Modern Pharmaceuticals PDF

Modern
Pharmaceutics
Fourth Edition, Revised and Expanded
edited by
Gilbert S. Banker
University of Iowa
Iowa City, Iowa
Christopher T. Rhodes
University of Rhode Island
Kingston, Rhode Island
Marcel Dekker, Inc.

TM
Copyright 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.
Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.
New York Basel

# !"$"$% &# !"'()()
!!"

*
+, ) - '! .+)! / 01

# )!"!"!')'% &# )!"!"!''$"
!
# 2
3

4
5 2
2
0 0
-

, 4
"#$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,)

6 26
2

6 2 6
6 2

2

, 6
, 2 72
,

, 6
6
2
,
62 2

, 2
.

, 8 ,9#
! $ ' " ( ) : !
-+. . /. .*. 01 *%+"*
DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES

Executive Editor
James Swarbrick
PharmaceuTech, Inc.
Pinehurst, North Carolina
Advisory Board
Larry L. Augsburger
University of Maryland
Baltimore, Maryland
Douwe D. Breimer
Gorlaeus Laboratories
Leiden, The Netherlands
David E. Nichols
Purdue University
West Lafayette, Indiana
Stephen G. Schulman
University of Florida
Gainesville, Florida
Trevor M. Jones
The Association of the
British Pharmaceutical Industry
London, United Kingdom
Jerome P. Skelly
Alexandria, Virginia
Hans E. Junginger
Leiden/Amsterdam Center
for Drug Research
Leiden, The Netherlands
Felix Theeuwes
Alza Corporation
Palo Alto, California
Vincent H. L. Lee
University of Southern California
Los Angeles, California
Geoffrey T. Tucker
University of Sheffield
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, United Kingdom
Peter G. Welling
Institut de Recherche Jouveinal
Fresnes, France
Preface
7

!$'

!$'$

!$$(
,
2
6

&
, 2
6
2
2
02 ,
7
2
; 6
<

,
, 2

<

,

=
, ,
76

6

= , 22

,, 6
2, 2 = 2
6

2
, 22

2
,
6
2

6 6

2 2
2 ,

. ! , 6
, ,
,

,

,
22 1
, 2 6 46 . , " ,

2

, ,

,
, .
2

2

, 2

, 1 6 2

2

7 , ,

. ' , !" ,
, 2 , 2

6
6 ,
. ! , ' , 46 ,
,
21

,

&2

, 2 1

,

,

,

7

, 2 2

& 2
, ,
1 26>

,

6 2 2

6 ; ,

1

2 ?6 ,
7

, =

,
2
,

,
, 2

,
1 6
,

2
,

, 2

2 26 5 & ,

,

2

6 ,
1
, ,
, 2

,
6
2
@
A


4
5
6 ,
1
, 2
2

61 6
2

,
2

=
&
2

6 &
6
2 7

&
6

B

, 6 62
* /
B

>
,

, 2

!$
7

2

, 2
2

, 46
2
= 22
,

2
2
6

Contents

! , - # B
2
C6

0
5 , 6 062

-
,

: - 2

!
) 5
D

, ,

, 6
" # $ %
( @3 B 2

,
& $ %

" .2 E

, 06
' ( )
- 2
'
' .

2 6 < -
062 6
$ *
$ 062
)
"+
, - , '.

!
, 5 2
' ( +/
!!
+
0 0 .
$ $ !..
!
-
-
'
$ 0
!:
,

@
;2 - 2 -
' $ ., + , , ' , 1 ' ,
! /
!)
6 , 6 -2

6 B
! ' #
!(
0

.
B , 6 062
/ ' 2 '
!"
,;
, 6 062
31 (

!
-,
, - 2 , 5 2

' !

!'
;21

4
- 2 5 2

-
,
' / 2, + -4, . $
!$
5
, F 3 , - ,

+

@
B,
, - - B

2
- 2
/
!
-
* - 2
( (

/
,6/ - 2
, ( +
, 0
:
- 2
G
6 - 2 , 5 2
' $
)
6 02

(
(
/4
6

"
,
2
# 2 #

, .
- 2 6
,2

'

'
G 5

Contributors
. 3) *( -))

E
H 6
2
5 -, 2
0
,-, B

4# 4) *$$( -)) 0

, -
- 26
- 2 2

- 2 0
0 - 26 A
6 6
/2 6

- ?
,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

) ( -))
5! ) '( -))

@2
H
F F
, - , 6 @2
., - 26 A
6 .6
/
2 .
= F6

4 ! '( )6)%)
4! 7) ( -)) - / 2 0

0 - 26 A
6 .

0
5
.

, ) *) ( -))
.6 ;2
3 ") #!( -))
- - 26 ., - 26 A

6 ;2 ;2
- 2 .

*

3 .) "( -))
- @2 0 - 26 A

6 =

=
% *) "8( -))
.
2 -
B F 5 = &
-! +) ! %( -))
- ?
,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

%&! ( -))

B

.

, 2
- 26 0 H + 0 -

9
"
!! +) &( -))

.6
-

.

2
- 26 A
6
5 4) 1!#( -)) - - 2 0

2
- 2 0
.,
- 26 A
6 ,

,
3! %) 5( -))

.6

- 2
.

2
- 26 A
6
3) : 5!!#) -))

.6
- @2

- 2 ., - 26 A
6
*# 3) &'#( -))

.

- 0 - 26 A

6 .
. +
# ( -)) - 2

/ 2 0
0 - 26 A
6
.
0
5
.

., - 26 5 A
J /
/
* 2
6

+; 3( -))
0
2
- 2
B F 5 = &
58 %) 3<( -))
0 - 26 A

6 =

=
. !# :!( -))

,
%# :# :'( -))

6;# :( -))
.6
- ., - 26 5 0 A

6 /, B
2
B, 6 3 . - 2
F&
,

-
- 2 ., - 26 A
6
3 ") 4$( -)) @2 ,

,
, .
2 - B
2

B F 5 = &
+) %8( -))
A
E
, 2
%&! %#( -))

1

0
@. B,

F 8AE9 F +2 +2
- - 2 0

., - 26 A
6 1

3) -&' %&!!( ))-) 0

.2
2
/, C6
5
,
2 + . .6
-! 3) %!( -))
-
0
2
, 6
B F 5 = &
, 4) !( -)) - 2

-6 - 26 - A
6
= F6

+ ) 0="( -)) - 2 0
, * 2
;
- 2 / , H 6
"
9
, >( -)) - 2

/ 2 0
0 - 26 A
6
.
0
5
.

0!' -'!( -))
- - 2
,6 56 - 26
0

A
6
6

5 ) -&'( -)) -

- 26 F 6 2

-6 - 26 0 - 26 - A
6 = F6

+!! -( -))
.6
- - 2 0

., - 26 A
6
" .) +( -)) - 2

- 2 0
A
6 B

E
,
B

3 +) +( -))
=
- - 26 0 - 26 A

6 =

-) +,( -))( )*)).)

= &
+ ) +( -))K
= &

2
&,6
B F 5
G -
2
, B, 6 3
B F 5
) :# +( -)) G -

.
A ,6 - ? 2 F

,2
- ?
,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

8 %) +&( -))

- 2 . * , 6

+$ 4) &( -))
- ., - 26 - -
6

3 ) &8<( -))
- ., - 26 - -
6

<! ) ( %)) - 8.

9

,
2
0 .,
- 26 A
6 .6
3$ ( -))
KB

- ., - 26 5 A
J /
/
* 2
6
Chapter 1
Drug Products:
Their Role in the Treatment of Disease, Their Quality, and
Their Status and Future as Drug-Delivery Systems
Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
) +04 01 +/5 * +/5

-+0/". . .+*.%.
* -+6.0 01 *
2
,

67
6

,
2 6# 89 , 6

, ,

% 89 6 6% 89 6 6%
8 9

89 2 2 6 ;
2 2 6 8 2

,9 2 4
6
4

,
,
, 6
6
2 3
2
2
, , 6 2
,
2 2

2 2 86
2 69 26 7

2 6

2 2 6

2
, 2
2
2 6 -
2 6 &2

,6 2
,
2

, 2

,

,
, 6 - 2 6

3

, 6
2
2 2
=
6

6 2 6
2 , 2

8, , 6 2269 2

,6 2
2 6 2

,

2 , ,

6
, 2 6
; ,

4

, 6

22
62

,
?

- 2 6 6 2

2
2
1
, ,
, 2

2

,
,

&

5, ! 02
6
2

, 2

6

2 !
,
2
A

0 2

2

6

6

A
0 , , 2
2
,6

5, ! ,

, ,6

, 6 6 6
3

,

2

@&2
, 6
1$) ? 2

,

.! ? .
A
0
-

2

7
2

;

!$
!$
!$)
!$"
!$(
!$'(
!$$
!$$$

1

2

8 29

E
6
/

6
6
06

=
, ,

0

02&
:

!::
'$
)"
):
:"

!
!
!
!
'

'
!!(
()
'$
!:
"
'
!"
$
!
!:
(
)
"

)"
!
'
:
!
!
!)
(

!
(
!

:!

(
!

:

(
:

:
(
)
!!
:

(
'
!
'(
!"

::!:

':
!

!

:!!
(

$(
!

8 ;7 0 A0 .

/

2

,6
6
2

2

2 6 /

, 8 LL/ >>9 2
6

, 6 F ,6 , 2
6

, 22
, ,

2

,
, 6

6 ,
2

,

=

2

'6

6

, 2 ,
@

%

, ( 2

!$!'M
!$!$

D
1 2 2

, 2
2
2

,
A
0
6
: 6 , ,
2

2

,,
3
&

6 ,
2

2
2
2

2

6
,

2 2

4 22
7
6 6
2 809
6
2 6 +G 2
22
7
6 ,
2
B 0
6
6 ,

6

6 & =

,

162

,

2

> ,
2
2 6 , ) 8 9
,
7

2 2
6> 22
62
,

6

+G0

,
6

0

5 6 ,

+G 2 2 2 B .
,
!$($ 2 0

, 2
6
0
2

0

7,
22
3

,

N ,
+G

6 !N >
.!

+G0
G B,

=
B,
00

0
F
2
2
@
@
.

=
@
.

@

Q

2

(
"
!)
'$
("
(
::
!
!
:))

!$$'
8 B !

2
&

6
!$'
6

6
+G

N /6 !$$'
2 2
N
,
!

+G 0

(N

F &
6
: 6
2

2
, +G

> 6 O!P

6 :( 2
2 +G0
,
,

2
2 0

2
OP 6 2

2

,,
,
2
6 6

,
, 2 6

67
6

1
Q

2

2 2
6

6 2 ,

6

6

,

,
, 2

2
6
,
6
& 2
,
+G

2
2

1

&2 1

2

6
7

2
2

7
6 6> ,
6

!(
!$$$ 2

)N

A
0

6

2

, 2

B

,
6

2

4
=
A

0
!$$$ / 6
24
2

!$$$
1
.6 /6
0

H 6

= 6

6
2 2 22
62
? 1
&
6

.

@2 ,
,

H6 !"M!$

* , O:P
, 2 A
6 @
,
2
6
6
, 6 !$

,

,
,
1
2 ; ': )$N
1
;
,

!("

LL2
,
,>> !!) 1
,,
, :N
6 1

2 2 6

, 6 2 6
2 2

6 2

6

,

,
6
) +04 01 -*+%*"0.+*A

%0+.*4.A +*.( 41
B-".*"A( * C/*4.A 01 41

2 2 6
,

6 ,
1
3
&
6

02

F

@
,
;
0 />
LL 6 6

,
F

2>>
2 !((' !""
6
O)P
,
6

?6 2

,

D

)'
!::) ,
, !"!

,

A
0 !

6
,
7 2

0 > 6
F

2 , 2
2 !(') !($' 2
!"!
8 2 ,
9

6
7 2
/6

A
0 6
! !

, 7 6 0

46 , 2
0 > @
,
; 6 !

&

6
6
7 6 )' 7

6 M
: 7
6

, 6 2 2 &

6

,

67
6

, &
& 6

2 6
2
!$
!$)
7

, 2 6

6
,
,6
6 2

2
6 36
2

>
6
3
2 &6
2
, 6 2 8 !9

,
2

, ,

LL
> >> 2

6
,
2

6, 2,

2, 6
2 6

2

2
2 2

2 6
A

0 " 6

5, O(P
, ,

2
2

=
@

6
A
0

, &
6
,
,
2 6
1
6

6

85, :

)9 O(P

!$ &

6 ()! 6 6
& "
6 8 : 6 2

6 ' 6
2
9 &
6 2
&
,

8
'9
,
, ,2

6 , ,

, 6 &

6

5, ( + ,

&
6
26

, 7, ,
6 ,
6
5, : 2
6 & F
&
6
& 6 :M
) &
6 2
$

2

, '( +
1$)

8
! 6 9 2 6
A
0 !$)M
2
,6 2
A

0 6
0 2 5, )

, &
6<
6 ,
"(

, A0
2 !$" 6

,
, O"P

:( 2

A
0 , "(
2
6 :

, 2 2 ,

2
=2

6

"N "(

6
2

,
2

,
6
26
) 6 2 :(N !!N
6
8'N
")N 9 2
6

, 2
, 2
0 0 6

6 &

, ,

2
26

6
&

2
2

,6

6 2

,
2
2

6

,
,
6 2
+

2 6

6
2?
&

,
&
6 02 6

2 6
2 46

6 2 <
6
2? 6
,

, 6
, 2 2

6 6 , 2 6

,

2 6
2
, 46
2
6 6
+

2
6

A
0

6
,

6
2

2

2 , ,

= 6 3 6
, ,
2
6
4

1
2 2
1

; 2 6 4
, 2
1
2

6 ;
6 ,

,
6
1$) @ @&

6
A
0
4

,

6 6 6 2

2 6

,

2 ;
2 4
6

6
, 2

2
2
,

6
2
*
2
2 6

= = 8!$:$M!$)(9

,

,
6 ,
2
6
2
2
1
, ,
2
,

,

2 ,

,

7
*

,6

,

,

6 , 2

2
6 =
6

, 6 7 2 6
6
6 2

6
2 6%
2
;
2
2

6
, 6 2

2

6 ,

6

,
85, "9 2

36 2 2
6 ,

3
, ,
, 6

6
2 !
4 2
2
6
,
,
, 6
2

,

5,

, 6

, 6
!( 2
6

2

2 2 22

: 2
2
2

,
,
2 6

1$)
-
, A0

"( 6 !$"M 85 2 B (9

, 0
2

2 ,
,

,
$M$(6 - 2 6 &
2?
2

2
6
,
6 2
) +/5 * +/5 -+0/".

C/*4.A * . 6*4/*.0
*) + 2 $ -& C!#
C
46 ,
2

6 2 2

&

2

, 6
2

,

, 46

,
# 89
1
, 3
2

2 % 89 6

,

,
% 89

,
,
,
7
3

2
, 26 4
,
% 8 9

, 62
6 %
89 2,
LL2&22
>> 8.9 ,
%
89 3
2

,

,
7

, 3

,

2

8LL 6 >>9

6
6
4
,

6

46

, 6
2 6 2
2
5 2
2

6
6 6
6
2
2
6 7 , 2
2
6 6

6
2 6
6
2

2 8 ,
,9

; 3
,
1$) D

6 &
6 , !$"(M!$M!$$
66 2
2 >
,
46 ,
2
4

46

2
6
6 , 6 ,
2 2&

6
6

2
6 , ? 2
6 2

6

7

&
6

,
2

8;.9 , ,
2
(N
6> , 2
8*-9 8

&

,

9
6 !)N *- 6
&

A
0
R!

6
2
6

D

,

,# 89 2
2
4
, 2 % 89

6

2

6

2 &

89 46 2

2
, ,, , &

, !N 2 6
!(M 6 =
&
2
,

2 = + ; ,

1
8=+;9
A
0
6 :
!$!

2
1
OP
7

, A

22
> 62 2

&
6 46

62

62

7

62
2

5
6
0

0
, 0
;2

H
2

2 0
/ 2
1$) , ?
A
0 2 6 &
6 8
9 !$)M!$$"
8. 6
.
+ 09
=+;
2
6

,

&

6
62 &27 6 A

0
:
!:N ,
2
A

E
, 2
!'

6 ('N
=

,
6 2

,

6
6
2

6 2 6
=+; 6

, ;

6
6 A0

,
,
2
2

,
6 &
6

A
0 2
1

=+;
6 22

,

A
0 , LL& 26
>> 2
6 ,
6 2

2

,
6

, A0
, 2? 6 &

< 2

,
= 26 8

9
6 2

, &
8$M!N
9 26 2

,

6

26
2

2
61

2 2
21 2 2
0
7

6
, 2

<
2
6 /

6
, 7
6
6 ,
2 6 ,
2

2

6
26

' F6
1$)
.! @
,
, 6 2 26

6 2 8.G9
-
.

2
0 ?
A
0
&2

&2

2
8R
9
2
2

2

12 >

2
.

.
,
.
6

)
):
!)
'
)$
!:$
!"
!(
!
()"
"
!

$("
(:
$'
)
'
!
:()
!
:'
!
"
+6

;
01

0
(
!
!(
)
:!
!:'
:
)::
!
!$
!
!$
A

0

,
,
5

+ F
,
/

2
.
06
2
+
2
+

+

,
E
6
2
+

; 5

+
2
+
0 # +G0 6
. !

-B

+6

2

# -B
2 2

,

, 2

&

,
,
!$$: 6 !:: 2

A0
, 2
!$$$

6 !$N
, R

,

$N
6 O'P
;
2 ,

2
!:N 8 9
"'N

!$NO'P
,
2

6

2
6

,
, 2
, 1

2
, ,

, ,
, A0

8
2 &
9
2

, 6 , 2

D
,

,
26 ,
,
2 3 2
6
, O$P#
( , ,
2 )N
, (!N

8;.9 ,

"(N 6 /6
( :N 2
( 2
6 ,
, ,

, &
+;
.
5 2 2 4

, 4 2
,
,

6 ,
6

26 2

6

, ,

,

3

2 2
6 2
6

2

6

6

,6

,
, ;.

,

4
, 46 , ,

3

, 1
2 2

6 2
2 ,6

,

, ,
46
2 , 1

) . -&= +!# +!

$ -& !&
") # ,! 2 $ $

-&
2 6

6
46

,

. @ 2

- 2
8
0
9#
LL 2

,
,
2

,
46
2
4 6
>> - 2 4
6 , 2
? ,2

, 46
,

, 2

,
2
2 6 22
22

LLS>>

6 6

, 2

>
,

6 2

3 2>
,
,

26

26
2

, 6 62

,
5
6 2 2
,
&
,
,

3
, , 46 - 2
47
2
,

2 ,
2 2 3

, 2

,
2

2 6 3

,

,
6
@ 6 2
26

2
6
6 ,

,
6 O!M!)P 6
. O!P
F 0
F 6 0

2 6
O!!!P

,

,
0 A0 , 2

,
6
2

,
2
A0 26 6 O!(M!P 0
26

,
26 O!'!$P
6 A0 - + 0

2

2 26 OP

6 2
6

,

26
=
6 ,
,
& 2

2

)
6
2 ,
,

2
( 6
/ 6

6
6 7
,
2

2 6

4

2
5
,
) 6 ,
, 6 @ 6
@,6
6
LL ,>>
'
2 2

!) 3
2 2

2

,
2

,
, 2

2 &
2 6
/
,

2 , 6
2 6
.!

-
@

+ 6 2
,
, -
5 ,
/.

2
,
!
!'
!'(
!$
!$"
!$:'
!$)(M!$"(

2
26
2

-
2 6
*
, 6
!$"
,
!$
!$'
- 2

!$'M
/
,6 ,

,

, &

6
+
,
.
@

, 8
7

9
- 2

2 2 6
,
2
! 6
2 6 D

6

2 6
LL
>> 2 6 2
2

,

2

2
,
=
B,
2

5 2
2 8A09
5 A0 , 2

2

6

=6 <
,
0
2? 5 ,
2

8
9
E + 2
2

, 2

2 6
, 6 62

, , 6 ,
<
G
,
5 22

6

, 6
2 21
,
6

6
5 2

+2

+2
, 2

,
*

- 2 2
6 2,2 ,

04

, 2
, 2
*
6
,
A 2

2

+, ,

,
,
.2
2 6
,6

2

, ,

2

2 6 6 85, '9
6 2
2 2,

O!P

, 6 5, '
2 &

6

, ,
2 !(M
*
2 -
2 ,

,
6%
2
6 2
* * *

,

,

2

, 7 LL >> ,
2
2

22

1$) @&2

8 9 2
, 6
2 6 @
2

5 ,
.2 !$" 85 2 B !9
& &2 822

9
!(N

6 2

,

2

2

2 LL 6>>

?6

,
6 F6 -
2
, ,

, 5 ,
.
2 !$"

2

2 6
6 4
,

,
,

2
6 6 2
,

!$:'
4
,
2

2 !$"
4 2
6 2 6
3

80 . !$ 2

, 9
;

, 6 &2

, ,
,
46
61
,
,

,
6 6

,

6 8 )9

6
2,

,
2 46
2
2
2
, 6 ,

,
,

,
2

6
, ,

!)( 6
, ,
,

,
6
46

, 2

6

8 )9 ,
,
2

, (M" 6

2

7
)6 6
, 2
8 . '9

67
6

,6
7
6

2

2 6 6
,

) " 2 $ $ -& C!#

.2

,
2
,

4 ,

;. 2

6
6
6 5 2 !$ 8
)9

6 8
6 9
6
8
,

2
9

6 O6 2
,

, 2

, 2

,
89

P , 7
, 46
46

,

A0 5
, 2

859 ,

6
,

,
2 2

,
6 7
46 =

, 4 6

6 D 46
2

4 &

,

LL46>>
,
, 2
7

4 #
.

4
6
,

2

2
7

.

2 4
6
,
2

,

&
/ 2 &

6 6

A
2

,

, 6

2 6 7

46

6
6
6

7
6
6 2

8

, 2

2 ,

6
, 69 7

,
1 , 26
,
,
2
,

6
, 2
26 ,

6
6

,
7
, 2

0
6
6
2
6
, 26
6

,#
!
-6
,
, 2 82
,
6
,
&

,
,
,, ,
9
-6
,
, 8

2 6 62
9
: .2
,

, &

8 7

,

, 2
9

26
2 4
4 6

6 =

4 46

6 ,
,

2
&
3 6
,

, ,
,

4
6 3
,
6

2

8,
2

2 6 2

2 6
,9

2 ,
3

6 6 2

6
2
6 22
,

, 46

46 ,89
&
8

,
9 2 2
2 46

2

46

2
#
.! D
!
, 2 ,
8,
, 6 6

+
,

2
, , ,
2

9
2 89 2

:

7
46

46 ,

2

6
) B

2

,
02

,
,46 ,

(
G 62
2

, 3 , 2 ,

D

,
,46
5
,

-
+,C6 , -

;

2
,
2

,
@

2

-62 ,
- 2
1
,
06

, 2 ,
5 2
62
;?

,
2

,
=
2

,
.
2

, 4

@

6

42

E
, 4

62
B 2

-
,

5

.2

-6

/,
2 ,

2 4

,2

B
2

C6

-
0
B6
06
-6
.2
,
/6
- 2

; ,

.

@

, 4
6
.
2

.
2

7

, 46 ,
2

,
2
21 ,

, 2

21 ,

, 6 62

&

6) . +/5 -+0/". * * 46+A

A.%
*) $ -&( $!,# #(
.& #
,

7 6 &
6
2
4 2? 6 ,
&
, 6
, ,

22
6

6

26
6 = &

, ,
,2 22

,
,
1 S6

& O F( 8
(N ?9 @( 83

(N
?9P ,
6 7
6
2

,

2
7 2

2
6 ,

, 6 3 6 2

,
5 3
,

#
,
6
6 2 ,
,

2

2 2
,
G 62 ,

&

-62 ,
.

2

,

89
.
, 2 ,

!$)
6 !$(

2?
2

,

2 6
2 , 2
6

,
,

,
4 4
6
,
2 !$"
2 LL
, 6>> 2

,

, 2 ,

6

,

, ,

2 , 2

?
,

?
2
, 6

, 6 2
, , S
6

3

, 6 2

, 3
,

2

7 3
!$ 6

2

, ,

2

# 62
? 62 21 ,
6 6 ,

,

, 62

6 62

7 6
# 89 LL
, 22 >> 62 <

,

, LL, 2
>> 22

2
, 2
2
26 2

6
86

1 9
6

6 2

, % 89 LL &
6
, 22
>> 62 <

, 2

,

, ,
8
2,
,
9

2 &
6

6 2 , 2
6%
89 LL , 22 >>
62 <

,

, 2

,

2
8
,

9 2 ,
6

2
/

!$)
!$(

2

,
7

, 6

, ( 6 8

,
9
) . "& 2 0< $ -&

21 , 26 ,
6 62
2 ,

, , 6 62
,89 2&22 2
6 3

6

5, $ G 62

D
46 6 3

6

" 02 6
2
3
46 5, $ 5 &2

2 6 , 2
1$) 5 21 ,
2
89
4

, 2

,

<

6

6 3
2

&
, 6
6 ,

&2

, " 2

6
2 6, 6
3 46 ,
6

2
6
62
D
46
,
, 6

46 5, $

6 2
2 2 7 ,
,
2 2
2
46

62 6 2 6

46 46
26
6
&
2 26 ,

6 2
8
, 2
9

, 82
, 9 2
,

6 8
,

,
9
.! 5

, , - 06 @

B6
06
6 4

& F(@(
F
,
, 6

;

2

0 6
B 6
5 4
6
A

6

6&

,

2 ,

- 6

6
0 6

5 4
6

06

.2 6
-6 6
, 6
/6 6
@3

B6
.

.2 6
*

/
A
6 2

- 2,

89
/6
-6 6
, 6
A

-

.

- 2 ,

/6
+,
,
A
26
06
6 ? 26

&
,
2

6 ,

, 2
2

D

,

, ,

,

3

2
6
&2 ?
2&21
,

LL2
, ?>> 2&21
, ,

6

5, $ 7

21 ,
, 6 62

,
2&
22 3
2 6 ?

, 2
6

6
6 ? 2
2
6

21

2&22
821 9 6 2 6 ?

, 3

6

6 ?
21 6
3
46
, 2 6 ? 2&21
,
6
6 ? . !'
21

2
& 2
26 ,

6

8

, 2

9
D

46 8

9 ;21
2

,

2

2

,
46 26 2
, 8 6
2

, 9
,

2 6
6

2 3
,
2? 6 ,
2
6
6
3
6
,

21 62

( 6 ,
2 21
2

2
2
,
7
,

, 22 62
, 5 ,
,
,
& 8
F( @(9
2
2 3
2&21
, 6

,
,

,

6 26
6
22 5 , 6 2 ,

26 ,

6
,
3
6

6 2
22
5, ! 6

7 3

6
,

7,

2

26 &
2

2 2 26
, D

,

8
6
9

5 6
, ,

, !
8 9
::
8 /9

6

, 2

8

2

49

6
, ,

, 2 7%
26

LL 2 62>>
2
, ,
2

6>

6 ,

> 6
, 2

,>
2

2 7
6
,

, 4
6 5 21

2 8 .
5, !9 ,
, 6 62

,
,

21 2 ,

2

6

26
2

,

,

,
6 2

, 6

6

&
6 2 ,

,

, 3

2
6
62 2

2 7
82
.
5, !9
2 ,

4 &

6 O!P
3

2

2
, 2

, , 6

:'

2

2
'
6

2

,

,

,
2

,
2 6 ,

2 '(N
:
1$) ? / 2 7 2

,# 89
,

, !
, 2 6

, ,% 8/9 ::
2 2 6
, %
8.9
, !

2
21
, 2 6 3 8'
9
& 8!"
9

,
66
2,

,
,
2
2,, 2 ,

2

2

8F ) 9 O!P
02 2
6 2
6 ,

6

F(

2,, 2

2
6
F) OP

,
,
,

,
, 5
1 ,
21 2 6

6
6 ,

2 6

&
2

6

4

,

& ,
6 2, 6 2 ,

3 86

,9 /6 2

,
7
22 , 2

, 2 6 4
6

6 3 2 ,
2
, ,

;

6 2

, 2 , 2

2

,
2 2
2 2 S &2

,
1
?
2
, 6 62
,

2

,

2
8"M! 9
, ,

0

,
,
,
, 6 62
8 9

,

.! , 6 062

!

:
)
(
"

'
.
6 22 2
, 8&
, 22
,9
.

6 8 , 22
,9
,6
6, #
* 26
26
, + 2

,
-

162
0
,
6

-6

6 ?

6

-
62
8
2 9
. , ,
8 2 2
9
, 6 2

, 2
2 2 , 2

,
6 ,

, 26
,

,
,
6
2

,
2

, 2
2
, 62 , 3 5
, 6 62

,

2 8 6 9
2
6
6

2 , 3
2 ,
6

,
6
S
6 6
3
6 21
, ,
6 6
,
, 2 ,

1

6

,

,

/
62

,
2

, 2
, ,

6 6 ,
,

,
6 62
, 2

,6,

, 0 62
2
,

2

, 6
,
, 2
26
6
2
6
, 6
2
2 21
,

2
, 6
+1+"
! +G
> 0
''# !)$M!' :
H

T

0 .

0

H6 )

: @2 ,
, 0
'$# (!'M(!$ ' H6
) B 5 F

0 > F

2
0 ('# (!!M( !$
( 0 A0 .22
=
,
. !$$$
" B

,
, ;
2
# E6
= /
,
=
,
. , !
= + B = + ; ,
1

*
01

' 5 3 .
,

B&
0 + !$$$
$ E 6 , - + ! .
6
= B 6 ; -
2
!$$$
! =
F

, , 2F /
!$"$
!! +
, * -

@
* / !$
! * .
;

+ / 2
+ !$!
!: = 0
5 E 6

+ 6
E
. / !$'
!) - / + /
2

5 / + 6
- 26
- 2
6
- - !$':
!( B . .
6 .
, < A?
0 6
/
?2
. @2 !$'
!" = - 2
/
?2
.
@2 !$'
! F *2 G
G

.
6
. !$$
!' . 5 =2 .
6 0
/6
!'$'
B.- !$$'
.22
6 - 26

&
G !$$'
!$ H 6 -
0 .
,
0 6 F - E
.6 ; !$$
5
-,
- 0 6 A

0 - + 0 / /

!$'$
! + * 2

* /
,

2
2
,
# @
2

, 6 -62
D
H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$
H /6

* /
,

2
2
,
# @
2

, 6 62 ,

H - 2 0 "# !!M!!') !$:
Chapter 2
Principles of Drug Absorption
Michael Mayersohn
7 !2 , , !2
) .+0/".0
, 2

6 6
2

2? 6
, , 2 ,

,

2 6 2

,
1 26

S

, 6 =
,

, 6 8 6
6

9

2

2
,
#
!
2
, 2

,

6

2,

8

9 ,

, 2,

,

6 2 6 ,

,

2,

:
,

7
2

2
2
2

2,

2
) 2 6 ,

, ,

2

,


2 6

D
,

,

S6 , 6

, , #
62 6,

, 2 5 2
2

6 ,
2
6
& ,

, ,
6 2&

2

,
,

2 2 6
7 ,

, 62

6, , 2
D

,

,
3
2

. )
(
2? 6 ,

2
6 2 ,
2

2
6 6

2 2

2

<

, 2

2 ,6

,6
, 6

2 ,
2

2

4 62 4
3
2 2 ,
2
6
3 2
, , 6

2 2& 6 6 62

, ,

?

&2

2

8,
2
6
2 9 /

6
,

22
26
6

,6 , 26
2

2 ,

, &

2 2 ,

O!P ;

6
2

?,
,
6 2
2

,2 ,

, O:P
) **.0%"*4 * -A0405"*4

"0+*.0 01 .
5*.+0..*4 .+*".
,

8*9 ,6 1
,
6 2 6

,

0

6 6 &

&6,
2 7
, 6
6 *

2

2 *

,
7

2

2 6
2
2 26 6 ,

&
, 2 2
,

2
7
2

,

6 , 6
, 2
2
D
, 6
&

*
7
6>
6
6

, 7
&2U
6

,
26 6

, , 6 0

6

6

4
, , 6 26 2 ,

2
6>

,
D

,

2 , 26 & 26 2

5, ! ,

,

* ,

2 ,

,
, ,

*

! 2

2
,
2 ??
2
2

,
"N
, *

2 6 ,

6
D
1$) ? , 22 ,

8

2
,

9
,
,
8 7 2 B )9
.! ? &2 F

, G B,

+2
*

B,

2
H?
2
2
F ,

F
, 829
:
)
:"
$M!(

8 !M F9 *
,

' F D 6 ;
6
!M 2F 6

,
S

,
*) &

,
2

2 2 6

, 2&
,

, 2

6
,

26
,

2

2

8
29

2
6 2&
2
2

26 2 6

#
6

2 8 6
9
5, ,

2
, ,
&2
2 2

6

, 2
,
8
29 2? 2&
, 2

2 2 , 26
,

6 ,
2 6

2

,

22 2

22

2
*

6 /,

, 2

8

,9 2
2 2 2

6 2 , 2 %
2

2
2
6
6 2

2
, 2
6

,

,
2
1 6
6 2
&

, ,

F
, D 6 ,
2

2 6
,

, 6
2 2
2
2

6
6 ! :
6 .
, 6
2 !M!( 22 2 2
2 6 26

,

,

& ,
2 2

,
6
2 2
2

2

22 2 6
,
2&
,

22
,

2
2
2

6 6

,

2 2
7

62 D
,

2 2

, 2 2?

, 6 *

2
G

2 * ,

2

2 ,
2
,

) !!
1$) , 22 2

2
,
8 7 2 B (9
2

2?
, * 2

2
,
2 ??
2

2
4 2
, 6
2 6 ,

2 2
2

2
6 , 6

1$) @ 89 -2 , 2

, ?

2
82,
7
(9 ,

8/9 -2 ,
, 2

, , 6 2

, 8 9 82,
7
)9 8.9 -
2 ,
, 2 2

, 82,
7
::9 85 2 B "9
3 2

2 2 6

?

2

2 E
, F

,
7
, ?

&

,
2

,

, 2 ( !( 22

2 !M) 4

22 2 - ?
, 2
7
2 8 ,

, ! 229
7
,

2

&26 " 2

, 2

, B
2 6

2

3 6 : :

" 6
,

4 ,

U 6

2 ,

5, : , 2
2

5, )
2 2

6 2 2
6

2 2
1$)
, 22 2

, ?

2
89

2

, 8 ,9 8 7 2 B 9
1$) D , 22

8 7 2 B '9
:M!

2 2
2 2

2 2

, 2 2
2

6
6

,
62

7 2

,
,
2
2 6

,

, 2

8
69 2

2
22

2
22
;
22
8 9 2
22
2 2

6 2
22

5, ( 2 6

2 ,

LL >>
,

2
, 7
72
2
6 26

,, ,
26
6 2 2

,
,
2

, 3 2

2 ,

2
2 6
2

6
, 6 6

2
26

2 26
D

@&

1
,

6& , 8

,

9

") 4$

,

2 6

#

6
,
2

2 ,

,
2
2

8 " 29

?

2

2

2

D
2 2

2

5 2

,

26

&2

2 6

2

,

,
2 22

2

,
2

,
2

,

8 5, !9

2
,

6
( 2F D 2 8629 6
1$) 89 0

,
2 , 2
,

8

% 2,
7
"9
85 2 B $9 8/9 02 , 2
,
,

,

8.9 @
,2

/ 8
/ 2 7 2 B !9
2 2 6 , ,

,
7
6
2 2 S

( 2F
26
, ,

&26 ' 2F 2
2 ,
2
0 6 ,

2
2

, 2

2 2 2 2

2

,
6 5, "
2 ,
, 22
,

) -8# 2 $ *

;
, 2

=

2

62
, 8

69

22

2

8, +

, 2

, 22
9 2

,

,

2
, 2 2 2

, 22
2
, 2 2 3 2 ,

D 22
2
7

,

,

LL22
>>

, 2

, * D

6

2 2

,
, 2 7

%

,
62
8 6
9
2

7

5

2 ,
2
* D

6

2 ,

2 26

&
2 , ,
* D 2
1

0
2

LL22
>> 2
,

22

2

22

2 1 2 , 2

2
2 3

, 2
2
2 6

, * 2

D
22

2
22
,
2

&
6 22
62
6
7
6
6
22

&

LL22
>>
,

,

22

D ,

6 22

, 2 LL

22
>>

5 , 2 2 *

,

8
6
9 2 36
,

? 2 6
,

,

,

# 62
2
2

*
D

, 22

,

22

6 7

,

&
6

,

2 ,
2
2

2
,

;

,
, 26 3 ,
6 22

6
2

62

5, ) ,

62
2
6

2 6

, 2

62

,6
6 6
2 / D *
2

&26 (M! 2 ,
62 D
, 62 62

,
2

2 2

6 2

2
2? &

, 8

2

&

9 & 26
,
S
8,
!( ,

(9 /6

, 62
D
6
, D ,

62 62 26 2 2
2
6
62
2 2 2 ,

2
6 22

2

6 , 2
2

2
4

,
62 22
2
&
2
,6 27

2 62
,
8 ( 2
2 9
) -A"0"%"*4 1*".0+

506+5 +/5 *0+-.0
*) 0! - "E& "&!
&
&
& 2

2 6 62
,
D

,

, 22

7
E &

1

, D
2
6 E
+ D

2 ,
2 ,
,

D

,
22
, 22

8

,

,
*9

%
26

2
, 2

4

2

2 22

, &

2 6
2
, 2 & ,
22

2
4
22

6 ;
&2

2 , 2

3

, ,

2
+

, 2 2

6

, ,

2 D

2 26 +

,

2 6
6
2

6
6

;

7
,
2

2

S

,,
,
22
A
,

2

;
>

6 &
,

6 2
2
22

&
E &

2 2 8,
2
22 9 ,,
22
,

6 2 7

LL >>% 22

, 22

2,
2 6

,
,
22
2
2 , 4 LL >>
5
O!!P 2 3
M'(
:M:' V
2
??
2
2
6 26

1 < 2
,

,
2
;
, , 22

6 6

2

,

6 2
, 22
2
22

6

6
O!!:P
2

2
5, LLD 2>> 2

22
2

&
7

,
22

22 1 2
,
,

1$) , 22

D 2
2 22

22
6

8
, 9

8

LL >>9
22

6

22
8
, 9

22

8
9

6

2
8 9 8 7 2 B !)9
E 2

O!(!"P
&2 E

;
6 &

6 O!M!$P &2

6
2 ,

,

6 26

2
6 26

,
,
2

6
.!
D
;= -
.7
8E9

2 B

.2

G 2
F2

2
+&
0
-

.6
/
6
-

/
E
; ;=
:
('
'
. 2=
!
(
'
!:$
!!
!(
)'
)$

-
,

'(
"

))
)
:
)
)
:

!
!
2 26

2 2
3

8 2
,
9 22
2
2 2
2 2
&
2 2 D D

%

2
3
2
2
2 , 2

2 D D
,
,

@& 2
6
& 2
22
3

,

2
22
2
6 2 2
2
,

3
6 &
,
2 22

2

,
2
,
,
3

3
2

2

D
S
89 D
S

2 26 2

22

, 2
2
D
S

% 2 2 2

S
1
A
, 2 = ,
2
O!M!$P

2 2

,

6 26
,
22
26

E
, 7

, 2

&

,6
2

22
2 6
&

E
2 2

22
2 6

&
E

6

2

22

6

4
LL >>
22

2 6

2

22
6
,

6 ,
, 22

8 1 ,
9

&

LL >> 6

2 2 6 6 2 1
2

7
22 2,
2
6 2 6

22 2 6 E
26 : 3
.! @
D
.
F
,
2
- 2
6
0 +2, 0
.2

A
6
@6
- 6
/6

0

*

6 22
62
6
2
BD
S

$
()
$
$:

$
:
!
'
(!

D
7
7

&

26 2
2 22
22 2, B

2 2 2 2

26 7
22 2
22

,

2 2

& 26 ,6
2

&

22
? 2 ,6

8 6
7,
6

6 9

2

2 22

,

,
2 3

2

46 D
2 4

, 8
E 9
= &
2 2
2? 6 2

, ,

, 22

22
26 2 2

E 62

,

2
2 2
&
4

6 2

2
4 22

22

2

,

22

22
26
6

&2

,
26 2, 2

D

,
26
2 ,
1

D
,

2
4
22

8,

= 9 22
2

6 ,6
2
6
2

, 6 ,

2

6 2
,6 4
6
,
2 6
4
) 2
2 1 2

, 7

, 2

= ,
D

,
22
2

> 6 2
6 ,

=
2, 2
7
2 22 6 2
22

- 26

& 22 8

9

,

,
D

,
26

6

22

4

6

6
2
6
,
2 ,6

LL ,>>

E
22

26

,

2

, LL >> 4
6
, ,

6
/
6 2
2 , F

2 LL (>> 89
26 2

,

6

6
2

2
6
2
6
6
22
2
6
!

2
( 6 ,

2
! 6 ,

: 2 , ,
(
) F, E ,
(
(
6 6 2

, 22

2 2
4
6

,
8, B !9 0

& 26

6 , ,
,

22

6

LL 2

,>> 6 , &2

1 2
&

, ,

) :
, 2

1
&
2
6
2
> E
+ , D
2

1

,

1 2 , , E

1 2

E 2 2

22

1

&
D

+
D
22

1
,

7

,

6 ;
+

,
D

&6 ;

, 2 2

D
+

,
?

222

O:P

6
1
,

1
,

O)P &2

D
+

2 2

,
&2

2

1
( 2,,
6

+ '(

) 2
% 2 +
!
&

2

,

,

,2

2

8 2 9 2 6

2

2 6

1 2 8 , D +9 2

1 2 8 +9
2

22

, &6

!$) H O(P 2 +

+ 4
+
E 22

1 2
@&

& 2

6 ,
,

6 !$( O!""M:P 4
2
6
2

,
D

+
E
,
2 *

LL+
6>>

6
1 2

, 22

2 6

1 2 8

3

9 ,
2
+ E
2
2

+ E
(

O:!P

,
2

2 2
8, 6 9

6 26
1
3

6 &

&
,,
LL 22
+>> 8(:9 3
2
+ 3
+
2

,
,

1

,

, 26

3 + 22

22
3
2 +

, 2
2
, &
2

, 2
6 ,

2 26 ; 6

47
+
6
2
6 &

,

, 2 , D
2
, 2
6 2

D

2

1 2

2 6

1 2 +

, *

2

2 ,
1

1 8 , +9
2 2

,

, ,
, &2

"
2
2
2
&2

, #
!
/6 2
, ,
+ :

+ "

+

,

% , 2
6 2

, 2 6 2
6

2 + 8 + "9

, 2 6 2

2 2 6
,

: , 2 6 2

8+ "9 ,

1
2 ,

+ ,

2
8+ :9 ,

2 6 3

,6

6 ,

, +
6 /
O:P

7

,

:
+
6
,

, ,

,

2

& 26

2 &2

, ,

2
, + E
,

6 2 6 2

2

6

1 ,

1 2 2

6
22

,
3
5 2 6

2 ,

26 ,

,

2 , 2 ,

2
,
3
*

,

,

2
2 6 2 2

, ,
") %& 2 $ *

,
2
2

. ) = 2

8/ /!
.9

8, 2

2
9 6 1
2
2 = &

2

2

2 6 F

8, 2

2

9 6 ,
2

6 3
2
2 - 3

2
2
4 , 22

26
6 62
6
22
22

2 3

,

22

,

82 6 6 ,
9
2
22
2
2
.!

D
.2 0

2
- 26 0 0
6
0
,

D

22
26
.2

@&2

;&6,

,

,
-

@6
,626

!-

.+:.+.+;+
.+:M;M.+.+;+

!(
.+:.+;+.+;+
')

-

!
!
(+&

(+&

($
!-
!
!(-

+

;+ ,

, 26

')
$(
)

'"
@ ,
+

;+ ,

, 26% 6
2

, 26 2

2
6

2
,

2
.+:.+.+;+
.+:.+;+.+;+
.+;+.+;+.+;+
.+:.+;++.+;+.+:
.+:.+;+.+.+;+
.+;+.+.+.+;+
.
6 ,
E
8M.;9
6 8M+.;9
-

!-

*6
:/

!:/

!)/

@ ,
8;9
89
6 ,

, 26

2 ;+ ,

89
2 +
2
?
;+ ,
,
26 2 2 2

?
;+ ,
+
2

+

;+ ,

, 26
6 &6
, 8;+9
:!
!
2 ,
. ,
26

6 ,
-

@6
,626

'
!(
-
2
""
2

2
(
,
2

6
2 2 ,

/ 62
!)/

)
'"
- 6
'$
-
2
!2

""
'$
!:-

$

!"
!,6
*6
,6
6
,6
"$
$(
!
$

!
26 &
$
D
7
7

&

26
# B !M!$
!
89 0 2

, (

2 22
2 6

, &6,
2
%
+
2

2 &6,

,
89 0& 8B0;9 2

,
8B.;9

, +
2

/

0

,
0 2

&6,
2
26

2 2
2

2 2

, 6 &6
A
.! D
D
+
,
2
02

B
.!
D
+
,
2
02

B
-
,
,

( 6
06
66
/
1
/

2
6

C

E
+ )
+ (
+
+ '
:
:
:(
)
)
")
)!
"

:(

:"

:
<
:(

!
<
(
)"
(
(:
')
)
!
:
$
)'
:(
)
!!
('
)'
"(
)!
"!
(
")
()

,
,

: 2

, , 2
2
4
! 2
2

22

26 22
6 6 5> 7 3

27 6 B,, O::P

6 /
O:P

9
.

!

:
!
.

;

4

,

82
29
, 3 2 ,
D 8.9 89 &

, 4
6 899

,
2 62
, 2

, 8

9#
3
S

, , 22
8 29% !

, 22

, 3
8 9%
:
S

,
22

4 , D
8
9% .

,

22

, 3

,

8 69
,
D 8. 9

,

8 9
82
29%
;

22
8
,9 4

6 &

6
,
6

22
3

,
& 2
2 2

2 2
5 2 , 22
4 D

S
8
: 9 2

,

7

82
!9
,

06
/
0
/
- 1

+
2
6

02
+ "

+ "
!(
$
)
(:
"
:
'(
:

'

"
)!
)"
:
'

+ :

,

*

7

,
2

,

E
=
+
3

6
, 2
@4 8!9 + ,

, 2

1
:
,
+ ,
6

,

1

,
6
22
2 3

1

1 2 .
6 5
6
26 3

1

1 2 2

5 ,
,
22

7

@4 8!9 2
2

26

,

89 26 S
#

9
.
.

!

:
;

2W2
, D

2 0
2
,
26 2 , 2
, D 2

, *

6 2 , 6
2
.
LL

>>

, 6
2 ,

2

@4 89 26 27 #

9
.
:
.

@4
8:9
2 3
4

, 7

,
,
6 7

6

,

* D
5, '

2

@4 8:9
6
26 &

,
2

2
0 &2

,

6

,

6 ,

,
2
6 3
7

,
02 6
, 2
6
,

, 8
"9

7

2 S 2
289
,

2

,

61 ,

2
8 2

9 6 2
, 7

5 2 2

2 4
1$)
D

2

,,

7

,

2
B !(

,
2
,
E6# 8 9
6 % 8*9 % 8&9 2
2
.!
D
.

G 0 2
0 B

.2

.

829
-
,

"
$
!
!'
)
$
!$
!

!'
"
$
!
!'
)
()!
"(
"
())
(((
A
@ 6

2

/

B !(
/

B !"
/

B $
""
!:
!$'
")
!"$
!"'
!"(
!')
.2

.

829
-
,

06
!

!
!
!
!:

!
!
))
):
/
1
!

!
!
!
!:
C

!
!
!

('
!
!

()
($
()

6

2

. :

2 2
2 ,

2

2

2

,
,
2

,

7

7

02
2

2 ,

2
2
6 ,

7
2 4

4

2
,
, 2

2
O:)P
S
8E9 ,
22

22

, 22

2

3
+
22

E 2 6 ,

, 3
26

,
22

4 3
6

, 22
2 2

,
62
2
,
22

22
, 22

2
2
, 3

,
4 6 ;
2

, ,
,
22

, ,
2&6
62
& 2
4 2

2
4 2

2

6

2

2 6 2 2
2
,

7
,
4 O:(P

2
1 6 2

8
9 2 8 , 2
2
, 2

9 6

2
6

, 82
9

7

2 8,

2 2
29
3
6

,

,
2
6
3
8
7
9
2

6
6 2 , ,

4 2

E
1$) 02

, 22

2 2
, 82 9
* 22

2
89
22
,
8/9 -
22

8.9 01 2

89 . 2 X&
,
8.6 , # 0,
-
2
9
8 !
!( 9

5, $
2
, , 2 2
8 9
, 22

2 2 8E !9
26
&

?
,
?

,
,

, 85, $/9 2
1 3 ( O:"P
0
2
6

8, 2

2

2
9
6
S

,,
2 *
+
4 2
2

1

2
2

22

4 2
7
2 0

. )

2

2
2
5, $.

6 1 2
2 8 2

9

&
,

2 6 8(D

( 2 9 O::'P 26

LL>>

2
6 2

1
2
2

&2
2

D

2

26
&
2
2
2

6 2

2 2

8 2

9

, ,

, 8

,

9

,
1 8

9

4 22

2

26

2
, S

, 8 2 , 2

9 2

,

,

62
, ;

6
D

5, !
. ,,
,

2
2
2
O:$)P

2

162
2
26 2

2 8E2
G2&9

2
5, !/

<
,

, 5

,

1$) ? A
6 &
D
8 /9

8. 9
2

*

.

,, 1

* /

,
2

S

6
8*
.

B :$
, /

B )9

2
2

,

S
6
,, O)P

2
2
,

S
6 2
2

,
,

0
, ,, F 8F 6
&6
6

9
26 2
,
, 2

,
O)!P
2
2 2 ,

2 6 1 2

2
26 26
F

,
6 2 2
2

8

29

, 1

2
2
6

F

, F

6

6

2

O)):P F 6 2
1
2
2

2
O))P

2
,
F

D
6

2

,

,
6 1
2
8, 2 &9
O)(P

,, 2
2
2 &
2

8, 2&
9 O)"P
2

8,
7&29 O)P
2

2

; 2
4
26
7 2

, 62 8, ,

9 O)'P
26

2

,

,
, ,

,6 8, 9 2
,
2
S
6
*
.2

2&

7&2 O)")P 26 2
2

8 2
9

1

,

LLX&
>>% 22
,

2

&

2 2
,
O)$P

2
2
&

2 ,
62

, *
,
6

O(P
,6
8-,6
%
-,9 2 ,

8B9

X& 2
2

, , 26 ,66 22

-

, 8/.9

5, $
,6
, 2

, 2

2 LLX&
>>

* ,
7
2

,

6 8, B (!(9
0

,

2
O(!P#

,
8,
6
&

9% , 8, ,&

6

4

29% 22

8,
6

29% 6 26
4

-,
26

X&
26
2 2
6
, ,

,

2
76

S
46 2 -,
2
2

,

,

21
,
162
6
& 2
2 6 2 -)( 26 8. -)(9
=
26 2 ,
7
162
. -:)
8
LL 2>>
1629

(N , ,

,

-,
. -:)

2

6 2

4
2 2

&
X&

162
&2 6

,
8,
19 26

-, X&

. -:) 2 6
O((:P 2

62 3 -, 6
,

3

,
7
-,
3
,

6 -, ,

2

-, ,

,

,

2
&

2

8
A.

2

2 9

, & 8&9 2

2 O()P


,
,
,

,&
O((P
2

,
7

,&
2

8
A.9

. -::
3

26

-,
26 2 ,&

6) -A0405"*4 1*".0+

506+5 +/5 *0+-.0
*) " - 2
5! 1!
4 * D
, & &
2

D

, 2

,

6 6,
D
,

2

D

, 2

D
,

4 *
D
7
6
D
&

,

;
2
6 * D +

6
,
,
, D ,6 6
,
, 2
+ ! :(
6
, 6 D
, 2
,

D
,
, 6 2 6

,
* D + ,
6

,

6

& D
, 2 + !
( O("P

?

* D +

,
,

?

, 6
,

, 6 A * D +

,

,
+

2
, 2 2 2

-

8M' 2F 69 ,

1 ,
D

,
2
,
+ D

,

1
, D

2
2
2,

2

162

6
+ +

D ,
6

2
,

,
, 2 &26 (
6

&2 ??
2 D
,

,
6
+

'
*

D + 26
D
,

6 6 0
2 ,

4 6
2

D
6 +
2 , 2 6

+

6
. " , 2 6

2
,

D 2 ,
D / , 2 6

,

, D 2

D 0

4

6 6
, + & 2?
D

5 2

2? ,
2

2 6 , 8,
6 2
1
129 2 7

, D

2

D

,
2 , 2

,

2

D
6 + 6

2

8,

, ,

,
9 6 +
0
8, B (9
7

, &2

7 &

, 2

,

2

, & 2 2 6

D 0

&

,
6

,

2
2

D ,

, 8, 6 26
9

,
D

,

D

6 2

2

6 +
D

1 ,

+
6 ,
2 2

, E
+
2

6

* 6

6 & 2
,
72
2
2

, 2
&

&2
2
2
8
9 O('($P

O"P 2

D
, 26 &
3

,

6
,
,

+

*
D

2

D

6

162
2
/ ,6
26

&

6 , 6

,

* D 3

& 2

,
8, 6

9

6
, ,
6 2 O"!"P 26
D
,

,
,

1
, , 2
6
2 ,

0

,
2

% 2
7

,
2

/ 26 ,

8,
26

26
9 ,
2

2&
0

D

,

162
,

&

162

2 , -

162 6 61
2
2 -

6

6 06 ,
2

;

,
,
6
3

, 2,
S

6 6 6
162
,

6 ,

, 2 ,

, ,

,

26

2
,

,

76 8, 4
6
22
2 2
9
6

26 6

2
,
2

26

, 3

,

22

) 5& #$
-6, 2
6 6

D
, 26
,
,
6 2
2

, ;

, 26
,

2 , 2 2

6 6 22
, 2
2 2

D

8
6 &
9

2
2&2 2

2,

6 , 26
, 26
2
,

,
;
6

, 6 1

2
,
, 2
& 6 ,
* 26
, 2
6

4
, 4 2 2
* 26
, 4
6

2 2

, 26
, 2 26
,
2 8(N9
26
, @26
, 2
2
2 26

2

@26
, 2 2
2 26

@26
, 2
26
, 2
6
8 , 2
26
, 29
* 26
,
3

2

,

, 2 ,
2 ,
O":P * 26
,

6 3

,

26
2

, 4

,
2,
, 2 8 26 9 2& 8.9
O")P 2&
,

,

, &2 2

, 2 7 ,

2
2 6 ! 0,
:M)( 2
1 6 ,

, 6

,
,

&
6
,
(M!( 2

26
, 2

, ,

6 2
2 LL >>
,

,
6
, ,

,
& 6 8
!9
6
, 2
,

26 2
2

2 2

2
,

,
2
, 2 6 2 (M!( 2
8

, ,

, 9

, 8
,

9

,
,
2
6
,
6
,
2 26 &
2

?

