Los virus

HISTORIA
Los efectos de los virus en el ser humano se conocen desde la antigedad, debido a que son agentes transmisibles que
han ocasionado grandes epidemias y pandemias, es decir su patogenicidad (su capacidad de producir enfermedades) es
lo que confiere su relevancia en la medicina humana. En registros egipcios con ms de 5000 aos de antigedad ya hay
datos de secuelas de poliomielitis y antes que se tuviera el conocimiento ms mnimo sobre el concepto de virus ya se
propagaba desde Asia a Occidente la idea de la variolizacin que consista en que quienes se expusieran o estuvieran en
contacto con las pstulas de las vacas quedaban inmunizados contra esta enfermedad que diezmaba la poblacin y dejaba
marcas visibles en la piel de quienes la padecan. En el ao 1885, el francs Louis Pasteur pas el virus de la rabia por
conejos y desarroll su vacuna; respecto a la fiebre amarilla que se expandi desde el Africa hasta Amrica en el siglo XVII,
no fue posible hasta 1927 aislar el virus humano y en 1935 se obtuvo la vacuna; la primera vacuna inactivada contra el
virus de la influenza se obtuvo en 1937 y unos aos ms tarde entre las dcadas de los sesenta y setenta se obtuvieron las
vacunas contra la poliomielitis, sarampin, rubola y parotiditis usando virus atenuados. En la siguiente dcada se
producen las primeras vacunas mediante ingeniera gentica (hepatitis B), pese a lo prspero que vemos este campo con
tan representativos avances, los virus siguen desafiando el mundo, ya que descubrimos ms rpido virus y variedades de
los ya descubiertos de lo que podemos controlar, por citar un par de ejemplos la pandemia de A H1N1 en el ao 2009 y
la epidemia de enfermedad causada por el virus Zika y sus consecuencias en los neonatos cuyas madres fueron infectadas
durante la gestacin en 2015-2016. Si bien se tenan indicios de que los responsables de muchas enfermedades eran
microbios patgenos, los avances tecnolgicos dados en el siglo XX son los que han permitido que conozcamos lo que hoy
conocemos, siendo esto lo que contribuido a la precisin diagnstica y por ende a medidas acertadas para enfrentar el
impacto de los virus en la humanidad.1
GENERALIDADES
Diversas teoras explican el origen de los virus. Algunas plantean que fueron organelos de la clula o de bacterias que
adquirieron independencia, y otros que partieron como una organizacin molculas primitiva independiente. Se calcula
que su aparicin se remonta a dos mil millones de aos y que se han adaptado y sobrevivido a los diversos cambios del
ambiente y de los hospederos, entre los cuales el hombre podra datar de 4 a 8 millones de aos atrs solamente. Estudios
recientes del genoma humano que han identificado restos de retrovirus, sugieren que ciertos virus se han convertido en
mecanismos biolgicos de transmisin de informacin gentica en forma horizontal1
Los virus son partculas subcelulares que contienen cidos nucleicos (DNA o RNA) en una cubierta de protena. Pueden o
no tener una envoltura de lpido externa derivada de clulas del husped. Dependen por completo de las clulas del
husped para su replicacin. Al igual que para otros agentes patgenos, hay muchas maneras en las cuales pueden entrar
al organismo: desde el aire, los alimentos o el agua (como la ruta orofecal para la poliomielitis), por medio de transmisin
sexual o mediante vectores vivos (como la picadura de insecto para la fiebre amarilla, o mordedura de mamfero para la
rabia).2
La relativa simpleza de los virus dentro del mundo biolgico los ha convertido en una herramienta emblemtica para el
desarrollo de la biologa molecular . As lo comprueba el otorgamiento del Premio Nobel a los cientficos que usaron los
virus como modelo de sus investigaciones.
Consideremos la partcula viral como un sistema de entrega, constituido por componentes que le permiten sobrevivir, y
la mercanca (no deseada) formada por el genoma viral + enzimas necesarias para iniciar la replicacin. El receptor es
necesariamente una clula intacta que pueda sintetizar cientos o miles de viriones y el virus dirige dicha sntesis. Estos
organismos, tan dinmicos, eficaces y tan dependientes, se miden en nanmetros (1/1000 micrmetro), oscilando su
tamao en la mayora entre los 20 300 nanmetros.

Figura 1. Tomado de www.microbiologybook.org

Las partculas virales dependen completamente de la clula hospedera, procariota o eucariota. No pueden reproducir ni
amplificar la informacin de sus genomas, as que podramos denominarlos parsitos genticos ya que poseen las
enzimas e informacin requeridas para programar las clulas infectadas con el objetos de que sinteticen los componentes
necesarios para su replicacin.
Hitos en el desarrollo de la virologa:

1881: Pasteur estudia el virus de la rabia infectando roedores

1902: Walter Reed define la infeccin por el virus de la fiebre amarilla
1908: Ellerman y Bang descubren virus en leucemias de pollos
1911: P. Rous descubre virus en tumores slidos en pollos
1937: Max Theiler: crece virus de fiebre amarilla en ratn

