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Hematopoiese

Biopatologia
Mdulo 1
ECS 2013-2014

Sumrio
Introduo
Definio; clulas normais do sangue; locais da
hematopoiese

Medula ssea e hematopoiese


Clulas estaminais hematopoieticas (stem cells)
Microambiente
Citoquinas hematopoieticas

Patologias hematolgicas (exemplos)

Hematopoiese
Hemo= sangue
Poiesis = criao
Processo pelo qual so produzidas as
clulas do sangue (eritrcitos,
granulcitos, moncitos, plaquetas,
clulas do sistema imune) a partir de
uma clula primitiva, a stem cell
hematopoietica (SCH)

45% fase slida


55% fase lquida

Clulas normais do sangue

Neutrofilo

Monocitos

Eosinofilo

Linfocito

Basofilo

Produzem-se 500
bilies de clulas /dia
Estas taxas podem atingir valores
10 X quando h necessidade de
aumentar as clulas circulantes

Produo
medular

Contagens
perifricas

formao do sangue
sistema regulado

Hemograma

Queixas do doente hematolgico (A)


falta de foras, fadiga fcil, palpitaes,

sonolncia
perdas de sangue pelo nariz e gengivas,
negras c/ traumatismos/ pintas vermelhas
no corpo, menstruaes muito abundantes
infeces repetidas
tumefao

falta de foras, fadiga fcil,


palpitaes, sonolncia

Histria- ajuda a focalizar


no(s) rgo(s) afectado(s)
Exame fsico

Alguns sinais e sintomas que podem


indicar doena hematolgica I
Sinal /
Sintoma
Fadiga fcil
Palidez

Ictercia

Descrio
Sintoma comum de anemia. Relao c/< capacidade
do sangue transportar O2
concentrao de Hb produz palidez da pele e
mucosas

Anemia hemoltica; bilirrubina predispe a clculos

Taquicardia

Anemia associada c/ taquicardia compensadora e


sopros
Alt mucosa oral Deficite de Fe-queilite angular; def. de B12 glossite
Adapt. Pathophysiology Ed Saunders 2009

perdas de sangue pelo nariz e gengivas,


negras c/ traumatismos pintas vermelhas no
corpo

Perguntas tipo e gravidade das


alteraes da hemostase/ coagulao

Exame fsico

Tumefaco;distenso abdominal

Perguntas local (s); sintomas


associados
Exame fsico

Alguns sinais e sintomas que podem


indicar doena hematolgica II
Sinal / Sintoma

Descrio

Infees repetidas

Leucopenia, anemia aplstica,


disfuno dos leuccitos

Linfadenopatias

Leucopenia, linfomas, leucemia

Esplenomegalia

Causas: hemlise, leucemia,


linfoma
Adapt. Pathophysiology Ed Saunders 2009

O doente hematolgico (B)


Alteraes
das
anlises

Perguntas sintomas
Exame fsico

Locais da hematopoiese durante o


desenvolvimento

Da placenta

1. Regio AGM
2. Saco vitelino
3. Placenta

4. Fgado fetal
5. Medula ssea

Locais de Hematopoiese
Feto

0 - 2 meses (saco vitelino)


2 -7 meses (fgado, bao)
5 - 9 meses (medula ssea)

Criana
Adulto

Medula ssea (praticamente todos os


ossos)
Vrtebras, costelas, esterno, crnio,
Sacro , ilacos, fmures - extremidades
proximais
Nos ossos ocos

Com a localizao da
stem-cell, muda a
quantidade relativa de
clulas e aumenta
a sua complexidade :
Transportadoras de O2
Plaquetas que suportam
vasos mais complexos
Clulas da imunidade inata
Clulas da imunidade
adaptativa

Estrutura da medula ssea

Stem-cells hematopoiticas e progenia


Estruturas vasculares forradas p/cl. endoteliais
Clulas de suporte do estroma
Molculas da matriz extra celular

Stem cells hematopoieticas

Constituem 0,01 0,05% da


populao celular da m.o.

