Quim. Nova, Vol. 26, No.

2, 230-241, 2003

Reviso

ASPECTOS QUMICOS E POTENCIAL TERAPUTICO DE IMIDAS CCLICAS: UMA REVISO DA

LITERATURA
Valdir Cechinel Filho*, Ftima de Campos e Rogrio Corra
Ncleo de Investigaes Qumico-Farmacuticas, Universidade do Vale do Itaja, CP 360, 88302-202 Itaja - SC
Rosendo A. Yunes e Ricardo J. Nunes
Departamento de Qumica, Universidade Federal de Santa Catarina, CP 476, 88040-900 Florianpolis - SC
Recebido em 15/4/02; aceito em 19/7/02

CHEMICAL ASPECTS AND THERAPEUTIC POTENTIAL OF CYCLIC IMIDES: A REVIEW. Cyclic imides consists of an
important family of organic compounds with therapeutic potential. In this review, emphasis will be given to the chemical and
biological aspects of several sub-classes of this family, incluing maleimides, succinimides, glutarimides, naphtalimides, etc.
Additionally, will be focused the contribution of our research group in this field.
Keywords: cyclic imides; synthesis; biological activities.

INTRODUO
A necessidade do desenvolvimento de novos frmacos, que sejam efetivos contra algumas patologias ainda sem tratamento adequado, e que possam substituir os existentes, porm a custos menores e dotados de menores efeitos adversos, tem impulsionado a comunidade cientfica a novas e incessantes pesquisas nesta rea. A
sntese orgnica tem contribudo significativamente neste aspecto,
sendo responsvel por cerca de 75% dos frmacos existentes no
mercado farmacutico1,2. Cabe ressaltar, porm, que muitos destes
frmacos so oriundos de prottipos advindos de produtos naturais,
especialmente de plantas, que tm, ao longo dos anos, possibilitado
a descoberta de inmeras molculas bio-ativas3-6.
Muitas classes de compostos orgnicos tm demonstrado promissores efeitos biolgicos e a literatura cientfica relata um crescimento significativo de novas molculas com potncia similar ou superior quela de um frmaco, sendo que muitos deles encontram-se
em estudos pr-clnicos e clnicos avanados e pormenorizados. Entre estas substncias, pode-se inserir as imidas cclicas, alvo desta
reviso.
As imidas cclicas so compostos que contm o grupo CO-N(R)CO- , sendo R um tomo de hidrognio, grupo alquila ou grupo
arila. Tais compostos podem ser divididos em sub-classes, incluindo
as maleimidas, succinimidas, glutarimidas, ftalimidas, naftalimidas,
etc., e seus respectivos derivados. Em 1970, Hargreaves e colaboradores7 publicaram uma reviso abordando vrios aspectos qumicos,
industriais e biolgicos das imidas cclicas. Nos ltimos anos, esta
classe de compostos tem ressurgido e atrado a ateno da comunidade cientfica, devido, principalmente, s suas potencialidades teraputicas. Como exemplo, podemos citar o caso da talidomida (1)
que apesar dos significativos efeitos adversos do passado, ocasionando praticamente 100% de teratogenicidade, mesmo em doses cl-

*e-mail: cechinel@univali.br

nicas modestas, sendo sua indicao especfica para uso na gravidez8, os recentes estudos tm evidenciado um possvel uso desta substncia para o tratamento de vrias patologias incluindo o cncer9-11.
Os departamentos de Qumica e Farmacologia da UFSC e o
Ncleo de Investigaes Qumico-Farmacuticas da UNIVALI iniciaram os estudos com esta classe de compostos a partir da descoberta do alcalide natural filantimida (2), isolado das partes areas
do Phyllanthus sellowianus 12 . Este composto, derivado da
glutarimida, apresentou moderado efeito antimicrobiano 13 ,
antiespasmdico14 e analgsico15,16, sendo ento usado como modelo
ou prottipo para a sntese de inmeros anlogos. Estas imidas
cclicas, anlogas filantimida (2), apresentaram uma variedade de
efeitos biolgicos, os quais sero abordados no decorrer deste trabalho permitindo, tambm, a elucidao de vrios fatores estruturais
relacionados com as respectivas atividades biolgicas.

Desta forma, o presente artigo de reviso enfoca os principais

aspectos qumicos e biolgicos das diferentes sub-classes de imidas
cclicas encontrados na literatura cientfica, enfatizando ainda os resultados obtidos nos ltimos anos em nossos laboratrios.
MTODOS SINTTICOS GERAIS PARA A OBTENO
DE IMIDAS CCLICAS
So conhecidos vrios mtodos aplicveis preparao da maioria das imidas alifticas simples7. Outros, aplicam-se a imidas aromticas e cclicas, nas quais a natureza do sistema anelar conduz a
mtodos especiais de obteno7,15.
Um dos mais convenientes mtodos de obteno de imidas
cclicas constitui-se no emprego de cidos dicarboxlicos, como
material de partida, com aquecimento a temperaturas que no excedam os 200 C, na presena de quantidade equimolar de amnia
(Esquema 1), ou um composto que possa produzi-la in situ, ou ainda, de derivado substitudo da amnia7,15.

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Aspectos Qumicos e Potencial Teraputico de Imidas Cclicas

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Partindo-se do anidrido de cido, rendimentos satisfatrios podem ser alcanados (6080%) na obteno de imidas cclicas e seus
respectivos derivados N-substitudos7,15.