Los virus a diferencia de del resto de los microorganismos, se multiplican mediante una secuencia de armado que requiere
la sntesis previa e independiente de cada uno de los componentes. Conforme a lo anterior, un virus es un agente capaz
de transferir un cido nucleico entre diversas clulas utilizando en su etapa extracelular una cubierta proteica destinada
a proteger y ayudar a la transmisin del cido nucleico. Las partculas virales completas que son capaces de infectar una
clula se denominan viriones. Esta definicin funcional permite diferenciarlas de aquellas detectables por mtodos fsicos
pero que no son necesariamente infectivas. De manera histrica los virus se han definido por su tamao ya que
atravesaban los filtros que retenan bacterias y no eran visibles al microscopio ptico, las bacterias se miden en
micrmetros (10-6 m) cuando hablamos de virus las unidades que usaremos sern lo nanmetros (10-9 m) ya que su tamao
oscila entre los 20 y 300 nm.
Con la virologa se ha adicionado a la definicin de virus (organismos que poseen un cido nucleico ADN o ARN, rodeado
por una cubierta proteica que a su vez puede estar envuelta por una bicapa lipdica que tambin contiene protenas de
origen viral) una serie de agentes que cumplen parcialmente con estas caractersticas, como los viroides, que solo tienen
una molcula de ARN y los priones, compuestos por una molcula de protena, y otros que no son autosuficientes para
replicarse en la clula husped, llamados virus satlite.
Los virus pueden infectar todo tipo de clulas, ya sea de organismos procariotas o eucariotas vertebrados o invertebrados
y de plantas. Los bacterifagos infectan las bacterias.1
ESTRUCTURA Y CLASIFICACIN DE LOS VIRUS

Los virus ms pequeos y simples estn constituidos nicamente por cido nucleico y protenas. El cido nucleico es el
genoma viral, ubicado en el interior de la partcula y puede ser ARN o ADN. Generalmente est asociado con un nmero
pequeo de molculas proteicas que pueden tener actividad enzimtica o cumplir una funcin estabilizadora para el
plegamiento del cido nucleico y armado de la partcula viral. Este conjunto de genoma y protenas ntimamente asociadas
es llamado core, ncleo, nucleoprotena o nucleoide. Este ncleo central est rodeado por una cubierta proteica, la
cpside que junto con el genoma constituye la nucleocpside. Las cpsides virales estn formadas por un gran nmero
de subunidades polipeptdicas que se ensamblan adoptando una simetra de tipo helicoidal (nucleocpside en forma de
bastn) o icosadrica (partculas casi esfricas). En algunos virus ms complejos, por fuera de la cpside se encuenrta otra
cubierta, la envoltura, que es una estructura membranosa constituida por lpidos y glicoprotenas. Dicha cubierta puede
ser considerada una cubierta protectora adicional.
Acidos nucleicos virales
Los virus a diferencia de otros microorganismos presentan una nica especie de cido nucleico constitutiva que bien puede
ser ADN o ARN y monocatenario o bicatenario con estructura de doble hlice.
De los virus cuyo cido nucleico es el ADN, la gran mayora excepto los parvovirus (que tienen ADN monocatenario) cuenta
con ADN bicatenario que puede ser lineal o circular, ejemplos de esta ltima caracterstica son los Papovaviridae y
Hepadnaviridae que con ella obtienen algunas ventajas importantes respecto a la estructura lineal como la proteccin a
las exonucleasas lo que facilita la replicacin completa de la molcula y su posible integracin al ADN celular. Esta
conformacin bicatenaria puede presentarse en tres conformaciones: superenrrolada que es circular y con enlaces
covalentes, circular relajada que se da despus de una ruptura en una unin y lineal producto de una segunda ruptura.
De los virus animales cuyo cido nucleico es el ARN, la gran mayora tienen cadena simple (ss), excepto las familias
Reoviridae y Birnaviridae que tienen cadena doble (ds), algunos grupos de virus tienen el ARN genmico fragmentado
siendo el nmero de fragmentos una caracterstica por familias. La polaridad de la cadena es una caracterstica que le
otorga a la cadena una respuesta en la traduccin, la polaridad positiva la posee la cadena que tiene una secuencia de
bases correspondiente al mRNA lo que le permite ser traducida a protenas inmediatamente despus de entrar a la clula,
la polaridad negativa la tiene la cadena que es complementaria a la del mRNA, por lo tanto al momento de la infeccin,
debe sintetizarse la cadena la cadena complementaria que ser el mRNA, para que esto se d los virus de polaridad
negativa tienen en el genoma contenido en el virin una ARN polimerasa dependiente de ARN que se denomina
transcriptasa que realiza la transcripcin del mRNA a partir del RNA genmico.
Cpsides
Cumplen mltiples funciones, dentro de las principales est la proteccin al genoma viral de la accin de las nucleasas y
otros factores externos, en los virus que no tienen envoltura (desnudos), la cpside por medio de alguna de sus protenas
ubicadas en la superficie estable contacto con la clula que ser hospedera, tambin generan respuesta antignica, esta
se da gracias a las protenas de la cpside.
Se conocen dos tipos bsicos de estructura, icosadrica y helicoidal.
La primera, consta de un poliedro de 20 caras triangulares equilteras con 12 vrtices, tiene simetra rotacional 5.3.2, por
esto, tiene 6 ejes de simetra triple que pasan a travs del centro de las caras y 15 ejes de simetra binaria, a travs de los
puntos medios de las aristas.
La segunda forma nucleocpsides filamentosas tubulares pero que pueden estar encerradas dentro de una envoltura que
confiere a la partcula forma esfrica o de bastn.

