LA PLASTICIDAD

EPIGENTICA
COMO NUEVA
FRONTERA
TERAPUTICA
Prof. Dr. Carlos A. Soria

INFORMACION

CIENTIFICA

GADOR

la sucesin cambiante de entornos en los que

discurre nuestra existencia, revelan la
presencia de una organizacin, de estructura
precisa y compleja, pero flexible y dctil en las
respuestas, sumamente plstica en su esencia:
nuestro cerebro.
La epigentica es uno de los campos donde
mejor puede estudiarse la plasticidad
los cambios estables en la expresin gnica
sin alteracin de la secuencia de ADN
subyacente (10), dan cuenta de la existencia de
un cdigo paralelo heredable por fuera del
ADN. Esas modificaciones epigenticas pueden
ser generadas por la accin de
neurotransmisores, frmacos, o seales
provenientes desde el entorno (estrs, estilos
de vida, etc.).

En este exclusivo documento de Informacin

Cientfica Gador, el Prof. Carlos Soria profundiza
sus calificados aportes a una innovadora
aproximacin:
LA PLASTICIDAD EPIGENTICA COMO NUEVA
FRONTERA TERAPUTICA
Gador agradece al autor de este excelente material
informativo por su continua y generosa
contribucin intelectual.

Cada paciente tiene una respuesta singular, no siempre

condicionada por la farmacocintica1

Respuesta clnica2
Afinidad por
la actividad
intrnseca en el
sitio de accin
(farmacodinamia)

Concentracin de la
droga en el
sitio de accin
(farmacocintica)
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin

Biologa
subyacente del
paciente
Gentica
Edad
Enfermedad
Medio Ambiente

Optogentica:
nuevo paradigma
el circuito cerebral de la ansiedad
tiene dos componentes: la amgdala y el
ncleo de la estra terminalis, ambos
pueden estimular o inhibir la ansiedad, y
el sistema gabargico en ambos es
fundamental.3

Confiabilidad Farmacutica Garantizada por la Experiencia

Afinidad
y Vida Media
Segn Necesidad

Cada paciente
responde mejor a una
droga que a otra. 1

La principal diferencia
farmacodinmica de

Diazepam

DIOCAM

CORTA
( 12 horas)

VIDA MEDIA

LARGA
( 24 horas)

De acuerdo a su unin receptorial en el receptor GABA A tipo 1, actan todas las

molculas que tienen ms sedacin (en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las
que se destacan por lograr ansilisis (acta aqu alprazolam a altas dosis y el
clonazepam a bajas dosis). 1

Lorazepam

ALPLAX

las benzodiacepinas
es su afinidad por el
sitio de unin, lo que
resulta en diferencias
en la concentracin
de las
benzodiacepinas, y
por lo tanto en la
dosis necesaria, para
producir un efecto
deseado. 2

BAJA AFINIDAD
(Menos potente)

ALTA AFINIDAD
(Ms potente)

Afinidad por el sitio de unin de la benzodiazepina

Adaptado de Preskorn SH, 2015

Cada frmaco, an dentro del

mismo grupo qumico y
teraputico tiene su indicacin
especfica1

El alprazolam y el clonazepam
son las benzodiacepinas ms
usadas en los ltimos 50 aos 4

Alplax

0,25 mg

Modifica los mediadores

primarios de la cascada
del estrs 5
Favorece la Resiliencia

0,5 mg

1 mg

Alplax XR

0,5 mg

1 mg

2 mg

Diocam

0,5 mg

Igual a s mismo
Ms all de la Serenidad

Diocam SL

0,25 mg

1 mg

2 mg

2 mg

Confiabilidad Farmacutica
Garantizada por
la Experiencia
Garanta de calidad farmacutica
La ms alta tecnologa de fabricacin,
bajo normas internacionales

Conabilidad y seguridad ansioltica

Ms de 100 controles garantizan
la calidad Gador
Insumos y procesos que son claves del
cumplimiento de la prescripcin

PRESENTACIONES:
ALPLAX 0,25, 0,5 y 1 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados.
ALPLAX 2 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 20 comprimidos de liberacin
controlada.

PRESENTACIONES:
1. Mrquez Lpez Mato A. Simposio Gador Regreso al futuro con
benzodiacepinas? Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas
Gabargicas en la Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014
Buenos Aires, Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015.
2. Adaptado de Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines
to Guide Clinical Use. Journal of Psychiatric Practice 2015; 21 (6):436441.
3. Medina J. Simposio Gador Regreso al futuro con benzodiacepinas?
Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas Gabargicas en la
Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014 Buenos Aires,
Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015.
4. Moizeszowicz J. Simposio Gador Regreso al futuro con
benzodiacepinas? Impacto Clnico de la Modulacin de las Vas
Gabargicas en la Psicofarmacologa de Hoy Congreso AAP 2014
Buenos Aires, Argentina. Informacin Cientfica Gador, Estrs.doc 2015
5. Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldn E. (2012). Assessment of allostatic
load and stress related disorders through translational evaluation of
Alprazolam on MHPG, cortisol and cognitive domains. 28th CINP World
Congress of Neuropsychopharmacology. Estocolmo, Suecia: P-04-018.
6. Boskis B. Prevencin Cardiovascular, Estado Actual del Estrs
Psicosocial y sus Consecuencias Cardiovasculares, Informacin Cientfica
Gador, 2009.

DIOCAM SL 0,25 mg: Envases con 30 comprimidos sublinguales

DIOCAM 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 30, 50 y 60 comprimidos

XXXI CONGRESO ARGENTINO

DE PSIQUIATRA
MAR DE PLATA, ABRIL 2016

LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
COMO NUEVA FRONTERA
TERAPUTICA - APSA
Prof. Dr. Carlos A. Soria
- Mdico psicoanalista - Especialista en Farmacologa - Especialista en Psiquiatra
- Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa
- Presidente Electo del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa
- Investigador Principal de la Fundacin Henri Laborit

Introduccin

La decodificacin del genoma humano, con

su secuencia preliminar en el ao 2001 y
definitiva en el ao 2003 (1,2) inaugur la era
postgenmica, y va conformando a esta
centuria como el siglo de la biotecnologa (3).
Los conocimientos adquiridos desde entonces sealan que salvo en puntuales excepciones- ni el genoma ni el ambioma nos
determinan: estamos configurados por la
interaccin entre ambos en un mbito
particular, el epigenoma; all, en los endofenotipos, gentica y entorno entretejen la
trama de nuestra singularidad y nos conceden resiliencia o vulnerabilidad. Este sutil
interjuego es posible merced a una propiedad universal de la materia viva, la plasticidad, verificable en todos los niveles desde el
subcelular hasta el comportamental, y
adquiere su mxima relevancia en el sistema
nervioso central (SNC) (4). Desde 1904 la
sentencia de Santiago Ramn y Cajal las
vas nerviosas son fijas, acabadas e inalterables. Todo puede morir, nada puede ser regenerado (5) petrific nuestra percepcin del
SNC aunque fuera en franca discordancia
con la evidente multiplicidad funcional observable en el cerebro.
La aptitud de la glndula maestra para
elaborar estrategias adecuadas destinadas a mantener la integridad funcional del
organismo, a travs de la sucesin cambiante de entornos en los que discurre
nuestra existencia, daba cuenta de la
presencia de una organizacin de estruc-

