Sntesis de Frmacos

OBJETIVO
Sntesis de p-nitroanilina a partir de anilina.
INTRODUCCION
Las aminas son sustancias orgnicas que se caracterizan por contener el grupo amino
.
Estas sustancias se clasifican en funcin de los hidrgenos sustituidos que tengan, siendo primarias
aquellas que tengan un solo hidrgeno sustituido, secundarias las que tengan dos y terciarias tres.
Estos sustituyentes pueden ser tanto de naturaleza aliftica como aromtica.
Un gran nmero de compuestos mdica y biolgicamente importantes son aminas. Algunos ejemplos
pueden ser la adrenalina, las anfetaminas, quinina, histamina, nicotina...Muchos de estos
compuestos ejercen poderosos efectos fisiolgicos y psicolgicos. La serotonina, por ejemplo, es un
compuesto muy interesante, ya que, al parecer, mantiene estables los procesos mentales. Otro uso
industrial importante de las aminas es en la industria del nylon, donde uno de sus componentes es
hexametilendiamina. Diversas aminas aromticas se emplean para preparar tintes orgnicos de gran
aplicacin en la sociedad industrial.
En concreto, nuestro producto objeto de sntesis es bastante txico, ya que se puede absorber por la
piel. Sus usos son como intermedio de colorantes, especialmente rojo de p-nitroanilina, intermedio
para antioxidantes, inhibidores de goma de gasolina, inhibidor de corrosin ...
FUNDAMENTO TEORICO
Para una mayor comprensin del fundamento terico y en virtud de la claridad de esta prctica
estructuraremos el mismo varias partes.
Sntesis. Mtodo de proteccin del grupo amino:
Tericamente, si nitrramos directamente la anilina hubisemos obtenido una mezcla de ismeros
orto y para, donde el mayoritario sera el ismero para:
Se trata de una reaccin de sustitucin aromtica electroflica:
La razn es que el grupo es activante y ortoparadirigente. Se debe a que el par de electrones sin
compartir del nitrgeno est conjugado con el anillo de benceno y cede electrones por resonancia.

Demostracin: Se basa en la estabilidad del ion arenio.

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a) Supongamos que el electrfilo entra en la posicin orto:

b) Supongamos ahora que el electrfilo entra en posicin meta:
c) Supongamos que entra en para:
Por lo tanto vemos que en las posiciones orto y para existe una forma resonante ms, esto implica
una estabilidad mayor del ion arenio. Tambin podemos observar que en estas posiciones donde se
extiende la resonancia se encuentra desactivada la posicin meta, ya que es la que soporta la carga
positiva la mayor parte de las veces. Por lo tanto demostramos que el grupo amino es fuertemente
activante y director orto-para.
En trminos generales todo lo expuesto es completamente cierto, pero se presenta en problema de
que las aminas tienden a protonarse en medio cido. Y es precisamente esto lo que ocurre en esta
nitracin.
De este modo pasamos de un sustituyente activante y director orto-para como es el grupo amino a
uno desactivante y metadirigente como es reaccin el grupo.

La orientacin y reactividad de este grupo se debe a que es un grupo que atrae electrones por
resonancia y por tanto concentra an ms la carga positiva sobre el ion arenio, este hecho conlleva
una desestabilizacin del mismo. Como tenemos un equilibrio habr en el medio tanto anilina como
su especie protonada y en consecuencia podemos obtener una mezcla de los tres ismeros posibles,
ya que:
Otro problema adicional que puede dar la nitracin directa es que se pueden obtener productos di- y
trisustituidos, adems las anilinas pueden oxidarse con relativa facilidad en presencia de un oxidante
enrgico como es el ntrico.
Todo esto representa un problema, porque aunque el producto mayoritario sea p-nitroanilina, el
rendimiento de la reaccin se ve claramente afectado.
Para evitar estos problemas protegemos el grupo amino convirtindolo en
que tambin es activante y ortoparadirigente, pero que tiene menos tendencia a protonarse.
Un grupo protector debe cumplir tres importantes requisitos:
Reaccionar fcilmente con el grupo que se desea proteger. La reaccin para pasar al grupo
protector debe tener gran rendimiento.
Tiene que ser estable bajo las condiciones en las que deber llevarse a cabo la reaccin.