Figura 2. A. Cada cara del icosaedro est formada por 3 subunidades proteicas. Fuente: Lodish et al, 2004. B. Virus en forma de bastos (Microfotografa electronica) de 3000 de longitud y
180 de dimetro. Fuente: Lehninger et al, 2004.

Envolturas
La presencia o ausencia de la envoltura es un criterio secundario de clasificacin, desnudos o envueltos, son bicapas
lipdicas membranosas que son adquiridas de las clulas husped, usualmente por yemacin a travs de la membrana de
dichas clulas. Si el virus posee membrana tambin debe tener una o ms protenas vricas que acten como ligando para
los receptores en la membrana de la clula husped.6

Figura 3. Tomado de www.microbiologybook.org

La clasificacin de los virus puede resultar un tanto confusa de entender, The International Committee of Taxonomy of
Viruses es un organismo que emite y actualiza la taxonoma de los virus, lo hace de la siguiente manera en su versin
2015 y ratificada para 2016:
Tabla 1 Taxonoma de los virus3
Orden
Caudovirales

Herpesvirales
Ligamenvirales
Mononegavirales

Familia
Myoviridae
Podoviridae
Siphoviridae
Alloherpesviridae
Herpesviridae
Malacoherpesviridae
Lipothrixviridae
Rudiviridae
Bornaviridae

Subfamilias
5
2
2
0
3
0
0
0
0

Gneros
51
23
66
4
17
2
4
1
1

Especies
194
86
374
12
91
2
9
3
7

Filoviridae
Mymonaviridae
Nyamiviridae
Paramyxoviridae
Pneumoviridae
Rhabdoviridae
Sunviridae
Sin asignar
Ateriviridae
Coronaviridae
Mesoniviridae
Roniviridae
Dicistroviridae
Iflaviridae
Marnaviridae
Picornaviridae
Secoviridae
Sin asignar
Alphaflexiviridae
Betaflexiviridae
Gammaflexiviridae
Tymoviridae
Varias (82)

Nidovirales

Picornavirales

Tymovirales
N/A

0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
1
0
0
2
0
0

3
1
2
7
2
13
1
5
2
6
2
1
3
1
1
31
9
2
7
12
1
4
347

7
1
4
38
5
75
1
5
14
37
7
1
15
14
1
54
77
4
50
89
1
37
3163

Como podemos ver los cuatro grupos reconocidos por el Comit son Orden, familia, algunos tiene subfamilia,
gnero y especie, de este ltimo tenemos aproximadamente 4468 especies, en el ao 2005 se tenan identificadas
1938.
Existe otro mtodo de clasificacin, el de David Baltimore que agrupa las familias de virus segn su estrategia de
replicacin incluye 7 grupos donde se pueden encontrar virus con cadena doble o sencilla de DNA, cadena doble
o sencilla de RNA (dsRNA) virus con cadena sencilla de sentido positivo que poseen el mismo sentido del mRNAo
de sentido negativo cuyo sentido es opuesto al sentido del mRNA.3

Tabla 2 Grupos de virus segn clasificacin de Baltimore

Grupo

Tipo de
nucleico

cido

dsDNA

II

ssDNA

III

dsRNA

IV

ssRNA (+)

Poseen mRNA policistrnico o una

transcripcin compleja

ssRNA (-)

Requieren una RNA polimerasa

dependiente de RNA

VI

ssRNA-RT

VII

ssDNA-RT

Caractersticas

Familias

La replicacin ocurre en el ncleo

celular o en el citoplasma
La replicacin ocurre en el ncleo
celular
El
genoma
es
segmentado,
producen mRNA monocistrnico

Adenoviridae,
Herpesviridae,
Papovaviridae, Poxviridae

nicos virus en los que el RNA sirve

de molde para la transcripcin
inversa
Como los retrovirus, tambin hacen
retrotranscripcin,
pero
ocurre
durante el proceso de maduracin
viral

Parvoviridae
Reoviridae
Astroviridae,
Caliciviridae,
Crononaviridae,
Flaviviridae,
Picornaviridae, Togaviridae
Arenaviridae,
Bunyaviridae,
Filoviridae,
Paramyxoviridae,
Ortbomyxoviridae, Rhabdoviridae
Retroviridae

Hepadnaviridae

ss

single

strand

(cadena

sencilla),

ds

double

strand

El RNA (+) es aquel que puede funcionar como mRNA para la sntesis de protenas. El RNA (-) no puede funcionar como mRNA.

(cadena

doble).