Esquema 2

Esquema 1

Outras possibilidades incluem trabalhos que descrevem mtodos onde anidridos de cidos dicarboxlicos, dissolvidos em ter,
so tratados com amnia ou amina substituda, obtendo-se, desta
forma, o respectivo cido mico. O cido ento ciclizado na forma
imdica atravs da ao do anidrido actico, a quente, na presena de
acetato de sdio anidro. Este mtodo apresenta bons rendimentos e
tem sido amplamente utilizado, constituindo-se numa forma mais
segura (no que se refere pureza do produto) de obter imidas cclicas13, 16,17-22. Recentemente, Barn e Morphy23 relataram a possibilidade de obteno de ftalimidas, succinimidas e maleimidas utilizando
sntese em fase slida.
Embora vrios mtodos sintticos sejam aplicveis para a obteno de imidas cclicas, algumas sub-classes, como as glutarimidas,
maleimidas, succinimidas, etc., possuem suas particularidades e portanto so sintetizadas por diferentes metodologias. No entanto, muitos mtodos de sntese, descritos na reviso de Hargreaves e colaboradores7, ainda so usados, eventualmente com pequenas modificaes, como mudana de alguns reagentes desidratantes ou solventes.
Quanto aos aspectos de elucidao estrutural, a utilizao de
espectroscopia de infravermelho consiste em um mtodo simples e
importante para distinguir os sistemas cclicos (imidas) daqueles de
cadeia aberta (cidos micos), analisando-se as diferenas nas bandas de absoro caractersticas dos grupamentos carbonila e
carboxila7,24. Enquanto as imidas apresentam uma banda forte na regio de 1700 cm-1 atribuda s carbonilas simtricas, os cidos apresentam uma banda larga na regio de 3000 cm-1 atribuda ao grupo
carboxila, e duas bandas intensas dos grupos carbonilas, uma em
torno de 1700 cm-1 (COOH) e outra aproximadamente a 1650 cm-1
(CONH). A seguir so mencionadas as principais propriedades qumicas e biolgicas para as sub-classes de imidas cclicas.

Nosso grupo de pesquisa tem usado o mtodo em pauta nos ltimos anos, obtendo bons resultados quanto aos rendimentos e facilidade de purificao dos compostos supracitados4,15,26.
No entanto, novas e importantes abordagens sobre a sntese destes compostos tm sido recentemente descritas. Neste contexto, Faul
e colaboradores27 desenvolveram um mtodo que permite a obteno de maleimidas, em uma nica etapa, atravs da condensao de
steres glioxilatos (9) com acetamidas (10) conforme indicado no
Esquema 3. O mtodo altamente verstil e os produtos geralmente
so obtidos com excelentes rendimentos (67-99%), representando
uma alternativa sinttica de maior utilidade que os mtodos convencionais anteriormente utilizados.

Esquema 3

A N-fenilmaleimida (12) e outras maleimidas so substratos para

a sntese de derivados com potencial farmacolgico15. A exemplo,
citamos a clorossulfonao da N-fenilmaleimida (12), usando 6 mol
de cido clorossulfnico em aquecimento, levando ao respectivo
cloreto de sulfonila (13) com rendimento superior a 80%. Tal composto pode ser usado para a obteno de diferentes sulfonamidas,
atravs de reaes com aminas apropriadas. A ocorrncia de uma
reao competitiva, como a introduo da amina na dupla ligao
imdica, d-se pela susceptibilidade deste composto adio
nucleoflica25. O Esquema 4 ilustra a adio da dimetilamina (14) ao
composto (13) e tambm a substituio nucleoflica no cloro do
cloreto de sulfonila formando o composto (15).

MALEIMIDAS
Aspectos qumicos
Embora muitas metodologias tenham sido descritas para a sntese de maleimidas e compostos relacionados, mencionadas na reviso de Hargreaves de 19707, o mtodo experimental mais apropriado
e verstil para a sntese destes compostos parece ser aquele
exemplificado no Esquema 2. O anidrido maleico (5) reage com a
amina apropriada (6) para a formao do respectivo cido malemico
(7). Este cido pode ser ciclizado com facilidade atravs do uso de
distintos agentes desidratantes de fcil acesso, como por exemplo, o
cido actico, o acetato de sdio anidro, entre outros, sob aquecimento. Estas reaes permitem o uso de diferentes aminas, como as
anilinas substitudas, para obter-se derivados maleimdicos N-substitudos (8), em bons rendimentos17. As tentativas de obteno das
maleimidas diretamente, sem passar pela purificao do cido mico,
usando AcOH/refluxo, mostraram-se ineficientes, proporcionando a
obteno dos derivados maleimdicos em baixos rendimentos
(~10%)25.

Esquema 4

Estes mesmos autores observaram que o composto (16) pode ser

um verstil dienfilo em reaes de Diels-Alder de demanda eletrnica normal, na qual o dienfilo ativado com grupamentos eltron-retiradores, tal como o grupamento carbonila, entre outros16,28.
Desta forma, (16) reage com vrios dienos, como o ciclopentadieno
(17), furano, antraceno, etc., fornecendo os respectivos adutos, conforme indicado no Esquema 5 pela formao do N-p-clorosulfonilfenilnorbornenosuccinimida (18).
Beyer e colaboradores29 usaram diferentes maleimidas na preparao de derivados de 5-fluoracila (19) e 5-desoxi-5-fluorouridina

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Aspectos biolgicos
Esquema 5

(28), dois frmacos com propriedades anticncer, com a finalidade

de que o grupo maleimdico atuasse como grupo carreador no sistema biolgico. Os Esquemas 6 e 7 mostram as etapas sintticas realizadas.