Stem-cells hematopoieticas
Destinos

Diferenciao da stem-cell
Resulta de modificaes
Intrnsecas expresso de genes
induzidas pelo nicho
aco de citoquinas

produo de clulas diferenciadas e


funcionais

Auto-renovao e diferenciao

Stem-cell e linhas celulares


hematopoieticas

Fatores de transcrio crticos na hematopoiese

NOTA : Mutaes, deleo ou translocao esto


subjacentes a muitos casos de neoplasias hematolgicas

Fatores de crescimento
hematopoieticos

Nicho hematopoitico e dependncia das SCH


do contacto c/ clulas do estroma

Funo reguladora
Fixao; quiescencia
Facilitar a auto-renovao
Controlar a diferenciao

Microambiente da medula
Local onde sinais
reguladores
controlam as SCH
Sobrevivncia
Quiescncia
Auto-renovao
Diferenciao

Micro ambiente tem papel crtico no


controlo da hematopoiese
1. Clulas do estroma:
Osteoblastos
Adipcitos
Musculares lisas
Endoteliais

Contactam c/ clulas
hematopoieticas e
segregam citoquinas c/
aco hematopoietica
Expressam molculas de
superfcie que ligam a
receptores nas clulas
hematopoieticas NOTCH

Suportam a estrutura
2. Componentes da
tridimensional
matriz:
Ligam e concentram
Fibronectina
citoquinas
Elastina
Ligam-se a receptores de
Colagneo
sinalizao nas cel.
Laminina
hematopoieticas
Mleculas de adeso: Glicoprotenas que medeiam a ligao dos
precursores, leucocitos e plaquetas matrix extracelular, endotlio e
entre si. Ex. Selectinas e integrinas

Reguladores positivos e negativos dos


destinos da SCH

Fentipo

Mobilidade das stem-cells


Regulada por mltiplas interaces
moleculares
Facilitada por
bloqueadores especficos
clivagem ou sub- regulao dos receptores

Libertao para a circulao interesse


teraputico (transplante)

Mobilizao e
relocalizao

Homing e
engraftment

Produo de factores de crescimento


hematopoitico
Produzidos por
vrios tipos de
clulas,
constitutivamente
ou aps estimulao
Papis
reguladores

Aes dos Factores de crescimento

Caractersticas gerais de factores de


crescimento linfoides e mieloides
Glicoprotenas atuam a muito baixas concentraes
Actuao hierarquizada
Geral/ produzidos por muitos tipos de clulas
Geral/ afetam mais do que uma linhagem
Geral/ ativam clulas stem/ progenitoras e diferenciadas
Geral/ tm aco sinergistica ou aditiva c/ outros fatores

Muitas vezes atuam no equivalente neoplsico da clula


normal
Mltiplas aces

SCF
IL3
GM-CSF

PSC

IL3

TPO
BFUEMeg

CFU-GEMM

CFUGMEo

BFUE
CFUMeg

EPO
CFUE

eritrcitos

CFUGM
M-CSF

CFUM

G-CSF

CFUG

CFUEo

IL5

plaquetas moncitos neutrfilos eosinfilos

Controlo da hematopoiese pelos factores


de crescimento

Composto por sub unidades que se ligam a


duas molculas da Janus
Kinase 2 (JAK2).
A reaco c/ o ligando
altera a conformao do
receptor, justapondo os
domnios citoplasmticos,
permitindo a activao
(fosforilao) das cinases
Inicia-se a transduo de

sinal por vrios sistemas de


sinalizao celular.

JAK/STAT ; MAP cnase; Fosfatidilinositol (PI3)cnase

Ex. supresso da apoptose

Ativao da expresso de genes

Stem cell- reconstituem hematopoiese quando


transplantadas num receptor submetido a mieloablao
Cel. Progenitoras - expandem-se c/ factores de
crescimento e podem ser identificadas em colnias in vitro
Cel. Precursoras - morfologicamente reconhecidas nos
aspirados da medula ssea
Cel maduras - circulam no sangue

Como estudar a medula ssea ?


Aspirado e Biopsia
Esfregaos do aspirado - avaliao da
morfologia das clulas hematopoiticas
Precursores mais maduros - identificveis com
base na morfologia
Precursores imaturos (blastos) de vrios tipos so
morfologicamente semelhantes Recurso a
anticorpos especficos de linhagem e marcadores
citoqumicos

Colheitas para imunofenotipagem e


gentica

Locais de hematopoiese para puno da


medula ssea/ bipsia

puno da medula ssea/ bipsia

Medula com celularidade normal

Imagem de citologia
mielograma

Imagem de corte
histolgico

ERITROPOIESE

Processo pelo qual stem cells


hematopoieticas multipotenciais se
diferenciam em clulas eritroides maduras

Pode considerar-se dois compartimentos:


- Clulas progenitoras: BFU-E,CFU-E
- Clulas precursoras: linhagem eritroide *
(identificveis ao microscpio)
* Pr-eritroblasto, eritroblasto basfilo,
eritroblasto policromatfilo, eritroblasto
ortocromtico.
Reticulcito.

