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La insulina es la base para el tratamiento de casi todos los individuos con diabetes tipo
1 y muchos de los individuos con diabetes tipo 2; puede administrarse por va
intravenosa, intramuscular o subcutnea. El tratamiento a largo plazo depende
principalmente de inyecciones subcutneas. La administracin subcutnea de insulina
difiere de la secrecin fisiolgica de la hormona en dos formas principales:
La cintica de absorcin no reproduce el incremento rpido y disminucin de la
insulina endgena en respuesta a la administracin de glucosa despus de la
administracin oral o intravenosa.
La insulina inyectada se administra a la circulacin perifrica en lugar de liberarse
hacia la circulacin portal. As, la proporcin de insulina portal/perifrica no es fisiolgica
y esto puede alterar la influencia de la insulina en el metabolismo heptico. No obstante,
la insulina suministrada a la circulacin perifrica puede causar glucemia normal o casi
normal. Historia.
El descubrimiento de la insulina tiene una historia dramtica. El descubrimiento se
atribuye a Frederick Banting, Charles Best, J.J.R. Macleod, y J.B. Collip en la University of
Toronto, pero otras personas proporcionaron observaciones y tcnicas importantes que
hicieron esto posible (Bliss, 2005). En 1869, un estudiante alemn de medicina, Paul
Langerhans, observ que el pncreas contena dos grupos diferentes de clulas: las
clulas acinares que secretan enzimas digestivas y clulas que se encontraban
agrupadas en islotes, lo que sugera que tenan una segunda funcin. La evidencia
directa de esta funcin lleg en 1889, cuando Minkowski y von Mering mostraron que los
perros sometidos a pancreatectoma tenan un sndrome similar a la diabetes mellitus de
los seres humanos. Ms tarde, se realizaron numerosos intentos para extraer la
sustancia pancretica causante de la regulacin de la glucosa sangunea. Entre 1903 y
1909, el fisilogo rumano Nicolas Paulesco encontr que las inyecciones de extractos
pancreticos reducan las concentraciones de azcar y cetonas en orina en perros
diabticos y publicaron los resultados que claramente indicaban el aislamiento de un
compuesto que reduca las concentraciones de glucosa. La importancia de estos
resultados se identific slo unos cuantos aos ms tarde. Sin el conocimiento de gran
parte de este trabajo, Frederick Banting, un cirujano canadiense joven convenci a J.J.R.
Macleod, profesor de fisiologa de Toronto, que le permitiera el acceso a su laboratorio
para investigar el principio antidiabtico del pncreas. Banting inici su trabajo con la
suposicin de que los islotes del pncreas secretaban una hormona hipoglucemiante que
era destruida por la digestin proteoltica antes o durante la extraccin. Junto con
Charles Best, un estudiante de medicina de cuarto ao, intent superar el problema al
ligar los conductos pancreticos de forma que se produjera la degeneracin del tejido
acinar, dejando sin alteracin los islotes. Utilizando procedimientos de extraccin con
cido y etanol, Banting y Best obtuvieron un aislado pancretico que reduca las
concentraciones de glucosa en perros diabticos. Bajo la gua de Macleod, Banting y Best
recibieron ayuda de J.B. Collip, un qumico con experiencia en extraccin y purificacin
de adrenalina. El primer paciente en recibir el extracto activo fue Leonard Thompson, de
14 aos de edad. l acudi al Toronto General Hospital con concentraciones de glucosa
de 500 mg/100 ml (28 mmol). Pese a un control estricto de su rgimen alimentario (450
kcal/da) continu eliminando grandes cantidades de glucosa y, sin la administracin de
sugieren un objetivo de 0.25 mmol/L (10 mg/100 ml) ms elevado. Adaptado de Diabetes
Care 33:S11, 2010.
