SEMINARSKI RAD IZ PREDMETA TOTALNA SINTEZA BIOLOKIH

AKTIVNIH SPOJEVA

Profesor : Boo Banjanin, red.prof.

Sadraj:
1. Uvod...............................................................................................................................3
2. Opoidi.............................................................................................................................4
2.1. Morfin.....................................................................................................................6
2.2. Kodein...................................................................................................................12
3. Sintetske zamjene za morfin.........................................................................................13
3.1. Metadon..................................................................................................................13
3.2. Petidin.....................................................................................................................14
3.3. Levorfanol...............................................................................................................15
3.4. Fentanil...................................................................................................................15
3.5. Pentazacin...............................................................................................................16
3.6. Tramadol.................................................................................................................16
4. Antipiretiki analgetici..................................................................................................17
4.1. Salicilati..................................................................................................................18
4.1.1. Aspirin..................................................................................................................19
5. Pirazoloni.......................................................................................................................27
5.1. Metamizol...............................................................................................................27
6. Derivati anilida..............................................................................................................28
6.1. Fenacetin.................................................................................................................28
6.2. Paracetamol.............................................................................................................28
7. Ostali analgetiki i antiinflamatorni lijekovi................................................................32
8. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi............................................................................32
8.1. Ibuprofen.................................................................................................................33
8.2. Indometacin.............................................................................................................35
8.3. Mefenaminska kiselina i diklofenak.......................................................................36
8.4. Piroksikam..............................................................................................................36
9. Zakljuak.......................................................................................................................38
10. Literatura.....................................................................................................................39

1. UVOD
ANALGETICI LIJEKOVI PROTIV BOLOVA

Bol je subjektivni oseaj koji je vrlo teko tano definisati. Obino predstavlja
direktan odgovor na tetnu pojavu koja prati oteenja tkiva, kao to su povreda, upala ili
karcinom. Kod mnogih patolokih stanja povreda tkiva je neposredni uzrok bola ,a to ima
za posledicu lokalno otputanje niza hemijskih agenasa za koje se pretpostavlja da djeluju
na nervne zavretke tako to ih ili direktno aktiviraju ili poveavaju njihovu osetljivost na
druge vidove stimulacije.
Analgetici su lijekovi koji poslije terapijskih doza otklanja bol i pri potpunoj
ouvanoj svijesti bolesnika. Rije analgetik potie od grkog an- (bez) i -algija (bol). Pri
uzimanju nekih lijekova iz ove grupe postoji opasnost od razvijanja psihike i fizike
zavisnosti od lijeka. Pravilna primjena ovih lijekova je povezana sa profesionalnom
odgovornou medicinskog osoblja ali je ona takoer regulisana i posebnim zakonima.
Analgetici se dijele u dvije velike grupe :
Opoidi (narkotiki analgetici) :
-

alkaloidi opijuma i njihovi polusintetski derivati :

morfin,
kodein,
diacetilmorfin (Heroin ) i drugi.

sintetski analgetici zamjena za prirodne alkaloide iz opijuma :

petidin (Meperidin)
metadon (Heptanon)

pentazocin i drugi.

Antipiretiki analgetici ( nenarkotiki analgetici ) :

-

acetilsalicilna kiselina,

paracetamol,

metamizol natrijum (Novalgetol ) i drugi.

Svi opoidi, u veoj ili manjoj mjeri, prouzrokuju stvaranje zavisnosti, dok antipiretiki
analgetici nemaju to svojstvo. Opoidi su snaniji analgetici, djeluju na mozak i nervni
sistem , pa mogu suzbiti ak i najjae bolove ( opekotine, fracture , maligne procese ).
Nenarkotiki analgetici djeluju na mjestu bola, uglavnom smirivanjem zapaljenja .
Antipiretiki analgetici suzbijaju bolove miiima i zglobovima, glavobolju i zubobolju.
Ponekad se kombinuje dva ili vie analgetika da bi se pojaalo dejstvo ili raspon
djelovanja. (danas se ove kombinacije smatraju nesvrsishodnim). Analgetici pokazuju
neeljena dejstva zavisno od naina djelovanja i individualne reakcije. Neki mogu da
izazovu oamuenost ili ozbiljnu alergijsku reakciju, dok drugi mogu da utiu na sistem
za varenje ili krvne sudove.

2. OPOIDI ( Narkotiki analgetici )

Prirodni alkaloidi iz opijuma

Opijum je osueni sok dobijen zasijecanjem nezrelih ahura maka (Papaver

somniferum ). Opijati pripadaju meu najstarije lijekove. Upotrebljavao se kao sedativ,
analgetik i sredstvo za uivanje vie od 2000 godina. Tek u 19. stoljeu zapoela je
upotreba morfina, najvanijeg sastojka opija, odgovornog za njegovo analgetsko
djelovanje. I nakon 200 godina morfin je jedan od najsnanijih analgetika. Od ostalih
dvadeset opijuma u medicine se koristi jedino kodein, papaverin i noskapin.

Morfin, polusintetski i sintetski opioidi kao i endogeni opioidni peptidi veu se na

specifine opioidne receptore u sredinjem ivanom sustavu, gdje spreavaju prijenos
bolnih impulsa i na taj nain smanjuju i kvalitativno mijenjaju percepciju boli. Razliiti
opioidni analgetici pokazuju razliite afinitete vezanja za odreene receptore. Pojedini
opioidi aktiviraju receptore razliitim intenzitetom pa djeluju kao agonisti,neki blokiraju
te receptore (nalokson, naltrekson) pa djeluju kao antagonisti, dok neki (pentazocin,
nalorfin, buprenorfin) djeluju kao agonisti na jednim, a antagonisti na drugim
receptorima.
Opioidni analgetici upotrebljavaju se za lijeenje jake, konstantne/kronine boli, najee
kod progresije karcinoma. esto se daju za ublaavanje postoperativnih bolova i bolova
poslije nesree. Upotrebljavaju se i u terapiji akutnog plunog edema povezanog sa
zakazivanjem lijeve srane klijetke.
Kontraindicirani su u bolesnika s graninom respiracijskom rezervom i s ozljedama
glave. U bolesnika s izrazito otenom funkcijom jetre i bubrega moe doi do
akumulacije opioidnih analgetika, pa njihovu dozu treba smanjiti. Opioidne analgetike
treba potpuno izbjegavati uz MAO-in- hibitore, a s velikim oprezom upotrebljavati uz
sedative/hipnotike, antipsihotike i alkohol jer mogu ugroziti vitalne ivotne funkcije.
Primjenjuju se parenteralno, peroralno i rektalno, a neki i transdermalno, intranazalno i
epiduralno. Postoji bioloka varijabilnost meu bolesnicima s obzirom na potrebnu dozu
opioidnih analgetika, to dijelom ovisi o aktivaciji endogenog opioidnog sustava. Terapija
opioidnim analgeticima popraena je nizom nuspojava: depresija respiracije, euforija,
sedacija, mioza, munina i povraanje te porast tonusa glatkih miia uprobavnom,
unom i urinogenitalnom sustavu.

Tolerancija na opioide (tj. poveanje doze neophodne da se proizvede odreeni

farmakoloki efekt) brzo se razvija. Zavisnost je drugaiji fenomen, koji se mnogo tee
da definie i mjeri, a obuhvata dve odvojene komponetnte fiziku i psiholoku
(psihika) zavisnost. Fizika zavisnost vezuje se za fizioloki sindrom odvikavanja (ili
apstinencijalni sindrom). Psiholoka zavisnost je u vidu udnje za lijekom, koja je
vjerovatno vanija i tea nego odvikavanje od fizike zavisnosti.

2.1 Morfin
Morefin je izoliran u istom stanju 1803. godine i dobio je naziv po Morfusu, rimskom
bogu sna. Tek je 1833. poela njegova proizvodnja u komercijalne svrhe (tvornica
Macfarlane & Co. u Edinburghu, danas Macfarlane-Smith). Godine 1925. odreena je
struktura (sir Robert Robinson), a 1952. objavljena je potpuna sinteza morfina. To je
vrsta supstanca , taka topljenja je 197C ( metastabilan ) dekomponuje se na 254C, a
poinje da sublimuje na 190-200C.

