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RESUMO DE FISIOLOGIA

ENDCRINA E FISIOPATOLOGIA
INTEGRADA
- Para Acadmicos de Medicina -

Projeto de Monitoria
Autor: Matheus Vieira Gonalves 109.16.058
Orientadora: Karen de Jesus Oliveira
Baseado nos livros: Fisiologia Endcrina da srie Lange, Fisiologia de Robert Berne,
Tratado de Fisiologia Mdica de Arthur Guyton e Fisiopatologia Clnica de Fernando
Bevilacqua

SUMRIO
HIPOTLAMO E NEURO-HIPFISE ............................ 3
ADENO-HIPFISE ...................................................... 6
TIREIDE................................................................. 11
PARATIREIDES E REGULAO DO CLCIO E DO
FOSFATO ................................................................. 16
GLNDULA SUPRA-RENAL ...................................... 21
PNCREAS ENDCRINO ......................................... 28
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO ..................... 32
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO ........................ 35

*Todas as imagens deste resumo foram retiradas da Segunda Edio do livro Fisiologia
Endcrina, da srie LANGE, com exceo da ltima imagem, retirada do Tratado de Fisiologia
Mdica, de Arthur Guyton.

Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

HIPOTLAMO E NEURO-HIPFISE
Hipotlamo
O hipotlamo a regio do crebro cuja funo coordenar as respostas fisiolgicas
de diferentes rgos que, em seu conjunto, mantm a homeostasia. Integrando sinais do
ambiente, viscerais e de outras regies do crebro dispara suas aes atravs de dois
mecanismos: liberao de neuropeptdeos hipotalmicos sintetizados em seus prprios
neurnios e transportados para a neuro-hipfise (ncleos supra-ticos e paraventriculares)
pelo trato hipotalmico-hipofisrio; e controle neuroendcrino da adeno-hipfise atravs da
liberao dos peptdeos que medeiam a liberao dos hormnios adeno-hipofisrios, os
fatores de liberao (release hormones RH).
Alguns dos neurnios que compem os ncleos do hipotlamo so de natureza neurohormonal, isto , sintetizam neuropeptdeos que atuam como hormnios, liberando esses
neuropeptdeos das terminaes axnicas em resposta despolarizao neuronal. Existem,
portanto, dois tipos celulares importantes nessa funo endcrina hipotalmica:

Entre os fatores ambientais, a luz desempenha importante papel na gerao do ritmo


circadiano da secreo hormonal. Esse ritmo endgeno gerado atravs da interao entre a
retina, o ncleo supraquiasmtico do hipotlamo e a glndula pineal, por meio da liberao de
melatonina, sintetizada e secretada pela pineal noite. Outros sinais percebidos pelo
hipotlamo incluem os aferentes viscerais que fornecem informaes ao SNC sobre rgos
perifricos, como o intestino, corao, fgado e estmago. Podemos considerar o hipotlamo
como um centro de integrao de informaes continuamente processadas pelo corpo. Em
suma, a liberao hormonal do hipotlamo regulada por fatores ambientais, neurais e
hormonais. Os hormnios podem fornecer sinais ao hipotlamo para inibir ou estimular a
liberao dos hormnios hipofisiotrpicos. Essa ala de controle hormonal e de regulao da
sua prpria sntese de suma importncia na manuteno da homeostasia e na preveno de
doena.

Matheus Vieira Gonalves

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Ocitocina
A liberao da ocitocina estimulada durante a lactao e o parto. A mama em fase
de lactao e o tero durante a gravidez constituem os dois principais rgos-alvo dos efeitos
fisiolgicos da ocitocina, estimulando a ejeo do leite atravs da contrao das clulas
mioepiteliais que revestem os alvolos e ductos da glndula mamria, e produzindo
contraes rtmicas para ajudar a induzir o trabalho de parto e promover a regresso do tero
ps-parto. Por este ltimo motivo, pode ser administrada durante o trabalho de parto.
Durante o parto, ocorre uma supra-regulao dos receptores de ocitocina no msculo uterino,
aumentando a densidade dos mesmos (podem chegar a 200 vezes mais) e,
conseqentemente, a sensibilidade do tecido ao hormnio. Assim, os nveis de ocitocina, que
normalmente no so efetivos, so capazes de induzir o trabalho de parto. Outras alteraes
do msculo uterino para o parto incluem aumento das junes comunicantes entre as clulas
musculares lisas, aumentando a propagao do potencial de ao por todo o tecido, e
aumento da sntese prostaglandina, sempre visando o aumento da atividade contrtil do
miomtrio. Dentre os efeitos secundrios da ocitocina, temos: a potencializao da liberao
de ACTH pelo CRH, a interao com o receptor de ADH (produzindo vasoconstrico), a
estimulao da liberao de prolactina bem como uma influncia sobre o comportamento
materno e amnsia. Uma observao pertinente que a ocitocina e o ADH ligam-se ao
receptor de ocitocina com afinidade relativamente igual.
A estimulao mecnica do colo do tero pelo feto no final da gestao constitui o
principal estmulo liberao de ocitocina. Desse modo, a atividade contrtil do tero atua
atravs de mecanismos de retroalimentao positiva durante o parto para estimular os
neurnios de ocitocina, aumentando ainda mais sua secreo. Tambm, a liberao de
ocitocina desencadeada pela estimulao de receptores tteis nos mamilos da mama em
fase de lactao durante a suco. Alm de ser liberada na hipfise posterior, tambm
secretada no hipotlamo, nos ncleos supra-ticos e paraventriculares, possibilitando o
controle da atividade dos neurnios de ocitocina de modo autcrino, atravs de um
mecanismo de retroalimentao positiva, aumentando sua liberao neuroipofisria.
Vasopressina
A arginina-vasopressina, ou hormnio anti-diurtico (ADH, sigla em ingls), tem como
efeitos fisiolgicos principais o aumento da permeabilidade gua dos tbulos contorcidos
distais e ductos coletores medulares do rim, diminuindo o volume de urina concentrada
produzida; e o aumento da resistncia vascular.
O tbulo proximal responde pela reabsoro de cerca de 90% da gua filtrada,
enquanto a reabsoro dos outros 10% nos ductos coletores distais rigorosamente
controlada pelo ADH. Existem 4 tipos de aquaporinas no rim: a AQP1 est presente nas
membranas apical e basolateral das clulas epiteliais dos tbulos proximais e ramo
descendente da ala de Henle; a AQP2 exclusiva dos ductos coletores, sendo a nica AQP
regulada diretamente pelo ADH (via receptor V2 insero na membrana luminal); e as AQP3
e AQP4 esto expressas nas membranas basolaterais das clulas epiteliais dos ductos
coletores, as quais aumentam sua atividade perante a insero de AQP2 na membrana luminal
sob estmulo do ADH. Quantificando a ao do ADH, um indivduo produz, em mdia, 180 litros

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de filtrado glomerular por dia. Assim, sem a contribuio de 10% de reabsoro do ADH, a
produo diria de urina estaria prxima a 18 litros, valor dez vezes maior que a quantidade
formada em condies normais (1,5 L/dia-2 L/dia).
O ADH tambm se liga ao receptor V1, encontrado no msculo liso vascular,
produzindo a contrao e aumento da resistncia vascular perifrica. Tal efeito importante
durante perodos de falta de responsividade a outros vasoconstritores, como na sepse e no
choque hipovolmico.
O estmulo mais importante liberao de ADH consiste na osmolalidade plasmtica
efetiva, detectada por neurnios osmorreceptores no hipotlamo que notam alteraes na
presso onctica. Quando estas ficam menos estiradas, como no caso da desidratao,
disparam um sinal para os neurnios magnocelulares, que resulta na liberao do ADH, mesmo
antes da sensao de sede. Tambm, a secreo de ADH estimulada por uma reduo da PA
superior a 10%, detectada nos trios cardacos, na aorta e no seio carotdeo, que, neste caso,
diminuem sua distenso e conseqentemente sua taxa de disparo, o que provoca a diminuio
da inibio tnica da liberao do ADH, e o aumento da liberao desse hormnio. A queda da
PA sentida tambm em outro setor do corpo, a mcula densa no rim, na qual ocorre maior
liberao de renina, e, posteriormente, em uma cascata de reaes, ativao da angiotensina
II no endotlio de diversos rgos, que outro potente estimulador da liberao de ADH no
hipotlamo. Alm destas, a reduo no volume um importante estmulo liberao de ADH,
produzindo uma resposta mais pronunciada do que a alterao da osmolalidade. Entretanto,
esta ltima mais sensvel que a primeira, ou seja, detecta menores alteraes e por isso o
primeiro mecanismo a ser disparado em favor da liberao do ADH. Entre os outros fatores
capazes de aumentar essa liberao, temos ainda o estrognio e progesterona, os opiceos e a
nicotina. Por outro lado, como inibidores, temos o lcool e o fator natriurtico atrial.
Fisiopatologia Integrada
As concentraes de ADH podem ficar alteradas em diversas condies fisiopatolgicas
crnicas, como insuficincia cardaca congestiva, cirrose heptica e sndrome nefrtica.
O diabetes inspido caracteriza-se pela excreo de volumes anormalmente grandes
de urina diluda e por sede excessiva. Pode ocorrer por diminuio da liberao de ADH (tipo
neurognico relao com traumatismo, inflamao ou infeco, e cncer), por
responsividade renal diminuda ao ADH (tipo nefrognico relao com mutao do receptor
V2, quando hereditrio; ou relao com tratamento com ltio, hipocalemia e poliria psobstrutiva, quando adquirido), ou por ingesto excessiva de gua. De acordo com cada caso, o
nvel de ADH srico pode ser normal ou no, devendo ento ser corretamente interpretado tal
dosagem, caso seja utilizada para o diagnstico. Outros mtodos para o diagnstico
diferencial, alm da dosagem srica, so a administrao de anlogo sinttico do ADH e
administrao de soluo salina hipertnica. Para tal, essencial a plena compreenso da
fisiologia do ADH.
A ocorrncia de um aumento ou excesso na liberao de ADH pode resultar da
produo tumoral de ADH. Essa sndrome da secreo inapropriada de ADH resulta na
formao de volumes muito pequenos de urina concentrada, resultando em hiponatremia.

Matheus Vieira Gonalves

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ADENO-HIPFISE

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Glicoprotenas
O TSH uma glicoprotena sintetizada e secretada pelos tireotropos da adeno-hipfise
(5% dos total de clulas), em resposta estimulao do TRH, o qual produzido por neurnios
parvicelulares nos ncleos paraventriculares do hipotlamo e liberado na eminncia
mediana, a exemplo dos outros hormnios de liberao com influncia sobre a hipfise
anterior. O TSH estimula todos os eventos envolvidos na sntese e liberao dos hormnios
tireoidianos e, tambm, atua como fator de crescimento e sobrevida para a glndula tireide.
Sua liberao inibida pelo hormnio tireoidiano, por retroalimentao negativa.
Os hormnios gonadotrpicos LH e FSH so sintetizados e secretados pelos
gonadotropos da adeno-hipfise (5% a 10% do total de clulas 60% destas produzem tanto
LH quanto FSH) em resposta estimulao pelo GnRH, que controla sua sntese e excreo.
Entre as clulas-alvo das gonadotropinas, destacam-se as clulas da granulosa do ovrio,
clulas internas da teca, clulas de Sertoli e clulas de Leydig, que, quando estimuladas pelos
hormnios gonadotrpicos, iro promover a esteroidognese (sntese dos hormnios sexuais),
espermatognese, foliculognese e ovulao, controlando a funo reprodutiva em ambos os
sexos. Alm dos feedbacks envolvidos com o GnRH, existem outros reguladores da liberao
ou no destes hormnios, como o estradiol, que intensifica a liberao de LH e inibe a do FSH,
enquanto as inibinas A e B (hormnios glicoproticos gondicos) reduzem a secreo do FSH.
Hormnios derivados da pr-piomelanocortina (POMC)
A POMC um pr-hormnio precursor sintetizado pelos corticotropos da adenohipfise, os quais respondem por 10% das clulas secretoras deste rgo, e estimulada pelo
CRH, oriundo do hipotlamo. A POMC clivada aps a traduo em ACTH, -endorfina, e MSH,
basicamente.
O principal produto da POMC o ACTH, que liberado em resposta a estresses fsicos
(como infeco, hipoglicemia, traumatismo e cirurgia) e psicolgicos. liberado em pulsos,
sendo seu mximo s 4 da manh, e o mnino na parte da tarde. Os efeitos fisiolgicos do
ACTH no crtex da supra-renal consistem em estimular a produo e liberao de
glicocorticides (cortisol), bem como, em menor grau, de mineralocorticides (aldosterona). A
liberao de cortisol segue, basicamente, o mesmo ciclo circadiano do ACTH, e, atravs de suas
alas de retroalimentao, regula a concentrao tanto do ACTH como a do CRH.
Em condies normais, apenas pequenas quantidades de -MSH so produzidas na
hipfise, apesar de tambm poder ser produzida perifericamente por cluas no-endcrinas.
Atravs da ligao em seus receptores aumenta a sntese de melanina nos melancitos.
A -endorfina, o peptdeo opiide endgeno mais abundante, outro produto do
processamento da POMC na hipfise. Suas aes fisiolgicas incluem analgesia, efeitos
comportamentais e funes neuromoduladoras. Sobre a funo endcrina, destaca-se por
inibir a liberao de GnRH.

