.2.2

Os possveis mecanismos da acilao: A


E versus E
A

O mecanismo Adio Eliminao ("AE"), sem dvida alguma, o mecanismo mais


comumente encontrado na formao dos derivados a partir do cido carboxlico. O aduto
intermedirio que contm um carbono quaternrio geralmente no uma espcie isolvel e
o abandono do grupo X- ocorre imediatamente, restituindo o carbono sp2. Este mecanismo
se espera especialmente quando no h grandes impedimentos estricos ao redor do grupo
carboxlico; tambm favorvel (e especialmente desfavorvel para a concorrncia, EA)
a presena de retiradores de eltrons no grupo R.

+ O
R C
+ NuX
plano

OR C Nu
X
Complexo tetradrico
intermedirio

O
+

R C

X-

Nu
plano

O prprio cido carboxlico reage somente sob catlise cida. Uma catlise bsica falha,
porque a base iria desprotonar o grupo COOH imediatamente. O grupo COO-, como
seria ilustrado na prxima pgina, no possui mais carbono de carter eletroflico,
precondio para o mecanismo AE.
O mecanismo Eliminao Adio ("EA"; sua discusso no exemplo de um ster est
apresentada na p. 383) o mecanismo mais raro. O intermedirio carbonil ction pode
tambm ser formulado como ction oxnio, onde cada tomo tem um total de 8 eltrons de
valncia.
Esse mecanismo pode ser observado onde o grupo carboxlico est numa posio de acesso
difcil (quer dizer, blindado por outros elementos estruturais do substrato) e quando no
grupo R (= posio em relao ao grupo carboxlico) se encontra um grupo fornecedor de
eltrons.

222

Alm desta via de acessar os steres, existe outra reao de substituio, levando ao mesmo produto. O
carboxilato pode ter o papel de nuclefilo e substituir um haleto aliftico, um sulfato ou um sulfonato de
alquila (ver p. 32). Esta rota, porm, tem pouca relevncia prtica j que o carboxilato um nuclefilo fraco e
duro e portanto no ser discutida aqui.

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O
R C
X

5.2.3

R C O

- X-

R C O

Carbonil ction

+ Nu-

O
R C
Nu

Ction oxnio
(geometria linear)

Reatividade dos derivados de cido carboxlico em acilaes

Cada um dos derivados, R-C(O)X, tem uma reatividade diferenciada frente a nuclefilos,
conforme os efeitos eletrnicos tpicos do substituinte X.
O carbono carboxlico quanto mais pobre em eltrons, mais facilmente ocorre o ataque pelo
nuclefilo.
Portanto, o grupo X
 Aumenta a reatividade do derivado quando retirador de eltrons (efeito da
eletronegatividade do tomo diretamente ligado ao carbono +3; "efeito -I"):
O > Cl, N > Br, S
 Atenua a reatividade do derivado quando doador de eltrons (disponibilidade de
pares de eltrons no-ligantes; "efeito +M"): N > O >> Cl, S 223.
Conforme j elucidado na substituio de aromticos, o efeito M geralmente supera o efeito
I (p. 318). O conjunto destes efeitos permite estabelecer a seguinte sequncia de reatividade
dos derivados do cido carboxlico ante o ataque nucleoflico.

Figura 31. Reatividade relativa dos derivados do cido carboxlico, frente nuclefilos
O
O
R C

O > R C

>
Cl

R C
R C

O
Anidrido
Cloreto do
cido carboxlico do cido

>
OR

ster

O
>
R
C
N
>
R C
> R C > R C
R C
NR
O2
NH2
OH
O

cido
carboxlico

Amidas

Nitrila

nion
carboxilato

O nion carboxilato, que est no final desta sequncia, no demonstra nenhuma reatividade
frente nuclefilos comuns. Apenas com os nuclefilos mais fortes, tais como hidreto, H-,
ou carbnions, se consegue a acilao. Um exemplo para o primeiro caso a reduo de
carboxilatos com LiAlH4; um exemplo do segundo caso a adio redutiva de compostos
organo-ltio (ver p. 382).
A sequncia dada acima contm apenas os derivados mais comuns do cido carboxlico.
Mas tm-se outros tambm, muitas vezes com papel de intermedirio que facilita a entrada
do substituinte nucleoflico final. Sob esta luz pode ser visto o ceteno, R2C=C=O, por sua
vez o "derivado" mais reativo do cido carboxlico (ver p. 386).
223

Os orbitais no-ligantes de Cl e S interagem menos intensamente com o grupo acila, porque estes so
elementos do terceiro perodo cujos orbitais 3p e 3d so bem maiores do que os orbitais 2p em C e O.

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Outros intermedirios reativos do cido carboxlico sero apresentados a seguir, sendo


estratgias modernas e poderosas para formar a nova ligao entre o carbono carboxlico e
o nuclefilo.
Reatividade dos cidos carboxlicos aromticos
Geralmente os substratos com grupo R = Ar so menos reativos do que os seus equivalentes
alifticos. Isto se deve conjugao entre os eltrons do anel aromtico e os do grupo acila,
o que significa estabilizao extra. Esta vantagem energtica se perde quando o carbono sp
se transforma em sp - como o caso no estado de transio da sequncia AE. Por isso, o
morro de ativao maior no substrato Ar-COOX, ou seja, a reao da substituio mais
lenta.

Figura 32. Representao dos orbitais do tipo p,


na unidade Ar-C=O que entram em conjugao
com o anel aromtico.

O
R

Mas existe tambm uma explicao trivial para reatividade, rendimento e velocidade baixa
com compostos aromticos: eles tm uma solubilidade menor em ambiente polar, em
comparao com os parentes alifticos, de pequenos grupos saturados. J o nuclefilo
uma espcie polar e, muitas vezes, a SN feita com um sal soluto em ambiente aquoso.
Ento a rea de contato entre o substrato aromtico e o reagente "Nu-" pequena, ou seja,
as concentraes efetivas dos participantes, necessrias para a reao (na termodinmica
chamadas de "atividades"), so baixas.

5.2.4

Mtodos de ativao do grupo acila

Em muitas acilaes uma m estratgia usar o cido carboxlico livre, pois o nuclefilo
com que se pretende fazer a reao, geralmente tambm representa uma base. Assim, a
reao cido-base, que ocorre mais rapidamente do que o ataque nucleoflico, transforma o
cido carboxlico no carboxilato. Como pode ser visto na sequncia acima, o carboxilato
tem a reatividade mais baixa de todos os derivados, ou seja, praticamente no tem mais
carbono eletroflico.
Ento preciso transformar o cido carboxlico em um dos seus derivados mais reativos,
seja em uma etapa prvia ou "in situ" (= ativao intermediria, sem possibilidade de isolar
o derivado reativo). Isso implica que este tipo de ativao pode ser feito na presena do
nuclefilo que se pretende acoplar ao grupo acila.
Preparo do derivado reativo em uma etapa prvia

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a) Mtodos padres
So, na maioria, reaes fceis e completas que permitem a preparao destes derivados
diretamente a partir do cido livre. Somente a obteno da amida geralmente no a partir
do cido carboxlico, devido reao cido-base mencionada acima.
O
SOCl 2 ou
PCl5
Ac2O

R C
Cl

R C
O
R C

R C
R OH / H+

OH

R2NH

R C
OR
O
R C
NR2

O cloreto do cido carboxlico, sendo o derivado mais reativo frente a nuclefilos, usado
frequentemente no laboratrio de sntese e pode ser produzido por vrios mtodos. Como
material de partida se oferecem em primeira linha o prprio cido carboxlico ou seu sal
alcalino. O mtodo mais comumente usado a reao do cido (ou seu sal de sdio), com
os cloretos dos cidos do fsforo ou do enxofre. A partir do cido carboxlico livre se
obtm os cloretos com os seguintes reagentes:

SOCl2

Reagente de clorao mais utilizado 224, por ser mais barato; menos reativo do que PCl3 e
PCl5:
O

R C OH

+ SOCl2

R C

Cl

+ HCl

+ SO2

PCl3

Reatividade mdia; cada mol reage com at trs mols de grupos carboxlicos, compare
tambm quadro de vista geral sobre as reaes do PCl3, no anexo 2 do livro:
O
3 R C OH

O
+ PCl3

3 R C Cl

+ H3PO3

PCl5

Reagente de clorao mais poderoso do que PCl3, porm reage somente com um grupo
carboxlico:
O
R C OH

224

O
+ PCl5

R C Cl

+ POCl3

+ HCl

V.K. Yadav, K.G.Babu, J.Org.Chem. 69 (2004) 577-80.

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A primeira reao, usando SOCl2, muitas vezes ganha preferncia no laboratrio porque os
subprodutos desta so exclusivamente gases que podem ser facilmente separados da
mistura reacional. A evoluo de HCl indica que apenas um cloro do reagente SOCl2
transferido para o cido carboxlico.
Mecanismo:
O

R C

R C

OH
O

Cl

Cl S
Cl

OH
S OCl

R C

R C

- HCl

O
+ HCl

Cl

Cl
O

Embora a estequiometria desta reao ser 1 : 1, na prtica sempre se aplica o reagente de


clorao em excesso. O cloreto de tionila que no reagiu pode ser facilmente removido e
separado do produto clorado, por destilao (SOCl2 um lquido voltil; Teb= 75 C). Este
procedimento somente pode dar problemas, onde o cloreto carboxlico tambm tiver
elevada volatilidade. Geralmente, a velocidade desta reao suficientement alta; em casos
difceis ajuda o efeito cataltico de DMF.
A equao com o cloreto de fsforo (III), conforme anotada na lista acima, no explica a
evoluo de HCl gasoso, que na verdade sempre se observa. Isto se deve formao do
anidrido misto em menores partes:
O prprio PCl3 pode ser visto como anidrido misto bastante reativo, a partir do cido
fosfnico (H3PO3; cido de fora mdia) e o cido clordrico (cido forte). Este reagente,
quando entrar em contato com o cido carboxlico livre (cido fraco), pode trocar a posio
na seguinte maneira: o cido carboxlico fica preso no anidrido com o cido fosfnico e o
HCl sai como cido livre:
O

R C OH + Cl2P

Cl

R C O

PCl2

+ HCl

O anidrido entre cido carboxlico e cido fosfnico igualmente bastante reativo e pode
ser usado, em analogia ao cloreto, para subsequentes substituies.
Todavia, a reao principal continua sendo a formao do anidrido misto, entre cido
carboxlico e cido clordrico, conforme descrito acima.
Igualmente bem funciona a clorao com PCl5 que, ao contrrio do PCl3, somente reage
com apenas uma alquota de cido carboxlico. O subproduto, POCl3, no tem mais o poder
como reagente de clorao, sob as condies aplicadas.
Porm, a reao com PCl5 funciona de forma mais favorvel, ao ser conduzida entre o
carboxilato e PCl5, na fase slida:
O

O
-

3 R C O Na

+ PCl5

3 R C Cl

+ 2 NaCl

+ NaPO3

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Esta sntese tem um rendimento molecular maior, pois fornece at trs cloretos carboxlicos
a cada PCl5. Ela tem a vantagem de fornecer co-produtos slidos que podem permanecer na
mistura reacional, porque so insolveis e no interferem nas etapas subsequentes.
Os anidridos do cido carboxlico, geralmente abreviados com "Ac2O" 225, podem ser
obtidos de vrias maneiras. Um mtodo certamente o tratamento de um cido carboxlico
com excesso de um anidrido que sempre est disponvel em quantidade suficiente, o
anidrido actico. Este caminho j foi indicado no esquema na p. 356. Certamente uma
reao equilibrada, com rendimentos variveis e no adequada para alguns destinos.
Em laboratrio tambm comum usar pentxido de fsforo sendo um agente desidratante
forte. O subproduto o xido de fsforo pouco hidratado - um material resinoso e
geralmente insolvel, ento de fcil remoo.
2 AcOH + P4O10 Ac2O + "(HO)2P4O9".
Anidridos tambm podem ser obtidos a partir dos cloretos de acila, j que estes so mais
reativos ainda frente nuclefilos. Para este fim aplica-se o sal carboxilato como nuclefilo
226
. O acetato, como sabemos do cap. 1, no um bom nuclefilo. Mesmo assim, o grupo
acila o recebe voluntariamente, ento este um dos mtodos mais utilizados no laboratrio
de se produzir o anidrido, a partir do carboxilato de sdio e o cloreto de acila. O subproduto
simplesmente sal de cozinha:
AcO-Na+ + H3C-C(O)Cl RCO2C(O)CH3 + NaCl.

O
CH3 C

+
Cl

CH3 C

O- Na+

Nuclefilo

O
CH3 C
O
CH3

+ NaCl

C
O

Anidridos mistos, onde uma parte o grupo acetil, pode-se obter por reao do cido
carboxlico livre com ceteno (rota desenvolvida pela empresa Wacker em 1922; ver
tambm p. 386 e 390). O ceteno um derivado muito mais reativo frente nuclefilos do que
o cloreto de acila, apresentado acima. Portanto, ele adiciona o grupo acetato em rendimento
de 100%.
AcOH + H2C=C=O RCO2C(O)CH3.

225

"Ac" nesta frmula, significa "Acila", ento o grupo genrico R-C=O; um caso especfico H3C-C=O:
este grupo chamado de "Acetila".
226
Lewis I. Krimen. Acetic Formic Anhydride. Org. Synth.; Coll. Vol. 6 (1988) 8.

358

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O anidrido mais produzido em escala industrial o anidrido actico. Sua sntese via
carbonilao de acetato de metila 227; as condies desta sntese so comparveis
carbonilao de Reppe, descrita na p. 190.
CH3CO2CH3 + CO (CH3CO)2O
O segundo mais produzido o anidrido malico, por sua vez muito usado como monmero
em copolmeros hidroflicos. feito em escala industrial via oxidao cataltica de
benzeno, mais recentemente tambm a partir de butano. Os catalisadores de contato so
V2O5 e MoO3 no primeiro caso, no segundo xidos mistos de vandio e fsforo. Como as
temperaturas desta sntese so bastante altas, o maior perigo sempre que a mistura pega
fogo (= oxidao completo at o CO2).
O
+ 7 O2

V2O5 / MoO3

+ 8 H2O

O
Anidrido ftlico, finalmente, se obtm via oxidao cataltica, ou do o-xileno ou do
naftaleno (processo de Gibbs):
O
CH3
+ 3 O2
CH3

O + 3 H2O
O
O

+ 4,5 O2

O + 2 CO2 + 2 H2O
O

Este bastante usado como plastificante em diversos materiais polimricos.


Note: os anidridos ftlico e malico so mais estveis (isto , menos reativos) do que os
demais anidridos, j que a estrutura anelar de 5 membros estatistica e
termodinamicamente favorvel.

227

J. R. Zoeller, V.H. Agreda, S.L. Cook, N.L. Lafferty, S.W. Polichnowski, D.M. Pond. Eastman Chemical
Company Acetic Anhydride Process. Catalysis Today 13 (1992), 73-91.

359

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Mtodos brandos e mais especficos


O cloreto de fosforila, POCl3, como no reage com o cido carboxlico livre, mas somente
com o sal do cido carboxlico, pode ser considerado sendo reagente de clorao mais
seletivo:

O
-

2 R C O Na

+ POCl3

2 R C Cl

+ NaCl

+ NaPO3

Sob condies especialmente brandas se obtm cloretos de cidos com a combinao de


trifenilfosfina em tetracloreto de carbono 228: Do ponto de vista da trifenilfosfina essa
reao mais uma vez apresentada na p. 795; ela conhecida como "ativao de Appel",
onde se aproveita da grande preferncia do fsforo pelo oxignio.
O

R C OH

+ (C6H5)3P + CCl4

+ (C6H5)3PO + CHCl3

R C Cl

Essa e a prxima sintese destacam-se por no liberar HCl - que s vezes pode causar
reaes paralelas.
Igualmente serve o cloreto do cido cianrico com apoio da base no nucleoflica NEt3,
sendo um sistema especfico e brando fornecedor de cloro 229. O cloreto cianrico um
reagente mais acessvel do que o cloreto de oxalila apresentado a seguir, porque tem
aplicaes industriais importantes (compare na p. 328).
Cl

Cl
O
R

OH

Cl

NEt 3

N
N

Cl

- NHEt3

N
R

Cl
O

Cl

NHEt3

N
Cl

- NEt 3

Cl

HO

A sntese industrial de cloreto de acetila por aquecimento de acetato de sdio com cloreto
de sulfurila:

O
2 H3C

O
-

C O Na

+ SO2Cl2

2 H3C

C Cl

Na2SO4

228

J. Blee, J.Am.Chem.Soc. 88 (1966) 3440.


K. Venkataraman, D. R. Wagle. "Cyanuric chloride: a useful reagent for converting carboxylic acids into
chlorides, esters, amides and peptides". Tetrahedron Letters 20 (1979) 30373040.

229

360

Cl

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nos 20 anos passados o uso do seguinte reagente de clorao avanou muito 230 : o cloreto
de oxalila C2O2Cl2. Ele de eletrofilia bastante baixa 231. Traos de DMF catalisam a
clorao do cido carboxlico 232 e tornam este sendo um dos preferidos reagentes de
clorao nos laboratrios de sntese:
O

O
R

Cl

OH

Cl

Cat. DMF

Cl

+ CO2 + CO + HCl

Evidentemente e em analogia clorao com cloreto de tionila, todos os subprodutos so


gases, o que facilita bastante sua remoo da mistura reacional e o isolamento/purificao
do cloreto de acila. Em comparao ao cloreto de tionila, o cloreto de oxalila reage mais
especificamente, ou seja, um agente de clorao menos potente. Mas como (COCl)2
mais caro do que o SOCl2, at hoje aplicado somente em pequena escala e em casos onde
o cloreto de tionila mostra reaes laterais.
Embora dispor de dois tomos de cloro, o cloreto de oxalila reage com cidos carboxlicos
somente na proporo de 1 : 1. A presena de um excesso de CaCO3 slido foi descrita
como vantagem em casos onde o cido de partida pode sofrer isomerizaes. A separao
do cloreto de oxalila no reagido acontece por evaporao repetitiva do solvente que arrasta
os restos do cloreto de oxalila. Tambm aqui temos a restrio que o produto clorado no
deve ter uma presso de vapor muito prxima do C2O2Cl2, para no sofrer perdas
significativas nesta etapa de purificao.
Todavia, o uso do cloreto de oxalila (Teb = 63 64 C; presso de vapor p(50 C) = 890
hPa) tambm tem aspectos negativos. considerado txico, corrosivo e se decompe
facilmente em contato com gua; o armazenamento mais seguro a baixas temperaturas, no
estado slido (Tfus = 15 C). Alm disso, os intermedirios nesta rota tm potencial
carcinogneo.
O papel do catalisador, o DMF, fica mais claro com o seguinte esquema. Pode-se
identificar o carbono do DMF sendo o meio de transmitir o cloro, do cloreto de oxalila para
o grupo acila a ser ativado. Sua reao prvia com o cloreto de oxalila leva ao cloreto de
imnio que j conhecemos da sntese de Vilsmeyer-Haack (p. 305). S aqui este ction no
serve como eletrfilo, mas como meio de entregar o cloro ao grupo acila.

230

A. Balsamo, J.Med.Chem. 24 (1981) 525-32.


Synthetica Merck I, 369; A. Wissner, C.V. Grudzinska, J.Org.Chem. 43 (1978) 3972.
232
A.W. Burgstahler et al., Synthesis 1976, 767; G.A. Olah et al., Synthesis 1979, 58.
231

361

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
O
N

Cl

Cl

Cl

Cl-

DMF
= Dimetilformamida

Cl

O
Cl

- CO - Cl-

- CO2
H
N

Cl

Eletrfilo e
transmissor do cloro

Cloreto imnio

Este intermedirio, cloreto de imidola, reage ento com o cido carboxlico, onde ocorre a
troca de oxignio pelo cloro. Isso regenera o catalisador e libera o produto desejado.
H
N

O
H

R
Cl

HO

-H

Cl

O
O

H
R

O
O

R
Cl

Cl-

Infelizmente, nem todo o cloreto de oxalila reage por este mecanismo. Alguma parte pode
tambm hidrolisar, sob a influncia do cido carboxlico (e traos de gua). Essas formas
hidrolisadas, o monocloreto de oxalila e o cido oxlico livre, so de baixa volatilidade.
Portanto, sua remoo da mistura reacional fica incompleta. Este fato deve ser levado em
considerao ao acrescentar o nuclefilo final, ao cloreto carboxlico. Caso o nosso objetivo
seja a formao de uma amida, a amina a ser acilada, pode ser protonada (= inativada) por
estes subprodutos.
Este problema pode ser contornado, ao aplicar a amina em excesso; alternativamente
acrescentar uma amina protetora (por exemplo, trietilamina) que neutraliza esses
subprodutos cidos presentes na mistura. Formam-se sais que se precipitam do solvente
orgnico; sua separao ocorre facilmente por decantao numa etapa posterior de lavagem,
onde esses sais vo para a fase aquosa, enquanto o produto principal (em nosso exemplo a
amida) permanece na fase orgnica.
Outras aplicaes do cloreto de oxalila na sntese orgnica:
Reagente de acilao segundo Friedel-Crafts (ver p. 297), aps decarbonilao
levando ao cido benzico 233;
Junto ao DMSO serve como reagente brando de oxidao (oxidao de Swern, ver
p. 649).

233

P. E. Sokol, Org. Synth. 44 (1964) 69; Coll. Vol. 5: 706.

362

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Geralmente o cloreto carboxlico no permite estocagem prolongada. Sendo assim, ele


feito logo antes da reao com o nuclefilo final, para minimizar contaminao e perdas
por hidrlise. A excluso de umidade de suma importncia, em todos os mtodos de
ativao prvia descritos aqui.
c) Mtodos da ativao in situ do grupo carboxlico.
A azida tem uma reatividade comparvel com o anidrido e ento promove a acilao. As
azidas de acila geralmente so feitas a partir do cloreto de acila, s que essa reao no
atende o propsito de aumentar a reatividade, j que o cloreto de acila suficientemente
reativo para a maioria das aplicaes.
O
R C

O
NaN3

R C

R C

N N N

N N N

Cl

Acilacao

Azida

0 C

...

No entanto, as azidas se consegue tambm - sob condies bastante brandas e em


rendimentos excelentes - diretamente a partir do cido carboxlico, na presena de
catalisadores de trifenilfosfina e tricloroacetonitrila 234. Sendo assim, tem-se um mtodo in
situ de ativao.
(Ateno: as azidas sofrem facilmente degradao de Curtius, ver p. 391).
Bastante eficaz a ativao do cido carboxlico por DCC (di-cicloexilcarbodiimida).
Trata-se de um agente dessecador forte que forma um intermedirio derivado da uria com
reatividade elevada. Isso implica que a condio para esta reao deve ser rigorosamente
anidro.
+
O
R C
OH

N C N
"DCC"

O
R C

N Hex
O C
NH Hex

Acilao
20 C

...

- HN C NH
Hex Hex

O fator responsvel para a alta reatividade do DCC 235 a presena de duplas ligaes
acumuladas (ver p. 131). Como se v a seguir, trata-se de uma transformao in situ do
cido livre para o seu anidrido 236. O mtodo aplicado desde mais de 40 anos 237, com
234

Doo Jang, Joong-Gon Kim. Direct Synthesis of Acyl Azides from Carboxylic Acids by the Combination
of Trichloroacetonitrile, Triphenylphosphine and Sodium Azide. Synlett. (2008)
235
Ateno: o nome ~imida para o DCC pode ser enganoso, porque tem nada a ver com a unidade estrutural
da "imida", -CO-NH-CO-.
236
B.J.Balcom, N.O. Petersen, J.Org.Chem. 54 (1989) 1922.

363

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

muito sucesso, especialmente na etapa de ativao do grupo acila, na sntese de peptdeos


(ver p. 599). Como o subproduto, N,N-diciclohexiluria, insolvel na maioria dos
solventes, a purificao do produto especialmente confortvel.
O
R COOH + C6H11

N C N C6H11

N C6H11

R C O
NH C6H11

"DCC"

O-acilisouria
+ R COOH

O
O

O
R C N

R C
NH C6H11

O C(NHC6H11)2

R C

C6H11
N-aciluria
(indesejada)

O
Anidrida

Diciclohexiluria

A reao com DCC tem um produto paralelo, a N-aciluria, sendo no reativa no sentido de
uma SN no grupo acila. Felizmente, este caminho pode ser reprimido pela adio de Nhidroxisuccinimida que funciona como capturador e estabilisador da O-acilisouria.
Um terceiro caminho de ativao, mais recente, a reao com 1-hidroxibenzotriazona
seguida por um rearranjo para um derivado igualmente reativo azida 238.

O
R C
OH
HO

+
N

R C O N

N
N

Acilao

O
R C N

N O

Todas estas ativaes in situ tm em comum o fato de serem executadas sob condies
bastante brandas e, ao mesmo tempo, terem rendimentos altos. Portanto, so usadas como
metodologias para a sntese de peptdeos, a partir de aminocidos (ver tambm p. 599).

237
238

H.G.Khorana, Chem.Rev. 53 (1953) 145.


X. Zhang et al. J.Org.Chem. 67 (2002) 9471-4.

364

...

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.3

Reaes dos derivados do cido carboxlico

5.3.1

Reaes do cloreto e do anidrido de acila

As reatividades dos derivados R-COCl e R-COAc frente nuclefilos, so bastante


semelhantes - o que justifica seu tratamento junto em um captulo.
a) Reao com gua
Como descrito acima, o cloreto/anidrido reativo o suficiente para reagir com nuclefilos
at mesmo fracos. Por exemplo, o cloreto / o grupo acetato, podem ser substitudos em
pouco tempo, temperatura ambiente, por gua. Esta saponificao, o inverso da sntese
que consta do esquema acima, no ocorre com tal facilidade em steres e amidas, que
saponificam apenas ao serem atacados pelo nuclefilo consideravelmente mais forte, OH(ver p. 370 e 377, respectivamente).
b) Reao com alcois - "esterificao".
Estas reaes ocorrem tipicamente pelo mecanismo AE (p. 353). Conforme apresentado
l, todas elas so a princpio reversveis. Para aumentar o rendimento deve-se ento
suprimir a reao reversa. Para este fim um dos produtos da reao, uma vez formado, deve
ser retirado da mistura reacional. O mtodo padro a fixao do HCl, subproduto da
reao com o cloreto de acila, usando uma amina terciria ou piridina.
Aumento do rendimento da esterificao, a partir do cloreto de acila e um lcool:
O-

O
R C

CH3OH

Cl

Cl

CH3

R C O

- Cl-

R C
O CH3

- H+

R C
O CH3

H
Py
NH+ Cl-

Fixao como cloreto de piridnio

Alm desta promoo termodinmica, a reao bastante acelerada pela amina. O seu
efeito cataltico pode ser entendido pela formao do seguinte complexo intermedirio:
O
O
R C

R C
+ Py

Cl-

Cl
A formao deste complexo aumenta consideravelmente a reatividade do carbono do grupo
acila frente nuclefilos, porque o tomo de nitrognio est presente como sal quaternrio de

365

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

amnio, ento no tem efeito +M, mas somente I. Este tipo de ativao conhecido como
"catlise nucleoflica".
Existem exemplos de bases de Lewis quirais que podem ser usadas em lugar da piridina.
Elas servem para esterificar preferencialmente um enancimero, a partir de uma mistura
racmica do lcool 239. Sendo assim, esta estratgia encaixa-se na famlia dos catalisadores
quirais (catlise e induo assimtica, ver as pp. 232 e 229, respectivamente).
Agora vamos considerar esta reao do ponto de vista do nuclefilo atacante, neste caso do
lcool. Para fins analticos ou por motivos de proteo do grupo hidroxila podem-se reagir
alcois primrios e secundrios com uma mistura de anidrido actico e piridina, 1 : 1. A
reao ocorre rapida e quantitativamente. Os alcois tercirios tambm reagem, porm
seguem um caminho diferente: eles reagem pelo mecanismo SN1, atravs do seu
carboction (pp. 50, 377 e 384).
Mais adiante encontraremos mais uma vez com a mistura de cloreto de acila e piridina,
sendo matria de partida para cetenos (ver p. 386).
c) Reao de Schotten-Baumann
A formao mais completa e rpida, de steres a partir de derivados reativos do cido
carboxlico, se obtm sob as "condies de Schotten-Baumann".
Usa-se esta reao na anlise qualitativa, para identificar lccois. temperatura ambiente a
maioria dos alcois est no estado lquido. Isto impede sua identificao pelo ponto de
fuso e, o que hoje pesa mais ainda, tambm a sua purificao por recristalizao.
Frequentemente aplicada a converso quantitativa, do lcool com o cloreto do cido 2,4dinitrobenzico, em soluo fortemente alcalina, sob refrigerao, fornecendo seu
respectivo ster. O ster, por sua vez, um slido temperatura ambiente, no qual
possvel estimar a sua pureza atravs do ponto de fuso.
d) Aminlise em geral
A reao do cloreto de acila com amnia, aminas primrias ou secundrias, fornece as
respectivas amidas. A aminlise funciona de maneira semelhante hidrlise:
H2O / OHC6H5 COCl +
Cloreto de benzola

C6H5 C NH2 C6H5

C6H5 NH2

- H+

- Cl-

C6H5 CO NH2 C6H5

Cl

Anilina

C6H5 CO NH2 C6H5

O-

C6H5 CO NH C6H5
Benzanilida

Neste exemplo verificamos mais uma vez a necessidade de "puxar" a reao equilibrada
para o lado direito, atravs do consumo do coproduto, HCl. E ainda: se no
acrescentssemos um agente sequestrador do cido (por exemplo, piridina, aminas
tercirias, ou NaOH), o HCl liberado consomeria o restante da anilina: pela protonao se
239

G.C. Fu, Acc.Chem.Res. 33 (2000) 412-420.

366

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

perde a nucleofilia do grupo -NH2; alm disso, a anilina est sendo solubilizada na fase
aquosa (em forma do cloreto de anilnio), quer dizer, fica longe do substrato orgnico, o
cloreto de benzola. E como foi discutido na p. 32, misturas bifsicas implicam uma reao
lenta. Neste exemplo temos mais um argumento para usar uma base auxiliar (no
nucleoflica!): quando aplicada em excesso o produto da reao, a benzanilida, se precipita
em forma do seu sal cido (ltima frmula da primeira linha, do esquema acima, junto ao
nion da base). Isto significa um aumento do rendimento por controle termodinmico.
Justamente este efeito, a formao do sal a partir da amida, o princpio da separao de
Hinsberg, descrita a seguir.
e) Separao de Hinsberg
Em muitas snteses (compare p. 48) se obtm uma mistura de aminas primrias, secundrias
e tercirias. Uma tarefa pesada de purificao, pois as aminas so muito parecidas nas suas
propriedades fsicas e qumicas: basicidade, solubilidade e polaridade so praticamente
idnticas, ento sua separao requer grandes esforos cromatogrficos. Tal separao em
quantidades na escala de gramas simplesmente impossvel.
A soluo oferece uma derivatizao seletiva das aminas, conhecida como separao de
Hinsberg 240. Em plena analogia estratgia descrita acima, efetua-se uma converso
quantitativa para amidas - esta vez formando sulfonamidas. O reagente um cloreto de
cido sulfnico. Quase todas as sulfonamidas (vulgarmente chamadas sulfas) so pouco
solveis em gua.
Reao da amina primria:
R

SO2 Cl +

R NH2

- HCl

SO2 NH

Sulfonamida
pouco solvel

SO2 NH

NaOH
R
excesso

O
R

S
O

N R

O
N R

N R Na+

Sal da sulfonamida
= solvel

Esta reao funciona rapida e quantitativamente.


A sulfa se torna solvel ao acrescentar numa segunda etapa soda custica em excesso,
formando o amideto de sdio. A facilidade e o alto rendimento com que o desprotonamento
ocorre na sulfa se deve estabilizao do nion por ressonncia. o forte efeito retirador
de eltrons do grupo sulfnico sobre o nitrognio que facilita a distribuio da carga
negativa sobre trs tomos, causando estabilidade termodinmica no sal.

240

Embora a separao de Hinsberg no envolva cidos carboxlicos, ela apresentada neste local, justificado
pelo parentesco com a formao de amidas por aminlise, discutida logo acima.

367

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

J a reao entre o cloreto do cido sulfnico e a amina secundria no ocorre com tanta
facilidade. Alm disso, a sulfa, uma vez formada, no pode ser solubilizada de maneira
anloga sulfa da amina primria. Simplesmente no h hidrognio no N que pode ser
abstrado, da no h formao do amideto.
A amina terciria, finalmente, no reage com o cloreto do cido sulfnico sob as condies
aplicadas, ento no fornece uma sulfa de baixa solubilidade. Como o mtodo de Hinsberg
funciona em soluo levemente cida (HCl diludo), a amina terciria solubiliza-se
rapidamente no meio reacional em forma do seu hidrocloreto (tambm chamado de
cloridrato).
O reagente mais usado na separao de Hinsberg o cloreto do cido benzossulfnico, mas
tambm o cloreto de tosila (TsCl; velho conhecido como ativador de alcois no sentido de
SN, ver p. 36) tem certa importncia.
f) Reatividade especial em anidridos cclicos
Caso um substrato tenha dois grupos carboxlicos em distncia adequada, o anidrido cclico
pode se formar por condensao intramolecular:
O
HOOC

COOH

cido malico

Ac2O

O
O
Anidrido malico

HOOC

COOH

cido fumrico

No princpio, os dois grupos acilas do anidrido intramolecular podem reagir com o


nuclefilo. Porm, eles tm reatividades diferentes, o que permite interromper a reao
seletivamente aps a entrada do primeiro nuclefilo. Assim possvel, sob certo cuidado na
estequiometria, fazer outras transformaes posteriormente, no segundo grupo carboxila.
De qualquer maneira, as condies desta sntese devem ser bastante suaves e
estequiomtricas, para no se correr o risco da dupla-acilao.
O seguinte exemplo, a partir de um anidrido cclico, deve ilustrar como possvel fazer a
reao com apenas um Nu- (sendo o reagente metanol, um nuclefilo fraco). Logo aps a
sua reao com o anidrido succnico, um grupo carboxila liberado que, por sua vez, bem
menos reativo frente ao metanol do que o anidrido do incio. Desta forma, este no continua
reagindo com o metanol, mas pode ser isolado como mono-ster. Em etapa subsequente o
mono-ster pode ser ativado no sentido da segunda substituio nucleoflica.

368

A. Isenmann

O
O

Princpios da Sntese Orgnica

OMe

MeOH

MeOH

OMe
OMe

OH
O
Anidrido
succnico

no se forma
SOCl 2

O
OMe
Cl

....

O
A condensao do anidrido com amnia ou uma amina primria tem por objetivo produzir
uma imida. Essas reaes geralmente no tm bons rendimentos nem so muito rpidas,
isto , podem equilibrar-se aps vrias horas de reao. Todavia, pode-se afirmar que a
condensao intramolecular do anidrido preferida de longe, comparada com uma
condensao intermolecular.
No exemplo a seguir mostrou-se especialmente favorvel fazer a reao em forno de
microondas 241. Em poucos minutos se obtm a ftalimida com bons rendimentos 242.

241

H aproximadamente 20 anos, quando foram desenvolvidos os primeiros reatores de microondas


para o laboratrio de sntese orgnica. Desde ento notou-se uma avalanche de publicaes sobre o assunto,
pois inmeras reaes so aceleradas por esta forma de energia. Ao mesmo tempo, as temperaturas no so
muito altas. Rendimentos altos, tempos de reao curtos e poucos produtos paralelos so as vantagens desta
tcnica.
Ver artigos de reviso:
C. O. Kappe, "Controlled Microwave Heating in Modern Organic Synthesis", Angew. Chem. Int. Ed. 2004,
43, 6250.
A. Loupy et al., New solvent-free organic synthesis using focussed microwaves, Synthesis 1998, 1213-34.
P. Lidstrm et al., Microwave assisted organic synthesis a review, Tetrahedron 57 (2001) 9225-83.
K. Bougrin et al., Microwave-assisted solvent-free heterocyclic synthesis, Journal of Photochemistry and
Photobiology C: Photochemistry Reviews 6 (2005), 139-67.
D.V. Kuznetsov et al., Microwave Activation in Organic Synthesis, Russian Journal of Organic Chemistry, 41
(2005), 1719-49
Monografia:
C. Oliver Kappe, Alexander Stadler Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry, Wiley-VCH 2005
242
S. Chandrasekhar, M. Takhi, G. Uma, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 8089-8092.

369

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
O

+ H2N

microondas (450 W)
5 min

O
Anidrido ftlico

5.3.2

Catalisador:
TaCl5/SiO2
sem solvente

Ftalimida

Reaes dos steres e amidas

a) Saponificaes de steres sob catlise bsica.


A hidrlise de steres formando o cido (ou seu sal) e um lcool conhecida como
saponificao. Isto vem da reao-me que a humanidade aplica desde a antiguidade, para
produzir sabo, a partir de gordura animal, ao cozinh-la junto com cinzas de madeira. O
que realmente ocorre a hidrlise bsica do triglicerdeo de cidos graxos, sob influncia
de KOH presente em alta concentrao nas cinzas. Formam-se glicerina e os sais de
potssio dos cidos graxos. Os ltimos, por terem uma cabea polar e uma cauda
apolar, mostram propriedades tensoativas. Elas acumulam-se na interface gua/leo de
maneira bem direcionada e assim abaixam a tenso interfacial entre as fases repelidas. A
presena de carboxilatos graxos pode levar at levar a emulses estveis 243. Todos ns
conhecemos e apreciamos este efeito compatibilizante, nos diversos atos de limpeza e
higiene pessoal do dia-a-dia.

243

Acima da concentrao que necessria para cobrir toda a interface plana, gua/leo ou gua/ar, as
molculas do sabo procuram outras formas de organizar-se. A mais conhecida a micela, isto , esferas submicroscpicas. A concentrao limite inferior chamada de CMC (concentrao de micelas crtica). Micelas
podem ou no, conter a fase repelida no seu interior e desta forma estabilizar a disperso fina das duas fases
repelentes, em forma de uma emulso.
O seguinte grfico contm as mais importantes formas de organizao destes nions anfiflicos, em ambiente
aquoso (sem a presena de leo, para simplificar):

370

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H2C O C
HC O C(O)

+ 3 KOH

H2C OH

HC OH

H2C O C

H2C OH

O
leo; gordura

C O- K+

+ 3

Carboxilato de potssio
("sabo")

Glicerina

A saponificao alcalina de steres uma das reaes mais bem estudadas, tanto do
mecanismo quanto das variaes do substrato. A influncia de substituintes X no anel
aromtico de steres do tipo XAr-CO-OR, particularmente, levou a uma sofisticao da
reatividade em reaes orgnicas, conhecida como "Equao de Hammett" 244 ou linear
free energy relationship 245. uma tentativa de quantificar a influncia dos efeitos
indutivos, mesomricos e estricos 246, sobre a reatividade carboxlica. Apesar de inmeras
tentativas (desde os anos 30 do sculo passado), porm, no se conhece ainda uma
expresso universal que relaciona, de maneira quantitativa e satisfatria, todos esses efeitos
com a reatividade.
"Catalisador" mais usado nesta sntese o hidrxido de sdio:
Saponificao do ster:

O-

O
+

R C

OH-

OCH3
O
+

R C

CH3O-

OH

lento

R C OH

O
+

R C

OCH3

R COO- Na+

CH3O-

OH

CH3OH

Carboxilato de sdio,
precipita da mistura reacional

A ltima etapa deste mecanismo faz com que a reao seja praticamente quantitativa visto
que o produto removido do equilbrio reacional. A velocidade da saponificao
v = k ster OH , ento depende das concentraes do ster e do hidrxido. A palavra
"catalisador" foi escrita em aspas, por que o hidrxido, alm de promover a reao de
hidrlise, tambm consumido - o que no est conforme definio rigorosa de um
catalisador.

][

244

L.P. Hammett, Physical Organic Chemistry, Reaction Rates, Equilibria, and Mechanisms, McGraw-Hill,
New York 1970.
245
Em uma reviso histrica-filosfica o trabalho de Hammett foi descrito como incio da sub-disciplina
Fisico-qumica orgnica: K.N. Houk, J.K.Lee, Pure&Appl.Chem. 69 (1997) 237-239 ou
http://www.iupac.org/publications/pac/1997/pdf/6902x0237.pdf
246
R.W. Taft Jr., J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 3120-3128; ibid 75 (1953) 4231-4238.

371

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um exemplo com relevncia prtica no laboratrio a saponificao do ster ftalato de


dietila com sdio metlico, um mtodo rpido para se obter etanol absoluto, em pequena
escala. O etanol proveniente da destilao (de 92 a 96%; o restante gua) tratado com
sdio metlico, na presena do ster etlico. A gua presente na mistura azeotrpica reage
mais rapidamente do que o etanol, devido sua elevada acidez:
2 H2O + 2 Na

2 NaOH

H2

O sdio deve ser acrescentado aos poucos (perigo de incndio!) e excesso deve ser evitado.
J o hidrxido de sdio produzido por esta reao "catalisa" a saponificao do ster,
liberando etanol:
COO-

COOC2H5

2 Na+

+ 2 NaOH

2 C2H5OH

COO-

COOC2H5
Ftalato de dietila

Desta forma, o ponto azeotrpico do lcool hidratado pode ser superado com facilidade e a
gua removida quantitativamente.
b) Transesterificaes sob catlise bsica.
De maneira semelhante saponificao funciona a transesterificao em lcool, sob adio
de alcxido. As quantidades da base no precisam ser estequiomtricas, pois em cada etapa
se reforma um on de alcxido. Afinal tem-se um equilbrio cido-base que reforma o
mesmo tipo de alcxido que tinha no incio.
Exemplo:

O
R C
OCH3

Ph

CH2 O-

Alcxido benzlico

+ CH3O-

R C
Solvente:

OCH2 Ph

Ph-CH2OH

Ph

CH2O-

+ CH3OH

O equilbrio desta reao pode ser deslocado para a direita, desde que um dos produtos
removido sucessivamente da mistura reacional. No caso de steres de metila com ponto de
ebulio alto, se oferece a remoo contnua do co-produto, o metanol, ao trabalhar a
temperaturas elevadas ( 80C). Mais usado, portanto, o metilster e o metxido de sdio
(ou potssio).
372

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O metxido tambm o catalisador atualmente mais usado na produo de biodiesel


por vrios motivos:
barato,
mais eficaz do que o hidrxido,
no arrasta muita umidade,
promove a compatibilidade entre a fase polar e a gordura,
produz poucos cidos graxos livres,
produz poucos resduos que causam corroso nos motores a combusto.

247

O metxido usado neste processo podemos realmente chamar de catalisador, por que o
reagente em si para a transesterificao o metanol, enquanto o consumo do metxido fica
apenas em torno de 5 a 10% do metanol.
H2C O CO
H C* O CO
H2C O CO
leo; gordura

3 CH3OH

Catalisador:
[CH3O-]

H2C OH
HC OH
H2C OH
Glicerina

O
+ 3

C OCH3
Metilsteres
(Biodiesel)

A matria prima desta reao gordura, que pode ser de origem animal ou vegetal. No caso
da procedncia animal, os cidos graxos principais so: cido palmtico, cido esterico
(ambos tm cadeias carbnicas saturadas) e o cido olico (contm uma dupla-ligao
C=C) 248. No caso de leos vegetais, o teor em cidos graxos com mltiplas insaturaes
elevado. A maioria dos cidos graxos tem 14, 16 ou 18 - de qualquer maneira um nmero
par de carbonos.
Em geral se observam os seguintes padres: quanto mais saturadas as cadeias carbnicas,
mais alto o ponto de fuso da gordura (e tambm dos demais steres). Bastante alto, por
exemplo, o ponto de fuso do sebo de boi, por ser altamente saturado. Um passeio no
aougue revela que sebo de boi, a temperatura ambiente, slido. Esse o motivo principal
de a matria graxa no achar aplicao direta como combustvel em motores a diesel.
Os metilsteres dos cidos graxos, por outro lado, tm qualidades fisico-qumicas bastante
semelhantes ao diesel de origem mineral (petrleo), ou seja, tm pontos de fuso em torno
de -30 C. Uma vez efetuada a transesterificao, o biodiesel proveniente de gordura
saturada at melhor do que da insaturada, devido menor tendncia para formar resduos
resinosos (polimerizao radicalar de alquenos, ver p. 164) e tambm, maior estabilidade
frente auto-oxidao (p. 97). As reaes silenciosas com o oxignio do ar - condies que
se tm nos armazns do biodiesel - levam quebra da cadeia carbnica, nos locais da
insaturao. Oxidao subsequente dos aldedos finalmente leva aos cidos carboxlicos
livres, por sua vez altamente indesejados por serem produtos resinosos e corrosivos que
247

G.Knothe, J.Krahl, J.V.Gerpen, L.P.Ramos, Manual de Biodiesel, Edgard Blcher, So Paulo 2008
Uma curiosidade: evidentemente o carbono 2 na parte da glicerina um centro assimtrico, caso estiver
esterificado com trs diferentes cadeias carbnicas (este geralmente o caso). Mesmo assim, a gordura
natural no gira a luz polarizada no polarmetro. Isso se deve s longas distncias entre o centro assimtrico e
as unidades estruturais que causam a diferena.

248

373

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

podem danificar as partes metlicas e as mangueiras e vedaes de borracha do motor.


Portanto, o biodiesel de qualidade tem que ser aditivado, por antioxidantes (fenis), entre
outros 249.
c) Saponificao, esterificao e transesterificao, sob catlise cida
Os catalisadores cidos mais usados para a saponificao de steres so o cido
trifluoractico (TFA) e o cido fluordrico. O mecanismo pode ser formulado em cinco
etapas, todas elas reversveis e equilibradas.

O
+

C6H5 C

OH
C6H5 C

OCH3

+ H2O

OH
C6H5 C OH2
OCH3

OCH3
OH

C6H5 C OH
O
H

k
(lento)

OH

OH
- CH3OH

C6H5 C

C6H5 C

CH3

OH

OH

O
- H+

C6H5 C
OH

A primeira reao se equilibra rapidamente. Sua constante de equilbrio

sterH +
K=
; ao empregar um excesso de gua pode-se formular a equao cintica
ster H +
da reao global como:
v = k sterH + = k K ster H + .

Enquanto a reversibilidade da saponificao bsica, descrita mais em cima, foi impedida


pela insolubilidade do carboxilato, a saponificao cida livremente reversvel. Isto
significa que a reao se desloca direo reversa, ao trabalhar:
 com um excesso de lcool; ou
 removendo a gua produzida.
Estas, ao mesmo tempo, so as medidas a serem tomadas para a esterificao, sob catlise
cida.
A transesterificao, j mencionado no item anterior, segue os mesmos princpios: o lcool
liberado deve ser sequestrado continuamente.

249

Uma descrio qualitativa dos aditivos no biodiesel se encontra na pgina da Degussa AG, lider mundial
no setor.
http://www.degussa-biodiesel.com/

374

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH

[ H+]

+ C2H5OH

R C

OH
+ CH3OH

R C
OC2H5

OCH3

Este tipo de transesterificao o mtodo principal na produo de polisteres (o mais


produzido o PET), a partir de um dister, dietlico ou dimetlico, e um diol em excesso.
Importante na produo de polisteres a separao de qualquer umidade - quer como
impureza dos reagentes, quer como sub-produto da esterificao. Somente sob a condio
de separao rigorosa da gua se consegue massas molares elevadas, uma precondio para
um material de construo de alta qualidade (mdulos, resistncia ao impacto e resistncia
qumica altos).
Por outro lado, o mtodo pouco aceito (ainda) na produo de biodiesel, principalmente
devido aos custos elevados de cidos, que devem ser bastante fortes, ao mesmo tempo
compatveis com a matria graxa. Em geral se mantm a incompatibilidade das fases aquosa e orgnica - durante todo o processo da transesterificao cida, enquanto a catlise
bsica (ver ltimo tem) sempre produz, em pequenas quantidades, carboxilatos dos cidos
graxos, comumente conhecidos como "sabes". Agora entendemos porque catalisadores
bsicos promovem a compatibilidade entre as fases da mistura reacional e, em
consequncia, levam a um aumento da velocidade da reao. Alm destes, so os cidos
que causam os maiores estragos nas partes metlicas devido corroso - tanto no reator da
fbrica do biodiesel quanto no motor de combusto.
d) Formao da hidrazida, a partir da hidrazina 250:

O
C6H5 C

OCH3

O+ H2N NH2
Hidrazina

C6H5 C NH2 NH2

OC6H5 C NH NH2

OCH3

O
H

CH3

O
- CH3OH

C6H5 C
NH NH2
Benzidrazida

O segundo grupo -NH2 da hidrazina tambm pode reagir com um ster. Isto acontece,
especialmente ao gotejar soluo de hidrazina sobre o ster, em geral, ao empregar um
excesso do ster. Essa segunda reao da hidrazina mais pronunciada ainda quando
substituimos o ster para o cloreto do cido carboxlico.

250

No se deve confundir com a hidrazona, que o produto de condensao entre hidrazina e uma
cetona/aldedo. Por exemplo, a 2,4-dinitrofenilhidrazona, R-CH=N-NH-(C6H3)(NO2)2, usada com finalidade
de caracterizar aldedos e cetonas pelo ponto de fuso (ver tambm p. 411)

375

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

e) steres como grupos protetores


A saponificao cida e tambm a bsica de steres comuns requer condies bem
rigorosas, tanto de pH quanto de temperatura. Este fato limita o uso de steres como grupos
protetores na sntese orgnica, onde uma das precondies a fcil remoo do protetor
aps a reao desejada em outra parte do substrato. Entretanto, existe um nmero limitado
de steres que podem ser quebrados em seus componentes, sob condies mais suaves,
seguindo mecanismos especiais. Um destes o ster de t-butila que se mostra estvel em
ambiente bsico, mas facilmente hidrolisado em ambiente cido. O ction t-butlico tem
estabilidade suficiente para ser abandonado pelo ster protonado.

[H+]

R C

OH
R C

OBu-t

R COOH
O

(CH3)3C+

Bu-t
H2O

Mecanismo aAL1
(CH3)3COH
Os seguintes steres podem ser quebrados sob condies mais brandas ainda. Nestes casos
melhor evitar a expresso "saponificao" - uma vez que um dos produtos destas reaes
no representa mais um lcool. Em ambos os casos aplicam-se condies redutoras
seletivas. Note-se que o ltimo ster pode ser usado como protetor, at na presena de
duplas ligaes C=C no substrato, porque o zinco no ataca olefinas:
O

H2

R C
O CH2 Ph

Pd (C)

+ CH3Ph

R C
OH

ster benzlico
O
R C

Cl

Zn

R COO- + H2C CCl2

O CH2 C Cl
Cl
ster do tricloroetanol

MeOH

R COOH
Assim, os steres servem como protetores, particularmente de cidos carboxlicos, somente
em segunda linha para alcois.

376

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

f) Saponificao de amidas
A saponificao de amidas pode ser conduzida, em analogia aos steres, em meio alcalino
ou cido. Porm, deve-se dar preferncia catlise cida porque ela se torna irreversvel,
por causa da formao do sal na ltima etapa da reao.
O
+

R C

H+

R C

OH + H O
2

OH
R C O

NH2

NH2

NH2

OH
R C OH
NH3

OH
- NH3

R C
OH

- H+

R C
OH

+ H+ irreversvel

NH4+
Sal de amnio
(precipita)

g) Nitrilas a partir de amidas


A formao de nitrila a partir de amidas, funciona na presena de agentes dessecantes
fortes, em analogia sntese dos anidridos descrita na p. 360:

[ P4O10 ]

R C
NH2

- H2O

R C N

Ela de execuo mais fcil do que a reao reversa desta, a hidrlise das nitrilas,
conforme descrita a seguir.

5.3.3

Reaes das nitrilas

a) Reaes das nitrilas com nuclefilos fracos


Hidrlise para amidas ou cidos carboxlicos
A hidrlise ocorre em duas etapas, primeiro para a carboxamida, depois para o
carboxilato/cido carboxlico. Pode ser catalisada, tanto por bases (caminho comum)
quanto por cidos fortes. Embora este ser muitas vezes o acesso preferido para os cidos
carboxlicos, a aplicabilidade desta reao tem certas restries e desvantagens.
A restrio geral um rendimento moderado a baixo, que se deve etapa subsequente da
sntese: a neutralizao dos catalisadores, tanto dos cidos quanto dos bsicos. Formam-se
sais pouco solveis em larga escala, acompanhados por reaes paralelas e efeitos de
poluio do produto que geralmente tambm slido.
Alm disso, a reao no pra na etapa da amida. Uma comparao das hidrlises de
acetonitrila e acetamida, ambas com cinticas de segunda ordem sob catlise de hidrxido,
mostram velocidades bem comparveis. A decomposio da acetonitrila at um pouco
mais lenta:

377

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

k[OH ] = 1, 6 106 M 1s 1 para a acetonitrila e k[OH ] = 7, 4 105 M 1s 1 para a acetamida.


Significa que no possvel obter-se a acetamida sendo um produto puro. Alm disso, os
valores absolutos destas constantes documentam uma reao lenta. Temperaturas altas e
prolongadas (2 dias, sob refluxo) so necessrios, para obter-se um rendimento aceitvel.
Enfim, a saponificao alcalina no ocorre com facilidade. Um exemplo da sua aplicao
a terceira etapa da sntese de Kolbe, descrita na p. 382.
Caminho da saponificao alcalina:
OH
R CN

OH

R C

O
R C

NH

+ H2O
- OH-

O
R C
NH2
+ OH- NH3

R COO-

Reagentes de baixo carter nucleoflico necessitam ento da ativao do grupo nitrila.


Neste sentido funciona a saponificao cida da nitrila. Tambm ela afetada por inerentes
desvantagens, porque pode ocorrer uma reao paralela: como a hidrlise de carter
exotrmico, ento necessita de um controle rigoroso da temperatura, se no formam-se
excessivamente polmeros 251.
Caminho da saponificao cida:
H
R C N H
Ction nitrlio

H2O

O H
R C

R C
NH

OH
NH2

- H+

R C
NH2

Na parte inicial deste caminho, verificamos que a protonao do nitrognio tem um efeito
ativador frente ao nuclefilo fraco, a gua, porque aumenta a polarizao +, no carbono do
grupo nitrila. A variedade dos catalisadores para reaes de nitrilas com nuclefilos fracos
grande. Na maioria dos casos, usa-se um cido mineral forte como catalisador.
A escolha entre os dois mtodos, catlise bsica ou cida, depende dos demais substituintes
no substrato, que podem ser sensveis ou mudar a reatividade da nitrila, sob a influncia
destes catalisadores. Para a maioria dos outros grupos funcionais, um ambiente fortemente
cido mais prejudicial (por exemplo, acetais ou aminais, ver pp. 403 e 409).

251

Reviso: V.Yu. Kukushkin, A.J.L. Pombeiro, Inorg. Chim. Acta 358 (2005) 1-21.

378

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao de nitrilas com alcois


Bastante divulgadas so as reaes de nitrilas com alcois, sob catlise de HCl, que se
conhecem com reaes de Pinner. O imidoster que resulta desta adio aproveita da
estabilizao pelo HCl. Ele pode at ser isolado, mas apenas em forma do cloridrato
(tambm chamado de hidrocloreto).
Por exemplo, a reao da nitrila com metanol ocorre de preferncia sob catlise de HCl-gs
a seco.

R C N

+ HCl

R C N H Cl

NH2

NH

+ CH3OH

R C

R C

O CH3

O CH3

Ction nitrlio

Cl-

Hidrocloreto do imidoster
H2O

- HCl
- NH3
O

R C
O CH3

Ao aplicar um excesso de metanol pode-se formar o ortoster:


NH2

NH
R C

R C
O CH3

Cl

O CH3

+ 2 CH3OH
- NH4Cl

OCH3
R C OCH3
OCH3
Ortoster

Esta a estratgia mais usada para conseguir a classe dos ortosteres. O ortoster do cido
frmico usado como reagente para produzir cetais e acetais (ver item 5.5.6), em casos
onde uma reao direta do lcool com a cetona/aldedo fica difcil. Quando exposto ao
reagente de Grignard, abre-se o caminho de acessar aldedos (p. 436). Alm disso, os
ortosteres tm certa importncia como grupos protetores para o grupo carboxlico, porque
so altamente estveis em ambiente alcalino, mas hidrolisam facilmente ao ser expostos a
cidos diludos, liberando o cido carboxlico e trs molculas de lcool.
b) Reaes das nitrilas com nuclefilos fortes
Nitrilas (uma vista geral, tanto sobre as snteses das nitrilas quanto suas reaes, encontrase no anexo 2 deste livro) so bastante estveis e, portanto, pouco reativas. As reaes no
grupo CN evidentemente no ocorrem com a mesma facilidade que nos demais

379

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

derivados do cido carboxlico. Isto se v, por exemplo, no prprio nion cianeto (=


pseudo-haleto 252) que funciona como nuclefilo, sem perder sua tripla ligao.
Porm, nuclefilos fortes, tais como o hidreto ou um carbnion, conseguem reagir
diretamente com o carbono do grupo nitrila.
Reao com hidreto (compare p. 613):
LiAlH4

R CN

Reduo total

R CH2 NH2
Amina primria

Reao com carbnion (ver tambm p. 615):

R CN

+ R Li
(ou Grignard)

Li
R

H2O / H+

hidrlise

Sal da cetimina
(estvel)

Cetona

O segundo exemplo uma sntese bem til para cetonas. A nitrila somente reage com um
carbnion; a entrada de um segundo carbnion (como, por exemplo, est o caso nos steres)
impedida por causa da carga negativa do complexo intermedirio. Por esta razo no h
necessidade de se manter quantidade estequiomtrica exata do reagente organometlico.
Qualquer excesso ser imediatamente destrudo na ltima etapa, a hidrlise.
c) Reao das nitrilas com eletrfilos: a reao de Ritter
A reao de Ritter um mtodo bastante simples para se obter amidas a partir de nitrilas.
H
OH
ou
CH2

+ R C N

H2SO4

H2O

O
R

Porm, necessrio um meio fortemente cido, o que certamente limita o espectro das
aplicaes deste procedimento simplificado (en ingls muitas vezes referido como one pot
reaction), especialmente quando haver outros grupos funcionais na molcula do substrato
252

A expresso "pseudo-haleto" vem da inorgnica e se deve certa semelhana qumica entre os nions
complexos, tais como CN-, N3-, SCN-, NCO-, e os nions simples de F-, Cl-, Br- e I-. Sendo assim, os sais de
Ag+, Hg22+, Pb2+, Cu+ e Tl+ so pouco solveis. Alm disso, todos esses nions funcionam como ligantes em
complexos estveis de metais de transio. Com excees existem tambm dimeros moleculares (X2) destas
espcies.

380

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

(isto , restries similares reao de Nef, p. 533, alquilao de Friedel-Crafts, p. 296 e


reduo de Clemmensen, p. 609). O segundo reagente nesta reao pode ser um alqueno
ou um lcool a partir dos quais se forma um caboction. Este por sua vez um eletrfilo
bastante forte que ataca o nitrognio do grupo nitrila 253:

OH

H2SO4

OH2
- H2O

CH2

H2SO4

CN

N C

N C

H
N C

H2O

OH2

Tautomeria

[H +]

OH
R

H
N

OH

- H+

O
R

Como este mecanismo exige a formao de um carboction, a reao de Ritter no vivel


com alcois primrios cujo carboction no tem estabilidade suficiente. Implica tambm
que o grupo alquila no nitrognio do produto amida, sempre ramificado, isto , Csec.-N ou
Cterc.-N.
Uma outra restrio: alcois aromticos (por exemplo, o lcool benzlico) tambm no
funcionam no sentido da reao de Ritter, j que outras reaes do tipo alquilao de
Friedel-Crafts ocorrem mais rapidamente, no anel aromtico.
Uma variao bastante utilizada, por outro lado, a reao com cido ciandrico, que
fornece a formamida. Devido alta toxicidade deste gs essa sntese somente deve ser
executada em autoclave!
Note que o acoplamento entre o carboction e o cido ciandrico ocorre na parte dura do
agrupamento CN (o cianeto nuclefilo ambidente, ver p. 44), isto , no nitrognio.
Todavia, no podemos excluir a reao paralela no carbono (mole) deste grupo que levar
nitrila terciria.

253

K. L. Reddy, Tetrahedron Lett. 44 (2003) 1453.

381

A. Isenmann

5.3.4

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes dos carboxilatos.

Ao ser atacado por um nuclefilo forte, qualquer derivado do cido carboxlico da lista na
p. 354 reage. Muitas vezes o derivado menos eletroflico de todos, o carboxilato, ganha
preferncia neste tipo de adio nucleoflica.
a) Reao com LiAlH4
O hidreto, H-, um dos melhores nuclefilos que existem. Sua basicidade e
polarizabilidade so bastante altas, seu volume pequeno e os solventes tipicamente usados
(teres) no conseguem solvat-lo (compare os critrios da nucleofilia, p. 40). A reao
com LiAlH4 funciona bem com todos os derivados do cido carboxlico. Como o nmero
de oxidao do carbono carboxlico cai de + 3 para -1, ento trata-se formalmente de uma
reduo (ver item 8.9). Resulta um lcool ou uma amina em dependncia do derivado
carboxlico usado.
Esta reduo de carboxilatos tem certo valor preparativo, porque representa a primeira
etapa na sntese de Kolbe, para extenso da cadeia carbnica por um carbono.
Alongamento da cadeia carbnica em carboxilatos, segundo Kolbe:
R COO- Na+

LiAlH4

R CH2 OH

SOCl 2

R CH2 Cl

NaCN

SN2

R CH2 CN
NaOH / H2O

R CH2 COO- Na+

b) Compostos organo-ltio
Nos ltimos anos os reagentes clssicos de Grignard (R-MgX, ver p. 432) vm sido cada
vez mais substitudos pelos compostos organo-ltio. As velocidades e os rendimentos
muitas vezes aumentam, enquanto o nmero de reaes paralelas diminui (ver p. 440).
Os carbnions proporcionados pelos compostos organo-ltio representam, em analogia ao
hidreto, excelentes nuclefilos. Tambm eles levam a uma reduo do nmero de oxidao,
de +3 para -1 (exceo somente as nitrilas: NOX +3 para +1; ver p. 379) no carbono
carboxlico. Portanto, a reao pode ser chamada de "adio redutiva". Observe que traos
de gua catalisam esta reao.
Mostrado isso na adio de RLi ao carboxilato:

R COO-

RLi
Traos
de gua

O
R C

Cetona

RLi
Traos
de gua

O- Li+
R C
R

H2O
Hidrlise

OH
R C

R
lcool tercirio

382

A. Isenmann

5.3.5

Princpios da Sntese Orgnica

Desvios do mecanismo padro da substituio em compostos


carboxlicos

O mecanismo EA
Todas as reaes do tipo SN discutidas por enquanto, seguiram mecanismos onde a primeira
etapa foi a adio do nuclefilo, seguida pela eliminao do grupo abandonador, ou seja,
AE. Em alguns exemplos a segunda etapa, a eliminao, at ficou ausente (ver logo
acima). Sem dvida alguma, este o mecanismo padro da substituio em cidos
carboxlicos, em geral no grupo carbonila. Importante para esta sequncia reacional :
1. O acesso livre do nuclefilo ao carbono carboxlico,
2. Os quatro grupos, ligados no carbono sp do complexo intermedirio, no tenham alto
impedimento estrico. Esses dois primeiros argumentos quase sempre so amarrados
um a outro.
3. O grupo R no substrato R-COX seja um grupo retirador de eltrons; isso aumenta a
polarizao positiva do carbono carboxlico e facilita o recebimento do nuclefilo.
4. Alternativamente, pode-se usar um nuclefilo muito poderoso que consegue atacar, at
num carbono pouco positivado.
Existe um nmero limitado de compostos que se desviam do padro, procurando caminhos
da segunda linha (quer dizer, energeticamente mais exigente do que AE).
a alta exigncia espacial mencionada no ponto 2 que impede o mecanismo
AE no caso do cido carboxlico do mesitileno e seus derivados (ver esquema a seguir).
Os grupos o-metilas do anel impedem a entrada de mais um vizinho no carbono do grupo
carboxlico. A molcula est bem blindada contra um ataque nucleoflico (o que
corresponde ao ponto 1 acima). Alm disso, o anel aromtico rico em eltrons, ento
fornecedor de eltrons (ponto 3 da lista). Desta forma promove a formao de um ction
intermedirio aps a excluso do metanol. Somente depois o nuclefilo fraco entra em
ao: a gua (ponto 4 da lista).
Enfim, a hidrlise deste ster no ocorre facilmente, porm pode ser forada com H2SO4
bastante concentrado. O mecanismo EA (compare p. 353).
CH3
CH3
H2SO4
O
C
OCH3
CH3

H3C

H3C

CH3
O
C
- CH3OH
O CH3
CH3
H

H3C

C O
CH3
CH3
C O

H3C
+ H2O
- H+

H3C

CH3
O
C
OH
CH3

CH3
Oxnio-ction

383

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As mesmas consideraes valem para a esterificao deste cido livre, ou seja, a reao
reversa da hidrlise. Ela no pode ser estabelecida por um lcool nem por um alcxido, mas
sucede favoravelmente com diazometano (sobre as reaes do diazometano, ver p. 875; sua
produo a partir do Diazald, ver p. 869):
CH3
O
+ CH2N2
C
OH
CH3

H3C

[ ter ]
- N2

H3C

CH3
O
C
OCH3
CH3

Note que essa no uma SN, j que o oxignio do grupo -OCH3 nunca saiu do grupo
carboxlico. Ver outro exemplo desta reatividade, logo a seguir.
Quebra da ligao O-alquila em steres
Um outro exemplo de reatividade fora do padro ser demonstrado no mesmo ster. A
seguinte substituio no ocorre no carbono carboxlico, mas uma substituio
nucleoflica no grupo alcolico (em negrito). Tentativas de transesterificao, at mesmo
com bons nuclefilos (tal como o tiofenolato), falham.

H3C
ster

CH3
O
C
O CH3 +
CH3

[ DMSO ]
-

C6H5

Tiofenolato

SN2

CH3
O
+ H3C S C6H5
C
H3C
O
CH3
Carboxilato
Tioter

Experimentos com steres deste tipo, marcados com 18O, no deixam dvida sobre este
caminho. Neste exemplo o nion do tiofenol ganhou maior reatividade como nuclefilo,
pelo uso de DMSO como solvente. Meios polares e aprticos deixam os nions nus e
aumentam assim sua nucleofilia (ver p. 29). A substituio no grupo metila ocorre de
maneira sincronizada, sendo ento uma reao SN2. Ao contrrio do esperado, no se
obteve o tioster, mas sim, o tioter de metil.
A alternativa a este mecanismo a substituio do tipo SN1 no ster, que possvel quando
as seguintes condies esto satisfeitas:
1) o solvente usado de alta polaridade;
2) o substrato um ster formado a partir de um cido carboxlico bastante forte (isto , o
grupo abandonador muito bom)
3) o carboction intermedirio tem um alto padro de estabilidade (carboction tercirio,
allico ou benzlico; ver tambm p. 376).

384

A. Isenmann

CH3
H3C

C O

Princpios da Sntese Orgnica

CH3

H2O / acetona
SN1

CH3

H3C

C
O

CH3

NO2

NO2
H2O

O
CH3
H3C
18

= marcado pelo istopo O

5.4

C OH

C
HO

CH3

NO2

Reaes no carbono em posio ao grupo carboxila

Os grupos carbonila (C=O) e carboxila (C(=O)O) so considerados retiradores de eltrons


(ver p. 316). Ele exerce os efeitos I e M sobre seu carbono vizinho (as definies destes
efeitos, ver p. 316). A consequncia uma acidez elevada da ligao C-H, em posio .
Isto se deve estabilizao do produto desta desprotonao, ou seja, da base
correspondente, que formalmente um carbnion. Podemos ver o composto carbonilado
com grupo CH em posio , sendo um pseudo-cido(p. 532).
H O
C

C
ou

H O
C

C O

+ base

ou

+ baseH+

O
C C O

O
C

C O

Uma importante classe de reaes a condensao de steres (p. 458) e outros compostos
com grupo carbonila. Por causa da grande importncia preparativa, um captulo inteiro
(cap. 6) dedicado sua discusso. Ela se baseia na formao do enolato que s possvel
por causa da acidez, mencionada acima.
Portanto, neste captulo sero apenas apresentadas

As eliminaes que fornecem o ceteno;

As degradaes da cadeia carbnica por uma unidade metilnica;

A adio inica de bromo posio em cidos carboxlicos (reao de HellVolhard-Zelinsky).

385

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As reaes radicalares, inclusive a quebra no carbono que decorre no espectrmetro de


massas, ver p. 107.

5.4.1

Formao de cetenos

Certamente, ninguem jamais tinha um ceteno em mos, porque esta espcie muito reativa.
Falamos de espcies com a unidade estrutural C=C=O, que formalmente o anidrido
intramolecular do cido carboxlico. Sua caracterizao vem logo a seguir (p. 388).
a) Cetenos a partir de cloretos de cidos carboxlicos
Esta sntese requer a adio de uma base, sendo piridina a mais usada. Mas tambm
funciona com aminas alifticas tercirias. Aps de tudo que foi falado no cap. 5.2,
evidente que essa base no deve ter boas qualidades nucleoflicas.
H

O
O
H3C

H3C

C
N

N
-

Cl

Cl

H2C

C O

Ceteno

Cl-

Cloreto de
Piridnio

Ao tiver uma molcula com dois grupos cloretos de carbonila, pode-se esperar ciclizao
(sntese de Blomquist, ver p. 473).
Lembre-se: a mistura do cloreto de acila com piridina um dos melhores reagentes para
esterificaes (ver p. 365), que neste exemplo seria uma "acetilao" 254.
Apesar de ser este o mtodo de obteno mais comum, existem tambm outras estratgias
para se obter cetenos:
b) Cetenos segundo Staudinger
O substrato desta sntese, o brometo de -bromoacetila, de fcil obteno, a partir da
reao de Hell-Volhard-Zelinsky (ver p. 394). Em comparao sntese com o cloreto de
acila, a sntese de Staudinger funciona a temperaturas mais brandas, porm, certos grupos
funcionais no substrato podem sofrer reduo sob estas condies (remoo de grupos
fenlicos, pp. 598 e 603; xidos de enxofre, p. 620; sntese de Reformatzky, pp. 394 e 503).
O
R CH C
Br

Br

+ Zn
- ZnBr2

H2C

C O

c) Pirlise do cido actico (Wacker) ou da acetona (Schmidlin)


Estas reaes so eliminaes cis que pertencem s reaes eletrocclicas (pp. 146 e 204).

254

"Acilao" a expresso para a reao com o grupo R-(C=O)-, em geral.


"Acetilao", no entanto, denomina a reao com o grupo H3C-(C=O)-.

386

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H3C

H2C

700 C

OH

C O

+ H2O

Sntese de Wacker

C O

+ CH4

Sntese de Schmidlin

H = +209 kJ mol-1

De maneira anloga:

H3C

[Cr / Ni]

CH3

780 C

H2C

A acetona, ao passar por uma espiral quente de cromo-nquel, se decompe em ceteno e


metano, com bons rendimentos. O equipamento especial conhecido como lmpada de
ceteno. A mistura dos gases que sai desta lavada com acetona fria a -60C. Assim, o
metano pode ser eliminado da mistura; embora o CH4 seja uma molcula bastante inerte,
essa etapa no deve ser dispensada, devido ao carter reversvel desta sntese.
d) Pirlise de diazocetonas
A partir da benzila (sntese ver p. 465) se consegue com quantidades sub-estequiomtricas
de hidrazina a mono-hidrazona. Segue uma etapa de oxidao seletiva da hidrazona a parir
da qual uma molcula de N2 pode ser abstrada, liberando um carbeno. Como carbenos so
espcies extremamente instveis (apenas 6 eltrons na camada de valncia do carbono), a
ltima etapa desta sntese um rearranjo no carbono com sexteto eletrnico, chamado
rearranjo de Wolff (ver a discusso dos demais rearranjos na p. 386). Esta sntese, segundo
Schroeter, fornece o difenilceteno.
Ph

C C
O O
Benzila

Ph

N2H4

Ph

C C

Ph

O N NH2
Monohidrazona
de benzila

HgO
-2H

Ph

C C

Ph

O N N

"Rearranjo de
Wolff"
o - N2
Ph
O C C

Sntese de Schroeter
Ph

Podem-se obter cetenos em geral (sem a restrio de ter dois grupos fenilas), com a
seguinte estratgia:
O material de partida uma diazocetona que acessvel via sntese de Arndt-Eistert
(cloreto de acila mais diazometano, ver p. 876; outros compostos -diazocarboxlicos, ver
pp. 872 e 874). A temperaturas elevadas, especialmente na presena de catalisadores

387

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

metlicos, as diazocetonas podem perder nitrognio, N2. O produto desta etapa um


acilcarbeno que tem um sexteto de eltrons no carbono. Conforme discutido mais
extensamente na p. 391, esta situao provoca um rearranjo, no caso, o rearranjo de Wolff.

R C C N N
O H

- N2

R C C
O H

R
o
O C C
Rearranjo de
H
Wolff

Acilcarbeno

5.4.2

As propriedades dos cetenos

O manuseio dos cetenos requer certo cuidado. O experimentador deve estar ciente de que o
prprio ceteno, H2C=C=O, um gs (Teb. = -56 C) muito txico e cancergeno. A
molcula muito reativa - uma caracterstica que tambm foi observada na comparao de
dienos acumulados com dienos isolados (ver p. 131).
Os cetenos podem ser vistos como os derivados mais reativos do cido carboxlico. Eles
adicionam muitos grupos HX na sua dupla ligao C=C.
Por exemplo:

R
C

C O

R C C

H OH

OH

De forma anloga reagem:


H OR , H NH2 , H SH , H

R , H Cl

Sobre a possibilidade de adicionar-se dupla-ligao C=C, por via de cicloadio [2+2],


ver p. 245.
Os cetenos sempre devem ser preparados na hora, ou seja in situ, por causa da sua alta
reatividade. Alm disso, eles so sintetizados e aplicados geralmente a temperaturas
bastante baixas. No havendo um reagente adequado ao seu redor, eles se estabilizam por
dimerizao. J o produto desta, o diceteno (lquido, Teb. = 127 C), tem estabilidade bem
maior, um fato que se reflete na alta exotermia (H = -113 kJmol-1) desta dimerizao.
Todavia, a reatividade do diceteno ainda suficientemente alta para reagir rapida e
completamente com nuclefilos, por exemplo, com etanol:

388

A. Isenmann

H2C
H2C

Princpios da Sntese Orgnica

C O

C O

H2C

H3C

+ C2H5OH

O
CH2 C

C O

lento

H2C

H = -113 kJ mol

OC2H5

-1

Diceteno

Ceteno

Acetilacetato de etila

Evidentemente esta reao no obedece as regras de Woodward-Hoffmann (ver item 3.5),


segundo as quais uma ciclizao trmica [2 + 2] no deveria ser possvel. Porm, quanto
mais alta a energia dos reagentes, mais frequentes so os casos de desvio das regras de
simetria dos orbitais. No caso da dimerizao dos cetenos mais razovel formular a
ciclizao em etapas, via estruturas dipolares ou at radicalares, em vez de represent-la
com movimentos eletrnicos sincronizados.
O diceteno tem tantas facetas reacionais, quantos nomes:
um anel de 4 membros incluindo um oxignio (na nomenclatura tradicional: ~oldeo). Seu
nome, segundo a IUPAC, 3-buteno-3-oldeo, sua classificao raciofuncional metilenopropriolactona, ou seja, um enolster cclico. A reatividade alta do diceteno , em
partes, uma consequncia da tenso que existe em pequenos anis, conhecida como tenso
de Pitzer 255. Seu carbono carboxlico reage prontamente com nuclefilos. Do ponto de
vista do reagente nucleoflico, foi adicionado o snton 256 acetilacetonato,
H3CC(=O)CH2C(=O)+.
O
Nu-

O
O-

Nu

Enolato

Nu

H+ / H2O

Derivado da acetilacetona
(-cetoster, cetoamida, etc.)