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El grupo protector debe eliminarse fcilmente una vez haya cumplido su funcin.
Esta proteccin se lleva a cabo mediante una reaccin de sustitucin nucleoflica aclica. En este
caso se realizar la sustitucin sobre un anhdrido de cido, derivado de cido; anhdrido actico. La
reaccin se realiza en el medio cido que proporciona el cido actico. La eleccin del cido actico
se debe en parte a que el subproducto de la reaccin es precisamente cido actico. La reaccin
precisa de calor y por tanto se realizar un calentamiento a reflujo. Posteriormente se realiza una
adicin de agua para hacer una hidrlisis, ya que lo que se obtiene es la amida protonada. Los
cristales de acetanilidada se recogern en una filtracin a vaco y despus la recristalizaremos para
purificarla.
Ahora podemos hacer la nitracin sin que el rendimiento se vea muy afectado. Se utilizar como
disolvente de la reaccin
concentrado, as aumentaremos la velocidad de reaccin. La reaccin es una sustitucin aromtica
electroflica, donde el electrfilo es el ion nitronio:

El in nitronio se produce porque el cido sulfrico es ms fuerte que el cido ntrico y por eso puede
protonarlo. Lo que sucede es que se forma
y luego pierde agua. La adicin de la mezcla sulfontrica debe hacerse lentamente y cuidando que la
temperatura no sobrepase los 35 C, por eso la realizaremos en un bao de hielo. En nuestro caso la
temperatura no super los 30 C, pero sin embargo la mezcla comenz a adquirir un color rojizo
oscuro. Por este motivo deducimos que parte del producto, p-nitroacetanilida, se descompuso para
dar nitrocompuestos y otros derivados. La nitracin atiende al siguiente mecanismo para la posicin
para:
Realmente, tambin se obtiene el ismero orto pero podemos decir que en cantidades traza, ya que
la posicin orto se ve muy impedida estricamente. Como la reaccin se hace en medio cido lo ms
probable es que parte de p-nitroacetamida est en su especie protonada por lo que aadiremos agua
para realizar la hidrlisis correspondiente. En este momento recogemos la p-nitroacetanilida en un
Bchner mediante una filtracin a vaco. Ya nos encontramos en situacin para comenzar la
desproteccin del grupo amino.
Desproteccin del grupo amino.
Para recuperar el grupo amino que tenamos de partida, basta con adicionar agua en medio cido, es
decir, una hidrlisis cida. Se trata de una reaccin de sustitucin nucleoflica aclica, cuyo
mecanismo exponemos a continuacin:
Paso previo: Protonacin
Paso 1:
Paso 2:
Como observamos, al ser una adicin de agua en medio cido, la amina que obtenemos est
protonada, ya que el HCl es mucho ms cido que la amina. Para obtener p-nitroanilina agregaremos

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una base que sea ms fuerte que la amina, con
bastar para que precipite.
Para finalizar la prctica la p-nitroanilina se recoger por filtracin a vaco y se recristalizar.
Hemos de destacar que en todo el proceso de sntesis no slo hemos tenido el ismero para, sino
que tambin hemos ido arrastrando el orto (incluso algn meta). Nosotros hemos obtenido el
producto con un gran porcentaje de pureza gracias a que hemos separado los ismeros y dems
impurezas en el proceso de recristalizacin as como con el tratamiento con carbn activo.
Un detalle a destacar es la utilizacin de hielo durante toda la experiencia. Su fin es que precipite la
mayor parte de producto posible.
3. Calentamiento a reflujo
La mezcla de reaccin est contenida en el matraz de fondo redondo, al que se une una columna de
refrigeracin. Cuando la mezcla se calienta y comienza a evaporarse, los vapores ascienden por la
columna del refrigerante y al ponerse en contacto con la pared fra condensan. De este modo
conseguimos llevar a cabo una determinada reaccin o proceso que para realizarse precise calor sin
que haya prdidas de disolvente o reducciones de volumen indeseables.
Es conveniente aadir un trozo pequeo de plato poroso para homogeneizar la temperatura en el
medio de reaccin. El plato poroso libera el aire ocluido produciendo burbujas, as evitamos
proyecciones de la disolucin hacia la columna.
4. Recristalizacin.
Se trata de un mtodo de purificacin que se basa en el hecho de que la mayora de los slidos son
ms solubles en caliente que en fro.
El slido que se va a purificar se debe disolver en caliente, generalmente a ebullicin, en la mnima
cantidad de disolvente posible, es decir, lo que vamos buscando es una disolucin sobresaturada.
La sustancia a cristalizar se coloca finamente pulverizada en un matraz de fondo redondo, al que se
adapta una columna de reflujo y se comienza a calentar. Agregaremos disolvente slo cuando sea
necesario, puesto que el slido debe disolverse en la mnima cantidad de disolvente.
Una vez se ha disuelto, hacemos un filtrado por gravedad de la mezcla. En esta filtracin eliminamos
las impurezas insolubles que acompaan la mezcla caliente. Hay sustancias, como la acetanilida,
que al filtrarlas con el material fro puede comenzar a cristalizar en el vstago del embudo, por ello es
conveniente tener caliente tanto el erlenmeyer donde recogeremos el filtrado como el embudo.
Tambin puede darse el caso que al ponerse el filtrado en contacto con las paredes fras del embudo
se enfre parte de ste y se insolubilice. De este modo estamos perdiendo producto, por lo cual baja
el rendimiento. Ahora dejamos enfriar la disolucin para que cristalice el producto objeto de
purificacin. Durante el enfriamiento de la disolucin caliente se pretende que cristalice la mxima
cantidad de la sustancia deseada con un mnimo de impurezas.
El tamao de los cristales se puede controlar por la velocidad de cristalizacin; una cristalizacin
rpida favorece la formacin de cristales pequeos y una cristalizacin lenta origina cristales
grandes. Puesto que la mayora de los compuestos orgnicos no presentan tendencia a la formacin
de cristales grandes, generalmente lo mejor es dejar que el enfriamiento de la disolucin sea lento o
al menos moderado. El siguiente paso es recoger los cristales con una filtracin a vaco. Una vez
tenemos depositado el slido en el Bchner, lo aplastaremos con una esptula y lo lavaremos,
generalmente, con un poco de agua fra para que no disuelva parte del slido.

