Facsicule Inflammation Def

Mission
Inserm Associations
Sminaires
Ketty Schwartz
Sminaires de formation destins
aux associations de malades,
de personnes handicapes
et de leurs familles
Inflammation et maladies :
cls de comprhension
2011-2012
Avec lappui scientifique des Instituts
thmatiques multi-organisme :
Circulation, mtabolisme, nutrition
Immunologie, hmatologie, pneumologie
l Cancer

l
l
Conception, animation et rdaction

Marion Mathieu,
Association Tous Chercheurs, Marseille
l
Annick Guimezanes,
Chercheur en Immunologie, Inserm, Marseille
l
Coordination
Dominique Donnet-Kamel
Responsable Mission Inserm Associations
Marie-Ange Litadier-Dossou
Assistante de la Mission Inserm Associations
Tabledesmatires
PREAMBULE SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE.................................................................................................3

IMMUNOLOGIE : QUELQUES DATES CLES......................................................................................................4
CHAPITRE 1 : QUEST-CE QUE LINFLAMMATION ?......................................................................................5
[1. LINFLAMMATION : CONNUE DEPUIS QUAND ?]..............................................................................................5
[2. INFLAMMATION : BENEFIQUE OU NEFASTE ?].................................................................................................6
CHAPITRE 2 : LE SYSTEME IMMUNITAIRE & SES ACTEURS..........................................................................8
[1. NOTIONS DE SOI ET DE NON SOI ].....................................................................................................8
[2. SYSTEME IMMUNITAIRE INNE ET SYSTEME IMMUNITAIRE ADAPTATIF]................................................................8
[3. VUE DENSEMBLE DES ACTEURS DU SYSTEME IMMUNITAIRE ET DE LINFLAMMATION].......................................11
CHAPITRE 3 : MISE EN PLACE DUNE REACTION INFLAMMATOIRE AIGU..............................................16
[1. QUELS SONT LES FACTEURS DECLENCHANT LINFLAMMATION ?]...................................................................16
[2. ILLUSTRATION : MISE EN PLACE DUNE REPONSE INFLAMMATOIRE CONTRE UN PATHOGENE]...........................16
[3. MECANISMES DE REGULATION DE LINFLAMMATION].....................................................................................23
[4. EN RESUME]..............................................................................................................................................24
[5. POUR APPROFONDIR : QUELQUES ACTEURS MAJEURS DE LINFLAMMATION ET DE SA REGULATION].................25
CHAPITRE 4 : MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES ET/OU AUTO-IMMUNES...........................................32
[1. INFLAMMATION AIGU VERSUS INFLAMMATION CHRONIQUE ?].......................................................................32
[2. MALADIES GENETIQUES AUTO-INFLAMMATOIRES (MALADIES RARES)].............................................................35
[3. MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES MULTIFACTORIELLES]..............................................................................37
CHAPITRE 5 : INFLAMMATION DANS DAUTRES MALADIES CHRONIQUES...............................................45
[1. ATHEROSCLEROSE]....................................................................................................................................45
[2. OBESITE/DIABETE DE TYPE 2]...................................................................................................................47
[3. CANCER ET INFLAMMATION].......................................................................................................................51
[4. MUCOVISCIDOSE].......................................................................................................................................52
CHAPITRE 6 : TRAITEMENTS ET PISTES THERAPEUTIQUES......................................................................57
[1. TRAITEMENTS GENERAUX : LES ANTI-INFLAMMATOIRES ET LES IMMUNOSUPPRESSEURS]..................................57
SminaireKettySchwartzInflammationetmaladies:clsdecomprhension
Page1
[2. TRAITEMENTS PLUS CIBLES : LES BIOTHERAPIES].........................................................................................60

[3. VUE GLOBALE ET PERSPECTIVE DE TRAITEMENTS]........................................................................................63
GLOSSAIRE.......................................................................................................................................................65
Lgende:
:complmentdinformations
:termedfinidansleglossaire
Page2
PREAMBULE SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE

Diffrentes espces se ctoient dans un mme environnement. Certaines peuvent signorer, dautres
interagirenharmonieouaudtrimentlunedelautre.LHommehbergequantitsdtresmicroscopiques
surlapeau,surlesmuqueuses#constituantainsiuncosystmeavecunservicedentraidemutuelle.Par
exemple,lintestinabritedixfoisplusdebactriesquilnyadecellules# danslorganisme:cestcequon
nommelaflorecommensale.Cesbactriesaidentlassimilationdesalimentsetconstituentunebarrire
naturellecontrelacolonisationpardautresmicrobes#,possiblementpathognesceuxl.Eneffet,detrs
nombreux microorganismes tentent constamment de nous envahir et, par dtournement de notre
fonctionnementnormalleurprofit,peuventprovoquerdesmaladies.
Un systme complexe sest mis en place au cours de lvolution pour nous protger de ces microbes et
maintenir lintgrit de lorganisme : il sagit du systme immunitaire (SI). Sa fonction est de dfendre
lorganisme contre toute agression potentielle quelle provienne du milieu extrieur (microorganismes,
mais aussi substances toxiques, lments trangers) ou quelle rside dj dans lorganisme (cellules
infectes ou tumorales). Le SI est un ensemble complexe dorganes, de cellules et de molcules qui
assurentunesurveillanceentoutpointdelorganisme.Ladtectiondlmentspotentiellementdangereux
doittrespcifiqueafindeprotgerleslmentsetlesgrandesfonctionsdelorganisme.Cettedtection
spcifiqueconduitlamiseenplacedemcanismesquivisentneutraliserouliminerlintrussanstrop
perturberlorganismehte.Laractioninflammatoireestlatoutepremirerponseseproduisantdansle
tissu, suite une agression, comme, par exemple, une infection par un microbe. Il sagit dun processus
gnralement bnfique et essentiel pour lorganisme. Il permet la mise en place dune rponse
immunitaire,pourliminerlemicrobeetrparerlestissuslss.Touslesmcanismeseffecteurs# misen
placesontpuissantsetdoiventdonctrerguls.Eneffet,unediminutiondelasurveillanceimmunitaire
(immunodficience) affaiblit la lutte contre les pathognes alors que des ractions immunitaires
exacerbes ou non contrles dans le temps entrainent des situations pathologiques comme lallergie,
lautoimmunitoulinflammation#chronique.
Comprendre la mise en place dune rponse inflammatoire (et plus gnralement, une rponse
immunitaire) est important pour cibler certains mcanismes du systme immunitaire. Ceci permet de
limiterlessymptmesdecesmaladiessanspourautantaffectertropfortementlimmunitdespatients.
Page3
IMMUNOLOGIE : QUELQUES DATES CLES
1796:Jenner,Vaccinationantivariolique
185060:Cohneim,Virchow,Descriptiondelarponseinflammatoire
18761885:Pasteur,Koch,Identificationdesmicrobesetvaccination
1884:Metchnikoff,Phagocytose
1890:VonBehring,Kitasato,Immunithumorale
1897:Erlich,Thoriesurlapparitiondesanticorps
1898:Bordet,Dcouverteducomplment
19061910:vonPirquet,AllergieRichet,Anaphylaxie
1906:Landsteiner,Groupessanguins
193545:Kendall,ReichsteinetHench,Propritsantiinflammatoiresdelacortisone
1937:Gorer,DcouverteduComplexeMajeurdHistocompatibilit(CMH)delasouris
1953:Mitchison,Mcanismederejetdallogreffeparuneimmunitcellulaire
195660:Burnet,Medawar,Tolranceimmunitaire
1956:RoittetDoniach,Autoanticorpsantithyroglobuline
1957:Isaacs,Interfron
1957:Witebsky,Autoimmunit
19581961:Porter,Edelman,Structuredesanticorps
1958:Dausset,DcouverteduHLA(=CMHchezl'homme)
1973:SteinmanetCohn,Dcouvertedescellulesdendritiques
1974:ZinkernageletDoherty,RleduCMHdanslaprsentationdesantignes
1975:MilsteinetKhler,Anticorpsmonoclonaux
1976:Tonegawa,Diversitdurpertoiredesanticorps
1984:DavisetMak,StructuredesrcepteurspourlantignedeslymphocytesT(TCR)
1987:Bjorkman,StromingeretWiley,CristallisationdesmolculesduCMH
19861992:Janeway,HoffmanetBeutler,Spcificitdusystmeimmunitaireinn
1994:Matzinger,Lanotiondedanger
1994:LesantiTNFpourletraitementdelapolyarthriterhumatode
19952000:Interactionsentresystmeimmunitaireinnetadaptatif
2001:IdentificationdeslymphocytesrgulateursTrg
2003:IdentificationdeslymphocytesproinflammatoiresTh17
20052010:Rledelaflorecommensale(microbiome)danslargulationdumtabolismeetduSI
:ontobtenuleprixNobel
Page4
Chap.1Questcequelinflammation?
CHAPITRE 1 : QUEST-CE QUE LINFLAMMATION ?

Linflammationestunprocessusphysiologiquededfensedelorganismecontreuneagression.Lafonction
premiredelarponseinflammatoireest:
dedtecterlagentagresseur;
puisdellimineroudelisolerdurestedelorganisme;
etdepermettre,leplusrapidementpossible,larparationdestissuslss.
Laractioninflammatoirepermetcertainescellulesdusystmeimmunitaire(lesleucocytesouglobules
blancs)ainsiquauxsubstancesproduites(anticorps#,cytokines#,complment#)daccderrapidementau
foyerinfectieux.
[1. LINFLAMMATION : CONNUE DEPUIS QUAND ?]

L'inflammation est connue depuis trs longtemps, ds lpoque des Egyptiens! Le docteur romain,
CorneliusCelsius,lavaitdfinieilya2000ansparlessignescardinauxsuivants:
Rougeur,dme,chaleur,douleur
Les bases physiologiques de ces signes cardinaux ont t rvles bien plus tard par Augustus Waller et
Julius Cohnheim (millieu du XIXe sicle), qui dcouvrirent la migration des leucocytes hors des vaisseaux
sanguins,ainsiquedautreschangementsvasculairescaractristiquesdunerponseinflammatoireaigu.
Enanalysantdestissusvivantssouslemicroscope,Cohnheimobservalavasodilatation,lafuiteduplasma,
etlamigrationdesleucocytesdesvaisseauxsanguinsverslestissusinflamms.Ensuite,RudolphVirchow
ajouta, en 1858, un 5me signe cardinal la description de linflammation, savoir la perte de fonction.
Comme pertes de fonction en cas dinflammation chronique, on peut citer la difficult bouger une
articulationoulamoinsbonneassimilationintestinale.
Les5signescardinauxdelinflammation:chaleur(heat),rougeur(redness),dme(swelling),douleur(pain)
etpertedefonction(lossoffunction)(source:LawrenceT.,etal.,NatureReviewsImmunology2,787795,
Octobre2002)
Page5
Quelques annes plus tard (fin du XIXe sicle), Elie Metchnikoff dcouvrait la phagocytose, cestdire la
capacit quont certaines cellules du systme immunitaire manger dautres cellules, notamment des
microbes pour dfendre lorganisme. Ce dernier a mis en particulier laccent sur le rle bnfique de
linflammation et a montr le rle central de deux types cellulaires, les macrophages et les neutrophiles,
aussibiendansladfensecontredespathognesquedanslemaintiendelintgritdelorganisme.
La difficult distinguer les aspects bnfiques de linflammation et ses aspects nfastes a conduit le
mdecin et pathologiste Ludwig Aschoff, ds 1917, abandonner la notion globale dinflammation.
Maintenant,ondistinguelinflammationaigudelinflammationchroniquecommenousallonslevoirdans
leparagraphesuivant.
Les mcanismes gnraux dcrits prsentaient linflammation comme une raction standardise et non
spcifiquecontreuneagression.Ilafalluattendrelesannes80etladcouvertedunecertainespcificit
de la rponse inflammatoire en fonction du type dagresseur pour quun regain dintrt se porte sur ce
champdtude.
[2. INFLAMMATION : BENEFIQUE OU NEFASTE ?]

Linflammationest une raction gnralement bnfique pour lorganisme puisquelle lui permet de se
dfendrecontreuneagressionetderparer,dansundeuximetemps,letissuls.Onparledanscecas
derponseinflammatoireaigu.
Mais si la rponse inflammatoire persiste dans la dure, on parle alors de rponse inflammatoire ou
dinflammation chronique. Dans ce cas, la raction inflammatoire devient dfavorable et doit tre
contrlelaidedemdicaments.
Toutefois,mmeaigu,laractioninflammatoirepeutprendredesproportionsdmesuresetconduire
degravescomplications,cestlecasparexempleduchocseptique.
Page6
Aretenir
Inflammation aigu: rponse normale de lorganisme permettant, gnralement, une protection et une
rparation.
Inflammationchronique:rponseassocieunprocessusnocifetdgnratif.
Avant de dcrire en dtail la rponse inflammatoire, nous allons prsenter brivement le systme
immunitaire,sesacteursetplusparticulirementceuxdelinflammation.
Page7
Chap.2Lesystmeimmunitaire&sesacteurs
CHAPITRE 2 : LE SYSTEME IMMUNITAIRE & SES ACTEURS

[1. NOTIONS DE SOI ET DE NON SOI ]
Lexistencedunsystmededfensedelorganismetaitsuspectedepuisdessicles:certainsindividus
gurissaientdemaladiesquientuaientdautres(peste,variole)etcespersonnessemblaientprotgeslors
dunedeuximeexpositionlammemaladie.MisenvidencepartirdelafinduXIXmesicle,lesystme
immunitairetaitconsidralorsuniquementcommeunsystmedeprotectioncontrelagressionpardes
agents trangers lorganisme (appel non soi#), en particulier les microbes responsables des
maladies infectieuses (virus, bactries, parasites, champignons, ). Depuis, la connaissance du systme
immunitairesestaffine,etonsaitmaintenantquilestaussiimpliqudanslasurveillancedestumeurset
danslintgritdusoi.
Quandilfonctionnecorrectement,lesystmeimmunitairesurveillelcosystmequeconstituelindividu,
faitlemnagedansnotreorganismepournousdbarrasserdesdchetsetdescellulesmortesetsurtout
sassure quaucun danger ne nous menace. Ainsi notre soi , mais aussi les aliments, les poussires
communesquenousrespironsoulespetitscommensauxquiviventavecnoussontnormalementtolrs
carilsnesontpasidentifiscommedessourcesdedanger.Encasdinfectionparunmicrobeouencasde
modification du soi, induite par un virus ou une tumeur (reconnu alors comme non soi par le
systme immunitaire), le systme immunitaire se met en marche, notamment grce une rponse
inflammatoireprcoce,etimpliqueautantdacteursquencessairepourradiquerledanger.Puissen
suitnormalementunretouraucalme.
DiscriminationSoi/Nonsoiparlesystmeimmunitaire
[2. SYSTEME IMMUNITAIRE INNE ET SYSTEME IMMUNITAIRE ADAPTATIF]
2.1.Systmeimmunitaireinn
Le corps est protg des agressions extrieures par de multiples barrires externes et internes, qui
communiquentetsecompltent.Desbarriresphysiquestellesquelapeausontefficacespourempcher
les poussires, la plupart des microbes et certains produits chimiques de pntrer dans lorganisme. Au
niveaudesmuqueusesquiconstituentdeszonesdchangesetdesportesdentredumondeextrieur,on
Page8
rencontreenplusdesliquidesantiseptiquescommelasaliveoulemucusintestinal.Cette protectionest
particulirementefficaceauniveaudelasphreoropharynge(portedentredesalimentsetdelair)et
lasphregnitourinaire.Danslintestin,denombreuxgermescommensauxsjournentetsemultiplient,
assurant, par comptition, une barrire supplmentaire contre linvasion par des microorganismes
pathognes.
Quecesoitdanslapeauoulesmuqueuses,descellulesimmunitaires(savoirlescellulesdendritiqueset
les macrophages#) assurent une surveillance et sont capables de dtecter des lments trangers, de les
ingrer (ce phnomne sappelle la phagocytose#) afin de les dtruire et de les prsenter au systme
immunitaireadaptatif.Cettephagocytoseestsouventaidepardiversproduitstelsquelecomplmentqui
est un ensemble de protines# capables de recouvrir les microbes et dactiver les cellules phagocytaires.
Cette activation entrane la scrtion de diverses substances solubles (messagers) qui ont la proprit
dattirer dautres cellules en renfort. Les cellules phagocytaires actives peuvent ensuite migrer vers des
organesspcifiques,commelesganglionsovaslaborerlarponseimmuneadaptative.
2.2.Systmeimmunitaireadaptatif
Aucoursdelvolution,unautresystmeimmunitaireestapparu,plusadaptlintrusetqui complte
efficacementlarponseinne,appelsystmeimmunitaireadaptatif.Cesystmeadaptatif,quimetenjeu
leslymphocytes#B# etT#,estpluslentsemettreenplacemaisilprsenteunegrandespcificitetune
capacit dadaptation la nature du pathogne. Il est galement dot de mmoire, ce qui permet
lorganisme de mettre en place une rponse plus efficace et plus rapide lors dune deuxime rencontre
aveclemmemicrobe.
On sait depuis une cinquantaine dannes que tout poisson qui possde une mchoire a un systme
immunitaireadaptatifalorsquelespoissonssansmchoirenepossdentquunsystmeimmunitaireinn.
Pourquoilessystmesimmunitairesdespcesrelativementproches(poissonavecousansmchoire)ont
ils pu voluer de faons si diffrentes? Parce quune mutation, apparue chez les poissons mchoire, a
permis de multiplier les rcepteurs capables de reconnatre les intrus. Cette mutation a prsent un tel
avantagequelleatconservetoutaulongdelvolution,etcejusquauxmammifres!
Page9
Pourquoi les mammifres ont-ils besoin de dfenses immunitaires particulirement complexes ?
Ilsagitdanimauxsangchaudayant,gnralement,uneduredevielongue.Or,desmicrobescommeles
bactries peuvent se multiplier trs rapidement dans les organismes sang chaud. Dautre part, les
animaux vont rencontrer une multitude de microbes tout au long de leur vie et tre ventuellement
confronts plusieurs reprises au mme microbe (do limportance dune mmoire immunologique). Ils
doiventresterenbonnesant,toutparticulirementpendantlesannesdereproduction,afindepouvoir
assurerleurdescendanceetleverleurprogniture.
Lavaccinationquiapourbutdeprotgerlapersonnelorsdunefuturerencontreavecunmicrobeutilise
cette mmoire du systme immunitaire adaptatif. La vaccination consiste injecter, ventuellement
plusieurs fois, une forme attnue du microbe pour dclencher une rponse qui sera mmorise par
lorganisme. Ainsi le systme immunitaire dune personne immunise rpondra plus rapidement et plus
efficacementlorsquellerencontreracemicrobe,etelleneserapasmalade(exempledeladiphtrieetdu
ttanoscontrelesquelsnoussommesvaccins).
Schmarcapitulatifdescaractristiquesetdiffrencesentresystmesimmunitairesinnetadaptatif
Page10
Aretenir
Lesystmeimmunitaireinnpermetunerponselocaleetrapide,maispeuspcifique,auxintrusionsde
toutenature.
Lesystmeimmunitaireadaptatifpermetunerponsetrsspcifique(adapteaupathogne)maisplus
lentesemettreenplace.Ilestaussidotdemmoire.
La rponse inflammatoire implique majoritairement le systme immunitaire inn qui fonctionne de
manireintgreaveclesystmeimmunitaireadaptatif.
[3. VUE DENSEMBLE DES ACTEURS DU SYSTEME IMMUNITAIRE ET DE LINFLAMMATION]