REPLICACIN VIRAL
Esta expresin hace referencia a su replicacin dentro de la clula hospedera toda vez que los virus no cuentan con la
maquinaria o metabolismo necesario para su replicacin, la replicacin adems de lo anteriormente dicho, permite
adaptarse y evolucionar dado que al incluir la sntesis de nuevas copias ms o menos imperfectas las especies virales han
logrado perdurar en escalas de tiempo comparables a las de las especies hospederas. Para entender mejor este proceso
lo dividiremos en cinco etapas:
1. Adsorcin, es la interaccin especfica entre el virin y la clula, hay una retencin de la partcula viral en la
superficie celular y est dada por la afinidad que existe entre el ligando que est en la superficie del virus y el
receptor en la clula, ambas partes son protenas frecuentemente glicosiladas, con algunos dominios involucrados
en esta interaccin. En los virus que tienen envoltura el ligando es una protena de membrana y en los desnudos
el ligando puede tambin tener una funcin estructural lo que le da estabilidad a la partcula y en ambos casos el
ligando puede estar constituido por ms de una cadena polipeptdica que pueden ser idnticas o distintas. Los
receptores de las clulas hospederas pueden ser integrinas o tener un papel de sensores como los receptores de
quimioquinas, incluso pueden ser canales inicos, en casos como el del VIH es necesaria la participacin de un
correceptor. La etapa de adsorcin puede ser reversible dado que es una interaccin protena protena entre el
ligando y el receptor, sin embargo no hay un nico ligando ni un nico receptor y esto promueve la interaccin
entre estos permitiendo que se d la adsorcin, la afinidad de los ligandos por los receptores es un factor
determinante en la capacidad de infeccin por especies, se puede ser portador y si no se tienen los receptores
necesarios no habr infeccin pero si transporte y posiblemente infeccin a otras especies que si cuente con stos.
El tropismo viral hace referencia a la preferencia que tiene un virus por ciertos tejidos y depende tanto de la
presencia de receptores como de la permisividad, es decir su capacidad de replicarse una vez ha ingresado a la
clula.
2. Penetracin: representa riesgo de filtracin del contenido intracelular al exterior, los mecanismos ms frecuentes
y aceptados son la fusin y la endocitosis, el primero es utilizado por algunos virus con envoltura y se basa en la
reorganizacin molecular entre los lpidos de la envoltura viral y los de la membrana celular para formar una sola
superficie entre ambos, algunos virus que usan este mecanismo son el VIH, parainfluenza, sarampin y parotiditis,
con este mecanismo el contenido interno de la partcula viral pasan a estar incluidos en el citoplasma celular. Para
que esto pueda llevarse a cabo debe vencerse la repulsin entre membranas puesto que ambas tienen carga
negativa, esta tarea est a cargo de las protenas fusognicas que permiten el acercamiento entre las
membranas e inducir el reordenamiento molculas que lleva a la fusin, al formar una sola lmina los antgenos
virales de superficie quedan retenidos en la membrana celular y expuestos al exterior pero no se ha evidenciado
que cumplan alguna funcin y su existencia debido al reciclaje normal de protenas de membrana es relativamente
corta, debido a la naturaleza de este proceso los virus desnudos no pueden penetrar las clulas por medio de
fusin. El segundo mecanismo la endocitosis o viropexia, pone en evidencia la capacidad de los virus para
usufructuar la mecnica celular pues la mayora de las membranas estn programadas para captar molculas o
complejos moleculares desde el espacio extracelular formando endosomas o vesculas intracelulares, este proceso
es inverso al anterior ya que implica la separacin de una parte de la lmina sin romper la continuidad de la
membrana citoplasmtica. La va invaginacin puede darse por dos vas, dependiente de clatrina y por formacin
de caveolas en microdominios membranosos con alta concentracin de de molculas de colesterol y esto depende