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Famlia do hormnio do crescimento e da prolactina


O GH, ou somatotropina, um hormnio com semelhana estrutural prolactina,
liberado dos somatotropos, (50% do total de clulas). liberado em surtos pulsteis, e a maior
parte da secreo noturna, ocorrendo em associao ao sono de ondas lentas (fase 3 e 4). Os
principais reguladores hipotalmicos da liberao de GH pela adeno-hipfise so o hormnio
de liberao do GH (GHRH) e a somatostatina (produzida, tambm, em algumas regies do
crebro), que exercem influncias excitatrias e inibitrias, respectivamente, sobre os
somatotropos. Tambm inibida pelo fator de crescimento semelhante insulina I (IGF-1),
produzido na periferia (fgado), em resposta estimulao dos receptores do GH, por
retroalimentao negativa. A grelina, liberada durante a alimentao, tambm pode estimular
a secreo do GH pela adeno-hipfise, sendo este o principal estmulo para sua liberao. O
GHRH estimula a secreo do GH pelos somatotropos atravs de aumentos na transcrio do
gene do GH e biossntese e proliferao dos somatotropos. Entre outros fatores envolvidos em
escala de menor relevncia, encontramos as catecolaminas, a dopamina e os aminocidos
excitatrios aumentam a liberao de GHRH e diminuem a de somatostatina. Hormnios como
o cortisol, estrognio, andrognios e tireoidianos tambm podem afetar a responsividade dos
somatotropos ao GH e somatostatina, bem como a liberao de GH. A glicose e os cidos
graxos no-esterificados diminuem a liberao do GH, enquanto os aminocidos,
particularmente a arginina, aumentam a liberao do GH atravs de uma reduo na liberao
de somatostatina. Sendo assim, por ser estimulado na baixa de glicose, a hipoglicemia
induzida por insulina utilizada como teste clnico para provocar a secreo de GH em
crianas e adultos com deficincia de GH nos seres humanos. Cerca de 60% do GH liberado
liga-se protena de ligao do GH, que prolonga sua meia-vida ao diminuir sua taxa de
degradao, servindo de reservatrio sanguneo ao hormnio. Possui meia-vida de 6 a 20
minutos, e degradado intracelularmente, nos lisossomos.
O GH induz seus efeitos fisiolgicos sobre as clulas-alvo diretamente atravs da
ativao do receptor do GH e indiretamente atravs da estimulao da sntese e secreo do
IGF-1, um pequeno peptdeo estruturalmente relacionado com a pr-insulina, que medeia
vrios dos efeitos anablicos e mitognicos do GH nos tecidos perifricos. O GH estimula o
crescimento longitudinal, aumentando a formao de novo osso e cartilagem. Os efeitos do
GH sobre o crescimento comeam a ter relevncia no primeiro e segundo ano de vida,
atingindo um pico na puberdade. Antes da fuso das epfises dos ossos longos, o GH estimula a
condrognese e o alargamento da placa epifisria cartilaginosa, seguidos da deposio da
matriz ssea. Alm disso, no adulto, o GH promove a renovao ssea, o que aumenta a
formao ssea e, em menor grau, a reabsoro ssea. Seu efeito direto se d sobre a
diferenciao dos precursores dos condrcitos e sobre o receptor dos osteoblastos; e seu
efeito indireto pelo aumento na produo local de IGF-1 e da responsividade a esse fator,
que, atravs de sua ao autcrina ou parcrina, estimula a expanso clonal dos condrcitos
no processo de diferenciao.
O GH possui um efeito bifsico, aparentemente paradoxal, que dividido de acordo
com o perodo de exposio do tecido a esse hormnio. Em curto prazo, o GH exerce efeitos
semelhantes aos da insulina, como a lipognese e utilizao perifrica da glicose e dos
aminocidos, favorecendo a sntese protica muscular, e os efeitos anablicos gerais do GH.

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Os efeitos semelhantes aos de insulina, cuja durao de cerca de 2 horas, so seguidos de


efeitos antiinsulina, em longo prazo, como a liplise, hiperglicemia e hiperinsulinemia, nos
permitindo enquadrar o GH como um contra-regulador, j que este segundo efeito o
prevalente. Isso se d, no pelo comprometimento da liberao pancretica de insulina
(inclusive, a produo de insulina dependente de GH, tanto que promove a hiperinsulinemia
em longo prazo), mas atravs do comprometimento da capacidade da insulina de suprimir a
produo heptica de glicose, bem como a capacidade de estimular a captao e oxidao da
glicose. Esse efeito bifsico tem importncia durante o exerccio, uma situao em que
primeiro precisa-se da entrada de glicose na clula muscular para que desempenhe seu papel;
e, posteriormente, disponibilize esse acar para os tecidos que ficaram em dficit durante a
atividade fsica. No adipcito, o GH inibe a diferenciao, diminui o acmulo de TAG bem como
estimula a liplise e oxidao de gordura, efeitos mediados por reduo da atividade da
lipoprotena lipase (envolvida na depurao dos VLDL e LDL, fornecendo cidos graxos livres
ao tecido adiposo para armazenamento e ao msculo esqueltico para oxidao e produo
de energia). De modo geral, o GH neutraliza a ao da insulina sobre o metabolismo dos
lipdeos e da glicose. Sobre o sistema imune, tem papel de manuteno, afetando mltiplos
aspectos da resposta imune, como as respostas das clulas B e a produo de anticorpos, a
funo de linfcitos e de macrfagos.
Muitos efeitos de crescimento e metablicos do GH so mediados pelos fatores de
crescimento semelhante insulina (IGF) ou somatomedinas. Sintetizados no fgado, retm o
peptdeo C, ao contrrio da insulina, circulando na circulao em concentraes mais altas que
a insulina, e atuando como mitgeno, atravs do estmulo da sntese de DNA, RNA e protena.
O IGF essencial ao desenvolvimento embrionrio e, depois do nascimento, desempenha
papel predominante na regulao do crescimento. Apesar de seu principal stio de produo
ser o fgado, tambm produzido, em menor escala, em outros tecidos como o msculo,
agindo de forma parcrina. O IGF-1 circula de forma livre no plasma, com meia-vida de 15 a 20
minutos, ou ligado a protenas de ligao especfica, que prolongam sua meia-vida, as IFGBP
(binding protein - representam 80% do total de IGF no plasma), que regulam a disponibilidade
do IGF. A semelhana estrutural com a insulina permite s IFGs a interagirem tambm com
receptores de insulina para o desempenho de suas prprias funes. De modo geral, suas
aes so: (1) estimula a formao ssea, a sntese de protena, a captao de glicose no
msculo, a sobrevida de neurnios e a sntese de melanina; (2) reverte o balano nitrogenado
negativo durante a privao de alimento e inibe a degradao de protena no msculo (3)
aumenta a replicao da linhagem osteoblstica, intensifica a sntese osteoblstica do
colgeno e a taxa de aposio da matriz, bem como diminui a degradao de colgeno na
calvria. Ao mesmo tempo, faz um balano por estimular a reabsoro ssea por meio do
recrutamento aumentado de osteoclastos.
A prolactina um hormnio polipeptdico sintetizado e secretado pelos lactotropos
presentes na adeno-hipfise (15% a 20% do total). Tal porcentagem aumenta
consideravelmente em resposta ao estrognio liberado na gravidez. Circula em maior
concentrao durante o sono e em menor concentrao durante as horas de viglia. A
liberao de prolactina possui inibio tnica exercida principalmente pela dopamina, mas
tambm pela somatostatina e GABA. Entre os mais potentes estmulos para sua liberao,
encontram-se a suco (que diminui da inibio tnica pela dopamina), o aumento dos nveis
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de hormnios esterides do ovrio (primariamente o estrognio, que estimula o crescimento


dos lactotropos durante a gravidez bem como a expresso e liberao do gene da prolactina),
e o estresse. Tambm, o TSH, a ocitocina e o VIP so capazes de estimular a liberao de
prolactina, sendo o primeiro exercendo sua atividade apenas quando h presena do tnus
inibitrio da dopamina.
Os principais efeitos fisiolgicos da prolactina consistem na estimulao do
crescimento e do desenvolvimento da glndula mamria, na sntese do leite e na manuteno
da secreo do leite. Tambm, estimula a captao de glicose e dos aminocidos, bem como a
sntese das protenas do leite (-casena e -lactalbumina), o acar do leite lactose e as
gorduras do leite pelas clulas epiteliais da mama. Durante a gravidez, a prolactina prepara a
mama para a lactao, mas a produo do leite impedida pelos elevados nveis de
progesterona que predominam nesta fase. Entre outros efeitos, inibe a liberao de GnRH, a
biossntese de progesterona e a hipertrofia das clulas lteas durante a gravidez.
Fisiopatologia Integrada
Os adenomas de somatotropos so os segundos adenomas de hipfise mais
freqentes, constituindo 20% dos mesmos. Esto associados a acromegalia e gigantismo, em
crianas. Por outro lado, as deficincias isoladas de GH, no hipopituitarismo, so as mais
freqentes. Pode ocorrer por traumatismo, hipoperfuso ou leso isqumica. Um exemplo a
sndrome de Sheehan (leso isqumica durante o periparto, que inclui outras deficincias de
outros hormnios hipofisrios).
O atraso no crescimento pode resultar de diminuio na liberao do GH, ao
diminuda do GH ou sndrome de insensibilidade ao GH, tambm conhecida como sndrome de
Laron (delees ou mutaes no gene do receptor do GH, com conseqente incapacidade de
produo da IGF). A manifestao tpica consiste em baixa estatura ou nanismo, que pode ser
evitada mediante tratamento com IGF-1. A deficincia de GH em crianas pode resultar de
disfuno hipotalmica, destruio hipofisria, um receptor de GHRH defeituoso, uma
molcula receptora de GH ou um GH incompetente biologicamente, incapacidade de gerar
somatomedinas normalmente, ou uma deficincia do receptor de GH. Baixa estatura e
correspondentemente amadurecimento sexual e sseo retardado so caractersticos.
Obesidade leve comum e a puberdade normalmente atrasada. Ocorre reduo da massa
magra, da funo cardaca e da densidade ssea.
A acromegalia uma doena crnica caracterizada por hiperdesenvolvimento dos
ossos, tecido conjuntivo e vsceras, decorrente do aumento excessivo e prolongado do
hormnio somatotrpico. Quando essa hiperfuno acomete o adulto, com as cartilagens de
conjugao j soldadas, h hiperdesenvolvimento das partes distais do corpo. J quando o
distrbio ocorre antes da puberdade surge o gigantismo, j que ainda no houve consolidao
das cartilagens de conjugao. Dentre os principais sinais e sintomas, temos: galactorria,
semelhana do GH prolactina; neuropatia perifrica, proliferao fibrosa peri e endovenosa,
e por compresso pelos ossos e tecidos moles; artralgia/artrite/cifoescoliose e voz rouca, pela
remodelagem de cartilagens em osso; visceromegalia com cardiopatia dilatada (insuficincia
cardaca) e hipertenso; e alteraes fisionmicas, alargamento do nariz, aumento dos lbios,
prognatismo, diastema, fronte proeminente, macroglossia, aumento dos arcos zigomticos.

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TIREIDE
A sntese e liberao dos hormnios da tireide so reguladas, por alas de feedback,
pelo eixo hipotalmico-hipofisrio-tireoidiano, envolvendo TRH (hormnio liberado da
tireotrofina), TSH (hormonio estimulante da tireide) e T3/T4. A ativao do receptor de TSH
resulta em estimulao de todas as etapas envolvidas na sntese dos hormnios tireoidianos.
Especificamente, os efeitos biolgicos do TSH incluem a estimulao da transcrio gnica dos
seguintes fatores: simportador Na/I (NIS presente na membrana basolateral), envolvida no
transporte e concentrao do iodeto; tireoglobulina, que atua no suporte para iodao da
tirosina, sntese do hormnio e seu armazenamento; tireoperoxidase (TPO), envolvida na
catlise da oxidao do iodeto, alm da incorporao em resduos da tirosina da
tireoglobulina. O principal inibidor do TSH o T3 convertido a nvel hipofisrio pela desiodase
tipo II; tambm, possuem papel relevante nessa inibio a dopamina, a somatostatina e os
glicocorticides.
A tireoglobulina uma glicoprotena que contm mltiplos resduos de tirosina, sendo
sintetizada nas clulas epiteliais foliculares da tireide e secretada, atravs da membrana
apical, na luz folicular, o colide. Ela a base dos hormnios da tireide, e, uma vez secretada
no colide, sofre importante modificao ps-traduo durante a sntese desses hormnios:
na superfcie apical das clulas epiteliais foliculares ocorre iodao de mltiplos resduos de
tirosina da tireoglobulina, seguida do acoplamento de alguns dos resduos de iodotirosina para
a formao do T3 ou do T4.
O iodeto concentrado nas clulas epiteliais da tireide por um processo ativo,
passvel de saturao e dependente de energia, mediado por um simportador de sdio-iodeto
localizado na membrana plasmtica basolateral da clula folicular. Como o processo de
iodao ocorre na membrana apical, o iodeto abandona a clula folicular atravs de efluxo
apical, diretamente para o colide. Na luz folicular os resduos de tirosina no interior da matriz
da tireoglobulina so iodados pela TPO, na presena do iodo. Essa iodao de tirosinas
especficas produz resduos monoiodados (MIT) e diiodados (DIT), enzimaticamente acoplados
para formar a triiodotironina (T3) ou tetraiodotironina (T4). Esse acoplamento catalisado
pela tireide peroxidase. Importante ressaltar que esse metabolismo do iodo no interior da
tireide tambm pode ser regulado independentemente do TSH, por um mecanismo
importante, particularmente quando os nveis plasmticos de iodeto esto elevados. Essa via
auto-reguladora consiste na inibio da organificao do iodo pelos nveis circulantes elevados
de iodeto, sendo conhecido como fenmeno de Wolff-Chaikoff. O fenmeno de escape
resulta de uma diminuio da concentrao de iodo inorgnico no interior da glndula
tireide, devido infra-regulao do simportador de sdio-iodeto, permitindo que o sistema
da peroxidase readquira sua atividade normal.
Como a superfcie apical da clula epitelial folicular voltada para o colide, e no
para o espao intersticial, essa no possui acesso corrente sangunea, e a liberao dos
hormnios tireoidianos, associados tireoiglobulinas, envolve a endocitose das vesculas, que
ainda sero metabolizadas, a partir desta superfcie da clula folicular. De um modo geral, a
tireide libera 40 vezes mais T4 que T3 na circulao, apesar deste ltimo ter maior atividade
biolgica. Assim, a maior parte do T3 circulante formada na periferia por desiodao de T4,
um processo que envolve a remoo de iodo do carbono 5 no anel externo da T4, que pode,