Molekula morfina graena je od 5 prstenova . Morfin je amfoteran, a sadri tercijarnu

amino, fenolnu i alkoholnu skupinu, eterski most, dvostruku vezu i benzensku jezgru.
H
N

Benzenov prsten (A)

tetrahidrofuran

Nezasiceni

Piperidin prsten (D)

ciklougljikovodici ( B i C )

( 5, 6 )-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol,
Nomenklatura prema IUPAC-u
Aktivnost morfina se poveava katalitikom redukcijom, metilovanjem, oksidaijom ili
eliminacijom hidroksilne grupe na C6 atomu (ne poveava se lipofilnost i ljekovita tvar
lake i u veoj koncentraciji prelazi krvo-modanu barijeru ), uvoenjem hidroksilne
grupe na C14 ili metil-grupe na C5 ili zamjenom N- metil grupe sa nekom drugom grupom,
npr. N-CH2-CH2-C6H5, otvaranjem 4,5 kiseonikovog mosta.
Aktivnost morfina se smanjuje metilovanjem fenolne grupe , kvaternovanjem azota.

Trodimenzionalna struktura morfina

Sinteza morfina
Gatesova totalna sinteza morfina je jedna od prvih primjera Diels-Alderova reakcija.

Getes sinteza morfina (1952 )

Gates koristi 2,6-dihidroksi naftalen kao polazni materijal. Dekarboksilacijom pri

osnovnim uslovima nastaje nitril, koji slui kao osnova za kljunu cikloadicionu reakciju.
Diketon je dobiven kada je nitril grijan butadienom, zatim materijal je podvrgnut bakrocromitnoj redukciji i nastaje amid. Slijed ukljuuje Wolff-Kierovu redukciju, metilaciju,
LiAlH4 redukciju i nastaje morfinan. Rjeenje receminog amin dibenzoil tartarata prua
izomer sa ispravnom konfiguracijom na C9 i C13 i epimer na C14. Regioselektivne
hidratacija i selektivna monodimetilacija sa hidrazinom i KOH u etil glikolu, uz
oksidaciju nastaje keton. Bromiranjem ketona uz 2,4-dinitrofenilhidrazin nastaje novi
spoj. Hidroliza od hidrazona i hidratacijom nastaje spoj 25. On bromiranjem i sa 2,4DNPH dovodi do zatvaranja dihidrofuran prstena. Hidrolizom hidrazona nastaje a,bnezasien keton koji je pretvoren u kodein putem hidrogenacije i redukcije ketona i
arilbromida. Demetilacijom s hloridnom kiselinom i piridinom nastaje morfin.
Mehanizam djelovanja
U organizmu postoje 3 tipa opioidnih receptora:

OP1 (ranije ) nalaze se u CNS-u, i imaju ulogu u analgeziji, pokretnosti

gastrointestinalnog trakta, raspoloenju, ponaanju i regulaciji kardiovaskularnog
sistema. Stimulacijom ovih receptora postie se analgezija, usporava motilitet
GITa, menja raspoloenje i ponaanje. Fizioloki se za OP 1 receptore vezuju
enkefalini.
OP2 (ranije ) nalaze se pre svega u kori velikog mozga i uestvuju u
prenoenju signala za bol, regulisanju mokrenja i ishrane. Stimulacijom ovog tipa
receptora dolazi do spreavanja provoenja signala za bol, i poremeaja u
mokrenju i ishrani. Fizioloki se za OP2 receptore vezuju dinorfini.
OP3 (ranije ) rasporeeni du celog modanog stabla, sa ulogom u regulaciji
bola, disanja, krvotoka, peristaltike creva, raspoloenja, luenja hormona i imunih
funkcija. Fizioloki se za OP3 receptore vezuju endomorfini.

Morfin deluje na sva tri tipa receptora, ali svoja farmakoloka dejstva ostvaruje prije
svega preko OP3.

Glavna mesta delovanja morfina su centralni nervni sistem i gastrointestinalni trakt.

Centralni nervni sistem morfin u nekim delovima CNS-a deluje depresivno, a u

drugima ekscitatorno:
o Analgezija je najvaniji terapijski efekat morfina. Morfin je u stanju da
ublai i najjae bolove (infarkt miokarda, terminalne faze raka, prostrelne
rane, opekotine, traume), i deluje kao specifini antagonista bola. To znai
da se toksini efekti morfina (ukljuujui i zavisnost) ne ispoljavaju sve
dok ima bola, ali ako bol naglo prestane mogu se javiti simptomi akutnog
trovanja morfinom Ne menjajui prag za ostala ula, morfin ublaava bol
preko najmanje tri faktora:
promenom emocionalne reakcije prema bolu, vjerovatno
najznaajnijim pojedinanim efektom u otklanjanju postojeeg
bola. Morfin pre svega deluje na doivljaj bola, uklanjajui panine
reakcije i oseaj straha.
povienjem praga osetljivosti bola, to je znaajno ako se morfin
primeni prije nastanka bola (npr. pred operaciju).
sedacijom, tokom koje se poveava i prag drai. U odgovarajuim
uslovima, morfin moe izazvati i san.
o Promjene ponaanja se javljaju kako kod zavisnika i pacijenata sa
bolom, tako i kod zdravih ljudi. Meutim, dok kod zavisnika (i bolesnika)
izaziva euforiju, kod zdravih ljudi izaziva disforiju. Kod ivotinja morfin
najee izaziva nadraenost (maka, konj, govee, svinja).
o Munina se javlja zbog stimulacije hemioreceptorne zone i dopaminskih
receptora u produenoj modini.
o Morfin, kao i svi opijati, snano inhibira refleks kalja.
Gastrointestinalni trakt morfin smanjuje pokretljivost crijeva, ali i poveava
tonus glatkih miia, ime izaziva opstipaciju. Zbog poveanja tonusa miia
unih i mokranih puteva, morfin nije dobro sredstvo za otklanjanje unih i
bubrenin kolika (osim ako se primenjuje zajedno sa spazmoliticima).
Ostala dejstva
o Mioza se javlja kao posledica aktivacije OP3 receptora i predstavljaju
znaajnu karakteristiku za prepoznavanje trovanja opioidima, ukljuujui i
morfinomaniju.
o Hipotenzija, bronhokonstrikcija i drugi efekti se javljaju samo posle
unoenja velikih doza morfina i nisu od znaaja, tako da se morfin moe
davati i kod sranih oboljenja, ukljuujui infarkt miokarda.

Upotreba morfina
Glavna terapijska indikacija za primjenu morfina je bol. Mada morfin nema neeljenih
dejstava niti izaziva zavisnost ako se primenjuje u dozama koje nisu vee od potrebnih za
suzbijanje bola, primjena morfina se izbegava zbog moguih zloupotreba. Zato se morfin
koristi samo kod najjaih bolova, gdje primena drugih analgetika nije dovoljna: kod
tekih postoperativnih bolova, akutnog infarkta miokarda, opekotina, tekih fraktura i