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Finalmente lo introducimos en un desecador para retirar el disolvente o el agua que est
impregnando el producto. Si los resultados de purificacin no han sido satisfactorios el proceso
puede volver a repetirse con el mismo o con otro disolvente.
Para la realizacin de est prctica se nos inform que el disolvente adecuado era el agua, pero en
el caso que no se sepa el disolvente apropiado debemos realizar varias pruebas con distintos
disolventes. El disolvente adecuado es aquel que disuelve bien la sustancia en caliente pero no en
fro.
Si nosotros hubisemos realizado una cromatografa de capa fina con el lquido madre procedente de
la filtracin, observaramos que hay una mezcla de compuestos cuyos RF corresponden a los de los
correspondientes ismeros. Este hecho demuestra que en la recristalizacin es posible hacer una
separacin de ismeros.
5. Decoloracin. Tratamiento con carbn activo
Este tratamiento suele hacerse antes de la filtracin por gravedad en el proceso de recristalizacin.
Se usa cuando la disolucin se encuentra coloreada de impurezas orgnicas de peso molecular
elevado que acompaan al producto natural deseado o que se han formado como productos de
descomposicin o subproductos en el proceso de sntesis. En estos casos el color se puede eliminar
hirviendo la disolucin durante cinco o diez minutos con una pequea cantidad de carbn absorbente
activado.
La adicin de carbn activo a la disolucin no puede hacerse cuando sta est hirviendo, pues en
ese caso producira gran cantidad de espuma.
La cantidad de carbn activo utilizada debe ser mnima, puesto que inevitablemente cierta cantidad
del compuesto deseado se absorbe tambin. Cuando el carbn activo se aade en porciones, se
necesita menos cantidad.
En esta prctica se ha usado el carbn activo en la recristalizacin del producto final.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Vanse pginas 21 y 22 del manual de prcticas de Qumica Orgnica, en cualquier caso se ha
recogido extensamente en el procedimiento operatorio ya que se ha intentado explicar el por qu de
toda accin llevada a cabo en la prctica. (Las cantidades de los reactivos de la pgina 22 deben
multiplicarse por 1.98).
RESULTADOS Y OBSERVACIONES
Para el clculo de las cantidades de los reactivos posteriores a la sntesis de acetanilida se supuso
un rendimiento del 100 %, es decir, que los 0.044 moles de anilina empleados inicialmente han
pasado a 0.044 moles de acetanilida. Se debe a que los clculos de la pgina 22 estn realizados
para 0.022 moles de acetanilida y nosotros en ese momento no sabamos que cantidad de
acetanilida habamos sintetizado, ya que nuestro producto estaba hmedo y por lo tanto no se poda
pesar.
Como resultado de sintetizar p-nitroanilina se pesaron 0.752 g de p-nitroanilina, sabiendo que su
peso molecular es 138.04 g/mol suponen 0.0054 moles.
El rendimiento que se obtiene:

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El rendimiento de la sntesis es bastante bajo y por tanto a continuacin enumeraremos algunos de
los factores que hayan podido influir en dicho rendimiento:
El rendimiento de la sntesis de acetanilida no es del 100 %
En las dos recristalizaciones que se han realizado se ha perdido inevitablemente algo de
producto.
En la reaccin de nitracin se perdi parte como consecuencia de descomposiciones a
nitrocompuestos.
En la reaccin de nitracin no se obtuvo como producto principal el ismero para pero se form
tambin, aunque en mucha menos cantidad, el ismero orto.
Al realizar el tratamiento con carbn activo se pudo absorber una pequea cantidad de producto.

BIBLIOGRAFA

Vogels
Textbook of Practical Organic Chemistry
Autores: B.S. Furniss
A.J. Hannaford
P.W.G. Smith
A.R. Tatchell
Editorial Longman

Curso prctico de Qumica Orgnica

Autores: R.Q. Brewster
C.A. VanderWerf
W.E. McEwen
Editorial Alhambra

Vilarrasa

Fundamentos de Qumica Orgnica

Autor: T.W. Graham Solomons
Editorial Limusa Noriega

Qumica Orgnica experimental

Autores: Pava
Lampman
Kriz
Editorial Universitaria de Barcelona

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