Ateno ao desvio reacional: alguns cetenos substitudos podem tambm dimerizar para
1,3-ciclobutadiona! Logicamente esta tem uma reatividade diferente do ster cclico na
verdade mais estvel e menos reativa.
A altssima reatividade dos cetenos no de vantagem preparativa. Na prtica muitas
vezes mais fcil trabalhar com o dicloroceteno que, em analogia ao diclorocarbeno, de
manuseio mais seguro. As etapas de sntese so semelhantes aos mtodos ilustrados acima
(p. 386 e p. 386). O cloreto de dicloroacetila tratado com amina terciria (que base, mas
no nucefilo), formando o dicloroceteno cuja reatividade fica atenuada em comparao
com a substncia-me, o ceteno. Este reage, por exemplo, com uma olefina, formando a
ciclobutanona (ver p. 245). Mas a vantagem preparativa se v quando reage com um cis255

No apenas o desvio dos ngulos no anel do ideal (109 para sp3, 120 para sp2), mas tambm a
proximidade dos substituintes laterais aumenta a energia interna e a reatividade em ciclos pequenos.
256
"Snton" a expresso para uma partcula hipottica, geralmente com carga, com a qual a molcula alvo
da sntese foi ampliada. Maiores informaes, recorra ao captulo sobre estrategias de sntese, cap. 7.

389

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1,3-dieno: esta vez a cicloadio "proibida", [2+2], realmente supressa, enquanto a


cicloadio conforme as regras da simetria dos orbitais, [4+2], ganha em peso. Os
halognios neste produto primrio podem ser removidos redutivamente por zinco em p
(cap. 8.6).
O
Cl2CH C

O
Produto [2+2] supresso

Cl
NEt 3

Cl

- HCl

Cl

Cl2C C O
Dicloroceteno
(menos reativo)

O
Zn

Cl
Cl
Produto principal [4+2]

5.4.3

Reaes dos cetenos

A partir do ceteno, sendo o mais reativo dos derivados do cido carboxlico, existem vrias
possibilidades de reagir com nuclefilos. Em geral, o nuclefilo ataca o carbono que
rodeado por duas duplas ligaes (= hibridao sp). Do ponto de vista do nuclefilo a
reao com o ceteno uma acilao.
+ H2O

O
R

CH2 C
OH

+ AcOH

O
R

CH2 C
O

R
+

C C O

OO

+ ROH
R CH2 C

OR
+ NH3

+ HCl

O
R CH2 C
NH2
O
R CH2 C
Cl

390

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As snteses de Arndt-Eistert (ver mecanismo na p. 876) abrem um caminho para se


transformar um cloreto de cido carboxlico em seu homlogo de cadeia carbnica maior,
contendo mais uma unidade metilnica no seu esqueleto. O interessante que, nesta
transformao o carbono de acila (no esboo a seguir, em negrito) no deixa da sua funo.
O carbono proveniente do diazometano fica inserido em posio no produto:

CH2N2

R C

H
R C C O

Cl

R CH2 C
Cl

O efeito oposto, quer dizer, a diminuio do esqueleto carbnico, o objetivo das snteses a
seguir.

5.4.4

Degradao do esqueleto carbnico em derivados de cido carboxlico

Todas as reaes descritas a seguir tm por objetivo a diminuio da cadeia carbnica do


substrato por uma unidade. Elas envolvem uma etapa de rearranjo 257 que sempre se pode
esperar quando um tomo no consegue completar a camada de valncia com 8 eltrons.
Alm do mais, os substratos perdem uma unidade de CO2. Formalmente, trata-se de uma
oxidao, porm a parte oxidada, o gs carbnico, no de interesse preparativo.
bastante comum explicar o motivo para a decorrncia de rearranjos, com um nitrognio,
oxignio ou carbono com 6 eltrons de valncia. No entanto, a mudana de um grupo
vizinho quase sempre ocorre de maneira sincronizada com a sada do grupo abandonador
neste tomo. At hoje falta a comprovao experimental para a formao de um nitreno,
oxeno ou carbeno livre. Caso o grupo vizinho seja opticamente ativo, sua configurao
absoluta se mantm durante a mudana. Um outro argumento a favor de um movimento
sincronizado provm da cintica com que estes rearranjos decorrem. Em todos os casos
observou-se uma reao muito mais rpida, do que se calculava a partir de uma barreira de
ativao para a formao do terico nitreno/oxeno/carbeno livre.
Certamente podemos afirmar que os rearranjos que se observam ao redor de tomos com
falta de eltrons (os mencionados, inclusive os carboctions, rearranjos de WagnerMeerwein, ver p. 19) so muito mais frequentes, do que rearranjos em radicais (exemplo na
p. 394) ou at em carbnions (ver exemplo na p. 429).
N
As degradaes a serem discutidas a seguir ocorrem via rearranjo no nitreno,
.
Degradao de Curtius
O cloreto carboxlico pode ser substitudo pelo pseudo-haleto azida, N3-, como j descrito
na p. 363:

257

Os demais rearranjos importantes na sntese orgnica sero tratados em contexto dos aldedos/cetonas, na
p. 426 em diante.

391

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
+ NaN3

R C

R C

Cl

R N C O

- N2

N N N

Isocianato

Azida do cido
carboxlico
O preparo da azida do cido carboxlico feito em uma mistura de acetona/gua. Pode-se
isolar e purificar a azida, porm deve-se lembrar do perigo em trabalhar com quantidades
maiores, pois as azidas podem explodir! O tratamento trmico da azida em benzeno seco
leva ao isocianato, via rearranjo no sexteto do nitrognio. Na presena de gua o isocianato
sofre decomposio: ele hidrolisado primeiramente para o cido carbmico, isto , a
amida do cido carbnico. Finalmente a grande estabilidade do CO2 que leva
decomposio do cido carbmico, deixando atrs o substrato com funo de amina, porm
reduzido por uma unidade carbnica.
O
R N C O + H2O

R NH

OH

H2O / H+

R NH2

+ CO2

cido carbmico
(instvel)
Alis, a decomposio hidroltica do isocianato com liberao do gs carbnico, conforme
descrito acima, um dos processos que infla os poliuretanos durante a produo de espuma
258
.
Degradao de Hofmann
Uma amida, ao ser tratada com gua de bromo em ambiente alcalino, pode ser facilmente
degradada. Na primeira etapa forma-se o eletrfilo, Br+, que ataca o nitrognio e substitui
um dos seus hidrognios. A base, OH-, abstrai o segundo hidrognio do N com bastante
facilidade, uma vez que o nitrognio rodeado por retiradores de eltrons. Do nion que
258

A produo mundial de isocianatos bastante alta, devido ao alto valor industrial e econmico dos
poliuretanos. Os poliuretanos, formalmente produtos de condensao entre diisocianatos e di ou poliis, so
considerados dos mais versteis materiais polimricos. S em 2000 foram produzidos 4,4 milhes de
toneladas de diisocianatos. Destes, 61,3% foram o metileno difenildiisocianato (MDI) e 34,1% o
toluenodiisocianato (TDI).
CH3
OCN

CH2

NCO

NCO

MDI

TDI
NCO

Formao do uretano:
+
R N C O

H O R

O
R N C O
H

Isocianatos alifticos podem formar trimeros, conhecidos como biuretos. Entre os ismeros estruturais,
isocianato (R-N=C=O), cianatos (R-O-CN) e fulminatos [O=N=C]-, os isocianatos so os mais estveis.
Todavia, todos eles so bastante reativos (ou at explosivos), devido s duplas-ligaes acumuladas.

392

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

resulta desta etapa pode sair o brometo, produzindo um nitreno altamente reativo no qual
ocorre o rearranjo.
"Br+"
de
Br2 / OH-

O
R C

- Br
- H2O

NH2
Amida

O
R C

H
N

+ OH- H2O

O
R C
N

- Br-

R N C O
Isocianato
(no isolvel)

Br

Br

Pelos motivos descritos acima, o isocianato no pode ser isolado; ele se decompe em
ambiente aquoso rapidamente e libera uma amina com esqueleto carbnico reduzido.
Degradao de Lossen
Material de partida:
O
R C
NH OH
cido hidroxmico

O derivado O-acilado do cido hidroxmico pode ser facilmente degradado. O tratamento


com base promove a desprotonao do nitrognio e a sada do nion acetato, acompanhado
pelo rearranjo que fornece o isocianato.
A reao pode tambm ser conduzida a partir do cido hidroxmico livre, porm com mais
dificuldades (rendimento mais baixo, produtos paralelos). Isto se deve qualidade inferior
do grupo abandonador, que neste caso seria o nion hidrxido, OH-.
O
R C

OH-

R C

NH O C CH3

O
N O C CH3

- AcO-

R N C O

....

As prximas duas degradaes percorrem estados radicalares. Como j dito acima so mais
raros do que os rearranjos em sextetos eletrnicos e ctions.
Degradao de Hunsdiecker
Ao tratar carboxilatos de prata com bromo (ou iodo), dissolvido em CCl4, eles
decarboxilam com facilidade, formando o respectivo haleto:
R COOAg + Br2

Br + AgBr + CO2

Esta degradao ocorre via radicais, mas no uma reao em cadeia (compare as reaes
do item 1.6). O benefcio principal desta degradao se evidencia quando o carbono em

393

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

posio ao grupo carboxlico (no esquema acima representado pelo grupo R) de difcil
acesso e/ou faz parte de um esqueleto rgido de carbonos. Assim, por exemplo, consegue-se
a introduo de bromo na posio de cabea de ponte em compostos bicclicos (R =
norbornila; ver p. 22). Isto impossvel por uma simples SN1 porque o esqueleto de
carbonos no tem a flexibilidade necessria para percorrer o estado de transio, ou seja,
no asume geometria trigonal plana. Uma introduo direta dos halognios via substituio
radicalar igualmente difcil, j que qualquer outro carbono seria bromado antes do da
cabea de ponte. Alm do mais, seria via radical (ver p. 53), o que energeticamente
desfavorvel.
Eletrlise de Kolbe
Os nions carboxilatos, R-COO-, foram considerados os menos reativos de todos os
derivados do cido carboxlico. A eletrlise de Kolbe funciona justamente com estes sais; o
contra-on geralmente Na+. Como todos os processos eletroqumicos, a eletrlise de Kolbe
funciona por transferncia de eltrons singulares (SET). Como o substrato j um nion,
ento a retirada de um eltron (= oxidao, sempre decorrendo no nodo) fornece um
radical neutro. Os radicais sem carga podem ento aproximar-se, sem repulso eletrosttica,
perder CO2 e reagir sob dimerizao.
Alm deste, existem outros aspectos nessa sntese, diferentes das demais degradaes
discutidas acima:
1. No h reagente qumico. Este papel cumprido por um eletrodo inerte.
2. No h rearranjo no esqueleto carbnico por que no h sextetos de eltrons (os tomos
oxignios destes radicais tm na verdade um alcance de 7 eltrons).
3. A cadeia carbnica do sal diminuda por um carbono, como tambm nos exemplos
acima. Porm, os radicais formados recombinam imediatamente, formando o dimero, R-R.
O
nodo:

2 R C
O-

Ctodo:

2 H2O

O
- 2 e-

+ 2 e-

2 R C
O

2 OH-

- 2 CO2

2 R

+ H2

O rendimento do produto dimerizado, R-R, alto porque no h reao mais rpida do que
a recombinao de radicais (ver p. 62). A dimerizao dos radicais ocorre diretamente na
superfcie do nodo. Sob condies que sero discutidas no contexto de oxidao (p. 663)
os radicais R, em vez de estabilizar-se por dimerizao, podem tambm reagir com heterotomos, caso estes estiverem presentes na soluo.

5.4.5

A reao de Hell-Volhard-Zelinsky

Esta reao de grande utilidade na qumica preparativa. Seletivamente em posio ao


grupo carboxila introduzido um halognio, bromo ou cloro.
394

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta -halogenao funciona ao tratar cidos carboxlicos com excesso de halognio e


quantidades catalticas de fsforo vermelho. Numa etapa prvia forma-se o haleto de
fsforo (III). Este reagente substitui o grupo hidroxila e fornece o brometo de acila (p. 355):

R CH2 COOH

+ PBr3

OH

R CH2 C

- PBr2(OH)

R CH C

Br Tautomeria

Br

+ Br2
- Br-

Br
R CH C O H
Br

R CH2 COOH

Br

R CH C
OH
Produto final

- H+

Br

R CH C
Br

Observao: aqui no se trata de um processo radicalar, mas sim, de uma adio inica do
bromo Br+ na dupla ligao da forma enlica (ver p. 400). A disponibilidade do "Br+"
assegurada pela presena do cido de Lewis, PBr3 (compare p. 294).
Os cidos -halogenados, por sua vez, so reagentes muito versteis, como se v no
prximo esquema reacional. A primeira etapa de cada caminho representa a troca do halognio por um outro nuclefilo.

395

A. Isenmann

H2C CH COOH
cido carboxlico
,-insaturado

Princpios da Sntese Orgnica

+ H+
- H2O

H 3C

CH COOH

H3C

OH
cido -hidroxi carboxlico
+ NaSH
+ NaOH
- NaBr

H3C CH COOH
cido -ciano carboxlico
(malonitrila)

1) + OH- ; + H2O ; - NH3

H 3C

+ NH3
- HBr

COOH
CH COOH

cido 1,3-dicarboxlico
(= cido metil-malnico)

CH COOH

Br
cido -bromocarboxlico

2) + H+

H 3C

COOH
H2N

CH
CH3

SH
cido -mercapto
carboxlico

- NaBr

CN
+ NaCN
- NaBr

CH COOH

Zn
R CH O
H2O

celulose
[OH-]

CH3
R CH C COOH
cido carboxlico
,-insaturado
de esqueleto ampliado
Sntese de Reformatzky

celulose-O CHR COO(carboximetilcelulose = espessante,


emulgador, colide protetor)

D,L-alanina
(-aminocido)

Um destes caminhos, porm, segue um outro princpio mecanstico. A reao conhecida


como sntese de Reformatzky, conforme a definio dada no captulo 6, uma condensao
carbonlica. A ativao do componente nucleoflico, porm, diferente das descritas no
cap. 6, portanto ser discutida aqui. A reao de Reformatzky funciona especialmente bem
com -bromosteres. a alta afinidade do zinco pelo bromo que faz esta reao alcanar
altos rendimentos.
Mecanismo:
A reao de Reformatzky um acoplamento redutivo, no qual o zinco metlico tem o papel
de inverter a polarizao no substrato -bromado in situ. Enquanto o carbono na
molcula de partida altamente positivado (ele tem dois vizinhos retiradores, o Br e o
grupo carboxila), o zinco produz um carter aninico neste mesmo carbono! Uma inverso
semelhante, tambm conhecida como "Umpolung" (do alemo), observada no preparo do
reagente de Grignard, onde o carbono do substrato R-X positivado e no produto R-MgX
negativamente polarizado. As condensaes apresentadas no captulo 6, por outro lado,
funcionam via ataque do aldedo ao -carbono negativado do composto carboxlico ou
carboxilato, devidamente enolizados.
Sobre a formao e a estrutura do complexo intermedirio organo-zinco se sabe pouco;
provavelmente uma SET do zinco para o substrato, percorrendo estados radicalares;
existem evidncias de um complexo dimrico organo-zinco.
O carbono eletroflico de um aldedo pode condensar-se com o carbono negativado do
complexo metlico, liberando ao mesmo tempo o zinco. Resulta disso o composto hidroxi que raras vezes pode ser isolado (em analogia condensao cida de aldedos que
no pra no produto do aldol, ver p. 455). Ele desidrata facilmente e fornece o composto

396

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

carboxlico ,-insaturado, no exemplo a seguir o ster ,-insaturado. Pode-se afirmar


que a reao de Reformatzky funciona porque o reagente organo-zinco reage somente com
aldedos e cetonas, mas no com steres nem com -bromosteres. Este fato crucial para
o funcionamento da sntese porque, caso contrrio, a formao do complexo organo-zinco
seria acompanhada pela autocondensao do -bromoster.
Embora parea um mtodo perfeito para produzir novas ligaes carbono-carbono, a sntese
de Reformatzky no livre de desvantagens: como muitas outras reaes organometlicas,
esta tambm percorre etapas altamente exotrmicas, com perodo de induo. As manchas
pretas de Zn, nos tetos em certos laboratrios, so testemunhos do difcil manuseio e os
perigos latentes desta reao. O uso de co-catalisadores organometlicos promete
melhoramentos na sntese de Reformatzky 259.
CH3
+

Br

CH

"Umpolung"
COOR

Zn

BrZn

CH3

CH

COOR

R CH O
H2 O
- ZnBrOH

H CH3
R C CH

COOR

OH
Eliminao - H2O
CH3
R CH

5.5

COOR

Aldedos e Cetonas

Os focos principais deste livro so a reatividade qumica e o mecanismo da reao,


enquanto a organizao por substncias e reagentes fica em segundo plano. Sendo assim, os
diferentes mtodos para produzir aldedos e cetonas so dados a seguir, de forma resumida,
indicando apenas o captulo onde sero discutidos.

5.5.1

Sntese de aldedos

a) Sntese por oxidao (ver p. 638)

Oxidao de alcois primrios, usando meios oxidantes seletivos. Reagentes: PCC


(piridina + HCl + CrO3, ver p. 647) ou reagente de Collins (CrO3 2 piridina, ver p.
647).

Quebra oxidativa de glicis. Reagente: Pb(OAc)4 em meio aquoso (ver p. 651).

Ozonlise de olefinas, seguida por degradao redutiva. Reagente: O3 e Zn/AcOH


(ver p. 248)

Oxidao de cadeias laterais em compostos aromticos. Reagente: SeO2 (ver p. 639)

259

J. D. Parrish, D. R. Shelton, R. D. Little, Titanocene(III)-Promoted Reformatsky Additions Org. Lett. 5


(2003) 3615-3617.

397

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Hidrlise de di-haletos geminais, R-CHX2 (ver p. 638).

b) Sntese por reao com organometlicos:

com reagente de Grignard. Substrato: ortoster do cido frmico (ver p. 436)

c) Sntese por reduo

Reduo de Rosenmund. Substrato: cloreto carboxlico; reagente: H2 e catalisador


de Pd, desativado com BaSO4 (ver p. 614)

Reduo de Stephen. Substrato: nitrila; reagente: SnCl2 em ambiente cido (ver p.


615)

Reduo com LiAlH(OC(CH3)3)3. Substrato: cloreto carboxlico (ver p. 614)

d) Sntese por substituio eletroflica aromtica (substrato = aromtico rico em eltrons)

Reao de Gattermann. Reagentes: cianeto metlico e um cido de Lewis (ver p.


304)

Reao de Gattermann-Koch. Reagentes: cido clorossulfnico e cido frmico


(ver p. 304)

Reao de Vilsmeyer. Reagentes: DMF e cloreto de fosforila (ver p. 304)

Sntese de Reimer-Tiemann. Reagente: KOH em clorofrmio (ver p. 312)

5.5.2

Sntese de cetonas

a) Sntese por oxidao

Oxidao de alcois secundrios. Reagente: CrO3 ou KMnO4 (ver tambm snteses


indicadas no item 9.7.2)

Ozonlise com degradao redutiva. Reagente: Zn em AcOH (ver p. 248)

Oxidao de Oppenauer. Substrato: lcool secundrio; reagentes: alcxido de


alumnio e uma cetona de sacrifcio em excesso (ver p. 604)

b) Sntese via compostos organometlicos (ver p. 377)

Reao de Grignard com nitrilas (ver p. 615)

Tratamento do cloreto de acila com compostos organo-cdmio (ver p. 615)

c) Sntese por substituio eletroflica aromtica:

Acilao de Friedel-Crafts. Reagentes: cloreto de acila ou anidrido carboxlico, e o


cido de Lewis AlCl3 (ver p. 297)

Sntese de Hoesch. Reagentes: cianeto orgnico e um cido de Lewis (ver p. 304)

398

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

d) Sntese por descarboxilao:


Substrato: -cetoster; hidrlise e decomposio trmica (ver p. 462).
e) Sntese por adio radicalar em olefinas:
Reagente: aldedo (ver p. 79).

5.5.3

Estrutura eletrnica e reatividade dos compostos com grupo carbonila

O carbono do grupo carbonila tem hibridao sp, da qual resulta uma geometria plana e
ngulos de aproximadamente 120 entre ele e dois dos seus vizinhos.
Devido polarizao do grupo carbonila, + no carbono e - no oxignio, se abrem
principalmente trs caminhos para reagir:
1. Eletrfilos podem atacar o oxignio do grupo carbonila
2. Nuclefilos podem atacar diretamente o carbono do grupo carbonila
3. O efeito retirador de eltrons do grupo carbonila, aumenta a acidez e facilita a
substituio de hidrognios em posio .
A primeira possibilidade rpida e reversvel. Portanto no tem importncia preparativa,
mas representa uma forma importante de ativao (isto , protonao, catlise cida) para
um subsequente ataque nucleoflico no carbono do grupo C=O+-H.
Aqui j se v: as reaes dos aldedos e cetonas podem ser catalisadas por cidos e tambm
por bases. A catlise cida ocorre no oxignio e aumenta indiretamente a carga parcial
positiva no carbono, o que facilita o ataque posterior do nuclefilo. Em ambiente bsico,
por outro lado, tem-se nuclefilos bastante fortes. Eles conseguem atacar diretamente o
carbono do grupo C=O, enquanto a carga negativa se localiza no oxignio.
mostrada abaixo a sequncia de reatividade de diferentes compostos com grupo carbonila
frente nuclefilos. Ela se explica pelos efeitos, indutivo (I) e mesomrico (M), do grupo
vizinho:
O
R C

>
Cl

>

R C
O C

>

R C
H

>

R C
CH3

R C

R C
O

O
Efeitos eletrnicos:
-I > +M

-I > +M

Referencial

+ I; -M

+M > -I

+M >> -I

Um catalisador cido consegue protonar o oxignio da carbonila e provoca o deslocamento


do respectivo composto para a esquerda desta sequncia.
A catlise por bases fortes, por outro lado, no influencia na reatividade do grupo
carbonlico. Ela leva apenas desprotonao da posio do grupo carbonila, ento
catalisa a formao do enolato. Este caminho, que corresponde ao ponto 3 da lista acima,
de suma importncia para todas as reaes de condensao, apresentadas no captulo 6 (ver
p. 454).

399

A. Isenmann

5.5.4

Princpios da Sntese Orgnica

A tautomeria ceto-enlica

"Tautomeria" a expresso para o deslocamento reversvel de um prton e uma ligao


ao mesmo tempo. Ela no uma mesomeria, mas sim, um verdadeiro equilbrio entre dois
compostos isomricos. Tautomerias so bastante comuns na qumica orgnica. Alm da
tautomeria entre ceto e enol se observa este tipo de isomerizao em:

azometina (= imina = base de Schiff)

amida (ou lactama)

endiol

nitro

nitroso

cido hidroxmico

enamina (ver p. 411)

cido imido carboxlico (ver p. 100)

-hidroxicetona (acares; grupo "reduton" da vitamina C; p. 81)

aci (ver p. 665)


oxima (aldoxima ou cetoxima) (ver p. 100 e 426)
carbiminodiol (p. 349)

Formas da catlise da tautomeria ceto-enlica


O seguinte esquema deixa claro que tanto cidos quanto bases conseguem catalisar a
tautomeria. Um resumo da acidez de diversas classes de compostos ornicos, entre outros,
da cetona e de sua espcie protonada, encontra-se no anexo 2 deste livro (p. 898).
O

O
R CH C

R CH C

H
+

OH

- H+

nion enolato

+ H+

R CH C
forma ceto

+ H+

- H+

R CH C

+ H+

- H+

OH

OH

- H+

R CH2

+ H+

forma enol

R CH2 C

Ction carbnio (oxnio)

No s as formas ceto e enol tm importncia na reatividade desta classe, mas tambm os


intermedirios. No caminho da catlise bsica, por exemplo, observamos um carbnion em
posio ao grupo C=O que estabilizado por mesomeria com o enolato. Essa a forma
que reage mais facilmente com eletrfilos, dentre os quais o carbono positivado de outro
grupo C=O o representante mais famoso (contedo principal do captulo 6). Alm de ser
intermedirio reativo, o on enolato pode tambm ser ligante em complexos de metais nos
quais funciona como quelato bidentado.
De qualquer maneira, seja catlise cida ou bsica, a tautomeria passa por uma forma
intermediria com carga. Portanto pode-se afirmar que a polaridade do ambiente (solvente,
teor de gua, presena de sais) acelera esta reao.

400

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No havendo particularidades estruturais no substrato, a forma ceto dominante neste


equilbrio 260. Por exemplo, apenas 0,00025% da acetona est presente na forma enlica,
temperatura ambiente e na ausncia de metais a serem complexados. Apesar desta posio
desfavorvel no equilbrio, a forma enlica j foi comprovada por vrios mtodos, em todos
os compostos que tm um grupo carbonila e pelo menos um hidrognio em posio :

A espectroscopia r.m.n. revela uma posio especial dos sinais 1H ( de at 17


ppm).

Deslocamento das bandas de absoro no espectro infravermelho.

O composto carbonlico troca H por D na posio , ao expor a D2O ou C2H5OD.

Pode-se adicionar bromo na dupla ligao da forma enlica.

A velocidade com que ocorre esta troca de hidrognio, entre oxignio e carbono
surpreendentemente baixa. Assim, em muitos compostos com grupos carbonilas possvel
determinar o teor em forma enlica, por titulao com Br2. A reproduo do enol pelo
equilbrio dinmico dentro do tempo experimental desprezvel (ver as constantes de
velocidade, listadas na Tabela 26, na p. 505), desde que a titulao for feita no banho de
gelo - recomendado abaixo zero graus.
forma enlica:
O H
CH C

- Br-

OH

O H
CH C +

CH C

Br

Br

Br

O
- HBr

CH C
Br

Br Br
forma ceto:
O
CH2 C

+ Br2

no h reao

Ao contrrio da adio de bromo em alquenos, essa reao no pra na etapa do aduto


dibromo, mas elimina espontaneamente HBr (= eliminao ). Desta forma permanece
apenas um tomo de bromo (aquele em posio ) no produto bromado do enol. Como essa
bromao inclui uma etapa de desprendimento de uma molcula de cido bromdrico, a
quantidade em enol pode ser facilmente determinada por titulao cido-base.
Todavia, uma titulao desta deve ser executada no mnimo tempo possvel, para no se
correr o perigo de uma sobreestimao do enol, devido a uma enolizao repetida do
produto monobromado, -CHBr-C=O
-CBr=C-OH, que iria adicionar uma sobretaxa
de bromo.

260

Isso no vale, explicitamente, para os fenis nem para os compostos 1,3-di-carbonlicos, como ser
mostrada no cap. 6.5.1

401

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Observao: no cido carboxlico tambm pode-se discutir uma tautomeria. Porm, a


adio de bromo no funciona to facilmente porque a densidade eletrnica neste enol
muito baixa. Portanto, a -bromao precisa da presena de um catalisador (ver reao
HVZ, p. 394).

5.5.5

Reaes de substituio em aldedos e cetonas

As reaes de substituio do oxignio da ligao C=O por um outro carbono C, formando


C=C, ocorrem via complexos com heterotomos do terceiro perodo (S, Si, P, tambm Ti).
Portanto, essas reaes, cujo prottipo e a famosa reao de Wittig, ser discutida
separadamente no captulo 10 (vista geral na p. 832; ver tambm na p. 474).
Uma outra substituio, C=O C=N-, realizada na formao da hidrazona (ver p. 410 e
nota de rodap na p. 375). Esse derivado tem importncia na qumica analtica, por ser de
cristalizao fcil.
O produto da substituio por amnia leva a compostos instveis que podem ter significado
como intermedirios ("imina", ver p. 408; tambm na condensao de Mannich, pp. 303,
415 e 491). O significado das bases de Schiff, cuja estrutura geral R2C=N-R, discutido
na p. 413.
Bem mais importantes do que as substituies so as adies no grupo carbonila, conforme
apresentadas a seguir.

5.5.6

Reaes de adio no grupo C=O

A adio em aldedos e cetonas leva a um composto com carbono sp, que mais estvel do
que foi visto nos cidos carboxlicos; l, com exceo dos ortosteres, os produtos de
adio no grupo carboxila sofrem decomposio imediata (ver p. 353) e a instabilidade do
carbono sp foi explicada com base nos dois grupos fornecedores de eltrons (fortes efeitos
+M) que aumentam a densidade eletrnica no carbono a um grau que facilita o abandono de
um deles. Alm disso, no podemos esquecer uma estabilidade extra que se d, no caso do
carboxilato, por mesomeria. Portanto, como apresentado al, a sequncia reacional foi,
inevitavelmente, adio eliminao.
Importante que o nuclefilo ataca o carbono positivado do grupo carbonila, num ngulo
especfico, conhecido como ngulo de Brgi-Dunitz. Ele , no caso ideal, de 107, mas
pode ser variado dentro dos limites de 95 a 105, quando for preciso para atribuir
reatividade do nuclefilo atacante, a grupos carbonilas em sistemas mais complexos.
claro que o ngulo exato depende tambm da natureza e do tamanho do nuclefilo, mas em
princpio uma propriedade intrnseca do grupo carbonila que se deve posio dos lobos
do orbital molecular * (= LUMO).
Compare tambm o dito na abordagem da induo assimtrica, p. 229 261.

261

Este ngulo de ataque um dos fundamentos da teoria de Felkin e Nguyen Trong Anh, que refinaram as
regras de Cram da "induo assimtrica". Ver "Induo assimtrica", na p. 229.

402

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nu107
R2

R1

Reao com H2O:


H formao do hidrato, um diol geminal. A formao reversvel e rpida. A maioria dos
compostos carbonlicos forma, mesmo com excesso de gua, apenas uma pequena
porcentagem do seu hidrato. Somente na presena de grupos fortemente retiradores de
eltrons no esqueleto do composto carbonlico, o hidrato pode-se tornar a forma mais
dominante.
Um bom exemplo o cloral (produzido em escala industrial, por introduo de cloro em
lcool etlico; usado como tranquilizante):

Cl
Cl

C C
H

Cl

Cl OH
+ H2O

Cl
K = 2,7.104,
a 20 C

Cloral

C OH

Cl H
Cloralidrato

Reao com ROH:


Na reao 1 : 1 formam-se hemiacetais, catalisada tanto por cidos quanto por bases. Em
geral os hemiacetais so bastante sensveis hidrlise independente do pH e/ou outros
sais presentes na soluo.
O aldedo e (mais difcilmente) a cetona tambm podem reagir com duas molculas de
lcool, formando o acetal ou cetal, respectivamente. Na adio da segunda unidade
alcolica, apenas cidos tm atividade cataltica. Mais corretamente, trata-se de uma
catlise especfica do H+: o grupo hidroxila protonado e pode ser abandonado em forma
de gua. Esta etapa mais lenta do que a subsequente adio do segundo lcool no
carboction. Portanto, a sntese mostra as dependncias tpicas de SN1.

+ CH3OH

CH2 C

CH2 C
Catalisador:
H+ ou OH-

aldedo / cetona

OH

+ CH3OH

OCH3
hemiacetal / hemicetal

Catalisador:
somente H+

OCH3
CH2 C
OCH3
acetal / cetal

Observao: para evitar a formao de -haloteres, o cido HX usado na sntese do acetal


deve ter um nion X- no nucleoflico. Isso o caso, por exemplo, em HSO4-, H2PO4-, TsO-

403

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

, mas no em Cl- ou Br- cuja nucleofilia j considervel. Um outro benefcio destes


cidos, H2SO4, H3PO4 e TsOH, o seu papel como retirador de gua: todos eles so
higroscpicos. Ao retirar a gua do sistema eles ajudam deslocar o equilbrio da
acetalizao para o lado direito.
Em casos mais difceis, onde a cetona de partida tem grupos volumosos ou fornecedores de
eltrons, a etapa da formao do cetal a partir de lcool e H+ pode ser insatisfatria ou
mesmo impedida. Nestes casos se aplica com mais sucesso o ortoster do cido frmico
(com catalisador NH4Cl), a partir do qual a transalcoxilao possvel (compare p. 380).
A formao de acetais representa o mais importante mtodo de proteger o grupo carbonila
(ver tambm o grupo protetor THP, p. 499). Para este fim o glicol, HO-CH2-CH2-OH, um
lcool bastante apropriado. Com esse diol forma-se um cetal/acetal cclico,
com rendimentos melhores e velocidades maiores do que com dois alcois
R O
simples. Isto se deve entropia S e entropia de ativao S,
C
respectivamente. Lembre-se que no caso de alcois simples se unem trs
O
molculas; no caso do glicol somente duas, para formar o acetal.
Pela nossa surpresa, a polarizao no carbono do acetal permanece como j era no
composto carbonilado de partida: no acetal tambm temos C+. Prova disso a reatividade
dos acetais frente alilsilanos e vinilsilanos; ver p. 824.
Enquanto os acetais/cetais so bastante resistentes frente reagentes bsicos, a reconstituio
do grupo carbonila muito fcil: a hidrlise em cidos minerais diludos branda e
quantitativa.
Comparamos mais uma vez os aldedos/cetonas com os cidos carboxlicos. A estrutura
mais comparvel aos acetais o ortoster. Interessante a grande semelhana destes
compostos, em termos de estabilidade e funo estratgica na sntese (embora o acesso ao
ortoster bastante diferente; ver p. 379).
Aproveitamos mais um pouco do assunto "proteo via acetal". Quando observar a reao,
desta vez do ponto de vista do lcool, podemos afirmar que um diol com grupos -OH
vicinais especialmente adequado para a formao do acetal. Basta acrescentar um aldedo
ou uma cetona, para que se feche o ciclo de 5 membros (estvel!) do acetal, conforme a
frmula acima. Na prtica usa-se a cetona mais barata e acessvel - a acetona. Os substratos
a serem protegidos so abundantes: lembre-se que todos os acares e carboidratos naturais
contm estes grupos de -OH vicinais. Sendo assim, a seguinte estratgia de proteo
muito bem vinda e bastante usada pelo qumico de substncias naturais (ver tambm a
sntese da vitamina C, p. 228):
O
OH +
OH

H3C

[H+]
CH3

O
C CH3
CH3

404

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os grupos -OH so perfeitamente protegidos contra qualquer atacante eletroflico, desde


que o ambiente seja de pH > 7. Quando mudar para ambiente cido, a acetona protetora
clivada com facilidade (HCl diludo, 50 C, 20 h).
A formao e quebra de acetais um processo fundamental na natureza. As plantas
armazenam grande parte da energia, proveniente da fotosntese, em forma dos carboidratos
amilose, amilopectina (juntos formam o "amido") e da celulose - materiais polimricos
cujos monmeros de glicose so interligados por ligaes acetais (aqui chamadas de
"ligaes glicosdicas"). A quebra destas ligaes glicosdicas ocorre nos estmagos dos
animais (ambiente cido!) 262 e tambm nos digestores da indstria de madeira, onde
hidrlise parcial leva celulose crua. Tudo isso nada outro do que a hidrlise das ligaes
acetlicas, reformando alcois, aldedo e cetona.
Alm de hemiacetal e acetal existe uma terceira forma de ligao entre lcool e
aldedo/cetona, que tem igualmente a funo de proteger: a combinao com a forma
enlica, formando um enolter (mais conhecido como "vinilter"), conforme descrito na
reao abaixo. Os enolteres podem ser isolados e purificados. Eles so estveis porque a
tautomeria para a forma ceto/aldo est impedida. A fixao na forma enlica provoca ento
um reforo de todos os efeitos que esta forma confere s posies e do composto
carbonlico. Especialmente o ataque por eletrfilos em posio facilitado (este efeito
ainda mais pronunciado em enaminas, ver p. 413).
Os vinilteres em outros contextos:
 Polimerizao vinlica e formao de polivinilteres e polivinilalcois (p. 77);
 O Tetrahidropirano (THP) um enolter cclico; ele tem importncia como grupo
protetor para alcois (p. 499).
Mtodo padro de preparo de enolteres:

OCH3
R CH2 CH
OCH3

Piridina, H3PO4
- CH3OH

R CH CH O CH3
Enolter
(= vinilter)

A abstrao de metanol a partir do acetal representa uma eliminao . Para facilitar a


desprotonao decorrendo em posio se aplica uma base, favoravelmente piridina.
Sobre a utilidade dos enolteres como ativadores da posio em cetonas, estabilizadores
de cianidrinas (p. 406) e o seu papel de protetor do grupo -OH, aps a reao com mais
uma unidade de lcool, ver p. 499.

262

Embora de ter estereoqumica diferente, as ligaes glicosdicas so idnticas, na celulose e no amido. O


fato de o estmago humano consegue digerir o amido, mas no a celulose, tem sua explicao na
incompatibilidade das nossas enzimas com a ligao "-glicosdica", mas tambm na alta cristalinidade e
estabilidade da estrutura terciria da celulose.

405

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com R-SH:


Mercaptanos reagem, melhor ainda do que os alcois, com aldedos e cetonas formando
tioacetais bastante estveis. Eles at so resistentes frente cidos minerais diludos (sob
estas condies os cetais hidrolisam-se com a maior facilidade). Portanto, os tioacetais so
excelentes grupos protetores para a funo carbonila e atendem a condies reacionais mais
variadas do que os acetais. Quando utilizados com esta finalidade, o enxofre pode ser
retirado por Hg2+, sob condies especialmente suaves, reconstituindo o aldedo / a cetona,
com rendimento excelente.
Outras aplicaes dos tiocetais/tioacetais:
Ao tratar o tiocetal/tioacetal com nquel de Raney e H2 ocorre a reduo total para o
hidrocarboneto (ver p. 611).
A polarizao positiva do carbono aldedico pode ser convertida em um carbnion!
Da se abrem inmeros caminhos para aumentar o esqueleto carbnico, j que esse
carbnion reage com os mais diversos sntons de carbono positivado. Para conseguir
esta "Umpolung", o tioacetal deve ser tratado com bases muito fortes (ver estratgia
de Corey e Seebach, p. 566 em diante).
Contudo, os tioacetais so compostos intermedirios muito versteis.
Reao com NaHSO3:
A reao de compostos carbonlicos com hidrogenossulfito (= bissulfito) de sdio
reversvel. Representa um bom mtodo para purificar aldedos e cetonas lquidos, que como
tais so de purificao difcil, enquanto os adutos do bissulfito so slidos que podem ser
facilmente recristalizados.
Restrio: somente aldedos e metilcetonas formam adutos cristalinos do hidrogenossulfito,
que so suficientemente estveis para este procedimento.
O
R C

+ NaHSO3

Aldedo ou
metilcetona
(lquido)

O
R C

OH
SO3H

R C

SO3 Na+

-hidroxissulfonato
(cristalino)

Reao com HCN:


A formao de cianidrinas (ver tambm p. 499) ocorre mais facilmente em soluo aquosa
de pH ligeiramente bsico. Ao operar com pH muito alto (> 10), o rendimento cai
drasticamente. Ainda poir seria um pH muito baixo (< 3), devido ao desprendimento de gs
ciandrico (perigo!). A reao reversvel, enquanto a sua velocidade aumenta com a
concentrao de OH-:

406

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C N

R C

O
R C C N

+ H2O
- OH-

OH
R C C N

Aldedo

Cianidrina

A adio de cianeto em benzaldedo, formando a nitrila do cido proveniente da amndoa,


pode ser catalisada pela enzima emulsina, que se encontra no extrato de amndoas amargas.
Forma-se o enancimero L em 100% ee (isto um exemplo para catlise assimtrica,
compare p. 232):

CN- , H+
Emulsina

Benzaldedo

CN
HO C

CN
H

H C OH

C6H5

C6H5

L-(+)-nitrila do cido de amndoa

Uma outra aplicao interessante das cianidrinas descrita a seguir, tendo em vista a
expanso do anel em cetonas cclicas (a prpria cetona cclica pode ser obtida por um dos
mtodos descritos no item 6.3.1; a segunda etapa uma reduo descrita na p. 584, a
terceira o rearranjo de Wolff descrito na p. 387):
OH

O
KCN

CN

OH
H2 / PtO2

NH2

pH = 4

NaNO2
AcOH / H2O

Reao com alquenos:


A adio de um aldedo ou uma cetona a uma dupla-ligao C=C sob catlise cida
conhecida com reao de Prins 263. A espcie eletroflica , evidentemente, o composto
carbonlico protonado. O alqueno no precisa ser especialmente rico em eltrons ou
polarizado. A nica restrio para um bom funcionamento que o alqueno no seja muito
ramificado - por motivo estricos e devido ao perigo de se polimerizar o alqueno por
iniciao catinica (ver p. 167). Note-se que, ao empregar um excesso de aldedo, podem
ser adicionadas duas unidades do aldedo:

263

D.R. Adams, S.P. Bhatnagar, The Prins-Reaction, Synthesis 1977, 661.

407

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C C

HO

HO

C
C

R
Aldedo/cetona
protonado

H+

- H+

C
R

(adio de segunda
unidade de aldedo/cetona)

C O

OH

lcool allico

O
R

1,3-dioxano

A reao de Prins naturalmente no uma sntese muito limpa, mas tem importncia
industrial, para se obter o isopreno, o monmero da borracha natural: a adio de duas
unidade de formaldedo ao isobutileno fornece o 4,4-dimetil-1,3-dioxano. Sua
decomposio trmica no catalisador de fosfato de clcio rende o isopreno em 77%.
CH3
C CH2 + 2 H2C O

H2O, H+

CH3
Isobuteno

[Ca3(PO4)2]

- H2O; - H2C=O

CH3
CH2

C CH CH2
Isopreno

Ateno:
Um outro produto se obtm a partir destes mesmos reagentes, quando aplicados sob
condies radicalares (reao de Paterno-Bchi, ver p. 79).

5.5.7

Adio de nitrognio bsico

A adio de nitrognio ao grupo C=O a reao precursora da substituio total do


oxignio pelo nitrognio. A reatividade diferenciada destes compostos e aplicaes destes
em snteses industriais justificam ento um tratamento separado desta reao de adio.
Alm disso, os produtos da N-adio tm certa importncia para a caracterizao dos
aldedos e cetonas. A maioria dos adutos mencionados abaixo slida, temperatura
ambiente.

408

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com NH3:


No caso do aduto simples forma-se aldeidamnia, -CH(OH)NH2, que bastante instvel.
Ao trabalhar sob excluso de gua, isto , com gs NH3 seco em soluo etrica, a
aldeidamnia pode desidratar para a aldimina, R-CH=NH. A aldimina, por sua vez,
bastante reativa e se estabiliza por trimerizao ou polimerizao (massa molar
descontrolada).
No caso do acetaldedo se tem:
NH
3 H3C

H3C

C
H

H
N

HC
HN

C
H

Acetaldimina

CH

CH3

NH

CH3

ou

CH

NH

CH3

(No confunda este produto cclico com a melamina, por sua vez o produto de condensao
da uria, ver p. 328)
No caso especial do formaldedo a reao prossegue at a hexametilenotetramina. Este
produto conhecido como urotropina, e acha uso em reaes onde uma liberao
controlada de formaldedo e/ou amnia desejada 264.

N
O
6 H C

+ 4 NH3

+ 6 H2O

N
Urotropina

Reao com aminas primrias:


Aminas primrias, R-NH2, formam iminas que so apenas estveis quando a parte
hidrocarbnica do composto carbonlico for aromtica. Em geral, a estrutura R-CH=N-R
denominada base de Schiff.

264
Lembra-se da importncia da urotropina, na marcha sistemtica da separao de ctions, onde um grupo
de metais (Ga, Fe, In, Al, Be, Cr, U, Zr, Ti e La) pode ser seletivamente precipitado em forma dos seus
hidrxidos, devido ao pH bem controlado (= liberao de NH3 aos poucos).

409

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com aminas secundrias:


Aminas secundrias, R2NH, reagem com a forma enlica do composto carbonlico,
formando uma enamina.

NR2
R CH C

Enamina
Sobre a importncia "cataltica" da enamina, ver pp. 413 e 496; sobre a possibilidade de
formar o ction imnio, ver as pp. 415 e 491. Sobre a tautomeria enamina-imina, ver p.
412.
Reao com hidroxilamina:
Com hidroxilamina, H2N-OH, em ambiente neutro, formam-se oximas 265, R2C=N-OH, que
tm certa importncia estratgica porque sofrem facilmente o rearranjo de Beckmann (ver
p. 429).
Reao com hidrazina:
Com hidrazina, H2N-NH2, ocorre a condensao para hidrazona; ao usar um excesso de
composto carbonlico, o grupo NH2 restante na hidrazona condensa com outro grupo
carbonila, formando finalmente uma azina.
C O

C O

N2H4

C N NH2

C N N C

Hidrazina

Hidrazona

Azina

As hidrazonas tm aplicao na qumica analtica, onde tornam compostos carbonlicos em


derivados menos volteis. Estes podem ser detectados e caracterizados com maior
facilidade, por exemplo via espectroscopia UV-VIS.
Em snteses, as hidrazonas tm relevncia na reao de Bamford-Stevens, levando a
compostos vinlicos (com finalidade de serem polimerizados; ver p. 873), como
intermedirios na reduo de Wolff-Kishner (p. 610) e no rearranjo de Beckmann (pp. 102 e
429).

265

Uma rota alternativa para oximas alifticas, a reao entre nitritos, orgnicos ou inorgnicos, com
compostos de elevada acidez C-H. O ambiente geralmente aquoso e o catalisador um cido mineral. Essa
reao referida em diferentes lugares de Organic Synthesis: Coll.Vol. 2 (1943) 202; Coll.Vol. 2 (1943) 204;
Coll.Vol. 2 (1943) 363; Coll.Vol. 3 (1955) 191; Coll.Vol. 3 (1955) 513.

410

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com fenilidrazina, H2N NH Ar :


A fenilidrazina, especialmente a 2,4-dinitrofenilidrazina, um reagente comum na qumica
analtica dos compostos carbonilados. Os produtos da condensao com aldedos/cetonas,
as fenilidrazonas, so compostos de fcil cristalizao. Assim, os aldedos e cetonas podem
ser caracterizados pelo ponto de fuso, atravs dos seus derivados.
O
H2N NH C
NH2
A semicarbazida (frmula acima) forma semicarbazonas, com a mesma finalidade que as
fenilidrazonas.

5.5.8

Mecanismos da N-adio em aldedos e cetonas

Particularidades da adio de aminas primrias em aldedos/cetonas


Todos os reagentes mencionados acima fora as aminas secundrias - podem ser
generalizados pela frmula H2N-Y, j que reagem da mesma maneira com o grupo
carbonila:
O
R C

+ H2N Y

[H+]

OH
R C NH Y

N Y

Elim.

- H2O

R C
H
Derivado da
base de Schiff

O pH no deve ser muito baixo, porque desta forma o nitrognio do reagente protonado e
perde sua nucleofilia. Tambm no deve ser muito alto, onde a concorrncia do nuclefilo
forte OH- se torna dominante. Para a maioria dessas reaes existe portanto um valor timo
do pH que fica entre 5 e 9. A ltima etapa bastante facilitada por agentes dessecantes.
Esta reao satisfaz todas as precondies para que ocorra em processos bioqumicos:

vivel em ambiente neutro,

tem uma exotermia moderada,

ocorre temperatura ambiente.

Deve-se ressaltar que carbonilas aminadas, ao serem tratadas cuidadosamente com cidos,
formam o on imnio que apresenta uma srie de reaes subsequentes interessantes (ver
como exemplo a sntese de Strecker, na p. 412). O nome base de Schiff j implica esta
propriedade.

411

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Para a base de Schiff (= imina) existe uma forma tautomrica, a enamina. O mecanismo
idntico ao da tautomeria ceto-enlica (ver p. 400):
Tautomeria
C C N

C C N

H
Imina
(= base de Schiff)

Enamina

O equilbrio atingido mais rapidamente do que o ceto-enlico; em casos gerais, a imina


representa a estrutura dominante. As duas estruturas se destacam por terem reatividades
diferenciadas, frente reagentes organometlicos que geralmente so bases e nuclefilos ao
mesmo tempo. O carbono do grupo C=N da imina est sendo atacado por nuclefilos, tais
como reagentes de Grignard ou organo-ltio. Por outro lado, na forma da enamina
observamos reatividade do carbono em posio . Os mesmos reagentes organometlicos
agem agora como bases, em vez de nuclefilos.
Comparando a imina/enamina com com a cetona/enol, podemos afirmar que o carbono
em enaminas aproximadamente 10 ordens de magnitude mais cido. Sendo assim, pode
ser transformado com muita facilidade em uma espcie desprotonada e nucleoflica,
fazendo reaes de condensao, entre outras 266. A desprotonao quantitativa por LDA
leva ao aza-enolato que pode ser alquilado por haletos de alquila numa segunda etapa, uma
reao elaborada por Corey e Enders 267 (compare tambm a estratgia de condensao
mista, por desprotonao quantitativa, p. 502).
Sntese de D,L-aminocidos, segundo Strecker
uma estratgia antiga de se aumentar a cadeia carbnica por uma unidade, via adio do
nuclefilo cianeto. A sntese de Strecker aproveita da situao deficitria em eltrons no
ction imnio que assim consegue segurar firmemente o nuclefilo, CN-. A primeira etapa
ento irreversvel. Sob estas condies se consegue a hidrlise posterior do grupo nitrila,
feita em soluo cida, com bons rendimentos. Os reagentes tpicos da sntese de Strecker
so (NH4)2CO3/HCN ou NH4Cl/KCN na primeira, e HCl concentrado na segunda etapa.
H

H
R CH NH2 + CN-

R C NH2
CN

Ction im nio

- aminonitrila

[ H2O ; H+ ]

R C NH2

R C NH3

COOH

COO

- aminocido
(racemato)

266

Ver estratgia de estabilizao da forma enlica, via enamina, pp. 496 e 497. A no ser confundida com a
condensao de Mannich, p. 491, que ocorre em ambiente neutro a cido.
267
E.J.Corey, D.Enders, Chemische Berichte 111 (1978) 1337.

412

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Comparando-se os adutos do cianeto, uma vez no ction imnio, outra vez em aldedos e
cetonas, pode-se afirmar que a -aminonitrila bem mais estvel do que a cianidrina, RCH(OH)CN (p. 406). A partir de cetonas, porm, mais difcil produzir aminocidos
usando esta estratgia.
O produto desta sntese, alis, muitas vezes ilustrado com os grupos NH2 e COOH. Isto
no reflete a situao real, pois os aminocidos existem em uma proporo inferior a 1%
nesta forma. Mais realstica a formulao com os grupos carregados, NH3+ e COO-. No
caso especial dos aminocidos se estabeleceu a expresso betana para esta forma (o
nome foi adotado da substncia natural, (CH3)3N+-CH2-COO-, encontrado no suco da
beterraba, beta vulgaris, portanto, betana; compare nota de rodap 436 na p. 779).
Outras snteses que ocorrem via compostos contendo a unidade C=N

As redues (nestes casos: transferncias de hidreto) de Leuckart-Wallach e de


Wolff-Kishner, ambas incluem adutos de N-bases em compostos carbonlicos. Elas
sero discutidas na p. 605.
A metilao de aminas primrias (e secundrias) segundo Eschweiler-Clarke (p.
606);
O ction imnio pode funcionar como eletrfilo frente aromticos ativados
(aminometilao de Mannich, pp. 303, 415 e 491).

Particularidades da reao de aldedos/cetonas com aminas secundrias


Aminas primrias, como vimos acima, podem substituir completamente o oxignio do
grupo C=O, formando uma dupla ligao, C=N (iminas). O mecanismo uma adio do
nuclefilo, seguida pela abstrao de gua numa eliminao .
J na adio de aminas secundrias o nitrognio da amina somente estabelece uma ligao
simples, por falta do segundo hidrognio no N. Mesmo assim, possvel abstrair gua ou,
como ilustrado no esquema abaixo, uma amina. Esta vez a eliminao acontece entre os
carbonos e fornece, de maneira inequvoca, a enamina.
A precondio para esta reao que o composto carbonlico seja enolizvel, isto ,
disponha de pelo menos um hidrognio no carbono em posio . As frmulas
mesomricas apresentadas abaixo deixam claro por que a forma da enamina est
dominando a forma da imina: aqui a "imina" somente pode ser representada usando cargas o que termodinamicamente desfavorvel. Uma tautomeria entre as duas formas, como foi
visto na p. 411, aqui no possvel, porque a esfera coordenativa do nitrognio j est
completa.

413

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3

O
R CH2 C

+ 2 HN
H

refluxo
- HN(CH3)2

CH3

H
Benzeno
- H2O

R CH CH N(CH3)2

N(CH3)2

R CH C

Aminal

N(CH3)2

R CH CH N(CH3)2

Enamina
As enaminas estabilizam ento a forma enlica e deixam a posio (em relao ao grupo
carbonila; no esquema em negrito) rica em eltrons. A segunda estrutura mesomrica
acima mostra claramente a alta densidade eletrnica neste carbono. Portanto, essas
enaminas podem ser consideradas bons nuclefilos, enquanto suas qualidades como bases
so apenas regulares.
Neste fato se baseiam importantes estratgias para condensaes, onde esse carbono
nucleoflico ataca um outro carbono +, tipicamente providenciado por um outro grupo
carbonila intacto:

Condensaes mistas (ver p. 464), onde o carbono positivado, de outra molcula


com funo carbonila, representa o eletrfilo (fraco).

Condensao de Mannich (p. 491).

Condensao com o carbono positivado em sistemas Michael (p. 527).

As enaminas se decompem ao serem expostas umidade. Alm disso, so muito sensveis


frente cidos. Duas consequncias prticas resultam desta instabilidade:
1)

O caminho de preparo descrito acima requer um separador de gua (ingls: dean


stark trap), comumente usado em policondensaes e secagens azeotrpicas.
Geralmente aproveita-se da propriedade de certos solventes orgnicos (benzeno,
tolueno, xilenos, clorofrmio, CCl4) de formar a quente uma mistura azeotrpica com a
gua, enquanto so imiscveis a frio. O processo fsico tambm conhecido como
"destilao azeotrpica" ou "arraste azeotrpico".

2)

As enaminas trazem todos os pr-requisitos para serem bons grupos protetores para
o grupo carbonila. A amina cclica piperidina mostrou-se especialmente adequada neste
sentido (ver exemplo na p. 527).

Na forma da sua enamina, o composto carbonlico pode ser submetido a uma grande
variedade de reaes desde que sejam conduzidas em ambiente bsico - que o caso na
maioria das reaes das condensao descritas no captulo 6 (especialmente pela estratgia
descrita na p. 496), sem afetar o carbono do grupo carbonila. A hidrlise posterior da
enamina, restaurando a carbonila, fcil e branda (tampo de acetato = pH 4-5, temperatura
ambiente).

414

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

"Dean Stark Trap" para separar gua da mistura reacional via destilao azeotrpica. Os
solventes de arraste devem ter densidade inferior da gua: benzeno, tolueno e os
xilenos so muito usados.
Formao do ction imnio a partir de aminas secundrias
Aldedos alifticos que no possuem hidrognio em posio , obviamente no tm a
habilidade de formar o enol. O exemplo padro o formaldedo, que discutido aqui
porque tem grande importncia preparativa, especialmente na condensao de Mannich
(ver p. 491 e 304). Em uma primeira etapa ele adiciona uma amina secundria, formando
um semiaminal. Este, por sua vez, pode ser facilmente desidratado. O produto desta
eliminao de gua o ction imnio (tambm usada a expresso "ction imnio", ver p.
826):
O
CH2

HNR2
pH 6

Formaldedo

H NR2
HO

CH2

R
Elim.
- H2O

CH2
Imnio

Na forma do ction imnio, a polarizao positiva do carbono do formaldedo aumentou e


com isso tambm sua reatividade como "componente carbonlico (expresso definida na p.
482), o que pode ser verificado na condensao de Mannich (ver p. 491 e questo 7 na p.
539).
Ateno: o efeito contrrio se obtm ao se converter o formaldedo com uma amina
primria em uma base de Schiff, H2C=N-R. Neste caso, o nitrognio dispe de um par de
eltrons livre que age com efeito +M sobre os seus vizinhos. Assim, o carbono torna-se
menos positivado do que no aldedo livre, sendo, portanto, desativado na sua funo de
415

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

componente carbonlico. Neste efeito se baseia a condensao aldlica direcionada,


estratgia estabelecida por Wittig (ver p. 495).

5.5.9

O papel de compostos carbonlicos em reaes multi-componente

Um campo cada vez mais amplo ocupam as reaes multi-componente 268. Todas tm em
comum de funcionar com trs ou mais reagentes que podem ser misturados ("one-potreaction"). Mesmo assim, eles reagem de maneira inequvoca, ou seja, a sequncia
reacional entre os componentes bem definida. Sendo assim, podemos cham-las de
snteses convergentes feitas em um nico balo.
Os compostos carbonlicos tm um papel importante em quase todas essas reaes multicomponente, portanto uma discusso desta classe de reaes se justifica nesta seo.
Certamente uma das mais antigas reaes multi-componentes a condensao de Mannich
(pp. 303, 415 e 491) que, devido s reatividades vantajosas de todos os participantes, pode
ser realizada at sob condies fisiolgicas.
Outros exemplos para reaes multicomponente so a sntese de aminocidos segundo
Strecker (p. 412) e a reao de Kindler (ver tambm p. 660):
O

O
N

130 C, 3 h

+ S8

HN

TsOH

Alm das duas snteses descritas a seguir, vale mencionar a reao de Biginelli 269,
Bucherer-Bergs 270, Gewald 271, e tambm a historicamente importante sntese de piridina
segundo Hantzsch 272. Todas elas representam estratgias importantes na sntese de
compostos heterocclicos - alguns so heteroaromticos.

268

A. Dmling, Org. Chem. Highlights 5 (2004) April; A. Dmling, I. Ugi, Angew. Chem. Intl. Ed. 39 (2000)
3168.
Monografia: Jieping Zhu, Hugues Bienaym, Multicomponent Reactions, Wiley-VCH 2005
269
H. Hazarkhani, B. Karimi, N-Bromosuccinimide as an Almost Neutral Catalyst for Efficient Synthesis of
Dihydropyrimidinones Under Microwave Irradiation, Synthesis, 2004, 1239-1242
I. Cepanec, M. Litvi, A. Bartolini, M. Lovri, Tetrahedron 61 (2005) 4275-4280.
S. V. Ryabukhin, A. S. Plaskon, E. N. Ostapchuk, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev, Synthesis, 2007, 417427.
270
A ciclizao de Bucherer-Bergs muito semelhante sntese de Strecker - sob adio de CO2.
R. Sarges, S. W. Goldstein, W. M. Welch, J. Med. Chem. 33 (1990) 1859-1865
C. Montagne, M. Shipman, Synlett, 2006, 2203-2206.
271
A etapa central do mecanismo uma condensao de Knoevenagel.
H. Zhang, G. Yang, J. Chen, Z. Chen, Synlett, 2004, 3055-3059.
272
Tambm esta sntese contm uma etapa de condensao do tipo Knoevenagel.
Mecanismo: D. Pettersen, M. Marcolini, L. Bernardi, F. Fini, R. P. Herrera, V. Sgarzani, A. Ricci, J. Org.
Chem. 71 (2006) 6269-6272.
Artigo de reviso: R. A. Cherkasov and V. I. Galkin, Russ. Chem. Rev. 67 (1998) 857-882.
G. V. M. Sharma, K. L. Reddy, P. S. Lakshmi, P. R. Krishna, Synthesis, 2006, 55-58.

416

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Uma variao da sntese de Wittig, adicionando uma amina primria, leva a um produto
organofosforado estvel; a reao conhecida como sntese de Kabachnik-Fields 273 (ver p.
786).
Reao de Ugi
A reao de Ugi especial, sob vrios pontos de vista 274. O mais evidente o fato de que
se usam quatro reagentes diferentes, um aldedo (1), um cido (4), uma amina (2) e uma
isonitrila (3). Cada um destes compostos tem seu papel definido na cascata reacional onde a
maioria das etapas podem ser denominadas de condensaes. Assim, o prottipo da reao
de Ugi, conforme mostrado a seguir, referido na literatura como U-4CC (sendo
abreviao para Ugi 4 Component Condensation). O produto final uma aminoacilamida.
Esquema geral:
R2

O
R1

1
N

R1

NH2

R1

R2

C
+

N
R3
3

R2
H
O

O
+
OH

R4
4

R4

R1

H
N

N
R2

R3

-aminoacilamida

Mecanismo:
Pode-se esperar um mecanismo inico nesta reao, pelo fato de que um solvente polar
promove a reao. Esta considerada a diferena mais fundamental em relao reao de
Passerini, que ser aprestentada a seguir. Alcois de baixa massa molar se mostram bons
solventes (a no ser que a reao seja executada "em fase slida", ver abaixo). cidos de
Lewis podem ajudar como catalisadores, caso a reao seja impedida pela presena de
grupos R volumosos em um dos componentes. Os reagentes so aplicados em altas
concentraes e sob refrigerao. O andamento da reao pode ser controlado com bastante
facilidade; em poucos minutos, temperatura ambiente, a reao de Ugi prossegue at altos
rendimentos.
Em primeira instncia forma-se, alm da espcie eletroflica de imnio, um carboxilato que
por sua vez representa um nuclefilo (fraco). uma reao cido-base e, portanto, um
equilbrio dinmico. Em seguida a isonitrila entra em ao, atacando o carbono do on
imnio:

273

S. Bhagat, A. K. Chakraborti, J. Org. Chem. 72 (2007) 1263-1270.


L. Weber, K. Illgen, M. Almstetter, Synlett, 1999, 366-374.
Uma aplicao interessante de microondas neste tipo de reao: H. Tye, M. Whittaker, Org. Biomol. Chem. 2
(2004) 813-815.
274

417

A. Isenmann

N
R1
H

R2

O
+

R4

R2

OH

NC +
R3

R4

R1

OH

R4

R2

O
+

R1

Princpios da Sntese Orgnica

R1

H
N

N
R2

R4

R3

Para maior esclarecimento, esta ltima etapa ser referida mais uma vez, indicando o
movimento dos eltrons. A isonitrila 275 entra em ao com seu carbono nucleoflico. Essa
reatividade pode ser vista mais claramente na segunda frmula mesomrica indicada a
seguir. A aparncia de um zwitteron promovida pelo fato de que cada tomo ter um
octeto de eltrons 276. Isoeletrnico ao monxido de carbono, o agrupamento RNC de
geometria linear.

R3

N C

R3

N C

Frmulas mesomricas da isonitrila

Assim, a etapa central se explica como ataque nucleoflico da isonitrila, ainda apoiado
pelos eltrons do carboxilato. (O carbono 1 da isonitrila, durante esta etapa, formalmente
oxidado!) O produto desta instvel e sofre logo e irreversivelmente um rearranjo que pode
ser descrito como migrao do grupo acila (oriundo da componente 4), para o nitrognio do
componente 2:

275

Isonitrilas, tambm chamdas de isocianetos, so umas das substncias mais fedidas no laboratrio
orgnico. Este fato certamente diminui o grau de popularidade da reao de Ugi. Isonitrilas so resistentes
frente bases fortes, mas reagem com facilidade ao ser expostas a solues cidas, formando formamidas, ou
at polmeros de estrutura m estudada. Sendo assim, a hidrlise cida um dos melhores mtodos de limpar
um laboratrio deste contaminante de olfato.
276
O grupo isonitrila age tambm (e em analogia ao grupo nitrila), como retirador de eltrons sobre o grupo
R3. Porm, esta reatividade no se efetua na reao de Ugi, ou seja, a ligao N-C3 no se quebra.

418

A. Isenmann

R2

O
C

R1

Princpios da Sntese Orgnica

R4

R4

R3

H
R1

O
R3

R2 O

N R2

N
H

R1

R4
O

R3

O
R4

R1

H
N

N
R2

R3

A etapa do rearranjo pode ser formulada por um estado de transio cclico de 5 membros,
no qual o nitrognio nucleoflico consegue atacar o carbono do grupo carboxlico, num
ngulo ideal (Brgi-Dunitz, ver p. 402):
R4

R1

107

N
H
N

H
O

R2

R3

Na literatura ainda espalhada um rearranjo ("Rearranjo de Mumm"), que vai atravs de


um estado de transio igualmente cclico e de 5 membros. Este, porm, no envolve o
nitrognio proveniente do intermedirio imnio, mas apenas as partes provenientes da
isonitrila e do carboxilato:
O

C
O

R4
C

N
R3

R4

C N
R3

Em toda consequncia, no deve-se dar preferncia a este mecanismo, j que o produto


deste no representa a ordem dos grupos R no produto corretamente e, alm disso, leva
estrutura de uma imida - o que no o caso.
Uma outra medida que eleva o rendimento desta reao acima do normal, se baseia numa
tcnica nova que se aplica aqui com sucesso: possvel faz-la em fase slida, o que
significa que um dos reagentes fixado num polmero polifuncional, a ser solto somente

419

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

aps todas as etapas mecansticas 277. Isto facilita bastante manuseio, limpeza e estabilidade
do produto e abre caminho para automatizar a reao. Em analogia sntese de Merryfield
de oligopeptdeos (p. 599), esta reao predestinada para a "qumica combinatria". Essa
nova expresso implica a possibilidade de ter acesso a uma grande variedade de derivados,
a base do mesmo tipo de reao. Isto pode ser verificado num clculo simples: ao variar os
grupos R1 a R4, tendo apenas 3 alternativas em cada componente, j resultam 34 = 81
derivados!
Finalmente, vale destacar que essa reao bastante acelerada quando est sendo
conduzida no forno de microondas 278. Em poucos minutos se consegue um rendimento
bom, permitindo desta forma a sntese de um grande nmero de derivados, em pouco
tempo.
Assim possvel fazer uma varredura (ingls: high throughput screening) de novos
aminocidos e oligopeptdeos no-naturais, na busca de bioatividade medicinal. Entretanto,
a reao de Ugi estereosseletiva ainda objeto da pesquisa atual.
Uma variao desta reao providencia um caminho elegante, levando a um
heteroaromtico bicclico que tem certa relevncia como antiinflamatrio 279. A reao
pode ser chamada de U-3CC, onde falta o componente 2, a amina primria, que fez parte
na condensao de Ugi clssica. O nitrognio aromtico da 2-aminopiridina assume o papel
desta amina.
O
R1

R1

R1
H

NH2

H+

CN

R3

R3

N C

- H2O

N
Imnio

R1
R3

N
N

R1

R3

N
N
H

Imidazo (1,2-a) piridina

Os intermedirios desta reao no so isolveis, porque a ciclizao ocorre com bastante


facilidade. Isso uma caracterstica de todas as ciclizaes, uma vez que a entropia
molecular no diminui tanto como numa reao intermolecular (ver cap. 6.3, para
277

P.Seneci, Solid-Phase Synthesis an Combinatorial Technologies, Wiley-VCH 2000.


A.W.Czarnik (editor), Solid Phase in Organic Synthesis, Wiley-VCH 2001
278
C.S.Graebin, Quim. Nova 28 (2005) 73.
279
K.Groebke, Synlett (1998) 661.

420

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

explicao detalhada). A ltima etapa da cascata uma tautomeria que est deslocada para
o lado direito, porque neste o sistema aromtico se estende sobre os dois anis.
Reao de Passerini
Muitas semelhanas com a reao de Ugi discutida acima, mostra a condensao de
Passerini 280. As condies tpicas desta reao, porm, sugerem um mecanismo
sincronizado, mais doque um mecanismo inico. A reao de Passerini ocorre melhor em
solventes apolares, com os reagentes em altas concentraes e temperatura ambiente.
uma reao de trs componentes: um cido carboxlico, um aldedo ou cetona e uma
isonitrila; o produto uma -hidroxicarboxamida.
C

R1

R2

O R
1

O
R4

R3

R4

OH

R2 R3
N

Mecanismo proposto:
Um papel fundamental nesta reao tem a criao de ligaes de hidrognio, evitando
assim a formao de intermedirios com cargas:
O

+
R1

R2

R4

R2

R1

OH

R2

R4

O
R4

R1

R1

R3

C O

R2

R4

N
R3

H O
O
R1
R2

O
N

O R
1

R3
R4

R2 R3
N

O
R3

A estereosseletividade da reao ainda no est bem entendida 281; a sua flexibilidade


estrutural grande, com as excees de compostos com grupos R volumosos e cetonas , 280
281

C.K.Z.Andrade, S.C.S.Takada, P.A.Z.Suarez, M.B.Alves, Synlett (2006) 1539-41.


P.R.Andreana, C.C.Liu, S.L.Schreiber, Org.Lett. 6 (2004) 4231-3.

421

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

insaturadas. Como a reao de Ugi, a sntese de Passerini tambm adequada para um


planejamento combinatrio de snteses, busca de produtos bioativos.

5.5.10 Reaes redox dos aldedos e cetonas


Todas as reaes de oxidao e reduo em compostos carbonilados sero discutidas nas
pp. 638 e 603, respectivamente.
Excepcionalmente, discutida aqui a reao de Cannizzaro (1853) porque se trata de uma
reduo e oxidao no mesmo composto. Este tipo de reao redox se chama
desproporcionamento. A precondio para o funcionamento desta reao a ausncia de
hidrognios em posio ao grupo carbonila. Tambm podemos formular assim: os
aldedos que funcionam neste sentido no devem ser enolizveis. Caso contrrio, a
condensao entre duas molculas (que assunto da seo 6.1.1) ocorrer
preferencialmente. Esta restrio rigorosa se explica pela dificuldade da transferncia do
hidreto, esboado na segunda etapa da reao a seguir. A reao de Cannizzaro bastante
lenta, com a maioria dos aldedos.

O + OHH

O-

C H
OH

C
H

lento

COOH

O CH2

Benzaldedo

COO- + HO CH2
cido benzico

lcool benzlico

O mecanismo desta reao bastante complexo. Experimentos em solvente deuterado


comprovaram a ausncia completa do solvente, na etapa da transferncia do hidreto. Nestes
termos pode-se entender o funcionamento da reao de Cannizzaro, at em ambiente
aquoso.
Um outro fator surpreendente foi a influncia, no apenas da concentrao de OH-, mas
tambm do ction presente em soluo. Ca2+, Ba2+, e especialmente Tl+ mostram um
melhor funcionamento do que Na+ ou K+ 282. Portanto se cr que a transferncia do hidreto
acontece atravs de um complexo formado entre o metal (cido de Lewis) e duas molculas
de aldedo. Desta forma, os ligantes aldedicos tornam-se mais pobres em eltrons, um fato
que facilita a transferncia do H-:

282

Isso chama nossa ateno, ao usar uma soluo de formalina velha. Ela pode conter, alm de trimeros de
paraformaldedo e polioximetileno, elevados graus de cido frmico (o metanol presente todavia, porque foi
adicionado intencionalmente pela fbrica, devido ao efeito estabilizador). Portanto, sempre recomendado
us-la recm destilada.

422

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

+
C
H
O

C +
H
O

M
OH
Complexo ativado

A reao de Cannizzaro aplicada - alm de formaldedo e isobutiraldedo - quase


exclusivamente a aldedos aromticos.
chamada reao de Cannizzaro cruzada quando for aplicada a dois aldedos diferentes
(ambos sem -H!). Quando um deles o formaldedo, quase a totalidade do mesmo
oxidado para o formiato, enquanto o outro aldedo reduzido (= mtodo suave para se
sintetizar um lcool primrio).
Reao de Tichtchenko
Tambm essa reao representa um desproporcionamento. O reagente que desempenha o
papel de reagente e catalisador o etxido de alumnio, Al(OC2H5)3. Como o etxido
uma base mais forte do que OH-, o sistema deve ser anidro caso contrrio o reagente se
desfaz imediatamente.
O-

O
H3C

+ -OC2H5

H 3C

C OC2H5
H

Acetaldedo

O
+

H3C C+
H

Transferncia de
Hidreto

H3C

C
O C2H5
Etilacetato

H3C CH2 ORestituio


do catalisador

A vantagem desta reao a possibilidade de execut-la mesmo na presena de hidrognios


, o que impedido na reao de Cannizzaro. Ela tambm funciona, portanto, com
aldedos alifticos. Por outro lado, a reao de Tichtchenko no funciona com compostos
carbonilados duplamente ativados (ver p. 503). Uma aplicao industrial a sntese de
acetato de etila, um importante solvente em tintas, a partir de acetaldedo (acessvel via
processo de Wacker, a partir de etileno e oxignio) e 3 a 5% de Al(OEt)3.

423

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Das reaes de Cannizzaro e Tichtchenko podemos concluir que a acidez dos hidrognios
em posio ao grupo carbonila no muito alta. Realmente, os valores pKa da acetona e
do acetaldedo so em torno de 20, dos demais compostos com grupo carbonila >20, devido
ao efeito +I dos grupos alquilas/arilas (ver tambm a tabela de acidez de compostos
orgnicos, no anexo 2 deste livro). Com o etxido temos um reagente cuja basicidade no
suficientemente alta para desprotonar cetonas e aldedos em altas porcentagens (pKa de
etanol = 18). Como o etanol ligeiramente mais cido do que os substratos carbonilados
desta reao, ento o equilbrio
O

O
H3C

+ OC2H5

C
H

H2C

+ HOC2H5
H

est deslocado, na ordem de 100 vezes, para o lado esquerdo.

5.5.11 Reaes em posio


A maioria destas reaes ser discutida no captulo 6, onde o foco preparativo a criao
de uma nova ligao C-C. Aqui sejam mostrados apenas as halogenaes e o nitrosamento.
A acidez do -H se explica com o efeito retirador de eltrons, -I, do grupo carbonila.
Reaes em posio com eletrfilos so possveis, tanto em ambiente cido como em
ambiente bsico; o substrato de partida no primeiro caso o enol, e no segundo caso, o
enolato.
Reao do halofrmio
A reao do halofrmio (ver tambm p. 659) importante, especialmente sob aspectos
analticos. O reagente mais usado iodo em NaOH.

424

A. Isenmann

1a)

R C

1b)

1c)

2)

Princpios da Sntese Orgnica

+ OH-

CH3

+ H2O
lento

O
R C CH2 I

O
R C CHI2

O
R C

+ OH+ H2O

+ OH+ H2O

+ OH-

CI3

OR C

CH2

+ I2
- Irpido

O
R C

CH2 I

OR C CH

OR C

+ I2
- I-

R C CHI2

+ I2
- I-

CHI2

R C

CI3

OR C

R COOH

CI3

+ CI3-

OH
3)

R COOH

CI3-

R COO- +

HCI3

Iodofrmio
(slido)

A reao de iodofrmio ocorre preferencialmente via enolato, cuja formao a etapa mais
lenta nesta sequncia. Observa-se uma velocidade mais baixa na adio do primeiro iodo
(etapa 1a). J na adio do segundo iodo (etapa 1b) os -Hs percebem um efeito retirador
de eltrons, do grupo carbonila mais do iodo. Assim, eles podem ser abstrados com maior
facilidade. Desta forma as etapas 1b e 1c ocorrem cada vez mais rapidamente, ou seja, a
reao tem carter auto-cataltico.
O grupo -CI3, onde cada iodo age com efeito I, pode ser abstrado na forma do carbnion
(etapa 2). A ltima etapa uma reao de cido-base onde se forma iodofrmio que se
precipita em forma de bonitos cristais amarelos. A formao destes cristais serve ento
como teste qualitativo para metilcetonas. A utilidade preparativa desta reao (p. 659)
relativamente pequena.
A bromao, em analogia iodao, uma reao auto-acelerada, onde produtos
intermedirios no podem ser isolados. Ela ocorre geralmente sob catlise bsica. A
metilcetona est diretamente bromada para a 1,1,1-tribromocetona 283.
Diferente na clorao: a reao pode ser catalisada por cidos ou bases e pode ser parada no
produto mono, di ou triclorado. Na maioria das vezes ela ocorre com tanta facilidade que
simplesmente basta introduzir Cl2 gs sob refrigerao na cetona lquida. Sendo assim, a 1monocloroacetona formada numa reao fcil e completa:
O
H3C

O
CH3

+ Cl2

H3 C

CH2Cl

+ HCl

283

Recomenda-se fazer esse tipo de reao, numa capela de boa ventilao: lembre-se que -bromocetonas
tm efeito lacrimante (gs de defesa, usado pela polcia nos anos 90)!

425

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O produto desta reao, alis, provoca lgrimas; portanto, tem sido usado pela polcia em
formulaes de gases lacrimogneos.
Nitrosamento
O nitrosamento (ver tambm p. 657) s funciona em ambiente cido, pelo fato de o
eletrfilo, no caso o ction nitrosil, apresentar-se na forma inativa do cido nitroso, HNO2,
em pH mais alto ( NO+ + OH- HNO2).
O

OH
R C CH2

N O

- H+

R C CH2 N O

Enol

R C CH N OH

Tautomeria
Nitroso-oxima

O O

+ H2O

R C C

Hidrlise

H2NOH
Hidroxilamina

O composto nitroso que se forma inicialmente est em equilbrio tautomrico com a


aldoxima. A hidrlise desta fornece compostos (1,2)-dicarbonlicos que podem, por
exemplo, ser usados como complexantes de metais, com destino em catalisadores
homogneos. Um produto 1,2-dicarbonilado em geral de difcil acesso (explicao: ver p.
566), portanto tambm um equivalente sinttico valioso para muitas snteses.
Esta reao formalmente uma oxidao do substrato carbonlico em posio ,
acompanhada pela reduo do reagente nitrosante para hidroxilamina. Devido ao pH cido
do ambiente as qualidades nucleoflicas da hidroxilamina so bastante reduzidas, portanto
no se corre o perigo de produtos paralelos devido ao rearranjo de Beckmann (p. 429) que
se inicia com uma condensao entre o composto carbonilado e a hidroxilamina.