Comerciales de insulina se presentan en solucin o suspensin con concentracin de 100
unidades/ml, lo que corresponde a casi 3.6 mg de insulina/ml (0.6 mmol) y se denomina
U-100. La insulina tambin se encuentra disponible en una solucin ms concentrada
(500 unidades/ml o U-500) para pacientes resistentes a la hormona. En el pasado se
dispona de otras concentraciones de insulina como U-40. Se han realizado pruebas con
otras preparaciones de insulina, como la insulina inhalada o proinsulina humana
inyectada, pero no tuvieron utilidad clnica o bien se utilizaron slo por periodos breves.
Se estn realizando trabajos para desarrollar mtodos de administracin que no
impliquen inyecciones.
FORMULACIONES DE INSULINA.
Las preparaciones de insulina se clasifican con base en su duracin: de accin corta y de
accin prolongada (cuadro 43-5). En la categora de accin corta, se diferencian la
insulina de accin muy rpida (asprtica, glulisina, lispro) de la insulina regular. De la
misma forma, algunos diferencian las preparaciones de accin prolongada (detemir,
glargina) de la insulina NPH. Se utilizan dos mtodos para modificar la absorcin y
farmacocintica de insulina. El primer mtodo, que se ha utilizado por ms de 70 aos
para alterar el perfil de absorcin de la insulina se basaba en preparaciones que reducan
la absorcin despus de la inyeccin subcutnea. El segundo mtodo consista en alterar
la secuencia de aminocidos o la estructura protenica de la insulina humana de forma
tal que conservara su capacidad para unirse al receptor de insulina, pero su
comportamiento en solucin o despus de la inyeccin se aceleraba o se prolongaba en
comparacin con la insulina regular o natural (fig. 43-7).
Debe hacerse nfasis en la amplia variabilidad en la cintica de la accin de la insulina
entre individuos, e incluso en el mismo individuo. El tiempo para alcanzar el mximo
efecto hipoglucemiante y las mximas concentraciones de insulina pueden variar en
50%. Esta variabilidad se debe, al menos en parte, a las grandes variaciones en la
velocidad de absorcin subcutnea.
INSULINA REGULAR DE ACCIN CORTA.
Las molculas de insulina natural o regular se asocian con hexmeros en solucin acuosa
a pH neutro y esta agregacin reduce la absorcin despus de la inyeccin subcutnea.
Debe inyectarse insulina regular 30 a 45 min antes de los alimentos. Tambin puede
administrarse insulina regular por va intravenosa o intramuscular.
ANLOGOS DE INSULINA DE ACCIN CORTA.
El principal avance en el tratamiento con insulina es el desarrollo de anlogos de
insulina de accin corta que conservan la configuracin monomrica a dimrica (figs. 437 y 43-8; cuadro 43-5). Estos anlogos se absorben con mayor rapidez de sitios
subcutneos que la insulina regular. En consecuencia, hay un incremento ms rpido en
las concentraciones plasmticas de insulina en las respuestas iniciales. Los anlogos de
insulina deben inyectarse menos de 15 min antes de los alimentos.
INSULINA LISPRO.
La insulina glargina se une con actividad un poco mayor a los receptores de IGF-1 en
comparacin con la insulina humana. Sin embargo, este ligero incremento de
aproximadamente dos unidades en la escala logartmica es menor que el que ocurre con
IGF-1. Existe controversia con respecto a si la insulina glargina se asocia con incremento
en la posibilidad de ocasionar un cncer o acelerar un proceso anaplsico subyacente,
pero se considera que la mayor parte de evidencia es circunstancial y no es suficiente
para modificar de manera convincente los patrones de prescripcin (Pocock y Smeeth,
2009; Smith y Gale, 2009; Weinstein et al., 2009).