10

terminalnih stadijuma malignih oboljenja. Morfin se moe koristiti i prije operacije, za

umirenje pacijenta i spreavanje bolova; a po potrebi se moe davati i tokom operacije
(intratekalno ili epiduralno). Kod akutnog edema plua mehanizam delovanja morfina
nije do kraja objanjen, ali se pretpostavlja da ukljuuje smanjenje oseaja oteanog
disanja, smanjuje anksioznost, kao i prethodno i naknadno optereenje srca.Morfin se
moe koristiti za ublaavanje upornog kalja (kod bolesnika sa rakom plua ) i
zaustavljanje dijareje, ali se danas ne koristi u ovu svrhu.Za otklanjanje suvog kalja je
zamenjen antitusicima, a dijareja se lijei otklanjanjem uzroka (kauzalno).
Morfin se, dobro resorbuje nakon oralne, supkutane, intramuskularne i nazalne primjene.
Nakon oralne primjene se intenzivno metabolie u jetri, pa do cirkulacije dolazi oko 1/4
unjete doze. Morfin slabije prolazi krvno-modanu barijeru nego heroin, i u glavnom se
raspodeljuje u pluima, jetri, bubrezima i slezini..U jetri se morfin prevodi u glukuronat i
izluuje najvim dijelom preko bubrega, a manjim dijelom preko ui. Oteenja jetre
mogu znaajno smanjiti metabolizam morfina to dovodi do poveanja njegove
koncentracije u krvi.
Neeljeni efekti
Upotrebljavan bez postojeeg bola, morfin deluje toksino. Kod osoba koje nisu koristile
morfin, toksine su doze vee od 0,1 grama. Kod djece krvno-modana barijera nije
dovoljno razvijena, pa su djeca posebno osjetljiva prema morfinu.
Akutno trovanje moe biti samuobilako ili sluajno (kod predoziranja). Javlja se
euforija, koju prati munina, e, hipotenzija, hipotermija, halucinacije, mioza,
nesavladiva potreba za snom, koma i smrt usljed depresije centra za disanje. Smrt nastupa
za 1-24 sata.
Kao specifian protivotrov se koristi nalokson. Zbog kratkog poluivota naloksona,
potrebno je ponavljati injekcije vie puta, sve dok ne proe dejstvo morfina. Uz nalokson,
daje se i kiseonik i infuzije tenosti.
Morfin izaziva opijumski tim zavisnosti, u kome su izraene sve tri karakteristike bolesti
zavisnosti: psihika i fizika zavisnost i tolerancija. Do navikavanja dolazi ve za 2-3
nedjelje, a tolerancija je tolika da morfinomani mogu uneti i do 2 grama morfina bez
opasnosti po ivot.
-

Fizika zavisnost od morfina koji postaje neophodan sastojak metabolizma

nervnih celija.Organizam reaguje nizom apstinencijalnih simptoma nanagli
prestanak unosenja morfina;

Psihika zavisnost, ili glad za morfinom, koja nastaje u izvjesnih osoba usljed
potrebe da se obnavlja morfinska euforije.

11

tolerancija tj. smanjena osjetljvost organizma prema morfinu, a tolerancija je

tolika da morfinomani mogu uneti i do 2 grama morfina bez opasnosti po ivot.
Pri redovnoj upotrebi morfina ova pojava nastaje poslije 7-14 dana,

Tolerancija se javlja iz 2 razloga: zbog nishodne regulacije receptora i zbog ubrzanog

metabolizma u jetri. Ubrzanje metabolizma se vidi i po tome to se kod ovisnika nalazi
mala koliina morfina u krvi i nakon uzimanja toksinih doza. Tolerancija je unaksrna u
odnosu na ostale opijate. Nishodna regulacija receptora je uzrok pojave fizike zavisnosti,
jer koliina endogenih opioida (enkefalini, endorfini, endomorfini) vie nije dovoljna za
njihovu stimulaciju.
Glavni simptomi hroninog trovanja morfinom su smanjenje luenja telesnih tenosti
(osim znoja), gubitak apetita, poremeaj varenja, mioza; a kasnije dolazi i do pojave
psihikih simptoma depresija, aljkavost, socijalne disfunkcije.
Lijeenje morfinomanije je vrlo teko, i danas se sprovodi u specijalizovanim
ustanovama. Prilikom pokuaja odvikavanja, javlja se apstinencijalni sindrom koji se
sastoji od simptoma suprotnih onima kod hronine intoksikacije morfinom: nesanica,
razdraljivost, midrijaza, proliv. Zbog tahikardije moe doi do smrti. Od psihikih
efekata se javljaju halucinacije i paranoja koje mogu dovesti do samoubistava. Zbog ovih
opasnosti, lijeenju morfinomanije (i heroinomanije) se pristupa paljivo, kombinacijom
psihoterapije i postepenog smanjivanja doze ili zamjene metadonom. Cilj uvoenja
metadona je da se ovisniku to prije ukine intravenska primjena narkotika (skidanje sa
igle), a zatim se sam metadon postepeno ukida. Umesto metadona moe da se
primenjuje i metadil acetat koji ima due dejstvo: jedna doza je dovoljna da otkloni
simptome apstinencije za naredna tri dana. Meutim, bez obzira na terapiju, broj
povratnika na morfin je jako visok.

2.2 Kodein
Kodein se nalazi u opijumu od 0,5-2,5% zavisno od vrste biljke. Kodein ili 3metilmorfin (prirodni izomer od metil morfina) mnogo vie preovladava u iranskom
maku (Papaver bractreatum). Smatra se drogom srednje klase. Kodein se upotrebljava
kao antitusik, kao analgetik u konbinaciji s analgoantipireticima te u terapiji dijareje.
Metiliranjem morfina u alkalnoj sredini dobije se kodein. Analgetsko dejstvo smanjilo se
metilacijom fenolne skupine na svega 0,1 % aktivnosti morfina. Ako se kodein daje
peroralno njegovo dejstvo je 20 % od djelovanja morfina. Prolaskom kroz jetru, kodein se
djelomino demetilira i prelazi u puno aktivniji morfin. Zbog toga kodein se moe
smatrati prolijekom morfina.

12

(5,6)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol
Nomenklatura prema IUPAC-u

3. SINTETSKE ZAMJENE ZA MORFIN

3.1. Metadon
Metadon (Phisepton ) Otkriven je u Njemakoj za vrijeme drugog svjetskog rata.
To je sintetski supstanca koja po svojim osobinama slina morfinu. Djelovanje je
peroralno i ima manje izraeno emetiko nusdjelovanje te manje izaziva sedaciju,
konstipaciju i euforiju.Tolerancija i fizika zavisnost razvijaju se i prema metadonu, ali
nesto sporije nego kod morfina. Zbog ovakvih farmakoloski karakteristika metadon se
koristi za detoksikaciju osoba zavisnih od heroina.
Metadonski program
odvikavanja sprovodi se u posebnim specijalizovanim psihijatrijskim ustanovama.
Simptomi koji se javljaju pri uzimanju ovg lijeka su lakomislenost, kihanje, munine, jak
svrbez, groznica, znojenje.

13

6-( dimetilamino )- 4,4-difenil-3-heptanon

Nomenklatura prema IUPAC-u

3.2. Petidin
Petidin ( meperidin ) Uklanjanjem prstenova B, C i D iz morfina nastali su 4fenilpiperidini, poznati kao petidinski analgetici. Petidin je otkriven etrdesetih godina
dvadesetog stoljea, tijekom istraivanja derivata kokaina kao potencijalnih
spazmolitika.Tek kada je otkriveno njegovo analgetsko djelovanje, uoena je i kemijska
slinost s morfinom. Osim to petadin moe da izazove nemir prije nego sedaciju.
Takoe ima dodatno antimuskarinsko dejstvo, koje moe (kao neeljeni efekt) da ima za
posledicu suenje usta i zamagljen vid. Primjenjuje se oralno ili intramuskularno i duina
dejstva mu je znatno manja nego kod morfina. Izaziva vrlo slina euforina stanja i moe
da izazove zavisnost u istoj mjeri kao i morfin. Petidin se koristi umjesto morfina za
analgeziju tokom poroaja, jer ima krae dejstvo i ne utie na tonus materice. Ima
sposobnost da olabavljuje glatke miie. Zbog toga je peptidin naroito podesan kao
analgetiko sredsvo protiv bolova izazvani spazmom glatkih miia. Njegovo vano
svojstvo je da nedeprimira disanje i da ne prouzrokuje ostipaciju kao morfin.

etil-1-meti-4-fenilpiperidin-4-carboksilate
Nomenklatura prema IUPAC-u

14

3.3. Levorfanol
Uklanjanjem esterkog mosta nastala je serija morfinana. Najvaniji meu morfinanima je
levorfanol. Aktivniji je od morfina 5 puta, ali ima jae nusdjelovanje. Moe se davati
peroralno. Djeluje mnogo dulje od morfina.