Os efeitos biolgicos de maleimidas e compostos relacionados

vm sendo estudados h muitos anos. Hargreaves e colaboradores7
destacam especialmente os efeitos antifngico, antibacteriano e inseticida desta classe de compostos. Nunes 18 verificou que as
maleimidas so mais ativas que as succinimidas em relao atividade antifngica, sugerindo a importncia da dupla ligao imdica
na ao biolgica. A importncia deste fator estrutural foi posteriormente confirmada em estudos desenvolvidos por nosso grupo, os
quais sero mencionados a seguir.
Algumas N-alquilarilmaleimidas (32) apresentaram atividade
contra diferentes bactrias patognicas aos seres humanos,
freqentemente encontradas em infeces do trato urinrio ou intestinal, como Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae, entre outras13,20. Elas tambm foram ativas contra vrios fungos leveduriformes e miceliais, responsveis por distintas
micoses em humanos, como Microsporum canis, Candida albicans,
Penicilium, etc.15,31 sendo inativos neste trabalho contra Aspergillus
flavus. J as N-alquilarilmaleimidas substitudas (33) apresentaram
pouca variao quanto s suas atividades, quando comparadas ao
composto no substitudo (32), sugerindo principalmente a interferncia de fatores estricos32.

Esquema 6

N-arilmaleimidas (34) e N-alquilfenil-3,4-dicloromaleimidas (35)

foram testadas contra diferentes microorganismos, a fim de avaliar
suas atividades antifngicas, observando-se que alguns compostos apresentaram um efeito inibitrio maior que o cetoconazol (36), um
antifngico de amplo espectro utilizado na teraputica33. Os resultados obtidos a partir deste trabalho demonstraram que a introduo de
dois tomos de cloro na dupla ligao do anel imdico no aumentou
significativamente a atividade antifngica. Contudo, a distncia entre
o anel aromtico e o anel imdico parece ser um importante fator relacionado atividade antifngica destes compostos31. Recentemente, estes
compostos foram testados contra diferentes fungos patognicos, comprovando que a atividade dos compostos cresce com o aumento da
distncia entre o anel imdico e o anel aromtico34.

Esquema 7

As maleimidas ocorrem muito raramente na natureza, sendo que

o composto 2-etil-3-metil-maleimido-N--D-glucopiranosdeo (31),
isolado das folhas de Garcinia mangostana30, parece ser um dos
poucos exemplos de maleimidas naturais.

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Aspectos Qumicos e Potencial Teraputico de Imidas Cclicas

Estes compostos apresentaram tambm uma importante atividade

analgsica e antiespasmdica, quando testados em diversos modelos
experimentais in vivo e in vitro15,16. A introduo de grupos eltrondoadores no anel aromtico da N-fenetilmaleimida (37), tais como 4OCH3, 3,4-(OCH3)2 e 4-CH3, aumentou a atividade analgsica. Ao
contrrio, a introduo de 4-Cl, um tomo eltron-retirador, diminuiu
a atividade analgsica, indicando que parmetros eletrnicos podem
estar envolvidos na atividade observada e que grupos eltron-doadores aumentam o efeito. Foi tambm verificado que a dupla ligao no
anel imdico importante para a atividade, uma vez que succinimidas
anlogas apresentam somente uma fraca atividade analgsica35.

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do h a presena de grupos substituintes na referida posio. Tanto

grupos eltron-doadores, quanto eltron-retiradores diminuram a
atividade em relao ao composto no substitudo, que foi cerca de
45 a 48 vezes mais potente que alguns frmacos usualmente utilizados na clnica39.
As 3,4-dicloroalquilarilmaleimidas (43) e 3-cloro-4-Y-alquilarilmaleimidas (44) foram ativas contra S. aureus e E. coli, demonstrando efeitos biolgicos promissores, uma vez que todos os compostos
(43) foram efetivos contra ambos os microorganismos, alguns deles
com resultados ligeiramente menores que os antibiticos tetraciclina
(45) e ampicilina (46), utilizados na teraputica33.

Substncias estruturalmente relacionadas s maleimidas, mas

contendo o grupo sulfonil na posio 4- do anel aromtico foram
descritas como potentes analgsicos no modelo de contores abdominais induzidas pelo cido actico em camundongos22,26.
O composto (38), que possui um tomo de cloro na posio 2 do
anel aromtico, foi mais ativo que o composto (39), no qual o tomo
de cloro est na posio 4, sugerindo que parmetros estricos ou
conformacionais esto envolvidos na atividade analgsica36.

Ainda em relao atividade analgsica de maleimidas cclicas,

estudos experimentais revelaram que o composto (40), contendo a
antipirina ligada diretamente ao anel maleimdico, foi aproximadamente 50 vezes mais ativo que alguns frmacos utilizados na teraputica36. Entretanto, todos os animais foram a bito aps os testes,
o que sugere uma alta toxicidade deste composto36.