5.5.12 Rearranjos em compostos carbonlicos


Em outros contextos j foram mencionados os seguintes rearranjos:

No sexteto eletrnico do N: Curtius, Hofmann, Lossen, Hunsdiecker (p. 391);


material de partida: derivados do cido carboxlico.

No sexteto eletrnico do C: Wagner-Meerwein (p. 19); material de partida: alquila


primria com bom grupo abandonador.

Igualmente no sexteto eletrnico do C: Wolff (p. 387); material de partida:


diazocetona.

426

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No sexteto eletrnico do O: processo cumeno (p. 94), tambm a rancificao de


gordura (p. 97); material de partida: hidroperxidos aromticos e alifticos,
respectivamente.

Neste lugar cabem ento mais quatro rearranjos, dos quais o primeiro decorre do sexteto do
oxignio, os seguintes no sexteto do nitrognio. Todos eles so importantes mtodos
degradativos-oxidativos feitos em cetonas (degradativo, visto que o esqueleto carbnico
do substrato quebrado em posio ao grupo carbonila) 284. O ltimo rearranjo
apresentado, o rearranjo de Favorskii, um dos raros exemplos nos quais o esqueleto
carbnico se transforma ao redor de um carbnion.
Oxidao de Baeyer-Villiger
Esta reao tem grande valor preparativo (ver tambm p. 662). Um resumo da oxidao de
Baeyer-Villiger, junto com as demais possibilidades de oxidar cetonas, se encontra no
anexo 2 deste livro.
Cetona + H2O2 ster
Deve-se levar em considerao que H2O2 em alta concentrao perigoso e pode explodir.
mais eficiente e menos perigoso usar percidos, em vez da gua oxigenada. Isto se deve
menos sua reatividade do que propriedade de misturar-se melhor com o substrato do que
a H2O2: a maioria das cetonas no se mistura bem com gua (onde se dissolve a maior parte
do H2O2); portanto, o contato entre os reagentes fica restrito a uma rea pequena e a reao
fica muito lenta. O percido actico e o percido benzico so os oxidantes mais usados
neste sentido.

284

J foram apresentados em outros lugares: degradao de metilcetonas por reao de halofrmio (pp. 424 e
659), e a contrao de anis (p. 658) em cetonas cclicas.

427

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
O

R
+

O C

O H

OH

+ H+

R C O O

R C O O

HO O

R
Percido

Cetona

H
caminho a:

OH

OH
C

R C O

R C O O

HO
C R

O
- H+

R C O

ster

"on oxnio"

H
caminho b:

OH

OH

O
C

R C O R

R C O O

HO

C R

- H+

R C O R
ster

Embora o caminho a, com a formao do on "oxnio", seja historicamente mais


importante, a existncia de um oxignio com sexteto de eltrons nunca foi comprovada, e
os argumentos para sua existncia so cada vez mais fracos, pois a reao de BaeyerVilliger ocorre com bastante facilidade (visto que a formao de um on oxnio livre deve
ser um processo altamente endotrmico). Hoje se acredita em um rearranjo sob movimento
sincronizado - sada do cido carboxlico e mudana do grupo R - o que corresponde mais
ao caminho b, no esquema acima.
Caso haja dois grupos alternativos, geralmente o melhor doador de eltrons (quer dizer, o
grupo com maior efeito +I) muda de posio porque ele que compensa melhor a falta de
eltrons no oxignio. Alm deste critrio eletrnico, a facilidade de o grupo R se mudar
depende tambm do seu tamanho (efeito estrico). Assim, se conhecem casos de desvios,
onde o grupo R menos fornecedor de eltrons muda de posio.
A oxidao de Baeyer-Villiger tambm funciona com cetonas cclicas, a partir das quais se
formam steres cclicos (= lactonas), com um anel ampliado por mais um tomo, o
oxignio:
O

[O]
BaeyerVilliger

O
O

428

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Rearranjo de Schmidt
Tambm a degradao segundo Schmidt e o rearranjo de Beckmann (ver abaixo) se aplicam
em cetonas. O esqueleto carbnico rompido no local do grupo carbonila. Assim, estes
mtodos representam vias alternativas e bem vindas oxidao Baeyer-Villiger ou s
reaes radicalares do tipo Norrish I (= ciso , ver p. 107).
R
C O

N3-

N3
R C OH

+ H
- H2O

N N
C N

+ H2O

- N2
- H+

OH
R C N

R C NH
Amida

Sob aspectos mecansticos, estas reaes encaixam-se igualmente bem no item 5.4.4, onde
foram apresentados rearranjos no grupo carboxila.
Aviso: certas azidas, especialmente as dos metais pesados, so altamente explosivos!
Rearranjo de Beckmann
Uma cetona reage com hidroxilamina, em ambiente levemente alcalino, fornecendo uma
oxima (compare p. 411). Esta, por sua vez, pode ser protonada numa etapa posterior por um
cido mineral concentrado (H2SO4 ou H3PO4), para depois desprender gua. A questo de
qual dos grupos vai migrar para o nitrognio com sexteto de eltrons, curiosamente no
depende das suas propriedades eletrnicas, mas apenas da posio relativa gua que saiu
do complexo. Sempre muda-se o grupo posicionado anti (ou E). Essa observao um forte
indicativo para que as etapas 2 e 3 ocorram de maneira sincronizada.

R
C O
R

1
+ H2NOH

- H2O

3
+ H2O
- H+

R
C N
R
OH2

R C N

- H+

R C N

R C NH

C N
HO

R
+ H+
C N
R
OH
Oxima

Amida

Caso se pretenda o produto isomrico deste, onde se mudar o grupo R em vez de R, uma
isomerizao in situ da oxima pode ser tentada. Para este fim, uma complexao da oxima
num metal de transio o mtodo mais promissor.
A ltima etapa representa uma tautomeria, formando uma amida estvel.
Uma sntese industrial que decorre por este rearranjo, j foi apresentada na p. 100.
Rearranjo de Favorskii
A partir de uma cetona halogenada em posio pode-se provocar um rearranjo que leva
formao de um cido carboxlico ou um ster, sob alongamento da cadeia carbnica.

429

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O mecanismo deste rearranjo bastante complexo. Inicialmente, uma base leva o substrato
ao enolato. Dos dois lados possveis, o lado halogenado dispe do prton mais cido.
Porm, somente o enolato menos favorecido (caminho 1) leva reao de Favorskii.
R Cl

1
Base

Base

R Cl

R
Cl

O rearranjo funciona sob catlise bsica e percorre um estado cclico de pouca estabilidade
uma ciclopropanona (etapa 3). A adio nucleoflica do etxido, etapa 4, fornece um
intermedirio com excesso de eltrons. Junto tenso de pequenos anis, o composto
cclico torna-se instvel e uma ligao C-C se rompe (etapa 5). Naquele momento pode-se
afirmar um intermedirio de carter carbaninico, no exemplo a seguir no carbono em
posio bis-benzlica. Nesta etapa ser definido o produto, visto que ser quebrada aquela
ligao C-C que levar ao carbnion mais estvel. O carbnion mais estvel geralmente o
carbono menos substitudo ou ento aquele carbono que recebe estabilizao dos vizinhos
por mesomeria (= posio bis-benzlica), como mostrado no exemplo a seguir:
Ph Cl

2
-

EtO

Ph

Ph Cl

OEt

Ph

OEt

Ph

Ph

Ph

C OEt

Ph

Ph

EtO-

Ph

Ph

Ph

EtOH

Ph

COOEt

Ph

"carbnion"

Uma aplicao interessante deste rearranjo o estreitamento de cetonas cclicas (sendo uma
alternativa sntese descrita na p. 658). A bromao ou clorao da posio e o
tratamento com uma base prtica leva a uma cetona intermediria bicclica. Caso a
molcula da partida for um ciclo de n carbonos, o biciclo seria [1,0,(n-1)], por sua vez
bastante instvel e sujeito ao rearranjo de Favorskii. No exemplo a seguir, como tambm na
maioria das cetonas que so submetidas a esta reao, o biciclo altamente simtrico, assim
no importa qual das ligaes C-C quebra. O produto fica bem definido, no caso um cido
(ou um ster) com um ciclo de (n-1) carbonos.

430

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O-

O
Cl

OH-

O
Cl

OH-

COOH

- Cl-

Este um raro exemplo de um rearranjo decorrendo num carbnion 285. Por que to raro?
Deve-se procurar a explicao no par de eltrons no-ligante no carbnion, que precisa de
bastante espao 286. A situao estrica no complexo ativado, portanto, mais apertada do
que no carboction onde no h eltrons neste orbital, quer dizer, espao desocupado. Alm
disso, a migrao 1,2 de um vizinho para um carboction envolve 2 eltrons, enquanto o
mesmo deslocamento num carbnion abrange 4 eltrons em movimento. Dois destes
somente cabem em um orbital antiligante - o que aumenta a energia do complexo ativado.
R

R
C C
1,2-migrao
em carboctions

1,2-migrao
em carbnions
(menos favorvel)

Alis, a formao do prprio substrato desta reao, a cetona -halogenada (p. 424), ocorre
via enolato, que tambm pode ser visto como estado carbaninico (p. 400).

5.6

Reaes dos compostos carbonilados com organometlicos

As reaes de substratos com grupo carbonila (aldedos, cetonas, derivados do cido


carboxlico) com organometlicos tm um alto valor preparativo - a no dizer que elas
representam a classe mais verstil das reaes dos compostos carbonlicos. Informe-se no
captulo 10.3, sobre o preparo e as caractersticas principais (reatividade, estabilidade) dos
diversos compostos organometlicos. A parte negativa destes compostos "carbanides" 287
reage com o carbono positivado do grupo carbonila, enquanto a parte metlica geralmente
forma um subproduto sem valor. As reaes geralmente so bem controlveis e
direcionadas. Neste captulo, ento, conheceremos a mais importante estratgia para criar
uma nova ligao carbono-carbono.

285

Outros exemplos so referidos no contexo da ciclizao de Ramberg-Bcklund (p. 155) e na sntese de


Corey-Fuchs (p. 803).
286
A medio em ngulos de aminas revelou que um par de eltrons requer mais espao do que um tomo de
hidrognio!
287
A expresso ~ide usada para exprimir semelhana. Carbanide abrange ento todos os compostos
organometlicos, pois todos tm um carbono rico em eltrons, no obstante quantos porcentos de carter
inico ou covalente. Detalhes no cap. 10.1.2.

431

A. Isenmann

5.6.1

Princpios da Sntese Orgnica

A reao de Grignard

A reao de Grignard (V. Grignard, Nancy; prmio Nobel em 1912) a mais importante e
mais verstil reao dos organometlicos. Em muitos livros referida como "condensao",
mais no sentido de se criar uma nova ligao carbono-carbono do que no de uma reao
onde se libera gua. Neste texto usaremos a expresso "condensao", em ambos os
sentidos, para reaes das quais resulta uma nova ligao C-C (aqui e especialmente no
captulo 6) e tambm em situaes onde se forma uma molcula maior, sob excluso de
gua ou um a outra pequena molcula. Na sua definio mais ampla, a sntese de Grignard
pode ser descrita como reao entre um componente com carbono positivado e um
composto organo-magnsio.
Prottipo da reao de Grignard:

+ -

C O
R

+ R MgX

R
R C O MgX
R

H2O / H+

- MgXOH

R
R C OH
R

No incio do sculo passado usavam-se compostos organo-zinco, que foram depois


substitudos pelos compostos organo-magnsio, por fornecerem rendimentos melhores.
Atualmente, em muitas reaes de Grignard o Mg est sendo substitudo pelo Li.
Obtm-se o reagente de Grignard, RMgX, atravs da reao do brometo ou cloreto
orgnico e grnulos de magnsio metlico. A reao fortemente exotrmica e deve ser
realizada sob refrigerao intensa (isto , solvente voltil e condensador de Dimroth ou
Graham).
Os solventes mais comuns so (ver tambm Tabela 42, p. 715):
ter dietlico (Teb.= 35 C) e
THF (Teb = 65 C).
Mais recentemente usam-se tambm:
DME (= dimetoxietano; H3C-O-CH2CH2-O-CH3; Teb = 85 C) e
A amina TMEDA (= tetrametiletilenodiamina; (H3C)2N-CH2CH2-N(CH3)2; Teb =
120 C ), com xito.
Mas tambm outros solventes no nucleoflicos podem ser usados - desde que estejam
aprticos; exemplos so anisol ou dibutilter. Os solventes prticos, dentre outros a gua e
alcois, devem ser rigorosamente excludos, porque levam ao hidrxido (alcxido) de
magnsio, sob desprendimento de H2 - logo, produtos sem valor preparativo, por terem
apenas um O negativo, em vez de um C negativado.
A sntese do reagente de Grignard s vezes no quer comear, ou seja, percorre um perodo
de induo. Para ultrapass-lo, a mistura reacional pode ser exposta a ultrassom; tambm
pode-se acrescentar traos de cido de Lewis, preferencialmente uma gota de Br2, um gro
de MgBr2 anidro, CCl4 ou um gro de I2. Com o iodo, por exemplo, se consegue destruir a
camada oxdica protetora na superfcie dos grnulos ou da fita do Mg metal e, assim, ativlo. Isto pode tambm ser feito por aquecimento prvio das raspas de magnsio junto com
um gro de I2 sobre a chama aberta. Alm do mais, o MgI2 formado em traos ajuda a
remover os ltimos restos de umidade da mistura. Deve-se lembrar que as snteses

432

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

orgnicas com os metais mais eletropositivos (lcali, lcalino-terrosos, Al) precisam de


condies rigorosamente anidro e livre de lcool ou qualquer outro solvente com atividade
prtica (ver pp. 165 e 690); igualmente recomendado o trabalho sob atmosfera inerte, pois
o oxignio do ar pode levar a produtos paralelos ou, no pior caso, ao incndio.
No possvel obter o reagente de Grignard a partir de 1,2-dihaletos. Nestes casos se
observa uma reao diferente, fornecendo o alqueno com altos rendimentos. O mecanismo
desta em todo anlogo desalogenao com zinco (ver p. 152).
Mecanismo da reao de Grignard
Apesar do seu alto valor preparativo e dos 100 anos de experincia com essa reao, o
mecanismo ainda no est perfeitamente entendido em todos os pormenores. As dvidas j
comeam no prprio reagente de Grignard, que pode se apresentar em estruturas diferentes,
dependendo das condies (solvente, temperatura) e da estrutura do grupo orgnico. Por
r.m.n. verificou-se que o brometo de metilmagnsio em ter dietlico se apresenta na forma
[(CH3)2Mg + MgBr2]; j o brometo de fenilmagnsio em ter dietlico existe em um
complexo tetradrico em volta do metal, [PhMgBr 2 Et2O], comprovado por difrao de
raios-X.
Para a prpria reao de Grignard existem muitas indicaes para a existncia de um
estado de transio (cclico), no qual participam uma molcula do substrato carbonlico e
duas molculas do reagente de Grignard. O argumento mais forte fornecido pela cintica
da reao:
2

v = k [Cetona ] [Grignard ] .

Porm, a transferncia do grupo R (no esquema abaixo, em negrito), de um Mg para um


outro Mg no foi comprovada. O ltimo mecanismo proposto 288 inclui a transferncia de
eltrons desemparelhados (SET), onde o magnsio oxidado e o composto orgnico
reduzido aos poucos. O ponto central deste mecanismo que os radicais, uma vez
formados, no se movimentam livremente, mas ficam juntos, presos numa gaiola de
solvente. A ltima etapa a recombinao dos radicais formando o produto, o alcxido,
com rendimentos extraordinariamente bons (ver detalhes sobre o reagente de Grignard, no
cap. 10.3.2):

288

E.C.Ashby, The mechanisms of Grignard reagent addition to ketones, Accounts Chem.Res. 7 (1974) 272.

433

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mecanismo antigo:
X

X
Mg

Mg
R
R2C

R
Mg

R
R2C

Mg X

Mecanismo novo:
R
RMgX

C O

SET

R
[ RMgX ]

C
R

Radicalnion

R
R C O- MgX+
R

[ MgX + R ]
Gaiola de solvente;
etapa rpida

5.6.2

Reaes paralelas da reao de Grignard

Uma srie de reaes paralelas acompanha, infelizmente, a reao de Grignard. Um estado


de transio bem organizado bastante desfavorvel, do ponto de vista entrpico. O alto
grau de organizao torna a reao principal demorada, o complexo fica vulnervel e os
caminhos para reaes paralelas e indesejadas esto abertos. Quando, alm disso, os
substituintes R, tanto no composto organometlico quanto no substrato carbonlico, so
volumosos ou ramificados, os rendimentos da reao principal podem cair a 20%!
A falha mais comum a decomposio do reagente de Grignard, causada por traos de
umidade. Em geral, qualquer cido de Brnsted (cido carboxlico, gua, fenis, alcois,
tiis,...) consome o reagente, que se perde na forma de um sal intil de magnsio e um
hidrocarboneto, R-H / Ar-H (R/Ar: proveniente do reagente de Grignard). Outra causa para
rendimentos baixos pode ser a presena de CO2 atmosfrico, que reage rapidamente quando
estiver em contato com o composto organo-magnsio (p. 440); o oxignio atmosfrico
tambm reage, formando hidroperxidos perigosos (p. 671). A maioria das snteses feita
em ter (dietilter, THF ou dioxano), sob refluxo. Estes solventes produzem uma almofada
de vapores que cobre o meio reativo, por ser mais denso do que o ar. Em snteses mais
difceis e demoradas, porm, esta camada protetora no suficiente e a reao de Grignard
deve ser feita sob atmosfera de argnio.
Alm destas reaes paralelas devido contaminao por substncias do ambiente, existem
mais dois caminhos paralelos, que nem mesmo com atmosfera inerte podem ser impedidos:

434

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Migrao de prtons
No apenas os cidos clssicos de Brnsted, mas tambm o prprio substrato com grupo
carbonila pode decompor o reagente de Grignard por meio de uma reao prtica. Isto se
deve elevada acidez do(s) hidrognio(s) em posio (pKa logo acima de 20).
X
Mg
R
H

O- MgX+
R H

H2C

R
Enolato

C
CH2

H2O
- MgX(OH)

H3C

O substrato carbonilado no sofre grande mudana por esta reao, como se v na etapa da
hidrlise deste esquema, mas o reagente de Grignard se perde.
Transferncia de hidreto
Como a parte orgnica do reagente R-MgX j est negativada, ento facilitada a sada de
um hidreto, H-. O grupo R abandona neste caso um hidreto em posio , para depois
perder o metal da posio , tambm. O resultado desta eliminao o alqueno.
O alvo do hidreto no o magnsio, o que poderamos esperar pela sua proximidade na
molcula, mas sim, o substrato carbonilado. Essa reatividade ser melhor entendida
quando estudarmos o efeito redutor dos hidretos metlicos (p. 621). A transferncia do
hidreto representa uma reduo do composto carbonlico, sendo o produto um lcool:
X
Mg
H3C

O
CR2

CH
CH2

H3C

CH CH2
Alqueno
(Oxidao)

R2C O- MgX+
H
H2O

R2CH OH
lcool
(Produto de reduo)
Nota-se que esta reao redox, como toda transferncia de hidreto, bastante lenta
(compare, por exemplo, a reao de Cannizzaro p. 422). Este fato abre caminhos para se
impedir ou, pelo menos, reprimir, essa reao paralela: por adio controlada de cidos de
Lewis (jamais um cido de Brnsted!). Geralmente, adiciona-se MgBr2 anidro, que
complexa no oxignio do composto carbonlico. Por esta medida aumenta-se a eletrofilia do
carbono carbonlico - o que favorece em primeiro lugar o caminho principal da reao de
Grignard. O redimento pode ser at mesmo duplicado com esta medida.
435

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao paralela um dos motivos para se subtituir hoje em dia o reagente clssico RMgX, por compostos organo-ltio 289. Os compostos RLi tm um carter mais carbanide
ainda do que RMgX; mesmo assim, eles geralmente no pedem a adio de cidos de
Lewis. Assim, representam os nuclefilos mais reativos e mais limpos. Os demais
motivos de se usar reagentes R-Li so:

Melhores rendimentos na reao com cetonas com grupos R de alto impedimento


estrico;

Na reao com substratos carbonilados ,-insaturados eles rendem mais aduto 1,2
e menos o aduto 1,4 (= orientao Michael, p. 520), em comparao ao reagente RMgX;

Seu manuseio mais seguro, por serem menos pirofricos (reao com gua e
oxignio mais devagar do que em outros organometlicos).

Certamente uma desvantagem dos compostos R-Li a sua elevada reatividade frente teres
que - em quase todos os mtodos clssicos - so usados como solventes. A Tabela 42 na p.
715 refere os tempos de meia-vida, para alguns sistemas tpicos de RLi-ter.
Resumo das reaes de compostos carbonilados com o reagente de Grignard
(Uma lista mais completa se encontra no anexo 2 deste livro.)
A seguinte tabela contm as mais importantes reaes do reagente de Grignard com
compostos carbonlicos e carboxlicos. Em todos os casos, o carbono ligado ao oxignio
sofre reduo, pois perde a dupla-ligao com o oxignio (eletronegatividade, EN = 3,5) e
ganha um novo vizinho carbono. Por esta razo, a reao de Grignard e as outras reaes
de organometlicos com carbonos positivados se chamam tambm de acoplamento
redutivo. A variedade dos possveis produtos e a flexibilidade da reao de Grignard
impressionante.

289

Artigos de reviso: V.H. Gessner, C. Daschlein, C. Strohmann, Structure formation principles and
reactivity of organolithium compounds. Chem.Eur.J. 15 (2009), 3320-3334.
G. Wu, M. Huang, Organolithium reagentes in pharmaceutical asymmetric processes. Chem.Rev. 106 (2006),
2596-2616.

436

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 22.

Espectro dos produtos acessveis pela reao de Grignard

Produto

Substrato
+ R-MgX

H2C O
Formaldedo
O
H2C CH2
xido de etileno
O
R

+ R-MgX

lcool primrio
(+ -CH2-)

R CH2 CH2OH

lcool primrio
(+ -CH2-CH2-)

+ R-MgX

R CH2 OH

Aldedo
O
+ 2 R-MgX
H C
O R
ster do cido frmico
+ R-MgX

R2C O
Cetona
O
R

O
ster

H C(OR)3
Ortoster do
cido frmico
R CN
Nitrila
CO2
Gelo seco
O2

+ R-MgX

+ R-MgX

+ R-MgX

+ R-MgX

" H + " qualquer cido


de Brnsted

lcool secundrio

R
R CH OH

R CR2

+ 2 R-MgX

CH OH

CR2

R COO-

R O O- MgX+
+ R-MgX

lcool tercirio

OH

OH

(RO)2CH R
Acetal
R
R C N

lcool secundrio simtrico

lcool tercirio

H+/H 2O

H+/H 2O
+

H /H 2O

+ R-MgX

R H

R CHO
Aldedo
R
R

C O

Cetona
R COOH
cido carboxlico
R OH lcool
Alcano

No incio desta lista so referidos dois mtodos de obteno de alcois primrios. Ambos
representam importantes estratgias para alongar a cadeia carbnica em R, por uma e duas
unidades, respectivamente. Com o alongamento das cadeias carbnicas em destaque, se

437

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

entendem as duas linhas de sntese a seguir, com alcois primrios, tanto de material de
partida como de produtos:
H2C O

1. SOCl 2
2. Mg

R OH

H2O

R CH2 O MgCl

R CH2 OH

R MgCl
O

R CH2 CH2 O MgCl

H2O

R CH2 CH2 OH

O epxido (= oxirano) pode ser visto como um composto pseudo-carbonlico, tambm


referido como composto carbonlico "vinlogo". Portanto, tem a mesma polarizao de um
grupo C=O, isto , carbonos positivados. Caso seja usado um epxido assimtrico,
O
R , o ataque nucleoflico do carbanide ocorre com alta seletividade no carbono

menos substitudo principalmente por motivos estricos.


A reatividade dos compostos carbonlicos frente ao reagente carbanide depende da
polarizao + no carbono: quando mais positivado, mais fcil o ataque nucleoflico do
carbanide. Assim, obtemos a seguinte sequncia de reatividade na sntese de Grignard.

Figura 33. Reatividades relativas dos compostos carbonilados, frente o reagente


organometlico
O
R C

O
R C
Cl

>

O
O

R C

> R C
H

O
> R C

O
R > R C
OR

O
> R C

> R COO

NH2

Os argumentos para essa reatividade diferenciada so as mesmas que foram estabelecidas


para a sequncia de reatividade na acilao (Figura 31, na p. 354).
A reatividade relativamente baixa do ster se deve ao efeito +M do grupo alcoxila, que na
verdade supercompensa o efeito indutivo I do oxignio. J no cloreto de acila, no se tem
mais a preponderncia do efeito mesomrico. Lembre-se que os efeitos I e M so de
magnitudes comparveis para os substituintes halognios (ver p. 318). Os tamanhos dos
orbitais, do carbono e n do cloro, so bastante desiguais, portanto o efeito +M do cloro
fica bastante reduzido. Ao mesmo tempo continua a diferena em eletronegatividade, entre
C e Cl, que causa um forte efeito -I no carbono. Por isso, o cloro um forte retirador de
eltrons e ento exerce efeito ativante na reao de Grignard.
O prprio cido carboxlico no apropriado para a reao de Grignard, devido seu
hidrognio cido que destri o reagente R-MgX instantaneamente. Tambm o carboxilato
no fornece bons resultados, devido carga negativa que repele o reagente carbanide

438

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

RMgX. Os derivados mais indicados so, portanto, o ster, o cloreto de acila (ambos
reagem duas vezes e fornecem alcois tercirios, ver tambm esquema abaixo) e a nitrila
(que reage somente uma vez, fornecendo a cetona aps hidrlise, ver tambm p. 615).
As snteses de Grignard mais viveis:
O
R C
Cl

+ R MgX
- MgXCl

O
R C

+ R MgX

O
R C

OH

H2O

R C

R
O
R C
OR

+ R MgX
- ROMgX

R MgX

R C N

N+

MgBr

R C

H2O / H+

O
+ NH3
C
R
R
Cetona
(no simtrica)

A obteno de aldedos via reao de Grignard parece impossvel, j que o grupo carbonila
do prprio aldedo mostra alta reatividade frente ao reagente organometlico. Porm, existe
um substrato especial que permite parar a reao no estado certo de reduo: o ortoster
do cido frmico 290. O acetal que resulta da reao com um equivalente do reagente de
Grignard bastante estvel e no reage com um segundo equivalente do reagente de
Grignard. Aps a extino da reao (ingls: quenching) com lcool e o tratamento com
gua o acetal ainda continua estvel (p. 403). Somente ao acidificar o ambiente ele se
degrada e fornece o aldedo de maneira segura e completa.
OCH3
R MgBr

H C(OCH3)3
Ortoster do
cido frmico

R C

OCH3
Acetal

H+ / H2O

O
+

R C

2 CH3OH

Interessante tambm o acesso aos ortosteres (por sua vez um reagente bastante verstil,
ver pp. 379 e 403), via reao de Grignard. Funciona a partir do ortoster do cido
carbnico, C(OR)4; o mecanismo semelhante ao da reao acima.
290

Aps tudo que foi dito sobre o efeito indutivo, mesomrico e espacial, dos grupos -OCH3, difcil
acreditar que o carbono em ortosteres ainda est positivado (C+). Sendo assim, a reatividade do ortoster
frente o reagente carbanide (reagente de Grignard; nuclefilo forte), ns surpreende, como tambm foi o
caso nos acetais, compare p. 403.

439

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OCH3
R MgBr

C(OCH3)4

R C OCH3

Ortoster do
cido carbnico

OCH3
Ortoster
estvel

Reaes subseqentes

O reagente R-MgX reage com bastante facilidade com a umidade, O2 e CO2 da atmosfera.
Portanto, as reaes de Grignard mais demoradas e difceis devem ser executadas sob
atmosfera inerte. melhor usar argnio porque at o N2, geralmente muito inerte,
vulnervel frente bases fortes e metais reativos, ento pode reagir com o reagente de
Grignard, levando a nitretos indesejados.
Por outro lado, possvel promover justamente estas reaes com H2O, O2 e CO2, e assim,
torn-las as reaes principais. O valor preparativo da reao com gs carbnico a
introduo do grupo carboxilato; isso implica um alongamento da cadeia carbnica do
substrato por uma unidade.
A reao com dixido de carbono, chamada de carboxilao, que ocorre no s com os
reagentes Grignard, mas com todos os compostos organometlicos de carter inico 18%
(ver Tabela 36 na p. 682):
R M +

O C O

R COO-

M+

O clssico reagente de Grignard, R-MgX, reage com o CO2 da atmosfera (alm do O2; o
valor da reao com O2 comentado na p. 671). Na maioria das vezes trata-se de uma
reao paralela indesejada que deve ser reprimida por meio do trabalho sob gs inerte.
Geralmente suficiente manter uma camada de vapor do prprio solvente, dietilter, que
mais pesado do que o ar e ento protege a mistura reacional de Grignard, por uma
"almofada" de vapores. Mas em alguns casos essa reatividade pode ser usada de propsito,
para aumentar a cadeia carbnica do substrato R-M por uma unidade carbnica,
introduzindo o grupo -COO-.
O ltimo exemplo da lista acima parece ser intil, do ponto de vista preparativo. Mas tem
certa relevncia analtica: segundo Zerewitinoff, podem ser determinados quantitativamente
hidrognios cidos em compostos orgnicos. O "Grignard de metila" desprende metano
que pode ser facilmente quantificado por volumetria. Segue um exemplo no qual a
substncia cida a ser analisada um lcool:
R OH

CH3 MgX

R O- MgX+

CH4
Volume medido

Reao de compostos carbonlicos com outros reagentes organometlicos


Um mtodo mais novo para se obter cetonas assimtricas, como alternativa bem vinda
reao de Grignard com nitrilas (p. 615), a partir do carboxilato. No entanto, o mtodo
somente funciona com o composto organometlico mais reativo, RLi (ver tambm p. 382).

440

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Neste caso, o acoplamento redutivo pra realmente no equivalente da cetona 291, porque o
intermedirio um dinion (isto , duas cargas negativas quase vizinhas), que impede a
aproximao de mais um reagente carbaninico, RLi.
R COOH

Base

R COO

RLi

O-Li+

O-Li+

H2O / H+

RLi

O-Li+

R
R
No acontece

R
O

Cetona assimtrica

A estratgia oposta usada na sntese descrita a seguir, fornecendo igualmente uma cetona
assimtrica.
Ao aplicar organometlicos menos reativos que o reagente clssico RMgX, apenas os
derivados carbonlicos mais ativados reagem. Um bom exemplo so os reagentes organocdmio (ver outra aplicao na p. 615; sobre o reagente ver p. 758) que reagem unicamente
com cloretos de acila. Ao contrrio do reagente RMgX, no h duplo ataque, mas a reao
pra na etapa da cetona; o reagente R2Cd simplesmente muito fraco para atacar o produto
primrio mais uma vez.
O
R C

R2Cd

O
R C

Cl

O fato de que o substrato no reage com dois carbanides torna esta estratgia at superior
reao clssica de Grignard com nitrilas e fornece cetonas com rendimentos excelentes.
O reagente RLi fornece ento os nuclefilos mais fortes (e menos seletivos), enquanto o
R2Cd bastante fraco, mas muito seletivo. Existem tambm organometlicos de
reatividade intermediria (ver as reaes tpicas, no cap. 758). O mtodo padro para sua
obteno a metatese (p. 700). O reagente organo-titnio, por exemplo, acessvel a partir
de reagente de Grignard e cloreto de titnio. Este destaca-se por reagir seletivamente com
aldedos, enquanto a reao com cetonas geralmente fica ausente 292 (lembre-se que isto no
foi possvel com o reagente clssico organo-magnsio, que reage tanto com aldedos quanto
com cetonas).

291
292

M.J.Jorgenson, Org.React. 18 (1970) 1.


M.T. Reetz, Organotitanium Reagents in Organic Synthesis, Springer Berlin 1986

441

A. Isenmann

5.7

Princpios da Sntese Orgnica

Exerccios. Assunto: reaes no grupo carbonila

1) Em Tabela 19 (p. 345) se encontram resumidos os efeitos termodinmicos que explicam


a diferena em acidez. Reproduza com suas prprias palavras, e em frases completas,
porque o cido trifluoractico mais forte do que o cido actico.
2) Os seguintes compostos tm certa relevncia na sntese e/ou na analtica orgnica.
Procure seus nomes triviais.
O
R C

RO C OR

NH NH2

OR
R C OR
OR

R CH N NH2

R CH2 C

OCH3

R C

OR

OCH3

OR

NH OH R

C N

NH (R)

O
C
O

H2N

NH2

O
O

3) A reao mais aplicada nos derivados do cido carboxlico a substituio nucleoflico


no carbono(+3).
a) Indique trs derivados do cido carboxlico que so mais reativos que a substncia me.
b) Indique trs derivados do cido carboxlico que so menos reativos que a substncia
me.
c) Rascunhe o mecanismo padro desta substituio.
4) Quais mtodos voc conhece para ativar o cido carboxlico livre, transformando-o em
seu cloreto?
5) O que se entende por "catlise nucleoflica"?
6) Explique o funcionamento da separao de uma mistura de aminas primrias,
secundrias e tercirias, conhecida como separao de Hinsberg.
7) a) Anote a reao global, da produo de biodiesel.
b) Quais so os possveis catalisadores desta reao?
c) Procure argumentos que expliquam por que o metxido de sdio atualmente ganha
preferncia como catalisador, neste processo industrial.
8) Em um substrato de estrutura molecular mais complexa, pode surgir a necessidade de se
proteger um grupo cido carboxlico.
a) Quais poderiam ser os motivos de se proteger o grupo cido carboxlico?
b) Quais so os critrios a serem respeitados, ao introduzir um grupo protetor?
c) Quais so os mtodos preferidos para se introduzir um protetor para o cido carboxlico?

442

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9) Compare as reaes de saponificao de steres, amidas e nitrilas, sob os seguintes


aspectos: possveis catalisadores; temperatura; tempo de reao; rendimento.
10) A reao de Ritter um mtodo de derivatizar nitrilas. Descreva o funcionamento da
reao, indicando reagentes, princpio do mecanismo e produto.
11) Quais so os mtodos mais comuns para produzir cetenos (in situ, logicamente)?
12) Na pgina 390 foi referida a reao entre o dicloroceteno e o ciclopentadieno.
Conforme alegado no captulo 3.5.6, um dieno deste pode tambm reagir no sentido de uma
cicloadio [2+4]. O ceteno bastante reativo e entrar neste esquema como dienfilo.
Certamente, as condies reacionais decidiro sobre a porcentagem com que este produto
se formar.
a) Esboce a reao [2+4], descrevendo a estrutura molecular do produto.
b) Na verdade, so dois produtos que resultam desta cicloadio (dois enancimeros).
Desenhe esses produtos quirais e indique o carbono assimtrico.
13) "Degradao" uma expresso vulgarmente usada quando algum objeto se transforma
e perde valor. Na qumica orgnica, no entanto, ela expressa uma reao que envolve a
fragmentao (= quebra) do esqueleto carbnico. Que o esqueleto carbnico em cidos
carboxlicos e derivados no um "santo gral", pode ser visto por meio de uma srie de
degradaes. Mencione esses mtodos, seus reagentes e seus valores preparativos.
14) Compare a reatividade nas posies , em cetonas e em cidos carboxlicos.
15) O -haleto do cido carboxlico um reagente verstil. Uma das suas aplicaes mais
conhecidas a reao de Reformatzky.
a) Descreva os reagentes e o produto desta sntese.
b) No mecanismo desta reao, qual o fato mais marcante?
c) Quais so as desvantagens e/ou perigos desta sntese?
16) Indique as reatividades em todas as partes das estruturas que so percorridas durante a
tautomeria ceto-enlica.
17) O mtodo mais comum de proteger um grupo carbonila em uma sntese mais complexa
via acetal.
a) Descreva a reao da formao do acetal, a partir de uma cetona.
b) Essa mesma reao tem relevncia, tambm na qumica dos acares. Descreva a reao
e sua utilidade.
18) a) Como fazer um enolter?
b) Para que servem os enolteres (tambm chamados de vinilteres)?
c) Existe um derivado com nitrognio que preenche o papel do enolter?
19) a) Em qual/quais categoria(s) encaixa a reao clssica de Cannizzaro: cido-base,
oxidao, reduo, polimerizao, complexao?

443

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Essa reao ocorre com muito facilidade? Justifique.


c) Quais sa as desvantagens/restries preparativas desta reao?
20) a) O que todos os compostos organometlicos tm em comum?
b) De que propriedade atmica depende a reatividade do carbono, em compostos
organometlicos?
c) Qual o carter inico das ligaes nos seguintes compostos, em %? Oriente-se nas
eletronegatividades, indicadas na sua tabela peridica Tabela 34 na p. 682 (maiores
detalhes esto descritos no cap. 10.1.2).
NaCl, MgF2, B2O3, NH3 ?
Compare com o carter inico das ligaes relevantes na qumica organometlica:
C-Li, C-Mg e C-Cu.
d) Que fator influncia na reatividade de compostos organometlicos, alm da diferena em
eletronegatividade?
21) Complete a seguinte tabela:
Substrato
C N

Reagente de Grignard

Produto

H5C2 MgBr

O
H5C2 MgBr
OC2H5

OCH3
H3CO C OCH3

H5C2 MgBr

OCH3

H2O

H5C2 MgBr
O
H7C3

C
H

CO2

CH2 COOH

22) Na p. 436 foram mencionados trs derivados do cido carboxlico que reagem de
maneira especialmente satisfatria com o reagente de Grignard: o cloreto de acila, o ster e
a nitrila.
a) Quais so os produtos destas reaes?
b) Procure um argumento por que a nitrila somente reage uma vez com o reagente de
Grignard.

444

A. Isenmann

5.8

Princpios da Sntese Orgnica

Respostas dos exerccios de reaes no grupo carbonila

1) A acidez destes compostos pode ser explicada com base das estabilidades dos seus
respectivos nions, em soluo aquosa. Um efeito entlpico (isto , a diferena em
estabilidade entre o cido e sua forma desprotonada, H) irrelevante, pois as reaes so
praticamente atrmicas. Mas podemos esperar um efeito entrpico. Em geral um cido fica
mais forte quando seu nion (= base) fica mais estvel. Realmente, o trifluoracetato se
destaca por ter uma carga negativa melhor distribudo do que o acetato, e isso aumenta
(ligeiramente) sua estabilidade. Tambm significa que no h necessidade de se criar uma
camada de solvente o que, por outro lado, o caso do acetato, no qual a carga negativa fica
localizada no oxignio e o grau de organizao da gua nas suas imediaes alto. Como
um alto grau de organizao (S negativo) desvantajoso para o andamento de uma
reao, ento podemos esperar maior probabilidade para a formao do nion
trifluoracetato do que do acetato dissolvido. Mais trifluoracetato implica mais prtons na
soluo. O cido mais forte , portanto, o trifluoractico.
2) Indicado em parnteses: substncia me do derivado. recomendado identificar a
substncia me atravs do nmero de oxidao (NOX) do carbono funcional:
NOX 1 = aldedo; NOX 2 = cetona; NOX 3 = cido carboxlico e NOX 4 = cido
carbnico.
OR

RO C OR

OR

R C

R CH2 C

OR
Ortoster
(c. carboxlico)

OCH3

Acetal
(cetona)

NH (R)
Lactama
(c. carboxlico)

OCH3

R C OR

O
R C

Carbonato de
R C N
NH OH
tetraalquila
(Ortoster do cido hidroxmico Nitrila
(c. carboxlico)
c. carbnico) (c. carboxlico)

NH NH2 R CH N NH2
Hidrazida
Hidrazona
(c. carboxlico)
(aldedo)

OR

H2N

Lactona
(c. carboxlico)

O
NH2

Uria
(c. carbnico)

O
O

Anidrido
(c. carboxlico)

3) a) Ceteno, cloreto carboxlico, anidrido, azida, ster.


b) Amida, nitrila, carboxilatos de metais.
c)
O-

O
R C

+
X

plano

Nu

R C Nu
X
Complexo tetradrico
intermedirio

O
+

R C

X-

Nu
plano

445

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

4) Os mtodos padres para a sua sntese, a partir do cido carboxlico ou do carboxilato de


sdio, so:
SOCl2 : reagente de clorao mais utilizado, por ser mais barato; menos reativo do
que PCl3 e PCl5.
PCl3 : reatividade mdia; cada mol reage com at trs mols de grupos carboxlicos.
PCl5 : reagente de clorao mais poderoso do que PCl3, porm reage somente com
um equivalente de cido carboxlico. Lembre-se que o sub-produto desta clorao, o
POCl3, no reage mais com o cido carboxlico, mas reage mais duas vezes com o
carboxilato!
Cloreto de oxalila, C2O2Cl2 um reagente cada vez mais procurado e tambm mais
em conta.
5) Em substituies nucleoflicas no grupo acila pode haver ataque de um nuclefilo que
no fornece um produto de substituio estvel. Geralmente usa-se uma amina terciria
aliftica ou piridina. Em ambos os casos, a nucleofilia suficientemente alta para atacar o
carbono em cloretos de acila e anidridos; porm, o "produto" tem um nitrognio
quaternrio, isto , uma carga positiva. Como isso termodinamicamente desfavorvel,
ento a amina pode ser trocada com facilidade para um outro reagente nucleoflico que leva
a um produto sem carga e, portanto, mais estvel.
6) O princpio da separao de Hinsberg a alta reatividade das aminas frente o cloreto do
cido sulfnico (que, por sua vez, ainda mais reativo frente a nuclefilos do que o cloreto
do cido carboxlico). Sendo assim, as aminas primria e secundria reagem
voluntariamente, enquanto a reao da amina terciria, devido a impedimentos estricos,
muito lenta, ento pode ser separada da mistura na sua forma originria (ou em forma do
seu sal, NR3H+ Ar-SO3-. A mistura das sulfonamidas das aminas primria e secundria
separada por filtrao, j que ambas so substncias slidas e pouco solveis. Finalmente,
um tratamento da mistura slida com soluo fortemente alcalina leva desprotonao da
sulfonamida primria, que aumenta sua solubilidade e a leva para a fase aquosa. No
entanto, a sulfonamida secundria permanece insolvel na gua e pode ento ser separada
por filtrao.
7) a)
H2C

O CO

H C* O CO
H2C

+ 3 RO

O CO

leo; gordura

R = CH3 ou C2H5

H2C

OH

HC

OH

H2C

OH

Glicerina

O
+ 3

C OR
steres dos cidos graxos
(Biodiesel)

b) Essa reao uma transesterificao, portanto pode ser catalisada, tanto por cidos como
por bases. O cido, no caso, ativa a parte proveniente do cido graxo, protonando o
oxignio duplamente ligado. Em consequncia, a eletrofilia do carbono carboxlico
aumenta e pode ser atacado pelo nuclefilo (fraco) R-OH. O catalisador bsico, por outro
lado, aumenta a reatividade do nuclefilo: mesmo sendo em pequena proporo, a base

446

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

consegue desprotonar o lcool e o transforma em um alcxido - um nclefilo muito


melhor.

c) Embora a catlise cida seja um mtodo vivel, a indstria ainda no a aplica em grande
escala, por vrios motivos:
1) O cido no promove a compatibilidade entre a gordura e a fase polar (onde se encontra
o reagente lcool, o produto glicerina, a umidade da matria prima e os sais).
Consequncia inevitvel de uma mistura bifsica e incompatvel uma reao bastante
lenta.
2) mais caro usar um cido com certo carter hidrofbico (tal como cido
toluenossulfnico), do que hidrxido ou alcxido.
3) difcil separar o catalisador cido, do produto de biodiesel, para atender as exigncias
das normas estabelecidas para um combustvel de qualidade.
4) Restos do catalisador cido (e tambm os cidos graxos livres que sepre se formam em
menor grau) causam corroso em elevada escala, tanto no equipamento da fbrica do
biodiesel, quanto nos motores de combusto dos consumidores.
Um catalisador bsico, por outro lado,
1) barato.
2) mais eficaz por promover a compatibilidade entre as fases do processo. Lembre-se que
os sais dos cidos graxos formados em menor grau, so os nossos sabes clssicos, que
evidentemente compatibilizam gordura e a fase polar. Por outro lado, a presena de
sabes dificulta a purificao do biodiesel, j que a separao das fases aps a reao
dificultada, pela formao de uma emulso (e espuma). Estes "porns" mostram que o
processo alcalino no livre de problemas operacionais, a serem melhorados
constantemente pelos engenheiros.
3) Devido sua afinidade com a gua, retira a umidade prejudicial da mistura reacional.
4) Os alcxidos so catalisadores muito eficazes, acelerando o processo bastante e levando
a rendimentos muito altos que facilitam a purificao do produto final, o biodiesel.

8) a) Em algumas reaes o efeito prtico do grupo -COOH pode representar um obstculo:


quando o efeito tampo na mistura reacional diminui a reatividade do reagente.
Outro argumento: a solubilidade em ambiente apolar fica mais alta, ao transformar o cido
carboxlico em um dos seus derivados (ster, ortoster ou amida). Assim, podem esperar-se
velocidades mais altas com reagentes lipoflicos e rendimentos maiores, ao aplicar os
derivados hidrofobizados.
b) Um grupo protetor ideal
deve ser de fcil introduo,
resiste s condies da etapa reacional principal,
direciona a reao principal e reprime os desvios reacionais e finalmente,
deve ser de fcil remoo do substrato protegido, de maneira que nenhum outro
grupo funcional leve prejuzo.
c) Esterificao com t-butanol, tricloroetanol ou com lcool benzlico; ou usar o ortoster.

447

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9)
ster
cidos (de Brnsted)
e bases
altas, em ambos os
casos
demorado em ambos
os casos
alto, especialmente
no caso da catlise
bsica

possveis
catalisadores
temperatura
tempo de reao
rendimento

Amida
cidos (de Brnsted)
e bases
altas, em ambos os
casos
muito demorado
alto, especialmente
no caso da catlise
cida

Nitrila
somente cidos
fortes
altas
demorado
moderado

10) A reao de Ritter transforma nitrilas em amidas, usando um lcool tercirio ou um


alqueno e um catalisador cido de Lewis (reagentes muito semelhantes alquilao de
Friedel-Crafts, ver p. 296). Em uma etapa prvia forma-se um carboction tercirio,
relativamente estvel, que ataca em seguida o nitrognio da nitrila. Esse um dos raros
exemplos onde h reao no heterotomo - e no no C - de um derivado do cido
carboxlico, formando um aduto estvel. Neste caso forma-se, aps desprotonao e
tautomeria, uma amida primria.
11) A substncia me, o ceteno H2C=C=O, produzido de maneira mais eficaz, na
"lmpada de ceteno"; o material de partida acetona que se desproporciona ao entrar em
contato com o fio metlico quente.
Um mtodo aplicado a nvel industrial a pirlise de cido actico.
Snteses especiais e somente aplicadas em pequena escala so:
Reduo do brometo de -bromo cido carboxlico, R-CH2Br-COBr, usando zinco
em p;
Reao de benzila, Ph-CO-CO-Ph, com hidrazina, em seguida a reduo, leva a um
composto diazo intermedirio. Sua decomposio provoca um rearranjo (de Wolff),
fornecendo o ceteno de difenila.
12) a) A cicloadio [2+4] no precisa de reagentes com alta polaridade - pelo contrrio,
alta polaridade em um dos participantes atrapalha o movimento sincronizado dos eltrons
nessa reao eletrocclica. Consequentemente, o ceteno entra nessa cicloadio s com seus
carbonos e deixa o oxignio fora.

Cl2C C O

Cl
Cl

b) Tm-se duas formas de cicloadio do dicloroceteno no ciclopentadieno que levam a


produtos cclicos em propores (probabilidades) iguais. Quando no h nenhuma

448

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

estereosseletividade (isto , ausncia de matrizes, suportes ou complexantes quirais) a


sntese leva inevitavelmente a uma mistura racmica de dois produtos. So estes:

O
Cl
Cl

Cl

Cl

Cl
Cl

(Note que somente os carbonos em posio de cabea de ponte so assimtricos.)

13) Podemos referir a degradao de Curtius, Hofmann, Lossen, Hunsdiecker e Kolbe, onde
as primeiras trs percorrem estados de transio catinicos (caso comum) e as ltimas duas
so radicalares (muito raro, por outro lado, so rearranjos aninicos, ver um nico exemplo
na p. 429)
Curtius: Cloreto do cido carboxlico + azida isocianato amina (com esqueleto de
uma unidade CH2 mais curto)
Hofmann: Amida + bromo (soluo alcalina) isocianato amina (com esqueleto de
uma unidade CH2 mais curto)
Lossen: cido hidroxmico + cloreto de acetila (H3C-COCl) N-acetilamida
isocianato amina (com esqueleto de uma unidade CH2 mais curto)
Hunsdiecker: Carboxilato de prata + bromo bromocarboxilato + AgBr Brometo
orgnico (com esqueleto mais curto de um carbono) + CO2
Kolbe: Carboxilato (oxidao andica) descarboxilao dimerizao radicalar.
Resulta um hidrocarboneto com (2x-2) carbonos, sendo x = nmero de carbonos no
material de partida.
14) A posio em cetonas mais acessvel para reaes qumicas, do que a posio em
cidos carboxlicos e derivados. Responsvel a tautomeria ceto-enlica que, no caso do
cido carboxlico, pouco desenvolvida, devido ao efeito +M do segundo oxignio do
grupo carboxlico.
Um exemplo: A bromao em posio de fcil realizao no caso da acetona ( s
aplicar uma soluo aquosa alcalina de bromo, ver p. 424), enquanto a bromao do cido
carboxlico (ou seu brometo) requer um catalisador eficiente, em forma de PBr3 (ver p.
394).
15) a) ster do cido -bromocarboxlico + zinco em p; na segunda etapa: acrescentar um
aldedo. Produto: ster , -insaturado, com esqueleto carbnico ampliado pelo nmero de
carbonos do aldedo.

449

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Na primeira etapa, o acrscimo de zinco provoca uma inverso da polarizao no


carbono do derivado do ster.
c) Como toda reao organometlica (inclusive a famosa reao de Grignard), essa sntese
pode percorrer um perodo de induo. Neste momento o sistema est fora do seu equilbrio
termodinmico, ou seja, se encontra num estado supercrtico. Da o experimentador pode
contar a qualquer momento com um comeo sbito e veemente.
16)
E+
Base

Nu-

+ H+

- H+

R CH C

Nu-

+ H+

OH

- H+

R CH2

Base

OH

- H+

nion enolato

+ H+

R CH C
forma ceto

R CH C

R CH C

E+

- H+

OH

forma enol

+ H+

R CH2 C

Ction oxnio-carbnio

17) a) A proteo do grupo C=O pode ser realizada por reao com lcool, de preferncia
catalisada por cidos. Especialmente a reao com o etilenoglicol provou-se til, por ser
uma reao fcil e completa, para proteger aldedos e cetonas. Forma-se um acetal cclico,
por sua vez muito estvel em ambiente bsico. Igualmente inerte so os acetais frente
nuclefilos. A remoo do grupo protetor ocorre facilmente, ao tratar o acetal com cidos
minerais diludos (= o reverso da sua sntese; ver abaixo):
O
C

HO OH
+ H2C

Aldedo / cetona

CH2

Glicol

OH

[ H+ ]

C
OCH2 CH2OH
Hemiacetal / hemicetal

O
Acetal / cetal

b) O elemento estrutural mais marcante dos acares so os grupos hidroxilas situados em


carbonos vizinhos ("OHs vicinais"). Sendo essa a mesma estrutura do glicol, ento deveria
ser possvel a sua reao com um composto carbonlico. Na prtica usa-se acetona para
proteger as hidroxilas vicinais. O composto fica estvel durante as etapas feitas em
ambiente bsico e pode ser abstrado em ambiente cido.

450

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
HC

OH

HC

OH

Unidade estrutural
tpica em acares

H3C

[H+]
CH3

CH3

CH3

Acar protegido

Acetona

Uma etapa desta proteo foi apresentada, na sntese de vitamina C a partir da glicose (p.
228).

18) a) O mtodo padro a partir de acetais/cetais:


OCH3
R CH2 CH
OCH3

Piridina, H3PO4
- CH3OH

R CH CH O CH3
Enolter
(= vinilter)

b) Enolteres mostram uma reatividade em posio ao grupo carbonila que superior


da molcula de partida, por que tm mais semelhana com o enol do que com o
aldedo/cetona. Isto vantajoso em todas as reaes que visam uma reao em posio e
onde o prprio grupo carbonila deve ficar fora do acontecimento.
c) As enaminas (forma tautomrica: base de Schiff), da unidade estrutural geral >C=C-N< ,
induzem o mesmo efeito ao composto carbonlico que os enolteres. Elas deixam o carbono
ainda mais rico em eltrons do que os enolteres.
Aplicaes: ver pp. 413; 496.
19) a) A reao de Cannizzaro uma oxidao/reduo. Isso ocorre a partir da mesma
substncia (no da mesma molcula!), portanto pode ser classificada como
desproporcionamento, s vezes chamado de "reao auto-redox".
b) A reao no ocorre com facilidade: uma reao difcil e lenta; enquanto houver
caminhos reacionais alternativos, o desproporcionamento de Cannizzaro fica em segunda
linha. A explicao a transferncia de hidreto a partir de uma molcula orgnica (quer
dizer, de origem C-H), o que sempre representa uma etapa difcil.
c) Alm das desvantagens mencionadas no item b, a necessidade de base forte como
catalisador: isso pode prejudicar outros grupos funcionais no substrato ou catalisar reaes
paralelas. Algumas das restries / insuficincias observadas na reao de Cannizzaro,
foram eliminadas com a tcnica de Tichtchenko.
20) a) Todos os compostos organometlicos tm um carbono negativado (= carbaninico,
ou melhor falado "carbanide").

451

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) A reatividade do composto organometlico geralmente aumenta junto polarizao da


ligao C-M. A medida para a polarizao a diferena em eletronegatividade (EN), dos
tomos vizinhos.
c)
NaCl
MgF2
B2O3
NH3
C-Li
C-Mg
C-Cu
2,8
2,7
1,5
0,9
1,5
1,3
0,6
EN
82
78
36
15
36
29
8
%
carter
inico
d) Segundo fator mais importante para a reatividade dos organometlicos a
polarizabilidade dos participantes da ligao; provou-se mais reativa a ligao duro-mole
(quer dizer, de um tomo pequeno e pouco polarizvel e outro tomo grande e altamente
polarizvel), do que os contatos duro-duro ou mole-mole, que geralmente se destacom por
ter alta estabilidade.
Concluso para compostos organometlicos: quando maior a EN entre carbono e metal,
maior a camada eletrnica, ento mais mole (polarizvel) o carbono. Metais desta
caracterstica so os mais eletropositivos, ento Li, Na, K, Mg e Al. Ao mesmo tempo
podemos afirmar que, quanto menor o raio atmico do metal, menor tambm a
compatibilidade da ligao C-M, devido s diferenas em polarizabilidade. Assim, esperase reatividade especialmente alta de C-Li e C-Mg (ambas so combinaes mole-duro).
Os dois fatos no apontam necessariamente na mesma direo: a ligao C-Li (EN alta; C
mole - Li duro) mais reativa do que C-Ti (EN mdia; duro-duro) ou at C-Cu (EN
pequena; mole-mole). A reatividade aumenta novamente ao se ter uma ligao C-Hg ou CTl (EN pequena; C duro- metal mole).
21) Reaes com reagente de Grignard:
Substrato

Reagente de Grignard

Produto
O

C N

H5C2 MgBr

C2H5
C2H5

O
H5C2 MgBr

C OH

OC2H5

C2H5

OCH3
H5C2 C OCH3

OCH3
H3CO C OCH3

H5C2 MgBr

OCH3

H2O

OCH3
Hidrlise
O
H5C2 C
OCH3

H5C2 MgBr

H3C

CH3

H7C3 MgBr

H7C3

OCH3
H C OCH3
OCH3

O
H

452

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CO2

CH2 MgBr

CH2 COOH

22)
a) A partir do cloreto do cido carboxlico e do ster se obtm o mesmo produto - um
lcool tercirio. So consumidos dois equivalentes do reagente organometlico (na prtica
se usa um ligeiro excesso da quantidade calculada).
O

+ R MgX

R C

- MgXCl

Cl
O
R C
OR

+ R MgX
- ROMgX

O
R C

+ R MgX

O
R C

H2O

R
O
R C

+ R MgX

R C

O
R C

OH

H2O

OH
R C

A partir da nitrila se obtm uma cetona, enquanto somente um equivalente R-MgX foi
consumido.

b) A nitrila somente reage uma vez com o reagente de Grignard porque o primeiro produto
j possui uma carga negativa - o que repele o reagente carbaninico. Assim, um segundo
ataque (que iria levar ao dinion) fica ausente. Na etapa da hidrlise final o nitrognio
substitudo, conforme o esperado das iminas ou bases de Schiff (ver p. 412; 415).

R C N

O
R C
OR

+ R MgX
- MgXCl

+ R MgX
- ROMgX

O
R C

+ R MgX

O
R C

H2O

R
O
R C

+ R MgX

R C

O
R C

OH

H2O

OH
R C

453

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes de condensao de compostos com grupo


carbonila

A expresso condensao neste captulo usada exclusivamente para indicar a unificao


de dois compostos orgnicos, com formao de uma nova ligao carbono-carbono. Isto
pode ser efetuado pela aproximao de um carbono positivado a um carbono carbanide de
outra molcula. O carbono positivado, como j deixa supor o ttulo deste captulo,
disponibilizado pelo grupo carbonila.

6.1

A condensao de compostos carbonlicos com eles mesmos


("Autocondensao")

So trs propriedades dos compostos carbonlicos que lhes conferem facilidade de fazer
autocondensao:
1) O carbono eletroflico do grupo C=O;
2) O efeito retirador de eltrons que o grupo C=O exerce sobre o carbono em posio
, elevando a acidez C-H nesta posio;
3) O equilbrio ceto-enlico (ver p. 400) que igualmente afrouxa a ligao C-H na
posio .
O primeiro argumento refere-se ao carbono aceitador de eltrons, ou seja, o receptor de um
carbono nucleoflico. O segundo e terceiro argumento falam do carbono nucleoflico que
disponibiliza os eltrons para a nova ligao C-C, a ser criada durante a autocondensao.

6.1.1

A autocondensao de aldedos , Condensao aldlica

Esta reao funciona somente em ambientes de pH moderado; isto se reflete at na


natureza, sendo a condensao aldlica uma das estratgias principais para ampliar o
esqueleto carbnico em molculas de seres vivos. Para ambos os caminhos, catlise bsica
(mais comum) e catlise cida, esta reao providencia exemplos importantes.
Condensao aldlica sob catlise bsica
Sob catlise bsica, conforme esperado da tautomeria apresentada no cap. 5.5.4, forma-se o
enolato, numa etapa que influencia a cintica da reao global. Como a primeira estrutura
mesomrica no esquema abaixo deixa esperar, o carbono tem carter carbanide e ento
pode atacar por um carbono positivado do grupo carbonila do segundo participante da
reao.

454

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H3C

C
H

H2C

+ H2O

H3C

CH CH2 C
-

H2C

H3C C

O-

+ OH-

+ H2O

H3C

- OH-

CH CH2 C
H

OH
"Aldol"

A dupla ligao do enolato bastante rica em eltrons, portanto reage facilmente com o
carbono positivado do grupo carbonila, presente na outra molcula de aldedo. O produto
um -hidroxialdedo, ou simplesmente um aldol. Esta sntese bastante fcil, mas a
reao reversvel.
Condensao aldlica sob catlise cida
Sob catlise cida a reao ocorre via enol. Desta vez o catalisador aumenta a eletrofilia do
grupo carbonila. Isto ocorre por protonao do oxignio que faz com que o carbono fique
mais positivado (= eletroflico). Assim, consegue-se atacar a dupla ligao do enol que por
sua vez representa um centro nucleoflico de qualidade mdia a fraca.
O
H3C

C
H

+ H+

OH
H3C

C
H

OH
- H+

H2C

C
H

OH
H3C

CH CH2 C
OH

Aldol protonado

O
- H2O

H3C

CH CH C
H

- H+

Crotonaldedo

A reao esta vez no pra no aldol, mas elimina prontamente gua. Este comportamento
mais pronunciado do que a desidratao de alcois secundrios comuns, at mais fcil do
que em alcois tercirios (que foi discutida no captulo da sntese de alquenos, p. 144)!
Explicao: o produto desta desidratao tem alta estabilidade (= critrio termodinmico),
por ter duplas ligaes em conjugao. A vantagem energtica desta conjugao foi

455

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

estimada em 17 kJ mol-1 para dienos (p. 131), ento deve ser na mesma ordem de grandeza
para o aldedo ,-insaturado formado aqui.
Uma tcnica recente de polimerizao que aproveita da condensao aldlica descrita na
p. 842.

6.1.2

Autocondensao das cetonas

Comparando o carbono do grupo C=O em aldedos e cetonas, pode-se perceber uma


eletrofilia inferior do carbono no caso da cetona. Isto se deve ao efeito +I do grupo alquila,
em comparao ao hidrognio do aldedo. Alm disso, um grupo alquila ocupa mais espao
que H, isto , funciona como blindagem do C+ do grupo carbonila. J estes fatores deixam
esperar menor facilidade para "condensaes", no caso das cetonas.

CH3
C O
CH3
Efeito +I
Condensao sob catlise bsica
A condensao bsica de cetonas ocorre tambm atravs do carbanide enolato, porm com
menos facilidade do que em aldedos. O produto da condensao deve ser retirado
permanentemente da zona reativa. Somente assim, o equilbrio pode ser deslocado para a
direita. Esta estratgia de deslocar reaes equilibradas no sentido desejado foi chamada de
controle termodinmico (ver p. 458) que em geral possvel quando todas as etapas da
cascata reacional so reversveis. Outros exemplos neste captulo, onde este controle
aplicado com sucesso, so as descarboxilaes (= remoo irreversvel de CO2, p. 462) e as
reaes onde se forma um -dicarbonilnion (acetilacetonato, "acac", por exemplo, ver p.
510).
Realizao experimental: a autocondensao da acetona ocorre especialmente bem sob
catlise com Ba(OH)2, um hidrxido de menor solubilidade:
O-

H3C
H3C

C CH2 +
O

C O
H3C

H3C

C CH2 C CH3
O

CH3

+ H2O
- OH-

OH
H3C

C CH2 C CH3
O

CH3

"Diacetonlcool"

A condensao realizada de maneira mais adequada em um extrator Soxhlet:

456

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O produto, o diacetonlcool, tem um ponto de ebulio muito mais elevado (164 C) do que
o material de partida, a acetona (Teb. = 56 C). Consequentemente, s a acetona est sendo
evaporada e, ao completar o tubo do extrator, refluxada para o balo do fundo. Do
condensador a acetona goteja em cima do cartucho extrator que contm o catalisador
bsico. A reao ocorre dentro do extrator onde se forma aproximadamente 1% do produto,
a cada ciclo. Logo que o lquido enche o extrator, o entorno puxa toda a mistura lquida
para baixo, no balo, onde agora o produto est se acumulando porque est fora do contato
com o catalisador. Cada um destes ciclos no Soxhlet leva 2 a 3 minutos e so necessrios
cerca de 80 ciclos para obter um rendimento satisfatrio.
Condensao sob catlise cida
Sob catlise cida, por outro lado, se obtm sem dificuldade o produto, j desidratado:
O
2 H3C

C CH3

[ H+ ]
- H2O

H3C

CH3
C

CH C
CH3

"xido de mesitila"
O mecanismo corresponde em todos os aspectos ao da condensao aldlica cida.
Regioseletividade em cetonas assimtricas
Um problema inerente em cetonas assimtricas que no se d com aldedos, nem com os
steres, o seguinte: a enolizao do componente metilnico, R-CO-R, pode ocorrer em
ambos os lados (distinguveis) do grupo carbonila. Dentro de certos limites a enolizao
pode ser direcionada pela escolha das condies reacionais. Controle cintico pode ser

457

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

realizado quando a condensao feita sob catlise bsica. Neste caso o prton mais cido
abstrado mais rapidamente. Como se espera da estabilidade de carbnions, isto acontece
no carbono menos substitudo. Por outro lado, em ambiente cido a condensao da cetona
torna-se reversvel e percorre estados de equilibrao rpida entre ceto e enol. Neste caso
forma-se predominantemente o produto de condensao no lado mais ramificado (controle
termodinmico). A autocondensao da etilmetilcetona (= butanona) sendo a cetona
assimtrica mais simples, deve ilustrar os diferentes produtos obtidos por este modo de
controle:
O

(base)

reao mais rpida


= controle cintico

O
(cido)

OH O

OH

O
- H2O

O
- H2O

OH

Produto mais estvel


= controle termodinmico

O qumico preparativo bem aconselhado a planejar sua sntese de maneira que no seja
preciso considerar este tipo de controle regiosseletivo. melhor bloqueiar seletivamente
um lado da cetona ou aplicar um dos mtodos para direcionar condensaes cruzadas (ver
p. 482).

6.1.3

Autocondensao de steres, Condensao de Claisen

J a condensao de teres no funciona sob catlise cida. Alm disso, feita em ambiente
alcolico (melhor ainda: sem solvente adicional), enquanto aldedos e cetonas condensam
tambm na presena de gua.
Deve-se usar um alcxido como catalisador bsico que seja do mesmo lcool que faz parte
do ster. Desta maneira o ataque nucleoflico no carbono do grupo acila (caminho 1) que
ocorre com maior frequncia do que o ataque bsico em posio (caminho 2; reao
principal), no modifica o substrato - at mesmo se a transesterificao acontea.

458

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H

CH2 C
2

H2C

OCH3

O-

O
C

H2 C

OCH3

CH3OH

OCH3

OCH3

H3C

+ H2C

H3C

C
OCH3

OCH3

O
H3 C

- CH3O-

O-

C CH2 C
OCH3

+ CH3O- H+

H3C

O
CH2 C

OCH3

OCH3

CH C
OCH3

OH3 C

C CH C
OCH3

Em comparao condensao aldlica, a condensao de Claisen mostra algumas


particularidades:
1) O primeiro aduto dispe de um abandonador apenas regular, sob as condies aplicadas:
CH3O-. Note-se que o meio reacional no gua, mas sim o lcool ou o prprio substrato, o
ster.
2) Forma-se um -cetoster, neste caso o acetoacetato de metila ("ster acetoactico"), que
por sua vez possui um grupo metileno duplamente ativado (ver tambm p. 503). A base
desprotona ento quantitativamente o ster acetoactico e forma um sal que se precipita.
Esse sal bastante estvel, explicado pela formao de um complexo cclico com o ction
(de preferncia duro), com a seguinte frmula geral:
R
R CH2

OR
O

Na

Nesta forma o -cetoster representa um ligante bidentado que confere estabilidade ao


complexo quelato 293. De fato, uma remoo do produto do equilbrio reacional que faz
com que a reao esteja deslocada para o lado do produto (= controle termodinmico).
Ampliao da famlia das condensaes de Claisen
Tambm chamada condensao de Claisen mista onde um ster est condensado com
uma cetona, sob influncia de uma base. No exemplo a seguir o alcxido uma base

293

Um parente do acetoacetato de metila o ligante bastante usado para complexar ons de metais de
transio: "acac", ver logo abaixo.

459

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

suficientemente forte para produzir uma pequena alquota do enolato a partir da cetona
(lembre-se que o ster menos -cido do que a cetona).
O

O
Ph

OEt

CH3

O
Ph

Ph

CH2

- H+

CH

Ph

+ H3C C

O
Ph

OEt

CH2

O
CH

pKa < 10

1,3-diona
= derivado da
acetilacetona, " acac"
Observao: todas as etapas so reversveis. A formao do enolato estvel no final pode
ser usado para "puxar" a reao para o lado direito, levando a um rendimento geralmente
satisfatrio.
A base usada na condensao com steres no precisa ser necessariamente forte.
Realmente, a condensao pode at ocorrer in vivo: reaes deste tipo se acham em
organismos animais, por exemplo, no ciclo do cido ctrico e no ciclo dos cidos graxos.
Muito eficazes se provaram aquelas bases que tenham poder nucleoflico especialmente
baixo. Muito citado neste sentido DABCO (diazabiciclooctano), base que seria
apresentada no mecanismo da reao de Baylis-Hillman (ver p. 528).
Com a fosfina a condensao dos steres achou uma base poderosa, portanto pouco
seletiva. A condensao de Rauhut-Currier (p. 528) poderia ser apresentada, portanto, aqui
no captulo das autocondensaes, tambm.
Condensao de Dieckmann
Esta uma forma especial da condensao de Claisen, uma condensao intramolecular
aplicada em steres de dicidos carboxlicos. Assim representa um mtodo importante de
ciclizao:

460

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
C

COOC2H5

[ C2H5O Na ]

(CH2)n

- C2H5OH

COOC2H5

(CH2)n-1

O
CH C
OC2H5

Forma-se um composto cclico 1,3-dicarbonilado. Este somente o primeiro de mais 5


procedimentos descritos a partir da p. 471, para se obter anis com nmero n de carbonos
diferentes. A condensao de Dieckmann fornece os melhores rendimentos com n = 4 6;
para valores de n > 6 deve-se aplicar o princpio da diluio de Ruggli-Ziegler (ver p. 470).
Tanto o ster quanto a nitrila so derivados do cido carboxlico. Sob este aspecto deve-se
mencionar a autocondensao das nitrilas alifticas, neste lugar. O catalisador mais uma
vez uma base forte; a reao conhecida como reao de Thorpe 294 :

NH

Base

NH2
R

R
enamina

imina
ou ento a verso intramolecular (tambm conhecida como ciclizao de Ziegler, ver p.
472):

C
C

Base

NH2

NH

N
C N

C N

A enamina que est em tautomeria com a imina, pode ser facilmente hidrolisada, formando
o grupo cetona.
A seguir sejam apresentadas duas reaes consecutivas dos produtos da condensao de
Claisen que s vezes so planejadas, outras vezes ocorrem de maneira indesejada. Em
qualquer caso importante que o qumico preparativo saiba destas reaes.

294

Reviso: J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield, Organic Reactions 15 (1967) 1.

461

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Quebra de cido do -cetoster


Como todas as etapas da condensao de Claisen so reversveis, um -cetoster ou uma dicetona tambm podem ser quebradas pelo caminho reverso - s preciso deslocar o
equilbrio da condensao para o lado esquerdo.
Ateno: a expresso "quebra de cido" que se d nesta reao, no se refere s condies
sob as quais a reao est sendo conduzida! Ela descreve o produto da quebra - que o
cido carboxlico.
Em meio fortemente alcalino se observa uma reao diferente daquela descrita acima:

O
H3C

C CH CH2 C6H5

H3C

COOH

COOEt

OH

CH CH2 C6H5
COOEt

+ OHHidrlise
- EtOH

H3C

COO-

CH2 CH2 C6H5


COOH

Essa reao representa ento o reverso da condensao: ela libera o enolato e o composto
carbonlico neste caso o acetato.
Quebra de cetona do -cetoster
Essa reao, tpica para -cetosteres ( -cetocidos) e 1,3-disteres (1,3-dicidos),
bastante aplicada no laboratrio, porque faz parte da estratgia de "ativao", explicada
mais detalhadamente na p. 509.
O
H3C

O
CH
CH2

O
OC2H5

H 3C
+

1) H / H2O

CH2
CH2

2) : - CO2

A saponificao do -cetoster e sua descarboxilao trmica so feitos em ambiente


fracamente cido ou bsico. Resulta uma cetona. Essa reao tpica para compostos
duplamente ativados (ver p. 505), onde um dos grupos retiradores de eltrons um cido
carboxlico ou ento pode ser convertido em tal, por hidrlise. Em condies levemente
cidas pode-se formular um estado de transio cclico, de 6 membros, o que explica a
facilidade do desprendimento do CO2.

462

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Lembre-se da regra: quando o estado de transio est estabilizado, a reao ocorre mais
facil e rpidamente! (literatura indicada: nota de rodap No 71 na p. 147)
H
O
C

- CO2

C C

C C

Enol

OH

Atravs de ligao de hidrognio a transferncia do H para o grupo carbonila em posio


ocorre intramolecular.
Em condies levemente bsicas o -cetocido tambm descarboxila, porm requer
temperaturas mais altas. Esta vez est percorrido um estado de transio de carter
carbaninico.
O R
R

C C
R

O
C
O-

- CO2

O
R

C C
R

C C
R

Enolato

R
H+
neutralizar

R
R
Cetona

A "quebra de cetona" (= descarboxilao) sempre concorrente da "quebra de cido", ao se


trabalhar em ambiente aquoso alcalino. Se for o objetivo preparativo de promover a
"quebra de cido" e reprimir a descarboxilao, o uso de alcxido de sdio em lcool
anidro aconselhvel. Desta forma consegue-se o reverso da condensao de Claisen com
rendimento mais completo porque ocorre somente transesterificao, em vez de hidrlise
para o cido carboxlico livre. Mesmo assim, a quebra de cetona no pode ser excluda
totalmente. Portanto, o valor preparativo da quebra de cido do -cetoster limitado;
muitas vezes se consegue o cido com rendimento melhor via ster malnico 295 substitudo
(ver p. 513).
Muito relacionada a esta quebra, a reao de Japp-Klingemann que, por motivo didtico,
est apresentada somente na p. 860.
Seguem dois exemplos onde a quebra de cido representa a etapa central do mecanismo
(para a quebra de cetona se acham vrios exemplos neste captulo, ver p. 513 e as
referncias dadas l).
Sntese de Hning
Esta sequncia reacional, a partir do produto da acilao (ver p. 502) da cicloexanona,
muito parecida com a sntese de Stetter apresentada logo a seguir. A primeira etapa uma
"quebra de cido", executada em ambiente fortemente bsico.
295

Ambos os nomes esto divulgados na literatura portuguesa, malnico e malico, representando (derivados
do cido HOOC-CH2-COOH.

463

A. Isenmann

OH-

Princpios da Sntese Orgnica

O
C

1) OH2) H2O

O
R C

(CH2)5

COOH

Red.

COOH

A reduo apresentada na ltima etapa pode ser por Clemmensen ou Wolff-Kishner (p. 609
e 610, respectivamente). Do ponto de vista do substrato acilante, R-C(=O)Cl, o resultado
um aumento da cadeia carbnica por 6 carbonos, parecido sntese de Stetter que segue
agora.
Sntese de Stetter
O substrato 1,3-cicloexadiona, pode ser facilmente obtido por reduo da resorcina (= 1,3dihidroxibenzeno). Este composto contm um grupo metileno duplamente ativado (p. 505).
Nele pode ser efetuada uma alquilao (p. 510), seguida por uma "quebra de cido" e uma
reduo. O resultado final um alargamento da cadeia carbnica por 6 unidades
metilnicas.
O

H
H

+ EtO Na

quantitativo

- EtOH

C2H5Br

H
C2H5

O
[ OH- ]

CH2

Clivagem
de cido

CH2

COOH

CH3

H3C
Reduo de
Clemmensen

CH2

COOH
cido caprlico

A terceira etapa, a "quebra de cido" do anel, a etapa mais difcil. Do seu bom
funcionamento depende, portanto, a viabilidade desta estratgia.

6.2

Autocondensaes especiais no grupo carbonila

Em todos os exemplos, por enquanto, houve condensao entre o carbono do grupo


carbonila (componente carbonlico) e um carbono em posio ao grupo carbonila
(componente metilnico). A seguir sero apresentadas estratgias para condensar
diretamente dois carbonos do grupo carbonila. Como a flexibilidade destas condensaes
bastante limitada, quer dizer, depende muito das demais propriedades estruturais, ento
justifica cham-las de "especiais".