17-metilmorfinan-3-ol
Nomenklatura prema IUPAC-u
3.4. Fentanil
Fentanil je jedan od najjaih opioidnih analgetika i narkotika koji su danas dostupni na
tritu. Naime, on je 100 puta snaniji i potentniji od morfina. Doze koje se primenjuju su
izrazito male, a fentanil je izrazito lipofilan. Zbog svih tih karakteristika on se danas
primenjuje u obliku transdermalnih flastera. Fentanil u obliku flastera se koristi u terapiji
hroninog bola kod karcinoma, tvrdokornih bolova koji zahtjevaju analgeziju opioidima.
Meutim, ako se fentanil primjeni intavenski (u kombinaciji s recimo, droperidolom) tada
nastupa stanje neuroleptanalgezije. To je stanje u kome je pacijent smiren, bez ikakvog
straha, apatian i ravnoduan na sve to mu se dogaa. Takoe, osjeaj za bol je iz
smanjen, ali svest ostaje ouvana. Zbog kratkog djelovanja fentanila pogodan je za kratke
i banalne operacije ili endoskopiju.

N-( 1- (2-feniletil )-4-piperidinil)-N-fenilpropnamid

Nomenklatura prema IUPAC-u

15

3.5. Pentazocin
Pentazocin je mjeoviti agonist-antagonist morfina.Pentazacin je agonist OP2 receptora a
slab antagonist na OP3- receptora. Pentazocin predstavlja najvee dostignue u traganju
za jakim analgetikom prema kome se ne stavra zavisnost. Zato je lijek od posebnog
klinikog interesa. Dozom od 30 mg pentozicina postize se analgetiki efekt kao kad se
primjeni 10 mg morfina. Pentazocin se uspijeno primjenjuje kod hroninih bolova koji
potiu od raznih organa, kada se morfin ne daje zbog straha od razvoja zavisnosti. Moze
se davati oralno, ali tada je manje efikasan nego poslije intramuskularne primjene.
Neeljeni efekti su slini morfinskim : muka, povraanje, znojenje, izraena disforija sa
nonim morama i halucinacijama ali se mogu javiti i tahikardija i hipertenzija. Sedacija i
depresija disanja su znatno slabije izrazeni nego kod morfina.

(2R,6R,11R)-6,11-dimetil-3-(2-feniletil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3benzazocin-8-ol
Nomenklatura prema IUPAC-u

3.6. Tramadol

Tramadol je noviji opioidni analgetik. Njegova analgetska aktivnost je znaajno slabija

od one morfina. Njegova sposobnost da inhibira disanje je izuzetno slaba, dok je rizik
razvoja zavisnosti minimalna. Ali, ipak je veoma dobar analgetik. Izgleda da njegov
mehanizam delovanja nije u potpunosti isti kao kod drugih opioida jer on djeluje i preko
noradrenalina i serotonina u kimenoj modini.
Tramadol se primenjuje u obliku kapsula, tableta, retard preparata, epia, kapi i injekcija
kod sljedeih stanja: srednje jaki do jaki akutni ili hronini bol, bol kod tumora i infarkta
miokarda, bol kod dijagnostikih i terapijskih zahvata.

16

(1R,2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]- 1-(3-metoksifenil)cikloheksanol
Nomenklatura prema IUPAC-u

4. ANTIPIRETICKI ANALGETICI

( Nenarkoticki analgetici )
Djelovanje analgetika-antipiretika:
1.

Protuupalni uinak posljedian je smanjenoj koliini vazodilatornih

prostaglandina ( PGE2, PGI2 ).Smanjenje vazodilatacije prati smanjenje edema,
dok nakupljanje upalnih stanica nije smanjeno.
2. Analgetski uinak slijedi smanjeno nastajanje prostaglandina sa smanjenom
osjetljivosti nociceptornih ivanih zavretaka na medijatore upale: bradikinin i
serotonin.

17

3. Antipiretski uinak dijelom je posljedian smanjenoj sintezi prostaglandina koji

nastaju kao odgovor na upalne pirogene tvari i interleukin-1 osloboen iz
makrofaga.
Prostaglandini podeavaju centar za termoregulaciju u hipotalamusu na viu razinu,
podiui tjelesnu temperaturu.
Njihovom inhibicijom vraa se centar za termoregulaciju na odravanje normalne tjelesne
temperature.

Antipireticki analgetici se dijele u etiri grupe, a to su :

-

salicilati,

pirazoloni

paracetamol

ostali analgeticki i antiinflamatorni lijekovi.

Terapijska primjena
Analgetici-antipiretici indicirani su kao analgetici kod boli slabijeg i srednjeg intenziteta.
Za krau analgeziju pri akutnoj boli slabijeg ili srednje jakog intenziteta prikladni su
acetilsalicilna kiselina, paracetamol i ibuprofen.
Za dulju i jau analgeziju, osobito pri kroninoj boli: diflunisal, naproksen, piroksikam ili
diklofenak.
Za snienje poviene temperature najvie se koristi paracetamol, jer ne podrauje
sluznicu eluca, a ne dovodi se u vezu s Reyevim sindromom kod djece.
Kao protuupalni lijekovi kod akutnih ili kroninih upala primjenjuju se analgeticiantipiretici u veim dozama od onih koje se koriste za postizanje same analgezije.

Nuspojave
Najei neeljeni uinci analgetika-antipiretika su gastrointestinalni poremeaji poput
dispepsije, proljeva, munina i povraanja.
Pri kroninom uzimanju este su gastrine lezije s opasnou od mikrokrvarenja, kao
posljedica ukidanja citoprotektivnog uinka prostaglandina PGE2 na gastrinu mukozu.
Najvei je rizik takvih uinaka pri uzimanju piroksikama i acetilsalicilne kiseline, manji
kod diklofenaka i naproksena, a najmanji kod ibuprofena i paracetamola.
Mogue su kone reakcije, a kod nekih bolesnika dolazi do reverzibilne renalne
insuficijencije zbog inhibirane sinteze prostaglandina PDE2 i PGI2 koji odravaju
renalnu hemodinamiku kompenzatornom vazodilatacijom kao odgovorom na djelovanje
adrenalina i angiotenzina II.
Rjei neeljeni uinci mogu biti oteenje jetre i supresija kotane modine.
18

Analgetici se u stomatologiji rabe u svrhu suzbijanja akutne dentalne boli i

postoperativne boli. Najee se primjenjuju u obliku tableta ili kapsula, per os.

4.1.

SALICILATI

Ovim nazivom obuhvaeni su derivati salicilne kiseline. Sama salicilna kiselina

se ne upotrebljava kao antipiretiko i analgetiko svojstvo, jer prouzrokuje jako
nadraajno dejstvo na sluznicu eluca.

4.1.1. Aspirin
Francuski hemiar Charles Frederic Gerhardt je prvi napravio acetilsalicilnu kiselinu
1853 godine. U toku njegovog ispitivanja i prouavanja sinteze i svojstava razliitih
kiselih anhidrida, pomijeao je acetil hlorid sa natrijumovim solima salicilne kiseline
(natrijum salicilat). Uslijedila je burna reakcija a rezultirajua tekuina je brzo otvrdnula.
Poto u to vrijeme (1853) nije bila poznata strukturalna teorija, Gerhardt je dobivenu
supstancu nazvao salicil-acetni anhidrid (njem. wasserfreie Salicylsure-Essigsure).
Ova sinteza aspirina je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt opisao u svojim
prouavanjima o anhidridima, ali je nije dalje razvijao.
est godina kasnije, 1859, von Gilm uspijeva dobiti analitiki istu acetilsalicilnu kiselinu
(koju je nazivao acetilirana salicilna kiselina) putem reakcije salicilne kiseline i acetil
hlorida. Felix Hoffman hemiar koji je radio u fabrici lijekova Bayer u Njemakoj,
hemijski sintetizira stabilnu formu acetisalicilne kiseline. Dobiveni prah je pomogao u
lijeenju reumatuizma njegovog oca. Od 1899 godine, Bayer poinje nazivati ovaj lijek
Aspirin i zapoinje s prodajom u cijelom svijetu. Ime Aspirin je izvedeno iz A - acetil i
Spirsure - stari njemaki naziv za salicilnu kiselinu. Aspirin postaje dostupan bez
recepta. 1948.godine. Dr. Lawrence Craven, kalifornijski lijenik, primijetio je da niti
jedan od njegovih 400 pacijenata, kojima je propisao aspirin, nisu imali srani udar.
Njegova preporuka kolegama i pacijentima je "Aspirin na dan smanjuje mogunost
infarkta srca".1980. Amerika nacionalna agencija za lijekove - FDA odobrila upotrebu
aspirina za smanjenje rizika od modanoga udara nakon TIA (tranzitorna ischemina
ataka", odnosno u prijevodu, prolazni napad izuzetno smanjenoga protoka krvi kroz
mozak, nazvanoga jo i "mali udar". TIA je obino predznak i upozorenje za mogui
skori modani udar.
Popularnost aspirina je rasla tokom prve polovine 20. vijeka, da bi nakon uspjenog
koritenja aspirina tokom izbijanja pandemije panske gripe 1918 godine i profitabilnosti
njegove proizvodnje, naglo narasla konkurencija u proizvodnji preparata na bazi aspirina,
naroito kada je 1917 godine istekao ameriki patent na aspirin u posjedu Bayera.

