HISTORIA DE LA TERAPIA GENICA

MARCO TEORICO.Durante las ltimas tres dcadas una proporcin creciente de investigacin
gentica est dedicada a estudios moleculares en medicina. Esto produjo
importantes cambios en el entendimiento de la fisiopatologa de diversas
enfermedades genticas. Aunque muchos descubrimientos fueron aplicados
a las tcnicas diagnsticas, la utilizacin de tcnicas moleculares en el
tratamiento de enfermedades genticas es lgica y natural.
La terapia gnica es la parte de la teraputica que utiliza material gentico
en el tratamiento de enfermedades; intenta modular la funcin celular,
pudiendo corregir la deficiencia causada por la prdida o alteracin de un
gen al modificar la expresin de protenas. As, secuencias codificadoras de
protenas, sondas anti-sentido, ADN triples y ribosomas pueden ser
considerados los frmacos de la TG.
La terapia gnica requiere, en primer lugar, la identificacin del gen o grupo
de genes que causan la alteracin a subsanar, su aislamiento y clonacin. Es
en este contexto donde emerge con luz propia una de las mayores aventuras
de la biologa humana, el proyecto genoma humano, entendiendo por
genoma humano a la totalidad de la informacin gentica contenida en las
clulas humanas, tanto en el ncleo como en las mitocondrias.
Aunque no conocemos con certeza el nmero exacto de genes humanos, es,
sin duda, inferior a los 100.000 que se esperaban. La ltima aproximacin
realizada a travs del programa bioinformtica First Exon Finder, da una cifra
de unos 56.000 genes. Sin embargo, la cartografa y secuenciacin del
genoma humano tan slo nos va a ofrecer una cantidad masiva de
informacin. Ser necesario un tiempo de interpretacin y traduccin de la
secuencia de ADN a su funcin biolgica, lo que hace que su conocimiento
constituya tan slo el inicio, y no el final, de un camino denominado
proteonmica.

CRONOLOGIA.La terapia gnica consiste en la utilizacin de cidos nucleicos con fines

teraputicos. Aunque esta tcnica es muy joven, ya que el primer paciente
tratado fue en 1990, presenta un futuro muy prometedor. En los primeros 9
aos, 396 protocolos clnicos, en ms de 3.000 pacientes de 22 pases
fueron ensayados.
El concepto de terapia gnica se present durante los aos 60 y los aos 70
y todava est en su infancia, significando que hay una falta de datos
seguros, a largo plazo sobre el seguro y de la eficacia de esta terapia.
En 1970, Desde el descubrimiento de las enzimas de restriccin por Arber y
Hamilton se sentaron las bases para transferir genes entre diferentes clulas
u organismos, inclusive pertenecientes a diferentes especies.
En 1970 de Stanfield Rogelio refera del DNA bueno se podra utilizar para
reemplazar la DNA defectuoso en gente por desrdenes genticos.
En 1972, Theodore Friedmann y Richard Roblin publicaron un papel en la
Terapia gnica llamada Ciencia para la enfermedad gentica humana
En 1978 se realiz la primera hormona recombinante insertando el gen de
la insulina en una bacteria E. coli. De all en adelante se afianzaron los
conocimientos necesarios para transferir genes a clulas humanas con el fin
de alterar el fenotipo patolgico y generar una nueva forma teraputica.
En 1985, Anderson y el colega Michael Blease comenzaron a trabajar juntos
para demostrar cmo las clulas de la gente con deficiencia del deficiencia
de la desaminasa (ADA) de la adenosina se podran modificar en cultivos del
tejido. Utilizaron un retrovirus como vector para llevar el gen correcto del
ADA en las clulas. En 1990, el primer paciente que se tratar con terapia
gnica era una muchacha de cuatro aos tratada en el Centro Clnico de NIH.
Ella tena una enfermedad congnita llamada la deficiencia de la desaminasa
(ADA) de la adenosina que afecta seriamente a inmunidad y a la capacidad
de luchar infecciones. Para la terapia, tomaron muestra de ella y fueron
insertados con los genes correctos para hacer al ADA y despus reinyectados