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portanto, ser considerado um pr-hormnio de T3. A desiodao perifrica ocorre


principalmente no fgado, mas tambm possui relevncia aquela que se d na prpria clula
epitelial folicular da tireide. Ainda relacionada atividade e armazenamento, temos que T4
considerada, em nveis fisiolgicos, inativa, tendo em vista sua afinidade 100 vezes menor que
a de T3 pelos receptores de hormnios tireoidianos, alm de no penetrar no ncleo da clula
em concentraes altas o suficiente para ocupar o local de ligao do ligante do receptor de
hormnio tireoidiano. Outro fator importante de ser destacado, a capacidade de
armazenamento peculiar da tireide que pode durar de 2 a 3 meses com o reservatrio de
tireoglobulina.
Cerca de 70% destes esto ligados globulina de ligao da tireide, e o restante est
associado transtiretina ou albumina. Apenas uma pequena frao de cada hormnio
circula na forma livre no plasma (0,03% de T4 e 0,3% de T3), e justamente essa parcela que
biodisponvel, podendo penetrar na clula para ligar-se ao receptor do hormnio tireoidiano.
T4 liga-se mais firmemente s protenas de ligao que T3 e, por isso, apresenta menor taxa de
depurao metablica e meia-vida mais longa (7 dias) que T3 (1 dia). Assim, a ligao
protenas plasmticas assegura uma reserva circulante e retarda a sua depurao. Alteraes
na quantidade total de protenas plasmticas disponveis para a ligao desses hormnios tm
impacto sobre a quantidade total de hormnio tireoidiano circulante devido a um constante
ajuste homeosttico a alteraes nos nveis de hormnio livre. Por exemplo, a hepatopatia
est associada a uma reduo na sntese das protenas de ligao, enquanto os nveis elevados
de estrognio aumentam a sntese dessas mesmas protenas.
Conforme supracitado, a principal fonte de T3 circulante consiste na desiodao
perifrica da T4 por desiodases. Cerca de 80% da T4 produzida pela tireide sofre desiodao
na periferia, sendo aproximadamente 40% transformados em T3, mais ativa, principalmente
no rim e no fgado. Por volta de 33% dos casos, acontece do iodo ser removido do carbono 5
do anel interno, produzindo o T3 reverso (T3r), a qual nenhuma atividade metablica,
apresentando maior taxa de depurao e menor concentrao srica do que T3 normal. O
metabolismo perifrico dos hormnios da tireide consiste em um processo seqencial de
desiodao, que leva, primeiro, a uma forma mais ativa do hormnio da tireide (T3) e, depois,
inativao completa do hormnio, por meio de outra desiodao, resultando em T2,
hormnio com atividade biolgica sobre a mitocndria. Essa desiodao progressiva
extratireoidiana dos hormnios da tireide, catalisada pelas desiodases, desempenha
importante papel no metabolismo desses hormnios e requer o oligoelemento selenocistena
para uma atividade enzimtica tima.
A desiodase tipo I: catalisa a desiodao do anel externo e anel interno da T4, bem
como da T3r; encontrada predominantemente no fgado, rim e tireide; responsvel pela
maior parte da converso de T4 em T3 na periferia, e tambm converte T3 em T2. A desiodase
tipo II: expressa no crebro, na hipfise, no tecido adiposo marrom, na tireide, na placenta e
nos msculos esqueltico e cardaco; s possui atividade no anel externo e converte T4 em T3;
constitui relevante fonte de T3 intracelular; atua em tecidos que produzem uma proporo
relativamente alta da T3 ligada a receptor, mais do que a da T3 derivada do plasma;
importante a nvel de feedback negativo sobre o TSH na hipfise, sendo este seu papel
fundamental. A desiodase tipo III: expressa no crebro, na placenta e na pele; possui atividade

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

apenas no anel interno, inativando T4 e T3, seja em T3r, seja em T2; diminui o fluxo de T3 da
me para o feto, e assim, o T4 transferido pela me transformado em T3 no crebro do feto,
prevenindo o hipotireodismo, j que esse hormnio essencial ao desenvolvimento do SNC,
tambm na vida extra-uterina. Ou seja, a desativao ocorre por meio da desiodase I e III,
enquanto a ativao se d pelos tipos I e II. Os hormnios tireoidianos podem ser excretados
aps conjugao heptica com sulfato e glicurondio, bem como excreo biliar.
Os efeitos do hormnio tireoidiano so mediados primariamente pela regulao
transcricional de genes-alvo, apesar de tambm possurem efeitos no-genmicos. Os
receptores desses hormnios so receptores nucleares intimamente associados cromatina,
atuando como fatores de transcrio, e ligando-se com baixa capacidade, porm alta afinidade
pela T3 (cerca de 85% do hormnio tireoidiano nuclear ligado consiste de T3). Esse receptor
pode ativar ou reprimir a transcrio gnica, dependendo do contexto do promotor e do
estado de ligao do ligante. Como esses receptores so multissistmicos, os hormnios
tireoidianos desempenham papel vital no metabolismo celular. Entre os eventos celulares que
decorrem em virtude da ao de T3/T4, temos: o aumento do consumo de oxignio; o
aumento da oxidao de cidos graxos e a gerao de calor sem a produo de ATP; a sntese
e degradao de protenas, contribuindo para o crescimento e diferenciao; a glicogenlise e
gliconeognese induzidas por epinefrina, afetando a ao da insulina sobre a clula; e a
sntese e regulao do colesterol e do receptor de LDL.
indubitvel o quo essencial so estes hormnios para o crescimento e
desenvolvimento normais, e para o controle da intensidade desse metabolismo, j que afetam
a funo de praticamente todos os tecidos. No osso, estimulam o crescimento e
desenvolvimento atravs da ativao dos osteoblastos e osteoclastos. No corao, so
inotrpicos e cronotrpicos, aumentando o dbito cardaco, o volume sangneo e diminuindo
a resistncia vascular sistmica. Induzem a diferenciao do tecido adiposo branco, as enzimas
lipognicas e o acmulo intracelular de lipdios, estimulam a proliferao dos adipcitos,
estimulam as protenas de desacoplamento, desacoplam a fosforilao oxidativa, e induzem a
liplise, mediada pelas catecolaminas, via aumento do nmero de receptores -adrenrgicos e
diminuio da ativadade da fosfodiesterase, aumentando os nves de AMPc e a atividade da
lipase sensvel a hormnio. No fgado, regulam o metabolismo dos triglicerdios e do
colesterol, bem como da homeostasia das lipoprotenas. Na hipfise, regulam a sntese dos
hormnios hipofisrios, estimulam a liberao do GH e inibem o TSH. Por fim, no crebro,
estimualm o crescimento e desenvolvimento dos axnios.
Fisiopatologia Integrada
A disfuno tireoidiana pode resultar de trs fatores: alteraes nos nveis circulantes
nos hormnios da tireide, comprometimento do metabolismo dos hormnios da tireide na
periferia e resistncia s aes dos hormnios da tireide em nvel tecidual. As respostas
imunes anormais dirigidas s protenas relacionadas com a tireide resultam em dois
processos patognicos opostos: aumento da glndula tireide na doena de Basedow-Graves
e destruio da mesma na tireoidite de Hashimoto.
O hipotireoidismo um distrbio que resulta da deficincia da ao dos hormnios da
tireide. mais prevalente em mulheres e divide-se em primrio e secundrio. De um modo

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

geral, no incio cursa com cansao, letargia, priso de ventre, diminuio do apetite,
intolerncia ao frio, fluxo menstrual anormal, queda de cabelos, unhas quebradias, pele seca
e spera, bem como voz rouca. Na fase crnica, h o mixedema, espessamento da pele, edema
periorbitrio, edema das mos e dos ps sem indentao, contrao e relaxamento
musculares tardios, reflexos retardados, reduo do cronotropismo e inotropismo, derrame
pericrdico, acmulo de lquidos nas cavidades pleural e periotoneal, lentido da funo
mental, comprometimento da memria, fala lenta, diminuio da iniciativa, sonolncia e
hiportemia (diminui a gerao de calor provocada por este hormnio). De modo geral, os
sintomas relacionam-se com a dependncia do metabolismo basal e do sistema nervoso com
os hormnios tireoidianos para funcionar. Alm disso, todo o extravasamento de lquidos
(derrames e edema) so oriundos da infiltrao de substncia mucopolissacardea (liberada na
resposta auto-imune) nos diversos tecidos, caracterstico do hipotireoidismo.
O primrio consiste de doena na prpria tireide. Quando ocorre a diminuio da
funo tireoidiana intra-tero, h um grave retardo mental, ou cretinismo. Em adultos, pode
resultar de uma destruio auto-imune do parnquima da glndula, de uma cirurgia, ou de
tratamento com iodo radioativo. Entretanto, pode , tambm, estar associado um aumento
da glndula em conseqncia de infiltrao linfoctica, como na doena de Hashimoto ou
deficincia diettica de iodo, uma tentativa da tireide de captar mais iodo para suprir sua
ausncia.
O hipotireoidismo secundrio caracteriza-se por diminuio da secreo do TSH, e
conseqentemente tambm do hormnio tireoidiano, resultando de distrbios da adenohipfise ou do hipotlamo. Pode ocorrer uma resistncia ao hormnio da tireide, distrbio
hereditrio raro, no qual observa-se menor responsivade dos tecidos este hormnio.
Clinicamente, esses pacientes podem apresentar sinais e sintomas do hipotireoidismo, mas
sem a reduo dos nveis circulantes dos hormnios da tireide.
O hipertireoidismo definido como um estado de atividade funcional excessiva da
tireide, caracterizado por aumento do metabolismo basal, distrbios do sistema nervoso
autnomo, e reflexos da hiperestimulao cardaca em conseqncia da produo excessiva
dos hormnios tireoidianos. Tem como quadro clnico palpitaes, comprometimento do
exerccio fsico, alargamento da presso de pulso, taquicardia em repouso e durante o
exerccio, aumento do volume sanguineo, aumento palpvel da glndula tireide, oftalmopatia
infiltrativa, nervosismo, irritabilidade, hiperatividade, instabilidade emocional, ansiedade,
intolerncia ao calor, perda ponderal apesar do aumento da ingesto de alimentos, diminuio
ou ausncia do fluxo menstrual, aumento no nmero de evacuaes, pele quente e mida ou
com textura aveludada, fraqueza muscular proximal, cabelos finos, tremor fino e sudorese
excessiva.
A doena de Basedow-Graves uma afeco auto-imune que leva secreo
autnoma do hormnio da tireide devido estimulao dos receptores de TSH pela
imunoglobulina G. essa estimulao contnua do receptor de TSH por anticorpos semelhantes
ao TSH resulta em produo excessiva de T4 e T3. Pode haver protuso do globo ocular, a
exoftalmia, em virtude da infiltrao dos tecidos e msculos extra-oculares por linfcitos e

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fibroblastos, bem como acmulo de glisoaminoglicanos produzidos por estes fibroblastos nos
tecidos.
O hipertireoidismo secundrio devido a um aumento na liberao dos hormnios da
tireide pela glndula em resposta a nveis elevados de TSH produzidos por adenomas
hipofisrios secretores de TSH.
Os pacientes com tireoidite aguda apresentam uma glndula tireide dolorosa,
quente, aumentada e palpvel, febre, calafrios e hipertireoidismo no incio. J a tireoidite
crnica, a tireoidite de Hashimoto, uma doena auto-imune da tireide, caracterizada por
infiltrao dos linfcitos e anticorpos auto-imunes circulantes, os quais inibem o simportador
de Na/I, impedindo a captao de iodeto e, consequentemente, a sntese de hormnios
tireoidianos.

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PARATIREIDES E REGULAO DO CLCIO E DO FOSFATO


Paratormnio
semelhana dos outros hormnios peptdicos, o PTH sintetizado na forma de prpr-peptdeo. Sua sntese consiste de um processo contnuo, e assim tambm sua liberao,
com cerca de seis ou sete pulsos superpostos a cada hora. metabolizado no fgado e no rim
em fragmentos carboxiterminais e aminoterminais antes de ser eliminados.
O principal efeito fisiolgico do PTH consiste em manter a homeostasia do clcio
srico, e, assim, sua liberao controlada atravs de um estreito sistema de
retroalimentao pelas concentraes plasmticas do on. A ocorrncia de pequenas
oscilaes nos nveis plasmticos de clcio detectada pelo receptor paratireideo sensor de
clcio (receptor acoplado s protenas Gq e Gi nas clulas principais das paratireides) que,
numa hipocalcemia, fica relaxado e no h restrio ao PTH, disparando uma liberao do prhormnio a curto prazo, e uma maior produo a longo prazo. De um modo geral, constituem
estmulos para a secreo de PTH a hipocalcemia, a hiperfosfatemia e as catecolaminas; ao
passo que hipercalcemia, vitamina D e hipomagnesemia grave so capazes de inibir a secreo
do PTH. interessante assinalar que a inibio da secreo do PTH pelos nveis elevados de
clcio no se deve a uma alterao na velocidade de sntese do hormnio, porm a um
aumento na degradao de hormnio pr-formado, levando a formao de fragmentos de PTH
carboxiterminais inativos, liberados na circulao ou degradados ainda mais nas paratireides.
Diferentemente, a inibio a liberao de PTH pela forma ativa da vitamina D resulta da
diminuio da expresso do gene do PTH.
Os rins e o osso constituem os principais rgos-alvo dos efeitos fisiolgicos do PTH.
Sua principal resposta a elevao dos nveis plasmticos de clcio atravs do aumento da
reabsoro renal de clcio, reabsoro ssea e absoro intestinal indiretamente, atravs da
ativao da vitamina D. Tambm aumenta a atividade da 1-hidroxilase (enzima responsvel
pela formao da forma ativa da vitamina D) e da excreo renal de fosfato. Os efeitos
fisiolgicos importantes do PTH so mediados pelo PTHR1, seu receptor de membrana
acoplado protena G. Esse receptor expresso nos osteoblastos sseos e no rim.
O PTH regula o componente transcelular ativo da reabsoro de clcio no rim, no
segmento ascendente espesso e no tbulo distal, sendo este ltimo tambm regulado pela
vitamina D e pela calcitonina. Seu efeito consumado atravs da insero e abertura do canal
de clcio apical, facilitando a entrada do on na clula, que direcionado graas polarizao
que existem nessas clulas do nfron, garantindo um fluxo unidirecional. Ainda, o PTH diminui
a reabsoro renal e intestinal de fosfato atravs da diminuio na expresso dos cotransportadores de Na/Pi do tipo II. A internalizao desse tipo de receptor irreversvel. No
sistema esqueltico, provoca o aumento da degradao ssea, resultando na rpida liberao
de clcio da matriz ssea, efeito esse mediado nos osteoblastos atravs da sntese ou atividade
de vrias protenas, como o fator de diferenciao dos osteoclastos. Seus efeitos sseos
globais consistem na ativao do osteoblasto, estimulao dos genes essenciais aos processos
de degradao da matriz extracelular, bem como remodelagem ssea (colagenase-3),
produo dos fatores de crescimento, alm da estimulao e recrutamento dos osteoclastos.