19

2-(acetiloksi)benzoina kiselina
Sinteza
Sinteza aspirina je klasificirana kao reakcija esterifikacije. U toj reakciji, salicilnoj
kiselini kao reaktantu se dodaje acetatni anhidrat, derivat acetatne kiseline, to uz
prisustvo katalizatora 85%-ne fosfatne kiseline (H3PO4) (ponekad se koristi i sumporna
kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, acetatnu kiselinu
(siretnu kiselinu). Pri samoj reakciji acetatni anhidrat se vee na fenolnu grupu salicilne
kiseline (OH-) pretvarajui je u acetil-grupu (R-OH R-OCOCH3). Ovaj nain sinteze
aspirina se uglavnom koristi u obrazovnim laboratorijama u srednjim i viim kolama.

Aplikacije koje sadre visoke koncentracije aspirina esto mogu imati miris sireta.To je
iz razloga to se aspirin moe razloiti putem hidrolize u vlanim uslovima na salicilnu i
acetatnu kiselinu.Konstanta kisele disocijacije (pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5
na temperaturi od 25 C.
Alternativno, aspirin se moe sintetizirati reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida,
ime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonina
kiselina).
Mehanizam reakcije

20

Otkrie mehanizma djelovanja

Godine 1971, britanski farmakolog John Robert Vane, tada zaposlen na Kraljevskom
hirurkom koledu (Royal College of Surgeons) u Londonu, dokazao je da aspirin
onemoguuje proizvodnju prostaglandina i tromboksana. Za ovo otkrie, Vane je dobio
Nobelovu nagradu za medicinu 1982 godine, te je dobio poasnu titulu viteza.
Inhibicija prostaglandina i tromboksana
Mogunost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je zbog
njihovih nepovratnih (ireverzibilnih) deaktivacija enzima ciklooksigenaze (COX).
Ciklooksigenaza je neophodna za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin djeluje
kao acetilirajue sredstvo poto se acetil grupa kovalentno vee za serinski ostatak na
aktivnom mjestu COX enzima, time onemoguava vezivanje supstrata tj molekula
arahidonske kiseline. To spreava pretvorbu arahidonske kiseline u postglandin G2 i
potom u postglandin H2 iz kojeg djelovanjem enzima tromboksana sintetaze A2 nastaje
tromboksan A2. Tromboksan A2 bioloki vrlo aktivna molekula koja uzrokuje snanu
aktivaciju trombocita spazma krvnih ila i ubrzava rast aterosklerotskog plaka poticanja
poliferencije njegovih glatkih miinih stanica.
Aspirin koriten dugorono u manjim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana
A2 u krvnim ugrucima, stvarajui blokirajui efekt na stvaranje krvih ugruaka. Ovo
anikoagulantsko svojstvo aspirina omoguavanja njegovu primjenu za smanjenje rizika
od sranih udara. Dnevna doza od 40 mg inhibira veliku proporciju tromboksana A 2
proizvedenog akutno, a da se sinteza prostaglandina I2 vrlo malo mijenja; meutim,
neophodne su vee doze za daljnu inhibiciju.
Prostaglandini su hormoni koje tijelo lokalno proizvodi a koji imaju razliite efekte u
tijelu, ukljuujui prijenos informacija o bolu prema mozgu, upravljanje centrom za
regulaciju temperature u hipotalamusu i regulisanju upalnih stanja. Tromboksani su
odgovorni za proizvodnju trombocita koji su neophodni za stvaranje krvnih ugruaka.
Krvni ugruci koji se stvore unutar krvotoka su najei uzrok sranih udara, a aspirin u
manjim dozama se smatra efektivnim sredstvom pri intervencijama kod akutnih infarkta
miokarda.

Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2)

Postoje najmanje dva (mogue i vie) razliitih tipova ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2.
Aspirin nepovratno onemoguava sintezu COX-1 i mijenja enzimsku aktivnost COX-2.
COX-1 odgovoran za sintezu postglandina u gastrointestinalnom i vaskularnom sisitemu i
za produkciju tromboksana u trombocitima. U normalnim okolnostima, COX-2 proizvodi
prostanoide, koji najveim dijelom imaju upalno dejstvo. COX-2 izmijenjen od strane
aspirina proizvodi lipoksine, koji su uglavnom protivupalnih svojstava. Noviji nesteroidni
antiupalni lijekovi iz grupe selektivnih COX-2 inhibitora su razvijeni s ciljem da
onemoguavaju sintezu samo COX-2, u svrhu smanjenja negativnih gastrointestalnih
efekata.

21

Drugi mehanizmi
Aspirin je pokazao jo najmanje tri druga naina djelovanja. On razdvaja oksidativnu
fosforilaciju u mitohondrijama hrskaviastog tkiva i elija jetre, putem difuznog dejstva
iz prostora unutar elijske membrane kao nosilac protona nazad u matricu mitohondrija,
gdje se ponovno ionizira i otputa protone. Ukratko, aspirin hvata i prenosi protone. Kada
se daju vee doze aspirina, on moe ponekad da izazove povienu temperaturu zbog
otputanja toplote iz lanca prijenosa elektrona, to je suprotan efekt od onog kada se daju
manje doze aspirina. Pored toga, aspirin inducira pravljenje NO-radikala u tijelu, to je
dokazano kod mieva te daje nezavisan mehanizam smanjenja upala. Ovo umanjuje
adheziju leukocita, to je vaan korak u imunom odgovoru na infekcije; meutim,
trenutno ne postoje dovoljni dokazi koji pokazuju da aspirin pomae u borbi protiv
infekcije. Najnovije objavljeni podaci ukazuju da salicilna kiselina i njeni derivati
mijenjaju (moduliraju) signale kroz NF-B (NF-kappaB) aktivaciju. NF-kappaB je
kompleks faktora transkripcije, koji igra sredinju ulogu u mnogim biolokim procesima,
ukljuujui i upalne procese.
Priprema salicilne kiseline
Pribor:

Hemikalije:

-pipeta

- salicilna kiselina

- vodeno kupatilo

- ocatna kiselina ( anhidrid )

- termometar

- sumporna kiselina

- epruveta ili erlenmajerica(25ml)

- improvizovan vakuum lijevak

- filter papir

- tikvica za destilaciju

- vodena pumpa ili sisaljka

- stakleni tapi

Priprema:
U epruvetu uspemo 5 g salicilne kiseline ( odvagali u ai ), zati dodamo 5 mL ocatne
kiseline i 5 kapljica koncentrirane sulfatne kiseline.

22

Sastojke dobro izmjeamo zatim stavimo u vodeno kupatilo, zagrijavamo smjesu na

temperaturi 60C za15 min. Poslije 15 minutae zagrijavanja smjese na 60C, zagrijavamo
jo 5 minuta na 80-90C .

23

Epruvetu izvadimo iz vodenog kupatila i ostavimo u hladno, zatim vakuum destilacijom

odfiltriramo produkt i isperemo destilovanom vodom.