2 4

, 2 LL
,

26 2>> = 4 22

?
,
, 2
,

,

26 2
6
?
2 2,
,
2 2&

26 2 2

2
6
,

4
6
,

6
4 , 2 ,
6
26
, 2,
, 2
2&
G
4
1
, 26
, , 2 B 4

, 6 2 ,

2<

,

,

=
, , , 2
8,
9 6

6
2

2

6 2

D
8
9 1 8 2
29

6

, 26
,
,

,
2 6 ,22
, 6 8 ,22
2
, 2
,
&
6 2

,22 2 9 ,
6
2

,
,
22
, 26 2
- , (M 22 26 2
6
, 1
26 2 2

,
3
, 2
,

3 6 1 6
2

,
6 2

2 2

, 2 S

2

*

,
&
2 @& 2
, 2

,
D
,
8 , 29

, 2

2
@
,

, 2,
, 2
2& * 26
,

4
6 2& 6 2

2

2
2 B

, 2
2
??
2

, , 26
,
2

2

%
2

2% 2

2

6 6
2
%

??
2%
F 6

,

6 , 62 8 &

2

26 2

9
+ 2

, 26
,

6

,
2
,

2

6
,
& 22 2 A

, 2
2 6
7

2 2& ,

2
D 2

2

,

6 2 * 26
,
,

,

2 4
, 6 -
,

,

6
2 2

6

2
6

&2
2 & 22

2 &

2 ,

6
2

22
6

, ,

2
@26
,
2 6

6

26
, , 6

,

,

* 26
,

D
2 6 6 2 2

2

2
6
2

26
, 5

6 2

?
,

, 26
,
,

6
D
2 2
,
6
,

,
2

6 , 26
, :M" 2
, 26
,
6

,

;
2 2

, ,
26
, 8,

2

69 2
,
1

D
26
,
6 ,

,
3
26
, 5 &2

,

, , 26
,
2 2

,
&
2

, ,
1 # 6
8 6
,
9 6 8

69
2

8
,

,
9

8

6 2

9 26
2
, <
6
,
, O"(P 2

? 6
,
, 2
,,
, 2 , 26
,

&

,
? 6
,
, 26

62 2
8

9

& 3
26
, 26
6
, & 6 ,
, 6
2

6
, ,, ,
26
, 6
&

8 7

9 , 2
2

,
2 2
,

26
,

6

6 6
2 &2

& 2 26
,
8(N9 +
O""P ,,

4 2 2

,

2 2 26 6

6

4 2

2

61
, , 26
,

O"P
* 26
,
D
6 ,
2

6

,

26
,
2
, 3

3

A
6 2

26
, D

,
, , 26
, 6
2?
D

,
2

26
, , 2 &

2

D

,

2 &2

,

,

2
6 6
, 26
,
2 6

2
,
0
,
2 2 26
,

2

2

, 2
6 2

2 26
,

6 6 5 2 ,

2
,

6 7
2

&

,

,
,

2
/6 O"'P 2

, /0;)
,6
&2
26
, 2

?
6 2 (

,
26 2 6
,
2 2 2

2 ;

6 2
, 26
,

,
2 ,

2
2 (N
$N 26
,
, 2

!
:M:(
6 O"$P
0

3

,

2
OMP
3
,

, 2&
2 2

=
6
,

,

2&6
6

* 26 6 ,
7

3
, S

, 2
, 2 2 3

&
,

2

,
= 2 ,
26
3
,
,
, 2
4
,

,
A0
5
, 2

859 ,
1
2&6
4 , 2

22 6 , 8,

2
9
, 3 6
2
LL*
>>

8
5 , < ,9

4 2

2
26 LL 2>>

,

2
,
26 &6 O:)P
&

6 2
, 8, 4 6

S

6
,
D 9 ,
, 2 2 , 2

,
2

6
2
5, !! 22 1
3

4
,

62 6
2

6

;
,
6
2
,

,
3
,
2
6 3
,

D

,

5, !! &
6
2
6 &2

,

2
5, !!

2 2
2
,
,

?

2

/ 2 .7

062 8/.09
62 2 6 ,
2
4 6
22
26

2 7
2 6
, ,

, 2

5
,

, , 6

,

,

2
, /.0
6
2
2 6 2 &
5, ! ,
4 6
22

26 26 6

G 3

2
7

, /.0
,6
O!P
6 ,,
. 2
, 6

26
,
6 3
2
,
, ,
7 8,
2

6 2
2

D22 6 ,

29
,

&

D

1$) ??
D

3 4

, * ,
62 6

2

8.6 , # 0,
-
2
9
,

26
6 6

4

, 26
, 2

2 2
,
. 4 6 8
, 22
269

6 3
,

&
2

2
5

5, !! D + 2

6

86

6
9 2, & 6

6 3
.2

21
6

,&
,

5
& &
6 ,
7
3

,

2
6 2

2

6 2 2

1
,
&
6 2

8,
&29

6 6 6 , 26
,

2
2 ,

,
. , 4 6
22
26 8, 2

2 9 5

2

6 &
D

,
6 3 2
1$) ?
/ 2 .7
062 8/.09 7 ,

4 6 22

26
8.6 , # 0,
-

2
9
22
26

2
2 2 8, ,

1
9
6 2

6 7

2
2

4
6

26 3 2
,
, 2&2
5

2
, D 26
,
7
6 3

,

, * 22

0 2

. G , 4 6

22
26

,
2

; 2

26

5 &2
26

, 6

1
,

2
2

3 3 ,

, 6
,
8 ' 19
6

,

D
,

=

,

26
2 8,
9

7 ,

,

2

, 8,
61

9 2

,
6 1 2
2
8, D

9
2

8,
, D
9 5 2

22

,
, , 2

6

,

2

O("P BD

6 1 ,

2

, 2
6
, 6 6
O:$P

2 2

,

2 2 S

8

9
D

2

5, !:
, 2 S6

6 2

,

,
6 6
,

2

6 2 6 O"!"P
2
, 26
,
6
2 6 6
,
&2
,

, 26 , O'P

1$) ?@ 89
D

D
8/29
D

?
8/
2 B :$
9

,
, 26

2
LL
6>> 6
&
6
2
, 6 2
6
, 2 2

* 2
6
,

2

F
6

O$P

, 26 , ??
26 &
2

,
,

2 2

6 4

,

2 02

O''!P
5 2
6 ,

2

, 26
,
2&2 2

, 2
6
,
2 4
2&2
2

5, !)
/

D

8
9
, 26
,

2

85, !).
9

2
,

62
, =
, 26
,
6
8
6
&
9
, 2
2

2 6
, , 2

26
2
5 &
2 , 2 2 7 &

, D

,

26
, 26
&

02 6 , 6 2
, 2

2
,
26 &

;

,
2

,
2 6 , , 2

2
2
,

1
D

S6

7

2

, 6

,
6
22

, 6

, 26 2 2,
.
,

,
:M( 2
@,

6
, 2
D
?
O')'(P

6

2 O'"P

6
,

,
6 , 2
D
?

,
,

") ! .

;
, 2 2 2 2

2

&
1$) ?
8 /9 &22 2

2

82&9
2

82&9

, 26
, 2 85 2 B '9 8.9 -

2

2 2 2 8 9

2

2

8*9

2

? 89 2
2 ?
8.9 ! 2,
2
8.
2 B ':9

2
6 3
2
2
6 0
2

2 6 ,

,

2
,
,

2
2
, ,

D

2

2 6 6

2
2
#
2&
, - 22

,
6 6

62 2

2
,

2

2

2
2
, 2
, 2

;6
,

26

2
2

26 2 2

, 2 , 6 8,

9 4 2

8,
9
, 6

2&2
6

,

-

!M 2 - 6

2 ,
D&
6

2

26

&
, 22
2

, ,
,

,2

,

2

,

2&
,

2 2
22

, ,

2
2

6 , 3

2 2

2
,

,
LL2

,>>
62 D 2

62 62
2&
, 2

2 ,

6

8
6
&
9
6 6
, 8/.0 .
G9 0

,

6 2&
,
22

6
D

6
22

2&
,

,

22
2

2
,
26
,

6

,
+ 2
2

2

3 26

,
D

3

,
, 2
2
2
2
2
, , 6
6
3

, ,
6

2
8, D
9 6
1 ,
2

6

2
2 6

, 2
, 2 3
, 26
,
, 6
6
;

, 6 2
, 2 &

26

2

, , 26
,

02

, 26

D

,

,
8,

9

, , 26
,

=

,
26
,
6

2

2

6
&

6
6
, , , 2
, 6

, 2

4 3

6 6 2 22

, 2 ;
2 2 2
2 8
9 2
,
2

: = 26

, 2
! "

2
6

2
,
2 ? O'P G
2

22

, 2

6

2 84
1 9 2

2 5 2

D

, 26
,

2

6 2 , 2 26
,

2

2 2

6 , 6
,
, 2 8
62 9

2 2
, 2
2
2
8 9 ,

2 26 2

,
, , 2 86

, 9 6

2

2

,
26
D

2 2

,
2
,
2

,
3

2 O''P ,

,

2 2

,
O'$P

26 2
,
6
2 6
,
;

2
, D

6 &

,

6 O$M$P

*
8 5, !9
2 6

6

, 2

, & &2

,
, 2&
,
22

6
,, F ,

2
,2

,

2

,
2

,

, ,
, 2

22

S

.

6 6 LL2 2
2
>>
6 2 6
,
2

7

D& ,

2 2
,
*
6 2 2
,
,

D

2

6
.

2
6
,

*
2

2

, (M"

,

1 6 22

,

6 )$ 6 ? ,

2 :(
,
2 3
,
# !!

, 8

,9
!!
8

,9

!
,2
O$:P

D
6
1 8 9 2
,6

,
& 8 , 2 ( 22

,
' !: 9 O$)$(P
5 2
,

6

2 3
22
, 2 2
2

22

O$"P
6 3

2

,
,

2

D
,

,

2

?

2 +
,
,

# ,
+ !%

+
)%
+ (% ,2
+ )% 2
+ 2

, !
? 82
, () 6 9
6 2
,
2 8+ "
,

9 O$P
&2
2

+ ""
2

2 + )

+

?

162 6 2

,
,

6 ,
, 2
7

6 8, B ":$'9 .

, ,

2
,

2 +

162 6

,
2

,

6 2

, ,
# 2
6 D

2
8

,
,
9
,

2

, 22

62 , 22

7 , 6

, 2
, 2 ,
2 86
,

, 2

29

,

8 9 ,

6 ( 6 6 2
6 2

26 3 , 26
,

8, , 9 ,
2
,
& !M!(

&2

,
, , 6

&

8

,

,9 2

6 2
!N%

2

, 2 O$$P
6

2 2
!(N
, , ??

2

O!P /
1 6

,

:N

O!!P 5, !( 2

M2 7 ,

,
,
,
G-

6 !

!N 2

, 8
??
9

2

6 B 2

2 2

O!P 02

2 2
&
:N 2

8
??
9 O!:P

6
2
,
* 5 2
2

2
,

,

,
2

26
D
2 8, 3
&

62 22 3

2

9

2
2
2,6 &

2

, , 2

=
4
6 26
2 &
6

2

2
2 ,
6
6

2

2 ,

*

6

# 2
,
D

2&
, 22

5

2 26

36 2

0
&

2 , 2

2 26

, 22

O!)P
) ! 1!8

* ,6 1

6 2

1$) ?D 89 B

2

2
, 2

2
??
2 2 @ 2
, ? 8

9 8/

B !9 8/9 /
1 2

2
,

6
2
)

)

@ 2
M!: ? 8/

B !!9

*
'N
D

,
,
62

, 7 ,
2 6 , 2
2
6% , 26 21 &

6 62

LL7 >> 3
62 2

2

2

6
, 6
* 6
2 2 S
6
2 6

LL
>> 2 A

2

,

,

, 2 ,
A6
D

2

,
*
6
, 2 86
9 2
>

6
2
,

2
D
* 26
D
,

2
6 1 2

2 4 22

&
2

,6 6

D

&6,
6 26

2

6

O!(P
2
,

2
6

22

8 , 26 S
9 26

+

D
2
6 2 @&

O!"!P

6 2

D 6 2

D

&
2 6
2 2

D D

D , D
/6
, D

,
D

O!'P

5, !"

,
&2
D

D
,
6
B
O!$P
,

?
2
,

2

,

?

,6

2

2

?

,
1$) ? 89

,

2
D 8/
2 B
!'9 8/9
2

D 8/
2 B !9
: 6

2&66
1

O!!P 2

&

,
6

6 2 & 2
6
,

, * 6
,

,

,
1 6

26 ,

,

,

D

,

, D

, 26
D 5 &2
,, ,&

2

,
2 2

O!!!P
D

O!!P 6
2

/ D *
6 2

26 ,
,
2

D 5

6 2

, 2
26

& 2 ,
0
6
& D

26

6) "0%-4"*.5 1*".0+ +/5

*0+-.0
*) $1 $$ &
6 26 3
&

2 6 6 2 6,
2 -6 2

, 2

6

2 6

* -6,

2

8 , 26
,

9

D

, 22
/2

162 6
* ,
,
,

6
2
,
, 2
2
6 ,
26
2 2

*
5 26 &

6
, 26
,
6 2
2

,
D
, 2 ,
,
6 5

2

,

,
3

, 22
, 26

,

D

, &2
D

,
26
,
,
6
2

1 2
2
1
6 86
9 6

8
9
, 22
D

&
6
2

&
6

6
21 & 6

162 62 =

6
, , 26
, 8, ,9
,
21 O!!:P 0
2

2
62

22 O!!)P
2

,

7 2

F
26

2
2 2
,

O):P
6

6 2

6

6

, 2,
2

2
2 O!!(M!!P

1

6

O!!'P
5, !

6
2

2& ;6
3

, 2
2

6

6
&2
6
62

26

D
2&

,

6
, 6 2&

2,

8 2&
6

9 , 6

,
6

;
2

26

6 2&

6 & 2

D

2

26
,

2& 2&

6

2

2&

, 2 2&

, 6

1$) ? 89 26

2

2
& ?
,
2
6

6 2 E6# ! 2 8
6 9% % : !! , , % ) ) 2F
2% ( ) 2F 2 8/
2 B !!9 8/9 6
2

2

& ?
,
6

84
) 2, 2

9
E6# !
% ,
% : 8/
2 B !!'9
2& ,
D

*
6

2&
2 6
D

&

, 2&
22

,
2 , 2 2 6
6
, ,
&2 , 2&

22

2 &626 2 6

O!!$P -

66
,6 ) O!P
, 2 2

2
6 ,
0 ,
6 2
2 2

26

, 6

2 8
1
9 6 2
/
2

2
2
22

, 3

,

22

D

,

2
D
,

,

62 ,
,

, 2 4
2
2

6 26

2
6 6 ' 8
'9

2

2

O!!!P 0
2

1 6 2


D

2 22
2

2 &

3

02

, 2
,

, 7
2

6
,

2

3

2

D

,

2 2 , 2
, 6

,

, 1

,

7&1

,
6

,
6 '

&
1
, 26

% ,
2

8
9 O!:P

2
6 6 2

26
,

,

2 2&

2 1

3

,

, D
2

,

=
4
6

6

3 &

2? &

2
6

, 2

*
&
,

,

2

,
3
2 6

2
2

2 6

,

,
,
D

, 2

,
6

2

, , 2

2 6 8

, &29

2

,
4
6
2

, &2

2

,

,

D

6 0 6
O!)P ,

,

6
&

F
26

&2 ,

2 6

O!(P
6 2

,

,

&
,

6 2

,
, 6
2

26 , 6
26 2
21 6
2

,

, 2
2 2
,

,
6
=
6

, 2
2
,

2

,

2

2

O)")P 6

2

6
,
,
2 2
,

S
6
8

9 , ,

,

6 ,
8 ,

9

,
?

, 6
,

,

62 87 9 22 8 9
6

&
&
2
6

- >
2 2
LL
7 & 2

6 2
>>

,
6 O!"P & 2
2
,
&2

D

2
2
,

2& 8
69 , ? 2

<
&2

6 0

2
2
6
, 2
, ,
2

, ? 8

U9
6
2

, 2
289

622

O!!'P =

,

26 ,
,

,
,

2? ,21
,
162
6 6 2 -)( :) 8. -:)9

162

, LL
2>> 8
2
9

22
21 6
, ,
2 0
162

22 2
6 ,

2
6
, ,

,

162
2
6 162

2 8

69 *
,

, 22 02 2

89 ,
?
. -:)
162
,

62 ,

22
,

,
6 , =
6 ,
D

, ?
2 2

2

2

2 6
162
O!$P @
162

&

162 6 8

,

69%

162 6 ,
7

*
26 2

,
,

,

2
,

2
6 2
. -:)
-,6
8-,9 X&

22

*
6

,, ,

, ?

D&
O!P / . -:) 2

-, X&

, 6
2
2
,

2

2
2 ,
2
8 ,9 2

,
62

.! , E

* H

# 2 ,

2#

2
. # 1

2

2
.0#
21
12 2 12
12
; #

2
# 21

@ ,
#
6
*#
22

# 6
2

' ,
3

,

,
?

O!:P ,
1
2

6 ,
8,
19

, . -:)

-,

2

26
,

,

,
3

6 2

,

2

2 2

# B !:
) %!

O!:P

6
6
2

2

66
2
6
, ? 6 6 2
6
, ,
,

, 2 26 26 26

, *

,
, D
,
6 2 ,
2

5, !' 0 &2
162
1$) ? , 22

,
, * , 26 26
1626 2
1 8.6 , # 0,
-
2
9

,
, D

6 * D

4

6
162
2
,

, 2 ,

2 ,

2
8, 6 26

9

,
3

,
+ , D 6 ,

2 , 2
2
.2 2 7
, 6 &2
2
26 2

D
2
, 6

, &
2 , 2 7 6 61
2 2 1
A
6 6
, D 2
0 26 12

&2 6 6
4
2,6
2 + , D

, 26
, 2

D

& 3
7 1 *

0 26 12 ,
+

2 6
6 + O!:!P

,
2

, ,
,
7

, 22 2 6
,

6 6
4

,
, 2
2
,
2

,
,
2

2

6 ??
2
2 ,

162 6 , 2 ,
*

22
2 2
6

2
, 2
,
22
6
2 2

2 2
,

, 62

2 6
,
62
2

3

,

2

26 6 2 2
S
6

, ,
6
6 ,

, 22
,

,
'
2
,

2

62 2

1
2

1

F
1$) ?
62 2

2 8A.9

2
62 @
, 7 ?
8/
2 B !::9

F
21 6 &6
162

, 2 6 ,
, 2
, 26
,
2&2

, 2

O!:P
062
2

1

, &2 6

, 22

3
,

D

62

2
, 5, !$

62 2

M2 8A.9

2 62 O!::P 26

&

, , ,

6 6
,, 2 2 62 2

2

, 21
,

,

?, , 22

7 @&

,
,2
&&
5, !$ ,

LL
,>> &2

162 62 8 !M!( , 6
2 9

6 2
2

, ,

,
2

,

162 62

D

, 62

,
2

D

6 , 2

, 26
, 2

2 6
162 62 2

, 2

, ,
2

, ,
2
6 ,

2 6 2 62
, 2

, ,
2 62 2 6
, 2 62 8

9
2

2
2 8
?,9 2
6
, O!:)P ;
2

2 2

1

6
, 26
, ,
,

2 2 86
9

O!:(P

, &2 , 22
,

3

52
,

,
2 2 ,
2

,

6 2 3
@
2
1 6 6 ,

,
2

162

2 4

2
162

,

, 21 2 2
4

,

@2

,, 2 $!N

2 "!N
2 O!:"P
@
,, 6 ,
6

6
, 2
8
( 6 ,9
6 2
O!:P ;
&
2
7 22

3 O!:'P
,

2 D

, 22
*

2

2 ?
2
&2 2

2
2 2 ,
2 .

,
2

6

,
2

, 2 D 2 6
2

2

2

=

2
D
2

,
2 2 6 ,

,
2

2 ,
2

6 ,

2
, ,
2
2

*
26

6

,
6 2
,
2 ,

2 * 6 2

2
2 ,
2
2

26
,
0
26

2

, 2 6 2 6 G
, ,

6

?
, 6 ,

162
, 26

2

G ,
?, 26 2 6

?, 6
162 8,
,6

?,

9 , 2
, 26

22
, 26 , 2 &
2
& 2
6
&62
2 62
&2 O!:$P
0616
81
9

,

, &2 , 2

2,
,
21 (2
6
6

2

?,

, 2
2
& ,
,

D 6

,

2

2
2

D

,

6

2 ,
2 26

D

3

, 5 &2
2

6 6

,
2 ,
2 26

, 2
, 21
2 62 2

26
6
6

,
,

2
,

2
,
, 62

,
7

2

2 4

2
7

8

6
39
*62
)

6 2

62
8*629

2 , 2 8 9 2 6

6 8 %

, 229 2 6

7 3
8 9 0
2
&2 !
(

(
*62 ( 8 (N
62
9

2

*62 , , ,
(
, D ,
, D

, 22
,
D ,
, D 6

&2
(

3

22
&

,
7
2
&
8@B9

26

*62 ! @B, ! @B,
"
! @B, ! @B

,
@B
6

3
626
6 2
, 5
&2

, ?
. -:) 22 2
6
, 2 3 6

2
, 6

162

,
& 6
@B,

4

*62

22 , 2 4

6 6 2

,

&

8 R!
6
A
0

9 6 22 6 8

4 9
22

, 5 2 2
6

LL
>>

6
3 8 6 6 2
6

LL
>>9
0
&2
,

, ? ,

,

,

,
2

6 2 8629

, 2

0 H
> 2 6
2

-,

. -:)
2
O!)P 2
2 &
,
7

6

8,

9
2

6 2 3

2

'
8, 3

'

0
H
> 9
")

*

D
,
,
2

& ,6
2 A

6 2
6

6 ,

D
,

6 ,
6

2? 6

6 2

2 2

2

M2
8A.9 2 4
6

, 6
, A. 2
2
, 3
?

2 ?
, 2

2
2
A.
2
6> 6
2
,

8 A.

9 3

2 2 6

?
? 2 2 2
86

9
A.
, 26

6
2

,

3

?

,

2

6
,
6
D
,

,

O!)!P
@ , +

?
6

6
2
+
3 6 6

, 6
,

2 2 O!)!):P

1 &
6 8

9
6

,
7

, + , ,

6

,

,
, + 2 6 2 6

D

.
,
, 26
, &
D

6 &

6 @26
, 26
6 2

, , 6 6

BD

66 2

6 6 2

, 26

,

O!))P

26 ,

2

,

O!)(P ,&

2 2

?

& 6
2
O!)"P 2

6
,

,&

1
O!)P , 2
,
8,
9 26
6 2
G 2
6
2

D

,
,6
, 6
2 26 &

D

S6 ,
+1
O!)'P

,&

2
6
2

S
6 , 2 ,&

6
2 6
2

D
2

2
, 2
6 6

, -
&626

O!)$P

2

&

2

, O!(P
6

D

,

, 6 7 6

.
>
4
6 ,

,
2

2 ,

7

, 6


O!)!P
2 , 2 2

6 , 2

2

6

D

%

6 , 2 26
3 7

, ,

6 , 6

2
2 6
2

&2

, 6

2 &
6
,

, ,
26 , 2

2 6 2
, 6

5 2

2 6

2 , 6

,

2
;
&
6 O!(!P 26

, 2 , 6 8!M
"
! 2
9 ,
2

,
7

, 6
2

,
6

>

,
&

2

6 ,

7 2

, 2 ,
6 21
2 *
2, 2

,
2 6

2 2 2 6

2

,

6 2&2

2
2 ,

,
6 , 2 =

S
6 2 6 ,

2

2

8,
2 9
) *$
2? 6
2

2

,

2
6
, 6
86 29

6

2

,

?

, 2 8

,
9 5 6

&

, 3
2
6
, %

6 2
2

,
2

8

9
6 S ,

& 2

2

2
,

6

D

6 &
2
8, M) 9 6

,

2
2
2

M2

2
, 2

2
2
, ,2
0
6 2
2

&

2 ,

,
2

, 6 ,

6

2

* D

2

, 2

2 2 + 2

6 , ,
D +
, 2 , D 2 26

D

6

, , 26
,

, " 2

, &2
,,

6 &2
D

( 6

!2

O!(P 2&22

6 &

6 ,

&

, ,, 2

, 2 5

6 ,, 26
,

8
D
6 1 ,

2

9

,

26 2 7 6 6
,

,

D
* 2

26
D

S
6
= ,

2
2

2

2
2 0
22


6 ,

2 26 2 S
6
6

,
2

6
, 2

2 21
6
,

,
2
;
6

6

6

, 2

, ,

6 , 2
,

,6 ,
2
2

,
,
6
2 2

4
6 2 2
, ,2

2
8, 6
, 2 ,

,

, 6 3 2 2
6
2 2
9

6 2&

6 .

2 ,
& 2
,

6 02

7

,

,
6 ,

? O!(:!()P

2 2

3 *

6
2
S

6
,
,

,,

2

2

&6

,
2

2

6
, &2
6 ,

2

6 5,
&2
&6

O!((P

6 &6 6
,

8
/
.9

,,
, + 2

8
9

&
6 2

6

&6 F

6 6
8

9 ,,

, 2 2 6
? 8,

, :M'( 6 9

&6 6
,
O!("P
+1+"
1$) -
, &6

, ( ,

89 ( ,
8/9
( , 8.9 F

6
8

9 ( , 8 &
,9 062

2 3

85 2 B !((9

,
6 6
,

6 26
D

,
O!(:P

, ,

6 , 26
, ,
D
2

;

&2
, + 26
2
2

,

6 O!(P 6 2 6

2

2
@ , +
6 8

2

6

6
,9
2

6 2
,
,2 6
6 ? 2
;
26
D

,

*

,

,
, 26 3

, ,
2 2 ,
2

4
6

6
,
&

O!(:P

2

47
7 ,

? 5 &2
,

, 7 22 8,
9 26 2

6
4

,
! H G 3 +@ / * / H / +@
H
,
, 5=+ / 2

, , 22

@ H , - 2
!(#':M$:
!$$
- =
H E - 2
@ -6
F 0
2
H/ B ,
6

2

# - 2
-
0 A0 $#!::M!:'
: H/ B 0 *
,
C F
E , @
E -F *
- =
- E
.
?,
,

,2 6
#
6

D22
"#!(:M!(
) H= + +2

26
-6,6

4 # =2 . /
.2
6 !$'! )!)
( + F
. & +2

26
G ) # 2 -
!$$: !:
" 5? E
H
, 0@ .

# ,0
!$'! !
!: !$
H= +
# 0@ .

# ,0
!$'! ):$
' H0 ,6 2 2

# .5 . +
-6,6
G

=
,
.#
2
-6, 06!$"' !!::
$ 5? E
H
,
# .5 .
+
-6,6 =
,
.# 2
-6, 06 !$"' !:(

! *H -
,
-

26

-6,6 " # +
B
!$$
!! H0 5
5. B H 5 @
0 H
E
6 - 26 2
2

H .

))#!$:(M!$)) !$"(
! H5
+

6
26
72 H . .2 -6
(#)$(M(' !$:(
!: +
H5
- 26
2

# .2 , A

6 - !$(
!) F. H
4 H .
B; E6 / +
,6 " @ .#

F
,
!$'$ :
!( B + H + @& 2

,

2

H .
.2 -6 !#)!M) !$:
!" F0 0

, 2

H - 2 @& !"#':M$ !$($
! @ = , H 2
-

6
26 - B6 0 / !#:M( !$"$
!' @ = , H 2

-

6
26 - B6 0 / !#M! !$"$
!$ H 2
@ = , ,

,

6 2
, 22

- B6 0 / !#:M:!" !$"$
. F
5 F2 /= 2
6 -5 5
6
@& 2

2

2 6
26
, 6

2

, , B :#:M(
!$$
!
2 E6 0 ,

H - 2
!#)M( !$':
02
2 S
6

H 2 #!"M!$ !$!'
: H 5

, 6
,
H 2 !#!"")M!""(
!$::
) H
D
6 ,

2
2 H - 2 @& "$#!M:: !$)
( + H 02 26
6 . 0
, + 062 C
/
'#:M:$$ !$)
" - 0 // / . +,
,

,# +
6 H -
2 @& !!$#:"!M:"$ !$(
F0 0
- 0 // / . +,

, 2 2 H
- 2 @& !#('M(:$ !$(
' . +,
F 0
H // /

, 2 2
2
H - 2 @& !#()M()( !$(
$ F0 0
H // / . +,

, 2 2

H
- 2 @& !:#'!M' !$('
: . +,
H // / F0 0

;
2
2

, H
- 2 @& !(#(M' !$($
:! H 5 / F= @ 0, HG
0
6 ,

,

4 6
,
H - 2
0 ('#!!$"M! !$"$
: FQ /
/ 2
,
,
# @H
,
,
G ) # 2 - !$:
"M'
:: 0 B,, 2 -6
, - 2 /2 # =2 I =
!$":
!'!M!'(
:) *F 56
0E 6 H B2

2

2 #
H
- 2 0 ":#)$M (! !$)
:( 6
,
H .
- 2
#":)M":' !$'
:"
:
:'
:$
)
)!
)
):
))
)(
)"
)
)'
)$
(
(!
F + 0 6 * = F *3 =

H 6
B @2
B
0 3

1 2

6 D 6 6 6
86
,69
H - 2 0 '#
""M":: !$$'
F0 0
HH H3 6
,
6 2

2
!$#M' !$"!
5 @ +* B

2

,
2 2

/2 - 2 !!#:!M:" !$"
* F6 =H H 5 3
,

D

2
H - 2 0 ((#'(M'$ !$""
6

2

2
2
@ H - 2
!$#!)M!) !$
* *
*. .1 /
3
, 2

2 H
2 "#((M(' !$:
= - HF

F

)#)":M)"( !$:
+
= -
6

6
2
2
-

> .
- 2 !#:"'M:( !$!

+ F

0 4

F E

FE -1 3 F

6 ,

??

2
/ H .
- 2 :(#:):M
( !$$:
H Q22 2
&

2

/2 - 2 ):#:M:': !$$
H5 = H+

. .

2&

6
2
H - 2 @&
((#:!M:! !$$
.
/

H5 =
H+
B 5
. .
7

7&2 6 6

2
#

2
62
2
,
.2 :"#)"M)" !$$
/+ 0 B E, -B 2
/

2
2

,

6
,

6

,

,
2 - 2 B
!#"M'! !$$:
*2
-
/2 6 2 ,

2 6 2 ,

B /2 "#:'(M) !$$:

, B ,6

,

,
#!:M!)
HG
;G
,
H+ /?

2
, ,6

2 - 2 B :#)$M):( !$$'
( G = H 0 2

Q
, FQ /
B
,6

6 2 -)(:
2
,

22 H
- 2 0 '#!:M!:: !$$'
(: H = F 0 FQ /

6 , 22 ,

, B #$$M!! !$$"
() 0 2 H

A 6 +
0
H= 02 E5 ? - / =H ?

H+ /?

;

,
F2
6 &

& 8&9 6 ,6

- 0 A0 $)#:!M:( !$$
(( E = =

*2
0
* 5
Q B ; / , +E
E 2 = 0,2
; 6 ,&

6
#

2

,6
.
- 2 "'#"M
!
(" H/ 2
*F 2
. B G- 0

, ,
,

# 22 , 2 - 2
B !(#!!M !$$'
( B / H
, . = + B
, +

2
22

H - 2
0 ":#"):M")( !$)
(' * F6 / 0 .2
,

2
2 66

66
2
H - 2 0 (!#('M" !$"
($ * F6 H -
A

72 2
H - 2 0 (!#$) !$"
" .@ /1 HF F HE * 6 02
2 H + - 2

#(::M(:$ !$
"! B* .
+2
2,6 ,

3

,

H
2 :#($M(:: !$"!
" E 2 H / *

,
@3 1

,

2 .
H /2
-6 )#!))$M!)(! !$"
": H *
, 2 . B
, . 06 !#!):M!$( !$$:
") +
2 B= .2 6,6

6,6 , 26
,
2
*

'"#!($M!"! !$')
"( * B
.+
G5 .
B
/0
E
* = .5 * ,
D

2
6 2

/ H .
- 2 :)#::M::" !$$
"" +

, 26
,#

H -6 !'#!))M!)$ !$""
" H @3 H B 6 H+ 6
6 ,
26
, *
,6 ':#!:"M!:! !$'
"' B+ /6 * * B

2

2 H - 2 !:!#"M!" !$($
"$
. /,
* @
F 0 *
26
,

66
2

2 ,
@ H
.
- 2 #(M"! !$'
- =
, @3
,

B !"#:':M)!( !$$"
! 5 . F Q F+ - E 2 ,
2
2

D

, ,

2

.
- 2

:"#::M() !$$$
= . 2
.H+ - 0
H/ 2

-62
6, 2
2
3
,
#

+ H - 2 0 '"#"$M' !$$
: F +
=
, * 1 + F
G,
5
L 2
,> 2

6 6
6

&6 . '#('M"( !$'(
) *

, 2
.
01 @
3 : 3

6
6

2 &
H .
- 2 :(#("(M(!
!$$
( B / H 04 G 2 @3

.
- 2
!"#":M"' !$)
" + B
, B /
D

6 .
- 2
#M: !$"
0
, 6
H/ B

2
#
D

F 0 '#((M(!! !$'!
' .= , 6,

H 2 !"#!')M!')( !$('
$ H 5 2, 0 ;> 6 @3 , 26

06 ::#")M"( !$
' 0 ; H H

66 6
2
, 2
0
H *
)#"$M: !$"$
'! E E -6 ; H + 02 H H
0 2 2

6

2 2
2

H .
- 2 (#$M!) !$!
' B. +
, H 22 F5 - -

2

, 26
, / H - 2 )#)!(M)!
!$:
': F5 - =0 22 B. +
, ,

# * * 202
,

/2 # 2
!$ )(
') E0 .
H G ? @3

2

, / H
'(#! !$'
'( + +6 5 H ,

E 0

+ +
=2 , ;,
& 22
6

/ H '(#!!M!$ !$'
'" E0 .
.H. B @3 6

,

2

.
-
2 :#M" !$'(
' 00 H* + 6 H= 5
2
, 2 , 2

*
#''"M'$ !$'"
'' HF
@3 ,
,
6 2

&
,

2 , 0
:#!()'M!((: !$$
'$ H. - 00 B =
, 3 7

,

2
,

2

H - 2 "#!:M!)! !$$!
$ 5 - .
,
26 2

, * '#)'"M)$ !$"

$! . *6
/ +2
-6,6# 2
5

2 - #
=/ 0
!$! )'
$ @ - 6 B 0 .

2

2

,

6 H ; *6

#$M$! !$
$: 05 - B Q
2 BF
. 6 B= / /* =3 027 2

,2

*
,6 $#)M)
!$'
$) -H = F / E- 0 .* =
B.
0 . .

1 2 , 2 , 2

3

H - 2 '#!(M! !$$
$(
00 B 0 B =
, .

3
1
6
? H .
B :#!)M!(" !$$:
$" H. - 00 B 0 B =
,
3 2 2

,

# 2
, 6

- 2 B !#M" !$$:
$ .H , B =
, - 0 F HH
. .
2 +
2
, 0
:'#()M()( !$$:
$' B 5
.
7 , 6 ,
B #!)$M!$$ !$$!
$$ E+

G 0
- / H + B 5& F E6 .

2

2
.
0 ':#"M":! !$$
! 5 =2 *5 = +1 + +
H
+ 2
F2
FH +
D
,

, 6

- 2 B $#!!$M
!!$) !$$
!! EE+ .
/ B *1 G H
=+ /
0 3
,

1
6

- 2
B !!#):M): !$$)
! F >,6
5? -
- +,

, ; -
H. B2
6
4
! 2
' ,

2 3
,

,

2
@ H .
- 2
))#):M)" !$$:
!: -@ =
EFB / @E +6 *@
= +1 E+
HB - 02

2 3
,
2
,

- 2 B !#!:'M!):
!$$(
!) * / 5
F*H F
/ 2 B , 2

#

2

.
- 2

#'(M:!! !$'
!( =

D
D

F

6

2 ??
2
- 2 #!!:M!:' !$:
!" =
5 2

,

D H
/ #!M!' !$
! =
H B26

D

H - 2
- 2 #")M")! !$
!' =* . 2 F 2
F= H
,
G
D
2

D

,

, H - 2 0
")#"")M"! !$(
!$ B
0 B,2
- + 0 03

2

,
2

4
H - 2 0
"!#:$M:'( !$
!! @ E , 2 - 2

# @H
-6
.2 ,
@2 #
- ,2
- !$"' ":M!!:
!!! *. ; B 12
B 5

D

,
,&

#
; 0
0622
, ;# *6

5 , !$: ::"M:)
!! F /
1 @3
2

# 6,

# FQ
/
H* *
, - 2

/ , 2
# B

- !$') '$M!:
!!: 0H /
2 F = 5

, 6

2

1
6 2
? .
0 #!::M!)! !$")
!!) * F6 1 - 2
6
2 2

2
H - 2 @&
!("#'(M$: !$"
!!( E@ - Q Q H H.

+* F

3
2

.2 #"M"'' !$(
!!" E@ - Q Q H H.

+* F

0

6
!!
!!'
!!$
!
!!
!
!:
!)
!(
!"
!
!'
!$

&6 6

.2 #"'$M! !$(
H 0
= 2 @& 2
6

,

3
26
0 , *6
; !!)#$M!)
!$"
-H

+
6 3

6

2
@
H .
- 2 #:(M:" !$)
H* =,
/ 2#
H
- 2 0 (#:($M:' !$"!
- 0
, HE * 6 0 FQ /
G
/ @3

,

,

@3 66
,6 )

H - 2 0
((#":M"' !$""
0 B,2
=H .

H 2 - 2
0 @ )#!:M! !$('
0 B,2
=H .

2 H 2 - 2 0 @ )#!M!::
!$('
E E2 0

&
, TTG @3

,

2
.2 - 2 / !:#$"M$'( !$"(
F 0 6 @3

,

7
21

6
,
H - 2 0
()#"M"': !$"(
H* =,
,

6 2

2
.
H - 2 0 !#((M"'
!$""
* /6 H 0
.
1 H;

?

F
::#"'M"$ !$$!
0 + E@ 22 -/ =
E0 F

FQ /
5 -
BB 6 E ,

* /6 BH 5

0 = ,

6 2
2 7 &
,
#!"!M!"" !$$$
* /6 H;
H 0

# , ? ,

#
B+ F6 E@ 22 =@ , - +

@2 ,

#
# F
=2 I =

""!M""
- 02
B
H @ @ 5122
E
+ E0 F
- = B2
E@ 22
H 5 -5 +
, -/ =

2

6 . -:) 6
,

#
6 . -:)

2
2

6

2
, (#!'M!::
!$$
!: *E * /6 0* . *
?

6 .
-
2 "'#'M:)
!:! .= 11 B =
H B 0
E
.
,

2
2
2

, + H - 2
/ 2 (#:M
:$ !$
!: F B .22 . ?
H- ,
F
F,
HB /

22
F 6 2
2 @ H .

!#:!:M: !$!
!:: F 5

*B
6 B + 1
H 11 0 2 62 #
6
? 3 .
- 2
!$#)(!M)(' !$"
!:) * F6 1 - 2
6
2
2
H - 2 !("#'(M$: !$"
!:( 0H /
2 F = 5

, 6

2

1
6 2
? .
0 #!::M!)! !$")
!:" 5 11 . - * -11
@
/
.0 F +,
2
# , 6
,

7 22 @
, H
:#$(M$$ !$$
!: +E 01 * @, A 02
B =
B @6 - , += * H-
= , +2
, 6 ,

6# 3 , &
2 * :)#!)::M
!): !$$:
!:'
E 2

7 2
2 .
- 2
(#:M:: !$$:
!:$ BF 02 , D

2
2
#
0622

2 &6 = ,
# 2
!$! 'M))
!) / 0, * EA E B

+. 0
-H E 5
, 0 H
>

,6
WB!

. -:)( .
- 2 "'#($'M
")
!)! = B

D

6
# -* =
, 5F0 0G ,
- 2 /4

#
!$$! "M!!(
!) - E 2 H .
H /

0
6

6

6 .
- 2 :#)"M) !$'
!): +B ; H *
+H
,

6

/ ,
26 H - 2
/ 2 "#$(M::
!$'
!)) * F6 + * 6 H -
BD

6 -
(#'$"M$ !$
!)( F5 - *

,
.
2 ('#$M$!" !$)
!)" =H H B .

- E 16 H *
B 01 ,&

2
& #
3

2
H 2
:#!(()M!((( !$)
!) *+ 0 H *
/F F6 * ,

H0 + 21 = 02 B 0 @3
2

6
,

2
H .
- 2 !'#:''M:$" !$'
!)' = +1 = 02 0@ * 7
,

,&

2
6
2
@
, H '(#(M($ !$!
!)$ @ B. -

&626

!#":M"( !$"'
!( H
0 0
+ E21 E. +

2

&

, .
- 2
!:#'$M''" !$
!(! H- E22
+ E
/ F21 H@ +

2

6 2

6
6

.
- 2
$#!"'M!" !$')
!( =H H E
* F6 F 0
0H 3
BD

&

- )(#$)(M$)$ !$
!(: 6
0 2

6
# =@ @
HH 0
, =H
H - 2
# -

,

, : G

=# !$$ $!M$):
!() 6
- 2

6 @

+ - ! 8 !!9#!!$M!) !$$)
!(( 6
LL&6 >> ,

6# 2

H *
:#:M:(
!$'
!(" 0F H

6
E .
*

,# &6

6 ? .
- 2
:'#::!M::( !$'(
!( F B BB / HF /
F ;>0

H* =,
H/ 2
+
,

6 2
6 - 2
B !!#!:"M!): !$$)
Chapter 3
Pharmacokinetics
David W. A. Bourne
7 -
, -
, -

) .+0/".0
, 6 6
2 =
,
2

6
7
2

2
2
&
8@9 ,
2

6
LL@ >> 2

2 ,
6 2 2

6

2,
,
2 , 6

2

3

,
+ 6

6 6
,
2
,

6

,
2

2

;

6
7 ,

6

62

6

6
, 2 2

,

0
6 26 6 2&
62 2 2
7 2,
6 2 ,

6 226 ,
6 2 6
2
6 ,

5
6 6 2 2

6 62

, 2
, 2 2
6 2
2 6

2

,
6
,
2,
2 2
2
6
,

,

6 D

,
,

26

2

,

6

? 2

2 ,

2
2 2 89 2

2 , 2

2

2
, 6

89 , ,2
,
?

2

6 3

&6
2 6 ?
,
22
2 2
6

, 2,
2 2

2

6 7

;
2
6

, 2,
2 2

2
2 2
2
4
2 ,

2
26

6 7

2 26 4
6

2

6 4
2 , 2
#2 ,

2
B

2 & 2 2&
2
2
O!M(P

#2 ,

) -+"-4 01 1+.0++

:."
*) F "&& 2 10
-&

22

;
2 22
6

7

2

6
2

&2 6

6 8
2
2
2
9 6

2

6
2

,
26
226 #

6

26
#
B 6 6+ @
"
K 7

+
4
8 7

K

6 &

#
K O;+ P9
5
6 2 @
7 <
6
2 6
, & ,

5 &2 2

, 2 6 26
#
2
3
3
2
@
162%
,
6
7
7 6 22
% 7
6
7
4
5 6
4 +%
5
6

,%
1

& ,

6

!
6
, &

,

6

2

,
7 26 2
27
2
,

7
B 6

6

) G! + 9
B 6 6

6

7

.2
6 ,
2 6

2

, 2 5 &2
6 6

3

6 &
#
@ ;+

:
6 6 26 & #

B 6 6 @ ;+
)
B 6 6 @ ;+
(

6

/
3 62 O;+ P

,
+ 6 6

6
6 6

2

6
2

,

2

6
2

,

6

2

,
2

5, !

62 6 2, &

,

2

/

5, ! 2

6
,
,

&
2 7
2
/6
, 3

& 6

2

7
26 2
,

89

7
26 2 2

8 9
,

7

@4 8!9
1
2

,

!!
@4
8!!9
, &

7

, 4

, 2
2
4
,
#

1$) ? -

2

, 2
7 8, 69
B

'

, ,

, 2 ,
@4
8'9 3
&

7

6 2

,

2
6

, 6

+

S 2 6

2
2 2 6
,

, &

,

5, ,

8 9

8
9
0 22
6 2

%

2 ,

2
7 7

,

5, 26

,
, 4
#

!

!
!
+

6
+ !
3 8( .9 !

: 2,2F

2,2F .
") $ + 9

'$
@4
8'9

,

,
#

Z
Z

$
!

, 2 8 9

1$) -
8.

2

,9 2
7
7

6 6 6
+ ! 8( .9

:

!
!$$ "$:

!
)" !
)" !

2

2

2 8
6 ! ! 2
! ! 9

, 4

6
,
, @4 8!!9 #

!:
@4
8!:9

,
2
6 6
5 &2
4
2
2

8 9
+
5 6 6 6
8 )" ! 9 : 2,2F

!( 2,2FY

:
)"
!(

)"
"$: )"
!!
!( 2,2F
( 2,2FY

!(
)"
(
, )"
!!
2 4

,
, &2
.! ? .2

, +
F
2

!

:
)
(
"

2

, 8N9
LL.2
>>
8N9
!
(
(
!(
"(
:!:
!("
'

(
(
'(
$:(
$"'
$'))
$$
7 7

, %
2
7 6

2

6

5 2 7
26 2 2 $(N 2 2
! 7 2

2

, 2
6 26
2 7
8 $N 2
9

2 2
&2

6
? 2
S
2
, 2

LL>> 2
7 6 2

0

2

6
26
#

=

!

!
"$: !

"$:
!
!
"$:

!)
!(
) 9! 2 "!&!
@4
8!:9 8!)9
8!(9

6 2

, 7
6 2

,
&2#
<
*

2
2

+

,
(
2F ! 6 =

6Y
"$:
"$:
"$ 6!

!
! 6

(
2F
"$ 6! 6 )':

(

)': )': !"

:'
2F
=
*

2 4
7

+

!
6 +
,
6
$N

6Y

"$:
:: 6!
! 6

!N
::
$N
: 6

,

Y

!( 2,( 2F
: 6
! 2,( 2F
) 6!
!
"$:
$) 6
) 6!
5 6 2

, 2

2 # 89 7

2

,

89 2

2
6

, 2 6 :

,
6

6
2

2

26 6
2 & 2 2
,
2

, 2
6

2, 2 ,
,

6 7

2

, @4 8!)9
+

6
+ $(
3 8( .9 6
2

2, 2
,

5, : .
7

6 6 6
+ $( 8( .9
/6 7
, ,
8LL7>>
9 ,

5, : 8

6 6
,

, ,9
&
,
.!
2 89
6
*

7 2

+

6
!( 2,( 2F ! 2

,

6
! 2,( 2F =

)
"
'
!
!
!"

6 @6
.

82,2F9 0
!': !(
!! $
('
:: "
!' )
!
:! "
!

&

2

, ,
2
5 &2 2

, &2
2
6 2 ,
5, :

8
.
9
2

6

2 ,
6

8 9
3 ,

2
&2

, @4 8!9 2

6 7

2 ,

, 2

@4 8!9
1$) @ 02, 2

2
6 6 6 8

;

6 9

:!: 2,2F
2

4
!( 2,2F

6

)
,
6

"$: "$:
'$ !

!
)

2
6 2

, @4 8!9
5, : !

!
2 LL7>>
:!: 2,2F
! 2,2F
!$$ #
) 1+.0++ -*+%*"0:."

+/5 4%*.0 10440 5
+*- .+*60/ 3".0
2

6 , 2

2 6 2
6
7 , 2

6

8G9
?
2&
,
6 D 2

2 6

2
2

,
6
26 2

2 2
,
6

2

2 2

5, ! 2, 2

!
!

:!:
!
'$ !

!$$

02, 2 , 6

2 2
6 , 2

, 2
&

& 8 5, :9 ;

, 2

, 2

6 2 5 &2
,

!': 2,2F
2,
4

, , 2 !':

,
.
6 ,
& 26

6

, , 2

1$)
02, 2 2

2 , 2
6

?

2

2 ,

2
2

6 2

, 26 2&
6 D
6 2

6 2, 2

2

5, ) 7,
2

&
2
,
2

@4 8!)9

8!(9
0

, 2 2 2
7

2
6 6 6 2

, 4
O@4 8!!9
8!:9P
2

, 2

+
( 2, 6

2

6 G
?

2

8 9 ( ,2F
) 2

!'$ ,2F
= , 8 ! 9 6

Y

(
)

!'$
'
"$$ !

)
"$:
!
$$!
"$$ !

,
2
# 89 , 2
6
7
89 , 6

LL
2

>>
2
6 , ,

6 2
2 6

, 2,
2 2

, ,

6

, G
?

2
2

2 2
2 ,
2 ,

6
6 6 6

2
2
2
26
6 2

2

2
2
2 2

2
2 6 2
2
6 2

2

2

,
6 2

2
3
26

,
#
G2
2

6 3 2

2 82

2 2
2 9

6
3

!"
+
. 3

&2%
3
( 2,
( ,2F
3 ! F
# 0
! ,2F ! 2,F
,
2, 2 6 2

2 , 2
2 , 3

2
, 6
6

6 6, 2

2

, ,

6 5 &2 ! F
2
,
, &2 2
,
2 2 8 : F9
2 8 " F9

8 ,9
2
%
,
& D
2 8!$ F9
6 8) F9
2
, 2
/
3

6

2

6
& D

2

6

2 &2
+,6
,

6

2

& 26

2 =

2

6 4
6

& 6 2
6 6
2 2

6 2 2

4 2

3

2 6
2
,

,
2 8 9
2
,
6 5 ,

2 2
,

6
,
, 3
6) -*+%*"0:." **4A

01 /+ *.*
;
6

2 6
,
2 26

,

,
21
6 ,
2
2 26

02 !
& ?
2 2

,
,

87 9 2 2 2,
2
, 2

,
6
8 9 2
5, (
2
,

,
6 8
7 9 4
8 9

6 2 2 ,
6 8 9 ,

87 9 4
8 9

4

,

1$) D - 2 2

,

7 8

9
2
,
6 8
9
2
, 02 !

7

7 7

,
,
Z
Z
7

7 7

7

/
7
7
2

7 7

7

7 7

1$) 02, 2 2

, 2

,
& 8B@9

7 7 2
Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time

Time
Amount
Cumulative amount D1
U DU
(mg)
interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg)
0.00.5
0.51.0
1.01.5
1.52.0
2.02.5
2.53.0
3.06.0
6.012.0
a
37.5
18.5
10.0
5.2
1.8
1.3
1.0
0.0
37.5
56.0
66.0
71.2
73.0
74.3
75.3
75.3
37.8
19.3
9.3
4.1
2.3
1.0
0.0
0.0
D1
U 75:3 mg.
1
0
lnD1
U DU lnDU DU kel t
of elimination, and it can be directly related to the

physiological function of these organs. For example,
the renal clearance rate (RCR) of a drug can be calculated using the following equation:
RCR
18
Example. In the example plotted in Fig. 6, the
amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour
interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at
0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL,
what was the renal clearance rate? From Eq. (18),
37:5 mg=0:5 h
10 m g=mL
7:5 L=h
125 mL=min
RCR
Since D0U 0 (there is no drug in urine when t 0),

1
lnD1
U DU ln DU kel t
1
lnD1
U DU kel t ln DU
amount excreted in urine per unit time

plasma concentration
17
Equation (17) is in the form of the equation for a

straight line ( y mx b), where t is one variable (x),
kel is determined from the slope (m), ln D1
U is the
constant (b), and ln (D1
U DU ) the other variable (y).
Thus a plot of ln (D1
U DU ) versus time is a straight
line with a slope providing a value of kel and an in1
tercept of ln D1
U . Since DU is the total amount excreted and DU is the amount excreted up to time t,
D1
U DU is the amount remaining to be excreted
(ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6.
Example. The plot in Fig. 6 was constructed using
the data shown in Table 3. Note that the concentration
of the drug in each urine specimen is not the information analyzed. The total amount excreted over
each time interval and throughout the entire study
must be determined. As a result, the experimental details of a urinary excretion study must be very carefully
chosen, and strict adherence to the protocol is required. Loss of a single urine specimen, or even an
unknown part of a urine specimen, makes construction
of an ARE plot impossible.
The glomerular ltration rate (GFR) in normal males

is estimated to be 125 mL=min, and the results of the
example calculation suggest that the drug is cleared by
GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tubular reabsorption of the drug would have been suspected.
If it had been greater than 125 mL=min, tubular secretion would have been involved in the drug elimination.
Drugs can be cleared from the body by metabolism
as well as renal excretion, and when this occurs it is not
possible to measure directly the amount cleared by
metabolism. However, the total clearance rate (TCR),
or total body clearance, of the drug can be calculated
from its pharmacokinetic parameters using the following equation:
TCR kel Vd
19
Example. The biological half-life of procaine in a

patient was 35 minutes, and its volume of distribution
was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of
procaine.
kel
0:693
0:0198 min 1
35 min
TCR kel Vd
V. CLEARANCE RATE AS AN
EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION
RATE
A clearance rate is dened as the volume of blood or
plasma completely cleared of drug per unit time. It is a
useful way to describe drug elimination because it is
related to blood or plasma perfusion of various organs
0:0198 min1 58 L
1:15 L=min
When a drug is eliminated by both metabolism and
urinary excretion, it is possible to calculate the metabolic clearance rate (MCR) by the dierence between
TCR and RCR:
.B .B B.B

B.B
2
2

2

, @4 8!'9
.B
2
2
2
2
, @4 8!$9
6
B.B
6 26
, .B 6

&

,

#
B.B .B
!
2

,

, ,

2
1 .B
#
.B ! .B

+
0 1

2

, !"
2

F 0&6

, ,

.
.B B.B
.B 1

"$:
):: !
!"
.B 3
):: ! F
'"" F
!)) 2F2
B.B .B
" !)) 2F2
'") 2F2
.B ! .B
! " !)) 2F2
(" 2F2
21 2

6 ,

,

, ,

21 26
, 2

2

, @4 8!9
89 /6 2

, , 2

21 ,
6 6 2

,

&

6 &

, ,

22 7
&

22

2

, ,
6

LL
>>

, & ,

6
2
6
,
2
2 802 9

2 , 2
6 2
6

3
2 #

:
2

8 9
2
6 &

8 9

22

8
9#

)
5 , 21
&

, 2, 2 2

2
A
4 2

4 4

&
5 2 02 3
4

,
,
2 6 26
#

,
, 4

O @4 8!9P#

6) -*+%*"0:." 01 +/5

4%*. A %/4.*0/
%.*04% * B"+.0
, 2 , &

,

2 6 2
6 22 A6

,
, 6
&
(

@4 8(9
2

, 4
2 2

& 89 2
26
&

&
&

1
, 7
5 &2
& !