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A remodelagem ssea envolve a remoo contnua de osso (reabsoro ssea) seguida


da sntese de nova matriz ssea e mineralizao subseqente (formao ssea). A atividade
osteoclstica induzida pelo PTH mediada indiretamente atravs da ativao dos
osteoblastos, que secretam molculas que induzem e controlam a diferenciao dos
osteoclastos. Estes criam vesculas de carter cido que dissolvem o mineral sseo, que ser
liberado para o organismo. Durante o processo de degradao ssea, enzimas intracelulares,
como a fosfatase alcalina, tambm so liberadas no espao intersticial para a circulao.
Clinicamente, pode-se utilizar a elevao dos nveis circulantes dessa fosfatase alcalina como
marcador do aumento da atividade osteoclstica.
Homeostasia do Clcio
Do clcio total do corpo, apenas 1% est no plasma, e este dividido da seguinte
forma: 50% clcio ionizado, 40% est ligado a protenas plasmticas e 10% forma complexos
solveis com citrato e fosfato. A maioria do clcio ligado relaciona-se com a albumina e esta
interao mostra-se sensvel a mudanas do pH. A acidose resulta na diminuio da ligao do
clcio s protenas e aumento da frao livre no plasma, ao passo que a alcalose tem efeito
contrrio.
Os ons clcio desempenham diversas funes fisiolgicas. Pode atuar como
mensageiro intracelular essencial, um co-fator para vrias enzimas, atua na coagulao
sangunea, mantem a integridade do esqueleto, modula a excitabilidade neuromuscular, etc.
Por conseguinte, a estabilidade dos nveis de clcio fundamental funo fisiolgica normal.
Clinicamente, a irritabilidade neuromuscular pode ser demonstrada pela estimulao
mecnica do nervo hiperexcitvel, resultando em contrao muscular do tipo tetnica pela
produo do sinal de Chvostek (contrao ipsilateral dos msculos faciais induzida pela
percusso da pele sobre o nervo facial) ou sinal de Trousseau (espasmo carpal induzido pela
inflao do manguito de presso arterial para 20 mmHg acima da sistlica do paciente durante
3 a 5 minutos).
O clcio no osso encontra-se distribudo em um reservatrio rapidamente
intercambivel e em um reservatrio estvel. No rim, praticamente todo o clcio filtrado
reabsorvido, sendo 40% dessa reabsoro responsabilidade do PTH. O transporte transcelular
do clcio facilitado pela vitamina D atravs de um aumento na protena de ligao do clcio e
na expresso dos transportadores de clcio na membrana basolateral. No intestino, em
situaes normais, apenas 30% do clcio ingerido na dieta so absorvidos, sendo esta condio
significativamente aumentada pela ao da vitamina D (como na gestao, lactao e
crescimento), que atua apenas sobre a via transcelular ativa saturvel, e no sobre a via
paracelular no-saturvel. Aps o trmino da fase de crescimento do indivduo, no h ganho
nem perda efetiva de clcio no osso apesar da renovao contnua da massa ssea, de modo
que a quantidade de clcio perdida na urina aproximadamente igual absoro no intestino.
Vitamina D
Alm de promover a reabsoro do clcio no rim, outra ao importantssima do PTH
nesse rgo a promoo da hidroxilao da 25-hidroxivitamina D3 na posio 1, levando
formao da vitamina D ativa, o calcitriol. Alm de suas aes renais e intestinais supra-

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citadas, no osso aumenta o nmero de osteoclastos e estimula a reabsoro ssea, com o


conseqente aumento da calcemia.
A vitamina D um hormnio lipossolvel, que pode ser sintetizado a partir dos
precursores de origem vegetal, ou atravs da ao da luz solar a partir dos precursores do
colesterol encontrados na pele. O calcitriol produto de duas etapas consecutivas de
hidroxilao, no fgado e no rim, respectivamente, nas posies 1 e 25 do hormnio. Caso seja
hidroxilado na posio, a vitamina D perde sua funo biolgica, sendo esta uma maneira de
inibir sua atividade. A ttulo de retroalimentao realizada pela vitamina D, podemos pensar
que esta reprime a produo do PTH nas paratireides e inibe a atividade da 1-hidroxilase.
Quanto ao metabolismo do fosfato, semelhana de suas aes sobre o clcio, a
vitamina D atua no sentido de aumentar a absoro desse fosfato no rim e no intestino.

Calcitonina
A elevao dos nveis de clcio ionizado livre diminui a liberao de PTH da glndula
paratireide, diminui a ativao da vitamina D no rim e estimula a liberao do hormnio
calcitonina pelas clulas parafoliculares da tireide. A calcitonina contrabalana os efeitos do
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PTH: inibe a atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsoro ssea e aumentando a


excreo renal de clcio. Ela inibe direta e rapidamente a motilidade dos osteoclastos, impede
a sua diferenciao, provoca a perda da borda pregueada destes, inibe a atividade secretora
dessas clulas e reduz seu nmero no osso a longo prazo. No rim, inibe a reabsoro tubular
tubular do on.
Outros reguladores da homeostasia
Alm de PTH, vitamina D e calcitonia, contamos ainda com outros reguladores com
funes secundrias que tambm interferem no balano de clcio no organismo. Os esterides
sexuais (andrognios e estrognios) aumentam a 1-hidroxilase, diminuem a reabsoro ssea
e aumentam a sntese da osteoprotegerina, o fator inibidor da osteoclastognese. O
estrognio estimula a proliferao dos osteoblastos e diminui a dos osteoclastos, de uma
forma geral. Da temos a maior ocorrncia de osteoporose em mulheres ps-menopausa,
quando o nvel de seus hormnios sexuais est diminudo. O GH e a IGF-1 estimulam a sntese
e o crescimento dos ossos, atravs da diferenciao dos osteoblastos, bem como a sntese da
protena do osso e inibio da degradao do colgeno tipo I. O hormnio tireoidiano em
excesso aumenta a reabsoro ssea. A prolactina aumenta a reabsoro de clcio e a
atividade da 1-hidroxilase. Os glicocorticides desempenham um papel catablico geral no
metabolismo sseo, visto que aumentam a reabsoro ssea e diminuem a sntese do osso,
resultando no aumento do risco de fraturas. As citocinas, como o fator de necrose tumoral e
as interleucinas, aumentam a proliferao e diferenciao dos precursores dos osteoclastos e
sua atividade osteoclstica, atuando, portanto, como potentes estimuladores da reabsoro
ssea.
Fisiopatologia Integrada
A deficincia de vitamina D pode resultar de ingesto diettica diminuda ou da falta
de luz solar e, portanto, da converso diminuda a partir do precursor inativo na pele forma
ativa do hormnio. Esse dficit resulta em deformidades sseas (raquitismo) nas crianas e
diminuio da massa ssea (osteomalcia) em adultos. Essas doenas so associadas
fraqueza, arqueamento dos ossos de sustentao do peso, defeitos dentrios e hipocalcemia.
comum em pases muitos frios, em que se usa muita roupa e se expe pouco ao sol, ou em
pases com determinadas latitudes, que no possuem sol o ano todo. Com menos freqncia,
pode acontecer tambm uma mutao na 1-hidroxilase como fator causal da doena.
A calcitonina no parece ser fundamental regulao da homeostasia do clcio: a
remoo total da tireide no provoca alteraes significativas nessa homeostasia; e nenhum
achado clnico significativo tem sido associado a um excesso ou deficincia de calcitonina.
A produo excessiva de PTH frequentemente causada por hiperplasia, adenoma ou
carcinoma das paratireides, o chamado hiperparatireoidismo primrio. As manifestaes
clnicas consistem de nveis elevados de PTH intacto, hipercalcemia, hipercalciria, urolitase
(maior formao de clculos renais) e hipofosfatemia. A insuficincia renal crnica pode levar
ao quadro de hiperplasia, ou a um hiperparatireoidismo secundrio, pela reduo da vitamina
D ativa (reduzindo a retroalimentao negativa sobre as paratireides) e pela hipocalcemia
resultante (rim no consegue reabsorver plenamente o clcio).

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O hipoparatireoidismo, resultante do comprometimento na produo de PTH, pode


estar associado a outros distrbios endcrinos e neoplasias, ou resultar da remoo cirrgica
das paratireides. Devido ao importante papel do PTH na regulao aguda dos nveis
plasmticos de clcio, a tetania hipocalcmica constitui manifestao precoce dessa remoo.
O sinal clnico clssico o chamado sinal de Chvostek, j explicado anteriormente.
O pseudo-hipoparatireoidismo no devido a uma reduo dos nveis de PTH, porm
a uma resposta anormal do hormnio, em virtude de defeito congnito da protena G
associada ao PTHR1. O pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia caracteriza-se por resistncia
hormonal generalizada ao PTH, TSH, LH e FSH, estando associado a manifestaes fsicas
anormais, como baixa estatura e anomalias esquelticas. O pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ib
caracteriza-se por resistncia renal ao PTH e aspecto normal.

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GLNDULA SUPRA-RENAL

Glicocorticides
As clulas da zona fasciculada e da zona reticular do crtex da supra-renal sintetizam
e secretam os glicocorticides cortisol ou corticosterona atravs da seguinte via: a
pregnenolona, presente nas mitocndrias, convertida em 17-OH-pregnenolona pela 17hidroxilase; ento, a 17-OH-pregnenolona convertida em 17-OH-progesterona pela 3OH-esteride desidrogenase, e depois, convertida em 11-desoxicortisol, mediada pela 21hidroxilase; finalmente, 11-desoxicortisol transformado em cortisol pela 11-hidroxilase. A
deficincia de uma dessas enzimas leva a baixa produo de cortisol, com falta de
retroalimentao negativa sobre a hipfise, aumentando o ACTH e o consumo do colesterol,
que origina a pregnenolona. Assim, h um desvio dos metablitos intermedirios para sntese
de outros hormnios esterides, podendo haver hipertenso, masculinizao, e outros
sintomas de acordo com o hormnio afetado secundariamente. Resumidamente, temos a
sntese dos hormnios esterides:

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A liberao do cortisol pulstil, seguindo o ritmo circadiano, e estimulada


diretamente pelo ACTH liberado da adeno-hipfise, que sintetizado a partir da POMC (propiomelanocortina). Ainda, sensvel luz, ao sono, ao stress, sendo maior concentrado no
sangue durante as primeiras horas da viglia e essa concentrao vai declinando ao longo do
dia. O ACTH tem de 7 a 15 picos por dia, e os picos de cortisol ocorrem cerca de 15 minutos
aps as altas desse ACTH. O ACTH liga-se a receptores na adrenal, e, via protena G, ativa a
proteinocinase A, que catalisa a liberao de colesterol para a sntese dos hormnios
esterides; e tambm estimula o transporte desse colesterol para a membrana mitocondrial,
onde ser convertida em pregnenolona no citocromo P450.
Por sua natureza lipoflica, o cortisol difunde-se facilmente pelas membranas celulares
apresentando grande volume de distribuio, e encontrado nos lquidos biolgicos sob a
forma conjugada ou ligado protenas (principalmente alfa-globulina de ligao aos
glicocorticides, a transcortina). O resto do cortisol liga-se albumina (20% a 50%) ou fica livre
no plasma (1% a 10%), sendo a frao ativa do hormnio. Essas protenas plasmticas
funcionam como tampes, j que uma simples diminuio da concentrao livre do hormnio
j promove a dissociao protica. Tem meia-vida de 70 a 90 minutos. Seus receptores
intracelulares so mais presentes no tecido adiposo, que participa ativamente no metabolismo
dos hormnios esteroides pela converso destes em outros.
O fgado, principalmente, e os rins so os locais de inativao e eliminao ou
catabolismo desses hormnios, sendo eliminados na forma conjugada, em compostos
hidroflicos. A forma de metabolizao tem como produto final o tetraidrocortisol, um 17hidrocorticosteride, podendo ser detectado na urina a fim de avaliar o estado da produo
dos esterides pela supra-renal.
O cortisol penetra nas clulas por difuso passiva e liga-se ao receptor de
glicocorticides tipo II, alterando a transcrio de genes. Como todas as clulas possuem tal
receptor, o efeito do cortisol multissistmico, envolvendo os sistemas metablico,
hemodinmico, imunolgico e o nervoso central.
Quanto aos seus efeitos metablicos, o cortisol: degrada protena muscular e aumenta
a excreo de nitrognio, aumenta a gliconeognese e os nveis plasmticos de glicose,
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aumenta a sntese heptica de glicognio, diminui a utilizao da glicose (ao antiinsulina),


diminui a utilizao de AAs, aumenta a mobilizao de gorduras, redistribui a gordura, e tem
efeitos permissivos sobre o glucagon e efeitos catecolamnicos.
Sobre o sistema hemodinmico ele mantm a integridade vascular e a reatividade, a
responsividade aos efeitos pressores das catecolaminas e o volume hdrico.
No sistema imune, o cortisol: aumenta a produo de citocinas antiinflamatrias,
diminui a produo de citocinas pr-inflamatorias, diminui a inflamao ao inibir a produo
de prostaglandinas e leucotrienos, inibe os efeitos inflamatrios da bradicinina e serotonina,
diminui as contagens circulantes de eosinfilos, basfilos e linfcitos (efeito de redistribuio),
compromete a imunidade mediada por clula, e aumenta as contagens dos neutrfilos,
plaquetas e eritrcitos.
No sistema nervoso central ele modula a percepo e emoo, alm de diminuir a
liberao do CRH, ACTH, GnRH, TSH e GH.
Assim, afeta o metabolismo intermedirio, estimula protelise e gliconeognese, inibe
a sntese de protenas musculares e aumenta a mobilizao de AGs. Por seus efeitos no
sistema imunolgico, so usados no tratamento de doenas inflamatrias crnicas.
Mineralocorticides
As clulas da zona glomerulosa da supra-renal sintetizam e secretam
preferencialmente o mineralocorticide aldosterona. Essa regio no possui atividade da 17hidroxilase, nem da 11-hidroxilase, mas apresenta atividade da aldosterona sintase,
responsvel pela sntese do principal produto dessa zona. O controle da sntese e secreo da
aldosterona mediado pela angiotensina II e pelo potssio extracelular, bem como, em menor
grau, pelo ACTH.
Esse hormnio faz parte do sistema renina-angiotensina-aldosterona, responsvel pela
preservao da homeostasia circulatria em resposta a uma perda de sal e gua. Assim, o
principal estmulo fisiolgico liberao de aldosterona consiste em uma reduo do volume
sanguneo intravascular efetivo. A ocorrncia de declnio do volume sanguneo leva reduo
da presso de perfuso renal, percebida pelo aparelho justaglomerular, deflagrando a
liberao de renina, tambm regulada pela concentrao de NaCl na mcula densa, pelas
concentraes plasmticas dos eletrlitos, pelos nveis de angio II e pelo tnus simptico. A
renina catalisa a converso do angiotensinognio, uma protena derivada do fgado, em
angiotensina I. Esta convertida em angiotensina II pelas clulas endoteliais, primariamente
nos pulmes. O aumento da angio II circulante produz vasoconstrio arteriolar direta, mas
tambm se liga ao receptor de angio II nas clulas adrenocorticais da zona glomerulosa,
estimulando a liberao de aldosterona.
A principal funo fisiolgica da aldosterona consiste em regular a reabsoro renal de
sdio, interagindo no tbulo distal e ducto coletor do nfron, produzindo, tambm, aumento
na excreo de potssio. Essa hipocalemia pode ser induzida pela ao da aldosterona atravs
da excreo na urina, fezes, suor e saliva. Os efeitos especficos da aldosterona consistem em
aumentar a sntese dos canais de Na+ na membrana apical, aumentar a sntese e atividade da