464

A. Isenmann

6.2.1

Princpios da Sntese Orgnica

Condensao de benzona e rearranjo do cido benzlico

Com os aldedos aromticos se observa, na presena de ons cianeto, uma reao particular.
Trabalha-se em ambiente aquoso-alcolico, ligeiramente bsico (pH 8 9). Neste caso se
tem uma reao combinada que consiste da formao da cianidrina (p. 406) e logo em
seguida uma condensao:

CHO

+ CN-

O-

OH

C C N

C C N

H
H
CHO

O O-

O OH

C C

C C

CN H

H
Benzona

Como o cianeto est abstrado do complexo na terceira etapa, ento representa, segundo
adefinio clssica, um catalisador. Realmente, esta sntese requer somente 10 a 20% de
KCN, em relao ao aldedo. O produto se chama benzona, e pertence famlia das
acilonas:
O OH
R

C C

H
Acilona
Este caminho vivel porque na segunda etapa se forma um carbnion que no s recebe
estabilizao pelo grupo nitrila (retirador de eltrons), mas tambm pelo anel aromtico
(estabilidade benzlica). Note-se que, atravs da adio do grupo ciano e desprotonao, a
polarizao do carbono do benzaldedo se inverteu! Esta estratgia (p. 566) de alto valor
preparativo e justifica o uso deste reagente, embora seja bastante txico. As condies
extraordinariamente brandas so mais uma vantagem desta sntese.
A benzona/acilona pode tambm ser obtida, a partir de steres. S da percorre um
mecanismo radicalar redutivo (ver p. 612).
Com a benzoina/acilona temos um produto 1,2-bifuncional que em geral de acesso difcil
(explicao: ver p. 566).
O seguinte derivado, por outro lado, no se consegue pela condensao de benzona, j que
o aldedo, necessrio para este fim, enoliza e finalmente fornece um outro produto (ver
questo No. 4, na p. 539).

465

A. Isenmann

Ph

CH2

CHO

Princpios da Sntese Orgnica

O OH

CN(H2O / EtOH / pH 8)

Ph

CH2 C CH CH2 Ph
No funciona!

Existem trs restries gerais nesta condensao:


1) desproporcionamento de Cannizzaro uma reao paralela inevitvel,
2) A condensao da benzona reversvel, portanto os rendimentos no so muito
altos (geralmente 50-60%)
3) O carbnion intermedirio no pode ser apanhado por outros eletrfilos, portanto a
reao no serve para condensaes mistas e direcionadas. A nica exceo a
reao vinloga com compostos carbonlicos ,-insaturados (adio de Michael,
ver p. 519).
O desproporcionamento de Cannizzaro (p. 422) uma reao bastante lenta, portanto
fornece pouco produto paralelo a esta sntese. Certamente mais grave, do ponto de vista
preparativo, a terceira restrio. Mas existem duas variaes que trazem melhoras,
exatamente neste ponto:
1) adio de cianeto de trimetilsilila, em vez de cianeto de potssio.
2) reao da cianidrina com etilvinilter (p. 499).
Por estas estratgias o intermedirio fica bastante estabilizado; ele pode ser isolada,
purificado e desprotonado por uma base forte (pKa(C-H) 28), graas alta robusteza do
grupo protetor contra bases e nuclefilos. Enfim, o carbnion produzido por estas vias pode
ser utilizado, no s em autocondensao, mas tambm em condensaes cruzadas de
ampla gama (ver p. 499 e 501, respectivamente).
Rearranjo de benzona
A partir da benzona existem reaes seguidas especiais que merecem ser discutidas:
A benzona pode ser tratada com cido ntrico, sendo oxidada a benzila. A benzila, por sua
vez, sofre um rearranjo para o cido benzlico, sob catlise bsica.

Benzona

HNO3
Oxidao

O O
C6H5 C C C6H5
Benzila

Oo

C6H5 C C
C6H5 OH

O O-

OH-

C6H5 C C

C6H5

OH

OH

C6H5 C C

C6 H 5 O

Sal do cido benzlico

466

A. Isenmann

6.2.2

Princpios da Sntese Orgnica

Sntese de pinacol e rearranjo de pinacol-pinacolona

O mecanismo desta condensao est relacionado condensao de acilona (ver p. 612).


Esta reao e similares, so induzidas pelo ataque nucleoflico de eltrons ao grupo
carbonila. Isto pode ocorrer de maneira direta, no ctodo de uma clula de eletrlise 296 ou,
mais comumente, fornecido por um metal no-nobre. Nos sistemas sdio metlico em NH3
lquido e Na/tolueno os eltrons solvatados se apresentam em bonita cor azul. A
diferena entre esta reao e as j discutidas a dimerizao de dois nions-radicais, ao
invs de ataque de um carbnion ao carbono do grupo carbonila.
A condensao tambm funciona com outros metais (Al, Zn); um co-catalisador cido e a
aplicao de ultra-som aceleram bastante essa sntese demorada 297. Finalmente seja
mencionada a possibilidade de se obter o pinacol por reduo catdica (ambiente aquoso
cido), em um processo semelhante eletrlise de Kolbe (p. 663).
H3C
2

C O

+ Mg

(CH3)2C O

(CH3)2C O

H3C

Mg2+

Radical-nion cetila
CH3

CH3

Dimerizao

H3C

C O-

H3C

C O-

Mg

2+

H3C

C OH

H3C

C OH
CH3
Pinacol

CH3

Sob influncia de cidos o 1,2-diol se rearranja em uma cetona 298. Como mostrado no
exemplo a seguir possvel preparar cetonas de t-butila, por sua vez difcil de sintetizar nos
caminhos padres (que seja, oxidao de alcois secundrios, ver p. 644). A explicao o
acesso difcil ao carbono em questo (o grupo t-butila muito volumoso e pode ento
bloquear o caminho para o oxidante); tambm consta-se uma inerente repelncia
hidrofbica, entre o substrato orgnico e o meio oxidante.

296

P.V.Gultyai, L.M.Korotaeva, Russian Chemical Bulletin 31 (1982) 156-160.


Z.Hongjun, L.Jitai, B.Yanjiang, L.Tongshuang, Pinacolization of aromatica aldeydes using
Zn/montmorillonite K10-ZnCl2 in aquous THF under ultrasound, Chemical Journal on Internet 5 (2003) 8.
298
Por causa da sua semelhana mecanstica seja mencionado neste lugar um rearranjo que tambm se
observe em epxidos. Sob influncia de cidos de Brnsted ou cidos de Lewis o oxignio protonado e o
anel de trs membros se abre (para as demais reaes dos epxidos, ver pp. 224 e 436). Intermediariamente
forma-se o carboction mais estvel. Aps a migrao do hidreto resulta um aldedo ramificado em posio :
297

H+

OH

OH
H

~H

O
CH C
H

467

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3
H3C

C OH

H3C

C OH

CH3

CH3
H+

H3C

C OH2

H3C

C OH

CH3
Pinacol

- H2O

H3C

H3C

C OH
CH3

CH3
CH3

CH3
H3C

C CH3

H3C

C CH3

H3C

C OH

H3C

C OH

on oxnio
(estvel)

O
- H+

(CH3)3C

C
CH3

Pinacolona

Neste rearranjo forma-se intermediariamente um carboction. A sua estabilizao


mesomrica faz com que esta reao ocorra com alta velocidade. Note-se que a segunda
estrutura mesomrica, um ction oxnio, se destaca por ter octeto de eltrons em todos os
tomos, o que especialmente favorvel.
A facilidade de migrao depende da qualidade do grupo como doador de eltrons (efeito
+I):
p-anisila > p-toluila > fenila > alquila terc. > alquila sec. > alquila prim. > H
Alm disso, em diis assimtricos 299, surge a questo de qual ser o carboction formado
preferencialmente. Claro que o carboction mais estvel ganha a preferncia, ou seja, a
estabilidade decresce nas posies:
Benzlica, allica > alquila terc. > alquila sec. > alquila prim. (ver p. 51).
Estes dois fatores, a qualidade do grupo em mudana e a estabilidade do carboction, esto
em concorrncia.
Reao de McMurry
A rota mais conhecida para olefinas, a partir de cetonas , sem dvida, a reao de Wittig
(ver p. 769; outras rotas ver Figura 49 na p. 831). Todavia, a reao de McMurry representa
uma alternativa bem vinda quando se pretende produzir olefinas simtricas a partir de
cetonas 300. Nesta reao no h necessidade de compostos organofosforados que so todos
de alta toxicidade. uma reao heterognea usando um catalisador de contato de titnio
299

Relativamente novas so as tcnicas que permitem condensaes mistas do tipo pinacol. Um exemplo:
N.Kise, Y.Shiozawa, N.Ueda, Electroreductive cross pinacol coupling of aromatic ketones with aliphatic
ketones and aldeydes, Tetrahedron 63 (2007) 5415-26.
300
D. Lenoir, Synthesis 1989, 883.

468

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

com baixo nmero de oxidao. O preparo do catalisador envolve uma reduo de tricloreto
de titnio com LiAlH4 ou com potssio metlico. O sistema reacional tem propriedades
redutoras, portanto a reao de McMurry pode ser denominada de "olefinao redutiva".
O titnio, ainda mais que o fsforo, um elemento com grande afinidade com o oxignio.
Assim, a condensao de dois grupos carbonilas formando uma olefina ocorre diretamente,
sem ficar interrompida no estado de pinacol (ver p. 604). At mesmo na presena de grupos
com alto impedimento espacial se obtm alquenos simtricos com bons rendimentos. O que
exatamente acontece na superfcie do catalisador no se sabe, mas trata-se de um processo
redutivo envolvendo a transferncia indireta de eltrons desemparelhados (SET), do
metal (ou hidreto de metal) via titnio para o substrato orgnico.
OH OH
2

C O

TiCl3 / K

C C

THF

C C

Pinacol
Conhecemos o titnio como poderoso catalisador em snteses orgnicas, desde os trabalhos
de K. Ziegler na dcada de 1950 (p. 169) que investigou a polimerizao de alquenos. Mas
somente aps as ltimas duas dcadas esse metal reconhecido como altamente verstil,
tambm em outras reas: alm da reao apresentada aqui (que um acoplamento e uma
reduo), o Ti no ambiente do alisador de McMurry valioso para transformar compostos
com grupo nitro secundrio em cetonas (p. 535); tambm surgiu como estabilizador de
carbenos (p. 220) e na aplicao destes complexos em metilenaes (p. 800), abrindo ento
caminhos alternativos ao reagente de Wittig.

6.3

Excurso: Reaes de ciclizao

Este excurso se estende at a p. 482.


Sob o critrio mecanstico uma separao deste item das demais condensaes no se
justifica. Porm, as propriedades e utilidades dos compostos (macro-)cclicos,
principalmente de sistemas no-conjugados contendo grupos carbonilas, e seu difcil acesso
por outras rotas, justifica a discusso destas snteses e seus princpios fisico-qumicos neste
lugar. As ciclizaes de alquenos, cicloadio e alargamento de anis insaturados j foram
referidos em outros lugares (p. 160; 210; 213; 223; 879;), alm de outros mtodos variados
(p. 102).
A estratgia geral
X
Y

- XY

469

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao intramolecular (quer dizer, dentro da mesma molcula) sempre est em
concorrncia com a reao intermolecular (= entre duas molculas diferentes) que leva
formao de dmeros, oligmeros e finalmente a polmeros de cadeia no-ramificada.
Na qumica preparativa, muitas destas ciclizaes finalizam na classe das cetonas. Cetonas
cclicas tem grande importncia na indstria cosmtica, onde so usadas como perfumes 301.
O princpio de diluio de Ruggli-Ziegler
Uma alta diluio muitas vezes a nica ferramenta para suprimir uma reao
intermolecular e ento favorecer a reao intramolecular.
Discusso termodinmica:
Na sntese de anis de 3 e 4 membros o fator entrpico favorvel porque as duas partes
reativas da molcula esto fixadas em posies prximas, ou seja, o nmero de graus de
liberdade pequeno. Especialmente no caso da anelao de 3 membros as colises reativas
so frequentes mais frequentes do que com 4 membros onde os centros reativos
naturalmente ficam mais distantes.
Isto implica, especialmente com 3 membros, uma reao rpida. O fator entlpico, por
outro lado, extremamente desfavorvel nestes anis pequenos por causa da tenso, gerada
pelo desvio do ngulo preferido do carbono hibridizado sp, de 109,5. Bons rendimentos,
portanto, somente so esperados quando se consegue remover o produto da zona reacional
para que no ocorra a reao reversa. Como a maioria das condensaes de natureza
reversvel, ento a formao de ciclos com 3 e 4 membros por esta reao fica difcil ou at
impossvel (as reaes no-reversveis que levam a ciclos pequenos com altos rendimentos,
ver nos caps. 3.5.1 e 3.5.3).
Em anis maiores no h mais essa tenso interna que faz com que as reaes
intermolecular e intramolecular mostrem os mesmos valores entlpicos. Porm, o termo
entrpico torna-se cada vez mais desfavorvel, quer dizer, o nmero de graus de liberdade
aumenta e a probabilidade de encontrar dois grupos funcionais prximos fica muito
pequena.
Por isso, as ciclizaes de anis de tamanho mdio, de 5 e 6 membros, so mais fceis.
Nestes dois casos no h mais tenso e o aumento do grau de organizao moderado.
Discusso cintica:
As equaes da velocidade so
v = k [Substrato] , no caso da reao intramolecular e

301

A histria das cetonas cclicas, de anis mdios e grandes, comeou com o isolamento de muscona e
zibetona, a partir de almscar, um feromnio animal (Ruzicka 1926).
(CH2)7

CH2
H3 C

CH

HC
HC

(CH2)12

(CH2)7

Muscona

Zibetona

470

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

v = k [Substrato] , no caso da reao intermolecular.

Isto mostra claramente que uma alta diluio desfavorece a reao intermolecular (isto , os
dois grupos funcionais provm de diferentes molculas) porque nesta condio um contato
reativo menos provvel. Por outro lado, os grupos funcionais, quando vm da mesma
molcula, sempre tm a mesma probabilidade (embora da influncia da viscosidade do
meio) de reagir - independente da concentrao do reagente bifuncional. Isso evidente
porque esses grupos no tm a liberdade de afastar-se livremente, um do outro. Em
concluso, a reao intramolecular ganha sobre sua concorrente quando operar em alta
diluio. Especialmente os anis maiores devem ser sintetizados, por este princpio, em alta
diluio.
As consideraes termodinmicas e cinticas se encontram resumidas na tabela a seguir,
onde (+) significa favorvel e (-) desfavorvel. Fica evidente que a formao de ciclos de 4
membros especialmente difcil: a maioria das reaes inicas - inclusive as condensaes
apresentadas neste captulo - falha e o nico jeito de ciclizar e por intermedirios reativos
(isto , radicais) ou via reao eletrocclica ([2+2], ver item 3.5.3). Muito pelo contrrio, a
formao de ciclos com 5 e 6 membros to fcil que o rendimento quase sempre fica
acima do da reao bimolecular.
Tabela 23.
Consideraes fsico-qumicas sobre a facilidade de formao de
anis.
Tamanho do anel Critrio cintico Critrio termodinmico
3
++
-4
5
++
+
6
+
++
7
+
+

6.3.1

Snteses de cetonas cclicas

Sntese de Ruzicka
Consiste na pirlise de dicidos carboxlicos, a partir dos seus sais de Ca ou Th (devido ao
preo elevado do trio, foram desenvolvidos rotas catalticas com esse metal 302).

CH2 COOCH2 COO-

2+

Me

CH2
C O

+ MeCO3

CH2

302

Trio, embora que no parea, um metal frequentemente usado na sntese. Alm da sntese de anis,
aplicado com sucesso nos catalisadores do craqueamento do petrleo. Tambm faz parte do contato na sntese
dos commodities inorgnicos, tais como o cido ntrico a partir da amnia e na sntese de cido sulfrico.
P. Patnaik. Handbook of Inorganic Chemical Compoundos. McGraw-Hill 2003, p. 931.

471

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os ciclos de 5 e 6 membros so obtidos com bons rendimentos. O rendimento cai


constantemente, at o anel de 12 membros, acima do qual sobe novamente. Nesta ltima
subida para grandes anis, porm, atinge-se apenas 5% de ciclizao, no mximo.
Em alguns casos favorveis pode-se forar uma ciclizao descarboxilante tambm a partir
do dicido carboxlico livre, sob catlise de CaO ou ThO2, ao aquecer com esses xidos de
metais:

HOOC

(CH2)4 COOH

Catalisador:
[CaO]

cido adpico

+ CO2 + H2O

Condensao de Dieckmann
Este mtodo aplicvel para anis de 5 a 8 membros (at ciclos de 4 membros so
possveis, porm com rendimentos baixos). Ver tambm o esquema reacional na p. 460.
COOCH3
CH2 COOCH3

(CH3)3CO- K+

CH2 COOCH3

Xileno,

CH

CH2

H+ / H2O

C O

: - CO2

CH2

C O
CH2

Uma base forte e no nucleoflica, neste exemplo o butxido tercirio, induz a condensao
que claramente pertence famlia de Claisen (p. 458). A descarboxilao foi apresentada
na p. 462 como "quebra de cetona".
Ciclizao de ,-dinitrilas segundo Ziegler
Os compostos com anis de 4 a 8 membros e tambm de 14 a 33 membros so obtidos com
rendimentos satisfatrios. No caso dos grandes anis deve-se aplicar o princpio da
diluio. No entanto, para os anis de tamanho mdio, de 9 a 13 membros, os rendimentos
so muito baixos.
CH3

CH2 CN
CH2 CN

C6H5 N Li+
ter

CH CN
CH2 C N

CH CN
CH2 C

H3O+

- CO2
- NH3

CH2
C O
CH2

A condensao de Ziegler pode ser vista como verso intramolecular, da autocondensao


de nitrilas, conforme discutida na p. 459 (Reao de Thorpe).

472

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ciclizao de dicetenos segundo Blomquist


O
CH2 C
CH2 C

Cl
O

CH C O

+ 2 Et3N
- 2 HCl

CH C
C

CH C O

Cl

H+ / H2O

CH COOH
CH

CH

CH COOH

OH

CH2

CH2

- CO2

CH2

Esta reao tambm no serve para ciclizar anis de tamanho mdio. Os rendimentos
mximos ficam com apenas 30%, mas a reao de fcil execuo.
Condensao de acilona, segundo Prelog e Stoll
A condensao de acilona considerada sendo a melhor sntese de macrociclos 303. O
mecanismo desta reao foi discutido na p. 603.
O mtodo clssico o tratamento redutor de disteres por metais de lcali, a temperaturas
elevadas: via dinion intermedirio se consegue a ciclizao. Nos ltimos anos estabeleceuse o emprego de reagentes sililantes, por exemplo Me3SiCl, no sentido de grupos
ativadores, com os quais a variao da condensao de acilona ganhou em universalidade.
Via compostos organosilanos possvel formar anis de qualquer tamanho - at os de
tamanho mdio. O papel do silcio :
Apanhar o dinion, isto , melhorando assim a eletrosttica desvantajosa entre estes
grupes intermedirios;
A remoo do subproduto EtO-, cuja permanncia poderia levar a produtos paralelos.
O procedimento serve ento para sintetizar anis de qualquer tamanho inclusive os
mdios. Na prtica o dister gotejado sobre uma suspenso quente de sdio em xileno,
sob atmosfera inerte:
COOC2H5
COOC2H5

Na / Xileno

C O

Zn

C O

CHOH

AcOH

CH2

Trata-se de uma reao na superfcie do sdio. Acredita-se que os dois grupos de ster so
fixados frouxamente na superfcie do mesmo gro de Na e desta forma tm uma chance
maior de reagir. Assim, um trabalho em alta diluio no necessrio. Pode-se obter
rendimentos timos (de at 90%), especialmente para anis maiores.
303

J.J. Bloomfield, The acyloin condensation, Org.Reactions 23 (1976) 259.

473

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao de McMurry
A reao de McMurry (apresentada na p. 468) um outro mtodo de obteno de ciclos
olefnicos a partir de dicetonas e dialdedos. Ela ocorre na superfcie de titnio finamente
dividido que foi produzido in situ a partir de TiCl3 e um redutor. O mecanismo percorre
nions-radicais, em toda analogia sntese de pinacol (p. 467) e reao de Prelog-Stoll
(logo acima). Trata-se de um acoplamento redutivo para o 1,2-diol.
Uma variao a reao com um -cetoster 304 a partir do qual se forma o enolter cclico
que, aps a quebra do ter, tautomeriza prontamente para a cetona:
R

OR
C

TiCl3
Zn / Cu ou LiAlH4

OR
C

O
C

Clivagem

+ 2 e-

Enolter

Acilao de Friedel-Crafts intramolecular


Neste processo deve-se aplicar o princpio de diluio, sendo CS2 o solvente mais utilizado.
A reao-me e seu mecanismo foram apresentados na p. 297.
(CH2)n

n>7

O
(CH2)n

C
Cl

AlCl3

n<8

(CH2)n

Outras ciclizaes
As ciclizaes que se baseiam em reaes eletrocclicas so tratadas no cap. 3. A anelao
de Robinson e a condensao de Dieckmann so tratadas em outros lugares, neste mesmo
captulo (ver pp. 526 e 460, respectivamente).
304

A letra grega indica que os dois grupos funcionais tenham distncia mxima dentro da molcula do
substrato.

474

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com 1,3-dibrometos obtm-se ciclos de 3 membros, cuja sntese por outros mtodos no
fcil. As condies reacionais so, alm disso, bastante brandas. Analisando o nmero de
oxidao dos carbonos (p. 582) em substrato e produto, essa reao se evidencia como
reduo.

Ph

CH CH2 CH2
Br

Br

Zn / Cu
DMF
7-9C

CH2
Ph

+ ZnBr2

CH
CH2

6.3.2 As regras de Baldwin - previso de ciclizaes por mecanismos


polares.
Como visto acima, existem muitas estratgias - a maioria destas bem mais antigas do que o
desenvolvimento das reaes eletrocclicas, apresentadas no cap. 3 - onde a ciclizao a
consequncia de um ataque nucleoflico ou eletroflico, intramolecular. Neste lugar cabe
ento uma abordagem terica sobre as ciclizaes polares, uma coleo de regras
empricas, estabelecidas por J. Baldwin, nos anos 70 do sculo passado. Em geral, essas
regras permitem estimativas sobre a facilidade cintica de reaes que percorrem um estado
de transio cclico. Note que na maioria das vezes essas reaes so feitas de maneira
intramolecular, isto , o produto cclico.
Vamos deixar claro que as regras de Baldwin no se aplicam a reaes pericclicas. So
pontos de partida e mecanismos totalmente diferentes - at que podemos afirmar que a
presena de eltrons conjugados dificulta uma classificao segundo Baldwin, como
veremos abaixo (ver parte sobre ciclizaes envolvendo o grupo enol).
Classificao e nomenclatura de Baldwin
A grande maioria das ciclizaes ocorre via ataque nucleoflico. Devido diversidade
destas reaes, Baldwin procurou caracteriz-las por trs parmetros gerais:
1) O tamanho do menor anel em formao; indicado por um nmero arbico.
2) O posicionamento da ligao quebrada, em relao ao novo anel. Usam-se as
expresses exo, indicando que a ligao sacrificada mostrou para fora do novo anel;
endo, indicando que todos os tomos do grupo atacado fazem parte do novo anel.
3) A geometria daquele tomo que foi atacado pelo nuclefilo, indicada por dig, trig
ou tet, dependendo se a sua coordenao antes da ciclizao era digonal, trigonal ou
tetragonal, respectivamente. Em caso de carbono sendo o tomo atacado, ento
trata-se de um centro sp (alquino, nitrila), sp (alqueno, carbonila, imina) ou sp
(carbono com quatro ligaes simples), respectivamente.
Exemplos:

475

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Y
X-

X-

5-exo-tet

CH2

6-endo-trig

X-

Y
6-exo-dig

Outros mecanismos do que o nucleoflico so raros:


Processo radicalar
(quebra homoltica)

3-exo-trig

4-endo-trig
Processo cationico
6-endo-trig

5-endo-trig

Note que muitos processos catinicos no seguem rigorosamente as regras de Baldwin.


Mecanismos favorveis e desfavorveis
As preferncias, ou seja, a rapidez e a facilidade com que as ciclizaes ocorrem, so
resumidas na seguinte tabela, para os ciclos at 7 membros onde as regras de Baldwin
valem mais rigorosamente.
"+" significa favorvel;
"-" desfavorvel, ou seja, outras reaes ganham preferncia.
Esses critrios podem ser aplicados, especialmente quando fazer previso do produto onde
h duas ou mais ciclizaes concorrentes.
Tabela 24.
Membros no
novo ciclo
3
4

Probabilidade de ciclizaes, organizada por tamanho do ciclo.


Posio do
Coordenao do tomo atacado
grupo atacado
exo/endo
tet
trig
dig
exo
+
+
endo
+
exo
+
+
endo
+

476

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

+
+
+

exo
endo
exo
endo
exo
endo

6
7

+
- (!)
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+

As frmulas correspondentes a estes processos, a seguir organizadas por geometria do


centro atacado (Y):

Sistemas tetradricos:
Y

X-

X-

Y
4-exo-tet

3-exo-tet

X-

Y
5-exo-tet

Y
6-exo-tet

todas as ciclizaes exo so favorveis.


Y

XY
7-exo-tet

X5-endo-tet

X6-endo-tet

Essas duas so desfavorveis.

Sistemas trigonais:
-

3-exo-trig

X-

XY

4-exo-trig

X-

Y
5-exo-trig

X-

Y
6-exo-trig

Y
7-exo-trig

todas as ciclizaes exo so favorveis.


-

3-endo-trig

4-endo-trig

X5-endo-trig

Y
X

6-endo-trig

Y
X7-endo-trig

Essas trs so desfavorveis.

477

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Sistemas digonais:
-

X-

Y
4-exo-dig

3-exo-dig

Y
5-exo-dig

X-

X-

6-exo-dig

Y
7-exo-dig

Essas so desfavorveis.
-

3-endo-dig

4-endo-dig

X-

5-endo-dig

X7-endo-dig

6-endo-dig

Todas as ciclizaes endo so favorveis.


Como j indicado em cima, as regras de Baldwin no devem ser usadas para fazer
afirmaes absolutas, ou seja, falar em ciclizaes permitidas e proibidas. Somente falam
se uma ciclizao provvel ou no. As regras somente tem validade desde que o
nuclefilo pode atacar num ngulo, especificado pela geometria do centro atacado.
Em particular, isto so (afirmaes feitos sobre o estado de transio):
o ngulo timo de ataque de 180 305, no caso do centro tet,
107 no centro trig (ver ngulo de Brgi-Dunitz, p. 402)
no centro dig de 60.
Estado de transio:
X-

Y
X-

Produto final:
Inverso de Walden
ngulo X-C-Y = 180

Y-

Brgi-Dunitz

X
109

ngulo X-C-Y = 107

XX
C Y

ngulo X-C-Y = 60

120
C Y

Caso a geometria intramolecular inibir um posicionamento timo do nuclefilo, a


ciclizao iria ficar ausente - mesmo se for provvel pela reatividade qumica. Afinal,
305

Em analogia inverso de Walden durante a SN2, ver p. 23.

478

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

foram exatamente estes os critrios que levaram s concluses generalizadas de Baldwin:


distores de ngulos tpicos ou alongamentos de ligaes dentro do novo anel tornam certa
ciclizao improvvel. As posies e os tamanhos dos lobos dos MOs envolvidos no estado
de transio 306 devem garantir uma fcil e completa sobreposio.
Especialmente desfavorveis so:
3-exo-dig, 4-exo-dig
3-endo-trig, 4-endo-trig e 5-endo-trig.
Ateno: as reaes 5-endo-trig parecem bonitas no papel, mas no ocorrem (ver
exclamao na Tabela 24)!
Exemplo:

3
2
1

O-

CH2
5

CH3
5-exo-trig

5-endo-trig

O
O
O-

CH3

O
O-

CH3

CH2

CH2
O
O

CH2

CH3
O

nico produto

Um outro exemplo desta seletividade o ataque intramolecular de um nitrognio


nucleoflico num sistema Michael (ver cap. 6.6). Olhando nos MOs, podemos verificar que
cada uma das possibilidades tornou-se desfavorvel ciclizao:
5-endo-trig

OMe

5-exo-trig

H
N

N
H
Lobo n mal alinhado com *

O
OMe

Lobo n muito longe do *

Reaes endo-tet igualmente no levam ciclizao.

306

No nuclefilo: orbital n, com dois lobos parecidos ao orbital atmico p; no grupo atacado: um orbital
antiligante, seja * no caso do tet ou * nos casos de trig e dig.

479

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em alguns casos pode-se estimar at o tipo de catlise a ser aplicada para sucedir a
ciclizao:
Molcula de partida:
O

Produto:
O

Base

O-

5-endo-trig
H+

HO

H
OH

OH

5-exo-trig

Ciclizaes com o grupo enol


Os grupos enol ou enolato merecem uma considerao especial porque podem levar a
diferentes produtos cclicos, quando aparecem como nuclefilo em uma molcula a ser
ciclizada. Lembre-se que este grupo bidentado, quer dizer, pode reagir tanto no oxignio
como no carbono negativado em posio ao grupo carbonila. O primeiro caso, atacante
nucleoflico sendo o oxignio, vamos denominar a seguir de "enolexo", o segundo caso,
ciclizao com o carbono , ser chamado de "enolendo".
A maioria das ciclizaes so condensaes aldlicas ou alquilaes intramoleculares do
grupo enol; os princpios e as regras que resultam para essas duas reaes so semelhantes:

480

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Condensao aldlica intramolecular:

Alquilao intramolecular de enolatos:

(enolendo)-exo-tet
-

(enolendo)-exo-trig

+ Y-

Y-

Ciclos de 6 e 7 membros: favorvel


Ciclos de 3 a 5 membros: desfavorvel

(enolexo)-exo-tet
-

(enolexo)-exo-trig

+ Y-

Y-

Ciclos de 3 e 7 membros: favorvel

Remarcvel que as reaes 5-(enolendo)-exo-... so desfavorveis, enquanto as


ciclizaes para o anel maior, 6-(enolendo)-exo-... so favorveis. A explicao d mais
uma vez a posio dos lobos dos MOs envolvidos, a ser mostrado para uma reao de
alquilao:
Br
t-BuO-K+
O

Br

- Br-

O
> 70%
5-(enolexo)-exo-tet

Y
-

lobo longe do centro tet

O
0%
5-(enolendo)-exo-tet

Y
O-

lobo perto ao centro tet

Na ciclizao com 6 membros, por outro lado, tanto a 6-(enolendo)-exo-tet como 6(enolexo)-exo-tet tornam-se favorveis, devido melhor aproximao ao centro tet. Mesmo
assim, observa-se uma forte preponderncia do primeiro caminho:

481

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

t-BuO-K+
O

Br

Br

- Br-

> 95%
6-(enolexo)-exo-tet

O
0%
6-(enolendo)-exo-tet

Para o grupo enol (ou enolato) resultam regras que so ligeiramente diferentes das
estabelecidas para atacantes simples (Tabela 24):
Tabela 25.
do ciclo.
Membros no
ciclo
3
4
5
6
7

Probabilidade de ciclizaes no grupo enol, organizada por tamanho


Grupo atacado:
exo-tet
(enolendo)
(enolexo)
+
+
+
+
+
+
+

Grupo atacado:
exo-trig
(enolendo)
(enolexo)
+
+
+
+ (!)
+
+
+

Restries nas regras de Baldwin


A teoria de Baldwin tem vrias restries:

As regras de Baldwin se limitam cintica, mas falam nada sobre a estabilidade


termodinmica dos produtos cclicos (nem sobre a posio de equilbrios, por sua vez
pura termodinmica). Em caso de uma reao cineticamente favorecida, a sua reversa
igualmente favorecida. Reaes alternativas podem seguir ou at ocorrer em vez da
ciclizao, se forem favorecidas pela termodinmica.

Ctions ou molculas contendo elementos do 3 perodo muitas vezes no seguem as


regras de Baldwin.

Ciclizaes que evidentemente desobedecem as regras de Baldwin, provavelmente


so produto de uma reao intermolecular.

Centros nucleoflicos com hibridao sp merecem uma considerao aparte porque


a forma do orbital no-ligante diferente. Isto vale especialmente para os enolatos.

As regras no valem para ciclizaes em sistemas de eltrons conjugados. L


deveramos confiar exclusivamente nas consideraes feitos a base da simetria dos
orbitais moleculares (regras de Woodward-Hoffman, ver p. 210).
Fim do excurso Reaes de ciclizao.

6.4

Condensaes mistas (= condensaes cruzadas)

A reao dada na p. 459, a condensao de Claisen entre uma cetona e um ster, j


encaixou neste assunto "condensao mista", significa que a molcula-alvo foi feita a partir

482

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

de duas espcies diferentes. Aquela sntese funcionava devido maior acidez na posio
da cetona.
Um dos objetivos principais da sntese orgnica evitar a formao de uma mistura de
vrios produtos.
No caso geral das condensaes a partir de dois substratos diferentes tem-se o problema
inerente de que ambos os reagentes podem exercer as duas funes, tanto:
 nuclefilo (tambm chamado componente metilnico ou pseudo-cido), quanto
 eletrfilo (tambm chamado componente carbonlico ou aceitador).
O objetivo principal em condensaes de dois componentes diferentes ento direcionar as
reatividades, isto , definir o papel do eletrfilo e do nuclefilo, para que se forme somente
um dos quatro produtos possveis.
Alis, essa necessidade no se deu nos exemplos discutidos na primeira parte deste
captulo, onde os dois componentes eram simtricos e/ou idnticos.
A dificuldade inerente se v nas reatividades como eletrfilo (do carbono do grupo C=O) e
nuclefilo (do carbono em posio ao grupo C=O) de cada composto, qualidades que
geralmente no se opem, mas aumentam juntas:
Enolizabilidade
Eletrofilia
Amida

s ter
Cetona

Anidrido

Cloreto de acila

Aldedo

Portanto, foram desenvolvidas as seguintes estratgias para se obter um nico produto de


condensao definido:
1. Utilizao de um pseudo-cido, com baixa tendncia de condensao consigo
mesmo, e/ou um aceitador sem -H. Aceitadores tpicos so aldedos, cetonas e
steres aromticos, steres do cido carbnico, cido frmico e cido oxlico. As
condensaes que aproveitam desta estratgia so descritas nas pp. 484 a 490.
2. Ativao ou desativao da funo carbonlica por reao com aminas, apresentada
nas pginas 491 a 495.
3. Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica, seja na forma do
enolter ou da enamina. Esta estratgia est apresentada a partir da p. 495.
4. Com bases muito fortes se consegue desprotonar o pseudo-cido quantitativamente,
em uma etapa preliminar. Esta estratgia est apresentada nas pp. 502 adiante.
5. Emprego de um pseudo-cido duplamente ativado que enoliza e desprotona muito
mais fcil do que o componente carbonlico. Essas reaes, comumente chamdas de
"Condensaes de Knoevenagel", so apresentadas nas pp. 505 a 518.

483

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Uma estratgia utilizando intermedirios organometlicos do Zn j foi apresentada com a


sntese de Reformatzky (ver p. 394), uma outra seria discutida na p. 533, usando
nitroalcanos que s podem fazer o papel do pseudo-cido.

6.4.1 Condensaes de pseudo-cidos com baixa tendncia de


autocondensao e aceitadores sem -H
Condensao de Claisen-Schmidt
uma estratgia para se condensar uma cetona com um aldedo de maneira controlada.
Controle significa que cetonas sempre mostram uma reatividade carbonlica inferior dos
aldedos, portanto representam em condensaes sempre o componente metilnico. A
elevada atividade carbonlica dos aldedos se deve ao menor efeito +I do H, em
comparao ao grupo alquila da cetona. A diferena, porm, no grande - o que implica
que uma condensao de Claisen-Schmidt pode levar a uma mistura de diferentes produtos.
O seguinte exemplo uma condensao de cetona com aldedo aromtico. A falta de
hidrognio em posio faz com que este aldedo no tenha reatividade como componente
metilnico, impedindo assim uma autocondensao. O produto, portanto, bem definido.
O-

O
H3C

C CH2

Ar

O
- H2O

H3 C

H3 C

C CH2 CH Ar
O

H+

OH
H3C

C CH2 CH Ar
O

C CH CH Ar

O
Cetona , insaturada

O catalisador uma base que, neste caso, no precisa ser muito forte. Basta desprotonar
uma pequena alquota da cetona (compare tambm texto junto tabela dos valores de pKa,
na p. 905). To logo o enolato se forme e o aldedo ou outra molcula de cetona disputam
posio do enolato, geralmente o aldedo ganha - especialmente quando aplicado em
excesso.
A reao de Cannizzaro (ver p. 422) muito lenta, por isso no representa uma
concorrncia sria nesta reao.
Para provocar uma condensao de sentido invertido poderamos pensar em um aldedo
mais uma cetona sem -H, tal como a benzofenona. Mas esta estratgia geralmente falha: a
cetona no reage como componente carbonlico e o produto misto no se forma. Em vez
deste se forma o condensado de dois aldedos (autocondensao, ver p. 454).
Existe, porm, um jeito de forar o aldedo no papel do componente metilnico,
desativando sua reatividade carbonlica. O mtodo mais comum a desativao por aminas
primrias. Forma-se na primeira etapa a base de Schiff que pode ser desprotonada na
segunda etapa usando uma base forte, por exemplo, LDA (= diisopropilamideto de ltio 307):
307

LDA, quando usado em pequenas quantidades, feito "in situ", a partir de diisopropilamina (dissolvida em
THF, -50C) e n-butiltio. O comrcio atende com LDA dissolvido em solventes poares aprticos (THF,
teres) ou apolares. uma base forte (pKa = 36) que serve para desprotonar quantitativamente alcois e

484

A. Isenmann

R CH2 CHO

Princpios da Sntese Orgnica

R NH2

LDA

R CH2 CH NR

-H

Base de Schiff

R CH

CH NR

Li+

A tendncia deste nion de sofrer autocondensao baixa. Assim, a reao com o grupo
carbonila de outra origem leva ao N-anlogo do aldol que, se for desejado, pode ser
facilmente transformado no aldedo ,-insaturado. Por arraste a vapor dgua, na presena
de cido oxlico, esta etapa quantitativa.
R
HC
R

HC

Li

Li+

R
- RNH2

HC

- H2O

Sntese do cido cinmico segundo Perkin


Anidrido + benzaldedo cido cinmico.
A condensao clssica de Perkin funciona com anidrido actico como componente
metilnico e benzaldedo como aceitador. A mistura reacional deve ser anidro; acetato de
sdio tem o papel da base, geralmente funcionando melhor quando estiverem presentes
traos de aminas tercirias. No produto de condensao a posio do grupo carboxlico, em
relao ao grupo fenila, seletivamente trans, mesmo quando estiver presente um grupo
volumoso em posio 2 308.
O
C

H3C

C O C
O

CH3

+ AcO- AcOH

H3C

O
H3C

C O C CH2
O

C O

O
CH CH
Ph

H3C

Ph

OPh

O
C
O

CH

C
CH2

- AcOH

Eliminao

COOCH CH
Ph
Sal do cido cinmico

Um catalisador alternativo ao acetato a piridina.

compostos carbonlicos com hidrognio em posio . Sua vantagem preparativa: essa base de baixa
nucleofilia.
308
G. Solladi, Y.Pasturel-Jacop, J.Maignan, Tetrahedron 59 (2003) 3315-21.

485

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O nico produto desta sntese o cido cinmico da configurao E. Isto muda


drasticamente quando o aldedo aromtico o aldedo saliclico. Sem parar na etapa do
derivado cinmico, ocorre a condesao intramolecular, formando cumarina. Isto somente
possvel a partir do derivado cinmico da configurao Z.
CHO
+ Ac2O
OH

Perkin

CH
OH

CH
COOH

- H2O

"Z"

Cumarina

A seguir uma descrio - um pouco mais detalhada - sobre o mecanismo desta


condensao. Deve-se atentar que a pesquisa mecanstica fornece valiosas informaes que
representam os fundamentos para a otimizao da sntese, novos catalisadores e at novos
derivados.
Conforme a explicao nos clssicos livros didticos, tem-se na primeira etapa uma adio
do enolato do anidrido actico, ao carbono eletroflico do benzaldedo. A explicao do
funcionamento desta sntese foi, por dezenas de anos, que o acetato quando aplicado na
ausncia de solvente prtico age como base forte, enquanto em solues aquosas os sais de
cidos carboxlicos so bases fracas 309, devido camada de solvente em volta dos nions
(ver p. 345).
Uma reinvestigao mecanstica recente 310, porm, evidenciou pontos fracos nesta
explicao:
1. sob qualquer condio o anidrido actico muito menos cido (pKa(C-H) 20) do que
o cido actico (pKa(O-H) = 4,5)
2. uma desprotonao do anidrido actico levar a uma espcie altamente instvel que
logo sofrer decomposio em carbeno e acetato.
Com base em ensaios com a base t-butxido e DMF como solvente, um novo mecanismo
foi sugerido no qual o diacetato do benzaldedo tem um papel central:

309
310

D.D. Perrin, pKa Prediction for organic acids and bases, Chapman & Hall London 1981
S. Chandrasekhar, P. Karri, Tetrahedron Lett. 47 (2006) 2249-51.

486

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
1)

OAc

Ph

Ph

Ac2O

OAc

pKa > 20

O
2)

O
Ph

O
Ph

OAc

pKa = 11

3)

O
Ph

O
O

OAc O

4)
Ph

OO

Ph

Ph

Ph

O
O

OAc
Ph

OAc

OAc
Ph - PhCHO

OPh

O-

OPh

5)
Ph

OAc O

Ph

COO-

- AcO

Ph

COO-

A reao na etapa 3 envolve o benzaldedo como catalisador (!), j que na etapa 5 estar
desprendido. Isto est de acordo com a observao que a condensao de Perkin no
funciona bem ao se aplicar um excesso de anidrido actico que, de fato, diminui a
concentrao deste catalisador (= etapa 1).
O segundo argumento crtico de Chandrasekhar tornou-se at o ponto central no estudo
cintico de Kasprzyk 311, que postulou um ataque nucleoflico de aminas tercirias, no
carbono do anidrido actico, seguido pela substituio do acetato e a eliminao para o
ceteno. Somente depois, o acetato pode agir como nuclefilo e atacar o ceteno, fornecendo
o nion do anidrido. Por este caminho conseguem-se explicar, tanto a dependncia da
nucleofilia da amina usada, como a ocorrncia de produtos paralelos (que so basicamente
acetona e CO2).

311

H. Kasprzyk, S. Kinastowski, React. Kinet. Catal. Lett. 77 (2002) 3-12.

487

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H3C

1)

O-

lento

H3C

OCOCH3

O
H3C

rpido

+ CH3COO-

C OCOCH3
NR3

R3N
2)

O
H3C

NR3

H2C

+ CH3COO-

C
NR3

+ CH3COO- HNR3+

C O

Ceteno intermedirio

3) CH3COO + H2C

C O

rpido

OH2C

O
H2C

C OCOCH3

C OCOCH3

De qualquer maneira, a condensao de Perkin requer condies foradas, isto , altas


temperaturas (110 a 180 C) e acima de 10 horas de reao. Tipicamente funciona sob
refluxo do anidrido actico que reagente e solvente, ao mesmo tempo.
Sntese de pentaeritritol
O formaldedo encaixa no grupo dos aceitadores sem -H. Ao mesmo tempo, destaca-se
por ser mais reativo, quer dizer, mais eletroflico, do que outros aldedos. Outra
condensao que leva essa reatividade em conta, ser apresentada na p. 491.

Acetaldedo + formaldedo + base Pentaeritritol + cido frmico


O
H3C

[ Base ]

+ H2C O

HO

CH2

O
CH2 C

HO

CH2

O
CH C

- HB

Pseudo-cido
H2C

+ B-

Aceitador
OH

H2C
Base

O
(HO CH2)3C

C
H

+ HCHO
- HCOOH

Redox

CH2
HO CH2

CH2 OH

CH2
OH

Pentaeritritol
O nico papel possvel do formaldedo pode ser o de aceitador porque no tem -H. Ele
deve ser aplicado em excesso. O acetaldedo o pseudo-cido (= componente metilnico) e
entra trs vezes em ao - at esgotarem seus hidrognios em posio . Aps essas trs
condensaes, finalmente, pode-se efetivar a lenta reao de Cannizzaro (ver p. 422).
O que facilita esta reao o fato de que o formaldedo melhor eletrfilo do que o
acetaldedo, visto que um grupo metila considerado melhor fornecedor de eltrons do que

488

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

um simples hidrognio (ver p. 46). Se fosse contrrio, uma condensao do acetaldedo


entre si, isto , sem participao de algum formaldedo, seria a consequncia.
Pela condensao entre formaldedo e aldedos com esqueleto carbnico ramificado em
posio se obtm 1,3-diis com bons rendimentos:
R

H
C

2 H2C O

[ Base ]

CHO

CH2OH

HCOOH

CH2OH

Condensao com o ster do cido frmico


Esta reao tambm chamada de -formilao, mas no pode ser confundida com a
formilao de Vilsmeyer que foi discutida no contexto dos compostos aromticos (p. 304).
Mais uma vez, um dos dois participantes no possui -hidrognios, ento somente pode ter
o papel do aceitador.
O
Ph C CH3

O
+

H C

[ C 2H5O- Na+ ]

O
Ph

OC2H5
Acetofenona
= pseudo-cido

OCH2 CH
OC2H5

Aceitador

O
Ph C

CH2 CH O

HOC2H5

Um olhar no produto desta sntese revela um grupo metileno que pode ser considerado
duplo ativado (no esquema em negrito; ver tambm p. 503), logo um pseudo-cido
especialmente bom. Porm, este grupo no reage notavelmente neste sentido, acoplando
com mais um ou at dois aceitadores de formiato. Isto surpreendente, mas a explicao
deve-se procurar no efeito do anel aromtico que funciona como doador de eltrons, desta
forma diminui a acidez do composto 1,3-dicarbonila (ver tambm as restries discutidas
na p. 490).
Condensao com steres do cido oxlico
steres do cido oxlico, alm de no terem um grupo metileno em posio , so
aceitadores mais fortes do que um ster simples. Isto se deve presena do segundo grupo
acila (= retirador de eltrons) em posio . Assim, o carbono do grupo carboxila fica mais
positivado, quer dizer, mais eletroflico do que um ster comum. Resumindo, o ster do
cido oxlico sempre tem o papel do componente carbonlico, ento bastante apropriado
para condensaes mistas. O componente metilnico pode ser escolhido quase sem
restrio: um aldedo, uma cetona ou outros steres o produto sempre fica definido.

489

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O O

O
H3 C

CH2 C

C2H5O C C OC2H5

OC2H5

O O

+ C 2H5O- Na+

H3 C

- C 2H5OH

CH C C OC2H5
COOC2H5

Aceitador

Pseudo-cido

120 C

- CO

H5C2O C CH C OC2H5
CH3
ster 2-metilmalnico

Ao aquecer o produto primrio acima de 100 C acontece uma descarbonilao, isto , o


desprendimento de monxido de carbono. Resulta um derivado do cido malnico 2substitudo (a degradao especialmente fcil em compostos monossubstitudos). Assim,
esta estratgia serve para produzir -oxosteres e steres malnicos monossubstitudos.
Note que esses ltimos no podem ser obtidos, de maneira satisfatria, via alquilao do
prprio ster malnico.
Condensao com o ster do cido carbnico
steres do cido carbnico podem reagir com cetonas para -oxosteres e com nitrilas para
steres do cido cianoactico.

Os steres do cido carbnico so cancergenos!


O

O
C +
+ C2H5O
OC2H5

+ C 2H5O- Na+
- C 2H5OH

Dietilcarbonato

H
C

OC2H5

Outras condensaes mistas com steres


As condensaes com os steres dos cido frmico, oxlico, benzico e carbnico, podem
ser consideradas sendo variaes mistas da reao de Claisen. Nenhum destes steres
dispe de hidrognios em posio ao grupo carboxila. Ento, outros steres ou cetonas
podem ser usados como componente pseudo-cido (note que estes ltimos no devem ser
muito reativos, para no correr o risco de entrarem em auto-condensao).
Mais sensvel s condies reacionais (solvente, temperatura, base), mas tambm vivel a
maioria das condensaes mistas entre steres e cetonas e entre steres e nitrilas. Nestes
casos o ster tem predileo para ser o componente carbonlico:

490

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R3

O
O
1

R C

R CH2

R1

C
R

CH

OR2

R4

R2OH

R2OH

-dicetona
R3
O
1

R C

R3 CH2 C N

OR2

R1

CH

-oxocarbonitrila

Restries:
Em todos esses casos podem ser atingidos rendimentos de no mximo 50%, ento deve-se
perguntar o que limita as condensaes do tipo Claisen.
Todas elas tm que lidar com o problema que o produto da condensao um composto
duplamente ativado (ver p. 503) e ento tm um elevado potencial como pseudo-cido.
Realmente, a sua desprotonao ocorre facil e rapidamente, da mais um componente
carbonlico pode condensar nele.
Para reprimir esta reao paralela deve-se usar:
1) pequena quantidade de base (no exemplo acima, o etxido);
2) evitar um excesso do componente carbonlico na mistura.
Alm desta "supercarbonilao" existem outros perigos que podem prejudicar o
rendimento. Todos os compostos 1,3-dicarbonilas podem sofrer quebra de cido e
quebra de ster (ver p. 462), especialmente durante um tratamento prolongado a
temperaturas altas e sob influncia de uma base (que essencial nas condensaes de
Claisen).

6.4.2

Condensaes mistas via desativao do componente carbonlico

Condensao de Mannich
A condensao de Mannich (1917) 312, segundo os pontos dados na introduo do item 6.4,
encaixa nas categorias 1, 2: ela usa um aceitador sem -H e a reatividade do grupo
carbonila modulada por aminas.

componente pseudo-cido + formaldedo + amina (sec.) componente -aminometilado


Emquanto a maioria dos aldedos, cetonas e teres mostra somente baixa a moderada
reatividade nas condensaes, o problema experimental no formaldedo contrrio: temos
312

F.F. Blicke, The Mannich Reaction. Org. Reactions 1 (1942) 303.

491

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

que moderar sua reatividade excessiva 313. Mantendo sua alta reatividade poderia causar
condensaes repetitivas, em compostos metilnicos que tenham mais de um -H. Alm
disso, o formaldedo, ao ser tratado com base, facilmente sofre desproporcionamento de
Cannizzaro ou at polimeriza formando polioximetileno, -[CH2-O]-x (algumas destas
possibilidades foram apresentadas na sntese do pentaeritritol, ver p. 488). Neste sentido a
reao de Mannich, tambm chamada de "aminoalquilao", representa uma tcnica para
desativar o formaldedo, no sentido destas possveis reaes paralelas, usando uma amina.
A preferncia deve ser dada a uma amina secundria porque com aminas primrias ou at
mesmo amnia abrem-se caminhos para produtos paralelos: nestes casos podem reagir
todos os hidrognios disponveis no N, como ser mostrado mais a frente (ver mtodo de
Wittig, p. 495; tambm ver questo No. 7, na p. 539), com o formaldedo 314. Isso levar
inevitavelmente a uma mistura de produtos. A amina, por ser aplicada em forma do seu sal,
cloreto de amnio R2NH2+ Cl-, totalmente solvel no ambiente aquoso, solvente
exclusivamente usado na condensao de Mannich. A amina geralmente aplicada em
quantidade 1 a 1, em relao ao formaldedo (embora tenha as caractersticas de catalisador,
ver mais adiante).
Ao mesmo tempo, a reao do formaldedo com a amina representa uma ativao do
formaldedo, no sentido de eletrfilo que na seguida pode ser atacado por um componente
metilnico (ver tambm p. 415). Isto se v claramente na sua segunda forma mesomrica,
no esquema a seguir, que mostra o produto intermedirio, o ction imnio 315.
Mesmo que todos os reagentes estiverem presentes desde o incio, observe-se a adio da
amina ao formaldedo sendo a reao mais rpida de todas:
H3C
NH
H3C

+ H2C

+ H+
O
- H2O

H 3C

H3C

N CH2
H 3C

N CH2
H3C

Ction imnio
A presena de um componente nucleoflico (= C-H pseudo-cido = metilnico), sob as
condies ligeiramente cidas, leva condensao com o ction imnio. A forma reativa do
componente metilnico, nesta situao, certamente o enol (ver p. 400). O produto desta
etapa a Base de Mannich. O tratamento trmico desta base, finalmente, leva
eliminao da amina. Esta recebe assim o carter de catalisador, porque entrou e saiu da
mesma forma, da cadeia reacional. Resulta ento uma cetona , -insaturada. Do ponto de
vista do componente metilnico houve uma ampliao da cadeia carbnica, por uma
unidade metilnica, =CH2.

313

Em caso de outros aldedos usados nesta condensao, ver H.E.Zaugg, Recent Synthetic Methods
Involving Intermolecular -Amidoalkylation at Carbon, Synthesis 1970, 49.
314
Em vez da amina secundria pode se aplicar, tambm com sucesso, uma amida, R-CO-NHR. Neste caso
se obtm, como espcie eletroflica, um sal de acilimniometileno, e a reao com o composto pseudo-cido
chamado de "-amidometilao", em vez de -aminometilao.
315
Os sais de imnio (tambm referidos como sais de imnio) representam sntons bastante versteis. Ver H.
Bhme, H.G. Viehe, Iminium Salts Organic Chemistry, Adv. Org.Chem. 9 (1976) 253.

492

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH

[H +]

R C CH3

R C CH2

O H

CH3

R C CH CH2 N
H3C
NH +
H3C

H2C

+ H+
O
- H2O

Ciclo cataltico

H3C

N CH2
H3C
"Imnio"

CH3
Base de Mannich
Eliminao
- (CH3)2NH

+ Base

O
R C CH CH2

Se for desejado, a base de Mannich tambm pode ser isolada; ela relativamente estvel e
pode ser armazenada, especialmente em forma do seu hidrocloreto. Uma reduo adequada
transforma o grupo carbonila em um lcool; atravs desta rota tem-se acesso ao aminolcool (muitos derivados desta classe so substncias bioativas, de importncia
farmacutica).
Como visto no esquema acima, a amina pode ser elimidada da base de Mannich - o que
leva ao produto com unidade O=C-C=CH2, e da um composto carbonlico , -insaturado.
Em analogia aos demais representantes desta unidade estrutural (acrolena, acrilatos, cido
acrlico e metacrlico,...) esse produto bastante reativo e verstil. Pode ser usado em
adies de Michael (p. 523), ciclizaes de Diels-Alder (p. 252) e polimerizaes (p. 77 e p.
837), por exemplo. Claro que uma substncia to reativa susceptvel a uma srie de
reaes paralelas e indesejadas. Ento podemos ver a base de Mannich como grupo protetor
para o agrupamento acrlico que somente deve ser liberado na hora da sua utilizao.
A partir de cetonas cclicas a reao de Mannich fornece uma cetona cclica com grupo
metileno exocclico em posio ao grupo carbonila. Este composto dificilmente se
consegue por outros mtodos (a reao de Wittig com Ph3P=CH2 , apresentada na p. 769,
no funciona bem na vizinhana de grupos carbonilas). Note-se que uma quaternizao do
nitrognio iodeto de metila ou sulfato de dimetila so os reagentes mais usados para este
fim - facilita bastante a ltima etapa, isto , a liberao da amina e da espcie insaturada (a
rigor, essa etapa representa uma variao da eliminao de Hofmann, ver p. 142):

493

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

NR2

O
R

CH2
H

O
H2C=O
HNR2

Mannich

CH2
H

O MeNR2

NR2
MeI

Quaternizao

CH2
H

CH2

- MeNR2

Grupo metileno
exocclico
= muito reativo

Caso o componente metilnico disponha de mais de um grupo metilnico reativo (que o


caso, por exemplo, na acetona ou na cicloexanona), este deve ser empregado em excesso de
4 para 1, em relao ao formaldedo, para reprimir a ocorrncia de duplas bases de
Mannich. No exemplo dado acima este perigo foi impedido pela presena do grupo R que
representa um bloqueio do grupo metileno em posio .
Todavia, caso o componente metilnico seja uma cetona, temos que lidar com o problema
da regiosseletividade. Numa cetona assimtrica, com grupo metila de um lado e um grupo
alquila mais comprido do outro lado do grupo carbonila, a condensao de Mannich sob
catlise cida acontece de preferncia no grupo alquila mais comprido, devido ao efeito
indutivo +I do grupo alqulico (p. 46). Portanto, se obtm geralmente a base de Mannich
mais ramificada (em analogia condensao aldlica, p. 455).
O componente metilnico (= pseudo-cido) nesta reao no se restringe a cetonas, mas
pode ser largamente variado. Entre os compostos com ligao C-H cida, os mais usados
so aldedos, compostos nitro alifticos, HCN e acetileno. A nica condio para se obter a
base de Mannich com rendimento satisfatrio a nucleofilia da amina que tem que ser mais
alta do que a do composto C-H-cido (no exemplo acima, isto o enol 316). Caso contrrio,
o formaldedo poderia diretamente reagir com o pseudo-cido, numa condensao aldlica
comum. Por este motivo no se consegue a base de Mannich a partir do ster malnico
pseudo-cido forte, pKa 13,3, ver tabela na p. 505), formaldedo e dialquilamina.
Alm dos pseudo-cidos mencionados, podem tambm ser usados compostos aromticos
que so ativados no sentido da substituio eletroflica (p. 322), tais como fenis ou certos
compostos heteroaromticos. Um exemplo seja a sntese de gramina, um alcalide natural,
com efeito txico j em baixas concentraes (ver tambm questo No. 16, na p. 543), por
aminoalquilao do indol:
CH2 N(CH3)2
+ HCHO
N
Indol

+ HN(CH3)2

- H2O

N
H
Gramina

316
Esta condio, ao mesmo tempo, explica porque a execuo da condensao de Mannich em ambiente
bsico no favorvel, pois o enolato (ao contrrio do enol) um concorrente potente amina primria, em
termos de nucleofilia.

494

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O grande valor da reao de Mannich o fato de que todas as etapas reacionais ocorrem
sob condies bastante brandas. possvel obter-se a "base de Mannich", at sob condies
in vivo, ou seja, em clulas vivas. De fato essa reao faz parte de ciclos biolgicos mais
complexos cuja finalidade a ampliao do esqueleto carbnico.
A sntese de Mannich geralmente se restringe ao formaldedo sendo componente
carbonlico. Raramente esta sntese ampliada a outros aldedos, um dos quais pode ser o
aldedo succnico. Com este aldedo se abre um caminho interessante que leva a uma
variedade de alcalides (ver questo No. 8, na p. 539).
Desativao da funo carbonlica por aminas primrias
Esta estratgia para condensaes mistas foi desenvolvida por Wittig (1964):

Aldedo + amina primria + base forte + cetona aldedo ,-insaturado


A transformao do aldedo em uma base de Schiff (ver p. 411) reduz drasticamente a sua
capacidade como componente carbonlico porque o par de eltrons no-ligantes no N
exerce um forte efeito +M. Este efeito doador de eltrons percebe, em primeira linha, o seu
vizinho direto, o carbono carbonlico. Entretanto, a base de Schiff bastante apropriada
para uma condensao cruzada. Em uma etapa preliminar a base de Schiff desprotonada
pelo diisopropilamideto de ltio, LDA, uma base bastante forte (ver nota de rodap 307, na
p. 484). Assim, ela torna-se ativada na sua funo como componente metilnico. Esta
primeira etapa da reao exige a ausncia de substncias prticas (especialmente gua e
alcois). Caso contrrio se perder a base LDA, pela desprotonao preferencial destes,
fornecendo hidrxido ou alcxidos que, por sua vez, no tm basicidade suficiente para
ativar a base de Schiff.
O papel de componente carbonlico pode ento ser preenchido por qualquer aldedo ou
cetona, mesmo sendo um composto de baixa eletrofilia (ver p. 456). No exemplo a seguir a
condensao do acetaldedo com benzofenona que, certamente, um componente de baixa
reatividade no carbono carbonlico:
H3C

CHO

H2N

H3C

+ LDA

CH N

- LDAH+

Base de Schiff
1) (C6H5)2CO
2) H2O
- LiOH

6.4.3

C6H5
C6H5

C
OH

CH2 CH N

+ H+ / H2O
- C6H11NH2

H2C

CH N

Componente metilnico

(C6H5)2C

CH CHO

- H2O

Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica

495

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No s as condensaes carbonlicas mistas, mas tambm as alquilaes e acilaes, da


posio de um composto com grupo carbonila enolizvel, sofrem das desvantagens
alegadas na p. 482, podendo levar a uma mistura feia de produtos. Na maioria das vezes a
autocondensao do composto com grupo carbonila dominante, enquanto
alquilao/acilao planejada ficam em segundo plano.
Conforme elucidado no tratado da condensao aldlica (p. 454), a etapa central das
condensaes o ataque de um carbono nucleoflico em posio ao grupo carbonila, a
um carbono positivado qualquer. Para se tornar nucleoflico, este carbono tem duas
possibilidades: ou em forma do enol ou em forma do enolato. A primeira possibilidade o
assunto deste pargrafo, a segunda ser apresentada na p. 502.
Vamos ento falar sobre estratgias de reprimir reaes paralelas por estabilizao da forma
enlica, de maneira controlada (item 3 da lista na p. 482):

enol estabilizado na forma de enaminas,

enol estabilizado na forma de enolteres,

enol estabilizado na forma de ter sillico (mecanismo na p. 500).

enol estabilizado na forma de vinilster do cido fosfrico, uma variao da


ativao de cetonas -halogenados segundo Perkov, ver p. 793.

enol estabilizado em forma de alil e vinilsilanos, conforme descrito no cap. 10.9.5,


na p. 820.

Em todos esses casos introduz-se um grupo funcional auxiliar que estabiliza o enol,
deixando assim o carbono C=C-X mais nucleoflico. Como o grupo X tem apenas carter
temporrio, podemos cham-lo de ativador da posio , ou ento protetor do grupo
carbonila!
Alquilao e acilao de cetonas, via enamina
Por reao da cetona com uma amina secundria se obtm a enamina cuja dupla ligao
bastante rica em eltrons. Pirolidina e piperidina so as aminas mais usadas para este fim.
A segunda etapa da reao abaixo uma acilao: o carbono aclico do segundo reagente
pode facilmente atacar no carbono 2 da enamina (segunda etapa do esquema abaixo).
Forma-se intermediariamente o on imnio que, em seguida, hidrolisa facilmente,
restaurando a funo da cetona.
O

+ H+
- H2O

+
N

O
N

O
C

- Cl-

O
C

Cl

O
C

H2O

H
Pirolidina

Enamina

Ion imnio

-Dicetona

496

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Como a primeira etapa uma reao em equilbrio, a gua liberada durante a formao da
enamina deve ser retirada continuamente, por destilao azeotrpica.
O ponto fraco nesta estratgia , mais uma vez, a insuficincia em regiosseletividade, no
caso de cetona assimtrica, onde duas enaminas diferentes podem ser formadas na primeira
etapa. Um melhoramento, mas no uma soluo perfeita com respeito regiosseletividade,
promete a estabilizao em forma de enolteres (p. 498) que podem ser produzidos mais
seletivamente.
Ao contrrio da acilao de enaminas (= acoplamento com R-COCl), que uma reao
limpa, a alquilao (= acoplamento com R-Cl) mais complicada e afetada com
rendimentos baixos e produtos paralelos. Os motivos sero discutidos mais detalhadamente
na p. 527.
Condensao carbonlica cruzada, entre enamina e um aceitador com grupo carbonila
Enolteres e enaminas (ver pp. 403 e 413, respectivamente) representam as formas clssicas
de se fixar cetonas e aldedos na sua forma enlica. Lembre-se que a atividade metilnica
(= nucleoflica) depende essencialmente da disponibilidade da forma enlica, portanto estes
derivados so bastante ativados para condensaes com aceitadores. O exemplo dado a
seguir usufrui da ativao pela morfolina, uma amina secundria, especialmente adequada
devido alta solubilidade no ambiente 317.
Ateno: aminas primrias no servem para esta finalidade. Em vez da enamina, forma-se
uma base de Schiff cuja acidez em posio fica at inferior da cetona de partida (p.
495)!
A etapa da formao da enamina catalisada por cidos; a posio do equilbrio pode ser
manipulada por destilao azeotrpica da gua liberada nesta etapa.
O

O
O

N
H

Morfolina

CHO

+ H2O

[H+]

Hidrlis e
O

317

P.W.Hickmott, Enamines, Tetrahedron 38 (1982) 1975.

497

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta sntese, porm, no est livre de caminhos paralelos. A penltima estrutura do


esquema acima ilustra o perigo que se corre neste tipo de ativao feita numa cetona: o
outro lado do grupo carbonila pode tambm reagir com um aceitador. Devido conjugao
das duplas-ligaes sua estabilidade mais alta, ento sua reatividade fica abaixo da
enamina da partida, mas ainda acima de uma cetona no-aminada. Portanto, deve-se
acrescentar o componente aceitador em quantidade equimolar enamina.
Outras reaes a partir das enaminas so apresentadas nas pp. 411, 413 e 496.
Alquilao e acilao de cetonas, via enolteres
A ativao do composto carbonlico via enolter muitas vezes o caminho preferido, sendo
melhor do que o caminho via enamina, devido a problemas em regiosseletividade. O
mtodo da vinilao pelo cloreto de trialquilsilila (p. 500), alis, tem que lidar com essas
dificuldades, tambm.
Interessante que os enolteres podem ser obtidos por caminhos diferentes, quer dizer,
existem alternativas ao esquema padro, reao da cetona com um hetrotomo nucleoflico,
O, N ou Si. Estes caminhos sero apresentados a seguir. Alternativa mais recente o
enolter estabilizado pelo fsforo (ver mtodo de Perkow, p. 792).
a) Eliminao de lcool a partir de acetais (mtodo clssico, ver tambm p. 405):

OR
R CH2 CH
OR

0,5% H3PO4
- ROH

OR
R CH CH
Enolter

Acetal

b) Adio nucleoflica de um alcxido em acetileno


A adio de alcxidos em derivados do acetileno fornece o enolato. O lcool que serve
como solvente nesta reao fornece o prton necessrio para formar o enolter 318:
R
R C C

R + RO

OR
C

C
R

+ ROH
- RO-

OR
R CH C
Enolter

O enolter (ver tambm p. 405), uma vez formado, bastante estvel em meio bsico at
neutro. Ele representa um excelente componente metilnico em reaes de condensao,
tanto com outros compostos carbonlicos, quanto com haletos de alquila e haletos de acila.

318

Do ponto de vista do lcool esta reao uma vinilao no oxignio.

498

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Para que servem enolteres?


A utilidade sinttica dos enolteres, tambm chamados de vinilteres, no se restringe
ativao do componente metilnico em condensaes. Eles tambm servem como grupos
protetores para alcois, como pode ser mostrado com o reagente -pirano.
O 3,4-dihidro-2H-pirano (nome trivial: -pirano) pode ser obtido a partir de
tetraidrofurfurillcool (barato), a 300 C no contato cataltico de Al2O3. Ele um enolter
que pode ser alcoxilado com bons rendimentos:

HO

[H+]
R
O
O
lcool protegido

O
-pirano

Esta reao ocorre com bastante facilidade; assim, o -pirano representa um bom grupo
protetor para o grupo hidroxila, seja em alcois primrios, secundrios ou fenlicos,
conforme discutido nos acetais (p. 402). O protetor chamado de "THP", de tetraidropiranil,
estvel em ambiente bsico e pode ser removido por cidos diludos, sob condies
brandas.
Enolter tambm servem como estabilizador da cianidrina (ver p. 406).
Na abordagem da condensao de acilona (p. 465) foi mencionado um mtodo que permite
ampliar esta sntese s condensaes cruzadas: a converso com etilvinilter, levando a um
intermedirio que resiste aos ataques de nuclefilos e bases (Stork, 1971). Lembre-se que a
gua um nuclefilo, tambm; responsvel pela fcil degradao da cianidrina por
hidrlise, sob as condies da condensao de benzona. Justamente isso pode ser evitado,
pelo uso de um enolter.

OH
R CH
CN
Cianidrina
(qualquer)

OC2H5
CH CH2

OC2H5
O CH CH3
R CH

LDA

CN
Cianidrina protegida
(estabilidade do Acetal)

OC2H5

OC2H5

O CH CH3 RX
R C

O CH CH3

CN

R C

CN
H2O / H+

O
R C

Pode-se afirmar que o grupo -OH foi protegido, de maneira eficaz, pela reao com o
enolter. Assim possvel isolar e purificar o intermedirio que demonstra a estabilidade
tpica dos acetais (p. 403).

499

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Atravs da converso com etilvinilter podem ser protegidas cianidrinas de uma grande
variedade de aldedos (exceo: o formaldedo) 319. De maneira segura elas podem ser
desprotonadas por meio de base forte e submetidas ao ataque de carbono eletroflico. Alm
da alquilao mostrada no esquema, pode-se aplicar tambm uma acilao ou uma
condensao com composto carbonlico comum, pois o carbnion um excelente
nuclefilo. Em ltima etapa o acetal e a cianidrina podem ser hidrolisados sob condies
brandas.
Caso se pretenda a condensao com o carbnion proveniente do formaldedo, deve-se dar
preferncia a um outro derivado da cianidrina, dietilaminoacetonitrila,
(C2H5)2N-CH2-CN (observe a diferena ao reagente de Mannich, p. 491!)
Condensao com sililenolter
Um mtodo mais recente para atribuir o papel metilnico a um composto carbonlico a
formao do sililenolter.
A reao do enol (ou enolato) com cloreto de trimetilsilila, reagente sililante mais utilizado,
acontece exclusivamente no oxignio. A formao do sililenolter quantitativa. A
explicao est relacionada, em analogia ao dito na p. 512, s polarizabilidades dos
reagentes: o silcio duro procura o oxignio duro que, por sua vez, menos polarizvel do
que o carbono em posio - quer no enol ou no enolato. Assim, a reao com agente
sililante uma boa alternativa enamina (ver pp. 413 e 491), para a estabilizao da forma
enlica:
Si(CH3)3
O

OH
+ (CH3)3Si

Cl

C C

Enol

Enolter de trimetilsilila

Os mais promissores so os trimetilsililenolteres porque reagem com alta


regioseletividade. Alm disso, o cloreto de trimetilsilila o reagente sililante mais barato e
abundante (ver sntese industrial, p. 807). O grupo silila pode ser removido sob condies
brandas, na presena de cidos de Lewis (neste exemplo: TiCl4).
O
+

Si(CH3)3

C6H5 CH2 C

+ TiCl4
- (CH3)3SiCl

O
C6H5 CH2 CH

TiCl3
O

H2O

OH

C6H5 CH2 CH
68%

319

S. Hnig, Chimia 36 (1982) 1.

500

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Estabilizao de cinaidrinas por silano


Em analogia ao mtodo de estabilizar uma cianidrina via enolter (p. 499), o mesmo efeito
estabilizante se consegue por silanos, de maneira elegante. Assim, temos um mtodo
poderoso para produzir um carbono nucleoflico (carbnion), numa posio que, quando
pensamos ao aldedo de partida, contra sua naturesa: o carbono do grupo carbonila!
Com esta proteo e ativao se abrem caminhos para se obter compostos 1,2-bifuncionais
por reao de condensao mista (as dificuldades inerentes em acessar este tipo de produto
explicado em maiores detalhes na p. 566; a estratgia aplicada "Umpolung", isto ,
transformar o +C do intermedirio, em -C).
O reagente, Me3Si-CN, se obtm facilmente pela reao do cloreto de trimetilsilila e KCN
em solvente polar aprtico, o N-metilpirrolidona. Esse cianeto de trimetilsilila reage com
benzaldedo ou outro aldedo, fornecendo a -trimetilsililoxinitrila, com bom rendimento.
A acidez C-H desta cianidrina protegida no muito alta (pKa em torno de 28), mas pode
ser desprotonada quantitativamente com bases fortes (LDA, dietilamida de ltio, n-BuLi,
etc.). Resulta um carbnion que pode ser submetido alquilao, em geral, a qualquer
condensao com carbono eletroflico.
O

CN

(CH3)3SiCN

Ph

Ph

CH

OSi(CH3)3
-trimetilsililoxinitrila
(cianidrina protegida)

Benzaldedo

CN

[LiN(C2H5)2]

Ph

- H+

C
OSi(CH3)3

Desprotonao quantitativa

CN R1

R1

R2

Ph

(CH3)3SiO

R2

+ H2O
- CN- (CH3)3SiOH

Ph

R1

R2

OH
Benzona

ou
+

+ R

Br

- Br-

CN
Ph

(CH3)3SiO

1) Ph2N.2HF
2) OH-

O
Ph
R
Desoxibenzona
(Cetona)

Aps ter efetuada a etapa da condensao, o composto organo-silcio hidrolisado e o


produto carbonlico liberado. Como o slcio estabelece uma ligao extremamente estvel
com flor, ento a presena de fluoretos facilita a abstrao do grupo protetor de
trimetilsilila (ver tambm pp. 822 e 829).
Por esta estratgia se consegue:
benzonas, a partir dos reagentes benzaldedo e uma cetona,
cetonas, quando o reagente eletroflico for um haleto, R-X.

501

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1,2-dicetonas, Ar-CO-CO-R, derivados da benzila, quando o reagente eletroflico


for um cloreto de cido, R-COX.

6.4.4 Condensao cruzada aps desprotonao quantitativa do pseudocido.


A estratgia no. 4, da lista dada na introduo condensao cruzada (p. 482), prev a
desprotonao quantitativa e rpida, do componente metilnico que tem certa acidez C-H
em posio ao grupo carbonila. Somente no enolato que resulta da reao quantitativa
possvel efetuar uma condensao de maneira segura. A alquilao e acilao de compostos
carbonlicos simples so exemplos perfeitos onde esta estratgia aplicada com sucesso.
Essencial o uso de uma base bastante forte, para desprotonar o enolato de maneira
quantitativa. Neste sentido, podem ser consideradas muito fortes as seguintes bases:

NaNH2 em xileno,
NaH em benzeno,
t-butxido em t-butanol,
LDA em THF.

Todas essas bases so fortes o suficiente, para desprotonar uma cetona simples, cujo pKa
certamente no abaixo de 20 (ver tabela na p. 505 e no anexo 2 deste livro).
Em uma condensao por esta estratgia podemos esperar rendimentos mais altos (de at
70%; pela estratgia de Wittig, p. 495, at mais de 70%), do que nas condensaes feitas
pelos outros caminhos descritos na p. 464.
Exemplo:
Alquilao de uma cetona simtrica (se fosse assimtrica, certamente resultar uma mistura
de produtos, devido formao de dois enolatos diferentes).
O

O
NH2-

O
H2C CH CH2 Cl
- Cl-

H
CH2 CH CH2
55%

Existe uma srie de dificuldades preparativas que reprimem o rendimento desta sntese:
1. Certa quantidade de autocondensao da cetona inevitvel.
2. Alm da monoalquilao tambm ocorre a dialquilao do enolato.
3. A baixa regioseletividade, inerente na cetona, impede o emprego de cetonas
assimtricas - apesar do que foi alegado na p. 457, sobre o controle termodinmico
e/ou cintico da enolizao em cetonas assimtricas.

502

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

So conhecidas tambm as alquilaes de aldedos, steres e nitrilas, sendo afetadas com as


mesmas dificuldades e reaes paralelas.
Condensao de Stobbe
Tambm a condensao de Stobbe funciona somente aps a desprotonao quantitativa do
componente metilnico (pseudo-cido). O pseudo-cido o ster succnico (= composto
1,4-dicarboxila). Ao contrrio dos compostos homlogos, 1,3-dicarboxilas (p. 505), este
no tem um grupo metileno duplamente ativado, consequentemente sua acidez C-H
continua bastante baixa. Portanto, deve-se usar uma base muito forte (por exemplo, NaH,
Ph3C- Na+ ou LDA).
O procedimento requer o uso de quantidades estequiomtricas de todos os participantes,
inclusive a base. O componente 1, que tem o papel do pseudo-cido tratado na primeira
etapa com a base, acrescentando a base aos poucos mas no muito devagar, para formar o
enolato. Sob controle de um indicador especial se consegue acertar o ponto de equivalncia
desta reao cido-base.
Na segunda etapa o composto 2 cujo papel componente carbonlico gotejado nesta
mistura at completar a reao.
Uma falta de base nesta condensao provocar a auto-condensao do composto 1. Isto ,
uma parte funciona como componente metilnico, outra parte como componente
carbonlico. Um excesso de base provocar uma condensao do composto 2 com outras
molculas da mesma espcie, pela mesma razo. No caso ideal se aplica a base (no
exemplo a seguir o t-butxido) em quantidades adequadas para retirar um prton em cada
ster succnico; uma segunda desprotonao do nion no acontece por ser muito menos
cido.
Essa sntese funciona porque a base carbanide que resulta da primeira etapa, no tem fora
e velocidade suficiente para desprotonar o composto 2.
COOEt
CH2

COOEt
(CH3)3CO- K+

CH2

R2C O

CH
CH2

COOEt
ster succnico
(componente metilnico)

Base

EtO C

1)

+
CR2 H / H2O

CH2
COO-

CR2

CH2
2)

C
OEt

COOH
C

CR2

O-

H2C

1)

COOEt

CH CR2

COOEt
Enolato
quantitativo

COOEt

COOH

O
Lactona
R2C

CH CH2 COOH

cido ,-insaturado

- CO2
2)

COOH
R2C

C
CH3

503

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na ltima etapa deste exemplo surge a dvida de qual dos grupos carboxilas seria
descarboxilado. Porm, observa-se apenas um produto aquele onde se forma o cido ,insaturado. Isto se deve ao fato de que no estado de transio da descarboxilao o grupo
abandonador est em conjugao com a dupla ligao. Assim, o CO2 pode sair com mais
facilidade, provavelmente em forma de radical, que neste caso estabilizado pela posio
allica.
Sntese de Reformatzky
Esta sntese (ver tambm p. 394) encaixa neste captulo porque numa etapa preliminar o
ster -bromado transformado quantitativamente numa espcie carbanide. Somente
depois acrescentado o componente aceitador, geralmente um aldedo.

ster -bromado + composto carbonlico + zinco -hidroxister

Br

CH2 COOCH3

Zn

[ Br Zn

CH2 COOCH3 ]

ZnBr + CH2 COOCH3


quantitativo!