sus glbulos blancos en ella. Este proceso fue realizado por el Dr. W. French
Anderson del Corazn y del Instituto Nacionales de la Sangre.
En 1986, intentaron transferir los genes correctos en la mdula de los
animales, pero en 1988, encontraron que la traslacin de ellos a los glbulos
blancos era mucho ms acertada, con un aumento espectacular en la
cantidad de los genes correctos que eran tomados por las clulas.
En 1989 los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos
aprobaban el protocolo clnico presentado por los Dres. Anderson, Blaese y
Rosenberg para insertar un gen extrao en las clulas del sistema
inmunitario de pacientes de cncer. Aunque tal protocolo no representaba
una terapia gnica, sin embargo las tcnicas utilizadas eran idnticas a las
requeridas para la terapia gnica verdadera. En palabras del Dr. Anderson,
ello significaba realmente que la tecnologa para insertar genes en humanos
haba llegado.
En 1990, se aprobaba el primer ensayo clnico de autntica terapia gnica a
los Dres. Blaese, Anderson y colaboradores: se trataba de introducir el gen
que codifica para la enzima adenosin desaminasa (ADA) en nios que
padecen una inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Son los llamados
nios burbuja.
Poco tiempo despus en 1991 se autoriz tambin el mismo tipo de terapia
gnica en Italia (Dr. Bordignon y colabores en el Hospital San Raffaele de
Miln). En 1995 ambos grupos de investigacin publicaban los resultados de
su experimentacin clnica poniendo de manifiesto la eficacia de la tcnica de
terapia gnica ex vivo en los nios burbuja.
En 1993, las personas utilizaron la terapia gnica para tratar a nios recin
nacidos con deficiencia de la desaminasa (ADA) de la adenosina. Los genes
corregidos del ADA fueron transferidos a los glbulos no maduros obtenidos
de los cordones umbilicales de los bebs.
Las pruebas clnicas se interrumpieron temporalmente en el 2002, a causa
del impacto que supuso el caso de Jesse Gelsinger, la primera persona
reconocida pblicamente como fallecida a causa de la terapia gnica. Su
3

muerte se debi al uso del vector adenoviral para la transduccin del gen
necesario para tratar su enfermedad, lo cual caus una excesiva respuesta
inmune, con un fallo multiorgnico y muerte cerebral. Existe una bibliografa
numerosa sobre el tema, y es destacable el informe que la FDA emiti
sealando el conflicto de intereses de algunos de los mdicos implicados en
el caso as como los fallos en el procedimiento. En el ao 2002, cuatro
ensayos en marcha de terapia gnica se paralizaron al desarrollarse en un
nio tratado una enfermedad similar a la leucemia. Posteriormente, tras una
revisin de los procedimientos, se reanudaron los proyectos en marcha.
En 2003, Un equipo de investigadores de la Universidad de California, en
Los ngeles, insert genes en un cerebro utilizando liposomas recubiertos de
un polmero llamado polietilenglicol (PEG). La transferencia de genes en este
rgano es un logro significativo porque los vectores virales son demasiado
grandes para cruzar la barrera hematoenceflica. Este mtodo tiene el
potencial para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson.
En 2006, Cientficos del NIH tratan exitosamente un melanoma metastsico
en dos pacientes, utilizando clulas T para atacar a las clulas cancerosas.
Este estudio constituye la primera demostracin de que la terapia gnica
puede ser efectivamente un tratamiento contra el cncer. En marzo del
2006, un grupo internacional de cientficos anunci el uso exitoso de la
terapia gnica para el tratamiento de dos pacientes adultos contagiados por
una enfermedad que afecta a las clulas mieloides. El estudio, publicado en
Nature Medicine, es pionero en mostrar que la terapia gnica puede curar
enfermedades del sistema mieloide. En noviembre del mismo ao, Preston
Nix

de

la

Universidad

de

Pensilvania

inform

sobre

VRX496,

una

inmunoterapia para el tratamiento del HIV que utiliza un vector lentiviral

para transportar un DNA antisentido contra la envuelta del HIV. Fue la
primera terapia con un vector lentiviral aprobada por la FDA para ensayos
clnicos. Los datos de la fase I/II ya estn disponibles.
En 2007, exactamente el 1 de mayo del 2007, el hospital Moorfields Eye y
la universidad College Londons Institute of Ophthalmology, un ao despus
4