tura precisa y compleja, pero flexible y

dctil en las respuestas, sumamente plstica en su esencia.
Dos fenmenos, aprendizaje y memoria,
desafiaban al concepto de inmutabilidad y
fue en ese campo en dnde la plasticidad
encontr su primera base de fundamentacin. En 1966, en el laboratorio de Pier
Andersen, en Oslo (Noruega), Terge Lomo
demostr que la accin repetida de potenciales de accin en la sinapsis ocasiona un
aumento de la fuerza interactiva de los componentes pre y postsinptico denominando a
este fortalecimiento potenciacin a largo
plazo (LTP) y, en 1973, junto a Timothy Bliss
pudieron comprobar que las neuronas del
hipocampo poseen propiedades plsticas
considerables (6). Bruce McEwen sealara
ms tarde al gyrus dentado del hipocampo
como un ncleo clave para los procesos de
neurognesis (7) y Deakin (1996) demostrara que las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de
resiliencia al organismo (8), pero el ejemplo
ms conmovedor del proceso de neurognesis en los mamferos acontece en el sistema
olfatorio de las madres y sus cras durante el
proceso de gestacin. Tal sistema est sujeto
a constantes mecanismos de muerte y reemplazo durante todo el ciclo vital. Tal ritmo
monocorde vira hacia un crecimiento exponencial a comienzos del embarazo alcanzando su mxima actividad al momento del
parto. El propsito filogentico es evidente:
generar en la madre un imprinting de los

gentica y entorno entretejen la trama de nuestra singularidad

y nos conceden resiliencia o vulnerabilidad.

LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
2
olores de la descendencia. Tal pre-programacin biolgica concede a la progenitora (ya en
trminos humanos) la singular videncia de poder
discernir entre los clamores del llanto de su hijo
la necesidad especfica que ste expresa, un
fenmeno de intuicin no cognitiva que resulta
portentoso a los ajenos a la dada madre-hijo.
Tal explosin de neuronas olfativas da sustento
racional a las nuseas del embarazo, a la sensibilidad a los olores, a la aversin a ciertos
alimentos y a la apetencia selectiva por otros, a
los conocidos antojos, tal vez la compensacin
evolutiva para que el varn no se perciba tan
superfluo en este mgico proceso y sea integrado mediante la posibilidad de complacerlos (9).
La epigentica es uno de los campos donde
mejor puede estudiarse la plasticidad, definida
como los cambios estables en la expresin
gnica sin alteracin de la secuencia de ADN
subyacente (10), que dan cuenta de la existencia de un cdigo paralelo heredable por fuera
del ADN. Los cambios epigenticos, que ese
cdigo promueve, han demostrado ser mitticamente estables, heredables a travs de varias
generaciones de divisiones de clulas somticas y resultan en alteraciones fenotpicas estables. Habindose identificado los mecanismos
moleculares que median el establecimiento y la
preservacin de los cdigos epigenticos, se
sabe que sus mecanismos subyacentes difieren
inicialmente para converger luego en una va
final comn de regulacin de la expresin
gnica: la modificacin de la estructura de la
cromatina (11), operada mediante modificaciones
qumicas especficas (metilacin, acetilacin,
fosforilacin, etc.).
Estas modificaciones pueden ser generadas por
la accin de neurotransmisores, frmacos, o
seales provenientes desde el entorno (estrs,
estilos de vida, etc.).
La trascendencia del conocimiento epigenmico
puede researse en lo que seal Manolis
Kellis, del MIT (Massachusetts Institute of Technology), en 2015: El proyecto genoma humano
nos dio el libro de la vida que codifica a un ser
humano. Todas nuestras clulas tienen una
copia del mismo libro, pero cada una lee distintos captulos, dobla la esquina de distintas pginas y subraya distintos prrafos y palabras. El
epigenoma humano es esta coleccin de
marcas situadas en el genoma de cada tipo
celular, en las modificaciones qumicas del
propio ADN y en su empaquetamiento a gran
escala (12). En otros trminos, podemos decir
que en la sinfona de la vida los instrumentos

seran los componentes del ADN, los msicos seran las marcas epigenticas que
indican cundo deben sonar, con cunta
intensidad y en qu momento deben detenerse. Esas marcas funcionan como las
acotaciones que hace un msico sobre la
partitura para mejorar su interpretacin, las
llamaremos marcas positivas; pero existen
tambin marcas que pueden ser negativas, aparecen con el paso del tiempo o como
consecuencia de la exposicin excesiva a la
radiacin solar, los hbitos txicos como el
consumo de alcohol o tabaco, la polucin del
aire y los estilos de vida poco saludables. Lo
trascendente es que la partitura pasa de
generacin en generacin, heredamos una
copia con las marcas (positivas y negativas)
que realizaron las generaciones anteriores,
nosotros aportamos nuestros propios matices y sa ser la versin que hereden nuestros hijos (13). Como seala Esteller (2015) en
una analoga informtica Podramos decir
que el genoma es el hardware y el epigenoma el software, es decir, la programacin del
ordenador (14), lo que sugiere que el genoma
es ms esttico y el epigenoma ms dinmico, ubicando a la plasticidad epigentica en el centro de la ecuacin genes-ambiente. Un creciente cuerpo de evidencia
seala que los mecanismos epigenticos de
activacin y desactivacin de genes controlan la expresin gnica lo que abre paso a
una nueva dimensin de aproximacin
teraputica, la bsqueda de blancos epigenticos (Figura 1).
Figura 1
MECANISMOS EPIGENTICOS
ACTIVACIN-DESACTIVACIN
Controlan la expresin
UNA NUEVA APROXIMACIN TERAPUTICA

BLANCOS
EPIGENTICOS
Revertir: cambios epigenticos que subyacen a la enfermedad
Modificar marcas epigenticas
Liberar etiquetas epigneticas
Neurotransmisin Farmcos
Entorno: Estrs: Moduladores epigenticos.
Metilacin de novo: MT2-MT3

(SZYF M. (2015) - Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS
conditions. Perspectives, VOL 4, July: 461-473)

La posible modificacin de ciertos mecanismos epigenticos por distintos mediospermitira:

a) revertir los cambios epigenticos que
subyacen a la enfermedad,
b) modificar marcas epigenticas,
c) liberar etiquetas epigenticas,
d) incidir farmacolgicamente sobre la neurotransmisin involucrada en la epigentica,
e) limitar o impedir el impacto que las seales
provenientes del entorno generan a travs
del estrs mediante moduladores epigenticos y,
f) finalmente, reproducir las acciones de las
metiltransferasas 2 y 3 capaces de lograr
metilaciones de novo (15).

Agenda

Aplicaremos los datos y conceptos precedentes a dos entidades clnicas, depresin y

ansiedad, las que si bien pueden presentarse en estado puro (como por ejemplo las
formas depresivas que engloba la especificacin melanclica), se encuentran
frecuentemente unidas por una comorbilidad
cercana al 80%, que sugiere la existencia de
endofenotipos* compartidos y fenmenos de
pleiotropa*.
Depresin y ansiedad aparecen adems
vinculadas en su gnesis e historia natural al
estrs a travs de un endofenotipo particular,
el neuroticismo: una vulnerabilidad general
a desarrollar ansiedad y sntomas depresivos frente al estrs (16).
Examinaremos esas entidades clnicas bajo
el prisma epigentico reseando algunas de
las nuevas evidencias referidas a plasticidad, blancos epigenticos y biomarcadores.
*Endofenotipos: caractersticas sub
clnicas de tipo neurobioqumico,
neurofisiolgico, endocrinolgico,
neuroanatmico o neuropsicolgico que
se heredan y representan el sustrato
gentico de la vulnerabilidad en familiares
no afectados.
*Pleiotropa: un gen que codifica para
varios rasgos fenotpicos.