Lesrponsesdusystmeimmunitairesontassurespar:
unensembledecellules:essentiellementlesleucocytesouglobulesblancs;
des messagers solubles, notamment les cytokines que ces cellules scrtent de faon induite et
contrleetquileurpermettentdecommuniquerentreelles.
3.1.Lescellulesdusystmeimmunitaire
Frottissanguinobservaumicroscopeoptique
(source:facultdemdecineAngers)
Page11
Encart Hmatopose
Les cellules immunitaires comme toutes les cellules du sang ont une dure de vie courte et sont donc
constammentrenouvelesdanslamoelleosseuse(attention:nepasconfondremoelleosseuseetmoelle
pinirequi,elle,estlesigedusystmenerveux!).Danslamoelleosseuse,ontrouvedescellulesquelon
appellecellulessoucheshmatopotiques:ellesontlacapacitnonseulementdesemultiplier,mais
aussidegnrerdemultiplestypesdecellules.Ainsicescellulessouchessontcapablesdesespcialiseren
globulesrouges(ouhmaties),englobulesblancsetenplaquettes.Cetteproductionestcontinue,intense
etsadapteauxbesoinsdelorganismegrceunsystmedergulationcomprenantdesfacteurssolubles
decroissanceetdestimulation(cytokines).
OriginecommunedesleucocytesdaprsFigure13,Immunobiology,7ed.,Garland2008)
Lalignedesglobulesblancscontientdeuxtypesdecellulesprcurseurs:lalignemylode(enorange
dans le schma cidessus) et la ligne lymphode (en bleu). La ligne mylode donne naissance aux
cellules essentiellement impliques dans limmunit inne#, telles que les monocytes#/macrophages, les
cellulesdendritiquesetlesgranulocytes.Cescellulescolonisentensuitelesdiffrentstissusdelorganisme
(cellules rsidentes) ou patrouillent dans le sang pour assurer la fonction de surveillance. La ligne
lymphode, quant elle, engendre essentiellement les cellules de limmunit adaptative#, savoir les
lymphocytesBetT.
Page12
Zoomsurlescellulesphagocytairesetleslymphocytes
Lescellulesphagocytairesetleslymphocytessontlesacteurscellulairescldusystmeimmunitaire:
lescellulesphagocytaires incluentnotammentlesmacrophagesetlescellulesdendritiques#.Elles
dtectent le microbe, le mangent, le dtruisent ou le neutralisent. Elles prsentent des
morceauxdecepathogne(appelsantignes#)auxlymphocytes.Pourremplirleursfonctions,
ellessontauxendroitsstratgiquesoellespeuventpotentiellementrencontrerdesmicrobesou
desparticules:poumons,reins,foie,rate,peau,
Macrophage(M)etlymphocyte(L)
(source:U277Inserm)
Celluledendritiquedelapeau
(source:SchmittDanielInserm)
Quant aux lymphocytes (B et T), ils sont pourvus de rcepteurs capables de reconnatre les
antignesdunonsoidangereuxetdemettreenplaceunerponseadapte.LeslymphocytesB,
unefoisactivs,produisentlesanticorps.LeslymphocytesTpeuventjouerplusieursrles:certains
orchestrent la rponse immunitaire adaptative (lymphocytes T4), dautres tuent des cellules
infectes par un microbe (lymphocytes T8), des souspopulations de lymphocytes T4 activent la
rponse inflammatoire (Th17) et dautres interviennent dans la rgulation de la rponse
immunitaireetleretouraucalme(lymphocyteTrgulateursouTrg).
Cellules de la moelle osseuse: lymphocytes mature et immature. Le

lymphocyte mature (clair) prsente de nombreuses villosits sa
surface. Il est entour de lymphocytes immatures moins riches en
villosits.x4000(source:DantchevDimitriInserm)
Lescellulesauxiliairescontrlantlinflammation
Commenousavonscommenclevoiretcommenousleverronsplusendtaildanslasuitedudocument,
la fonction principale de linflammation est dattirer, au niveau du tissu inflamm, des leucocytes et des
mdiateurssolublesdusystmeimmunitairepourradiquerlepathogne.Laractioninflammatoiremet
aussi en jeu dautres acteurs que ceux mentionns cidessus, savoir les granulocytes (tels que les
neutrophiles et les basophiles), les mastocytes et les plaquettes. Leurs rles respectifs dans la raction
inflammatoireserontdtaillsparlasuite.
Page13
3.2.Lescytokines,messagerssolublesdusystmeimmunitaire
Denombreusesprotines solublesappelescytokines(dugreccyto, celluleetkinos,mouvement)
sontscrtesparlescellulesdusystmeimmunitaire.
Aretenir
Les cytokines sont moins connues que les hormones. Cependant, elles sont tout aussi essentielles la
communicationentrenoscellules!Contrairementauxhormonesquiagissentdistancevialacirculation
sanguine,lescytokinesagissentleplussouventdansunenvironnementlocal.
Cescytokinespeuventagirsoitsurlescellulesquilesontproduites,soitsurdescellulesvoisines,soitune
distanceproche.Ellesontpourvocation:
dattirerdautrescellules(cytokinesappelesdanscecaschimiokines#);
de faire multiplier des cellules (facteurs de croissance), notamment de faire se multiplier et se

diffrencierlescellulessouchesdelamoelleosseuse;
defaciliterlescontactsdecellulecellule(expressiondemolculesdadhsionlasurfacedela
cellule);
dactiverdautrescellulesexercerdesfonctionsdedestructiondesmicrobesouproduireleur
tourdautresfacteurs(casdesinterleukines#,notesIL);
ouaucontrairedelesinactiver(parexempleinhiberunlymphocyteTactivpourpermettreainsile
retouraucalmedusystmeimmunitaire).
Les cytokines sont produites en petite quantit en rponse lactivation de la cellule par un stimulus
externe comme la prsence dun microbe. Les cytokines agissent en se fixant des rcepteurs sur leurs
cellules cibles. Elles rgulent la rponse inflammatoire, et plus largement, la rponse immunitaire et son
efficacit.
Lescytokinesreprsententunetrsgrandefamilledemessagerssolubles,essentielleslacommunication
entrenoscellules:onpeutcitercommeexempleleTNF,lesinterleukines(notammentlIL1etlIL17qui
jouentdesrlesclsdanslinflammation),lesinterfrons,
Page14
Lescytokines:leurproductionestinduiteenrponseunstimulusexternepuisellesagissentense
fixantdesrcepteurshautementspcifiques
Endehorsdescytokines,ilexistedautresmessagersquiinterviennentdanslarponseinflammatoire:les
kinines,lecomplment,Cesmessagersserontdcritsdanslechapitresuivant.
Unrseausimplifidecellulesetdemessagerssolubles(source:www.biolegend.com)
Page15
Chap.3Miseenplaceduneractioninflammatoireaigu
CHAPITRE 3 : MISE EN PLACE DUNE REACTION INFLAMMATOIRE AIGU

[1. QUELS SONT LES FACTEURS DECLENCHANT LINFLAMMATION ?]
Lesfacteursquidclenchentunerponseinflammatoiresonttrsvaris.Envoiciunelistenonexhaustive:
infectionpardesmicroorganismes(ex:bactries,virus,parasites,champignons);
agents physiques : traumatisme (ex: plaie) ou ncrose tissulaire (ex: infarctus), chaleur (ex:
brlure)oufroid(ex:gelure),radiationspardesultraviolets(ex:coupdesoleil)oudesrayonsX,
corpstrangers(ex:prothse,poussiresdesilice,);
agentschimiques(ex:caustiques,toxines,venins).
Exemplesdefacteursdclenchantlinflammation
Quelle que soit la nature du stimulus, les manifestations de la rponse inflammatoire se ressemblent.
Nanmoins, la nature des cytokines produites, lintensit et la dure de ces manifestations pourront
changerenfonctiondustimulus.
[2. ILLUSTRATION : MISE EN PLACE DUNE REPONSE INFLAMMATOIRE CONTRE UN PATHOGENE]

Troissquencesd'vnementscomplexesetintriquscomposentlarponseinflammatoire:
1. Une phase d'initiation (phase vasculaire) qui fait suite un signal de danger d'origine soit
extrieure (=exogne)ou intrieure(=endogne) etqui metenjeuunepremiresriedacteurs.
Cette premire phase varie en fonction du type dagression (endogne, exogne) qua subi
lorganisme;
2. Unephased'amplificationaveclamobilisationetl'activationd'autresacteurs;
3. Unephasedersolutionetderparationquitendrestaurerl'intgritdutissuagress.
Dans ce paragraphe, nous prendrons lexemple dune plaie avec coupure (brche vasculaire). Ceci va
entraner une raction locale qui vise dans un premier temps stopper lhmorragie puis recruter les
cellulesinflammatoiresauniveaudutissuls,pourfinirparrparerletissu.
Page16
Casduneplaieaveccoupure
Lgende:
2.1.Laphasedinitiation:phasevasculaireetactivationdescellulesrsidentes
Activationdesplaquettesetdespremiersmdiateurssolubles
Les plaquettes sont actives trs rapidement: elles interviennent, avec laide de facteurs procoagulants
prsents dans le plasma, pour colmater la brche et limiter laccs des pathognes lorganisme. Les
plaquettes actives librent aussi des protines aux proprits agrgantes et vasoconstrictrices
(=rtrcissement du diamtre des vaisseaux) puissantes. Lactivit de vasoconstriction est extrmement
brveetsertlimiterlesfuitesdesang.
Activationplaquettaireaucoursdespremirestapesdelaphasevasculaire
Trsrapidement,ungrandnombredemdiateurssolublesprsentsdanslesangsontactivs(systmedu
complment, systme des kinines, ). Leur but est de donner lalerte rapidement et de recruter les
cellulesdelimmunitinnesurlelieudelinflammation.
Page17
Lesystmeducomplmentjoueunrleimportantdans:
lavasodilatation;
laugmentationdelapermabilitvasculaire;
lattractiondescellulescirculantesverslesitels(=chimiotactisme).
Lesystmedeskininesestresponsableentreautres:
delapermabilitdesvaisseauxcequivapermettreauxcellulesdelimmunitdarriverauniveau
dutissu;
maisaussidelasensationdedouleurgrceleurinteractionaveclesneuronessensorielsquisont
descellulesjouantlerledecapteurdedouleur.
Aretenir
L'inflammation se droule dans les tissus vasculariss, prfrentiellement dans le tissu conjonctif#. Les
tissus dpourvus de vaisseaux, comme le cartilage ou la corne, sont incapables de dvelopper une
ractioninflammatoirecomplte.
Activationdescellulesrsidentesauniveaudutissulspourrecruterdespatrouillescirculantes
Il existe un peu partout dans les tissus, des cellules du systme immunitaire inn appeles cellules
rsidentes.Ilsagitdesmacrophagesetdescellulesdendritiques.Cescellulesproviennentdelamoelle
osseuse et ont colonis ensuite les diffrents tissus de lorganisme. Au niveau du tissu, elles sont les
premires tre actives suite la reconnaissance du microbe (voir encart sur comment les cellules
rsidentesreconnaissentelleslemicrobe?p.20)etdonnerlalerte.
Suiteleuractivation,lescellulesrsidentesscrtentdesmessagerssolubles(chimiokines,cytokinespro
inflammatoirescommeleTNF,lIL1etlIL6)quivontavoirplusieurseffets,notammentenlocal:
attirer des cellules du systme immunitaire inn circulant dans le sang, en particulier les
neutrophiles;
favoriserladhsiondecescellulesauxvaisseaux;
permabiliser les vaisseaux, cequi permet le passage des cellules circulantes (neutrophiles,
monocytes)dusangversletissuls.
Page18
Effetslocauxetsystmiquesdescytokinesproduitesparlesmacrophages
(CRP:ProtineCractive)
Unautretypecellulairejoueunrleimportantdanslaphasedinitiation:lesmastocytes.Ilssontsouvent
situsprsdesvaisseauxsanguins,etcertainsdeleursmdiateurs,lhistaminenotamment,agissentsurles
cellulesdesparoisvasculaires.Ilenrsulteunevasodilatationetlaformationd'undmelocal.
Vasodilatationetchimiotactismeinduitparlesmessagersscrtsparlemastocyteet
lemacrophageactiv
Aretenir
Pourrevenirsurlessignescardinauxdelinflammation,onpeutlesexpliquercommesuit:
Permabilisationetdilatationdesvaisseaux=>ROUGEUR/CHALEUR
Exsudation#plasmatique=>dmepardistensiondestissus=>GONFLEMENT
=>fortepressionsurlesterminaisonsnerveuseslocales=>DOULEUR
Activationdusystmedeskinines=>DOULEUR
Page19
Comment les cellules rsidentes reconnaissent-elles le microbe ?
Les cellules phagocytaires reconnaissent des motifs trs conservs, appels PAMP (pour Pathogen
Associated Molecular Pattern, en bleu sur le schma ciaprs) chez bon nombre de microbes (bactries,
champignons, virus) mais qui sont absents des cellules de lhte. Cette reconnaissance se fait via des
rcepteurs (en marron sur le schma) appels PRR (pour Pathogen Recognition Receptors), prsents la
surfacedescellulesphagocytaires.
Reconnaissancedespathognesparlescellulesphagocytaires:lesmacrophagesetlescellulesdendritiques
exprimentdesrcepteursreconnaissantdesmotifsprsentslasurfacedenombreusesbactries
maisabsentsdescellulesdemammifres.
IlexistedenombreuxrcepteursPRRlasurfacedunemmecelluleetchaquercepteurestcapablede
fixerdenombreuxmicrobesporteursdunmmemotif(exemples:motifspcifiquedesparasitesoumotif
spcifiquedesvirus).Ainsiavecunnombrerestreintdercepteursdespcificitlarge,chacuncapablede
reconnatreuneclassedepathognes,cescellulespeuventreconnatrelemondemicrobientrsvari.
Diversitdesrcepteursdescellulesdusystmeimmunitaireinn.
Lgende:rcepteursdelimmunitinnemultiplesmaisinvariants:
Page20
2.2.Laphasedamplification:Arrivedespatrouillescirculantesetactivationdescellulesau
niveaudutissuls
Lesneutrophilessontlespremirescellulescirculantesarriverauniveaudutissuls.Silesneutrophiles
ne suffisent pas pour dtruire les microbes, des monocytes/macrophages circulants, attirs par les
chimiokines,vontvenirenrenfortsurlesitelspourphagocyterlesmicrobesetlesdbriscellulaires.
Ds leur arrive sur le site ls, les cellules du systme inn sont actives soit par contact direct avec le
pathogne,soitparlaprsencedescytokinesscrtesparlescellulesrsidentes.Lareconnaissancedes
motifs microbiens par les neutrophiles et les macrophages conduit la phagocytose et la destruction
dunepartiedesmicrobes.
Les neutrophiles, aprs ingestion du microbe, produisent et dversent, au niveau du tissu ls, des
composshautementractifs(unpeucommedeleauoxygne!),contenusdansleursgranules:ilsagit
deformesractivesdeloxygne,demonoxydedazoteetdepeptidesantimicrobiens.
Contenudesgranuleslibrsparleneutrophile
Aretenir
Cescompossnontpaslacapacitdediscriminerentrelemicrobeetlesproprescellulesdelindividu.Des
dgtscollatrauxauniveaudutissudelindividusontdonc,lorsdecettetape,invitables.
Ces tissus lss, ainsi que des bactries, des neutrophiles et des macrophages ayant phagocyt les
bactries,composentlepusquisigneuneractioninflammatoireefficace.
Les macrophages scrtent aussi des facteurs de croissance et dautres protines servant remodeler le
tissuls.
Paralllement,desmacrophagesayantphagocytdesmicrobesmigrentverslesganglionslymphatiqueso
ils prsenteront ultrieurement des fragments de ces microbes aux lymphocytes T (et notamment aux
lymphocytes T4), pour initier une rponse plus cible et spcifique contre ce microbe. Cette rponse
adaptative,quisinstalleen25jours,prendralasuitedelarponseinnesincessaire.
Page21
2.3.Laphasederparationtissulaire
Laractioninflammatoiredoittrelimitedansletemps.Cettedernirephasederparationdpenddu
degrdelsionauniveaudutissuetpeutprendre1015jours.
Dans le meilleur des cas, les microbes ont t limins par les neutrophiles, et ventuellement les
macrophages.Lesproduitsdedgradationetlesdbriscellulairessontphagocytsparlesmacrophagesqui
vont scrter des cytokines induisant la phase de cicatrisation et de rgnration tissulaire. Le retour
ltatnormalncessiteunerparationdestissuslssquipeutsefaire:
parlescellulesendothlialesellesmmes(productiondecollagne,laminine,)encasdefaibles
dgts;
par dautres cellules,si latteinte est plus grave et des tissus dtruits : les macrophagesvont
participer la rparation des vaisseaux (angiognse) et les fibroblastes vont produire les
protines de la matrice extracellulaire (collagne, fibronectine, laminine) pour permettre la
reconstructiondutissu.Cetterparationtissulairemetlangiognseaurepos.
Langiognse, pour qui ? Pour quoi ?
Aprs une blessure, langiognse (cration de nouveaux vaisseaux sanguins) permet de restaurer le flux
sanguin aprs rparation des tissus lss. Cette novascularisation normale est strictement rgule par
des facteurs qui stimulent (tels que le VEGF) ou inhibent (par exemple langiostatine) langiognse en
fonctiondeltatdesvaisseaux.
Laproductiondenouveauxvaisseauxsanguinsconstitueunprocessusessentieldurantledveloppement
dun embryon et pendant le renouvellement de tissu lors de la grossesse ou de la cicatrisation dune
blessure. Une angiognse anormale peut tre mise en rapport avec bon nombre de maladies: une
angiognse insuffisante entrane une adduction sanguine rduite vers les tissus (sclrose) alors quune
angiognseexagrepeutfaciliteruneinfection,oulaprogressiondetumeurs.
2.4.Arrive,sincessaire,deseffecteursdelimmunitadaptative
Lesmacrophages,ayantphagocytlepathogne,migrentjusquauganglionleplusprochepouralerterles
lymphocytes. Si la raction inflammatoire persiste, ces lymphocytes activs repartiront vers le lieu de
linfectionpourradiquerlepathogne.Larencontredumacrophageavecleslymphocytespermetaussila
synthse danticorps par les lymphocytes B activs, qui contribuent llimination du microbe par le
systmeadaptatif.
Page22
Cooprationentresystmesimmunitairesinnetadaptatifdanslliminationdunpathogne
[3. MECANISMES DE REGULATION DE LINFLAMMATION]