=
! & ! (

( =
&

& 8 9 2 !
2 2
6 2

2

,
6
4 & 8 9
@&

&

,
4
6

3
4

, 5 &2 2 02 3

4

,

, ,

26
#
7

(

, @4 8(9
@4 8(9 ,#
7
&

7 &

,
6 #
7

, , 2 6

7 7
7
@4
8'9
@4 8!9
2

, &

,

8
7 7 9 2
2

,
& 8B@9
@4 8'9
B@

, ,

2
,

,

, 6 2
6 22
8 5, "
9 A
, @4 89

2

, , &

8
7 9

2 @4 8)9

02

6

6 &

, ,
+
5
2, 2 ,
2
G
2 6

2

, ,
2
) ,
8 )9 .

,
8
7 7 9
, 2

5, !
2 2

5,

&

'
"$:
(' !
!
5 2 @4 89#
7
& !%

4 8 9

7

! &

"
2

2
2
, &

,

8
7 9

, @4 8"9 #

7

!

7

@4
89

,

, ,

8 9 4

O
4

, @4 89

2 2 6P
0
, @4 89
@4 8"9

,
,
,#

7 7 7 &
1$) 02, 2 2

, ,
2

, &

7 7 2

, 02
Table 4
Time
interval
(h)
Drug Recovered in Urine

Cumulative
Amount excreted
amount excreted D1
unchanged
U DU
unchanged, DUa (mg)
(mg)
(mg)
0.00.5
0.51.0
1.01.5
1.52.0
2.03.0
3.06.0
6.012.0
12.024.0
a
75
55
40
30
40
40
10
0
75
130
170
200
240
280
290
290
215
160
120
90
50
10
0
0
D1
U 290 mg.
D1
ke
U
0
DB kel
290 mg
ke
500 mg 0:578 h1
ke 0:335 h1
From Eq. (24),
kel ke km
km 0:578 0:335 0:243 h1
It is important to reemphasize the following assumptions inherent in this type of calculation:
1.
It must be assumed that urine collections were

accurately timed and that complete urine specimens were obtained at each collection time. It
is also assumed that the assay procedure is accurate and reproducible.
2. It is assumed that all processes of elimination
obey rst-order kinetics.
3. It is assumed that any drug not appearing unchanged in urine has been metabolized. Furthermore, if the drug is not administered by IV
injection, it must also be assumed that the dose
is completely absorbed. (The IV route was
chosen for the preceding example specically to
avoid the need to introduce this assumption.)
person was 1.2 hours. If the same drug were administered to a person with no kidney function but with a
normal liver, it would be impossible for this individual
to excrete unchanged drug. They would, however, be
able to metabolize the drug at the same rate as a
normal individual. The net result would be that the
overall kel would be reduced to the value of km , and
the biological half-life would increase to
0:693
0:693
2:85 h
km
0:243 h1
Thus, the biological half-life of a drug can increase
dramatically when the organs of elimination are diseased or nonfunctional; it may increase to varying
degrees if these organs are partially impaired.
At the present time no simple relationship exists
between clinical measurements of liver function and the
value of km . Fortunately, kidney function can be measured quantitatively using standard clinical tests, and it
is directly related to ke for a number of drugs. Great
success has been achieved in using kidney clearance
measurements to predict the biological half-lives of a
number of drugs. This is best illustrated with a drug
that is eliminated exclusively by urinary excretion.
Example. Kanamycin is a member of the aminoglycoside class of antibiotics, all of which are eliminated exclusively by glomerular ltration. Creatinine is
a natural body substance that is cleared almost exclusively by glomerular ltration, and creatinine
clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to
determine glomerular ltration rate. The relationship
A. Signicance of ke and km in Patients

with Kidney or Liver Disease
In the foregoing example, the drug was administered to
a healthy subject who had normal kidney and liver
function. The estimated biological half-life in this
Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine

clearance rate.

26

5, ' .

2

,
26

2
6

5,
' 0

3 O @4 8!$9P
26

26
2

6
, 6 3

26
2 N

> 6 ,
, 2

S 6
2
6

) 4

4 2

2 0

6
2

6
6
1 6
2

,

6 ,
<
2

2 2

=
2

2

26

5, $ 4

5, $
E
26
89

26
89

6
, , 89

6 26
, 2

8
2,! 2F9 6 :
6) :." 01 +/5 *0+-.0

5 22
6 2

&

, 2
6 D

3 ,
2 22

2 &

&

7

,
2
2 22
&
=

6
, ,
2 ,
6

6
7

1 6
,

, 2

2

*) . % 2 qq+!== xqq1$==

",z
=

7
2 26

02 :#
: 2

2,! 2F
& @
,
8,9
,
6
+ 2
,
7

2

3
4

,

, 2

02 : #
1$) -
26
2

2

6
, ,
89


$

:
+

:!
2
2 2

2
6
, @4 8:9
, &

&
5

,
@4 8$9 ,
&
:

2
,

, ,
,
29
0
, @4 8:9
@4 8:9 ,

&

::

,
@4 8::9 26 2
F
2K

& &

:)
2
,
6
, 2

&

2 6 3

&

2<

,
2

&

,

&

, @4 8:)9 6 3 6
4
2

2#

& &

3
:(
@4
8:(9

5, !
2, 2
6
2
, 6 7
,

,
2
,

, "
&

@4 8:(9 A "

&
2

&

D
2

"

6 2

D
2

2

3

2 ,
8 ,
2 7 2 , 9

&

2
@4 8:(9 1 2
2 6
7 &

2

, @4 8:(9

&
3
:"
1$) ? 02, 2 2

8 9
LL >> 8 9 2

6 2
, 6 7

! &
!

2
.

, , 2

!
:
" 2, 2

5, ! 2 ,

2
2
2

, 26 6
2
2 LL>> 2, 2

2
, &
2

7 2 ,

2
2
5, !
,
, ,#
5, !

" ,
6
! ! & ! &
,
"
&
8 9
" ,
6
! &
3
8LL >>9

& 8 9
" ,
6
B !
! &
.

, ,#
K 5

,
26

6

* 2 H - 2 @ :)# "' !$ @4 89

!
:'
.! D -2 .

LLB >> G
2
2
89
;
8,2F9
@&
8,2F9
B
8,2F9

(
(
(
!
!(

(
:
)
"
'
!
!'
)

:'
(
('
"'
!
!
"$
"
)'
:(
!$
'
:
!!'
!!)
!$
!"
!!
$)
'
'!
(
")
)'
:(
!$
'
:
!!'
$
!
("
):
"
!"
!
"

<
<
<
<
<
! !!' ,2F
3 ! F
2

LL2 >> LL
, >>
2
22
, 2

2 #
! 2 7 2 ,

%

2
6
2

2

6 7 %

2

,
: 2
2%

2 3
6 ,
) .

5, ! 2,
2 ,

8!9
& 8 9
O@4 8:9P

O@4 8:'9P 2
4

@4 8:(9#
!

3
:$
!

8
9

2
83 9

2
, 8 9

!
2
6 &

3

2 4 2

!N 2
+
5, !

( & !!' ,2F

! 82

9 2
2

! )( #

"$:
!() !
! 2

! 8
9 2

! #

"$:
$$ !
!

2
, !2, , 26
3
2 @4 8:$9#
! 2, $$ !
3 $$ !() !
$! %{
2? 2

, 2
2

,

2
2

2
,
2

, 2
6 2

6 7
, 2

6
,
, 2

2

, , 2
, 2 2

,

1 2& 1
7
2
2&
=,

2

4 2 2

,
4 2

89
6
, 2,
2 2

89 , 2

6 7

, 4

&
5
6 & , 2

2
4

2
8!9 4 2

6 8 9
2
2
8+9
!
+

, 2 6
!
+

K 0 H* =,
@
H - 2 0 (:#!:$ !$")
/
2
3 2 2

, 2 ,
6

2

2 #
R
!
!2&!
R
)
!2&

3

3

; 2 2
,

,

6 6
, @4 8)9
8)!9 2

2 0

2
2
,

! 3

2

2

2
2

6
&2
+

, ! 2, ,
2
6

2

8 9 2

"

5, !! 2,
2 2

,
2 2 ,
LL>>
) 2

+

3

!
3
3

! 3 3

,
, 2
Z
Z
! 3
Z
3

Z
! 3 3

B
,
,
!

3
Z

)
! 3 2
,
2 6 2

8 2 9

2

R2

2 8 2 9

2 2 8 0
G9
4
2 @4 8)9

6
,
2 0

4
2
!2&

3
Z

)!
!2& 2
, 2
,
2 6 2
R

2 8 2
9

2 8 0
G9
@4
8)!9 2
,
, 2 2 ,
2
2 , ?
"$:
!) !
)
"

6
,

R =,

2
8 9
2
4
6 2 2

, 1
8 0 G9
R
2
8 9

, 2 6 8 2 2 LL>>9
.!
, =,

.
2
89

8,29
(
(
(
!
!(

:
"
!
!'
)
"
!
!'
:
:)
):
"
("
:
$
)
!2&3 !

!
:

!
"
)(
$
!
('
")
"):

!
!

)

!(
)!
"
$!
$"
!
3
"
!:
!$
(
:'
(
(
$
$$
!
!
!2&
3
3!
$)
'
'!
(
"
(
(
:
!
<
<
1$) ?? 02, 2 2

8 9 2
6 2

, 6 1 8

"9

,
2 =,

4
O @4 8)9P 7 2
8! 3 9
2

2

, @4 8)9 !2& 3
2&22
7 2
8 !9

& 2

!2& 3

4
! 3
7 2

6 7

2,
& 2
,

2
2
+ , .

1$) ? - 8 9

!2& 3

! 3 2 8 2
"9

5, ! ,

,

6 1
%

8( 2,9

, 6

26

&2

=,

6
, 2

2 , 2 , 2

=
6 6
7

6
, 2
2
6 2 2&
2
2
, 1
?
2

2
6

, 2 ,

1

2
") . % 2 qq&==

;

6
&

5 &2

, 2 ,

26 26
S
2 6 2

2

6 4

&

7

,

,
2

, 2

LL
44

2

2

2
5 &
2 2 ,

26
, 2
!
6

6 2 8

26

2 2 & 2

2

& 2
9
2
,6
2

2
(

2

$(N 2 2%
2
&26 7

8 !9

6
, 2
6 (

6
,

"$:
+

5, ! , 2
(

2 (

!) !
6) 0*6*4*4.A xB..

01 *0+-.0z
, 2
6
&

626
6 6
2
, , 2
2, 3 ,
6

6 2

2

D
, 2

2
.
>

.
/
=
, 2
6
&

,
26
8
26

29 =

, 6
%
G

?
6 7

!N
6
& , 2
7

G
?
G

6 26 7

, 2 5 &2
6 26 7

,

0 G 2 2

,
8
2
29

2 2

, &

6 &2

2

2 ,

3

A6
6 2

6

6
, 2
2
6 ! 2 9

2

2 8A.9
2
,
3 2

2
6

2 ,

, 2 O@4 8)9P

,
2 &
, 2 8 , 2 !9 ,
6#
A.&
6

& , 2
A.G
):
A. 2

2

2

, 1 5

,2

5, !:
,2

2 ,
,6

,2
,
1 % &2 ,2
!
!
$ !
! $

))
A.

6 22
,

,2
O@4
8))9

, 22
2 2

2 2 6

P
*) * / -! "&

6 . ",

2
4
=,

2

, 4
O @4 8)9P#

R
!
!2&!
R
!2&

4
2
,
2 , 8
1$) ?@ - 2

8 9 2

,2
8

9
6

1

2 A. &6 +

, 2 6

,2

2

2
+
A. 5, !

2 ,

2
, A. ! 2, G ,
2 ,

'" ,2F
6 & ,
2
.! .
A
-2 .

G 2 . 8A.9 A
, 1
B
2
89

8,2F9

(

(
:'
(
(
!
('
!(
"'

!
(
!
:
"$
)
"
"
)'
'
:(
!
!$
!'
'
)
:
<
A. " ,2

,2

8,2F9
.2

2 8,2F9
(
(
(
!(
!!
!(
!:(
:)(
:!(
""(
:)(
!!
:((
!:"(
:(
!!(
"((
:
!!
:)
':
):
!'
(:'
'!
"!$
::
"(

"
A.
!
A.G
"
! (N

'"
6

6 6 1

2

2

A. 2,
2 ,
2

,

,
, 4
#
A.

)(
;
2, 2

2
,
2 7 2

2

, A.

,
@4 8)(9
+

2 A. 2
)
7
6 ,
6
A.)
: ,2F
,2F
!( !

2, ,

2 2
,

, G 2

A.
,
6
A.G

)(
+
5 G 2

,
,
2 A. #
A.G
!: ,2F
'" ,2F
!( !
) "!, /# 9&

2
4

,

, 6 21

6 &

,

,
4
O @4 89P#

7

7 2
, 2

2
,

2

, ,

@4
89 26

,

, 2 #

7! ! !

7

, 7 4
6
,#

7!

7
2
, !

7!

6

7
)"
02 6

7&

7G
6
)
2 2

, 6

,
6

2

, ,

+
=
2

*
2
G ,
'N
( 2,

,

=
2 , 2
6 2

' 2,

,

= 6 2

*
, 2

Y 5 2
@4 8)9
'
!
)
N
6
5

6 2
3
W 2
6
6 2

6 2

,
,
,
7
2
LL7 >> 22

,
, 2

,
7
2
2

2
89
?
=

6 & , 2 26

2

6 D

S6 ,

2
26

6
") . % 2 qq&==

/6 4
6
2
,
,

&

%

&

0 :

26
2
2
LL,
4
>> 6

2
, 6
S6
> ,
7 5

2
2
,

6 2

6

6
6
6
2

2

,
7
6 3
2

>
6 2
, 2

2

2
, 2
,

2

61
, 2 4

6
5

6 = O"P
B) %/4.-4 05 +5%

x+-..6 05z
,
4
6

,

3 6

, 2

,
3 6

D22
6 ,
2

, ,2
2

6
2

,

, &

0 ,2

6 ,
2
2
,

=
, 2

2
,
,2
8 7 9 2

, 26 2

2

, 2
,
6 8

6 2

9
2

2

2
, 2
G

5, !)
5, !) 2

2 2&22 82&9
2
22 82
9

@4
8)'9
8)$9
27
! !
2

7

,

! !
2

,

,

,

2 #
! !
: ! ! !
: ! ! !
1$) ?
- 2

2

, 2

, 2

?

2

,

,

,
,
6
,
#

?
,

,
, ,2
2

? 8@.9

2&

8.9
/,

, ! ! ! ! !
*) +, , $

2

5, !)

# 2 @4 8(9 2

7
,
,
6#
! ! &
)'
22 6
,
2

! ! ! & !
)$

7
2

2

2

6
,
% ,
6

, 4
#
&
(

0 G
! (

5, !)

,

% 2

,

,

,
,

(!
@

!
!
! :

!
(
0
6 2
! 2
2
5 &2 (
! ! , 2
@4
8(!9
8(9 2
,,

,
,
7
6 &
6 2

,
2 ,

+
2&
2
8 5, !)9 7

2

,

,

6
,

8 9 =
@4 8(!9

8(9 2
2&
!
(:
!
2
2&
!
!
()
2&22
2
22 2

G
, ,2

,
89
2

8 9

2

8 9

+
, , )
5
,
G
?
! 2,

! ,2F . 2&
2
!2, G
6 "
2

"$:
!: !
)
&
&!: "

&)(!
2&
2
:()
! ,W2F
!(( ,W2F

! :()
!(( ,W2F :() ()$ ,W2F
+

! (

5, !)
2&
2

! (

(
! (

2
6 2&

2
2& 4

&2 6 2

, ,2
% 2

2

6

,2
2
2&

2& 5, !)

&26 7 4
2

,
6
, 2
6 6 26
4 2

,
>

6
26

2

,

, 22 6 2

,
2

2

5 G 2

6 2

,
2
2& 5 &
2 2& ,2F

! 2, , ! ,2F
,
2, , ,2F
2&
, 6
2

! 2, 6
2

2

2 6 ,

,
,

, ,2
2

6 ,2

,
2

+
E
26

2
,6

& & 3

,
2

2

:( ,2F 8.9 6
, 2

,
26 2
22 3

8@.9
26

2 2
! ,2F 2 ,
2 ,

26
&2 ,

& 6

, ,2

6 8
2

,6 9 =

26
2
G
( 2,,
6 ( ,2F

: = ,
,
,2

26
Y
0
( ,2F @.
.
, ( 2,, 2, ,

6
8: 9 2

!( ,2F 0
?
@.

( ,2F 2

:( 2,,
2
= :( 2,, 2

6 : 2& ( ,2F

2
!( ,2F 2
2 ,

+

26
2
2 ,, 6 # 2& :( ,2F

2
! ,2F 5 2 @4 8(:9
8()9

26 #
! 2& ! :( ,2F!
!
2
! ! ,2F!

:( ,2F!

! ,2F!

!
'"
:(
! &

"$:
!
:!

:
"' &:!

!( :!
()!
,

, ! :( ,2F

O 2
@4 8!"9P#
!

!

( 2,,
2,,

( ,2F :( ,2F
F
, !( 2,,
2
, 2

,
6

7
,

2 6 2

2
#
( 2,,
2,,

( ,2F ! ,2F
2
2

, : 2,,

!( : 2,, ( 2,,
,2

, !( 2,W
, 6 2

( 2,, 6
()! ,2

6 2
2&
2

2
,

6 7

6
2&
2

, ,2

) +, 9,&! $

, 4
2
6 2
2&
G 2&
2

, 2
6
&
4 4
26
# 4

, 2

2
,
&
2

6
@4
8:(9 26
#
((
2

*
2
*
@4
8:(9P
2 =

, 8
2

9 2 &
&
2
,,6 2
@4 8("9 27

*

3

&
&

! & ! &
(
2

2

,
3

,
2
2

,

#
*

& &
3
, 2
7& 2

89 2

,
,
6

*

! &
&

3 ! &

! &

&

("
! &
@4
8(9
2&

2

2

6

,

LL>>
LL6>>

2& 8 2 9 @4 8(9 , 2& #
*

3

& 2&
& 2&

! & ! &
2&
('
8 2
,
9
@4 8(9 , 2
#
2

*

3

!
!

! & ! &
($
+

,
26
26 85 !9

3 F : !
2
! 8 :) ! 9 ' 2,

26
2
6 " 2&

2

2

Y
2&
! ' 2,
:) !

F
:) : !

&: !
&:) !

! &: " ! &:) "
:( ,2F
5 2 @4 8($9
2

! ' 2,
:) !

F
:) : !
"
#
!
!

! &: "! ! &:) "
'" ,2F
# &8 9
6

7

,8 9
,
, &2

2 2

, ,2
2&22
2
22 2

/ @4 8("9

2

6 2 ,

, ,2
,

2&

6

6
&
, 22

2
@4 8("9

2

2

,

, ,2

6 2
& &2

+

,
2
@4 8("9

,

6 2
,
, ,2
8 5, !(9

#

D&

%
2
6 2

2

2 2
@4 8("9
,
22
6
#
!
2

2

2
2 2
U 8

2
6 ( ,
2%
0 G.9

2
2
6 2 &

: 2
&

6 ,

3

, ? ,
, 2
) 0

,

6

,

1$) ?D 0
,
2

2 &
,
@4 8("9
2

, ,

2
( 2

,
89

8
9 2 2
2

" ;

2 2

89

,

,
6#
89
2

2 7
, ,2

6
,

, 7
,

!

2
6
,

89 2

2
7
,

6

, (
2

2&

2
6

,
2&22
2
22
O# =
( 2 ,
2
@4 8("9 2 @4 8(9

, @4 8(9 8('9
8($9

2 ,
2
P
89
2

2 7
, 2

, 8 9 ( 8
6 ,
2 9

O@4
8("9 2 @4 8((9P
+
. 4 6

7 )
26

, ,2

7 &2

6 #
+ 2

:
+

5
6 , 4
2

0? , ) ,
5
!
F
, ' 2,

' 2,

,
"
2
(
2 2

)

5, !"
2&
2

2

&2
+1+"
! = /
2
, - 2

F
-#
2 -
,
.2
6 !$$(
B@ / 2
.
- 2

) !$'
: B
1 .
- 2

- -# F I 5, !$'$
) F 0 , /. / 2

- 2
) @ 02 .#
I
F
, !$$$
( @ =
/ .
- 2
:
G
=# !$$)
" =H = ,

6 2

# H 0 .
.

- 2 0
# , 5 2 ,

/6 - -# F I 5,
!$:
1$) ? -
26
2

8 9
2
, 2
?

,
@4 8("9
Chapter 4
Factors Influencing Drug Absorption and
Drug Availability
Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet
7 , * ,
) .+0/".0

&2
, 2 ,
6 62 &2

2 , 2
,

6
A6

, 2 4

7
6

. +

6 ,

26

,

8*9 D
36

, 2

2 ,
6 3
6
7

, 2

, 2
,

# 7 6 ,

%
,
, ,

% 22
,
, 22
,

8*9%
7
6 22
, 6 2

,

@

+
7
%
, 26
,

2

. ,

2
6 , 2

, 2
&
6
, 2 , 2
D
6 2
6

62 ,

,

, 2
2

, 2
2 6,

,

2

22 2
,

, 2
46
47
D

2

,
6
) 5..5 . +/5 .0 . .

01 *0+-.0
=

, 2 6

, ,

85, !9

, , , 2

,
2
6,

.
2 2

3
,
6 , 2 , 2 7
6 ,

& !
3

2 D
2

, 22

,
26
3
,
* 8
. 9
1$) ? , 2 ,

,

+ 85 2 B !9
*) 5& #$
0

6
22

22

2

2
2 6 ,

, , 2

,
7
6 3

+
, 26
,
26 2

,

,

. ,
6 6 2 2 26
,

& 6 26
, O:P

6
,
2

2 ,

O:P
2

226
, O:P

2 ,

26 ,
26
, O)P ; , 26 3 2
26
, 6
D

, * 26

6

2 6 2
6
,

6

, 2

2
& 2

2

3 6
+ 2 2 6
6 2

26 &

2 6 26
,

2 O:P 5 6

, ,
,
3
2 26
, 2 2

2

226
, O:P
2
, 2 2
,

, ,

D

6 &
, 6

, , 6
2 26 6 , 6

26
, +
3
&
6

6 5, 2
2

2

, 2

(2,
2 &
2 6
O(P

26 2

,

5 ,
7
6 6 2
& 2
6
, 2 +

,
7

,

,
&
6
2 & 2

5, :
&
6 6 26

(2, 6 26

, 2 ( 2F
( 2F 22 6 , ,

, 6 2 O"P
6 6

3 6 8
2 &26 2
,9

, 2 26
,

2

,

6 26
2
, 6 62 &
6
2 6
2, 2&

,

2 6 ,

2
2

, 8 3 2

9
6

&

6 ,

5, ) + 2 2

21

&

,

2 +6 2

, ! 2, ,

"
6
2 8 9

,
! 2, ,

6
2
84 9 8 ,
7
2

2 6
2

9 , 2
) 2F
1$)
2

2 &
6
(2, #

, 2%
* 85 2 B (9

26 2 8
629
22 6
8 629

6

2

, 2
6

+

&
6
, 2 , 2
6
2 2
, & )
6
,

, * , 6 ,
2 2
* D 2

,

2

22 6 6 2 26
,

26 6
, 2 , 2 &

6 , 26

3 6 2 2

2

2

2
,
, 2

22
F , ?

,
, ,
2
6 2 4 3
6
2 4
2
22

2 O'P , 2

2
6 6

2,
, 2
2& 8.9 . 6 :

2 O$P +

2 .

2 2 O'P

6

, 2 , 2

,

6 2
2
2
2 3
1
6 , 2
, 2 26 26
3 &

6
) 5! %!#
;
26 3 * 26

6 &
6 ,
2 6 62
.
, 6 6 ,

2

26

1$) @
2 6 26

6

,
( 2, 6 26
2F
8m9 ( 2 89 ( 2F 2
2 6 , 6 2 ( 2F
22 6 , 2 8*9
( 2F
22 6 ,
2 85 2 B
"9
* 26 ; ,

6
26 3 * 26

6 3

&
6 ,

6 26
* 2
6 6

,
,
,
0
,
*
26 26

3
&
6 , 2
,
2
, 2 ,&

6 2

, :( 2, ,&
6

, 2

5, ( =

,
6 !2, 2
2 ,
* 26
2 ,&
8 5, (/9 6

,
&
,&

6 &

6
S

2 ,&
2 ,
2
D 2
2

2 26
, *

* 26
6
&
6 , 5, "
2 2

2

!2,

& 6 2
=

,
! (2, 2 2
,

6
8 29 &
6

,
7
6 3
2

2

6

2
26
,
2

,

,

26
,
7
6 3 2
,
,

.

, 6 26
26 * 5, (. ,
,
,&
2

6 2

, :( 2, ,&
6
2

, 6 !(2,

, * 26
>
2 ,&

,
7
6 0

,&
2
, 2 6 ,

2

2 2

, ,&
6

, &
6
B

, 5, "

2

!(2,

!(
6
6

, &

6 O!!P
&
2,
2 2
,
, 2

2
,

/ 2

2

(,
2&1 2

5,
8@ ? , : 2F ,6
, 9 =
!(2,

: 2
2&1
,

&
6
, 2 , 2 8

5, 9 +
,
, , , *

6 , ,

1$)

2
6 &

2

!2, 2 6

,

, 8*9 ?
!2, 2 6

, 8&9

, 89 ?
G

2
85 2 B 9
1$) D G

2 ,&

6 2

, 2
,&

2
2

85 2 B !9
1$)
2

& 2

!2,
( 2, 2
2 8*9 : 2,

89 85 2
B !!9
, * 26 26

6
,

6 26

3 &
6 ,

, 3 ,

* 26 6

3
6

,

6
2

,

,
6
2

,
26 26 3 &
6

, 2

2
,

,
2
2
, * 2

0
, 26
,
,
7
6 3
6 , 2,

,
,
2 &
2 &

6 5,

6 2&1

6
,
, 26 0

2 2 2 ,

2

6 02 ,

2
6 ,

2
6 26 3 6 O)P
2 ,
6

2

,

,

6 ,

*
26 2
6
1$) /

21 2&1
, 2

! , (,

3

85 2 B !9

, 6

2
,

,6 6

") $ 5! .&

6

, * , 26 , 2
1
.2 ,

6 +

1
, D * , 6
2

6

6 26 6
16
2 ,
O:P ,
2

4

2

* *
2 D
2 ,
2 21 , 2

6 ,

O!)P

D
2 D *
26
,
6 26
2 7
&

6 3 6
, O)P
2 22
,

,
* 2 6
&
6
2

26

6 5 &2

26
2

26
+.

2 2

, , 2

26
+. 2 6 6
61
* 2

, 2 6
62
O!:P

26
2 2
, , 2

2

2 , 26

,

*
2
.
4
6 , 22 ,

* &
6 2
, 2 , ,
26
2 6
2
6
,
, 2
,
6 62
,

2
2
6 2 2

6 ;
6

2
6

6
26

6

, 26
6

6 22

,

2
) 5..5 . +/5 .0

04/.0 1*".0+ *11".5
. +*. 01 04/.0
;
, 2

2

,

5, '
,

,

, 2

, 2 5, $

2 2
6 6
2 26

2

,

, 2

6

2 6
6 2 , 2

, 2
,

, 2

, 2

LL
>>

, 6

7
6
,
,

+ 4

2

,

, 6 ;

6 6 6

4

, S6

2 6

2
&
+

6
26
2

5, $ 26 &

2 4
6

/

O!"P 6
6 3
6 2 #
9
.

!

9 2
,

2
3
S
,
1
,
D *
3 ,

6 6

,

6 ,

6
6
.

,
D
*

, 4
2
,
26 2
1$) 5 3
,
, 2 ,

85 2 B !(9
2

2 1

2

2

1 5, ! 26

2
@4 8!9

21
2
26

2
&
2
6 & 2

,

2 2

2 ,

@4 8!9
*) G&, 2& * 2 $(

2
2 , ,
,
2
, 8, ! ,9
@4 8!9

1 5, !!
7 2 &

2 ,

2 46
, ,

,
% 7 1
,

, 2
, 7
2 1

+
&2 6
,

2
6
2 2

, ,

8 . $
9 6
6
,


3

2
! 0 +.
8

5, !9

6 6 ,

, 1

,

@4 8!9 +

,

' ! 0 +. 2 2

1 8

5, !9

, 1 6 ,
6 ? 8

6

, D 9
2

2

6 D

2 2 =

,

2 2 2 2 6

2
3
5, !! ,

6

6 ,

,
&2 3

5, !: 2

,

2 1
2
,
2
2 6
,
1$) -

,
, ,

*
26 +6

2 6 6 2? 6 , 2

, 2
,

, 2

, 2

6 6 6

4

, S6 85 2 B !(9
1$) ? 02 , 2

85 2 B !9
, ?

2 2 *
? 6

) 6
2
2

&26 6
2

, ?

, 6

6 ,

=
6 ,
2

2
,

6 ,

6
,
2
,

6
, 2

,
+

, 6 6 ,

2 2 6

2
1$) ?? @3 1

, 2 ,

,
,

1 !!M!( 22% 1 !(M! 22%
m 1 !M: 22% 1 :M( 22%
* 1 (M! 22 85 2 B !9

2

2
3 ,

2
6

-

2 2
3
1

5, !) +6

!(,

4

26
2

&
6

1 0
,
6 6 , 2 26 ,
*
2 =

'
, 2
&

6

2

, 6

5, !

6
3 1

6

5, )
2 6
2 8! 29 2 6

26 2 , 2
2 6
2 8)M! 29 2
, 2
26
6
3 1

&
6
2

,

,, 2

1

6

22 6 3 ,
2

3
26
6 66

, 1 6
, 6

7
, 2 6
,
,

2 2 , 2
. ...

,
, 2

1
, ,, ,
2
,
1$) ? @3 1

* 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m
1 !M: 22% 1 :M( 22% & 1 (M! 22% <
2 2 ! 0 +.%

2 2 ! 0 +.

, N
' 85 2 B !9
1$) ?@ B

2
,

, ? 80

) 6
2% + !'(9 -

- % m -

*
% * -

85 2 B !9

,

6 2

,
2 , 2 ,

. !
B

,

,
, , 2 6 +
1$) ?

2

&

, 2

!(, 8
4

, 2,

2
9 85 2 B !'9
2 , 2 26

6
,
6

,
02 ,

> * 2
=

2 2 2
,
, 6 6 26 26

,

02 6 2

, 2

- 2 2
2 6 2
2 , 2 6

,
2 6

. :

5, $ , 2

,
, , 2
,, , 6 7
+
,, ,

26 2
,

. 2

2 2

2

6
( 2,
3

2

5, !(
,, ,
2

2

/ .

&

6 2
2
, 2
,
, ,

! 22 1

3
+

6
2 3

, ! 2, 2
6
-
1$) ?D
2 ,
2

?
,
, (, 8 (2, 9
2
#
/ . G

2

85 2 B !$9
.! ?

G
. .22 -
6
0 2 .
2 (N
82
9%
, 7 809
0
62
!( 2F ! 0 +.
!( 2F ! 0 ;+
!( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+

!( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+

+
-

-
/

!
)) 8("9
:)$ 8("9
!: 8:9
' 8"9

:" 8!)9
( 8'"9
7 F6+6 2 (( 2 ! .

2
;+%
(N
+.

8 B

2
2

+
2 2

6
2

+

-
/

7
=

+
6

+ 7
0

6 6

6
2
6
6
2
6
0

, ,, , 2 2
6

& + 2

6 6
,
2
6 ;
,

, 6 6
, 2

4
2 2

, 6 6

,
, ,

,

,

, 2

5, ! ,
:(2,
6 2
, 2 46
, 2
, 2 46
+? .

G 2

,
3
6
, 3 ,
@
2

2
. $ 3

, 6 ,

, ,
,
2
8 0 9
F
, ,

, 2 2
7
, 2

,
2
6 =
6
, ,

2 6 :(2, 6

! 0 +. 2 6

,

5, !" 6

2,
2

3

6 6
6 6

, 6 2 6
2
,

1$) ? @3

6

2 :N 2,
2
% *

% :N 2 6
85 2 B !9
1$) ? @3

,

6

2 (N%
* !N% N
,
85 2 B 9
3

2
, ,
2&

, 2
22 1
5, !'
2

26
2 ,6

8- 5, !'

69 ;

, 26
6
6 2
8 5, !'9

,

& 2 2

,
2

6
2

5, !'
5 2 2
6 2 26
3 2

, 2

,
6
5, !$ 26
3 , 8

7
1$) ? @3 2

0 &
&

85 2 B !9
9 2 , 2 O:P 5

6
, 2
8 5, !$9
,

6
3
5 6

, 2
8 5, !$9

,
,
6

3
,

6

3
, 2
3
2

,

,

5 2 6 2
6

2

,
2

, 2 7
, 2 =
,

2

,
7
2
2 6 ,

62 ,

, 2 - 2
3 LL
>>
,

2

, 2 6 6 ,
26
6
, 6

) !!# 2 $(

& 2
@4 8!9
2

6 ,

D
6

2

,
+ 2

6

, *
6 6

2 , 2
2 7

6
*
.
0
2 , 2

4 2 2

2
, ,

1 2 , +
6

% ,
6
2

2

2

,

1 2
,

6
,
6

6 , 2
6 8-09
2 2 2
6

1 -0 ! ," 2F
% E-0 ! ,! 2F% .-0 ! , 2F%

-0 ! , 2F +6

, 2 ( 2F

, ) , -0

, ) ,
1$) ?
D

,
6

, 2
2 , D ,
,#
:(( 2, %

,# ) 2, 89 , .+-;)% 89 , .+-;) (N 2,
2
85 2 B :9

8

, "M' , -09 O)P

2

8 ),
-09 2

5,
, 6

,
7
6 3

6 2 2 6

1 -0 ,
7

&
5 2 &
6
2
6 N 2

, , 26
26
, 2 2 ,
* 0
22
, 2 8
0
9

&
6 -0 26

&6 3

6
# +?

1 2 , 2

1 2
4 D
*

7 3

,
,

1 ,
2
6
6
O(P

2 O"P 2

2 6 A
6 &
,
2

2

1
1$)
2

, ,
2 ! ?
, 2

3

2
6 8-09
, 6 ,
4
) ,
85 2 B )9
.! .

B /, 2
2
6

+2

82, 2 !9
, 2
&
82,9 2

,

,
,

! 0+.
2
, D
+ 3
2

D
!

:
2
0 2 2
6

6
+.
! 8
9
!"$ 8
9
" 8
9
)! 8
9
:! 8
9
'"' 8
9
! 8
9
' 8
9
(
!

:

"(
!(
!
!
!!
::
)
F
,
,
82,! 2F9 !
(
$!

,

&

&
2 6

6
6

2 &
2 &62
2
8 B (
"

2 , 2

2

,
6 2

6
2

6

,6 , ,

2 , 2

1 2 8 1
6
9

2
2 2 ,

4
6 &

5 ,

2 6
+ * D
2
,
1

1

,
+

/

@4
8!9 4
26

9

.

(
+
+
+

(
+ !
+

(
!
+
+

9
(

! .

+
:
+

02 6 #
(
/ + ;
/+
(
/+
/+
/+ /

+
/ !

(
/

+
!
(

9
, 7

6 ,

6
6
6 +%
,

,

4

6

1
6 ,#
+ ;
+

9
+

!
.

(
)
+

B
,

2

+
6 @4 8:9
6
6
6 @4 8)9

+

2
2
,

,

+

@4 8!9 8)9
+ &

2

2

1
,

3 6 /

O!(P

2 2 2

1
,
,
2 2

1 %

1 ,
,
2 2

1 %

1 ,
,

2 2

1 %

1 , 2
,

1

-

6
,

2 ,

1
2 2 &

8
98
9

8
98
9

8
98
9 2 22

, @4 8!9 8:9
8)9

6 ,
3
6

,

3

, + 4

2
22 6

, %

,
6 6
,
3 3
6

2
6 ,
7

2

6 ,

,
2 7

2 2

,
2
,
5 4
6 2

, 2 2

, 6
6

, 3 ,

,
, 61

3
3
6
,

6 +
2
3 6

6 6 7

1
,

D 2

,
# 89
% 89 2 D 2

2% 89 7
2

6 F OP 2
,
2

G
, 2

, &
6
2

+
<
2
2 66 O'P 2
O$P

2
12
O:P <
2

,

4

2

1 2

72


-

72

3 6

, ,, ,

2

26 &

6 3 +
3
6

, 2

2 6
2

/

2

1 2 , 4
6
,

4 2
+

6
6
3
6 %
,6

3 3
6 8

9 &
2
,

+ 3
6

3

2 &
6 1 3
6
6

,
,

3

6
2 3
6 3
+

3
6
2 +

3

+
3
6

.
2
2 @4 8!9 8:9

8)9 /

. 2
@4 8!9
8:9
8)9

6
, &

8
98
9

8
98
9

1 ,

2
D & 2
6

O:!P
,

8
98
9 2
2
5 &2

2
1
+ "': 3
! 2,! 2
2 $' 2,! 22 2

+ !(
.

,

' 2

( !' 2 6
'!
(( 2 1 2
, & 8
98
9

6 &
O::P

, &

7 6

, 6 26

2

,
,

8
9 8
9
8
98
9

2 2

1 ,

2
+
3

6

,
, 2

,
B

, ! +

3
22 2
6

OP 5

+
2 5

6 2

+ 02
2
,
22 , 2

8 :9

( @4

8:9 +
2 2

5

2
6

, ! 2,

2
6
2 & 2

5

, ! 2,

2 6
2

, + +

, +
62
, 2
6
2 , 2

, 2 , 2

,6

2

, 6

80
2

5, $9

2

+ D
26
D +
6 3
6

,
, 2
6 26 + 2

2
,

3
6 ,
7
6
,
, + D

6 3
,
,
, 2 2
.! @ @ +

+F

2 .22 , 5 2 : .

82
9
.22 , 2
4

.2
*

+ !!
+
!( 8!9
$ 8!$9
! 8))9
") 8:)9
!" 8:(9
!" 8)9

2
2 ,
2 6

7 2

809

5

, 2 6
! 2 ,

5

, 2 6
! 2 ,

, 2 6
8)M! 29 ,
8 B :
2
3 26
+
D *
3 +
3
6 +
,

,
0
3 61

2 3
8

9
O::P F
2 &

3 6
3

O:)P +6 3
3

&

%
6 3
6 6 36 7
,

22 6 3 +

, 2
, 2

89
+ * D
% 89

, , 2 %
89 62 ,
2
2 5 2
6

6 ,

, , 2
3 3
6

6 2
- 2 6
6

6

,

+ 3
, 6

6 2
6 3
, 3
2

,

2

*
D
6 A6 ,

2 2 46

, &
+

, 26
2
2

2
26
0
&2

0 2 2
2

6
&
2 2
2
& 2, 3 8
,
, 9 2

!
2 +
6 2

,

1
2 2

,
2, 2
*

D

6 , 2 ,

0

6 6
2
, ,6 3
6 26
3

3

+ 3

26

6 ,
7
O:(P

6 , 26 3

6

6

6 , & 62
2 O:"P% 6

2
3
6
. 2

2
3
2

/ / 2 2 5, !
2
2 2

2
2

2
2
2

, 4
!( ,
2
O:P
/ 2
2
2
, 2 N

!N

F 0

& 6

2

&
6

,
,
/ 2

,

,
6
,

2 62 2
6
26 , 2 26

2 2 62

,
, 26 ,
7
6 3 6
, &
, 62 2 - 2 2

2
6

, 4 2
,
6
2

,
1$) ? .2

2
2

2
2

,
6
,
/ 62
,
,
4
!( , 2
-
,
62 /

# N% (N% ; (N% -
(N%F !N 85 2 B :9
2

2

,
,

0 &2
3 2&
2

&
, 6
, 26 2&

&

, 2 2
&
26
, 2

1
, D

, 2& 26
2
,

&
6 21
2

,

6 , 2
6 , 2
4
O:'P
+6

26 2 )( 2F

) 1
8! F9 6 21

2 ,

2

&

2
=
2
21

&
6 +

21
,
2& ,
21

2&

2,

2&
2&
2

,
2

2& 2

2&

,

, 2 , 26 2&

2

* 2

162
6,

2 D 26

,
,

D

6
,

62
,

,
2

. 2

,

,
6
2

26
7 2
;
,

26
6
, 2 , 2
" )
-
,
,

6

,
5
2
6
62

2

2

O:$P

, @4 8!9
2

1
+ & 26 2

6
, 26
1

6
6 E
4
O)P#

2
&

(

6 2
2

6 , 82 9

,

1
, D

, ,

2 ,

,

6 2 ,

2
5,
,

, ,

,
M

2 6 * ,
O)!P 0

2 &
2
7 66
,
1 ,
6 2
1

@4 8!9

,
4 2 6 0
6
2& ,

,

2&
2 ,

6 ,
86 2&

2
2 &29 5
6

2& 6 6
/ ,
6
@4 8(9 & 26 2 <
,
2 < 1 ,

0

2&

, 26 6
,
1 , 2 O)P +

,

2 6
2
6 2

2

;
26

,

2
1 2

6
6
2&
5, - 2
1$)
,

,

2 2
6

, 2 * ,
6
% m
,
2
1 % & 2& % 6
2& 2
%
% 6
2&
2

4 2 6 ,

85 2 B )!9

2 2

26

,

,

,

") "& 2 !, $ !'

!( "

@4 8!9
6 ,

3
6
2

2

3

.

,

D *
,

,
.
6 2 . 2 2

2

,

, , * 22
6
6 ,

* D 26
6

, ,

6
D 26

1
,
D 3
6 , 26 2

6 6

D 6 + 3

+
4 2
26 6 8

2

5, $9 ;

, 26 2
D

6 6 3

+ 6 2&
2

+
,
26

26

+ 2
D 2 ,
2
6
6 , 2
,

D 26 , 2 .
5, :

26

=
( 2F
6
26
&

2
,

6
2F

6

+

6 26

*

2

,

2

2

A6

. 3

6

22

2 26
,
2 2
,
,

,
2

2
,

2

) G "E& , # .&'

2 # G 4#(
,

, 6

, 1
6
2 2
6
6

2

/

4
@4 8!9

, 4

2

6 3
6

1

6 3
6 6

1
5 2
LL
, >>

*
26
&

,
/

4
2

2 1

2 62

2 5 2 2 62
6 2& 3
2

1

2
62 6
2 O):P
1

2
2

2 5
2
2
2 +

6
6
6

,

6

2
@4 8!9
3
S
, 5
, 2

"

/12
>

2
2

6
/
"

6 , 2
? 2

6 * D
6

, 6

, 6 2

, 26
, 6 6
,
6 ,

,
2 * D

3

-
2, , 2
2 4 + & 26 4
6 2 26
,
22 6

,6

, 6 26

D
, 6
6) 5*.+0..*4 %%+*

.+*-0+.
;
,

2 2 , * 22

,

. 5>

#

9
.

!

4
"
;
.

- &6 , . 2
46 , 2 , 22

. 2

,

D 2
21
@4 8!9

&

4
. D *
4 .
6
,
%
4
,

4 D
*

* 22
B
6 F

,

2 6 B ( 8 )9
O))P ,
,
,
2 6
6
6 2
6 , 6 , 3

* 22

2?
2
,

&
6

.

2

*

02
, 26 6

6

.
6

X&

2 -,6
8-,9
6

6
, O)(P

6

,21
,
162 6 6 2
-)(:) 8. -:)9 21 ,
7

2 2 , O)"P 2

2 , -,

. - :) O)(P , 2
2 2
* 26 2

21 6
2 6 ,

,
, -,

. -:)
,

, 6 ,

O)(M)'P - 2

,
, 2

, 2
2&21 , 3

.!
B (# , +

0 F6 / - 6
! 2
( +

8& 2 ;+
+9
2
! +

8& 2
;9
: , (
) , - (
( .2
,

&

8 B ))
6) %065 . +/5 * *A 1+0% .

. 01 *0+-.0
26
D
,

2
, , 6 2

, * 22

2 6 2

D O(P

@4 8"9

D

,

46 .

,
* D
2, 2 6
, O(!(P D 6

62
,

6 &6,

=

;
O(P
=
O(:P
2
4
*

, D

&
, 6 5
,

27 4

2 7
@4 8"9 O(P#

9
.

.
!
!
! /5

4 ;

D
, ,
* 22

/5 * D
2 7

.

2
@4 89

,

* 2

=

B26 O()P

87

2
2
9# 89

,

,

2

6 82
6

22
9
89

, 6
5, :

D
D

,

2 ??
2
,6 2 2 O 2 7

2

2
@4 89P 6
3

DM2 .
6

, 1 6 22
26
O , 7 2

2

@4 89P 26

D 5 2
5, : 26

6
2 6

D ,
*
1$)
2
6
, !
D ;
#

, 2

2
# 2
D
2 2
@

,
, 85 2 B ("9
1$) @

D
6 =

B26

(
22F

, ??

/

(N
7

85 2 B ()9
22
, S6
6

3 6
,

D

, & 2 @4 89

2

D2 D

2

D
, =

O(!M()P
D

6
2 , 2 . 2 O((P

2
D
,

+
O("P

, ,
, 2

,

6 6
, D

2
,&

,&

,

,

5, ) ,&
2
,6 2

3

D
,&

,

D +
2
6

D

@4 89 3 D

,

2

2 D

2

2

26
3
, -

,
6 &

D

,
D
@4 89
2 2
,

, 26

O(P ;

6 6

D * OM)P 2
2 3 D
6

6
,
6) -A"0"%"*4 6+/

0"%"*4 1*".0+
14/"5 +/5 *0+-.0
* +/5 *6*4*4.A

. &
,
6 * 26

6 * &
6
, ,

22
*

6 , *# #
* * * *#
'
5
, 2

22
8
2 6 . -:

162

,
6

,
0
9 5
22
6 &
,

2
3 *
4

6 D
,

22

22 6
, ,
,

22

,
,

162 X&

22

, 2 26 6 6

,

162 O)$P
62

8

,

6
3
9 2 6 3 *
2
@4 8'9 + 62
, , 26
,
,

26
3

5
, * 22 * &

22

,

*
2 2

6

162
, 7
,

*#
6) /%%*+A
, 6
,
, 26
, # 89 ,
,
,
89 ,
, ,

89 2
, , ,
22
*
8 9 2
, , 6
2

,

,
D6

.
( 0
2

D

,

, 2 , 2 2?

2 2

/

4
, 4
O@4 8!9P
2 7 2

26
6 6
2
, 2

2 6

6 2 6
2

/
4

2? 2

2

6 2 2

,
, 2 6

2

,

,

,
6 , 62 76 *

,

,
2
,
,

6
2 2 , =
2 2

6

,

6 6
2
? ,
2
2
6 2

7

E
,

, 2 2

, ,
26

S , 2

A

2 26
22

2

S
+1+"
! @ .
. ) "
: @ B
- !$':
= + / -6,6
, 6,6
2 . .
062 !! !M' 8!$($9
: + =
* ,

26
,#

. . :
@ / - ., !$!
!":M!!
) F Q /

/ +
-, 2

62
.
= ) . !
. 8F - 9
@
, !$': !((M!"(
( * E1 H G H . E
H /
H

3

2 & 2
6

B2 :( "!M") 8!$$9
" - * =
, + +
, - 5 +
F F F6

/6 6 26
#
D

D 2 H - 2 0 " ")M"" 8!$'9
B / H 04
G 2 @3

.
- 2
!" ":M"' 8!$)9
' H = 5 -6, 2
# * 26
,

, 2
. =
) . ! ,
. 8F - 9 @
,
!$': !))M!(
$ . - 6 . F
1
H @ G
1
G 6 2,
, 2 2&
2

, 0 : :M' 8!$$9
! G

H
?
E
?
,&

,

2 2 F
! :$'M)
8!$:9
!! . * B, - F
,
/ -

3
2 2

6 2

/
2 , $M' 8!$'!9
! H

H F 0
, @ 0

,
*
/ @3 , 26

,
,
,

2

2

H .
- 2 ( !M!( 8!$!9
!: = + /
0 B,2

,

22 .2
2

2 6 6,

H - 2 0 ($ !()M!":
8!$9
!) B B 0
2 ,
2
6
,

2 ,
2 - 2 B (
)(!M(: 8!$:9
!( F Q /
/ 2 ,
,
. . G ) 8@ H

9 2 - !$: !M:(
!" =

@ /
Q -6 .2 ) (M!

8!$)9
! - 5

D
2

. 8F H F

H .

9 26 - 2 0

2
- 2
=
,

. !$) !"M!)"
!' F 5 - B 5 0
= B 5
1

2
- 2 !! )$"M() 8!$9
!$ H *1 = E
= . ,

@ F
+2

3
2

2
2
? .
- 2 $ )M)':
8!$"'9
E
*
* F6

2
66

.
H - 2 0 ( '$M$ 8!$9
! * F6
B + *2 @3

2

,

H - 2 0
(!!:$M!!)! 8!$":9
* F6 H
H -

.
= @3
2

,
*

1

2
H
- 2 0 ( !)M!(! 8!$":9
: H . 026

= H
,

2
& 2
2
H - 2
0 ($ !"$M!( 8!$9
) 0 + =
- H -

F 1
3
/6 2
6

2

2 H - 2
0 ": 'M!! 8!$)9
( @

D

6

H 2 - 2 0 @
)' $"M!: 8!$($9
" @
@ F E
= @ +2

H *
=,

D

2

,
2 2
H - 2 0 (! ($M(!) 8!$"9
. . F B ; 5 2
B .

E .
.
*

2

G

.2 '
:()M:" 8!$('9
' * F6
/ 0
.2
,

2
2 66

66
2
H - 2 0 (! ('M"
8!$"9
$ B ;>B6 @

* F6 -62

6, 3
,

2
H - 2 0 (( ):(M): 8!$""9
: = +,
= @ +2
B , 2

, # /
12
2 H
- 2 0 ( ((M($ 8!$":9
:! @
.2

2 H 2 - 2 0 @
) $M$$ 8!$('9
: B / H
, . =
+ B

, +

2 22

H - 2 0 ": "):M")( 8!$)9
:: * F6 H B F

H -

2

4
6
2 ,

2
H - 2 0 () !!$M! 8!$""9
:) E H
@ .

2

, 3
, ,

H - 2 0 "! !:M!:: 8!$9
:( H = - * ;
H 0 H 5 6
0
/ B2
-62
D

,

6
6 2
2
. B ! $M:: 8!$"'9
:" H +

= .
- 2

62 2 H - 2 0 (' $!!M$$
8!$"$9
: H , H E = E

H . 026

@3 62 2

2
2 H - 2 0 (" ')M'(: 8!$"9
:' F 0 6 @3

,

7
21

6
,
H - 2 0 ()
"M"': 8!$"(9
:$ E . E

H
2

, 6
6
4 H - 2
0 (' !!$M!!$: 8!$"$9
) @ +
= +,
5 + +

4
"
)

@ 8F F2
+
F 2

H F E
, 9 F I 5,
- !$" !($
)! + * , *
H F E
,

,

,

,

2&
@& 2

,

H - 2 0 (( )'M)$ 8!$""9
) * ,

,

. 8 H F

H .

9 26 - 2 0

2
- 2
=
,

. !$) !)M!"
): F Q /

#
62
. 8 H F

H .

9 26 - 2
0
2
- 2
=

,
. !$) $M(
)) . F
5 F2 / = 2
6
- H
5
6 @& 2

2

2 6
26
,
6
2

, , B
: :M( 8!$$9
)( G H = F 0
F Q /

6 , 22 ,

, B $$M! 8!$$"9
)" = @ @

G B
, - 2,
2#

,

,
2

0
'" )'M)$! 8!$$$9
) H
H / 2 0 /
F
,

B - 2

,&

& 2 0 H
>
8#

9 .
- 2 ""
::'M:)( 8!$$$9
)' 0 . - + /

. B

H 5

0 H
>
F
:(( ()M()' 89
)$ G H = H 0 2
Q
,
F Q
/
B -,6

6 2 -)( :

2
,

2
2 H - 2 0 !! !:M!:: 8!$$'9
( F Q /
*
= *

,

+? . "
8F Q /
9 26 - 2

=
,
. !$"
::M(
(! F
=
,

B
- 2 !! (M 8!$!9
( =

+ ;
2 E

B

/ J,
, 2

, H / !) $:M:!( 8!$"9
(: =

D

&

,

H / (:
!)(M!" 8!$"9
() =

H B26

D

H - 2
- 2 ")M")! 8!$9
(( = * . 2 F 2
F =

H ,
G
D

2
D

,

, H - 2 0 ") ""!M"! 8!$(9

(" + + F2

-

2 ,6
D @
H - 2 !$ :""M: 8!$9
( H 5 0 @ / 6 + ; = @

B - ,
B + 6 3 ,&

.

: ()M(: 8!$"(9
Chapter 5
The Effect of Route of Administration and Distribution
on Drug Action
Svein ie and Leslie Z. Benet
7 , * ,
) . 011"*"A "%

=

2
8 LL
>>9
,
6 2 ,
6
,

2

, 2 S

2

&

, 6,

26 , - 2

, 2

, 6
2 89

,
6 , 2

, 2

6
5, ! 6 , 6

6
5, ! 2&21 3
2
21 3

,

, + 6 6

2

2

2

6 6

5, ! ,
6
62
&26
2 , 22
, ,
6 D 62

6 62 ,
6 ,

,
2

,
, 22
-
, 6 62 26 21
2

D

,
22
, ,
22
04

7 , 6 62
21

;
, , 22

2 ?

,

,
, , 62

. : ,
8

2
9

,
,

2 2
A6
, 2

,
S
6 ,
4
4
6 ,

4
,

6
D
6

,
2

6
26 2 7 6

4 7 2

2 6

46 2 6
, 2

2

A

6
, 6 7

6 ,
,

, 6
6 2
,
, ,

, 26

& 3

2 2

6 , 2 , 6
1$) ? 2

S6
,
62 6

, S6 2

3 ,
&

, 6 62 4
,

,
4
,

8
5, ! 9

, 6 62

LL
>> ,
,

S

, , 6
6
8, 6 ,
9

2
6 2
&

+
,
S
6 7
5, !
,

, , 6
/6
2

3
,

, 2

,

2
22%

6
3
2,

2 2 6

,
6 ;

,

, 2

2
/6
, ,

2
,
2
2
6 2
6 2
6 2
2
6

2

2

6 &


6
,

2

5, !
) -A0405"*4 "0+*.0

10+ . 6*+0/ +0/. *
-*. *A 01 +/5 -/.
*) $ "! 2 *&
5,
2 , 6
62 6

,
6
O!P G ,
2
,

# 6

%

,
%
2

2
%

2

@ , 2

4 7 2

, 2

S

, 2
,
,
22
89

?