O-

O
R C

+ CH2 COOCH3

R C CH2 COOCH3
H

[ H3O+ ]

OH
R C CH2 COOH
H
- H2O

R CH CH COOH

O produto primrio, um -hidroxister, pode ser facilmente desidratado e hidrolisado para o


cido , -insaturado.
O papel do zinco nesta reao foi a inverso da polarizao no substrato -bromado 320.
Este termo se refere polarizao do carbono que tem + no substrato e - aps a reao
com o metal. A reao com o Zn bastante rpida. Isso decissivo para o sucesso desta
sntese porque uma metalao, se fosse lenta, levaria ao produto de autocondensao do
ster -bromado.
Outras snteses que aproveitam do efeito de "Umpolung" so quase todas as reaes
organometlicas especialmente aquelas com metais muito eletropositivos (preparo do
reagente de Grignard: R-X + Mg R-MgX). Uma outra sntese onde ocorre a inverso
+
C -C, onde o carbono do grupo carbonila torna-se um snton carbaninico a
condensao de acilona, apresentada na p. 465.

320

D. Seebach, Chimia 34 (1980) 185.

504

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

6.5

Pseudo-cidos com grupo metileno duplamente ativado

6.5.1

As particularidades dos compostos 1,3-dicarbonlicos

Uma reatividade especial se espera de compostos com grupo metileno que tem dois
vizinhos retiradores de eltrons. Nestes casos a acidez C-H fica elevada, pois a carga
negativa da base conjugada pode ser distribuda, atravs de mesomeria, entre os dois
vizinhos.
Especialmente as condensaes, tambm conhecidas como condensaes de Knoevenagel
(p. 513), aproveitam da elevada acidez destes compostos e de sua reatividade especial. Para
uma vista geral dos compostos orgnicos e sua acidez, recorra o anexo 2 deste livro, p. 905.
Os seguintes trs efeitos contribuem para a sua reatividade:
1. O grupo metileno em posio (= posio 2) torna-se muito mais cido ainda
quando estiver presente um segundo retirador de eltrons em posio 3. O seu valor
pKa cai em aproximadamente 10 unidades, em comparao com o composto com
apenas um retirador de eltrons (geralmente um grupo carbonila).
2. A troca entre a forma ceto e enlica acelerada.
3. A forma enlica est sendo favorecida, podendo at prevalecer no equilbrio com a
forma ceto.
A seguinte tabela deve esclarecer os pontos 1 e 2 321. Os compostos simples ativados so
comparados com duplos ativados, em termos das suas constantes de acidez e de velocidades
de desprotonao.

EWG C

k1
k -1

EWG C

+ H+

Ka =

k1
k -1

EWG = Electron Withdrawing Group


= Retirador de etrons

Tabela 26.
Acidez e velocidade prtica de compostos com um e dois grupos
retiradores de eltrons (EWG).
Composto
pKa
k1 (s-1)
H2C(NO2)2
Dinitrometano
4
8,3 10-1
H2C(COCH3)2
Acetilacetona
8,8 1,7 10-2
H3C-NO2
Nitrometano
10,2 4,3 10-8
H3CCO-CH2-COOC2H5 Acetoacetato de etila
10,7 1,2 10-3
H2C(CN)2
Dinitrila do cido malnico
12
1,5 10-2
321

Os valores destas tabelas foram aceitos de Peter Sykes, A Guidebook to Mechanisms in Organic
Chemistry. 5th Ed., Longman, London 1982.

505

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2C(COOC2H5)2
H3C-CO-CH3

Dietilmalonato
Acetona

2,5 10-5
4,7 10-10

13,3
20

Todos esses compostos (menos a acetona) podem ser desprotonados, quase


quantitativamente, por bases comumente existentes em ambiente aquoso (isto , os
hidrxidos solveis dos metais no-nobres). Lembre-se do pKa da gua (= cido do OH-)
15. Sendo assim, no caso do acetoacetato de etila temos o equilbrio:

O
H3C

O
CH2

OEt

+ OH-

K
H3C

O
CH

OEt

+ H2O
,

onde

K (acetoacetato) 1010,7
K= a
= 15 2 104 .
K a (gua )
10
Sobre a seleo da base a ser usada para a desprotonao do composto 1,3-dicarbonila, ver
p. 515.
Pode-se ainda ver que no apenas o grupo carbonila pode ativar o grupo metileno, mas
tambm outros grupos retiradores, tais como ciano e nitro; menos pronunciado o efeito
EWG dos halognios (ver mecanismo da reao halofrmio, na p. 424); at mesmo
sistemas aromticos que transferem o efeito dos seus eltrons para a posio benzlica,
agem neste sentido.
Aparncia da forma enlica em compostos duplamente ativados
O terceio efeito citado acima (p. 505) que trata da importncia da forma enlica, acha sua
explicao no fato de que um estado cclico do enol est sendo estabilizado por uma ligao
de hidrognio intramolecular:

H
O

CH2

C
CH
Forma enlica do
composto 1,3-dicarbonila

O deslocamento do equilbrio termodinmico a favor do enol pode ser verificado nos


seguintes valores:

506

A. Isenmann

Tabela 27.
Composto

Princpios da Sntese Orgnica

Porcentagem da forma enlica, sem a presena de solventes


% enol (na fase lquida)

H3C-CO-CH3

Acetona

1,5 10-4

H2C(COOC2H5)2

Dietilmalonato

7,7 10-3

NC-CH2-COOC2H5

Cianoacetato de etila

2,5 10-1

C6H10O

Ciclohexanona

H3CCO-CH2-COOC2H5 Acetoacetato de etila

7,5
30,0

H3CCO-CH(C6H5)-COOC2H5
H2C(COCH3)2

1,2

Acetilacetona

C6H5CO-CH2-COCH3 Fenilacetilacetona

76,4
89,2

O teor da forma enlica depende da temperatura e principalmente do solvente. Observa-se a


estabilizao da forma enlica por solventes de carter apolar. No exemplo da acetilacetona
sejam ilustrados os efeitos do solvente (embora que, em muitas condensaes, prefere-se
trabalhar sem solvente adicional; os prprios componentes da condensao so lquidos e
devem ser usados em concentraes mais altas possveis, para maximizar o rendimento).
Tabela 28.
Solvente

Estabilizao da forma enlica por solventes.


% enol

15

H2O

58

CH3CN
sem solvente, em fase lquida

80
92

C6H14
sem solvente, em fase gasosa

92

Compostos bis-ativados que tm relevncia na sntese por condensao


N C

CH2 C N

Dinitrila do cido malnico

507

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
C2H5 O C

CH2 C N

O
C2H5 O C

O
CH2 C OC2H5

C6H5 CH2 C N
O
H3C

O
H3C

CH3

C CH2 C OC2H5
O

(RO)2P

Dietilmalonato (malonato de dietila)


Cianeto de benzila

C CH2 C

Nitriloacetato de etila

O
CH2 C OR

Acetilacetona

Acetoacetato de etila

ster do cido fosfnico

O ltimo composto da lista de elevado interesse: a condensao dos dois hidrognios no


grupo metileno funciona especialmente bem, com uma grande variedade de compostos
carbonlicos, levando a um acoplamento sob formao de um dupla-ligao C=C. Esta
reao conhecida como Horner-Emmons, uma variao da famosa reao de Wittig. Ela
discutida na p. 783.
Esses compostos, ao serem empregados em condensaes, sempre representam o
componente pseudo-cido. O primeiro produto de condensao um composto com grupo
hidroxila em posio 2. Mais caracterstico ainda e na maioria dos casos o produto
desejado, a dupla-condensao com o componente carbonlico, seguindo o esquema:

C O + H2C

retirador 1 [base]
retirador 2

retirador 1
HO C

CH
retirador 2

- H2O

retirador 1
C

C
retirador 2

Este comportamente pode ser comparado com a j discutida condensao aldlica, onde
sob catlise cida o aldol no pude ser isolado, mas logo perdeu gua formando um
composto carbonilado ,-insturado (ver p. 455). Porm, tem-se certas diferenas s
condensaes discutidas aqui:
1) A condensao de Knoevenagel uma condensao mista, portanto o espectro de
produtos acessveis muito mais amplo.
2) A escolha do catalisador mais sutil na condensao de Knoevenagel: enquanto na
condensao aldlica se usa qualquer cido de Brnsted, a reao de Knoevenagel

508

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

anda sob condies especialmente brandas usando catalisadores bsicas. tais como
acetato de amnio, -alanina, piridina ou piperidina 322.
Por causa de reaes consecutivas interessantes sejam apresentadas as trs snteses a seguir;
elas se encaixam perfeitamente nesta classe de ativao, enquanto o eletrfilo (essa
denominao mais coerente do que "componente carbonlico", neste caso) de natureza
diferenciada.
ster - um grupo retirador de eltrons especial
Entre todos os grupos retiradores de eltrons (EWG) um significado especial pode ser
atribudo ao grupo COOR. O reagente metilnico contendo o grupo ster pode ser, nos
casos mais simples, um -cetoster ou um dister do cido malnico. Aps terminar a
condensao com outro reagente carbonlico o produto um novo ster que em seguida
pode ser hidrolisado. Resulta ento o grupo cido carboxlico que sofre facilmente
degradao: basta aquecer a cerca de 120C e o composto perde CO2. Esta descarboxilao
(apresentada mais detalhadamente na p. 513; no confundir com descarbonilao da p. 489)
pode ser vista como pirlise ou eliminao cis (p. 147). Do ponto de vista preparativo o
agrupamento ster, no esquema a seguir em negrito, somente tem o papel de ativador. Isto
o oposto de um grupo protetor. Podemos observar que o grupo ster somente serve para
definir quem age como componente metilnico, mas no faz parte do produto final. Isto
uma importante estratgia dentre as condensaes mistas.
O
H3C

CH2

+ base
OEt

O
H3C

CH

OEt

H3C

1 : 1
O
H3C

CH
O

R
C

OH

CH
O

Hidrlise
H2O/H+

O
H3C

OEt

CH
O

R
C

OH

- CO2

H3C

C
OEt

R
CH2

OH

OH

OH

Note-se que o cido carboxlico livre geralmente no pode ser usado no sentido de ativador
(exceo ver p. 513), j que o catalisador bsico aplicado na primeira etapa o desprotona
imediatamente. Desta forma o catalisador se perde e o grupo carboxilato formado no tem
mais o poder de retirador de eltrons.

322

G. Jones, Org.Reactions 15 (1967) 204.

509

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes tpicas dos compostos com grupo metileno duplamente ativado


Especialmente a alquilao e a acilao da posio em compostos carbonlicos
(componente metilnico) so estratgias de suma importncia, na confeco do esqueleto
carbnico da molcula alvo. Por isso, estas reaes sejam referidas em primeiro lugar.
+

R Cl

O
C C

R COCl

Enolato

C C

C C C

Cl-

R + Cl-

Ambas as reaes, com haletos de alquila e haletos de acila, respectivamente, somente


funcionam quando o enolato for preparado quantitativamente. Por isso so usados
geralmente compostos com grupo metileno duplamente ativado. Se isso no for
estabelecido temos que contar com uma srie de produtos paralelos, conforme ilustrado a
seguir.
1. Alquilao em posio ao grupo carbonila
O carbono em posio ao grupo carbonila tem uma polarizao natural negativa. Isto se
deve segunda frmula de mesomeria do enolato, no esquema a seguir. Podemos ento
pensar em uma reao nesta posio com um carbono positivado, por exemplo, um haleto
de alquila.
O
O
R

Base

O
R

O
R

R
CH

R
no funciona!

Pelos seguintes motivos esta sintese no funciona:


1) O enolato do substrato pode reagir com outra molcula igual, fornecendo o produto da
autocondensao, em vez do desejado produto alquilado.
2) O equilbrio da forma enlica (ou enolato) em compostos carbonlicos simples fica ao
lado esquerdo (= ceto ou aldo) - alm do mais a enolizao uma reao lenta. Portanto
deve-se adicionar um catalisador - de preferncia uma base. A nucleofilia desta base,
porm, pode provocar a formao de produtos paralelos (por exemplo, teres, ver
sntese de Williamson, p. 136)

510

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

3) O produto desta reao pode se alquilado mais uma vez, sua reatividade comparvel
do substrato.
4) Cetonas geralmente dispem de hidrognios cidos em ambos os lados do grupo
carbonila. Em casos de cetonas assimtricas isto leva a uma mistura de produtos.
Uma soluo razovel a dupla ativao do substrato, na maioria dos casos prticos
efetuada pelo grupo de ster, em posio . Assim, a posio torna-se cida o suficiente
(excluso do motivo No. 1, da lista negativa) para ser desprotonada rapida e facilmente,
usando, por exemplo, alcxidos. Assim, forma-se quantitativamente o enolato (excluso do
motivo No. 2). De maneira mais vantajosa e limpa o enolato se produz numa etapa
preliminar; sobras de base podem ser removidas da mistura (excluso do motivo No. 3),
antes de acrescentar o haleto de alquila.
Ateno: uma reao anloga com haleto aromtico, Ar-X, isto , uma arilao do grupo
metileno desprotonado, no funciona . Explicao: ver Questo 10, p. 543.
O
O
O
R
Br
EtO
EtO2C
EtO2C
EtO2C
R
R
R
quant.
R
R
R
R
2a etapa

1a etapa

Hidrlise

O
EtO2C
R

1) OH- / H2O

2) H+

H
O

R
R

- CO2

R
R

R
R

Da mesma maneira funciona a condensao com o ster do cido malnico:

COOEt
R X

+ CH2

[ C2H5O Na ]

COOEt

COOEt
R CH
COOEt

Hidrlise e
Descarboxilao

1) H+ / H2O
2) : - CO2

R CH2 COOH

Maloato de dietil
Em uma primeira etapa o malonato deve ser desprotonado quantitativamente. Isto muito
fcil por causa da alta acidez do grupo metileno. Porm, excesso de base (neste caso o
etxido) devem ser evitados, para no provocar a perda de reagente por reaes paralelas
(sntese de ter segundo Williamson, ver p. 136).
A saponificao do ster pode ser feita em ambiente cido ou bsico. A descarboxilao do
cido carboxlico livre, porm, mais vivel em ambiente cido. Forma-se um cido
carboxlico cuja reduo com LiAlH4 e tratamento com SOCl2 fornece um haleto onde a

511

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

cadeia carbnica foi aumentada por dois tomos de carbono, em comparao ao material de
partida.
Regiosseletividade do carbono nucleoflico
Essa considerao no tem restrio aos compostos metilnicos duplamente ativados, mas
tambm vale para compostos com somente um grupo carbonila.
Na alquilao descrita acima temos que lidar com o fato de que o enolato um nion
bidentado. Este carter ambidente faz com que a condensao, entre o enolato e um
composto com carbono eletroflico, nem sempre fornea uma nova ligao C-C. Pode
ocorrer uma reao no oxignio, tambm. O conceito que explica as propores com que se
formam os produtos mais uma vez a polarizabilidade dos reagentes, como j foi elucidado
em outros compostos bidentados (CN, NO2, NO, DMSO; p. 44). Em solvente aprtico
observa-se uma dureza diferenciada dos seguintes reagentes eletroflicos R-X (em
parnteses j indicada a porcentagem do produto O-alquilado a partir do propiofenolato, um
enolato bastante estabilizado; a alquilao foi feita em HMPT 323, solvente polar aprtico, e
se refere ao esquema a seguir):
R-I (15%) < R-Br (40%) < R-Cl (67%) < R-OTs (85%).
macio ...................................................................duro
Os haletos de alquila devem ter carbono primrio ou no mximo secundrio. A reao em si
uma SN2 (ver p. 17). Resumindo pode-se afirmar que na maioria dos casos no se observa
a O-alquilao, mas sim, a condensao no carbono .
OC

O
C

duro
macio
+ R

CH2 OTs

duro

O CH2 R
C C

+ R

CH2 I

macio

O
R CH2 C

323

Valores adaptados de Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, VEB Berlin 1988, p.182.


Esta obra altamente recomendada porque acompanha o qumico preparativo nas suas tarefas dirias, de
laboratrio. Existe na segunda edio, traduzida para o Portugus:
H.G.O.Becker, W.Berger, G.Domschke, Organikum - Qumica orgnica experimental, Fundao Calouste
Gulbenkian, Lisboa 1997.

512

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O conceito macio-duro aplicado aqui corresponde plenamente teoria dos orbitais de


fronteira (ver p. 207 com notas de rodap; nota de rodap na p. 45). Centros duros reagem
de preferncia sob controle de carga, enquanto centros macios reagem sob controle dos
orbitais.
2. Condensao clssica de Knoevenagel
Esta condensao funciona com o ster do cido malnico, o malonato de dietila. A reao
requer uma catlise por cidos ou bases fracos, para estabelecer condies mais suaves
possvel. Assim, estabelecem-se condies de controle cintico, isto , a reao mais rpida
entre as possveis reaes paralelas favorecida. Neste caso a reao mais rpida a
enolizao do malonato; reaes tais como a autocondensao do componente carbonlico
fica em segunda linha. Esta ltima possibilidade, o perigo da autocondensao, no se d
no exemplo a seguir, porque o aldedo aromtico no tem H em posio :
COOC2H5
C6H5 CHO + H2C
COOC2H5
COOC2H5
C6H5 CH C
COOC2H5

[ H+ ]

[Base suave]

- H2O

COOC2H5
C6H5 CH C
COOC2H5
COOH

C6H5 CH C
COOH

- CO2

C6H5 CH CH COOH
cido cinmico

Neste exemplo pode-se verificar que cidos 1,3-dicarboxlicos (e tambm -cetocidos)


desprendem facilmente CO2. A etapa da descarboxilao, descrita na p. 462 como "quebra
de cetona", pode ser efetuada por temperaturas levemente elevadas. Seu significado para o
planejamento de sntese, ver p. 509; outras descarboxilaes (do ster acil-malnico, quebra
cetnica de -cetoster,...) ver as pp. 503, 516, 471, 472, 472, 473, 523, 555, 462, 511, 514.
Para a condensao clssica de Knoevenagel, quando for planejada com descarboxilao
logo a seguir, existe uma maneira elegante de dispensar a etapa da hidrlise, por sua vez
essencial para desprender o CO2 a partir do ster. O fato de o catalisador da primeira etapa
ser bastante suave e especfico permite o emprego do cido malnico livre, em vez do seu
ster! Assim, esta sntese pode ser feita em uma s etapa (one-pot-reaction). Note-se que
esse atalho somente possvel, devido seleo de uma "base" especial, sendo catalisador
da enolizao do cido malnico livre (lembre-se que, ao desprotonar o cido carboxlico, o
grupo -COO- praticamente perde todas as suas qualidades como retirador de eltrons; ento
o composto metilnico deixa de ser "duplamente ativado").
De maneira anloga funciona a condensao entre acetilacetato de etila ou cianacetato de
etila (em vez do ster malnico) e aldedos. O cianacetato de etila obtido atravs da
reao de clorocetato de etila com cianeto de sdio.

513

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5
+ H2C

R CHO

R CH C

R CH C

- H2O

C N

COOC2H5

COOC2H5

[Base suave]

CN

COOH

[ H+ ]

R CH C

- CO2

C N

CN

R CH CH C N
Nitrila ,-insaturada

3. Acilao de compostos duplamente ativados


Exemplos para a alquilao de compostos com grupo metileno duplamente ativado j
encontramos na p. 510 e na sntese de Stetter (p. 464). Essencial para um bom rendimento
foi a desprotonao quantitativa do componente metilnico numa etapa prvia. Isto se
consegue, em caso de pseudo-cidos duplamente ativados, com uma base de fora mdia;
no exemplo da sntese de Stetter foi usado etxido para este fim. Caso o pseudo-cido no
for duplamente ativado, ento a base deve ser consideravelmente mais forte (ver exemplo
na p. 502).
Aqui seja referida a possibilidade de acilar o nion do composto metilnico - em toda
analogia alquilao. O exemplo seja o dister do cido malnico, ento claramente um
pseudo-cido duplamente ativado. A primeira etapa mais uma vez a desprotonao
completa do malonato que se consegue com um alcxido. Em seguida acresecenta-se o
cloreto de acila que condensa rapida e completamente.
Interessante no produto desta reao so os dois grupos de ster, ambas em posio ao
grupo de cetona. Isto significa, aps a sua hidrlise para grupos cidos carboxlicos, que
ambas podem ser abandonadas em forma de CO2. Ou seja, duas vezes pode ser efetuada a
"quebra de cetona" (p. 462).
COOR
CH2

RO- Na+

COOR

Maloato

1) H+ / H2O
2) : - CO2

COOR

COOR

CH

CH

C
OR

O COOR

C6H5 COCl

C6H5 C CH

- Cl-

COOR

OR

Enolato, quantitativo

O
C6H5 C CH2

COOH

- CO2

O
C6H5 C CH3
Metilcetona

Do ponto de vista do cloreto de acila, a condensao do ster malnico levou a um


alargamento por apenas um carbono (em negrito).

514

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A tendncia atual na sntese orgnica a diminuio de etapas de baixo "rendimento


atmico", onde for possvel. O que significa isso? Dos reagentes que se empregam numa
sntese devem permanecer, se for possvel, todos os tomos no produto. Em termos de
rendimento atmico esta sntese certamente um pssimo exemplo: no s as duas partes
alcolicas R-OH se perdem, mas tambm e irreversivelmente, dois carbonos em forma de
gs carbnico. Considerando tambm a problemtica do efeito estufa, promovido pelo CO2,
esta sntese pouca favorvel e certamente ficar restrita pequena escala.
Todavia, o benefcio estrutural desta sntese evidente: acrescentou-se um grupo metila,
sob reduo do carbono carboxlico a um grupo carbonila. Isto o resultado inverso da
reao halofrmio, ver p. 424.
Como mostrado vrias vezes, o carbnion do malonato estabilizado por mesomeria. A
forte participao da segunda frmula de ressonncia desta mesomeria tem tambm como
consequncia a acilao no oxignio. Esta reao, muitas vezes indesejada, especialmente
pronunciada na presena de piridina.
A acilao de steres do cido malnico representa uma alternativa preparativa, para a
sntese de cetonas via reagente organo-cdmio (ver p. 440).
Por analogia, a acilao do acetoacetato de etila (e tambm da acetilacetona, conforme
discutido a seguir) fornece a -dicetona.
Acilao de compostos 1,3-dicarbonilados
O

O
OEt

Acetilacetona ("acac")

Acetilacetato de etila

EtO

O
OEt

Dietilster do cido malnico

Esta sntese de alto valor preparativo porque leva a novos compostos 1,3-dicarbonilas que
so assimtricos. Ocorre via condensao entre o ster malnico e um derivado ativado do
cido carboxlico, seguido por descarboxilao. A diferena entre essa e as condensaes
apresentadas acima somente a natureza do aceitador (componente eletroflico), onde o
grupo retirador de eltrons tem um NOX mais alto.
O catalisador preferido o hidrxido de magnsio, Mg(OH)2, que confere a
regioseletividade correta a esta condensao. Isto requer uma explicao mais detalhada.
Ao desprotonar o ster malnico (ou a acetilacetona) o nion no se afasta muito do ction
proveniente da base. Caso este ction tiver valncias para estabilizar o nion em forma de
um ligante quelato, um complexo entre o metal e dois oxignios iria se formar, isto , um
complexo entre um cido duro e duas bases duras. O nion, por sua vez, no s tem centros
bsicos duros, mas tambm um centro mole: o carbono negativado do enolato. Este, por
ficar no-complexado, pode ser acessado pelo componente carbonlico nesta condensao.
O cloreto de cido, componente carbonlico, acrescentado aos poucos atravs do funil de
adio.

515

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nu- duro
E+ duro
O-

O
R COCl

OEt

Componente eletroflico
Nu- macio
Componente metilnico
Em caso de o catalisador ser NaOH ou KOH, mas tambm Ba(OH)2, o contra-on Na+,
K+ ou Ba2+ e a complexao do enolato fica ausente; da o cloreto do cido se liga
preferencialmente ao oxignio negativado, com a consequncia que a condensao
intencionada falhou. Por outro lado, o Mg2+ complexa e bloqueia os oxignios que
representam as bases duras. O componente carbonlico somente pode se ligar ao carbono
negativado bem no sentido das condensaes discutidas neste captulo.
A diferena em regiosseletividade seja ilustrado no exemplo do acetilacetato de etila:
O

Na+ O-

C
Cl

OEt
Transmetalao

OEt

+ Mg2+

- Na+
O

Mg
O

Produto O-acilado

R C

OEt

Cl

OEt
Complexo quelato

R
O
Produto O-acilado

1. Hidrlise
2. Descarboxil.

Caso o composto duplamente ativado seja acetilacetona, a etapa da descarboxilao


naturalmente impedida (ver questo 13, na p. 539).
Sntese do ster glicdico, segundo Darzens
Esta sntese certamente uma reao extraordinria, porm encaixa neste captulo porque o
material de partida representa um composto com grupo metileno duplamente ativado que
pode ser desprotonado com facilidade.
Como j apresentado na p. 224, os epxidos em geral so muito valiosos na sntese
orgnica, uma vez que so bastante reativos (reagem principalmente com nuclefilos;

516

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

fazem polimerizaes) e tambm devido a sua estrutura 1,2-bifuncional. Por exemplo, a


substncia bioativa etanolamina, H2N-CH2-CH2-OH, cuja estrutura tem um lcool e uma
amina em posio 2, pode ser feita a partir de xido de etileno. Portanto, os epxidos so
considerados, junto com os cidos -halogenados, como mais importantes sntons 1,2bifuncionais (ver nota de rodap na p. 389).
Pelos mesmos motivos, um epxido que tem um grupo de ster em posio , isto , um
ster glicdico, um composto intermedirio importante:

R
H

C CH COOCH3
1
O2
ster glicdico

H duas possibilidades:
1. Quebrando as duas ligaes C-O do epxido revela o acesso pelo ster ,-insaturado +
oxignio. Como ser discutido mais detalhadamente no cap. 6.6.1, essa dupla-ligao C=C
(= sistema Michael) reage de preferncia com nuclefilos, portanto o oxignio
providenciado pela mistura H2O2 + base HOO- (enquanto as epoxidaes que foram
apresentadas na p. 224 funcionam com oxignio eletroflico).
2. Quebrando uma ligao C-O e uma C-C do epxido revela um composto carbonlico
mais um carbeno em posio do ster. Mesmo se a reao no percorre o estado de
carbeno livre, a reao representa uma insero na ligao C=O (compare as pp. 158, 220 e
880), em um carbeno latente. Esta sntese conhecida como reao de Darzens e funciona
com

ster -clorado + alcxido (= base) + aldedo .


Segundo as regras de Baldwin (p. 475) essa ciclizao favorvel (3-exo-tet):

517

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Desprotonao
quantitativa

Cl

CH2 COOCH3

+ CH3O- CH3OH

R C

Cl

CH COOCH3

H2O / OH-

C CH COOCH3
H
O

- Cl

Cl

R
H

Carbeno latente

CH COOCH3

H+

C CH COOH
O

ster glicdico
R
H

CH
O

C O

- CO2

H O

OH

O
R CH2 C
H

Enol

Uma das possveis reaes consecutivas do ster glicdico j foi includo no esquema
acima: a saponificao seguida pela descarboxilao ("quebra de cetona", ver p. 462). O
resultado desta sntese um enol que tautomeriza para o aldedo. Neste reconhecemos a
prolongao da cadeia carbnica, em comparao ao aldedo de partida, por um grupo
metileno.
Observao: as reatividades discutidas nesta sntese tm certa semelhana com as
discutidas na p. 220.

6.6

O sistema Michael

Denomina-se sistema Michael quando uma dupla-ligao C=C est em conjugao com
uma ligao mltipla C=X ou CX altamente polarizada (isto , um grupo carbonila,
carboxila ou nitrila).
Reatividade:
Dentro dos compostos carbonlicos, os , -insaturados (unidade estrutural C=C-C=O) tm
um papel especial. Trata-se de um sistema de duplas ligaes conjugadas, ento devem ser
consideradas as paricularidades do efeito M (ver p. 318) que se propaga atravs dos
eltrons deste sistema. A distribuio das polarizaes neste sistema + - + -...,
um exemplo do princpio vinlogo, segundo o qual certa polarizao (ou reatividade) se
propaga de maneira ondular ao longo de grupos vinilas (= duplas ligaes conjugadas), ver
grfico na p. 318.
Uma molcula com a estrutura C=C-C=O e as devidas polarizaes so dadas no seguinte
esquema, j incluindo sua reatividade frente nuclefilos. Em princpio, o nuclefilo tem
duas possibilidades de atacar, onde

518

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

o caminho 1 referido como sentido "normal", "direto", ou "adio nucleoflica


1,2";
o caminho 2 representa o sentido "Michael", "conjugado", "vinlogo" ou "adio
nucleoflica 1,4".

+ +

NuDeste quadro conclumos que existe mais um carbono positivado, alm do carbono do
grupo carbonila: o carbono em posio . No primeiro olhar essa polarizao parece
estranha, j que o carbono faz parte de uma dupla ligao da qual ns esperamos uma
densidade eletrnica elevada (ver item 2.1) 324. Mas sua reatividade frente nuclefilos to
pronunciada que nos temos que liberar-nos da impresso que qualquer dupla-ligao C=C
seja rica em eltrons. Realmente, o nuclefilo consegue adicionar-se neste carbono com
bastante facilidade.
A carga negativa que se forma intermediariamente em posio pode ser deslocalizada por
mesomeria, conforme indicado a seguir:

Nu

O
-

Nu

Nu

H+

H
Nu

O
C

Os compostos carbonlicos ,-insaturados que reagem neste sentido se chamam sistemas


Michael e a reao a adio de Michael (1887) 325.

6.6.1

Adies nucleoflicas no sistema Michael

O caso especial da adio de alilsilanos e vinilsilanos ser apresentado no captulo dos


organossilanos (ver p. 820).
Adio de HBr
O prprio reagente, HBr, indica que esta reao ocorre sob catlise cida. Pode-se afirmar
ento que a adio Michael no s acontece em ambiente bsico (que o caso geral), mas
tambm possvel em meio cido.

324

Por esta razo nos no podemos representar o orbital desta molcula por duas "bananas", uma em cima e
outra em baixo do plano atmico, de acordo com a imagem clssica para olefinas com dupla-ligao C=C
isolada.
325
Arthur Michael era americano, portanto pronuncie Maicl.

519

A. Isenmann

O
C

Princpios da Sntese Orgnica

+ H+

C C

OH

OH
C C C

C C C
+ Br-

+ Br-

OH
C

OH

C C

Br

C C

C C C

Br

Br

A primeira etapa a adio reversvel de H+ no oxignio do grupo carbonila. Resulta um


ction que pode ser atacado pelo brometo nas duas posies indicadas (ver tambm questo
16 do cap. 5). Cada uma das adies de HBr de carter reversvel. Porm, a entrada do
brometo em posio favorecida porque existe um equilbrio subsequente que fica
deslocado para o lado direito. Assim, a adio do brometo em posio o produto
principal da reao. Em resumo, a funo carbonila tem apenas o papel de orientador, mas
no participa da reao.
Reao com reagente de Grignard

1) R MgX
2) H2O

OH

C C C
R

"normal"

C C C
R

R
1) R2CuLi
2) H2O

R H

O
sentido de Michael

R C C C
R

Esta reao mostra claramente duas caractersticas dos compostos carbonlicos , insaturados:
1. A adio normal e a adio de Michael so concorrentes, muitas vezes tm-se
reatividades comparveis.
2. O carbono positivado em posio representa um centro macio enquanto o
carbono do grupo carbonila um centro eletroflico mais duro (para a definio
de duro e macio segundo Pearson, recorra s pp. 40 e 685).

520

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com a escolha certa da parte metlica do reagente de Grignard possvel direcionar o


produto de prevalncia: a reao de Michael requer um reagente organometlico macio
porque o carbono um centro macio 326.
O reagente de Grignard com magnsio um reagente duro, igual ao composto R-Li, ento
ataca preferencialmente o carbono do grupo carbonila (duro). Existe uma tcnica
incrivelmente simples de converter o carter duro do organometlico em um nuclefilo
macio: basta a presena de sais de Cu(I), sem necessidade de produzir e isolar o composto
organometlico misto. O carbnion se desenvolve in situ para um centro bsico macio.
Por isso se obtm bons resultados da adio de Michael com reagente organo-cuproso,
tambm chamado reagente de Corey-House (ver p. 750). Sua preparao fcil e de alto
rendimento, pela transmetalao ou metatese, como descrita a seguir (ver tambm p. 700).
Atualmente, em muitas reaes clssicas o reagente organo-magnsio reposto por este
reagente organo-cuproso:
R X

Li
- LiX
Inverso da
polarizao

R Li
(duro)

CuX
Transmetalao

R2 CuLi
Ltio-dialquil-cobre
Reagente de Corey-House
(mole)

Um outro exemplo reacional, onde a polarizabilidade de nuclefilo e eletrfilo determina a


regiosseletividade, apresentado na p. 515.
A regiosseletividade depende ento das naturezas de ambos os participantes, do substrato
com estrutura C=C-C=O e do atacante organometlico. Alm disso, existem critrios para a
reatividade que somente so relacionados estrutura do composto carbonlico , insaturado. O produto tpico para compostos carbonlicos simples (caminho 1, no esquema
acima) se obtm preferencialmente quando o grupo R muito volumoso e R um
hidrognio (= aldedo). O produto 2 o principal quando R= H e R = alquila, alcxido
(isto , cetona ou ster).

326

Em um conceito mais moderno dos orbitais de fronteira o HOMO foi substitudo pelo FERMO (Frontier
Effective-for Reaction Molecular Orbital), com a vantagem de descrever a forma, direo e tamanho dos
HOMOs, em cada um dos centros nucleoflicos, em nions bidentados. O enolato, sem dvida, um nion
bidentado que tem dois stios reativos - o oxignio e o carbono em posio . claro que o conceito de
HOMO (inventado por Fukui, ver tambm p. 207) no adequado para diferenciar entre as reatividades
diferenciadas dentro da mesma molcula, visto que somente existe um nico HOMO a cada molcula. Ao
invs deste, podem-se criar tantos FERMOs que precisam, para explicar as diferentes reatividades dos stios,
predizer ngulos de novas ligaes (sejam covalentes ou coordenativas, quer dizer, complexos metlicos) e
at distncias de novas ligaes que resultam da reao, neste caso, entre o composto carbonlico e o reagente
organometlico.
Artigo original: R.R.Silva, J.M.Santos, T.C.Ramalho, J.D.Figueroa, Concerning the FERMO concept and
Pearsons HSAB principle, J.Braz.Chem.Soc. 17 (2006) 223-6.

521

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Arilao e vinilao de alquenos usando catalisadores de paldio


O desenvolvimento recente das reaes sob catlise de paldio de baixo nmero de
oxidao (NOX) levou a uma ampliao considervel da famlia das reaes do tipo Heck
(ver cap. 4.3.7), por sua vez conhecida desde os anos 70 do sculo passado. Jeffery 327
descreve no s a arilao de olefinas, mas tambm a sua vinilao, usando catalisadores
complexos de paldio. O substrato, no caso um aromtico ou composto vinila contendo
cloro, bromo ou iodo, submetido a um tratamento prvio com Pd(OAc)2. Esse tem por
consequncia uma inverso da reatividade no respectivo carbono insaturado que tornou-se
por esta medida nucleoflico. Na segunda etapa este nuclefilo ataca uma dupla-ligao
C=C polarizada de um sistema Michael. A reao foi testada com sucesso com acrilato de
metila, metilvinilcetona e acrolena. O mais interessante o fato que a estereoqumica nas
duplas-ligaes de ambos os substratos, vinlico e carbonlico, se mantm no produto que
se forma com bons redimentos e isento de isomerizao cis-trans. Do ponto de vista do
aromtico/vinlico, o halognio foi substitudo pelo sistema Michael. Do ponto de vista do
composto carbonlico ,-insaturado, a prolongao da cadeia carbnica por um snton
insaturado uma ampliao bem vinda condensao de Michael descrita a seguir e
tambm alquilao com o sistema Michael (p. 527).
Anote que o cloreto de tetrabutilamnio tem duas funes: catalisador de transferncia
das fases (ver p. 32), aqui entre uma fase slida e uma lquida; tambm complexante do
Pd(II) e ajuda manter o catalisador em soluo e ativo. No captulo sobre a catlise de
Ziegler (p. 172) um reagente deste foi chamado de co-catalisador.

Cl

Solvente: DMF,
Temp.amb.
Rend: > 95%

Cl
R

K2CO3;
(NBu4)+Cl Catalisador:
Pd(OAc) 2

C
R

R = H, CH3, OCH3

Quando falamos em "compostos vinlicos", automaticamente pensamos em polimerizaes


(ver p. 164). E realmente, temos que contar com produtos paralelos oligomricos,
especialmente quando operar com excesso em reagente vinlico. Note que a polarizao do
reagente Michael, se propaga atravs do efeito mesomrico (= efeito M; representao na
Figura 29, p. 318) aos novos carbonos do produto, quase sem sofrer enfraquecimento.
Sendo assim, o prprio produto torna-se um concorrente, em receber uma nova unidade
vinlica.
327

T.Jeffrey, Tetrahedron Lett. 26 (1985) 2667.

522

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Adio de Michael com outros nucleofilos


Tambm outros nuclefilos, tais como NaCN ou HCN 328, anilina e mercaptanos, aminas
secundrias, reagentes organometlicos de carter mole (por exemplo, RZnI 329) - todos se
adicionam no carbono em posio 4. A explicao novamente o carter macio destes
reagentes que preferem reagir com o centro macio do substrato carbonlico insaturado.
As quinonas podem ser vistas, de certa maneira, como sistemas Michael duplamente
ativados. Assim, as adies de nuclefilos devem ser especialmente fceis.
O
Nu-

Nu- = CN-, H2N

Ph, R

SH

O
Com a alilao de Hosomi-Sakurai (p. 829) ser apresentado o acoplamento com um
nuclefilo organossilcio.

6.6.2

Condensao de Michael

Sob condensao de Michael se entende a adio de um componente metilnico


nucleoflico, na posio de um composto carbonlico , -insaturado. Em outras palavras:
condensao de Michael um acoplamento C-C onde o aceitador um sistema Michael.
Note que os aceitadores de Michael geralmente so citotxicos e carcinognicos, j que eles
se adicionam prontamente no DNA. Uma alquilao deste tipo acarreta, como sabemos
hoje, mutaes graves.
Em geral, vantajoso estabilizar o nuclefilo em forma do enol ou enolato para que tenha o
suficiente tempo para reagir com o sistema conjugado. Neste sentido oferecem-se os enis
estabilizados como enamina, enolter ou sililenolter (p. 495); igualmente adequados so
compostos 1,3-dicarbonilados, apresentados como duplamente ativados (p. 505).
A reao do enolato com o composto carbonlico , -insaturado do esquema a seguir
fornece um -cetocido. Este exemplo inclui de uma vez, a descarboxilao do produto
primrio (p. 462), sendo a sequncia reacional mais comumente aplicada.

328

Hidrocianamento de compostos carbonilados insaturados, ver J.A. McRae, R.A.B. Bannard, Org.Synth.
Coll. Vol. IV (1963) 393. Na reao de Nagata usa-se cianeto de dietilalumnio como fonte do CN
nucleoflico: W. Nagata, M. Yoshioka, Org.React. 25 (1977) 255.
329
A.L. de Souza, I.S. Resck, J.Braz.Chem.Soc. 13 (2002) 233.

523

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H3C

+ C2H5O-

C CH2 C
OC2H5

H3C

- C2H5OH

C CH CH2

CH C

COOC2H5

O
OC2H5

1) H2C CH C

O
H3C

OC2H5

C CH

COOC2H5
Nuclefilo

Hidrlise /
Descarboxil.

H+ / H2O
- CO2

2) + C2H5OH ; - C2H5O-

O
H3C

C CH2 CH2

CH2 C
OH

-cetocido

O rendimento desta sntese muitas vezes pode ser duplicado quando se adiciona NH3 ou
aminas primrias como catalisadores. Elas tm duas funes:
1. Sua propriedade como base (fraca) suficiente para desprotonar em partes o
componente com grupo metileno, j que este pseudo-cido duplamente ativado
(ver valores pKa, na Tabela 26, p. 505).
2. Elas reagem em uma etapa preliminar com o composto carbonlico , -insaturado,
formando uma imina (ver p. 411). Desta forma, sua qualidade como componente
carbonlico fica drasticamente reduzida. (compare o dito sobre aminas
desativadoras, na p. 495)
Mais um exemplo de condensao do tipo Michael:
A sntese de dimedona

524

A. Isenmann

COOC2H5
CH2
COOC2H5

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5

+ C2H5O-

COOC2H5

CH

- C2H5OH

CH COOC2H5

COOC2H5

ster malico

(CH3)2C

H3C

O
C

CH C

CH C

H3C

OCH3

CH3

xido de mesitila
O
C2H5O C

COOC2H5
CH COOC2H5

+ C2H5OH
- C2H5O-

(CH3)2C

CH C O

+ C2H5O-

OC2H5

(CH3)2C

- C2H5OH

CH2
CH2 C

CH2 C

CH3
O
C2H5O C

CH C
(CH3)2C

- C2H5O

1) Hidrlise

CH2

2) Descarboxilao

CH2 C
O

OH
Dimedona

O produto, dimedona 330, se precipita em forma de cristais amarelos. um derivado da dihidro-resorcina; devido estabilizao por conjugao das duplas-ligaes, o ltimo
equilbrio desta sntese largamente deslocado para o lado do enol.

330

Dimedona tem certa importncia como complexante e catalisador na formao de complexos com metais
de transio e tem diversas aplicaes na coulometria, cristalografia, luminescncia e anlise
espectrofotomtrica. Sua aplicao mais conhecida na determinao gravimtrica do formaldedo, pela
facilidade da seguinte reao:
O

O
2

H3C

H3C

O
CH3

CH2

O CH2

+ H2O

CH3

H3C

H3C

No s a sua predileo para o formaldedo, mas tambm para os demais aldedos, abre caminho para um
mtodo qumico de distinguir e separar aldedos e cetonas. A partir de uma mistura, a dimedona reage apenas
com o aldedo formando

525

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Anelao de Robinson
A anelao de Robinson considerada sendo uma das tcnicas mais importantes para
produzir anis de 6 membros. O princpio do seu funcionamento a condensao
carbonlica.
Essa reao , ao mesmo tempo, exemplo para ciclizao (ver p. 469), condensao de
Mannich e adio de Michael. Resulta uma ciclohexenona que pode fazer parte em um
sistema maior de anis condensados. No exemplo a seguir isto claramente mostrado,
pelo uso de uma cetona cclica como substrato.
A partir da acetona, do formaldedo e da dimetilamina pode-se preparar a seguinte base de
Mannich:
+ Base(LDA)

O
H2C O + (CH3)2NH + CH3 C CH3

O
(CH3)2N

CH2 CH2 C
Base de Mannich

CH3

+ Base-

O
H2C CH C

CH3

Sistema "Michael"

condensao de Michael
CH2

H2 C
O

CH3

condensao
"comum" - H2O

Com apoio de uma base forte no-nucleoflica, por exemplo t-butxido ou LDA, pode ser
liberado um sistema Michael no qual o enolato da ciclohexanona pode efetuar um ataque
nucleoflico. Na ltima etapa se fecha o novo anel de 6 membros. Isto mais uma
condensao comum que ocorre sob catlise bsica (p. 456), seguida pela eliminao de
O

O
H

H 3C

H3C

CH3

R
O

OH
CH3

O
H

H 3C

CH3

H 3C

CH3

R
O

HO

A alta seletividade se deve ao impedimento estrico que maior, no caso da cetona.

526

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

gua. Este tipo de criao de anis condensados de suma importncia na sntese de


esterides e hormnios.
Condensao de Michael via enamina
Uma alquilao de compostos carbonlicos (a partir da sua enamina, ver p. 496)
infelizmente fornece muito produto N-alquilado, em vez da esperada formao de nova
ligao C-C. Como pode ser visto no esquema abaixo, o produto principal um sal
quaternrio de alquil-vinil-amnio. Neste sal podemos constatar que a polarizao da dupla
ligao se inverteu, em comparao da enamina de partida. Isso abre caminho para uma
srie de reaes consecutivas. Como a N-alquilao no pode ser revertida, a enamina no
a forma adequada para efetuar alquilaes em posio do composto carbonlico (neste
exemplo: na ciclohexanona):

irreversvel

reaes consecutivas

R X

O
R

Hidrlise

Rendimento insatisfatrio!
Por outro lado, as enaminas reagem prontamente com sistemas Michael, levando a uma
nova ligao C-C.

527

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH C

CH C

O
C

CH C

Sistema Michael

O
C

Hidrlise

CH2

1,5-Dicetona

A explicao para a seletividade observada pode ser dada em termos do conceito de


Pearson: A adio no sentido de Michael requer um nuclefilo macio. Dentro da enamina o
-C carbanide mais macio do que o nitrognio.
Reao de Baylis-Hillman
Nem sempre um composto carbonlico ,-insaturado (= sistema Michael) reage no
sentido, apresentado nestas ltimas pginas, ou seja, ataque nucleoflico ao carbono . A
reao apresentada a seguir mostra que tambm existe a possibilidade de reao eletroflica,
no carbono .
A reao de Baylis-Hillman uma condensao entre um aldedo e um composto , insaturado com grupo retirador de eltrons (= sistema Michael; no exemplo a seguir uma
cetona , -insaturada). O catalisador de preferncia a base, DABCO (1,4diazabiciclo[2.2.2]octano); no produto se nota a unidade estrutural de lcool allico.
Aprovaram-se tambm como catalisadores as fosfinas, P(OR)3, e outras amina
nucleoflicas, tal como DMPA ou DBU. At a presena de solventes prticos, tais como
metanol, trietanolamina ou gua, tm um efeito catltico reao de Baylis-Hillman.
O
R1

O
+

R2

OH

DABCO

Sistema Michael

R1

O
R2

528

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em casos favorveis podem ser usados at haletos de alquila como aceitador; nestes casos
aminas no servem como catalisadores, mas devem ser substitudas pelas fosfinas que no
reagem diretamente com o haleto de alquila 331.
O

Br

PBu3

OEt
OEt

OEt
OEt

Alm destas, conhecida como reao aza-Baylis-Hillman, onde o eletrfilo o carbono


sp de uma imina 332.
Mecanismo simplificado 333:
A adio do DABCO no composto ,-insaturado leva a um intermedirio carregado do
tipo betaina (definio ver nota de rodap 437, p. 779). Este se adiciona ao aldedo
eletroflico o que leva ao 1,3-cetolcool. A expulso do DABCO, finalmente, fornece o
lcool allico.
O-

O
R2

N
H

R1
N

R2

R1

OOH

R2

- DABCO

O
R2

R1

Muito semelhante a esta sntese a mais antiga reao de Rauhut-Currier (1963). O


catalisador, por exemplo, o mesmo. A sua aplicao, por outro lado, tem muitas restries
por ser pouco regiosseletiva. Portanto, acompanhada por uma srie de reaes paralelas
quando usada em condensaes cruzadas. Porm, dois casos especiais sejam apresentados
onde o rendimento foi satisfatrio: uma dimerizao e uma condensao intramolecular.

331

M.E. Krafft, K.A. Seibert, T.F.N. Haxell, C. Hirosawa, Unprecedented reactivity in the Morita-BaylisHillman reaction; intramolecular alkylation of enones using saturated alkyl halides. Chem.Commun. 46
(2005) 5772.
332
V.D.B. Bonifacio, Enancioselective aza-Baylis Hillman reaction. Org. Chem. Highlights 2006 (acessvel
por: http://www.organic-chemistry.org/highlights/2006/30januaryA.shtm)
333
F. Coelho, W.P.Almeida, Reao de Baylis Hillman: uma estratgia para a preparao de intermedirios
multifuncionalizados para a sntese orgnica, Quim. Nova 23 (2000) 98.

529

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1) Dimerizao
O

O
+

EtO

1 eq. Bu3P
OEt

MeCN, 40C, 3h

EtO

OEt

Acrilato de etila

46%

2) Condensao intramolecular
O
O

O
0,2 eq. Bu3P

EtOAc, 50 C

86%

Note que este tipo de catlise um novo campo da qumica dos organofosforados (compare
p. 791).

6.6.3 Resumo: regioseletividade na adio em compostos carbonlicos


,
-insaturados
Bem mais importante do que a reao no carbono , conforme descrito logo acima, a
adio de nuclefilos ao carbono , em sistemas conjugados C=C-C=O. Nas pginas 519 a
527, essa adio foi denominado de "Adio de Michael", ou "adio 1,4". Tambm foi
mencionada nesta discusso a concorrncia em forma da "adio 1,2" que, na maioria dos
propsitos preparativos, leva a um produto paralelo indesejado.
Como estes caminhos so concorrentes inseparveis, a seguinte tabela resume os fatores
que direcionam a adio do nuclefilo, para o sentido 1,2 e 1,4, respectivamente.

530

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 29.
Fatores que direcionam a adio de nuclefilos em compostos
carbonilados ,-insaturados.
Critrio
Adio direta
Adio de Michael
Estabilidade termodinmica menor (perdeu a ligao maior (perdeu somente C=C)
do produto
estvel C=O)
Fora da dupla ligao

C=O : maior

C=C : menor

Reversvel?

sim

no

Velocidade

maior

menor

Polarizabilidade do aceitador menor (carbonila = centro maior (-carbono = centro


duro)
mole)
Aceitadores tpicos

O
C C C

O
C C C

Cl
O
C C C

OR
O
C C C

Qualidades do nuclefilo:
alta basicidade

promove

atrapalha

alta polarizabilidade

atrapalha

promove

Nuclefilo estvel (= pouco atrapalha


reativo)

promove

Nuclefilos tpicos

so de natureza dura:

so de natureza mole:

RLi, NH2-, RO-, H-

R2CuLi (p. 520), melhor do


que RMgBr, aminas neutras,
carbnions
mais
RS-,
estveis, enaminas

Reduo seletiva (p. 590) do C=O com NaBH4 (aldedos, H2/Catalisador


sistema C=C-C=O
cetonas); LiAlH4 (steres,
Esta reduo no inica,
cloretos de acilas)
ento procura reduzir a dupla
ligao que mais simtrica
e mais fraca.

531

A. Isenmann

6.7

Princpios da Sntese Orgnica

Condensaes com pseudo-cidos sem grupo carbonila

Pseudo-cidos so compostos com o elemento C-H que funciona como cido de Brnsted,
quer dizer, que pode soltar o prton. A acidez C-H em alcanos e alquenos extremamente
baixa, portanto no podem ser considerados pseudo-cidos. Todos eles tm em comum a
propriedade de no liberar um prton ao serem tratados com bases. Isto se reflete nos
valores muito altos de pKa, que so acima de 35 para todos estes compostos (ver p.
186).Contudo, o carbono deve fazer parte de uma estrutura especial que distribui e
estabiliza a carga negativa que remanesce no carbnion da base conjugada.
Condensao com acetileno
O acetileno, como elucidado no item 2.1.2, tem um pKa notavelmente mais baixo do que
alquenos e alcanos. Isto se deve s particularidades do orbital hbrido sp usado para fazer a
ligao com o hidrognio: em comparao ao orbital sp e sp ele menor, mais
arredondado em volta do C - resumindo, o orbital sp proporciona ao carbono maior
eletronegatividade. A acomodao de dois eltrons no ligantes neste orbital, portanto,
custa menos energia, do que a ocupao de spou sp com dois eltrons. O carbnion sp
termodinamicamente mais estvel. A condensao com uma unidade do acetileno se chama
etinilao (ver tambm p. 186).
CH
HC

CH

KOH

HC

C-

+ Acetona

H3 C
H3 C

1) H2 / Catalisador de Lindlar
2) + H+ ; - H2O

C
C

O-

H3O

CH
H3 C
H3 C

C
C
OH

CH3
H2 C

C CH CH2
Isopreno

O produto desta sntese isopreno, um importante monmero em reaes de polimerizao


334
.
O acoplamento com o nion acetildeo funciona at com molculas de acetileno entre si. Ao
acoplar um grande nmero de acetilenos se consegue, sob condies especiais, um
polmero com propriedades eltricas extraordinrias (ver p. 183).
O nion acetildeo de alto valor estratgico na sntese orgnica, devido sua facilidade de
ser transformado em um grupo carbonila 335, aps o acoplamento com um aceitador (a
terminologia de aceitador, ver p. 482).

334

Esses polmeros tm qualidades mecnicas excepcionais (borracha natural, copolmeros elastomricos,


guttapercha). Tambm usado na (bio-)sntese de oligmeros, tais como terpenos, sesquiterpenos,
diterpenos,....
335
M.F. Ansell, W.J.Hickinbottom, A.A. Hyatt, J.Chem.Soc. 1955, 1592.

532

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H C

OH

NaNH2 em NH3(liq)

H C

nion acetilido
= nuclefilo
OH
C CH

C CH

OH

Hg(II)

H+, H2O

Pode-se afirmar que o nion acetildeo um equivalente estrutural do nion acila, um


sinton (definio, ver nota de rodap na p. 389) que em si no existe. Observe que uma
polarizao negativa do carbono no grupo acila ou carbonila contra a sua natureza!
Assim, abre-se um importante caminho para produzir compostos 1,2-difuncionais, via
condensao. Existem relativamente poucas snteses confiveis para compostos 1,2dicarbonilas - ao contrrio de produtos 1,3-dicarbonilas e 1,5-dicarbonilas. Outras rotas
sintticas para compostos 1,2-dicarbonilas foram apresentadas com a condensao de
acilona e benzona, seguido por oxidao, p. 465 (nestas tem-se uma severa restrio
referente ao esqueleto carbnico: o produto sempre simtrico).
Sintons no planejamento da sntese (note que somente o primeiro pode ser facilmente feito,
mas no o segundo):
H C

CH3
nion acetilida

nion acila
(no-natural)

Condensaes com nitroalcanos


O grupo nitro, mais ainda do que o grupo carbonila, retirador de eltrons. Ele polariza as
ligaes vizinhas de tal maneira que resulta uma acidez C-H notvel em posio (pKa =
10; ver tabela na p. 505). Ento no difcil desprotonar o nitroalcano e a sua base pode
preencher o papel do componente nucleoflico no sentido de uma condensao, tambm
conhecida como condensao de Henry. Com apoio de microondas essa condensao
demorada ocorre em apenas 7 minutos 336:

336

R.S. Varma, R. Dahiya, S. Kumar, Tetrahedron Letters 38 (1997) 5131.

533

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3NO2

OH

Equil.
cido-base

H2C N

H2C N

Equil.
cido-base

+ H2O ; - OH-

O-

C6H5 C
H

C6H5 CH CH2 NO2

Condensao

Nitronato

OH
C6H5 CH CH2 NO2

[ OH- ]
- H2O

C6H5 CH CH NO2

Elimin.

A primeira etapa a desprotonao em posio que leva ao nion nitronato, estabilizado


por mesomeria, como pode ser verificado nas duas frmulas de ressonncia. O prprio
composto nitro no aproveita de uma estabilizao deste tipo. Ao invs desta, ele somente
est em equilbrio com a forma aci (tautomeria aci-nitro, ver pp. 665 e 400) que no traz
vantagens energticos.
Lembre-se: uma mesomeria no deve ser confundida com um equilbrio entre dois
ismeros! Mesomeria realmente abaixa a energia interna, ento aumenta a estabilidade
termodinmica do composto. Por outro lado, um equilbrio qumico implica a
transformao de um composto em outro, mas no melhora a sua situao energtica.
assim, no caso do composto nitro: ele est em equilbrio com a forma aci,
O
H3C N
nitro

O
H2C N
aci

, enquanto as duas formas tm energias internas altas.

Vantagens energticos, no caso do nitronato, significam: desprotonao fcil do


nitrometano. A partir deste exemplo pode-se generalizar que sempre se espera alguma
acidez C-H quando a base conjugada for estabilizada por mesomeria ou quando se forma
um sistema conjugado, formado por duplas ligaes e/ou pares de eltrons livres.
Na segunda etapa ocorre o ataque nucleoflico do nitronato ao carbono do benzaldedo.
Nesta etapa realmente o carbono negativado e no o oxignio que se liga ao carbono do
grupo carbonila (ver tambm questo No. 15, na p. 539). Pode-se perguntar: por que o
carbono que efetua o ataque nucleoflico ao benzaldedo e no o oxignio - que
igualmente com carga negativa? A resposta pode ser dada em duas partes:
1) O produto que resulta do ataque do oxignio, no estvel, ento pode-se esperar
reversibilidade desta reao.
2) Um contato entre dois carbonos favorvel, no conceito de Pearson: um contato molemole (ver cap. 10.1.3), enquanto o oxignio representa um centro duro (= pouco
polarizvel). Portanto, menos adequado para estabelecer um contato ligante.
Comparando essa reao com as condensaes apresentadas no incio deste captulo,
verifica-se que o nitronato tem seu equivalente no enolato de um composto com grupo
534

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

carbonila 337. Uma diferena fundamental, porm, existe entre esses reagentes: o composto
nitro sempre o componente metilnico (= nuclefilo = pseudo-cido; ver definies na p.
482) porque no tem centro positivado que poderia funcionar como aceitador. Isso
claramente uma vantagem, em cima de muitas outras condensaes mistas, onde a
ambivalncia dos compostos pode levar a uma mistura de diferentes produtos.
A disponibilidade comercial dos nitroalcanos se restringe ao nitrometano e 2-nitropropano.
Mas isso no mingua o valor preparativo desta classe. Conforme o esquema a seguir,
possvel acessar uma grande variedade de compostos nitro no laboratrio.
H3C NO2

Base, CTF

Nitronato

R X

R CH2 NO2

Esta reao no s funciona com R-X sendo haletos de alquila, mas tambm com outros
compostos de carbono positivado, tal como vinlicos, H2C=CH-X (X = retirador de
eltrons) 338.
Reao de Nef
O produto da condensao descrito acima faz uma reao interessante que aumenta bastante
sua versatilidade: a transformao do grupo nitro em um grupo carbonila, conhecido como
reao de Nef 339. Uma aplicao concreta deve mostrar a utilidade desta reao: a
condensao com nitrometano e a reao de Nef servem para aumentar a cadeia carbnica
em acares:

337

Note-se que essa sntese satisfaz a definio mais ampla de condensao, que a criao de uma nova
ligao C-C, atravs de um carbono nucleoflico e um carbono eltroflico.
338
Uma vista geral sobre as reaes dos compostos nitro se encontra no anexo 2 deste livro. Um artigo de
reviso abrangente: D. Green, T. Johnson, "Nitroalkane chemistry", encontra-se na rede (acesso em 12/2010):
www.iptonline.com/articles/public/IPTFOUR79NP.pdf
339
R. Ballini, M. Petrini, Tetrahedron 60 (2004) 1017-1047.

535

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
HC O

+ [ H2C NO2 ] Na

Na+
O

Na
O
+

CH

CH
HO

CH OH

CH
R

D-arabinose

Nef
R

HO

CH

CHO

CHO

HC OH

HO

CH OH

HC OH

CH

D-glicose

D-manose

CH2OH

Mecanismo:
A reao de Nef no uma reao redox, mas uma hidrlise dos compostos nitro, na sua
forma aci. A reao no nitronato requer um ambiente fortemente cido se no se forma
uma srie de produtos paralelos (oximas, compostos hidroxinitrosos e outros). Ao gotejar o
composto nitro em cido sulfrico 50% se consegue aldedos e cetonas com rendimentos de
at 85%. O mecanismo via dupla protonao do produto primrio da condensao:
R

O
C N

Na+

H+

base conjugada
(em pH > 10)

H+

OH
C N

H2O

OH

R OH
R

N OH
OH H

forma aci

R OH
R

OH
C N

R
C O +

N OH
OH H

H+ + "HNO"
x2

H2O + N2O

O desprendimento de uma molcula de xido nitroso (gs hilariante; N2O), a cada dois
compostos nitro, faz com que a reao fique irreversvel.
Infelizmente, as condies rigorosas aplicadas na reao de Nef podem causar danos em
outros grupos funcionais. Para estes casos foram desenvolvidos mtodos de transformar o

536

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

grupo nitro em carbonila sob condies mais brandas. O seguinte mtodo oxidativo, por
exemplo, anda at em soluo tamponada de acetato 340:

C N

CH NO2

C N
O

- HSO4-

O
O SO3H

N O

O-

O-

+ HSO5-

O-

[OH-]

+ NO2-

O
R

Mas tambm mtodos redutivos foram desenvolvidos. O reagente de McMurry, TiCl3 (ver
p. 468) se liga sob alta exotermia ao oxignio do nitronato e o leva embora na segunda
etapa 341. Dois fatos promovem esta reao: a alta afinidade do titnio para o oxignio e sua
preferncia de ficar no NOX +4. Resulta ento uma oxima que hidrolisa facilmente, em
ambiente aquoso ligeiramente cido, liberando a cetona:
O-

R
C N
R

TiCl3

OTiCl2
C N

Nitronato

R
(- TiO2)

H2O / H+

R
O

N
R

OH

Oxima

O valor preparativo de compostos nitro o mesmo do que do acetileno discutido na p. 532.


Os dois podem ser desprotonados (enquanto o composto nitro com muito mais facilidade!)
e os carbnions que resultam podem condensar com outra componente que possui um
carbono positivado. Depois, os produtos de condensao podem ser hidrolisados formando
um novo grupo carbonila - sem necessidade de trocar o NOX dos carbonos. Por esta razo
podemos considerar os compostos nitro e acetileno sendo "sintons latentes" que introduzem
o grupo carbonila e aumentam a cadeia carbnica.
Condensao no carbono benzlico
Embora os hidrognios do tolueno no serem cidos, a posio benzlica tem elevada
reatividade, como elucidado no captulo 1 (p. 46). A facilidade de trocar seus hidrognios
ainda aumenta caso presentes retiradores de eltrons no anel, especialmente em posio
orto ou para. Aqueles anis aromticos que facilmente reagem no sentido SN (ver p. 325),

340
341

P. Ceccherelli, Synth.Commun. 28 (1998) 3057.


J.E. McMurry, Acc.Chem.Res. 7 (1974) 281; J.E. McMurry, J. Melton, J.Org.Chem. 38 (1973) 4367.

537

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

se tiverem um grupo -CH3 em posio benzlica, so candidatos potenciais de funcionar


como componente pseudo-cido em condensaes.
Assim se explica tambm porque o nuclefilo que deve atacar o anel no sentido de uma SN,
est concorrendo a entrada em posio benzlica. a sua basicidade que acompanha
naturalmente a maioria dos nuclefilos, que o deixa entrar ("condensar") na cadeia lateral
(ver item 4.8). Dependendo do propsito preparativo, deve-se usar um reagente de alta
nucleofilia e baixa basicidade (por exemplo, bases de N prim. e sec., S, P, As,...) ou de
baixa nucleofilia e alta basicidade (por exemplo, t-butxido ou LDA), para direcionar o
caminho da sntese.
Os dois substratos mostrados a seguir, so apropriados para reaes de condensao aps a
sua desprotonao em posio benzlica:
CH3
NO2
N
NO2
2,4-dinitrotolueno

CH3

o-metilpiridina

Segue um exemplo que mostra a facilidade com que ocorre essa condensao.
Trata-se da sntese de Ladenburg, fornecendo o alcalide coniina que de elevada
toxicidade e por sua vez material de partida para outros alcalides.
H
C CH3

H2 / Cat.

CH3

Base
- H2O

CH CH CH3

D,L-coniina

Condensao com ciclopentadieno


A desprotonao do ciclopentadieno extraordinariamente fcil (pKa = 14,5; compare com
alquenos comuns: pKa 37). Isto se deve estabilidade aromtica que se aplica somente
forma desprotonada, o nion ciclopentadienila (Cp-). A vantagem energtica devido
aromaticidade foi constatada com 150 kJ mol-1 (ver p. 284).

CH2 + OH-

+ H2O

CH
aromtico!

538

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

(Note-se que CpH e gua tm aproximadamente a mesma acidez, ento espera-se a posio
deste equilbrio bem no meio.)
Com compostos carbonlicos o Cp- reage formando fulvenos.
O

H
C

+ R C
H

6.8

OH
C

CH O-

CH
R

C C

- OH-

R
Fulveno

Exerccios de Condensao de Compostos com grupo


Carbonila

1) Compare as autocondensaes de aldedos, cetonas e steres, em termos de


a) catlise,
b) facilidade de execuo e
c) rendimentos.
(pp. 454 a 459)
2) Reaes consecutivas dos produtos de condensao
(p. 462)
a) Explique as expresses "quebra de cido" e "quebra de cetona".
b) Denomine as precondies estruturais do substrato que faz essas quebras.
c) Quais so as condies reacionais e reagentes, para efetuar essas quebras?
3) Descreve detalhadamente as etapas da sntese, do composto 1,3-dicetona, usado na p.
463 (Sntese de Hning).
4) Na p. 465, foi alegado que uma condensao de benzoina com 2-fenilacetaldedo no
leva ao produto desejado:

Ph

CH2

CHO

CN(H2O / EtOH / pH 8)

O OH
Ph

CH2 C CH CH2 Ph
No funciona!

a) Procure um argumento por que o benzaldedo faz essa autocondensao, mas no o 2fenilacetaldedo, sob as mesmas condies reacionais.
b) Qual realmente o produto desta condensao?
c) Como poderia ser realizada a sntese da acilona do esquema acima?
5) Acoplamento redutivo de pinacol

(p. 467)

539

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

a) Qual o produto do acoplamento de pinacol, a partir da butanona?


b) Qual o produto consecutivo do rearranjo de pinacolona?
6) Condensaes cruzadas
(p. 482)
a) Explique, no exemplo do acetato de etila com acetona, quais produtos (paralelos) podem
esperar-se numa condensao cruzada.
b) Quais so as estratgias, para direcionar uma condensao cruzada?
7) Condensao de Mannich
(p. 491)
a) Formule a condensao de Mannich, a partir de acetofenona, formaldedo e cloreto de
dimetilamnio.
b) A amina aplicada nesta sntese multi-componente, tem um papel ativador e um papel
desativador sobre o formaldedo, ao mesmo tempo. Explique.
c) Quais problemas poderamos esperar, ao deixar a amina secundria (geralmente
dietilamina) embora?
d) Quais problemas poderamos esperar, ao substituir a dietilamina por uma amina
primria?
e) Indique uma utilidade sinttica da base de Mannich sendo o produto da reao do item a.
8) Condensao de Mannich ampliada
(p. 491)
A sntese de Mannich geralmente se restringe ao formaldedo sendo componente
carbonlico. Em uns casos especiais esta sntese pode ser ampliada a outros aldedos, um
dos quais o aldedo succnico. Com este aldedo se abre um caminho interessante que leva
a uma variedade de alcalides.
Uma srie de alcalides pode ser produzida onde a reao chave a condensao de
Mannich. Assim, obtm-se a tropinona, um composto intermedirio na produo de
atropina, pela dupla condensao de Mannich entre aldedo succnico, metilamina e o
dicido carboxlico de acetona. Tambm esta sntese possvel sob "condies
fisiolgicos". O dicido carboxlico de acetona pode ser obtido facilmente, ao tratar cido
ctrico, HOOC-CH2-C(COOH)(OH)-CH2-COOH, com cido sulfrico concentrado.
O
HOOC

CH2

CH2

COOH
HOOC
HC

CH2 CH2
O

O
NH2
CH3

CH

COOH
O

- 2 H2O

HC

CH

- 2 CO2

N
CH3

a) O aldedo succnico, usado como material de partida, um componente metilnico


duplamente ativado? Justifique.

540

CH3

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) O dicido carboxlico de cetona, usado como material de partida, um componente


metilnico duplamente ativado? Justifique.
c) Formule o mecanismo desta condensao.
9) Alquilao de compostos carbonlicos duplamente ativados
(p. 510)
a) Anote a reao de condensao entre acetoacetato de etila e cloreto de benzila.
b) Destaque quais os perigos e produtos paralelos esperados.
c) Descreva as providncias que devem ser tomadas para reprimir os produtos paralelos
(orienta-se na lista negativa na p. 510).
10) (Questo especial)
(p. 510 e 52)
a) Explique por que o 2-fenil malonato de dietila no acessvel via condensao,
conforme descrita na ltima questo, a partir de malonato de dietila, base e clorobenzeno.
COOEt
Ph

HC
COOEt

2-Fenilmaloato de dietila

b) Procure uma estratgia alternativa para este produto. Dica: procure a soluo num
derivado do cido carbnico (ver p. 490).
11) Compostos carbonlicos duplamente ativados
(p. 513)
a) O que se entende por condensao de Knoevenagel?
b) Formule a condensao de Knoevenagel, entre acetoacetato de etila e acetaldedo.
12) Regiosseletividade em compostos carbonlicos duplamente ativados
(p. 514)
a) Formule a condensao, acetilacetonitrila com cloreto de acila. Indique todas as etapas
relevantes, na sequncia certa.
b) Em certo momento da condensao se abre a questo: onde o carbono eletroflico do
cloreto de acila procura os eltrons: no oxignio ou no carbono, do componente metilnico.
Como poderiamos influenciar esta regiosseletividade? (p. 515)
13) Acilao de compostos duplamente ativados
(p. 515)
Formule a condensao entre acetilacetona e o cloreto de benzola. Indique a base
preferida, usada para a desprotonao da acetilacetona.
14) Anelao de Robinson
(p. 526)
a) Explique em palavras (sem frmulas qumicas) o funcionamento/estratgia, da anelao
de Robinson.
b) Qual o valor preparativo da anelao de Robinson?

541

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

15) Na p. 533 foi mencionado um ataque nucleoflico do nion nitronato, ao carbono do


grupo carbonila do benzaldedo. Desenhe a(s) frmula(s), do produto hipottico que
resultar do ataque pelo oxignio negativado do nitronato.
16) Questo mais complexa, inclundo a condensao de Mannich, condensao de Michael
e uma quebra de cetona:
Exemplo de sntese de um composto natural: o aminocido triptofano
O aminocido triptofano (composto 8 no esquema abaixo) pode ser sintetizado a partir de
indol (composto 1), por uma reao de Mannich. Note-se que para o indol existem duas
formas tautomricas:
4
5

6
7

Enamina

Tautomeria

N
Imina

Podemos esperar deste equilbrio que a forma reativa do indol a enamina que se destaca
por dispor de uma dupla-ligao C=C especialmente rica em eltrons. Sendo assim, a
reatividade frente eletrfilos mais alta em posio 3 (ver p. 322).
Forma-se a gramina (composto 4) que representa em seguida a base de Mannich. Ela
desprotonada no nitrognio por uma base forte e elimina a dimetilamina formando 3metilenoindol (composto 5). Esta etapa reacional uma eliminao , que, na verdade,
uma eliminao forada de Hoffmann (ver p. 142).
O composto com grupo metileno, composto 5, representa um sistema Michael! Ento pode
reagir com um componente metilnico, o N-acetamido-malonato de dietila (composto 6),
que est completamente desprotonado nas condies aplicadas (NaOH).
Resulta o escatilacetaminomalonato de dietila (composto 7) cuja hidrlise e
descarboxilao trmica fornece triptofano.

542

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3
N
1
Indol

CH2 N(CH3)2

Mannich

+ H2 C N
CH3

CH2 N(CH3)2

1) CH3CONH C(COOEt)2
2) H+

Base

CH2

Hofmann

- H+

4
Gramina
COOEt

CH2 CH COOH

CH2 C NH C
COOEt
N
7

CH3

NH2

1) H+ / H2O
2) 80 C : - CO2

N
H
8
Triptofano

Questes:
a) o composto 5 um melhor ou um pior aceitador de Michael do que etilvinicetona?
Argumente em termos de efeitos I e M.
b) Como foi preparado o composto 6?
c) Escreva detalhadamente o que acontece na etapa 7 8.

6.9

Respostas aos exerccios de Condensao de Compostos


com grupo Carbonila

1) Comparao das autocondensaes:


Critrio
Aldedos
Catlise
catalisada por bases e
por cidos; catalisadores
em baixas concentraes
(pH entre 2 e 11).
Ambiente pode ser aquoso.

Cetonas
Bases: a
condensao
reversvel.
cidos: irreversvel.
Ambiente pode ser
aquoso.

steres
Somente por bases,
de preferncia um
alcxido, para no
saponificar o ster.
So catalisadores
especiais.

543

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Facilidade
da Muito fcil; sob catlise
autocondensao bsica: reversvel.

Mdia.

Rendimento da Rendimentos altos (at


autocondensao 80%).

Na catlise bsica
necessrio separar ou
sequestrar o produto,
para obter
rendimentos
satisfatrios
(Ba(OH)2 e Soxhlet).

S em ambiente
anidro.
Pouco reativo (pouca
acidez em posio
).
at 50%.

2) Reaes seguidas dos produtos de condensao carbonlica


a) As expresses "quebra de cido" e "quebra de cetona" no se referem s condies
(catalisadores) sob quais estas reaes andam, mas sm, natureza qumica do produto.
Sendo assim, o produto da quebra de cido um cido carboxlico, pois essa reao a
reversa da condensao de Claisen. Ela anda sob catlise bsica, em condies que
geralmente provocam a hidrlise de steres. Portanto, no exatamente a reversa, mas as
etapas mecansticas so idnticas da condensao.
J a quebra de cetona fornece uma cetona simples. O composto 1,3-bifuncional, produto da
condensao de Claisen, descarboxila, logo tiver uma funo de cido carboxlico livre (COOH).
b) Para a quebra de cido vantajoso usar um produto 1,3-bifuncional que no contm
grupos -COO- livres, para no favorizar a concorrncia da clivagen de cetona.
J a condio para uma fcil descarboxilao a disposio de um grupo carbonila ou
carboxila em posio , ao grupo -COOH clivvel.
c) Quebra de cido: ambiente fortemente bsico. Pode ser em ambiente aquoso; para evitar
a liberao do carboxilato livre melhor trabalhar em ambiente alcolico.
Quebra de cetona: ambiente neutro a cido (aquoso) e calor (100 C).
3) Condensaes cruzadas, estratgia da desprotonao quantitativa
O produto da sntese de Hning, do composto 1,3-dicetona, resultado de uma
condensao cruzada. Foi feito a partir da ciclohexanona e um cloreto de acila. Como a
cetona no duplamente ativada e mostra a tendncia para autocondensao, ento
oferecem-se duas estratgias:
1) Estabilizao da forma enlica - geralmente feita via enamina (p. 495);
2) Desprotonao rpida e quantitativa da cetona, numa etapa prvia (p. 502).