Dobijemo nepreienu acetilsalicilnu kiselinu. Stavimo u au

destilovane vode i zagrijavamo.
Nerastopljenu kiselinu odfiltriramo.

24

i uspemo 20 ml

Dobijenu rastopinu zagrijavamo dok se ne izlue prvi kristali, na to dodamo ponovo

destilovanu vodu se sve rastvori i rastvor skinemo sa vatre da se ohladi, da se izdvoje
kristali ,zatim filtriramo vakum filtracijom i na taj nain dobijemo preisenu
acetilsalicilnu kiselinu.
Upotreba

Aspirin ili acetilsalicilna kiselina je salicilatni lijek koji se esto koristi kao analgetik,
antipiretik i antiupalni lijek. Aspirin je jedan od najosnovnijih lijekova koji se koriste u
lijeenju migrene, pri emu je kod 50 do 60% sluajeva zabiljeeno pozitivno djelovanje.
Aspirin takoer ima svojstvo da onemoguava koagulaciju krvi, jer inhibira tromboksan
prostaglandine, koji u normalnim uslovima veu molekule trombocita radi pravljenja
ugruka na otvorenom ili oteenom krvnom sudu ili povrijeenom tkivu. Iz tih razloga
se aspirin dugorono koristi u manjim dozama za prevenciju infarkta miokarda,
modanog udara ili stvaranja krvnih uguaka kod osoba koje su izloene tom riziku.
Utvreno je da se manje doze aspirina mogu dati neposredno nakon sranog udara da bi
se smanjio rizik od narednog udara ili smrti sranog miia.

25

Ovaj lijek sniava povienu tjelesnu temperaturu u groznici, dok na normalnu

temperaturu ne utie. Antipiretiki efekt nastaje usljed pojaanog odavanja toplote
znojenjem, a rezultat je dejstva ovog lijeka na centre u mozgu koji regulisu proizvodnju i
odavanje toplote. Acetilsalicilna kiselina ispoljava i antiflamatorno djelovanje. Za
ublaavanje bolova daje se u dozi od 0,5-1 g dnevno, dok se u lijeenju akutne reumatske
groznice primjenjuju vee doze. Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se
izluuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega).
Neeljeni efekti
Meutim, acetilsalicilna kiselina nije bezazlen lijek. Naime, ona esto izaziva bolove i
krvarenje u elucu. Stoga treba biti vrlo oprezan u primeni acetilsalicilne kiseline
pogotovo ako je u pitanju osoba koja boluje od ira na elucu ili gastritisa. Takoer,
acetilsalicilnu kiselinu je najstroe zabranjeno davati djeci mlaoj od 12 godina zbog
velike mogunosti da e se javiti Reyev sindrom. Ovaj sindrom se manifestuje
progresivnom letargijom (ak do stupora i kome), tahipnojom, znacima povienog
intrakranijalnog pritiska i konvuzijama. Uz sve to postoje i znaci oteenja funkcije jetre.
Takodjer se ne koristi prije i poslije operativnog zahvata , vaenja zuba kao i povreda
koja su praena krvarenjem zbog uticaja na smanjeno zgruavanje krvi.
Salicilizam. je trovanje salicatima i manifestuje se glavoboljom, zujanjem u usima,
gaenjem i povraanjem sintnim krvarenjem u koi ( usljed smanjena protronbina u krvi )
i dispnojom. Svi ovi efekti djelimino se mogu suzbiti davanjem natrijumhidrogenkarbonata i viatamina K. ). U toku 2000 godine u SAD-u je registrirano 52
sluaja smrti zbog uzimanja prekomjerne doze lijekova koji su na bazi aspirina.

26

5. PIRAZOLONI

Pirazoloni, peterociklicki prsten-laktamski je derivat pirazola koji ima dodatnu keto

skupinu.

Najvaniji derivati pirazolona su:

-

aminofenazon i

metamizol

Svi derivati pirazolona djeluju analgetiki, antipiretiki i antiinflamatorno. Sva ova

dejstva su jae izrazena nego kod salicilata.
Indikacije.- Indikacije za ove lijeko su akutna reumatska groznica, reumatoidni artritis,
spondilitis i osteoartritis.
Neeljeni efekti.- Pirazoloni spadaju u vrlo toksine lijekove jer mogu prouzrokovati
agranulocitozu. S obzirom na ovako teeak neeljeni efekt nema opravdani razloga za
primjenu tako opasnih lijekova.

5.1 Metamizol
Metamizol (ANALGIN,BARALGIN M) se koristi za lijeenje jakog, akutnog bola koji
ne reaguje na lijeenje ostalim analgoantipireticima. Koristi se takoer za sniavanje
poviene tjelesne temperature koja ne reaguje na ostale terapijske mjere. Naime,
metamizol je jedinstven po tome to moe sniziti i normalnu tjelesnu temperaturu dok
ostali analgoantipiretici to ne mogu.Ipak, u svijetu je uglavnom naputeno terapijsko
sredstvo jer moe izazvati oteenje kotane sri i poremeaj krvne slike koje moe biti i
smrtonosno.

27

Sodium [(2,3-dihidro- 1,5-dimetil- 3-okso- 2-fenil- 1H- pirazol- 4-yl) metilamino]

metansulfonat
Nomenklatura prema IUPAC-u

6. DERIVATI ANILIDA

Acetanilid je bio prvi derivat anilina za koji je otkriveno da posjeduje jednako dobre
analgetske i antipiretske osobine i brzo je uao u medicinsku upotrebu 1886. godine.
Nedugo zatim otkriveni su njegovi toksini efekti od kojih su najbitniji
metemoglobinemia i cijanoza. Iz tog razloga je povuen iz klinike upotrebe i poela je
potraga za manje toksinim derivatima anilina. Harmon Norhtrop Morse sintetisao je
paracetamol na John Hopkins Univerzitetu 1877. godine, redukcijom p-nitrofenola
pomou kalaja u glacijalnoj siretnoj kiselini. Klinika ispitivanja poinju tek 1887.
godine kad je Joseph von Mering uporedjivao efekte koje paracetamol i fenacetin
pokazuju na njegovim pacijentima. Tokom tih ispitivanja fenacetin je davao bolje
rezultate. Ameriki istraivai Lester i Greenberg su tek 1947. godine utvrdili da je von
Mering izveo pogrene zakljuke i da zapravo paracetamol ne izaziva
metemoglobinemiu.
6.1. Fenacetin
Fenacetin. On djeluje analgetiki i antipiretiki a nema antiinflamatorno dejstvo. Usljed
toksinosti ( methemoglobinemija, cijanoza,oteenje bubrega) ovaj lijek se i do skora
koristio samo u konbinaciji sa drugim lijekovima slinog dejstav (najee sa aspirinom ).
Danas se fenacetin povlai iz upotrebe i zamjenjuje netoksinim paracetamolom.
6.2. Paracetamol
Paracetamol (PANADOL). pripada grupi antipiretikih nenarkotikih analgetika,
zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom i aminofenazonom. Paracetamol je aktivni
metabolit fenacetina i nosilac analgetikog dejstva..

28

N-(4-hidroksifenil)etanamid

Trodimenzionalana struktura paracetamola

Nomenklatura prema IUPAC-u

Struktura paracetamola

Sinteza paracetamola
Paracetamol se moe sintetisati jednostavnim laboratorijskim postupcima polazei iz
fenola. Nitrovanjem fenola pod blagim reakcionim uslovima dobijaju se orto- i paraizomeri. Razdvajanjem izomera i redukcijom p-nitrofenola dobija se p-aminofenol.
Dobijeni p-aminofenol se acetiluje pomou acetanhidrida do paracetamola.