de la clase de virus, una vez se ha formado la vescula endoctica el destino depende de las interacciones y
sealizaciones que se den con el citoesqueleto, en algunos casos el se requiere que el material gentico del virus
permanezca en el citoplasma y otras en las que debe ser llevado hasta el ncleo. Los endosomas son sometidos
a acidificacin por las bombas de protones de la membrana, este cambio de pH produce cambios en las protenas
virales necesarias para continuar el ciclo replicativo y el contenido para el caso de los virus desnudos puede quedar
en el citosol o trasladarse al retculo endoplasmtico. La exposicin total del material gentico no es la regla, en
casos como el reovirus permanece acoplado a una estructura evitando la accin de las nucleasas.
3. Sntesis de macromolculas: dos deben ser sintetizadas por el virus, cidos nucleicos y protenas virales, los virus
con envoltura derivan la misma desde las membranas celulares. La transcripcin es la obtencin del mARN que
es un intermediario para que la informacin fluya desde el genoma hacia la sntesis de protenas en los ribosomas,
todos los mARN son sintetizados por la ARN polimerasa aunque la hebra que debe leer para la sntesis depende
del tipo de virus ms exactamente del tipo de cido nucleico y su estructura de acuerdo a la clasificacin de
Baltimore. Por otro lado, las protenas virales pueden ser estructurales o no estructurales y su traduccin se da
en los ribosomas, de esta manera la mayora de los virus produce mRNA que cuentan con elementos tpicos de un
mensajero celular como un marco de lectura abierto que porta la informacin codificante efectiva y una seal de
poliadenilacin o en su defecto un a cola poli A, esta molcula se somete a escaneo por el complejo de iniciacin
de traduccin que incluye la unidad menor del ribosoma- hasta que se ensambla el ribosoma y se inicia la
traduccin, se ha establecido que por ejemplo en picornavirus, retrovirus, flavivirus cuentan con sitios que
permiten el ensamblaje del ribosoma sin que sae necesaria la caperuza y otros virus fabrican su mARN sin la cola
poliA por lo que suplen su funcin con otros factores virales. Las glicoprotenas de la superficie viral que tambin
son producto de la maquinaria celular siguen una ruta que inicia en los ribosomas asociados al RE con su sntesis,
posteriormente son direccionadas al aparato de Golgi y finalmente a la membrana citoplasmtica y esto es
necesario para que el proceso de ensamblaje cuente con estas protenas, pero el aprovechamiento de la
maquinaria va ms all e incluye glicosilaciones, fosforilaciones, protelisis parcial, acetilaciones, etc. La
replicacin del genoma depende directamente de su tipo y se realiza posterior a la traduccin de protenas, ciertos
virus con ADN bicatenario utilizan la maquinaria de la clula y la realizan en el ncleo de la clula de manera
semiconservativa dependiente de uno o varios orgenes, otros tipos de virus ADN codifican su propia maquinaria
de replicacin genmica y a veces dicha replicacin puede ser conservativa, es decir, primero se fabrica una hebra
de ADN que despus se usa como molde para fabricar la complementaria. En los virus ARN monocatenarios,
independiente de su polaridad, la molcula siempre requiere fabricar una molcula complementaria al genoma
denominada antigenoma- que posteriormente se utiliza como molde para generar nuevas copias del genoma.
Ambos pasos son ejecutados por una ARN polimerasa dependiente de ADN codificada por el virus, los ARN
bicatenarios tambin portan las ARN polimerasas en su estructura y finalmente existen otros casos de replicacin
genmica como el del retrovirus, cuya replicacin implica la fabricacin de un intermediario de ADN a partir de
ARN.
4. Ensamblaje: una vez terminada la traduccin de protenas, stas empiezan a agregarse en su arquitectura
definitiva y esta tendencia ha permitido usar protenas recombinantes como inmungenos, como en el caso de
las vacunas contra el papiloma virus, en las que la sola expresin de una protena de cpside induce la formacin
de pseudo-partculas que tienen propiedades antignicas como las de una partcula. La mecnica de la
morfognesis viral puede requerir ms de una protena para ensamblar la cpside e incluso protenas que no se
integran a la estructura final pero que son cofactores de ensamblaje y en otras ocasiones se ha demostrado una
dependencia de molculas de genoma viral sin las cuales no ocurre el ensamblaje, puesto que ellos seran la
estructura sobre la que se construyen las nuevas partculas de la progenie viral.
5. Liberacin: como producto del ensamblaje se pueden tener entre 100 y 10000 partculas virales al interior de la
clula dependiente del virus, hay rompimiento de la membrana celular y se da la liberacin para iniciar un nuevo
ciclo, esto en el caso de los virus desnudos, para los virus que tienen cubierta, las cpsides son trasladadas hasta
la membrana celular y all hay protenas virales de reconocimiento y realizan un recubrimiento de la partcula viral
como en la endocitosis pero ste complejo es expulsado de la clula, dado que la membrana no es una fuente
infinita de fosfolpidos y colesterol algunos virus regulan la liberacin para prolongarla antes del colapso de la

membrana, algunos virus como el de la hepatitis B pasan por un proceso de yemacin interna en el que adquiere
la membrana yemando al interior de una vescula clular (endosoma) que porta el virin, este endosoma debe en
algn momento exocitar su contenido para liberar la partcula viral.
6. Variacin gentica: durante el proceso de replicacin se produce en exceso copias del material gentico y pueden
presentarse errores y stos pueden dar ventajas o desventajas en cuanto a la adaptacin. Se destacan tres
mecanismos, el primero de ellos las mutaciones y se da por errores de las polimerasas (cambio, prdida o insercin
de nucletidos) y es ms frecuente en virus ARN que no poseen mecanismos de correccin; el segundo se trata
de la recombinacin gnica por rotura y unin covalente o intercambio de fragmentos de cido nucleico de genes
de un virus o de dos virus (ADN) y este fenmeno solo puede ocurrir entre virus muy relacionados; finalmente
est el reordenamiento genmico, observado en virus con genomas segmentados cuando dos partculas virales
infectan paralelamente una clula y del ensamblaje resultan partculas con mezclas provenientes de ambas
partculas.
PATOGENIA VIRAL
Este trmino abarca desde el origen de la infeccin hasta las ltimas consecuencias provocadas por el virus husped y
existen diversos factores que tienen incidencia en la misma y son dependientes del virus, dependientes del ambiente y
dependientes del hospedero. Las infecciones producen una serie de consecuencias y primero hablaremos de las que estn
a nivel celular: cambios morfolgicos, lisis o muerte celular, expresin de protenas y antgenos, fusin celular, cuerpos de
inclusin alteraciones cromosmicas, proliferacin celular, transformacin celular y algunos mecanismos de lesin celular
como la directa, la indirecta y apoptosis.
RESPUESTA INMUNE INNATA
Es una respuesta rpida ya que sus componentes estn presentes en nuestro organismo desde el nacimiento y muchas
veces es suficiente para eliminar el patgeno.
Barreras mecnicas: son la piel, mucosas como la gstrica, respiratoria secreciones, su efectividad depender de su
integridad, por ejemplo el pH cido de los jugos gstricos o de las sales biliares impide el ingreso de los virus con envoltura
por el tracto digestivo.
Secreciones: las defensinas son pptidos antimicrobianos producto de las clulas epiteliales y leucocitos infectados
presentes en las barreras epiteliales de bacterias, plantas y vertebrados e invertebrados que pueden estar de manera
constitutiva en la clula como grnulos secretorios u como respuesta a un estmulo inflamatorio, capaces de alterar la
replicacin viral interfiriendo con el sistema de seales intracelulares y de inactivar los virus envueltos formando poros en
su manto.
Componente celular: est constituido por neutrfilos, macrfagos, clulas dendrticas y las clulas asesinas naturales. Los
primeros que conforman la mayor proporcin de los polimorfonucleados circulantes fagocitan, atrapan en vesculas
intracelulares y degradan mediante enzimas los agentes extracelulares. Posteriormente procesan las partculas
antignicas y las presentan en compaa del complejo mayor de histocompatibilidad celular a los linfocitos T y/o B. Los
neutrfilos son activados por el TNF y leucotrienos producidos por las clulas cebadas y otros neutrfilos. Los monocitos
circulantes migran a los tejidos transformndose en macrfagos y producen componentes del sistema del complemento,
prostaglandinas, interferones (IFN), interleuquinas (IL) 12, 6 y TNF, a su vez, son estimulados por citoqinas liberadas por
linfocitos T como el IFN . Las clulas NK son linfocitos sin receptores T o B y que atacan a las clulas infectadas liberando
grnulos de perforina que lesionan la membrana plasmtica celular pudiendo as ingresar mediadores de la apoptosis.
Receptores y molculas intermediarias: se ha venido descubriendo su especificidad cambiando el concepto clsico de una
respuesta inmune generalizada, un ejemplo son los receptores similares a Toll que conforman una familia de ms de 15
miembros y reconocen tipos especficos de cidos nucleicos. Entre las citoquinas de la inmunidad innata los interferones
de tipo I se destacan por su rpida actividad, su produccin es estimulada en los leucocitos, fibroblastos y linfocitos T, al
ser liberado al exterior se une al receptor especfico en la superficie de las clulas productoras sanas activando la expresin