A mais utilizada a segunda estratgia porque envolve uma etapa preparativa (desproteo
da cetona) e duas etapas de purificao (destilao da amina e da enamina) a menos:

544

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O-

LDA

O
C

COCl

- H+

Enolato quantitativo

4) Condensao de aciloina
a) Na cianidrina a partir do benzaldedo, so dois vizinhos ao carbono em destaque que
contribuem estabilizao da sua forma desprotonada: o grupo ciano (efeitos -I e -M) e o
grupo fenila(efeito -M). J na cianidrina, a partir do 2-fenilacetaldedo, falta o apoio pelo
grupo fenila: aqui os eltrons do anel de fenila e o par de eltrons do carbnion so
separados, um do outro, por um grupo -CH2-. Assim, no se tem a conjugao nem a
estabilizao necessria, para produzir o carbnion em concentraes suficientemente altas.
A autocondensao, sob as condies brandas tpicas (pH < 10), no funicona.
b) uma condensao aldlica comum (p. 454). O rendimento seria baixo, devido
reversibilidade.
O

O
Ph

CH2

C
H

+ OH

+ H2O

O
PhCH2

CH CH C
O-

Ph

PhCH C

- OH-

PhCH C

+ H2O

C CH2 Ph

O-

O
PhCH2

CH CH C
OH

Ph

c) Atravs da cianidrina protegida: por etilvinilter (enolter, p. 499) ou por cloreto de


trimetilsilila (p. 501).
5) Acoplamento redutivo de pinacol
a) A butanona uma cetona assimtrica, portanto se obtm trs produtos ismeros
diferentes, dois enancimeros e uma forma meso. A reduo geralmente feita por metais
alcalinos, o mecanismo via SET:

545

A. Isenmann

H5C2
C O

Princpios da Sntese Orgnica

Na / Xileno

1) Dimerizao
dos radical-nions
2) Neutralizao

H3C

Na+

H3C
Radical-nion cetila
C2H5

C2H5

C2H5
HO

C O

C O
H3C

H3C

H5C2

H5C2

C CH3 H3C

C OH

C OH HO C CH3
C2H5

C2H5

Enancimeros (D,L)

H3C

C OH

H3C

C OH
C2H5
meso

b) Este pinacol, submetido a um cido mineral forte, sofre rearranjo no esqueleto


carbnico. Espera-se uma migrao preferencial do grupo etila. Devido alta simetria do
pinacol formam-se somente duas pinacolonas (no tem mais ismeros pticos):

O
C

O
CH3

Produto principal

6) Condensaes cruzadas
a) Uma "Condensao de Claisen cruzada, com um ster e uma cetona, possvel sob
catlise de uma base. Para no provocar uma saponificao do ster se d preferncia a um
alcxido (em vez de hidrxido), sem solvente adicional. Isso funciona porque o ster
menos -cido e menos enolizvel do que a cetona.

546

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H3C

OEt

CH3

O
H3C

H3C

O
CH

CH2

- H+

CH3

Ph

+ H3C C

O
H3C

OEt

CH2

O
CH

pKa < 10

Acetilacetona, "acac"

Depositado em
forma de sal

Como todas etapas so reversveis, o produto da condensao deve ser sequestrado em


forma do enaolato, um sal que se deposita. O produto acac, alis, um importante ligante
quelatizante para os metais de transio.
Quando se tem, por outro lado, uma cetona (A) e um ster (B) que tm propriedades
semelhantes, tanto na enolizabilidade quanto na qualidade como aceitador, temos que
contar com uma mistura de quatro produtos de condensao: dois produtos de
autocondensao, A-A e B-B, e dois condensados cruzados, A-B e B-A.

b) As estratgias gerais, para direcionar uma condensao cruzada, so:


1) Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica de um participante,
seja na forma da enamina, do enolter ou do sililenolter.
2) Com bases muito fortes se consegue desprotonar o pseudo-acido quantitativamente,
em uma etapa preliminar. Somente depois se acrescenta o outro componente.
3) Emprego de um pseudo-cido duplamente ativado que enoliza e desprotona muito
mais fcil do que o componente carbonlico. O produto desta condensao de
Knoevenagel pode ser hidrolisado e o grupo carboxlico, -COOH, pode ser
desprendido em forma de CO2 (descarboxilao). Assim, o grupo do ster tinha o
papel de um "ativador" do componente pseudo-cido.

7) Condensao de Mannich
a) A forma enlica da acetofenona representa o componente nucleoflico, o on imnio
formado a partir de um formaldedo e uma molcula de dimetilamina providencia o
carbono eletroflico.

547

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
Ph

C CH3 + H2C O + H2N(CH3)2

O
- H2O

Ph

C CH2 CH2 N(CH3)2

Cl-

Base de Mannich protonada


Hidrocloreto da N,N-dimetilamino-propiofenona

b) Papel ativador da amina:


o A carga positiva, no produto da reao entre amina e formaldedo, j indica
que essa espcie fica mais eletroflica frente o componente metilnico, do
que o formaldedo livre.
Papel desativador sobre o formaldedo:
o Reduz a tendncia do formaldedo de entrar em autocondensao, formando
poli-oximetileno, (-O-CH2-)x.
o Diminui o risco de condensar o formaldedo repetitivamente em compostos
metilnicos que tm mais de um -H. Alm de fatores eletrnicos, o
tamanho pequeno do formaldedo livre que facilita uma dupla-condensao
com um grupo metileno.
o Reduz a tendncia do formaldedo fazer desproporcionamento de
Cannizzaro ou at reduzir algum componente aldedico na mistura, atravs
de uma reao de Cannizzaro cruzada (p. 423).
c) Alm de todos os perigos citados no item b, uma eletrofilia inferior do formaldedo
levaria autocondensao do outro componente carbonlico (aldedo ou cetona).Quer dizer,
em nosso exemplo, uma segunda molcula da prpria acetofenona entraria como aceitador.
d) Uma amina primria ou at amnia, NH3, tm mais de um hidrognio a ser trocado pelo
formaldedo. Assim, formam-se produtos diferentes. Alm do mais, pode-se formar uma
base de Schiff, da estrutura R-N=CH2 que seria um eletrfilo muito fraco:

548

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R NH2 + H2C O

R NH2 CH2 O-

R NH CH2 OH
- H2O

R N CH2
Base de Schiff
+ H+

+ H2C O
CH2 OH

R NH CH2

R NH CH2

R N CH2

Forma protonada da base de Schiff


(eletrfilo fraco)

produto paralelo

e) A utilidade principal da base de Mannich, produto direto da aminometilao, a sua fcil


transformao em um composto carbonlico , -insaturado, R-CO-CH=CH2, que, por sua
vez, muito reativo e sensvel oxidao e polimerizao. Outro exemplo de reao
consecutiva a dimerizao da vinilcetona: a reao decorre com bastante facilidade e pode
ser identificada como hetero-Diels-Alder (p. 252):

Ento a base de Mannich uma forma de proteger o grupo vinila que pode ser liberada
somente na hora da sua aplicao.
A base de Mannich (-aminocetona) tambm pode ser facilmente reduzida, fornecendo um
-aminolcool, substncia que mostra atividade biolgica.

8) Condensao de Mannich ampliada


a) O aldedo succnico no um componente metilnico duplamente ativado porque no
tem nenhum grupo metileno, -CH2-, com dois vizinhos retiradores de eltrons.
b) O dicido carboxlico de cetona um componente metilnico duplamente ativado, sim.
Tm-se at dois grupos metilenos que podem ser facilmente desprotonados. Este composto
apresenta alta porcentagem de forma enlica.
c) A amina usada nesta condensao uma amina primria, ento tem dois hidrognios que
podem ser trocados por carbonos. Certa quantia da base iria desprotonar o dicido
carboxlico de cetona. Uma carga negativa, por outro lado, repele nuclefilos e atrai
549

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

eletrfilos. O eletrfilo formar-se- a partir do succinaldedo, dando um on imnio onde o


carbono fica mais positivado do que no aldedo da partida. Ocorrer a condensao entre o
enol/enolato do dicido carboxlico de cetona e o carbono proveniente do succinaldedo.
Como as distncias intramoleculares so favorveis, esta etapa de condensao se repete,
finalizando em um composto alcalide bicclico.

9) Alquilao de compostos carbonlicos duplamente ativados


a) A partir de acetoacetato de etila e cloreto de benzila forma-se com rendimentos mdios o
-cetoster benzilado. A condensao requer da catlise bsica, que o etxido no exemplo
a seguir. Esta reao, do ponto de vista do cloreto de benzila (grupo funcional num carbono
primrio), uma SN2.
O

H3C

CH2

ClCH2
OC2H5

[ C2H5O Na ]

H3C

O
CH

OC2H5

CH2

Acetoacetato de etila

b) Podem-se esperar produtos paralelos de autocondensao do acetoacetato de etila: ele


tem carbonos aceitadores (no grupo carbonila e no grupo ster) e tambm centros
nucleoflicos em posies ao grupo carbonila. A desprotonao para o enolato muito
fcil, devido presena de um gupo metileno duplamente ativado.
O grupo metileno duplamente ativado tem mais um hidrognio que pode ser substitudo por
um carbono, proveniente de outra molcula de cloreto de benzila.
A presena de uma base forte pode provocar uma reao SN2 no cloreto de benzila, levando
ao ter (isto , a sntese clssica de Williamson,1850, ver p. 136). Realmente, observamos
esta reao paralela - especialmente ao usar haletos orgnicos com grupos altamente
ramificados.
Uma eliminao de HCl, por outro lado, levando a um alqueno a partir do haleto orgnico,
no possvel neste caso (essa reao somente se observa em haletos tercirios que so,
ento, substratos inadequados para este tipo de condensao).

c) de suma importncia desprotonar o substrato acetoacetato de etila quantitativamente,


quer dizer, o tratamento com o etxido deve ser feito numa etapa prvia, acrescentando o
ster aos poucos base que se encontra no balo do fundo. Por este procedimento reprimese a autocondensao do mesmo.
Ao mesmo tempo no deixar sobrar nenhum excesso da base. Caso contrrio a reao de
Williamson ocorrer. Na prtica a base desprotonar na primeira etapa o acetoacetato, aos
poucos mas no muito devagar, at chegar no ponto de equivalncia (uso de indicador).
Neste ponto a desprotonao do acetoacetato de etila para o seu enolato completa:
550

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

lembre-se que seu pKa = 10,7, enquanto o cido correspondente base EtO- mostra uma
acidez em torno de pKa(EtOH) = 19.
O cloreto deve ento ser acrescentado em segunda etapa, onde pode condensar com o
enolato do ster. Tambm o cloreto no deve ser acrescentado em excesso, para evitar uma
condensao excessiva, no grupo metileno duplamente ativado do ster.
Resumindo: os reagentes acetoacetato de etila, base e cloreto de benzila devem ser usados
nas propores 1 : 1 : 1.
Embora todas essas providncias, os rendimentos mximos desta sntese so limitados a
50%.

10) (Questo especial)


(p. 510 e 52)
a) Muito pelo contrrio ao cloreto de benzila usado na ltima condensao (Questo 9), o
cloreto de fenila (= clorobenzeno) no serve para reaes SN2, conforme discutidas no cap.
1.2.2. Apesar de uma produo completa do enolato do malonato de dietila, a condensao
no vai funcionar porque a eletrofilia do carbono do clorobenzeno no suficiente.
Portanto, no ocorrer uma SN2 no carbono fenlico.
b) Por condensao cruzada com um componente aceitador que no enoliza e, alm disso,
fornece o carbono no NOX certo. Para este fim serve um derivado do cido carbnico, por
exemplo o dietilcarbonato (ver estratgia usada na p. 490 e exemplo reacional apresentado
na questo 14, logo abaixo):
COOEt
Ph

Br

H2C
COOEt
COOEt
Ph

COOEt

O
Ph

CH2

+ base + C(OEt)2

HC

- EtO-

Fenilmalonato de dietila

COOEt

11) Compostos carbonlicos duplamente ativados


a) A expresso "Condensao de Knoevenagel" se refere, em quase todas as bibliografias, a
uma condensao carbonlica onde um dos componentes, o pseudo-cido, um composto
duplamente ativado, quer dizer, tem um grupo metileno (-CH2-), rodeado por dois grupos
retiradores de eltrons.
b) De maneira anloga condensao de Knoevenagel com o ster malnico (ver p. 513)
funciona a condensao entre acetoacetato de etila e aldedos:

551

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5
H3C CHO + H2C
Acetaldedo

H3 C

- H2O

C CH3

CH C
C

CH C
C

[ H+ ]

CH3

O
Acetoacetato de etila
COOC2H5

H3C

COOC2H5

[Base suave]

COOH
H3 C

CH C
C CH3

CH3

- CO2

O
H3 C

CH CH C CH3

Cetonas , insaturadas

12)a) Condensao entre acetilacetonitrila e cloreto de acila.


O
H3C

O
H3C

CH2

CN

Acetilacetonitrila
(duplo-ativado)

Mg(OH)2

CH

CN

H3C

AcOCl

O
CH

Enolato

CN

H3C

CH2

CN

b) Para bloquear o oxignio nucleoflico dentro do enolato, usa-se uma base que tem
poderes de complexar o oxignio, mas deixa o carbono negativado livre. Uma base
favorvel seria um hidrxido cujo metalction tem duas ou mais cargas. Estes ons, M2+ ou
M3+, tm a qualidade desejada. Compare tambm a prxima questo.
13) Acilao de compostos duplamente ativados
A acetilacetona um composto com predileo para a forma enlica. Ento um timo
componente metilnico. S que bom demais, quer dizer, tem dois centros nucleoflicos
que ambos podem condensar com o carbono positivado do cloreto de benzola. Portanto, a
escolha da base cai num hidrxido cujo ction tem facilidade de formar complexos
quelatos, desta maneira bloquear o oxignio negativado. O magnsio um dos metais
adequados, Fe(II), Mn(II) e Al(III) so outros. No so indicados os hidrxidos dos metais
alcalinos porque no mostram grande preferncia de complexar os oxignios - centros
nucleoflicos duros da acetilacetona.

552

A. Isenmann

Acetilacetona

Princpios da Sntese Orgnica

OH

Mg(OH)2

Mg
O

Complexo
quelato

Enol
O
H5C6

C
Cl

H5C6

Alm destas bases, podem ser usadas bases orgnicas sendo catalisadores especiais,
conforme descrito na nota de rodap 322, na p. 509.

14) Anelao de Robinson


(p. 526)
A anelao de Robinson uma extenso da condensao de Michael e representa uma
importante estratgia para fazer anis de 6 membros. Especialmente a qumica dos
esterides aproveitou desta sequncia reacional.
altamente favorvel liberar o sistema Michael, que se precisa para esta anelao, in situ,
devido sua alta reatividade. Para este propsito se oferece a base de Mannich (ver p. 495).
O nuclefilo que ataca o carbono deste sistema Michael, o nion de um composto
carbonlico duplamente ativado (deve ser duplo ativado, por causa da fcil desprotonao,
sem necessidade de aplicar bases muito fortes).
Caracterstica mais marcante do produto da anelao de Robinson uma dupla-ligao
C=C, dentro do novo anel e uma funo de cetona neste anel. As duas duplas-ligaes
formam um sistema conjugado, C=C-C=O (que representa um novo sistema de Michael com todas as consequncias reacionais).
Um exemplo:

553

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1) H2C=O; HNEt2
2) CH3I

O
NEt2

CH3
Base de Mannich metilada

C
EtO

/ EtOOEt

Elim. de Hofmann
O
O

OEt

Composto duplo-ativado

Aceitador de Michael

Anelao de Robinson

EtO- / EtOH
O

O
O

H2SO4
AcOH

OEt
(hidrlise do ster, descarboxilao
e condensao, em uma etapa)

Resumindo: a anelao de Robinson uma condensao de Michael onde o nuclefilo


feito por um composto carbonlico duplamente ativado. Resulta um composto 1,5dicarbonilado que pode ser mais uma vez condensado, levando finalmente a um ciclo de 6
membros, com uma dupla-ligao endocclica.

15) Um ataque do oxignio negativo ao carbono eletroflico do benzaldedo levar a um


composto zwitterinico (isto , com cargas em tomos, sem jeito de neutralizao). Isto
seria termodinamicamente desfavorvel. Essa etapa - se ocorrer - seria certamente
reversvel, ento qualquer caminho paralelo iria ganhar preferncia.

554

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
H2C

C6H5 C

H2C N
O

O-

O-

C6H5 CH O N CH2

Zwitteron

Nitronato

16) (Questo mais complexa, inclundo a condensao de Mannich, condensao de


Michael e uma quebra de cetona)
Exemplo de sntese de um composto natural: o aminocido triptofano

a) O composto 5 representa um sistema Michael, como j dito. Porm, o carbono em


posio exo-cclico no to pobre em eltrons (eletroflico) quanto, por exemplo, o
carbono em uma cetona , -insaturada. Isto se d da maior eletronegatividade do O, em
comparao ao N.
Do efeito doador de eltrons pelo anel aromtico; note-se que os eltrons do anel e os
eltrons exocclicos formam um sistema conjugado de eltrons.
Comparao dos sistemas de Michael:

C+

Etilvinilcetona
+ mais pronunciado
melhor aceitador de Michael

CH2
5

b) O composto 6 o acetaminomalonato de dietila (tambm chamado de


acetamidomalonato de dietila). Pode ser feito a partir do malonato de dietila com nitrito de
sdio em cido actico glacial, a 0 C. Com o nitrito (ou nitrosil ction) se tem um reagente
com nitrognio eletroflico!
Resulta o isonitrosomalonato de dietila (isonitroso tambm chamado de oxima, ver p.
400) que, devido presena do acetato de sdio em alta condentrao, est presente como
aduto, NaOAc . 3 HO-N=C(COOEt)2 342. Este pode ser reduzido com zinco em p em cido
actico/acetanidrido, para o acetaminomalonato 343.

342
343

K.N.F. Shaw, Ch. Nolan, J.Org.Chem. 22 (1957) 1668.


Etapa da reduo, ver M. Vignau, Bull.Soc.Chim. France 1952, 638.

555

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOEt

COOEt
Tautomeria

CH2
COOEt

CH
C

HO

NaNO2
AcOH

COOEt

HO N C

HO N C

O N CH

COOEt

COOEt

OEt

Oxima
(= isonitroso)

Nitroso

Dietilmaloato
COOEt

COOEt

Tautomeria

O
Zn / AcOH

H3C

COOEt

C NH CH

OH-

CH3CONH C(COOEt)2

COOEt

COOEt

Note-se que acetamidomalonato um snton verstil na sntese orgnica.

c) Uma descarboxilao de compostos 1,3-bifuncionais (= "quebra de cetona", p. 462),


requer em primeira linha de um grupo carboxila livre que tenha em posio um grupo
carbonila ou carboxila. O processo da descarboxilao mesmo pode ser visto como
processo eletrocclico, portanto especialmente fcil. Na etapa 7 8 tm-se duas sequncias
de hidrlise/descarboxilao.
COOEt
Ar

CH2 C NH C
COOEt
7

CH3

H+ / H2O
Hidrlise

COOH
Ar

CH2 C NH C
COOEt

=
CH3

EtO

C
C

ArCH2
"Clivagem de cetona"

NHAc

- CO2

COOEt
Ar

CH2 CH NH C
CH3

COOEt
Ar

CH2 CH NH C
CH3

H+ / H2O
Hidrlise

COOH
Ar

CH2 CH NH C

OH
O Tautomeria O H C CH
3
CH3

CH

CH2Ar
"Clivagem de cetona"

Ar

- CO2

CH2 CH COOH
NH2
8

556

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Planejamento, estratgias preparativas e


retrossntese

Este captulo uma apresentao breve de um assunto importante, conhecimento


indispensvel para o qumico pro-ativo. Em todos os captulos anteriores o foco foi nas
tcnicas preparativas: como efetuar certa transformao qumica e como aumentar o
rendimento. Aqui, neste captulo, o objetivo outro: a escolha do caminho preparativo.
Embora os dois assuntos so de importncia para o sucesso do produto final, temos que
admitir que, na hierarquia empresarial, o propsito estratgico deste captulo fica acima da
tarefa executiva. Inegavelmente, o planejamento e questes estratgicas so assunto do
gerente, a no ser da chefia. Por outro lado, o que marca um bom laboratorista no
somente a capacidade de executar reaes, mas tambm mostrar uma viso mais generalista
do que ele faz no dia a dia. Portanto, o assunto deste captulo igualmente importante, para
todos que se dedicam sntese orgnica.
Porm, a forma resumida desta apresentao certamente insuficiente para dominar os
conceitos estratgicos e a ferramenta da retrossntese. Uma discusso profunda, inclusive os
exerccios necessrios, se encontram na literatura indicada 344. Este texto deve apenas dar
uma introduo e despertar o interesse, incentivando o leitor para abrir os livros indicados.

7.1

Planejamento da sntese

Antes de pensar em planejamento de sntese, procuramos informaes em basicamente 5


assuntos:
1. Um entendimento dos mecanismos das reaes a serem aplicadas.
2. Um consolidado conhecimento das reaes clssicas; bastante vantajoso conhecer
tambm os refinamentos destas reaes que foram elaborados nos ltimos anos,
porm no essencial para conseguir o planejamento.
3. Uma noo da estereoqumica das reaes a serem aplicadas.
4. Noes sobre os mtodos de purificao que se oferecem a certo composto
(intermedirio).
5. Uma noo dos compostos que so prontamente disponveis.
Os itens 1 a 3, espera-se de corao, o leitor adquire ao longo da leitura deste livro. O item
4 se obtm, aos poucos e com muita pacincia, no laboratrio (enquanto esperar que uma
amostra de mistura desa em uma coluna preparativa de slica....).
O item 5 ser comentado a seguir.
344

S. Warren, Organic Synthesis - The Disconnection Approach, Wiley Chichester 1992 (texto introdutrio
altamente recomendado; com livro de exerccios);
Suplemento: S. Warren, Designing Organic Synthesis - A Programmed Introduction to the Synthon
Approach, Wiley Chichester 1992.
Livro de exerccios: S. Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley
Chichester 1992
Leitura mais aprofundada sobre o conceito da retrossntese:
E.J. Corey, X.M. Chelg, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley New York 2003 (obra bastante detalhada).

557

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em geral o qumico preparativo tem a tarefa de preparar um definido produto, enquanto ele
tem escolha "livre" no material de partida e tambm no caminho como chegar molculaalvo. A palavra livre est em aspas porque depende muito da disponibilidade e do preo das
substncias bsicas. Para termos uma noo do que considerado bsico e relativamente
barato, recomenda-se usar um catlogo de fornecedor de qumica fina. Especialmente o da
Merck e da Sigma-Aldrich fornecem informaes altamente importantes: alm do valor e
da embalagem, contm os dados fsicos mais importantes da substncia, tais como ponto de
fuso (m.p.), ponto de ebulio (b.p.), ndice de refrao ( nD20 ), alm de recomendaes
(frases R e S) do manuseio e toxicidade da substncia.
Segue uma lista com alguns materiais de partida que podem ser levados em considerao.
Logicamente, est longe de ser completa.
Todos os alifticos de cadeia carbnica linear, de C1 a C8. O grupo funcional, situado no
carbono C1, pode ser um lcool, haleto, cido carboxlico, aldedo ou uma amina.
Compostos alifticos de cadeia ramificada, com os grupos funcionais mencionados acima,
possvel achar com os seguintes esqueletos carbnicos:
X
X

As seguintes cetonas:
O

Compostos vinlicos, principalmente usados em polimerizaes:

H5C6
Butadieno

Isopreno

Cl

Estireno

Cloreto de vinila

Acrilatos (R = H) e metacrilatos (R = CH3), isto , os derivados do cido acrlico e


metacrlico:
R
O
C

O
CN

OR

C
H

558

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Compostos aromticos: todos os monofuncionais.


Os seguintes aromticos bifuncionais:
O
OH

NH2

OH

COOH
cido saliclico

COOH
cido antranlico

CHO
Aldedo saliclico

OH
HO

O
O
Anidrido ftlico

OH
HO

orto: catecol
meta: resorcina
para: hidroquinona

o, m e p-cresol

Bifenileno

Mesitileno

Heteroaromticos:
N

Anilina

CHO

S: tiofeno Furfural
O: furano
HN: pirrol

Outros compostos, multifuncionais ou alicclicos:


Todos os mono-alcois e cetonas alicclicos, de C4 a C8. Alm destes, so disponveis:

559

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
O

HO

OH HO
Butinodiol

Corilona

OH

cis-butenodiol

O
CO2Et
O

O
Cl
Epiclorohidrina

CO2Et

Cicloocta-1,5-dieno

ster de Hagemann

Esses poucos exemplos devem ilustrar que nem sempre suspeitamos um composto ser
material de partida, barato e acessvel. Alguns destes so produzidos em toneladas, com
destino em uma sntese industrial, outros so obtidos em somente uma etapa, s vezes com
ajuda de catalisadores especiais, a partir do petrleo ou carvo. Mais outros, por exemplo, o
furfural, um produto da pirlise de madeira, ento um produto barato a partir de material
biolgico. Portanto, sempre vale a pena buscar um possvel material de partida em um dos
catlogos conforme indicada acima ou na revista "Qumica e Derivados" e suas edies
especiais que contm as listas dos fornecedores.
Definies teis no planejamento de sntese.

Tabela 30.
Resumo das expresses utilizadas na retrossntese e no planejamento.
Expresso em
Expresso em ingls
Explicao
portugus
Molcula alvo
Target
Molecule Molcula que se pretende obter.
(TM)
Retrossntese ou
Disconnection
Processo de desfazer a TM, quebrando-a
Anlise retrossinttica approach ou
em partes menores at alcanar um
retro-synthesis
material de partida reconhecvel.
(smbolo: )
Substncia qumica, disponvel no seu
Material de partida
Starting Material
almoxarifado em quantidades suficientes,
(SM) ou
Reagent
com grau de pureza satisfatrio. o
produto da anlise retrossinttica.
Desconexo
Disconnection
Desfazer uma ligao carbono-carbono na
TM, para verificar se ela fornece um par
de sntons e, finalmente, reagentes
(smbolo: )
acessveis.

560

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Interconverso de
grupos funcionais
Reconexo

Sntons

Equivalente sinttico
ou simplesmente
Reagente.

Functional Group
Transformao de um grupo funcional da
Interconversion (FGI) TM em um outro grupo, sob a condio
345
de fornecer um intermedirio acessvel.
Reconnection ou
Introduo de um grupo funcional
Functional Group
adicional que promove a reatividade de
Addition (FGA)
um carbono ou fragmento, mas que no
consta da TM. Introduo de um grupo
ativador (que oposto do grupo protetor,
compare p. 509).
Synthons
Fragmentos conceituais que se originam
da desconexo da TM; sntons so
partculas hipotticas que no existem
nesta forma, pois geralmente carregam
cargas 346.
Synthetic equivalent
Composto (real) que reage no mesmo
sentido de um snton (hipottico).

Para deixar mais claro qual a diferena entre snton e equivalente sinttico, sejam
referidas algumas desconexes bastante comuns na retrossntese, exemplificadas em alcois
e cetonas. Note-se que todos os sntons tm cargas, enquanto os equivalentes sintticos
apenas tm ligaes polarizadas (maiores explicaes sobre as polarizaes, ver p. 566):

Tabela 31.
Os mais importantes sntons e seus equivalentes sintticos.
No.
Sntons
Equivalentes sintticos
TM
1
R
;
R
=
Alquila
RMgX,
RLi, R2CuLi; R2Cd, todos
OH
os organometlicos (cap. 10.3)
R
R
OH

R
O
lcool tercirio
2

OH
R

R
R

lcool secundrio
3

R
R
(snton natural)
R- ; R = Alquila
OH
R
(snton no-natural)
R- ; R = Alquila

R + R

RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos


os organometlicos
O
R

Epxido

RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd.

345

J.J. Li, E.J. Corey, Name reactions fo functional group transformations, Wiley New York 2007.
Os FGIs mais convenientes, usados na sntese de aromticos, so apresentados na Tabela 17, na p. 300.
346
Existem tambm sntons radicais, porm esta considerao avanada e deve ser estudada na literatura
especial.

561

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R
(snton natural)
R- ; R = Alquila

O
R

Cetona

R
(snton no-natural)

R+ ; R = Alquila

Alternativa:
O

R- ; R = Alquila

O
R
Cetona

Br

-bromohidrina (Reformatzky p.
394; reao halofrmio p. 424);
produo/reatividade problemtica.
R-X, com X = Cl, Br, I, OTs, OTf,
OMs (p. 35)

O
R
(snton natural)

R
(snton natural)

Cetona

X , com X = Cl, OEt,


OAc,... (p. 440)
RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos
os organometlicos
O

Enolato (p. 400); composto com


grupo metileno duplamente ativado
(p. 505)
RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos
os organometlicos.
O
R

Sistema Michael (p.

518)

A primeira desconexo feita no mesmo carbono onde se tem o grupo funcional, no caso o
grupo hidroxila. Portanto, este tipo de desconexo referido como (1,1). J no segundo
exemplo o lcool quebrado em posio 2 ao grupo hidroxila, ento temos uma
desconexo (1,2). A cetona do terceiro exemplo quebrada no carbono 1, ento temos uma
desconexo (1,1). No ltimo exemplo temos uma desconexo de uma cetona entre C3 e C4,
ento denominada de desconexo (1,3).
Para as expresses "natural" e "no-natural", ver mais embaixo (p. 566).
Da tabela acima podemos ver que no h um nico jeito de desconectar. Alm de escolher a
posio onde quebrar o esqueleto carbnico, o exemplo 4 demonstrou que at na
distribuio das cargas nos sntons podemos variar. Note, porm, que nem todo snton tem
um equivalente sinttico praticamente vivel.
Quase sempre se oferecem alternativas na desconexo de uma TM que levam a sntons e,
finalmente, a equivalentes sintticos totalmente diferentes. Alm disso, o grupo funcional

562

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

pode mudar durante a retrossntese - at o estado de oxidao dos carbonos envolvidos


pode mudar, desde que se conhece uma reao redox de fcil execuo. O que no pode ser
diferente, em snton e equivalente sinttico, o nmero de carbonos, a posio do grupo
funcional e a estrutura do esqueleto carbnico.

7.2

Estratgias de sntese

Quais so os critrios, na hora de escolher o local da desconexo dentro da TM?


Em princpio podemos resumir em seis pontos:
1. A desconexo deve fornecer a maior simplificao.
2. Aproveitar da simetria, observada dentro da TM.
3. Aplicar somente etapas confiveis, snteses com altos rendimentos.
4. Respeitar as polaridades dos sntons que se escondem nos equivalentes sintticos
como polaridades latentes.
5. Em snteses que requerem vrias etapas, o grupo funcional mais reativo deve ser
introduzido pelo ltimo.
6. Produzir material de partida disponvel em quantidade e qualidade suficiente, alm
de ser barato.
O ltimo ponto j foi esclarecido no cap. 7.1, os demais pontos sejam explicados, atravs
de exemplos, a seguir.
Simplificao por desconexo
Isto geralmente se alcana ao quebrar bem no meio da molcula; desta maneira resultam
dois fragmentos de tamanhos parecidos e de tamanhos mdios.
Tambm se obtm esqueletos mais simples ao desconectar em pontos de maior ramificao,
isto , perto de carbonos tercirios ou at quaternrios.
Quando a TM tem uma parte aromtica, ento sempre uma boa idia pensar em
desconectar o anel da cadeia lateral.
Um fato que paree estranho para o iniciante da tcnica de desconexo, que uma duplaligao C=C mais fcil de desconectar do que uma ligao C-C simples (ao contrrio que
nos sabemos das estabilidades termodinmicas destas ligaes).
Portanto, lembre-se: a retrossntese (um procedimento puramente terico) no tem nada a
ver com a reao reversa (que realmente existe)!
Um outro argumento para a desconexo no meio da TM a facilidade de planejar uma rota
convergente (ver p. 579).
Exemplos:
Onde desconectar o seguinte lcool? Todas as cinco desconexes indicadas so realizveis,
mas nem todas trazem uma grande simplificao.

563

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
Neste caso recomendado desconectar a ligao entre os carbonos mais ramificados. Alm
disso, deve ser uma ligao que separa a TM mais ou menos no meio - e no picar um
pedacinho na extremidade. Ento:
C-C
(1,1)
+

OH

OH

CHO

Sntons

Eq. sintticos

BrMg

A sntese uma reao de Grignard em uma etapa.


Igualmente evidente o local da desconexo na seguinte molcula:
OH

C-C
(1,1)

ClMg
O

+
OCH3

OCH3

A sntese de quatro etapas:


1) Cl2 [FeCl 3]
2) (CH3)2SO4; base

OH

Cl

3) Mg [Et2O]

OCH3

4)

TM

Vantagem de produzir um produto simtrico


A simetria observada dentro da TM no deve ser reduzida pela desconexo. Quer dizer que
deveramos produzir fragmentos igualmente simtricos, a no ser idnticos. Isto tem a
vantagem de no correr perigo de desvios reacionais, porque nestes casos sempre se tem
pelo menos um dos reagentes que seja bifuncional.
Exemplos:
O seguinte lcool altamente simtrico. Portanto, tentamos desconectar e manter essa alta
simetria:
564

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C-C
(1,1)

AcOEt + 2

MgBr

OH

O reagente de Grignard que resulta desta desconexo no comercial, portanto temos que
desconectar mais uma vez. Proposta: reduzir o cloreto ao lcool, depois desconectar no
carbono mais ramificado. Como isto uma desconexo em posio 2 ao grupo funcional,
ento aproveitamos da reatividade especial do oxirano.
C-C
(1,2)

FGI
MgBr

OH

MgBr

A sntese pode ento ser feita em 5 etapas 347:


1) Mg; Et2O

Br

2)

PBr3

OH

1) Mg; Et2O

Br 2)
EtOAc

TM
(45%)

Um outro exemplo uma TM alicclica, derivado do THF. Trata-se de um ter que pode ser
o produto da condensao de um diol altamente simtrico:
Ph
Ph

Ph C-O
ter
Ph

Ph

C-C
Ph (1,1)

OH HO

Ph

Ph

EtO2C

CO2Et

+ 4 PhMgBr

A sntese requer apenas duas etapas:


EtO2C

CO2Et

1) PhMgBr
2) H+

TM

Visar etapas de sntese de altos rendimentos.


Este ponto certamente o mais difcil a ser previsto. bastante trabalhoso, a no ser
impossvel, achar todas as condies timas para a reao na literatura. Alm disso,
podemos ver os rendimentos indicados l como limite superior. Quem pensa em superar um
rendimento, indicado na literatura por um pesquisador especialista com profunda
experincia prtica nesta reao, est sonhando. Alm disso, temos inmeros exemplos de
347

V.Grignard, Ann.Chim. (Paris) 24 (1901) 475.

565

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reaes que funcionam no papel, mas na prtica fornecem um produto totalmente diferente
ou uma mistura feia de produtos paralelos (ver ltimo exemplo dado no pargrafo 2.2.5).
Afinal, temos que encorajar e tentar.
Certa segurana ganhamos, todavia, ao elaborar duas rotas diferentes. Desta maneira
podemos descartar aquela rota cuja tentativa no funcionou.
Polaridade latente natural e inverso da polarizao.
Na discusso dos sistemas com eltrons conjugados (grficos na p. 318 e p. 518) se
evidenciou uma alterao bem regular entre carbonos positivados e negativados. Isto foi
explicado com o longo alcance do efeito mesomrico (efeito M) que se propaga ao longo
de todo o sistema conjugado. Nos seguintes exemplos este fato seja repetido:

O
+

NR
+

+
+

X = OH, Br, NHR,...

Cl

mas:
+

MgCl

Podemos ampliar esta observao e incluir carbonos sp, com a finalidade de explicar a
facilidade de produzir TMs, a partir de fragmentos que j tenham as polaridades favorveis,
a serem simplesmente transcritas na TM. Esse conceito denominado polaridade latente.
No captulo 6 pode-se verificar que a maioria das condensaes forneceu molculas 1,3bifuncionais, muitas destes so 1,3-dicarboniladas. Significa que, quando acharmos os
grupos funcionais na relao 1,3 dentro da TM, a qumica das condensaes carbonlicas
disponibiliza um prato cheio para o qumico preparativo.
Um exemplo:

Anlise da polaridade latente na TM:


a partir da cetona

OH

Ph

OH

Ph

OH

a partir do lcool
+

Ph

Essa anlise da polaridade levou ao mesmo resultado, no importa qual grupo funcional foi
escolhido como ponto de partida. Anlises com essa evidncia so conhecidas como
sintonia da polaridade.
566

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Igualmente consoante a polaridade dentro do TM 1,5-bifuncional.


Um exemplo:

Identificamos um sistema Michael que atacado por um carbono nucleoflico (p. 523).
O

NaOH

O
R

Enolato

A desconexo de compostos 1,3 e 1,5-bifuncionais bem bvia, porque podemos formular


dois sntons na sua polaridade natural. Raros, por outro lado, so os mtodos que levam a
compostos 1,2 e 1,4-bifuncionais, porque nestes casos produzimos pelo menos um snton
de polaridade no-natural. A polaridade natural de equivalentes sintticos j foi apresentada
em diferentes lugares: em haletos, alcois, aminas (p. 14), sais de amnio (p. 365),
compostos com grupo carbonila (p. 456) e finalmente em compostos com sistema de
eltrons conjugados, onde uma das duplas-ligaes uma ligao de polaridade
permanente, conforme mostrado no incio deste pargrafo.
Exemplo:

Polaridade latente, a partir do:


O

grupo carbonila esquerdo

O
1,4-dicetona

grupo carbonila direito

evidente que aqui se sobrepem polaridades dissonantes. Qualquer desconexo finaliza


em um snton de polaridade errada - independente do local da desconexo.
Desconectamos, por exemplo, no meio:

567

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
Sntons
O

Enolato

Equivalentes

Fazer o qu, quando no achamos equivalente de polaridade natural para o snton da nossa
desconexo? A resposta : manipular a polarizao latente , atravs de um grupo funcional
auxiliar que altamente polariza a ligao com o carbono cuja polaridade deu errada. Este
grupo pode ser, de um lado, um elemento bastante eletronegativo, ento retirador de
eltrons (ings: electron withdrawing group, EWG). Por outro lado, podemos pensar em
metais que todos so mais eletropositivos do que o carbono - entre eles especialmente os
elementos Li, Na, Mg e Al, para mencionar os mais utilizados. No primeiro caso, o carbono
da ligao C-X fica positivado, no segundo onde se tem uma ligao C-M, o carbono fica
negativado. Outros equivalentes sintticos importantes, portadores de polarizaes nonaturais, so o acetileno (ver as reaes no cap. 2.5) e os epxidos (exemplo 2 dado na
Tabela 31 na p. 560).
Um papel estratgico bastante aplicado a inverso da polarizao (pp. 165, 431 e 700),
tambm conhecido como "Umpolung" (do Alemo). Quer dizer que um carbono de
polarizao positiva ganha, atravs de uma reao estabelecida, um vizinho eletropositivo e
muda assim sua polarizao para negativado. O exemplo mais famoso a metalao, a
reao-base de preparo do reagente de Grignard (p. 431).
Mas tambm a polarizao + no carbono do grupo carbonila pode ser transformada em um
carbono negativado. A estratgia foi estabelecida por Corey e Seebach (observe a
semelhana com a reduo de Mozingo, p. 611):
O
R

HS

SH
Catalisador:
cido de Lewis
BF3.Et 2O

reage com nuclefilos

R
H
Acidez:
pKa ~32

n-BuLi

S
R

S
Li+

reage com eletrfilos

Este procedimento parece bastante forado - e na verdade forado. Portanto, podemos


falar de sorte que temos reagentes (equivalentes) especiais que j tm a polaridade desejada
ou aqueles que podem ser transformados, via FGI, em sntons da polaridade necessria. Na
tabela a seguir so listados os equivalentes sintticos no-naturais mais frequentemente
usados.

568

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 32.

Equivalentes para sntons de polaridade no-natural:

Snton nonatural

Equivalente sinttico

OH
R

OH

Epxido ou -bromoidrina
(p. 224)

Br

Acesso ao equivalente
/comentrios
O epxido mais usado porque
o equivalente mais reativo. Sua
preparao fcil e segura, a
partir do alqueno.

(p. 163)

O primeiro equivalente
adequado para reaes em
O
O
Br ou
ambiente cido, o segundo em
Br
R
R
ambiente bsico.
As propriedades e a sntese do
OEt
OEt
vinilter, ver pp. 189, 405 e 499.
OEt
E+
Uma propriedade que importa
R
H
neste contexto a sua acidez que
R
Li
R
E
ligeiramente acima dos
+ sec-BuLi
Etoxiviniltio
+
H /H2O hidrocarbonetos, ento pode ser
desprotonado com butiltio ou
feniltio. J a desprotonao do
O
ou:
acetileno (pKa 25) no requer
bases to fortes, ento pode-se
E
usar LDA, por exemplo (nota de
H+/H2O rodap 307).

O
H3C

1) base
2) E+

OH

E H+/H2O
HgO

O
R
O

Estratgia de Corey-Seebach (ver


texto acima).

+ n-BuLi

A primeira alternativa uma


variao de Corey-Seebach;

+ n-BuLi

a segunda uma ampliao da


reao de Nef (p. 535)

ou:
H3C NO2 + base
O
Ar

O
Ar

1) (CH3)3Si CN
2) LDA

OSi(CH3)3
Ar

C
CN

A cianidrina livre bastante


frgil, portanto melhor protegla via sililao antes da
desprotonao.
Aplicao: ver condensao de
benzoina (p. 465).

569

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CN-

NaCN (pp. 31 e 377) em solvente


polar aprtico.

HO

Escolha da ordem das etapas, em snteses multi-etapas


Em snteses sobre vrias etapas, o grupo funcional mais reativo deve ser introduzido pelo
ltimo, conforme ponto 5 da lista acima. Caso diferente, as demais etapas operacionais
(inclusive as de purificao!) podem danificar este grupo. Isto significa que, na
retrossntese, este grupo reativo deve ser desconectado em primeiro lugar.
Grupos desta categoria so nitro, nitroso, haletos, epxidos, cloretos de acila, aminas afinal, a lista to extensa quanto a lista daqueles grupos que so considerados robustos.
Uma anlise profunda das condies, aplicadas em cada uma das etapas subsequentes,
indispensvel.
Um exemplo:
N

N
(Bu)2AlH

SM

Percido

O
OH

OH

O
Caso contrrio:
N
Percido

N
(Bu)2AlH

HO
O

OH

HO

OH

Mas vamos pegar um caso especialmente desfavorvel: um grupo sensvel esteja presente,
j no incio da sntese e no queremos perd-lo 348. Ento precisamos de um mtodo para
contornar quaisquer ataques perigosos nele; temos que mascarar ou proteger este grupo
funcional. Significa que, atravs de uma transformao qumica reversvel, o grupo se torna
resistente s condies reacionais subsequentes (reagentes, solventes, temperatura alta,
pH,...). Como esta estratgia requer pelo menos trs etapas operacionais extras (proteo,
remoo do excesso de reagente protetor e desproteo), ento fica na segunda linha das
nossas opes. Sempre quando pudermos, resolvemos o problema de reaes num grupo
funcional atravs da sequncia certa dos eventos.

348

Essa necessidade pode surgir, por exemplo, nas SE aromticos, onde o primeiro substituinte tem certo
efeito dirigente ao segundo substituinte (ver p. 314).

570

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Exemplo para proteo de uma cetona, frente um agente redutor (descrio na p. 403):
Proteo
etilenoglicol

O
Ph

CO2CH3

Catalisador:
TsOH

Ph

CO2CH3

Cetal
(estvel frente bases
e nuclefilos)

Etapa necessria LiAlH4; Et2O

Ph

7.2.1

Desproteo
H+ / H2O

OH

O
Ph

OH

A estratgia da reconexo (FGA)

A reconexo, conforme a tabela na p. 560, tem a finalidade de ativao temporria de um


dos equivalentes sintticos. Esse grupo no consta da TM, ento abstrada durante a rota
sinttica. Um dos mais famosos exemplos a dupla ativao do grupo metileno em cido
malnico e seus derivados (p. 509). Logo aps ter efetuado a condensao, um dos grupos COOH pode ser facilmente abstrado - uma simples reao trmica chamada de
descarboxilao (p. 462).
A facilidade com que se removem halognios de uma molcula (p. 594), tambm abrem
caminho para uma FGA. A desalogenaohidrogenao seletiva, com catalisador
CuCr2O4 (p. 598), por exemplo, pode ser feita aps ter superada a etapa mais problemtica
da sntese.
Na discusso das condensaes cruzadas (cap. 6.4) foi discutida extensamente a estratgia
de estabilizar a forma enlica em um dos participantes, provocando assim uma reatividade
elevada como componente pseudo-cido (= nucleoflico, ver estratgia No. 3, na lita da p.
482). S para alcanar este propsito foram apresentados 3 mtodos, enamina, enolter e
sililenolter, pp. 495 em seguida).
Uma maneira mais complexa de ativao (e desativao), no caso do formaldedo, foi
apresentada com a condensao de Mannich (ver p. 491 e questo 7 na p. 539).
Resumindo: o conceito da FGA aplicar um grupo funcional auxiliar que tem o efeito
oposto de um grupo protetor, mencionado no item anterior: ele ativador.
Dois exemplos concretos que devem ilustrar o valor estratgico da reconexo. Admita-se
que esta metodologia requer um elevado grau de intuio. A seguinte cetona , -insaturada
pode ser transformada em um composto 1,3-bifuncional que pode ser desconectado de
maneira padro:

571

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

TM

Ph

Ph
FGA
+ H2O

O
Ph

Ph

OH

Ph

O
Ph

OH
Polaridade consonante
Polaridade dissonante
no leva a sntons simples

Ph

OH
Ph

Equivalentes:
O

+
CHO
Ph
Ph
A FGA desta anlise revela a necessidade de eliminar gua a partir de um aldol. Iso pode
ser feito, de maneira especialmente elegante ao aplicar um catalisador cido, em vez de
uma base (o que seria padro nas condensaes). Da a sntese pode ser feita em apenas
uma etapa (ver p. 455).
A estratgia da FGA torna-se at essencial quando a TM no tem grupos funcionais ou
apenas grupos aparentemente pouco reativos.
Um exemplo:
HO

FGA

HO
+

(1,1)

Oferece-se a sntese em 4 etapas:

Br

HO

1) Mg [Et 2O]
2)

H+

O
H2 [Pd/C]

Podemos pensar em at uma alternativa, baseada na reatividade de sistemas Michael:

TM

FGA

Na execuo desta sntese temos que conferir um carter mais mole possvel ao nuclefilo
(estratgia de Corey-House, ver p. 520):
572

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CuLi
2

Clemmensen
ou Wolff-Kishner

7.2.2

TM

Resumo das etapas do planejamento por retrossntese

De forma mais resumida, podemos dividir a retrossntese em cinco etapas:


1. Identificar todos os grupos funcionais na TM, assim que as posies relativas entre eles.
2. Se houver dificuldades em achar sntons realizveis, aplicam-se transformaes dos
grupos funcionais da TM (chamadas de FGI), at que uma desconexo for plausvel. Este
item inclui oxidao e reduo. Em casos excepcionais pode-se acrescentar um grupo
funcional auxiliar, para gerar a bifuncionalidade desejada (FGA).
Geralmente facilita a elaborao da estratgia quando todos os grupos funcionais da TM
forem convertidos em funes que contenham somente C, H e O.
3. Desconectar o esqueleto carbnico, pensando somente em reaes de condensao
clssicas (inclusive as reaes organometlicas, tipo Grignard; p. 436).
Siga as seguintes regras gerais:
Pense em desconectar as ligaes diretamente nos anis aromticos - sejam Ar-C ou
Ar-X.
Desconectar as ligaes C-X geralmente fcil, especialmente quando a ligao
diretamente num grupo carbonila, isto , RCO-X.
Desconectar C-C da TM 1,2-, 1,3- e 1,4-bifuncional, de modo que resultem dois
fragmentos com um grupo funcional cada.
Abrir um anel no-aromtico (alicclico) vantajoso porque as ciclizaes so
etapas cuja termodinmica, dentro desta a entropia, sempre favorvel (p. 469); podese pensar em ciclizao por reao eletrocclica (tipo Diels-Alder, p. 252) ou em
condensaes carbonlicas intramoleculares (p. 471).
4. Repita a desconexo, se for necessrio, at que chegue em material de partida (SM)
disponvel.
5. Evite etapas das quais j se sabe que o produto somente pode ser obtido em forma de
mistura e/ou de baixa porcentagem. Pois, lembra-se de que o qumico preparativo gasta
apenas uns 30% do seu tempo com a sntese, mas 70% com a purificao!

7.2.3

Resumo da execuo do trabalho prtico

A sntese da TM pode ser resumida igualmente em cinco pontos:


1. Anote (com papel e lpis!) o plano da sntese, simplesmente invertendo a anlise
retrossinttica. Adicione todos os reagentes, temperaturas, catalisadores e tempos de
reao, de acordo com o mtodo clssico.

573

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

2. Verifique se a ordem das etapas pode ainda ser otimizada; este ponto especialmente
importante quando se tm terceiros grupos funcionais que podem ser danificados pelas
condies aplicadas em seguida.
3. Um critrio importante em toda sntese multi-etapas o carter convergente (p. 579)
que pode ser estabelecido pela sequncia certa dos eventos. s vezes inevitvel incluir
etapas difceis; elas devem ser colocadas o mais cedo possvel, na cadncia da sntese
multi-etapas. O oposto vale para etapas que requerem reagentes caros: essas devem ser
aplicadas no final da sequncia reacional.
4. Verifique se todos os aspectos de quimosseletividade foram levados em considerao.
Temos que excluir a possibilidade de reao em outro local do reagente do que foi
intencionada. Caso no houver soluo alternativa, podemos pensar em introduzir um
grupo protetor.
5. Modificar e otimizar as etapas em casos de falhas inesperadas - que sempre acontecem
na prtica (informe-se sobre as Leis de Murphy que, sem dvida alguma, regem no
laboratrio de sntese orgnica!).
Os aspectos estereoqumicos, especialmente a formao do enancimero certo a partir de
um centro pro-quiral, um assunto avanado que deve ficar reservado literatura indicada
na nota de rodap 344 na p. 557 349.

7.3

Aplicando o conceito da retrossntese

Para documentar um pensamento retrossinttico, usa-se uma flecha da forma "";


desconexes so indicadas por uma linha ondulada que corta a TM em dois pedaos.
O "corao" de cada sntese a construo do esqueleto carbnico da TM, a partir de SM
cuja estrutura carbnica bem mais simples. Mais simples geralmente significa: menor
(menos carbonos em total) e menos ramificado (menos carbonos tercirios e secundrios,
em relao aos primrios). As condensaes carbonlicas e as reaes organometlicas do
tipo Grignard so consideradas as estratgias mais importantes para este fim.

7.3.1

Exemplo de retrossntese, desenvolvendo caminhos opcionais via


condensaes

A molcula alvo seja um lcool, da seguinte estrutura:


OH

OH
abreviado: Ph

t-Bu

TM

349

As ferramentas da sntese estereocontrolada foram apresentadas, de forma resumida, no excurso do cap. 3,


na p. 225 em diante.

574

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A primeira idia desconectar o anel aromtico do resto aliftico, uma estratgia que quase
sempre leva a alguma simplificao razovel e, finalmente, a uma reao qumica
estabelecida.
OH
Ph

t-Bu

B
OH

OH
Sntons:

t-Bu

t-Bu
O
Equivalentes: PhMgBr

t-Bu

Dos dois possveis pares de sntons, somente a opo A leva a equivalentes sintticos cuja
polaridade natural. Opo B, por outro lado, difcil de realizar, j que a polaridade dos
sntons contra a natureza dos possveis equivalentes (o carbono do clorobenzeno, por
exemplo, no suficientemente positivado, para receber um carbnion em virtude de uma
SN2).
Assim, podemos pensar na seguinte sntese:
Primeira opo:
PhBr

Mg [THF]

PhMgBr

OH
t-Bu

Ph

t-Bu

Essa certamente no a nica maneira de desconectar. A segunda, menos bvia, a


desconexo para um fragmento benzlico:

575

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
Ph

t-Bu

OH

OH

Sntons:

t-Bu

t-Bu

Equivalentes: PhCHO

BrMg

t-Bu

Br

t-Bu

Por meio da distribuio das cargas conforme caminho B, temos que lidar com o problema
sinttico de criar um carbono negativado em posio benzlica - alm do mais na
vizinhana do grupo hidroxila.
O caminho A realizvel, novamente por meio de uma condensao via composto de
Grignard:
Segunda opo:

t-Bu

OH

Br

Mg [THF]

t-Bu

MgBr

PhCHO

Ph

t-Bu

E vamos pensar em mais uma possibilidade de desconectar:


OH
Ph

t-Bu

Embora essa desconexo fornea fragmentos bastante desiguais, os reagentes equivalentes


so de acesso surpreendentemente fcil:

576

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
Sntons:

TM

t-Bu

Ph

O
Equivalentes:

BrMg

Ph

Ento se oferece a sntese nmero 3:


Grignard

Ph

BrMg

Percido

TM

Ph

Estireno

Inclumos tambm a possibilidade de transformar os grupos funcionais da TM ("FGI"). Da,


chegamos cetona que evidencia uma nova desconexo razovel: a alquilao de cetonas
em posio (pp. 496, 498 e 502).
OH
Ph

FGI

t-Bu

Ph

t-Bu

O
Sntons:
Ph

t-Bu
O

Equivalentes:

Ph

Br

t-Bu

Sntese nmero 4:
O
Ph

base forte
quantitativo

O
Ph
Enolato

Br

t-Bu

Alquilao

Ph

LiAlH4

t-Bu Reduo

TM

577

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Inclumos a possibilidade de condensao do tipo Michael (p. 523), ento desconectamos


diretamente o grupo t-butila. Este grupo tem que atacar como nuclefilo, ento deve ter um
carbono negativado. Para evitar um ataque no centro duro de oxignio, ento escolhemos o
reagente de Corey-House, por sua vez mole e afim posio da etilfenilcetona.
OH
Ph

FGI

t-Bu

Ph

t-Bu

O
Sntons:

t-Bu

Ph
O

Equivalentes:

LiCu(t-Bu)2

Ph

Resulta a sntese da opo nmero 5:


O

O
t-Bu2CuLi

Ph

NaBH4

Ph

t-Bu Reduo

TM

Uma sexta possibilidade fica em segunda linha porque no fornece um SM de acesso


barato. Mesmo assim, consideramos a desconexo do heterotomo como possvel caminho:
OH
Ph

t-Bu

Sntons:

Ph

t-Bu OH

Equivalentes:

Ph

t-Bu

"H2O"

A adio de gua dupla-ligao C=C, para fornecer um lcool no sentido Markownikov,


requer da catlise de mercrio (ver p. 160):

578

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Opo 6:
OH
Hg(OAc)2

Ph

t-Bu

H2O

Ph

t-Bu

NaBH4

TM

HgOAc

Pode-se ver que vale a pena refletir sobre alternativas desconexes. Caso a primeira
tentativa no der o resultado esperado, podemos descartar a estratgia completa e tentar
outra. Os critrios para a nossa escolha so bastante subjetivos. Afinal uma escolha
pessoal, qual o caminho da sntese. Cada qumico tem reagentes preferidos (quer dizer,
com quais ele j obteve resultados bons) e mtodos e aparelhos que lhe prometem sucesso e
manuseio confortvel. A nova tarefa pode ter alguma semelhana com uma antiga sntese
que foi feita com grande sucesso. Por outro lado, o qumico preparativo tambm no
esquece os dias pretos, onde uma reao no forneceu o resultado esperado, uma tcnica embora de ter feito vrias tentativas de melhoramento - finalizou em um fracasso. claro
que isso causa uma averso contra certos reagentes e tcnicas. Tudo isso afeta a escolha
final do nosso mtodo.
Outros pontos que sempre devem influenciar nossa escolha so:
Os rendimentos, conhecidos da literatura, devem ser altos. Esses valores, indicados nos
artigos, a gente geralmente no atinge (s vezes podemos ser felizes obter a metade do
rendimento indicado!).
O perigo de reaes paralelas e caminhos de desvio. (Observe o perigo da
autocondensao da cetona na opo 4, ao no efetuar sua desprotonao rapida e
quantitativamente!)
A sntese deve conter menos etapas possveis, pois cada etapa e seu processo de
purificao, significa perda em material. Este efeito especialmente grave em snteses
lineares. Menos perda geralmente se espera em snteses convergentes, conforme
explicado a seguir.

7.3.2

O que significa sequncia linear, o que sntese convergente?

Visando uma reduo de etapas consecutivas, a sntese convergente uma ferramenta


valente, como mostrado no seguinte exemplo, uma conexo de 6 unidades estruturais
fictcio (A, B, C, D, E, F). Note-se que cada etapa vertical causa perdas com rendimento.
A retrossntese pode ser formulada de duas maneiras:

579

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Convergente (ideal):

Linear:

ABCDEF

ABCD

AB +

CD;

ABCDEF

EF

ABCDE

E + F

+ F

ABCD

A + B; C + D

+ E

ABC + D

AB +

A economia de duas etapas verticais tem um efeito drstico ao rendimento global da


sntese. Escrita por extenso, pressupondo rendimentos tpicos de 80% em cada etapa
vertical:

Convergente:

A
C

E
Rendimento global:

Linear:
A
Rendimento global:

rend. 80%
rend. 80%
rend. 80%

AB

rend. 80%

CD

80%

rend. 80%

TM

EF

80%

Etapa 1:
rend. 80%

ABCD

64%

AB

Etapa 1:
rend. 80%

64%

ABC

51%

Etapa 1:
rend. 80%

51%

ABCD

Etapa 1:
rend. 80%

41%

ABCDE

Etapa 1:
rend. 80%

33%

As etapas verticais so indispensveis, em qualquer sntese; cada sntese linear de certo


grau. Todavia, vale a pena buscar por possibilidades de incluir uma etapa convergente e,
desta maneira, economizar uma etapa vertical - inclusive as perdas na purificao da
mesma.
Este exemplo, ao mesmo tempo, sublinha a vantagem de desconectar a TM bem no meio,
em vez de picar pedacinhos da sua extremidade, conforme indicado na p. 563.

580

TM

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

581

A. Isenmann

Reduo

8.1

Nmero de oxidao

Princpios da Sntese Orgnica

O elemento carbono, essencial em todos compostos orgnicos, pode ser caracterizado pelo
nmero de oxidao, NOX. Este nmero serve, em primeira linha, para elucidar
parentescos entre duas substncias diferentes. Muitas vezes (mas nem sempre) pode-se
esperar reatividade qumica semelhante, quando se tm substncias da mesma famlia.
Igualmente til a elaborao do NOX para atribuir o carter de uma reao qumica:
NOX diminui ao decorrer de uma reao, isto ento uma Reduo, assunto deste
captulo.
NOX aumenta ao decorrer de uma reao, isto ento uma Oxidao, assunto do
captulo 9.
O balanceamento final da reao redox, isto , igualar o nmero de eltrons que se perdem
na oxidao e se ganham na reduo, est descrita na segunda parte introdutria, p. 644.
O uso do NOX na qumica orgnica muito disseminado, e realmente aproveitamos em
muitas situaes da sua utilidade, especialmente nos captulos 8 e 9. Embora que o NOX
no tem justificativa rigorosa na fisico-qumica.
No caso dos metais de transio e compostos de elevado carter inico, especialmente
aqueles aplicados em reaes inorgnicas, o NOX representa o critrio principal para sua
reatividade. L podemos afirmar que o nmero de oxidao em grande parte idntico com
a carga de um elemento (= on). Isto implica: oxidao perder eltrons e reduo ganhar
eltrons.
Em compostos orgnicos a relao entre NOX e reatividade mais stil. Geralmente no
possvel concluir reatividade de um grupo funcional, sem levar em considerao as
demais particularidades da molcula. Este fato ficar especialmente claro na discusso dos
compostos azo (cap. 11), onde os aromticos so um outro mundo do que os alifticos,
enquanto o grupo -N=N- / -N2+ o mesmo. Vamos lembrar-nos que compostos orgnicos
so em grande parte molculas com ligaes covalentes de pouca polarizao, a no serem
apolares. Ento no podemos identificar a troca de NOX de certo tomo em uma molcula
orgnica, com a perda ou ganho de uma carga. Uma molcula orgnica geralmente no
deixa de ser covalente/apolar, mesmo que um dos seus tomos troque o NOX. A criao de
uma carga, conforme a identificao acima, significaria que em cada reduo e oxidao
seria envolvido pelo menos um sal - o que evidentemente no o caso. Vamos procurar por
uma definio para o NOX, mais cabvel s molculas orgnicas.
A elaborao do NOX bastante simples, pois segue algumas poucas regras. O critrio
central a ser aplicado em todos os tomos da molcula a eletronegatividade atmica EN
(ver tabela no anexo 2 deste livro), uma grandeza que somente influencia o(s) tomo(s)
vizinho(s), isto , no se propaga a distncias maiores do que 2,0 . Os valores absolutos
no so de interesse, sempre se considera a diferena EN de tomos vizinhos. Agora a
seguinte frase contm a no-verdade da qual o qumico orgnico aproveita tanto: o tomo
mais eletronegativo ganha um eltron, o mais eletropositivo o perde - at mesmo se EN
for um valor bastante pequeno. Essa considerao ser faz cada ligao qumica dentro da

582

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

molcula. Duplas ligaes contam duas vezes, triplas trs vezes, no sentido indicado pela
EN.
Alguns exemplos:

Dos vizinhos "C-N" o carbono perde um eltron para o nitrognio, portanto seu
NOX aumenta por unidade;

Na unidade "C=O" o carbono perde dois eltrons ao oxignio, portanto seu NOX
aumenta duas unidades..

Na unidade "H3C" o carbono ganha um eltron de cada hidrognio, portanto seu


NOX aumenta por 3.

No segmento C-C-C os vizinhos so igualmente carbonos. Neste caso e s neste


caso o NOX fica inalterado (isto implica que um carbono quaternrio tem NOX 0).
Agora fica claro porque foi necessrio alertar de uma sobre-interpretao do NOX: estes
nmeros tm uma anotao parecida das cargas em compostos inicos, mas jamais devem
ser interpretados como tais. Uma ligao covalente no deixa de ser covalente, s por causa
deste formalismo!
As regras para a elaborao do NOX de certo tomo so:
1. O NOX aumenta por unidade quando ligado a um elemento mais eletronegativo,
atravs de uma ligao simples. Os mais importantes tomos vizinhos do carbono
que aumentam seu NOX so, portanto: halognios, N, O, S, P 350.
2. O NOX cai por unidade quando o tomo em destaque for ligado a um elemento
mais eletropositivo. Os tomos menos eletronegativos, frequentemente encontrados
na vizinhana do carbono so: H, B, Si, e todos os metais.
3. tomos vizinhos iguais ao tomo em destaque no provocam mudana no seu
NOX. Concluso lgica que todos os elementos, na sua forma elementar, tm
NOX = 0.
4. Em caso de ligao mltipla, os efeitos dos itens 1 e 2 se multiplicam. Um carbono
no grupo nitrila (...C-CN), por exemplo perde formalmente trs eltrons para o
nitrognio; o carbono do grupo carbonila perde formalmente dois eltrons para o
oxignio.
5. Quando uma reao qumica leva ao aumento do NOX, ento o respectivo tomo foi
oxidado; quando uma reao leva diminuio do NOX, ento se trata de uma
reduo. "Oxidao" e "Reduo" se refere corretamente a um discreto tomo, mas
o qumico orgnico custuma atribuir essa expresso molcula inteira. H duas
excees: quando dois tomos da mesma molcula mudam de NOX em sentido
contrrio. Fala-se de comproporcionamento caso os NOX se aproximam, e de
disproporcionamento quando os NOX se afastam.
Importante, neste aspecto, uma comparao cuidadosa, isto , tomo por tomo, entre
reagente e produto da semi-reao.
Mais uma vez: o NOX no permite concluses sobre a reatividade e o comportamento
qumico da molcula inteira!
350

Note-se que os elementos S e P, neste formalismo, retiram um eltron do carbono e H doa um eltron ao
carbono - embora de terem eletronegatividades muito pouco diferentes ao carbono. Portanto: este NOX um
nmero formal, sem significado fsico - muito pelo contrrio de uma carga!

583

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Importante no contexto deste captulo, Reduo, so dois casos:


1. O carbono aumenta o nmero de hidrognios vizinhos.
2. O carbono metalizado.

8.2

Classes de redutores

Os redutores de importncia preparativa podem ser classificados como:


1. H2 mais um catalisador metlico (Ni, Pd, Pt);
2. Metais no-nobres;
3. Doadores de hidreto;
4. Sistemas redox e sais de metais pesados;
5. Reao no ctodo.
Sobre os redutores de importncia preventiva, denominados de anti-oxidantes, foi relatado
no cap. 1.5.1.
A organizao dos captulos a seguir (o mesmo vale para os sub-captulos da Oxidao)
foi feita em relao ao substrato orgnico a ser reduzido, enquanto o agrupamento por
agentes redutores fica em segunda linha (exceo: captulo 8.13).

8.3

Reduo de Alquenos

8.3.1

A hidrogenao cataltica

A hidrogenao 351 (a no ser confundida com a hidratao, que significa reao com
gua) geralmente uma adio cis de hidrognio, no lado com menor impedimento espacial
do substrato insaturado. Isto vale especialmente ao se aplicar H2 a alta presso e pequena
quantidade de catalisador. Porm, as hidrogenaes mais difceis podem mostrar desvios
desta adio cis.
A figura a seguir rascunha o mecanismo da hidrogenao cataltica. Acredita-se na
existncia de "stios ativados" na superfcie do metal. Isto so valncias (= orbitais
direcionados, no ligantes) de certos tomos superficiais que mostram para fora do cristal.
Alguns poucos destes tomos so posicionados em uma distncia que coincide com a
distncia interatmica da molcula H-H (isto , 74 pm). Isto facilita a reao entre o metal e
H2. Na mesma medida que se formam as novas ligaes entre metal e hidrognio, a velha
ligao de H-H enfraquece e o hidrognio torna-se mais reativo. Como os dois participantes
so apolares, ento provvel que tudo isso ocorre via um processo sincronizado; os
estados intermedirios certamente tm carter radicalar.
Os pormenores e a cintica das etapas especificadas no so bem entendidos. Isto uma
dificuldade geral de reaes sob catlise heterognea, que fogem da maioria dos mtodos
351

Paul N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press London 1985

584

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

espectroscpicos 352, portanto se sabe pouco sobre intermedirios e etapas mecansticas. Por
outro lado, os catalisadores heterogneos tm uma grande vantagem prtica: aps a reao
eles so facilmente removidos da mistura reacional (decantao, filtrao, centrifugao,...)
e recuperados para outras aplicaes.
R

H
H

H
H

C
C
C H

H
R

C
C

C
C
C

C H

R C

H +
H

H
Produto principal
da hidrogenao

Complexo
R C

Reaes paralelas:

R
C
= Superfcie do catalisador metlico

R C

C H

C H

R C H
C

Mudana de hidreto

C H
Isomerizao cis-trans
(menos frequente)

Figura 34. Esquema geral do mecanismo da hidrogenao cataltica, sendo os


catalisadores os metais Ni, Pd ou Pt.
Neste esquema includo, a adsoro especfica do H2 e a complexao do alqueno, na
superfcie do catalisador. Estes processos leva a ligaes entre reagentes e catalisador que
so muito mais intenso do que uma adsoro simples, por exemplo, a adsoro de
substncias apolares na superfcie de carvo ativado. L tm-se interaes fracas entre o
adsorbato e a superfcie do slido, chamada fisissoro, ento ligaes com energias na
ordem das ligaes Van der Waals (< 20 kJ mol-1). O que ocorre na superfcie do

352

Excees so ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) e LAMMA (Laser microprobe
analysis), mtodos avanados de exame superficial e pontual, respectivamente.

585

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

catalisador da hidrogenao, por outro lado, uma quimissoro. Essas foras so muito
mais intensas, que chegam na ordem de ligaes covalentes (at 200 kJ mol-1).
No s a adsoro firme dos reagentes na superfcie metlica de importncia para o
funcionamento desta hidrogenao, mas tambm a facilidade de desprender o produto - que
um alcano.
O esquema j indica que existem reaes paralelas na hidrogenao cataltica:
1. Mudana de hidreto (tambm podemos chamar de mudana da dupla ligao C=C);
2. Isomerizao cis-trans;
3. Alm disto pode ocorrer troca de H por D, em alquenos parcialmente deuterados.
Estas reaes paralelas se devem ao fato de que tanto o hidrognio quanto o alqueno, uma
vez estiverem quimissorvidos, esto bastante reativos. As suas ligaes intramoleculares
so mais fracas (a energia que for precisa para soltar as ligaes compensada pela
exotermia das novas "ligaes", reagentes - metal). Como j foi mencionado acima, os
reagentes neste estado certamente tm carter radicalar - o que sublinha sua reatividade.
Catalisadores metlicos da hidrogenao
Os catalisadores mais comumente usados so os metais de transio do grupo 10 (segundo
a nova recomendao da IUPAC) da tabela peridica, Ni, Pd e Pt. Eles apresentam a maior
afinidade de todos os metais para o hidrognio 353. Menos usados, mas tambm com
atividade cataltica para a hidrogenao so Ru e Rh. As morfologias com as quais se
aplicam estes metais, devem conferir a maior superfcie cataltica, em relao quantidade
de metal empregado. Isto necessrio porque o preo destes metais consideravelmente
alto. Muitos destes catalisadores esto comercializados na forma de depsito em cima de
um suporte com alta rea superficial. Como exemplos tm-se nquel de Raney e paldio,
depositados sobre carvo ativado.
A forma mais ativa de todos os catalisadores produzida in situ, a partir de PtO2. O
hidrognio reduz numa etapa preliminar o dixido de platina, formando um p finssimo de
Pt. Este catalisador to ativo que at duplas ligaes estveis em sistemas aromticos so
reduzidas - temperatura ambiente! J o nquel de Raney e Pd/C so bem menos ativos e,
portanto, mais seletivos.
Um exemplo para ilustrar esta seletividade dado abaixo:

353

O extremo oposto o mercrio que famoso por sua repelncia frente o H2. Esta propriedade torna o Hg o
melhor material de eletrodo na polarografia, onde necessria uma alta sobretenso com H2 (e O2, tambm).
Mediante esta propriedade possvel reduzir metais no nobres ( 0 V) em ambiente aquoso ( = 0 V), sem
decomsio antecipada da gua. Note que este fenmeno no pode ser descrito pela termodinmica (Equao
de Nernst etc.), pois se deve a inibies cinticas.

586

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH2 CH3

H2

CH2
CH

Etilbenzeno

Ni ou Pd/C
H2
"PtO2"

Estireno

CH2 CH3
Etilcicloexano

Todos os catalisadores mencionados acima entram em contato com o substrato dissolvido,


de maneira heterognea. Isto tem vantagens e desvantagens, como j foi mencionado no
item anterior: a vantagem a fcil separao do catalisador da mistura reacional. Filtrao,
centrifugao, mas tambm a fixao do catalisador num suporte polimrico facilitam a
vida do qumico preparativo. As desvantagens so o mau entendimento mecanstico e, em
consequncia, a dificuldade da previso de produtos em caso de isomerizaes alm das
dificuldades na otimizao sistemtica, da eficcia do sistema cataltico.
Este ltimo ponto pode ser superado ao empregar complexos metlicos do tipo Wilkinson.
Este catalisador, (Ph3P)3RhCl, foi o primeiro sistema para hidrogenaes em fase
homognea que permite a reduo de alquenos e alquinos em alta velocidade, temperatura
ambiente e 1 atm de H2.

Ph3P
Ph3P

Rh

Cl

PPh3
Catalisador de Wilkinson
(soluo homognea em hidrocarbonetos)

8.3.2

Reduo com diimida

A diimida, N2H2, redutor especfico para insaturaes simtricas, tais como:


C C

C C

N N
.

Duplas ligaes polares ou olefinas assimtricas (tais como nitrilas, grupos carbonilas ou
compostos vinlicos) so reduzidas muito mais lentamente.
A diimida deve ser preparada in situ, pois existe apenas a 195 C e por curto tempo. Ela
obtida pela oxidao (!) da hidrazina, N2H4, conforme esquema abaixo. Note-se que a
diimida uma molcula de geometria angulada, devido aos pares de eltrons no ligantes
nos nitrognios. O ismero ativa no sentido desta reduo a diimida cis.
Reao preliminar:

587

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2N NH2

Sais de Fe3+
[ Catal.: Cu2+ ]

Hidrazina

Oxidao

H
N N

Diimida cis

Observamos uma coisa estranha neste procedimento: o papel da diimida redutor. Isto , a
prpria diimida est sendo oxidada, ao decorrer da reao principal. Ao mesmo tempo,
temos uma reao preliminar que causa a oxidao da hidrazina! Observe as paralelas com
o redutor especfico, cido frmico (ver redues de Leuckert-Wallach e EschweilerClarke, pp. 605 e 606, respectivamente), que em si j tem um carbono de NOX alto (+2),
mas o aumenta ainda voluntariamente para +4. A explicao aqui e l a mesma: a
altssima estabilidade do produto final: N2 (CO2, respectivamente).
A sequncia toda desta sntese, do ponto de vista do reagente (= oxidaes):
N2H4 (estabilidade mdia) N2H2 (muito reativo) N2 (extremamente estvel).
Reao principal:
N
N

H
+
H

H C
H C

H
Hidrogenao
cis

A reduo com diimida percorre um estado intermedirio cclico onde 6 eltrons se


movimentam de maneira sincronizada. Por isso esta reduo altamente estereoespecfica,
cis (tambm chamada sin).
Somente recentemente 354 foi mostrado que a diimida tambm um redutor eficaz para
compostos nitro aromticos, percorrendo todos os estados de oxidao descritos no cap.
8.10, at chegar amina, com altos rendimentos.
O maior valor preparativo da reduo com hidrazina via diimida so consideradas as
condies suaves (em comparao reduo de Wolff-Kishner, p. 610, por exemplo) e a
indiferena frente ao grupo carbonila, ou seja, hidrazona que se forma imediatamente
quando hidrazina e C=O entrem em contato.
Hidroborao
A adio de BH3 a alquenos uma reduo reversvel, a 150 C em diglime
(dietilenoglicol-dimetilter, um solvente polar aprtico de alto ponto de ebulio, ver p.
610).
Esta reao seria apresentada em pormenores no cap. 10.7.1. Com o boro e o hidreto foram
introduzidos elementos mais eletropositivos do que o carbono, portanto se trata de uma
354

M. Kumarraja, Applied Catalysis A: General 265 (2004) 135-9.

588

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reduo. Acrescentamos aqui a possibilidade de ocorrer isomerizao, quer dizer,


mudanas da dupla-ligao C=C (por ser a reversa da hidroborao, uma etapa oxidativa).
+ H

R CH CH CH3

- H

R CH CH CH2
150 C
[ diglima ]

R CH2 CH CH2

H
b
H
"Anti-Markovnikow"

b = 1/3 B (= boro no borano)

Com este procedimento pode-se ento deslocar uma insaturao, C=C, do meio da cadeia
carbnica para a extremidade do alqueno quase sempre uma reao paralela indesejada.

8.3.3

Reduo de dienos

Dienos podem ser reduzidos com sdio em amnia lquida, na presena de etanol (uma
variao da reduo de Birch, ver tambm p. 592). O esquema abaixo mostra o mecanismo
desta reao, uma transferncia de eltrons desemparelhados (SET):

H 2C

CH CH CH2

+ Na
- Na+

H 2C

H 2C

+ Na
- Na

H 3C

CH CH CH2

CH CH CH2

+ C2H5OH
- C2H5O-

H 3C

CH CH CH2

CH CH CH2

+ C2H5OH

- C2H5O-

Produto
principal

A reduo de olefinas simples no ocorre com este reagente, porque o radical-nion que se
formaria como intermedirio, no estvel o suficiente. No caso de dienos conjugados,
tanto o radical-nion- quanto os intermedirios subsequentes so estabilizados por serem
sistemas de eltrons conjugados.

8.3.4

Compostos carbonlicos ,-insaturados

Reduo com LiAlH4


O hidreto de ltio e alumnio no reduz alquenos simples e apolares. Entretanto, este
reagente pode ser usado na reduo de duplas ligaes C=C conjugadas carbonila (=
sistema Michael, ver cap. 6.6 e nota de rodap 108 na p. 183):

589

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C C C

OH

LiAlH4

Explicao: o grupo carbonila induz uma polarizao na dupla ligao C=C que gera um
carbono eletroflico, em posio ao grupo carbonila.

Observao: LiAlH4 reduz todas as ligaes polares.


Reduo especfica de somente um grupo funcional
O

H2 / Pd (C)

ou Li / NH3

C C

H H

O
C

C C
R

OH

NaBH4
ou H2 / CuCr 2O4

C C
R

A olefina reduzida muito lentamente, na presena do catalisador CuCr2O4. Igualmente, o


boridreto de sdio reduz especificamente o grupo carbonila (explicao ver p. 160).