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

Na+/K+-ATP na membrana basolateral (que arrasta o Na+ citoslico para o interstcio em troca
de K+) e aumento da expresso da H+-ATPase na membrana apical e do trocador Cl+/HCO3- na
basolateral das clulas intercaladas. Tais clulas expressam a anidrase carbnica e contribuem
para a acidificao da urina e alcalinizao do plasma.
Andrognios
As etapas iniciais na biossntese da DHEA (desidroepiandrosterona) a partir do
colesterol assemelham-se s envolvidas na sntese dos hormnios glicocorticides e
mineralocorticides. Pode ser sintetizada diretamente a partir da 17-pregnenolona, na zona
reticulada, ou a partir da 17-OH-progesterona em adrostenediona, na zona fasciculada.
A DHEA o hormnio circulante mais abundante do corpo, facilmente conjugado a seu
ster sulfato DHEAS. Apesar de o ACTH estimular a secreo do DHEA, existe uma discrepncia
entre a secreo de glicocorticides e andrognios, o que sugere a existncia de um hormnio
regulador adicional, ainda no caracterizado (estudos apontam para prolactina, IGF-I,
derivados da POMC, entre outros). Exemplos dessa separao de regulao so a supresso de
cortisol com dexametasona, na qual a DHEA cai somente 20%; e a adrenarca, que aumenta
DHEA, mas no altera o cortisol. Os andrognios da supra-renal so convertidos em
androstenediona e, a seguir, em potentes andrognios ou estrognios nos tecidos perifricos.
A importncia dos andrognios derivados das glndulas supra-renais na produo global dos
hormnios esterides sexuais ressaltada pelo fato de que cerca de 50% dos andrognios
totais na prstata do homem adulto derivam de precursores esterides supra-renais.
Os conhecimentos atuais indicam que a presena de baixos nveis de DHEA est
associada a doena cardiovascular nos homens e a risco aumentado de cnceres de mama e de
ovrio em mulheres na pr-menopausa. Por outro lado, os elevados nveis de DHEA podem
aumentar o risco de cncer de mama ps-menopausa. De um modo geral, os efeitos
fisiolgicos da DHEA e do DHEAS ainda no foram totalmente elucidados e o benefcio clnico
de sua infuso no idoso aumentar os nveis de vrios hormnios (como IGF-1, testosterona, e
estradiol) tambm no foram claramente definidos.
Hormnios da medula supra-renal
A medula pode ser considerada um gnglio do sistema nervoso simptico que, em
resposta estimulao neuronial pela acetilcolina, estimula a produo e liberao de
catecolaminas. Os feocromcitos sintetizam e secretam a norepinefrina, epinefrina e, em
menor grau, a dopamina, sendo a segunda secretada em maior escala que a primeira. As
catecolaminas so sintetizadas a partir da tirosina, transportada ativamente nas clulas, onde
sofre quatro reaes citosslicas enzimticas para sua converso em epinefrina, que so:
hidroxilao da tirosina em L-dopa, pela tirosina hidroxilase; descaborxilao da L-dopa em
dopamina pela dopa descarboxilase; a hidroxilao da dopamina em norepinefrina pela
dopamina -hidroxilase; e a metilao da norepinefrina pela feniletanolamina Nmetiltransferase. Lembrando que h um controle de retroalimentao da atividade enzimtica
por seus produtos.

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

A liberao das catecolaminas representa uma resposta direta estimulao nervosa


simptica da medula supra-renal. A meia-vida das catecolaminas circulantes curta e, uma
frao destas circula ligada albumina com baixa afinidade. O metabolismo das catecolaminas
ocorre principalmente no citoplasma das mesmas clulas onde so sintetizadas aps a
liberao das vesculas citoplasmticas, atravs da ao da MAO e da COMT, principalmente. O
principal produto final dessa metabolizao o cido vanililmandlico, que , ento, excretado
na urina, sendo ento importantes na deteco clnica dos tumores que produzem
catecolaminas em excesso.
A maioria dos receptores -adrenrgicos exibem maior afinidade pela epinefrina do
que pela norepinefrina ou isoproterenol, um agonista sinttico. So subdivididos em 1 e 2,
sendo cada um destes divididos, ainda, em trs grupos. Os receptores -adrenrgicos foram
subclassificados em 1, 2 e 3, exibindo maior afinidade pelo isoprotenolol do que pela
epinefrina (mais afinidade por esta que os receptores ) ou norepinefrina. Dentre os efeitos
fisiolgicos desencadeados, temos:
-adrenrgico
Vasoconstrio
Broncoconstrio
Contrao dos esfncteres intestinais
Contrao dos esfncteres vesicais
Contrao do msculo liso uterino
Produo heptica de glicose
Inotropismo
Contrao pilomotora
Dilatao da ris

-adrenrgico
Vasodilatao
Broncodilatao
Relaxamento das paredes intestinais
Relaxamento das paredes vesicais
Relaxamento do tero
Glicogenlise
Cronotropismo
Calorignese
Liplise

As catecolaminas so liberadas como parte da resposta de estresse a uma agresso


fsica ou psicolgica, como perda grave de sangue, diminuio do nvel da glicemia, leso
traumtica, interveno cirrgica ou experincia desagradvel. Como fazem parte do
mecanismo de luta ou fuga, seus efeitos consistem em reatividade, alerta, dilatao das
pupilas, piloereo, sudorese, dilatao brnquica, taquicardia, inibio da atividade do
msculo liso do trato gastrointestinal, constrio dos esfncteres e relaxamento do msculo
uterino. A maioria dos eventos envolvidos no processo de lidar com uma situao estressante
exige o gasto de energia. As catecolaminas asseguram a mobilizao de substrato do fgado,
msculo e da gordura, estimulando a degradao de glicogenlise e liplise. Associa-se, ento,
o aumento de catecolaminas sricas com a elevao dos nveis plasmticos de glicose e cidos
graxos.
Fisiopatologia Integrada
Um tumor de supra-renal (Cushing indepedente de corticotropina) ou a estimulao
excessiva por ACTH endgeno ou sinttico (Cushing dependente de corticotropina) pode
causar um excesso de glicocorticides, a sndrome de Cushing. Na sndrome de Cushing
dependente de corticotropina, observamos hiperplasia bilateral de supra-renal, j que h uma
estimulao excessiva do ACTH, ou da corticotropina, que pode ser produzida por carcinomas
de pulmo. O termo doena de Cushing reservado sndrome de Cushing causada pela

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secreo excessiva de corticotropina por tumores de corticotropos hipofisrios e constitui a


forma mais comum da sndrome.
Clinicamente, a manifestao inicial mais comum do excesso de glicocorticides
consiste no incio sbito de ganho ponderal, que costuma ser central, espessamento da
gordura facial, conferindo a fscies em lua cheia, aumento do coxim adiposo dorsocervical, a
giba de bfalo, e aumento da gordura que sobressai da fossa supraclavicular. Tambm,
observamos HAS, intolerncia glicose, diminuio da libido no homem e equimoses
espontneas, debilidade e fraqueza musculares. Para o diagnstico, devemos nos atentar no
exame de urina 24 horas, j que o cortisol apresenta picos durante o dia. O frmaco
dextametasona usado para determinao de qual o tipo de Cushing. Por ser um anlogo
sinttico dos glicocorticides, a diminuio dos nveis de ACTH ir determinar um Cushing
dependente de corticotropina. Assim, observamos o seguinte quadro clnico do Cushing:

Obesidade de distribuio centrpeta (Trax de bfalo; fcies em lua cheia): ao do


cortisol sobre o metabolismo dos lipdeos promovendo a redistribuio centrpeta de
gordura
Hipotrofia muscular: depleo de protena do msculo. Ao antianablica protica
Estrias violceas: estiramento da pele pela obesidade; adelgaamento de pele e
policitemia
Osteoporose: antagonismo vitamina D; aumento de excreo de clcio pelo rim;
defeito na formao da matriz ssea protica pela ao antianabolizante
Arteriosclerose: aumento dos lipdeos e colesterol circulantes
Diabetes mellitus: aumento da gliconeognese e antagonismo perifrico atuao da
insulina
Distrbios do comportamento, psicoses: ao sobre o SNC diminuindo o limiar de
excitabilidade da clula nervosa
Dificuldade nas cicatrizaes; tendncias infeces: diminuio da anticorpognese;
inibio da formao do fibroblasto
Equimoses: diminuio da espessura da pele tornando-a mais vulnervel aos
traumatismos; Diminuio da resistncia vascular
Alcalose com hipopotassemia: ao mineralocorticide do cortisol retendo sdio e
espoliando potssio
HAS: pela arteriosclerose, sensibilizao das arterolas s aminas pressoras e por
aumento da volemia pela reteno de sdio
Sintomas disppticos dolorosos (lcera pptica): aumento da acidez gstrica e
hiperproduo de pepsina
Virilismo e alteraes do ciclo menstrual: ao dos andrognios; converso do excesso
de andrognios em testosterona
Dficit de crescimento: na infncia; falncia do cresimento longitudinal do osso por
efeito antianabolizante na matriz ssea protica
Tromboembolismo: aumento dos fatores V, VIII e protrombina

A deficincia de glicocorticides pode resultar da falta de estimulao da produo


supra-renal de glicocorticides pelo ACTH (secundria) ou de disfuno supra-renal (primria).

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O tratamento consiste na administrao de anlogos glicocorticides. Entretanto, a retirada do


medicamento no pode ser sbita, pois causaria insuficincia supra-renal (pelo baixo ACTH). A
deficincia de glicocorticides devido a uma hipofuno da supra-renal conhecida como
doena de Addison, que pode resultar da destruio auto-imune da glndula supra-renal ou
de erros inatos na sntese dos hormnios esterides. O quadro segue com:

Pigmentao: diminuio da secreo de cortisol e conseqente aumento da liberao


do hormnio estimulante de melancitos, derivado da POMC, e, tambm, pelo
estmulo do ACTH, que possui seqncia de aminocidos inicial igual do MSH.
Astenia e fatigabilidade: deficincia de cortisol; anemia; hipotenso
Emagrecimento: anorexia e desidratao por perda de sal por deficincia de
mineralocorticides
Hipotenso arterial: hipovolemia por perda de sal hipoaldoteronismo primrio
Manifestaes hipoglicmicas: deficincia de cortisol; diminuio do limiar para
hipoglicemias
Sintomas gastrintestinais: deficincia de cortisol promovendo diminuio marcada das
clulas parietais e conseqente hipocloridria. Aumento da incidncia de
colecistopatias; alterao da motilidade intestinal com diarria ou priso de ventre
Estados sincopais ou vertiginosos: hipovolemia
Diminuio de plos: diminuio de andrognios
Amenorria: perda de peso caquexia
Impotncia: debilidade orgnica

O hiperaldosteronismo primrio (ou sndrome de Conn) um distrbio em que


tumores benignos autnomos da supra-renal hipersecretam aldosterona. Desenvolve-se
hipertenso e hipocalemia. O hiperaldo secundrio fenmeno dependente de renina. Uma
reduo do volume arterial efetivo, em decorrncia de outros estados patolgicos, como ascite
ou insuficincia cardaca, leva a uma estimulao contnua do sistema RAA. J o hiperaldo
tercirio (ou sndrome de Bartter) devido ao hiper-reninismo reativo, distrbio gentico
renal, que leva perda de NaCl, levando a um aumento de renina compensatrio. O pseudohiperaldosteronismo refere-se ativao permanente dos receptores de mineralocorticides
por substncias diferentes da aldosterona, sendo conhecida como sndrome do excesso
aparente de mineralocorticides.
O hipoaldosteronismo primrio est acoplado doena de Addison, j descrita. O
secundrio pode ser devido estimulao inadequada da secreo de aldosterona
(hipoaldosteronismo hiporreninmico), apesar da funo supra-renal normal. Tal condio
habitualmente associada insuficincia renal. O pseudo-hipoaldosteronismo uma doena
herdada, caracterizada por grave perda de sal neonatal, hipercalemia, acidose metablica e
no-responsividade ao dos hormnios mineralocorticides.
Com base na colorao histoqumica, as clulas endcrinas do sistema
simpaticoadrenal so denominadas clulas cromafins, e os tumores que surgem a partir de tais
clulas so conhecidos como feocromocitomas, os quais produzem catecolaminas, e os
pacientes apresentam sinais dos efeitos de excesso de catecolaminas, como hipertenso
sustentada ou paroxstica associada com cefalia, sudorese ou palpitaes.