INSULINA DETEMIR
La insulina detemir es un anlogo de la insulina, modificado por la adicin de un cido
graso saturado al grupo amino de LisB29, dando origen a una insulina con
miristoilacin. Cuando se inyecta insulina detemir por va subcutnea, se une a la
albmina a travs de su cadena de cido graso. Estudios clnicos en pacientes con
diabetes tipo 1 han demostrado que cuando la insulina detemir se administra dos veces
al da, tiene un perfil de tiempo/accin ms plano y produce una menor prevalencia de
hipoglucemia que la insulina NPH. Los perfiles de absorcin de las insulinas glargina y
detemir son similares, pero esta ltima a menudo requiere la administracin dos veces al
da.
INSULINAS PREMEZCLADAS
Otras preparaciones de insulina. Se encuentran disponibles combinaciones estables,
mixtas (cuadro 43-5) de las insulinas NPH y regular en proporciones de 70:30. Tambin
estn disponibles en Estados Unidos combinaciones de insulina lispro protamina/lispro
(50/50 y 75/25) y asprtica protamina/asprtica (70/30).
En el caso de las insulinas NPH de accin intermedia se necesita el transcurso de horas
para obtener niveles Il'nlplllicos adecuados; por esa razn, su empleo cn diabticos
obliga a recurrir a complementos de insulinas rpida o ,Ir: accin breve antes de las
comidas. Por comodidad, se les mezcla frecuentemente en la misma jeringa antes de
inyectarlas. Es posible mezclar inmediatamente las insulinas Iispro, asparlato y glulisina
(es decir, poco antes de inyectarlas) con insulina NPH, sin que disminuya su absorcin
rpida. Sin em bargo, hasta la fecha los preparados premezc/ados han sido muy
inestables. Para corregir tal situacin se han creado insulinas intermedias, compuestas
de complejos isofnicos de protamina con las insulinas Iispro y asparlato. Estas
hormonas intermedias se han denominado neutra protamnica lispro ("NPL~) y neu tra
protamnica aspartato C'NPA~), y su accin dura el mismo tiempo que el de la insulina
NPH. Tienen la ventaja de que se les puede preparar en combinaciones premezcladas en
NPL e insulina lispro, y tambin como NPA e insulina aspartato, y en ambos casos en
investigaciones en seres humanos se ha demos trado su inocuidad y eficacia. En
Estados Unidos la FDA aprob las presentaciones premezdadas a mitades iguales
(50%/50%) y en proporcin 3: I (75%/25%) de NPUinsulina lispro, y en propor(in de
70%/30% de NPA/insulina aspartato. En otros pases se cuenta con proporciones
diversas. Las insulinas glargina y detemir deben aplicarse en inyecciones dependientes.
No se les puede mezclar en forma inmediata en preparados premezclados con cualquier
otro tipo de insulina.
ADMINISTRACIN DE INSULINA.
La mayor parte de la insulina se inyecta por va subcutnea. En muchos diabticos se ha
popularizado el uso de jeringas prellenadas con insulinas regular, lispro, NPH, glargina,
mezclas de lispro protamina/ lispro o de asprtica protamina/asprtica. Se cuenta con
sistemas de inyector de chorro, que permiten a los pacientes recibir inyecciones de
insulina subcutnea sin necesidad de agujas. La administracin de insulina intravenosa
es til en pacientes con cetoacidosis o cuando las necesidades de isulina cambian con
rapidez, por ejemplo en el periodo peri- operatorio, durante el trabajo de parto y parto y
en situaciones que requieren atencin en la unidad de cuidados intensivos.
ADMINISTRACIN CONTINUA DE INSULINA SUBCUTNEA.
Las insulinas de accin corta son la nica forma de hormona utilizada en bombas de
administracin continua subcutnea. Diversas bombas estn disponibles para la
inyeccin continua subcutnea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin
infusion). El tratamiento de CSII, o con bomba, no es adecuado para todos los pacientes,
porque requiere atencin considerable. Sin embargo, para pacientes interesados en
insulinoterapia intensiva, una bomba puede ser una alternativa atractiva a mltiples
inyecciones diarias. Las bombas de insulina proporcionan una administracin basal
constante de dicha hormona y tienen la opcin de diferentes velocidades de
administracin durante el da y la noche para ayudar a evitar el fenmeno amanecer
(incremento de las concentraciones de glucosa sangunea justo antes de despertarse del
sueo) y se programan las inyecciones con base en el tamao y tipo de alimento.