5 &2 2
2
26 ,

7

3 2

D22

?
6 3

,

6 5 2

4 3

2
, 6 6
2 , 2

1$) G
6 6 , 26 LL
>>
6

,
21
,

&

, , 2 6
&

,
7 3
,
, , 2 2

2 2 7 ,

? 22 6 &

, 2 85 2 B 9
6
2
26

D22 6 ,

,2
6

6 ,
2

2
2

6,
6

.
!: 02 6 ,
2 2
6

6 6

;
2 S 2

, 2
26 3
2 6

26
, 2
5
&2

2 2
6
% , 26
2 2

& 0 2

,
22
2

2
2
,

2
26
,
, , 2 2

, 6

2
6 2 , LL2
>>

,

6

6,
2 2 ,

, , 6

,
6
2 6 , 6
2

; 2

, 2 6 62

@2

,
, , 6 62 26 2

6
6 4 2

6

,

,
2

6
,
,
- 2

6 82

9 6 ,
2
D % ,2 ,

,

2

,
%

6
6 ,

6 % 6 ,

6 &2
6 62

, 6

2 2 2 2
6 ,
2
7 6

,

5, ,
2
& 2
62
,

, 2
2
2
7 , ,

8 9

6

,
,
D
, 6 2 ,
2 6

3

62

2

.

2

D ,

2
6

, 6
2 2

6

A 2

, 8, 2

9 2

6 7

6
&
2 8, 2,

7 ,
9 , 62
6
,
& ,7 6
, 2 6 6

, 6 2 /

O!P

, 6
62
S 2

26

2 ,

5
&2 &

6
6
2
,
6 6 2
,
,

,
7

6 2 5 4
6 ,
7

, 2

8

6

X

D 9

, 6 62

, 5 , 6 62

S6
6 2 2

, 6
, 2 S6
) $ #& "&!

2
, 2? 6 &
, ,
,
6 ,
% 6

, 6

2 ,
6
6
, ,
6 62
2 22
6 2 2

2


,
6
2
,

D
, , ,
, 26

2
& 2 ,

0
6
,

, 2

,
2

2

!
8 )
;

5,

8G9 2

6

2
2 , +

?
2, 26

2 2
, ,

/6 2

, , ,
6
,
,

6 D

6 2
,
7

62

4
6 2

,

62

, ,
89

,

,

D
,

,
,
6 6
,
2 ,

2

2

G 2

,

6

,

?
6

4
6 6
2
2
,
G 2

2

2
,
2

, 2
2&
, , 2

2

6 2 6 2

,
,
, ,
,

,

5,
21

,

&
,

,

,
, 2 2
2
6

2
& 2 2
6

,
2

, 2
2
7
, 2

, 6
&

,
2 6 O:P
26 2

, O)P
& 6
2
,
,
, 2 6 ,

2
, 6 2
6

,
,

, 7
,

2 26 ,
6 G

?
2
2

7
,
6 2

2

2 6
,
,

6
62

, 2

,
,

,

?

, ,
6 G 26

6 26

, 2

6
,

,
,

O(P 2, LL

, 7 3>>
,
,
26 1 6

, 5, :
7,

6
3

2

, F 2 2
2

, 2

6

8

6 3

7, 9 ,

2
, ,

,
6
6

5, )# 6
,
6
, 2

2

,

, 6
, 2

,
2
2
6 D
2 , & 2
2
6 D
9

2

,
$

2

, 8 9

&

&
+
$

$

$
9 $
9
!

2
5, : 2

,

M2 ,
,

4
2 ,

2 ,

O"P

,
3
2

26

,
. 7

2
,

7

,

8 &
,

9

1$) @ 6 6,
2 .2 2
2 2
22

21 ,
2
2
2 ! ,

2

,
1$)
5 2
2

, ,
,

6 6 ,
D .F

22 6
2&
,
, ,
6
,
2
8.F
.9 6 &
, D
, 2

,
6 2

, 2 2

,
,
,

& 2

,

2
6 ,

,
6 ,

6 2
2

!
8

5,

2 89

80.9
?

26

2 5, : ,
2
0.

,
,

, 6
+

,
2

,
?

, 2
6

&
6
26
6
2

2

?
5 &2

,

? 6
2 2
2

5, :
2 2
2
, 2

2 6
D

1 8

2
9 ,

@

OP 2
, 2
2 D , , 2&2

2 2
D ,
7
6 ,
, 2
D
,
2 /
2 22
6
?

, 2 2, &
3

,

,
?
F

,

, 3

?
O'$P
?
, ,

,
?

, ,
,
?
0 1
O$P 2
2

6

?
@
OP

LL 2

?

D
2

2
6 >> F

,
2 6 6
?

D 2 ,
F 26

&
6
,

?

1 6 2
,

?
2 2
2
5, : 2

, ,

5, ) ,

6 6

# 6
, ,
6

, 2
6 22
2

, 2

?

2

, 2

2

, ,
6
2
2

26

6 6

, ,
26
&

,

2

5 &2
,

2
6
O!P 2

6 M'N
2
2

2 G

2 6 &

,
26
2 26
162
6
?

2 6
26 5 &2
2

6

2
&

2
G
=
6
F
O!!P 2

, 6
2 , 6

6
,
6
,
2
,

- !

* " +?

*
=
, 2
2
6 , 2

6
, +
3

162
2 , D
26

, &
6 ,

, 4
, 2
2
6 , 22

22

.

#
8 $

5,
: , 2
,

2 ,

, 2

6 , 21

&
2 ,
2 ,

6
,
,

89

&
,
,

6

,

,

,

5 2
6 ,
2

7 ,

2

&
,

+#
6 ,

, &

2

2
,

! 7

2

6
2, 2 , ,

,
,

2

8* 9

,

2

,
6

6 &
, 2
,

. )
6
21
, 22

8+ 9

21 &

, , , 8+# 9 +

+# &
,

6 2 , 26
2 ,

,
, , , , 22

4

?
,

A

21
8*# 9

,

2
4
! +# , 2

7

B
O!P
*#

,
7 26 D 89# 9

G ,
8$# 9
*# ! +# !
$#
9#

.! ? , 0 + +, + @&
B
66
.

5
F

,6

2

F

- 12

&
2 2

-

1$) D

6
7
, &

G

,

8*9

8&9 G

2
85 2 B !:9
7 3 6 /6

O!:P
5, (

6
?
, 8
,9 6
&

2

,

,

8 6 2

,
6 3
6 ,

,

D

22
9

8A.9 2 2

&
6

,

6 "N

,

8
*# "9 LL >> 6
,
, 2

2

6

< 6
, 6

<

D
@4 89

, 7 3
2

2
*# ()' O!)P

, ,6
D &

6 ,
,
6
6 7 3
6

6
2
2

2

, 2 ,

2 6
;
6
2

, ,

2 2
, 2 26

,
7
6

, G 2

F

26 2
6
2
6 ,
6
,
6 5 ,
6 @4 89

2

2

, ,
26 6 ,
7
3

6
, ,
6 ? ,
7
7
3 5 &2 2 6 0

O!(P
G 2

7 2

,

,
G , 82
"9
6
6 "N 2 2 ,
6 82
(9 6 (N
& 2 @4 89 6
G

#
8 0

7 3 2

7
A

&

,
6
2
, 2
2 ,

2
&

&

6 O @4 89P , 2

,

162 6 A

&
6

,

,

,

162 2 6
,
2
, ,

, 21 8 +# 9 0
22
, 7 , ,

,

2

2
2 2

, 2
,

6 2 ,

8

69

6 , ;

6 2
, ,
6
46

,
, 2

S
6

2
2 +

2

6
,

162

2 , 21
,
, 8 +# !9
2
2
22
,

22

,

8 + 6 2 !9
062 ,
7 &
26

=

:2, 62 2

2

2

!N

,
2 G O!"P @

, !,
2 ,

62

,

?, +

, ,
?
85, "9
2

2

21 62
2
6 8 2

!,
9 6 ,
6

162
,

2

0

162

6
&
6
.! - -2 F
A
-2 .

2 . 5
, ;

2

-
' 2,
, 6
0?
;5
0
*
H.
H5
-
! 2, G
- 8
,29
8
,2 9
8
,2 9
A.; ! !
A.G '
!
!
$)
)(
:"
!)
)'
(!
$

$

!':
!(
"
:
:

!"
# B !(
.
G
822
9
(
("
'::
$$
$(
1$) .2

2

62
,
!, 89
, 8*9

2 ?
2

(,
:, 85 2 B !"9
S
2

, ,

62
6
,
, 22
,

2

162

&
O @4 8!9P

6 ,

,

6

,

2

A

A. 2 2

, 2
&
,
6 8
. :
629
3 2 26
,
,
6
.
)

,

62

/
O!P
2

1
8-/9 D
,
&2
,
2 7 6
,

2 26
,
,
&
,
6
,
7 2
2 :

,
-/ 26 2 ,

6
&

, 62

O!P

,
,, ,
,

2
-/

8

, ,
6 29 4
2

,

6 2

,

2
5

:
2

! ,

, 2
2

=

, 2

2

,
& 6 2 26
&
6 2
,
2 26
,
, , 2
2 2 2 6

, 2 2

2

6
,

2
2 ,

,
2

@
,
-/

,

,

2
,
7
6

6 2

, 2

-/
, 2

2
G

: 6 , 2

162
6 8
2

2

&
22 9
+ 3 ,
7

&
6

22 &
2
?
22

2

6
,
, &2

,
7
7 6

3
0

2

6

2, &

6 &
,
2

,
2

6
6 ,
- . * " +? ,

21
,

,
? 6 &

7 3
,
,

,
,
7
6

D O @4 89P &

,, 8 *# !9 6
2
, 6

, 6 @&2

5,

2
2

,
, 26
7 22 ,
.! @ @&
A
6 @&
2

1 8-/9
6 5

B
2

,
5
B
;
0
,
5
" , 2
$ , 2
! , 2
-
, 2

! ,
6 : 2

2

-/

,

)
6-/

, -/
&
)
!

)
'
!:
!:
!
!
(!
)
:"
:
!
!
!
$(
!)
$$
"
':
$
:"(
:"(
!
$(
$
!
$
$(
(!
-/
"!, 2
8,9
# B !
26
,

D
2

2

6

, ,

&

,
,

!

5, 7 3

6 6 2

2
2

6
,
+
2

2
,

8
2
9
2

6

O!'P

&

2
2
2

0 1 O!$P ,,

6 (N
2 6

7 &
,

, 5,

, 2
,
6 7 3 ,
2
, 62

2
, 2

- !

2 ,
,

2
6 62 2

2

4
3
6

,
2

26 21 2

26 ,
7
6 6
26

2

2

,
2

2 ,

; 2

2
,
2

,

,

B 2

& 7
2

, /
62 2

,
& 6 0,
7

, 2 6 2

4
-

6

,

,

6
2 2

2

2 6

,
3
, 2

6
0 !

2
2 2 2 , 2

2
&2
.

6
&
6 02

6 2

6 , 6 +
6

2

&2

6
2

2

2

, 2

6 OP 2

6 ,
&
6

,
,

, ,

6
2 ,

,
7
6 21
, 6 2
,

6 22 2 6 2
D
6 22

2

2

,
,
7
2
,

, 2 2

, ,

6

, 6 2

2
6 &
,

4

, & .2
22

, , ?

2

6

, , ?

6

, 2

6
, & 2
1
,
162

=

2

4 6
2
7 2

6 ? ,

2 2,

!
2 6
, 62

2 22

?

2
6
, 2
2 7
2

2

6

5

2

S
, 2 6

62
2
7
+,6 ,

,

6
, 2 0 ,
6 ,
6 2 2

8,

,6
2

,
9

6 2

,

, 2
6

8 6

2

9

2

2

2 8
9
, &

4 , D

,

2
6 , O!P
6

6 2
, OP 2

6
, 6 ,

6 26 26 6

, 2
6

) ,

2 6

,
6 62

, 6

6
,

6 62

62
2

,
, 6
,
6 2
2

2 ,

O:P 0
6

, &
,

2 6
2
22

2
2

, 1

2

,

3

2
- , 2

2

6 2

,

26 & - 1

:M! 2 6
2 3
0 O)P ,, 2 , ,
6 G
?

2

,
,

6

,
+ 6 2
6
, ,

2
,

,
,
2
21
, 7 &
7 6

2

,
6

,

5 2

2

6 2
, 6
6

, & 22

&

) +/5 .+/.0

5, !

, ,

,

D

, ,

,

, , , ,2

2

LL
>>
2
8
. :9

2
,
6
8
6 2 2
9 2
2

2

2? # 89 1
,

, % 89

S
,
,

, % 89 D
,
,
%
8 9 &

,
,
2

*) 0$ <( ! 1!8( -

"E&
,

6 26

.!
2

2

,
, 2

, , ,

2
2 , )

2
2
D
3
,
2
6

2
2
/3 O(P
,
2
2
O"P
,
6

, D
2
8
,

& 9

6 ,

6 ,

2

D 26 &
2 4 2 +
2 ,

1 829
6
,

8
S

,

(- 9 5
G2
/ 0
/ 6 B,
0

E
6
6
* 6 2
+
; 2 ,

,

F 62
= 2
B 2

0

0

56 2
5
/
&

G

F
,
62

,

B

/
.

@
5
*
+

H
E
F

;
C
B
0
G2
8 9

:

(
:
!"
:$
(
!)
:
:
)'

!
")
!)
)
"
(
2

0
2
, 6 , !':2 :M:$ 6

0

@&
,

,

/ D
822
9
/ D
82! 29
G2

4 2
829
!
!)
'
"
)
'
!('
!"
!
:"!(
(
)!
)
'
'
(
)!
!
$
!(
!(
"
"(
)$
:!
!)'
(
$$
!
)
!'(:$(
!':$
()):!
!(

):
:
!:

:"!(
!"!$:

"

!)
$$$$(!'(
")'
()
&2 D

2 6
,
8 )9
,
6
,
4 2
,
6

&26 ! & ,
6 2

4 2

6 ,

6 +
,

,

2 (-
2
,
7

2
,
2 ,

6 6

) 2

4 2 2

6
)
2F

)$ 2F 2
2
: F

, () F 2
2

!) F
8
2

,
4 2

,9
) F
8
4 2 , ;9 0

3

2 2 , 6 3

D 8
0 /

,

,
?
9
O"P

6
,

/3 O(P ,,
, D
:( 2F8! 2F 2
9 H
E

, , D $'
$' 2FW
2
2

6
D
2
)

")' FW2

=

, ,

2 ,

,

, 5 &2
,
G
?

6
,
,

4
2

, 6

/3 O(P 2

,

8 , +
)9

2 2
6 ,
02 6
,
H E
2

2 2

6 ,

; ,

2 2
/ D 2

2 2 2

6
22
, 2
) /6
,

2

, 2 2
2

2 2
/3

OP

5,
F
,

6 2&22 6 2
7 2

6 4 2

,

2

<
,
2

,

4 2
!
A

6

6 2 2

0

2, & 2,

2

D 6
4 2

,
2,
26 2
46 8

9
,
, 26

,
8 69
, 2

6
1$)

, (2,, G 0 62

,%
2
2
F

,

2

, 2 2

,

85 2 B "9

S
,

,
!
, 8
4 2

,

9
(- 6 ,

2 ,

,
7
6 ,

: 2

6

2
, 26

4 2 2
2 2 6

6 22
,
6 ,

D ,

) - $
;
2? 2

,

&

,
6 ,

2
2
6 2

! ,6

8 2 9 22

,

7

,

A
2 2 ,

, &2

,

2
2 2

2 !
,6
2 2
, 2

! ,
2
&26
!(" , O'P 2 "N 2

6
2 &
! ,6
&26 : ,
&26 )(N & 6
O$P ! ,6

6
& 22

2
O:P 2

& 2
! ,6

,
7
6
2
6 8
D22

9
, 2

6 ,

, ,
7
/

, 2

2
2

,

S
+ 2

! ,6

6 &26
!N LL 6 >>
6 ,

;
2, &

, , 3 ,

,
7
6
4
6 2 2

, , 2

,
, 2

&

6 2 6 & 2

6

,

,

, 4

4

, ,
2

6

S

6 ,

(-

6

D
6

, 6
2 ,
,

22

W
S

6
4
6

, 3
,

3

&2

+?

&

,
6 &

2

,
3 /

2
,
3
6 &

, 6#

3 3 (- 3
:

3 6 2

,

,

S
(-

6 D
,

,
2

,

6 6 2

,

,

2 02 6

,

S
6

2

;
2

, 7

2 2
2 2

0

,
7
&6

D 2 2
=
2 2
,

&

,
2

6 2 7

2
D ,

+?

,

2
26 ,
2
*
7

,
4 D , ,
2 6 &

84
26 ,9 5 2 @4 8!9

$

9 $

$ 9+ 9
)

9 $

9 $

@4
8!9 2
,

,

$
7

2
2&22 6 ,
2
,
6

,

162

& 6 2 /6

,

,
@4 8)9

$ ,

9 $

9 $

(

,

O

D

8 ,

,
D 9 /

2

6
6,

+ 6
2
, 2

2

, 2 2 26

2

P
=

,
6 ,
2 D $
9
&
!
$ ,

9

, @4 8(9 , &
6

&

,
6 ,

6

,
D

6

, O:!P F ,
2

6 6

2

&

, A

6
D 2 2
,
+ 2
6 , D ,
7
6
,

,

89
$
9

@4 8(9
$ ,
$

"

, ,

,

,

2

2

5 &2
,2

6 7 &26
! 2F 2 2
+, 2 ,
2
8 2 2
9

7 F ,

7

, 7
2

2 2 , 2

-2

6

,

,
,

2

2

7

5 2

2

6

2 O:P = &
2

,

,

+? !
0
,

, ,
7

3
7 6Y .2

, @4 89

8(9
#

$
$

!
*!+!
9 $

9
9

9 $

7 6

,
D

,

,
=
$
9 8
6 , &
9 7
6 4
*
9
$

'
A
2
7 6

6

,

, & ,
7
3
,

D

7
,
26 ,
7
3
&
, 8 $
99 ;

9 $

@4 89 26 6 7
6 &26 ! 8
, 2

7 9

,

, D

&
6 3
*

( +? . !
.
,

,

2
6

2

,

26
2

,

, 26 5 &2

2
26
,

,

2

26

,
8,

D22
9 ! ,6

26
,

,
.
2
2

2
2
2

, 26

,

,
,

2

7
6 6

,
2 4 ,
, ,

6 ,Y

2

2

, 2
, ,6 6

,

, 4
2 1
3 ,
6

6
O::P ;
6

M

,

3
2

, F 2

, &

,

, ,

&

,
7 6
&

7
&
,

&
,
7

7 6
&
O @4 8'9P
G 2

8 7

, ,
7
9

2

87 3

,9 =
2 2

2 5 &2
2 2

2? 7 2

, 8

, , 9

&

,
, 2
;

2? 7 2

2 2 ,

,

,
,
2 @4 8'9
= , 6
6 ,

,
, &2Y

, 4

, (-

, ,
& 2 &

+ , 6

,
, ,
(-

, ,
7
6
2

(-

, .
4
6 6

;

(-

, 2
4
6
, 2 6

6 &

, , , ,6
+ , 6
6 26

, (- 2
,6

2
,

2

3

,6
26

,
6
2 3

6 3 ,
;

2

,> 3

,

6

,
, 6

,

,
2 F
22
2 6

, 2

,
6

&
, 8
9 $
$
9

, 5 &

2
,

* 8
,9
$

$
5 ,&

* 8
,9
9
!
A
2

6

, ,&
2

&

6

2

,

&
2

3
6

,
,

7 6 3
6
,

,
? &

,6 A
2

7 ,
2? 21
, ,

2 27

5
&
2

7 6

, 3

3
,

6

6
, 5 ,&
2

, O@4 8(9P

7 6 O @4 89P

2
,

,

3 6

,
2

, 7 ,
3
2 2? 2

, ,

&

,
26 3

, 26 3 8

6 26 3
3
&
9
7
6 3
3

,
7 6

7 ,
2?
2

, ,

.
,

, 3
6

,
,
& 3
7 6 &

O0 @4 8:9P
(-
(- & 2 4
,
,
, , 6 ,

,

3 2 6

6 2

6 /
2
2 2 #

!
"$:3
$
!!

3 3
2

, S

2

, 6

2
6

2
,

2

,
2

, O:)P
6<

,
2

, 2 , <
&
3
2

,
O @4 8:9P
(-

,

3
6 6
,

,

,
0 /

,
3

,
,

2
, 7 6

2
4
, ,

, ,

,
7
6 3 +

2

8 9

8 9

6
, , , 8 9

2, 6 ,
8 9

,

,
,
@4 8!!9
6) /%%*+A
&

2 ,

2 6 3 6 , 2

,

, S6
2

, &6 6
,
2
6

+

,

,
2

,

,

,

2
/
2 ,
2
, 2
, 6 6
&
6
,
2

, 22 ,

7 , 2,

7 3

D

, 6
8 6 ,
2
,

6 , ,
,
9 7 2

6 2
6 &

& ,
2
, 2

, 2
&26

7 22
,

2
26 , 7
2

, 6

2

2 6
,
4
2
,

6

S
,

,
-

,

2 6 3

+ ,

,

6 3 2

,
6 ;

,
,

, 3

S6
, ,

, ,

6

2

6 2

, 3 2

,
6
2

, ,
, ,2

+1+"
! F Q /
/ 2 ,
,
. . G ) 8@

@ 9 2 - !$: !M:(
F Q /

2

,
6# , ,2

,
6 62
: #

G : 85 *

@ 9 5 !$) $M:
: @ * 2 22 &
6
222

,
+
.
- *.
8 @ * 2 @ 9
0-
0
7 / !$'
!($M$
) H B G

,
22

.
"
8 B F
- * .
3
@ 9 -
2 - !$) !$(M
( = F . -

2
# @3
2&
,
,

2
6 7 2

H - 2
/ 2 (M(:" 8!$$9
" B
F Q /

* * * 2 .

2
H - 2

/ 2 ! !:M!:" 8!$:9
@ 5 @
H - H 5
H G

H = 2
/ D
2 ,

,
.
- 2 ! ))M)
8!$(9
' F 0 .
H @ B
= +
H
H
;
0 5 0
3
-2

2 2

2 H . $ (M(: 8!$9
$ F 0 1 / 6 / * .

B
, = 0 H 0 1
- E2

62 3

2

#
D
3

?
H .

- 2 !) M': 8!$)9
! H H . F-

F =
- 2
2
6 2
2

2 &

,

2
?
H - 2 0 " !(M!$ 8!$!9
!! H =
6
H F

4 2

2 2

6
6

,6 : :!'M:) 8!$:9
! B

D
2

, 6 H - 2 0 "! M) 8!$9

!: B /6 H + 2
/ B ;

6

, H - 2 @& !)
!M' 8!$9
!) B
@3 2 6,
6 , 2

. *
. 8H 0 @ 9 F I

5, - !$: !'!M
!( * 0
@
H ;
-2

.
- 2 !! !!M!
8!$9
!" = + / 5

2
6
2 , 6 , ,

/ : M)( 8!$"$9
! 0 + /
2
F =
5 3
, 6

2

1 6 2
? .
0 !::M
!)! 8!$")9
!' * / / 2 + H -

H *
0 B 6

2
# -
LL7 >> 2
2 .
- 2 " !M$ 8!$$9
!$ = 0 1
!

" 8H /
0 H
+ / @ 9 H / F

- !$"" :!!M::!
@ -

* -11

2 2

2
? / H $ !:$M!:$! 8!$'(9
!
= .

E /
,
8

29 6 ,# ;
2
H - 2 0 ' :(:M:() 8!$'$9
- 2
H - 2 -

6

,

4 H .
- 2 !" M! 8!$$!9
: ;>+,

F 2

2 6

2
6 2

. B , . 06 :(M$
8!$$9
) H H 0

8H / 0 H @ 9 H / F
-
!$ 'M:'
( B F
E / /3 - 2

7
6 .2 @
, - ,
062 0 ") :M)) 8!$"'9
" = =

,

&
,
,
,
H
-6 !' !$M) 8!$":9
E / /3
B F
2

H - 2 0 ( !:)M!:( 8!$"'9
' H * =,
*

"
,
,
- +2
F
!$( )M"
$ 5 / * +
H / H F G = 4

H- 2
- 2

6
2
!( 2
! ,6

.
- 2
!! ::"M:) 8!$'"9
: . * *2 ,
F .

F6
,
2
! ,6
8
2 9 H @& !)' (M(! 8!$'9
:! = *

0 @3 2

,
4

H - 2
@& !( !"(M!! 8!$'9
: 5 / -

,

,
.
- 2
:M)) 8!$9
:: 0
H +
, /

, ,
2 Y

<@56
8 / 2
- 0 @ 9 @ 2
2 !$': (!M"
:) / 5

, ,# 2

2

4

. . ) : 85 /
/, H - 2

B G @ 9
2 - *
!$$! !)$M!('
Chapter 6
Chemical Kinetics and Drug Stability
J. Keith Guillory and Rolland I. Poust
7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0

,

, 2
, 6 2

2
2?

2

, 6
0 2
6
?

, 5 26 2
,
,
,

, 4
6 ,

, 2
6 , 8, (D
21
,&

6
9

6
6

2
,
6 &

3
2

2
, 2 6
2 2
,
0
, 2 ,

, 26
&
& 26
2
2
O!P
OP
&2

,
,
7
6 2 &

,
,

6

6 6

2

&

2
6
2

, 2 ,
6 &
,

,

O:P
2
4

&

2 ,

-&6

, 2

1&

12 O)P
&2

,
6
O(P

,

*
1
626

2

6

6 ,

6
,
2
& ,

6

,
S6 , 2

2

6 6

2
,
&

, 2

, , 26

,
2

? ,

0 /
5 26

,

6
, 2 @&2
6
,
2
,
2
, 2

,

, S6 , 2
26
3 6
,

2 6
7

,

?
5 ,
26

6 &

2
1 26
,

, ,
26
, 2 2
,
, 6 ,
, 2 6 6
26 &,6 6

66 /

2

4
6

, 6
2
6
1

4 02 2 2

, O"P ,

, 2

162

2,6
, - , 26

2
6 , 8,
,

6
,

9 6 2,6

89
2
6
&

8,
6 2

9 2 6 2

S6 ,

6 2

2

6
4
26 # 7

,
, 2

,%

22
4
6 , ,
%

3 ,

2
1

4%
7
6

6
, 26
2

6

2
6
,
B 2
6
O'P

7 , 8, B $

29

2

) +0/. A "

-*+%*"/."*4 5+*
0
2 , ,
2 2
6
2 ,
6

2
,
2

,
2 6 & ;

3
2
6

22
6

,
6

,
2 6

,
6 6 6

2%

6
6 2 B
,
8,
6 2 2
2 6
9 26
6 ,

8
!N9
&,,

D&
,
,
2 22

B
3
6
2 8 69

,
2

2 6

6

5 &2 &
2
2 6


6 &

)N

?
!N
2
2

(N
2

2
2
, 6
2
6

,
6
&6,
,
B

6 2

2
B

2
6
2
6
6 4 2

6

,
2 6
B

2

6

2
,
2 6
6 2

2

, ,

,

- 2

6 6 &

6 21

&6

6 2 2 ,
2 6

, 2

,
,
,
S ,
6 22
6 , ,

, 2 6

2 89 ,

, 2 6
,

,

, 2

6
,

,

, 2 ,
, &
2

2

2 , 2

,

6 3

2 5
2

2

, 6

8O!P
2

& 6 E .
O!!P9
*) "&! $, +

6
,
,
2

,

A6
22

26
2

6 66
,6

,

, 2 2 22

6

2

, LL>>
6 2

2 8 !9
.! ? 02 5

* 0? +6 6
,

,

? 6 6

,
26 6 3
5 &
2 6 6 2
, 8 6
1 2
9 2 ,

, 8 2

, 29 2
2

:( .
+ !( !

,

*
) 2
O!P

6 6
2 2
2
!' 2 +0;)
( . (' O!:P
,,

6 2

2 2

2 6

2 ,

6 ,
162 ;

2 6 6
,

6 , 6
, ,

6 2
2

2 O!)P A
LL
2>> 2
,

162 6 6 6 &
2
& 2

+
2
.8;9
,

6 6
2

,
, , 8
6
E ,
)(9 2

6 6
6 2 85
? B !(9 6

,
86 69

2
2

, 62

2 2

162 6
2 4
6

6 6

,
6

2
6 6
6 2
0

2 3

5 &2 6

! 2 2
26

&26 " 2 2

6
, O!"P 0 6

6
,
2 6 0
, 26 &

8

9
6
,

, 3
6 3
6 2
2

3

6 +

O!P

& 6 +22 O!'P
2
6
,
6
2 6 6

3 26 6
,
, ,
&
, 8, +
;+ .;;+ .;; 9
,
,,

,
2
O!$P 5
&2 6 6

, 6
6

!" 2 ,
& 2

61 ,
6 6 &6
1
,

2 ,
6 6

OP 0

,
&26 ( 2 ,

2
2 +
:
2 6
6

1 &6 2

O!P
-
;&

2
6 ,
2

2 , 2 &

6 2 ,

2 &6,

2

22
6 &
;&6,

2 &

2 2

2

;

2
2

2 2

,

, &6,

4
OP 0
6
&
,

6
,
,
6

2 , &6,

A6 )N &6,
2

B 2 ,

8
,
,
9 2

2 , &

&

O:P
2
2 &

6
2&

, 2 6

,

,
2

6
&

61 6

O:P ;
&

6
2
2 2

6 &
61
,

&
2
O)P

2
. &
6
!( O(P +6 &

66

,6 6
2

&

0& O"P -
&
6

,

1
6
4
2 ,
OP

66
,6 : O'$P /6 6 &6

1 2

,
686
,69
6 '

6
2

46 2 &6,
,
&2
26 2 6
2

&
68
6
,69 O:P
2
&
2 6
, 6 6&66

2 O:!P
- &
6 ,

&
2
1 O:P ;& 2
6&66

2

, 2
6
,6
26
& 1 2 6 =
66
,6
&2

D21

, ,
2 6 6 D21 O::P

&
2
6

&6,
6
&6 8;+9 6 ,
& 8+;9
!
& 8;
9

, &6,
8 ;9 6
,
6
1
,
6

261
&6,
2
& O:)P
2

, ?
&

&
6
6 2

?, %

,

.! 02 5

* 0? &

, 2 ,,

& ,

2
, 2 , 26

,
, 2
,6 2 ,

2 6 2
6

,6 S

,
2 0
2

, 2

6 , ,
,

, .
4
6 2
2 6

6
, 6

2 6
,

, ,
, '
2

, 2

,
,
2&2 ,
)
2
,

,
2 , 5
6 2 2

46 2 ,
6
,
,
2 &2 6

,
2

4

0 2
58.9(; +;
2
6

2
,
2
6

2 ,
6 % &
2 2 ,

6 ) O:(P
-6

&

, 6

4
6

6 , &

1
2

0&
6 / 6

&

2

,
2

,
2 2 6

,2

6
-

22

O:"P%
&2 2

16
:

,

:
1 -

6 &

O:P
-&6 6 , 2

, , 4
6 2 6

, &6
6
2 2

,

, & &6,
-& ,

2 12 2

O:'P
,

6
,

, 2

!$$ O:$P 04
6 ?
6

6 A0 5
, 2

859
- 2 B

2 .+ ,

A
0 - 2

,

?
6

- 2 5 2 O)P

,
,

@

6
2

2
2
, 6

6
2

,
,

,
6 6

,
6
6

2
6 O)!P 2

, 6

, 0

6
2
26 3

2
6 O)):P 6

, 61
26
6 3

, 2

2
21
2,6 ,

2
,
7
6
3

22
&

3
, 2,

O))P

21

,

,2

6

2
2

2
2

1
6 6
,
,
, 5 &2

21

O)(P

1 6 1

21

, , 6 6

,
21

61 6

6
&
LL

>> 21

6
,

,
0! 6 6 6 &6 ,

2

2
.
7,

6
809 2

2
4

2

O)"P
=

7,
6 6

21
2 1

2

2

2, ,
7
;

2
6
2

2
,
7

26
, O)P
)

.2

2 , 2

2 , 2

,

2 ?

4
6
&2 , ,
26

2
,6

26

,
26
6

G 2& 2

2&

6

6

O)'P
,
26
,

, 2 2
6 , ,
26

,
" /

2
8.9 ,
,
26
8*09

.*0 '#! ,
26

)

2

, 2 6

,

7 .26

,

,
2 &

2 0 ?
,
&
26

, 2

,
&
O)$P

6 2
2

, 2

,
22 6

, ,

:

2 2
2

6 2

LL,6 >> 6 &6 ,
,
, 6

2
,

03>
;

2
1 6

2

2 6
6
2
2
,2

,
%
2
? 2
6 O((!P
.! @ 02 -
,
2

6

,
7

2
6

2 5 &2
2
6

, ,6

,
,
4
2

2

2 6
. O(P &

4
2

O(:P
-
.
; 2
6

&6
6 6

, ,
5 &2 6
2
26 !N

&

2
6 2

& 2
2

? 2 ) . 2

6 6 2

2

,
&

, 2 6 ,

O()P
) -#&! $, +

-62 3
6 2 2
2
O((P 6 6 6 6
1
, 2 3

+ &
,
2 2 6
22

6
, ,

2
,
2
26
62
2

0
2

6 2 62 O("P

,
* 6 O(P 2
4
6
62 2

2
2 6

2
& 6
2 2 2 , 2
,

62

62 2
2

, 6 ,

2 6
2 6 ,

2
, 6
,

6

2
6

0
62 3 2

6
, 2
,

2 8

,9
6 2 =
62

8

2

6 9

6 26

2
4 2& D

O('P
-62 26 & ,
7
3

2
62 2
6

2
,
O($P

2
62

2 , 2 26

,
6 ,

&2
2

2 6 2 8 2 9

2 8 2 G9
, 2

4

O"P

,
,

2

62 2
2

61

2 2

6 .

2

6

6

,

5 &2 2 2

2
21
6

,
3

6

-6&2 !')

2
O"!P

6 6
3

6
2 6
2 , 6
6 2
2
2 6,

6

6

2
2 ,
6

O"P
&2
6
62 O":P 2 2

2 2 - &6 H
-
B B,

6
2

2 2
2 O")P
3 2
02 ,
2 ?

S
6 , 2 2
1

2?
, 5

2
6

6

8 2
, 9 26 2
2

2
2 4
6
&2 2 LL , >> 6

,6

" 22 .
:! 22 $: . O"(P 0,
7
,

2

,

,

!$ 5
,
,

, 6

26

,
,
,6

O""P
B

6
,
,6

,

,
2 2

62

2 2 66

,6 6

66

2 6

LL1 >>
,6

,
O""'P 6 &

,6

6
, 2
H
2

,6

6
6 5 O"'P =

8

1 9
,6

,

,

, 6
, ,

,6
2
,

,6

,

2,

2

26
,
AA!..44
2

,

,
, 6
6
2 , 2 ,
6 2
LL,
,>> ,
,

,

, 2 6
22

&

62

,
,
, 2 O"$P 0

,

26 2

,

,
,

LL,>> , 2 26

,
,
6
,

&2
2

6
/6
B
E
,2 OP
2
, 2 2
6

2
2 2

) , . F

2 , 2 2
,
2

& ,

2
, 2

6
6
2
2

,

6
2

2
6

6

6

,6

2
,
2

) .
!( 2

LL,
,>> , 2

O!P

,

2 26 5 &2 .2
OP
24

'N 2 6 M' 2

2 6

3

M

,

,
2
8
D9
6 2
2

,

, 2 2 ,
!
,

,6
,
,
1 2?
2

,

2

2 2 6
6
8-G.9 5 &2 (N ,

,6

-G.

,
6 2 2 O:P

2
,
,
2

6

,

82

9 02 6 2

)N 4

,

, 2

-G.

2

,
6
,
,

, O)P 6 ,

,
12 O(P

O"P
OP

O'P

-G.
6 ,
7

S
,

S
6
, 6 -G. 8

:9
6 4

2 2
) # .

6

2
2

2

4
2

6 .

O$'P

2
,
, 6 6 H
.

O'!P /

6

O'P
6 2
,

2 6 ,

, O':P
) C/*..*.0 01 +*.

01 5+**.0
/

,
22

2

6
2

4

6
,

4

2

,

6 1

,

6
6

2

6
4

6 6 02

6
,
2
6 O')P 6
- = O'(P

6 ,
6
5
!$' O'"P

2

)
H
!$$' O'P
*) :&
.

/

!

/

2 S

,

,

6
&
6 3

/

,

6
, ,

,

2 8

9

3
2

,

,

2

8
9

/

6 4

2 6
#

!
! /
! !

+
&
22

6 2
2

89 2

2 /6
, 6
/
&

/

/

:
@4
8:9

,

2 4 /

, 2

/ 2

/
2,

5 26

26 6
/ 6

/

/

)

6

22
6

7

2 &
,

6

2
6

6 6

6

7

@&
,

2 2 &

2
&

!
?

7
7
/

2

,

0

6

,

2
,
5
&2

86 69
2

6 4

2

&

2

+

#

+
+

(

(
2 6 6
,

,

( 0

!!' ((
4

,

,
7
6
2

,

+
+

"

6 7

1 %

7

7

6

2

6 &

6
2

6 ,

6
&

, 6 2

2 ,

,
6
, 3

02 6

,

2

6

, ,

, &

4 2 ,

4
6 &

2,

2
- ,
2

2

2

2
2
2

, 2

4

,

,

22
6
1 7

22
1
) O

Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions

Second-order
Differential
rate expression
Integrated
rate expression
t1=2
Zero-order
First-order
a b c0
dc
k
dt
c0 c
k
t
c0
2k
dc
kc
dt
1 c0
k ln
t c
0:693
k
dc
kc2
dt
1 1
kt
c c0
1
c0 k
a 6 b
dc
kca cb
dt
1
ba x
ln
k
ta b ab x
(i) When x 0:5a

1
0:5ab
ln
ka b ab 0:5a
(ii) When x 0:5b
1
ba 0:5b
ln
ka b
0:5ab
t90%
c0
10k
0:105
k
0:11
c0 k
(i) When x 0:1a

1
0:9ab
ln
ka b ab 0:1a
(ii) When x 0:1b
1
ba 0:1b
ln
ka b
0:9ab
theory is also extensively exploited in pharmacokinetics; for further information on this subject, see
Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are
dened as follows: c is the concentration of the drug at
any time t and c0 is the initial concentration. In the last
column describing a second-order reaction in which the
reactants A and B do not have the same initial concentrations, these are designated as a and b, respectively; x is the concentration reacted at time t.
In a reaction of either zero-order or second-order,

the time to reach a certain fraction of the initial concentration, for example, t1=2 or t90% [the time required
for the drug concentration to decrease to 90% of its
original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on
c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order
reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b)
are plotted with two initial concentrations. It is readily
seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases
Fig. 1 Eect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k 2 mg=yearmL; curve A, initial concentration c0 10 mg=mL, t1=2 2:5 years; curve B, c0 5 mg=mL, t1=2 1:25 years. In (b),
k 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 1 mg=mL, t1=2 2 years; curve D, c0 0:5 mg=mL, t1=2 4 years.
,

.
6

!

,

5
6
, 7

! $N

* "-
2
6

, 26 , , 2

6#

,

2

2

! :
6 2
2

OP

2

2

6 S 2
6
2

,
,
5 &
2

/
6

2

/ 2

7
6 / 2

,

#
'
!
/

/

!
/
$
!
! +:
. * "- "
6

6
@4 8!!9#
!!

/

2

#

!

!
!
!
!
/
!
! !
!
!:

/ !
!)
! /
!(
* -
2

2
2&
2 1 7
.

O''P 6

, 2 4

1
7

,

6
4

2
2

,
7

2

& 6
O'$P -
> &

2 , 2

/0.

,, , 2
7
2
) $& 2 +&

,

6

2
/ 2 .

,

T#
(
!

/ !

!

/

2

!

, @4 8!)9

!

, @4 8!(9#
T
.
/
!"
+ ( 2 6
2 4 2

&

O@4
8!9P 6 S
T
/ O@4
8!'9P#
T
(
!
/
(
T T
/ /
!'

T

!$

6

.2

, @4
8!'9
8!$9 6

( / /
T

6 S
2
6
7

(

/

!
/ /12
>

-
>

2

/
(

/

(

:
3

,

(
!

)
0

( #

(
#
6
@4 8"9

6 2

, @4 8)9
8(9#

#

"

4
,
6 @4 89
+
,6
#

+

;
2
, @4 8"9
89

# +
'
2 6
2 2

,6

6
6

2 ,
,
#

(

/
$

#

+

/

:
2,
2 6
2 2
#
22

,
2
2 , 2

6
2
,6
2 2 6
, 2

2
@4 8'9
2


,6
6 2 2

6 " 2
6

4
6
8
2
,
4
,6 6 9 2

4 2

2

, 2 5
2

1 ,6 5
2
2
, 5 &
2
6 6

6

6

(

6
D
,

2 221

, , O$P
6) . *++/ C/*.0 *

*""4+*. .*4.A ..5
6
, 3
2 2 6 ,

2

46 ,

,

?6
,

6

2 4

, 2

4
4
89 26

,

@4 8:!9
8:9
+

! + !
!

!
:!
:
+

!

3
2

! !

, @4 8:!9 +

2

& 2
2

2

2 6 &

22
6 6
,
2

2
2
2

6

+
6 , 5 &2

+ ( 2

2 ( )( .
,
!)

2

?

2

2
+
! 2 2,
+

2

+6 6
66
+ !M:
2 &

6

2
,
O$!P
2 2 22
6
) (
" .

?

2
2 6
;
6 , 2 2
, 2 &2
6
6
2
,

,
2 2
&2

, : 6 " .
6 ,
&
.

2
6 2

, 2
2
,

6
, 2

4

2
2

,

2 8 +

2 9 0
6
,
2
26 26

, 2 866 :( . 2 .9

S

6

2 & 2

,

6 & 2
2
2
O$P
2& , 26

2

,% F O$:P
2

4
6 D
, 7 D

> &2

2 62 O$)P 26

2
6
,
6 2 2

O$(P
2

,

,

2
2

1
, 0
0
, O$"P
!N 2 2

(N &

, ,
) &
26 !)N . 2 "N .

!N ( .
6
1

2 4
6

6
,
5 &2
2

2
2 2

6
O$P

6

1

85, 9 2

6 6
,
26 6
6 )6
&6
1
1

6 0 O$'P
,
7

4

1

1

6 2

6

6 &

1$) @3 2

2

2 3
2
1
, 2
85 2 B $9 B 2

.6 , 2
.2 06 # !$(
2
2

2

1

6 -
O$$P

,
,

26 , 6

4
2
, & 2

1
2

26
,
+
1
,
5

2 O$P M
2 6 &
M2
3

, +
1
, M
2 3 + ' + :(

2 6 ,
+ $
+ ((
1
, &

2

O!P
2
2

,
2 2

2
2
2

6

6
+
,

, 6 1
-
6

,
+
,

, 6
, ,

,
+ -

2

O!!P

?
22 + 6 2 2

, 3 + 26
2

, 61
6

26 ,, ,
,

6

4
6

, 2

,
,
2
2

, 2 O!P " .
,, ,

! 8!F!9
4

7 :N
, 2

, (( . ,, ,
2
7
2
8
9 O!:P
.

,

6
,

,

2
2 6 5
,
89 5 6
,
O'"'P ,,
&

) 2
26 ,
,
6 6
2

) . (N 2 6
26 ,

6

,
2

, , 2 O!)P
6) 6+0%.*4 1*".0+ .*.

*11". +*".0 +*.

6

6 ,
, ,

2 , 2 , 6

3 6

3 2

%

+

6 , 26 6 3 @4

26
3

*)
+ ,
26 6 2
3
6

,

2
2
, 2
!


26 2 ?
+

=
, 2

+ 7 22
+ 6

6 +
7 2

6
6 2? 6 +
7

1
,

2
, 6 ,

6 &

61

+

,
1
6
,
! =
,

1

6 6 6 O@4 8::9P#

, 6 7 6

6 7
2
@4 8::9
6 6 8
29
7
6 8 29#

! + : ;+

::
@4
8::9

, ,

! + : ;+

:)
!
:

7

+
7

6

,

2
2

, #
=
! + : ;+
! +
, , ! + :(
=
! + : ;+

, ,

:"
=
: ;+ ! +
: ;+

, , : +
:
@4
8:(9 , 8:9

5, :

7&

2,

5
&2
: ;+ ! + ,
+ 7

5, : 26
;

! +
: ;+
2 ,
, + 7
26 2

5, : =
! + : ;+ , + 7
1$) @ , + 7

1 ,
2 2, 5, :%

! + : ;+

+

=
, 2
2

4
2 @4 8:)9

+
2

2 , +

2 2 8

,
+

,

+
, 9#
! + + + : ;+ +

) + ( " ;+

+
+
+

+ + (
:$

(

+ + (
)
,
@4 8:'9

61 6

,

2

+ 0
2,

+

2,
(
+
2

# 89
+ ( 89
+ (
89
+ ( 8 (9 , + 7

2

5, )
,
6 ( "

! ! : () ! ( " ! .2

5, : 7
5, )

,
!

2
89 4
2 8 9
2 89
4
2 89

6
+

8 (
5, )9 2

6 4

, 2
&

@4
8:'9

2

6 2 ,
+ 7
6 , 2
6
2,

2 +

,
@ , + 7
.! D E
@&
@ 2
@4 8:'9
,

F, 2
2
=
+ (
=
+ (
, ! + +
, ! +
,
, +
,
, : ;+ +
, : ( +
,
: (
(
,
, ) +
, ) (
,
) (

, ) +
, (
, ( ( +
,
(

, (
, " ;+
, " ( ( +
,
" (
(
, " ( +
2
2
,
46
6 2

2
2
5, (
6
,
, + 7 &
O!(P

! (

,

=
( +
!
+
(

,
+
(
,
: (
(
66 O!"P 6 6 &

8 5, (9

+

1 6

4
+ (
" ;+ 8

29 6 6 66
1$)
, + 7
2
@4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( !"
@
2
&

1$) D 89 + , 6 6

7 &
" . 8
9

2 89 + , 6 6

7 66 8
9

2 2 B !(
!"
8 5, (9

6 6
,

2 ! + + ) +
(

" ;+
02 2
& +

2&22

6 O!P

,2 2
2,
D

26

5
8+ 9 2

8+ 9 2 +
O+ P
2&22
+ 8(! ( 8 2

9 =

D
2 3
2
6 6

* 61 6 :"8
262
269 O!'P 6 &
2 5 62

+
,
7 6

+
O!$P
.
O!!P
) !,

2
6 2 , 2 26
6
2

1 ,

,
6
2 ,
6

,6
,6
62
66
,6 0
3
4 2

S

,
6 S

2

,
62 26

,
2

,
6
2 2 (

6
6 3
,

2

6 26
,
26
,
2&

,

,
162

2&
, 6 6 61

, 2
1

2&
8(M$N
9 62 6
6
61

6 (( $ O!!!P

,

,
&
2
, 6 66 O!!P ;

, 26
,
1
2
6 6
"

(N

"

(N ,6 O!!:P
1$) D

6

3 2

6 2

6 2 O!!)P

2 2

,

2
2
6

2 2 4

6

7

6 B
O!!(P
2
6

2 2
3
.
> &
2
O!!P
,
3

, 2 6
89

&
2

1
2
2
2 2

") !!#
2

6

4
6 6
6 2
, 2
1
,

4 , 2

2 2

6 ,

2
,
6 6
&2 2 6
1$) 06 3
, 6# , 2 ! 2,2F
8 ! ! 6 9% / ,
2

6 ! 2,2F 8 ! : 6 9

5, "
6 , 2
! 2,2F
8 9

, 2 2
,
6 ! 2,2F 8 /9
,

, 7
,
! 2

, , , 1

2 &

7

) *,
?

2
6 ,

6 3

2

2

22 + 3
3 ,
,

2 6 5 2 6
3 3

6 S

6

,

,
,

)!

! 2 2/

2
2/

,

/ 6

! 4

( .
, @4 8)!9

6 &26
4 2 2/
6
6

, 2
2/
,
2

,
22

2

6
,

2
,

2
2 /

2
,

2

6
4
2 O!!P
/3
&
6 3
, 6 5 2 (
5, (

1 ,

(

,

6
2 6 6

6 3 2,
(

,
,

85
3

, 2
6 &2 2
2 B !!"9
F6 3
2 , ,
, ,
,
6

&

2
,

3
2 ,
3
2

S
6 ,

6 6 3 2

6 /

#
(

/ 6

,

6 6 E
E/

1

6

/

2 O!! !!'P

,

6 O!:P & 2

2 2
, 4 2

,

6

6 &

1

1
2
O!)M!"P ;

6
< 2&
26
6 3

26
, 6 6
,
, 6

! . !.

,
26
, ,
/ 2 6
26 2
162

2
O!!$P

O!P 01

, ,

6 2

4
6
&2

3 6 6
6

,
8+ "M'9

6
2 6
2622
2 2
6
2

,

2
61
8+ $9

61 6 2 2

2
2 6 6
,

2 ,
6
6 ?

1 &6 ,

2

2
2 1
2

2

2
4
O!!P

&

, ,

, ,
&

6 2

&
6 2
2 7 2 27 2 7

2 7 2 2 6
16 ,6
,6

, ,
6 6 & 1
6

, &

2
, &6,

, , &
6

&6,

, &

2 &6,
6 6
62 &6,

2 O:P - 2 6
&

6
,
+
6
6 2

2 2 22
6
2 6
&
6 6 &6

8/+9 6 6 &6
8/+9
82
@9
6 , .
,
,
6 2
, 2& 6 2

4
&

, ,
2
6

2

/ / (/
)

. !.
+,
F2
O!P

2
, , 6 6 2&
6
2
1
4

&

3

1

6

6
&26 7

(N
3

6
2
2&
3

2 - E .

2
&
2 2 2

,

2& 2

<
,

2 6
2 2
,
) 4$ #

22

,

6

, ,
2

, +
2 3 -

, 3
6

6 6
, 2

3 2 ,

6

2

&
2 & ,
2
& : 6
&
2
2 , O!P B, 6 6
4 2

6

2

4 ;
6
,
7 , 26

,
O!'P
+2 6 2? 2

,
6
, 2 @

2 6 6 6 6
, ,6
6 6 O!$P

2 6

LL,
,>> O)$!P +2 6
6
3 , 6 6 .62
61

, 2
2

, $ !( 69
,

62

2

2
+
& , 2 6
62
6

2
6 2 & , 6 2
6 O":P B
, 3
2
6
2 6
, O!:!:!P

2 2 2
,

2 6
1

,

O!: !::P
6) .*4.A ..5 .

-*+%*"/."*4 /.+A
06
, ,

,
,
, 66

2
2
3

6
2 2
22

, ,
2
6 &

2

2

2 7
7

822 9 2

2

, , 6
6
,
! .5B
!!!: !!!" !!! !!!$ :!)( :!)

:!)'! O!:)M!)P

5 ,

2
, 6 6
, O'"P
6 5 ,

LL06
, , 0

, - >> O'P ,

, 6
,
= . 5 B,

6 6
, 6
,
5
@& =
, *

.

+ 2
1
8.+9
B4 2
B,

- 2 +2
A ,

, O'"'
!)!!)P ,
7

6
2

6
,
,

, .

,

2

2

2

6
,
, 2

.

B O'!P
*) +&

2
6
6
1 , 2

, 2

, 2 02 2
2

2

22
, 2%
, 2

, S
6
, 6
2

,

4
2

,
*-

?
+ + , 2 ,

6 6
6
&

2
6 @&

2
2
2

6

, , 2 26 2

, , 2
- > ,
26
2 6

2 ,
, 2 1 , 2

2
6 >
26 2
6 7

, 2 . 2
6

, 2

,
6
,
4

7 &

.

6

,
&

-. 2 5

, 82 6
,9
2

2

2
62 2 1 0
2
62
2 + 2 ,

22 6 , 2

, 22 2 , 2
2

6

2
6

, 6 2
-
76

,

2

,
6 2

6
*
.
0 2
6 2

, 3
2

2

2
2 6

5 2 ,

5 O'P
.+ O!)P ,

!( . ( . ( . : .2
2 6 ( .
."NB+ (N : . ."N B+ (N
) . .(NB+ (N 5 4

2 2

?
& 2 . ( .
)NB+ (N : . .)NB+ (N ) .
.!(NB+ (N
,

6
,

6
, 2 6
,
2
2 6

2 6
,

,

2

,
2
5 ,
26 2 2

, 2 6
,
( .
"NB+ ( .)NB+ 0
,

) .(NB+ ) .!(NB+ " 2

LL,
7

,>>

2

: .(NB+ : .)NB+ LL0,
7

,>> 7

,

0 , 2
6 2

4 6

2 2

2
2 2 6
4
,

2

6

F, 2

4

,
2 6
,

0

,6M 22
4 6

7
6 2

2 ,
, 2

, 6
+:

. 4
2

6 3
2
6

, 2 6
2 6 , 2
4 2, 6
;
6 , 2, 6

2 6 D 2 6
2 O!):M!)"P

6

,
,
,

2 ,

6 2 2

6
,
4

, ,

!N ,
. .
6 26
,
,

6 2
6> 2 ,6 6
6 2 6 6 ,
FF

,

6 , 2 2 6
2
2 6
2

. @42

2
, +

;
2

22
6
,
,

. 6 7

,

6

, 6
2

2
, 2

2
,

& 2
,
2 02 2
2

2

,

. ,

2
, 2
2

,

2 ,2

2

2 ?

2
2

6 ,

,
6 2

26

,

,
6
6
2
62 2
6

6
2
62

8
69 2
6
26 2 S

2
2 1
2

7,

) -$

2 6 6 , 2

2 , 2

8 9

, 6 2
2
,
, 2

, 6
2

,

2

2
26
2 2

. , 6
2

2
6> 6 , 2
22
26 1
,

2 &
, 6 , 2

, 5
22

2

5 6 ,
O'P
.+ ,
O!)P
,
, 2
, 2 ,

7 2 ,
2 *
6 2
,

<
2 2
2 <
6
: " $ !
!'
) 2

6

, ,
6
2 4
6

. ! :
" 2

2

26
2
2 2

,
2

2 2

, 2
,
, 2 *
6 2

,

7
2

7

,
,
7,
89

0
2 ,
6
2

,

2

,

2

2
26 2
2 6
6 B4 2

7

6 4 2

,
4
89

6

, 2 , 6

7,
6 2
,

2
,
D&6

,

26 6

,
2 &
,
2

, /
,
,

2 ,
, ,
1
2

, 6

2

2 ,
1 &
,
, ,

,

2
2

/

,
2 &
,
6

26
66 6

2

2
6 6 2
2
6 2
,

6
6 2
6 ,


4 2

6

6 6 ,

6 , 6 4 2
O!:P
2

6

, 2
2

2 , 2 F, , 2

2

6 0

,
2
,

, 6 , 2

2

2

& 2

2

&

,

7

2
1
, 62

6 2

2
, 6
,
2 @&2 2
2 6 62 LL0F>> O!)P

LL06 062>> O!)'P 62
2

,
,

22
62

,
6

,

0 62

, 6 6 O!)$P
") +$!# "&

.
*

, - O!:(P
4 2
2

, 6 , 2

4 2 2 , 2

&
6
O!:)P &

*!

,

6 , 2

, 2

!$' O'"P

!$$'
O'P , ,
6 21
,

,
,
6

7 22

,

2

.