Recentemente, estudou-se vrias outras imidas derivadas da 4aminoantipirina em modelos de avaliao da atividade
antinociceptiva. Entre os compostos testados, oito deles apresentaram resultados estatisticamente significativos, em especial a Nantipirino-3,4-dicloromaleimida (41), que apresentou uma inibio
de 99% das contores abdominais induzidas pelo cido actico em
camundongos (10 mg/Kg. i.p.)37,38.
Em relao aos estudos envolvendo a relao entre a estrutura
qumica e atividade analgsica de 3,4-dicloromaleimidas (42), observou-se que os efeitos estricos na posio 4 do anel aromtico
devem ser responsveis pelo decrscimo da atividade analgsica quan-

A substituio do tomo de cloro por grupamentos no planares

(44), como os anis piperidnico ou morfolnico, levou a compostos
totalmente inativos. Entretanto, a introduo de sistemas rgidos,
porm mais planares, como fenxidos, forneceram compostos que
apresentaram ao antibacteriana comparvel apresentada pelas
dicloromaleimidas (43)40,41.
Algumas citraconimidas (47) foram capazes de inibir o crescimento de bactrias patognicas como E. coli, S. aureus e Salmonela
typhimurium. Em geral, a clorosulfonao do anel aromtico no
afetou significativamente a atividade antibacteriana21. Contudo, foi
possvel observar que os compostos no substitudos e contendo o
anel aromtico conjugado ao anel imdico (n=0) ou separado por
apenas um grupo metileno (n=1) produziram uma boa atividade,
enquanto que os compostos que possuam dois grupos metileno (n=2)
separando o nitrognio imdico do anel aromtico no apresentaram
atividade antibacteriana em ensaios de difuso21.

SUCCINIMIDAS
Aspectos qumicos
A metodologia mais comum utilizada para a sntese de
succinimidas (49) consiste em partir de um composto maleimdico,
utilizando-se um nuclefilo em uma reao de adio insaturao
olefnica do anel imdico, sendo o benzeno o solvente apropriado e a
mistura reacional aquecida por refluxo suave por 30 40 min (Esquema 8)15,42,43.

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Esquema 8

Lange e colaboradores44 prepararam vrios derivados da Nhidroxisuccinimida, convertendo o apropriado cido fenil-succnico
(50) ao anidrido (55) com cloreto de acetila (54) e posteriormente
tratando o anidrido com a amina desejada, conforme ilustrado no
Esquema 9. Alternativamente, a adio da amina apropriada ao cido fenil-succinimdico (50) tambm leva formao de diferentes
succinimidas. Este procedimento bastante verstil, possibilitando
a obteno de inmeros derivados succinimdicos.

Esquema 11

Esquema 12

Esquema 9

Cremlyn e colaboradores 45 , usando N-fenilmaleimidas

clorossulfonadas (13) como material de partida, observaram que a
adio de morfolina, piperidina ou pirrolidina em metanol sob temperatura ambiente, dupla ligao imdica, leva formao da
succinimida desejada (59) enquanto que a reao com dimetilamina
em excesso (4 mols) em metanol ( 50 C) ocasiona a abertura do
anel, obtendo-se o composto (60) (Esquema 10).
Esquema 13

Aspectos biolgicos

Esquema 10

Ashraf e colaboradores46 estudaram os efeitos das radiaes de

UV (254 nm) sobre algumas succinimidas e observaram que ocorrem fotoreaes de diferentes tipos, levando mistura de derivados.
Recentemente, foi desenvolvida uma nova metodologia para a
sntese de derivados amino-succinimdicos, usando a 3,4-dicloro-Nfenil-maleimida (61) como material de partida47. O produto final (65)
obtido atravs de uma reao de nitrao redutiva e as etapas mostradas no Esquema 11 fornecem bons rendimentos.
Mais recentemente, Obniska e colaboradores48 sintetizaram novos derivados pirimidnicos de 3-fenil (68) e 3,3-difenilsuccinimidas
(74), com o intuito de avaliar suas propriedades anticonvulsivantes.
As rotas sintticas so indicadas nos Esquemas 12 e 13.

As succinimidas apresentam, em geral, atividade antimicrobiana,

antiespasmdica e analgsica inferior quelas observadas para as
correspondentes maleimidas. Tais estudos, conduzidos por nosso
grupo de pesquisa, permitiram evidenciar a importncia da dupla
ligao do anel imdico na atividade biolgica, conforme j mencionado.
Do mesmo modo, foi comprovada a ausncia de efeitos
antifngicos contra fungos patognicos para alguns derivados
succinimdicos31. A importncia da dupla ligao imdica na ao
biolgica foi demonstrada anteriormente por Nunes18. Esta hiptese
foi tambm confirmada na ao antiespasmdica e analgsica, onde
as succinimidas foram consideravelmente menos ativas que as correspondentes maleimidas20,35,36. Por outro lado, a adio do grupo
clorossulfonil e sulfonilamidas no anel aromtico de N-fenilsuccinimidas (75) levou a um aumento no efeito analgsico em camundongos em comparao com as succinimidas no substitudas,
sendo, porm, menos ativas que as maleimidas correspondentes22.
Os derivados da fenilsuccinimida metasubstitudas (76) e derivados da N-aminofenilsuccinimida (77) demonstraram, alm de forte ao anticonvulsivante, em convulses induzidas pelo pentileno-

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Aspectos Qumicos e Potencial Teraputico de Imidas Cclicas

tetrazol (78), proteo contra o derrame cerebral induzido por estmulos eltricos44. Lange e colaboradores49 postularam que a forte
ao anticonvulsivante das succinimidas se deve ao fragmento CONR-CO-, comum tambm aos barbituratos e outros frmacos reconhecidamente anticonvulsivantes.

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(solvente, temperatura), poderia ocorrer a abertura no anel imdico,

formando o composto (86).

Caswell e colaboradores52 investigando reaes de substituio

nucleoflica ativadas pelo grupo imdico, descobriram que compostos do tipo 4,5-dicloro-ftalimidas (87) podem ser convertidos em
compostos do tipo 4-hidroxi-5-nitro-ftalimidas (89) pela ao do
nitrito de potssio, conforme ilustrado no Esquema 15.