Existen sensores de glucosa que miden las concentraciones de glucosa intersticial y
pueden ser tiles en pacientes con labilidad de las concentraciones de glucosa e
hipoglucemia frecuentes (Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose
Monitoring Study Group, 2008). Aunque los pacientes pueden utilizar bombas y sensores,
estos dispositivos an no estn integrados en un sistema de asa cerrada. Al igual que la
evidencia recolectada de CSII, no se han demostrado de manera concluyente los
beneficios de la vigilancia continua de glucosa ni se cuenta con criterios de seleccin
apropiados para grupos de pacientes. Sin embargo, los resultados de estudios recientes
sugieren que la vigilancia de glucosa en tiempo real puede ocasionar mejoras pequeas
en el control glucmico y mejora de calidad de vida del paciente y de su familia. El
tratamiento con bomba presenta algunos problemas singulares. Toda la insulina utilizada
es de accin corta y existen mnimas cantidades de insulina almacenada en el tejido
subcutneo en cualquier momento dado, por lo que puede desarrollarse deficiencia de
insulina con rapidez y cetoacidosis si se interrumpe el tratamiento de manera
accidental. Las bombas modernas cuentan con dispositi- vos de alerta que detectan
cambios en la presin en la lnea, problemas mecnicos como falla de la bomba,
desalojamiento de la aguja, agregacin de insulina en la lnea de infusin o doblamiento
accidental del catter, problemas que pueden ocurrir. Tambin existe la posibilidad de
abscesos subcutneos y celulitis. La seleccin de los pacientes ms apropiada es de
extrema importancia para el xito del tratamiento con bomba. Como compensacin a
estos problemas potenciales, el tratamiento con bomba es capaz de producir un perfil
ms fisiolgico de la sustitucin de insulina durante el ejercicio (cuando disminuye la
produccin de insulina) y por tanto con menos hipoglucemia que con las inyecciones
tradicionales de insulina subcutnea.
EVENTOS SECUNDARIOS.
La reaccin adversa ms comn durante el tratamiento con insulina es la hipoglucemia.
sta representa el riesgo principal que debe sopesarse contra los beneficios de los
esfuerzos por normalizar el control de la glucosa. Ms adelante en este captulo se
proporciona informacin adicional con respecto a la hipoglucemia y su tratamiento. La
insulina es una hormona metablica, y el tratamiento con dicha hormona de la diabetes
tipo 1 y tipo 2 se asocia con incremento leve de peso. Al inicio, el mejor control de la
glucemia puede causar deterioro de la retinopata en unos cuantos pacientes, pero se
contina con una reduccin a largo plazo en las complicaciones relacionadas con la
diabetes. Se ha observado una disminucin espectacular en la incidencia de reacciones
alrgicas a la insulina con la transicin a la insulina humana recombinante; esto an
puede ocurrir como consecuencia de reacciones a pequeos agregados de insulina o a la
desnaturalizacin en las preparaciones, a contaminantes menores o por la sensibilidad
de uno de los componentes aadidos a la insulina en su preparacin (protamina, Zn2+,
etc.). La insulina humana que se administra a pacientes con diabetes es inmungena,
como se refleja por la observacin de que muchos pacientes tienen anticuerpos
circulantes contra insulina, pero stos no alteran la farmacocintica o la accin de la
insulina. La atrofia de la grasa subcutnea en el sitio de inyeccin (lipoatrofia) fue un
efecto secundario poco comn de las preparaciones antiguas de insulina. La hipertrofia
del tejido adiposo se ha atribuido a la accin lipgena de las altas concentraciones
locales de insulina.