6 6 22 6 2
,

, 6
6 , 6
2
0 2

2
2 2
?89

2

?89
2
?89 2
6

2

,
,

2 , 2

,
689

62 , ?
6
22 6 2
6
,
2
2

, 2

2

, 2

7

2 22

6 ,
O'P 7 , 2
6 2

2
& 2 6
,

7

2 1
2

,
,
7,
,

2
, 2 ,6

6
, 2 &
,

, 2

,
2 2
6

2
&

6 7
0
6
2
2
6

,

2

6
2
6 & 2

2
LL6>>
22
6

*

2

-
222

2
, LL
>> & 6

&

& 6
2

, 2

7

26 5

,
-

22
2
5
6 222
2

7

6 2

2 8
9 6

6
2
, 7

2
0 2
,

6
, 0 0
0
2 6
,
6
, 6
2

, 2,

,

7

,
7 2

3
,
2
6
7
2
,2

7

5
! /

;
,
5 2
,

2

6
7 22

6
2 , 6

6

2

5 /6
2

,

,
,

2

,
,

2
,2

7
6

+1+"
! F -
@ F.6 - 2 H,
) !$$ 8!$$9
@ +

.

8H H =

= F /
@ 9 A

6 @&

A
6 =

= !$ $
: E H E

+ +

H
- 2 !! 8!$$!9
) - H * .

* H /? ,

+
,

E = * 2
H - 2 ! !:
8!$'9
( E = + 0
,
F =
F
$'" 8!$'9
" G H 0 H

H -

.

8B F H
@ 9 ;& A

6 - !$'
6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9
' E .
* F 2

G H 0 "

8 ! #

=6 !$'"
$ + * /
@ ! > . "
+ G 2 -

0
,
! 5 -
/64
.

B

.2 !! !! 8!$$9
!! E .

-.
!
=6

!$
! 0 1 - *

5 + /
H - 2 0 (! (: 8!$"9
!: G E E
E + H 2 .2 0 "
$" 8!$:'9
!) F .6 B *
-, H .2 0
-

: 8!$$:9
!( B 0 /
H /

+ 0
.2 B ( )'! 8!$$9
!" + / H
* B
1

! G ) 8- H @
,
E3 @ 9
=6

!$
! . +
F
B = .2 B $!
!"( 8!$$!9
!' F - +22 -.

* + !$
!$ / .

0 -
0..
-
2 !$"
E

0 E *2
H .2 E

! )!$ 8!$'(9
! B
,

/

- 2 B !!
') 8!$$)9
B @ F
2 0 -
- E =

H -
, :) ( 8!$'9
: H

F . * &

&

+
"
. H 0
H . /6
@
!$'' )!(M))$
) .

F .1 H - 2 0 " :
8!$'9
( - 5
+ E

F E616

+, H - 2 0 (( !):( 8!$""9
" H 01
E+ / - 2
:
' 8!$'"9
B +2 , @ 11

- 2
+ ( ! 8!$(9
' H = *
6 H + F F G H - 2 0
") :(" 8!$(9
$ H = *
6 B - + 4
H
+ , .22 (( 8!$"9
: @ H *
, 0
- B =
/ + B

F . F
B /22
H - 2 0 '$ " 89
:! / , E ,

H F *

E , .
2 :$ !) 8!$$'9
:
E 5? .2 - 2 / :$
)' 8!$$!9
:: B 5

H /
H - 2 !!) !!
8!$$(9
:) -,
. 0J
H - 2 0 '$ )):
89
:( H 5
H / H

0 + B
H - 2
0 "( )) 8!$"9
:" E 2
B E - 2
() ((! 8!$$9
: H = E

/ = H - 2 0
"! :! 8!$9
:' 5 G , +
1 H 04 H B? * 5

G41 & 0 !' (: 8!$$$9
:$ 5 B, "8$(9 !!(M! 8!$$9
) - 2 5 2 " :') 89
)! @ 0 +F 5
, ; H - 2 0 " $!
8!$:9
) @ 0
+, H - 2 0 ( '!
8!$":9
): E B 0 6

8+ * /

@ 9 !$$$ !:
)) 5 H2 B
5 - H - 2 0 '
"$( 8!$'$9
)(

@ / 2
+

H - 2
0 ": !" 8!$)9
)" * 0
. 6 ) !!! 8!$$9
) B /
- . @

2
!) 8!$$9
)' F H B3
* * H

!:
'' 8!$9
)$ 0 ?
/ B *
* 5 0 B
E B
0
G H - 2 0 '' "$" 8!$$$9
( B G 6
/
H - 2 /2

:'( 8!$$$9
(! = 0 = / B H

0 B
0 E +

0
* ,, H - 2 0 ' :! 8!$$'9
( @ - + .
/ B /
,2 +

B = H - 2 /2
! !:(( 8!$$)9
(: B
@ 8 :

$ H
=6 I 0

!$$"
() 0
/, H 0
1

0
.21
22 ! ((
8!$$9
(( H +

= .
H - 2 0 (' $!!
8!$"$9
(" E
/
J

!
- ,2
- ;&
!$! :M)
( 0 0
,
H E * 6 H - 2 0 "! "
8!$9
(' H +
B E
H / H - 2 0
" !)'( 8!$!9
($ + * /
@

!$$$
" H A0 -
"!( $ !$()
"! 0 F - 2 ) ! 8!$$9
" 0 B /6
B B -3
H * 0 "

.
00.
= F6
!$$$ ("
": B E
H E * 6 H -
0
) $ 8!$$'9
") H -
B B, - 2 B !) !:$
8!$$9
"( 0 / @ ) !! I
. B6 H !$'$
"" 5 B, : !($($ 8!$9
" +F 5
, 0 E
. B H - 2
0 ": !'! 8!$)9
"' 0 5 H - 2 0 " ! 8!$:9
"$ Q .
- 2 " 8$9 ) 8!$'9
. H /6
H H B
E
,2 - 2
+ (! !'" 8!$"9
! 0 + H / , F F

. B
H - 2 0 "( !)" 8!$"9
- / .2 B 026 H / - /
0 B 0 H
-
+ B6.

H - 2 0 "( ($ 8!$"9
: / F 3 @ 5 3
+F 5
, 2 H
+ - 2 :" !: 8!$$9
) 0 ; * B =

B
2 H +06 - 2 (: "(( 8!$$"9
( = - @
. 0 2 H
+ - 2 :" (( 8!$$9
" H + H + =
B / 2 2 H
+ - 2 :' $$( 8!$'!9
- .2
0 B @ H .
-
2 !$ !'! 8!$'!9
' @ E 0 B + /

@ - 2 H + - :' !:' 8!$'!9
$ .

F G
.2
,

- 2 ! !!( 8!$')9
' .
,
- 2 ! !::
8!$')9
'! H .

. B . ,
:

' 5 / +* 02
* = 2
2 :: !!! 8!$$$9
': 0 B /6
B B -3
H * 0 "

.
00.
= F6
!$$$
') F .B. . B
.2 ' (( 8!$$9
'( - = +1 5 @
E E 22

H
;, ,
- 2 : ) 8!$$9
'" *
02
, 2

0
6 +2
,
/, 5 6 !$'
.
,
/, 5
,
2

B
' *

6# 06
, , 0

, - # *
H

!$$' .
, @

B

.
/, @

B A 0
2
+
+2
0 5

, 2

B
'' H .

H - 2 0 ": ! 8!$)9
'$ = H
( .
,
"
@ 0
2 2 !$$
$ = - H

+2
.
* + !$"$ (!:
$! F F2
- F
H E

6
,

)
: 8F F2

+ F 2

H F E
, @ 9 F I 5
, - !$'" ""
$ +F 5
,
0 - E
,

"
456 . -
, 0
,7
;B !$':
$: E H F H .2 @ )$ :): 8!$9
$) H - F F
H @ F
, H - 2
0 "" !:! 8!$9
$( H =
+ @ . =
,
,
.22
! !'( 8!$)9
$" B 0
B 5 0
, 2 H +
- 2 ' () 8!$!9
$ 5

0 B

2 H , 5
.2 ! $" 8!$:9
$' B 0? G / 0

.

H
- 2 ' : 8!$$9
$$ B @ -
.2 B $ 8!$"$9
! - @

5 5
. 6,6 '
:") 8!$$!9
!! .
,
- 2 !' !:!! 8!$$9
! = =
,
H - 2 !'( !$ 8!$$$9
!: F . * @ @ J
+0 .
, - 2 B
' )'( 8!$$!9
!) +F 5
,
0 - E
,

"
456 . -
, 0
,7
;B !$':
!( F H B
. 02
5 Q
H H
* H - 2 0 (: !" 8!$")9
!" @ B * H 2 .2 0 $ :)! 8!$(9
! H =

@ +
F = 0& @
,
!$''
!' 0 1 H - 2 0 (: !):: 8!$")9
!$ ; * H
+
B F H +
/?

/
= H A
,
H
- 2 !(( !: 8!$$9
!! E .

( 8 "
G.+ -

!$$ :M$
!!! F *
B * 0 6
H - 2 " $$
8!$$9
!! @ B * H ; , .2 " :"" 8!$"!9
!!: E 2
0 - 2
) !'
8!$'(9
!!) 5 0 2 +?

2 - !$""
!!( . B +? -.

G.+ G ,, 2+
=
2 !$''
!!" H .

H - 2 0 ($ !!) 8!$9
!! / * .& H E ,
- @ 0

.2 0
) 8!$''9
!!' H E , .2 0 B )( 8!$:9

!!$ . /

* 0
!
-.
G 8G *
/
@ 9 2 - ;
5F !$'" !:M:$
! 0 ; H / 5 @
,
H . E
H 2 .2 0 ! $(! 8!$$'9
!! H / &
H .2 :( !:( 8!$'9
! +,
F F2
H 2 - 2
0 @ )) (! 8!$((9
!: E .
. 8

H
=6
0

!$'
!) H G 0
B B? - 2 B !) (("
8!$$9
!( ; H 2
. B , .
06 !) ! 8!$$9
!" F
, 06 ! 8!$$(9
! +6 , 0 ;, 0

H - 2 0 ': (: 8!$$)9
!' +

H

F

-

H - 2 /2
$ )): 8!$$!9
!$ *

A = E
, H - 2 0 ""
"" 8!$9
!: H .

,
- 2 !) !$
8!$''9
!:! .

* Q, 7
H - 2 " '
8!$$9
!: .
,
- 2 !' !:!! 8!$$9
!:: H +,2
,
- 2 !) )
8!$''9
!:) . 5 B,
! 5

, - !! .
, 2

,
7
2 0 * !!!:
@&

,
!:( . 5 B,
! 5

, - !! .
, 2

,
7
2 0 !!!""
06
,
!:" . 5 B,
! 5

, - !! .
, 2

,
7
2 0 !!! B
02
!: . 5 B,
! 5

, - !! .
, 2

,
!:'
!:$
!)
!)!
!)
!):
!))
!)(
!)"
!)
!)'
!)$
7
2 0 H !!!$)
F 6 B
. 5 B,
! 5

, - :!)
5
2
,
, 0 /
:!)( .

2

. 5 B,
! 5

, - :!)
5
2
,
, 0 /
:!) 02

,

. 5 B,
! 5

, - :!)
5
2
,
, 0 /
:!)'! ; 2
,
.+ @& =
, * C! 06
,
, 0

-

.

+ 2

B4
2
B,
- 2
+2
A !$$)
.+ @& =
, * C! 8B9 06

, , 0

- 8 9

.

+ 2

B4 2
B,
- 2
+2
A
*
02
, 02

6
G
5 6 !$' .

,
/, 5
, 2

B
.+ @& =
, * C/ G

6 - # ,6

.

+ 2

B4
2
B,
- 2
+2
A !$$"
@ H - / @ *

H .
0
- 2 "8$9 !M!: 8!$'9
A
0 - 2 ) !( G
.2
!)$M!(
06 F
2

,

-; /& ):( *
. ':"
06 062 0
0
-; /&
::
. $'!
B 5 13 - 2 !"8(9 8!$$9
Chapter 7
Preformulation
Jens T. Carstensen
7
, ,

) .+0/".0
+ 6 2

!$(

6 !$"
2

2 2
A
2
!$( ,
2
2

,
, 2
,

, 8 6
9

6

2,

6 6

2

2

6
, 6

2
6 2 ,6
, 2

2 2

6 2
7 , 2 2,
2 LL 2
>> 06

, 2

6

2

6 =
2 2
,
2

26
!2

2, 2
6

,
,
2
2 ,
& 8
, ,
22
&
9
6

2

6
,
, 2
2
6 2

!$(
!$" - 2,

2
2
,

2 2

+
6

8 2
, 29
2 2
,
6
2 2 6

2 6

2

62
2

,

6 2 S
4 2

O!P#
,

- 2
5
,
4 2

6 2 ,

=

,
, 6

4 2

2
6
2
4
,

, , 2
2
2

2 ,6
,

, 2

, 2 6

2 ,
0
,

,
2 6
6 6

2
46
7
,
2

,
2
-6
,

, 2
62
6
2 &2
= ,

6 7 2
2

2
2

) .%5 * 50*4 01

-+10+%/4*.0
, , 2 8!9

6 62 2

,
89 2

7
8:9 6

8)9
26 22
&

8 29

, 2 2

,

,

2
, 82

,
,

2
2

9#
!

:
)
(
"

, 6
1

2,

,
S
6

,

6
0S
4
6 6
1 89 2

&6 89

6

89
2

;

&6 8

2,69 ,

2
8,
26
6 2
9
-

,
,

, 8 6 9

2,
2 7
1
2

2

8
9
) -A"0"%"*4 -*+*%.+

-62 6
,

6

,

8!9 ( 8 ,

9 89 6 8:9 2
,

62 2 8)9 8
6
1
9 8(9 8
29
8"9 6,
6 A
62

2 6

7 2
#
2

2

2
,
2
2
, ,

,
7
7,

,

2 LL ,>>

62 7 2
,

2 6

6
7 2%
7

,
7 2 2

2
2 2
2 26
D

2

/
6

, 2 2

6 (
6
*) !!#

;
2
, 2
3
2 2
,
,
5 4
6 ,
S
6

&2
?

0
2
6 &
,
& 4

4

6
, 4 2
6

, "M

4 2

2
,

6 A

2

2 0

2
6 2 8,
6 1
,

,
+ +9
2 869 1
OP
,

, # 8!9

1

89 8 69

1

)2
5
&6 8+9

, 2
(
6
2

5
&6 6

8AG9 ,

2
2 6 O:P% +

3

,
2

,

,

8

2
,

9

2

+

!
+
2

3 3
+ +
E

6
, +

,O898+9P 6 +

+#
+ ( ,+

3

&

1

,
(

2
5
(
02
1$) ? 6
LL >>

2

LL >>

LL >>

3

1
3

LL >>

LL >>
?
,

E

D

1

, 8
9 S
2

3

6

85, !9 6 ,

1

+ A6
O)P

5, !
LL 3
>> E
+

1
8
D

9 +
6

26 6
2

, 6 + 8 +9

8, 9 , + 8, + !9

,
+ 2

6 & 2
#
+

!

)

2

O:P
5 4
6 6
2&22 8
6
5,

O!P

21 6 6

62 ,

%

22

2

O!!P
:

6 2

2
2
, +
@4 89
5 , 2

4
6 6

(
2 6 2
,

, 2 ,

8,
9 /6

, 3
,

8, ( ! !( N9 &

N

2
4 (
06 7
, +
6 *
O(P
5 6 8 69

1

O

,
7

+
, ! ! 8, 129P 6
6 2 6

2 6 6 3 6

O"P 4

6
OP

6
O'P

,

2

2
6
,

5
6 62 26 26 2

6

,
,

O$P

5,
6 6

6 4 6

,

+
1$) 04 # 06 !:6 (

6
+! )
1 1

)&
4 6

,6 8 2 B $9 . # 06

1 1
8A
9

-
2
5 4
6
62
@&2 M 6
,6M
16

M 6
,6M

6 7 6
6

6 , 2 O!P 6 , 2 6
2
2
% 6
,

2
6
2
2
2
2
6

6
2 4
, +

, 2 6 21

, 2

6

5, :
)
7 6 6 26
2 6
1$) @
6 , 2 6 2

6 2&
6
8
9 .

,
2

/ 2

/

22

2

, 6

1$)

6 , 2

62
! !! ! !
(

4

&2

,
7,
@4 (

4
+
6 &
2
2

8 1
, 29 7

2
O

2
2
@4 8(9P

5, )
,
6

, 7,
+
,

6

&2 6
! !! ! ! !
"

2
! !

2

0
2
+
,

29
4
::! 2

, 4
8

2 9#
,
(":$ ::( ($!):)

:')):9) (!(:"9 !'))9
:)("$9) :!':(9 !("!9
!$''!
!("'$0 !)!
):' ($::(! ):(3
!:!"'! !'' -! "! -!
'
; 2
6 6

)
2

2 O!P

+
21

6 7 8 2 9
& 2
1 8
,
(9 ,
2
3 +
2&
62

6
, O!:P
2

2

6

, 6=
6 O!'P%

,
,

2 6
6
,
& 2

62 6
2
6
6 2

6 O!)M!"P

!$ 4
6 2

1

2&
27
2

, 0 +

4

2 6

2

6 / O!P 2
2 6

8 2
V )

22

6%
9 4 2 4 ,
&6
,
2% 9 4 2 4
,
&6,
2% 3 2 2
V 4 2 %

%
= 2 , -! 6 2
! 2 2 ,
6 ,
2 ! 2
2 ,
6 ,
2 !


3 !

2

3 4 2
2

829
!
,

6 2
,
@4 89

,

2

,
& 2

8 ,
, = >
O!$P9 2 2
2
, 2

,
&
&
,
6

2 2
&
,
& 2

@4 89
26
, ,

! !3
'
! & !3!
$
6
, @4 8$9
LL.>>
5, (

85, "9 =

2

,
#
! & &
!

8

5, "9 , 2

,

&
,
, 2

2

3 2
%
,

6 6 2

1$) D
7
2 6
2

62 2 2 ,

2 6 :! 2,2F /
7 2 2 6 )" 2,2F
6 8 9

2
6

2
6

6
2 / . 6
7 2 2
7

C
2

4

+

, & 4 4

6 2 2
2

, 6

2

,2> 2 26
&
2

& 2

2
4 2

OP
2
2
2
2 ,
1$) ,2 2

5, (
-62 2
2
6
,
;

2 62 8
2

9 2

6 7
62

5, (%
2 6 :! 2,2F / 7
2 2 6 )" 2,2F
6 8 9 6

2
6

6
2 /

,2 2

6
85, "9
6
62
;
2

2 62
26
&6 , 6

, O@4 89P +

6

2 O!P

0 & 2 2

6

2
OP
2

A6 2

2 6 7

, 2 2 6
2
O:P
2

6

, 62

,

6
7
6
6 62 6
OP ,
2

6 &
,
2

6 2

2

62 2
- 3
& 6
6
0.
2 2

,

62 0
, 6 & 6
6 O)P
,
2

2
,
6
6 7

3

3
2 ;

6
,

4 1
0

O(P

6, 2
,
2 6 3
2

6

, 6 2
2
& 62 2

2 2 8669

2% &
, 2 ! 2
2 6
2

6

2 8
*
,6%

2
,

2

62
9
;
2

3
62
6 6 61
, 2 2 3

2
S
2
8

6 29
2

61

2

E
, 62 2 2

2

62
2 2 2 8 2

6 29 .
6 2
2 2
2 7

,

O@4 8$9P 6 62 2

,

6 2

2

5, + 2 2
2 . 2
&
1$)

6

89 2
89

2 2

89

2

2

62

, 2
2
2
2 5 2
26 & 2

8,
2 9
2

,6

2

+ B
!
!!

!

2

2 2 2

2

2
,
2 8 9
3

& 2
&
2
2 2

62

,
2
,

LL
>> 62

8
9
2 62 6 26

2 62

2
,
6
2 2 26

4 6 62 2

2 2 ,
2
62

2
62

1

2
,
1

6
,
2
+
2 2

,

6 2
,

2

,
2

2
6

,

, ; 2

5, '
8 9 2
,
8 9
,
2
2
, 6 61

2 2
2 O

8
9
5, 'P
2 2

2
,

,

2
26

2
0
& 6 3
6 ,
,

6
3

2
5
6 6

6
85, $9

2

2

5, ( 62 2
26
6 2

S

& 3! 2: 4

3 2:

2

2

4
! 3! 3
S

,
6
( 3! !
1$)
0.
, 62

5,
!(
2 2
2

S
2

26 S
2

6 ,

8

2 6 6

9#
( !
!"
) 6 -
1$) 06

2
62 &
&
") - "E&

-
S

8,
9 2

2
, 2 O"P
S
2

& 2
2

,
6
( !
!
&
2

4
2
( !
!:
) 2& "&&
!)
,

26 , 6
D

, 8D
9 . 6 26 61

, , ! ,

,

2

2
6
2

26 S
6 ,
89 2 S
&

6 2

26 2
89 &

2

, 2

OP
,

6

2

, S
6

6

, , 2

2

,
, 6 2
,2 62

2
,
2

O'P 6

, 2
6
,

2

2

, ,
A
,

,

2

6

2
+

2 2 6 2 2

26 2
2, 4

,
O$:P
3
8
9
26

2 ,6%

,
61
2
6 2 6 2
3
O:!P
,
, 2

, 6 ,
2 ,
,

2
2

2
& 2

2 &

, 2
4

2 ,
26
,
2 2 7
8! 2,9 ,

2
*

0 ,

3 2
6

2

, 6
2
,

, 2

2 2
2 6
2

2

,
2

8 , ! 2 2
9
6
Z2&
0 ! v ( : !
7

O:::P
22
6
2
v 2 2
2 v #
!
2

6
1

2 &

#
!! ! ! ! :

S
!! ! !
!

&2

5, !
Z2&
!! 0 v
*
v v :v

1 2

(

2 8
2
2 2 6

, &29
2

2 2 2
2
2 2

2 8 9
2 0

62 2
2 O:::)P
2 2

2

: 0 v :
:
2
2 6 ,

2
2
: 22
6
!
02 6 26 7

2
2 #

!'

2 4
6
,
6#
3: 0!: v v : !
!$
2 6 2

2

6
2 O::M:P#
(

1$) ?

& 2
6 6 6
2

O:'P S

@4 89
Z2&
! :0 ( v
:( 0 v ! )
2
! 7 22
6
6

2

O:'P

S

&

Z2&
! :0 ( v
:(0 v
(
2

22
6

6

O:'P

,
6#
!
"
S
2 ,
6#
Z2&
! 0 ( v
(: 0 v

2

2
6
6

21 #
Z2&
!
!
'
2
@4 89 26 , 6 !!
2#
! :
$

S

S
! 6
S
2

:
@4 8$9
,
6
, 4
#
( :
:
( ! :
:!
(: :
:

6
2

,

,
,
1 6
, 6 ,

( 2

7 6
6
2

2
2

1
6 6 2
6

@4 8$9 , 8:9 5 2

S

, 2 2 6 22

:
/6

, 0

2

6
,
2 6

2
2 2

O:)P E

, ( 2

8, & 6 9
7 6
6
2

2 22

LL 2

,
7
>>

2
,

O::$P

2

4 7 , 6
2

2 6 @4 8$9 22

!
:
2 @4 8:9
, 8:9 4

26 7
2

4 7 , 2

1

(
+ 2 2 26

,
26
2

2

6
6 2,
,
4K ,

5, !!
!

&2 8
6 &2

69

5, !! 2,

2 ,

2

5, !!
2 4

2
0

, , 1 . , 1
6 4

&2 ,
K
&2
&
62 A
2,
,
.
2, ! 0 )'" "" .2 8 0 9
+22 .)+ / = . .2 8.. .2 .

9 0
6 !$ -G!$): .
A-( 80
69 .
-

F ) !

2,
7

2
LL2

, >> 8
, 9 , 2

2
2

, 1 2

2
2

, @4 8!'9 26

8
2

26 3
2

5, !!9
2 2
1$) ??
, 7

,
2

2 4 6
, ,
, 6

,

2 4

,

2 2
4

,
6#

0
. :
::

:

2

O)P 2

2

26
,
,
6

1 , 2

1 2

2

2

5
2 1 2 2 6 O)!P 26
,
2,
,
4 6
2 1 , 2

2
6 O)P
=
1
, 2

6 2
,

4 , 3
6 2
2 2
2 v

2
6 22 6 8, 5 00 01 9
7
O)!P ,
6
v "3!
:)
3 2 2

!
,2 !

6
6#
! " !
/
:(

6 8,2: 9 2
2 2
/ ,

6
,

!!
:"
,6
2
,

2

=
2 6

2

, 2 1

,
, O):P =
4
O))P
6

,
6
1$) ? 5 ,
5, !!
4 7 4

O0P "((':(
O.P

:!
:

:

,

,

0
2 6

, 2
!)

, 8

2 6

9
2 6 2 2

2 6

2 3
8 6 9

2

O

, 6 @4 8!9P 1

,

2

#.
+6, 6
2

,6 6
2
6, 6
6 O)()"P ,

6
2

LL6, 6>> O)M)$P 6,
6 & 2
2 6 6 &
,
,

2

2 6 8,
,

9 @
,
2 6 8B+9
26 ,
2 2 2
2

2
2 8, ,
9

,
2
8, 3
2&
, ,

&
9 O(P

S
6
,
,

8, +;, 9
2 6 6
$ ! B+ B+
:'
B+

,

2 6
6 2
% 6
& 2
;

,
6
! ;
:$
> 2
& 2
6 6

6 2

, 2
6, 6
2

2

2

2
6
6, 2
2
2 &

,6
6) .*4.A
06 ,

2

, 2

2

, 4 6

, 6 2
,6
? 2
2

2

2?
2

7 6 O(!P

6 6 6
& 2
+, 2
4 2, 6 8+-F.9
2 2 26 ,
LL >> 2
6 2, 6
8F.9
2 6

O(P
,
21

, , 2
6 2 2

,

;
7
2

2

7

2
2

22
&
, 2 /

2

4 , 2
*) "!# . 2 ! $ 1

2
2
,

&

02 2

2

2 , 2,
2

,2
O(:P

2
2 6 2 2 2& ,

&
O()((P

2

& 8
26 9
&

2 2
. 22
&

6

! 2

4

.! ? ., .2

062
=

!M 2
! 6
( .
(( . ( . (( .
,
6
!(
(N +;
$
,
2
6
!"
!(
(N +;
.2
6
!:
(N +;
!
0
6
!(
(N +;

6
!)
(N +;
!

6
!
(N +;
!
F
6
!
$
(N +;
.+-;)
6
6
!
$
(N +;
.

6
!
(N +;
!

6
!
(N +;
'

6
!)
!!
(N +;
0, )&
6
!
$
(N +;
)
'
!
:
:'
)$
:!
:'
:
)
!
!
:)
):
:
:(
)
(
:
:
:
:'
:
:(
(
!!

)
"
:!
:'
(
'
!

:'
)(
:
:)
'
$

!
))
)$
:!
:(
(

:
)
:'
"(
:
("
"
'

:
)"
""
:"
(:
(
(
:
(
:$
)
:)
:

:
(
:$
)
:!
)(
"
"

:
)!
(
'
)(
"

)
)!
":
:)
"!
# B ()
&

O((("P

2
2 (N 2
, (( . 8&

2 )( . 9
26 2 2
66 8!9
, 89 4
8:9

8)9 , 2

6 6 F. +-F.

2 ,
6

4 6 5 2

O!P ;
2

, 2
,
6
2
26
7
2

22
82 9

F. 2, 2 2

6

6 6
+

, &

,
2 2
2 6 8
& ,&
2&9

6

,
2

8
(( .9 2
&

6 , 2 6 2
6 2
,
8 2

7

, 2 26 , 2 9

4
2
2
8,
3

2

9
26

6
2
;

8, 2

, 9 6
5
6

, 2
8 6 2

2

9 6
( . , 2
86 O(P .9

6

6
, 61 6

6 6

2

,2 7

,
) :& -F!

2

6
,

2
2 2
,
89 3 3 6
89 3 3

89 3
+

, 8 9 3 2

89
3
2 6 ,

S

2 2 2

,

6

2
2 O('P
3

2 26 2 6
2 2 6 &
5 4
6

6 2

2
2
2
% 4
6
LL 2
>> O($P
, & LL ,

>> LL
,
>> LL4 ,
>> LL ,
,
>>
LL, ,
>> 7

6

5
6 2
2 6 2

2
, 2

3 6 &
+ 7 6 2
2
,

, +
2

,
2 6 2
,
2

2 6 6

&2
+ 7 O"P 6

2
, 2

?

+

, 3 , 6
= 2

6 ,
, 2
6 6
,

2
+ ;
)
0

6
,
82 9
2
7 &
(
)!
( 7

,

2

(
)
+
2,
,

2
85, !:9 , ,
2
( / 2
61
1$) ?
/3

'( .

, ( 8* 2
B "!
"9
6 3 6 6 ,

6 6 &6

( 2
( + ;+
):

3

2
& 2

6 7 +
, 3

,
85, !)9
89 + + 8 6
&6

, 9 @4 8):9
2
( +
))

5, !) ,
( +
)(

2
3 3 8
2

3
9
, ! , 2
@4 8)(9
,
, ( + ,
)"
2 ,2
, +
, ( + !) ,
1$) ?@ - 7 2

'( .

, ( 8* 2
B "!
"9
)
&
6 & 2 + 7 85,!(9

2

6 O"!":P
1$) ?D E
+ 7 8 9
, 84 9
+ '( . 8* 2
B
"!
"9
1

61

@4 8):9 + 7

&2 & +

829
3

) 6

2

2 26 2
21

21 6
+
3

O"P F
, 2 + 7
2

3

6

2

&2 LL>> + 7

, 2 + ! + !! O"!M")P
") 4 "!

+ 7 2 2
4
2 + 2

62

4 8 6 9

0 G
4

6 ,
O!P LL ,,

,

,

#

+ , &6,

,
2

, ,

1 >>

,, LL
,

2 8, ( ( ( .9>>
!:

,
6
,
,

8

6 9 6 2 8
,
,

9

&
8
&6,

1$) ?

,

+
) 8* 2
B "!
"9
,
2 9 A6 D

2

2
6

4
6 &
,
&
6 2 2

4

? 2

@& , 4
6

6
?

2
5

,
, 2 2
26

,6

6

3 6 6 6 ,

,6 + 2

85, !"9
2

6 4

,

6 2
6 ,

6

6 %#
% &+
)'
2 , 2

% +!
)$
0 : $:
=
2 , 2
, , 2

2
LL
2
>> &

62
8, 6
6 62 9

2 , 2
6
4

8,
9 ,

?

= >
O!$P , 4

6 6
2

,

6 2
,

&
, D & 8
!9
4 86
! +.!9
6 A

O""P

829

6 @4 8'9

K 8 !(N 9 2
!3
1$) ? 0 2

D&
2

2
2
22

22
8,
9
2 , 2

2
O"(P

D& '

!' !'
2
!'22

(
'22

2

5, !
7 D&
8
22

9 ,
, '

22

,
, '
2

' !!
!
(!

'
2
!!

(
'22

3

, 6 6 6
,
, 2 6 4

7 0

2 6
3
, 6 6
, 2

6) 04/.0 01 +/5 /.*"

* 0*5 10+%

2 , 2 8
9 2
6 2

(:

,, O"P

+
, !M' : .

A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2

8G9 ,
! 2,
2
! 2 ,

,

M2
2 ;

! 2
7
6

2

!3 !M! 2, 2
! 2
, 6 5
2
6 4
6 &

7

,
2 8
29
5 2 2

2

8
2
2
9 6
,

2 O"'P
2
,

2 2
2 6 8 6 2,
61 9

2 6 4
O:$P#
! !:
()
2

2

?

6 6

2
LL >> 2
26 2
6
6
2
, 3

2

6 ,

4 2

6
0 O"$P
K0 6
,

2

2 6

& 2

=
!

!(N =

, 8,
,

9

2 26 2
*) &&! *&
;
2
, , 2
2

, 2

2 2
6
26 , 2
2

6 ,

,

, 26 , 2
2

F( 6

2 &6 2
,

2

, 2
2

) 6, .$

,
, 2

,
,

,
2

5 4
6 ,

6
4
OP + ,2
2

3
6,
D

,
, 8 4 9 7

,

,
3
: .

&6,

,

,

6

,

2 .
2 2
2

,2
O!P
, 6
; 2
,, 6 OP &

2
3 +
1

1
, 2
,
4

") 6, .$

5 2
2
2
,
6 2
,
2 6

, ,
7
7 ,2
8,

,
, 29

85, !'9 2

& 2

,

27
6

*

2 D6
2 6
6

, 85, !'9 2
1$) ? /
, 6

89
6
89

89
7
!N O:P

,
6 26 2 7

2
2

6 &

8 6 2

9
2
,
, 3
8
5, !'9 5
6 , 2
6 8,

9 ,
,
5, !'

6 !
8
4 9 !!

6 !!
S
6
, 2

, 2
,

2

,
, 2

2
2 6

2 2

26

4

, 2
6
, 6
, 2

? 2 2

,
2 S
6 6 6

, 27 2 # 2

,

,
809

,
2
O)(P @

2

2
,
2 , 2 2
0 0 &
((

6

2 6
4

6
!&! &
("
!
2

5, !'

& )$) & '!:
(
))'&) &'(
('

! 2
6
3

'! '(
($
2

,

9
9 !! !
"

5, !' $) ,
2:
!"

2
S
6 $)!" ("N 6

2

2
2 2

+1+"
! B . 01 06 , 5 2 5

6

, =
,
. ;
!$':% 06 *
.
,
B
6 !$')
B ,1+
- A
6
=

!$')
: = H = A
,
+ F
,2
H - 2 0
((: 8!$':9
) -
=
.2 ( ") 8!$()9
( * *
/
. /

H - 2 !$ )! 8!$$$9
" 0 E /
0 1 H - 2 0 !)
8!$':9
0 + 6
0 . G
H - 2 0
$! 8!$':9
' = @
H + B6
, H - 2 0 $:
8!$':9
$ H .

E 0 0 -
+
2 / -
, ( !$: 8!$!9
! -
0
H - 2 0 () !::)
8!$")9
!! * . 5 -&
H .

H - 2
0 "' )) 8!$$9
! 0 6 B /
H = H - 2 0 (
!!)$ 8!$":9
!: 0
, B 5
,

B - - 2
) (! 8!$$$9
!) 0 + 6 * F 56

* F 2

H - 2 0 "! $': 8!$9
!( * F 2
0 + 6
0 F
,
H - 2 0 ": !'(' 8!$)9
!" 0 + 6 * F 2
* Q, 7
* F
56
H - 2 0 ") )' 8!$(9

! / Q *
6 . E =
, H 2 .2
0 !!! :': 8!$'$9
!' 6
= =
6 H 2 .2 0 : "'$
8!'$9
!$ H + = * .
0 F 2
H - 2
0 ( $" 8!$":9
+ ,2 ,
01 .2 - 2
/ !) :$ 8!$""9
! 0 + E E 2 E

H - 2 0 !):" 8!$':9
H .

!

! !! !!'
: H .

!

!
) - H .&
H F =
H - 2 !$) !)
89
( * 0

H - 2 0 '$ $(' 89
" 0 + 6 0 . G

H B2

H - 2 0 '"" 8!$':9
-
F F H - 2 0 "( !"$
8!$"9
' H .

B E H - 2 0
!$( 8!$'!9
$ - 0 0 -
H
.

H - 2 0 '( :'! 8!$$(9
: ; 1 ;,
E 22
,
- 2 " "): 89
:! H .

. *
=6

!$
" )!
: H

-2
-
, . !$)' !)
:: H .

H - 2 0 "!
: 8!$9
:) H .

!

! $M'
:( G
H .

- 2 B !: !((
8!$$"9
:" . @ 2

E F H - 2 - 2
! !$: 8!$)(9
: H .

- H - 2 0 ") !
8!$(9
:' . /

F 5

!

) =6
0

!$"!
:$ +&

H .
@
, .2 : $:
8!$:!9
) H .

5

,

- 2 !' '( 8!$$9
)! / E6
* ! # .

8@ 9 H
=6
0

. !$'$ "
) H .

. *
H
=6 !$ ("
" '
): H .

T - + H - 2 0 ) )""
8!$'(9
)) @ + =
-6 B ! : 8!$!9
)( H .

. *
=6

!$
!!M!(
)" F G
.2
* Q, 7
H .

H - 2 ( ! 8!$'9
) F G
.2
* F 2

* Q, 7
H - 2 0 !:'! 8!$':9
)' F G
.2
* F 2

* Q, 7
H - 2 0 !:'' 8!$':9
)$ F G
.2
* F 2

* Q, 7
H - 2 0 !:$) 8!$':9
( H .

5 A H - 2 0 ) !$:
8!$')9
(! - H H

H B 2 0 = /
* * . 2
. H E2 0 B

E
H - 2 0 '$ ''( 89
( F F?
,,
G
+ +

H
- 2 ! 89
(: + F H @ -

G / 0

H
- 2 ) 89
() H .

H / H

= G

H G
H - 2 0 (: !( 8!$")9
(( E H + *
0 = / B
H

= F * -
@ . B
.
, - E 0
,
B @ =
- 2
( :: 89
(" - B -
A = E
, H - 2 0
! 8!$':9
( 5 6
,
2 6

).
8H . / H
+ H @2 B 62
5 2

@ 9 =

. @&
@
,
:'$M():
(' Q Q
0

H - 2 !'!
89
($ H @ /
H B .
= + H
@ -

@ . 0
H - 2 0 (:( 8!$':9
" H .

5

E @ H - 2
0 '! :: 8!$$9
"! H .

.
!$$! "
" F H B
@ 0 B -

@ *
2
H - 2 0 " !(' 8!$'9
": . =
@
G F =

B @
E

H - 2 !$ ! 8!$$$9
")

/ Q . 6 . H 0

. .
,
0 * 6
H - 2
$ 89
"(
= .
- B E 6 . +
,
- -
0 ,
- 2 $"' 8!$':9
"" H .

. 8F F

H .

9 26 - 2
0
2
- 2

=
,
. !$) (
" 0 B,2

,
,
2

C6 .
26 - 2
0
5 .22 2
- 2

!$$ :!
"' E @
H .

,
- 2 ! 8!$$!9
"$ . H 0 0 0 0 B 0 0 0 H 0
E
- / 0
H - 2 !$ !$ 8!$$$9
+ =

* =2
H -6 !: !!" 8!$()9
! B E .

+ =
H -6 !
!)( 8!$('9
H 5 / F = @ H 0,

H G 0
6 H - 2 0 (' !!$" 8!$"$9
: H .

. *
=6

!$
$$ !!
) H .

H F = , E = /

H 0
H - 2 0 " )' 8!$'9
( H .

H F = , E = /

H 0
H - 2 0 " $' 8!$'9
Chapter 8
Cutaneous and Transdermal DeliveryProcesses
and Systems of Delivery
Gordon L. Flynn
7 . , ! !, .
) .+0/".0

2 6>
2 ,

6 ,6

2

2

2

, 3 2 6
2

6 6

6

,

6
, & ,

26 2
/ 6
2

,

2
6

2
,
6 &

,6
6 2

2,

? 6

,

26
, 0

2

,
&

6 2,

2
,
>
2
&

2

2
2

2 6
6 2

, 2 ,
2 2
6

,

2 2 D&
D&

6 2

6
2

,
2
2&

6 2
2 2 O!P
6 2
6 2 22

2
6 ,2

2

2,6 2

6
, 0

. 62

6
6 &
6
6

, 8
,

,

2 7
, 9 6 6
,
,

6

, 86
, 4 9
LL>> 4
6

&

6 8

?
22
9 &

2

, 2 8 29

2 ,

,
2 LL 2,>>

6

LL&

6>>

,

&

22

2
6 6

6 ,

2

,
&
6
,

626 & .
4
6 2
6 ,

&

2
6

2 2
A
6
,
&

6
, 2

, 2
6 2,
,

, 6

2
6

2 2

, , 2
6
6 ,
2 6
,
,
7
&

6 - 2
, &,

7

2 2 6

, 6
6
2

/
6

2 2

6
3
5>

6 62
, ?

5
6
, 6 , 62
>
.
4
6

, 2>

,
, 6 62
2

,
6

, 6
2

2 ,

22

6
6 6
6

2

2

6
,

, 4
, 2

Y ,
, 2 Y
2

2

Y
26 ,
Y
6 6 , 2 6

2

6 LL
>>
6 7
4

2 2

@,
22 7

6
, ,
2,
, 2

,

,
) . .+/"./+ * 1/".0

01 :

4
,
,

2 26 2,

2 2
,

2
6,

2 2

62

02

,
3 6
2, 2

,
> 6,6

6 ,

2

B
6

,
,
*) ' 1&
*

!

2

,
2

2

,
6 2 ,
02

& 6

5

2

2
&

, 2
6

D

,
2

2
3

1

F

2 2

.

5, !
6

, 6
2

# ! 2
6 3

1 2 6 2

2% ! 2
2%

! 2
8! 22
9 2

7

6
2
2
6
.! ? 5

0
.

2
6

-
2 2 &
2
8

9

.2
B

2
@
B
&
2
8 9
-
2
B,
6 2
06

22
2
8 ,
9

8

9
/ ,
8 B
:
1$) ? 0

,
6
,

2
1

,
6 ,

,
89

,
8 ,
9 89

,
89
,

8 9
7
,
@
,

4

6

, &

2

6
,6 2&

2 2

&

6

2 2
,
62

/
D ,

22
62 , 2
2
6 2 62 62 2
2

) "
2 6

,
&
2 5, !89

2
2 8
6 6 9

2

6 2
6
2 6 D

&,
M
, 2 2

,
,
6 !(M( 2 6 OP

2

2
6

,
2

2 2
2 &
,
3

,

2 2

6 82
9 + 2
6 2
6 ! 2
2

6
7

6 O)P

!) ,2:
6
2 22
2
2

6

2
D 8429 , 2
,

2
2

6 6
, ,6 6

2

O(P
2
,
2
2 ,
&6

6 8 2
, 2

6 9 2 .

6 ,

&
6

, 7 2
6

6 ,

6 6
,,
5, !
,
,
2 2 D
6

2

6 1
6 3

6 6 6
1

6 7

, 2
6
,
& 2,

2
2

&

2

, 6 2 ,
,

6 5,
8> 2
,.,
, 9

6 6 ,
,
,
6 2 ,

B

2

,
2
2
2 7,

,
2

,6 7 7

6

, 6
2

6 3

6 6

26 2 6

2&
2 2

,

6 3

6 6

2

3
, 2 22
,
2
26 2

2

2

, 2
6
26 2
,
2
F 6
1
,
6> 2

2 2

,
6 ,

22

, ,

,

,

,

2
LL
, ,
>> ,
2 22

&66

LL2 >> 2

6 G 6
2
2

2
.!

,

4 6
6 2
, O"P
6

2 2
2

6 2

&
8
9
22

, 6 22

7

2

6 6

N 2
2> 6 ,

,6 (N ,
8 9 O(P

2
6 2 6
2
2 2 &

!(MN 6 , OP

6
4

0
2 ,,

6
,
8
9
2 > 6
,

6 2
2 3
2
2
2 2
2

, , 2
6
6 2
6
2 6 2 ,

2
>

6
,

,
6 2
2 .
4
6 2 3 ,
, 6 6 2

26 & , 6
6

6 2
, 2

.
6 2
2 2
A 6

6

7
,
, 22

2
2
6
2
, 2 2 6

.2
0 2 .
2
2

. 22

;
;

= 8
2 6
9
= 86 6 9
* 2
-
, 6 ,
F
6 2

6
5
8"(MN9

89
8(M!N9
= 8!N9
8"(N9 8(N9
(

(
M'
!M
A !
!(M
A :
8 2 B
)

6 72
2 , 6
22
7 8

9

2

! 2 7 2
, 2
,6

O'P 2
2

, 2 2

&

2

. 2
2
2

, 2 6
2 6 6
, 2

6

6 2
3
,
8
2 6 ,
9

2

( 2F
6 4 2
6
8 ( 2,29 O$P
2
6 6
( 2

,6 ( 2 .
4
6

( 2F 8' 19 6 6

2
2

0

2
,
2 2
!
2F2
, 6 2,
@
&

6 6 S
6

, 6 6

6 2 6 2
") 6!

2 2 2

2
2 6
2
2
85, !9 =
626

2

, 2
, ,6
2 .
4
6
2 ,
, 3
7
8
9

2
,

2
6 26
7 2
# 89 6 8 , 2
29
,
6 2

2

89 2

6 8
29
&

89 ,
6
8 ,
29
6
6
2

2 , 6

6

, 8 29 6 D
, 3

2
LL >>

6

6

2
6 4

,6
.
8$N .9

6

6 2 2

6 ,

2 2 2

2 D +
2
82
9 6
6 ,
2 7 &
, 6 2

, , ,

6

8, 7
,
9 2
6

,
2 ,

,

, 2 6 &

, 2 6 6
6 ,
85, !9
=

76
?
,
,
,

, , 2
!M( 2 O!P

E
6
2
2 ;
7
F
,

,
6

,

, 8-.9

> 22
,

,
2
6 ,6

2 ? 2 2 ?

8 :9
,

D
2
6
2
, 2
80+9 6
1

,2
,

,
2

4

6

6

2

,
,
2 ,
626

.! @ . 0
. 6
. 2
E
6
F
,

6
,
626
. 2
5

/
@

,
8 2 B
!!
-

5 2
1

,

-,2
6

,
22

5 6

,

2

5 2
0

6

0

2

21

)
2
5, !

,
6
,
2
,

6 2&
, 6 2 7 ,

2

7
7 26 ,
,

OP &2

) 2

, 2 ! 22 8! 29 ( 22

O!!P
7 ,
6 6 6
2 7
6

6 &
2 6 2 2 ,

7 2 & 2
6
2

2

;
2

2

6

2 2
6

6

, 8 2

9

&
62
5
6
1 7

OP

7
2
8 :9 , 6
1
,

6

2

2
2
,6
) '= "&!# #

,
2 2

3 2 & ?
2
O!!P /
2

6
6 ,

,

/

2 & ,

.!
.2
2
.2

.,
@
B
*

8 2 B
!!
&2 N 2
(
)
)

2 2
, 6

, 2
&
( 2
2 6
&

2

6

,

2

2 6 & 6

, 6

2 2
2

,
1
, 2

6

2 & O!!P 2
22

6 .
,
6
2

2

=

6,
6
6

, 6
6

2 5

6

2
2

, 6 2

&
,

2 2 2,

!M 2 4
2

2 2 ( 2F D
,
2
, 2

6

2 O)!P 0S

!( 2
> S
6
2
6
6 ,

OP /

3 6
8, , 9

6 8,

9
6

8

,9 2
5

2

,
O!:!)P

6 D

6 ,

,
D

62 62
&

6 6 2
D
2 62
O!!P
F62

6 2 0 2 2 ,

626 6
, ,
> 62

1) ' *$
+
,

8 ,
9
,

,

7
,

, +
6

& 2

8 2
9

&
,
2 2
2 + 3 2 6
2

2 6
2 6

%
6

% 2

6

& 6 8
29 OP 8 9 2 ,
2

5, ! @

,
, @

6

2

,
, @

,
6

2 2 2
.

2

, 2 6
, , 2
2

2

2

2 2 2
, 7, D,

2

6 6

3

2

89
2
+ 2
2 2

1
.6 6

> O!!(P
2
7
6

@

2 D ,
85, !9

,
?
>
,
6 , 22
3

/ 6

, 6 2

,

2&
7
2
6
2 02

2 &

2
,
, 2 2 8 229

,

6
O!!P *
,

,

,

2 2
6

= !
2
,6

@
,
86 ,
9

6 & ,

6
&

, 2

6
, 2 +

,6 ! 2
2 85, !9 O!!P /6

2

!(
"
,
2 6

,
6
O!"P 6 6

2

,

& ) ,

2 +
2
6
,
2
2
2
2
6

,

@ ,

&26 2
2 7
2

,

,

&26

> O!P @
86

9 ,6 8+(
9 4

2

6 2 ,
2 2 & @

6>

6 0
,

6
2
62

, 2
2
6 8 226
9

,

6
&
8 29

,
,

,
6 &
,
6 =

6
2
6
,

2 2 6 & 6

2
6 2
6 F

,
6
,6 ! 2 , 6 &

6

O!!P
@ ,
%

/
2

2

2
2
,

> & 2 2 2

,2 =
26 6
2

2
6
) : 1/".0

> 2
6,

! ; 2

,
,

,

4
, 2, 3
,

2

,
2
@
7

2 6
>
6
2
6

2
*) "

2

76
6

7

6
,

22

,

2 2
2 ,
7 2 OP ;
6

,

6 6

6
6
2
46

,
2

,
&
6

,
2
,
7

,

,

@
7

,

&

,
,

,
2 7

,
@
6

2 6
6
6

F 6
,
&
& 8AG9
8

,9

,

2

2
;6 6

2

2 6> 7

,

2
2>

,

, OP -

6
,
2

S
6 ?
,
6

7

&6 6 2

8

9
,

&

4
, 2 2
2

2 2

6
2
2

7
,
, 2

6 2

2 ,
6 6

6,

?

=

1

, ,

,6 !(N
2 2

4 6 6
2
2

, 6 6 &
,

2
,
7

, 6

2
2

2

&

, 7

2 2
6 &6

,

26

>
2

,
2

2> 2
2

, 2
6 1 2
72
2 &
3 2
6
,

62

) %&!
2 2
2

6

2

2

6 6 2
3
6

2

, 2 2
,

2
,
2 2
2

6
,

2 2 8

42
9
2
6

6 2 ,
2 ,

2
2

0 ,

7
,
S
2
2
,

,

,

2 ,
2
,

,

2
2 2, .
4
6

6 26
1

/6
6

2 , /

, +
2 6 2 ,

2
8+(9 O!"P 2 6 0
2

2

,

6

,

&

O!P

> 6 3

2

,

2

>

, 2

7
,

6 2
,

*
7
6

2
,

6

,
6 @&

6
6 , 1

6

3
, 6
- ,
2 2

6

*

7

2 2

6 2

6

4

8
2 2
9 0
,

6 1
+
,

6

6
,
6
, 3
8 2
, 69

6
,

2

,

6
2
,

, 2

,
, 2

6
7 26 6

2

,,
,

") "&!

2
2
2 ,

3

2,
,

22
6 @&
6

2

6 2

2 6 3
, ,

, 6 2

3

62

>

,2 /
,
3
2
, &

>
2

,

) +
A
, $M:!
2 2 AG/

2,
, 6

6 2
6 7
> & 22

2,
, 6

62

2
2
2
21

2 2
A
2
6 6 6
,

,6 6 :
2 2
6
2 2 ?

,2
2

> 6
,

2
6 2
, ,2
,
2,

,

?
2
66

, ?
,

2

3 2
AG 6 2 ,
2

6

,
,6 1

, 2 6

,

7 &
2,
, & 2
2

, 2
8
9 0

, 6
=
3

6
,
- 2

2
!(M 2

2 6
8!# 2 :# 29
7
&

,

5 O!'P 2 &

,

@&

2
6 6 !( 2

6
)(2

,
6
4

?

6 6
,2

,
;

>

2 6

,

,
) !&&!
6
3 , 2
D

O:P 0
,
6 6
2
, 6 2
2

&
6 6
>
2
, 2
2
2 2
6

, 2
, 2 .

4
6
, ,

2

>
>
62 *

2

, ,
, 6

4 2
2 2

1) .! # .

+$!
6 6
2 62 7

: . 8$'" 59
2?
6
2 2

=
6 &

, 2 2
6> 2

,

.
6

6 2 6,
2
6
,

> 2
2

6 2& 6 62 O:P

6 2
> 6
6 6

2 &

2
36

,

,

F

6
2 5 6 22
2 6
2
2
6
@
6 2

,
,

,
6

,
=
6

2
,6 6

, ,
>
6 2&21
,

,
,

2

6

,

& @&

,
2 S

2 = 6

, 8 1
9
,

> 5
,
D
6

, F 2 6

2 2

,

> 2

- 2

,
2
. , 6 2 2

,
6

,
, 2 26
6 2
6

&
&
2 6 2

6) +*.0*4 10+ .0-"*4

;
> , , 2

,

6 ,
1

, , 5

2
6 &
,2

8 (9 0

.! D / ,2

6 -
- 6
0

@2

-
6

/ 3
@

,2
2
1 2
2

2

,
,
,2

2
/ 2

2

, 6
2

6 2

- 22 6

,
2 4
, 2

@

,

, 2

2
2
6 -

, 62 2

,> 62

2,6

4

62 2

,6 ,
7 ,> 62 3 3
22
,
,

,

6 62 3

2 6
2 6
2 2

6

, ,6
2
26 2

2

=
2

,

2

2 6 3
&
2

,

,
2 6
4
6

6 2
7 2

,

8*9
2 6 6

2 ,6 2

,

6
3
3 2
62 622

1
*) .& F& 2 '

+
,
1

,
3

Y ;

6

, ,

D22
Y @

2 ,
2Y -
2

Y 0 ,

Y - &

2
Y B, ,
2
4

22 , 2
3 , , ;

,

6 . 6 ,
46
,

7 1
0
6 , , &

# 8!9
8&

,9 89 2
2 8:9
6

2 8)9
2 8(9
6
,

2 8"9

26

2
,
89

,
8'9
,
8$9

, 62
8!9
6

2

, 2

,6 2 6 2 2

4
6 46 6 2

7 ,

,6 6 2 2
6

2,

, 6
.
2,

26
6 2,

,

6
, 6,

,
2

6 2 26

26 2

4
2
26

5

&

6
2 2 2
2 8 9
6 2 2

6
, 2
6 2
+2

3 2
6
2
4

&

6
2
2 22
X

"

2
6, 2
&
&

2
,
2


2

D22

22
4

,

2
2

,

2, 2

,

2 2 2 2

&2

2
22

2

6

2
,
2

2

6 2
22

2 6 62
2 -6

4

24

2

6

+

&

6
2
2

6
2

6 -

6

,

2
4

) 2& G&
; 2
6 2, , 2

6
0 2
,

,
2 0 2

,6 2
2

6,6
,
6
, 6
22
5 &2 1
&

2
,
2 6

2 2
2
,

2

,

72

,
,M
, 2

F 2
6
8 2 29 72

, 6

6
, 2

2
6 6
, 6

,

2

2
>

2
6

8 ,
9

6

+ 26
7
6 6
,

,

72 6
2

,
.! .22
D
# / ;
.22
2,
; .22
0
- 2
0
2
*

2

-6 2,
! /

2

0
2

: 0
,
,
) +
( A
"

/ .2 2,
! .
2
.
,6
: 0
&

2 2
0 2
2
! , ,
,

,
+6 6

: +6

,
2 ,
1
/ G 2
! . 2,

22
5
:
2 , 8

9
)

, ,
6
( +6

2
1
" ,

6

2 2
2 2

6
2
! +6

+6

:
2 ,
) ,

6
/ 2 2

! F
, 2
; , 6 6
. 2
! G

2 ,
6
:
2 62 1
G
2 ,
8
,9
+
! +6 6
+66
/ 0 ,

! +6 6
;
. @
,

! +6 6
;

22
G

/
/ 5
,
. G
- 1
8 B !"
!$
@&2
.