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PNCREAS ENDCRINO
Insulina
A pr-pr-insulina sofre clivagem de seu peptdeo sinalizador durante a insero no
retculo endoplasmtico, gerando pr-insulina, que possui um peptdeo de conexo na parte
central, conhecido como peptdeo C. Este liga as cadeias e de cada extremidade da prinsulina, permitindo, sobre seu prprio eixo, o dobramento apropriado da molcula e a
formao de pontes de dissulfeto. Os pr-hormnios convertases, endopeptidases especficas
presentes no retculo endoplasmtico, clivam o peptdeo C deixando uma estrutura apenas
com as cadeias supracitadas ligadas por interaes qumicas, tambm j mencionadas, nos
dando, finalmente, a insulina. O peptdeo C junto insulina armazenado juntos em vesculas
formadas pelo complexo de Golgi, e apenas 5% desses grnulos esto disponveis a serem
liberados instantaneamente sob estmulo. Em conseqncia, a liberao de insulina em
resposta glicose bifsica com a rpida liberao inicial de insulina pr-formada e
armazenada nos grnulos, seguida de liberao mais sustentada de insulina recm-sintetizada,
que ainda ser processada no complexo de Golgi. A insulina circula livre no plasma, tem meiavida de 3 minutos, e degradada, principalmente, pelo fgado, que extrai de 40% a 80% do
hormnio em sua primeira passagem. O restante degradado nos rins e no meio intracelular.
A liberao de insulina durante o dia de natureza pulstil e rtmica, sendo esta
caracterstica essencial supresso da produo heptica de glicose e ao processamento da
glicose mediado pela insulina no tecido adiposo. Ainda, sua liberao aumenta aps uma
refeio, em reposta elevao dos nveis plasmticos de glicose e aminocidos. Assim, as
clulas do pncreas funcionam como sensores de energia que respondem a mudanas nos
nveis plasmticos dos substratos energticos, liberando insulina em resposta a sinais
integrados dos nutrientes (glicose, aminocidos, e, com menor efeito secretagogo, os cidos
graxos), hormnios (insulina, peptdeo semelhante ao glucagon-1, somatostatina e epinefrina)
e neurotransmissores (norepinefrina e acetilcolina). Alm de ser o principal estmulo para a
insulina, a glicose tem efeitos permissivos sobre os outros reguladores do hormnio. A glicose
penetra na clula atravs da GLUT 2, entrando no processo de gliclise e formando acetil
CoA e ATP. O aumento dos nveis de ATP fecha os canais de potssio sensveis ao ATP,
reduzindo o efluxo do on, e desencadeando um potencial de membrana, que com a
despolarizao ir aumentar o influxo de clcio, que promover a exocitose das vesculas com
insulina para a circulao. Entre as substancias que aumentam a liberao de insulina em
resposta glicose, encontramos a acetilcolina, a colecistocinina, o peptdeo gastrintestinal e o
peptdeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Enquanto isso, as catecolaminas e a
somatostatina inibem essa secreo. Quanto resposta bifsica, dividida em secreo de
primeira fase, que dura minutos e atinge um pico e declina muito rapidamente; e secreo de
segunda fase, que estende-se por horas e atinge um plat.
Dentre os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, a insulina estimula o
transporte da glicose atravs da membrana celular do tecido adiposo e no msculo, aumenta a
taxa de gliclise nesses mesmos tecidos, e a sntese de glicognio no fgado e tecido muscular;
inibe a glicogenlise no msculo, tecido adiposo e no fgado, que tambm tem sua
gliconeognese diminuda. Sobre o metabolismo de lipdeos, aumenta a sntese de cidos
graxos e triacilglicerol nos tecidos, alm da captao desses mesmos a partir do sangue no

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

msculo e no tecido adiposo (realiza essas aes no sentido de armazenamento, sob a forma
de triglicerdeos), e aumentar a velocidade de sntese do colesterol no fgado; inibe a liplise
no tecido adiposo, diminuindo os nveis plasmticos de cidos graxos, reduz a oxidao desses
cidos no msculo e no fgado, e inibe a cetognese. J sobre o metabolismo de protenas,
aumenta o transporte de aminocidos para os tecidos, e tambm aumenta a sntese protica
no msculo, tecido adiposo, fgado e outros tecidos; inibe a degradao protica no msculo e
a formao de uria. Como efeitos secundrios e menos relevantes, ainda, a insulina promove
vasodilatao, atravs do aumento da produo de NO, aumenta a reabsoro de sdio, e
ativa o simptico, via sistema nervoso central, gerando um equilbrio no controle da presso
arterial.
O nmero de receptores disponveis de insulina modulado pelo exerccio, pela dieta,
pela insulina e por outros hormnios. A exposio crnica a nveis elevados de insulina, a
obesidade e o excesso de hormnio do crescimento levam a uma infra-regulao desses
receptores, enquanto o exerccio e a inanio exercem uma supra-regulao no nmero de
receptores. A afinidade do receptor pela insulina aumenta depois de um perodo de nveis
diminudos do hormnio, bem como durante a insuficincia supra-renal, reforando a idia
que o cortisol diminui a sensibilidade insulina. Segue um quadro com os transportadores de
glicose no organismo:
Transportador
GLUT-1

GLUT-2

GLUT-3

GLUT-4

GLUT-5

Expresso
Onipresente, com nveis particularmente
elevados nos eritrcitos humanos e nas
clulas endoteliais que revestem os vasos
sanguneos do crebro. Expresso no msculo
esqueltico e no tecido adiposo.
Transportador de glicose de baixa afinidade,
presente nas clulas do pncreas, fgado,
intestino e rins.

Funo
Captao de glicose pelo
msculo esqueltico e
gordura em condies
basais.

Funciona no sistema
sensor de glicose e
assegura que a captao
de glicose pelas clulas
do pncreas e pelos
hepatcitos s ocorra
quando
os
nveis
circulantes de glicose
estiverem elevados.
Primariamente nos neurnios
Juntos, GLUT-1 e GLUT-3
so cruciais para que a
glicose possa atravessar a
barreira hematoenceflica
e penetrar nos neurnios.
Predominantemente no msculo estriado e no Principal
transportador
tecido adiposo. Diferentemente das outras responsivo insulina.
GLUTs,
primariamente
localizadas
na
membrana
celular,
as
GLUT-4
so
seqestradas em vesculas de armazenamento
especializadas que permanecem no interior da
clula em condies basais.
Espermatozide e intestino delgado
Predominantemente um
transportador de frutose.

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Glucagon
Hormnio polipeptdico secretado pelas clulas das ilhotas de Langerhans,
desempenha um importante papel na regulao da homeostasia dos nutrientes atravs de
efeitos antagonistas sobre a ao da insulina. sintetizado na forma de pr-glucagon, e sua
clivagem pode originar o prprio glucagon, como acontece nas clulas , ou gerar o GLP-1, nas
clulas intestinais, que produzido em resposta a uma concentrao elevada de glicose no
lmen intestinal e amplifica a liberao de insulina em resposta a essa carga de glicose.
A liberao do glucagon estimulada pela hipoglicemia, pela epinefrina (via
mecanismo 2-adrenrgico, que concomitantemente inibe a liberao de insulina nas clulas
, por um mecanismo 2-adrenrgico) e pela estimulao vagal (parassimptico); e inibida
pela hiperglicemia, pela somatostatina e por refeies ricas em carboidratos. Por outro lado,
uma refeio rica em aminocidos estimula a liberao do glucagon.
O fgado e o tecido adiposo constituem os principais tecidos-alvo do glucagon, e seu
principal efeito fisiolgico de aumentar as concentraes plasmticas de glicose, estimulando
a gliconeognese e a glicogenlise, e inibindo a gliclise ou glicognese, atravs de aes sobre
as enzimas envolvidas nesses processos no fgado. No tecido adiposo, ativa a lipase sensvel a
hormnio, que degrada os triglicerdeos armazenados em cidos graxos livres e glicerol que
so liberados no sangue. esse glicerol ser utilizado no fgado para a produo de nova glicose
ou para sofrer -oxidao, e serem convertido em corpos cetnicos.
Somatostatina
Hormnio peptdico produzido pelas clulas do pncreas, estimulada por refeies
ricas em carboidratos, em gorduras e em protenas, sendo inibida pela insulina. Exerce efeito
inibitrio generalizado em praticamente todas as funes gastrintestinais e dos pncreas
endcrino e excrino.
Polipeptdeo Pancretico
Produzido nas clulas F, localizadas na periferia das ilhotas, liberado na circulao
aps ingesto de alimento, exerccio e estimulao vagal. Entre seus efeitos, temos a inibio
da secreo pancretica excrina, contrao da vescula biliar, estimulao de glicocorticides,
modulao da secreo de cido gstrico e da motilidade gastrintestinal. Por atravessar a
barreira hematoenceflica, parece ter conexo com o comportamento alimentar.
Amilina
Hormnio peptdico que armazenado em grnulos nas clulas juntamente
insulina e ao peptdeo C. As concentraes de amilina aumentam aps refeio ou infuso de
glicose, atuando com a insulina na regulao da glicemia, supresso da liberao ps-prandial
de glucagon e diminuio do tempo de esvaziamento gstrico. No msculo, ope-se
glicognese, bem como ativa a glicogenlise e a gliclise aumentando, assim, a produo de
lactato. Apresenta-se aumentada na obesidade, na hipertenso e na diabetes gestacional,
enquanto est em baixa na diabetes tipo I.

Matheus Vieira Gonalves

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Fisiopatologia Integrada
Entre os tumores produtores de hormnios, o mais comum o insulinoma, que pela
quantidade excessiva de insulina produzida, temos, como resposta compensatria, liberao
de catecolaminas, glucagon, cortisol e GH. Desse modo, os sintomas apresentados so
epsdios de hipoglicemia, confusao, agressividade, palpitaes, sudorese, convulses e
mesmo a perda de conscincia, sendo observados normalmente antes do desjejum e aps
exerccios fsicos.
O diabetes tipo I, ou diabetes melito insulino-dependente, resulta da destruio das
clulas . Caracteriza-se pelo desenvolvimento da cetoacidose diabtica na ausncia de
insulinoterapia. J o diabetes tipo II resulta da perda da regulao normal da secreo de
insulina e, em geral, ocorre em adultos obesos, caracterizando-se por leve hiperglicemia,
raramente levando cetoacidose. Com freqncia, est relacionada com a sndrome
metablica, doena caracterizada por hipertenso, aterosclerose e obesidade central. O
diagnstico de diabetes baseia-se nos nveis plasmticos de glicose obtidos em jejum
superiores a 126 mg/dL, ou glicose randmica de 200 mg/dL em associao a sintomas de
diabetes, como poliria, polifagia e polidipsia. O comprometimento da entrada de glicose na
clula eleva a glicemia, o que resulta no aumento da osmolaridade plasmtica e perda de
glicose na urina (glicosria), que acompanhada de uma perda excessiva de gua (poliria).
Temos, consequentemente, uma desidratao, que ser percebida pelo centro da sede no
hipotlamo, gerando sede (polidipsia). Apesar da hiperglicemia, essa glicose no penetra na
clula, gerando um estado de inanio celular, que traduzido pelo corpo como fome
(polifagia). Assim, disparam-se respostas de liberao de outros substratos energticos, como
cidos graxos e aminocidos, que excedem a capacidade heptica de metabolizao, o que
leva a formao de corpos cetnicos. Sua elevao srica aumentar sua excreo urinria e
induzir a cetoacidose diabtica.
A cetoacidose diabtica um evento patolgico agudo caracterizado por nveis
elevados de glicemia, corpos cetnicos e acidose metablica, que resulta diretamente de um
disponibilidade diminuda de insulina e elevaes simultneas dos hormnios contrareguladores. Pode ser precipitada por infeces, interrupo ou uso inadequado da insulina,
diabetes de incio recente, no-tratada, e outros eventos, como estresse associado cirurgia. A
fim de combater a acidose metablica, observa-se uma hiperpnia reacional tpica, a
respirao de Kussmaul, que so inspiraes e expiraes profundas, intercaladas com
perodos de apnia.
A resistncia insulnica refere-se incapacidade dos tecidos-alvo perifricos de
responder apropriadamente a concentraes circulantes normais de insulina. Para manter a
euglicemia, o pncreas compensa atravs da secreo de quantidades aumentadas de insulina,
o que s efetivo temporariamente, j que gradativamente ir haver uma falncia das clulas
, culminando numa diabetes tipo II. A resistncia insulnica a base fisiopatolgica da
sndrome metablica.

Matheus Vieira Gonalves

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO


Os testculos secretam diversos hormnios sexuais masculinos, os andrognios, entre
eles destacam-se a testosterona, a diidrotestosterona (DHT) e androstenediona. A
testosterona a mais abundante, embora quase toda ela seja convertida nos tecidos-alvo em
DHT, pela 5alfa-redutase intracelularmente, um andrgeno mais ativo. A testosterona
formada pelas clulas intersticias de Leydig, que se situam no interstcio entre os tbulos
seminferos e constituem aproximadamente 20% da massa dos testculos adultos. Os
andrognios tambm podem ser produzidos em outros locais do corpo, como na adrenal, mas
com pouco efeito masculinizante. Todos os andrognios so compostos esteroidais, e podem
ser sintetizados a partir do colesterol ou diretamente a partir da acetilcoenzima A.
Aps a secreo pelos testculos, aproximadamente 97% da testosterona liga-se
fracamente albumina plasmtica ou se liga mais fortemente a uma betaglobulina chamada
de globulina ligada ao hormnio sexual. Circula de 30 minutos a vrias horas e, ento,
transferida para os tecidos ou degradada. No fgado metabolizada, e excretada pela bile ou
pela urina. Os hormnios femininos tm distribuio e metabolizao semelhantes.
A diferenciao sexual masculina determinada pela ativao do gene da regio de
determinao do sexo no cromossomo Y, o SRY, que diferencia a gnada bipotencial em
testculo. Na 7 semana de vida, sob o estmulo da gonadotropina corinica proveniente da
placenta, a testosterona comea a ser elaborada pelos testculos fetais masculinos. Nessa fase
fetal, a testosterona tem a simples funo de desenvolver os caracteres sexuais masculinos
primrios, ao invs dos femininos, atravs do desenvolvimento e diferenciao dos ductos de
Wolff, que originaro o epiddimio, as vesculas seminais e o ducto deferente. Enquanto isso,
as clulas de Sertoli produzem o hormnio antimlleriano, que induzem a regresso dos
ductos de Mller, que dariam origem ao tero, tubas uterinas, colo do tero e vagina. Nos
ltimos 2 a 3 meses de gestao, a testosterona e o fator de crescimento semelhante
insulina 3 (tambm produzido nas clulas de Leydig) promovem a descida dos testculos pelo
canal inguinal.
Aps a puberdade, quantidades crescentes de secreo de testosterona fazem com
que o pnis, o saco escrotal e os testculos aumentem de tamanho. Ainda, induz o crescimento
de plos sobre o pbis, no abdome e trax, na face, axila e costas. A testosterona reduz o
crescimento de cabelos no topo da cabea, mas a calvcie depende tambm de fatores
genticos. Produz hipertrofia da mucosa larngea e alargamento da laringe. Aumenta a
espessura da pele de todo o corpo, a rigidez do tecido subcutneo, a taxa de secreo das
glndulas sebceas (podendo levar acne). Aumenta a formao de protenas por todo o
corpo (inclusive no msculo, levando ao desenvolvimento muscular). Aumenta a matriz ssea
e induz a reteno de clcio no osso (alongando rapidamente e acelerando o processo de
unio da epfise com o resto do osso). Aumenta a taxa basal de metabolismo (resultado do
anabolismo protico), e assim, aumenta o nmero absoluto de hemcias. Por ltimo, aumenta
a reabsoro de sdio nos tbulos distais renais. Desse modo, podemos dizer que a maioria
dos efeitos da testosterona resulta basicamente da taxa aumentada de formao de
protenas nas clulas-alvo.