3.1.Neutralisationlocaledupathogne
Silaneutralisationdupathogneaputreralisegrceauxeffecteursdusystmeimmunitaireinn,le
retouraucalmeestassurpar:
la disparition du stimulus (par exemple, radication du microbe) donc arrt de la stimulation des
cellules de limmunit et de linflammation, qui entrane la mort descellulesimmunitairessurle
siteinitialementls;
la dgradation des messagers solubles de linflammation : ces composs ont une dure de vie
courte,ilssontdgradspeudetempsaprsleurscrtion.Enfin,ilssontproduitsseulementtant
quelestimulusestprsent;
lenettoyagelocalparphagocytosegrceauxmacrophagesrsidents;
lascrtiondecytokinesantiinflammatoirescommeleTGFetlIL10;
la libration dantiprotases, dantiradicaux libres et antioxydants (GSH), dantimdiateurs
lipidiquesetglucocorticodes(scrtiondecortisolparlessurrnales).
3.2.Neutralisationdupathognevialimmunitadaptative
Si limmunit adaptative a t active, les anticorps et les lymphocytes T effecteurs qui ont t stimuls
dansleganglionmigrentauniveaudutissuinflammpourdtruirelesmicrobes.Dautrepart,deuxautres
souspopulationsdelymphocytesT4,lesTh17etlesTrg,jouentunrlecldanslargulationdelarponse
immunitaire:
Th 17 est le lymphocyte qui entretient linflammation et complte ainsi le rle des cellules du
systmeimmunitaireinn;
Trgestlelymphocytequiintervientplustardivementetpermetleretouraucalme.
Page23
Balanceinflammation/retouraucalme
[4. EN RESUME]
Laractioninflammatoireaigu(bnfique)enbref:
1coagulationgrceauxplaquettesetaufibrinogne(siblessureavecentredemicrobe)
2activationdescellulesrsidentespardtectiondumicrobe
3arrivedesneutrophilesquiliminentlesmicrobesetattirentlesmonocytes/macrophages
etscrtiondemdiateursinflammatoires(IL1,TNF,)
4migrationdesmacrophagesverslesganglionspourprsenterlesantignesauxlymphocytes
5silaractionlocaleatefficace,retouraucalmeetrparationtissulaire
6 si ncessaire, limmunit adaptative prend le relais (les lymphocytes migrent des ganglions vers la
blessure)avantleretouraucalmeetlarparationtissulaire.
Chaquetapedureplusoumoinslongtempssuivantlintensitdelarponseinflammatoire.
1.Lesbactriesentrentauniveaudelablessure.
2.Lesplaquettesdusangrelarguentdesprotinespro
agrgantessurlesitedelablessure.
3.Lesmastocytesscrtentdesfacteursjouantsurla
vasodilatationetlavasocontriction.Unefuitedesang,plasma
etcellulesseproduitauniveaudutissuls.
4.Lesneutrophilesscrtentdesfacteurscapablesdetueret
dgraderlespathognes.
5.Lesneutrophilesetmacrophagesliminentlespathognes
parphagocytose.
6.Lesmacrophagesscrtentdescytokinespourattirer
ventuellementlescellulesdelarponseadaptativeetpour
activerlescellulesimpliquesdanslarparationtissulaire.
7.Larponseinflammatoiresepoursuitjusqullimination
totaledupathogneetlarparationcompltedutissu
Schmarcapitulatifdelarponseinflammatoire
Page24
[5. POUR APPROFONDIR : QUELQUES ACTEURS MAJEURS DE LINFLAMMATION ET DE SA REGULATION]

5.1.Zoomsur3cytokinesdelinflammation:TNF,lIL1etlIL17
LeTNF
LeTNF estunecytokineproinflammatoiretrsimportante.Cestle1ermessagersolubletreproduit
lors de la raction inflammatoire. Il est produit surtout par les macrophages. Il exerce de nombreuses
fonctionsdansledroulementdelinflammation:
enlocal,le1errleduTNFestdattirer,surlelieudelinfection,lesglobulesblancs(inductionde
molculesdadhrencesurlescellulesendothliales,productiondechimiokines).Unautrerleest
daiderliminerlepathogne(activationdessystmesmicrobicidesdesphagocytes,stimulation
de la production dIL1 et dIL6, activation de certains globules blancs). Un des effets de cette
cytokineestdactiver(viasafixationsurunrcepteurprsentlamembranedesescellulescibles)
le facteur de transcription# NFB qui active son tour de nombreux gnes# impliqus dans la
rponseinflammatoire.
distance,elleagitsurlesystmenerveuxetlefoie.Encasdeproductionmassiveetgnralise
de TNF, cela peut poser problme: la vasodilatation et la permabilit vasculaire sont
augmentes,cequipeutconduireundmegnralisetunchocseptique.
LeTNF joueunrledansledveloppementdelamaladiedeCrohnoudel'athrosclrose,ainsiquela
polyarthriterhumatodecommenousleverronsdanslasuitedudocument.
Le TNF- : connu depuis quand ?
Le TNF (Tumor necrosis factor) a t dcrit initialement en 1975 par un groupe de

l'Institut
SloanKettering
(New
York,
EtatsUnis)
qui
cherchait
comprendre
comment l'activation des macrophages contrlait le dveloppement des tumeurs chez la souris. Depuis,
plus de 70000 articles ont t publis sur cette cytokine(source: Pubmed), qui joue bien dautres rles
quelecontrleantitumoral(rlesantibactrienetantiinfectieuxnotamment)!
LIL1
Linterleukine 1, IL1, est une autre cytokine inflammatoire importante. Elle est produite surtout par les
cellulesdelalignemylode(neutrophiles,monocytes/macrophages,cellulesdendritiques,)etpartage
certaines de ses fonctions avec le TNF. Cette cytokine existe, au sein des cellules, sous la forme
immaturedeproIL1.Lorsquelacelluleeststimule(notammentparladtectiondunmicrobeoude
Page25
signaux de danger), une cascade dvnements (*) est dclencheet conduit la libration de la forme
activedelIL1.
(*) : Activation dun complexe de protines, linflammasome# qui active son tour une autre protine
(caspase1)capabledecouperlaproIL1.
ScrtiondIL1suitelactivationdelacelluleparreconnaissancedemicrobe
Cette cytokine, une fois scrte par la cellule, a des effets trs varis comme illustr sur le schma ci
dessous(listenonexhaustivedeseffets):
Liste non exhaustive des effets de linterleukine-1 sur lorganisme
Page26
Linterleukine1agitensefixantsursonrcepteur(IL1R)prsentlasurfacedescellulescibles.
Ilexiste,dautrepart,uneformesolubledurcepteurlIL1(appele
IL1RA)quiagitencomptitionaveclercepteur(IL1R)pourcapter
lIL1. La comprhension des rles de lIL1 dans la rponse
inflammatoire a conduit au dveloppement de 3 mdicaments qui
visent soit lIL1, soit son rcepteur comme nous le verrons dans le
chapitresurlestraitements.
LIL17
Ilexisteenralitunefamilledinterleukines17,nommesIL17AF.Ellessonttoutesimpliquesdans
linflammationmaissontscrtespardiffrentescellulesdusystmeinn(mastocytes,granulocytes,des
lymphocytesNK,)etparcertainescellulesdusystmeadaptatif(lymphocytesTh17).
LIL17faitpartiedespremirescytokinesantimicrobiennesquistimulentlarponseproinflammatoire:
productiondecytokines(chimiokinesetinterleukines(TNF,IL1,IL6,));
librationdepeptidesantimicrobiens(dfensine,mucine);
contributionlacicatrisation(remodelagedestissus);
rgulationdelasurviedeslymphocytesproinflammatoiresTh17.
Le rle et la quantit des diffrents types dIL17 varient suivant les pathologies comme indiqu dans le
tableau ciaprs. Nanmoins, certaines IL17 (notamment IL17A et IL17F) pourraient tre des cibles
pharmaceutiquesprometteusesdanscertainesmaladiesautoinflammatoires#et/ouautoimmunes#.
Maladies
Niveaudexpression
IL17A
PR,MICI,Psoriasis,Athrosclrose
Elev
IL17B&IL17D
Psoriasis
Rduit
IL17C
Psoriasis
Elev
IL17E
MICI
Rduit
IL17F
PR,MICI,Psoriasis
Elev
NiveaudexpressiondescytokinesdelafamilleIL17danscertainespathologieshumaines
Abrviations:PR=polyarthriterhumatode,MICI=maladiesinflammatoireschroniquesdel'intestin
(source:Pappuetal,Immunology2011)
Page27
5.2.Zoomsur2cellulesdelinflammation:lemacrophageM1etlymphocyteTh17
Lemacrophage
Cestundesglobulesblancspharedelarponseinflammatoire.Iltientsonnomde"grosmangeur"dugrec
(makros=grand,phagein=manger).Unedesesfonctionsprimairesesteneffet,commenouslavonsvu
prcdemment,dephagocyterdesmicrobesmaisaussidesdbriscellulairesoudescellulesmortes.
Enfonctiondel'environnementrencontrdanslestissus,lemacrophagevoluedefaondiffrente:nous
voquerons ici le rle du macrophage au dbut de la raction inflammatoire (au niveau d'une plaie par
exemple),quandilscrterapidementbeaucoupdemessagerssolublesquiinterviennentdanslinitiation,
etlaprogressiondelarponse.Onparlealorsdemacrophageproinflammatoire(macrophageM1).
Enfinderactioninflammatoire,lesmacrophagesparticipentlarsolutiondelarponseinflammatoire
etontunrleantiinflammatoiredontnousparleronsplusloin(p.31).
Lemacrophage(aveclacelluledendritique)permetlelienentresystmesimmunitairesinnetadaptatif
enprsentantlantigneaulymphocyteT.
Dun point de vue morphologique, les macrophages sont des cellules relativement grosses (550 m),
contenantbeaucoupdegranules,quirenfermentleurtourlescompossncessairespourtueroudigrer
les microbes et autres dbris. Les macrophages expriment, au niveau de leur membrane, beaucoup de
rcepteurscapablesdestimulerdesfonctionsvariesdumacrophage:
adhsion(rcepteursauxintgrines);
chimiotactisme(rcepteursauxchimiokines);
scrtionoudtectiondecytokines(rcepteursauxcytokines);
phagocytose(rcepteursPRR,reconnaissantdesmotifsdepathognes,).
Les stimuli capables dactiver le macrophage sont trs nombreux sur le site de linflammation et sont
produits soit par le macrophage luimme, soit par dautres cellules prsentes au niveau du tissu. Il est
essentiel,pourlemacrophage,dedistinguerlescellulesdusoi,nondangereuses,descellulesdunon
soipotentiellementdangereusesetlimineraucoursduprocessusinflammatoire.
Grce ses rcepteurs, le macrophage est capable de reconnatre un microbe recouvert danticorps (via
sonrcepteur,FcR)oudeprotinesducomplment(viasonrcepteurCR).Cettereconnaissancepermet
unemeilleurephagocytose,maisneconduitpasexactementlammerponseinflammatoiredelapart
dumacrophage:suitelaphagocytosevialeFcR,lemacrophagevascrterbeaucoupdemdiateurspro
inflammatoires (formes ractives de loxygne, mdiateurs lipidiques) alors que la phagocytose via les
rcepteursCRconduitunerponseplusfaiblementproinflammatoiredumacrophage.
Page28
Enfin,voiciuneliste,nonexhaustive,descompossproduitsparlemacrophage:
enzymes:aidentladigestiondesdbrisetdespathognes.Parexemple,lelysozymeestscrt
encontinuetengrandequantitparlesmacrophages.Ildigrelaparoidecertainesbactries;
cytokines: agissent sur la multiplication, la diffrenciation,, dautres cellules, mme si bon

nombredecytokinesinfluencentlecomportementdumacrophagequilesascrtes.Lascrtion
des cytokines par les macrophages joue un rle pivot dans lorchestration de la rponse
inflammatoireet,plusglobalement,la rponseimmunitaire. LeTNF estunedescytokinespro
inflammatoiresmajeuresscrtesparlesmacrophages,maisilenexistebiendautres!Laplupart
dentre elles agissent en synergie pour raliser leur fonction. Dautre part, leur action peut
dpendreducocktaildecytokinesenvironnantes;
certainscomposantsducomplmentquiinterviennentdansladestructionet/oulaphagocytosede
cellules;
formesractivesdeloxygne:cesontdescomposshautementractifsettoxiques,capablesde
dtruirelesmicrobes,maisaussi,malheureusement,lescellulesenvironnantes
drivs de lacide arachidonique: certains jouent un rle dans la rsolution de la phase

inflammatoire (favorise la phagocytose des neutrophiles par les macrophages). Dautres, comme
lesprostaglandines,favorisentlafivrecequilimitelamultiplicationdesmicrobes.
Liste,nonexhaustive,descompossproduitsetventuellementscrtsparlemacrophage
Jusquici, nous avons vu que le rle du macrophage dans limmunit inne est de protger lorganisme
contredesmicrobesouautrescompossdangereux.Pourcela,lesfonctionsdoiventtretrstroitement
rgulespourlimiterleseffetsnfastessurlestissusetlemballementdelarponseinflammatoire.Dansla
suite du document, nous verrons des exemples de drglements associs des pathologies (comme
larthriterhumatode,lathrosclrose,linflammationdespoumonsoudutubedigestif).
Page29
LelymphocyteTh17
IlsagitdunesouspopulationdelymphocytesT4,quijoueunrleimportantdanslarponseadaptative
contrelesinfectionsmicrobiennesetquiagalementdespropritsproinflammatoiressurdenombreux
typescellulaires,enparticulierparlaproductiondelinterleukine17(IL17).
La diffrentiation des lymphocytes Th17 dpend de lIL6 et du TGF. En prsence dIL23, les Th17
secrtent de nombreuses cytokines proinflammatoires (IL17, IL21, IL22,) et des chimiokines. LIL21
secrtepermetlemaintienlongtermedes Th17etentraineune baissedescrtiondIL10(cytokine
antiinflammatoire,voirplusloin).
Ces cellules jouent un rle essentiel au niveau de lintestin, comme nous le dvelopperons dans le
paragraphesurlesMICIetlamaladiedeCrohn.
5.3.Zoomsur2cytokinesdergulation:IL10etTGF
LIL10
LIL10estunecytokineantiinflammatoireproduiteparlesmonocytesetcertainslymphocytesT4.Ellea
dabord t dcrite comme un facteur inhibant la synthse de cytokines proinflammatoires (comme le
TNF, lIFN ou lIL2). Elle a en fait de multiples rles dans la rgulation de la rponse immune et est
capabledediminuerlacapacitstimulatricedesmacrophagesetcellulesdendritiques.Cestlaprincipale
cytokine secrte par les lymphoytes T rgulateurs (Trg, voir plus loin). Son action inhibitrice est due au
blocagedelactiondeNFB,unfacteurdetranscriptionfondamentaldanslemtabolismecellulaire.
LanalysedesourisdpourvuesdugnedelIL10amisenvidencelerlecrucialdecettecytokinedansla
rgulationdelimmunitintestinale.
LeTGF
Le rle du TGF dans la rgulation de la tolrance immune a t mis en vidence par lobservation
suivante: des souris dficientes en TGF dveloppent un syndrome inflammatoire multiple, d une
hyperactivationethyperprolifrationdeslymphocytes.LeTGFesteneffetuninhibiteurdeladivision
cellulairedanslescellulesnormales.Cettecytokineestsecrtepardenombreuxtypescellulaires,dontles
cellulesdendritiquesetleslymphocytesT.
Le TGF a galement un rle rgulateur en stimulant la diffrentiation des lymphocytes Trg (par
augmentationdufacteurdetranscriptionspcifiqueFoxP3),quiproduisentduTGFetdelIL10,quiles
stimulenouveauetmaintientleuractionrgulatrice.
Page30
5.4.Zoomsur2cellulesrgulatrices:lemacrophageM2etlelymphocyteTrgulateur(Trg)
LemacrophageM2
Enabsencedestimulation(tat"normal"),lesmacrophagesrsidentsquipatrouillentdanslapeauetles
tissus du corps (foie, tissu adipeux, reins.) maintiennent le systme immunitaire au repos. Ces
macrophagesontunefonctionantiinflammatoireetscrtentdenombreusesmolculesrgulatricesdont
lacytokineIL10.CesmacrophagesantiinflammatoiressontappelsmacrophagesM2.Enfinderponse
inflammatoire,cesontlesmacrophagesM2quiparticipentlarparationdestissuslss.
LelymphocyteTrg
Il sagit dune souspopulation de lymphocytes T4, qui joue un rle important dans le maintien de la
tolranceauxantignesdusoietauxantignesnondangereux.CeslymphocytesT4sontcaractrisspar
leurexpressionmembranairepermanentedurcepteurhauteaffinitdelIL2(CD25)etparlefacteurde
transcriptionFoxP3.CeslymphocytessontinduitsprincipalementenprsencedeTGFetdIL2.
Les lymphocytes T rgulateurs inhibent les rponses des lymphocytes effecteurs ou les font entrer en
apoptose,pardiffrentsmcanismestelsque:
laconsommationdelIL2ncessairelaprolifrationdescellulesT(comptition);
lascrtiondecytokinessuppressives(IL10,TGF,);
ouladestructiondeslymphocytesactivs.
5.5.Unexempledergulationdelarponseimmune/inflammatoire:Th17etTrg
Les lymphocytes proinflammatoires Th17 et les lymphocytes rgulateurs Trg ont des fonctions
antagonistes,etjouentunrlefondamentaldanslargulationdelarponseinflammatoireetimmunitaire.
Leurdiffrentiationetleurpersistancefontintervenirdesractionsantagonistes:ledveloppementdes
Th17saccompagnedelinhibitiondesTrg,etinversement.Linductionetlemaintiendecesdeuxtypesde
lymphocytesantagonistessonttroitementrgulscommelesquisseleschmasuivant:
Page31
Chap.4Inflammation,maladiesautoinflammatoires&autoimmunes
CHAPITRE 4 : MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES ET/OU AUTO-IMMUNES