Elogio de los roedores

El orden de los roedores formado por unas

2.000 especies diferentes, agrupadas en 30
familias y 418 gneros distintos constituye el
45% de los mamferos del planeta (17). Su
cooperacin en la investigacin biomdica
se ha extendido a travs de los ltimos
doscientos aos permitindonos la concrecin y refinamiento de modelos experimentales, en particular a travs de la participacin
de ratas y ratones. Sus extensas similitudes
fisiolgicas han permitido extrapolar los
hallazgos de los modelos animales a los
seres humanos. En abril de 2004, la revista
Nature anunci el descifrado del genoma de
la rata (Rattus norvergicus) (18). Un consorcio
internacional integrado por 30 centros haba
completado el anlisis del 90% de los genes,
convirtiendo a la rata en el cuarto mamfero
con su genoma esclarecido. La cercana
gentica es elocuente: humanos, ratas y
ratones poseen un nmero de genes similares, 25 a 30.000, los millones de pares de
bases son cercanos, 2.900 en humanos,
2.750 en ratas y 2.600 en ratones. La correspondencia de los genomas resulta muy
elevada, superior al 90% en ratas y al 80%
en ratones y el dato ms relevante del acervo
gentico de la rata es la presencia de un 40%
de genes homlogos de los genes humanos. Se denomina genes homlogos a los
que ejercen funciones semejantes en especies diferentes, produciendo, por ejemplo, en
una especie alas y en otra patas. En suma: la
superposicin de cdigos genticos indica
una cercana en la evolucin.
Centrados en la rata, el primer inters cientfico es procurar cepas, esto es, un grupo de
individuos que posea un linaje gentico
homogneo. Las cepas consanguneas se

ni el genoma ni el ambioma
nos determinan, estamos
configurados por la interaccin
entre ambos en un mbito
particular, el epigenoma.

LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
4
obtienen mediante apareamientos entre hermanos durante varias generaciones, el objetivo es
crear sujetos homocigticos para casi todos los
locus. La presencia de sujetos clnicos reduce
la variabilidad entre sujetos de una misma especie y la disponibilidad de una poblacin genticamente idntica facilita la tarea de identificar
genes candidatos, por ejemplo, aquellos que
intervienen en la regulacin de un rasgo. Con
estas cepas homogneas se disean los modelos experimentales de enfermedad, en el tema
que nos convoca enfatizaremos en los modelos
de depresin y en los modelos de estrs
crnico. Me referir a la experiencia personal
con ratas de la cepa Suqua, adquirida bajo la
amorosa y benevolente tutela de los Profesores
Carlos I. Meirovich e Hilda L. Montrull (19), en el
Instituto de Farmacologa, de la Facultad de
Ciencias Mdicas de la Universidad Nacional de
Crdoba. All, con las ratas Suqua podamos
realizar, entre otros, el test de la natacin forzada (TNF) (20), un mtodo experimental ampliamente validado para evaluar la eficacia potencial
de los antidepresivos en roedores. En su metodologa el animal de experimentacin se coloca
en un tanque de agua y se cuantifica la movilidad relacionada con la conducta de escape. En
lo atinente al material y mtodos el Protocolo
indica que los tanques de agua han de ser
cilndricos, de plexigls transparente, su nmero
debe duplicar al de las ratas estudiadas, las
dimensiones de cada tanque han de ser de 30
centmetros de altura por 20 centmetros de
dimetro (la altura debe impedir el escape), el
nivel de agua rasado por una marca en el tanque
ser de 15 centmetros, una profundidad
suficiente para asegurar que las ratas no
puedan tocar el fondo con las patas o la cola. El
procedimiento se corona con una tcnica de
sumersin especfica introduciendo al animal de
modo tal que a su ingreso en el tanque el agua
no cubra su cabeza (lo que sera inmersin e
invalida el proceso). Qu se evala? El comportamiento relacionado con la movilidad, esta
conducta se cuantifica al medir el tiempo que la
rata pasa en movimiento. El experimento total se
ejecuta en 6 minutos, de los cuales se descartan
los dos primeros, la experiencia es filmada y
traducida a lenguaje digital para un examen ms
fiable y detallado, se excluyen los movimientos
bona fide y el resultado final se expresa en
segundos. Qu podemos observar en esta
prueba? Las conductas expresadas por ratas o
ratones de la misma cepa al ser introducidos en
el agua, la conducta instintiva natural ser nadar
activamente buscando una salida del tanque.

Pero, si el ratn ha sido sometido a estrategias que conducen a un estrs inescapable

(ubicarlo, por ejemplo, sobre una platina
metlica y someterlo a descargas elctricas
plantares aplicadas sin patrones temporales
predecibles) o a situaciones de aislamiento,
de privacin de cuidados maternos, etc., que
conducen a lo que Seligman denomin indefensin aprendida (21) tendremos, segn el
modelo elegido, ratas o ratones que expresan en su conducta y en sus patrones neurobiolgicos los caracteres propios de estados
depresivos o del estrs crnico. El desarrollo
de cada modelo est claramente delimitado y
sujeto a metodologas rigurosas (22). Si en
nuestro experimento incluimos ratas del
modelo depresivo o del modelo de estrs
crnico observaremos que al ser ingresadas
en el tanque, tras un momento inicial de
agitacin nutica se limitarn luego a mantenerse a flote sin presentar conductas de
escape, lo que implica indefensin aprendida
o conductas de desesperacin (inmovilidad-ausencia de recursos defensivos).
En el estudio de un frmaco o proceso
antidepresivo, las ratas normales sufren por
su sumersin forzada una situacin de estrs
agudo, al retirarlas del tanque se les extrae
sangre y se mide all el incremento de CRF
(factor liberador de corticotrofina) y cortisol,
expresin ambas del evento estresante. Si la
sustancia en estudio posee efectivamente
actividad antidepresiva, al ser administrada
debera revertir los valores neuroendocrinos
a la normalidad; una variante del mismo
proceso puede darse cuando la rata en estudio es medicada antes de su ingreso al
tanque, en este caso el antidepresivo (la
desipramina, por ejemplo) tiene la cualidad
de bloquear la reaccin neuroendocrina de
estrs. Cabe aqu un sealamiento de alto
valor etiolgico: el estrs agudo y crnico
provocan una disfuncin del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal (HHA), que los antidepresivos pueden corregir y que, a la luz de
conocimiento actual, permite aseverar que lo
considerado inicialmente como un epifenmeno de la depresin (la disfuncin del eje
HHA) constituye una parte nuclear de su
patofisiologa y que los antidepresivos
ejercen parte de su actividad normalizando el funcionalismo del eje HHA. Estas
evidencias vinculan en su origen y en su
tratamiento a la depresin con el estrs y dan
sustento a teoras de valor creciente sobre el
ligamen entre los estados depresivos ms