Outros derivados da succinimida tambm apresentaram propriedades anticonvulsivantes, similares da fenitona (79) e da
carbamazepina (80), sugerindo que muitas imidas cclicas atuam
potencialmente no sistema nervoso central48,50.
O composto 3-fenil-2,3-dimetilsuccinimida (81) e seus derivados N-metilados possuem notvel atividade anticonvulsivante, particularmente contra convulses decorrentes de processos epilticos,
sem efeitos hipnticos colaterais26.

Esquema 15

Visando obter compostos estruturalmente relacionados

talidomida (1) para posterior avaliao da atividade anticonvulsivante
dos anlogos obtidos, Poupaert e colaboradores53 sintetizaram inmeros compostos (92). Para tanto, foi usado o anidrido ftlico (90)
como substrato na presena de amina apropriada (91), em cido
actico sob refluxo, ocorrendo a ciclizao direta do anel imdico
em uma nica etapa (Esquema 16)54.
Em estudos recentes, DiPardo e colaboradores51 descobriram uma
nova classe de compostos succinimdicos funcionalizados, com perfil antagonista seletivo de receptores adrenrgicos do subtipo 1A,
com utilidade no tratamento de hiperplasia benigna de prstata.
FTALIMIDAS
Aspectos qumicos
Esquema 16

A ftalimida (84) pode ser preparada a partir do cido mico (83),

o qual formado pela agitao em meio etreo do anidrido ftlico
com a amina apropriada (6), na proporo molar 1:1, cujo cido mico
(83) formado adicionado ao cido actico e deixado em refluxo
suave por 2 h (Esquema 14)39.

Bogdal e colaboradores55 elaboraram um novo mtodo para sintetizar N-alquilftalimidas (84) via alquilao da ftalimida (93) na
ausncia de solvente sob irradiao por microondas. As reaes foram realizadas misturando a ftalimida (93) com haleto de alquila
(94) adsorvido em carbonato de potssio. Os produtos foram obtidos com bons rendimentos (49-95%) em tempo reduzido (4-10 min)
(Esquema 17)54.

Esquema 14.

Esquema 17

Objetivando obter novos fungicidas e pesticidas, Cremlyn e colaboradores 24 sintetizaram uma variedade de derivados benzenossulfonilados da N-fenilftalimida (85). Foi observado experimentalmente que, dependendo do grupamento X e das condies

Recentemente, Antunes e colaboradores56 tambm relataram o

uso de um forno microondas para obter um derivado da ftalimida
(96), o qual foi diretamente preparado com bom rendimento (60%),
conforme ilustra o esquema (Esquema 18).

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Cechinel Filho et al.

Esquema 18

Kamal e colaboradores57 estudaram novas possibilidades para a

sntese de ftalimidas N-substitudas e tiveram grande xito reagindo
anidrido ftlico (82) e azidas apropriadas (97) em presena de
iodotrimetilsilano, formado in situ, obtendo-se as N-fenilftalimidas
substitudas (98) em excelentes rendimentos aps poucos minutos
de reao (Esquema 19).

Quim. Nova

Mais recentemente, Ribeiro e colaboradores65 demonstraram que

a talidomida (1) apresenta potente efeito analgsico em vrios modelos de dor, cujo mecanismo parece estar associado inibio da
produo do fator de necrose tumoral alfa (FNT-) sem, no entanto,
possuir ao sobre o SNC.
Alm das propriedades citadas, muitos outros efeitos benficos
relevantes e promissores tm sido relatados para a talidomida, tornando-a uma molcula lder para o futuro desenvolvimento de novos frmacos11,62-64.
Komoda e colaboradores66 demonstraram que alguns derivados
ftalimdicos apresentam perfil inibidor de aminopeptidases, alguns
deles, como o PIQ-22 (103) com potencial anticncer, inibindo o
processo de metstase tumoral.
Estudos recentes confirmaram os efeitos analgsicos de derivados da ftalimida, especialmente o composto (104) o qual foi cerca de
50 vezes mais potente que a aspirina no modelo de nocicepo
induzida por cido actico, em camundongos, atuando ainda na segunda fase (dor de origem inflamatria) do teste da formalina56.

Esquema 19

Aspectos biolgicos
Algumas ftalimidas cclicas provenientes de alquil teres,
tioteres, sulfxidos e sulfonas, em doses de 10 e 20 mg/Kg, exerceram atividade hipolipidmica em ratos58-60. Derivados cclicos N-substitudos da ftalimida, particularmente os compostos 2,3-diidroalazina1,4-diona (99) e difenimida (100) reduziram os nveis sricos de
cido rico em camundongos normais e hiperricos tratados com
doses de 20 mg/Kg/dia, i.p., durante 14 dias61. A atuao potencial
das imidas cclicas no sistema nervoso central foi comprovada pela
atividade de diversos derivados da N-fenilftalimida (102), especialmente o composto (101), com atividades anticonvulsivantes similares s da fenitona (79) e da carbamazepina (80) 50,53.

NAFTALIMIDAS
Aspectos qumicos
Os compostos so geralmente preparados de maneira simples,
pela adio da amina apropriada (6) (1mol) para cada mol de anidrido
(105), sob refluxo com cido actico. O produto (107) pode ser purificado por recristalizao com etanol (Esquema 20)40.