el Hospital de Nios de Filadelfia anunciaron el primer ensayo de terapia

gnica para la enfermedad hereditaria de retina. La primera operacin (en
Inglaterra) se llev a cabo en un varn britnico de 23 aos de edad, Robert
Johnson, a principios de este ao. Mientras que en Filadelfia Corey Haas fue
el primer nio en obtener este tipo de terapeutica. La Amaurosis congnita
de Leber es una enfermedad hereditaria que causa la ceguera por
mutaciones en el gen RPE65. Los resultados de la Moorfields/UCL se
publicaron en New England Journal of Medicine y se encontraron resultados
positivos. Los pacientes mostraron incremento de la visin, y no se
presentaron efectos secundarios aparentes.
En 2008, Investigadores de la Universidad de Mchigan en Ann Arbor
(Estados Unidos) desarrollaron una terapia gentica que ralentiza y recupera
las encas ante el avance de la enfermedad periodontal, la principal causa de
prdida de dientes en adultos. Los investigadores descubrieron una forma de
ayudar a ciertas clulas utilizando un virus inactivado para producir ms
cantidad de una protena denominada receptor TNF. Los resultados del
trabajo mostraron que entre el 60 y el 80 por ciento de los tejidos
periodontales se libraban de la destruccin al utilizar la terapia gnica.
En 2009, En septiembre de 2009, se public en Nature que unos
investigadores de la Universidad de Washington y la Universidad de Florida
fueron capaces de proporcionar visin tricromtica a monos ardilla usando
terapia gnica. En noviembre de ese mismo ao, la revista Science public
resultados alentadores sobre el uso de terapia gnica en una enfermedad
muy grave del cerebro, la adrenoleucodistrofia, usando un vector retroviral
para el tratamiento.
En 2012, El 2 de noviembre la Comisin Europea autorizo a Glybera, una
empresa alemana (Amsterdam), a lanzar un tratamiento para un extrao
desorden gentico - la deficiencia de lipoproteinlipasa(LPL).
En la actualidad, se sigue investigando y desarrollando las distintas tcnicas
de Terapia Gnica. Compaas farmacuticas y centros de investigacin de
Europa, Estados Unidos y Japn ya han apostado a esta nueva posibilidad.
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ENFERMEDADES TRATADAS MEDIANTE TERAPIA GNICA

1.- Hemofilia
La Terapia Genica est resultando tambin eficaz en casos de hemofilia A
y B donde se encuentran alterados los factores coagulantes VIII y IX,
respectivamente. En ellas se han realizado aproximaciones utilizando el
transgn de estos factores y vectores

retroviales,

adenovirus,

virus

adenoasociados y ADN desnudo administrados por vas comunes como la

subcutnea, intramuscular, intraheptica, intraperitoneal, o intravenosa.
Valores

equilibrados

de

stos

en

el

flujo

sanguneo

reducirn

sustancialmente los episodios de hemorragias espontneas y la necesaria

infusin de estas protenas en los pacientes de este tipo de hemofilia.
2.- Fibrosis qustica
En la fibrosis qustica se ha observado un defecto en el gen que codifica para
el canal de cloro conocido como CFTR, que resulta en un transporte anormal
de electrlitos en las glndulas exocrinas y conduce a una enfermedad
crnica obstructora de los pulmones, insuficiencia pancretica exocrina y
aunento de la cantidad de electrlitos en el sudor. Utilizando como transgn
el gen de CFTR y las clulas del epitelio del tracto respiratorio, se han
realizado estudios utilizando liposomas y adenovirus como vectores. Los
riesgos de toxicidad parecen descartados en los primeros intentos y basta
algo tan sencillo como un inhalador para conseguir la expresin del gen y
aliviar en un 30% los sntomas de la enfermedad.
3.- Distrofia muscular Duchenne
En un avance significativo hacia un tratamiento para la distrofia muscular de
Duchenne (DMD), investigadores han usado Terapia Genica para proteger
msculos respiratorios vitales en ratones con la enfermedad, debido a que la
mayor causa de muerte en la DMD es el deterioro del diafragma. La nueva
investigacin ha demostrado por primera vez cmo el diafragma puede ser
6

rescatado por medio de la inyeccin intravenosa con el gen de la distrofina,

que es defectuoso en las personas con DMD. Despus del tratamiento, el
msculo del diafragma del ratn mostr una expresin estable del gen de la
distrofina durante seis meses.
4.- Alteraciones hepticas
A pesar de los problemas tcnicos, existen protocolos clnicos aprobados
para la transferencia ex vivo de genes al hgado, para el tratamiento de la
insuficiencia heptica aguda e hipercolesterolemia familiar. Una de las vas
para restituir la funcionalidad del hgado cirrtico se enfoca en la
degradacin

del

exceso

de

acumulacin

de

protenas

de

la

matriz

extracelular, principalmente colgena tipo I en el parnquima heptico. Su

insercin mediante un vector adenoviral induce la degradacin del exceso de
matriz extracelular y estimula la proliferacin de hepatocitos, logrando un
rpido restablecimiento de la funcionalidad del hgado.
5.- Diabetes
La Terapia Genica mantiene abiertas dos lneas de investigacin en pacientes
con diabetes tipo 1, caracterizada por una prdida completa de las clulas
betapancreticas. Mientras la primera se basa en la modificacin de la
respuesta anmala del sistema inmunitario, la segunda intenta aumentar el
nmero de clulas capaces de secretar insulina.
La introduccin del gen PDX-1, implicado en las primeras fases de formacin
y desarrollo del pncreas, y en el control de la expresin del gen de la
insulina en clulas beta maduras, ha resultado suficiente para que el hgado
de los ratones produzca insulina, lo que ha permitido un descenso de las
concentraciones de glucosa de los animales a los que se les haba inducido la
diabetes mediante el agente qumico estreptozotocina.