severos (y resistentes al tratamiento) con

procesos inflamatorios del cerebro (23) promovidos en parte por la hipercortisolemia. El
test de la natacin forzada se ha mantenido
como un modelo sencillo y confiable a travs
de los aos, de casi ineludible implementacin cuando buscamos demostrar la eficacia
antidepresiva potencial (24). En farmacologa
se denomina antidepresivo a cualquier
sustancia o proceso que pueda aliviar mejor
que un placebo los sntomas del sndrome
depresivo, de all que encontremos la vigencia de la utilizacin del TNF en la informacin
pre-clnica de casi todos los antidepresivos
existentes, de la terapia electroconvulsiva,
de la estimulacin magntica transcraneal,
de la estimulacin vagal, de la terapia lumnica, etc (25). El factor liberador de corticotrofina
(CRF) es la llave del eje HHA; segn las
normas de la endocrinologa una sustancia
es llamada factor hasta que se confirma su
estructura qumica momento en el cual se
grada como hormona, de all que encontremos en la literatura mdica ambas acepciones: CRF (sostenida por el uso) y CRH
(hormona liberadora de corticotrofina) la ms
adecuada. Esta colacin hormonal ocurri
en 1980 (26), el mismo ao en que se produjo
el lanzamiento al mercado del alprazolam,
sintetizado por Gloria Patricia Chrem en los
Laboratorios Upjhon hoy parte del conglomerado Pfizer, con la patente 3.987.05 de la
FDA (Food and Drug Administration) (27) que
ingres al mercado estadounidense con una
indicacin aprobada para los Panic Attack
sustentada en su alta potencia, esto es, en
su elevada afinidad por los receptores
GABA-A. Los estudios posteriores del brillante David Sheehan ampliaran su indicacin a
todo el espectro de los trastornos de ansiedad (28) y adicionalmente en su aparicin en
nuestro pas los prospectos sealaban dos

indicaciones: ansioltico y antidepresivo,

sustentada esta ltima en su incidencia reguladora de los incrementos del CRH y cortisol
probada en la fase pre-clnica por el TNF. Por
entonces habamos creado en el Instituto de
Farmacologa un Departamento de Psicofarmacologa y nuestro inters central eran las
benzodiacepinas, pudimos corroborar all el
impacto regulador del alprazolam sobre CRH
y cortisol y tambin una disminucin del
MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol) (29, 30,31)
un metabolito de la noradrenalina (NA) que,
si bien expresa slo el 20% de la NA central,
daba cuenta de la actividad ergotrfica
desencadenada por el estrs agudo que
impona la natacin forzada. Con los aos el
efecto antidepresivo desapareci de los
prospectos pero en la clnica, como seala el
Profesor Julio Moizeszowicz (32) persiste un
efecto potenciador del alprazolam en la
actividad de los antidepresivos. En aos
posteriores otros grupos, particularmente el
de Brambilla en Italia, estudiaran exhaustivamente los efectos neuroendocrinos del
alprazolam afirmando que, Alprazolam, una
benzodiacepina activadora de los receptores
gabargicos posee claros efectos inhibitorios
mediados centralmente sobre la secrecin
de ACTH y cortisol que podran reflejar una
influencia inhibitoria sobre las neuronas
secretorias de CRH y/o arginina-vasopresina (33,34).
Nuestra
experiencia
en
el
estudio
GEMA-20811 (35) demostr, de modo similar,
que el alprazolam, (Figura 2) ms all de su
efecto ansiolptico ejercido a travs de las
vas gabargicas (verificable en las primeras
6 horas siguientes a su administracin),
produca a los 7 das de tratamiento un
descenso estadsticamente significativo del
MOPEG y en plazos ms prolongados
conduca a la disminucin del cortisol salival
y plasmtico. Ambas acciones podran explicarse hipotticamente por su impacto primario sobre el CRH y por una regulacin secundaria de los 5-HT1A hipocmpicos. Ambas
acciones (la disminucin de los mediadores
primarios de la respuesta de estrs) producan, a su vez, una disminucin de los
marcadores de carga alosttica luego de
los 90 das de tratamiento establecido.

La aptitud de la glndula maestra,

(el cerebro), para elaborar estrategias
adecuadas destinadas a mantener la
integridad funcional del organismo, da
cuenta de una organizacin de estructura precisa y compleja, pero
flexible y dctil en las respuestas, sumamente plstica en su esencia.

LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
6
Figura 2

ANSIOLPTICO

ALPRAZOLAM
Ansiedad psquica

7 das

GABA

6 horas

5-HT1A

Carga alosttica
CRH

NA

CORTISOL

MOPEG

(Yamada, 2006; Santagostino, 2006; Brembillo, 1996)

En 2015 logramos la primera publicacin de este

estudio (36). Los datos emergentes del Proyecto
GEMA suman a alprazolam su capacidad de
revertir y/o atenuar los marcadores neurobioqumicos y cognitivos del estrs crnico que lo
convertiran en un potencial modulador epigentico, al actuar en dosis bajas, en sujetos ansiosos, con neuroticismo y marcadores positivos de
carga alosttica evitando los efectos deletreos
de estas condiciones.

Los biomarcadores

Se denomina biomarcadores o marcadores

biolgicos a toda sustancia o proceso que estudiados desde la periferia o en diversos humores
permiten detectar alteraciones concomitantes a
un proceso patolgico. Qu le pedimos a un
biomarcador? Delimitar en principio quin tiene
la enfermedad y quin no. Tomando como ejemplo a la depresin debe permitirnos discriminar
entre sujetos deprimidos y no deprimidos; establecido esto, sealarnos si se trata de un marcador de estado o de rasgo, esto es, si su presencia es un epifenmeno resultante de la enfermedad (marcador de estado) o denota la presencia
de un factor de vulnerabilidad para la enfermedad en estudio (marcador de rasgo) y, en ltima
instancia, operar como un predictor de
respuesta teraputica.
Si realizramos en la actualidad una bsqueda
en la base de datos PubMed, bajo la denominacin coronary heart diseases o stroke biomarkers obtendramos una cifra cercana a los
20.000 artculos que se reduce drsticamente a
unas 4.500 publicaciones cuando el pedido de
pesquisa es depression biomarkers, lo que

seala nuestro limitado progreso en este

campo (37). Eva Redei y su equipo del Departamento de Psiquiatra y Ciencias Conductuales, de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Northwestern, en Estados
Unidos, han desarrollado un salto cualitativo
en ste mbito al estudiar ratas deprimidas
versus ratas no deprimidas en procura de
establecer marcadores sanguneos epigenticos de depresin. El estudio de biomarcadores en sangre ofrece la dificultad de que
se mezclan all tanto los que proceden del
nivel central como los que se generan a nivel
perifrico pero, dado que el 82% de los
genes expresados en el cerebro lo hacen
tambin en sangre, es dable pensar en una
superposicin entre los transcritos sanguneos y cerebrales (38,39). La transcripcin del
ADN es el primer paso de la expresin gentica, mediante el cual se transfiere la informacin contenida en la secuencia de ADN hacia
la secuencia de protena utilizando diversos
ARN como intermediarios. Por medio de una
enzima, la ARN polimerasa, que sintetiza
ARN mensajero las distintas secuencias de
ADN son copiadas a ARN, los resultados de
este proceso de transcripcin se denominan
transcritos y la disciplina que los estudia
transcriptmica (40). Para su investigacin
Redei utiliz un aquilatado modelo animal de
depresin, el modelo gentico de ratas de la
cepa Wistar-Kyoto (WKY), establecido de
modo especfico para depresin. Los sntomas que promueve logran espejar a los
sntomas nucleares del episodio depresivo
mayor, particularmente aquellos que caracterizan a la especificacin melanclica. En la
expresin murina se verifican: a) estado de
nimo depresivo, b) anhedonia (prdida de
placer o inters), c) trastornos del sueo, d)
alteraciones del apetito, e) bajo consumo de
energa (41, 42, 43). En esta cepa Redei y su
grupo estudiaron la presencia de transcritos
que pudieran operar como biomarcadores
del estado depresivo utilizando chips de
ADN (microarrays en ingls), una superficie
slida a la cual se fijan una coleccin de
fragmentos de ADN, mediante los chips de
ADN puede analizarse simultneamente la
expresin diferencial de miles de ellos. Lo
diferencial es el nivel de hibridacin entre la
sonda especfica y la molcula diana, una
tcnica de fluorescencia facilita su proyeccin en una imagen de anlisis mediante la
cual pueden detectarse cambios en la expresin gentica. As, podemos comprobar la