Esquema 20

A N-fenilftalimida (102) e compostos relacionados apresentaram atividade antibacteriana contra bactrias patognicas, porm o
efeito foi menos pronunciado quando comparado com os derivados
da maleimida e 3,4-dicloromaleimida15,39.
A talidomida (1), que possui uma estrutura molecular derivada
da ftalimida, porm tambm contendo um anel glutarimdico, pode
ser considerada a molcula mais relevante pertencente a esta classe
de compostos. Como mencionado anteriormente, apesar dos efeitos
adversos no passado ocasionando m formao congnita, nos ltimos anos, a talidomida tem sido tema de estudos de diversos grupos
de pesquisa11,62-64.
Singal e colaboradores9 indicaram que o composto (1) pode representar uma grande esperana para indivduos com cncer, uma
vez que tem se mostrado muito ativo contra o mieloma avanado,
inclusive em pacientes com mieloma mltiplo.

Investigando novas substncias com possvel uso como corante

para material polimrico, Konstantinova e colaboradores67,68 sintetizaram alguns 4-amino derivados da 1,8-naftalimida, contendo um
grupo insaturado para copolimerizao (109). A rota sinttica est
indicada no Esquema 21 e os compostos foram obtidos com rendimentos superior a 90%.
Posteriormente, diante do xito nos trabalhos anteriores, os mesmos autores exploraram sinteticamente o composto (109), obtendo
novos derivados (110) para uso como brilho fluorescente e corante
(Esquema 21)69,70.
Aspectos biolgicos
Algumas naftalimidas possuem atividade citosttica, sendo utilizadas na oncologia. Muitos destes compostos tiveram tal atividade
avaliada e j so utilizados na teraputica. Um exemplo caractersti-

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Aspectos Qumicos e Potencial Teraputico de Imidas Cclicas

Esquema 21

co a mitonafida (N-[2-(dimetilamino)etil]-3-nitronaftalimida) (111),

a qual apresentou atividade citosttica contra diversos tipos de tumores71,72. A amonafida (N-[2-(dimetilamino)etil]-3-aminonaftalimida) (112) foi utilizada em estudos contra tumores malignos, exercendo atividade em adenocarcinoma de mama e prstata, no sendo,
porm, efetiva em clulas do pulmo e do colo de tero72. Por outro
lado, algumas imidas cclicas tm apresentado efeito teratognico
em roedores73.
Outros compostos relacionados mitonafida (111) e amonafida
(112) so fortes candidatos ao desenvolvimento de estudos clnicos
para obteno de novos frmacos. Um exemplo o derivado da
amonafida (112), o composto (113) que demonstrou uma pronunciada atividade anti-leucmica in vivo74.
Novas N-arilnaftalimidas (114) e bis-N-arilnaftalimidas (115)
foram avaliadas quanto aos seus efeitos analgsicos, no modelo de
contores abdominais em camundongos (10 mg/kg, i.p.), apresentando uma inibio de aproximadamente 90% das contores, no
havendo diferenas significativas entre os anlogos. Observou-se
ainda a importncia de grupos substituintes eltron-doadores (como
metila e metoxila) no aumento da atividade analgsica. Alguns destes compostos mostraram-se muito mais ativos que o cido acetil
saliclico e o acetaminofeno75,76.

237

cclicas. Neste contexto, cabe mencionar que muitos compostos anlogos da filantimida (2) foram sintetizados e estudados sob os aspectos biolgicos, obtendo-se vrias imidas cclicas e compostos de estruturas moleculares semelhantes, que demonstraram relevantes aes
antibacterianas, fungicidas, antiespasmdicas e analgsicas15,77, cujos
resultados esto sendo enfatizados no decorrer deste trabalho.
Em 1971, Dounchis e Volpp78 descreveram a sntese de vrios
anlogos do agente antifngico e antibacteriano streptimidona (116),
isolado de fungos. Os autores prepararam vrios compostos, especialmente derivados do tiofeno (117) e da acetofenona (118).

De e Pal79 prepararam novos derivados da glutarimida com estrutura relacionada talidomida (1). Para tanto, o cido 3fenilglutrico (119) foi convertido no anidrido-3-fenilglutrico (120)
pela ao do anidrido actico e subseqentemente tratado com amnia e vrias outras aminas, para obter as imidas correspondentes (121)
(Esquema 22).

Esquema 22

GLUTARIMIDAS
Aspectos qumicos
Em 1988, foi isolado e identificado um novo alcalide da frao
alcalodica ativa da planta Phyllanthus sellowianus14. O composto
derivado da glutarimida, sendo denominado filantimida (2)12. A descoberta deste alcalide foi o ponto de partida para nosso grupo de
pesquisa iniciar os estudos de sntese e atividade biolgica de imidas

A ciclizao dos derivados da glutarimida necessita de condies

especiais, como o uso de um forte agente desidratante, como por exemplo o cloreto de acetila. Ao contrrio, as maleimidas podem ser
ciclizadas em condies experimentais mais suaves, usando o cido
actico como agente desidratante. Isto se verifica devido aos correspondentes cidos malemicos, que possuem uma ligao dupla no anel
imdico, proporcionarem uma configurao planar molcula. Por
outro lado, os cidos glutarmicos, que possuem um anel imdico de 6
membros, esto mais tensionados, dificultando a ciclizao80-82.
Uma srie de derivados da glutarimida contendo dois grupos ciano
em posio 3 e 5 (122) do anel imdico foi sintetizada por Patel e
colaboradores83, no intuito de encontrar novos compostos com potencial farmacolgico, especialmente efeitos analgsicos, antitrmicos
e anticonvulsivantes. Porm, os estudos demonstraram que os compostos so destitudos destas aes farmacolgicas, alguns deles exercendo efeitos txicos.