.

2

/
8! : 9
0

4
, 2
8,, 9
-
6

.2 2
LL

>>
6
.
,

-
@12 ,
2
/
E
F

-
@2

, 2
G,

2
2 6 2
=
A
0
0 2 62
+ 2

0

2
+6
8 6 9
.
89
>
, 2
.
& 2& 8 9
2
.! -6, 2# / 7

0 -6, 2
2
7

22 6 ,
1
6 2
2

6
F ,
.

,
6

-, 2
%

22

2 2 6 , 62

,

2

22 6

6 ,
2

2 6

1 6 6
,

6 6 6 2

2

2

,

*

, ,

6
6 ,

22 6

,

2

22

2 6
% ,

22
,
1
6 2
,
6 &
,
02

02

1 6 2
6
6
&
6
8
9
02

,

,2

, 2

6
,
2 6 &
,
.

1 6
2
,6

,

02

, % 2

1 6 2
,
8,2
9

/
.2
.2 8! 2
9
2
2 2
@12
+ 2
6

E
E
F

F 62

-
-
-
0 2
0
A
G
G,
/6 2

, 2
6

>

2
D
, 2 D
2

7

2 ,
2
&

1

6 2
2 0 2

,

,

72

5

6 &

,

,6

;
2

26

626&

,
6
& 26

,

8
,
9 26
, 2

2
3 22

, 2

,

2 ,
6

7

,

& 8 29

,
,

,

26
") " G&

2
2 2 6

,

26 2
6

,
6
2 , 2 1
,

6 2 ,

2

6
6

,
2

3 .22
,
6

&
6 6

,
,

6
,
,
,

,
,

2

6 2

2

2

4
6,

2 O!$P 026
,

,

2 1
82
69 +
2 6
2
&6
2
8, 29

2
2 6

6

7 2

6 6

, 3 1
, 6
,

2
6 2

6, ,6

6

,
2

2 1
,

, 2
2

, 2

2 1
,

2
2
6 ,

6

6 ,
2

6 2 02 6 M

,
2 2

4

,

2

,
6 2
6
26

2
6 &
2

,
> 2
2

2
6

,
, 2

,

8 (9
) $ *& '= 5!

2

>

,

8

9
,
6 2
2
2 6

7
,
O!P 2
D
,
2

2 &

,

,6 ,
7

6

,
,
7 2

76

2
,
2
2

6 6

6 4
0

,

2 6
,

,

3 6

, , 2
6
26 OP 6 + ,
&

2
6

22
,
2
, 2
6
,

4 ,

, ,

2

0 , 2

1 , 2

, ,
0 2
, 2

,
,

,
,

89 26 2

7
& 89

26

6

6 ,

,
6

, 26
,

, 2

, ,

,

, 8 9
0

2

02 27

2

, 2

, 2 =
2
2 &
6

/
62

2

2 ,
2

,
2 6

, ,

, 3
2

2

D

,
6 2
B

2

3

,
2
D

,
6 6

2

+

&6 6

6

2

, 6
+

,

, 6
6

26
2 2 8 9
,
2

2
2
+ 26

2 &

6,6
, 2

2
,

2 +
2
2 2 6
1 +
2

6
6 2 2 26 ,6

, ,6
2 ,
6

, , 2

, 5

2 6
) G& .

$ , . ,

=
, 6
2

2 , 6 2 S

2 2

2
6
6
, 7

6

6 46

2 6,

, 2

4

5 &2
2

2
6
D22

%

D22 6 ,
622

.

,
D22
6 2

2 6

>
2
62 O:P -
,

,

6

;
8;.9
1

,
+6 4

,
&
6 ,2

6 & 1
, 2

2

(D
8(5A9

2,

2
OP
&2 6 6

, 2
, ,
2
2

062
2 ,

6

2 6

2 2 2 2

6

, 6

46 +

829
2
2
H
2

6 2 2

6
2

2
2 &
,6
, ,

6
, 6
2 ,

6 , 2,

&

6
62

,

2

4
6

2 6

2 6 2,

, ,
62 &

6
2
,

6 ,

2

,6
3

,
,
8
9 2 3
&
, 6
,
,6

,

6

,6
7
6 2
!$

,6

2

,
2

, 2

0
2
6 2

,6

2 6

,
,6

2
8
9

, 6
,

2
&
2

&
6

3 2 ,
,

,6
>

2

2
6
,
2
,
8
,
9 .
4
6
,6

2
2 7 22 6
6

2 6 62
/
2
, 6
3 6

,

3

6 2 2

6
,
0
!$'

2 6 2
82

9
,6
8
,
6229

8 ,

9 82

6229

6 8

9

82
,

9

86,
29

2
O)M"P
7&
6
,

6
,
, 2
6 8
,6
9 8

9

,
6 2

,

6
6 62
,6
2

4 7
,

2

6

6
2
,

22
6

, 22

, 22

, 22
, 6

2
,

6

6 ,
26 6

,

,
7 2

2 62 2

2
6 ,

2

2 6
,
62
7

6 S

6 6 =
6 2 ,
, ,

,
2

, 3 2
,

, 626
,
7
, 6

&
2

B,
6
3
2
?

4 , 6

2
,
, 2 626

,

6
2 ,

62
2

, OP @
2 ,

26 3
62

* !? . * .

2

4

6 6

26

26 2 !

6
, , , 6
, 2
6
+2
3
,
,

,

D

2 6
2

, 2,
2

,

,

6
6
1 6 2 2 O'P
+ 2

6
2

2 7

2

2

6 2 6 2

6 6

6 2 O$P
*
3
2

2
2 3 , 6
26
+ 3

2

=
6 6 .

/
4
2 6

2 6
O:P
4

2 O::!P
+2 6
2 3 26

,

6

,

26 ;

,

3 6
6 6

,

6
2
2 2
6
, 2 6 &

, 6 6

&

2

2
2
D

26

6
6, 6 5

, 3
2

6
2
2

'
!( 2 O):P 2

26

! .
,
2

O::P
6
,

2 2

> , 6 2

6

>
2

6>
: . 2 0

6 , 62

D D

D
2, & 2

&
2
D

4 S
6 2

2
2

6
6,

26 .
4

6

&,, /

, 26

, 2 2
2

2 2

> 26

,2

0

2
6
,

21
G
6
2

,

2
, 7 ,
&

D2
2 2
6 2
,

6 6

6

2
2 46
O:)P /
6 2 2
2>
, &
,
6 &
,
6 6

6 ; 2 2
6
6 2
6

26 8 2 6

2 9
26

*

,

2
6
2

2 2 6

,

,

,

6

6
26 2

2
6 Y
02 2 2 3

0 4

,

6
2

2
6

6

D
,
,
2
2 26
2
,
2,
26
6 2 ,
6
2

O:(P 5 2
26 2
,
,

2
2
2

? ; 2
6 2

26

2 , 6 5

2

, 2 6 ,
26 22 6
,

,

, 2

' . 2

2

O:"P +

, 2 ( . , 6

2
2 6

/

2
2 2

, ,

6

6

, ,
26
6

22 6
,
2
,6
4

2 ,
6

, 2 6

26
6

2
S

, 2
2

6

,,

& 2 &
62 2

6
2?

, N
2 6 .

2

0

6
1 26 2

, 6

2
2

, 6

,
5
6
,
6

6
3
1626 ,

,

,

,

,
02

3
46 6

2 2
,
F ,

?

, 6
4 ,
,

2
,6 2

,
6 6 3

2

6
2

2

&

2, .

,
26

? @

2 3 &

2
2>
, 6
12
, ,6
2
26
26 6 2

7

1
2
,

S ,

, 4

,

! C

=
, 62
6 , 3 6

,
2

2
2 27

,

3 22

2

2
2

6
6

,

> 2
,
6 6 6 D
6
, 6 2 2

2
! 2
,6
1
&26
2: 4 2 ( , 8!"( 9

( 2: 6
, 62

& ! .
4
6
62 , 6

4
6 , 2

2 ,

+
2 6 8"N 6 9
62
2

5

62 &

6
,
6 O:P 6

2
2

2
6
2
,
62

2
,
, 26
,

6

,
2
6 2 62

62

6 ,
6
&

,

,

,
,

72

5, 2

3

,

7, # 89

2
3
6
2
2
89

3
,

,
2
6 .2

6
,

3

,

,
4

2
2

2

. 2
2
6

2
2
3
O)P
0,
2

6

62
6

= 2
2
, 3

2 2

> 2 6 &

&

6
2?

5 &2 & 26
6 2 2 2

, 6
, 22 6

2
2

6 , 6

/
,

2 2 &

&

2 6 2
,

.

2

6

6

,
7
6

02 6

6 2 2 2

,

2

2

6

1$) @
,

,

4
6 7 6

, 5, :
2

6
2 2

22

D&
2
2 2

,

,
8
6
2
,
9
,
O:'P @ 6 22
3

6

89
6
3
26

D

3
S
89
6

6 6 1

6 &

S

8(9

6

22
6 3
8 9
2

4
O:$P
,

26

6#

(

!
1$) @ 0

2 2

2

,
1
,

8

69

3

8D&9 ,

8 3
, , ,
9 0

&

24
2
6

,

2 2
,
6

6
,

6

26
6

5

2

6 ! 2

,

, ,

2
2

6
2 2
2

, 3

/ ,
6 7
6
626

6 2
2

2 6

3

@2 3
S

2
2 ! 2 2


6

D
,

6 3
2
&6 ,
,2

6 2 &

2
,
! ! !: 2
! ! $ 2 2

, 6 8

69
&
2

6
,

6 O)P 6 ,

2
2
6
! ! : 2 8! 29 2 &
,
2 6 2
2>

S
(

S

,

,6 2 , ,
, ,

6
2 , ,

, 6
,
2
2

! 2
8! ! 29 - 2
2

, 2 6
= 2 3
S
,
2

2,

2 2

, , O)P

61 2 6

6

O)P 6

, +

,
2

,
2 2 7
,

6 ,
,

2
2 56 2 2

2 2
6
,

3
S

44 2
, 2

2 ,

2
2 O)!P 0
2

S
, ,
2 &
,
,

2
2

2

,

2
6 2

2

26
2 2
6 2

6

,

6 ,

46 6 ,
6

2
2

6 6

6,
26 6
,

4
2

7

6 O:$P

2 2

2

6
2

2
=
2

2,
,
6

2

6

2 #

02 6

#
5 5
:
0

2

, 2 #

!
@
!
!

5

!
@ 5
)
(
02 6 26 S

#
@ 5
"
5

6
2 2 & 2
6
26 S

,6
2 6 ,

36
S

4

,6
6 .
,

6 6

,

2 2
,

2 6
2 6
, ,

6 /
,
7

,
6 2
6 2 2 6
2

, 2
0
,

S

3
S

,
1
,
S

6
2
6
, &
26 S

#

(
@
( @

(
5

( 5
5
6 ,
&

, 6
D& 22

#

!

@ 2 2
2

26
@ @
2
S
8 26 S
9

2
@4 8)9 #
'
4
D&
8 2
22

6 2
9

8!9

3

& 22

& 2

D& & 2
6 2 2
!
7&

,
&
2
26 S

2

&
2

, @4 8'9 26 S

, 7

2
2

D&
46
8
4

,
4 ,
9 2
6 S

2
829

, , 6
2

, 22

2&6 22
2,

22

2

22

26 S

?&
=

#

(

! @

( @

(
5
$
( 5
!

2
2
>

3

6
&2 6

6 6 62
2
,
2
6

D
,

@4
8$9 7
6
D&
2
66 2

, 2

26 22

82 9

2
,
7

2
, 2

,
1

6
2
2 @4 8$9

,,
4

02 2 2 ,

'

3
S

'

2
&2

% 2
2
, B,
2

2 2
6
,,

,
,
3
S

' !$ 2 2
2
! 2 2
!" 2

2 2 .

2

6
26 S
2 6
2 8

29
=

@4 89
,
.!
B
- 2 -
3
S

829 O)'P
0 2
2
=

86
9
!
8 6 9
02

6
- ,

.

+6

5 829
G
!$M!!:
!$
!$
!!
!$M !!
!!!
!!
!!:
!M !$
!"

829 O'!!P
0 2 22
6 8
2 9
+6 8 6

9
-

,
G 2

2

!
M:
&26
2 ,

2
2

!(M 89
5

* O)'P
!
!:
!)

(
0 2
2
02
G
4

4
5 2 ! !
5 2 # ! !
!
5 2 # ! !
2
6
& 2

8 2
29 6 2
2

2 8 9 6

,

6

2

,6 &2

+,6 &2

,
D

7
6 2

,
2

62
,

62

2
829

6
D& ,
2 ?
: 2 ,
,
6
,
, 4K ,,

,
, 2 36 6
S
3
2
. 6

,

,

2,
6
2 A

6
6 2
2,

S

02

,
2
2 2
84
9 6$ 26
,
, 2
2 3 , D&
2

6

,6 ,6
,

&
,

, 2
2

,
02

1 3
2 2 ,
6

6 2 6

2 2 6
26
2 6 2
;

2 6 D26 ,

,2

2

2 2

2

2

6

O)'!P
, 2
2

2 7 , &2

.
4
6 ,
2

,
6

6

,2

, &

+2, 2 6 &

,
,
6
2

, 6
8W9
S

6 2, , &

6 ;

2
6
22

, 8
26 2
9 26 S
6

, ,8
S
9
,
6

,

6

,

4

26
8.+9 ,
,(

, 62
4

, 2,

6 ( , 2
,
4

S

6 ! 6
K@ 6
, 4 2
( 4
(
$

6

7
26

6
=
,
" &

,

,
6 /
2

, 2

8

26

,
9 2
2

2 ,6
:
O)P

,
6

26
, ,, 2
2>

6 2

,

,
2 6

2
2
,
26

,
6
,
2
2> ,
2
6

,

2

, 4
S

2 6 6
,, ,

,

6 26 6

2 6 O)!)P

> 2
3
1
2

? , , 2
, 6
2 (
, ,

6
,

, 2,
2 3 6
2 , .
4
6

(

2

6 ;

, 2
( (
2

, 2

2 - 6

(

,
6

2
O)P

3

2
22 3
S

6 2
!!: 2 2
2
!$ 2

,
6
,

,,

,
, 2

2

2

2

6

2

2
2

6 @4 8$9

2
, 2 2

6 2 2
2, 2 & 2
2,

6
1

4
2
,
2
2 A
2

26 S
&

2 27 @
@
2 2 !
, 2

2
2
+ 2

& 2

6
,,

26 ? (

2
2

2>
, 2
2
2
4

26
, 2
2,

&6 2

2

2
6 2

6
2
&
!

26
2 6

,

6

,
!
2
4

2
6
62

,
, 2
2
2 2

- 2 2

,
1

,

,

2

0
6 6

2

/

2

,
2

22

2 ,

22
6 2
2
,
26

22

6 2

6

1 6 , 2
5, )K

6 26
2 2

2
O):P =

6 &
6 2 , 2
2 2

26 ,

6
, 2
6 6
6
6 =

2 , 2 F

&
2
3
, ,
2 7 22
#
F

"
!
K , 2
6 &
, 6

2 2
,

2 2 &

7 22
>

2
> 3
S
4
, 2

3 &

3

=
6 2 ,
2
2

2 3
S

2

'
, , 2

2 ?
,
2 2
2

6 2
6 2 1

;

, 2

,

, 2

2
, 6 2

,

2
6
7 2
2 6 ,
2

,, 6

, ,
6
2
+ , 2 , 6 ,
2
2 6

3
6
6 2

,

6

6

6 2
A
2

2 , 2
6
6 2
@4
8'9
8$9

2
, ,

,
2
2 ,6

3
1 8 9

,
6

, - 2
,
1

6

2

, 62
2

62 &
6 ,

&
2
4

62

6 ,

6

6

,

, 2

,

2

/

,
2 &

, /

, 6 6

62
6 , +&

,

2
&
,

D22 6

6
6
2 6

,

,

1$)
*
1 2
7 5 2 ,

2
, 2
(

: . 6

, 2 D& 89

, 2
&6
62 & 2 2

6 6
,

,

2

2

,

2
,
2

6 6
, 2
6 2 2 1

6 U

.

= 2

2

26
>

, 26 S

2
6 36 2

3

,

2 6 2
,
6
2 @

2 &
02
2
,

&2

,
6
,6

,6
4 2 2

6
2
, 6 2 ,
,

2

2 62 6

4

2 6
2
6 3 ,

) 2,2 2
2

4 6 (M
! 2,2 6 O)P .
4
6 2
6 6
!
2,
, O)P

2 ,

6 6 4 2
( .
2 2

2
2 6
62 2 0,
6

,

-
, ,

6 ! 2,2 6
2 LL

6>>
3 ,

6 2
3

7 66
( 2,2 ,

6 &
2 D& &

2
6 2

2,
+ 6
4 2
1

6 6 3

2

2
2 2 2

6 6

,
2

2?

&
6 /6 6

2

,6

, 2

, 2
6
,
2
2
2

,
2

,6
2
6 2
2 6 62
2, & =6
26
,Y 6
6 2

2

,
6
6
6 2
6

6 ,

&

0 2
, 6
6

,6

/6 2 6
2

6 6
2

6 4 8 4
9 ,
6#

#

!!
6 #

2
,
82
9
& 2
2 8
2
6 ( .9

,

8!$'
2 ,

9 A
66 2
, 2
,

! .

( 2
8 H29

,6
6
2

7

6 ,2 6
,
6 ) 2, 2 2

,6
2 .
,
4 6
6 )N

4 ) ,2 6
,
2
,6 ! 2, 0
2
, 4 6
6 ! 2, ,
6 , 2 8 ,6
B1 9

2

6 &
6
,
6
2 6 2
2
,
6
6 6
6 B
, 2
2 6 &

2
,

,

6 2

,>
6
6 2
,>

,

6 2
, ,
6
6

, 2

2 2 2
6 26
@ 6
,
, 4 2
,
2

6
4 2

6 ,

6 7

2
6

6

,
6 S
#
;
!
; 2

7
2
,

7

2
B>
,> 6 S

2

6 S
26
2

6 &
6

46 .2

,
4

;
#

!:
,
@4 8!:9
6 ,
7

,> 2
, 2
2 6
6 + ,> 6

6 S

4

6
2
,
@4 8!:9 >

, 8
,9 6 S

.
4
6
6 2

2
&

8 !

; B6

6 S
,

6

2

, 6
6
6

2

3
,

2

& 3

3

+
2
6 2 6
2
6 ,

, 6
6

6 2
6 , 2 2

6

,

8 2 6
29

&
D
.
&
2

,

,

2
6
2 6 ,
6

,

22
3
, 2
62

2
2
6

2

. 6
6 6
, 2

26
6 1
6 O)))(P =
&

2
26 S
8 2
$ 2
9 ? 2

,
6 -
*6
,
, 2
2 4
O)(P#

, ! , !

, !( =
!)
6
2 N
&
6 2

26 S
&
6
3

2 1

,
S

4
!) 6
6 2
, 1 2 2
8 2 1
D

2
, 29 2

, 3
6 (

S
2

S
,
2
6 2

2
, , 2
> 2

2
S
(

6
, ( (

, 2

6 3
S

2 1 2
2
&
7 26
S
O))P#
, ! ": !( "! =

!(
@4
8(9
6
2
26 S

2 +

6 2 2 6

2 LL

,
>> 2

, 2

,
6) /C/ -A"0"%"*4
A.% / .0-"*44A

,

7

2 6 2
6
6 2 0

22
6
6 2
,
2
6
6

21

6
2
,

2
2

, @2

2 2
2

-

,

, , 2

6

2 D

2
.
4 ,

2

2 2
2

6
62

, 2 2 41

62

2
2

2
6
6

; 2
2

,
46 02
62 7
6
,

6 ,
6

, 3
3

D
62
6
6

3 02 6
6
, 2
6
2

62
4
2

46
&

6 2

62

46
2
6

626

6
2
*) 5! , 2 !

2 2

4 ,
F 62

6

6 6 2 7
,
, 2 2

7

2 B
2
2 2

2 66 1 6 6
,
2 2 6 ,
2

2 72
,
6
2 62 2
2

S
2

62 6

,

2 62 26

2

7 2

2 7

2 D

,
,
2

6
, 3
2 6 62
6 6

,
2 ;
6 &

62

2
) 0
A
& 6
2
6

2

,

, 6 2 D 6

.!" .: ,

7
6
2 & 6 , 2
, 6
, 2
,

6 2
2 2
,

, 6 O)"P
&

7
2

3

2
6 2
6

2
46

,
6 2
6 6 6 2 D 6 2 ,

6
,

, 6

;
6
6 2
&2 62
0
2
2
, 6

2
;

2

2 6

, , 2
,
&
2
84 29 ,
2 A

,

, & 6
2
62 -66

, 2

,
2

O)P

66
6
4 6
, 2 & 66
,
62 2 D
2

2 2 2 2
2 6
,

2
.

4
6 3
, , 2

, 2 ,

2 62 O)'P - 8049

22 6 66
,
2
&2

2
6

,
- 2
2

, ,

, 42

2
6

2

2
62
2

2

,

2

6 26&

,
6 &

2
02
6
2

3
, 22

;
2
7
2

, 6 6

2
, 6

,
2
, 62 6

,
6

2 , 2
,6
, 2

, 6 62
6
,
3 2 6

2

62

6
6 6
2

2

,
,

2

27
4

6 2
2

4 2 2

, ,

0 2

2
6 7
&

2 2
2

2

2

2 LL
>>

6

, 6
6

, 2J 7

62 2
!6

, 22

26 4

26
62

,

8

27 9 26

, 6
2

-66
,6
6
2

D
6&66

62 866
,69
6

,2
,
,
6&66

62 8. & A

. 9
2 6
,

2

62

6 F4 66
,6
6 2
2
6 ,

2 6

2 &
2 ,
6 869
2 2 6
& 6

,

, 0

66
,6 ,6
2 2 2 6 3

2

,
") -
- 6
2

,

,

< 2 2
(N 6 ,
2

&
6 2

2 3
62 ,

6
,
4 6

,

1
& 2

- 2 6 ,

2
,

72 6

6
1

&
2 6
&

6 6 2
6> 2 6

822
Y9 2 6

F
2
2

6 2 2 72

2
%

2
72
4

3

6

,

- 6 , 6

2

D 6

) "
. 2 2 2
62
,
26
D
,
2 27
2
2
2

F ,
2
& 2
,

2
2

, 27 8
2
9
2 62
626 6 3
6
2 26
F,6 7

62
6

2

2 LL 2>>
&6 2 62

2 27

2

, 2

6 !(N 4

G

, 2

7
6 4 2
,
2 % , 2 2
2 2 2

/ 4

&6 2

46

27 0S
27
2

2
&
4 2 47

2

, 2 N

1
,
2
-
&6

&6 1
2 62

2
6
2

, ,
4 6

O)$P 2

2 &
2

6
7 2 2

2

27 2

&

4 . 2
2 3

,
2
1

2
,

&6 2

O)$P =
26
2

,
2
2
! )N 6 ,
03 2

2

4
26
, , 2

&
,

27 4 ,

,
, ,

2

,
2

,6 4

2 2 6 22

62
1
2
2 2 6

,
7 4 6

,

62 6 2
6 ,

0 62 6

6
3

,
6

, A

2

2 26 2 2 'N
62

6 0
2 6

,
,
2 2

6

2

,
6

6

6

6

2

2 2

, 2
2
,
,
2

2
, 72

, 2 , 6
,
,

4

, 6
,
2
, ? 6

, 6 2

;
2

2 72 2 6 ,

6 2

6
,6 2
6 2 2

=

,

72
6
, 2
2

,

&
2

;

?
,
,
1
4 2 72

2

47 6 2 &6

,

72 2 6 6
6 2 27 2
7

4 2 2 2

2 2 2 89 72

2

2 1
2

6 6
, . 2 2
, 2
6

,

2

6,

6
> 6

2
,
2 3 2

6 2 6

2

6

2

, 2

2
2 22

,

&6 86 .!"% 6 .!'9
,

826 .!)% 2 .!"%
.!'9
,
82 9 ,

2
&

2
2
,

- 6 ,
2 ,
,
6 62
,

6

, 6
6

3
6 , 2

6

1
,

) 5! x3!!z
* 2 62
4

, 2

62 2 &
6
,2 ,
, 6 2

,
62

6 (MN 2
22
6 ,
62 02
62

6
, ;
62

,, ,
, . 6
, 2 ,6 16

2
, , 2 6

&
2 ,
,

2
6
2 2 2 62
6

,

, 2

2

,
62

E

62 2
2

, /

62

2 2

, 2

6 66

62
2
6

, 6 61

2

6
, 62

, , 7&
,

6
, 6

O(P F &

,
, 2
2
2

2 &
, 6 2 ,
62 2 2

,

2 6

,2
62
6
2 ,6 62
2 ,

,2
,

,
,
,

6

26
2
26
6 &66
&
626
&6626
8 &6

62

2 . / 5
* 9
* ? 26

2 ,

,
6 ,2

?
2

0
D
,
6 , 3

, % 6

,

2 72 &
,

6
2

, O(!P
*

,

D22 6

D22

6 2

2

, 6

1) +$ 1
52 62
2 ,
27
4
3

,
62 , 2 2

D 2
, 2
6
3
&2 2
F
6 2

6

2 6 2

, 2

&
, .
4
6

,

S

2
6
2

2
,
, 2 =
2 22
&2 6 62 +
6

D 2

2 3
, 2

2
4
,
2 &2
2
6

2

1

26
, ,

&

5) " " 2 !$&!

-
0 2
6 2 2

62 6 6
,
6 2

2 2 3
2 22

2

2

2

2

2

$ 3 ,2

2

2
,
2 2

6 6
2
,
2
2
,

, &
;
6 6 2
, 26

6 ,

,
2

,

,
2
0
,
&
2 2

&
, 2
,

;

7
,

,
2

2

,
2
2
5
8
, 2

, 7 2

9

46
2
, 2 6
0
2

? ,
,
2 2 2

,
F

, 6
6 62
6 7

> , 6
2
7
2 8
29
2 ?2

2

, 6 7 , @ ,
4
4 ?2

,
62
) 5! % 2 - 2 .&!

#

,
2
2

2

6
,
2
02 2 , 2 6

, 4

2 2

,

,
,

6 2

6 ,
?

2
2
,
2
,
2&
6 2
2
2
2 5
6
,

6 7

.!
- 6 5 2

;
2
8
2
A0-9
= 2
= &
&
2%

,
4 2 2
.
,
, +
, ,

, 82 9

6 ,
,

2
86 2 A0-9
= 2
0 6
= &
.
6 &
82 9 2

,
4 2 2 .
,

,
=
2
86
2
A0-9
= 2
0 6
- 6
,6
0 2 6
6
- 6
-
6
2 82 9
2 ( . +
( .
2 6 6
,6 26

6
4

,
G =
2
866
,6
2
A0- !)9
-66
,6 ) 8. & )9
-66
,6 )
-* )
4 -* ) .
,

,
G . 2 8
2
5 !)9
;,

0 2
= &
2

4
0 2
0
, 5
- A0 2
B 5
2
&
2 2

, . 2

,
= 2 ( . * 6 4
,
. )( .
,

2 8 9
0 8 6 2 2

, 2 2

2 2 2
2
6 1

, 2

G . 2 8,
69
;,

0 6
/&
0
2

4
0
N A0-6 '
$(N 89
(N
'"N 89
:N
'N
:N
(N 89
(N
!N
!N
(N
!(N
:N
(N
(N
!(N
!N
((('N
(N
(N
!"(N
N
!(N
'N
!(N
(N
:(N
.! 8 9

6
- 6
- 4
+
. 6 4

, 2 2
. (( .
2,
1 .
,

,
G . 2 8

, 29
;,

0
0 6
.6
4
*6
6
- 6
-2 6 &
- 4
+
"( . 6 4

, 2 2
. ( .
2,
1 .
,

,
0 8

2
26
,
G - 81
& A0-9
Q
&
0
.2

= 2 4
2
1
&

26

2 6 ,

2
,

,
, ,

2
2
,
, ,

T * 8
, ?69
$ +. )
. $:)
- 6
,6
6
0 2 6 & 4

- 4

)2 8' M$ .9 .
,
,

. $:)
2 ? +

6
,
!N 2 6 &
8 ! 2
4 ! 29

, 2 ) 2 =
26

6
,6 & . $:)
6

,6

,

7 2 22
6 2
2

, 6
2
2
6
2
.

2
6
, 2

62

,

, 7 6

2
2
, 6
(N
!(N
!N
!:N
!N
!N
!N
!N
(N
$N
!N
(N
(N
(N
!N
'N
)N
!"N
!!(N
+
!N

26
2 .

6

6 6
-
8049

2
2
2

2 &

,

,

2
, 2

"
' .

,
2

2&
2 2

D 1 .
,
3
, 2
&
,
2
,

?
22

,
,

62 , 2
,
8 2 2,
1
2& 9
2 6
2,
1

22 &
2
6 62 062

6 2
,
6
7

, 2

, 2

2
7
2 , 0
,
2
21 &
,
6

6
, 62 B

2
2 627

,

$
2

2 62

2
, 2
2 2&

4

6 2
"

' . ,

( . 2
,
,2
,
&6
,

( .
2

2 7

, 27

=
,

4

,

6 2
6
, 6

62
2 27 4

2
2 6

6 2

, , 2& 2 7

6
2
5
, 2

,

,

, ,

,

2
6
6 2
6
)
( .
2
2

6
,
6

&

, 27 + 2
6
2

26
6 2

6 , 2
6

6

6

, 62
6 2

2 6 ,
, 2

2 ,


,

, 2

2& 2
,6 4
6 2

2 8,
2
9
,
26
,
, 2

6

,

2
72
2
2

,

,
2&
,

7

,
, 26

2
,

2
2 0

2

, 2

2

6 26

2 2

2 2
2
1

2 6
, 2&

2 62

, G 2

2
6

,

,2

, 26

62
,

2
, 26
!
,
46
7
4 2 ,
,

2 2 2
& 2 6
,2
6
,6
2&
,2

,
, ,2

/6 6
.

, 62 , 6
1
,
2 2 6

1

&6 ,

62

1

6
,
62

; ,

, . 62

, 2

1

0 6 , 2
,

$ ,
2
4
2

2

, 2 ,

7 62 2 2

2

, 2
6
6 ,
6 4 2 7
2
6 ,

6) -+10+%*" 01 .0-"*4

.+*-/." A.%

, 2 2
2 2

,

2
6 2 ,

6 6 86 629 6
2 8
,
9 6 2 2

2

,
F 2
2 2

6

6 2
2
*) ,!!#

, ,
6

, 2

2
+
, 2
6

6

4
6

, 2

, 2
2,

2
2
2,

, S
, ,
6
, 1
. 6 2
2

0

6 S
6

2

26 ,
,6

,

6 2 3

,
6 S
6 .
6 2
,
6

,

& 6 2

4 6
&

&2

, / &
6
6

6 6 4 2
! 2,

2
4
"
! 2,

6 2
6

2

6
626 2
2 6

2

&2
A
2
22

2
6

,

2,
2 6
2 ,6 6
7
,
2
2
6 ,> 6

2& 2 ,
,
D

6 6

0

2
2
6 7 3

5 &2 2

2
6
,
6

2
26

4

7
, ,

2
2

26

2

22
2

6
7
=
2

2
6 8

9 ,

,>
S

,> 3
S

.
,
2 6 1 &

3
S
+
3

,
2

6 3 6

,

,

26 22

2

,

,
, 6

,
3

2
2
O(P 5 &2
! 6
2 6

S

, !' 2 6
O(:P *

,

, &

, 62

2 2,

&
> 2
2
2

S
2 2
6
, 6
!

2
,
! . .
4
6

6
1
4 6 6
6

O()P =

S

26 S
6

2 2
3 6 6

,
2

O((P + 6!

,
2 6 &
8.: .) . . ..9 ,
,

6 ,

,6

6

, .
4
6 2
,

2
6 2 ) .
!!! .

,

O()P
6 "$ .
&

, 7
& /

, 6
6 6

,

,

2 6 4 ,
2 6 6

, 6 6
2
2
6 2 ,
6
1$) D 6 6

D22

3

&

6

2,
2
2

6

6 2

O()((P
2
,
&2

2, 27
6
, 6

5, ( 6 6

D22

6
6 2
6

6

, O("P
22

3

6

, & 8&
9

6
,

,
2 6 3 &6
2

,
6

5, "

E
1

2
2 !
!!
!

S

2
O(P G

,

& > 2

6
6
2 ,
&2

1$) G

2
26
7

!
, / 2&
2

S

!
! O(:P

,6
6
,
7
6 22
S
6
3
,

,
6
4
6 &
D 3

2 6

2&2

,

2
,6
22
6 6

6
,

,
85, "9 &

#

,

,

2
2
7
4
2, &

6
6

, &
O('($P = 2
,

,6 2
6

6

6 2
2 6

,

,
O($P ,
S

3 6 6
6

&

6 3 &

6

, 6 2
2

2

6

2
2 6
22

6

2
O!:"P ;

,
2
2 2
2
2,
2
2

4

, 86 69 2 &

6 D& 2,
46 2
O"P
3 2,
2

6 2
6
26
2

,

, 2
2 8
9
, 2

&

2

26 2
. 6 62 ,

6 =
2 21

2
B 6
,
62

2 6

,
62
6

6
26 @&

,, 2 ! 2
2

6 26

, 2 ,
6> 2

2
6

6 ,
3 !

6 6 2&2 D&
22
2
, ,

6
>

, 2

,

; 3

, ,

26
26 2
, ,

,

6
,
,> 6
?

2

,
,>

& 2 6

,

3
,
2 6

, O"!"P

,> 2, 6

,
, 2 ,

2 2 2
, 2
,6

7 ,

&

,

2&2 6 2

, 2&2 6
, 22
& 2
6 ?
,
6
2 ,

2 2
3

,

2
6
2

6
,6 2

06
, 6
,6
2

2

, 2

, 6

4
6 7
6
,6 8(M!(N9

2
2

6
6

,> 6 = 2

6

,

6

2
2

2

2

,

6

2 @&2
2&
, 22
&2

,

,
22
2

,

,
6 6 3 6
6 ,
62 O":")P

6

D

6
, 6
2 2
2

2
2 7

26
, 3

, 6
6
6
26
6
, 2
2 2

26 2 6
,

2 2
,
, 8

,9 ,
6
2
2

,

, 3 26
2 ,
,

2

2
6 1
, 72 2

,

6 , 2
6

2 (
!
,2

6 ,
7
O"(P
4

6 2

,

,
2

,

,
=

,

=

,
2

+ 2
6 6

,
22 26 6

,

O""P ,, 2
2
2
2

2
2 6

2

26

6 2
1
, 2

2
2 ,

6

2

> ?
,

2
2

, ,

> .

2
2
6

6 2
2
O"P
2 ,

6 2
2
2

4 6
2
O"P 6

2 6
6 8
6

9

O"'"$P A
2 6 7

, 2

2 26& 80;9 262
89
62 8@@9 6 &
2 0;
,

@& 2

6

,
2 &
, 2
O"'"$P 0;
& 2

6
@

,6
0; 2
, 6 2
2

, 6

OP

, 6
, 2
,

, 3
,
&

, D 0; 8
9

8 9

0;

2
2

2
6
,

6 ;

0; 2 2 2

&

4 2 0;

6
8M: 29

& 2 36
26 2 2
2

,
O::P
6
2 2

6
2

2
2

2
6

6 6

,

4

,

8, 2 6 9

6
6 2

2
2
,

.

,

+
2

8, 26 ,6 6 2

6
,6 2
9 2

,

,

2

62
, 6

1

; 2

829
3

2 2

6

72 2 2

2
2>

2 2

2
6

, 6 &
2
2>

, 3
, &
,

,

O!M:P

4
6
6
6
6
2
2
2,
6
, 3 6 6

8.! .!9
6

,

2

2 ,
, 4 2

2

4

2

0
2 2

2

6 2 6 6 &2

, 0 616

81
19

26 6 & @ 2

6
81
.!% 6 2
6 & .!9 ,6

, 2

,

2
2
2 ;
2
1

2
1
2

,6
,

3

2

6
%

2 2

2
,6 6

, 2

O)P
&2 1

2 6
3
2

3

O(P
6 ,

2

3 2 6
2 6

6 62 .

&6

6

6 , 2 2 2

,
6

2 2
3

2
2 26 26

,

,

, 2
2

2 &
6
2 &

2 2

,
2
,6 2

6 6 ,
,
2
2
, 2
2
26 6

,

2 2 ,

&,

0;

2, 1
26
6 2
6

&,

= 6 &6 26
, &

,
6
2

2,

,

&

C!

=

, 2
2

6 62

D

2

,

2 62 76
62
2,
? 6 3

,

2

O"P
2 6
2
, 626
,

62 , 2
6

6

6
,

,
, 6 2 3

7
6
8

9

.
4
6 , 2
,

6
,

6
6

1

,

,

2

2 6
62 ,
,
2

!
,
&

2 6 2 2

, 2

26 2

2 62 2 2
,
5 2 ,

, 6
62 ,

,
4 6 5 2
2
,
,6

2
.! ? 2 ;

2 -
;

.2
6

062 1 8 9 2

0

4 ,6
6

*
6
, 6
6 6
6 1
0 2 6
/4
6
2

8 9

A

4

6 62 &6

= 62 2

6
6 8
6
,

9
6 2
= 6
,

,

, 2
6 2 2

2
2

, 3

,

, 2

2 2 62

, 3

6 2 6 6

,
6
2

2

.
4
6 ,

, 2 ,

2 6

1

;
6

6
2

2 6
26 62 2

, 2

6 7& 62 2 22
6

2

6 &

6 2

2

2
.2

1 6

6
2 ,

2

2 2
6

, 2
, ,
6

2 6 ,
,6

2 62 , & ,

,> 6 2

6 ;
6 2
,

(N >

6

, 2

, 6
&

8,

69 S

2&22 66

6 2 ,

2 & (N

6 6

2

6 2 2
2

62

, 2

26 01
,

8,
9

8, 6
,6 2
9 26

26
,
2

6 ,
6

2

, 2

2

62
,
6
2

, 2

&
6 1
2

,

2
2

6

26 6

, 6 6
7& 0

2 3
, , 4 2

3
1 ,
6
2

6
7
22
8
6
76

,
,6

U9 A

/6
2

,6 ,

6

6 6
2 6

> 26

2 62
2
, 6
6

,

, 22

2
, 2
62
,6 2

&

2 62

, 2 2
, 62 6
0
62
,
,
4
2
2

4

2 ,> 6
2

62 ,
6 &

6 2
2

,

4 6
2
6

2 2 ,

2 62 5

1
2 6 4
2
,
2
2
6
2,2
2
,

?2

2
,
7 22
6

2 2

62
8 9
.2
, 2

2 6 6
2 , 2 /4
6
3
62
7 ,
6 2
2 6

6
> ,
,

,
6
6 6 26
2
,
C!

6 62 7
2

6

!N

2
2
!(N ,
2
,
626 86
26 9 6

,

&
6 2

2

2 2 62 &
, 6

2

&

,
2
, 2
6 &

/
6 2 2
,

6 6
2

2
2

2
, 2 2
6 6
2 ,
,
,

&

, 6 62

2
2
, 2

4
2 22

, 26
6

,

2
6

!!
=

2
, 2 2

, 2 2,

2
6 62 ,
2
.! ?? 2 ;
2, 5 2

;

@&

2

6 &

,

0
>
; , 6
+,6

6

4
2

,6
1

,
F 6
A
2,
6 4

6

062
6

2

6
6
,
062 2

<

6
6 8
6 2
, 9

2 2

2
,

;
, 2
62

&
6 62
,
2
6

2
6

,

,
2 6

22

@

2
1
, 2 2

, 2

2
? 2
72 6
,
6 3
6 6

2
26
0

,

, ,
6

2

2

2 6
,6
1 0
4

02
, 6 2
2

?
72
6 2
2
= 2
2

62> 6
6

,
2
8
9
6
8
9
62
6

6
,
2 B 2
6

. 6 2

&

5 2
6 2

6
6
2

6

2 26

26 2

6

2
6 S
6
6
2 2,

6 B 2
6

, 2 2

2

6 2 6

, ;

6 2

2
6 - 6 2

6

,

2 6 62 ;
7
6 2

72
2

,

,
3

> .

2 6
6
, , 2

,
2 6 ,

!N
B,6 ! 2, 2
2 2

, , , 36 ,

.
4
6
6
,

6 0
7

6
6

6

,

, 0

, 6
4
7
&
,

2
,

, 7
, ,2

2 , 2 B

, ,2
6 2

&

6
&

6 2&

.2

,
,

62

6
2

2 'M'(N &

6 2 6 F

,

,
6

4
6
, 6 62 2

72

2 2
,
?
,

2

,

6

6
6
,
2

2 4 2
72

6 OP

6

,

2
2 O'P , 2
,

, 72

2 2
2 6 @

, 2

2

2

2

2

6
,6 O("P =
3

6 6

,

0
21
2

,
,
62
,

62
,

A

6

6
2
2 6 2

, 2

,
2 6
, &

6 6 2

0

26 2

6
2
2
, , 6

2
5 2

6 2 ,

62 6

, 0

, 2

2 72
,

2
2 6

,
,6

62

6 6
(M!(N
6
,6

2
6
2

?

22 6 6 , 2
,
3

,

,

6

2
2 2

, 2

4

62 ,

,
6
6

,
2

,

6 2
2 ,
2
6 ,
A

2
6
&
6>
,6

6

6 26
62
2 ,

,

21

,

,
, 2
6

72 2 6 &2

, 6 62
5

,
, 89 ,

89 ,

89 O$P
) *& 2 -#&! "&! !#

.

6
2
, 6
62
3

,
2 + 2
4
, 2

2

6 2 6
2 2
2 ,

! 2

6 8
7
9

2 2
2
8 > 9
.! ?
5 @
02
06
,
89
06 ?

G

.
; 8 2

,

,
9
G6 & 6
F
2

-
82,
6

,9
- 1

+
&

8
,

,

9
-
2

2

6
8

9
B
6
2
, ,

6 ?
2

2 > 2
2

02 62

2
, 5 2
26 2&
?
,
,
?
2 2

6>
,2
6 2

6
S

6
,

61

2
,
,

,

,2
6

6
, 2 2

, 2 A
2

2 6 26

, 6 2 / 26
6

6 2
6
, ?
02 4

2
6 2 2,
2
8
,

69
2

3 ;

6
,
&

,

22
6

,

@&
&

6 2 8

7
9 2
6 2

, ;
26

&

,
- 2

6

2
, 2
&

, 2 .
,

+
2 2
2
6 6 6

2

2 , 2
26 ,
6
2
,
+ 2 6

6

,
, ,6
2 &
, 2 2

6 2

6

2 ,
2
42
,
6

2

6 +
26 7
&46

2

6 4
6 6

2

&
2 2
& 2 ,
7

2 1 6
2

,

2

/ 7 2

2
2

6 , 2
2
2
6
, 4 2 6

8 9
6 6
6
2
,

,

2
2
,
2

2 2

2 2

62

26 6 2&
,
2 0
,
,
,
6 6
.
,

2

-
26
2 2
, 6

6
2 6

, < 2

2
>

2
2 2

,2

@
6
,
4

41
2 & = 2 , 2

%
, 2,

2

62

,

6
, 2 2
2 2

4

8

,9

6 ,

,

2 2

4 2

6
, 2
&
,

6

2 2

- 2 2
,

1 1

2

6

4
6 ,
,
6

6
2
2 62 2
6 6

, 6
6
2
&
,
,
6 66

2 22
6

,

2

2

,

,
, D 2
,
, 02
3

,

;
7

2

6
2
2 4 6
2
6
2
2 + 26

6
?
2

,

,
2 0 2

3

2 36

,
6

,
, A

D

2
26

6 2

2
2 6

2
, ,

2

1 2 - 2
&

2

*
, 6 6

,
,
6
6
6 6 &2
6

,

,

?

,

.

4
,
6 6 3

, 2

2

,
, 2

. 22
, 4 6

2

,

1 &
>

&
, ,

,
, 6

D 26
2
,
6
1

, ,

2 & =,
6

6

,
8 ,

6 2 ,
9 ;

6 2

,
2 6
,

, 2 2

2

2
2
2 ,

8
,
,9 5
7
, ,
6 2

,

,

") 1 2 "

2

7
6
- &2

2
2
(N

2

2 2 - 2 6
6
2, 4
2

2 +

2

,
6
6 2

>
, 6 6

1 2

6
2

2

7
6
2
,
, 2
,
( 2

, 2

6
6 6

6 2

! 2

, . 6

2 2 2
6
2,

1
0 6

2
2

2 ;
6
2

2

D
, 8
6 2

,9
2

2
2

6

6
,
,
,

1 02 2
6
,

,

26

.
4
6 ? &
,6 ,
6

?
7
, 2

6 2 26
,
, 6
2 ,

6

5
A

0 - 2
5 2 6 8A0-59
2
2

2
47
,
2 8'( .9

7 6

, - 2
,

6 2

, : 2 2,
7
4 2

2
2 ( 2 ,

6 2

& (
!

2
'

, -

2

2

2 22
2 2 2

&2
6 2
2

-

2

,
,

>

A0- TT 2
2
2

8

9 -
6
A
0

2

, 6

,

2 2

2 6 4 2

2

,

,
2 !$"

& 26
6

0

2

,
,

2

,
2
2
2 6 ,
2

,
2

,
46
O'P -,

,
2

2

,
2

6
2
,

,

2

2 2

6

6 2
6

, 2

2

A
0 2
2

2

@ 2
,

2
,
,

2

,

, 2 A

2

2

,
6
, -

4

622 02

, 2,

2

6

2 F
2

2
,
,

,
& 2 6
-
2

2
062

, 2
2
@
,
2

,
2
6
,
2
2 -
6 62

4 3

2
6
2
, 2

4

+

,
6 6
62
2
6 2&

6 3
, 2
6 2
7

2
3

62
2
6 A0-

,
) -&&! !$&

2 , 62
26 7 2
2
2

, 2
82
9

72 6

6

6
, 6 .
2

2

6 , 6

6

4 6 72 &

2
1

, 2

2
2

62
62
0

,6 D 62 26
6

,

6

0
2 62

26

6
2,

7
,

6

6 , 46

,

2
5 2
6
3
6%

,
3

,

, 6 2

, 2

, 2

2

6 ?
, 2
2 2

2

6

6
,
&6 2

8&
29
D 2

82
7& 9
*

,

5 2
,

&

2
62 2 D 0
2 4
2 ,2
, &6 2

2
2

,
2
6
62

2 2 72

6 72
& 26
2
,
6

3 2
21
,
,

= 2

&6
,

6

6

6 72 0

2

, 2 62
6
6 6

;

6
,6
26 2
, 1
,
2 62 6 6

,2

,

, ,

,

2
,6

. 2

2

2
,

2

2 ,

&
= 6
2

2
2 6

2

6
6

6

2

1
7
1
&

2

+ 2

2

2 6
0

6 6
8,2

9
&

,
,
&
,
6

@
2 ,

2
76
4
6 & 2

62
,6
3
,
?
2 2
&
-
2
6

) ' ,#~* &F& .9&!$&!

"&
;
2 2

2
6
,

2

6
O'!P
2
6

,

, 2

6 G
6
6 +

82

69
,

26
F
,

22
,

6

,
8

9 F
,

2
6 6 62

, 62
6 2
1
6

, ,
2,

62
6 8
,

9 ;

1
4

3

, 2 8
9

D22

6

26

2
6
2

,
6
1

2 6

22

, 6

6

,

2 6
22

,6 3

,

7 2
, 6

&
,

2

,6

,

2, 2

,

,
2

6

;
2

2

4
,

,
2

2

,

6
6
+1+"
! - F2 ,
# 0"
.
2
- 2

=
,
. !$: !"!
* F = /

B + =
.B.
. B /
, , )(: 8!$:9
: E 5 B2 E H E /
H 0
*
5 ;
0
!() :): 8!$""9
) B H 0

+ /
-6 B (! "
8$!9
( =
,
* :
2 - !$)
" - @ 0 * 6
F2 F =2

/ @ /

8B

* -, 9 0
, G , !$':
(:M"
H =
, @ =
+, H 2
- 2 ) !' 8!$('9
' B H 0
H
2 ) ::) 8!$"(9
$ + /
E,2
2 $" ))!
8!$"9
! B H 0
H
2 )' $ 8$"9
!! B =
+ #
!
;&
A
6 - !$"( "
! 0 B2
.

A
6 ., - ., !$() "
!: @ E
1 2 '" "!! 8!$"9
!) B / 0,
0
H (( !!:) 8!$"9
!( * 01 / 0
: ! 8!$"9
!" E1
/ H -

# +"

., 0/ G ' 8/ / /

H * 9 0
, G , !$
!:
! 0 -
= B B 2 06
(" "! 8!$)9
!' B F,,
-
. H6 ! (" 8!$)9
!$ /
H 0 .2 .2 ) !$ 8!$:9
E F
2 - 2 .2 ' 8!$"9
! H B

# 0"
.
2
- 2

=
,
. !$: $
B / 0,
.
- 2 !" '"$
8!$)9
: H H G @ 0

@ B
+ .
- 2 !" $!$ 8!$:9
) = B * ,
5 :(
8!$'"9
( * = . 6
!
G ! 8B 0 F
,
F = 9
.B. - / B
5F !$': :M(!
"
= .
0 .

!$' !)$M!
H - 6 B + *6
+ "
!
8B F /
,
+
9 !$'$
(!!M($
' . B / + /

* F 56

! 8B F /

,
+
9 !$'(
!':M!
$ F / 5
!
8B F
/
,
+ 9
!$'$ !:M
: =
,
. +6, H B *6
H +

,
H

8G
- F1 9 2 -
!$' !M:(
:! =
,
. +6,
H B *6 H

2 " (": 8!$)9
: + + 2 * F 56
= +,
. B
/ H - 2 0 "$ '! 8!$'9
:: * F 56
@ @ F
E / , 2

0 E *
0 @ +

"
. G .B. - / B
5F
!$'
:) . *

.
85
1
+ 9 +2 -

, !$': !"M!':
:( 0 B

H 0
@
H - 2 - 2 : )'" 8!$'9
:" + - / F * 2
F /
H

2 " !( 8!$!9
: H E H ! !! 8!$!9
:' * F 56

! 8
C
. C .
8B /
,

+ 9
!$'$ M(!
:$ * F 56
0 + 6
H B2
H
- 2 0 ": )$ 8!$)9
) B H 0

B F /
,

. G 8F * 2
9 ;& A
6 - !$':
!((M!$(
)! +,
0 0 H - 2 0 ($ !:"
8!$9
) 0 0 +,
H + B6
, - 2
0 ) : 8!$)9
): B H 0
+ /
* H /

H 5
H
2 ( ": 8!$"$9
)) * F 56

" " + "
!
8 B * 6
. H
+
6 9 @ !$$ $:M!'
)( B ; -
B + *6 - 2 B $ "": 8!$$9
)" Q @ . 1
; / H .

0 ' :" 8!$"'9
) -
. 5& H 0 .2 .2 !" :($
8!$"(9
)' 0 5 @ = +,
F = /
H 2 - 2 80 @ 9 ) !: 8!$(!9
)$ / = / 6 H - 2 - 2 ! (:: 8!$"$9
( 0 2 52 = @ 0 . B

B H / $ "$
8!$)9
(! 4 ' @
2 ; H !$) !)"

( * F 56

H B2
H - 2 0 " !'
8!$!9
(: * F 56
H - 2 0 " :)( 8!$!9

() +,

#
# "!"=<"+ A
6
,
!$$
(( = 02 ! ):
"
! # "!
+ A
6 ,
!$'
(" . 0, / 0
! ::$ 8!$9
( = E
1
B

2
'$ )! 8!$")9
(' * 0
/ 02
.2
)' !:( 8!$('9
($ 0 + 6 * F 56

* 0
H
- 2 0 "! '( 8!$9
" * F 56

0 + 6 H - 2 0 "!
':' 8!$9
"! @ = 2 - 2 .2 ' ! 8!$"(9
" +, H 0 .2 .2 !! '( 8!$"9
": E + / / H -

G - H
!! )" 8!$9
") + 0
@ B 2 C
! E , /
!$$" !:M:
"( = E
1
B / 0,
2
'" "' 8!$"9
"" . 5 + G / 0
! ! 8!$9
" B / 0,
2 $! "( 8!$"(9
"' B H 0

F B H 0 .2 .2
! '(: 8!$9
"$ 0 * @2
E F
H 0 .2 .2
!$ !": 8!$"'9
B H
@&
3
, 6

- 2

,6 0
0622 !!

,
2
- 2
.,
G ) )
! * 2

/ = / 6
"
!
8B F /
,

:
)
(
+ 9 !$'$

("M($:
= 2

,

! 8B . 0 B + *6
H
+ , 9 /.
0 F

!$$
!!M!
/

= +,
- B6 - 2
B ( ("" 8!$''9
= +, = = 0

H F 5& * F 56

= 5 + + B G 6

. /
! .

8H

0 = E2 9 -
2 -
!$') !M
0 @ +
* F 56
- 2 B :809

(( 8!$'"9
" * F 56

=

"

C 0/ ). 8B
*
6 9 -G 0, !$$: ::M"(
* 2
/ H -

+, H - 2
0 (' !$' 8!$"$9
' / H -
@
, G .4
E1 H
- 2 0 ( $' 8!$"'9
$ G - 0 F
0 G , H - 06
B
F =2
. , :"
, 8G - 0
+
9 -
2 - !$$: )!)M))
' F ; E
, ; B
,
F 0
- 2 0 : !$ 8!$""9
'! 5 @ -
/ E

2 !) '" 8!$!9
Chapter 9
Disperse Systems
Wandee Im-Emsap and Juergen Siepmann
* 7 F , ,

Ornlaksana Paeratakul
/ 7 , 0 ,
) .+0/".0
*) "!F&
62 7
,

62

8

9

8&
9 G
2 62

7

&

, , 4
62 2

7
,
,
2

,

2

2
62 @2

62 2

26

2

4

2 1
1
62
2 LL >>

, , 4 2

,, , 26 7

?
. ' !

!)
6
2 2 2

62 2
, 2 O!P
62
7
6
.7

6

!