[1. INFLAMMATION AIGU VERSUS INFLAMMATION CHRONIQUE ?]
Nousavonsvu,danslechapitreprcdent,ledroulementdunerponseinflammatoirenormale:cest
unerponseinflammatoireaigu.
Quesepassetillorsquecetteinflammationperdure?Ilpeutseproduirelesphnomnessuivants:
hyperactivationdescellulesinflammatoires;
scrtionintensedemdiateursproinflammatoires;
dfautderetouraucalme.
La raction inflammatoire sautoentretient et devient chronique. La cause de linflammation nest plus

externe (blessure, infection) mais maintenue localement et entretenue par les mdiateurs habituels qui
chappentlargulation.
1.1.Mcanismedechronicit?
Cenesontpastoujourslesmmesmcanismesquisontmisenjeu:
dansderarescas,ilpeutyavoirpersistancedustimulusinflammatoire(agentinfectieux,physique
outoxiquepersistant);
exemple: cas des silicoses et des asbestoses (exposition des particules de silice et damiante,
respectivement).
maissouvent,onadumalmettreenvidencelestimulusdclenchant(cestlecasdesmaladies
autoimmunes et inflammatoires). Il peut y avoir altration de la rgulation du systme
immunitaire.
1.2.Spcificitdelinflammationchronique:vueglobale
Phase vasculaire & phase cellulaire: contrairement linflammation aigu, les phnomnes
vasculairesetcellulairescoexistentaulieudesedroulerdefaonsquentielle.Laphasevasculaire
est prsente dans la plupart des inflammations chroniques: on observe la fois une
novascularisation (reflet des processus de rparation tissulaire et de cicatrisation) et une
hyperplasie (=prolifration) des vaisseaux de petite taille. Il y a gnralement la fois une
augmentation du nombre des vaisseaux et de lpaisseur de leur paroi (altration durable de la
structure des vaisseaux). Le courant sanguin scoule alors plus lentement et favorise ainsi
laccumulation des globules blancs au niveau du foyer inflammatoire. Les lsions vasculaires sont
toutparticulirementimportantesdanslecasdesvascularitesinflammatoires;
phases de destruction et de rparation: aux phnomnes prcdents sassocient trs vite les
phasesdedestructionetderparationtissulaires.Ladestructionestdueengrandepartielaction
Page32
des nombreuses enzymes, prsentes au niveau du foyer et scrtes par les cellules de
linflammationouparlescellulesdutissuluimme.Souventdanslinflammationdesarticulations,
onobserveunecontributionaussibiendesmacrophagesetdesglobulesblancspolynuclairesde
linfiltratdelamembranesynovialeetdesglobulesblancspolynuclairesduliquidesynovial,que
descellulespropresdelarticulation.Encequiconcernelaphasederparationtissulaire,ellejoue
unrleessentiel dansle casdelinflammationaigupuisquellepermetleretouruntissusain,
sanssquelle.Danslecasdinflammationchronique,cetterparationaboutittrsrarementune
reconstitutionlidentique.Onobservetrssouventunefibrose# etdescicatrices,accompagnes
ventuellementdesquellesfonctionnelles.Parexemple,danslecasdelinflammationhpatique
chronique,onobservedeslsionsquipeuventvoluerversunecirrhose;
lesmacrophagessontaupremierplandelinflammationchronique,alorsquedanslinflammation
aigu, ce sont les neutrophiles qui jouent un rle central (au moins au dbut de la phase
damplification);
on observe, notamment dans le cas des maladies autoimmunes et autoinflammatoires, la

prsence de lymphocytes T et de lymphocytes B (plasmocytes#), ce qui reflte la mise en place
dune rponse immunitaire adaptative. Ceci aboutit terme la formation dinfiltrat
macrophages/lymphocytes.
1.3.Leproblmedespousses
Linflammation chronique et les maladies inflammatoires sont gnralement sujettes des crises ou
pousses,plusoumoinsespacespendantlesquelleslessymptmesaugmentent.Parexemple,lelupusse
caractriseparlalternancedepriodesdepoussesetdepriodesdermission.Durantlespousses,la
maladie sexacerbe: les symptmes saggravent et les analyses de sang rvlent la prsence danticorps
anormaux.Puis,lessymptmesdiminuentpeupeuetdisparaissenttotalementouenpartie.Lespriodes
dermissionpeuventdurerdessemaines,desmois,etmmedesannes.
Suivantlamaladie,leslmentsdclencheurssontdiffrents,maisonpeutlister:
la fatigue, le stress, le surmenage, ( rapprocher de lapparition du bouton de fivre qui

apparatencasdefatigueetrvleunediminutiontransitoiredelasurveillanceimmunitaire);
lexpositionausoleil;
lagrossesseoulaccouchementpourlesinflammationschroniquessensiblesltatendocrinien.
Onneconnatgnralementpaslerleexactdecesvnementsnilemcanismededclenchementdela
pousse.
Page33
Schmarcapitulatifdelinflammationaiguetdelinflammationchronique
1.4.Unpointdesmantiquedanslaclassification
Onparlesouventdemaladiesinflammatoiresouautoimmunes:
Lautoinflammation correspond linflammation dirige contre le soi. Dans ce cas, cest
limmunit inne qui joue un rle prpondrant (activation de macrophages, neutrophiles, ,
conduisantdesdgtstissulaires);
Lautoimmunitsignifielimmunitdirigecontrelesoi.Danscetypedepathologies(diabte
de type 1, thyrodite de Hashimoto, lupus), un rle prpondrant est donn limmunit
adaptative (lymphocytes T et/ou B). La notion de maladie autoimmune# est aussi associe la
dtectiondautoanticorps#chezlepatient.
Ceci tant, nous avons vu que limmunit inne est troitement lie limmunit adaptative et il est
souventtrsdifficiledemettretelleoutellepathologiedansunecasefermeautoimmuneouauto
inflammatoire,commelersumeleschmapagesuivante
Page34
Spectredesmaladiesautoimmunesetautoinflammatoires
(source:McGonagleD,McDermottMF,2006,PLoSMed3(8):e297)
[2. MALADIES GENETIQUES AUTO-INFLAMMATOIRES (MALADIES RARES)]

2.1.Introduction
Le terme autoinflammation a t utilis initialement en 1999, suite la dcouverte du syndrome
TRAPS (TNF receptorassociated periodic syndrome), pour dfinir le groupe de maladies gntiques
hrditaires caractrises par des signes inflammatoires rcurrents. Parmi les pathologies phares de ce
groupe,onretrouvelesfivresrcurrenteshrditaires.Cesdernirescomprennent:
La fivre mditerranenne familiale, FMF, (appele en France avant maladie priodique): la

plusfrquentedecesfivres;
Lesyndromepriodique,rcurrent,fbrile,associundysfonctionnementdurcepteurduTNF:
TRAPS;
LesdficitsencryopyrineouCAPSquenousaborderonsdansleparagraphesuivant;
LesyndromedefivreavechyperIgD(HIDS).
Page35
Chacunedecesmaladiesestcauseparunemutationdansunseuldesgnesimpliqusdanslimmunit
inne,etnotammentdanslesvoiesdesignalisationoudactivationdescytokines.Lesgnesencausedans
cesmaladiesconcernentdirectementouindirectementlesdeuxprincipalescytokinesinflammatoiresque
sontleTNFetlIL1.
Anoter
La comprhension de ces maladies purement autoinflammatoires, maladies souvent rares, a permis
dluciderplusieursdesmcanismesimpliqusdirectementdansleprocessusinflammatoire.
Cesmaladiessedistinguentdesmaladiesautoimmunesparlabsencedautoanticorpsetdecellulesauto
ractives (lymphocytes B ou T ragissant contre les propres constituants dun individu). Elles sont
caractrises par des pisodes dinflammation spontane sans cause connue et qui sont rcurrents et
nfastespourlapersonne.
2.2.Mcanismesimpliqusdanslesmaladiesautoinflammatoires:exempledesdficitsen
cryopyrine
Lesdficitsencryopyrine(appelsaussiCAPS)reprsententunensembledetroublescaractrisspardes
ractionsinflammatoiressanscauseexterneapparente.Lessymptmescomprennentdefortespousses
defivre,desruptionsdurticaire,desconjonctivites,desproblmesdevisionetunesurdit.
La forme la plus bnigne, lurticaire familial au froid ou syndrome FCAS (pour Familial Cold
AutoinflammatorySyndrome),secaractriseparlruptiond'unurticairesuiteuneexpositionau
froid,accompagnedefivre,frissons,raideurarticulaire,conjonctiviteetcphales;
lesyndromedeMuckleWells(MWS)estassocidessymptmessimilaires,maisquisontmoins
souventinduitsparlefroidetquiseproduisentpresquequotidiennement.LesyndromeMWSest
souventassociunepertedauditionetparfois,laformationdedptsdeprotineamylodeA
(SAApourserumamyloidA),conduisantuneinsuffisancernaleetlamortprcoce;
enfin,laformelaplusgravedeCAPSestlesyndromeCINCA/NOMID(ChronicInfantileNeurological
Cutaneous and Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease syndrome) : elle est
associeunemningitechroniqueprogressive,uneperteprogressivedelavisionetdelaudition,
unretardmental.
Initialement, ces troubles taient considrs comme des entits distinctes. Mais il sest avr que ces 3
pathologies taient causes par diffrentes mutations dun gne unique (gne NLRP3/CLAS1 servant
fabriquer une des protines constituant linflammasome) ! Les diffrentes mutations de la
cryopyrine/NLRP3 conduisent soit lassemblage spontan de linflammasome soit une baisse de seuil
dactivation de NLRP3 pour former linflammasome. Ceci entraine une scrtion soit constitutive, soit
facilitedelIL1.
Page36
AlpoquedelidentificationdugneNLRP3,safonctionntaitpasencoreconnuemaisonsavaitdjque
lIL1 contribuait une augmentation de synthse de la protine SAA. Ceci a conduit lutilisation
empirique, chez 2 patients atteints de syndrome MWS (avec des niveaux levs de protine SAA et la
prsence de dpts), dun mdicament ciblant lIL1 (lAnakinra, seul disponible sur le march cette
poque). Unerductionspectaculaire dessymptmesinflammatoiresatobservedanslesheuresqui
suivirentlapremireinjectiond'Anakinra,etlesniveauxdelaprotineSAAonttnormalissdansles3
jours.Cefutlapremirepreuvedurlecldel'IL1danslesyndromeCAPS,cequidepuisatconfirm
pardestudesavecles3mdicamentsantiIL1.Lemodedactiondecesmdicamentsestdcritdansle
dernierchapitre.
DysfonctionnementdelascrtiondIL1danslecasdesdficitsencryopyrine
Anoter
Lesavancesquionttralisesdanscecadremontrentlintrtdetravaillersurdesmaladiesrares:le
faitdavoirtravaillsurlesdficitsencryopyrineapermisdemieuxcomprendrelerledelinflammasome
etdelIL1,deuxacteursessentielsdanslaractioninflammatoire.
[3. MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES MULTIFACTORIELLES]

3.1.Quelssontlesfacteurshypothtiques(=tiologie)dclenchantdecesmaladies?
Danslatrsgrandemajoritdes cas,lesmaladies mixtesautoimmunesetautoinflammatoiressontdes
maladies multifactorielles : cestdire quun ensemble de facteurs de risque gntiques et
environnementaux contribuent leur apparition. Les facteurs gntiques, eux seuls, ne suffisent pas
dclencher la maladie. Des facteurs environnementaux comme des mdicaments, des toxines, des
infections,lalimentationjouentaussiunrledansledclenchementdelamaladie,maislencore,nesont
gnralementpassuffisantseuxseuls.
Page37
3.2.Exempledelapolyarthriterhumatode
Introduction
La polyarthrite rhumatode (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus frquent: 0,5 1% de la
populationfranaiseenesttouch,soitenviron300600000personnesatteintesenFrance(etenviron2
millionsenEurope).
Elle se caractrise par le dveloppement dune inflammation de la membrane synoviale (membrane qui
tapisse larticulation), appele synovite rhumatode. Cette synovite peut entraner des destructions
articulairesplusoumoinsimportantes,plusoumoinsrapides,lasvritdelatteintearticulairetanttrs
variabledunpatientlautre.
Comparaisondunearticulationnormaleetdunearticulationinflammatoire
danslecasdelapolyarthriterhumatode(sourceinternet)
Page38
Causes
Dans la polyarthrite rhumatode, l'organisme ne reconnat plus un des lments de l'articulation comme
tant du soi et ragit contre lui. Le constituant de l'articulation reconnu comme tranger pourrait
provenirducartilage(collagne).Ilsagitdunemaladiemultifactorielledontlescausesexactesnesontpas
encoreconnues.
9 Facteursenvironnementaux
Lhypothseduneinfection(viraleoubactrienne)dclenchanteatformulemaisnapast
dmontre formellement. Dans cette hypothse, des microbes porteraient des molcules
ressemblant des molcules articulaires. Aprs avoir t activ par ces microorganismes, le
systme immunitaire ragirait par erreur contre les structures des articulations (cest ce quon
appelleractionscroisesoumimtismemolculaire).Chezl'Homme,lessouponssesont
ports sur les mycobactries, le virus EpsteinBarr et les rtrovirus comme HTLV, mais aucune
preuvedel'implicationdecesagentsinfectieuxn'attablie.Rcemment,desgermesprovenant
de la cavit buccale ont t incrimins dans le dclenchement de la maladie ce qui suggrerait
quunemauvaisehyginebuccodentairepourraittreunfacteurderisquedelamaladie;
leshormonessemblentaussijouerunrle.Eneffet,lapolyarthriterhumatodetouchepluttles
femmes, avec un sexratio en moyenne de 3 femmes atteintes pour un homme. Dautre part, la
maladie se dclenche souvent chez les femmes au cours de la mnopause ou aprs un
accouchement;
enfin,lerlenocifdutabacataussivoqu.
9 Gnesdesusceptibilit#
Denombreuxgnesdesusceptibilitonttidentifis,parmilesquelscertainssontimpliqusdans:
limmunit inne (certaines formes des rcepteurs PRR de dtection des motifs microbiens, ou
certainesformesdurcepteurdelacytokineTNF);
limmunitadaptative(gnesHLA#,voirexemplecidessous).
HLADR4 est un allle de susceptibilit pour la polyarthrite rhumatode. Dans les schmas cidessous, les
personnes porteuses de cet allle sont en vert, les autres sont en noir. Sont encadres en rouge, les
personnesatteintesdepolyarthriterhumatode.
Page39
Quevousvoquentcesschmas?
Populationgnrale:
PersonnesatteintesdePR:
40%sontHLADR4,dont2%atteintsdePR
70%despersonnesatteintessontHLADR4
La majorit des personnes HLADR4 dans la 30%despersonnesnelesontpas.EtreHLADR4
population gnrale nest pas atteinte de PR: tre nestdoncpasncessairepouravoirlaPR
HLADR4nestpassuffisantpouravoirlaPR
Aretenir
Cesgnesdesusceptibilitnesontdoncnincessaires,nisuffisantsaudclenchementdelamaladie.Avoir
ungnedesusceptibilitnerendpasmalademaisaugmentelerisquedavoirlamaladieparrapportla
populationgnrale!
Mcanismesmisenjeu
Les macrophages sont hyperactivs: ils produisent massivement des enzymes (aggrecanases et
mtalloprotases matricielles) qui dgradant le cartilage articulaire et les os, ainsi que des
cytokines proinflammatoires (IL1, IL6, IL12, IL18, TNF). Le macrophage active aussi
directementlescellulesdelamembranesynovialequivontscrterdelIL1etduTNF.Ceciva
contribuerlachronicitdelinflammation.
lIL6favoriselaprolifrationetladiffrentiationdesostoclastes.Cescellulessontloriginedela
destructionducartilage;
Lesostoclastescontribuentladestructionducartilageetdesosalorsqueles
ostoblastesontuneffetrparateur
enfin, dans le liquide synovial, on retrouve de nombreuses chimiokines qui amplifient la rponse
inflammatoire.
Page40
Histopathologiedelarthriterhumatode:encasdarthriterhumatode,ontrouveuninfiltratinflammatoire
danslamembranesynoviale,quishypertrophieetformeunpannus(1et2).Celuicicouvreetfinalementrode
lecartilageetlos.Desmacrophages,desneutrophiles(PMN)etdescomplexesimmuns(complexesanticorps
antignes)sontprsentsdanslespacearticulaire.DaprsFigure2020,Immunologie,7ed.(Elsevier).
Traitements
LesagentsmodulantleTNFontconstituuneavancethrapeutiqueimportantedansletraitementde
la polyarthrite rhumatode et des spondylarthropathies. Ces traitements sont abords dans le dernier
chapitredufascicule.
3.3.ExempledelamaladiedeCrohn
Introduction
LamaladiedeCrohnestunemaladieinflammatoirechroniquequipeuttouchernimportequelsegmentdu
tube digestif, mais le plus souvent le clon et lilon. Elle peut saccompagner de manifestations extra
intestinales(articulaires,cutanes,oculaires).
EnFrance,lamaladiedeCrohntoucheenvironunepersonnesurmille.MmesilamaladiedeCrohnpeut
survenirtoutgeilexistenotammentdescaspdiatriques,elleestleplussouventdiagnostiqueun
geentre20et30ans.
Lestatutparticulierdutubedigestif
Letubedigestif(etnotammentlintestin)jouentplusieursfonctions:
digestiondesaliments;
absorptiondenutriments;
Page41
toutenmaintenantunebarrirecontrelenvironnementextrieurEneffet,lpithliumintestinal
reprsenteunesurfacedenviron100mencontactpermanentaveclenvironnementextrieur!
Denombreusesbactriessontnormalementprsentessurlapeauetlesmuqueusesdessujetssains.Elles
constituentlesflorescommensalesrsidentes.Cellesciparticipentactivementaumaintiendelasant.
Lafloredigestiveestlaplusabondante.Ellevarieenfonctiondesdiffrentssegmentsdutubedigestif:la
florecoliqueestextrmementvarieetabondantepuisquellecomprend10101012bactries/gr.Cetteflore
esthabituellementstableetremplitdemultiplesfonctionsbnfiques:
synthtiselavitamineK;
aidel'absorptiondesaliments;
prvientparsonquilibrelaprolifrationdebactriescommensalespotentiellementdangereuses
(Clostridiumdifficile)etgnelacolonisationpardesbactriespathognes(Salmonelle,Shigelleou
Campylobacter)pareffetdebarrire;
participe au dveloppement et la maturation des rponses immunitaires (immunit inne et

immunit adaptative). Cette dernire fonction peut paratre surprenante mais chaque espce
possde des bactries spcifiques induisant limmunit intestinale! Les bactries commensales,
contrairementauxbactriespathognes,induisent unetolranceenactivantmajoritairementles
lymphocytesTrg(pardesmcanismesencoremalcompris).
Intestins,florebactrienneassocieeteffetsdecetteflore
(source:http://www.st2scasteilla.net/bph/nutrition/11physiologiedeladigestion/
88lesbacteriesdutubedigestif.html)
Page42
Causes
Les causes de la maladie de Crohn sont encore inconnues. Il sagit dans tous les cas dune maladie
multifactorielle,avecunecomposanteenvironnementaleetunecomposantegntique.
9 Facteursenvironnementaux
Lerlenocifdutabacatclairementtabli;
lerled'unfacteuralimentaireasouventtvoqumaisjamaisconfirm;
il en est de mme quant au rle d'un agent infectieux, viral ou bactrien. La flore bactrienne
rsidentedansl'intestinjouecertainementunrle;
ilnes'agitpasd'unemaladiepsychosomatiquemmesidesfacteurspsychologiquespeuvent
modulerl'volutiondelamaladiedeCrohn,commecestlecaspourbeaucoupdautresmaladies
autoimmunesetautoinflammatoires;
dautres facteurs environnementaux ont t suspects dans le dclenchement de la maladie