29

Sinteza paracetamola

Mehanizam djelovanja

Kao i ostali lijekovi iz date klase i paracetamol inhibira dejstvo ciklooksigenaze - enzima
odgovornog za nastanak prostaglandina (supstanci koje su derivati viih masnih kiselina,
inae imaju mnoge bioloki vane funkcije kao to su stimulacija miia, inhibicija
agregacije trombocita, sniavanje krvnog pritiska, pojaanje bola i indukcija poroajnih
napona) i drugih supstancija koje senzibiliu receptore za bol u centralnom nervnom
sistemu i na periferiji. Takoe, u manjem stepenu, blokira stvaranje impulsa bola na
periferiji.
Antipiretiki efekat paracetamol ostvaruje dejstvom na centar za termoregulaciju u
hipotalamusu, to dovodi do periferne vazodilatacije, poveanja protoka krvi kroz kou,
znojenja i snienja tjelesne temperature. Paracetamol se resorbuje brzo i skoro kompletno
poslije oralne primjene. Prisustvo hrane usporava resorpciju, all ne umanjuje efikasnost
lijeka.
Resorpcija poslije rektalne primjene varira u zavisnosti od sastava podloge.
Maksimalna koncentracija u plazmi postie se za l do 2 sahata. Dejstvo traje 3 - 4 sahata.
Metabolie se u jetri oko 90 - 95%, a izluuje putem urina, uglavnom u obliku neaktivnih
metabolita.
Poznata su tri metabolika puta:
Glukuronizacija je prisutna u 40-65% metabolizma paracetamola.
Sulfonovanje 20-40%
N-hidroksilacija i premetanje, a zatim konjugacija sa GSH 15%

30

Sva tri procesa daju neaktivne produkte koji se izluuju putem bubrega. U treem procesu
intermedijer koji nastaje, NAPQI, je ipak toksian. Istraivanja su pokazala da velike
doze (oko 2000 mg dnevno) mogu biti odgovorne za krvarenje u stomaku. Ukoliko doe
do oteenja jetre paracetamolom, kao antidot se koristi aktivni ugalj (smanjuje
apsorpciju paracetamola).
Upotreba
Paracetamol se esto koristi kao analgetik i antipiretik. Obino se upotrebljava protiv
bolova, temperature, glavobolje i zubobolje. Jedan je od glavnih sastojaka preparata
protiv prehlade i gripa. U kombinaciji sa nesteroidnim analgeticima i opioidnim
analgeticima esto se koristi protiv snanijih bolova kao to su bolovi koje prouzrokuje
rak.
Neeljeni efekti
On nema neeljena dejstav koja su tipina za fenacetin niti onih koji svojstvenih aspirinu.
Mogu ga uzimati i deca u obliku sirupa i epia. U prevelikim dozama paracetamol moe
da osteti jetru i bubrege zato se nikako ne smije uzeti vise od10 tableta dnevno.U rijetkim
sluajevima i normalna doza moe imati iste posljedice, posebno je rizik povean kad su
u pitanju alkoholiari. Istraivanja sprovedena u 31 zemlji pokazala su da upotreba ovog

31

leka kod dece moe poveati rizik od astmatinih oboljenja. Ne prouzrokuje stvaranje
zavisnosti i nije kancerogen. U dozi od 1g datoj puta dnevo, paracetamol je moda
lijek izbora kod blagih bolova - ak ispred aspirina. Ne prouzrokuje stvaranje zavisnosti i
nije kancerogen.Efikasniji je od Aspirina, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik
od
poveanog
krvarenja
i
problem
luenja
eludane
kiseline.

7. OSTALI ANALGETICKI I ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI

(Nesteroidni antireumatici)

U terapiji reumatskih bolesti koriste se dvije velike grupe lijekova:

-

steroidni hormoni (glikokortikoidi ) i

nesteroidni antiinflamatorni lijekovi.

Nesteroidni antireumatici obuhvataju vise lijekova, i to :

-

salicilate

pirazolone

ibuprofen i njegove derivate (furbiprofen, ketoprofen i dr. )

indometacin i njegove derivate

mefenaminsku kiselinu

diklofenak i

piroksikam

8. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi ( NSAIL )

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi su meu najvie korienim ljekovima irom svijeta.

Svi nesteroidni antireumatici inhibiu biosintezu prostanglandina i na taj nain suzbijaju
ili koe procese zapaljenja. esto se propisuju kada se pacijent ali na reumatsketegobe
miino-skeletnog porijekla, terapijske indikacije za sve ove lijekove jesu reumatoidni

32

artitis, osteoartoze i druga reumatska oboljenja, a takoe esto se koriste u samolijeenju

bolova manjeg intenziteta.
Danas je na tritu prisutno preko 50 razlicitih NSAIL i nijedan se ne moe smatrati
idealnim lijekom jer mogu imati znaajne neeljene efekte naroito kod starije
populacije.
Ti ljekovi posjeduju viestruko dejstvo :
*antiinflamatorno (protiv zapalenja)
* antireumatsko
* analgetiko (protiv bolova) i
* antipiretiko (protiv poviene tjelesne temperature)
NSAIL sniavaju povienu a ne menjaju normalnu tjelesnu temperaturu.
NSAIL su odgovorni za odredjene neeljene reakcije. Neeljeni efekti se naroito
ispoljavaju na gastrointestinalnom traktu (dispepsija, dijareja, munina,povraanje a
ponekad i krvarenje iz eluca), ali i na jetri, bubrezima, slezini, krvi i kotnoj sri, kao i
kone reakcije. Postoje i noviji lijekovi, selektivniji, sa manje neeljenih dejstava na
gastrointestinalni trakt.Kod zdravih osoba terapijske doze su malo opasne po funkciju
bubrega ali kod osetljivih osoba mogu izazvati akutnu bubrenu insuficijenciju.
Istovremena primjena sa odredjenim lijekovima za snienje krvnog pritiska (kaptopril,
enalapril..) i nekih diuretika je veoma opasna jer moe dovesti do prestanka rada
bubrega. Zato ove lijekove hronini bolesnici ne treba da koriste bez konsultacije sa
ljekarom. Neki od ovih ljekova se na tristu nalaze i kao OTC-preparati, znai mogu se
kupiti bez recepta,ali svaki od tih ljekova ima propisan nain upotrebe i potrebna je
konsultacija sa farmaceutom ili lekarom prije upotrebe lijeka, da bi se izbegli eventualni
neeljeni efekti.

8.1 Ibuprofen
Historija lijeka
Ibuprofen (skraeno od starije nomenklature: izo-butil-propan-fenolska kiselina) je lijek
koji spada u grupu nesteroidnih antiupalnih lijekova, prvobitno distribuiran kao Brufen, a
kasnije pod mnogobrojnim trgovakim nazivima. Ibuprofen je razvijen tokom 1960-tih
godina od strane Boots Group. Otkrio ga je Stewart Adams, u saradnji s svojim kolegama
John Nicholsonom i Colin Burrows, a patentirao ga je 1961. Najprije se poeo
primjenjivati pri tretmanu reumatoidnog artritisau UK 1969, a 1974 i u SAD. Doktor
Adams je prvobitno testirao ibuprofen dajui ga pacijentima nakon konzumiranja
alkohola. Za svoje zasluge, odlikovan je Ordenom Britanske imperije 1987 godine, dok je
Boots Group odlikovana Kraljiinom nagradom za tehnoloki napreda i njegovi derivati
odlikuju se povoljnim efektima i malom toksinosti.

33

(RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanska kiselina
Nomenklatura prema IUPAC-u

Nain djelovanja
Ibuprofen je nesteroidni antiupalni lijek za koji se vjeruje da djeluje putem inhibicije
ciklooksigenaze (COX), tako da inhibira sintezu prostaglandina. Ibuprofen inhibira obje
varijante ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Vjeruje se da njegova analgetika,
antipiretika i antiupalna svojstva i djelovanje dolaze upravo zbog inhibicije COX-2; dok
je inhibicija COX-1 odgovorna za njegovo neeljeno dejstvo i efekte na agregaciju
trombocita te sluznice probavnih organa.
Treba se spomenuti da je uloga individualnih formi ciklooksigenaze pri analgetikim,
antiupalnim i gastritikim efektima nesteroidnih antiupalnih lijekova, predmet otre,
dugotrajne debate. Nedavne studije pokazale su da selektivna inhibicija COX-1 ima
snanije analgetike efekte zajedno sa manjim ili nikakvim gastritinim problemima u
odnosu na selektivnu COX-2 inhibiciju.
Sinteza ibuprofen
Sinteza ibuprofena sastoji se od est koraka, prvo je Friedel-Crafts acetiliranje od
izobutilbenzena. Reakcija s etil hloracetat (Darzens reakcija ) do ,-epoksi estera, koji je
hidroliziran do oksima,koji je pretvoren u nitril, a zatim hidroliziran u eljenu kiselinu:

Poboljana sinteza po BHC ide samo u tri koraka. Sinteza Award iz 1997.
Poslije acetiliranja, hidrogenacija s Raney Ni,nastaje alkohol koji sa paladij
katalizatorom i karbonilacijom daje ibuprofen.