238

Cechinel Filho et al.

Goehring e colaboradores84 desenvolveram uma importante e

verstil rota sinttica para a obteno de 2-benzil-glutarimidas (126),
partindo da glutarimida (123), formando o respectivo sal da amida
(124) e adicionando eletrfilos (125) apropriados, como haletos de
alquila, aldedos, cetonas, etc. (Esquema 23).

Esquema 23

Os compostos N-alquilarilglutarimidas (130) podem ser obtidos

atravs da reao do anidrido glutrico (127) com anilina ou anilinas
substitudas (128) em ter, resultando nos respectivos cidos micos
substitudos (130). Estes so facilmente isolados do meio reacional
por filtrao ou extrao. Posteriormente, utiliza-se para ciclizao
uma mistura de cido actico e cloreto de acetila 1:2 (refluxo por
2 h), como agentes desidratantes, para a obteno das respectivas Naril-glutarimidas (129) (Esquema 24)82.

Quim. Nova

Alguns derivados da glutarimida, particularmente aqueles substitudos na posio 3 pelo grupo fenila e na posio 6, por diferentes
grupos alquila, (134) demonstraram atividade antitumoral em camundongos79.

As glutarimidas pertencem a um grupo de compostos com vrias

aes sobre o sistema nervoso central, causando desde depresses
convulses. Uma pequena alterao na molcula da glutarimida pode
faz-la atuar como agente convulsivo ou depressivo86.
Algumas glutarimidas mostraram-se equipotentes e mais seletivas que o diazepan, entre outros frmacos, como o caso da buspirona
(135)87. Estes compostos tm sido investigados quanto s suas caractersticas antipsicticas, acreditando-se que as afinidades aos receptores de dopamina, bem como a habilidade de bloquear a
catalepsia, sejam dependentes das caractersticas eletrnicas e
lipoflicas dos substituintes empregados. Um exemplo desta nova
classe de frmacos antipsicticos a tiospirona (136), j utilizada na
teraputica, tendo demonstrado reduzidos efeitos colaterais e forte
efeito antagonista serotoninrgico88.

Esquema 24

Estes compostos podem ser geralmente isolados do meio reacional

atravs de precipitao em banho de gua-gelo e/ou extrados primeiramente com clorofrmio e, em seguida, com uma soluo 5%
de bicarbonato de sdio, para neutralizar o cido em excesso82.
Recentemente, um novo alcalide derivado da glutarimida foi
isolado das razes de Croton membranaceus, o qual foi denominado
julacrotina (131) e possui uma estrutura molecular similar
filantimida85.

Como a buspirona (135) est inserida entre os frmacos mais

utilizados no tratamento de doenas mentais, demonstrando uma forte
atividade ansioltica, alguns anlogos, como as 5,7-dioxabiciclo
[2,2,2] octano-2,3-dicarboximida substituda (137), foram obtidos a
partir de uma cicloadio de Diels-Alder, envolvendo a hidroquinona
e o anidrido maleico. Estas imidas cclicas N-substitudas apresentaram atividade sobre o sistema nervoso central, como a esperada atividade ansioltica89.
Recentemente, Kassakowski e Jarocka90 sintetizaram novas
imidas cclicas anlogas tiospirona (137), e observaram que alguns
dos compostos apresentam promissores efeitos ansiolticos, atuando
por mecanismo de ao semelhante buspirona (135).

Aspectos biolgicos
Vrios compostos derivados da glutarimida, especialmente aqueles substitudos na posio do anel imdico, apresentaram atividade antifngica contra diferentes fungos patognicos, como os compostos (117), (118), (132) e (133)78.

Patel e colaboradores83 investigaram distintas propriedades

farmacolgicas dos derivados da glutarimida contendo 2 grupos ciano,
indicados anteriormente (130), observando que alguns compostos

Vol. 26, No. 2

Aspectos Qumicos e Potencial Teraputico de Imidas Cclicas

induzem depresso hipntica. Porm, so praticamente destitudos

de efeitos anticonvulsivantes, analgsicos e antipirticos quando analisados em modelos convencionais, em ratos e camundongos83 em
doses inferiores a 32 mg/Kg, via administrao i.p.
Goehring e colaboradores 84 estudaram uma srie de 2benzilglutarimidas e seus N-metil anlogos (138), observando que
alguns compostos apresentaram promissores efeitos anticonvulsivantes em ratos e camundongos. O composto (139) foi o mais potente testado, emergindo como um candidato a um novo prottipo de
frmaco, sendo mais potente que alguns frmacos usados na clnica
e destitudo de efeito txico84.

O composto 2,2-dimetil-N-fenetil-glutarimida (140) e seu respectivo cido mico (141) apresentaram promissor efeito analgsico
ao inibir as contores abdominais causadas pelo cido actico em
camundongos15. O composto (140) causou uma discreta atividade
analgsica, inibindo 31% das contores abdominais (30 mg/kg),
enquanto o composto (141) apresentou uma DI50 de 11 mol/kg,
sendo cerca de 12 vezes mais potente que alguns frmacos utilizados
na teraputica, como os analgsicos cido acetil saliclico e
acetaminofeno15,36.

239

Aboul-Enein93 obteve uma nova glutaconimida (146) em excelente rendimento (96%) a partir da glutarimida (145), usando bicarbonato de sdio e dimetil sulfxido a 80 C por 1 h, conforme ilustrado no Esquema 26.