(sdentarit,consommationexcessivedesaccharose,).
9 Gnesdesusceptibilit
Tousnesontpasconnusmaiscertainsgnesdesusceptibilit onttidentifis:
le rle du gne NOD2/CARD15 dans la maladie de Crohn a t mis en vidence en 2001

simultanmentpardeuxquipesindpendantes.Cegnecodepourunrcepteurintracellulairedu
typedesPRR(voirencartp.20),quidtectelesbactriesprsentesdanslacellule:ilintervient
doncdansledclenchementdelarponsedelimmunitinne.Iljoueaussiunrledanslamort
cellulaire(appeleapoptose),vialactivationdufacteurdetranscriptionNFB.Ilestexprim
majoritairementdanslesmonocytes/macrophages;
dautrepart,certainesmutationsdanslesgnescodantpourcertainsrcepteursPRRdelimmunit
inne(TLR4etTLR5),impliqusdanslareconnaissancebactrienne,onttassocieslamaladie
deCrohn;
linverse,certainesmutationsdurcepteurlIL23semblentavoiruneffetprotecteur.
Mcanismesmisenjeu
DeshypothsesonttformulespourexpliquerlesdrglementsobservsdanslamaladiedeCrohn:
lamutationdugneNOD2entraneraitunemauvaisereconnaissancedecertainesbactries,cequi
entraneraitunepersistancedelagresseuretunentretiendelarponseinflammatoire.
Par ailleurs, le rle du gne NOD2 sur l'apoptose a peuttre un lien avec l'observation de
granulomes#. Cette hypothse vient tout rcemment d'tre conforte par l'observation de
mutationsspcifiquesdummegneNOD2/CARD15dansuneautremaladiegranulomateuse:le
syndromedeBlau(maladieautoinflammatoire);
Page43
rle de lIL23et de lIL17 : ces cytokines semblent jouer un rle primordial dans les maladies
inflammatoireschroniquesdel'intestin(MICI)etnotammentdanslamaladiedeCrohn.LIL23est
unecytokinesynthtiseparlescellulesdendritiquesactives,lesmonocytesetlesmacrophages.
Des souris modifies gntiquement, surexprimant constitutivement lIL23, dveloppent une
inflammation multiviscrale rapidement ltale. Les activits proinflammatoires de lIL23
semblent essentiellement lies sa capacit activer les lymphocytes Th17, qui vont scrter
leurtourdelIL17.EnplusdeseseffetssurleslymphocytesTh17,lIL23peutactiverlescellules
delimmunitinneeninduisantlaproductiondecytokinesproinflammatoires(IL1,IL6etTNF
) parlesmonocytes/macrophagesetlescellules dendritiques etcontrler ainsileurfonction de
barrireimmunitairelaflorecommensale.
Cette observation a conduit prendre lIL23 comme cible thrapeutique. Des anticorps dirigs
contrelasousunitdelIL23(anticorpsantip40)ontttestsetontdonndebonsrsultats.
Remarque: les mmes observations (production trop leve des cytokines IL23 et IL17) sont retrouves
danslecasdupsoriasis.Letraitementparanticorpsantip40adonnaussidesrsultatstrsprometteurs.
Dans tous les cas, on observe, dans la maladie de Crohn, une drgulation du systme immunitaire
muqueux:
productiontroplevedemdiateursproinflammatoires(interleukinesetchimiokines);
recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molcules

dadhsion;
dsquilibreentreleslymphocytesproinflammatoiresTh17etleslymphocytesTrg.
Traitements
Il nexiste pas de traitement permettant de gurir la maladie de Crohn. Lobjectif du traitement est de
contrlerlinflammation,decorrigerlesinsuffisancesalimentairesetdesoulagerlessymptmes.Pendant
les priodes de rmission, il est souvent ncessaire de suivre un traitement dentretien pour diminuer la
frquence des rechutes et limiter la progression des lsions. Les diffrents types de mdicaments sont
abordsdansledernierchapitredecefascicule.
Page44
Chap.5Inflammationdansdautresmaladieschroniques
CHAPITRE 5 : INFLAMMATION DANS DAUTRES MALADIES CHRONIQUES

Nousavonsdcritdanslechapitreprcdentdesmaladiesconnuescommemaladiesautoinflammatoires,
avecousansautoimmunitassocie.Danscechapitre,nousdcrironsquelquespathologiesquin'taient
initialementpasclassescommemaladiesinflammatoiresmaisdanslesquelleslinflammationjoueunrle
danslessymptmesassocis.
Pourlesmaladiesmtaboliques,nousprendronscommeexemplelathrosclrose,lobsitetlediabte
detype2insulinorsistantdontl'analyseactuellea misenvidencelerledelinflammationchronique
danslemaintiendutroublemtabolique.Lecasparticulierducancerseravoquensuite.Enfin,dansle
casdelamucoviscidose,maladiegntiquerare,linflammationchroniqueestlargementresponsabledes
atteintespulmonaires.
[1. ATHEROSCLEROSE]
1.1.Introduction
Lathrosclroseestunemaladiechroniqueetmultifactorielle(facteursgntiquesetenvironnementaux).
Elle se caractrise par laccumulation de cholestrol dans la couche interne de la paroi des artres,
entranant la formation de cellules spumeuses (=macrophages gonfls de gouttelettes de graisse) et
lapparitiondelaplaquedathrosclrose.
Cest une maladie inflammatoire dont lorigine est une modification du transport du cholestrol dans la
circulation sanguine : les HDL (High Density Lipoproteins), connues sous le nom de bon cholestrol,
rcuprentlecholestrolenexcsetleramnentaufoieoilesttransformavantdtrelimin.LesLDL
(LowDensityLipoproteins),appelesaussimauvaischolestrol,transportentlecholestroldufoievers
toutes les cellules. Quand cette belle machine se drgle, les LDL saccumulent et contribuent la
formation des plaques qui bouchent les artres lorsque la plaque se fissure et que se forme un caillot
sanguin.
Le dpt de lipides entrane une inflammation locale et la scrtion de chimiokines qui attirent des
monocytes qui adhrent galement la paroi artrielle. Linflammation entrane la mort de cellules, et
donclaccumulationdedbrisquicontribuentaudveloppementdelaplaque.
1.2.Mcanismesmisenjeu
Une des tapes cruciales de lathrognse est reprsente par linfiltration des monocytes dans la
membraneinternedesartres,oilssediffrencientenmacrophages.Ensituationnormale,lesleucocytes
circulantnadhrentpasauxparoisartrielles,maisenprsencedecholestrol,lescellulesendothliales
secrtent des facteurs dadhsion qui retiennent les leucocytes au niveau du dpt de lipides.
Page45
Laccumulationdelipides,lemaintiendemonocytesetleurdiffrenciationenmacrophagescontribuent
augmenterlatailledudptetmainteniruneinflammationlocale.
Plaquesdathrosclroseauniveaudelaortedesourissuite2semainesdergimericheengraisses.
Lesmacrophagessontmarqusparfluorescenceenvert,lescristauxdecholestrolenrouge,etlesnoyauxde
touteslescellules(macrophagesetcellulesdelartre)enbleu(source:DuewellP.etal.,Nature(2010),464:
1357).Lacouleurorangeindiqueunmacrophagecontenantdescristauxdecholestrol.
Dautrepart,laphagocytosedecholestrolparlesmacrophagesstimulelinflammasome(voirp.26)soit
directement, soit aprs libration denzymes telles que la cathepsine B et des drivs oxygns (ROS)
(figure ciaprs). Cette inflammation entrane la maturation de lIL1 et sa scrtion, ce qui maintient
linflammation. Cette situation pathologique entraine un dsquilibre en faveur dune population de
macrophages proinflammatoires de type M1 au dtriment de la population de macrophages M2 anti
inflammatoire,cedsquilibremaintenantlinflammation.
Le mme mcanisme est en jeu dans le cas de la goutte o les microcristaux de sels dacide urique
provoquent lactivation de linflammasome et la libration dIL1 qui entretient linflammation. Il semble
que ce modle soit gnralisable toutes les situations o des particules sont phagocytes par les
macrophages:lapetitetailledescristauxetdespoussiresprovoqueuneinflammationintracellulaire.On
retrouvecetteinflammationdanslasilicoseetlasbestose.
Page46
Mcanismesdactivationdelinflammasomeparlesmicrocristaux
Lesmicroparticules,enparticulierlesmicrocristauxduratedesodium(responsablesdelagoutte),oude
cholestrol,silice,amiantepeuventactiverlinflammasomeparplusieursmcanismes:aprs
interactionaveclesrcepteursmembranaires(PRR),ouaprsleurphagocytosepardsorganisationdes
sacslescontenantetlibrationdenzymes(cathepsineB)etdesdrivsoxygns(ROS).
LerlecentraljouparlIL1danslinflammationinduiteparcesparticulesenfaituneciblethrapeutique
dechoix.LesantagonistesdelIL1diminuentlinflammationdesneutrophilesetdesmacrophages,etils
onttutilissavecsuccsdansletraitementdelagoutte.
[2. OBESITE/DIABETE DE TYPE 2]

2.1.Introduction
Le diabte de type 2 est une maladie chronique et multifactorielle non autoimmune (contrairement au
diabte de type 1), souvent associe lobsit. Il est caractris par une hyperglycmie lie une
inflammation chronique bas bruit qui favorise linfiltration des tissus adipeux par des macrophages, et
galementpardeslymphocytesT.
La diminution de la sensibilit linsuline (insulinorsistance) rend linsuline moins efficace dans son
contrle de la glycmie (taux de sucre circulant dans le sang). Les cellules pancratiques rpondent
cette rsistance en augmentant leur masse et leur scrtion dinsuline. Si cette hyperscrtion ne suffit
pascompenserlinsulinorsistance,lespersonnesprsententunehyperglycmiemodreetsontdans
un tat prdiabtique. En absence de traitement (activit physique ce stade), la persistance de
l'hyperglycmieinduitunerponseinflammatoire,quiaugmentenouveaul'hyperglycmieetmodifiele
mtabolismegraisseux.
Page47
Linsulinorsistance est souvent associe lobsit, lge et linactivit physique, mais certains
insulinorsistants ne deviennent jamais diabtiques car les cellules de leur pancras russissent
compenser durablement cette insulinorsistance (1/3 seulement des patients insulinorsistants
dveloppentunehyperglycmiechroniquevoluantversunDT2).Lesraisonsdecettehtrognitsont
actuellementinconnues.
Le DT2 a des consquences mtaboliques importantes long terme et favorise les complications cardio
vasculaires(athrosclrose),vasculaires(rtinopathies),pulmonaires...
2.2.Mcanismes
Inflammationetinsulinorsistancesontassocies,sansquelonsachediscernerquiacommenc.Maisdes
marqueurs inflammatoires sont prsents (CRP, fibrinogne, protine SAA, chemokines) et des niveaux
levsd'IL1,d'IL6etdeCRPsontdesfacteursprdictifsdel'volutionversunDT2.Plusieursmcanismes
onttdcrits,ilspeuventagirisolmentmaisserenforcentmutuellement.
A lorigine de linsulinorsistance associe lobsit, il y aurait un excs de graisses au niveau du tissu
adipeux viscral, responsable de la libration dune grande quantit dacides gras libres et de
l'augmentationdutauxdelipidessanguins(lipotoxicit).Leurpassageparlefoiefavoriselasynthsedes
triglycrides et la production de glucose qui stimule son tour la scrtion dinsuline. Le taux de lipides
levfavoriseleurutilisationcommesourced'nergie,auxdpensduglucosecirculant,dontletauxreste
levdanslesangetstimulenouveaulaproductiondinsuline.Laugmentationdestauxdelipidesetde
sucresdanslesangsonttoxiquesetentretiennentlinflammation.
Lafonctiondutissuadipeuxneselimitepasaustockagedeslipides,ilscrtedenombreuxfacteursqui
participent au mtabolisme des graisses (adiponectine, leptine) et influent sur la diffrenciation des
macrophagesinfiltrant(cytokines).Danslesconditionsnormales,letissuadipeuxcontientprincipalement
des macrophages antiinflammatoires (de type M2) scrtant de lIL10 et de larginase1. En situation
dobsit, les adipocytes scrtent des cytokines proinflammatoires qui contribuent linfiltration de
macrophages proinflammatoires (de type M1) scrtant euxmmes des cytokines proinflammatoires
tellesqueTNF,IL1,IL6Lamortdadipocytes,parhypoxie,contribuegalementlastimulationdes
macrophagesM1.
Page48
Modificationdutissuadipeuxaucoursdelaprisedepoids
(source:OuchiN.etal.,NatureReviewsImmunology(2011)11:8597)
Danslediabtedetype2(DT2),ilnyapasdimplicationdirecte(aumoinsaudbut)deslymphocytesT,
contrairementaudiabtedetype1.IlsagitpluttduntatinflammatoirelilaforteconcentrationdIL
1,caractrisparunehyperglycmiechronique.LIL1estsecrteparlesmacrophagesM1etaussiparles
adipocytes(vialastimulationdelinflammasome)etlhyperglycmiestimuleaussilaproductiondIL1par
lescellulesellesmmes.
CettehyperscrtiondIL1stimulelascrtioncontinuedinsulineparlescellulesetpeutavoiruneffet
toxique direct sur les cellules du pancras. Inflammation et rsistance linsuline se renforcent donc
mutuellementparuneboucledergulation.
Dveloppementdelinflammationdanslediabtedetype2
(source:DonathM.Y.etal.,NatureReviewsImmunology(2011)11:98107)
Page49
Mcanismesrgulateurs:
Ladiponectine a un effet antiinsulinorsistance et antiathrosclrose: il a t observ que

lors dune perte de poids chez lobse, on rcupre la sensibilit linsuline et le taux
dadiponectine srique est augment. Inversement, la diminution du taux srique dadiponectine
saccompagnedinsulinorsistance.
Les adipocytes scrtent galement de lIL1 RA, un antagoniste naturel de lIL1R (voir p. 27). La
concentration srique dIL1RA est leve dans les cas dobsit et de prdiabte et reflte la
rponsedelorganismepourcontrebalancerllvationdutauxdIL1.
Limplication de cellules du systme adaptatif (lymphocytes T8 et T rgulateurs) est galement

voquedanscettergulation.
2.3.Traitements
Une nutrition hypocalorique associe une activit physique permet gnralement de contrler
lhyperglycmiechroniquesansapportdinsulinesiltatprdiabtiqueestdiagnostiqusuffisammenttt
pourviterunedestructionimportantedescellulesdupancras.
Ilatdcritquel'activitphysiqueavaituneactionantiinflammatoire,quel'onmesuredanslesangpar:
ladiminutiondestauxdetriglycrides,deLDLetdeCRPcirculante;
et l'augmentation des concentrations de molcules antiinflammatoires comme l'IL10 et le

rcepteurIL1RA(antiIL1).
Cette activit antiinflammatoire s'accompagne d'une modification du mtabolisme du tissu adipeux :

rduction de l'infiltration par les macrophages proinflammatoires M1 au profit des macrophages M2, et
scrtiond'adiponectine(quidiminuel'insulinorsistance)etdecytokinesantiinflammatoires.
Lutilisation danticorps antiTNF ou antiIL1 (voir chapitre 6) pour rguler linflammation chronique sont
aussi des pistes thrapeutiques possibles. Plusieurs essais cliniques concernant des antiTNF ont t
raliss dans le cas du diabte de type 2. Ces composs ont russi rduire la quantit de protine C
ractive(CRP)chezlespatientsmaisn'ontpasamliorlecontrledelaglycmie.Danslecasdesessais
cliniques utilisant des antiIL1, les rsultats sont bien plus encourageants: ces composs corrigent la
rsistancelinsulineetrestaurentsaproduction,permettantunmeilleurcontrledelaglycmie.Deplus,
laction bnfique des antiIL1 se maintient plusieurs mois aprs une injection unique danticorps. Cette
actionprolongeestsansdoutelieundoubleeffetdeblocage:
pareffetdirectsurLIL1ousonrcepteursuivantlanticorpsutilis;
pararrtdelautoactivationdelaproductiondIL1parmanquedIL1circulante.
Page50
Ces tudes fournissent ainsi une preuve clinique que lIL1 joue un rle central dans linflammation
chroniqueassocieaudiabtedetype2.
[3. CANCER ET INFLAMMATION]