34

Upotreba
Koristi se za ublaavanje simptoma artritisa, primarne dismenoreje (bolne menstruacije),
groznice, te kao analgetik, naroito kada je prisutna i upalna komponenta. Poznato je da
ibuprofen ima i svojstvo da inhibira nastajanje krvnih ugruaka, mada je veoma blag i
ima krae vrijeme djelovanja u odnosu na aspirin i druge poznate antikoagulantske
lijekove. Ibuprofen je stavljen na spisak esencijalnih lijekova.

Obloene tablete ibuprofena 200 mg

Ibuprofen u manjim dozama (200 mg, a ponegdje i 400 mg) je dostupan u prodaji bez
lijenikog recepta (eng. over the counter) u veini zemalja. Trajanje njegovog
djelovanja, u zavisnosti od primenjene doze, iznosi od 4 do 8 sati.
Neeljeni efekti
Ibuprofen pokazuje najmanje neeljenih efekata na gastrointestinalni sistem od svih
neselektivnih nesteroidnih antiupalnih lijekova. Meutim, to se odnosi samo na manje
doze ibuprofena, tako da su preparati na bazi ibuprofena u slobodnoj prodaji openito
ogranieni na maksimalnu dnevnu dozu od 1200 mg.
Uobiajeni neeljeni efekti ukljuuju: muninu, probavne smetnje, krvarenje u probavnim
organima, naroito kod pacijenata sa ulkusom (irom), povien nivo enzima u jetri,
dijareju, krvarenje iz nosa, glavobolju, vrtoglavicu, neobjanjivo crvenilo po koi,
retenciju soli i fluida te povien krvni pritisak.
U neeljene efekte koje se rijee javljaju spadaju: ulceracija jednjaka (ir na jednjaku),
smetnje u radu srca, hiperkalemija, smetnje u radu bubrega, konfuzna stanja,
bronhospazm i osip.

8.2. Indometacin
Indometacin ima snazno analgetiko, antipiretiko i antiinflamatorno djelovanje, ali je
istovermeno vrlo toksina supstanaca. Njegova primjena se moe smatrati opravdanom
35

samo u najteim kostano-zglobnim oboljenjima, kao sto su antikilozirajuci spondilitis i

osteoartritis zgloba kuka. Neeljeni efekti indometicina su gastrointestinalne tegobe,
krvarenje u elucu i crijevima, leukopenija i agranulocitoza, zatim poremeaj vida i
alergijske reakcije.
8.3. Mefenaminska kiselina i diklofenak
Mefenaminska kiselina i diklofenak imaju slicne karakteristike i indikacije kao i ostali
lijekovi u ovoj grupi.
8.4. Piroksikam
Piroksikam djeluje antiinflamatorno, antireumatiki, analgetiki i antipiretiki. Njegovo
glavno preimutstvo nad drugim lijekovima iz ove grupe jeste u tome sto mu dejstvo dugo
traje , pa se moe primjenjivati samo jedanput dnevno. Indikacije su reumatoidni artritis,
osteoartroza i ankilozirajui spondilitis. Najvaniji neeljeni efekti su gastrointestinalne
tegobe.

36

9. Zakljuak :

Analgetici su lijekovi koji poslije terapijske doze otklanjaju bol i pri potpunoj ouvanoj
svijesti bolesnika. Analgetici se dijele na narkotike analgetike koji djeluju na mozak i
nervni sistem, pa mogu suzbiti i najjaae bolove i nenarkotiki analgetici djeluju na
mjesto bola, suzbijaju bolove miia i zglobova, glavobolju i zubobolju.
Morfin je opoid, glavna mjesta djelovanja morfina su na gastrointestinalni trakt i centralni
nervni sistem. Morfin se upotrebljava kod tekih posoperativnih bolova, akutnog infarkta
miokarda, opekotina, tekih fraktura i terminalnih stadijuma malignih oboljenja. Morfin
izaziva opijumski tip zavisnosti, fizika i psihika zavisnost i tolerancija. Kodein se
upotrebljava kao antitusik,analgetik u konbinaciji s analgoantipireticima te u terapiji
dijareje.
Sintetske zamjene za morfin su metadon, petidin, levorfanol, fentanil, pentazacin,
tramadol.
Antipiretiki analgetici imaju protuupalno, analgetsko i antipiretsko dejstvo. Antipiretiki
analgetici se dijele u etiri grupe i to su : salicilati, pirazoloni, derivati anilida i ostali. Od
salicilata najznaajniji je aspirin, on inhibira proizvodnju postaglandina i tromboksana.
Aspirin nepovratno onemoguava sintezu COX 1 i mijenja enzimsku aktivnost COX- 2.
On razdvaja oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama hrskaviastog tkiva i elija jetre.
Aspirin se koristi za lijeenje migrene, u u prevenciji infarkta miokarda, modanog
udara.Neeljeni efekti ss bolovi i krvarenje u eluca, a kod djece dovodi do nastanka
Rayevog sindroma.
Pirazoloni svi derivati ( metamizol i aminofenazol ) djeluju analgetiki antipiretiki i
antiinflamatorno, koriste se kod lijeenja reumatske groznice, reumatoidnog artritisa,
spondilitisa i osteoartritisa.
Derivati anilida su fenactin i paracetamol. Paracetamol se koristi kao antipiretik i
antipiretik, upotrebljava se protiv bolova, temperature, glavobolje i zubobolje. Nema
neeljenih efekata.
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi posjeduju viestruko dejstvo antiinflamatorno,
antireumatsko, analgetiko i antipiretiko. Sniavaju temperaturu i neeljene reakciji su
na gastrointestinalnom traktu, jetri, bubrezima, krvi i kotanoj sri. U ovu grupu lijekova
ubrajamo ibuprofen, indometacin, mefenaminska kiselina i diklofenak, piroksikam.
Vie od 15.000 ljudi umrlo je 2008. godine od prekomerne doze analgetika, dok ih je
1999. godine umrlo 4.000, preciziraju u svom saoptenju Centri za kontrolu i prevenciju
bolesti koji su sproveli istraivanja. Porast broja smrtnih sluajeva kao poslJedice
37

prekomernog uzimanja opioidnih analgetika poprima oblike "prave epidemije", kazao je

direktor CDC-a Tomas Friden. "Svakog dana 40 Amerikanaca umre svaki dan od
overdoziranja analgeticima, daleko vie nego od heroina i kokaina naveo je on.
rtve analgetika su uglavnom mukarci, te osobe stare izmeu 35 i 54 godine. Ovaj
izvetaj objavljen je dve nedjelje nakon prethodne studije CDC-a u kojoj je istaknuto da
Amerikanci konzumiraju pet puta vie antidepresiva nego prije 20 godina.

38

10.

Literatura :

http://sr.wikipedia.org/sr

* http://lekovi.blogspot.com/2010/01/analgetici.html
* http://www.stetoskop.info/Opioidni-analgetici -content.htm
*http://arthritis.about.com/od/analgesic/a/factsanalgesics.htm
* http://wwwkemija.org/forum/viewtopic.php?p-16736
* Organic chemistry, Francis A. Carey
* Farmakoterapijski prirunik, gotovi lijekovi, 1980 Zagreb, Vladisla Varagi i
Boidar Vrhovac
* Klinika farmakologija, Medicinska knjiga Beograd Zagreb, Tomislav Kai
* Organska hemija, teorija i rijeeni problemi, 2001 Lukavac, prof. dr. Boo
Banjanin

39