2 2

4 , - 26 2 2

2

80

2

0 G
G% 2
. !)9

4

, ,
4

,
2

4 4

26 22

4 8, ,

9 8, 7
, 9

,

62
,

7
2
1

2 2 8 9

26 6
6
1 2 ,

6

1
,
2
Table 1 Classication Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Physical State of the Dispersed Phase and the Dispersion
Medium
Dispersion medium
Dispersed
phase
Solid
Solid
Solid suspension
(zinc oxide paste,
toothpaste)
Liquid
Solid emulsion
(hydrophilic
petrolatum USP,
butter)
Solid foam
Foamed plastics
Pumice
Gas
Liquid
Gas
Suspension
(tetracycline oral
suspension USP,
bentonite magma NF)
Emulsion
(mineral oil emulsion
USP, Milk)
Solid aerosol
(epinephrine
bitartrate inhalation
aerosol USP, smoke)
Liquid aerosol
(nasal sprays, fog)
Foam
Effervescent salts in water
Carbonated beverages
None
Pharmaceutical and other examples are given in parentheses.
and molecular dimensions. Generally, three classes

are distinguished: molecular, colloidal, and coarse
dispersions. Molecular dispersions are homogeneous
in character and form true solutions. Colloidal dispersions are intermediate in size between true solutions and coarse dispersions. The term colloidal is
usually applied to systems in which the particle size
of the dispersed phase is in the range of 11000 nm
and where the dispersion medium is a liquid. Nanoparticles distributed within a liquid and aqueous
polymer dispersions for pharmaceutical coating applications are examples of colloidal systems. (Colloidal dispersions are described in more detail in
Table 2
Sec. VI.) Dispersions containing larger dispersed

phases, usually 1050 mm in size, are referred to as
coarse dispersions, which include most pharmaceutical suspensions and emulsions.
The dened size ranges and limits are somewhat arbitrary since there are no specic boundaries between
the categories. The transition of size ranges, either from
molecular dispersions to colloids or from colloids to
coarse dispersions, is very gradual. For example, an
emulsion may exhibit colloidal properties, and yet the
average droplet size may be larger than 1 mm. This is due
to the fact that most disperse systems are heterogeneous
with respect to their particle size [12].
Classication Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Particle Size of the Dispersed Phase
Category
Molecular dispersion
Colloidal dispersion
Coarse dispersion
Range of
particle size
< 1.0 nm
1.0 nm1.0 mm
> 1.0 mm
Characteristics of system
Examples
Particles invisible by electron

microscopy; pass through
semipermeable membranes;
generally rapid diffusion
Particles not resolved by
ordinary microscope but visible
by electron microscopy; pass
through filter paper but not
semipermeable membranes;
generally slow diffusion
Particles visible by ordinary
microscopy; do not pass
through normal filter paper or
semipermeable membranes
Oxygen molecules,
potassium and
chloride ions
dissolved in water
Colloidal silver sols,
surfactant micelles
in an aqueous phase,
aqueous latices and
pseudolatices
Pharmaceutical
emulsions and
suspensions

62 22
6
7
, 6 6

2 2
6

S
6

8, 6 62
6
6

1
9 2 2 6

&

4 6

6 62

8, 4

9
2 2 2
6
B
, 2 ,
7
6

2 2 6 62

2

6

, 2 6
26
;

6 62 ,
6

2

6

6

2

62
,

6 22
2 2

, 1 6
7 2&
62 @&2
6
2 2

2

2&
D
62
62

2

, 2
2

62
7

,, ,
2 2
8
9 62
2

, 2 2
26

2 2 ,

62

2 62

2
,
2 2 ,, ,
2

4

) -&&! *!&
62
6

26 OP F4

2

,

, 6
D&6 2
, 2 6 2

6
8

2
9

2 1
,

62
,
7 , ,

6 6
2 , 2

, , ,
O:MP

2? 2

6 ,

, 2

,

4 ,
4

2 1
, ,

1
, ,
2 2
6 6

2

,
O'M!!P

, 2

2 6

2 ,
. 62
&
6
26

,
6
.
26
2
,

8, !$' $$2
9% ?

, 22
3 ,
8,
&

9%

,
8, 9 O!P .
, 2 3

2
O!:P .

3
, 2

6 , 6
62 2
6 2
,

1
62
2 &
2

. , 6 62
2
6 6
6 6

,
,
,

, O!)M!'P 6
,
2
2 &
,

2 &2
6 &66 8+@09
6
2 &
4 62 &

&

6 62
,

M 62

,
2
,

, O!$MP
-

6 2 2

6 2

, 2 ;
,
,
?

&
2 2
2

6 2
,
2
O:M'P
2
M &
2
, ,

,

,
2 4
6

8;=9 2
2 = 6
2
2

6

, ,

2
2, ;= 2

2

8=;9 2
6 2

6

2

3 02

2

2

4
6 @2

2
6
2
6

4 2

2

2
6 O$M:"P
0
62

2 2
,
&
2

2 6 7

2

6 62 4
6

6 , O:P 0
4

, 26
2

, 2& ,

,

2 ,

,

6

4

,

4
7

, 4 , 62 O:':$P 2
, 2 ,

6
,
6 - 2 , 2

6

X

6

, , 2

27

4 0

, , 8,

9
6 52

, 2

,
;
6
2
5 2

62

2
2

,

,
2
6

26 1
8,
2
, 29
, 2
, 2 2

1

2&
, 0

62 62
,
,
2
, 2 2
6
6 2

; ,

62
4 62

, 2 , 2

, 2 2
6 2
,

7

2

, 6 ,
2 1

) 1/*%.*4 -+0-+.

*) -&! -
2 ,
7

1
/

,6
2
6

2

2
2
1

3

, 2

,
, 6
6
6
.
6 2
1
3
, 2 , 2 2

6
6 6
6
2

2
, 2 , 6
6
6

2 2

,6 2 85

2

4
42

6
2

1

0 G9

, 2 &

2
2

, 2
2
1

7
5 &2

2
22

,
6

26

6
,
,

,6 ,

- 2 6 26 &

,
,
2 2 , ,2 ,, ,

, 6

2
,6
7

3

6 O)P 22

2 6

6

@27

2
21

5 &2
62 & 6
66 6 2
62 1

62 1
1 2
2

2 O!)!P
-62 & 2
2 62 6

27

,
G
2 &
&
2 , 2
6 2

,2
2 02
6
,
, ,
&,

, ,

6 26

. 1
,
6
6
2 6

2

2
2
3 6
2 2

1
6 +6

S

2
S

,

D
O)P

2

6
2

,

, ,

8
9 26
2

, 2
8,
,
6

, 9
>

6
6 -
,
6 7

,2 2

4 2 * 1

0
O):P

2
1

26
3
,
6

,

1

,
6

6 3
, 8,

72

29

6 0622
2

,
,
622
2

2

6
O))P
6
3 6
0
2
6 6 6
2

,
,
6 2

6 D ,

,

&
2&22
&

2 2

2

6
,6 - D
2

2 3
6
,

2 2

1
1

6 2

, 4 ,

,
6
62 1
,
7
6

, O")(P .
6 , 2 4 7 1

,
&2

, ,

6

!M( 2

,
! 2
1 6 &
2 2 = 622
4
2 1
2

, 2 8 2 9
2 2 82 2 9 2

2
8 ?
2 9 O)"P 1 26 &
,
0> 2
4

,
, 2

2
2 ;6 6 2
D 2
42
26

2

, 1 0

6

6 6 8
2
2
6

2
19
6

6
2
1 1

1

6 ,

, 2 =

2 ,
6
,

1
,
,
1
, 2
1 ,
8, 29 4
6

O!:P
6 2
,

1
,

1
6 ,2
2 4
6 5 2
2
1

&
6 6 26 2

G

2 *

,
2
2
6
2
4

7 2

+
2 2 62
2
4
6
4
,
2
4
22
6 5 &2 ,
2

1
,
,
O))P
0

2

1

2 ,

2 - , 26
2
2

2

2

G

2
6

,
4
2 6
,
6
6 2

, 2
.

2 2
2

,

, 4 22 ,
+. 4

) 2& - 2&! -

;
2 6
2
&

2 2 O)'M(P
=

,

2

# 7

,6 1

7
%

,

2

2

,

6 62
, ,

)

7

6

4
4 4

2 6

2
6 ; 6

4 , 829 ,
!6
2?

2 , 2
,
,
,
,6

62 2 6
26

,6
2
! #
$ !
$$ !
!
$
$$

4 2 2

4 4

6
G 6 2 ,6
,

6

, 2

,6 62
4 2

26 2
6

6

)

2 2

2 2

2&

,6
0

1

2
,

2 2 6

2
62

62 4
,
,
2 2 26 2

6 /

2

,,2

,

6 62 2

2,
6
2

G 6

,# 89 E2

89

6

89

M
F

8 9
,

,

,
3
6
,
,

,
1 5

3

6

89M89 ,

=
2

2,

6
, 6

6
,
6 "

@
, 6 6

= 6 ,

,
7

,
2

2

4

2 6

62
0 .
+ )

2 4
,

4
2 2 , 26
2 2
2 5 &2
1

,

&6 2
,

,

&

1

+

2 2 5 2 ,

6 62 8, 62
2 & 9
, 5 &2
6 &6 , 2
2 6 & ,

2 6 ,
26

2
,6 ,
2
6 62
1
, 8-Q.9
+
, 1 ,

, 26 6

7

0 ,

6

5 &2 ,

;= 2

& ,

,

2

, 6 ,

7

6

26 ,

6 2
6 &
, ,
2
,
:
6 6 0)

,
7 , 02 6
2
, & ,# ,

6 6 6 :

=
,

2 2

,

,

5

,
2

O!:P B,6

4
6
,# 7 6
, ,6

6 2 3 1

7

8

, 6 2 2
6
2 9

, LL
>> LL>> ,

?,
F
G 6
;
6 ,
,
,

,6

O(!M(:P
6
FG; 6
6 62
6

,

,

62 2

,, , ,, ,
4
6 2

3 6 62
,

FG; 6 2
, 2 O()M("P

;= 2

=; 62 2
& 2
5, ! O!:P
6

,6

,

#
,6 3!

,6 3

,6 3
,6

1$) ?
FG; 6#

,

8
,6 3!%
,6 3%

,6 39
3
7
2

,#
3 3! 3

5 2

2

,6
2
22 3 ,

,6 3 2 6

,

=

,6

6 2
22 3
2

2

2&22

32& 6 62

6 , 2&22

,6 32&

,6
2 2

S
6 6

2 6
,6 2
22 ,

,

2
6
62 2
2
,6

,6
/12

2 32&
6

!M

1
&26 ( 2G O)!P

6 2
22
, 8 (
, 9 2, 2

D D 0
D

6 2
22
2

,6
2
22 2 2
,6

,, ,
6 6
/

2

, FG; 6 62
2

,6
S
2

,6
32&
6 62

, ,
,6

,

,6

32&
2

89
1
, 6
6 89 2 6

89
8,
9 2
2 6 2

,

6

,6 3
,

,6

,
6
6

2 2

2 2

6
, 2 ! ! V

,

,
6

2
6 8
, 6
9

2 6

2 2 2

,
6 4
D

,

,

5 &2 :

4 D

2
6

01+ 6 O!:P

4
6 6 4
D
6 !

2

6 , 6

6 , , 5 2
S
6 6

,

&
6 6 6
+2 6
,

, 6

, S
6

,
6 5 &
2 2

. B +) F

/ 0 . ,
.

, 2 6

6

4 62

8

9 2

2 7

,
2
6
6
2 2 2
,

A

, 6 4
2 2 ;6

6
6 4 2 6 2
6

@& 2
6
,
,
6

,

,
7
6

,

4

,
2
4 2

,

#

, 4 , 4

,

,

&

4
26 6
4 -
,

,

$

,
,
$ 7

,

4

6
, !'

6 4
+6
6 6
4 ,

,
2

, ;

6 26 ,
7
6
6
4 62 ;

6

6 6

4 6 6

6 4 62
2 ,
2 4 6 2&

, 6 ,

6 7

,

+6 2
& 26 S

,

2
4
,

2

26 ? D

4 ,
6 5

6 3

6 26 2

2

6

, 2
2 2 2 2

, 6 ,

4

,
, 2
2

6

6

4 2 2
3
& 2
2

2 S
6
, ,

5 &2
6 ,

, ,

2 ,
6

4
2
,
6
3

, ,

6 , , ,1

,1
, *

, ,
6 , 2

, ,1

, ,

4 62 3
2

2 S
6
,
,
8,

9

6
4

2 62#

D
2
7 2

4

2

2

2

62
2
!

6 2 2

3
2

, 2

4

, 26 ,

26
4 , 4 4
4 ,

2 LL>>

,

LL
,>>

,

2
# 89
6
6

7

6
,6
89 2

7

,
,6
;

4

,

2
4 4 4
4

0

, 2 2

72

, 8
2
9
8

9

6

, 2 6
2 6

2 2
6 2

2 26

2 26
,
2
2&
2

2
6
62

2
,

36
,

,6

6

,, ,
2

1

62
,
7
6

3 2
, 6

,

?

,
6
,
6
2

,
6

- 62 2

-62

2 26 6

,
62

6
4 2
2 62 4

2

2

,6

2

,
62

6 62
2 1
,
6

1
2
O)!P
@
1

,
62 6 ?

,
2

,2

22

62

,

,
6
,

,2
6

,6 2 2
2
2

62

6 2

2 62 ,2

2
,

62

2

D&
D&

S 2 ,,2

,
&

, D

,, , ; 2
,, ,
,,2 6

62

85 2

2

0 G
G 69
, 62 2 6
26

62
2
LL>>

, 2 2 6
26

,
,6 26
6

,
2

&2 6 62 2

, S
6

, ,
=

,
6
4 ,

, 2

2# 89
2

,

% 89

2

, 2

") ! !< "&
1
62
6 FG; 6 8 9

, , 2 ,
2

, 1
,
,

,

,
,

,6 32&
&

,6
,

2 S
6
2
8
= 9
2 6 2
3

,6
6 S

,
2

6
$' E 4 ! !! , ! !( H
.

,6 2 6 6

1

:

" 2G
, &
6 6

1

"

! 2G +
1
& ! 2

6 ,
! ,2: 3 1
2
,
7

6

,

2

2
.

26

, 2 6
2 4

, ,, ,

,
D

2

8

9 2
,

8
2
9

2? 2
2
, 2 62
)

6
26
2

6 62

,6 A

6 2

,6

,

2

2 5
,
6

2 ,
2 6

,

A

, D
D

02

2 ,, ,
,,2
#
,, , 2
,6

D 62 2
2 +

,
2
6
,
6 26

46 ,
2

,

2,

,

1
, 3

,
6
,

1
62

2

8, ,6
6
,69
4

2 2

6
2,

,6

6 2
62 2
,

2

=

,6 6 6 62

6

6
4 2 2 S
6
62
&

5 &2 6
62 ,

,
6
6 2

= 62

1

2
,
,

6 2

,
>

62 8, ,2
9
8, 6 '9 S

,

?
62

2

-
,
2

8,
9 &

4 8, 9 O(P 02 2

2
?
,
4
6
, D
,
1
, S
6
2 2

S
6
,
6 2 2
2
2 72

2
2 1

, #
1

2

@
1

,
62 6 ?

,
2


,2

22

62

,

,
6
,

,2
6

,6 2 2
2
2

62

6 2
2

2
2 62
,2

2

,

62

2

D&
D&

0 1
6
6

, 27
;
2?

, 2 1

6 6
& 6 3 2
,
6
,
7
6

2 2
) +!$&! -
B,6 6 D
2

2

D
&

6 4

2 B, 2

2

2
, 2
,

5
2 62

2
6 0 6
2
& 2& ,

2

2

,

O('M")P
0/ 4 $ / 0/ */

1 , 2
2 2
7
.
4
2 ?
,

5, 4 2

6 !
2 6
, 7& =

6
2

6 6 2 6
6

2
6
2 6 6 ,
8v 3

6 v

2

4 6
9
#

v

:
1$) 4 2 ?

, 4 2

6 2 6
, 7&

* ! 4 D

, 8* 9#
*
*
!
)
6

, *

& #
*
v

!
*

(
S
6 6
* 6 , 2 D
5 6
,,

2
6
2
6 , 6
4 ,
, 4

,
6

6 8 6 79

6


6
,
4 6 ! 2

4 ! 2

6
! 2 2

84
! 9

2 D 6 7

6#

!

"

A0 - 2

&

2 6 O

89

89P 7
6
6
6 4 7
2
#

E
2 6

5 2

D 8, 9
,

, ,
,
89

85, :
9 O"(P
6

,

2 +
2 62 6 & 2

D
6

,

2
, 62

7
26
2

2
2

2

7 62

7

&
*/

6 D
6

,
LL

,>> 2

2
D

,6 4
D
, 2
LL >> 85, :
/9
2 2
26
,,2 2
6 2

,
62
A

,

1$) @

# 89 D 7% 89 6 7 85 2
B "(9

, =
62
& 2 2 2

D
,

- D

2

2

,
,
, 62

2

,
D LL
>> 85, :

9 @&2

,
1
62

,

,6 ,2
62
4

*/
- D

4
& LL6 >> 85, :
.9
6

&

2

/6

2

, 2
4 6

8 /
,2 4 9

6

6

2

8 /
,2 4 9

6

4 8.
4 9 - D

D

*/

2 6

,
62 2 2
& 6
2

4
6
62 7

2

6

*
6

2
,,
2
& 2
2
2 & 6

2
, ,

&2 , 2 & 2
,

5, ) O!:P +

, *
2

6 6
# 8 6 29

8 29

,
, %

4
6

,
,

6
,
6
2
6
62
2

,2

1$)
5 62 &
, & 6
2
6 ,

M 62 26

, D ,

,

6

7

,6 4

2 %
2

,62

6 2
2
,
,

6
2
LL >>

) 10+%/4*.0 *.6

*) 2&

,
=

7
2
LL
2
2
,
6

>> 5 &2

6
6 6 8
9
.;; , 6 8
9 /
, 2

6 2 6

O""P 3

6
2

,

&
2
86 49

8
9
0

2
, 6
62 6 4

6
,
2
2

,

6 6 2 6
26

62 / 1
, S
6

D

,

2
2
6

6
=

6 , 6

4
&2
6

&2 & 2
+

,

62 8
2

..9

2

.. 2 ,, , 2
2 /6

,

,
2
6
2

, 2
6
2
2
26 2 ,
6
&,

2 4 6

%
26

62 F4
6

2

6

2 2
6 2

2
0

7
,

6

6
6

6

2

.5 8.2
,

+
9 6
, &

,

#

, ,
26
, ,
2
6 1
, ,

, ,

2
7

6

0 7
,

6 2
S
7
2 6
6 6 6 7

2
,
>
, 6, 3
,

2
6 7

6 ,
7
62

,

6 , ,

#

2
81
9

6
, ,

, ,

2

0

6

6

.

6
, 6 ,
, 2

6

2 6 @&2

4
6 22
2 2

6
2622
2 2 .

2 2

6
2

, ,

0 600 26,6

,
A

6 6

+
,

6 06 6&66

,
2 .+:8.+98;.+.+9
;+

!
!'

"
"
, &2

- 6 6 7

6

8+F/9 62 O""'P 6 * S
O"$P

( 6 ,

2
+F/ 6

* S
> ,

7
+F/

, 86 ,9 6 6 (
6 2 2
, #
+F/
N 6
(
'
* S
2 6 6
& 8@;9

6 LLN @;>> LLN 6
>> 0
2 +F/ 62
2 6 6 1 2
6
, ,
8 G/
2
+F/ 62

7
4 27

2

9
5
6
2 , 6

26
, ,
2 6

2 72

,
-

6 6 2 ;= 2

2 6 6 2 =; 2

2
2 4
6
26
6

82
2 9

,2 82,
2 2
2 9
2

6 4 6
4
6

?

&

2
22

2
2 ( (N

6

6
2

, ,

1 62 2

2 6
2 6

2
2& 72

, &2

0
62 . O!P
) -&, "!! 6&#$

*$
-

6

2 : 7 2

,2

6 62

, ,
OP -

,
,

,


6 26
, ,
O:)P *

2 2

1
,

26 62

&

,2
21

2
6
,
,2
6
4 2, ,
2 6

,

4

6

2

+
2,

6
+
,
6

6 3 6 , , ,2

2 2

6
,
/
6
6

6

2,

, ,
26
, ,

62
, ,
06

2 &626 6
&6 6 6 &6 6 26

26
, 6

7
8, 2
,9 62
6

8!N9
6 6 ,

8!N9 0
,

,
7
6

, 2
2

A
2
6
62

2 6

2 =
2

6 6
&

=
62

6

, ,
22

2
,

,

2 6
, 3 = ,
2
26

,
1
,

&
6

2
2
, 2
6

&

6
&
6

6 ,
2
2

") "!!$ *$

6 2 62 &

6 6
,
.! @ .7
- . 8,2

62 9
, ; ,

.7

; ,
-

&
0 &
0 &

2

-

&
5 &
*

@& 6

0

=

06

0 &
- 2

,

.6
2
&
-
E 6 ,2
,
,2
*2
* ,2
F
,2
-62
C

. ,

,

,
F ,2
-

0
T

,2
&
.
*
E
0
. #
26
2 &6
26
*
6 62
-6 62
6
6

& 62
02 6

,
6
+6
52
8 B
+ 7 + 4 62
2

+
,

4 3 6 2
,

1 ,

+

D
6

6 3
, 6
2 & 2

2

,
6

,
3
6 62 ;2
8, 2 9
1 8,
2 9 26 6 ,

6 & 2

1

?2


2 6
6 ,
6 4

, 2
? 62
5

2 6 1 6 6
2 2 2
6

2 +

62 6 ,

,6

+ 62
5 &2 6 6
&

,2
2 6

2 +

62 +
,
)M! 26 D
& 2 +

&2

+ 6
4 ,
6

,
+

6 2
) -,,
-
,
2 ,
2

62

6
2 6 2 ,
2

2 6
2
, 6
62 O(P 4 4

2
2

2

&
2
8,
6 6 9
&

2 2 , 2 ,
2 /
,
1 2
2

, 8

9

& , 26

&

.

62 6

D
26 2

D
1

4

6 2 ,
2

,

.

+ A0-
2
22

7 2
2

,

2
2 2

+
6 2

.
@2

6
2

6

,
6 .
2 26

2 ,
2 5 4
2
6

2

26

6

0

62

1
62

O"P

2
,
4
6 22
2 2

8,
1
2 9

2
6 6 26
6
2
2

6 26
, .6

, 46

2
,
6 2

?

,

,

2 6 ,
2

26 2
6 1 6

, 7

2

,

4

26

,
7

2 2
4 0

2 ,
2
,

2 3 6 ;=
2
5 2 2
62
6 &6
1 8
9 2
6 0
2 ,
2

22

, 3

2?

S
6 ,
2
2 ,
2 6 8 9 &6

1
, 3 26
,

, 2

; 7

26

8,
&
2
9 +
2 2 6

,

8
2
9

8

9
,
, 2
O'P 5
6 2
2 ,

2

*

, - 8*-9
,

S
6
6
2

2
) *9

6 2
, &

,

,
?
& 1

2 &6,
G2

2

& 1 6
2

6 ,
7

62 2
,

2

,
26

6
, 22
6

2

? &

4
2

&

6 ,
6 6
6 2
2 &

,
89
89 &6,

&

0 &

2

,

,

2 &6,

6 2

,

&
7
2
,
7 , 2
,
&

6
&
6
,

,

@&2

6 , 6 6
&6
8/+9
6 6 &6

8/+9 6 22
6

,
, 2 ! !N
&

, 2
,
, ,

&

,

6
2
6 & 1 6 26
@&2

2 2
, 2 27

6

, 2
&
6
,

,
4
,

, ,

&
3 2

&
6
, 6 2

61 &
6
,

2

&

6 &6 S
6
26
,

2

&
,
2 6

4
2 27
,6
6
6
;
&

6 ,
6 2
6 6
&6
G2
@

&

?
2
6
6) /-0

7
62

2 2
4 5 &2

8

9

26 ,

,
2 2 8

, 9
&
2
22 , 6

2,
,

, 7
, 1
.

,
! 2
1
2 ( 2 2
2 , 2

!

( 2 =

2
,

,

26

2,6 62
2

0

, ,
2 6 2
4

,
4
6

,

2 B
6
6
&
,
6 ,

2
4

2 6 2
, 4 6
0

2
,
,
,
,

2
2
2

2
2 2
6
, ,
2

76

6

, 4 , 2
;

2

,

26
, 6

6 2 6

6
0
2

2
2

, 4
6 2
6
6

4

6 6 2 , 2

, 2

+ 2

,

2
,

, 6 , 2
*) '= 48

2

4

S

2 , 0 2

62
,6
2

26 26 ,
6

S
6 2
1 2 2

,

2 2

, 2 2 2
LL/

2
>>
2 2

,
6#

:0
$

,

2 2 0 , >
2
6

2

,
5
6 ,
62

7

LL
2

2 >> 809
/

2
S

2 2

0
6

6
6
62

,

/

2
2 2

2

2 2 2

,
, 6
,

4

, 2

2

0> 6
2

v
#
v
. ! . !

$
!'
!
2

!

2 2 6 .

6 , 6
6 2 2

, 6

2

,,2
D 2
6

0
, 6

6
6
, 2
6

22

22
0

,
6
,
2

, 2
26 &
2
, 8;= 69

2
, 8=; 69 2

,
3

&

0> , 6
6

2
6

6

26
S
6
2 2 O$P ;6 4

6
6 22
2

2

2
2

26 7 +

4

2
6 2

,
2

,

?2

2

2

0
2

, 1
1

7 6

+

,
& 2 , 7

6 7

6 2 2
,
2

26 6
6

, 6

/

6
2
5 2 0>

6
3
2
2

6
+ 2

6 !:

, , 6

6
S6

6

, ,

02 &

3
6
6
6

6 ;
2 6
6
6
*
6 6 6 2

6 ? 6

6 ,
7
2 7

2 2
?2
2
6

1

26 1

6
6 2 ,
2

,
) 1!&&! &&! -

1
2

,

2 2
=
6 ,
6 &
,6

6

LL D >> 6

2

6 2

,
6 2 ,6 6

,

2
2
2

2 62

2
S

2
6

,

.
D

2
,,2 , 6

2 6

,

6

6
,

,
1

M 2

,

, , 6

S
6 2
2
A

26 6
2
,,2 2 LLD>> LLD>> LLD
>> 8LLD >> 629 =
2
D D 6
2
, 2

2
2 D 6

26
6 2 2
,
.

D 62 6

2
6
2,
2

,
,
6 6

26
2
6 6

5
, ,

2 6

, 1

, @&2
2

8!M!N9 2

8, 2
2 9

8, 2 2
9 O'M':P
?
6

2
+ 3
D
, ,

.
D

6
62

+

, , 2 6
O'!P
D
2

6 2
D
, ,
2

2

,6 ,

, 1

A

1

1

2
,
&2

2&22
D

1

2 S
6
, D

D

2&22 2

2 2

D
2 26

?

62 2
2 2

D
4
62 2
6
,6 , &6
26

26

6

1

6 . 2

6
26

D
, ,

62
2

=
2
, D 62
2
2 26

D
, ,

62 1 ,


6 < 6 6
66 <

, 6
6
A

,

6%

6

6 2
D

,
6

%
6

") "#! 58 -!#

,
2
,6 ,

4

,
1

6
O')M'$P 6 ,

62 26
2

, 2
2# ;

, 2

,
62
2

;

, , ,
&
2
3

6 6
, 1

,6 2 ,
, 2

6 2
,

,
, ,

2

,

,

, 5> 3

2 3 2

2

2

2
,

, 61

, 2 2 2
, 2 ,
,
02 D

2

3 02 , &

2

61

&
, , 2

2
2
1 2 ,

& 6
,
#
,

::
!!

6 2 %
6 , 4 2

2

2 2 2

2 6
2 2 8 !! !" 9

6
2 !:N !N 2

,, 2
,
. 6 , 2 D

, , 2
6

? 2 6
,
. 2 3

2,

2
, 2

3
2
,> 6
4

61
6

&
6

6 , 6

6
2 2
6 ,

,
6 , ,

, &

,
,

1

2

;
+

3
2

6 , ,
6

6 &

6
2
22
6 2 ,2

, 6

6 ,

6 ,
, ,

2

D

8

9 2

2
3
2

26 2 ,
-62 2 3

6
26
2
,
26
,
, 2
2 6
2 2 2 62 2
6 2,
, ,

6
2

6

, , 5
&2
,
6
6 ,

26 6 6 2 6

2 26 & 3
2
,

& 6 3

,
2

, 2

2

, 6 62 89

G ,

&
3
6
2 2 8,

9

2 2

2
2

2
-62
,

,
2

=

? 6 1

4
6

6

4
2

,
6 2 3 26
6 ? 7

2
1

+, 6 , 26

2
, 2 ,6 2
, & ,
7
6 ,
6

, 6
2 O')P

1
6
,
,

,

3
&
,
3

3

,6

, 22

6 ,

,
1

2
,

4 26 26 O$'$P# 89

1
,% 89

2 6
2 ,% 89

,
,6 2
,
,
1
% 8 9

,
,
8,
9

8, 2
, 72

9% 89
6

4
6
, %
89
2 & 2

, ,
) -&&!

66 2

2 2
2

2

7 89
2

, 62

,

, ,

D
, ,
D

, ,

89 2

, 8&
9

, +

,

3 2 ,

,D
, ,

4
2

, 6
6

6
6
6 2

; 6 2

,

,
8,

4 ,
9 2? 22 2

26
6
6 5 &2

26

!(M( 2, , ( 2F

26
2 2
,

6 !M 2F

4

6 ,
2

2 2

,
&2 6

,2

7

2 2

2
,

6
,

4
4
6
6 2&

2

, *
6 6
2& 26 6
,

,
7 4
6 8, 9
2

2

O$P
66 ,

A0- 6 2 LL5 ; 0

>>
6

26 ,
LL; 0

>> 6 2&

,
D

8, 2
9 1

, ,
8, 2 9

,
,
8, , ,2 &

,2 269

8,
2
19
2

6 2
S6
2

, 6

4 62
5 2

4 ,
2 ,
& 2 & 2

&
,

O$M$:P 2

&
,
2&

,
2
2 -

62 /6

4
, 2&

&
,

,
2&

2 ,

, 62
66
,6 ) 6
,

, 62 6 O$)$(P
4

8
2 2
,

,

2&9
, 2

+

,
2 ,

4

,

4
6 3 62 8

9 , 2 62

6 ,
2&

2
8, +
6

* 9

&
,

6 2
6

, &
,
,
,
2

6
&2 6

& O
&1 -

@&
B
0

8-
9P

&

6 0

2

,
&2

/
6
&6
2 2
, 6 2
6

,
,

2

2

6 4 ,

6

6
(
(N
&

2

26 & :N

,

2
2

?
06
,6
2

? , 2 6

S
6

?
.22

,

6
, ;2

6 2

2

6

4
2

. !

) % 2 ,!$

0

,
6
1
81

9
,

2
4

2

,

0 G
2

, 2
76

, 2 2

2
6
7 , 6 2 2

2

2 2

, 2
&

, 6
, 8!M! 2F9
7
4 2 2
2
3 2

3
*
3
3
!
*
,

2

6
2

5 &2 ! 2F

2

,
6

7
, 2

2F

*
26

, * 2
=
* !
2

,

6

, 2
4
2

, 6 6

2

, D

D

6 2
,
2 2
2

,
, O$"P

D

$N

,
8* $9

6 6
, D
7

2

2 D

*
2

2

D * & #

*
*
!:
, D

&

2
2
, 2 D

5 &2 (
2
2 2

D
62 7 2
D

6 , D

* 2 &

, ,
6

2 2

LL 3>>
3
, 2 2

2 D

0 2

6

,

>

2

2

,
6

26
2

, 4

2
2 G 6

5 &2

! 2F , 6
,

2

, :" 2

, 6
2
2
6
26
,
, 2 2 7
2

2

,

9

, 8

9

4 8&

9 ,
6
1 6
26
, ,
O'!$P @2

6
2
6
#

O$'M!P , O!!!P
, O!:M!$P 2 O!!M!!)P

2 O!!(M!!$P G 6 4
6 2

2 2

6 ,
W
2

- 2 2

6

6 2

,

,
,
@2

2 2
2 2

2 2
2
2
6#
2
, 2 809 62
*) .# 2 !

/

2 2 6 2 2

,

4

62

2
0
;= 2

,
6 2 4

2
)(N ,

6 27 .
6

4
62

2
=; 2

,
6 2
4

)(N ,

27 *
6 ;= 2
2

=; 2

2
7 6
6 ,

2

2

2 ;= =; 6

,

;= 2

2 ,

,
2 =; 2

26 2 6 2
6

2

2

2
6 2

,
7
6 3
2

2 2

, 2
6 22 1
) O!P
+

6) %/40

2
62

,
22 4 8 4
2

2 2& 62
2 2

62
.!
2
6 2
8=; ;=9

-

6 6
.
6
;
- 2

,

2

2

2

2

6
4

6

6
2

2

, 2

6

22

&

2
&

,
2

2
6

2 2

5, (
26

=;= 2
O!!:P
!

4
6

,

A
2&
, =; 2
2

=; 2

4

, 6
A
2&
, 2
=;= 2
2
=

8=;=9

62 8;=;9 6
2 2
B
6 2 2

,
,

,
,6
,

2

6
, O!)P

S
6
6 2
=;= ;=;
=;;
=;;; 2

O!(P .26

,

2 2
2 1
,
2

,
7 ;=
=;
2

!$($ H + 02

2 LL2
2
>>

2
2

62 O!"P /6 2 2

6 2

, 2
,
&
2 2

5, " O)P 4

2
2 2

6 0?J2 O!P

2 2
2 2
6

2 6
26 O!'
!$P 2

?

,

4

,

O!:M
!:P +

6

, &
62

2
,6 2

2
2
1 6
2

2

2 2 62
2

2 2
26 3

1# 2 2

2 1
, 866 !M!
29

2
8 2 2

2
9

2 2

,
$

F2 62 2

,
,
(
2
2 6 2
22
6

, 4
2 2
6

2
, 2 2

, 6

3

2 2
6 G2
O!::P
, 3
6
85, 9 O!:)P 6 2
6 , 6
, ,
,
O!:(M!:P 5
6
, 6 62 .
!(
!"
) *
.

0 62 7
6 / 2

O!:'M!)P 6

62
1$) D 02 =;= 2

85 2 B '9
2

;; ;= 2

/
, 4 0 62
6
?

2 6
6
4
6
2 2
2
6

6, D 0 62
2 ,
, 62

2
2

27

&
6 4

,
2
1 2 ;; ;= 2

A

4 6, D
62

, 62
7

, 2

2 2

, 2 ,

5 2 ,

,

, 2
2?
,

,6
2

2
2

,

2 26 2

) 1! - .& 2

!

4 2

6

,

,

2

,
42
8
0 T9 @ 2 4
,6

62 6
2
,
1
,

6 2
4 4
2

4
,, 2 7 2
6

2 ,

2 2
,

3
2 6
7
2
2
2

6 2

4 26
, ,
89

8 9

89
7
2 ,6

2
,

1$) , 2

, &
2 2
85 2 B )9
3

2 2

2 2 , 6
D

2

2

2

, 4

6 ,
6
7 2 2

,
(N

6 2
, 2

2
+ 2

26
, ,

,
,6 2
2

6 !N

6 2 .
6

, ,
,
82
N9 6 &

8 2

2 29
+
. !.
@2
2 6
26
62
+
, 26
, ,

827 9

6 62
,
7
6

6 27

6
6
, 2
8
6

, ,9 26

&

&

@26
, ,

7

,
, #
! 0

2 2
2 72

2 2 2 2
22 72

;= 2
6 4
6
& 6 26
, ,

3

, 6

2 2 + 6
3
2
,
, ? 6
6

+
1$) 3
6 2 85 2 B !:)9
:
G 6 7
6
4 4
2
, 72

, .

6 36 1 ,

> 1 2
6 2 2 2

1
2 &

,

8 9

6 O!)!P

26
, ,

2 &

6
27 2
4 4

2
72

6
2 2

B
,

2 27
6
6

5 4
6
2

2 26
, ,

OP 89 46

89 S
6 ,
72
89
2 6 &

. 2

26

3
27 5 &2 ,
26
, ,
,
6

,
2

0

7

, 6
8+F/9 62
O!)P 6 * S
8 0 9 +F/
62
6 6
8+F/
, 2

,
, 6 69 27
27

,
( +F/
2 26

0
+F/ 8"9

=; 2
% ,
+F/ 8'9
1 ;= 2

" ,

2 ,
2

,
+F/
+F/ 4 27

22
6
&
2

,

O!):P

.! D +F/ G 0

.22
6 A
- 2 -
0

+F/

0
2
80
9
0
2
2 80
)9
0
2
80
"9
0
2
80
'9
0
2 80
'(9
-6&66
89
2
8
9
-6&66
89
2
2 8
)9
-6&66
89
2
8
"9
-6&66
89
2
8
'9
-6&66 6&6 6
62 8-
-&2 9
2
F
8 2 ,, 6 6
9
+6 ,

0 2 6
/
+F/

6

2&
, 4

, +F/ 2&

8
/9#
+F/
+F/ ! +F//
!)

5
&2 2& :N 0
' 8+F/ ):9

N
' 8+F/ !(9
+F/
+F/ : ): !( !!'
.! B
/
A 0

-
- 2 , 5 2
6
=
+F/ G
+F/
6

!M)
:M"
"M'

-
6

,
0 26
'M!
!M!:
!:

.
0
=; 2
=
, ,

=
, ,
%
;= 2
;= 2
;= 2 %
1
, ,

'"
"
)
):
!'
!"
!("
!)$
!(
$
M!
M!
)
M(
3 ")

. !.
6
2

2

6 6 6
&
, 6 2
,

6

@&2 6
62
, ,
,

&626 6

6 6

6 &6 6
2
+
> :

4 27
2

6 / OP
27 2

2

, 2&
,

6 3 1

6
6 7
2

B,6 27
2

, #
!

&

?
, 62

-

4# &

5 &2
;= 2
4
5 =;
2
2

.!
B4 +F/ G @27

;
=& .22
6 A
- 2
.2

0 !

F

;
B

.6
0 6
6
/&
.

.
&
.
.
.

.

0 !

+F/
.2

+F/
!(M!"
!"
!
!"
!"
!(M!"
!)
$
!"
!(
!)
"
'
"
@6
1
6 26
6 2
E

F

6

2

-
&
- 2
-

B
0
06

!:
!
!
!
!
!
!
$
!
M'
!"

"
"
0 6
8 2 B !):

2

2
62
2

;= 2

4
2
2
2
2 2

&2 .

4

4

6
2
5 6 6 8,
,
26 9

2 ;=
2

: &
, 2
,
2 4
6

2

2
)

26
, ,

2

6
2

27
4
6

2

") ! !#

)
5 2?
2

6
6 2
# D
2

,

, 85, '9 O!))P
* 7

2
2 , ,, ,

6

, 8
G/9 5
,
6 ,

3 2
2 6

72

2

6 D

2
6

,

2

2

,6 2
6
6

O!)(P
.

D 2 2
2

D
,
*

6 2 2

,
6 ,
,

, 0>

2

5 2 , 2 2 6
2 B

, 1

,

2
21
2
, 2 2 6

6
2

S

2

, 6 , 85, $9 O!))P
7
6 . 82
9
.

6 2

72

, 2 2

1$) 02

3
6
6 2

2 6 ?
6
, 6
2
6
2

2 ,

2 6 2

2
,

6
,
2
2 2
6 6

6
2

2

2

6
,

,

2

6

2 2

0

2
2

6 6
,

, 2 0

26 26

, 6
2

2
,

1$) 02

D

2
85 2 B !))9

4

! .

2
2 2
+
,
6
6 >

6 2
2
,
5 2 ,
2

2
2 3

, 2
6
2
62 2 6
4

@2
62
2 2&%

6 2,

2
89 2

27 89 ,

,
6
, 2 89 2

,
,
2

,

,
8 9 2

2
26 2 6 6 2

2 O!))P

2 1
) . 2 6 )
,
2 2 2 O!:)P

2 26

27
2

6 O!)P

*

,
26

46 ,
4

2

2

6
2
2
2
2
,

, O!)!P / O!P

,
:( 2
! 2
,
( 4
3 , 6

6

, 2 2
2

,
, 2

,
, 2 O!)P
,

,
2

4 26

6 2
+ +

2 2 22
6 2
3

2

, 6 2

6 2 2

1
6

&2 2

26
6
,

2
, D

22
2
, 4

2 S

,
6
,

6
6 2
26
4
6 2

2
2 2
,

2

2

,

4 2
6
6
B
O!)"P
.

,6
2

2

2

, 6
6

1

, D

4
6
6
, 0
2
2

6
2
6

6 2
+

,
1
82

,9 27

2

6 62

,
7
6

D

8 0 .9 B
6
2
2
2
,
2

O!) !)'P
6
2
3
, ,

3
2 2

2

2
, 7 ;= 2

2 &

, 2 6
O!)$ !(P
2
6

2
> 6 6 2
1

2 2
1 2

8 0
G9 ; 2 6 , 2

2
,
4 6 2
,
,
! 2 6 ,

, 3

2
2
2
,
2

1 O!(! !(P
6) "0440 * "0440*4

-+0
7
62

,

1
, !
2 ! 2

O!(:P ;

2

2
2 2
62
7
, 6
6
6 62
2

1
,

6 2
,, ,
1
, 8
6
29
6 62 6
6

,
2

,

62

,
2 6 7 , 6

, 6

2

6 6
,
2

2 , 2

' O!P

6
62
26 , 4 62

8
9
,

!
*) 4& -!&

4 62
6 7

62 2

2 2

62 6
, 2 M:
2
,
2
4 62

, # 8 9

6

62 1
27 2
2

4

, 2 6 62 1 2
2
, 3
27

4
8 9 2
2 2
7

,

27
1 2
2 2
, 62 2

&

6

2
62 1

2
2

6
21
, 62 1

2
6 2

5

,
2 22
6 O)!P#
!
27
#
62

22 ,

8 2&
9 62 2
27

,
4 ,

2 6 2

27
#
6
2
22 ,

8 2&
9 62
2 2

,
6
8, 9
,

2&
, 42

2& 6
4 , =; 2


;= 2

4
,

2 6 2

O!()
!((P
: 027
# 62 2
2 7 26 6

8, 2
9 8, &69 ,

6
2
, 27

F
6

, 2 , 2

2?
,
2

,
4

,

) &!

6
2

1
, ! !
2 2

2

8 629

2 &
62
,6

8 ,
4 62

1
9
4
62

7

,
2
2 62 , 62 1

6 2
2

2

62

62
,
, 2

, 6W26 2

, 6

5 2

,

2 2
6 6
, ,
, ,

S

, 6

6
0
")

62
62

,

27

4
;= 2

2,
1
,

2,
1
42

.!
@&2 . A

-
- 2 , 5 2
. 2

,

/

.2

. 2
. &626
.
.
&
@6
*
* ,2
+6 &6 6
6
-&2 !''
-66
,6
-62 6
0
&
0
,

A
@2 2 2

, ,

2 62
, ,

,

01 ,
, ,

, ,
62
, ,

@2 ,
, ,

, ,

@2 ,
, ,

, ,

,

@

, ,

/

,

01 62
, ,

1 ,

, ,

G62
, ,
2 2

2

, ,

, ,

G62
, ,
1

G62
, ,
2 2 ,

, ,

@2 62
, ,
,
, ,

, ,

,
,
, ,

@2 1
, ,
,
, ,
2

, ,

*
, ,
2
, ,

1
52
, 2 ,

,

F

62
, ,
6
, ,

/

,

@2 62
, ,

, ,

8 2 B !
8, 2 D 1

9

62
1

,

1
, O!("M!($P ,
27
M

2 2

, A
7

, &
, S

,
&
4

, 27
1
7

2
6 1
27 62 M ,M

2,
1
42

6 2,
1 O!P 6

O!(M!($P
6 2 D 1
O!($P =
2 D 1 1

,
,

,
2
6 O!($P 1

3 6 6

6 ,
62

4 O!($ !"P
2
4

27

3
2
2

?
2
2 O!"!P E2 O!"P 2&

62 26

-F*

2

2 2
,%

6 22 ,

,

4

3

4

, 62
-F
-F 62 6 8
9

6
LL
62

2
2>> O!":M!""P

2

22 ,
62
2&
62
,
22
2

&

4

4

, 2 ,
6

2&

, ,
,

, 2 7

2 LL
, >> O!"M
!P

6
,
4

6

6
62
,

2 ,

,

;= 2
2 0
, 4
26

6

,
2

;= 2
2 2
2?
,
, 2

22
6

2
0 #

6 62 8,
2

,
6 9

6 =; 27

4

2
2 O!:M!"P +
, 2,
1
42
!

2
2

2 1
, /6
4 62

27

&
2
2
,

6 2,
1
A
2
62 6

6

,
1
,
62 , 2

, 6

, ,
,

2

,

S
, 2

&
*

6 26
,

,

8:N9
6 ,

,
26
, ,
,
2
,

O!P =; 2

, 4 ,

.

6 6
6
,

, 0

6
2
2

6 26
, 4

&

O!'P

, ,

4

27

6

2 ,

2 ,

6
2

6
26
,
4 6

6 27

4

=; 27
2

, 2
&

2 2 6
,
,

6 2 ,

, ,

,

6
27

4 6 1

*

2

,
2
2 6 8, 2
22
2 9
O!$M!'P

2 2
2

1 ,

,
22 2
6

2
&

,

6

21 2
2
2 ,

O!':P LL2
,>>

6 ,
62 66
2

4

,7

2

2 ,
2
2

26 ,
2
,

6
, ,

, S

7

,
,

62
6) -*+.+*4 -+ A.%

, : 6
,
7

2

2

2

2
2 4 6

6 6 2
6 , O!') !'(P 0 2

62

3 6

,
?
B

2

2

,
,
, O!'"M!'$P
*) -! !
F

2

4

6 ,

&
and stable. Unique to parenteral emulsions are the

requirements for droplet size and surface charge [190],
since the parameters have a direct eect on both
toxicity and stability.
Particle Size
The British Pharmacopoeia (1980) states that the diameter of emulsion globules for intravenous administration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger
than 46 mm are known to increase the incidence of
emboli and may cause changes in blood pressure [32,
190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have
been reported to deform and pass through the pulmonary vasculature without diculty [191]. In general,
emulsions that contain globules 200500 nm in size
tend to be most physically stable. Smaller emulsions are
utilized by the body more rapidly than larger ones [190].
Surface Charge
A reduction in the electrical charge is known to increase the occulation and coalescence rates. Sucient
high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable
emulsion by causing repulsion of adjacent droplets.
The selection of suitable surfactants can help to optimize droplet surface charges and thus enhance emulsion stability. Lipid particles with either positive or
negative surface charges are more stable and are
cleared from the bloodstream more rapidly than those
with neutral charge [192, 193].
Ingredients
Oils. Among many investigated oils, soy oil, middlechain triglycerides (MCT), saower oil, and cottonseed oils are favoured for use as the oil phase due to
their low incidence of toxic reactions. Purity is regarded as an important criterion for parenteral use.
Undesirable contaminants such as hydrogenated oil,
saturated fatty materials, pigments, or oxidative decomposition products should be minimized.
Emulsiers.
Natural lecithin is one of the most
widely used emulsiers because it is metabolized in the
body. However, type I allergic reaction to soybean
lecithin emulsied in lipid solutions has been observed
[195]. Among the synthetic emulsifying agents, block
copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene
(poloxamer) have attracted increasing interest for
parenteral emulsions. Other examples of emulsiers
commonly found in parenteral formulations are given
in Table 9 [190].
Table 9 Most Commonly Used Emulsiers in Parenteral

Emulsions
Emulsiers
Range
Egg lecithin
Soyabean lecithin
Phosphatidylcholine
Glycerol=propylene glycol
Glyceryl fatty acid esters
Pluronic F68, 88, 108
Poloxamer 401 (Pluronic L121)
Polysorbate 80
13% w=w
13% w=w
Approximately 50%
3070% w=w individually
3% w=w
1.510%
5%
4%
Source: Adapted from Ref. 190.
Additives.
Additives are used to adjust the tonicity and pH of emulsions and to increase emulsion
stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent
for parenteral emulsions. The pH of the emulsion
should be also adjusted close to a physiological pH of
78 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl.
Tocopherols and oleic acid may be added as antioxidants and stabilizer, respectively. Some commercially available fat emulsions and their compositions
are listed in Table l0 [144].
Sterilization
Autoclaving can be used for the sterilization of parenteral emulsions, provided the required sterilization
conditions do not lead to signicant product degradation. Alternatively, parenteral emulsions can be
Table 10 Compositions of Some Commercially Available
Fat Emulsions
Trade name
(company)
Oil phase
Emulsier
Intralipid
(Kabi-Vitrum)
Lipofundins
Soybean oil
1020%
Soyabean oil
(Braun)
Lipofundins
1020%
Cottonseed oil
(Braun)
Liposyn
(Abbot)
Travemulsion
(Travenol)
10%
Safflower oil
1020%
Soybean protein
1020%
Lecithin
1.2%
Soyabean
lecithin
0.751.2%
Soyabean
lecithin
0.75%
Lecithin
1.2%
Lecithin
1.2%
Source: Ref. 144.
Other
components
Glycerol
2.5%
Xylitol
5%
Sorbitol
5%
Glycerol
2.5%
Glycerol
2.5%
1 6 7
2
,

, 7 5 2

7
2 2
2
,22
26 +

,22 1
3
2
6
6

2
,
2,

2
6
,

2
,
2

7

) -!
-

,
62

,

4 4 2

2

,

2 ,

,

2
D O!$"M!$'P @&

6 ,

&
26
5
,

, ,
2

,
2

6
, 2

=
?
2 6

2
22

2

4

2 6
6 @&
2

4

16
1 ,6 6
66
,6 ,6

O!$$P 1
2 2

61

6 6
, 61
6
& ,
6
,22

1
2 2
,

,
6 2

2 2

+ 7

6 , 2,
1
OP
1
2
4
!M
(
2
,

2

O!P *

2

2
,

. !
6) "*+*".+7*.0 01 -+

A.%
*) -&! < *!#
- 1 2?
62 - 1 2 2

,, ,
6
,
1

26
2
46

2 62 1

2

,

2

G
4
42

2 2
1
2

2 6
6
2

2

6

.

,
7 ,
,

, ,

, 26
4

2 1 2 2

6
/ 6 42
6 3

4
2

6 3

1
2

2 26 26
2

2 2

2
,
2&6

2 2 6 2
7
2 42
2

2

2

6 2
,
6 2 1

, 2 ! 2 = 2

2 ,
2

2

2
, 2 6 7
2 2 , 6

2

26 2
7
, ?

2 2
@

, 42

2
6 2
,
6

2

,
2 2

#

> 2 8 7

,

2,9 5 > 2 8

2 2
7

,

2 7&
9
? 2
8 7
2
, 2

9 =
6

4 S
6 ,
2
4

6

2 6
,
2
, 4
,
X 2
;

, 2

2

,, ,
, ,

,, ,

, 2

2
6 8 9 2

,
,
%

2

,
2 2

8:M(9

, 2

2 2

@
2 ,
42

1 2
, 1
2

2

2 ,
,6

,
,
,
! V =

2

2

6 ?
2

, &26 ( V 0

,
2 6 80@9 7

7
2
,6 6
2

2 6 8@9 OP
!
0
6
6

6

/ 0
2
,
6

,

2 7
)) 2 8 :( 9 0
6
,
2
,
4

2 $

( 2
6
,

5
2
1

,

, 8
6
2
9
,

7

2

2

61

2

2
2
6
,
, 2
2

,

2

2
&2
2

2 &
4
6 2 4
6
6
0
,
2
2

,
,

6
,
O:P 0
,

1
,
2 2
0

, 2 26

1

3
2

2
0> 8 0 G9
-
4
2 2

2

.
2

2
,
,
2
, 2

02

2 2
,

2
2
6
6
,
,
, .
2

6 2

,

2 ;

,
2 2

6 / 2

1 ,
6 ,
( 2

2
( 2

, 2
26

6 2
, 3

3
2

2

,
2

2 , 7

,

2

+ .

.
. .
2

2

2

6
26 6
2
2
2 4

2 2 v 6 42

2 6
1
2 2

,

, 1

,
7

, 2 7

D
,

,

,
2

27 ,
26

2

,
&26 )

,

1

6 2
@

6
,
,

2

@&2 . .

@ 1
.
. @
2

2 2 1
,
2

. )
61
,

1
, :M: 2
2

2 ,
3
S

$. .
4 ,
,
4 8C@F09

6 8-.09

,
,

26 2
2
2

1
86 69 F,
,

5 66
3
6

2

2 , 1

0
, 26

2 6

6
,

,
,
=
62
2

6 ,

,
2
,
2

1 F,
,
6
6
62

6
B6 O) (P C@F0
, 2
3
S

1 0> 2
,
2
2 2 2

2 ,

, 86 $ 9 C@F0

&2

,, ,
22

2 2
,
1
,
, 2 (
2 &26
: 2
1
, & /

2

2

, 4 2 2 D

6 , -.0

1 62

, 6
2
2 6 2

, 2

7 D

C@F0

1 1

#

.
2 6

,
, 2

&2
! 2 - 3
1
3

1

) 2 !&&! -

22
,
?
4

6
,

2
#
2 2

2
,

@
22
,
, 4

D

3
2

6 1

7 =

2, 6 ,

,
?

6

2 2

/

2
6 2

2 2

6 46
2

-
2 2

1
6
6
6 2,
v 7

, 1

6 6 2

2
4 6

22
2 6 2
,

&26 !M!( 2
, 2 2

, 5 2 2 6

26 8 7
v+ +

,
9

@ 2
6

22 6 2
, 6
, 4
2 , ,
22

D 4 , ,

2

@ 2

2

, 1

0 2
,
3 2 2

6
, 4
D , , 0 2

2
,

, 2

2

1

62
2

, ,

2,
,

3
6 62 8 0 /9 O("
"M'P

2

2

6

,, ,

1

, 2 2

2
O$ !P

2 22 6 2

2

6 6
,

2

61 8Q -

61
2
2
. 9 2
,

8+6
F
.9

2 8

2

9

2
2

1
6 2
, 2
6
,
7 8Q B E2
0

% Q
F Q -
E2 .9 7
2

, , 1

62
, ,

2
2 2

62

") +!$&! %

B,

2 2&

,

6
2
46
62 5
&2 46 6

46

,2 62
, ,

7 2 6 ,

6
,2 62
6
, 2 , 2
6 3 > 6

,
1
1

D
6

6
2

D
, ,

D

,
G6

26

6 6 6

, 2

62
6 6

2 ,

,
4 2
2

&

6 6 62 6 62

2 ,

,

2 +,6
, ,
2 , 62

6 2 8
,
, 2 2
9
,

, 62

6
6

,

,

2
4 ,

, 2

2
2 G2 7

,

2

&
2
2 4 2 2

6 26
6
,

,
6 2 2

2 2

6

D

, 6 .

5
A

; 2 2

2

2
2

,
2
2
,

6 6

,

2

,

2 2

,

2
&
2
,

2

6

6
G2 6
6

2
6
2 02

2 0 2 2 . 2

/ 7 2 / 7 2
2

, 42
2
,
,

2

2

6
,

2

, 2 2

D

2

2

,
, 2 2

,

6 6
4 2

,
S

2 2

2

&
1
, D 62
2

5, &6

2
,

2 6

6

,
6

6
2
26
0 62
. 62

. 6 2

,

6

6

0 2
2 2
+ B

6 .

2 ,

24
6 2
2 ( 2F 26

6

,

,

& 26
2 6 !M: 0
2 1 6 2
2 6
2 6
,
2

,

, 2
2
,
, 2 ,

2
, 6 ,
) . 5,! .