diferente expresin en condiciones diversas

(epigenticas) y detectar los cambios
tempranos que sealan las rutas genticas
que separan a los estados de salud y enfermedad. Aplicaron estos estudios transcriptmicos a ratas enmarcadas en dos modelos,
el gentico y el de estrs crnico por restriccin (44). El modelo de estrs crnico por
restriccin (CRS) ha mostrado su capacidad
de incrementar conductas de depresin,
comportamientos de ansiedad y reduccin
del hipocampo (45,46). Se contrastaron en esta
experiencia, a travs de sucesivos estudios
de clivaje transcriptmico, dos modelos
diferentes, el gentico proveedor de vulnerabilidad hereditaria y el CRS de origen epigentico (ambiental) (47). Se exploraron los
transcritos emergentes en corteza prefrontal,
estriado, amgdala, hipocampo y sangre,
buscando los cambios moleculares comunes
que ocurren en respuesta a la depresin
endgena y al estrs crnico, descartando
aquellos que no presentaran ortlogos
humanos. El tamiz estadstico reflej la
presencia de 9 transcritos comunes. Se replic la estrategia en humanos escogiendo
como poblacin de estudio a sujetos que
presentaban depresin de inicio temprano
(iniciada antes de los 25 aos), este sub
grupo constituye el de mxima carga hereditaria, mayor ocurrencia en gemelos, con una
incidencia superior al 60% en familiares de
primer grado y una evolucin clnica jalonada
por episodios recurrentes que per se constituyen un factor predictor de resistencia
teraputica (48, 49, 50). En distintos ensayos se
cotejaron muestras que incluan pacientes
con episodio depresivo mayor (EDM) versus
probandos no deprimidos contrastadas con
otras que confrontaban a sujetos con episodio depresivo ms ansiedad versus un grupo
alternativo sin depresin (Figura 3).

Se comprob que existan transcritos comunes en el EDM con y sin ansiedad concomitante (CD59, IGSFA4/CADMI), otros que slo
se expresaban en un estado de EDM puro
(ATP11C, MAF, RAPH1) y un tercer grupo
que se revelaba nicamente en la forma
comrbida de EDM+ansiedad (FAM46A,
NAGA, TLR7, ZNF21/SCAPER). Un dato
relevante fue la verificacin de que, tras la
remisin del episodio, 3 de los 9 transcritos
persistan (adquiriendo el valor de marcador
de rasgo) (51, 52). Se ampliaron estos estudios
a poblaciones adultas, corroborndose estos
hallazgos en depresiones de inicio tardo
(ms all de los 50 aos) (53, 54). Ahora bien,
dado que la heredabilidad en la depresin
es cercana al 40%, bien valdra valorar el
impacto que modificaciones epigenticas
podran producir en el grupo genticamente ms vulnerable. A tal fin se promovieron ensayos con ratas WistarKyoto del
modelo gentico las cuales fueron integradas a una suerte de Disneyworld murino; por
tiempos pre establecidos se las expuso a
ambientes amplios y de alta estimulacin.
Tras estas ldicas vacaciones se les
impuso el test de la natacin forzada comprobando que haba desaparecido la
conducta de desesperacin al tiempo que los
transcritos patolgicos se haban esfumado
de su sangre (55,56). La trascendencia de este
hallazgo condujo a que, en su replicacin
humana, se diera nuevo impulso a la terapia
de activacin conductual (TAC) (57),
propuesta hace ms de treinta aos por
Aaron Beck como parte de la terapia cognitivo-conductual de la depresin (58, 59). Como
toda buena idea, su premisa central imita a
los procesos de la naturaleza, es simple y
elegante. Prescindiendo del origen del
estado depresivo una de sus caractersticas
principales es la inaccin (o la inhibicin de la

podemos
decir que en
la sinfona de
la vida los
instrumentos
seran los
componentes
del ADN, los
msicos
seran las
marcas
epigenticas
que indican
cundo deben
sonar, con
cunta
intensidad y
en qu
momento
deben
detenerse.

Figura 3
DEPRESIN DE INICIO TEMPRANO
25 Aos
Carga hereditaria
Ms heredable en gemelos
Incidencia del 60% en familiares de primer grado.
Recurrentes
N de episodios previos en un predictor de resistencia

EDM vs ND

EDM + Ansiedad vs ND

CD59

CD59

IGSFA4/CADMI

IGSFA4/CADMI

ATP11C

FAM46A

MAF
RAPH1

Sangre

NAGA
TLR7
ZNF21/SCAPER

REMISIN: de los 9, persistan 3 (RASGO)

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LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
8
accin en trminos de Laborit (60), el tratamiento
se dirige a activar a la persona deprimida
utilizando estrategias de aprendizaje que
promuevan paulatinamente su participacin en
actividades que le resulten placenteras, importantes o que incrementen su sensacin de dominio (61,62). As planteado, es factible que la TAC
resulte ms promisoria en sujetos que presenten
estrs crnico o neuroticismo de base, en razn
de que el funcionamiento mental del ansioso
inveterado bascula sobre dos ejes: tener el
control o perder el control. El progresivo incremento de la accin rompera la cristalizacin del
presente eternamente doloroso (la metfora del
infierno que vivencia el depresivo) y restaurara,
al poder planificar actividades, la dimensin de
futuro amputada por la depresin. Como
sealara Jorge Alberto Costa e Silva La depresin es la patologa de la esperanza (63) y la
esperanza es algo que acontece en lo porvenir.
Desde lo neurobiolgico la ruptura de la inhibicin de la accin rompe el crculo de feed-backs
positivos que sostiene el hipercortisolismo restableciendo la sensacin de dominio a nivel
neuroendocrino. El cortisol retorna a su ritmo
bifsico y contrarregulado. Los estudios transcritpmicos han sido, adems, utilizados por Redei
y su equipo para establecer criterios predictivos
sobre la eventual eficacia de la terapia cognitiva-conductual (64).
Adversidad temprana e impacto
epigentico
Los estudios de Michael Meany y su grupo,
en la Universidad de Mac Gill, Canad, con
su modelo de altos y bajos cuidados
maternales en cras de ratas han demostrado cmo los eventos vitales tempranos
pueden traducirse en cambios del funcionalismo a largo plazo (65). En asociacin
con Moshe Szyf ha puesto este modelo en
examen bajo el prisma epigentico comprobando la existencia de altos niveles de
metilacin en las regiones del ADN que
regulan la expresin del gen de los receptores de glucocorticoides (GR) en el
hipocampo de los cerebros de ratas
jvenes expuestas a bajos cuidados lo que
iba unido a altos niveles de cortisol, reflejos
ambos del estrs crnico inducido por la
privacin maternal primaria (66). Existen dos
tipos de receptores para el cortisol, los de
tipo I o receptores de mineralocorticoides
(MR), de alta afinidad para glucorticoides
endgenos y que ejercen una actividad