La transformation de cellules normales en cellules tumorales est lie une succession de modifications
gntiquesconduisantlaprolifrationdecellulesquichappentauxmcanismeshabituelsdecontrlede
lacroissanceetdelaprolifrationcellulaire.Lhypothsedunlienentrecanceretinflammationadjt
misedsleXIXmesicle,parRudolfVirchawaprslobservationquelestumeursapparaissentsouventen
prsenceduneinflammationchronique.
Cette observation a t un peu oublie, mais elle est revenue en force la lumire danalyses
pidmiologiques montrant quune inflammation chronique augment le risque de cancer et que des
traitements antiinflammatoires sont associs une protection contre certains cancers (notamment le
cancer du sein et du clon). Cependant, la relation cancerinflammation ne se limite pas ce risque
accrudedveloppementdecancers.Ilestactuellementtabliquuncomposantinflammatoireestassoci
la croissance tumorale, et quil ne sagit pas seulement dun facteur de risque mais plutt dun
dtournementdusystmeimmunitaireparlatumeurauprofitdesonmaintienetdesacroissance.
Ainsi,linflammationchronique:
aidelaprolifrationetlasurviedescellulescancreuses(vialascrtiondecytokines);
favorise langiognse, et ainsi, aide la croissance des cellules cancreuses (plus de nutriments
disponiblespourlatumeur).
Cependant une bonne rponse antitumorale peut galement tre stimulependant la thrapie
anticancreuse:ilfautpourcelatrouverlastimulationoptimalepourpasserdunenvironnementfavorable
latumeur(inflammationchroniqueetmacrophagesM2)unmicroenvironnementinhibantlacroissance
tumoraleen stimulantunerponseinflammatoireaigumettantenjeu descytokines inflammatoires
(TNF,IL1,IL6,IFN)etlesmacrophagesdetypeM1.
Page51
[4. MUCOVISCIDOSE]
4.1.Introduction
La mucoviscidose (fibrose kystique ou cystic fibrosis pour les anglosaxons) est une maladie
monognique rare. Le gne impliqu dans cette maladie permet la synthse de la protine CFTR ("Cystic
Fibrosis Transmembranous Conductance Regulator"). Cette protine est exprime la membrane des
cellulespithlialesdesorganesoutissussuivants:
poumons(arbretrachobronchique)
intestin
appareilgnital
pancras
rein
glandessudoripares
La protine CFTR joue le rle dun canal ion chlorure: elle permet la sortie dions Cl de la cellule
pithlialeverslextrieur.CFTRrguleaussilefonctionnementdautrescanauxioniques.
ReprsentationschmatiquedunecellulepithlialeexprimantlaprotineCFTR
Plusde1500mutationsdanslegneCFTRonttidentifieschezdespatientsatteintsdemucoviscidose,
avecunemutationretrouveenmajorit(dltion#F508).Lesmutationsconduisentsoitlabsencede
productiondelaprotine,soitunmauvaisadressagelamembrane,soitlaproductionduneprotine
non fonctionnelle ou en trop faible quantit. Ces modifications de la protine CFTR conduisent une
anomaliedutransporttraverslamembraneduchloreetdeleau,etparconsquent,laproductionde
scrtionsdshydratesetvisqueuses.
MUCO
=mucus
VISCI
=visqueux
(D)OSE
=maladie
Etymologie du mot mucoviscidose

Lamucoviscidoseestdoncunemaladiegntique duelamodificationdelaprotineCFTR.Cependant,
unegrandepartiedessymptmesestlieuneinflammationdesorganes:lesmaladesontdesatteintes
multiviscrales, respiratoires, digestives, ... Dans la suite de ce chapitre, nous ne traiterons que les
atteintespulmonairesquisonttroitementliesunphnomneinflammatoirechronique.
Page52
4.2.Lepoumon:unstatutparticulier
Lepoumonestunorganelargementouvertsurlemilieuextrieur:lamembranealvolaireesteneffetla
surface la plus grande du corps en contact avec lenvironnement extrieur! De mme que la peau et le
tube digestif, le poumon est continuellement expos aux agressions extrieures (particules inhales,
microbes),avecles10000litresdairquenousinhalonschaquejour.
Le maintien de lintgrit de la muqueuse pulmonaire est assur par un ensemble dlments rguls
comprenant:
unebarriremcanique;
descomposantsdusystmeimmunitaireinn;
descomposantsdusystmeimmunitaireadaptatif.
Barriremcaniqueetnettoyagemucociliaire
Lescellulesdelpithliumpulmonairereprsententunebarriremcaniquecontrelentredemicrobes
danslorganisme.Ellesontaussilacapacitdescrterdenombreusescytokinesquiagissentenrecrutant
ouenactivantdescellulesphagocytairespourradiquerdesmicrobesoudescellulesinfectes.Cescellules
ontleursurfacedescilsquiontlacapacitdebouger.Dautrepart,lpithliumrespiratoireestrecouvert
duntapisdemucusproduitsparlesglandesetcertainescellulesspcialises.Lesmicrobesetlesparticules
de poussire y adhrent. Grce aux battements des cils, le mucus et son contenu sont continuellement
pousss vers le pharynx, o ils sont dglutis ou expectors. La vitesse de dplacement du mucus dans la
tracheestdelordrede5mm/minetdanslesbronchiolesterminalesde0,5mm/min.
Cellulesdelimmunit
Les particules inhales les plus grosses restent dans les voies ariennes suprieures, alors que les plus
petites ( 1m), comme les bactries ou les particules virales, peuvent parvenir aux alvoles. Elles
interagissent alors avec des composs solubles prsents dans les fluides alvolaires et avec les
macrophagesalvolaires,quireprsentent95%desglobulesblancsprsentsdanscetespacearien(chez
lHomme).Lesmacrophagessontdonclescellulesphagocytairessentinellesauniveaudupoumon.
Ilsontunetrsforteactivitdephagocytoseetsontcapablesdingrertouttypedeparticuleinhaleetqui
aatteintlespacealvolaire.Danslecasdebactriesingres,lesmacrophagesvontproduireetscrter
des cytokines proinflammatoires. Cellesci vont initier une rponse inflammatoire locale conduisant au
recrutement desneutrophilesprsents danslerseaude capillairespulmonairesversl'espacealvolaire.
Les macrophages alvolaires vont aussi jouer un rle dans lactivation du systme immunitaire adaptatif.
Bienquilsagissedecellulesprsentatricesd'antignepeuefficaces,lesmacrophagesvontamenerces
morceauxdemicrobes(antignesmicrobiens)auniveaudesganglionslymphatiqueslesplusproches.Ces
Page53
morceaux de microbes seront alors capts par des cellules dendritiques spcialises et prsents aux
lymphocytescapablesdinitierunerponseimmunitaireadaptative.
Composssolublesantimicrobiens
Denombreuxcompossauxpropritsantimicrobiennessontscrts pardesglandes submucosalesou
descellulespithliales.Cescompossseretrouventauniveaudupoumon,notammentdanslemucus.On
peutciter:
lelysozymequiestcapabledelyserlamembranedungrandnombredebactries;
lesdfensinesquisontdepetitesprotines(=peptides)scrtesparlesglobulesblancsetles
cellulespithliales;
lalactoferrinequifixefortementleferetlexclutainsidumtabolismedelabactrie;
lesanticorpsetnotammentlesIgGquipeuventsefixersurlesmicrobesetcontribuerleur
liminationparlescellulesdusystmeimmunitaire.
Schmarcapitulatifdesrponsesantimicrobiennesnormalesauniveaudupoumon
A ltat normal, de nombreux mcanismes sont en place pour rguler la rponse immunitaire et assurer
ainsi lintgrit des structures pulmonaires. Dans le cas de la mucoviscidose, certaines rgulations sont
modifiesetfavorisentlinflammationcommenousledcrironsciaprs.
Page54
4.3.Mucoviscidoseetinflammationdupoumon
Nettoyagemucociliairedficientliunmucustroppais
Lorsque le mucus est trop pais, les cils narrivent plus bouger pour dplacer le mucus et raliser le
nettoyagemucociliaire.Lesbronchiolessontobstruesparlemucuspaisetvisqueux,quiestpropicela
croissancedesmicrobes.Celaconduitdesinfectionsrptitionduesdesgermesopportunisteset
uneinflammationchroniquedupoumon.
Cellulesdelimmunit
Plusieurs hypothses ont t mises pour expliquer limpact des mutations de CFTR sur les cellules de
limmunitinneetsurleurfonctionnement:
tout dabord, la vitesse de migration des neutrophiles pourrait tre ralentie cause de la grande
viscositdumucus:celalaisseraitletempsauxbactriesdeprolifreretventuellementdeformer
desbiofilms(regroupementdebactriesadhrantentreellesetunesurface);
lemucuspaisetlafortemultiplicationbactriennepourraitconduireunenvironnementpauvre
enoxygne,favorisantlamortdesneutrophilesetdautrescellulescommelescellulespithliales.
La mort de ces cellules conduit au relargage de leur ADN# dans le mucus, ce qui contribue trs
fortement augmenter la viscosit du milieu Dailleurs, un des traitements utiliss chez les
patients atteints de mucoviscidose est le Pulmozyme, qui est une DNase (enzyme dgradant
lADN): ce compos diminue la viscosit du mucus, via la destruction de l'ADN contenu dans les
scrtionsdespatients;
enfin, la protine CFTR est aussi exprime au niveau de la membrane de certains compartiments
(leslysosomesetphagosomes)retrouvslintrieurdescellulespithlialesetdesmacrophages.
Ces compartiments interviennent dans le retraitement des dchets, et notamment des microbes
ingrs dans le cas du macrophage. La protine CFTR jouerait un rle dans lacidification de ces
compartiments. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce dfaut dacidification des
lysosomesconduiraitunemauvaisedgradationdesbactriesphagocytesparlesmacrophages.
Compossantimicrobiensmalscrtsouinactivs
Plusieurshypothsesconcernantlescompossantimicrobiensonttmises:
lesscrtionsvisqueuses,produitesdanslecasdemutationsdelaprotineCFTR,pourraientaussi
obstruer les glandes submucosales et conduire une baisse de scrtion de composs
antimicrobiens;
certainscompossantimicrobienspourraienttreinactivsparlaforteteneurenseldumucus.
Pathogneprincipaldanslecasdelamucoviscidose:Pseudomonasaeruginosa
Page55
Schmarcapitulatifdesdysfonctionnementsdelarponseantimicrobienne(auniveaudupoumon)danslecasde
lamucoviscidose(source:DringG.andGulbinsE.,CellularMicrobiology(2009)11(2),20816)
4.4.Traitements
Lessoinsdelamucoviscidosesontmultiplesetquotidiens.Ilspermettentdefaciliterlvacuationdumucus
etladigestion.Leursuivirigoureuxestessentielpourltatdesantdupatient,notammentpourprvenir
lesaggravations.Lessoinsconsistent:
amliorerlafonctionrespiratoireouralentirsadgradation;
identifierettraiterprcocementlescolonisationsetinfectionsbronchopulmonaires.
Cettepriseenchargedelatteintebronchopulmonaireconsisteen:
unekinsithrapierespiratoire;
arosolthrapieettraitementsinhals:Bronchodilatateurs,DNase(=dgradelADNpourfluidifier
lemucus),antibiotiques,corticodesinhals,srumsalhypertonique7%;
traitementdelacolonisationoudelinfectionparantibiothrapie;
traitements associs non systmatiques (prescription au cas par cas): antiinflammatoires non
strodiens, corticodes (per os et/ou inhals), bronchodilatateurs de courte et de longue dure
daction,
Page56
Chap.6Traitementsetpistesthrapeutiques
CHAPITRE 6 : TRAITEMENTS ET PISTES THERAPEUTIQUES

[1. TRAITEMENTS GENERAUX : LES ANTI-INFLAMMATOIRES ET LES IMMUNOSUPPRESSEURS]
Les glandes surrnales secrtent de lhydrocortisol qui participe au retour au calme en fin de rponse
inflammatoirenormale.Danslecasderactioninflammatoirechronique,onutilisediffrentstypesdanti
inflammatoires:lescorticodesetlesantiinflammatoiresnonstrodiens(AINS).
1.1.Lescorticodes
Lacorticothrapieparvoiegnraleconstitueletraitementdepremireintentiondenombreusesmaladies
inflammatoires, du fait de ses proprits antiinflammatoires puissantes et de son effet
immunosuppresseur# global.Ilsagitdestraitementsprescritsenpremirelignepourcalmerlinflammation
en cas de crise. Les choix du mdicament et de sa voie dadministration dpendent de lintensit des
symptmesetdeleurlocalisationdanslesystmedigestif.
Comment ce mdicament at-il t dcouvert ?
En 1940, Philip Hench observe que, lorsque des femmes atteintes de polyarthrite rhumatode sont
enceintes,leurtatsamliore.Reliantcetteobservationaufaitquelesglandessurrnalessontplusactives
pendantlagrossesse(onsavaitdjlpoquequelecortisoltaitunehormonenormalementsynthtise
par les glandes surrnales), il entreprend avec Kendall une tude sur les effets de la cortisone sur la
polyarthriterhumatode.
La dcouverte de la cortisone a t prsente la 1re fois en avril 1949, le premier jour du congrs
internationalderhumatologieNewYork.LerhumatologuePhilipHenchaprsentlensembledeses
collgues une malade impotente en raison de limportance de ses rhumatismes. Le quatrime jour du
congrs, les mmes congressistes taient stupfaits de retrouver la malade qui tait libre de tous ses
mouvements.LeDocteurHenchluiavaitadministrpourla1refoisdelacortisone.
Les effets de lhormone sont donc spectaculaires : le premier mdicament efficace contre les maladies
rhumatismalesvientdentrerdanslapharmacope.Kendall,ReichsteinetHenchreurenten1950leprix
Nobeldephysiologieoumdecinepourleurdcouverte.
Les corticodes agissent globalement sur linflammation et sur le systme immunitaire. Certaines des
actionsdescorticodessontrsumescidessous:
inhibitiondelaproductiondecytokinesproinflammatoires(IFN,TNF);
inhibitiondel'activationetdelaprolifrationdeslymphocytesTetB;
inhibitionde lexpression decertaines molculesdadhsion(servantrecruter,partirdusang,

surlesitedinfection,lescellulescirculantes)intervenantdanslinflammationetlimmunitinne;
diminutiondelapermabilitvasculaire,empchantlaffluxdesleucocytes.
Page57
Les bolus (= injection rapide et brve dans le sang) de corticodes (mthylprednisolone) ont deux
avantages:lepremierestdobtenir unematriserapide delinflammation;lesecondde rduire ladose
totalecumuledescorticodes.Lesbolusentranentunediminutionrapideettransitoiredecertaines
cytokinesproinflammatoirescommelIL1,unediminutiondunombredelymphocytesT,
(source:RactioninflammatoiredePrinL.,HachullaE.,HennacheB.,BonnotteB.,
DubucquoiS.,AbbalM.,FaureG.,BouletreauP.)
1.2.Lesantiinflammatoiresnonstrodiens(AINS)
Laspirine entre dans cette classe de mdicaments: ce compos a t invent il y a 150 ans environ par
FelixHoffman!
LesAINSontuneffetantiinflammatoireenagissantsurlemtabolismedesprostaglandines:ilsinhibent
les enzymes Cox1 et Cox2, qui transforment lacide arachidonique en prostaglandines (PG). Cox1 est
exprimencontinuetassureunniveaudebasedesPG.Aloppos,lasynthsedeCox2eststimulepar
certaines cytokines proinflammatoires (notamment le TNF et lIL1), en rponse une infection ou une
inflammation.Cox2augmentelasynthsedesPGproinflammatoires.
Comme lestomac est protg par les prostaglandines (scrtes par la Cox1), les AINS augmentent le
risquedulcre.LidalthoriqueseraitdesAINSquinebloqueraientqueCox2etquiauraientdoncmoins
deffetsindsirables(irritationouulcrationdelamuqueusegastrointestinale)puisquilsmaintiendraient
laproductiondeprostaglandinesgastriquesprotectricesIlenexistequiontdailleurspermisderduire
leseffetsgastrointestinauxindsirables.Nanmoins,ilexistedautreseffetsindsirablesdesAINS,eten
particulier une toxicit cardiovasculaire. Cette toxicit, prsente avec tous les AINS, est peuttre plus
importante avec les inhibiteurs spcifiques de la Cox2 (ou coxibs), ce qui limite les indications cette
nouvelle famille dAINS, notamment chez les personnes risque lev de thrombose. Ces composs
peuventtreutiliss dansletraitementdelarthrite,et pourraientaussi diminuerlerisquede cancer du
clonchezlespersonneshautrisque.
Page58
Important : les antiinflammatoires non strodiens (AINS) sont contreindiqus chez les personnes
atteintesdelamaladiedeCrohn,carilspeuventaggraverlessymptmesoudclencherunecriseaigu!
Antidouleurs ou anti-inflammatoires ?
Les mdicaments antidouleur modulent la transmission et lintgration de linflux nerveux par les
rcepteurs de la douleur. Prescrits en fonction de lintensit de la douleur, ils comprennent les
antipyrtiques(mdicamentcontrelafivrecommeleparactamol)etlesopiodes(mdicamentagissant
surdesrcepteursantidouleurouinhibantlarecapturedesligandsstimulantlesrcepteursladouleur,
commelamorphine,lacodineouletramadol).Ontrouveenpharmaciedesmdicamentsenventelibre
souslappellationantalgiquequisontenfaitdesantiinflammatoires(commelibuprofne):attention
auxcontreindicationsquisontlesmmesquepourlesAINSprescritsparordonnance!
Ilspeuventagir(casdelaspirine)ounon(casduparactamol)surlinflammation:lesantiinflammatoires
sontdesantidouleurs,maislesantidouleursnesontpasforcmentdesantiinflammatoires!
1.3.Lesimmunosuppresseurs
Les immunosuppresseurs comprennent le cyclophosphamide (Endoxan), le mthotrexate (MTX),
lazathioprine(Imurel),laciclosporine(Noral)etleMMF(CellCept):
le cyclophosphamideest largement utilis en hmatologie et en cancrologie. Il est prescrit aussi

dans les formes graves de maladies autoimmunes menaant le pronostic vital ou le
fonctionnement dun organe noble comme le cur, le rein, le cerveau ou le poumon
(gnralementformesgravesdemaladiesautoimmunessystmiques).Ilpeuttreutilisaussien
seconde intention lorsque la maladie est corticorsistante ou devient corticodpendante. Ce
composfaitpartiedelafamilledesmoutardesazotes(voircidessous)etilagitdirectementsur
lADN en soudant les brins dADN entre eux : ceci empche ces brins dADN de se sparer,
empchant ainsi sa rplication, et ds lors la division des cellules. Son action sexerce donc de
manireprpondrantesurlescellulesentraindesemultiplier:lecyclophosphamidediminuela
prolifrationdeslymphocytes(diminutiondeslymphocytesT,baissedelasynthsedanticorpspar
leslymphocytesB);
Page59
Dcouverte fortuite des effets des moutardes azotes (gaz de combat)
Endcembre1943,unnavireamricain,leJohnE.Harveyacoulavecdanssessoutes,100tonnesde
nitrogen mustards, produits drivs du gaz moutarde (gaz utilis par les Allemands pendant la premire
guerremondiale).
Onsestalorstrsviteaperuquelesrescapsdontlapeauetlespoumonsavaienttbrlsparlegaz,
prsentaientgalementunefortediminutiondunombredeleursglobulesblancs.Informdecetaccident,
Frdrich Philips et Alfred Gilman ont alors tudi in vitro ces moutardes azotes et ont montr une
inhibitiondesdivisionscellulaires,etuneactiontoxiquesurlenoyaudescellulesendivision.
Depuiscescomposssontlargementutilissenchimiothrapieetenhmatologie.
le mthotrexate est prescrit dans certaines connectivites, notamment dans les myopathies
inflammatoires et dans la polyarthrite rhumatode. Cest aussi un antiinflammatoire : il altre la
rponse chimiotactique des neutrophiles et inhibe lactivit des lymphocytes T4. Il sagit du
mdicament de premire intention dans le cas de la polyarthrite rhumatode en prise orale ou
souscutanehebdomadaire;
lazathioprine est un bloqueur du cycle cellulaire. Ce mdicament est souvent prescrit (de mme
quele6mercaptopurine(6MP,Purinethol)danslecasdelamaladiedeCrohn;
la ciclosporine est une molcule extraite dun champignon. Elle a comme principale proprit
dinteragir avec des constituants intracellulaires mis en jeu dans la transmission des signaux
dactivationdeslymphocytesT.Elleesttrslargementutiliseentransplantationdorganesetest
utilise,ensecondeintention,danslesformesgravesdemaladiesautoimmunes.
Certains traitements immunosuppresseurs peuvent induire un risque infectieux, ainsi quun risque de
cytopnie sanguine (diminution du nombre de cellules sanguines), justifiant une surveillance clinique et
biologiquerigoureuse!
[2. TRAITEMENTS PLUS CIBLES : LES BIOTHERAPIES]