de genes y algunos productos de estos genes inducen un estado de resistencia antiviral impidiendo la replicacin por
inhibicin de la sntesis de protenas mediante la degradacin de los mARN y la inhibicn de la traduccin proteica.
Sistema del complemento: su funcin primordial es reconocer y destruir los agentes que infectan el hospedero, este
sistema incluye ms de cuarenta molculas plasmticas o de membrana que se activan en cascada y puede darse por tres
rutas, clsica, los complejos inmunes activa C1, alterna, activacin de C3 mediante los factores B, D y properdina y
finalmente la de las lectinas, la unin de la lectina a la manosa (MBL) presente en la envoltura activa C4, como respuesta
a la fagocitosis del virus los macrfagos secretan citoquinas que estimulan a los hepatocitos a producir MBL que es una
protena de fase aguda.1
FRMACOS ANTIVIRALES
Los significativos avances en el conocimiento de los procesos de infeccin de los virus han sido vitales para el desarrollo
de frmacos que les contrarresten. Los frmacos antivirales actan en alguna de las etapas de los distintos procesos de
los virus: penetracin, prdida de la cubierta, transcripcin del genoma, traduccin de protenas virales, modificaciones
postraduccionales, ensamble.
Inhibidores de la penetracin y la descapsidacin
Amantandina y Rimantandina: inhiben una fase temprana de la replicacin viral, probablemente la prdida de la cubierta
viral, en algunas cepas tambin actan en la fase tarda del ensamble viral probablemente por la alteracin del
procesamiento de la hemaglutinina. El sitio primario de accin es la protena M2 del virus de influenza A que es la protena
integral de la membrana que acta como conducto inico. Al interferir con dicha funcin de la protena M2, lso dos
frmacos inhiben la disociacin del complejo con riboprotena, mediada por cido, en los comienzos de la replicacin y
potencian los cambios de conformacin de la hemaglutinina, inducidos por el pH cido durante su transporte intracelular
en etapas ulteriores de la replicacin.
Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos
Aciclovir: requiere tres pasos de fosforilacin para su activacin, se convierte primero al derivado monofosfato, por accin
de la cinasa de timidina especfica del virus y despus a compuestos difosfatados y trifosfatados por accin de las enzimas
de la clula hospedera. Puesto que requiere una cinasa viral para la fosforilacin inicial, el Aciclovir se activa en forma
selectiva, y su metabolismo activo se acumula solo en clulas infectadas. El trifosfato de Aciclovir inhibe la sntesis de DNA
por dos mecanismos: competencia con desoxiGTP por la DNA polimerasa viral con unin resultante a la plantilla de DNA
como un complejo irreversible y terminacin de la cadena despus de la incorporacin del DNA viral.
Cidofovir: anlogo del nucletido de citidina, inhibe la sntesis de DNA al detener y terminar finalmente la elongacin
catenaria. El Cidofovir es metabolizado hasta su forma activa de difosfato por accin de enzimas celulares. Las
concentraciones de metabolitos fosforilados son similares en clulas infectadas y en no infectadas. El difosfato acta
tanto como inhibidor competitivo en lo que toca al dCTP, y como un sustrato alternativo para la DNA polimerasa viral.
Foscarnet: inhibe la sntesis de cidos nucleicos del virus al interactuar directamente con la DNA polimerasa del
Herpesvirus o la transcriptasa inversa del VIH. Los efectos inhibidores del Foscarnet son unas 100 veces mayores contras
las DNA polimerasas del Herpesvirus, que contra la DNA polimerasa celular. Los Herpesvirus resistentes al Foscarnet
presentan mutaciones puntuales en la DNA polimerasa viral.
Ganciclovir y Valganciclovir: inhiben la sntesis del DNA viral. Dentro de la clula es monofosforilado por la TK del virus
durante la infeccin por el HSV y por la fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97 durante la infeccin por el CMV.
El difosfato y el trifosfato de ganciclovir se forman por intervencin de enzimas celulares. En clulas infectadas por el
CMV, en comparacin con las no infectadas, hay como mnimo una concentracin de trifosfato de Ganciclovir 10 veces
mayor. El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporacin del trifosfato de desoxiguanina en el DNA, e inhibe
preferentemente las DNA polimerasas virales y no las de las clulas del hospedador. La incorporacin del DNA viral
finalmente logra que cese la elongacin de la cadena de DNA.