Maturao eritroide

Reticulcito
Eritrcitos
maduros

Maturao de neutrfilos e moncitos

Desenvolvimento dos polimorfonucleares

Reserva medular = 10-15 vezes pool circulante

Trombopoiese
Medula ssea

Hematopoiese
e
Patologia

Produo
medular alterada

Consumo perifrico
aumentado

doena

Sangue perifrico normal

Medula ssea com


celularidade normal

Terminologia
Hemoglobina

Anemia

Glbulos Brancos

Leucopenia

Plaquetas

Trombocitopenia

Terminologia
Hemoglobina

Poliglobulia

Glbulos Brancos

Leucocitose

Plaquetas

Trombocitose

Valores normais do sangue e


definio de citopenias
Definies
(OMS)
Normal
Citopenia

Hb, g/dL

NeutrofilosX109/L

Plaquetas
X109/L

12 (f),
13 (m)
<12 (f),
<13 (m)

1.8

150

<1.8

<150

Hb, g/dL
Normal
Anormal

NeutrofilosX109/L
1.8

12 (f),
13 (m)
>15 (f),
>7.5
>17(m)
Poliglo Neutrofilia
bulia

Plaquetas
X109/L
150
>450

Trombo
citose

Harrisons 18th

Produo medular alterada (I)


I. Aumento de produo
Infees ou estmulos inflamatrios
o dbito de granulcitos por aco de
factores de crescimento e citoquinas.

Leucocitose reativa

Produo medular alterada II


II. Deficiente produo
Doenas associadas c/alterao da hematopoiese
levam a deficincia de um/mais tipos de clulas
Tumores primrios de clulas hematopoiticas
Doenas genticas especficas
Infees
Deficincias nutritivas
Inflamaes crnicas

Hematopoiese maligna

Estas neoplasias, em alguns casos,


originam-se de SCH transformadas que
retm capacidade de diferenciao ao longo
de mltiplas linhagens (ex. Neoplasias
Mieloproliferativas)
Noutros casos o tumor tem origem num
progenitor mais diferenciado que adquiriu
uma capacidade anormal de autorenovao (ex. Leucemias Agudas)

Neoplasias mieloproliferativas (NMP)

Leucemia mieloide crnica


Policitemia Vera
Trombocitemia essencial
Mielofibrose idioptica
Leucemia neutrofilica crnica
Leucemia eosinofilica crnica
Doena de mastocitos
NMP, no classificadas
(Classificao WHO, 2008)

Neoplasias mieloproliferativas
Definio
Medula hipercelular e produo aumentada

de clulas sanguneas, na ausncia de


estmulos aparentes

Quadros clnicos distintos relacionveis c/ a


clula diferenciada envolvida
A diversidade fenotpica atribuda a
configuraes diferentes da transduo
anormal de sinal

NMP- fisiopatologia
Doenas clonais que resultam da transformao de
um progenitor hematopoitico multipotente (ou
stem-cell)
Causada por mutaes genticas variadas
(translocaes cromossmicas, mutaes pontuais)
H ganho de funo do alelo mutado com
activao inapropriada de cnases da tirosina (TK)

Patogenese molecular das NMP

Classificao baseada na clula mieloide diferenciada envolvida

Policitemia Vera
CLNICA
Sintomas decorrentes da eritrocitose aumentada:
Neurolgicos: vertigens, tinitus, cefaleias,
perturbaes visuais
Hipertenso sistlica
Trombose arterial ou venosa trombose venosa
intra-abdominal frequente
Outros

Suf conjuntivais
Rubor facial
Pletora
Outros

LABORATRIO - Hematologia
Hemograma
Hb, Hematcrito, GR ; eritrocitose
microctica c/ RDW aumentado

Glbulos brancos
Plaquetas

Histopatologia da
medula ssea
MO hipercelular c/
hematopoiese
trilinear (panmielose)
Megacaricitos
pleomrficos, em
"ninhos"

LABORATRIO
Bioqumica (cido rico; etc.)
Eritropoietina srica
Estudos de Biologia Molecular
Mutaes do gene JAK2 (95%)
Outras mutaes (2%)

O nvel de Eritropoietina um teste

diagnstico til em casos de eritrocitose


Nveis elevados excluem a Policitemia
Vera como causa de eritrocitose

MUTAO JAK2 V617F

JAK2 na sinalizao

CONSEQUNCIAS DA MUTAO JAK2


Crescimento de linhas celulares independente
de citoquinas
Proliferao de clulas de NMP independente
de Epo.
Transplante de clulas transfectadas c/ JAK2mutante produz eritrocitose in vitro
Inibidores de JAK2-mutante bloqueiam a
formao de colonias eritroides e induzem
apoptose

Leucemias agudas
Neoplasias em que
h atingimento
disseminado da
medula ssea por
clulas malignas,
geralmente associado
a elevado nmero de
clulas tumorais no
sangue perifrico,
com falncia da
hematopoiese normal

Medula ssea com


celularidade normal

Aplasia medular

FIM !