6.- Enfermedades neurodegenerativas

7

Se han realizado tambin aproximaciones de TG en el tratamiento de la

enfermedad de Alzheimer en humanos. Tambin se h analizado a pacientes
en las primeras etapas de la enfermedad, con la implantacin de clulas
cutneas a las que previamente se les ha introducido el gen del factor de
crecimiento neurolgico (NGF) que ha mostrado resultados positivos en el
deterioro cerebral en monos viejos.
Otras patologas como la enfermedad de Parkinson, en la que la relacin con
los factores genticos es menos clara, representan un mayor desafo.
7.- Ceguera
Se han realizado estudios en un tipo de ceguera total, acompaada de
degeneracin de la retina, que se relaciona con mutaciones en el gen RPE95.
Los resultados de este estudio constituyen el primer xito para prevenir la
ceguera en un mamfero y tienen una importancia adicional, si consideramos
que las mutaciones del gen RPE95 se observan en el humano en la ceguera
congnita conocida como amaurosis de Leber. Hasta ahora, los experimentos
realizados en animales han sido un xito.
8.- Insuficiencia cardaca
Individuos con insuficiencia cardiaca presentan alteraciones en la regulacin
de esta protena. La sobre-expresin, mediante un virus adenoasociado, de
una forma mutada del gen de la fosfolamban bloquea a la protena nativa.
En estos casos se utiliz un catter, similar al utilizado en la actualidad para
practicar angioplastias, para transportar el virus hasta el lugar de accin.
9.- Arterosclerosis
Recientemente se ha abierto la posibilidad de aplicar la Terapia Gnica a
patologas como la arteriosclerosis. Aunque los resultados iniciales no han
sido del todo buenos (ya que tan slo consiguieron evitar la amputacin
de

la

pierna

gangrenada

durante

revascularizar la extremidad.
8

varias

semanas),

consiguieron

10.- Disfuncin erctil e infertilidad

La sobre-expresin de factores de crecimiento antes de una prostatectoma
radical podra ayudar a reparar el nervio cavernoso y, de esta manera, se
podra minimizar la disfuncin erctil neuroptica y preservar la capacidad de
ereccin.
11.- Terapia gnica utilizando fibroblastos de la piel
Estas clulas han sido usadas en pacientes afectados de mucopolisacaridosis,
que es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la deficiencia de
enzimas lisosomiales.
Los fibroblastos se obtienen fcilmente crecen bien en cultivo, y pueden ser
infectadas eficientemente con vectores retrovirales. Por ejemplo, las clulas
de un paciente afectado por la enfermedad de Gaucher (deficiencia de
glucocerebrosidasa) eran infectadas con un vector retroviral que contena un
ADNc de la glucocerebrosidasa. Los niveles de enzima en las clulas
infectadas alcanz el nivel de las clulas normales. En el caso de la
deficiencia de adenosina desaminasa, los fibroblastos de la piel infectados
con un retrovirus que llevaba un ADNc de ADA produca ms ADA que las
clulas normales. Los investigadores calculan que se necesitan ms de
4x10e8 fibroblastos tratados genticamente para producir efecto teraputico
en pacientes.

CONCLUSIONES
Aunque se ha dado una visin de la Terapia Gnica slo en el tratamiento de
enfermedades hereditarias, la ingeniera gentica desde su inicio se ha
9

utilizado para sintetizar, y en algunos casos liberar, protenas con fines

teraputicos.
La modificacin gentica de vegetales y animales permite, no slo mejorar
sus rendimientos o resistencias frente a plagas o inclemencias naturales,
sino tambin la produccin de protenas de inters farmacutico
Los ltimos avances a la hora de perfeccionar las tcnicas tanto en el cultivo
de clulas de la piel como de producir vectores estables y fiables para
expresar e introducir informacin gentica en estas clulas hacen suponer
que la piel ser uno de los ms atractivos sistemas para corregir
enfermedades mediante terapia gnica.
Dentro del campo de las aplicaciones de la terapia gnica en el hombre, se
puede considerar el cncer como el rea ms importante y de ms rpida
expansin.
Con el desarrollo de la terapia gnica, la medicina estar en el umbral de
una nueva era para el tratamiento de ms de 3.000 desrdenes genticos
que afecten a nuestra especie.
El peligro que supone manejar microorganismos manipulados genticamente
depende de su capacidad para sobrevivir e intercambiar material gentico
con comunidades de microorganismos autctonos

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