8.4

Reduo de Alquinos

8.4.1

Reduo para olefinas cis

A comparao energtica dos ismeros cis e trans, do mesmo alqueno, revela maior
estabilidade termodinmica do ismero trans. Mesmo assim, os mtodos para olefinas cis, a
partir de alquinos, no so raros. Especialmente as hidrogenaes catalticas, como
mostrado no exemplo a seguir, representam uma adio cis seletiva tripla-ligao.
Reduo com H2 e catalisador de Lindlar

355

, Pd/CaCO3/PbO

Neste catalisador o metal ativo, Pd, depositado sobre carbonato de clcio e posteriormente
envenenado pelo chumbo. Isto quer dizer, atenuada sua atividade cataltica, de forma que
no catalise a hidrogenao de duplas ligaes apolares. A reduo regio e
estereosseletiva, de alquinos para olefinas cis:

355

H. Lindlar, R.. Dubuis Organic Synthesis V, 880.

590

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2
+
Pd / CaCO3 / PbO

Hexa(2 cis,4 trans)dieno


Reduo com B2H6/CH3COOH a 25 C.
A hidroborao pode ser conduzida seletivamente at o estado da olefina quando o
diborano for hidrolisado in situ. Resulta a olefina cis em boa seletividade 356.
Um redutor alternativo que fornece igualmente o alqueno cis com bom rendimento
DIBAL-H (= hidreto de diisobutilalumnio) 357.
Reduo com diimida
A reduo com diimida funciona bem, porm no se consegue parar completamente no
estado da olefina cis. Parte do substrato sempre ser reduzida totalmente, at o alcano
correspondente 358.

8.4.2

Reduo para olefinas trans

As olefinas trans se formam quando a reduo no decorre sob controle cintico, pois o
ismero trans o produto mais estvel. Especialmente quando o mecanismo da reduo
em etapas, geralmente via SET, podemos esperar o ismero trans.
Reduo com sdio em amnia lquida
(Para o mecanismo da reduo de Birch, recorra a p. 592). O grupo acetileno atacado
mais rapidamente do que um sistema aromtico. Assim, possvel reduzir seletivamente o
alquino, ao trabalhar com quantidade estequiomtrica de sdio:

Na, NH3(l)

trans-estilbeno
Um outro sistema redutor, aplicado em alquinos altamente hidroflicos, o sal do Cr(II) em
H2O ou DMF (dimetilformamida). Esse on um redutor eficaz, mas no muito forte (e
portanto especfico):
0 = -0,408 V
Cr2+
Cr3+ + e
uma sntese especialmente branda que funciona temperatura ambiente.
356

H.C. Brown; G. Zweifel, J.Am.Chem.Soc. 1959, 81, 1512


J.G. Ulan, W.F. Maier, D.A. Smith, J.Org.Chem. 52 (1987) 3132.
358
Artigo de reviso sobre o redutor diimida: D.J.Pasto, R.T. Taylor, Org.React. 40 (1991) 91
357

591

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8.5

Reduo de hidrocarbonetos aromticos

8.5.1

Hidrogenao cataltica

A reduo total, de aromticos para cicloalcanos, se consegue com H2 de altas presses e


um dos seguintes sistemas catalticos:
1. Rh (bem seletivo para sistemas aromticos)
2. Pt/AcOH, a 25 C
3. Ni, sob alta temperatura e presso de H2
Problemas ao ajustar a atividade do catalisador e a presso necessitada impedem muitas
vezes estas redues no laboratrio, porm elas tem alta importncia industrial.

8.5.2

Reduo de Birch

Metais apropriados para a reduo de Birch 359 so Li, Na e K. Entre eles o ltio geralmente
ganha preferncia porque desprende hidrognio muito lentamente, enquanto Na e K
decompem o solvente (amnia ou etilamina) e o etanol com bastante rapidez. Desta
maneira se perde o reagente redutor destinado ao substrato aromtico.
Dependendo das condies reacionais a reduo prossegue at o 1,4-dieno ou at a monoolefina. Uma dupla ligao isolada no reduzida por este mtodo.
Reduo com metal/NH3/EtOH:
Em uma reao rpida forma-se, sob controle cintico, o dieno no conjugado (para a
definio de conjugado, ver p. 131).
H
+ Li
- Li+

+ EtOH
- EtO(rpido)

+ Li

+ EtOH

- Li+

- EtO(rpido)

Reduo com sdio em amnia lquida, sem adio de etanol:


O produto a olefina simples.

359

Monografia: A.A.Akhrem, I.G. Reshotova, Yu.A. Titov, Birch Reduction of aromatic compounds, Plenum
Press New York 1972.
Artigos de reviso:
A.J.Birch, Pure Appl.Chem. 68 (1996) 553.
P.W. Rabideau, Tetrahedron 45 (1989) 1579.

592

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
+ Li
- Li

- Li

+ NH3

+ Li

+ NH3
- NH2(lento)

H
+

- NH2(reversvel)
+ NH3

H H

H
H
H
H

H H
H
H

H H

+ NH3
- NH2(lento)

H
+ Li

H H

- Li+

H H
H

H
+ Li
- Li+

+ NH3
- NH2-

O etanol um donor de prtons fraco (pKa 18), certamente um composto de maior acidez
que a amnia (pKa > 30).
Ao trabalhar na presena de etanol se forma o 1,4-dieno em uma reao cineticamente
controlada (para a explicao recorra Figura 12, p. 131). Se no estiver presente o lcool,
a etapa da protonao que precede a formao do 1,4-dieno lenta e reversvel. Isto abre o
caminho para a isomerizao que fornece o produto de maior estabilidade termodinmica.
Ento pode se formar sob estas condies em uma etapa bem lenta, o 1,3-ciclohexadieno.
Como j foi discutido no item 2.1.1, o dieno conjugado mais estvel do que o 1,4-dieno
por aproximadamente 17 kJ.mol-1. Em seguida o 1,3-dieno pode ser mais uma vez reduzido
conforme enunciado acima (p. 589), ento fornecendo 100% da olefina simples.
A reduo sem o aditivo etanol uma reao bastante demorada que ocorre via SET, do
metal para o substrato. Isto pode gerar um problema preparativo porque outros grupos
funcionais podem ser reduzidos antes do sistema aromtico. Sendo assim, grupos -CH2OH
podem sofrer hidrogenlise para -CH3; qualquer halognio se perde no substrato, tambm.

8.5.3

Reduo de heteroaromticos para heterocclicos saturados

Em alguns casos a reao cataltica com H2 pode ser usada na reduo de compostos
heteroaromticos. Porm, qualquer composto contendo enxofre envenena o catalisador.
593

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nesses casos, deve-se usar um metal alcalino sendo fonte de eltrons, mais um solvente que
fornece os hidrognios em falta.
Exemplo:
Na / EtOH
ou H2 / Raney-Ni

Piridina

Piperidina

Mas:
H2 / Pd/C

Na / EtOH

H
Igualmente foram reduzidos pirol para pirolidina
sistema redutor de Birch.

8.6

Reduo de haletos orgnicos

8.6.1

Reduo com estanano

360

e furano para THF

361

, usando o

A remoo de um halognio e sua substituio por hidrognio geralmente no uma tarefa


difcil. Portanto, indicado usar um redutor menos poderoso, para no correr o perigo de
reduzir outros grupos funcionais, sem querer. Tambm pede, numa sntese sobre vrias
etapas, fazer primeiro as redues necessrias, e s depois a halogenao. O hidreto de
tributilestanho, Bu3SnH, um reagente redutor muito seletivo 362. Na maioria dos casos
representa a melhor opo para reduzir compostos halogenados.
A reao bastante rpida, pois ocorre em cadeia radicalar (ver tambm cap. 10.4.1). Ela
iniciada, por exemplo, por AIBN (ver p. 54), adicionado em quantidades catalticas.

360

T.J. Donohoe, P.M. Guyo, J.Org.Chem. 61 (1996) 7664.


T.Kinoshita, D. Ichinari, J. Sinja, J.Heterocyclic Chem. 33 (1996) 1313.
362
H.G.KuiViala, Synthesis 1979, 499.
361

594

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Propagao: 1) R

2) Bu3Sn

Bu3SnH
+

R H

+ Bu3Sn

Bu3SnBr

Br

Os radicais trialquilestanil so apropriados para a transferir seletivamente o hidrognio na


posio do halognio. O fato de que a ligao Sn-Br que se formou no subproduto Bu3SnBr
ser bastante estvel (contato macio-macio) faz com que as posies dos hidrognios dentro
do substrato fiquem inalteradas. Isto uma vantagem preparativa porque desta forma
quaisquer isomerizaes ficam ausentes. Embora que hoje ser possvel comprar Bu3SnH,
ele pode ser substitudo por reagentes mais convencionais. A alternativa ento a reduo
do composto halogenado usando 1 equivalente de LiAlH4 em THF, na presena de
quantidades catalticas de cloreto de trialquilestanila, por exemplo Bu3SnCl. Neste caso a
restituio do estanano se provou ser a reao mais rpida, o que confirma o papel cataltico
do Sn. Essa, alis, a variao mais econmica desta sntese.
Reaes paralelas podem ser esperadas em substratos que tm grupos ceto, alcois
primrios 363 ou alcois secundrios 364 que, embora de menos rapidamente, so reduzidos
pelo Bu3SnH, tambm.

8.6.2
C

Reduo de haletos orgnicos com metais alcalinos e alcalinos-terrosos


X

+ Mg

C MgX

+ H2O
Hidrlise

C H

Mg2+

OH- + X-

Reagente de Grignard

A hidrlise na segunda etapa pode ser substituda por uma alcolise. Os seguintes sistemas
redutores representam alternativas ao reagente de Grignard:
Li/t-BuOH ; Na/C2H5OH ; Zn/HCl/H2O.
Ateno: h perigo de acoplamento C-C entre as duas unidades estruturais, C-MgX e C-X,
j que esses carbonos tm polarizaes opostas (reao de Wurtz, ver p. 750).

8.6.3

Hidrogenlise de haletos orgnicos

C6H5 CH2 Cl

1 mol H2

catalisador

C6H5 CH3

+ HCl

Cloreto de benzila
O mecanismo corresponde em partes ao da hidrogenao de alquenos (p. 584):
363
364

D.L.J. Clive, J.Chem.Soc. Chem. Commun.1978, 41.


E.J. Brisbe, J.C. Martin, Synth. Commun. 15 (1985) 401.

595

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
C

C H

C H

C H

C H

C H

- HX

H
H

= Superfcie do catalisador metlico

Pode-se afirmar que os haletos alifticos saturados so reduzidos mais lentamente do que os
haletos nas posies benzila ou alila o que pode ser entendido em termos de estabilidade
dos radicais (ver p. 65).
Facilidade da substituio (= reatividade relativa):
Haleto de alila > haleto de benzila > haleto de arila > haleto de alquila
R-I > R-Br > R-Cl > R-F
Pt > Ni, Pd
A adio de bases ou o uso de solvente contendo grupo(s) hidroxila(s) promovem a
desalogenao.
No pode ser negado que a desalogenao cataltica costuma ser uma reao paralela
indesejvel que ocorre durante hidrogenaes de compostos insaturados contendo haletos.
Nem sempre as duplas ligaes so reduzidas mais rapidamente. Sob este aspecto pode ser
vista como vantagem preparativa que os cloretos de alquilas primrios e secundrios (que
se encontram no final da escala de reatividade dada acima) so mais resistentes
hidrogenlise. Eles geralmente no so afetados quando se trabalha em ambiente neutro, a
25 C.
Alm da atividade ante a ligao C-X, a hidrogenlise provoca tambm a quebra de
diversas ligaes simples e fracas, tais como:
O-O , N-N , S-S , C-S.

8.6.4

Reduo com SnCl2 ou CrCl2 em HCl ou DMF


O

Cl

CH2

O
H

+ SnCl2 +

HCl

H2O

H 3C

SnCl4

596

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A reduo seletiva pode ser feita alternativamente no solvente polar aprtico,


dimetilformamida (DMF). A ordem de reatividade dos haletos neste solvente
Benzila > alila > alquila.
Tambm as cetonas halogenadas em posio , Ar-CO-CH2X, podem ser reduzidas,
formando Ar-CO-CH3.
Os haletos aromticos, Ar-X, no so reduzidos por este mtodo.

8.6.5

Reduo com LiAlH4

Aqueles grupos que tm grande facilidade de sair pelo mecanismo SN2, tais como tosilato,
sulfato ou haleto, podem ser substitudos pelo hidreto H- , usando-se LiAlH4. Lembre-se
que H- um dos melhores nuclefilos (ver caps. 1.3.7 e 5.2.3):
O
H5C2

O C2H5

1) LiAlH4

2 C2H6 + SO42-

2) H2O

Como podemos esperar de uma SN2 (ver p. 17), qualquer impedimento espacial, isto ,
maior grau de substituio no carbono, dificulta a reduo.
Reatividade dos haletos de alquila:

primrio > secundrio > tercirio

R-I > R-Br > R-Cl

Os haletos aromticos, Ar-X, no so reduzidos por este mtodo.

8.6.6

Reduo de iodetos com HI

HI

R H

I2

Como j a desbromao com iodeto (ver p. 152) nos surpreendeu, esta reao tambm
parece fora do padro. Porm, ela ocorre seletiva e suavemente.

8.7

Reduo de alcois, teres e fenis

8.7.1

Reduo de alcois para hidrocarbonetos

O grupo hidroxila em compostos alifticos mostra-se bastante resistente reduo. Porm,


existem dois mtodos dos quais o segundo se processa sob condies mais drsticas.
O processo radicalar com que possvel reduzir alcois, usando Bu3SnH, j foi
mencionado (p. 594).
597

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reduo indireta, via haleto


A transformao do lcool em um haleto uma reao de SN simples (usando SOCl2, PCl3,
ver p. 24; Figura 4 na p. 38). A reduo em seguida ocorre conforme descrito no item 8.6.
R OH

+ H X

R X

- H2O

R H

Destilao com zinco em p


A fora para esta reao se explica com a alta afinidade do zinco para oxignio: forma-se
como subproduto o xido de zinco 365.

8.7.2

Quebra da ligao O-C benzlico

Hidrogenlise com H2/CuCr2O4


A cromita de cobre, CuCr2O4, um espinelo (estrutura cbica; tpica em diversas pedras
preciosas) que um catalisador de atividade moderada em hidrogenaes 366 e tambm em
desidrogenaes (= oxidao, ver p. 645). Sua vantagem principal o preo: bem mais
barato que os catalisadores de Pd e Pt.
A seguir algumas hidrogenaes viveis, usando esse catalisador; algumas destas requerem
elevadas presses de hidrognio e temperaturas de at 300 C.
C6H5 CH2 OH

H2
CuCr 2O4

C6H5 CH3 + H2O

lcool benzlico
C6H5 CH2 OR

H2
CuCr 2O4

C6H5 CH3 + ROH

ter benzlico
O
C6H5 CH2 OC

CH3

H2
CuCr 2O4

C6H5 CH3 + H3C

COOH

ster benzlico
Note-se que a hidrogenlise da ligao C-O se restringe posio benzlica, enquanto em
outros alcois, teres e steres esta reduo no funciona.
365

Esta reduo historicamente importante, porque contribuiu na descoberta da constituio da alizarina.


Sua sntese finalmente, a partir do antraceno, removeu as ltimas dvidas (A.v.Baeyer, Graebe, Liebermann,
1862).
366
H.Adkins, E.E. Burgoyne, H.J. Schneider, The copper-chromium oxide catalyst for hydrogenation,
J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 2626

598

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Aplicao desta reduo na sntese de (oligo-)peptdeos


Existe um derivado do cido carbnico, o cloreto de carbobenziloxi, CBO (Bergmann
1932), usado para proteger seletivamente o grupo NH2 do primeiro aminocido da cadeia
em uma srie de condensaes sucessivas que levam ao oligopeptdeo. Sem efetuar essa
proteo, o peptdeo pode crescer em ambos os lados, tanto no final da amina quanto no
final do cido carboxlico, j que cada monmero dispe dos dois grupos funcionais. Aps
de terminar a formao do peptdeo por policondensao, o grupo protetor CBO pode ser
removido redutivamente, sob condies que no interferem nas ligaes de amidas entre as
unidades de aminocidos, nem nos grupos especficos dos aminocidos.
O procedimento de proteger seletivamente um grupo funcional do primeiro aminocido,
fazer sucessivamente as condensaes com outros e finalmente soltar o grupo protetor
uma sequncia reacional bastante complexa, mas pode ser automatizado por fixao do
grupo CBO num suporte insolvel. Para este fim emprega-se um poliestireno
funcionalizado onde as cadeias laterais so grupos CBOs. Para a imobilizao do reagente
em polmeros insolveis se estabeleceu a expresso Sntese em fase slida 367. Este
exemplo em particular conhecido como sntese de Merryfield:
O
C6H5 CH2 OC

H
Cl

H2N C COOH
R

CBO

H O
R

+ HO

OH

H2 / CuCr 2O4

H O

C NH C

COOH

R
-aminocido
com grupo amino
protegido

C6H5 CH2 O C NH C C

O
C6H5 CH3

C6H5 CH2 O C NH C

- HCl

-aminocido

Sntese de
peptdeos

H O
OH
n

- CO2

H NH C
R

OH
n

Um protetor igualmente bom o ter benzlico: ele serve para proteger alcois, aminas e
at cidos carboxlicos. Sua remoo pode ser efetuada, em analogia ao grupo CBO, por
reduo seletiva e suave.
Procedimentos:

367

Marquardt, M., Eifler-Lima, V.L. A sntese orgnica em fase slida e seus suportes polimricos mais
empregados. Qum. Nova 24 (2001) 846-855.

599

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Substrato

protegido
PhCH2Br

R OH

Base
"Williamson"

H2 / cat.

R O CH2Ph

HBr

ter
H2 / cat.

2 PhCH2Br

R NH2

Base

R N(CH2Ph)2

HBr

Amina terc.

R COOH

PhCH2OH / H+

H2 / cat.

R C
O CH2Ph

HBr

reconstituio
R OH + Ph

CH3

R OH + Ph

CH2Br

R NH2 + Ph

CH3

R NH2 + Ph

CH2Br

R COOH + Ph

CH3

R COOH + Ph

CH2Br

ster

Reduo com cloreto de cromo (II)


O NOX +2 incomum para o cromo, os estados bem mais estveis so +3 e +6. Portanto,
este sal de Cr(II) redutor (ver p. 591).

C6H5 CH2 OH

Cr2+ / HCl

C6H5 CH3

+ C6H5 CH2 CH2 C6H5

O subproduto de dimerizao nesta sntese se deve a um mecanismo radicalar.


Reduo com sdio em amnia lquida
A reduo com o sistema de Birch percorre, igual a sntese acima, etapas de SET.

8.7.3

Remoo de grupos -OH fenlicos

Tanto a remoo quanto a introduo de grupos fenlicos (em geral: grupos alcolicos)
uma tarefa preparativa bastante delicada. Existem poucos mtodos especficos, seletivos e
de alto rendimento. Portanto, essas etapas devem ser contornadas onde for possvel
(exceo: diis a partir de olefinas, ver p. 628).
Destilao com zinco em p
A destilao com zinco em p tem relativamente pouca importncia preparativa neste
sentido. Historicamente, porm, foi de grande utilidade para elucidar a constituio de
substncias naturais, atravs da formao de derivados menos reativos, mais volteis e de
anlise simplificada.
Formao do tosilato e reduo do mesmo com hidrognio e catalisador.

600

A. Isenmann

Ar

Princpios da Sntese Orgnica

+ TsCl
- HCl

OH

Ar

H2 / Ni

SO2 Ar

Ar

Tosilato
Reduo com 2,4-dinitrofluorbenzeno
Este reagente foi usado por Sanger (1954), em uma das primeiras anlises de sequncia de
peptdeos (Mtodo dinitrofenil ou DNP). Como variao desta podem-se tambm reduzir
aminas aromticas em vez de fenis. Vale ressaltar que no se formam compostos azo, nem
hidrazo, durante esta reduo, enquanto com outros sistemas redutores consegue-se parar
nestes estados oxidativos (ver p. 616).
O2N

O2N

(-NH2)
O- + F

NO2

(-NH-)
O

- F

NO2

H2 / Ni

SN no anel
H2N

H2N

(-NH-)
O

NH2

Na / NH3

(H2N-)
HO

NH2

Reduo de Kenner e Pelletier


A primeira etapa a esterificao do fenol com o derivado do cido fosfrico, em ambiente
levemente cida. O ster produzido pode ser removido do equilbrio por ser bem solvel em
solventes apolares (operao em sistema bifsico). Tanto a esterificao quanto a reduo
se processam sob condies suaves. Porm, esta sntese somente til em escala semimicro.
O
Ar

OH

HO

P (OC2H5)2

[H+]
H2O / hexano

O
Ar

P (OC2H5)2

O
Ar

8.7.4

P (OC2H5)2 + 2 Na +

NH3

Ar

H + NaNH2 + Na+ -O

P (OC2H5)2

Quebra redutiva de fenilteres

Reduo com sdio em etanol

601

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um ter com uma parte aromtica e outra aliftica, pode ser reduzido por eltrons livres,
disponibilizados por sdio. Note-se que somente a parte aliftica sofre reduo, enquanto a
parte aromtica permanece em forma de fenol.
C6H5 O CH3

Na
EtOH

C6H5 OH

+ CH4

Como meio redutivo podem tambm ser usados, com o mesmo resultado:
Na/NH3 ; Na/diglime (= dietilenoglicoldimetilter) ; Na/piridina.
O grupo fenoxi ganha, assim, certo significado como grupo protetor (o benzilter, porm,
bem mais utilizado para este fim, ver p. 598).

8.7.5

Reduo de epxidos

Um epxido formalmente no mesmo nvel de oxidao do que um lcool ou um ter. Isto


pode-se verificar para ambos os carbonos envolvidos no anel. A tenso de pequenos anis,
porm, o deixa mais reativo, em todos os sentidos, que os seus parentes.
A partir de um epxido assimtrico se obtm entre 95% e 100% do lcool mais substitudo
ao reduzi-lo com LiAlH4 ou (t-BuO)3LiAlH: estes hidretos entram com maior facilidade no
carbono menos substitudo (= mais positivado). Isto no somente uma particularidade do
hidreto, mas vale para todos os nuclefilos (geralmente so nuclefilos fortes, tais como
reagente de Grignard, p. 438, alcxidos ou haletos). O mecanismo SN2, implica que com
a entrada do hidreto a configurao no carbono se inverte (ataque de trs).

+I (+)

Reduo

R CH CH2
" H- "

OH
R CH CH3

R CH2 CH2OH

Produto principal

A reduo com H2/Pd, por outro lado, fornece o lcool menos substitudo com altos
rendimentos. A reduo cataltica no segue um mecanismo inico, mas sincronizada ou
envolve etapas com carter radicalar (p. 584). A reatividade depende particularmente dos
contatos H2catalisador e substratocatalisador. Mais intenso o contato com a superfcie
do catalisador, mais reativos so os reagentes. Um impedimento espacial deixa ento um
lado do substrato mais distante do catalisador, portanto fica menos reativo. O produto da
reduo cataltica , portanto, o lcool primrio 368.

368

M. Oshima, H. Yamazaki, I. Shimizu, M. Nizar, J.Am.Chem.Soc. 111 (1989) 6280.


S. Krishnamurthy, R.M. Schubert, H.C.Brown, J.Am.Chem.Soc. 95 (1973) 8486.

602

A. Isenmann

8.7.6

Princpios da Sntese Orgnica

Reduo de -hidroxicetonas (acilonas)

Sobre o acesso das acilonas ver pp. 465 e 612.


O OH
R C CH

Zn / HCl / AcOH

R C CH2 R

8.8

Reduo de aldedos e cetonas

8.8.1

Reduo de aldedos e cetonas para alcois

Reduo com hidretos metlicos


Para obter uma vista geral sobre os poderes redutores dos hidretos metlicos, recorra ao
quadro geral, na p. 621. A facilidade desta reao no s se explica pela alta reatividade e
disponibilidade do hidreto, mas tambm pela afinidade extraordinria do alumnio pelo
oxignio. Um bom funcionamento da reduo com LiAlH4 requer a rigorosa ausncia de
umidade; solvente bastante utilizado THF, no qual a reduo se torna mais seletiva.

AlH4 Li

AlH3 +

C O

C O- +

Li+

+ 3 O C

Li+ Al O CH

H C O AlH3 Li

Complexo estvel

Do ponto de vista do LiAlH4, temos uma insero do grupo carbonila, entre a ligao Al-H.
O alcxido de alumnio pode ser hidrolisado posteriormente usando lcool ou gua:
Li+ Al O CH

+ 2 H2O

CH OH

LiAlO2

Para a reduo da maioria dos aldedos/cetonas geralmente basta usar o NaBH4, redutor
mais suave e seletivo. Este hidreto tem a grande vantagem de funcionar at na presena de
grupos hidroxilas no substrato, enquanto LiAlH4 desprotona estes grupos imediatamente.
Ento, o redutor se perde em forma de H2 e a reatividade do substrato modificada. Ao
usar NaBH4 pode-se at operar em soluo alcalina aquosa.
Em molculas onde o grupo carbonila um centro pro-quiral e, alm deste, existe na sua
direta vizinhana um carbono assimtrico, a reduo ocorre com diferentes facilidades
pelas duas faces do grupo carbonila. Sob condies brandas pode-se obter um dos

603

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

enancimeros em excesso (at 75% ee, segundo a regra de Cram da induo assimtrica 369;
ver tambm p. 229). A D-frutose um bom exemplo onde a reduo fornece dois alcois
(os hexis diastereoismeros, D-sorbita e D-manita), em partes desiguais.
Exemplo:

R2

R1

C*

LiAlH4

R4

R1
R2

R1

H
+

C* C* R4

C* C* R4
R3

R3 OH
Produto principal
(ee de at 75%)

R3

R2

OH
H

Reduo de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)


Por reduo MPV se entende a reduo de aldedos e cetonas a alcois usando isopropxido
de alumnio em isopropanol. Interessante que o grupo isopropxido oxidado nesta
reao, fornecendo acetona. Consequentemente se trata de uma xido-reduo reversvel
cujo equilbrio deve ser deslocado em direo aos produtos. Para este fim a acetona
removida continuamente por destilao. A reversa desta sntese tambm tem aplicao
prtica: a oxidao de alcois usando-se acetona em ambiente fortemente alcalino
conhecida como oxidao de Oppenauer (ver p. 650).
H3 C
O
(CH3)2CH O Al
2

CH3

H3 C

CH3
+ (CH3)2 CH OH

CR2

(CH3)2CH O Al
2

R2CH OH
+

- (CH3)2CH O-

(CH3)2CH O Al

O CR2

Reduo com sdio em xileno: sntese de pinacol


Este acoplamento redutivo j foi apresentado na p. 467.
O
2 H3C

C CH3

+ 2 Na
- 2 Na+

O- O-

O2 H3C

C CH3

H3C

C C CH3
CH3CH3

Importncia particular tem esta reao quando o substrato tem dois grupos cetonas,
separados por uma cadeia hidrocarbnica de at 8 carbonos. Neste caso um anel est sendo
fechado, conhecido como condensao de acilona segundo Prelog e Stoll (ver p. 473).

369

P.A. Bartlett, Stereocontrol in the Synthesis of Acyclic Systems, Tetrahedron 36, 3 (1980).

604

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Pr-condio para o sucesso desta reao o trabalho em solvente aprtico. Na presena de


hidrognios cidos o on-radical cetila que se forma na primeira etapa protonado e,
recebendo mais um eltron, ento novamente reduzido. Forma-se ento um lcool.
OH 3C

+ ROH
CH3
- RO-

OH
H3 C

C CH3

OH

+ Na
- Na+

H3 C

+ ROH
CH3 - RO-

OH
H3C

C CH3
H

Este processo, realizado desde o incio em solvente prtico, conhecido como reduo de
Bouveault-Blanc. O sistema redutor mais aplicado o sdio em etanol. Na sua execuo
deve-se considerar a perda de qualquer halognio em posio ao grupo carbonila:
O X
R C CR2

O
- X-

R C CR2

+ Na
- Na+

H+

R C CR2

O
R C CHR2

Reduo
at o lcool

Enolato

8.8.2

....

Reduo de aldedos e cetonas para aminas

Aminao redutiva
R
C O

NH3

R
C NH
R

H2 / PtO2

H
C

NH2

Reduo via oxima


H2NOH

R
C O
R

Hidroxilamina

R
C NOH
R

H2 / Cat
ou LiAlH4

ou Na / EtOH

H
C
NH2

Reduo de Leuckart-Wallach
Este um bom mtodo de preparo de aminas, especialmente de aminas tercirias. Neste
caso os reagentes so aminas secundrias e cido frmico em excesso. Seguem dois
exemplos tpicos desta reduo, dos quais o segundo mostra claramente a vantagem desta
sntese: produzindo uma amina terciria que de acesso desconfortvel por outros mtodos.
Exemplo 1:

605

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R
C O +

OH
C

NH3

NH2

H C

+ H+
- H2O

C NH2

OH

C
R

R
Ction imnio

+ CO2 + H+
NH2

Exemplo 2:
O

R(H)

R(H)
C O

OH
C

HN

R(H)

R(H)

+ H+
- H2O

H C

R2(H2)C N

OH

H
+ CO2 + H+

R2(H2)C N

A primeira etapa em cada exemplo a formao do ction imnio (este tambm o


princpio da ativao do componente carbonlico, na condensao de Mannich, ver p.
491). J na segunda etapa ocorre o ataque do cido frmico que , neste caso, o portador do
hidreto. O prprio cido frmico oxidado a CO2, por sua vez um produto de alta
estabilidade termodinmica.
Devem ser mencionadas duas variaes da reao de Leuckart-Wallach que tm relevncia
prtica:
1. Reduo da cetona com formiato de amnio, em altas temperaturas (180 C)
2. Reao com DMF (dimetilformamida), sob refluxo (150 C)
A ltima possibilidade mostra que nem sempre a DMF tem o papel de solvente polar
aprtico, mas tambm pode reagir com substratos contendo grupos carbonilas (outra reao
onde o DMF entra como reagente, ver formilao de Vilsmeyer, pp. 304 e 796).
Reduo de Eschweiler-Clarke
Embora no ser um mtodo para aldedos/cetonas em geral, a sntese a seguir deve ser
discutida prxima reduo de Leuckart-Wallach, devido s semelhana em reagentes e
mecanismo.
A reao de Eschweiler-Clarke pode ser descrita como alquilao redutiva de aminas. O
reagente formaldedo contendo cido frmico (que, alis, sempre est presente em traos,
na formalina e no paraformaldedo comercial).
R

H
N H

O
H

HCOOH
- CO2

R
N CH3
R

606

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Do ponto de vista do formaldedo temos ento uma reduo do aldedo amina, portanto o
assunto encaixa neste captulo. Em analogia reduo de Leuckart-Wallach, o agente
redutor o cido frmico (ou formiato) que est sendo reduzido ao gs carbnico. O
esquema reacional mostra uma amina secundria como material de partida, mas a reao
tambm funciona com alquilaminas primrias, onde resultar uma dimetilalquilamina (ver
tambm questo 7, na p. 671).
R

H
N H

O
H

HCOOH
- CO2

N CH3
R

Ao contrrio da maioria dos mtodos clssicos de metilao (por exemplo, com iodeto de
metila ou sulfato de metila), aqui no se corre o perigo da "superalquilao" da amina, quer
dizer, no mtodo de Eschweiler-Clarke se formam exclusivamente aminas tercirias, mas
no sais quaternrios de amnio. As outras vantagens desta sntese so os reagentes baratos
e a facilidade do scale-up, quer dizer, sua aplicao em escalas maiores.
Mecanismo:
A amina e o formaldedo reagem formando uma imina (ou um on imnio, conforme visto
na condensao de Mannich, p. 491). J na segunda etapa o cido frmico transfere um
hidreto imina, liberando irreversivelmente CO2. Em caso de amina primria estas etapas
se repetem, com leves mudanas nas cargas (questo 7, na p. 671).
H

O
H

1)

R NH2

CH2

2)

N
R

H
R

H
H

+H

O
O

O
+

CH2

H
- H2O
- H+

N
R
Imina

CH3
- CO2

Forma-se um sal, o formiato de amnio (tercirio), que pode ser separado da mistura
reacional, facilmente por decantao.
Sob as condies aplicadas se justifica a formulao do estado de transio como ciclo de 6
membros, conforme feito no esquema acima. Traos de umidade e a basicidade da prpria
amina, por outro lado, levam desprotonao do cido frmico, e com o formiato podemos
formular um estado de transio no cclico:

607

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
N

N CH3

O-

R
R

C
O

Formiato
Produtos paralelos:
Em alguns casos o rendimento em amina terciria diminuido devido formao de
compostos carbonilados que se formam a partir da imina (= base de Schiff, ver p. 411) por
hidrlise. Isso acontece especialmente fcil quando R contm um grupo CH2 em posio
ao nitrognio:

H2O

+ NH2

Tambm formamidas podem resultar como produtos paralelos em menor porcentagem.


Variaes da reao de Eschweiler-Clarke:
1) O poder redutor do formiato suficientemente alto para reduzir tambm compostos
nitrosos (mas no nitro!). Aps ter efetuada a reduo do grupo nitroso para amina, segue a
metilao no N e resulta, conforme esperado, uma N,N-dimetilamina. Essa sntese
especialmente valiosa na a qumica dos aromticos. Como discutido l (p. 290), a
introduo do grupo nitroso no sistema aromtico rico em eltrons uma reao bastante
fcil.

R NO

HCHO
HCOOH

R N

CH3
CH3

2) Um procedimento mais recente 370 evita o uso do txico formaldedo e cido frmico
concentrado. Em vez destes pode-se usar paraformaldedo (slido) e cido oxlico. O
ltimo tem aproximadamente o mesmo poder redutor do que o cido frmico, porm seu
manuseio mais fcil (menos voltil). Desta forma a metilao da amina (muitas vezes um
lquido) no requer de solvente adicional, um avano em direo "green chemistry"; basta
aquecer a mistura a 100 C por 1 hora e no se requerem etapas demoradas de purificao
do produto.
Exemplo:

370

T. Rosenau, A. Potthast, J. Rhrling, A. Hofinger, H. Sixta, P. Kosma, Synth. Comm. 32 (2002) 457-65.

608

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

HO

O
N
H
Morfolina

OH

CH2 O

2 H2O

100 C, 1 h.

N
100%

3) Segundo Fache 371 a reao de Eschweiler-Clarke pode ser estendida N-alquilao de


amidas. A maioria dos mtodos padres para essa tarefa falha ou leva a baixo rendimento,
em caso de amidas secundrias ou at cclicas - em geral com amidas onde a acidez N-H
especialmente baixa. Alm disso, este mtodo pode ser aplicado para conectar o nitrognio
a um grupo alquil secundrio - uma reao que se impede por outras estratgias, devido
eliminao sempre concorrente no carbono secundrio 372. O redutor desta vez deve ser
H2/Pd, em vez de cido frmico, o solvente aprtico e seco.
Exemplos:
R

NH2

R
Pd/C/Na2SO4
H2, 40 bar

O
ou

R1

R2

[EtOAc], 100 C

NH
O

R2
R1

ou

N
H

N
R1

8.8.3

81 a 95%
R2

Reduo de aldedos e cetonas a hidrocarbonetos

Reduo de Clemmensen
A cetona qual se aplica esta reduo muitas vezes o produto da acilao de FriedelCrafts (ver p. 297). Sendo esta uma reao bem controlvel, a combinao com a reduo
de Clemmensen a melhor opo para alquilar um anel aromtico. Para verificar as
desvantagens do procedimento alternativo, a "alquilao de Friedel-Crafts", recorra
Tabela 16, na p. 299.

371
372

F. Fache, L. Jaquot, M. Lemaire, Tetrahedron Lett. 20 (1994) 3313.


T. Gajdo, A. Zwierak, Synthesis 1981 1005.

609

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
C CH3

Zn / Hg / HCl

CH2 CH2 CH3

Um solvente frequentemente usado o tolueno, desde que no seja muito semelhante ao


produto desta reduo - se no a purificao torna-se muito difcil. Este mtodo no pode
ser aplicado em substratos com outros grupos funcionais que so sensveis ao cido. Nesses
casos deve-se aplicar a reduo de Wolff-Kishner.
Reduo de Wolff-Kishner
Na reduo de Wolff-Kishner, o meio redutivo hidrazina e KOH, ento um ambiente
fortemente alcalino.
O solvente preferido nesta reao "diglime, dietilenoglicol dimetilter, H3CO-CH2-CH2O-CH2-CH2-OCH3. Este solvente polar e se destaca por ter um ponto de ebulio muito
alto. Assim, consegue-se conduzir a reao entre 200 e 300 C.
R
C N NH

R
C O

C N NH2

H2N NH2

+ OH

R
R

C N NH
R

+ H2O
- OH-

R
CH N NH

+ OH-

R
CH N N
R

- N2

CH
R

+ H2O
- OH-

R
CH2
R

Para muitos substratos ambas redues, Clemmensen e Wolff-Kishner, so possveis. Neste


caso devese lembrar da desvantagem do procedimento de Wolff-Kishner de operar a
temperaturas muito altas. A sua vantagem, por outro lado, a melhor adaptao a
quantidades maiores de substrato, porque produz menos resduos de impacto ambiental.
Reduo de tosilidrazonas com NaBH4
Utilizada com finalidade de reduo, a tosilidrazina tambm conhecida como reagente de
Bamford-Stevens (p. 873).

610

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R
C O

H2N NH

SO2

CH3

- H2O

Tosilidrazina

C N NH
R

SO2

CH3

Tosilidrazona

NaBH4

CH2

N2

SO2

CH3

Remoo de enxofre em tiocetais segundo Mozingo


O sulfeto um veneno para catalisadores de metais de transio. Por isso deve-se empregar
quantidades maiores de nquel, para efetuar a seguinte reduo do tiocetal 373:
R
C O

HS

CH2

HS

CH2

H+

R
R

S
S

CH2
CH2

H2 / Ni

R
CH2 + 2 H2S +

H3C CH 3

Este mtodo especialmente valioso por se consegue a remoo total do grupo funcional, o
grupo carbonila sob condies suaves. Desta maneira o grupo carbonila pode ser usado
como grupo ativador, dentro de uma sntese multi-etapas, para ser removido segundo
Mozingo no final da sntese ("FGA", ver p. 571).

8.9

Reduo de cidos carboxlicos e seus derivados

8.9.1

Reduo para alcois e aminas

Reduo com hidretos metlicos


Para reduo dos derivados do cido carboxlico por complexos metlicos de hidreto,
recorra vista geral no item 8.13. Observa-se que o cido carboxlico livre no pode ser
reduzido por hidretos metlicos porque seu prton cido reage rapidamente com o hidreto,
liberando H2 e tanta energia que pode levar ao incndio. O produto desta reao cido-base
o carboxilato cuja carga negativa dificulta ou at impede a reao no sentido desejado
com o hidreto. Alm do mais, o sal R-COO-Li+ de baixa solubilidade, portanto recusa-se
reduo. Assim, perdemos grande quantidade de reagente hidreto metlico, sem efeito
redutor no substrato.

R COOH

+ "H-"
- H2

R COO-

"H-"

no h reduo

A soluo neste caso uma derivatizao do cido carboxlico para o ster, usando metanol
(ou etanol) e um catalisador cido (ver cap. 5.2.3). Com os steres no se espera tais
dificuldades, o carbxido de metila (ou etila) pode ser abandonado, sem impedimentos e
373

H.O.House, Modern Synthetic Reactions, Benjamin, Menlo Park 1972, p. 15-16.

611

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reaes consecutivas indesejadas. As demais etapas redutivas no substrato so idnticas


com as da reduo de aldedos (ver p. 603).
Observao: Enquanto com LiAlH4 se consegue reduzir qualquer grupo carbonila e
carboxila, a fora redutora do NaBH4 (isto , mais corretamente, a fora nucleoflica do
hidreto) basta para reduzir aldedos e cetonas, mas no os derivados do cido carboxlico nem o grupo nitro. Ento, NaBH4 no serve para a reduo descrita aqui!
Reduo de steres segundo Bouveault-Blanc
Como j foi apresentado para as cetonas (p. 604), a reduo de Bouveault-Blanc tambm
pode ser aplicada em steres. Aplica-se sdio em etanol. Esta reao muito apropriada,
tambm para quantidades maiores de substrato.
Mecanismo:
O
R C OC2H5

O-

+ Na
+

- Na

- EtO

C2H5O-

R C

+ EtOH

R C OC2H5

O-

+ Na
- Na+

R C OC2H5
H

R C OC2H5
H

reduo at o lcool

O aldedo, conforme descrito acima (p. 603), reduzido facilmente ao lcool primrio.
Com o reagente de Bouveault-Blanc tambm podem ser reduzidas nitrilas para aminas
primrias:
R CN

Na
EtOH

R CH2 NH2

Condensao de aciloina
Em analogia sntese de pinacol (p. 604) esta mecanismo passa pela formao do nionradical intermedirio. De maneira semelhante, se trabalha com sdio em solvente aprtico e
inerte, de preferncia em xileno.

O-

O
2 R C OC2H5

+ 2 Na
- 2 Na+

R C OC2H5

2 R C OC2H5

R C OC2H5
O-

R
- 2 C2H5OR

O
C

+ 2 Na

- 2 Na+

OC
C

O-

+ 2 H+

O
C

R CH OH
Aciloina

612

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O nome genrico do produto acilona; caso os dois grupos R sejam aromticos ento
chamado de benzona. A acilona formalmente o produto de oxidao do pinacol (ver p.
603); mesmo assim, mais fcil sintetizar a acilona a partir de steres do que oxidar o
pinacol, porque a oxidao dificilmente pra nesta etapa oxidativa.
Note que existe um acesso alternativo acilona: uma condensao de mecanismo aninico
(ver p. 473).
Vale salientar a diferena entre esta reao e a reduo de Bouveault-Blanc: somente na
ausncia de prtons o nion-radical tem tempo suficiente para procurar um outro nionradical, para se dimerizar. O solvente usado para efetuar a condensao de aciloina deve ser
bem seco e aconselhado o trabalho sob atmosfera inerte. No caso de Bouveault-Blanc, por
outro lado, tem-se acesso ilimitado de hidrognios cidos, pois se processa em etanol (pKa
= 18).
Reduo com H2/CuCr2O4
Este sistema redutor reduz cataliticamente steres a alcois 374.
Mtodo de Weygand
Aminas secundrias reagem com o cloreto de acila formando uma amida terciria que pode
ser reduzida em seguida por hidretos metlicos. Os rendimentos desta sntese so bons (de
80 a 90%).
Dois exemplos:
O
R C

H3C NH C6H5
- HCl

Cl

O
R C

LiAlH4

CH3
R CH2 OH + HN

N C6H5

C6H5

CH3
O
R C
Cl

NH(CH3)2
- HCl

O
R C
N CH3

LiAlH(OEt)3

CH3
R CH2 OH + HN

CH3

CH3

Reduo de nitrilas para aminas


Existem vrias opes para reduzir uma nitrila. Uma delas, a reduo de Bouveault-Blanc
(Na em EtOH), j foi mencionada acima. As outras que fornecem aminas primrias so:

374

com os hidretos LiAlH4 (ver tambm p. 379), AlH3 ou B2H6

R.B.C. Pillai, A study of preactivation of a copper chromite catalyst, Catalysis Letters 26 (1994) 365.

613

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

com H2/Pt em cido actico glacial ou etanol. Ao trabalhar em ambiente neutro


podem se formar aminas secundras (isomerizaes!).

8.9.2

Reduo para aldedos e cetonas

Na reduo de cidos carboxlicos para alcois primrios, conforme apresentado na seco


anterior, no h necessidade de controlar o poder redutivo do redutor porque o lcool
representa o composto com nmero de oxidao mais baixo, na sequncia: cido
carboxlico aldedo lcool. Uma reduo do lcool, por sua vez, exige de condies
bem mais drsticas, conforme alegado na p. 597.
Quando se pretende reduzir o derivado do cido carboxlico para o aldedo, deve-se
escolher um agente redutor mais seletivo, ou seja, o mais suave possvel, para que o
produto da reduo, o aldedo, no seja reduzido ao lcool. Tambm a gama de substratos
mais restrita: essencialmente as nitrilas e os cloretos do cido carboxlico que representam
os derivados mais apropriados neste sentido, quer dizer, podem ser reduzidos seletivamente
para aldedos.
Reduo de Rosenmund
Esta reduo funciona com H2 e um catalisador especial - a no dizer especialmente fraco.
A reduo pra seletivamente na etapa do aldedo e os rendimentos so surpreendentemente
bons:
O
R C
Cl

H2 / Pd (BaSO4)

O
R C

[ Xileno ]

A atenuao da atividade cataltica do Pd, como j foi mostrado na reduo parcial de


alquinos (p. 590), pode ser alcanado com metais pesados.
Observao: o catalisador da reduo de Rosenmund funciona pelo mesmo princpio que o
catalisador de Lindlar (p. 590).
Reduo por hidretos complexados de reatividade moderada
A aplicao de (t-BuO)3LiAlH em cloretos de cidos carboxlicos fornece o aldedo, porm
exige condies reacionais mais brandas possveis. Trabalha-se preferencialmente em
diglime a 70 C. Mais novo um redutor seletivo conhecido como Red-Al 375 que j
vem estabilizado em diglime: NaAlH2(OCH2CH2OMe)2. Com este redutor se consegue
seletivamente aldedos, a partir de steres e a partir de nitrilas, alquenos a partir alquinos e
outros. A vantagem do Red-Al, sobre o LiAlH4, a sua insensibilidade ao oxignio do ar e
sua boa solubilidade em solventes orgnicos.

375

C.T. Meta, K.Koide, Org.Lett. 6 (2004) 1785.

614

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com compostos organo-cdmio


Os compostos organo-cdmio podem ser preparados em uma etapa prvia, a partir do
reagente de Grignard e CdCl2, em soluo benznica (princpio de transmetalao e
metatese, ver pp. 699 e 700, respectivamente). Eles tm uma polaridade baixa, ou seja, um
carter covalente bastante alto. Portanto, reagem apenas com o cloreto do cido carboxlico
(derivado mais reativo do cido carboxlico), formando uma cetona (ver tambm p. 441).
O

1/2 CdR2

R C

Cl

+ 1/2 CdCl2
R

Ao contrrio do reagente de Grignard, os compostos CdR2 no reagem com a cetona.


Portanto, isto representa um bom mtodo para preparar cetonas. A exotermia desta sntese
pede a sua execuo temperatura baixa (-18 C ou abaixo).
Neste lugar pode-se tambm lembrar da reao do ortoster do cido frmico, com reagente
de Grignard, fornecendo um aldedo (via acetal, p. 436).
Reduo de nitrilas para aldedos
Aparentemente a reduo para aldedos menos difcil a partir das nitrilas do que a partir
dos cloretos do cido carboxlico. J a reduo com (t-BuO)3LiAlH (p. 614) ou Red-Al (p.
614) no precisa ser executada em temperaturas to baixas.
Uma outra opo a reduo de Stephen que funciona com quantidades estequiomtricas
de SnCl2, em ambiente cido.

R CN

Cl

+ HCl

R C
NH

SnCl2 + HCl
- SnCl4

R CH NH

+ H2O
- NH3

R CH O

Reduo de nitrilas para cetonas

R MgBr

R CN

NMgBr+

R C

+ R MgBr

R
nion imeno

R2C N2- Mg2+


R
no ocorre

+ H3O

O
R

+ NH3

A nitrila somente adiciona um carbnion, providenciado pelo reagente de Grignard. O


ataque de um segundo carbnion impedido pela carga negativa do complexo
615

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

intermedirio (nion imeno). A nucleofilia do carbnion de R evidentemente no


suficiente para atacar - ao contrrio dos dois hidretos que entram na nitrila, reduzindo-a
amina, ver pp. 613 e 621. Alm de obstculos cinticos pode-se argumentar tambm com a
estabilidade do produto que seria, no caso da reao com dois reagentes de Grignard,
desfavorvel devido s cargas negativas acumuladas no N2-.
A hidrlise do nion imeno quantitativa e rpida, fornecendo a cetona e amnia.
A reao funciona igualmente bem com o reagente organo-ltio, em vez de Grignard.

8.10 Reduo de compostos nitro


8.10.1 Reduo de compostos nitro-alifticos
A reduo de compostos nitro alifticos para aminas primrias, geralmente no difcil. Ela
pode ser efetuada com bons rendimentos, tanto com hidrognio e catalisador de nquel,
quanto com LiAlH4.

8.10.2 Reduo de compostos nitro-aromticos


Esta reduo uma operao muito aplicada em sntese orgnica, porque a nitrao de
aromticos uma reao tranquila.
No caso geral a reduo dos compostos nitro leva a aminas (= anilinas). Sob certos
cuidados, porm, a reduo pode ser parada a nveis de oxidao mais altos, antes de chegar
ao nvel da anilina.
So apropriados os seguintes agentes redutores:

H2/Ni 376

SnCl2/HCl

Zn/HCl

Fe/HCl

O primeiro sistema redutor fornece diretamente a anilina. Para os demais sistemas, todos
eles contendo metais em baixo nvel de oxidao e operando em meio cido, o seguinte
mecanismo plausvel:

376

Ao usar o catalisador mais poderoso, Pd sobre carbono, existe uma variao interessante dessa
hidrogenao: na presena de formaldedo forma-se a partir do Ar-NO2 diretamente a N,N-dimetilanilina.

616

A. Isenmann

Ar

NO2

Princpios da Sntese Orgnica

+ e-

Ar

OH

+ H+

Ar

Nitro

Ar

N O

+ H+

Ar

Ar

N OH

- OH-

+ e-

OH

+ e-

1) + e-

Ar

2) + H+

Ar

N O

Nitroso

Ar

NH OH

NH2

Amina

Hidroxilamina

Trata-se de uma transferncia de eltrons no emparelhados (SET); a fonte de eltrons o


respectivo metal no-nobre. Em ambiente alcalino a reduo ocorre bem mais lentamente.
Especialmente a etapa da protonao do nion-radical lenta por causa da baixa
concentrao em H+. Isto abre caminhos para formao de azoxibenzeno, azobenzeno e
hidrazobenzeno:

Ar

N O

Ar

N OH

O-

Dimerizao
Ar

N N Ar

- OH-

OH
Ar

N N Ar

reduo

Ar

N N Ar

reduo

Ar

NH NH Ar

O
Azoxibenzeno

Hidrazobenzeno

Azobenzeno

A reduo pode ser conduzida seletivamente at qualquer um dos produtos (intermedirios)


da sequncia reacional acima. Para isto, usam-se redutores seletivos:

com As2O3 em NaOH diludo

Azoxibenzeno 377

com Zn em NaOH diludo

Azobenzeno

alternativa: com SnCl2/NaOH diludo

Azobenzeno

com N2H4 e catalisador de Ru (C)

Hidrazobenzeno

Ateno: o hidrazobenzeno, ao ser exposto ao ambiente cido, sujeito ao rearranjo de


benzidina (Ingold, 1933):

377

Acesso ao azoxibenzeno via oxidao: ver p. 669.

617

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

NH NH

NH2 NH2

+ 2 H+

Hidrazobenzeno
NH2

NH2

- 2 H+

H2N

NH2
Benzidina

Um outro exemplo onde se alcana uma reduo parcial, aproveita da alta seletividade
redutora do enxofre de baixo nvel de oxidao. Por este meio se consegue reduzir
aromticos dinitro, para nitroanilinas:
O2N

O2N
NO2
1,3-dinitrobenzeno

H2S

NH2

ou S / NH3

3-nitroanilina

O H2S representa um agente redutor fraco e, portanto, bastante seletivo. O enxofre (NOX 2) consegue reduzir o composto dinitro que tem uma densidade eletrnica extremamente
baixa no nitrognio. Porm, uma vez tendo reduzido o primeiro grupo nitro para amina, o
sistema aromtico torna-se mais rico em eltrons (forte efeito +M pelo grupo -NH2) e
exerce um efeito doador de eltrons ao segundo grupo nitro, desta maneira atenua sua falta
de eltrons. Consequentemente, o ataque do H2S ao segundo grupo nitro impedido mesmo se o agente redutor for colocado em grande excesso.

8.11 Reduo de outros compostos contendo nitrognio


8.11.1 Reduo de azidas segundo Staudinger
Azidas, na maioria das vezes acessveis por substituio nucleoflica SN2 sob condies de
CTF (ver p. 32), podem ser seletivamente reduzidas para aminas, usando fosfinas como
agente redutor.
Exemplo:

618

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

N3

NH2
PPh3

N3

N3

THF, H2O

H2N

NH2

Mecanismo:
O ponto central do mecanismo desta reduo o ataque nucleoflico da fosfina, ao
nitrognio terminal da formao -N3, levando ao iminofosforano. Segue uma expulso de
nitrognio N2, sempre um processo facilitado pela alta estabilidade deste subproduto.
Afinal, o intermedirio iminofosforano hidrolisado fornecendo o fosfinxido e a amina.
R R
R
R

R + N N N

N N

- N2

N N

P N

R
Iminofosforano
H 2O
R
R

P O + N 2N
R
378

Uma variao interessante desta reao a "ligao de Staudinger" . Nesta reao de


acoplamento aproveita-se da presena de um ligante na fosfina, geralmente um metilster,
que exerce o papel de sequestrador eletroflico. Forma-se um intermedirio que podemos
chamar de aza-ildeo que sofre um rearranjo de tal forma que o N-, altamente nucleoflico,
repe o grupo metxido do ster. O ataque nucleoflico facilitado neste complexo, pela
proximidade entre N- e o carbono positivado do grupo ster (formao de um ciclo de 5
membros). Em ambiente aquoso ocorre prontamente hidrlise, formando uma nova ligao
de amida e um fosfinxido, desta vez no em forma de compostos separados, mas na
mesma molcula. Este mtodo brando de formar uma nova ligao de amida bastante
verstil, aplicado com sucesso na rea da qumica biolgica. Sendo assim, foi acoplado um
marcador fluorescente num nucleosdeo in vivo 379.
O

O
OCH3

PPh2

RN3
- N2

O
OCH3

P
Ph

Ph

R
- H3COH

N
R

NH

H2O
R

P
Ph

Ph

"Aza-ildeo"

378

E. Saxon, C.R. Bertozzi, Cell suface engineering by a modified Staudinger reaction. Science 287 (2000)
2007-10.
379
I. Kosiova, A. Janikova, P. Kois, Synthesis of coumarin or ferrocen labeled nucleosides via Staudinger
ligation.Beilstein Journal of Organic Chemistry 2 (2006) 23.

619

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8.12 Reduo de compostos Organo-Enxofre


Ainda mais diversificados do que os compostos contendo nitrognio, como visto acima, so
os produtos de reduo que contm enxofre. A primeira etapa de uma sntese de compostos
organo-enxofre , na maioria dos casos, uma sulfonao, usando cido sulfrico ou leum.
Este processo introduz um grupo funcional onde o enxofre tem alto NOX. Em segunda
etapa ento se aplica a reduo para os demais compostos organo-enxofre, de NOX +4, +2,
0, -1 e -2.
Os seguintes sistemas redutores podem ser aplicados para abaixar o NOX do enxofre
seletivamente.

Substrato

Produto

Comentrio

Ar-SO2Cl
e
R-SO2Cl

Ar-SO2H
e
R-SO2H

Os derivados dos cidos sulfnicos, R-SO2-OH e Ar-SO2OH, mais comumente usados so o cloreto de tosila e os
cloretos de alquil-sulfonila, respectivamente. Eles podem
ser reduzidos para o cido sulfnico, Ar-SO2H e R-SO2H, ao
serem tratados com zinco em p em ter. O produto
tambm pode ser o mercaptano, Ar-SH e R-SH. Este o
caso quando se aplica um excesso do agente redutor.
Essa reao bastante aplicada porque o acesso aos
substratos, via sulfoclorao, barato (ver p. 74).

ou
Ar-SH
e
R-SH
R-SO2-R

Sulfonas podem ser reduzidas da mesma maneira que os


sulfxidos. Essa reduo passa pelo sulfxido, mas
dificilmente pode ser interrompida nesta etapa. Significa
que o sulfxido no pode ser obtido com bom rendimento
por este caminho. Porm, uma reao oxidativa, a partir de
tioteres, pode ser conduzida seletivamente at o estado do
sulfxido e tambm sulfona.

R-SO-R

Sulfxidos podem ser reduzidos para o tioter, R-S-R, com


LiAlH4 em etilbutilter, sob refluxo.

R-S-S-R

C-S
(em geral)

R-SH

A reduo de dissulfetos para R-SH muito fcil. Bons


rendimentos se obtm com SnCl2/HCl. Alis, pontes de
dissulfeto ou polissulfeto R-(S)x-R, com x > 2, podem ser
facilmente introduzidos, ao tratar hidrocarbonetos
insaturados (alquenos alifticos) com enxofre elementar. O
processo desta vulcanizao aplicado em larga escala,
na produo de artefatos de borracha, a partir do ltex
natural ou outros pr-polmeros lineares com insaturaes.
A hidrogenlise, com bastante nquel de Raney,
geralmente vivel. Isto j foi mostrado na reao da retirada
620

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

de enxofre de tiocetais (ver p. 605). Porm, lembre-se que o


enxofre veneno para o catalisador metlico que, portanto,
deve ser aplicado em quantidades maiores.

8.13 Reduo com Hidretos complexos Vista Geral


Uma descrio detalhada dos hidretos metlicos como reagentes de reduo, se encontra na
monografia de Seyden-Penne 380. Um excelente resumo, onde para cada sistema de hidreto
metlico indicada sua eficincia para uma srie de reaes, listadas em ordem da
facilidade da reduo, se encontra na monografia de March 381.

380

J.Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, Wiley-VCH New
York 1997
381
J.March, M.B.Smith, Advanced Organic Chemistry, Ed. 5, Wiley New York 2001, Cap. 19: Oxidations
and Reductions.

621

B2H6 em THF

Diisoamil-borano em THF

(t-BuO)3LiAlH em THF

(H3C-O)3LiAlH em THF

LiAlH4 em Dietilter

LiAlH4 em THF, refluxo

+ 382

+ 383

--

382
383

Sistema redutor

NaBH4 + LiCl, em diglime

Princpios da Sntese Orgnica

NaBH4 em EtOH ou glime

A. Isenmann

Substrato
Aldedo
Cetona
Cloreto de cido
carboxlico
Lactona
Epxido
ster
cido carboxlico
Sal do cido
carboxlico
Nitrila
Composto nitro
Olefinas

fornece aldedos
muito devagar

622

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao

9.1

Significado de Oxidao em qumica orgnica.

Aplicando os princpios, introduzidos com o nmero de oxidao "NOX" (ver p. 582), as


oxidaes mais comumente encontradas so:
Remoo de hidrognio = desidrogenao
Exemplos:
a)

Ciclohexano

b) H3C

- [H]

CH2 OH

Cicloexeno

- [H]

H 3C

+ H2

CHO + H2

Introduo de substituintes que so mais eletronegativos do que o hidrognio ou carbono:


As eletronegatividades (EN), dos elementos mais espalhados em qumica orgnica, so:
EN (C) = 2,5 e
EN (H) = 2,1;
conforme a escala de Pauling (ver tabela no anexo 2 deste livro).
Sendo assim, a introduo de oxignio, EN = 3,5, representa uma oxidao.
H3C

CH O

+ [O]

H3C

COOH

Neste exemplo foi substitudo H por OH.


A esta categoria pertencem tambm as substituies radicalares, R-H R-X , que j foram
discutidas no item 1.4.

9.2

Oxidao de alcanos

9.2.1

Oxidao com ar (= auto-oxidao)

1) Motores de combusto
2) Parafinas

O2 ; 100 - 130C
0,3% KMnO4

R COOH

+ HOOC

ciso da cadeia
carbnica da parafina

623

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Qual a diferena entre a primeira e a segunda auto-oxidao?


A primeira uma combusto completa, quer dizer, em qualquer momento da reao se
tem um excesso de oxidante que , no caso, o oxignio do ar. Os produtos so CO2 e H2O
(somente a temperaturas extremamente altas e prolongadas, o monxido de carbono, CO,
composto menos exotrmico, produzido a custo do gs carbnico CO2). Como o CO2 no
tem valor preparativo, ento esse tipo de oxidao somente tem aplicao na gerao de
calor e volume, como o caso no motor do carro.
Muito pelo contrrio desta, temos no segundo exemplo uma quantidade limitada e
controlada de oxignio, portanto no uma combusto completa. Isto quer dizer, o carbono
no oxidado ao NOX +4, como est o caso no CO2, mas apenas a +3, NOX tpico em
cidos carboxlicos. Isto ento uma reao de alto valor preparativo.
Um outro exemplo para uma auto-oxidao que no seja uma combusto completa, a
quebra oxidativa e controlada de butano. No catalisador de contato cido produzido
exclusivamente cido actico:
OH

+ O2

H3C

CHO

+ O2

- H2O
Eliminao

OH

H3C COOH

+ 1/2 O2 (rpido)

H3C

COOH

Ateno: caso estiver presente uma dupla-ligao C=C, a oxidao ocorre de preferncia e
com muito mais facilidade, em posio allica (ver pp. 95 e 632); caso tiver uma unidade CO-C (= ter), ento a oxidao ocorrer com seletividade em posio ao oxignio (ver pp.
96 e 664).

9.2.2

Oxidao com CrO3 ou KMnO4/OH-

Estes reagentes tm grande importncia na sntese. So os meios oxidantes mais usados em


escala de laboratrio porque so baratos e de fcil acesso. Em preparaes maiores, porm,
deve-se considerar o impacto ambiental que os resduos de metais pesados podem gerar.
Os xidos de metais de transio com alto nmero de oxidao podem ser favoravelmente
aplicados em alcanos onde seletivamente oxidam as ligaes C-H de carbonos tercirios.
Como j foi mencionado antes (p. 252) a fora oxidante dos xidos dos metais de transio
depende fortemente do pH do meio. Como regra geral o agente oxidante mais forte, isto ,
624

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

o potencial de oxidao mais positivo, em ambiente cido do que em ambiente bsico.


Isto se deve complexao (= estabilizao) do metal de alto NOX, que melhor com OHdo que com H2O. Alm da maior estabilidade do complexo com hidrxido, tem-se a
compensao da (alta) carga positiva do metal. Assim, o reagente torna-se menos solvel e
pode precipitar-se.
Na equao abaixo este efeito se efetua como uma diminuio de [Ox]. Quantitativamente
pode-se verificar o efeito das concentraes sobre o potencial eletroqumico real, na
equao de Nernst simplificada, onde a concentrao do on metlico de alto estado de
oxidao, [Ox], contribui positivamente ao valor do potencial eletroqumico, :

= 0 +

[Ox] ,
0,059
log
[Re d ]
n

Equao de Nernst simplificada.

: potencial redox real


0 : potencial redox padro (atividades de 1 mol l-1, temperatura e presso ambiente)
n: nmero de eltrons transferidos na semi-equao do metal
[Ox]: concentrao 384 da forma oxidada, por exemplo Cr6+
[Red]: concentrao da forma reduzida, por exemplo Cr3+
O fator 0,059 tem validade para sistemas temperatura ambiente.

Para o permanganato, o potencial a pH 0, mantendo as demais grandezas dentro do


padro, toma o valor +1,51 V, enquanto a pH14 se tem 0 de apenas +0,59 V. Os demais
valores de , para quaisquer outras concentraes inicas, se obtm atravs da equao

= 1,51 +

[ MnO4 ][ H + ]8
0,059
.
lg
5
[ Mn 2 + ]

A equao de Nernst deve-se aplicar, tanto para o agente oxidante quanto para o substrato a
ser oxidado. Somente depois de ter elaborado os dois valores de (potencial real) para
ambas as semi-equaes, oxidao e reduo, a fora termodinmica da reao redox pode
ser indicada, a base da diferena dos potenciais = ox - red:
G = n F ln .

G: Entalpia livre de Gibbs = fora propulsora da reao


n: nmero de eltrons abandonados (recebidos) no processo da oxidao (reduo)
F: constante de Faraday = carga de 1 mol de eltrons = 96.485 Cmol-1
= Ox - Red = fora eletromotriz

Assim se explica a relativamente baixa reatividade e, portanto, alta seletividade dos


sistemas CrO3 ou KMnO4, em ambiente bsico.

384

Corretamente deve-se usar a atividade; ela pode ser considerada igual a concentrao em casos de alta
diluio.

625

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os eventuais efeitos cinticos que podem inibir uma reao redox (sobre-tenso, perodos
de induo,...), no sero discutidos aqui 385. Somente vale ressaltar que mesmo quando
deve ocorrer a reao redox - isto o caso com valores G negativos a reao pode
demorar muito ou at mesmo no acontecer. Neste caso, a tenso propulsora no pode se
aliviar, o sistema fica fora do seu equilbrio.
Igualmente problemtico o trabalho em sistemas bifsicos: os oxidantes so tipicamente
sais dissolvidos na fase aquosa (os sais do nosso exemplo so solubilizados em forma de
CrO42- e MnO4- caso o ambiente for alcalino, e H2Cr2O7 e HMnO4 em ambiente cido). O
substrato orgnico, por outro lado, uma molcula hidrofbica que tem pequena rea de
contato com o agente oxidante. A consequncia uma reao demorada.
Este ltimo problema pode ser contornado, por uma das seguintes providncias:
1. Trabalhar temperatura alta: da, a constante dieltrica da gua fica mais baixa (=
momento dipolar mais baixo) e se mistura com a fase orgnica com maior
facilidade.
2. A adio de um catalisador de transferncia das fases (do tipo sabo ou sal
quaternrio de amnio, ver p. 32)
3. Uma agitao intensa da mistura reacional sempre de vantagem.
R 3C

[O]

R C

OH

3
via SET. As etapas
O mecanismo de reaes do tipo
intermedirias podem at ser comprovadas por reagentes que apanham os radicais (=
sequestradores).
Para o caso do permanganato podemos formular as seguintes etapas mecansticas:

R3C

+7

MnO4-

R3C

+5

+6

R3C O MnO2-

HO MnO3-

OH
+ H3O+

R3C OH

+5

+ H3MnO4

O xido de mangans(V) instvel e sofre disproporcionamento (quer dizer, reage com


igual e fica em estados de oxidao, um maior outro menor que V; no sentido do falado no
item 5 na p. 583). Em ambiente cido o mais estvel Mn(II) (incolor), enquanto em
ambiente neutro e bsico o dixido de mangans (marrom) o mais produzido.
Para o cromato podemos formular, em toda analogia:
R3C

+ H2O

+6

CrO42-

R3C OH

R3C

+5

CrO4H2-

+ 2 H+

+4

R3C O Cr(OH)3

+4

+ H4CrO4

385

leia sobre sistemas fora do equilbrio em livros da fsico-qumica, por exemplo P. Atkins, Fsico-Qumica
Vol. 3 (cintica de reaes eletroqumicas); LTC Rio de Janeiro 2003.

626

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O cromo prefere o estado de Cr(III), verde, que pode ser alcanado pelo mesmo princpio
do que o Mn(II).

9.2.3

Desidrogenao e ciclodesidrogenao

Cat.

H3C
CH CH3

H3C
C

H3C

CH2

H2

H3C

Todas essas reaes heterolticas, que ocorrem em fase gasosa a altas temperaturas, na
superfcie de catalisadores slidos, so reversveis. As condies tpicas so 500 C e baixa
presso (por que?); os catalisadores podem ser cidos (Cr2O3, Al2O3) ou metais (Pd ou Pt).
A temperaturas altas prevalece a desidrogenao, a temperaturas mais baixas e excesso de
H2 a hidrogenao (mecanismo discutido no item 8.3.1).
A desidrogenao puramente trmica, sem catalisador, no tem valor preparativo porque a
fragmentao dos hidrocarbonetos (ingls: Cracking, ver p. 76) predomina, por exemplo:
H3C

CH2 CH3

Pirlise

H2C

CH2

CH4

Exemplos para desidrogenaes de importncia industrial:


1) Obteno de aromticos, a partir da frao de parafinas cclicas do petrleo:

Ciclohexano

[ Pt ]

Benzeno

2) Ciclodesidrogenao = ciclizao acompanhada de desidrogenao:


Cr2O3 , Pt

H+ / H2O

900 C

450 C

+ CH3OH

- 3 H2
A ciclodesidrogenao direta, levando molcula-alvo em somente uma etapa a partir do
hexano, no funciona. Por outro lado, o tolueno que se consegue a partir do heptano, pode
ser submetido a uma segunda etapa: o tratamento dos vapores do tolueno com HCl e gua,
da a transformao em benzeno e metanol.
Observao: a segunda etapa desta sntese o reverso da alquilao de Friedel-Crafts (ver
p. 296)!

627

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.3

Oxidao de alquenos

9.3.1

Oxidao com oxignio molecular

Sntese de xido de etileno (= oxirano)


H2C

CH2

O2
[ Ag ]

H2C

CH2

Esta reao s tem sucesso com etileno e estireno porque todos os demais alquenos sero
preferencialmente oxidados em posio allica. Alm disso, isomerizaes podem ocorrer
no esqueleto carbnico:

R CH2 CH CH2

+ O2

R C CH CH2
O OH

- H2O
Eliminao

R C CH CH2
O

Formalmente foi ento oxidada em posio allica. Como ser ilustrado mais
detalhadamente na p. 632, isto no um caso raro, mas sim, a posio mais regularmente
atacada. No entanto, uma oxidao diretamente na C=C, sob conservao da dupla-ligao,
um evento raro (p. 635, item a).
Um exemplo de relevncia tcnica a dupla oxidao allica de 2-buteno fornecendo o
anidrido malico, um importante monmero para copolmeros (a oxidao funciona
igualmente com 1-buteno, devido isomerizao para 2-buteno sob as condies
aplicadas):
O
+ O2
450 C
[V2O5]

+ 3 H2O

O
Andrido malico

9.3.2

Formao de cis-diis

A oxidao de alquenos com KMnO4 e/ou OsO4, temperatura ambiente, fornece diis
(tambm chamados glicis) de conformao cis (compare p. 252).
KMnO4
H2O / H+

OH
OH

628

A. Isenmann

9.3.3

Princpios da Sntese Orgnica

Formao de diis trans

Oxidao do alqueno com percido


Sob a influncia de percidos pode formar-se o epxido que posteriormente pode ser aberto
por hidrlise cida ou bsica (ver p. 224). Geralmente a hidrlise cida ocorre com maior
facilidade:

HO

R C

H2O

OOH
+

[H ]

OH

HO
HO

SN2
H2O

HO
HO
HO

Dentro do alqueno do nosso exemplo se escondem dois centros proquirais. Observa-se, em


casos de esqueletos assimtricos, a formao de dois diastereoismeros, onde os dois
carbonos do anel oxirano tm configuraes invertidas.
Reao de Prevost, com I2 e C6H5COOAg
A oxidao de alquenos pode ser efetuada, segundo Prevost, com iodo e benzoato ou
acetato de prata, sob condies especialmente brandas. Os rendimentos so excelentes,
porm o alto custo do reagente somente permite a aplicao deste mtodo em pequena
escala.

629

A. Isenmann

+ I2 + Ag+

Princpios da Sntese Orgnica

C
- AgI

C6H5

C O C

+ Ag+
- AgI

C6H 5

C
O

C6H5 COOO
O

+ C6H5 COO-

C6H5

C O C

C6H5 + 2 H2O

C O C

2 C6H5 COOH

C OH
HO

C
Diol
trans

O papel da prata a fixao de iodeto e ento a disponibilizao do eletrfilo, I+. Isso


implica que a oxidao de Prevost no um processo radicalar, mas ocorre por um
mecanismo inico iniciado pela quebra heteroltica do iodo.
O iodo o nico halognio com que a reao de Prevost sucede. Tentativas com bromo no
fornecem o diol desejado. Em vez da oxidao do substrato alqueno ocorre uma reao dos
dois reagentes AgOAc e Br2 entre si: a quebra do Br2 homoltica, fornecendo AgBr
(precipitado) e o brometo de oxacila, AcOBr. O ltimo sofre degradao logo depois da sua
gerao, fornecendo o brometo de metila e CO2 (descarboxilao de Hunsdiecker, ver p.
104).

9.3.4

Ozonlise

A reao com mecanismo foi apresentada na pgina 248. O resultado a quebra da


molcula no local da dupla-ligao C=C. Quais sero os grupos funcionais dos produtos
fragmentados, isso depende do ps-tratamento do ozonide. Na maioria das aplicaes se
produzem cidos carboxlicos.
O valor preparativo deste mtodo limitado porque o oznio ataca muitos outros grupos
funcionais, tambm.

9.3.5

Oxidao de Lemieux com NaIO4

O reagente de Lemieux o periodato de sdio, NaIO4, com pequena quantidade de


permanganato ou tetrxido de smio:
H3C
C
H3C

CH CH3

NaIO4
KMnO4 (Cat.)

e/ou

H3C
C O

CH3CHO

H3C

OsO4 (Cat.)

CH3 COOH

630

C
C

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mesmo quando o KMnO4 (OsO4) for acrescentado em apenas quantidades catalticas, ele
que entra em reao com a dupla ligao do substrato. O prprio periodato incapaz de
reagir com o substrato olefnico. Por outro lado, o cis-diol que se formou na primeira etapa
pode ser facilmente quebrado pelo periodato (reao de Malaprade, ver p. 653), fornecendo
em primeira instncia aldedos e cetonas.
Sob a influncia do permanganato o aldedo oxidado mais uma vez, fornecendo o cido
carboxlico. No final da reao o mangans se encontra em estado oxidativo baixo. Mas o
periodato um oxidante poderoso e consegue reoxid-lo para MnO4- (OsO4) para que
possam entrar no prximo ciclo reacional 386. O nico reagente consumido ento o
periodato - o que confirma o papel do catalisador do permanganato (OsO4).
A oxidao de Lemieux age muito seletivamente, somente para insaturaes olefnicas
isoladas. Embora aplicando oxidantes poderosos, esta sntese pode ser considerada branda,
j que anda temperatura ambiente.

9.3.6

Oxidao com cido crmico

Existe uma concorrncia entre oxidao em posio allica e da prpria dupla ligao C=C.
Ao conduzir a reao em ambiente aquoso a reao principal a quebra da dupla ligao
(caminho 1). Ao trabalhar em cido actico glacial a oxidao allica prevalesce (caminho
2).
COOH

COOH

em H2O
CrO3

O
2
em CH3COOH

A variedade de produtos que se consegue com o oxidante cido crmico muito ampla
(compare nas pp. 642, 650 e 653).

9.3.7

Desidrogenao com cloranil

Esta reao somente funciona quando o substrato hidrocarboneto j possui pelo menos uma
dupla ligao. A sada do hidreto, H-, uma etapa bastante endotrmica. Neste caso, porm,
facilitada pela estabilizao mesomrica do carboction remanescente (= estabilizao
allica).

386

Mais corretamente trata-se da transio do cido orto-peridico, H5IO6, para o iodato, IO3-. O potencial
padro desta semi-reao em ambiente cido 0 = +1,7 V, ento acima dos xidos de Mn e Os; portanto
provoca a oxidao dos mesmos.

631

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Cl

H
H

Cl

Cl

H
O

Cl

Cl

Transferncia
de H(lenta)

Cl

O-

HO

+
H

Cl

Cl

Cloranil
H

Cl

Cl

Cl

Cl

H
+

OH

H
Cl

Cl

Transferncia
de H+
(rpida)

+ HO

OH
Cl

Cl

mais um cloranil

J a quinona dicloro diciano ("DDQ") mostra uma reativade diferenciada (ver nota de
rodap 397, na p. 668.

9.3.8

Oxidao em posio allica

As oxidaes em posio allica ocorrem com bastante facilidade (compare p. 72 e 79).


Portanto aconselhado usar agentes oxidantes suaves e seletivos que no atacam outros
grupos funcionais no substrato.
Oxidao allica com Hg(OAc)2
A precondio do funcionamento desta oxidao a ausncia de gua.