2.1.Introduction
La connaissance des mcanismes de linflammation permet denvisager de cibler plus directement des
acteurs de la raction inflammatoire afin de limiter, autant que possible, les effets secondaires des
traitements.
Page60
Les biothrapies, quest-ce que cest ?
Les biothrapies ne sont pas des thrapies bio! Ce terme regroupe les thrapeutiques qui utilisent
des tissus (thrapie tissulaire), des cellules (thrapie cellulaire), ou des composs issus du vivant comme
lADN(thrapiegnique)oulesprotines.
Letermebiothrapiesopposeautermechimiothrapiequicorrespondauxtraitementsquiutilisent
dessubstanceschimiques(aspirine,cortisone,ciclosporine).
Lesbiothrapiesutilisespourtraiterlinflammationagissentdediffrentesfaons:
certainesciblentuntypedecellules(exemple:leRituximab(Mabthera)quiciblelelymphocyteB,
oulabatacept(Orencia)quiciblelelymphocyteT);
dautrescibleslescytokinesouleursrcepteurs(exemples:letocilizumab(Actemra)quiciblele
rcepteurdelIL6).
Leschmaciaprslistediffrentsmodesdactionetlescompossthrapeutiquesassocis.
Modedactiondesanticorpsthrapeutiques*:anticorpsavecplusieursmcanismesdaction
(source:ChanA.C.andCarterP.J.NatureReviewsImmunologyvol.10,May2010)
Page61
Commenouslavonsvutoutaulongdudocument,lescytokinesjouentunrleessentieldanslesractions
inflammatoires et la rponse immunitaire. Elles constituent donc une cible idale pour les traitements
contrelinflammation.Onpeututiliser:
lacytokineellemme(danslecasdecytokinesinhibitricescommelIL10);
desinhibiteursnaturels(ilexisteparexempleuninhibiteurnatureldelIL1,lIL1RAvoirp.27)
desanticorpsdirigscontrelescytokinesouleurrcepteurpourlimiterleuraction.
Plusieurs pistes thrapeutiques ont t dveloppes pour cibler les principales cytokines participant
linflammation telles que lIL1, lIL6 ou le TNF. Comme exemples, nous prsenterons les biothrapies
antiIL1etantiTNF.
2.2.ExempledesantiIL1
Comme nous lavons vu prcdemment, lIL1 est une cytokine proinflammatoire trs active produite
notammentparlesmacrophages.LamolculeappeleIL1RAestproduiteparlescellulesquisynthtisent
lIL1 : il sagit dun antagoniste du rcepteur de lIL1, cestdire quil se lie lIL1 et bloque, par
comptition,laliaisondelIL1sonrcepteuretdoncsoneffetbiologique.LIL1RAatdcouverten
1985 et le premier essai clinique date de 1994. Ce mdicament a t essay avec succs au cours de
larthritejuvnileidiopathique,delamaladiedeStilldeladulte,dusyndromedeSchnitzler,etfaitlobjet
dtudesdephaseIIdanslesmaladiesautoinflammatoires.
Les mdicaments actuellement sur le march visent soit lIL1, soit son rcepteur comme schmatis ci
dessous:
Lanakinra peut tre utilis dans le traitement de la polyarthrite rhumatode pour complter l'action du
mthotrexate mais son effet est en gnral nettement infrieur aux antiTNF ce qui explique le faible
nombre de patients traits avec ce mdicament. LIlaris est, quant lui, utilis dans le traitement du
syndrome priodique associ la cryopyrine (voir paragraphe sur les maladies purement auto
inflammatoires,p.35).
Page62
2.3.LesantiTNF
LesagentsmodulantleTNFontconstituuneavancethrapeutiqueimportantedansletraitementdela
polyarthriterhumatodeetdesspondylarthropathies.Cesbiothrapies,dontlespremiers essaiscliniques
furent publis en 1993 dans la polyarthrite rhumatode, ont pu tre labores grce une meilleure
connaissance immunopathologique de cette maladie. Diffrents travaux ont en effet donn au TNF un
rlecentraldanslaractioninflammatoireauseindutissusynovial(danslesarticulations)etiladonct
logiquedeleproposercommeciblethrapeutiquedanslapolyarthriterhumatode.DesanticorpsantiTNF
alphasontmaintenantcourammentutilissdansletraitementdesrhumatismesinflammatoireschroniques
etdelamaladiedeCrohn.
Trois possibilits pour neutraliser cette cytokine : diminuer sa production, le neutraliser aprs sa
productionoubloquersescibles.
Cecipeuttreralis:
laidedanticorpsquiselientauTNFetl'empchentainsid'agir.L'undespremiers,l'infliximab
(Remicade), est utilis dans le traitement de la polyarthrite rhumatode, de la maladie de Crohn
svre et de la spondylarthrite ankylosante. L'adalimumab (Humira), comme l'infliximab, est un
anticorpsdirigcontreleTNF.Ilestutilisdansletraitementdelapolyarthriterhumatode.Enfin,
lecertolizumab(Cimzia)etlegolimumab(Simponi)sontdesanticorpsantiTNFplusrcents;
laidedercepteurssolublesquijouentlerledeleurrepourleTNFproduitparlepatient:ces
rcepteursolublesfixentleTNFetl'empchentd'agir.Lemdicamentagissantcommercepteur
solubleestl'tanercept(Enbrel).Ilestutilisdansletraitementdelapolyarthriterhumatode,de
certainspsoriasisetdelaspondylarthriteankylosante.
[3. VUE GLOBALE ET PERSPECTIVE DE TRAITEMENTS]

Enplusdesinhibiteursdecytokinesoudercepteursdecescytokines,plusieurscomposssont,ouseront
aucoursdesprochainesannes,desciblesprometteusespourrduirelinflammation.Onpeutciter:
lesmolculesdadhsionquisontexprimerauniveaudescellulesdesvaisseauxetpermettentaux
globulesblancsdesaccrocher;
linflammasomeetlacaspase1quipermettentlactivationdelacytokineproinflammatoireIL1et
sascrtion;
lesystmeducomplment;
dautres protines qui interviennent dans les mcanismes dactivation dans la cellule ellemme,
tellesque:
o les kinases (exemples: kinases p38 et Rho) qui rgulent lactivation de nombreuses
protinesauseindelacellule;
Page63
o lesfacteurs detranscription(comme NFB)intervenant danslargulation degnespro

inflammatoires;
Toutescesciblessontrsumesdansleschmaciaprs.
Processusinflammatoireetpointsd'inhibitionpossiblespardesagentsantiinflammatoires
(source:DinarelloC.A.,Cell(2010)140:935950)
Page64
Glossaire
GLOSSAIRE
INFLAMMATION ET MALADIES
[CLES DE COMPREHENSION]
GLOSSAIRE
[Rdaction]
AnnickGUIMEZANES,Chercheurenimmunologie,CIML(Luminy)
MarionMATHIEU,FormatriceTousChercheurs,Inmed(Luminy)
JeanTHIMONIER,FormateurTousChercheurs,Inmed(Luminy)
[Aveclaidede]
FrdriqueFORQUET,Matredeconfrences,CIML(Luminy)
Page65
Glossaire
ADN (acide dsoxyribonuclique) : l'ADN est une trs grosse molcule qui est le support de l'hrdit. Il
contient toute l'information gntique pour faire un organisme. L'ADN est organis en double hlice (deux
brinscomplmentaires)etconstitudenuclotides.L'ADNestempaquetdefaontrscompacte,sousforme
dechromosomes.
Allle : une des versions d'un gne, porte par l'un des deux chromosomes. Les diffrents allles d'un gne se
diffrencient par leur squence d'ADN. Par exemple, pour la couleur des yeux, il existe les allles "bleu", "vert",
"marron".Autreexemple,pourlesgnesHLAB,ilexistedetrsnombreuxallles,parexempleHLAB3ouHLAB27(ce
dernierconfrantunesusceptibilitaccruelaspondylarthriteankylosante,entreautres).
Anticorps : protine (appele aussi immunoglobuline, Ig, lorsque lanticorps est sous forme soluble et non li la
membrane dune cellule) produite par les lymphocytes B et qui se lie de faon trs spcifique une molcule
particulire,appeleantigne.UnanticorpsdirigcontreunantigneXestappelanticorpsantiX(voirschmaci
dessous).
Anticorps anti-lysozyme
(seul un fragment
Lysozyme
L'anticorps se lie au lysozyme car il