tnica inhibidora del eje HHA y los de

tipo II o receptores para glucocorticoides (GR) que regulan el eje HHA en
situaciones de estrs, moderando los
niveles de glucocorticoides endgenos;
en el sistema lmbico el equilibrio
GR/MR opera como un mecanismo
compensador-resiliente frente al
estrs. Estudios post-mortem han
revelado que en el estrs crnico se
produce un incremento de la funcin
GR y una disminucin la actividad MR
en el sistema lmbico, lo que seala un
desbalance en el rango GR/MR en
condiciones vinculadas al estrs
crnico como la depresin mayor o la
carga alosttica (67).

Riesgo suicida e impacto epigentico

En el ao 2004, Meaney y Szyf, comenzaron a estudiar el vnculo entre la
adversidad social y el riesgo suicida
incrementado, sumando a este proyecto a Gustavo Turecki, director de la Red
de Investigacin del Suicidio de
Qubec, Canad, que opera desde el
Instituto de Salud Mental Douglas. All
se encuentra uno de los mayores
bancos de cerebros de suicidas asociado a un exhaustivo registro de datos
personales y autopsias psicolgicas
(68)
. Con estos materiales se dise un
estudio con dos ramas: a) suicidas con
registro de referencias histricas de
abuso-negligencia y, b) un grupo control
de suicidas que no registraban estas
contingencias. Aplicaron en sus cerebros una tcnica desarrollada por Szyf,
en el ao 2005, para evaluar los genes
que codifican el ARN ribosmico (ARNr)
en cultivos celulares, realizando las
mismas imprimaciones a los tejidos
cerebrales. En gentica, imprimacin
describe la condicin en que uno de los
dos alelos de un tpico par de genes es
silenciado por un proceso epigentico
tal como metilacin a acetilacin (69, 70).
Los hallazgos de esta experiencia
mostraron que los cerebros de los
suicidas presentan los genes del ARNr
con altos niveles de metilacin y, por
tanto inactivados. En cuanto a los dos

cohortes en estudio, cerebros de

suicidas con y sin registro de abuso-negligencia, las diferencias epigenticas
entre ambos se hicieron ostensibles a
nivel del hipocampo, encontrndose en
el primer grupo una expresin reducida
del receptor para glucocorticoides (GR)
(71,72)
. (Figura 4)

Figura 4

HALLAZGOS
Los cerebros de los suicidas
presentan los genes del ARNr
con altos niveles de metilacin
y, por tanto, inactivados.
Registro de abuso - Negligencia
IOIOIOIOI
- Controles
Diferencias epigenticas:
HIPOCAMPO
IOIOIOIOI
Una expresin reducida del
receptor para glucocorticoides (GR)
(McGowan P, Sasaki A, Huang T, Unterberger A, Sudeman M, Ernst C, Meaney M, TureckiG,
Szyf M. (2008). Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribasomat RNA Gene Promoter in
the Suicide Brain. PLo5 ONE, 3 (5))
(McGowan P, Sasaki A, DAlessio A, Dymov, Labont B, Szyf M, Turecki G, Meaney M.
(2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse. Nature Neuroscience, 12 (3):342-348)

Profundizando esta lnea de pesquisa, en

2015, Szyf explor la intensa comunicacin
existente entre las seales cerebrales y el
sistema inmunitario, detectando que la
adversidad social deja una marca qumica
(epigentica) en los linfocitos T, iniciando
una nueva senda en la bsqueda de biomarcadores, con el propsito de establecer
marcadores que anuncien la existencia de
riesgo suicida en tejido no cerebral, lo que
supone que marcas qumicas presentes en
las clulas inmunolgicas humanas podran
revelar tendencias autotanticas mucho
antes de que la persona llegue a considerar
quitarse la vida, una carta suicida escrita en
su sistema inmunolgico (73). En palabras de
Szyf Una vez que esto sea posible cambiar
los estudios sociales para siempre

La tcnica de corta y pega gentica

En 2012, las bioqumicas Jennifer Douna y
Emmanuelle Charpentier desarrollaron esta
tcnica inspirada en el mecanismo que
utilizan las bacterias para defenderse de los
virus. Un dispositivo genmico permite a las
bacterias dirigirse a una parte del genoma de
los virus, cortndolo y reemplazndolo por
otro. La tcnica se basa en la utilizacin de
una protena presente en el sistema inmune
del stresptococcus CRISP, llamada Cas9,
por ello este mtodo se conoce de modo
abreviado como CRISP-Cas9, siendo su
denominacin oficial Cortas repeticiones
palindrmicas espaciadas agrupadas regularmente. Las Cas9 operan como tijeras
biolgicas, atacan el ADN del virus y lo
cortan, esta corta y pega gentica permite
la edicin gnica. Esta tcnica ha transformado la maquinaria natural de estas bacterias en una herramienta programable que
puede cortar cualquier segmento del ADN y
sustituirlo (74). En su procedimiento imita el
mecanismo de defensa de las bacterias,
cuando la bacteria sobrevive a una invasin,
toma una secuencia del ADN del invasor y lo
aade a su propio ADN como un espaciador
entre dos repeticiones. Este espaciador
reconoce al ADN invasor del que procede en
caso de una nueva amenaza, genera una
gua de ARN a partir de la secuencia espaciadora y recluta una o varias protenas
Cas9. Esa gua se une al ADN viral y lo
rompe, lo edita mediante la protena Cas9.
Esta tcnica ha permitido el tratamiento
epigenmico sobre el genoma de una especie, la evolucin observada en este campo
muestra que en pocos aos la tcnica se ha
simplificado desde la exigencia de laborato-

Lo trascendente es que la partitura pasa de

generacin en generacin, heredamos una copia
con las marcas (positivas y negativas) que
realizaron las generaciones anteriores, nosotros
aportamos nuestros propios matices y sa ser la
versin que hereden nuestros hijos (13).

LA PLASTICIDAD EPIGENTICA
10

Un creciente
cuerpo de
evidencia
seala que los
mecanismos
epigenticos de
activacin y
desactivacin

rios de alta complejidad o los de mediana

infraestructura, el tiempo requerido para su
ejecucin se limit de los cuatro o cinco
aos iniciales a dos o tres semanas y los
costos se redujeron de 30.000 euros por
estudio a 20 30 euros en la Crisp-Cas9, lo
que propici el incremento exponencial del
nmero de estudios, de 126 en 2012 a 1238
en 2015 (los datos se resean en la Figura
5). La trascendencia de este hallazgo llev a
que la revista Science le considerase como
El hito cientfico ms relevante del ao
2015
Figura 5

TRATAMIENTO EPIGENMICO SOBRE EL

GENOMA DE UNA ESPECIE
Tcnica
Meganucleasas

expresin
gnica, que
abre paso a
una nueva
dimensin de
aproximacin
teraputica, la
bsqueda de
blancos
epigenticos.