Inhibidores de la sntesis de protenas virales

Interferones: los IFN, despus de unirse a receptores celulares especficos, activan la va de transduccin de seales JAKSTAT y originan la translocacin nuclear de un complejo protenico celular que se une a genes que contienen un elemento
de respuesta especfico de IFN. Esto a su vez origina la sntesis de ms de dos docenas de protenas que contribuyen a la
resistencia viral mediada en etapas diferentes de penetracin del virus. Un virus particular puede ser inhibido en varias
fases y el principal efecto inhibidor difiere de una a otra familia viral.
Inhibidores de la eclosin:
Oseltamivir: la neuramidasa del virus de influenza corta los residuos de cido silico terminales y destruye los receptores
reconocidos por la hemaglutinina viral, que estn presentes en la superficie celular, en los viriones hijos y en secreciones
de vas respiratorias. Esta accin enzimtica es esencial para la liberacin de virus de las clulas infectadas, la interaccin
del carboxilato de oseltamivir con la neuroaminidasa cambia la conformacin dentro del sitio activo de la enzima e inhibe
su actividad. La inhibicin de la actividad de la neuroaminidasa produce la agregacin viral en la superficie celular y reduce
la propagacin del virus en las vas respiratorias.7
RETROVIRUS
El descubrimiento de la transcriptasa inversa por Baltimore y Temin en 1970, una enzima capaz de hacer una copia de
ADN a partir de una molcula de ARN, permiti entender el fenmeno de insercin de secuencias gnicas virales en
genomas celulares.
Propiedades de los retrovirus: se caracterizan por tener un genoma de doble hebra de ARN de polaridad positiva y tener
en su estructura una transcriptasa reversa que sintetiza una doble hebra de ADN a partir de una de ARN que se puede
insertar en el cromosoma del hospedero constituyendo un provirus y a partir de este la maquinaria celular sintetizar ARN
virales que cumplirn funciones de mARN y de genomas para nuevas partculas virales. Destaquemos las recombinaciones
que se dan entre genes virales y celulares con potenciales resultados de alteraciones en el ciclo celular que
desencadenaran en mutaciones. Existen tres genes que son caractersticos en esta familia y se dan as: 5-gag-pol-env3; gag codifica protenas para la cpsula, la nucleocpsula y la matriz, pol para transcriptasa reversa, integrasa y proteasas;
env genera el precursor para la protena de envoltura que posteriormente dar origen a protenas de membrana y de
superficie. Los retrovirus bsicos (alfa, beta gama, psilon, retrovirus) sern los que cuentan con estos tres genes, los
complejos (deltaretrovirus, lentivirus y spumavirus) adems de estos genes tendrn tat, rev, nef y vif para VIH y tax para
HTLV. El provirus de DNA posee secuencias repetidas en sus extremos que corresponden a zonas de integracin al ADN
celular, promotoras y enhencers que facilitan la funcin de protenas reguladoras virales y celulares. El RNA que deriva
del provirus tiene una cola poliA en l extremo 3, al igual que los mRNA.1
VIH: en realidad hay dos especies VIH1 y VIH2, forman parte del gnero Lentivirus subfamilia Orthoretrovirinae familia
Retroviridae y el que representa importancia social, econmica y clnica en todo el mundo es el VIH1 ya que es el causante
de la mayora de los casos a nivel mundial mientras que el VIH2 es endmico del Africa oriental en pases como Senegal,
Gambia, Liberia, Ghana o Nigeria. Es un retrovirus tpico con un genoma de RNA pequeo con 9300 pares de bases. La
nucleocpside contiene dos copias del genoma y est rodeada por una bicapa lipdica o envoltura que se deriva de la
membrana plasmtica de la clula hospedadora. El tropismo de VIH es controlado por una protena de envoltura
gp160(env). El principal objetivo para la unin de env es el receptor CD4 presente en los linfocitos y macrfagos, aunque
la entrada a las clulas tambin requiere la unin de un correceptor, por lo general un receptor de quimiocinas CCR5 o
CXCR4. El CCR5 se presenta en la lnea celular de los macrfagos. La mayor parte de los individuos infectados porta de
forma predominante el virus con tropismo para CCR5; el VIH con este tropismo causa casi todas las infecciones adquiridas
naturalmente. La modificacin de la utilizacin de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad y el incremento
de la afinidad de VIH1 por CXCR4 permite la infeccin de la lnea celular de los linfocitos T colaboradores CD4+ e
incremento en el riesgo de inmunodepresin. La transcriptasa es propensa al error y se presentan casi cada tres pares de
bases, el DNA se transporta hasta el ncleo donde se integra a un cromosoma por accin de la integrasa. Despus de esto
el virus puede permanecer inactivo pero se replica al ritmo de la divisin celular, cuando una clula portadora del virus se