Matheus Vieira Gonalves

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

O GnRH produzido pelo ncleo arqueado e liberado na eminncia mediana do


hipotlamo na circulao porta hipotalmico-hipofisrio, chegando adeno-hipfise e
estimulando a liberao de LH e FSH. secretado durante poucos minutos,
intermitentemente, a cada 1 a 3 horas, e o LH segue fielmente essa alterao, enquanto o FSH
varia ligeiramente com essa liberao.
A quantidade de testosterona aumenta diretamente proporcional quantidade de LH,
j que este seu principal estmulo de liberao. Alm disso, o LH tambm induz a formao
de novas clulas de Leydig, de modo a aumentar a secreo da testosterona. Essa
testosterona, quando em grandes quantidades, tem sua ala de feedback negativo
principalmente sobre o GnRH, no hipotlamo. Enquanto isso, o FSH liga-se a receptores
especficos associados s clulas de Sertoli nos tbulos seminferos. Isto faz com que essas
clulas cresam e secretem vrias substncias espermatognicas. Tambm, a testosterona
que se difunde para o interstcio do tbulo seminfero tambm estimula a espermatognese.
Quando o fenmeno da espermatognese ocorre, h produo do hormnio inibina pelas
clulas de Sertoli, podendo at ser utilizada como ndice dessa espermatognese. Essa inibina
atua num feedback negativo sobre a hipfise anterior, exatamente sobre o FSH, seu principal
estmulo.
Na infncia, a pequena produo de qualquer hormnio esteroidal exerce um efeito
inibitrio intenso sobre o GnRH, de modo que a testosterona no produzida. Entre 10 e 13
anos, o GnRH consegue vencer a inibio infantil e dispara a puberdade.
Fisiopatologia Integrada
O excesso de atividade andrognica na infncia leva puberdade precoce, definida
pelo aparecimento de caracteres sexuais secundrios masculinas antes dos 9 anos de idade,
podendo isto ser causado por tumores hipotalmicos, mutaes de ativao do receptor de
LH, hiperplasia de supra-renal congnita e tumores produtores de andrognios.
Em contrapartida, a baixa produo de hormnios sexuais masculinos podem ser
divididas em duas categorias: o hipogonadismo hipergonadotrfico, ou primrio, por dficit
de produo no prprio testculo, com altos nveis de GnRH; e o hipogonadismo
hipogonadotrfico, ou secundrio, quando a produo do GnRH est deficiente. O
hipogonadismo se manifestando no incio da puberdade resulta em baixa estatura, ausncia da
mudana de voz, distribuio feminina dos plos secundrios, anemia, msculos
subdesenvolvidos e genitlia com incio tardio ou ausente da espermatognese e funo
sexual. J a deficincia de andrognios no adulto, aps a virilizao normal, leva a uma
diminuio da densidade ssea, reduo da atividade da medula ssea com conseqente
anemia, alteraes da composio corporal associadas fraqueza e atrofia musculares,
alteraes do humor e da funo cognitiva, bem como regresso da funo sexual e
espermatognese. H, ainda, diminuio das erees noturnas e da libido.
A sndrome de Klinefelter constitui o distrbio mais comum dos cromossomos sexuais,
em que os indivduos do sexo masculino afetados apresentam um cromossomo X adicional. a
causa gentica mais comum de infertilidade nos seres humanos, e cursa com hipogonadismo
masculino, deficincia de andrognio e comprometimento da espermatognese.
Matheus Vieira Gonalves

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

A hiperprolactinemia de qualquer etiologia resulta em disfuno tanto reprodutora


quanto sexual devido inibio da liberao de GnRH pela prolactina, resultado em
hipogonadismo hipogonadotrpico.
Uma observao pertinente de se fazer neste momento que grande parte dessa
fisiopatologia pode ocorrer tambm para o sexo feminino, guardada as devidas alteraes. O
hipogonadismo hiper ou hipogonadotrfico comum ambos os sexos, mas eles so mais
discutidos nesse captulo, deixando uma abordagem superficial para o prximo.

Matheus Vieira Gonalves

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

SISTEMA REPRODUTOR FEMININO


Regulao da funo ovariana pelas gonadotropinas
A liberao pulstil do hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) do
hipotlamo estimula a liberao hipofisria pulstil do hormnio luteinizante (LH) e do
hormnio folculo estimulante (FSH), que estimulam a produo de hormnios ovarianos, o
estradiol e a progesterona. Assim, temos uma resposta cclica da funo ovariana, com cada
ciclo durando, geralmente, 28 dias. O FSH responsvel pelo recrutamento e crescimento dos
folculos, bem como pela sntese do estrognio durante a fase folicular do ciclo ovariano.
Antes da seleo do folculo para ovulao, as clulas da granulosa respondem apenas ao FSH.
medida que progride a maturao folicular, ocorre um aumento do AMPc no interior da
clula, o que promove uma supra-regulao dos receptores de LH, permitindo a este atuar
como substituto do FSH nas clulas da granulosa. O LH responsvel pela ovulao e pela
formao do corpo lteo, bem como pela produo de progesterona e estrognio por este
corpo durante o incio e a metade da fase ltea do ciclo menstrual.
Sntese dos hormnios ovarianos
A produo de estrognio envolve as atividades enzimticas coordenadas entre as
clulas da granulosa e as clulas da teca do folculo ovariano, que se associam durante o
crescimento do folculo. Desse modo, os andrognios sintetizados pelas clulas da teca so
aromatizados em estradiol pelas clulas da granulosa.
Os andrognios femininos derivam das glndulas supra-renais, dos ovrios e da
converso perifrica. Essa converso de testosterona em diidrotestosterona nos tecidos
perifricos limitada nas mulheres devido a nveis mais elevados da globulina de ligao dos
hormnios sexuais em comparao com os homens, bem como converso perifrica em
estrognio pela aromatase, protegendo a mulher da virilizao pela diidrotestosterona.
O surto pr-ovulatrio do LH resulta em luteinizao das clulas da granulosa e da
teca, alterando a via da esteroidognese, de modo que a progesterona constitui o principal
hormnio esteride sintetizado por cada um desses tipos celulares aps a luteinizao. Isso se
d pelo aumento da expresso das enzimas envolvidas na converso do colesterol em
progesterona, e pela expresso diminuda das enzimas que convertem a progesterona em
estrognios.
A produo de inibina pelas clulas da granulosa dos folculos maduros regulada pelo
FSH e LH, bem como, localmente, de modo autcrino e parcrino por fatores de crescimento e
hormnios. As inibinas contribuem para a regulao da liberao de LH e FSH atravs de
retroalimentao na adeno-hipfise. Na prtica clnica, a inibina B um bom marcador de
funo das clulas da granulosa sob o controle do FSH, enquanto a inibina A um marcador da
funo do corpo lteo sob controle do LH. A produo de ativina pelas clulas da granulosa
modifica-se durante a foliculognese, e seus efeitos so basicamente parcrinos, promovendo
a proliferao das clulas da granulosa, supra-regulando a expresso de receptores de FSH
sobre as clulas da granulosa e modulando a esteroidognese nas clulas da granulosa e da
teca. A folistatina, protena de ligao da ativina, produto das clulas da granulosa; neutraliza
os efeitos da ativina sobre a esteroidognese.

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

Ciclo Ovariano
A maior parte dos ovcitos humanos presentes durante o desenvolvimento uterino
sofre atresia atravs do processo de apoptose, liberando apenas um nico ovcito maduro por
ms. A fase folicular comea no primeiro dia do ciclo (primeiro dia de menstruao) e
corresponde ao crescimento e desenvolvimento de um folculo dominante. Na metade do
ciclo, os nveis crescentes de estrognio estimulam um surto de liberao de LH, resultando
em ovulao em 36 horas. Aps a ovulao, na fase ltea, os remanescentes do folculo
ovulatrio formam o corpo lteo, rgo endcrino transitrio que produz estradiol,
progesterona e inibina A, e que se encontra sob a regulao do LH. O trmino da fase ltea
caracteriza-se pela regresso do corpo lteo e a respectiva queda de seus hormnios.
Na fase folicular, o folculo dominante produz altas concentraes de 17-estradiol e
de inibina B. medida que aumentam, as concentraes de estradiol atuam sobre o
hipotlamo e a hipfise, bem como estimulam os pulsos de LH, que vai estimular o
desenvolvimento folicular, induzir a ovulao, e diminuir a secreo de FSH pela hipfise. O
surto de LH que ocorre na metade do ciclo resulta da retroalimentao positiva do estradiol
em decorrncia do aumento da responsividade das clulas gonadotrpicas ao GnRH, aumento
do nmero de receptores do GnRH e surto de GnRH, desencadeado pelo efeito da elevao do
estradiol sobre o hipotlamo. A progesterona tambm exerce retroalimentao positiva.
O surto nos nveis de LH induz ovulao e promove a sobrevida do corpo lteo
durante a fase ltea. Aps a ovulao, com o desenvolvimento do corpo lteo, as
concentraes circulantes elevadas de progesterona, produzidas pelo corpo lteo, suprimem a
freqncia e amplitude de liberao do LH, a nvel hipotalmico, pela inibio da liberao de
GnRH, e a nvel hipofisrio, pela diminuio na expresso dos receptores de GnRH nessa
glndula, resultando em seu declnio global. Assim, com a queda de GnRH e LH, possvel um
enriquecimento das clulas gonadotrpicas com FSH, secretado aps a lise do corpo lteo.
importante notar que a progesterona apenas retarda, e no impede, a lutelise, por suprimir
os surtos de LH; por conseguinte, a no ser que o corpo lteo seja estimulado pela
gonadotropina corinica humana, cedo ou tarde haver regresso desse corpo.
Antes de comearmos a falar de ovulao, formao do corpo lteo e lutelise,
recomenda-se ao aluno que releia sobre a ovognese. Como so assuntos muito mais
embriolgicos do que fisiolgicos, no sero abordados aqui. Ainda, no ser discutida a
fertilizao e a implantao do embrio.
A ovulao envolve a ruptura da parede do folculo na superfcie do ovrio, liberando o
ovcito e a coroa radiada na cavidade peritoneal, prximo abertura das tubas uterinas.
Durante todo o estgio pr-ovulatrio, o ovcito torna-se competente para sofrer meiose, as
clulas da granulosa adquirem a capacidade de produzir estrognios e responder ao LH atravs
do receptor de LH, e as clulas da teca comeam a sintetizar quantidades de andrognios que
atuam como substratos para a enzima aromatase nas clulas da granulosa. O surto provulatrio de LH comea 36 horas antes da ovulao, e estimula a retomada da meiose at a
segunda metfase meitica aps a expulso do primeiro corpsculo polar antes da ovulao. A
meiose novamente interrompida e, a seguir, concluda com a liberao do segundo
corpsculo polar aps a fertilizao.

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

O surto de liberao de LH determina a reorganizao do folculo e a formao do


corpo lteo. Com a ruptura do folculo (aps a ovulao), a ocorrncia de pequena quantidade
de sangramento na cavidade antral provoca a formao do corpo hemorrgico e invaso por
macrfagos e clulas mesenquimais, levando revascularizao do corpo lteo. Essa glndula
endcrina temporria continua produzindo e secretando progesterona e estradiol,
desempenhando um papel-chave na regulao do tempo do ciclo ovariano, mantendo a
gestao nos estgios iniciais e suprimindo a liberao de LH e FSH atravs da inibio da
liberao de GnRH.
A lutelise refere-se ao processo de lise ou regresso do corpo lteo, marcando o
trmino do ciclo reprodutivo feminino. Envolve um declnio inicial da secreo de
progesterona, seguido de alteraes na estrutura celular, levando involuo gradual do
corpo lteo com a formao de uma pequena cicatriz de tecido conjuntivo conhecida como
corpo albicans. Isso se no houver fertilizao em 1 a 2 dias aps a ovulao.
Ciclo Endometrial
O ciclo ovariano acompanhado de crescimento cclico e descamao do endomtrio,
controlados pelo estrognio e pela progesterona. Podem-se identificar trs fases distintas no
endomtrio durante o ciclo menstrual.
A fase proliferativa corresponde fase folicular do ovrio, caracterizando-se pela
proliferao das clulas epiteliais do endomtrio induzida pelos estrognios e supra-regulao
da expresso dos receptores de estradiol e progesterona para atingir um pico por ocasio da
ovulao. comeo da maturao endometrial para a implantao do embrio. Cursa com
hipertrofia relativa da mucosa do tero.
A fase secretora corresponde fase ltea do ovrio e caracteriza-se pela diferenciao
induzida pela progesterona das clulas epiteliais endometriais em clulas secretoras. Observase um curto perodo bem definido de receptividade do tero para a implantao do embrio, a
janela de implantao.
A fase menstrual caracteriza-se pela descamao do endomtrio em decorrncia de
protelise e isquemia de sua camada superficial, graas perda da integridade das membranas
dos lisossomas, que ataca a mucosa hipertrofiada. A vasoconstrio que gera a isquemia,
resulta em ruptura dos capilares, levando ao sangramento.
Sntese do Ciclo Mensal Feminino
Em virtude de sua alta complexidade, faz-se necessria uma reviso sobre todo o ciclo,
apesar de ser um pouco repetitivo.
Durante os primeiros dias do ciclo, as concentraes dos hormnios hipofisrios
aumentam leve a moderadamente, sendo o aumento do FSH maior. Esse mesmo hormnio
estimula o crescimento acelerado de 6 a 12 folculos primrios por ms. Esse desenvolvimento
rpido leva ao surgimento de vrias novas camadas celulares, entre elas a teca interna (que
secreta progesterona e andrognio, sendo este posteriormente convertido em estrognio na
granulosa) e a teca externa (cpsula do folculo altamente vascularizada). Tal crescimento

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

inicial provocado exclusivamente pelo FSH, depois da fase antral ganha um reforo. O
estrognio acumulado no folculo aumenta a sensibilidade das clulas granulosas ao FSH
(maior nmero de receptores), fazendo um feedback positivo para tal hormnio; alm desse
mesmo estrognio se combinar a esse FSH para promover receptores de LH nas clulas
granulosas, o que acelera ainda mais o crescimento e secreo desse folculo, j que o LH
passa a atuar no desenvolvimento tambm. Tambm, o estrognio se combina agora com o LH
causando a proliferao das clulas tecais foliculares, que tambm aumentam a sua secreo.