Alta

Zinc finger nucleasas

TALEN

Alta
Alta

Mediana

CRISP-Cas9

de genes
controlan la

Tiempo

Complejidad

2012
126

4-5 aos
a-2 aos

3-4 meses

2-3 semanas

Nmero de estudios
2013

2014

2015

281

601

1238

Coste()
6.000

30.000
10.000
20-30

Science en el hito cientfico ms relevante del ao 2015

Las enfermedades monognicas constituyen un terreno de aplicacin potencial de la

corta y pega gentica. Acostumbramos a
decir que quienes la padecen tienen el
gen, en realidad el gen lo tenemos quienes
no sufrimos la enfermedad, los enfermos
tienen la mutacin cuya secuencia proteica
conduce a la enfermedad. El paradigma de
estas condiciones mrbidas lo constituye la
corea de Huntington, en la figura 6 podemos
ver a Nancy Wexler, hija de una mam que
la padeci. Sus investigaciones permitieron
ubicar, en el extremo del brazo corto del
cromosoma 4, al gen de la hungtintina, una
protena de progresivo depsito en las
clulas cerebrales (75). El producto de tal gen
est constituido por una montona repeticin, CAG, CAG, CAG (citosina-adenina-guanina) que presenta en personas
normales entre 25 y 29 repeticiones. Si
tuviramos la mutacin nuestro gen anmalo podra generar 39 repeticiones, tendramos entonces la enfermedad de Huntington

y padeceramos demencia hacia los 75 aos,

habiendo comenzado nuestros primeros
sntomas a los 66 aos. Si tuviramos 40
repeticiones el cuadro estara instalado a los
59 aos, con 41 a los 54 aos, con 42 a los
37 aos, con 50 a los 27 aos (76).
Figura 6

TIENEN EL GEN
No tienen el gen,
tienen la mutacin
GEN DE LA HUNTINGTINA
Brazo corto del cromosoma 4
CAG, CAG, CAG...
CAG: glutamina
Umbral: 29 y 35 repeticiones.
39 repeticiones:
demencia: 75 aos
primeros sntomas: 66 aos
40 repeticiones:
59 aos
41 repeticiones:
54 aos
42 repeticiones:
37 aos
50 repeticiones:
27 aos

No existe un orculo, horscopo o arte de

adivinatorio con tal capacidad de prediccin. Aqu los genes son el destino.
Existe un test diagnstico que puede determinar tal condicin; Nancy Wexler y su
hermana se han rehusado a practicrselo
sobre la razonable premisa de: Querras
conocer tu futuro si nada puedes hacer para
evitarlo? (77). Sin tratamiento efectivo al
momento, tal vez la corta y pega gentica
pueda ofrecer el margen de esperanza
negado hasta hoy.
Este Congreso de Psiquiatra, convocado
bajo el atrayente lema Psicoterapia en
Psiquiatra. Teoras, tcnicas y articulaciones
en el equipo multidisciplinario, abre un espacio propicio para despejar objeciones como
las expresadas por Myrna Weisman, una de
las ms lcidas y prestigiosas representantes de la praxis psicoteraputica, quien en
2002, sealaba: La psicoterapia se describe
como la ciruga plstica de los preocupados. Que reciben tratamientos indefinidos,
para alteraciones indeterminadas, durante
perodos interminables, con un coste considerable y sin la evaluacin del beneficio
obtenido. En la actualidad, algunos grupos
sealan que la psicoterapia podra ser txica
y debera incluir una advertencia de sus efec-

tos secundarios (78). Este haz de razonables

objeciones nos impone la necesidad de
basar nuestros hallazgos y procesos en
evidencias contrastables, con grupos control
y ceidas al mtodo cientfico. La neuroplasticidad y la mensura de trascriptos podran
auxiliarnos a sustentar nuestros logros en
datos cuantitativos. La vastedad de los desafos clnicos que enfrentamos cada da y la
limitada capacidad operativa de nuestros
recursos propician la temprana adhesin a
teoras infalibles, la omnipotencia compensadora es nuestra primera lnea de defensa.
Pero all est la clnica, con sus pacientes
reales, que disuelve prontamente nuestros
dogmas filiatorios y el tiempo transcurrido en
la asistencia disipa nuestras estriles disputas de escuelas.
Uno siempre se entiende con los que trabajan mucho, ya lo adverta Freud Ninguna
otra tcnica de orientacin vital liga tan
fuertemente a la realidad como la acentuacin del trabajo (79).

Bibliografa

Los datos emergentes del Proyecto

GEMA suman a alprazolam su
capacidad de revertir y/o atenuar
los marcadores neurobioqumicos
y cognitivos del estrs crnico que
lo convertiran en un potencial
modulador epigentico, al actuar
en dosis bajas, en sujetos
ansiosos, con neuroticismo y
marcadores positivos de carga
alosttica evitando los efectos
deletreos de estas condiciones.