activa, produce protenas y RNA virales, se ensamblan protenas alrededor del RNA genmico completo para formar la
nucleocpside, las protenas estructurales y de la envoltura se ensamblan en la superficie celular, formando yemas a travs
de la membrana celular creando nuevas partculas de VIH envueltas que contienen dos genomas completos de RNA de
una sola hebra, la transcriptasa se incorpora a las partculas virales.7
Diferencias entre VIH y SIDA: el VIH es un retrovirus que ataca los linfocitos CD4 del sistema inmune y por lo tanto la
respuesta inmune se ve gravemente disminuida dejando el organismo propenso a infecciones y enfermedades causadas
por otros patgenos. El SIDA por otro lado es la enfermedad que se desarrolla como consecuencia de la infeccin por VIH,
es la sumatoria de sntomas que se presentan dentro de una categora que define tener o no tener la enfermedad.
Frmacos antirretrovirales: aunque como se puede apreciar en la siguiente tabla el arsenal para tratar la infeccin por
VIH parece muy amplio no ha sido suficiente para curarla, se pueden controlar la carga viral disminuyendo la replicacin
y dar una mejor calidad de vida al paciente, pero no una cura definitiva.

Nucleosidos y nucletidos inhibidores de la transcriptasa inversa: todos los frmacos de esta clase con excepcin de uno
son nuclesidos que deben ser trifosforilados en la posicin 5hidroxilo para ejercer su actividad compitiendo con los
nucletidos originales e incorporndose a la cadena hija y provocando su terminacin prematura al evitar la incorporacin
del nucletido entrante. El tenofovir como nica excepcin, es un anlogo del monofosfato dinucletido que requiere
dos fosfatos adicionales para lograr su actividad plena. Este compuesto inhibe a los VIH1 y VIH2.
Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa: este grupo de frmacos incluyen diversos sustratos qumicos que
se unen a una cavidad hidrfoba en la subunidad P66 de la transcriptasa inversa de VIH1, en un sitio distatne del activo,
estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce en gran
medida su actividad y de esta forma actan como inhibidores no competitivos. Como el sitio de unin para los NNRTI es

especfico para una cepa viral, los frmacos aprobados tienen actividad contra VIH1 pero no contra VIH2 u otros retrovirus,
tampoco tienen actividad contra la DNA polimerasa de las clulas hospederas.
Inhibidores de la proteasa: son compuestos qumicos similares a pptidos que producen inhibicin competitiva de la
aspartil proteasa viral. Esta proteasa es un homodmero que consiste de dos monmeros de 99 aminocidos; cada
monmero contribuye con un residuo de cido asprtico que es esencial para la catlisis. El sitio de desdoblamiento
preferido para esta enzima son los residuos de prolina del extremo amino terminal, en especial entre la fenil alaniuna y
prolina. Las aspartil proteasas humanas (renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen solo una cadena
polipeptdica y no sufren inhibicin significativa por las PI de VIH.
Inhibidores de la entrada: para este par de frmacos tenemos dos mecanismos distintos, el primero, Maraviroc,
antagoniza la unin de la protena gp120 al receptor de quimiocina CCR5, se aprob su uso en adultos infectados con VIH
que tienen evidencia basal de un virus con tropismo CCR5 predominante. El frmaco no tiene actividad contra el virus
con tropismo dual o con tropismo CXCR4. La enfurtivida es un pptido sinttico de 36 aminocidos que no posee actividad
contra VIH2 pero tiene una gran eficacia contra aislados de VIH1 clnicos y de laboratorio. La enfurtivida es un frmaco
aprobado por la FDA para su uso en el tratamiento de adultos con tratamiento previo que presenten evidencia de
aplicacin de VIH pese al tratamiento antirretroviral continuo.
Inhibidores de la integrasa: la integracin cromosmica es una caracterstica que define los ciclos vitales del retrovirus y
que permite que el DNA viral permanezca en el ncleo de las clulas hospederas por un perodo prolongado de inactividad
o latencia. El raltegravir antagoniza la actividad cataltica de la integrasa codificada por VIH, con lo que se evita la
integracin del DNA viral en el cromosoma del hospedero. El raltegravir permite una potente actividad contra VIH1 y
VIH2. Conserva la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a frmacos antirretrovirales de otras clases, por
su mecanismo singular de accin.7
Bibliografa
[1] Avendao Luis, Ferrs Marcela, Spencer Eugenio; Virologa clnica, Editorial Mediterrneo Ltda., Santiago de Chile,
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[2] Gordon, G. (2013) Inmunologa Conceptos y evidencias (1a. ed.) McGraw-Hill Interamericana. Pgina 71.
[3] International Comitee on Taxonomy of Viruses, Virus Taxonomy, 2015 Release
[4] Universidad Nacional Abierta y a Distancia, Virologa.
[5] Universidad Nacional del Nordeste, Hipertextos del rea de la Biologa.
[6] Hunt, M., University of South Carolina, Virologa.
[7] Hilal-Dandan,R., L.,L (2015). Goodman & Gilman: Manual de farmacologa y teraputica. (2. Ed.) McGraw-Hill
Interamericana. Cap. 58.