Esquema 26

Buscando obter novos frmacos similares tiospirona (136), New

e colaboradores94 sintetizaram vrios anlogos contendo heterotomos
inseridos no anel imdico. Entre os vrios compostos analisados como
possveis agentes antipsicticos, o composto (147) foi o que apresentou os melhores resultados, demonstrando um mecanismo de ao
seletivo e poucos efeitos colaterais, sendo um forte candidato a novo
prottipo de frmaco.

Pesquisadores poloneses tm focado a ateno para a descoberta

de compostos que atuem sobre o sistema nervoso central e constataram que vrias carboximidas atuam como antipsicticos e ansiolticos,
alguns deles possuindo afinidades pelo receptor 5-HT1A 89,95,96. Tais
compostos foram obtidos usando as rotas indicadas nos Esquemas
27 e 28.

Mais recentemente, confirmou-se que a N-fenilglutarimida (130)

e seu respectivo cido mico (129) tambm foram efetivos como
analgsicos, tanto no modelo de dor induzida pelo cido actico,
como no modelo de formalina, ambos em camundongos82. Foi verificado que a maioria dos compostos testados so mais eficazes que o
cido acetil saliclico, acetaminofeno e indometacina82.
Estudos recentes tm demonstrado que o grupo glutarimdico
substitudo em posio ou no anel, age como uma molcula
carreadora, transportando biologicamente os substituintes ativos atravs das membranas celulares91.
OUTRAS IMIDAS CCLICAS
Aspectos qumicos e biolgicos
Alm das sub-classes de imidas cclicas mencionadas anteriormente, outras tm sido estudadas em menor grau, e alguns exemplos
so apresentados a seguir.
Fujinami e colaboradores92 investigaram o potencial antifngico
de vrias substncias (oxazolidinas) estruturalmente relacionadas
succinimida, especialmente contra o fungo Sclerotinia sclerotiorum.
Os compostos foram obtidos pela rota sinttica indicada no Esquema 25 e alguns deles demonstraram interessante perfil antifngico.

Esquema 25

Esquema 27

Poucos estudos relativos toxicidade de imidas cclicas foram

relatados na literatura. Um dos raros estudos demonstrou que o derivado da ftalimida (158) e uma difenamida (159) no apresentaram
propriedades txicas comprometedoras em roedores e tampouco atuaram sobre a fertilidade destes aminais73.
Os prottipos a frmacos polimricos tm recebido muita aten-

240

Cechinel Filho et al.

Quim. Nova

As imidas cclicas so raramente encontradas na natureza, porm o isolamento e identificao do alcalide filantimida (2) de origem vegetal propiciou ao nosso grupo de pesquisa a descoberta de
muitos anlogos sintticos com potencial teraputico4,15.
Face necessidade de novos frmacos para o tratamento das mais
variadas patologias, as imidas cclicas aparecem como provveis lderes para o desenvolvimento de novos e eficientes frmacos. No
entanto, muito h de se progredir, principalmente em relao eficcia destes compostos em estudos clnicos e determinao inequvoca do perfil toxicolgico, bem como a necessidade de elucidao
dos mecanismos moleculares de ao envolvidos nas aes biolgicas aqui mencionadas.
AGRADECIMENTOS

Esquema 28.

o nos ltimos anos e suas atividades biolgicas, tais como

antitumoral, antiviral, antibacteriana e fungicida, tm sido relatadas97.
Copolmeros do tipo poli (GMI-co-MA) (GMI-N-glicinilmaleimida,
e MA - cido metacrlico) (160) e poli (GMI-co-Vac) (Vac, acetato
de vinila) (161) apresentaram atividade antitumoral in vivo89.

Alquil teres, tioteres, sulfxidos e sulfonas derivados de

succinimidas cclicas possuem potente atividade hipolipidmica em
doses de 10 e 20 mg/Kg em roedores58-60. Foi ainda estabelecida uma
correlao entre a estrutura qumica dos compostos e a atividade
biolgica aferida, bem como mostrado o efeito causado pelas imidas
cclicas na absoro de lipdios do intestino de roedores58-60.
Estudos recentes tm demonstrado que algumas imidas cclicas
so teis para a obteno de frmacos com liberao controlada,
permitindo adequar as propriedades farmacocinticas destes
frmacos98.
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
As imidas cclicas, que compreendem vrias sub-classes, como
as maleimidas, succinimidas, glutarimidas, naftalimidas, ftalimidas,
entre outras, apresentam promissoras propriedades medicinais. Algumas destas substncias j se encontram em uso na teraputica e
outras emergem como possveis candidatas a novos frmacos. Entre
os principais efeitos biolgicos constatados incluem-se, principalmente, os efeitos antimicrobiano, analgsico, anticonvulsivante e
anticncer, entre outros. Uma das fortes razes para o progresso e
continuidade dos estudos qumicos e biolgicos das imdas cclicas
consiste na facilidade de obteno, com bons rendimentos e rotas
sintticas exequveis.

Os autores agradecem aos rgos de fomento que deram suporte

aos estudos desenvolvidos com as imidas mencionadas neste artigo
(CNPq, CAPES, FUNCITEC-SC), ao CCS e ProPPEx/ UNIVALI,
ao Departamento de Qumica da UFSC e a todos os pesquisadores,
colegas que trabalharam com as imidas cclicas em vrios artigos
citados do grupo de pesquisa (Profa. S. Zacchino, Profa. E. O. Lima,
Profa. M. M. de Souza, Profo. A. B. Cruz, Profa. R. B. Cruz, etc.).
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