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DIOCAM 0,5012. Comprimidos. DIOCAM SL 0,25. Comprimidos sublinguales. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido de DIOCAM 0,50-1-2 mg
contiene: clonazepam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Cada comprimido sublingual de DIOCAM SL contiene: clonazepam 0,25 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Antiepilptico, ansioltico. INDICACIONES: Trastornos de ansiedad: trastorno de angustia (ataque de pnico) con o sin agorafobia (DSM IV). Trastornos comiciales: indicado
solo o como adyuvante, en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut, crisis convulsivas acinticas y mioclnicas. Clonazepam puede ser empleado en pacientes con
Petit-Mal que no han respondido a succinimidas y como frmaco de segunda eleccin en el sndrome de West. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Trastornos de
Ansiedad: Ataque de pnico con o sin agorafobia: Adultos: La dosis inicial es 0,25 mg 2 veces al da. Puede aumentarse hasta una dosis de 1 mg/da cada 3 das. Dosis
mayores a 1 mg/da fueron menos efectivas y estuvieron asociadas con mayor incidencia de efectos adversos. No obstante, es posible que algunos pacientes puedan
beneficiarse con dosis de hasta 4 mg/da, aunque en estas circunstancias, la dosis debe incrementarse en aumentos de 0,125 a 0,25 mg 2 veces al da cada 3 das hasta el
control de los sntomas o la aparicin de efectos adversos. Para disminuir la somnolencia, se recomienda la administracin de una sola dosis al acostarse. En las crisis agudas
de pnico y/o ansiedad, administrar un comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin
deglutir ni masticar. No existe evidencia disponible sobre cul es el lapso de tratamiento, el mdico que prescribe clonazepam durante perodos extensos debe reevaluar
peridicamente la utilidad del frmaco de acuerdo con los resultados obtenidos en cada paciente. No existe experiencia en ensayos clnicos para tratar con clonazepam a
pacientes con trastorno de pnico en menores de 18 aos de edad. Trastornos comiciales: Adultos: La dosis inicial no debe superar 1,5 mg/da dividida en 3 tomas. La dosis
puede incrementarse en aumentos de 0,5 a 1 mg cada 3 das hasta controlar adecuadamente las convulsiones o hasta que los efectos adversos no permitan incrementos
adicionales de la dosis. La dosis de mantenimiento debe individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta clnica. Por lo general, suele ser suficiente con una
dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La mxima dosis diaria recomendada es 20 mg. El uso de mltiples agentes anticonvulsivantes puede producir un incremento de los
efectos adversos depresores del Sistema Nervioso Central. Nios: La dosis inicial para lactantes y nios de hasta 10 aos (o hasta 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/da,
divididos en 2 o 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/da, que
desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis mxima en nios de hasta 10 aos es de 0,2
mg/kg/da. Siempre que sea posible, la dosis diaria deber dividirse en tres tomas iguales, si las dosis no se distribuyen equitativamente, la ms alta deber administrarse por la
noche antes de acostarse. Para nios y adolescentes de 10-16 aos, la dosis inicial es de 1-1,5 mg/da, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5
mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/da). Clonazepam puede administrarse simultneamente con otros, uno
o ms frmacos antiepilpticos, en cuyo caso habr que ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir el efecto deseado. Ancianos: Se debe tener especial cuidado durante
el ajuste a dosis elevadas en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con los estudios farmacocinticos no se precisa ningn ajuste posolgico en estos
pacientes. Pacientes con alteraciones de la funcin heptica: No existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia heptica influye sobre la farmacocintica de
clonazepam. Suspensin del tratamiento: El tratamiento con clonazepam, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente. Se deber reducir lentamente la dosis,
por ej: 0,125 mg cada 3 das. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al clonazepam, a las benzodiacepinas o a algunos de sus excipientes. Insuficiencia
respiratoria severa o insuficiencia heptica severa. Pacientes en coma, con abuso de drogas o alcohol o con glaucoma de ngulo estrecho. ADVERTENCIAS: Los pacientes que
reciban clonazepam deben ser advertidos que esta droga puede reducir el nivel de alerta, por lo que no deben operar maquinarias riesgosas o manejar vehculos. El efecto
depresor sobre el SNC puede ser potenciado por alcohol y drogas depresoras. Como ocurre con otros antiepilpticos, el tratamiento con clonazepam no debe suspenderse en
forma abrupta, sino que la dosis se reducir escalonadamente. La suspensin brusca puede provocar sntomas de abstinencia. Abuso y dependencia: El consumo de
benzodiacepinas puede conducir al desarrollo de dependencia fsica y psquica con estos productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duracin del
tratamiento y es > en pacientes con antecedentes de drogadiccin. Se han producido con posterioridad a la suspensin abrupta del tratamiento, sntomas de abstinencia
similares a los observados con barbitricos y alcohol. PRECAUCIONES: Se han notificado casos de ideacin y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con
antiepilpticos para varias indicaciones. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para
clonazepam. Por lo tanto, se debe controlar la aparicin de signos de ideacin y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Cuando el
clonazepam se utiliza en pacientes en quienes coexisten diferentes tipos de trastornos convulsivos, puede aumentar la incidencia o precipitar el comienzo de convulsiones
tnico-clnicas generalizadas y requerir la administracin de otros antiepilpticos. El uso simultneo de cido valprico puede producir crisis de ausencia. Se debe administrar
con precaucin a pacientes con enfermedades respiratorias crnicas, y en pacientes con apnea del sueo. Administrar con especial precaucin a pacientes con insuficiencia
renal ya que la droga es excretada por rin. Evitar asociar con alcohol y/o depresores del SNC ya que pueden incrementar los efectos clnicos del clonazepam (sedacin
severa, depresin respiratoria y/o cardiovascular). Precaucin en pacientes con dificultad para manejar secreciones ya que clonazepam puede incrementar la produccin de
saliva y secrecin bronquial. Pacientes con Intolerancia a la lactosa no deben tomar este medicamento. En pacientes con porfiria, clonazepam debe ser utilizado con
precaucin porque puede tener un efecto porfirognico. El tratamiento con clonazepam, as como con otros benzodiacepnicos puede originar dependencia. Pruebas de
laboratorio durante el uso prolongado: Efectuar hemogramas y test de funcin heptica peridicos durante el tratamiento a largo plazo con clonazepam. Uso en Embarazo:
Debido a la experiencia acumulada con otros miembros de la familia de las benzodiacepinas, se asume que el clonazepam es capaz de producir un aumento en el riesgo de
anormalidades congnitas cuando se administra a mujeres embarazadas durante el primer trimestre. Su empleo debe evitarse especialmente durante el primer trimestre del
embarazo. El mdico evaluar la relacin riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Lactancia: Las madres tratadas con clonazepam no deben amamantar. Si el
tratamiento se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna. Riesgos de la suspensin abrupta: la suspensin abrupta de clonazepam,
particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epilptico. Por ello es prudente disminuir el
rgimen de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensin gradual, es posible que sea
necesario recurrir a una terpaia simultnea de sustitucin con otro anticonvulsivante. Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultneamente con
otros antiepilpticos. La adicin de un nuevo frmaco a la pauta teraputica debe llevar consigo una cuidadosa valoracin de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el
riesgo de reacciones adversas. Si se decide asociar varios antiepilpticos, ser preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La fenitona, fenobarbital, carbamazepina y cido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles sricos de clonazepam cuando se administran simultneamente. El
clonazepam no es un inductor de las enzimas responsables de su propio metabolismo. La asociacin con cido valproico ocasionalmente ha llevado a un status epilptico tipo
pequeo mal. Cuando se coadministra clonazepam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedacin, respiracin y la hemodinmica pueden
verse intensificados. REACCIONES ADVERSAS: Las ms frecuentes son: Trastornos del sistema inmunolgico: Reacciones alrgicas y casos aislados de anafilaxis. Trastornos
psiquitricos: Disminucin de la capacidad de concentracin, inquietud, confusin y desorientacin. Se han observado las siguientes reacciones paradojales: excitacin,
irritabilidad, comportamiento agresivo, agitacin, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastorno del sueo, pesadillas y sueos vvidos. Sistema Nervioso Central: Somnolencia,
lentitud en los reflejos, hipotona muscular, mareos, ataxia. Trastornos oculares: Nistagmus. Trastornos Cardacos: Casos de insuficiencia cardaca incluyendo paro cardaco.
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Depresin respiratoria, sobre todo si el clonazepam se administra por va IV. Trastornos musculoesquelticos: Debilidad
muscular. Trastornos generales: Cansancio. Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos: Aumento del riesgo de cadas y fracturas
en pacientes ancianos que toman benzodiacepinas. Poblacin Peditrica: Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Clonazepam puede causar un aumento de la
produccin de saliva o de secrecin bronquial. PRESENTACIONES: DIOCAM: envases conteniendo 30, 50 y 60 comprimidos. DIOCAM SL: envases conteniendo 30
comprimidos sublinguales. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ene-2014.

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ALPLAX 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION:
ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada
comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Ansioltico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o
sin agorafobia. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere
necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual
inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg
por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da,
pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales.
Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica
avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos
adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar,
masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta
alcanzar el efecto teraputico deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas.
Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da,
pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes
necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los
ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando
gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la
interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser
necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias divididas
de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado.
Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol.
Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de
convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con
alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar
vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros
psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo
potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se
incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en
pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta
duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de
la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin,
irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio,
registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis
convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de
mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un
intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del
rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar
alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam
cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos
y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con compromiso de las
funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El
alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se
administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina,
propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y
ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la
captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de
sndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido
establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam
suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron:
somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia,
dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torcico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema
nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio,
nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad.
Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis
alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin
controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ago-2007.