Aps uma semana ou mais de crescimento, um dos folculos comea a crescer mais do
que os outros, que sofrem atresia. Isso porque os nveis altos dos hormnios produzidos pelo
folculo mais desenvolvido ir, por feedback negativo a nvel sistmico, reduzir os nveis de FSH
e LH, atrasando o desenvolvimento dos outros folculos; enquanto que, por seus feedbacks
intrnsecos, o folculo maior ir continuar se desenvolvendo.
O LH fundamental para o crescimento folicular final e para a ovulao. Cerca de 2
dias antes de tal fenmeno, a taxa de secreo de LH pela hipfise anterior aumenta bastante,
subindo 6 a 10 vezes e com um pico em torno de 16 horas antes da ovulao. Tambm, o FSH
aumenta 2 a 3 vezes, e age sinergicamente junto ao LH causando rpida dilatao do folculo
durante os ltimos dias antes da ovulao. Ainda, o LH tem um efeito especfico sobre as
clulas granulosas e tecais, convertendo-as principalmente em clulas secretoras de
progesterona. Portanto, a taxa de secreo de estrognio comea a cair cerca de 1 dia antes da
ovulao, enquanto quantidades cada vez maiores de progesterona comeam a ser
secretadas. Assim, com o crescimento rpido do folculo, queda de estrognio aps excessiva
exposio e aumento de progesterona, que temos a ovulao. Tudo isso depende, ento, do
LH, que vai desencadear um enfraquecimento da teca externa e vasodilatao (ao de
prostaglandinas), fatores que iro contribuir para a dilatao do folculo e rompimento do
estigma, com a conseqente liberao do vulo.
Durante as primeiras horas aps a ovulao, observamos o processo de luteinizao,
com a transformao das clulas granulosas e tecais internas para clulas lutenicas, formando
o corpo lteo. Esse corpo produz grandes quantidades de progesterona (maior produo) e
estrognio. As clulas tecais produzem hormnios masculinos, mas que so convertidos pelas

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

clulas granulosas em femininos. Aps 7 a 8 dias depois da ovulao, o corpo lteo comea a
involuir e torna-se corpo albicans, aps 12 dias.
A secreo de estrognio (principal), progesterona e inibina mantm taxas reduzidas
dos hormnios hipofisrios. Com a involuo do corpo lteo, os 3 primeiros hormnios
supracitados comeam a declinar no sangue, interrompendo seu feedback negativo sobre a
hipfise anterior e causando a menstruao. Assim, no 26 dia (formao do corpo albicans)
comea a subir a concentrao de FSH e LH, dando incio, posteriormente, a um novo ciclo
ovariano. Acredita-se que o pico pr-ovulatrio do LH seja causada por uma paradoxal
retroalimentao positiva do estrognio nesse momento singular.
Efeitos Fisiolgicos dos Hormnios Ovarianos
As clulas da granulosa constituem a principal fonte de estradiol nas mulheres.
Entretanto, tanto estas clulas, como as da teca, e ambas as gonadotropinas (FSH e LH) so
necessrias produo de estrognio. As clulas da teca secretam andrognios, que se
difundem para as clulas da granulosa, onde so aromatizados em estrognios. A maior parte
do estradiol liberado no sangue circula ligada globulina de ligao dos hormnios sexuais e
albumina, e apenas 2-3% circulam na forma livre. Os receptores de estrognio so, em sua
maior parte, nucleares; o estrognio livre sofre difuso para o interior da clula e associa-se a
seu receptor. No tero, promove a proliferao do endomtrio ao estimular a mitose do
estrato basal e a angiognese do estrato funcional, promove a sensibilizao ocitocina, e
aumenta a produo de muco cervical aquoso. Nos ovrios, promove efeitos mitticos sobre
as clulas da granulosa. Na mama, estimula o crescimento e a diferenciao do epitlio dos
ductos, induz atividade mittica das clulas cilndricas dos ductos e estimula o crescimento
do tecido conjuntivo. A expresso de seus receptores na mama maior na fase folicular do
ciclo. No fgado, age de modo a diminuir a concentrao srica de colesterol total e colesterol
da LDL, e aumento do colesterol no HDL, de modo a proteger contra o desenvolvimento de
aterosclerose (motivo pelo qual h menor incidncia de infarto agudo do miocrdio em
mulheres de idade frtil). No SNC, possui ao neuroprotetora, e seu declnio relacionado com
a idade est associado a um declnio da funo cognitiva. No osso, promove a maturao ssea
e o fechamento das placas epifisrias nos ossos longos. Conservam a massa ssea ao suprimir
a renovao ssea e manter uma taxa equilibrada de formao e reabsoro. Diminui a
formao e atividade de osteoclastos, assim como aumenta a apoptose dos mesmos.
A progesterona produzida por clulas tanto da teca quanto da granulosa e constitui
o hormnio ovariano predominante sintetizado na fase ltea. Produzido no corpo lteo,
principalmente aps a estimulao pelo LH. Em geral, a progesterona atua sobre o trato
reprodutor, preparando-o para o incio e a manuteno da gravidez. Estimula a liberao de
ovcito maduro, facilita a implantao e mantm a gravidez atravs da estimulao do
crescimento e diferenciao do tero, bem como supresso da contratilidade do miomtrio.
Modula o comportamento sexual e a temperatura corporal, que mais alta na fase ltea do
ciclo. No incio da gravidez, induz diferenciao do estroma, estimula as secrees
glandulares, e aumenta a sensibilidade celular aos fatores de crescimento, produzindo um
ambiente capaz de sustentar o desenvolvimento inicial do embrio. Alm disso, promove e
mantm a implantao do ovo fertilizado. Na glndula mamria, estimula o desenvolvimento

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lobular-alveolar na preparao e secreo de leite, porm suprime a sntese das protenas do


leite antes do parto, por antagonizar as aes da prolactina na metade final da gestao.
Possui importantes efeitos anti-estrognio.
Placenta
As funes fisiolgicas da placenta podem ser classificadas da seguinte maneira: de
sustentao, permitindo a implantao do embrio no tero bem como o transporte dos
nutrientes e oxignio necessrios ao crescimento fetal; imunes, suprimindo a imunidade local
para impedir rejeio do feto pela me; e endcrinas, incluindo a sntese, transporte e
metabolismo dos hormnios para promover o crescimento e a sobrevida do feto.
A gonadotropina corinica humana (hCG) sintetizada pelo sinciciotrofoblasto e
liberada na circulao fetal e na materna (aparece no soro materno 6-8 dias aps implantao,
constituindo a base do teste de gravidez). Possui semelhana estrutural e funcional com o LH,
mas com meia-vida mais longa, interagindo com os receptores do prprio LH. Sua principal
funo consiste de manter o corpo lteo produzindo progesterona at ocorrer a produo
placentria, de modo a evitar aborto. Desempenha importante papel no desenvolvimento do
feto atravs da regulao da sntese de testosterona pelas clulas de Leydig fetais. Os nveis de
maternos de hCG, ainda, constituem ndice til do estado funcional do trofoblasto, a sade da
placenta.
O lactognio placentrio humano (hPL) sintetizado pelo sinciciotrofoblasto e
secretado na circulao fetal e materna aps 6 semanas de gestao. Modula o
desenvolvimento embrionrio, regula o metabolismo intermedirio, e estimula a produo de
IGF, de insulina, de hormnios adrenocorticais e de surfactante pulmonar.
A partir da 15-20 semana de gravidez at o parto, o GH placentrio substitui
gradualmente o GH da hipfise materna, que se torna indetectvel. No atinge a circulao
fetal. Estimula a produo de IGF-1 e modula o metabolismo intermedirio materno,
aumentando a disponibilidade de glicose e aminocidos para o feto.
Com cerca de 8 semanas, a placenta passa a constituir a principal fonte de
progesterona, levando a nveis crescentes de progesterona materna. Essa progesterona
desempenha importante papel na manuteno da quiescncia do tero durante a gravidez,
inibindo a sntese das prostaglandinas e modulando a resposta imune para preservar a
gestao. Depois de um tempo, a placenta tambm asssume o controle principal da produo
de estrognio que, durante a gravidez, estimula o crescimento do tero, o espessamento do
epitlio vaginal, a sensibilizao aos efeitos da ocitocina, a sntese de prostaglandinas, o
crescimento e desenvolvimento do epitlio mamrio, bem como a inibio da produo de
leite.
A concentrao de CRH, produzido tambm pela placenta, aumenta exponencialmente
durante a gravidez e atinge um pico durante o trabalho de parto. Induz a produo de
prostaglandinas e manuteno do fluxo sanguneo placentrio, sendo essencial para esse
momento final da gestao.

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Gravidez e Lactao
A contratilidade do tero durante a gravidez e o parto pode ser dividida em quatro
fases distintas. A fase 0, se d durante a gravidez, e representa a fase quiescente do tero
promovida pela progesterona, principalmente. A fase 1, acontece a ativao uterina e
caracteriza-se pela liberao de mecanismos inibidores responsveis pela manuteno do
estado de quiescncia do tero durante a gravidez, e ativao dos fatores que promovem a
atividade uterina. O estiramento mecnico ou a preparao hormonal levam supra-regulao
da expresso gnica das protenas que facilitam a contrao muscular lisa. A fase 2 consiste de
uma ativa contrao uterina, sendo estimulada por prostaglandinas, ocitocina e CRH. A fase 3
ps-parto e envolve a involuo do tero aps o nascimento e o delivramento da placenta,
sendo principalmente decorrentes dos efeitos da ocitocina.
A maior parte do desenvolvimento das mamas ocorre no perodo ps-natal e envolve
a ramificao e extenso dos pontos de crescimento dos ductos e lbulos secretores em um
estroma de gordura. A progesterona estimula a ramificao lateral dos ductos e o
desenvolvimento dos alvolos. A prolactina atua diretamente sobre o epitlio mamrio,
induzindo ao desenvolvimento dos alvolos. Durante a gravidez, a progesterona, os
estrognios, a prolactina, o hPL e o GH atuam de modo sinrgico, preparando a mama para a
lactao ao promover o desenvolvimento lbulo-alveolar. Os nveis elevados de progesterona
impedem a lactognese durante esse perodo. Com a progresso da gravidez, os nveis de
prolactina vo aumentando, resultado do aumento dos lactotropos na adeno-hipfise induzido
pelos estrognios. Com a queda brusca de progesterona ps-parto, a prolactina, a insulina e os
glicocorticides estimulam a sntese das protenas do leite. O desmame seguido da involuo
das unidades lobulares dos ductos terminais mediada pela apoptose das clulas alveolares e
remodelagem glandular, com o conseqente retorno da mama a seu estado quiescente.
A secreo de leite pelas glndulas mamrias desencadeada pela estimulao de
receptores tteis nos mamilos aps suco, o que resulta na liberao de ocitocina, que
promove a contrao dos ductos lactferos, seios e alvolos do tecido mamrio. O processo
imediato de fluxo de leite em resposta suco denominado reflexo da ejeo do leite e
persiste durante todo o perodo de lactao.
Fisiopatologia Integrada
Por meras questes didticas, a menopausa foi includa nesta seo, mas ateno: a
menopausa no uma doena, um processo fisiolgico normal, inerente a qualquer mulher.
A menopausa refere-se cessao permanente da menstruao em conseqncia da perda da
atividade folicular ovariana, por apoptose. precedida de irregularidade nos sangramentos
menstruais e de sua freqncia, se estendendo por pelo menos um ano. Os nveis de FSH ficam
acentuadamente elevados, os de LH moderadamente altos, e os nveis de estradiol e de inibina
baixos ou indetectveis. Ento, a androstenediona da supra-renal constitui a principal fonte de
estrognio. Os sintomas comuns consistem de ondas de calor, sudorese noturna,
ressecamento vaginal e dispareunia (dor relao sexual), perda da libido, perda da massa
ssea com desenvolvimento subseqente de osteoporose e anormalidades da funo
cardiovascular, incluindo aumento considervel no risco de cardiopatia isqumica.

Matheus Vieira Gonalves

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Resumo de Fisiologia Endcrina e Fisiopatologia Integrada

Em geral, as anormalidades do desenvolvimento e da funo dos ovrios so causadas


por disgenesia gonadal e, raramente, por defeitos na sntese dos esterides ovarianos.
Normalmente, a produo aumentada de hormnios ovarianos pode ser decorrente de um
hipergonadismo hipergonadotrpico, hipogonadotrpico ou por tumores ovarianos
propriamente ditos, a exemplo do que acontece na fisiopatologia do sistema reprodutor
masculino. Por outro lado, a diminuio da produo desses hormnios pode ser gentica ou
adquirida, apesar da liberao adequada das gonadotropinas. Enquanto isso, o hipogonadismo
hipogonadotrpico raro.

Matheus Vieira Gonalves

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