632

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH
CH

CH CH

- AcOH

H
AcO

CH2
Hg

CH2
Hg

AcO

OAc

rpido

R
CH

CH

- Hg0

Hg
OAc
R
CH

CH

CH CH CH2
AcO

rpido

CH2
H

AcO Hg

CH2

R
CH

- AcOH

OAc

CH

AcO

CH2

Hg

Podemos observar neste mecanismo que sempre se forma o acetato allico mais substitudo
porque o complexo organo-mercrico intermedirio sofre isomerizao allica. Este
deslocamento da dupla ligao ocorre mais rapidamente do que a perda do metal. O
abandono de Hg0 finalmente representa a etapa de oxidao do substrato.
Observao: na presena de gua (lcool) o centro reativo no a posio allica, mas a
prpria dupla ligao. Neste caso se perde a dupla-ligao por adio de gua (lcool) no
substrato (ver p. 160, Hidroximercurao-reduo).
Dixido de selnio em anidrido actico
R CH2 CH CH2

SeO2
Ac2O

R CH CH CH2
OAc

O mecanismo desta oxidao ainda est incerto. Por enquanto tm-se fortes indicativos para
estados intermediares radicalares.
Informe-se sobre a toxicidade deste reagente.
Oxidao de Kharash-Sosnovsky
Com persteres (muito usado o perbenzoato de t-butila) e Cu(I) ou Fe(II), se consegue
oxidar compostos insaturados seletivamente, nas posies allica e benzlica. Alm destas,
podem ser oxidadas as ligaes C-H em posio de teres e tioteres.
Essa reao ocorre via radicais e mostra uma cintica tpica para reaes em cadeia (ver p.
62). A prpria iniciao da cadeia radicalar acontece por uma reao redox, usando Cu(I)
como catalisador.
633

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Cadeia cintica:
O
1)

+1

C6H5 C O O C(CH3)3
ster do percido benzico

CuCl

+2

(CH3)3C-O

COO- CuCl+

C6H5

2)

(CH3)3C O

(CH3)3C OH

H
3)

C6H5 COOCuCl

CuCl

O C

ou
3a)

Cu(II)

H
H

C6H5 COO

Cu(I)

O C
ster do cido benzico

A regio-seletividade para a posio allica uma consequncia da elevada estabilidade do


radical t-butxido que sustentador da cadeia cintica da reao de Kharash-Sosnovsky
(compare p. 70). Existem incertezas se as etapas 3) ou 3a) ou at as duas sejam
envolvidas. Para o bom funcionamento da cadeia cintica importante que o catalisador
Cu(I) reformado para que possa iniciar um novo ciclo, por decomposio do reagente de
perster.
O produto da reao de Kharash-Sosnovsky pode ser saponificado posteriormente. O
produto final um lcool allico:
H

O C

H2O / OH-

COO-

OH
lcool allico

A reao ocorre rpida, completa e seletivamente em substratos com duplas ligaes


isoladas.
Nesta sntese, como em todas as reaes em posio allica, temos que lidar com dois
possveis produtos, devido s diferentes posies allicas no substrato e tambm por causa
da isomerizao no intermedirio radical allico,conforme mostrado abaixo.

634

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na maioria dos substratos se encontra mais de um carbono em posio allica, ento h


mais de um hidrognio que pode ser substitudo. No exemplo dado abaixo reao pode
ocorrer nos carbonos 3 e 6 do (4-metil)cicloexeno. A partir de um substrato de baixa
simetria, como este, uma mistura de produtos inevitvel. Alm disso, no pode-se
esquecer que a mesomeria do radical allico permite tambm uma substituio em posio 1
ou 2. Afinal, o radical sustentador no tem nenhuma enanciosseletividade. Na oxidao do
(4-metil)cicloexeno podemos ento esperar 8 diferentes produtos isomricos!

[Ox]

3
5

1
6

4-metilciclohexeno

2
3

Y
Y

Ressonncia do radical allico

Oxipaladao com Pd(OAc)2


a) Substratos com duplas ligaes finais podem reagir com acetato de paldio formando
acetatos enlicos(= acetatos de vinila; a no ser confundido com acetato de alila que se
formou na mercurao, na p. 632).
1

H2C

+ Pd(OAc) 2

CH CH2 R

AcOPd

CH2 C

CH2 R

OAc
1

H2C

CH2 R

AcOH

+ Pd

OAc
Vinilacetato

Esta oxidao um dos raros exemplos onde se introduz um elemento eletronegativo


diretamente num carbono envolvido na dupla-ligao C=C.

635

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na maioria das aplicaes com acetato de paldio essa oxidao representa uma reao
paralela indesejada, enquanto se visa um acoplamento sendo reao principal (ver p. 306).
b) Duplas ligaes do meio da cadeia carbnica fornecem exclusivamente acetatos de alila.
Este produto corresponde plenamente ao da mercurao:
H3C

CH CH CH3

Pd(OAc) 2

H3C

CH CH CH3

H3C

OAc PdOAc

CH CH CH2 + AcOH + Pd
OAc

Sntese de acetaldedo segundo Wacker


Semelhante oxipaladao, sub-item a, reage etileno com cloreto de paldio(II). Como o
substrato uma molcula bastante simples ento somente h um produto possvel.
O processo igualmente simples: uma mistura de etileno e ar borbolhado em uma soluo
aquosa (cida) de PdCl2. O reagente Pd(II) reduzido para Pd(0) logo aps de ser abstraido
do complexo com etileno. Em seguida o Pd(0) reoxidado pelo oxignio. A reoxidao
ainda facilitada, pela presena do co-catalisador CuCl2.
A sntese de Wacker tem grande importncia industrial, pois o acetaldedo material de
partida de inmeras reaes (inclusive polimerizaes).
H
H2C

CH2 +

PdCl2

H2C

CH2

+ H2O
- HCl

PdCl2
Complexo
- HCl

H2C

- Pd

2 CuCl 2

CH OH
Enol

tautomeria

CH2 CH OH
Pd
Cl

H3C

CH O

Acetaldedo

PdCl2
+ 2 CuCl

+ 1/2 O2
+ HCl
- H2O

Ao se submeter um 1-alqueno a este tipo de oxidao, o resultado uma metilcetona. E


quando se usa em vez da gua, uma soluo alcolica ou cido actico, os produtos sero
um ter ou um ster, respectivamente.

9.4

Oxidao de alquinos

O acoplamento oxidativo segundo Glaser j foi discutido na p. 191.

636

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao com permanganato


A oxidao branda ocorre quando adicionar o alquino a uma soluo de KMnO4 em meio
neutro a levemente alcalino. Formalmente, os oxignios so transferidos ao alquino, sem
ele perder seu carter insaturado. Afinal, ocorre uma oxidao e, via mesomeria, formam-se
duas molculas de glioxal.

HC

CH

HC

CH
Mn
O
O

KMnO4
H2O/OH-

H
C

MnO2

Glioxal

Note que, quando usarmos o permanganato em soluo cida (potencial oxidativo mais
forte), em vez de formar o aldedo forma-se o produto de oxidao total, ou seja, o gs
carbnico. J a partir de alquinos secundrios obteremos os cidos carboxlicos como
produtos finais.
Oxidao total:

HC

KMnO4
em H2O/H+

CH

- Mn

2+

[O]

HO

OH
C

O
c. carbnico

O
Formaldedo

Oxidao de alquinos substitudos:

H3C

9.5

CH3

KMnO4
em H2O/H+
- Mn2+

H3C

H
C

O
Acetaldedo

[O]

H3C
2

OH
C

O
c. actico

Oxidao de cadeias laterais em compostos aromticos

As oxidaes nas cadeias laterais de aromticos geralmente ocorrem em posio benzlica,


Ar-CH2-R, onde R pode ser hidrognio, alquila ou arila. As introdues de halognios e do
grupo hidroxila em posio benzlica j foram amplamente discutidas nas pp. 70 e 79,
respectivamente.
Os demais mtodos comumente usados para oxidar cadeias laterais em aromticos
fornecem diretamente aldedos, cetonas ou cidos carboxlicos. A reatividade elevada da
posio benzlica se deve vantagem cintica. Lembre-se da estabilidade dos
intermedirios, seja radical ou carboction: qualquer destas formas reativas recebe
estabilizao, por entrar em conjugao com os eltrons do anel (ver as energias de
dissociao homoltica, na p. 63, e estabilidade de radicais, na p. 65; tambm a tabela na p.
52).
637

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tambm do ponto de vista termodinmico uma reao em posio benzlica favorvel: o


grupo carbonila, introduzido pela oxidao, fica em conjugao com os eltrons do anel o que abaixa a energia interna deste produto.

9.5.1

Sntese de aldedos e cetonas

Oxidao cataltica com O2


A seguinte oxidao bastante acelerada por catalisadores de cobre:
H

OOH
Elim.

O2

- H2O

Cu-Cat.

Essa oxidao uma reao radicalar tpica e segue uma cintica em cadeia (Autooxidao). O oxignio um radical bastante estvel, ento pouco reativo. Por isso, tem alta
seletividade para a posio benzlica (e allica). A segunda etapa, a transformao do
hidroperxido em cetona, uma eliminao de gua.
Halogenao radicalar e hidrlise de dihaletos geminais
Em complementao ao j dito no cap. 1.4 seja referida a dupla halogenao em posio
benzlica, fornecendo um dihaleto geminal.
A primeira etapa deve ser realizada a temperaturas elevadas e com iniciadores de radicais
(perxidos ou luz UV). A presena de catalisadores cidos, por outro lado, deve ser evitada,
para no promover uma substituio no anel (ver p. 295).
Ar

CH3

+ 2 Cl2
- 2 HCl

radical

Ar

CHCl2

+ H2O
- 2 HCl

Ar

CHO

SN

Aps a dupla substituio radicalar segue uma substituio nucleoflica onde os


substituintes haletos esto trocados por hidroxilas. Esta SN se efetua favoravelmente em
meio fortemente bsico. Finalmente forma-se o aldedo (ou a cetona) pela desidratao do
diol geminal - um equilbrio deslocado largamente para o lado do aldedo (ver p. 402).
Ateno: um problema inerente desta sntese acertar o grau exato da clorao em posio
benzlica: a monoclorao levar ao lcool benzlico, enquanto um excesso de cloro levar
formao do tricloreto de benzila, por sua vez derivado do cido benzico (p. 641).
Oxidao com cido crmico em anidrido actico
O reagente CrO3 suficientemente forte para oxidar a posio benzlica:

638

A. Isenmann

Ar

CH3

CrO3

Princpios da Sntese Orgnica

[ Ar

CHO ]

OAc

Ac2O

Ar

CH
OAc

1. purificao
2. H2O

Ar

CHO

Ar

COOH

sem Ac2O

Ar

COOH

O aldedo, uma vez formado, deve ser removido imediatamente da mistura reacional para
no perd-lo por mais uma oxidao para o cido benzico. Isto no pode ser realizado por
destilao porque o ponto de ebulio do aldedo prximo ao material de partida. Mas
atravs da reao com anidrido actico se consegue proteg-lo efetivamente. Forma-se o
diacetato do hidrato do aldedo, um derivado bastante estvel oxidao. Aps terminar a
oxidao do substrato aromtico, os restos do cido crmico podem ser separados do
diacetato. Depois disso o produto purificado pode ser hidrolisado tranquilamente, sem
perigo de perder o aldedo.
Reao com cloreto de cromila segundo Etard
O agente oxidante cloreto de cromila, CrO2Cl2, um lquido vermelho escuro (Teb =
117C) que se produz in situ, ao tratar uma mistura de dicromato de potssio e cloreto de
potssio com cido sulfrico concentrado. A temperaturas elevadas o CrO2Cl2 (muito
higroscpico) pode ser destilado e diretamente usado:

Cl

6+

Ar

CH3

+ 2 CrO2Cl2
[ CCl4 ]

Ar

CH2 O Cr
Cl

Cl O
O Cr
Cl OH

H3O+
- Cr3+

Ar

CHO

"Complexo de Etard"
(vermelho)
Oxidao com dixido de selnio
O dixido de selnio valorizado como oxidante bastante seletivo (ver tambm p. 633 e
651). Porm, seu uso restrito a pequenas quantidades, devido toxicidade que at mais
alta que a dos compostos do seu vizinho esquerda, o arsnio. Isto vale especialmente para
sua forma dissolvida, o cido selnico H2SeO4, que pode gerar nesta forma problemas
ambientais. Alm do mais, o reagente no barato.
CH3

+4

SeO2

CHO

- Se0

Esta reao percorre estados radicalares.

639

A. Isenmann

9.5.2

Princpios da Sntese Orgnica

Preparo do cido benzico e derivados, via oxidao.

1. Mtodos padres
Os mtodos preparativos certamente mais importantes so as oxidaes com

CrO3/H+

KMnO4/OH- 387

HNO3 concentrado

O ltimo reagente pode levar a produtos paralelos. Como apresentado na p. 288 o cido
ntrico concentrado tambm apropriado para nitrar o anel aromtico. Por isso haver
competio entre a oxidao da cadeia lateral e a nitrao do anel especialmente ao
trabalhar a temperaturas elevadas.
Exemplos reacionais:

CH3

HNO3 conc.

CH3
CH3
o-Xilol

COOH
COOH

KMnO4 / OHou O2 / cat. de Cu

COOH
cido ftlico

No apenas grupos metilas, mas tambm cadeias laterais mais compridas podem ser
oxidadas por estes reagentes. Nestes casos o oxidante poderoso quebra a cadeia carbnica
lateral, ao decorrer da oxidao do carbono benzlico.
Exemplo:

N
N
Nicotina

CH3

COOH

HNO3 conc.

N
cido nictico

387

em casos onde no suceder oxidao deve-se somente abaixar o pH para aumentar a fora oxidativa do
permanganato, conforme explicado nos captulos 3.5.5 e 9.2.2.

640

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

2. Oxidao do tolueno pelo oxignio do ar (auto-oxidao)


Os xidos de metais descritos acima no devem ser usados ao oxidar grandes quantidades.
Neste caso o mtodo mais limpo a oxidao cataltica com ar:

CH3

CHO

CH2 OOH

O2

COOH

O2

- H2O

Traos de ons de metais de transio catalisam esta reao. A reao no pra na etapa do
aldedo sendo o composto mais sensvel oxidao de todos os compostos envolvidos nesta
reao (ver p. 645).
3. Saponificao de benzotricloreto
Em analogia reao descrita na p. 638, o substrato pode ser seletivamente clorado em
posio benzlica esta vez com excesso de cloro. O mecanismo radicalar fornece o
tricloreto que pode ser hidrolisado numa etapa subsequente:
CH3

CCl3

+ 3 Cl2

H2O

COOH

/ OH-

radicalar
Benzotricloreto

9.6

Oxidao do anel aromtico

9.6.1

Oxidao por oznio

Com oznio se consegue oxidar qualquer dupla ligao carbono-carbono. Como a


estabilidade aromtica j deixa supor, as insaturaes aromticas so oxidadas mais
lentamente do que alquenos no-aromticos. Com o propsito de oxidar seletivamente
insaturaes no-aromticas, a introduo do oznio deve ser interrompida no momento
certo. Ao manter a reao sob controle rigoroso, isto , fornecimento estequiomtrico de
O3, possvel oxidar seletivamente cadeias laterais insaturadas em compostos aromticos.
Caso contrrio o anel aromtico ser destrudo, conforme descrito a seguir (o mecanismo
desta ciclo-adio 1,3-dipolar est descrito na p. 247):

641

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
3 O3

O
O

O O
H + 3 H2 O2

3 H C C

Ox.

HOOC

COOH

cido oxlico

O
O
O
O

9.6.2

H2O

H2 / Pd

O O
3 H C C H + 3 H2 O
Glioxal

Oxidao cataltica no ar (auto-oxidao)

O catalisador mais usado para oxidaes com ar xido cprico, Cu2O. Mas existem
tambm outros xidos de metais de transio que tm atividade cataltica, desde que
tenham propriedades cidas.
A seguinte reao feita a altas temperaturas em fase gasosa:
O
4 O2

V2O5 360 C

2 CO2

+ H2O

O
Andrido ftlico

9.6.3

Oxidao com cido crmico

O cido crmico, CrO3, consegue oxidar compostos aromticos de vrias maneiras


diferentes. Muitas vezes uma mistura de produtos inevitvel. Nestes casos deve-se
procurar um outro mtodo para evitar altos gastos na separao e purificao do produto
principal.
Compostos aromticos condensados, aqui representado pelo naftaleno, podem ser
degradados por oxidao onde um dos anis aromticos quebra. Em aromticos policclicos
podem decompor-se at vrios anis; a sntese de um produto definido requer bastante
experincia. Apenas o ltimo anel aromtico do substrato policclico certamente no est
sendo atacado pelo cido crmico.
As seguintes reaes ocorrem ao aplicar um excesso de CrO3 e temperaturas elevadas:

642

A. Isenmann

1)

Princpios da Sntese Orgnica

COOH

CrO3

COOH
O

2)

CH3

CH3

CrO3

O
Menadion
No primeiro exemplo o esqueleto carbnico quebrado e apenas um anel aromtico sobrou
.
No segundo exemplo reacional os anis ficam intactos e apenas a aromaticidade de um dos
anis se perde 389. Forma-se uma quinona (ver p. 668), menadion, que serve como
substituinte da vitamina K (importante na coagulao do sangue humano e tambm na
fotossntese).
Estes dois exemplos sejam referidos simbolicamente, para ilustrar a grande variao nas
oxidaes com CrO3. Por isso recomendado de consultar sempre a literatura especial 390
para acertar as melhores condies reacionais (T, p, concentraes, catalisadores) para um
substrato especfico.
388

Vermelho de Wurster
Uma sntese especial de quinonas, a partir da diamina aromtica, deve ser mencionada
neste lugar. Este exemplo excepcional porque se forma um complexo de radical ction to
estvel, que pode at ser isolado 391! conhecido como Vermelho de Wurster. Como
todos os radicais orgnicos, ele absorve a luz na regio visvel, ento colorido. Todas as
etapas so transferncias de eltrons nicos (SET). O mtodo fsico-qumico mais adequado
para estudar os radicais a espectroscopia de spins eletrnicos (ESR ou EPR, electron
paramagnetic ressonance), parente da r.m.n.
388

L. Friedman, D.L. Fishel, H.Shechter, J.Org.Chem. 30 (1965) 1453.


B.Sket, M. Zupan, Synth. Commun. 20 (1990) 933; Ref. 128.
390
Uma lista de vrios exemplos, juntos s condies reacionais, se encontra em: J. March, Advanced organic
chemistry: reaction, mechanisms, and structure. Edio 5, John Wiley New York 1992
389

O2N
Ph2N N

NO2

O2N
Outro radical estvel e com vida de prateleira o 1,1-difenil 2 picrilidrazil,
, com
eltron desemparelhado e deslocalisado sobre muitos tomos, que serve como reagente sequestrador de
radicais livres em estudos cinticos de reaes em soluo. Ao recombinar-se com outros radicais (que so
muito mais reativos), o 1,1-difenil 2 picrilidrazil perde sua colorao violeta. Assim, se tem um mtodo
indireto e elegante, para medir a quantidade dos radicais que so liberados na reao investigada; o mtodo de
monitoramento pode ser feito por espectrofotometria UV/visvel simples, barato e comum nos laboratrios.
391

643

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao via SET:


NH2

NH2

NH2

NH2

+ 1/2 Br2

....

- Br-

N(CH3)2

N(CH3)2

N(CH3)2

Br-

N(CH3)2

Vermelho de Wurster
NH
+ 1/2 Br2

O
+ 2 H2O

- HBr

N(CH3)2

NH4+

+ HN(CH3)2

9.7

Oxidao de Alcois

9.7.1

Oxidao de alcois primrios para cidos carboxlicos

Esta seco pode ser vista como complemento do texto introdutrio ao NOX, dado no
incio do captulo Reduo, p. 582. Os exemplos de oxidao neste item so bastante
adequados para treinar o formalismo de balancear uma reao redox, a base dos NOX.
Antes de entrar no formalismo geral, devemos conhecer os NOX de todos os reagentes e
todos os produtos que se esperam de uma reao redox.
Procedimento padro e regras gerais, para equilibrar uma reao redox orgnica:
1. Analisar o acontecimento geral e separar em duas "semi-equaes" que so
denomindas de Reduo e Oxidao, respectivamente. Na reduo se
consomem eltrons, na oxidao se liberam eltrons.
2. Balancear cada semi-equao por si. mais fcil equilibrar uma semi-equao do
que a reao redox completa, portanto aconselhado fazer o balanceamento nesta
etapa. Deve-se procurar o nmero de tomos igual, em ambos os lados da semiequao. A maioria das reaes redox executada em ambiente aquoso. Neste caso,
a equao pode ser ampliada, vontade com gua e - dependendo do pH do meio com H+ ou OH-.
3. Evite o uso de O2- em ambiente aquoso, pois no existe: O2- + H2O 2 OH- ;
igualmente inadequado escrever H+, ao se ter condies bsicas ou OH-,
quando o ambiente da reao for cido. O acrscimo adequado de H2O, H+ e OHsempre permite equilibrar o nmero de hidrognios e oxignios em cada semiequao.

644

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

4. Considerar os NOX apenas daqueles elementos que sofrem reduo/oxidao. A


comparao de substrato e produto em cada semi-reao revela um excesso de
eltrons em um dos lados. Esses devem ser acrescentados no outro lado da semiequao em forma de "e-" - como se fossem substncias qumicas. Por este
procedimento o nmero de eltrons recebidos/perdidos compensado em cada
semi-equao.
5. Multiplicar ambas as semi-equaes com os fatores menores possveis, para que
resulte o mesmo nmero de eltrons, recebidos na reduo e perdidos na oxidao.
6. Juntar as semi-equaes para a equao final.
7. Cortar aquelas molculas e ons que aparecem em ambos lados da equao final.
8. Juntar aqueles ons, na sua frmula correta, que formam sais de baixa solubilidade.
Exemplo: Oxidao de um lcool primrio usando KMnO4 em soluo cida (outros
exemplos, ver questo 5, na p. 671).
+7

Red: MnO4Ox:

+ 8 H+

5 e-

Mn2+
+3

-1

R CH2 OH

+ H2O

4 MnO4- + 12 H+

9.7.2

R COOH

+ 5 R CH2OH

4 H2O

+ 4 H+

+ 4 e-

x4
x5

4 Mn2+ + 5 R COOH + 11 H2O

Oxidao de alcois para aldedos e cetonas

A oxidao de alcois tercirios geralmente no possvel. Os agentes oxidantes comuns


provocam eliminao de gua. Da resulta o alqueno (ver p. 46), antes de oxidar o
substrato. A reao mais tpica dos alcois tercirios a eliminao.
A oxidao de alcois secundrios fornece cetonas. Essa reao fcil de executar e no
requisita condies muito bem controladas: temperatura e quantidade do agente oxidante
so bem flexveis; geralmente se aplica o oxidante em largo excesso. O dicromato e o
permanganato em ambiente cido oxidam estes alcois rapida e completamente.
Praticamente no existem alcois secundrios onde uma oxidao cetona seria impedida
pelos fatores indutivo ou mesomrico (efeitos eletrnicos). nico fator que dificulta o
ataque do oxidante o impedimento espacial, por grupos vizinhos volumosos (grupos
fenilas, t-butilas, isopropilas, etc). Para este caso foi apresentado na p. 467 um mtodo
especial, com o rearranjo da pinacolona.
Caso estejam presentes outros grupos funcionais que no podem sofrer oxidao, porm,
deve-se pensar em equip-los com grupos protetores (um exemplo dado na p. 638), antes de
efetuar a oxidao. Tambm pode-se tentar um mtodo oxidativo brando e seletivo - que
pode ser um dos 12 mtodos descritos a seguir.

645

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mais difcil do que a oxidao de alcois secundrios o preparo de aldedos, a partir de


alcois primrios, por causa da seguinte sequncia reacional:
lcool primrio

Ox.

Aldedo

Ox.

cido carboxlico

A obteno dos aldedos por este caminho difcil, j que o prprio aldedo mais
susceptvel oxidao do que o prprio lcool. Por isso, o problema preparativo no pode
ser resolvido ao simplesmente aplicar quantidades estequiomtricas de agente oxidante (que
resultam do balanceamento conforme descrito acima), nem por limitar o tempo reacional.
Todavia, existem trs estratgias para se obter os aldedos com rendimentos satisfatrios:
1. Remoo do aldedo da mistura reacional, imediatamente depois da sua produo.
Isto pode ser feito muitas vezes por destilao porque os pontos de ebulio
diminuem na sequncia: acido carboxlico > lcool > aldedo. Deve-se trabalhar
ento a temperaturas acima da ebulio do aldedo e abaixo do lcool. Todavia, os
rendimentos no excedero 50%.
2. Estabilizar o aldedo em forma de um derivado estvel oxidao, por exemplo, o
diacetato do seu hidrato (ver p. 638).
3. Uso de agente oxidante especfico que se caracteriza por ter impedimentos cinticos
frente o aldedo.
A terceira estratgia parece estar em contradio observao de que o aldedo oxida mais
facilmente do que o lcool. Ela no pode ser explicada em termos da termodinmica
segundo a qual sempre o composto com o menor potencial redox oxidado. Em todos os
casos isto seria o aldedo. A explicao do funcionamento destas oxidaes deve-se
procurar em efeitos cinticos (ver p. 624). Existe algum fator que impede uma oxidao
rpida do aldedo, enquanto o lcool primrio no afetado por este impedimento cintico.
Em vez de discutir as cinticas em particular mais indicado apresentar os mtodos mais
promissores. O qumico preparativo tem a escolha entre os seguintes reagentes:
1) Desidrogenao cataltica usando cromita de cobre, CuCr2O4 (o uso deste
catalisador em redues j foi apresentado na p. 598).
2) Reagente de Collins
3) PCC
4) Ferrato (VI)
5) Dioxido de mangans
6) NBS
7) Tetra acetato de chumbo em piridina
8) Oxignio e catalisador
9) DMSO (Swern)
10) com restrio: Dicromato em acetona e cido crmico em cido actico glacial.

646

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao com CrO3 e piridina, 1 : 2; reagente de Collins


O cido crmico e a piridina formam um complexo, CrO3 * 2 Py, tambm conhecido como
reagente de Collins que representa um agente oxidante suave e seletivo. Todavia, para obter
aldedos com melhores redimentos devem ser aplicadas quantidades estequiomtricas de
cido crmico.
Rascunho do mecanismo (lcool primrio ou secundrio):
H
H
H
OH
+6
O
O - H2O
C OH + H2CrO4
C
Cr
O
H
H HO
Base
- H+

+4

C O +

H
C

+6

H HO

Cr

O
O

Base

HCrO3-

A base mencionada neste esquema reacional a piridina. Tanto aldedos quanto cetonas
podem ser obtidos por este mtodo.
Oxidao por clorocromato de piridnio, PCC
A mistura oxidante, conhecida como PCC, se prepara da seguinte maneira: dissolver (at
saturao) o dicromato de potssio em cido clordrico de concentrao 6 mol L-1, depois
adicionar a piridina em excesso. Os rendimentos com PCC so bons - comparveis ao
reagente de Collins.
Tetraacetato de chumbo em piridina
Apropriado para sntese de aldedos e cetonas o sistema Pb(OAc)4/Py.
Ferrato de potssio, K2FeO4, em ambiente aquoso
Os complexos com ferro de nmero de oxidao +6 so relativamente raros e somente
estveis em ambiente bsico. Eles podem ser obtidos a partir de Fe(OH)3 e cloro, em soda
custica concentrada ou, alternativamente, por oxidao andica de ferro metlico,
igualmente em ambiente fortemente alcalino.
O on de FeO42- ismorfo ao SO42- e CrO42-, paramagntico e tem uma bonita cor
prpura. J em ambiente neutro o ferrato se decompe liberando oxignio e Fe(III). A semiequao do ferrato
FeO42- + 4 H2O + 3 eFe3+ + 8 OH,
com um potencial padro de 0 = +2,20 V (!), ento o ferrato um oxidante mais poderoso
do que MnO4-. Mesmo assim, este mtodo adequado para preparar aldedos e cetonas.

647

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Dixido de mangans em solvente orgnico


MnO2 em solvente orgnico polar, geralmente acetona, representa um sistema bastante
suave e seletivo, adequado para preparar aldedos e cetonas a partir de alcois
polifuncionais. Os melhores rendimentos se obtm a partir de alcois allicos ou benzlicos.
Exemplo:
OH

CHO
MnO2
Acetona

Cinamaldedo
Tambm compostos com tripla ligao (a unidade -CC-C-Y tem o nome trivial
"propargila", ver nota de rodap 58, na p. 129) podem ser oxidados com bons rendimentos:
R C C

CH R
OH

MnO2
Acetona

R C C C

NBS ou hipoclorito de t-butila


O hipoclorito de t-butila e alternativamente a N-bromossuccinimida (NBS), transferem o
lcool numa primeira etapa em um hipoalogenito. Este, por sua vez, pode ser submetido
eliminao , tratando-o com base. O resultado um grupo carbonila.
R CH2 OH

t-BuOCl
ou NBS

R CH O Hal

R CH O + HB+

+ Hal-

H
Base

O mtodo adequado para preparar aldedos.


Note-se que este processo no decorre via radicais ao contrrio do uso geral destes
reagentes, tanto do NBS (p. 70), quanto do hipoclorito de t-butila (p. 70).
Desidrogenao cataltica
O equilbrio que se estabelece rapidamente, na presena do catalisador, continuamente
deslocado para o lado do produto, j que um dos produtos, o hidrognio, removido
irreversivelmente pela oxidao com ar:

648

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Catalisador

R CH2 OH

R CH O

+ H2
+ 1/2 O2

H2O
Os catalisadores so:

Cu/O2

Ag/O2

Cu/Cr2O3

Oxidaes com DMSO


A grande utilidade do dimetilsulfxido (DMSO) ser solvente polar e aprtico, devido
sua inrcia qumica. Graas ao DMSO j se contornaram muitos problemas at ento
insuperados, principalmente os de solubilidade do reagente (p. 31), sensibilidade do
substrato/produto acidez ou de insuficincia em poder nucleoflico do reagente (ver p.
29). Alm destas aplicaes, usado na espectroscopia r.m.n. e em estudos mecansticos
onde se procura reprimir a troca de hidrognio entre grupos hidroxilas e/ou aminas (DMSO
quebra as ligaes de hidrognio, igual uria). Em todos estes exemplos se aproveita da
estabilidade trmica e da baixa reatividade da molcula do DMSO.
Muito menos conhecida sua utilidade como reagente. Realmente, o DMSO tem o papel de
oxidante bastante especfico, para alcois primrios e haletos orgnicos, como os seguintes
dois exemplos mostram.
a) Dimetilsulfxido com cloreto de tionila
R CH2 OH

R CH2
Cl

SOCl 2

R CH2 Cl

SN
+

CH3

CH3
DMSO

SN
- Cl-

CH3
R CH O
H

- H+

R CH O

+ H 3C

CH3

CH3

Base
auxiliar

A mistura de O=SMe2 com O=SCl2 age como oxidante bastante suave, ento serve para
snteses de aldedos e cetonas.
b) Oxidao de Swern
O sistema DMSO com cloreto de oxalila, (COCl)2, igualmente brando e serve para
perparar aldedos.

649

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Observao: a temperatura reacional no deve exceder 50 C, menos na ltima etapa que


se processa temperatura ambiente.

O
H3C

O
CH3

O
C

Cl

C
Cl

H3 C
S

[CH2Cl2]

H3 C

-50C

Cl
C

H3 C
Cl-

- CO
- CO2

Cl

H3C

Cloreto de
oxalila

R CH2OH
-50C

H3C
S

O CH2 R Cl

H3C

Base (NEt 3)
- H+ , - S(CH3)2

O
R C
H

Investigaes profundas do mecanismo desta oxidao revelaram uma reao prvia entre o
cloreto de oxalila e o DMSO, em vez da esperada troca nucleoflica do grupo OH pelo Cl
no substrato orgnico, como foi constatado no exemplo do item a. Este novo complexo
bastante instvel e sofre, logo depois da sua formao, descarboxilao (- CO2) e
descarbonilao (- CO). Sobra o ction dimetilclorossulfnico, um eletrfilo que procura os
eltrons do substrato alcolico. Sob a influncia de uma amina, finalmente, separa-se o
tioter dimetlico, liberando o aldedo desejado.
Oxidao com Cr2O72-/acetona/cido actico glacial (/ H2SO4)
Este sistema oxidante pode ser usado com ou sem cido sulfrico. O papel do H2SO4 o
ajuste da fora eletromotriz: a presena de cido sulfrico aumenta bastante a fora
oxidativa do sistema (ver p. 252). Por este motivo, no surpreendente que a oxidao para
aldedos somente funciona na ausncia de H2SO4. A sntese de cetonas, por outro lado,
bastante facilitada pelo H2SO4.
Em muitos textos este mtodo referido como mtodo padro para o preparo de aldedos.
Todavia, deve-se lembrar das suas desvantagens:

o gasto de solvente alto

especialmente com tempos reacionais prorrogados as insaturaes do substrato


podem ser oxidadas, tambm.

Os trs mtodos a seguir, certamente no servem para oxidar um lcool primrio para o
aldedo.
Oxidao de Oppenauer
Essa reao funciona com t-butxido de alumnio e uma cetona de sacrifcio. a reversa da
reduo de Meerwein-Ponndorf-Verley, apresentada na p. 603. Ela til somente para a
sntese de cetonas.

650

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R H
+
C
R OH

Al(t-BuO)3

H
C O

OH

Cetona de sacrifcio

Este mtodo bastante aplicado em compostos naturais (esterides, alcalides,...).


Dixido de selnio
A fora oxidativa do SeO2 muito alta para a preparao de aldedos: a reao sempre
procede ao cido carboxlico. Este mtodo ento somente serve para a sntese de cetonas.
KMnO4 em ambiente bsico
Com este reagente tambm no podem ser obtidos aldedos, mas somente cetonas. O
mecanismo inclui etapas de SET:
R2CH OH

+ OH+7

R2C O- + MnO4-

R2C O-

+ H2O
+6

R2C O-

+ MnO42-

+ H+

Radical cetila
R2C O- + MnO43 MnO42-

+ 2 H2O

R2C O
+4

MnO2

+ MnO42+7

+ 2 MnO4-

+ 4 OH-

A ltima linha deste esquema no tem a ver com a reao orgnica, mas representa a reao
seguida do xido de mangans (VI) que tem pouca estabilidade. um
desproporcionamento para Mn(IV) e Mn(VII), as formas mais estveis em ambiente aquoso
bsico.

9.7.3

Oxidao de 1,2-diis (= glicis)

Pela anlise dos NOX nos carbonos, o epxido pode ser visto como 1,2-diol, tambm. Um
mtodo especial para sua oxidao referido na p. 467.
Quebra com tetraacetato de chumbo segundo Criege
a) Quebra de cis-diis

651

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

+4
0

Pb(OAc) 4

- 2 AcOH

+2

+1

+ Pb(OAc)2

CH CH

O O
Pb
AcO
OAc

OH OH

+1

b) Quebra de trans-diis
OH H

Pb(OAc) 4
- AcOH

+2

O HH

- AcOH

H OH
H

+1

+1

+ Pb(OAc)2

CH CH

Pb(OAc)3

Observa-se uma velocidade de quebra do ismero cis, 300.000 vezes mais rpida do que do
ismero trans. A causa desta diferena a dificuldade em formar um complexo cclico no
ltimo caso.
Dentre o ciclo de 5 membros plausvel um movimento sincronizado dos eltrons. Ao
mesmo tempo que uma ligao quebra (= endotrmico) uma outra se forma (= exotrmico).
O balano fornece uma energia (= energia de ativao!) bastante baixa. Consequentemente,
a reao fcil e rpida. O resultado uma eliminao redutora do chumbo.
Pode-se objetar que os esquemas acima no representam o substrato na sua conformao
correta. Mesmo assim, as concluses sobre as diferentes reatividades tm validade,
conforme mostrado a seguir.
Enquanto o cis-diol mantm seus grupos em distncia favorvel em qualquer momento (
sempre um grupo OH axial e o outro equatorial), a distncia entre os grupos hidroxilas no
trans-diol varia muito quando o anel alicclico troca de conformao. Isto pode ser
verificado, de preferncia nas conformaes de assento - por sua vez mais provvel para
ciclos de 6 membros:

652

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
OH

cis

HO

HO

OH

trans HO
HO

OH
Distncia
desfavorvel
Os trans-1,2-diis de cadeia aberta (entre eles os acares e carboidratos!) no tm este
impedimento estrico. Portanto, mostram a mesma facilidade de ser quebrados do que o
ismero cis, j que a rotao em volta das ligaes simples rpida. Uma discusso
conformacional desnecessria.
Quebra segundo Malaprade
O reagente da quebra de Malaprade o periodato que j foi apresentado na oxidao de
Lemieux (ver p. 630) onde tinha duas funes, re-oxidar o permanganato e reagir com o
composto intermedirio, um diol. Quem reagiu com o substrato na oxidao de Lemieux foi
o MnO4- (ou OsO4) que tinha ento o papel de catalisador. No mtodo de Malaprade no h
necessidade de um catalisador, j que o prprio substrato um diol.
Esta vez realmente o periodato que reage com o substrato:
+1

C OH
C OH

+ HIO4

+7

- H2O

I
O

+2

C O

+5

O C

+ HIO3

Quebra com cido crmico anidro


Mais um exemplo para as inmeras oxidaes com cido crmico a quebra oxidativa de
diis. Para quebrar a ligao (C-C) necessria alta temperatura e um sistema livre de
gua. Essa oxidao no pra no NOX do aldedo.

653

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
H3C
H3C

+6

C OH

CrO3

H3C

C OH
H

O
Cr
O O
O

H3C

+1

H3C

CHO

+4

CrO3

[ CrO2 ]

H3C

COOH

Oxidao com H2O2 e Fe2+ (Reagente de Fenton)


A fora oxidativa da gua oxigenada largamente conhecida (0 = +1,77 V, a pH 0). Ao
estiverem presentes traos de sais de Fe2+ o sistema torna-se mais agressivo ainda.
+ 2 OH

CH2 CH2
OH OH

+ 2 H2O

CH2 CHO
OH

A fraca ligao O-O do reagente predestinada para quebrar de maneira homoltica;


consequentemente, esta oxidao ocorre via radicais. exatamente na quebra desta ligao
onde o ferro entra como catalisador. Um dos radicais OH entra em reao redox prvia
com o Fe2+, formando Fe3+ e OH-.
-1
2+

Fe

-1

HO OH

Fe3+

-2

OH-

-1

OH

Esta reao explica porque o reagente de Fenton pode tambm ser usado como iniciador de
reaes radicalares em cadeia (ver p. 93). Uma outra aplicao recente do reagente de
Fenton a preparao de gua de abastecimento, substituindo assim o cloro (que causa mal
gosto e cheiro e promove a corroso nas tubulaes metlicas).

9.8

Oxidao de aldedos a cidos carboxlicos

A oxidao de aldedos para cidos carboxlicos ocorre com bastante facilidade, como j foi
elucidado no item 9.7. Qualquer aldedo deve ser guardado, por este motivo, em garrafas
escuras e bem fechadas, para no sofrer oxidao pelo ar (para o mecanismo da autooxidao, recorra p. 79).
Os reagentes mais comuns para oxidar rapida e quantitativamente um aldedo so:

CrO3

KMnO4/OH-

HNO3 concentrado.

654

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O permanganato em ambiente aquoso cido muito referido como mtodo preparativo


padro. Porm, o substrato orgnico no deve conter outros grupos funcionais que podem
ser atacados tambm por este oxidante forte:

+
Ar CHO

OH

MnO4

+ H

rpido

Em toda analogia o cido crmico:


Ar

CHO

H2CrO4

+7

C O MnO3
H

- H+

Ar

CH O CrO3H

+3

Ar

+5

COOH + [ MnO3- ]

Ar

OH

+6

+1

Ar

+1

+3

COOH

+4

[ CrO2 ]

Oxidaes com finalidade analtica


As seguintes oxidaes tm certo valor analtico. So sistemas bastante seletivos para
grupos aldedicos, enquanto alcois e cetonas no so atacados.
Reagente de Fehling: Cu2+/complexante/OHEste reagente conhecido desde o sculo 19. Foi usado, por exemplo, por E. Fischer nos
seus trabalhos fundamentais sobre carboidratos e acares, para distinguir cetosas das
aldosas. Trata-se de uma mistura de sulfato de cobre(II) com o sal de Seignette e NaOH.
O sal de Seignette o tartarato de sdio e amnio e serve para complexar o Cu(II). O metal
precisa desta complexao para no ser precipitado em forma de Cu(OH)2 quando o NaOH
adicionado.
COOH
HO
H

H
OH
COOH

D(-) -cido tartrico

Os aldedos (aldosos) so ento oxidados, formando cido carboxlico e um precipitado de


composio desconhecida contendo traos de Cu2O. A cor caracterstica do Cu2O (entre
marrom e vermelho) indica a presena de aldedos. Cetosas, isto so acares com grupo de
cetona, no reagem com reagente de Fehling; com metilcetonas este teste no fornece
resultados confiveis.
Reagente de Tollens
Do mesmo princpio do sistema de Fehling funciona um reagente oxidante a base de prata
(= homlogo do cobre), conhecido como reagente de Tollens. Pode ser usado
alternativamente para testar a presena de grupos aldedicos. Desta vez a amnia que tem
o papel do complexante e ajuste do pH, ao mesmo tempo. Forma-se o complexo solvel,
[Ag(NH3)2]+. Esta soluo, ao ser aquecida brandamente num tubo de ensaio junto ao

655

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

substrato em questo, indica a presena de aldedos por um bonito espelho de prata,


depositado na parede do vidro. Em analogia ao teste de Fehling, as cetonas no reagem
com o reagente de Tollens - nem as metilcetonas.

9.9

Oxidao de cetonas

A discusso da oxidao de alcois (p. 645) podia dar erroniamente a impresso de ser
impossvel oxidar cetonas o que no verdade.
Para oxidar uma cetona existem principalmente duas possibilidades (o funcionamento
excepcional da reao de Willgerodt-Kindler ver p. 660):
1. Quebra da ligao C-C prxima ao grupo carbonila e reposio do carbono por um
elemento mais eletronegativo (O ou F). Conhecem-se sistemas oxidantes que fazem
isso, mas requerem de condies mais drsticas, devido alta estabilidade da
ligao C-C.
2. Oxidao da dupla ligao carbono-carbono da forma enlica. Formalmente uma
reao no carbono em posio ao grupo carbonila. Esta oxidao pode ser
efetuada com reagentes especiais.
Oxidao com CrO3/H+; KMnO4/OH- ; HNO3
A oxidao por estes oxidantes comuns ocorre somente a temperaturas mais altas e
tempos reacionais prolongados. Geralmente no um bom mtodo preparativo por causa da
insensibilidade das cetonas ante estes reagentes. Muitos outros grupos funcionais dentre o
substrato podem sofrer oxidao antes do grupo carbonila.
Seguem dois exemplos, ambos de importncia industrial, onde se consegue preparar cidos
carboxlicos, a partir de cetonas de estrutura bastante simples:

1)
O

Oxidao

O
R C

CH3

COOH
cido adpico

Ciclohexanona

2)

HOOC

Oxidao

R COOH

A primeira reao tem importncia, especialmente para oxidar alcois e cetonas alicclicos
(= cclico e no-aromtico), para produzir dicidos. Estes produtos so largamente usados
como monmeros em policondensados, tais como polisteres e nylon.

656

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Acesso a compostos 1,2-dicarbonilados, via oxidao


Compostos 1,2-dicarbonilados so de importncia estratgia na sntese orgnica, porm no
so fceis de se obter (devido polaridade no natural ou dissonantes dos sntons inicos,
ver detalhes na p. 566). A condensao de acilona/benzona, j foi apresentada como
processo aninico (benzaldedo + cianeto, ver p. 465), e como processo radicalar redutivo
(ster + sdio, ver p. 612). Aqui mais dois mtodos especficos oxidativos, dos quais o
primeiro mais brando e seletivo.
a) Com HNO2:
O eletrfilo que ataca a dupla ligao do enol o ction nitrosil, NO+. Isto em analogia
formao do sal de diaznio (p. 289). As condies reacionais tambm so bem
semelhantes: trabalha-se em ambiente moderadamente cido. Em vez de nitrito de sdio
podem ser usados os reagentes HNO2 ou RONO ou N2O5, tambm.
Uma vez o NO+ se ligou ao carbono em posio , o complexo pode sofrer uma segunda
tautomeria que fornece uma oxima. No exemplo a seguir oxidada uma metilcetona, ento
forma-se uma -ceto-aldoxima (ver tambm p. 426):
O

OH

C6H5 C CH2

C6H5 C CH3
Tautomeria 1

OH
C6H5 C CH2 NO

Enol
O

O
- H+

NO+

C6H5 C CH N OH

C6H5 C CH2 NO
Tautomeria 2

H3O+
- H2NOH

O
C6H5 C CHO

Oxima

A partir da aldoxima/cetoxima existem vrias possibilidades de reagir. Uma delas a


hidrlise em ambiente cido que abstrai a molcula de hidroxilamina, em troca de uma
nova funo carbonila.
Deve-se ressaltar que a cetoxima no corre perigo de rearranjo de Beckmann (ver p. 429).
Isto tem sua explicao na situao eletrnica: a -cetoxima somente pode oferecer um
grupo pobre em eltrons (que o grupo carbonila), para a migrao para o N com sexteto
de eltrons de valncia. Isso energeticamente insatisfatrio, ento no acontece o
rearranjo de Beckmann.
b) Oxidao com SeO2 em lcool ou dioxano
Uma oxidao de cetonas com SeO2 fornece uma -dicetona em uma etapa s. Como estes
produtos so altamente valorizados, tanto na sntese orgnica quanto na inorgnica como
complexante de metais pesados, o emprego deste oxidante se estabeleceu no ltimos anos
como mtodo padro apesar da sua alta toxicidade.
Este oxidante ataca a forma enlica da cetona:

657

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H O

OH

Se
OH

C O
C

- H2O

Se

C
C

OH

[SeO]

H2O

O subproduto, [SeO], foi anotado neste esquema em colchetes, por que sua reduo
geralmente no pra neste estado, mas sim, no estado elementar, Se. Da o SeO serve para
oxidar mais uma molcula de enol.
O reagente, SeO2, j foi introduzido como oxidante seletivo para alcois secundrios,
posies allicas e benzlicas (ver as pp. 651, 633, e 639, respectivamente). A facilidade
com que estas reaes ocorrem, pode ser resumida na seguinte sequncia de reatividade:
O

OH
CH

>

CH 2

>

CH 2

>

C6H5 CH2

Lembre-se: ambos os mtodos oxidativos somente fornecem produtos definidos, quando a


cetona de partida simtrica. Em casos de substratos assimtricos o lado da enolizao
deve ser bem definido, se no temos que contar com uma mistura de produtos (ver tambem
p. 457).
Contrao oxidativa de cetonas cclicas
Uma reao organometlica usando Tl(III) permite a oxidao de cetonas alicclicas,
enquanto o esqueleto carbnico do substrato sofre um rearranjo, fornecendo um anel
reduzido por um carbono 392:
O

Tl(NO3)3

COOH

AcOH
25 C

84 %
O mecanismo proposto a partir da forma enlica do substrato. O Tl(III) est procurando a
posio onde tem alta densidade eletrnica. Logo em seguida ocorre a formao do diol
geminal, sua vez facilitada pela presena do retirador de eltrons. Uma eliminao redutiva
do Tl ocorre na terceira etapa enquanto no complexo reativo se fecha um segundo anel: o
produto intermedirio um epxido cujo anel de oxirano bastante carente em eltrons.
Em ambiente cido a falta em eltrons se torna mais pronunciada ainda. A abertura do anel
de trs membros libera um carboction no qual ocorre imediatamente o rearranjo dos
carbonos. Isto sempre ocorre no lado traseiro do anel de oxirano.
392

A. McKillop, J.D.Hunt, E.C.Taylor, J.Org.Chem. 37 (1972) 3381.

658

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH

HO
Tl(NO3)3

OH

+1

Tl(NO3)2 - Tl(NO3)3

HO

- HNO3

HO

H O

O
+

H
O

COOH

H+
- H+

A estereoqumica deste rearranjo oxidativo bem controlada: a partir da 4metilciclohexanona forma-se exclusivamente o ismero cis:

OH
O
H

- H+

COOH

Uma reao com o mesmo propsito preparativo, porm com mecanismo totalmente
diferente, apresentada no contexto do rearranjo de Favorskii (p. 429).
Reao halofrmio
O benefcio principal desta reao (alm de ter certa importncia analtica) um produto
reduzido por uma unidade carbnica (isto , uma alternativa descarboxilao descrita na
p. 462).
Os reagentes so: I2/OH- ; Br2/OH- ; Cl2/OH-.
Os substratos prediletos so as metilcetonas. Mas tambm -metil alcois (isto , com
grupo hidroxila em posio 2) fazem esta reao, aps serem oxidados in situ para as
metilcetonas.

659

A. Isenmann

O
H3C

Princpios da Sntese Orgnica

+ 3 Hal2
- 3 HHal

O
Hal3C C

+ OH

OHal3C

Hal3C-

HOOC

nion
halofrmio

OH

Ox.
OH
H3C CH R

Hal3CH

OOC

Produto
= carboxilato

A -halogenao ocorre sempre na forma do enolato do substrato cuja dupla ligao rica
em eltrons e pode ser atacada pelo halognio eletroflico (para o mecanismo destas etapas,
recorra p. 424). Aps percorrer 3 vezes esta halogenao o nion halofrmio tornou-se
estvel o suficiente e pode ser abandonado. O produto da reao o carboxilato, de cadeia
carbnica reduzida por um carbono.
Reao de Willgerodt-Kindler
Um reagente oxidante especial, adequado para oxidar aldedos e cetonas aromticos, a
morfolina com polissulfeto de amnio (= enxofre solubilizado). Na primeira etapa da
reao de Willgerodt-Kindler se forma uma enamina que reage como o enxofre da seguinte
maneira:
O
O
Ar

N
CH3

Fenona

HN

Morfolina

- H2O

Ar

C CH2
Enamina

"S"
130 C

N
Ar

C CH2 S"Betaina"

O produto primrio que resulta desta sequncia tem duas cargas opostas em locais distantes,
comumente chamado de "betaina".
Segue uma tautomeria especial 393. A situao eletrnica dentro do -amino-tialdedo
facilita a migrao do grupo morfolina, para o final da cadeia carbnica. Finalmente se
obtm como produto uma tioamida que derivado do cido carboxlico (p. 349) e que pode
ser hidrolisada para tal. Portanto, esta sntese pode ser referida como oxidao.

393

Tautomeria especial porque, alm da mudana de hidrognio, tem-se a migrao da dupla-ligao para
uma posio no vizinha.

660

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
N
Ar

CH S-

tautomeria
especial

Ar

CH

Ar

Ar

Ar

CH C

S-

CH CH

SCtion aziridnio

H
aminotialdedo

O
N

CH C

SH

tautomeria
comum

N
Ar

CH2 C

Tioamida

A tioamida pode ser facilmente hidrolisada formando uma amida, ao trat-la com NaOH
meio-concentrada. A reao de Willgerodt-Kindler ento a sntese de amidas (ou seja, de
cidos carboxlicos) a partir de fenonas (= cetonas aromticas) e aldedos aromticos,
enquanto o grupo da amida pode mudar para um local diferente do grupo carbonila do
material de partida. Interessante que esta reao funciona at com fenonas nas quais o
grupo carbonila vizinhado por uma cadeia carbnica mais comprida. Neste caso observase a migrao do grupo carbonila ao longo da cadeia toda, at chegar no seu final (ver
terceiro exemplo no esquema a seguir)!
O
Ar

O
H

Ar

C
NH2
O

O
Ar

CH3

Ar

CH2

C
NH2
O

O
Ar

(CH2)n CH3

Ar

(CH2)n+1

C
NH2

Tanto os aldedos aromticos quanto as fenonas de partida so de facil acesso (ver as


substituies com carbono eletroflico na p. 304, e a acilao Friedel-Crafts, p. 297,
respectivamente). Portanto, a oxidao de Willgerodt-Kindler uma sntese bastante til e
verstil.

661

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao de Baeyer-Villiger
Um importante mtodo preparativo a quebra oxidativa de Baeyer-Villiger 394 (ver tambm
p. 427) que produz um ster a partir de uma cetona, em uma etapa s (ingls: one-pot
reaction). O reagente, geralmente um percido carboxlico, de fcil acesso.
O
CF3C

O
(CH3)3C

C CH3

O OH

OH
(CH3)3C

CH3

O C

CF3

OH
C O C(CH3)3

H3C

+ CF3COO-

O
O
H3C

C O C(CH3)3

+ CF3COOH

Na etapa central desta sntese se tem um rearranjo (= reorganizao do esqueleto carbnico,


ver item 5.5.12) que ocorre num sexteto de eltrons no oxignio, marcado em negrito no
esquema acima.
Ao haver dois grupos potenciais que podem mudar-se para o oxignio com sexteto de
eltrons, o mais substitudo ganha a preferncia. Isto tem motivo eletrnico (efeito +I dos
substituintes), mais do que estrico. A sada da parte proveniente do reagente (no exemplo
acima: trifluoracetato) e a mudana do grupo isobutila no acontece em etapas sequenciais,
mas um movimento sincronizado. Em consequncia a configurao absoluta no grupo em
movimento se retm.
O produto principal o ster a partir dos fragmentos da mesma molcula de substrato. Uma
transesterificao com o trifluoracetato no ocorre, sob as condies aplicadas, porque se
trabalha sob excluso de gua. Sendo assim, o ster produzido inicialmente no sofre
hidrolise ou transesterificao.
O reagente da oxidao de Baeyer-Villiger pode ser um dos seguintes percidos, colocados
na ordem de reatividade:
CF3CO2OH

>

HCO2OH

>

CH3CO2OH ; C6H5CO2OH

Nenhum destes percidos tem uma longa vida de prateleira, portanto produzido logo antes
de ser aplicado na oxidao, a partir do respectivo cido carboxlico e H2O2. O perigo que
acompanha o uso do H2O2, especialmente quando aplicado em altas concentraes
(detonaes espontneas), bastante reduzido ao se utilizar estes percidos. Como solvente
pode ser usado o prprio substrato (cetona) ou cloreto de metileno, CH2Cl2.
Uma reao que fornece um produto semelhante reao de Baeyer-Villiger, mas por um
caminho diferente, apresentada no captulo dos rearranjos (ver rearranjo de Schmidt, p.
429).

394

Esta reao somente uma das grandes descobertas mecansticas e preparativas de Adolf von Baeyer
(prmio Nobel em 1905); outros mritos so a estrutura da fluoresceina, as snteses do ndigo, a resina
fenlica e a destilao de zinco em p.

662

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.10 Oxidao de cidos carboxlicos


Os cidos carboxlicos so ainda mais resistentes oxidao do que as cetonas. nica
possibilidade de aumentar o nmero de oxidao do carbono carboxlico na forma de
CO2. Ao aplicar altas temperaturas, geralmente possvel provocar uma descarboxilao,
isto , o desprendimento de CO2.
A seguir sejam referidos um exemplo qumico e um eletroqumico, onde o cido
carboxlico sofre degradao oxidativa (o mtodo de Hunsdiecker foi referido em outros
lugares, pp. 104 e 393).
Eletrlise de Kolbe na presena de lcool
Em comparao com a qumica inorgnica, os mtodos eletroqumicos na sntese orgnica
so raros, devido aos desvios e produtos paralelos com quais reaes orgnicas so
afetadas. Um segundo motivo, certamente, a hidrofobia, da maioria dos substratos
orgnicos 395. Aqui temos um substrato que bem solvel em ambiente aquoso - o
carboxilato de metais alcalinos.
Como todos os processos eletroqumicos em substncias orgnicas a eletrlise de Kolbe
de natureza radicalar. Uma soluo de carboxilatos pode ser eletrolisada, como j foi
discutido na p. 394. Aqui seja completado o espectro sinttico pela possibilidade de
produzir um ter, a partir do radical intermedirio mais um lcool:

R COO- - 2 e-

R COO

- 2 CO2

- e , - CO2

R R

2 R

R+

+ CH3OH

R OCH3

+ H+

O produto principal, na maioria das condies aplicadas, continua o dimero do radical


descarboxilado intermedirio.
Ateno: ao aplicar potenciais maiores se obtm produtos derivados do carboction, em vez
do radical! Uma destas possibilidades j foi includa no esquema acima. Na presena de um
lcool se forma um ter cuja nova parte carbnica diminuda por unidade, em comparao
com o carboxilato da partida.
Outro exemplo de sntese radicalar, induzida por eletrlise, a reduo de cetonas no
ctodo. Quando feita em ambiente aquoso cido se obtem o pinacol (p. 467) com bons
rendimentos.
Oxidao com tetraacetato de chumbo

395

M.E. Baizer, Recent developments in organic synthesis by electrolysis, Tetrahedron 40 (1984) 935.

663

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
COOH
COOH

Pb(OAc) 4
- 2 AcOH

C O

OAc

+ Pb(OAc)2

OAc

+ 2 CO2

Pb
C O

+ H2O

Como se perde o subproduto CO2 em forma de gs, a reao torna-se irreversvel e anda a
alto rendimento. Nota-se que o movimento dos eltrons no estado de transio idntico ao
da oxidao de Criege (ver p. 651).
O mesmo produto, um alqueno, se obtm, alis, a partir deste cido dicarboxlico, com a
eletrlise de Kolbe (ver acima).

9.11 Oxidao de teres


A auto-oxidao de teres e seus produtos perigosos j foi discutida na p. 96. Ela ocorre
especialmente fcil, a temperaturas baixas e sem necessidade de catalisador.
R CH2 O CH2 R +

O2

R CH O CH2 R
O

Ramificao para peroxiteres


polimricos (explosivos!)

OH

Na exposio ao ar (especialmente sob incidncia de luz) os teres oxidam em posio ,


formando perxidos explosivos. Eles podem polimerizar e formar compostos indiferentes
ao teste oxidorredutivo para hidroperxidos, feito com iodeto/amido. Ento no pode-se
excluir a presena de perxidos (que sempre significa perigo) quando este teste deu
negativo (isto , ausncia da colorao tpica azul proveniente do on I3- complexado).
Para evitar a acumulao de perxidos, especialmente no resduo de uma destilao, cada
ter deve ser armazenado em garrafas escuras, a fim de excluir a iniciao radicalar pela
luz. Alm disso, deve-se acrescentar KOH slido. Assim, precipitam-se os sais pouco
solveis dos hidroperxidos e podem ser descartados sem perigo. Uma outra possibilidade
a adio de quantidades catalticas de Fe2+ que promove a decomposio dos perxidos,
seguindo um mecanismo parecido ao do reagente de Fenton (ver p. 654).
Diversos teres so tambm comercializados com aditivos antioxidantes.
Portanto: nunca deixe secar o balo na destilao de teres! Os ltimos 10% do ter cru so
descarte!
O dito vale para todos os teres, inclusive os solventes polar-aprticos glime, diglime,
polietilenoglicol, THF, dioxano, morfolina, etc.

664

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.12 Oxidao de compostos contendo nitrognio


9.12.1 Oxidao de aminas primrias
Muitas das aminas primrias se oxidam to facilmente que, somente ao exp-las ao ar por
certo tempo, temperatura ambiente, elas sofrem auto-oxidao. Este caminho, porm, no
til sob aspectos preparativos porque se forma uma mistura complexa de produtos. Por
isso precisa-se de agentes oxidantes eficazes que levam a somente um produto com alta
seletividade.
Os oxidantes certamente mais importantes para aminas so H2O2 e percidos.
H2O2

R CH2 NH2

R CH NOH
Aldoxima

O mecanismo mais provvel a substituio nucleoflica, no oxignio deficitrio em


eltrons. A amina, como j foi constatado no captulo 1, um nclefilo muito bom.
R CH2 NH2

HO OH

- OH-

R CH2 NH2 OH

- H+

R CH2 NH OH
Hidroxilamina

+ H2O2

R CH2 N(OH)2

- OH- H+

Elimin.
- H2O

R CH NOH

Observao: a estequiometria desta reao 1 : 2. Na prtica, porm, no necessrio


cuidar das quantidades exatas; em vez disso aplica-se o oxidante (barato) em largo excesso.
Ao se usar percido trifluoractico as aldoximas so oxidadas mais uma vez para o
composto nitro 396. Isto , o gasto em oxidante so 3 equivalentes.

R CH N OH

+ CF3CO2OH
- CF3CO2H

tautomeria

R CH2 N

R CH N

OH
"aci"

"nitro"

R = Alquila ou H

396
Os nitroalcanos so excelentes solventes para uma srie de polmeros, tais como resinas vinlicas,
poliestireno, nitro- e acetilcelulose e poliacrilonitrila. Uma outra aplicao dos compostos nitro sua hidrlise
cida, chamada de reao de Nef, fornecendo aldedos e cetonas (ver p. 535).

665

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O primeiro produto desta oxidao total a forma aci que entra em equilbrio com a forma
nitro. O mecanismo semelhante ao da tautomeria ceto-enlica (ver p. 400).
Alis: a prpria aldoxima efetua um equilbrio tautomrico, tambm:
R CH N OH

tautomeria

R CH2 N O

Aldoxima

Nitrosoalcano

9.12.2 Oxidao de aminas secundrias


A oxidao de aminas secundrias to fcil como a de aminas primrias. Porm, a cascata
de oxidaes j pra depois a primeira etapa, fornecendo a hidroxilamina. O nico prton
ligado ao nitrognio do substrato foi ento trocado pelo grupo hidroxila. Uma oxima ou at
um composto nitro no so observados:
H2O2

R2NH

R2N OH

H 2O

Hidroxilamina

9.12.3 Oxidao de aminas tercirias


A partir de aminas terciras se formam aminxidos, compostos zwitter-inicos de
estabilidade surpreendentemente alta. Devido contribuio de foras de Coulomb, a
ligao N-O tem apenas 136 pm. Este composto de alto momento dipolar mostra
propriedades moderadamente bsicas, devido eletronegatividade do oxignio. Portanto,
muito bem solvel em gua e em cidos minerais diludos.
R3 N

H2O2 / AcOH

R3 N O
N-xido

Os N-xidos (= aminxidos tercirios) representam o material de partida para a sntese


regio- e estereoespecfica de alquenos, via eliminao cis ou eliminao de Cope (ver p.
147).

9.12.4 Oxidao de aminas aromticas


Oxidao de anilinas para compostos nitro
Ar

NH2

CF3CO2OH

Ar

NO2

666

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao somente tem sucesso na ausncia de substituintes doadores de eltrons no anel,
devido o efeito +M. A aplicao desta sntese rara; mais comum o sentido reverso: o
composto nitro, de fcil acesso via nitrao (p.288) reduzido anilina (Tabela 17 na p.
300), por sua vez de acesso difcil por outros caminhos.
Oxidao para composto nitroso
Ar

NH2

Oxidao

Agentes oxidantes:

Ar

NO

H2SO5 = percido sulfrico = cido de Caro


H2S2O8 = cido peroxodissulfrico

Para providenciar que o composto nitroso no sofra oxidao para o composto nitro, a
reao tem que ser conduzida abaixo de 0 C.
Oxidao de hidroxilaminas aromticas para compostos nitrosos
Ar

NH OH

Cr2O72H2SO4

Ar

NO

Essa oxidao tem uma aplicao interessante: os compostos nitrosos no so acessveis, de


maneira direta, a partir de compostos nitro. Apesar de percorrer o estado nitroso, a reduo
do composto nitro no pra neste estado. A soluo a reduo do substrato
hidroxilamina, na qual se aplica a oxidao seletiva para o alvo, o composto nitroso.
Ar

Ar

NO2

NO
Oxidao

Zn / NH4Cl

Ar

NH OH

Compostos nitrosos aromticos tm diversas utilidades. Grandes quantidades so


convertidas em azometinas que so, como tambm os compostos azo aromticos (p. 290 e
853), uma importante classe de corantes. Um exemplo tpico o acoplamento de -picolino
com N,N-dimetilamino 4-nitrosobenzeno, fornecendo uma azometina de colorao
intensiva.

667

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3

CH N
+

O N

N(CH3)2

N(CH3)2

- H2O

Picolino

Azometina

Outra reao onde participam compostos nitrosos a reao de Barton (ver p. 104).
Oxidao de diaminas aromticas para quinonas
O

NH2
FeCl3

NH2

As quinonas 397 tm grande importncia como tampo em reaes redox e radicalares, o


que quer dizer, elas podem inibir essas reaes por reagirem mais rpida e facilmente com
os intermedirios reativos. Isto se deve grande facilidade de serem reduzidas. Portanto as
quinonas so largamente aplicadas na funo de antioxidantes e quenchers (pp. 59 e 81),
isto , aditivos estabilizantes em polmeros e cosmticos, por exemplo.
Uma outra aplicao de importncia industrial ilustrada no exemplo da antraquinona para
9,10-antraidroquinona:
O- Na+

O
Na2S2O4 , NaOH
reverso:
O2

O- Na+
9,10-antraidroquionona

O
Antraquinona
H2O2

H2O

O dinion da antraidroquinona solvel em gua enquanto a antraquinona, um corante


usado na indstria txtil, no . Por isso o corante tratado com ditionita de sdio para
solubiliz-lo e lev-lo a uma forma aplicvel fibra ("base de leuco"). Depois disso, deixar
a fibra / o tecido simplesmente secar no ar, enquanto o corante restaurado.
397

com exceo da quinona dicloro-diciano, conhecida como DDQ, por sua vez um oxidante seletivo para
desidrogenaes nas posies e de compostos carbonlicos.

668

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um efeito colateral se v nesta reao: o subproduto gua oxigenada. Ento existe um


mtodo barato de produzir H2O2 a partir de gua e ar usando uma hidroquinona como
catalisador. O ponto negativo: o poder oxidante da gua oxigenada, liberada por esta
reao, pode prejudicar outros corantes que so mais sensveis oxidao (ver prximo
item). Significa que a combinao desses corantes com o corante quinide no serve como
receita de tintura.
O ndigo, corante txtil azul mais importante do mundo (cala jeans), tratado desta mesma
maneira, para render tinturas uniformes, durveis e sem manchas.
O

H
N

Reduo:

O2 / luz

H
N

Na2S2O4 , NaOH

Oxidao:

HO

N
H

OH

Leuco-ndigo
amarelo-plido
solvel

ndigo
azul
insolvel

Oxidao de azobenzeno para azoxibenzeno


J a importante classe dos corantes azo (cuja substncia-me o azobenzeno, ver p. 855)
reage com a gua oxigenada, formando uma forma polar zwitterinica, do tipo
azoxibenzeno. Este produto, alm de perder a colorao tpica que o grupo Ar-N=N-Ar
proporcionou, bem mais solvel em gua do que a molcula de partida. Da, um tecido
pode ser descolorido com bastante facilidade - um efeito indesejado, na maioria dos casos.
O
N N
+ H2O2

[ AcOH glacial ]

N N

- H2O

Azobenzeno

Azoxibenzeno

O azoxibenzeno tambm acessvel por reduo, a partir de nitrobenzeno (ver p. 616).

9.13 Oxidao de compostos com enxofre


1. A oxidao de mercaptanos, R-SH, geralmente muito fcil. Oxidantes suaves e
seletivos atendem esta finalidade.
Exemplo 1:

669

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com I2/NaOH se consegue o dissulfeto. A unidade estrutural S-S- bastante comum na


qumica orgnica: enzimas so fixadas na sua conformao, tanto quanto polmeros
sintticos.
2 R

SH

I2

2 NaOH

2 NaI

2 H2 O

A vulcanizao de ltex 398 se baseia neste princpio estrutural, pontes de dissulfeto.


Somente por estes pontes se obtm um material com qualidades elastomricas ("borracha").
Porm, o acesso nestes pontes diferente do descrito acima - na verdade a descoberta desta
"borracha natural" foi, como tantas reaes orgnicas, um produto de coincidncia: C.
Goodyear (1838) simplesmente aqueceu o ltex do poliisopreno junto com enxofre
elementar.
Exemplo 2:
Com O2 ou DMSO (dimetilsulfxido) tambm possvel oxidar at o dissulfeto:
C2H5 SH + HS

C2H5 S

C2H5 + 1/2 O2

C2H5

H 2O

outros produtos de oxidao


Aplicando um agente oxidante mais forte, por outro lado, a oxidao prossegue at o cido
sulfnico ou o sulfato:

SH

HNO3 conc.

SO3H

Oxidao de tioteres
A partir de tioteres, com a calculada quantidade de H2O2 ou com HNO3 diludo, se
conseguem sintetizar os sulfxidos. Ao aplicar um excesso de agente oxidante, HNO3
concentrado ou KMnO4 se obtm facilmente a sulfona.

[O]

O
R

Sulfxido

[O]

O
R

O
Sulfona

Este caminho o mais vivel para obter sulfxidos e sulfonas, j que mercaptanos e
tioteres so facilmente acessveis, via substituio nucleoflica (uma variao da sntese de
Williamson, ver p. 136).
398

O ltex da borracha natural, obtido da rvore seringueira na Amaznia, em forma de lquido leitoso.
Aps a separao da fase aquosa se obtm um slido marrom e pegajoso, com pouca estabilidade
dimensional. o poli-cis-isopreno, ento um polmero de cadeias lineares sem ligaes entre si, mas cada
uma com muitas duplas ligaes C=C isoladas e, logico, muitas posies allicas. As cadeias de poli-cisisopreno so prestes a serem conectadas via processos radicalares (a fragilizao por exposio ao ar/luz um
deles) ou, tecnicamente mais interessante, por processos de vulcanizao.

670

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.14 Auto-oxidao de compostos organometlicos


Os compostos R-M tm uma ligao bastante polarizada que justifica em alguns casos uma
anotao inica, R-M+ (ver cap. 10.1.1). O carbono nestes compostos carbanides
oxidado com muita facilidade - realmente cada reao do tipo Grignard uma oxidao
deste carbono j que sua densidade eletrnica est reduzida ao ligar-se a um carbono
positivado.
Quase todos os compostos organometlicos reagem com oxignio atmosfrico. Por isso, as
snteses envolvendo etapas com organometlicos devem ser conduzidas sob atmosfera
inerte.
Na etapa da oxidao se forma um sal do hidroperxido o qual somente pode ser
aproveitado quando a temperatura for mantida permanentemente abaixo de 70 C e o
produto for refinado hidroliticamente. A temperaturas mais altas o hidroperxido
comproporciona com mais um substrato organometlico, fornecendo finalmente o lcool.
3

Passo 1:

R MgX +

O2

Passo 2:

R O O- +MgX

Insero
+

R O O- +MgX

R MgX

> 0 C

-70C

2 RO- +MgX

R O OH
+ 2 H2O

2 R OH

- 2 MgX(OH)

Rendimentos razoveis so obtidos, somente ao conduzir a sntese de maneira bem


controlada.
Uma observao no mecanismo da auto-oxidao:
Uma reao direta tipo sincronizada com oxignio tripleto, 3O2 (que o estado fundamental
desta molcula, ver p. 79), impedida pelo princpio quntico da manuteno dos spins
dentro do sistema. Conforme descrito no grfico abaixo, a reao se processa em vez desta,
atravs de radicais e em vrias etapas. O processo ento uma tpica SET, com iniciao,
propagao para outra molcula, e trmino.

R-

O2

R O O-

SET
radicais
livres

OO-

9.15 Exerccios de Reduo e Oxidao de Compostos Orgnicos


1) Indique o nmero de oxidao em todos os carbonos:

(p. 582)

671

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3
H3C

CH2 CH3

O C N

N C O

CH3

H3C

CH2

CN

H3CO

OCH3

MgBr

Li

OH

O
H3C NO2

2) Avalie se nas seguintes reaes se trata de uma oxidao, reduo, ambos ao mesmo
tempo (comproporcionamento/disproporcionamento) ou nenhum dos dois casos. Refira-se
sempre frmula em negrito.
R

COOC2H5

C
R

H2N

COOC2H5

H2N

OH

HO
+ O

C O

C O

2 C2H5OH

CO NH

O
C

Se

+ Se + H2O

OH

CO NH
C

OH

O
+ H 2O 2

+ O2
OH

O
O

C N

C N

+ H C

H3C C

CH3
CH3

+ CO2

H H

OH

H 2C

CH3
+
CH3

CH3
H3C CH
CH3

672

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

3) Elabore os nmeros de oxidao para todos os tomos aparentes na reduo de Stephen.


(p. 615)
4) a) Formule a oxidao de Kharash-Sosnovsky, do 2-penteno.
(pp. 76 e 633)
b) Quais so os ismeros formados nesta oxidao?
c) Na p. 635 foram apresentados os ismeros da oxidao allica, do 4-metilexeno. Procure
os pares enancimeros. Quais so diastereoismeros?
5) O formalismo de equilibrar uma reao redox, a base dos NOX de reagentes e produtos,
conforme introduzido na p. 644, pode ser treinado nos seguintes sistemas. Os reagentes de
cada item sejam usados, para transformar um lcool primrio, em cido carboxlico.
a) KMnO4/OH-. Dica: sob condies bsicas o estado mais estvel do mangans +4,
enquanto em ambiente cido +2.
b) MnO2/H+
c) K2Cr2O7/H+
6)a) Formule a reao bromofrmio (p. 659), indicando reagentes e produto final, a partir
de
OH
CH3

b) Formule as etapas importantes do mecanismo.


7) Formule o mecanismo da reduo de Eschweiler-Clarke, de uma amina primria. (p.
606)

673

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.16 Respostas aos exerccios de Reduo e Oxidao de


Compostos Orgnicos
1) Elaborar NOX:
-3

CH3

+1 -3

H3C

CH2 CH3

-3

-1

-3

+4

-2

-3

-2 +1

+1

O C N

CH3

-1
-2

-2

+1 -3
H 3C

+3 -3

+2

-1

-2

CH2

+1 -2 -2

CN

H3CO

+4

OCH3

-1
-1

-1

+2 -1

+1

-3

Li

-2

-2

-3

-2

MgBr

-1

-1

-3

N C O

+2

-3

-2 +1

-2

OH

+1

+2

+1 -2

+3-2

H3C NO2

-3

-1

-2

2) Indicar tipo de reao:


R
C
R

COOC2H5

COOC2H5

H2N

C O

CO NH
C

H2N

C O

2 C2H5OH

CO NH
Condensao
nem oxidao, nem reduo

HO

OH

+ O

C
H

Se
OH

O
C

+ Se + H2O

C
O

Oxidao do enol para 1,2-dicetona

674

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH

O
+ H 2O 2

+ O2

Oxidao da hidroquinona para quinona


OH

O
O

C N

C N

+ H C

H H

OH

H 3C

CH3
CH3

+ H 3C

+ CO2
Reduo de Leukert-Wallach

CH3

H 2C

CH3

CH3
+
CH3

CH3
H3C CH
CH3

Desproporcionamento de radicais
(Oxidao e reduo da mesma espcie,
ao mesmo tempo).

3)
+3 -3

R CN

-1

+1+1

+ HCl

+3

Cl

+2 -1

+1 -1

SnCl2 + HCl

R C -3 +1
NH

+4

+1+1

-3 +1

R CH NH

+1 -2

+ H2O
-3 +1

+1+1

-2

R CH O

- NH3

- SnCl4

4 a)
OBz
K. - S.

+
OBz
Saponificao

OH
+
OH

b)
OH
K. - S.

+
OH

675

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

c)
Y

Enancimeros so:
1 e 3; 2 e 4;
os outros so diastereoismeros

2
Y

4
Y

6
Y

5) a) 4 MnO4- + 3 R-CH2-OH 4 MnO2 + 3 R-COO- + 3 OH- + 2 H2O


b) 2 MnO2 + R-CH2-OH + 4 H+ 2 Mn2+ + R-COOH + 3 H2O
c) 2 Cr2O72- + 3 R-CH2-OH + 16 H+ 4 Cr3+ + 3 R-COOH + 11 H2O
6)a) A reao bromofrmio serve para oxidar metilcetonas, usando bromo em ambiente
alcalino. Resulta a 1,1,1-tribromocetona que pode liberar a molcula de bromofrmio.
Assim, o esqueleto carbnico do substrato picado, quer dizer, perde um carbono. Fica
atrs um cido carboxlico, C(n-1). Em nosso exemplo:
COOH

b)

676

A. Isenmann

O-

[OH-]

O
H3 C

Princpios da Sntese Orgnica

H2C

Br2
(eletrfilo)

H 2C

O
Br

H2 C

Enolato
(nuclefilo)

Tm-se mais duas etapas destas, levando


O
Br3C

O-

+ OH-

Br3C

Br3C- + HOOC

nion
bromofrmio

OH

1,1,1-tribromocetona

Br3CH + -OOC R
Carboxilato
Bromofrmio

7) Em analogia ao mecanismo discutido na p. 606, as etapas da formao da imina e sua


reduo pelo cido frmico se repetem. claro que os reagentes, formalina e cido
frmico, devem ser usados em grande excesso para que essas etapas se completem.
H

O
H

1)

R NH2

CH2

2)

R
H
H

H
N

+H

- CO2

N
R
Imina

H
H

1)

- H2O
- H+

CH3

CH2

CH3

O
+

+H

CH3

CH2

CH3

- H2O

N
R

CH3

on imnio
CH2

2)

N
R

CH3 H

O
O

CH3
- CO2

N H
CH3

- H+

R N(CH3)2

Na mistura reacional o produto se encontra em forma do sal de amnio. Logo aps o


isolamento deste sal um dosamento adequado de base libera o produto final - uma amina
terciria.

677

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

678