a une forme complmentaire, un
peu comme une cl et une serrure
Chez tout individu, il existe des milliers danticorps diffrents, chacun dentre eux prsentant un site de liaison
lantigneunique.Lesanticorpsscrtsassurentdiffrentesfonctions,notammentlaneutralisationdesantignes,
lactivationducomplment,lastimulationdelaphagocytoseetladestructiondesmicrobes.
Antigne:Initialement,cetermesappliquaittoutemolculequiinduisaitlaproductiondanticorpsspcifiquespar
les lymphocytes B. Ce terme est maintenant tendu toute molcule qui est reconnue de faon spcifique par un
anticorps ou un rcepteur dantigne des lymphocytes T ou B. Il s'agit le plus souvent de protinesou de peptides
(fragmentsdeprotines).
Auto anticorps: anticorps spcifique dun antigne du soi. Les auto antignes peuvent provoquer des lsions
cellulaires et tissulaires, et sont produits en excs dans diffrentes maladies auto immunes, comme le lupus
rythmateuxdissmin.
Autoimmune(maladie):maladieprovoqueparunerupturedetolranceausoi,entranantunerponsedusystme
immunitaire contre les antignes du soi et dclenchant des lsions cellulaires et tissulaires. Les maladies auto
immunespeuventtrespcifiquesdorganes(parexemplelediabtedetypeI)ousystmique(parexemplelelupus
rythmateuxdissmin).
Auto inflammatoire (maladie): maladie provoque par le maintien dune inflammation chronique, en raison de
dfaut de rgulations du processus inflammatoire, par anomalie quantitative ou qualitative (par ex. mutations de
linflammasome)desacteursdelaractioninflammatoire.
Cellule : unit de base du vivant. Nous sommes faits d'environ 50 000 milliards de cellules. Il en existe quelques
centainesdetypesdiffrents(neurone,cellulecardiaque,globulerouge,cellulemusculaire).
Page66
Glossaire
Cellules
musculaires
Cellule d'oignon
Neurones
Globule rouge
Exemplesdecellules(enmoyenne:celluleanimalede1030m;cellulevgtalede50100m)
Cellule dendritique: cest une cellule professionnelle de la prsentation des antignes linterface entre
limmunitinneetlimmunitadaptative.
Celluleprsentatricedantigne(CPA):celluleprsentantsasurfacedesantignes(correspondantdesfragments
deprotines),enassociationavecdesprotinesHLA.SeulsleslymphocytesTreconnaissantcetantigneparticulier
s'ylierontetserontactivs.Lescellulesdendritiquesetlesmacrophagessontdescellulesprsentatricesdantignes.
Reprsentationschmatiquedunecelluleprsentatricedantigne.
Lesantignesprsentslasurfacedelacellulesontdesfragmentsdeprotinesdumicrobe.
Chimiokine(appeleaussichmokine):substanceproduiteparlescellulesdelimmunitinneetadaptativequiala
propritdattirerdautrescellulesdelimmunit(=effetchimiotactique).Leschimiokinesfontpartiedelafamilledes
cytokines.
Chromosome:formetrscondense(aspectdefinsbtonnets)queprendlADN(enroulautour
deprotinespourformerlachromatine)pendantladivisioncellulaire.Ilestcomposde2bras,
un bras long (not q) et un bras court (not p) (voir caryotype). Le nombre et la forme des
chromosomessontcaractristiquesd'uneespcedonne.
Complment:ensembledeprotinesprsentesdanslesangetlesfluidescorporelsetquijouentunrleimportant
dans la rponse immunitaire et la raction inflammatoire. Lorsque le complment est activ (par des complexes
antigneanticorpsoupard'autresagentstelsquelesenzymesprotolytiques),iltuelesbactriesouautresmicro
organismes.
De plus, son activation conduit la libration de peptides susceptibles d'augmenter la permabilit vasculaire, la
libration d'histamine et d'attirer les globules blancs. La fixation du complment aux cellules cibles amliore
galementleurphagocytoseparlesglobulesblancs.
ComplexeImmun:cesontdescomplexesformsparlassociationdantignesetdanticorpsquipeuventformerdes
structurescirculantesousedposantdanslestissus.
Page67
Glossaire
Cytokines: protines produites par des cellules de limmunit et jouant le rle de mdiateur pour transmettre un
message qui peut tre activateur ou inhibiteur. Elles interviennent dans bon nombre de ractions immunitaires et
inflammatoires.
Les plus connues sont les interleukines (IL), les interfrons (IFN), les facteurs de ncrose des tumeurs (TNF), les
facteursdecroissance(TGF)etleschimiokines.
Dltion:perted'unfragmentd'ADN.
Effecteur:celluleoucomposayantuneactionbiologique.
Exsudation: libration, partir des vaisseaux vers un tissu, d'un liquide contenant des cellules et des quantits
importantesdeprotines.
Facteurdetranscription:protinecapabledesefixersurlADN,proximitdungne,pourlactiver.
Fibrose:transformationfibreusedecertainstissusl'origined'uneaugmentationdutissuconjonctif(tissudesoutien
etderemplissage).Gnralement,lafibroseintervientdansladernirephasedel'inflammationchronique.
Gne:cetermerecouvreplusieursdfinitions.Danssonsenspremier,ungnecorrespondunfragmentd'ADNqui
esttransmisdesparentsleursenfantsetquiconstitueuneunitd'informationgntique.Danssonsensmoderne,
ungne contient l'information ncessaire la fabrication d'une protine ou d'autres molcules(comme l'ARN), qui
sontessentielleslacroissanceetaufonctionnementd'unorganisme.
Ex:gnedel'hmoglobine,gnedel'insuline.
Latailled'ungnevariedequelquescentainesdepairesdebases2,5millionsdepairesdebasepourlegnedela
dystrophine(DMD)!
Unepartiedelasquence
chromosome
doublehlice
d'ADN
Brin
d'ADN
A
Mutationponctuelle
Gnedesusceptibilit(ilseraitpluscorrectdedireunallledesusceptibilit):c'estungne,qui,combinl'action
dautres facteurs (gntiques, environnementaux) peut tre responsable d'une maladie. Un gne de susceptibilit
pourunemaladienepourrapasluiseulcauserlaffection,toutefoissaprsenceaugmentelerisquepourlindividu
dedvelopperlamaladie.
Gnome:ensembledesgnesdunorganisme.Ex.:legnomedel'homme,legnomedelalevure.
Page68
Glossaire
Granulome:tumeurdenatureinflammatoireconstituedetissuconjonctifparticulirementricheenvaisseauxet
pntrepardescellulesdediversesnatures(leucocytes,plasmocytes,...).Legranulomen'estpasspcifiqued'une
maladieenparticulier.
HLA:lesprotinesHLA(pourHumanLeucocyteAntigen)sontdesprotinesessentiellesauxractionsimmunitaires:
leurfonctionessentielleestdeprsenterdesantignesauxlymphocytesT.
EllessontcodesparplusieursgroupesdegnesdontlesgnesdeclasseI(gnesA,B,C)etlesgnesdeclasseII
(gnes DP, DQ et DR). Lensemble de ces gnes est regroup au niveau du chromosome 6p21 chez lhomme. Ces
gnes sont extrmement polymorphes, c'est dire qu'il existe un trs grand nombre d'allles pour chacun d'entre
eux.
Immunit adaptative: cest limmunit capable de sadapter aux variations rapides dun agresseur. Cette
immunitreposesurleslymphocytesTetleslymphocytesB.
Immunit inne: cest limmunit archaque, prsente de la mouche lhomme (et aussi dans les plantes, les
mduses...), capable de faon programme dliminer un agresseur par une raction inflammatoire. Cette dfense
comprend une phagocytose ("digestion" de lagresseur) et libration de diffrents mdiateurs antimicrobiens
(enzymes,radicauxlibres)etdesubstancesvasoactivesetchimiotactiquesquiamplifientlarponseinflammatoire.
Cesystmereposesurdescellulesphagocytaires(cellulesdendritiques,macrophages,polynuclaires,mastocytes).
Ilsagitdelarponselaplusprcocemiseenuvreparlorganismepoursedfendrecontreunagresseur.
Immunosuppresseurs:Onappelleimmunosuppresseursdesmdicamentsutilisspourinhiberouprvenirl'activit
dusystmeimmunitaire.Onlesutilise:
pourprvenirlerejetdegreffed'organesetdetransplants(parexemplemoelleosseuse,cur,rein,foie);
pourtraiterlesmaladiesautoimmunesoulesmaladiessusceptiblesd'tred'origineautoimmune(exemple:
arthriterhumatode,lupusrythmateuxdissmin,maladiedeCrohn).
Inflammation: premire raction de dfense immunitaire qui met en jeu limmunit inne. L'inflammation est un
processushabituellementbnfique:sonbutestd'liminerl'agentpathogneetderparerleslsionstissulaires,on
parle dinflammation aige. Cependant, l'inflammation peut tre nfaste si elle persiste du fait de l'agressivit de
l'agentpathogneoudesapersistance,onparlealorsdinflammationchronique.
Inflammasome: ensemble de protines qui reconnaissent des molcules bactriennes et dclenchent la scretion
dIL1.LastimulationdelinflammasomeNLRP3(oucryopyrine)activelaCaspase1,quivainduirelamaturationdela
prointerleukine1(proIL1)enIL1active.LesNLRssontdesrcepteursintracellulairesquidtectentlesmotifs
molculaires associs aux signaux dangers (DAMPs ou dangerassociated molecular patterns). Des mutations de
diffrents inflammasomes sont lorigine de plusieurs maladies autoinflammatoires (FCAS, CINCA, Fivre
priodique).
Interleukine: ce sont des petites substances (protines) produites par les cellules de l'immunit (globules blancs)
pouvant transmettre un message immunitaire important, ce qui est sa signification tymologique (message inter
leucocytes,c'estdireentrelesglobulesblancs).Ilexisteaujourd'huiunetrentained'interleukinesconnues,portant
chacuneunnumroquiluiestpropre.Lesinterleukinesfontpartiedelafamilledescytokines.Unemmeinterleukine
peutavoirdesappellationsdiffrentescarellepeutavoirtdcouvertepardiffrentesquipesdechercheursmais
actuellement des comits internationaux ont pour mission d'homogniser la nomenclature en ne retenant qu'une
appellation.
Pourlesinterleukines,onpeutciterdeuxd'entreellesquisontd'importancedanslesmaladiesinflammatoires:
l'interleukine 1 (IL1) est un mdiateur de l'inflammation qui est aussi capable d'induire la destruction du
cartilageetdel'osdanscertainesmaladiescommelapolyarthriterhumatode;
Page69
Glossaire
l'interleukine 6 (IL6) est aussi une puissante cytokine de l'inflammation mais qui a de nombreuses autres
actions.
Lymphocytes : varit de globules blancs qui intervient dans la rponse immunitaire de l'organisme. Il existe deux
sortes de lymphocytes : les lymphocytes B (production d'anticorps) et les lymphocytes T. Chaque lymphocyte est
spcifiquedunseulantignec'estdirequ'iln'estactivqueparunseulantigne.
LymphocyteB:c'estlacelluledel'immunitadaptativedontlafonctionessentielleestdeproduiredesanticorpsmais
elleexerceaussid'autresfonctionsimmunitaires,notammentdeprsentationdel'antigne.
LymphocyteT:c'estunedescellulesdelimmunitadaptative,aveclelymphocyteB.Sesfonctionscomprennentles
rponses cytotoxiques contre des cellules infectes et tumorales, les actions de coopration notamment avec un
lymphocyte B et les actions de rgulation qui permettent d'viter que le systme lymphode ne devienne auto
agressif. Cette cellule lymphode se caractrise par un rcepteur l'antigne appel TCR (T cell receptor) et par
diffrentesstructuresdontleCD3.
LymphocytesTauxiliaires(appelsaussi"helper"ouT4):cesontdeslymphocytesT,prsentantlemarqueurCD4
leursurface,etdontlesfonctionseffectricessontdestimulerlesmacrophagesparlaproductiondecytokinesou
coopreravecleslymphocytesB.CertainslymphocytesTparticipentlinflammation(Th17)etsecrtentdelIL17.
UneautrepopulationparticuliredeLTCD4estappelergulatrice(Treg).Elleestindispensablepourmaintenirune
homostasie(=quilibredefonctionnement)dusystmeimmunitaireetpourviterlapparitiondelymphocytesauto
ractifs.
Lymphocytes T cytotoxiques : ce sont les lymphocytes T capables de dtecter des cellules infectes ou tumorales
exprimantdesantignesparticuliers.CeslymphocytesTprsententlemarqueurdesurfaceCD8etilsexercentleur
cytotoxicitpardiffrentsmcanismesdpendantsounondesanticorps.
Macrophage:cellulairephagocytairetissulairedrivedesmonocytessanguins.Ellejouedesrlesimportantsdans
diverses rponses immunitaires. Les macrophages sont activs par les produits microbiens ou dautres substances
comme les cytokines. Les macrophages activs phagocytent et dtruisent les microorganismes, scrtent des
cytokines proinflammatoires et prsentent des antignes aux lymphocytes T (on les qualifie donc de cellules
prsentatricesdantignes).Enfinlesmacrophagespeuventadopterdiffrentsmorphologiesselonlestissus.
Maladieautoimmune:c'estungroupedemaladiescaractrisesparuneractionimmunitaire"excessive"donttout
ou une partie est dirig contre les structures de notre propre organisme (appeles constituant du "soi"). Les
drglements qui induisent cette raction autoimmune sont multiples, associant des facteurs gntiques
"intrinsques" et des vnements "extrinsques" (infection virale ou toxique, mdicamenteux, ): il sagit de
maladiesmultifactorielles.Lancessitd'associerplusieursfacteurspourdclencherlamaladieexpliquequ'ellepeut
dbuterde585ans.
Microbe: tout organisme microscopique (invisibles lil nu). Il en existe plusieurs types (pathologies associes
donne en exemples) : les bactries (abcs, certaines angines, infection urinaire, tourista ), les champignons
(candidoses,),lesparasites(toxoplasmose,paludisme)etlesvirus(herps,rougeole,grippe).
Monocyte:typedecellulesanguinecirculantedrivedelamoelleosseusequiestleprcurseurdesmacrophages
tissulaires. Les monocytes sont recruts activement dans les sites inflammatoires, o ils se diffrencient en
macrophages.
Muqueuse: Membrane qui tapisse certaines cavits de l'organisme (tube digestif, appareil respiratoire, organes
gnitaux)etquiscrtedumucus.
Organeslymphodesprimaires:voirSystmelymphodecentral.
Page70
Glossaire
Organeslymphodessecondaires:voirSystmelymphodepriphrique.
Phagocytose: Mcanisme qui permet certaines cellules spcialises (comme les macrophages) l'ingestion de
particules trangres telles que des bactries, des dbris cellulaires, des poussires... La phagocytose a un rle
important dans la fonction immunitaire, c'est en effet un moyen de dfense de l'organisme, notamment lors
d'infectionsbactrienneetparasitaire.
Plasmocyte:c'estunlymphocyteBmatureactivparsonantignedontlafonctionestdeproduiredesanticorps.
Polymorphisme de l'ADN : variations (mutations) naturelles des squences d'ADN au sein d'une population. Ces
variationsellesseulesnecausentpasdemaladies(sinononparledemutationdltre),maispeuventcontribuer,
enfonctiondel'environnement,unecertainessusceptibilitdesmaladies.Parexemple,lepolymorphismeB27du
gneHLABestassociunesusceptibilitaccruelaspondylarthriteankylosantechronique.
Autreexemple:polymorphismeABOpourlegroupesanguin,quicorrespondlaprsencedemarqueursspcifiques
la surface des globules rouges (marqueurs A ou B). Il existe 4 types de groupes sanguins : A (marqueur A), B
(marqueurB),AB(marqueursAetBlafois),O(absencedemarqueur)
Protine:Lesprotinessontdesmolculesessentiellesdanslaconstitutionetlefonctionnementdetouslestres
vivants. Chaque protine est forme dun enchanement diffrent d'acides amins, cod par un gne. La squence
d'acides amins de la protine est dicte trs simplement de la squence en nuclotides du gne (voir code
gntique).
Onpeutcomparerlesprotinesdesouvriresspcialises,danslamesureoellesassurentpresquetouteslestypes
defonctionsd'unorganisme.
Acidesamins
Reprsentationschmatiqued'uneprotine
Exemplesdefonctionsexcutespardesprotines:
Lesprotinesdedfense:lorsquenoussouffronsd'uneinfectionviraleoubactrienne,notresystmeimmunitaire
vaproduiredesprotines,appelesdesanticorps,quivontreconnatrecesvirusoucesbactriesetpermettreleur
limination.
Les protines de transport : les globules rouges (ou hmaties) circulant dans le sang sont remplis d'une protine,
l'hmoglobine,quitransportel'oxygnequenousrespirons,despoumonsversd'autresorganes.
Page71
Glossaire
Lesprotinesstructurelles:cesprotinesassurentlemaintienetlacohsiondenostissus.L'uned'elles,lecollagne,
joueunrleimportantdanslastructuredenosos,denoscartilagesetdenotrepeau.
Les enzymes : ce sont des protines qui permettent des ractions chimiques. Par exemple, lors de la digestion, les
aliments qui se trouvent dans notre estomac et notre intestin sont coups par des enzymes, dont certaines sont
appelesprotases,enpetitesunitsassimilablesparnotreorganisme.
SoietNonSoi:ondsignepar"soi"lensembledesantignesissusdelorganisme.Aucontrairele"nonsoi"dsigne
l'ensemble des antignes trangers l'organisme (par exemple fragments de microbes, virus, pollen ... prsents
l'intrieurducorps).Voirtolrance.
Systmelymphodecentral:systmecomportantlesorganeslymphodescentrauxcestdirelethymus(danslequel
seffectue lducation des lymphocytes T immatures) et la moelle osseuse (dans laquelle seffectue lducation des
lymphocytesBimmatures).
Systmelymphodepriphrique(ousecondaire):cesystmecomprendlarate,lesganglionsetletissulymphode
associantmuqueuses(appelesMALT)danslequelseffectuelactivationdeslymphocytesTetBquisontvenusles
coloniseraprsleurducationdanslesorganeslymphodescentraux(thymusetmoelleosseuse).
Tissu conjonctif: tissu de soutien relativement solide et plus ou moins fibreux dont le rle consiste protger les
organesquilentoure.
Tolrance(dusystmeimmunitaire):onappelletolrancel'ensembledesmcanismesquivitentquenotresystme
immunitaire ne nous attaque pas luimme. En effet, nous avons dans notre corps des lymphocytes autoractifs
(dirigs contre des antignes du soi), mais le systme immunitaire les maintient inactifs ou silencieux. Les
maladiesautoimmunesdcoulentdunerupturedetolrancevisvisdunoudeplusieursantignesdusoi.
Page72
a raction inflammatoire est la premire rponse qui se produit dans le tissu, suite une
agression, comme, par exemple, une infection par un microbe, des radiations ou une
brlure. Il sagit gnralement dun processus bnfique et essentiel pour lorganisme.
Cest en effet grce linflammation quune rponse immunitaire efficace peut se mettre en
place (permettant, par exemple, dliminer le microbe) et que les tissus lss peuvent tre
rpars. Cependant, cette inflammation peut-tre nfaste si elle est inadapte ou mal contrle.
Dans ce cas, la raction inflammatoire est agressive et entretenue ce qui conduit une
inflammation chronique et pathologique.
Le but de ce sminaire sera, dans un premier temps, de donner les cls de comprhension sur
les mdiateurs de linflammation et leur rgulation. Dans un deuxime temps, nous parlerons
des drgulations de la rponse inflammatoire : nous illustrerons ceci avec le cas des maladies
auto-inflammatoires, comme la fivre mditerranenne familiale, et des maladies mixtes (autoimmunes /auto inflammatoires) comme la polyarthrite rhumatode. Nous aborderons dans une
troisime partie la composante inflammatoire, souvent bas bruit et mal repre, de pathologies
diverses telles le diabte, lobsit, lathrosclrose et la mucoviscidose ou le cancer. Le point
sur les pistes thrapeutiques sera fait tout au long de la journe.
Remarque : nous ne traiterons pas, lors de ce sminaire, des maladies allergiques et notamment
de lasthme.
Comit ditorial
Pr Francis BERENBAUM, Chef du Service de Rhumatologie, Facult de Mdecine Pierre & Marie Curie Paris VI,
Hpital Saint-Antoine, AP-HP ; Michel Chignard, U874, Institut thmatique multi-organisme Immunologie,
Hmatologie, Pneumologie (Itmo IHP) ; Jrome Gallon, U872, Institut thmatique multi-organisme Cancer
(Itmo Cancer) ; Alain Tedgui, U970, Institut thmatique multi-organisme Circulation, Mtabolisme, Nutrition
(Itmo CMN) ; Caroline Dreuillet et Roger Picard, Fondation Arthritis ;
Nathalie Grivel, Charge de mission lItmo CMN ; Armelle Rgnault, Charge de mission lItmo IHP ;
Corinne Sebastiani, Charge de mission lItmo Cancer ; Marion Mathieu, Association Tous Chercheurs,
Annick Guimezanes, Chercheur en Immunologie, Inserm, Marseille ; Dominique Donnet-Kamel, Responsable
de la Mission Inserm Associations.
Calendrier

Mercredi 28 septembre 2011
Jeudi 20 octobre 2011
Vendredi 18 novembre 2011
Vendredi 2 dcembre 2011
Jeudi 9 fvrier 2012
Inscriptions

www.associations.inserm.fr
http://extranet.inserm/associations-de-malades
ou par courrier, laide du bulletin ci-joint
Lieu de la formation

Inserm, 101 rue de Tolbiac, Paris 13e Mtro Olympiades (ligne 14)

Facsicule Inflammation Def

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Facsicule Inflammation Def

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Mission

Conception, animation et rdaction

PREAMBULE SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE.................................................................................................3

[2. TRAITEMENTS PLUS CIBLES : LES BIOTHERAPIES].........................................................................................60

PREAMBULE SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE

IMMUNOLOGIE : QUELQUES DATES CLES

CHAPITRE 1 : QUEST-CE QUE LINFLAMMATION ?

[1. LINFLAMMATION : CONNUE DEPUIS QUAND ?]

[2. INFLAMMATION : BENEFIQUE OU NEFASTE ?]

CHAPITRE 2 : LE SYSTEME IMMUNITAIRE & SES ACTEURS

[2. SYSTEME IMMUNITAIRE INNE ET SYSTEME IMMUNITAIRE ADAPTATIF]

Pourquoi les mammifres ont-ils besoin de dfenses immunitaires particulirement complexes ?

[3. VUE DENSEMBLE DES ACTEURS DU SYSTEME IMMUNITAIRE ET DE LINFLAMMATION]

Cellules de la moelle osseuse: lymphocytes mature et immature. Le

de faire multiplier des cellules (facteurs de croissance), notamment de faire se multiplier et se

CHAPITRE 3 : MISE EN PLACE DUNE REACTION INFLAMMATOIRE AIGU

[2. ILLUSTRATION : MISE EN PLACE DUNE REPONSE INFLAMMATOIRE CONTRE UN PATHOGENE]

Comment les cellules rsidentes reconnaissent-elles le microbe ?

Langiognse, pour qui ? Pour quoi ?

[3. MECANISMES DE REGULATION DE LINFLAMMATION]

[5. POUR APPROFONDIR : QUELQUES ACTEURS MAJEURS DE LINFLAMMATION ET DE SA REGULATION]

Le TNF- : connu depuis quand ?

Le TNF (Tumor necrosis factor) a t dcrit initialement en 1975 par un groupe de

Liste non exhaustive des effets de linterleukine-1 sur lorganisme

cytokines: agissent sur la multiplication, la diffrenciation,, dautres cellules, mme si bon

drivs de lacide arachidonique: certains jouent un rle dans la rsolution de la phase

CHAPITRE 4 : MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES ET/OU AUTO-IMMUNES

La raction inflammatoire sautoentretient et devient chronique. La cause de linflammation nest plus

on observe, notamment dans le cas des maladies autoimmunes et autoinflammatoires, la

la fatigue, le stress, le surmenage, ( rapprocher de lapparition du bouton de fivre qui

[2. MALADIES GENETIQUES AUTO-INFLAMMATOIRES (MALADIES RARES)]

La fivre mditerranenne familiale, FMF, (appele en France avant maladie priodique): la

[3. MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES MULTIFACTORIELLES]

participe au dveloppement et la maturation des rponses immunitaires (immunit inne et

dautres facteurs environnementaux ont t suspects dans le dclenchement de la maladie

le rle du gne NOD2/CARD15 dans la maladie de Crohn a t mis en vidence en 2001

recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molcules

CHAPITRE 5 : INFLAMMATION DANS DAUTRES MALADIES CHRONIQUES

[2. OBESITE/DIABETE DE TYPE 2]

Ladiponectine a un effet antiinsulinorsistance et antiathrosclrose: il a t observ que

Limplication de cellules du systme adaptatif (lymphocytes T8 et T rgulateurs) est galement

et l'augmentation des concentrations de molcules antiinflammatoires comme l'IL10 et le

Cette activit antiinflammatoire s'accompagne d'une modification du mtabolisme du tissu adipeux :

[3. CANCER ET INFLAMMATION]

Etymologie du mot mucoviscidose

CHAPITRE 6 : TRAITEMENTS ET PISTES THERAPEUTIQUES

Comment ce mdicament at-il t dcouvert ?

inhibitionde lexpression decertaines molculesdadhsion(servantrecruter,partirdusang,

le cyclophosphamideest largement utilis en hmatologie et en cancrologie. Il est prescrit aussi

Dcouverte fortuite des effets des moutardes azotes (gaz de combat)

[2. TRAITEMENTS PLUS CIBLES : LES BIOTHERAPIES]

Les biothrapies, quest-ce que cest ?

[3. VUE GLOBALE ET PERSPECTIVE DE TRAITEMENTS]

o lesfacteurs detranscription(comme NFB)intervenant danslargulation degnespro

L'anticorps se lie au lysozyme car il

Mercredi 28 septembre 2011

Jeudi 20 octobre 2011

Vendredi 18 novembre 2011

Vendredi 2 dcembre 2011

Jeudi 9 fvrier 2012

Você também pode gostar