62
? 6 2

, ,

1
,

, 8, ( . ) .
) 9 &
,
2 2 8) .9
, 6 6
26 4

& 2

,
,> 6
0,
7
2
, 26 ,

4

,

62

6 ,

,
6 ,
,
, 26 2
,
,

, ,

& & 2 2 2
, 6 6

,
, , 2
2 ;

6
2

,

,

,
2
6 2
2

?
2

6 6
2

0 G.
B) %*/1*"./+5 * C/-%.

6 62

2
#
,

1
,
,

2 2
7
6 1
,

26

4
6
2
6 8, 2
9 6
6
2
6
0

6
,
7
6


,

5 2
2
1

6 2

2 ;
2

&
2
, 7

, !M( 2
1 2
1
1 ,

2 2 S

,
1 2

5 7
D
,6
,

, 22 ?2
, 2

1
, 4 3 /6

,
,6 2
2

7
2
7
2
1
, 6

6
2

,
,2

1
2
1 ,

26

2

- & 26 2 2

26
6 6 6
,
4 O!!P
2
D
, 6
2
2 6
;
42
1

2 2
,
2
,
1

8

,, ,
9
2 2 2&

1 6 2
, 2
2 2 , ,

2

2

2 5 &2 7

8

9

0

6
61

6

,

,
2 2
2 , 6
6

6 6

, 4
,
,

1
, ; 2

, 7

,
2

+ ?2
0 2

3
,
2 6 2
, .2

2

2

, =

2 2
2

2 2 2
80 G/ , 2

22
6

4
26

2
9 0
6

2 1

2

0

26 6
,

, 2 2
6

,

,
6 1

2
6
2
2
2
+2,
1

26 4

;

6

,
26

2 2

2 2

4

0 G/
5
2

,

6
,
=
&
2
2 , 2
,

6
2

;

2

,

,
, 2

,
,
2
,
1

, 02

2

2

,
2&
, 2
6 ;

2 2,
1
2 6 &6

;
2 2
26
22

26

4
6 2
6 8 0 G/9
;
6 BI 6 2

2
2

,
2

2 26

2
2&
,

2

O! !:P
+1+"
! 0@ . B 62
# *0
/
. B
:
# !$$" $$M::!
H*
62
# H 0 H. /6

+
.
G ) # !$$ !M
: B/ - HB - . B,, G- 0 GE -
0
-* =
, /6 6
1 2

H - 2
0 :#:($M:"( !$')
) -H 0 0 + H= ,

2

# H 0 H. /6

+
.
G ) # !$$ !"$M!$
(

B 5
,
/6
, 2
# + F 2
B, *0
/

. *
8

G !
#
!$$" :!(M:"
" H= , 0 + E 2

7
7
6 ,

H - 2 0
89#!$M!$: !$':
E +
+ 2 0

6
,
,
?
G#

2 4

H - 2 0 8(9#(M(( !$'

' B - 2

# + F
2
B, *0 /

. *
8
G ! #
!$'' (!M!$'
$ E - F E

B0 F

- 2

# F F2
+ F 2
HF E
,
)

: - # F I 5, !$'" )$M(!
! H 0 .

# B *

. 8
!$
@
-
6
# -
, . !$$(
'M$!
!! H 51 6

# + F
2
B, *0 /

. *
8
G ! #
$$' !:M)'
! H / , .
, 6 62

# H 0 H. /6
+

. G : #
!$$ :M")
!:

) - # F
I 5, !$$: :$:M)
!) H

,
,6

# 0 .
+ /

3 #
!$$" :M)
!( B / 2 -

-62
,

# + F 2
B, *0 /

. *
8

G :
# !$$'
'M!'
!" 5 H, @ B *
6

# @
1 + . "
G # H
=6 I 0
!$$$
")!M"")
! H0 F /= J B+ J -62

2
<

D

H - 2 ":#!':M!'' !$$
!' B+ J /+F /J2

# B+
J 0 /
/+F /J2 +

!$

!

:
)
(
"

'
$
:
:!
0 *

. 0, # 2 0
7 - !$$'
!)$M)
=6 .B 0
, F& 2

, 6
# H= *
6 !:"

.
.
*

# !$$ !M()
B + * 0 4 62

, 2 7 , 2
# H=
*
6 !:
. "
.

#
!$$ '!M!
E;B F2
.2 6

62 6
, 62
# H= *
6
!:
.

.

# !$$
!!M!"
H =
, * 0 4 62

72 2
# + F 2
B,
*0 /
- 2 , 5 2#
062 G :
#
!$$' !$M!"!
/
- 2 2

# + F 2

B, *0 /

.
*
8
G ! #
!$'' !$$M))
* @
@2

# H 0 H. /6

+
. G (
# !$$ !:M!''
/ 6
2

# EH F

+
+
., ) #
!$) $!M:(
B, @2

# F F2
+ F
2
HF E
, )"

: - # F I 5,
!$'" (M(:
F+ / - 2 2

2 2

# + F 2
B, *0 /

. *
8
G
# !$$" )M!!
* 2
2

2
. 0 # -62 @
,
!:M!)#::M)" !$$
0+ E
, -
0 /
@2
,
M 2

# B+ J 0 /
/+F /J2
+
0 *

. 0, # 2 0
7
- !$$' :!M'
/ F
, -
, 2

1 6

2&
H - 2 0 ':8!9#M( !$$)
- /2 B0 022 H F ++ 2
F 2

2
6
-
2&
H - 2 "'#M' !$$!
: H/ /6 .=

? 2

# + F 2
+ B, *0
/

. *
8

G # !$'$
:$M)!"
:: -H /
=
+ E2 .0
06 @2

2
6
# H 0?J2
+
+

#
!$$" :M'"
:) H -
2 06
6

6
2

2

# B+
J 0 /
/+F /J2 +
0 "
*

. 0, # 2 0
7 - !$$'
!:!M!)
:( B3 01 2 2

#
+ F 2
B, *0 /
"
. *
8
G :

# !$$' !M)
:" E =
= -62 1

2

2
H
- 2 0 '!8'9#M'" !$$
: . F
H 2
2
, , 6
6
,
@ H - 2
/ 2 (8!9#)M"
:' HH 0
# B *

. 8

!$ @

-
6
# -
, . !$$( !""M
!"$
:$ H . H 6
0
-62
,

, 2

2
2 6 H - 2 0 '$8$9#!!"!M
!!"$
)
- 1 2 2

# H. =2
/ . F

# .2

+ !$(
)! H= G
3 0 @ 6
#
+ F 2
B, *0 /
"
. *
8
G !

# !$$" $!M!(
) + +6 0622
1
6

.2 @
, 0 (#!)M) !$)
): * 1
0
5 2
# @3
1
.2 @
, 0 :#)M)! !$(
)) +6 - 3

,
,

, .2

!(#)M)( !$$
)( / . 6 J2 -62 ,
G

1

7

,

H - 2 )#:M:! !$''
)"

) - # F
I 5, !$$: ):M)(
) - 2 F G HB .

2
2
2& 62
# *F
2
- F @
)'
)$
(
(!
(
(:
()
((
("
(
('
($
"
"!
"
":

#

-. +2
1
"
,
# !$'"
+

E 612 ,

2

# H 0 H. /6

+
. G '
# !$$: !:!M!)
* Q, 7

2

# B *

. 8

!$ @
-
6
# -
, .
!$$( )!M(!
@H= G 6 H* ;
$ 2 2# @ !$)'
/ ?,
F F
-6 .2 A00B
!)#"": !$)!
/ ?,
F F
H @& -6 A00B
!!#' !$)!
/ . B A ?,

F
G 6
; 6

2

6 H - 2 0
($#(!M(( !$
H/ E6 - 2

#

1
2

2

6 H - 2 - 2 $#!$$M) !$
, G * - 5 *
11.
6

6

# 5

2

,6 H - 2 0
$#$M!' !$$
5 -62
# 1

2

# @ 2
*
HG *

.
#
!$$$ :M!!
BH 6 F .
B,6

6

6 62

, 6 H 0 .2 .2 !#!M!! !$($
- 0 2
D 2
H - 2
- 2 !"#!M( !$")
H .

G
# .
# 2 -
!$: !M'$
@ 2 B,6 62
# +
F 2
B, *0 /

"
. *
8
G !
# !$'' :"M(!)
B2
B @3 ,2 6

2
D 2

H - 2 0 $#$$M$:: !$$
-@
@2
,6# 2

#
F .

# !$$:
:!:M:
") . G,
-
, 6
,6
2 7 62
# F . "

#
!$$: :!M)!
"( +

,6
# F
.

# !$$: $M::
"" B, 0

# + F 2

B, *0 /

. *
8

G !
#
!$$" !!M'"
" B* F,
+F/ 2 2 6
2
H 0 .2 .2 :#:!M:' !$'!
"' + 0 06 2
6

H - 2 0
:#$M$ !$')
"$ =. * S
.7
,
6
LL+F/>> H 0 .2 .2 !#:!!M:" !$)$
=. * S
@2

# B@ E 5 ;2
+
. G (
#

!$( "$M!'
! / * 5 2

@2
0
=2
,
#
- . !$(:
. B,
# F
.

# !$$: ((M!(
: HF Q1 HH / 6 2
G62
,
,

62
# + F 2

B, *0 /

. *
8

G #
!$'$ !!M)
) H B
/ 0
-62 2
&

# + F 2
B, *0 /

. *
8

G :
# !$$'
):M'$
( ./
, B - F + -

62
# + F 2
B, *0
/

. *
8

G !
#
!$$" :M):(
" @ +, 5 F

@ 6 &6
1

# HH E
. "
# !$') ":M
=/ +, -
2

2
# HH E

. # !$')
!$M!!:
' H . 6 5 2 3
, 6

# HH E
.

# !$')
:($M:''
$ E0 &
H 11 2 G A

, 2

'
'!
'
':
')
'(
'"
'
''
'$
$
$!
$
$:
$)
$(
$"

2 26 H - 2 0
$#)!M)" !$$
B. H
/ . B -6
6 ,

H - 2 0
($#(!'M( !$

) - # F
I 5, !$$: )M(!!
HF Q1 F 0
1 - 0 5

2 1

6
62
H - 2 0 "'8!9#!)$!M!)$) !$$
*. H3 6 B+ ; B ,, ,
-
D
2
6 6 2
2
. -62 0 ""#!:M!$ !$''
+, 02 6 2

2
H 2 - 2 0 @ )#"(M
"" !$('
EH 5 - 2

2 2

H - 2 0 (#(:!M(:( !$"!
/ .

2

.
H - 2 0 "#$M
:) !$!
H@ .

6 ,
4

H - 2 - 2
!#":M":$ !$"'
0
, * /
- ,
4

#
D

,6

6
H - 2 "#:(M)! !$$
/ 0 // 0 @3 62

2 ,

H - 2 0 "(8!!9#!"!'M!":
!$"
. ;
BF 0
H/ 0 1 B

# + F 2
B,
*0 /

. *
8 "

G # !$'$
:!M::)
B / 2 ; - 0

, 2 2
# * 0
- .
# !$$) !):M!(
E2 2 + -

1

2
,

6
H - 2 (#(M:" !$$!
B 0?J4 . * 3
@2
= 0
H=

6 2& 2 7

- 2 B !89#!M!" !$$:
B,

8 -
.
9 A0 -

)!' 8!$'9
B,

F 2 ; +
= / 6

0
, 6 62 #

&
,
62
6
2

, H - 2 0 #:$M:') !$'!
H@
, -6 6
, 2
H - 2 0 (:8'9#$((M$" !$")
$ 5 / G

@2
6
# - /
+ +
. G !
# !$': !$M'(
$' H G
1 . 1
2

2
6
, 6
0@
.F0 . 0 # -62
@
, !)8!M9#:M:"
$$ /B E2 B B 6 G 6 E
2
6 62 2

,
2

, 2 @ -62 H :"89#!(:M!(!

! . 02
2
.
0 # -62 @
, $#(M !$$)
!! Q H

Q H -
2
2 7

2 6

,

,
.
- /

8:9#):M(
!
0 0 , * B 2 2

=;= 2

1
6
62
H .

B ::8!9#!M! !$$(
!: B 5 6
2
6 <
5 B
::8!9#:M!)
!) E +
12
E 5
A
, 1
,
6
,

4 2
2

7 2 &
6 . 0
/# /
!8:M"9#:M$ !$$$
!( - -4

, ,
2,
1 # 3 , 2

6
6 H $8:M"9#:$M::( !$$$
!" 0 H6
* , 5 2

,
22
27
#

,
2 H 5 @
, :$8!9#($M") !$$$
! + *3 . . 2 B

6 H 8"M9#:":M:: !$$
!' H .2

6

,

5 0 "8$9#$:M$$ !$$(
!$ -
0

/ .
B,
. 1

, 26

H 5 @
, :(8)9#)$M)! !$$'
!! F 2

):8!9#!M!: !$$$
!!! 0
, B
2

2 ,
6 - 2 0 6 !8'9#:'M::( !$$'
!! . *, 5 E
1

22
62 6#
!!8)9#::$M:)) !$$(
!!: + ;
-

=;= 6 2

,
26

, B )(8!9#(M"
!!) 5 * H- F, . 5

1
+ @2
2
# 6

D
2 & 2
,
,

- 2 89#!($M!"" !$$"
!!( * @ . 0 / ;

6
27 62

2
H - 2 !''89#::M)!
!$$$
!!" . *, H 5
B,6 2

2 . ;
.
0
)8)9#''M$: !$$$
!! @ =
.
,
+ +32
;= 2
2
1 6 6 ,6
,
. 0 # -62 @
,
!(8!M9#!((M!" !$$$
!!' B . .2 2

# += +
#
# - ,2
- !$": !(M)

!!$ /= / 6
. *
#
!$': $"M:(
! - /
, 2

# +
"

#
B
- . !$( :'!M)$
!! - . H /
- 5 -& / B4
@ 5 2

,6 ,
2

,
,
, B '#'(M$" !$$
! *
2
1 6
2 2

"(#:M"$ !$$"
!: * 2
2

2
. 0 # -62 @
,
!:M!)#::M)" !$$
!) H + 2
B / 2 / , 2

, 2 6
4

4

2
@ H - 2 / 2 )(8!9#(M' !$$'
!( -/ ;>
H= *
6 -
2
6

4
, B '8!9#(M) !$$
!" 5/ B F4 6# 22

2
H 0 .2
.2 !$#('! !$"'
! H 0?J2 B F
, 0@ 5 , 2

4 1

2
.
0
"(#!(M' !$$"
!' + / , F F A
, 2
2
, 6 - 2 !!#)"M() !$'
!$ + =
J2 ; 0J 2
A ;
/ F
2

2
2 2
. 0
# -62 @
, !:M!)#!:M"% !$$
!: = B 2
2

2 ,

5
@& .
- 2 !:#(M !$$!
!:! + 0 E 2

1
2 2

@ H - 2
/ 2 ):89# !$M!': !$$
!: / . * G /

1 F C H 6 B+ *6 6 6
,
2
2 2
62
@ H - 2 / 2 ):8!9#:M) !$$
!:: 0 G2 . B -

1

2 6 62#
- 2 + 89#$(M!!! !$$(
!:) / - . @ 5
2

,
#

2 6 - , B
@6 B !$89#!:!M!)

!:( . 11 B . @ @ B *2
/ , /
* 5 . F
2 - 6 H .

B "'89#:M)$
!:" . =1 = + 0 B B
= B 5 ,
,
,
,
,6 , 2
H - 2 !$"89#(!M
(
!: . 0 EJJ A/ 06 0 06
2 62

,

, , 2 /2 /6
/22
!)":8!9#!)M!(
!:' B / 2 62
-

=; $'((! 8!$$'9
!:$ = 2@2 * / 1 H= 02

B / 2 0
, 6 !
2
? ,
2
, 2
809 62 -0 - 20 02

8)9 -0

,
!) = 2@2 B / 2
, 2

2
, 2 80962
, -0 - 20 02
8)9 -0

,
!)! 0@ 5 , F0 C
F +
6
2

# + F 2
B, *0
/

. *
8

G ! #
!$$" (:M$
!) @B * 06
2
H - 2
0 ()8!!9#!((M!( !$"(
!): E 0
+ E
- 2
#
-
+F/
# - / +
+
. G ! #
!$': ::M:"'
!)) *
- 2 2

2

2 2

# 0 /

" ) ! "
# !$$" )!!M(:)
!)( /
E/
- E 6 5

2
1 2

. 0 # -62 @
,
!(#!"!M!"' !$$$
!)" B
@2
2
,
2
.
;
.
0 (#"(M
!) / 6 H * = @

, 2

6
6 2 2

H
- 2 "#M! !$$!
!)' / 6 H * = @
022

2

6 2 2

2
2
, 6 ;= 2

- 2 !)89#!':M!$) !$$(
!)$ E ;H 112 B ;2 @26
,
/0
3
, 2

,
6
4 5 +6
!)#)'(M)$
!( 5 / 5 +
1 0 B ,

2
. 0 # -62 @
,
!#::M)"
!(! = / 2
, 1

6 6 2 ,

2 6 6 ; !$#:M': !$'
!( F / C C6 - /

F

4 1 2 2
#
1
, 2

- ,
@
,6 .2
0 8:9#"M:" !$$"
!(: @

* 0
6 *
# 0 - !$'
!() BE .
, . + HB B

4

,
4
2
6

2 6
- 2

!!8:9#("M"' !$'
!(( EF -62 ; 61
. 1
0 1
# H= ,
6
!:
.
"
. *

# !$'$
::M:(
!(" B *
6 - +
,
*0 /

2
,

?

, ,

- 2 #!M( !$'!
!( +H E 0 1 - B -6

, 6 62
,
H - 2 # !)(M!((
!$'(
!(' 5 E B+ J 00 .
2 6 86 &66 9
2 6

H .
B $#!)$ !$'$
!($ B / 2 + .

2
62

6 2 D 1
H .

B !#:M:: !$$
!" - 0 * .2 F 2 00
G .

2
6 8 ,6 9 2
7 , 6 H .
B (#!)(M!(:
!$$:
!"! 0 /1 @ E
0
, 6 2

/2 /6 )):#"$M
":) !$:
!" + +

E

E
2 -
,

,
,6 62 6

27

3
2
,
H .
B (#'$M$' !$$:
!": + 5 5 -& H- , -

62 & >

2

@

) $"! 8!$'9
!") 22 6 + 5 H- , &
-
B* / @3
D
6 2

2
6
866
69
68 9

H - 2 - 2 )#(('M("! !$$
!"( 22 6 + 5 H- ,
4 0 /
H?

2
, 6
2

2
68 9
68
66
69

- 2
B '#!!M!( !$$!
!"" 22 6 + 5 H- , 5 -&
0 /

2
2 6 8 9

H - 2 0 $8$9#":M" !$$
!" . /
B *
6 @ -

,
62

4
,

1
0 -
!)$''
8!$''9
!"' + 2 . /
@ - /
B *
6 !$$! .

2

2 ,, 6 +
H - 2
#!!M!$ !$$!
!"$ + 2 . /
@ - /
B *
6 4

6

,
H - 2 '#:$M)" !$$
! @ 2
B *
6 @ -

4 62

6

,
D
2
1
H - 2 '#)M(: !$$
!! @ 2
H. F & B *
6 @

&
, 6 8
9

6
,
- 2 B !8!9#!:M!: !$$:
! @ 2
@ B *
6 , 6
8 9

6

, # 7

?
, 2 @ H - 2 / 2 :$#!:M!' !$$
!: / @2
0?J2

2
2
2 #

/2 !(#(!!( !$"
!) 5H 2
2 #
2
1

# EH = B *
"
+2
.8 - . +2

. . ;
# 2 - !$'( :M!'
!( =@ F
, @- * , +6 2
2

# EH = B *

+2
.8 - . +2
. .
;
# 2 - !$'( !'M"
!" @ 2

HH / ,

,
2
2
# EH =
B *
+2
.8 - .
+2
. . ;
# 2 -
!$'( M):
! + 0
+ 01
07 6 226
.

,#

2 ,

H - 2 '#!:!M!)! !$'!
!' @@ +
B. - H * ;21
2
2,
2

,

,
&
1 - 2 B $#:$M:$
!$$
!$ HH 6 B. ;
2 - 0

, 6 62 - 2 +

(:#!M !$'
!' @02,6 - B 2

, 6
62
2

- 2
+ (#! !$'
!'! @02,6 - B B
,

, 6 62
H - 2 - 2 :(#(:M(:$ !$':
!' B. ;
2 0 , 6 62#

H - 2 '#!M:) !$'!
!': B?

6 . G * . 1
5 -& - . 2

,
2 2 ,
H - 2 0 '8$9#$!M$
!$$:
!') =B -
2 T F H + *B
.H 5 HE F 0 H ,6
H 06
. + 0 H
3 @ 6

8 9#
, 6
2

H - 2 8!9#M:$
!'( 5 /
/B /
-62
6 6

2

2& H -
@

)8!9#!(M
!'" +0 H@ ; E+ F * - / ,

, &
-F*

?,
- 2 B !"89# !!!)M
!!!' !$$$
!' B+ J E J 0 * 0

80F9
, 6
@ H - 2 / 2 (8!9#
!"!M!
!'' 0 +
B+ J

2

2

@ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)"
!'$ -- .

EH F2 E

/ 0
0 F? = / =
1 E
= 0. C6 5 2
2

!$
!$!
!$
!$:
!$)
!$(
!$"
!$
!$'
!$$

!

:
)

2 6 7 1 2

& - 2 B !89#!(M!'
* 56

2

2
- 2 0 6
8)9#!:)M!): !$$$
G0 E -5 E B F
, + 2 -
1

2

2
Y
H - 2 !:)#:(M:' !$$"
* .
B F6
G - 0F +2 @3
,
6 2

, 2 1
H - 2 0 ''8)9#)(:M)('
!$$$
G F . 0
, = +2 6 B 0
BH F6 ,

# 3 2 7
H - 2
0 '8!9# !$M!:) !$$'
H2 /= J 3 2

2,
1

62

6
2

H - 2 !":8!M9#'!M'$ !$$'
E
2

6

8F/9
,
7 62
6>

,
H
22
2 !'8)9#)!M)$ !$$"
*. +H 0
/;
B?,
-6
6 6 1

6

2 1
- 2 B !"8)9#("$M
() !$$$
E =
/ 02

,
,
2
1

H - 2 !(!8!9#:(M)( !$$
H 5

#

2 2

H
- ))M
)(#!M !$$"
H 0, 6 A

4

H - 2 0
(8!9#$M$ !$":
B+ J E -

2
6 , -
6 1

4
H - 2 !"89#$M: !$$'
E - 0 F1 0@ E /
+ +

B@ J 0 @ -
12

S6
2
6 2 2

H
2 .2 )(8!9#M':
-. 02 0
6
2 6

2
,6
# H 0 H. /6

+
.
G !$ # :!!M:("
H=
0
, 2
#
H 0 H. /6
+ "
. G !) #

!$$" ":M'"
H B6 - B
G.
, *
,, ,
22
2

, H - 2 0 "# :!)M:!' !$'
( H B6 - B

5 * @&2

2

,
, ,
22
2 H - 2 0
'#!)M!' !$'$
" H/ E6 - 2

# 2
H - 2 - 2 $#!":M
!"' !$
G * F Q ;
H*

2

2

6 H - 2 0 '$#!!:)M
!!)
' E B+ J E 2

2
,

6 1

1

6 < ,6

6
6 H - 2 0 '$#!:!M
!:)
$ H . 22

D
2

,
6 6 2
H - 2 0 :#!(($M!(": !$')
! +
E2 0 F
@
2&1 2
,

H - 2 0 #:M:(
!$'!
!! H E
0 6 6
,
6
,
,
2
# H 0 H. /6

+
. G !)
# !$$" M
! F+ / 0 62#

# + F 2
B,
*0 /

. *
8 "

G :
#
!$$' :":M:$)
!: B G
62
# +
F 2
B, *0 /

"
. *
8
G :

# !$$' ):M(!
Chapter 10
Tablet Dosage Forms
Mary Kathryn Kottke

, ), $. ,
Edward M. Rudnic
!
, .,
) .+0/".0

, 2

6
2
2
2
6
6 2
&

4

, 2
6 /
, 2
2
6

6 6 2 7 2

, 2 2
2

2 6

D 6 'N ,

A
0 2
62 3 2 , 2
.2 , 2
2
> , 2
6 2
,

2
%
6
2

82 2 2

, 9
) 5 * 10+%/4*.0

01 "0%-+ .*4.
*) 5! "
2 22
, 2

2 6 26 7


2 2 2
6 2

2&
2

, , 6
2 22
6

,

2 2

,

8*9
22
6 6 ,

,
6
A
0 2

2

6 6
,

4
6 7

6 6
2 3

2

,

,
2
21

,

02 ,
2 8
9 6

2 6

,
6
26

6
2
8, 1
,9 6
, ,

, 8
,9

,2
8 9
6 ,

2 /
,

, &

2
2 6 7 3 8,
,6

9 B
6 1
,
LL
>> , 2

6

8; 19

,

8419

,
2 1
,

2 2 2

2
6 6 2

, 6

,> 6 02

,6

,6 2 LL , 6 6
2>> 0

, 6
? . !( ,
62
+
, 2 2

2
5 &2

,
, 4
2
2 2 ,
, ,
& 26 6
6 ,
& &

6 2 2 2

2

6

2 62
,

, ,
02 2

,
- E
1 8E6 - 29 2

2 6
6
,

6
6
62

6
,
, 2
6
8..9 2 &
2
21 *
22
6

6
2
2 ,
2

&2
, 2 ,6

,

, ,
,
2
7

2

7
2
2 2
?

6 2 2

, 2 2
,
2
,

,

,
- 2 2 6

,
2& ,

2

=

2& 8
,
9


41 , 8 6 2
9

2

6
& 2

2

2

- 2 ,
7

,
2 ,

2 , 6

,

2 2,
2
0

6
,
, 22
2

2 4 2
2
2 6 2

6

,

2 2
2
,

2 2
2
6 2
21
, S
, 2

, &
2
,
2
2 S
2

,
,
,

,
, 6

, ,
2 ,
6

4 D

7

D 2

,
2
2

6
2 6 3 2

2 2
2&

,
6

, ,

D
6 2
6

,
6 ,
2 % D
,

%

6
,

, ,
2

D
,

6
2?

, 2 26
6 6 2

6
2
, 2
,
2 ,

4

,

2

2
2& ,

, 4

,
6
2 , = ,

2
2

2
&
,

2
, 2
6
2

, 2
2
2
,

2
22 6
2

, 42
2
2

, 2

6 ,

) ! - 2 +8 %!

2
2
2
2 2
6 &

6 ,

2
6

, 2

2

26
2&

6

6 2

, ,

2
21

,

2
2& D
,

2
2

,

2& ,
,
6 2

, 2 1

6
6

,
5

6
,
, 2
1

,
22

LL7
>> 8 ( 29

2
2 2 ,

- 1

,
2
6

5
2
6 , 6

2 6

2

26

, 2
1 O!P

,,
,
7

2
,
+ S6

, 6 7

6
, 2

6 2

,
22
2
22
1 5

, 1

,

6
2

OM(P 6 2

21

6
D

6 26

, 2
2
;

2 2 ,&
6
6
2 1

4

3
4 2
O!P ,, 2 ,

,
26 3

,
3 1
2

2
2 ,
&

,

, 2
D6 6 2

O:P

,
2 2 2 2

,> 1

2 2 6 2
, 2

, ,
D 2
,, , 2
, 2
8, 6
9 O"P

2
,
, ,

2 2

&

2
, 2 2 1

66
,
26

,
&
/6
2
LL >> LL
2>>
2&
, 1

7

OP

;
2 ,
7
2

,
2
6 2

2

, 2

,

D

6 3
6 2 3

5 &2

,

,, 2 26 6

2
21
,
2

, 2

3 2

,
26

5 &2 5, !
1$) ? 3 2

26

6 85 2 B '9
3 2

2
6
6 O'P 2

6 6

, 2
6 6 2

,
2
2 2
6
, 2

,
26
,
,
6
2

, 2

3 2

61

6 6

O$P

6
2
6 ,
2 6

6, 2 8,
66
,6 "9

2

6 2

,
7
6
6

2
6 2 ,6
&

, 22 2

2

76
3 2
..

,

?

,
2

6 2
&
2

O!P
3

&

2

22
.. 6

4 2 2

2 : &

2 6
, 2 2
2

#
"
+ O!!!P
*
0
2 2 2

6
2
2
5
&2 2 2

O!:P ,
7

6
6
6
2 2
O!)P 5 2 3

62 2

6 26

D

6 2
, 3

6 &
0
,
, 2

,
2 -62 2

,

&2

, 7 2
O!(P

6 , 7

6
,
, 6
,
.! ? 02 , A

, -62

=

,
/

.

. 2
.
+.
6 2

+.

1
&
+.
-

-

0
12
2
62

2
62

:

:
)
)
:

!
!

:
!
!
(
:

!
!
# B !"
2
+ 2
, & 62 2 3

7
6 .

2 ,
, 62

2

2
O!"P
02

!

5,

2

62

6
D
26
2

, 2 6
2 2 O!"M!P
2
2 6
&
6
6 ,,2 3

,
7
3
&

6 ,,2 8 5, :9 O!P ;

,

2

2 2
,

6
, 2 OP 62

, 26
3

2

2
,

2 ,
2 2 ? 2
>

6 62

2

# . )

2

6
2 6
+
7 2

4
6
6 2

2 O:M'P
1$) -
, 3
LL 2 >>
2
85 2 B !"9

+

,

& 809 2

6
,
2
2

,
& 8/9
2 2 > 6 2

,
2

&
& 8/59
2
2

2

2
,
&
5 2 2
,
2
, 5
&2 6 26
2

6
2

;

/
2, & 6 ,

, + 6 ,

&
, 2

,
..

6 ,

&

,
& &
6 ,

2
3
;
,

=2
*
6

,2 6
2
6 6 62
O$P
2
2
2
,

3
3 2 6

O::!P
,,
2
,

, 46
, 2 O!P

?
:
3
2,
2
6 6 2
O:P -
@
7 2
,
7
3

&
3

3
2,
2
O::P *
3
2,
2

, ,

, 2 6 21
6 2
,
2

26 7

1$) @

2 6

,,2

&
8
9

&

6
,,2 3

85 2 B !9
B 2 6
,
2 ,

2

,
, 6 ,
1 6 , 6
4 2

2
2

6 ? ,

,
2 , 5

2
2
6 66
6

8 5, )9
O:)P

2 ,

2

, 2 ,
D6 2 2

.! +
.2

02 ,

@&

.

. 2 2 5
2
@ 6 26
6
+6 &6 6

/
.
F A0
6
+6 55
+6
+6 6
0 6

/

/

2

6
6

5
-+ ! 8 9
-+ !! 8
9
-
A00 5
0 5
.
- ,
1
- ,
1 2
8 !(9
0 5

/
.
/

,
/
0

&
&
&
!(
!:

!:
!$
!"
!"
:)

!(
$'
)
!!!
!$
:$
!!:
!:
!
!$
!'

(
(
)(
$'
!(!
!!
'
)
"
"

!$
!
)(
!)
!
!"
!
"
(
!'
!
!)
!'!
'
(
!"
)(
!$
!(
$'
"
!'
"
')
:
):
::
!
$
)
)
)
!"

:
:
!
)
!'
!
!(
"
!)

)'

'
:
!
'
(
:(
)
(:
!)(
!$
!((
.! @ , -

0
,
2 0
0
A
0
* /
* 2
6
6
01
829
0
82,9
-
8V9
!(M:
!M(
)!M"$
((M$!
!:)
!
)
)"
(
"'
"!
:"
# B :
,
,

2
6

;
7

, &

2

,&

2
&
26
,

2
O:M:$P
2

2
2

,
6 &

. 2 ,
6

D
,

O:P

6 ,,

,
2 6 2

?

LL2
2
>> 2

,
,&

# B :M'
2

, O:(:"P 2
;

2
3

2

2
2
46
, 2
2

, ,
O:(P
, ,
2

, ,

,
7
6
, 6
,

,
2
1$)
@3 66
6 2 6

85 2 B :)9
") .! "

.

, 2

#
,

,
, , 2 , 6

,
6
, 6 ,
2 6
,
, ,

,
, 3
,

,
,
6 2 ,
&

6
2 *

,

=

, , 2
2 2
,
,

,
, , 2 LL

M

>> 2 2
2

LL
,
>>
&

,
, 2

4
6
46
2
6 ,

2

4
,

,
2

,
2
&2
,

, 2 , 2

2

, 2&21 G 6

2

,
2
6 ,

,
8 5, (9
2

,
&
2 2

2 6
7 6

) E
2

2

6
,

.
&

&

, ,

6

6 & 6

6
6

,
; &

2
7 2 6

2

6
,
2

,

2

,
6

,
2 2

2

, +
2
6 2
2 LLE 2>>
/
2
2
62 2 2 2 2

,
2 6

7 2 26 2

62 6 3
&

5 &2 (
2 LL2>> &

,

, 4

1$) D
, 2

6
LL >> &

& &

6 LL

>> 2 &
22
6

?

! ).
, 2

3
,

2
,
2 .

26
, 6 2
6 2

, ,6

2

6 2 8,

9 + 3 ,>

2
2
,
,
3
,>

.!

,
A
5 2

,
8 ,9
5
/
8 6
9

,

,

F

*

2

5
, ,

.
, ,

=
, ,

&

-
.! D
02 A @&

5 2
@&

2
@6
!M:N
!M:N
*6 6 2
M(N
!M(N
+6 &6 626 8+-.9
6
M(N
M!N
(M(N
,
2 2
2
M!N
M!N
6
8..9
M'N
M(N
(MN
(MN
(M$(N
-66
,6
M!N
M!(N
(M)N
-682 69
M!N
(MN
!M(N
(M!N
-68
6 6
9 8-
-G-9
(M!(N
(M!N
(M:N
!M:(N
0
:M!(N
(M(N
(MN
022
,
3 2
,6
,

26
3
2&
,

,

2
1
, 26
6
,
, 6
2 2

*

,
2 , ,6

6 ,

1 8 2
22 2
A
= 6

.

,
F

.
&

= 6

52 2
.
&

/

,

2
2
*

,

/

F

2

.
&

52 2
.
&

5
.
, &

=

.
, &

,

.
&

,

,

=

,

: 229
6 ,

2 0
2 2

,
,
, 4 26

2

2

3
6
,

D
, ,

.22
6 7

2

"

6 ,

,
2
7

,
2
2 6 6 ,

6

> 2

,
.! .2 - 02 6 .2 5

5
.26
56
06

,
+6, 6
F 6
06
:
:
)

(
)

:
:
(

(
)
:
)
:
!

)
!
)
)
)
)
(
(

!

:
)
)
:
)
)
)

!
!
!
(
!
)
:
:
!

!
:

)
:
)
)
)
:
)
:
)
(
(
&
0 6
55

6
@2 & 8 & 9
0
0
0 !(
2
8..9

*
2 ( 8, ,9
! 8 9% 2

A

6 D
6
,
2 6
2
;
2 ,

,
2

> 6 ,
, 26 6 3

02 ,

,

, 2
2

6

2

, 2 7 &

2

6
2
6
2 ,
6

,
, ,

LL
>>
6 O)!P
0
7 2 2
2
6
6
,
, ,

+ 2 7 0B& !(

!((! 8 6 6 61 ,
1
9 2 2

3
,
2

,
,
.

,
7 02
22
&2
,
2 2
, 2
2 2 &6

6 7
;
2 22
6 6
2 = 6 /

F O)P
0
, O"P 2

4
2
6
2 62

2
2

1 ,
2 6

6

,,2 2

6 6 !N 2 2
0 6 6 , D
2
4

.. +

6
2 ,,2
55 85 6 9 2
6

6 2 2 2
2
6 ,,2
O)!P
6

6
2
2

2

6
, 6

6
,
,

,

6

6 2
,
.! .2 - 02
,
5
5
.2

2
.2
,
2

0 2

6

06

6

F 6

:

(
)

(

(
:
)
(
)
!
/
/
/
/

!
:
!

!

*
2 ( 8, ,9
! 8 9% 2

2
2
&

8 5, "9 + 6

2
, 6 ,
7

&2 2
, ,

5

2

6
4 2

&
26

& 2

2
22
,

A 26

2, 3
2

. *
1$)
,&

, 3

7 8
2 , D : .9 85 2 B )(9
2 6 2 6

, D

6 2
O)!P
2

2 ,6

2

,

+ : 5?

6

6 ,
2 8.-9 5?

,

.- ,6 2

2
2 6

6
O)!P 0 2

2 2 2

,

2 @22 1

(MN 2

,
2
2

,
2

O"))P
6 0

2 O):P
@22

2
6

,

,

2 ,

2

2 26 6 3

7
, O))P

D
2

,

3

7
5

0
O)(P 2
, 2
2 &
26 2

,

62

2 22
6

66 ,

6 2 2

6 2&

,,2 2

, 2
7

, 21

&
2

5,

2
8 6 ,

, D 9
3
,
7
6 3 ,
1 O)"P 2

, 2

1$) @3

2

,
1 85 2 B )"9
,

, D

3

> 2

,

,
2
O)P 02 22
6

'
0, O)'P

,
26

6
6 ,

,

2 6
2

,

6
6
,
6 6
,
2 ,

,
,

2

6 61
2

6
2 0
,
D
-G-
,

, 2
,

..

.. ,
86 29
,6

,

, 2
,

8 9 O)'P
.

6

,

+
2
2?

, 26 4 2 ,

,
D

2 +

26 2 ,

6 , 2 O)$P
6 O(P
, 3
,

2
6 &6 6
26 8+-.9 ,

68

66
9 8-
-G-9

2 +
+-.
, ,
7 2 1

26
6 &6 6 8+-.9

6 O(M(P 2

,

2 .. -G-
O(P

, +-.

7
O(P

3
6

, O(!P

F O((:P
,

2 ,

,
6 , 6

,
, 8 $9 ;

3

6 3
6
2
2 , O((:P

3
6

,
, 2
3 ,

.
5 2
6 2

,

2 6 2

22

&

,

0 6
, 6 3
2
2
26
, # 89

6

,
4 4 89

89 ,
.! 02 .22

6 A = /

*

, 5
2

0
, 8N9
.22

!M(
(M!
- ,

+-. 2 22
6 6 2

*
2%
,
%
1
,%
2 2 2
0
, % 26

,
2 6

= , , 6
,
;
,

%

2
0
,6 % 26

,
2 6
- ,

6 6 2
2,
.
@

*

!M
* 6
(M(
-

0 2,
(M!(
(M!
0 6
"(M'(
,
2,
=
!M
6 6 2

7

4

+6 &6 626
.!
.

, 02 -

66
2
6

2

6
2
6
.2
. 2

. 2
2 8 29
. 2
2 8 29
12
,&

2
F
,
2
-
61

-

-

0
02
6

2
.

, 89
)
)
:(
!
!!(
($
!
!'
':
)$
$
:
!!
!$
):
":
$'
(
)'

# B (
(:

8 9 6
6

162

2

, ,

,
8
,
9 8&
,
9 ,

,
8 5, '
$9 O()P & ,

1$) @3

85 2 B ()9
1$) @3

,
2 85 2 B ()9

,

,

7
1

, ,

,
,

&

,

(N
, &
5 &2 (N

,

!(N & ,

,

2

2 O((P
7
,,
6 6

,
2
6
2

62
2 2

6

6 6 2 6
3
,

, 2
2

2

4 D B

6
,
2 &
.

,

2 &

,

(

N 22

=
2 2
2

,
E

B

,
O("P 6

6

8
,9
S

,
=
6 ?
+

2 O(P
2 2

, 6
,2 O('P 6
6
,

,

0 7
,

2

?6 6 O($M""P
2
6 ,

6
,

6 O(M":P ;
O"P
6
6 &6
, 2 2 6

6 2
2
,,

D
2

,

,

,
2 ,6 6 6
O"":"(P G

, , ,

& , 1 26 22
1

2 6
8, 9
02 2 ..

,6

, LL
,>>

6
2
, 2 ,
,

7

,
6 &

2 ,
7
6 2

, 2 2
;

,

, ..

2
26 6 3 , 2

,
,

&
,
67 6 6 6
&

?
, .2

,

6

2

02
,
, 6 3

,
0 2 ,6

&
,
&2
&
6 6 E

B O(""'P
2
6 2 &6
26

2

6 2

, 2

6
, 2

,
2

, 2 3
,

? , 2 2

2 ,6 ,

&626
2 ,6

6 /1 O"$P
2

&626
2 6 6 2 ,6

2
3

,
.
&

,

,

,
,
&26

2 2

2 %

3 2
, ,

6
/. - 2 6
,
2
2

,

, 2
,
2
&

,
4

6
O"!P + 6
2

2
,

6

2
,

, 6

6
2 2 2

,
2
6
,
6
2

2

2

,
S
6
,2 2

,
2
6
, 2

6
O('P 7
6
, OM)P 5, !

6
4
7

,

6
2
6 &

62
1$) ?
/
,

/ 2

2

,
6 B

8 2

9

,
S
6 O)P

6

,

2

,
, , 6

6

,
2

, ,
,
2 6

?

2 1 2,
6 , 2
2
2

, 6

,

, 2

,

,

,

2

6
&

,

,

2

2
22
6
2 &
, 2 & 6 6

,
&

62

,

2 & ,

22
,
,, ,

,

;
,
2 ,

,

, 2
6
,

6 ,
2
2
, 6 2

21

,

5 &2 2 ,2
, 6 ,

6

2

,

2&22

6
36
&26 (N , /

6
6 &

6 2
,
2

4 &

+ ,

2 S

, 2
22

) (N
4
2 ,
4 2

2 , 2
,

S

6
2 7 2 2
,6

,
G

,
26
&626

2
2

6 6

, 2
*

,
,

6
,
6
2
4 OP 6

,
2

2 2
2

2
,

2

, 2
2
2
,
,
,

4
2
,
2 6
5

,

22 6 2

2

2 6

6

2
.2

2
3

2 22

, 2&

2
6

,

,
,

4
6
,
, ,

.
& &6,

6

2
,
&
+2
=

6 6

2
6
,

,

'
2 4

162 26 S

,

,

2, 2 &

,

LL

,>>

D

- *
@5;B;
&

2

,
2
6 6 + 2

,
2
2

,
,

,

2 , O")P +

2

2

& = 2 6 5
6 2 O(P
2

, 6 ,
2

,
&
6 2
,
2
;6 2

2 3

2

-B.F@ B@-AF0; +@;B

6

,
2 &

,
2 LL

>> *6
+ 2

B
,

6

2 26

, O""P
6 6

,
, 2

3
6
2
2
,

4
,

,

6

, 2 6 2
2

,

+@ ;5 =@* 2 7

,
,

2
2
O"P +
,
& ,
& 2

1
, 2
6 &

&

2
6 6
,

2 2

,
, ,
F
112 OP

2

,

,
7

, ,
+

6

,

,
2
-B.F@
0Q@ -6

,
1 2

,
2
2
,
8,

,
9 0
2 1
,

S
6 02
O'P
3 1 ,

6
, 6

,
6 ,
1 2 S

,

7
, 1
2

,

,
2 6 B
O)$P
7 2
6

,
2

2 ,6

1 6 6

S
6 22 2
;F@.AFB 0BA.AB@
2

6 2
289

,

6

1$) ?? @3 26

,

2 85 2 B "9

2
,

0 1
Q
O"(P
7

6 &2

26
26
6

62 26

,

26

2 6

,
8 5, !!9 / 6
0 1
Q
2

2
, 6

3
26
26

,

2

2

. 0
,
7
2? , 2

2
,
O"P
6

,

62 ;
, < 2
,6 <
?6 6
&
6
,
6 2

2

0 2 ,6 2
6

,
&626
,

&

6 2

2

,
S
6 6
, ,

&

, ;21

2 ,6 2
,
2

,

2

,

,

6

O'P

2

,
B
6 F

E
,
B

,

,

,
O!P 0
,
2

,

2
2 , O"P
2 &
2
2
S
6
,
,
,

2 &
6

,
2

,
&

,

,

,

2

, 2
2

,

2

2
2
26
! !.

) $ F
6

,

2 6

2
2

2

0
6
2 6 4
,2

7
2&
, ,

.! ?

, 2
6 2&
,
6
22
2
,

,
,

,

2&
,

,
2

,
> 6

S
6
,

B

,

2
6 &

4
6
,

, 7

26 2
2
2 2

2

S
6 0

?

,

2,
2 , F

, 26 2

,
2&
, 2

, 2

6 3 6
, 2&
,

4 1
2

,

,
2

46

02 2 22

,

!
6 6

26
4
6 3 2 2

2&
, 2
2
22 F

26 ,
7
6 2

,
8 5, !9 O$'!P 0

2,
2
2 6
02 .22
6 A

,

0

F

*6 6
,
2 6
-@* ) "
'
-6&66
2

0 2
1
0 2 6
0 2

*

.2
.
&
,
2

,
2
0


.2 2,
2
1

*6 6 2

*6 6 2
+6 ,
,
+6 ,

F, 2

-

-6 6

0 2 6 2
0

=&

0

1$) ?

, 2

2,
2

8
(9 85 2 B $9

S
6

2
2
6

,

- 2

!
)N

2
6 6
(N
,
7
6 3
,

62
F4 S
6 6

2 7 ,

2 + 6
,

3
,

2
2& 2
S 4
,

4

6

2

,
@- 4 2
2

?
2
,

2
, ,
O'M'(P

,

,
6
6 D

, 7

, 2 5
6 2
3
2

,
6 &

4

, 2

$ /

2 8

4 69
2
6 2

, 0

S

, 62

O'P B
,

,

& , 3

4

67 6 6 5 &2
2 6

2 2,
2

, 2 6
& ,
7
6 ,

-6 2&

2 2
2 6

,

,
B
6
2,
2 6

,
4
,

(N 2

, S
6 N 2,
2
02 6
& 62
67 6 , 2 , 66

,6 8-@*9

-@* )
"

,

S
6
2,
2
2 7
22

2

2

62 6&66
2

6&6
6
,
2
2
,
, 2

2
4
*
2

2 D 2

22

,2

, 6 ,
2
O"'(P 6 26 6

,

2

6

62

26
,

,
2
6
4
6

7

6

2&
0 2
,

, ,
1
6

,

2
.

!N
22
&
26
&6 3
8 D 26
9 6

,

2
21
,
6

6 2

6 22 7

/ 6

3

2 6 2

6 & (N
2 2
26 1 6
, 2&

0 2

6
D 2
, 4

6 ,

(N
6 2 2

(N 2

6
,
, 2
2,
D

-6

6

, &

2

2
6,
O'(P , 6
2 2
2 2

6 ,
2

! 02 2
,6
2

,

3
2
6

,

,
, 3
,

2

, & 2
26

,
2

26
6 2

2 0 6 ?
2

&

,
2
21
>

? . !( 2
2
62
8 (9 2 6

2

6
!! 2 2 22
6

&

!
02 2

2 2
2
24

,
,6
6 2

&

2

.! ?? 02
@&

.22
6
A
.
B
+6
6
6
. &626 8..9
@6 8@.9
+6 &6 6 8+-.9
+6 &6 626 8+-.9
6 8.9
-68 6 9 8-9
-682
6 ,6 9 8-*9
-68
9 8-.F9
-68 9 8-F9
-68 ,6 9 8-F*9
-68
6 9 8-G9
-68
6 9 8-G9
-68
6 6
9 8-
-G-9
-66
,6 8-@*9
+6
.
&
*6 6 2

*6 6 2
+6 ,
,
-
= &
+

. 8.-9
+6 &6 626 8+-.-9
-682 69
-68
6 9 8-G-9
0
Q
0
-

26
=
6

, ,

2,
2 &
2,
2

5 >

4

,
6

26 7
, , 2
7

26
6

2

6,
,
6

2

6

&

;
2

,
2 2

,6
6
,
3
6
7&
, ,
-@* ) )

'(N
6

6
,
=

D
,
&

26 6 6

, 6 6
,
4 2

, D 2,

6
26 ,2 ,
,
6 D
* . !.

, 2

,
26

6 ,

8,
9 26

6

0

, ,

& 2

6
D
, ,
8 !9 =

,
D
, ,

2 6

2 26 &

,

,
- 2 &

6 2
&2

,6

2 2

,

1 A

6 3 > 6

6 2

5
, ,
22
6

6

,
26

&
8, 9 6 2
2 6 2
,
1

2 6 26
2

, 6
26

,

&
.! ? 02 .22

6 A 0

, ,

/
.2 ,
.

> ,
&
*6
F
F4 ,

0
0
T6

2 2
2
0
0
2
0 2 62

.

6
6 2 6

6
6

2

2

, 2

7

22
2

, 6 2
, 2
6

, ,

2 6

, 2

,

.
6 8
,
,
9
,2
2

8 !:9

,

6 6
2
,2
2 LL>> ,2

2
6 2
2
6 & ,2

6

2&
&

2
21
6
2
, ;
6 2 7
0B& !( ,

2
,

2
5
,

,

, ,2

6 . 2

2

, 2 0

7

4
6 6

,

2

D

,
26

26

,

,

6
&

, 6
, ,
26
6
,

2
5
&2
2
6
2
,
6 26

, 8,
2
9

26 6 3 6
2

,

, ,
.! ?@

/
F
6
.
F
6
06

2

,
- 6

B
- 1
06
F,
+
.
,
,
0
/6
!M)N
!M:N
( 2
0
6
,6

,6
/6
- 2 6 # $M$:N

!M:N
!M 2
/
/

6

G 6

*
*
6
6

.

# =
H

-2
F -,2
02 !$$
6 +
7 6

4 5 7

, 02 2 22
6

!) ,
2

2 2 ..

&
2

O$ P
) .*4. %*/1*"./+
=
, ,

,
6 6 ,

O'"M'$P 0

2 6
, 2
22
- &6 2

6
2 6 ,
,
2& O$M$P

2,

,

,

6 ' 8
'9

, , 2

2

2

2
4 2

2
6 ,6 ,

2 26
*

,
- 8*-9
2 42

,
6
6
2 6 2
21

,

2

< ,

2
< 7 , 6

2 2&
, ,

,

" +
*) -8 %9$

22 6

&
8 !(9 &

6 LL
>> 2 &

22
6

?

O$M
$ P
,
, &

2 2

, 2 4 ,
2

2

6

,

2 7 .. 8 ..

& 9 & 2
,
2

2 6 ,

D
2
2&

, , 7

,
2 S

4
2,
6 6

1 2&22 ,

2

,2

2

2&
2

22

2
2
6 62 6

,
7
, ,
D

2& 3

1

6 2

. !.
.! ?
02 .22
6 A - 2 .
806
9
06 8,! 2F ( .9
06
5I.
.22

2
=
*6
- 6
,6
(N @

F,
;&
+ :
+ (
+
+ '
B
B )
(
"
/ !
/
*
:
@ 6

.
1

0

/

,

5 ,
$

!$

!"

:
!'

!
!)

!(

!

'
$(
!
!

!

-
*
G *

5
G
5
5
5
5
5
-
-
-

.
.
.
0

0

.
.
.
G0

G0
.
.
.
.
G0

G0
.
.
.
.
G0
.
0
# 5I. B :

6 5 H
6 $ !$$

,

0,

G 6 ,

.26
# =
H

-2 . 7 . 02 !$$

.! ?D
0 .- @&

@&

50
.@!(
.
F
F .

- 2 .F
- 0 0..
.2

5 ,
1
.. , ,2
.. 2
6
F 2
6

.. ,

.. 2
6

6
..
&
G
5.
,, *2+
/05
5.
,, *2+
G
-

.. 6

3

&
, 2

O$:P + 26
22 2&
,
2

, 2&
, 26

2&
,

4 ,

2&
,
6 2

- 2& 6 6
6
46 2&
2

2 5
2 2&
,
,6
2 ,
, 2

3
22

; 2& 2 6 S

,6 2&

2
,

2
2 4

6
,
2& ,
,
,6 2&
,
6 &2
,
,
2&

, 226
5, !: &
, 6 2

2
2 2 ,
LL >>
,

2&
,
1

= 2&
6

, 2,
6
C
2 ,
,

LL
& 2&
,>> LLS
6 2&
,>>

O$)P

5
6 2
,
2&

2
,

,

5 2
6 6
1$) ?@ +, 2& # 89

% 89

6 ,
6

2

2
B
6
,
, 2
2
8.9
2

, &
6

,
7 &

26

, 6 .
2
# 89 2?

,

89

,
2
2

8 !N
2
,9
2

, 2

6 6 2
6
3
>

26 22 6
6 2

, 2 2
6

1 6
2
&

LL2
>>
22 6
6 ?
2

, 2
,
6

, 2
, 2
2
,

2 6
8 6 6 61
2 9
2 ,

1

. &
6
,

, 6 ,

&
.

/

, 2

,
1

,

2

.
6 2 2
5

2
6 . 7 6
3 2

6

,
1 26 , 2&
, 2 , ,

22
7
2

2

&6
1

D
,

2
,
S 022

2

. 7
, A
,

. 6
2

, 7

,

6

, 6 ,
4

2

3
,

;

. 2

6 2 ,
, 3


7 3
6
2

, 2
6 &
,

6
,6 ,

, 6
,
2
,

,

6 D 1 6
,

, 2

6

,

4

, 42

, O$(P 5 2 2
6 ,

2
,

2
4 ,

6

6 2&
, 26
2

,

,
6 , &
22

, ,
1 2

,
1
6

=
2 2 ,
,

2
2 ,
,

,
, 4

,
,

2
6
, ,

D

,
2 2
, ,

,
,
O$"P
;
2
7

, 2

2 6 . 6
E
, O$P
2
2,
,
,
2 ,

26
2 7
8

, 2 ,

9 2 & 2

2,

, 6

2

) -8 "&
5 26 6 2

,

2

6
6
7
&
,
3 =

7

, 2

,

,2

2 2 S
2

,
7

, 2

,
2 6 2

2

2?
, > 2

,
46 2 2 ?
O($'P
,

,
2 6

2

,
, 2

6

2

@
6

,

, 2

O($'P +, O$'P

3 26 2

&

2

26
1
,
6
, 2

2
1

2

,
6
2?

2

2
5, !) 8
,

2 9

# *!

& 2
6
*$

*

22 6 2

4

,

#
*! *$ *
1$) ?
5
2
2
% *! & 6
%
* % * % 2
*

7

2
8

,
9 S

,

,
2 2

2
,

*
*

&#
* *
?
2 *+

* & 2

6

,

*+ 2
22
*+ 2
2
2, 2

,
7

4 O$$P

, 2
2

S
6
3 6

LLS

>> B 8 *$ : *!
9 0

&

2

2
2

O!!!P F22
O!P 2

,

6

2 2

, ,2 6 26
2 , 2
, 2

2 2

2

,

2

/
,
2
2
6

2
:

! 22 ,

& 7 F , 2

4
,
2
21
3

2 ,
7
2

,6
4

,

3
2
21
& 7
, > 26 3
,
2 & O!:P 3

,2 6

2

6 2

Q O!)P
,
1

, 2

2

, 2
= 2
&
2

,
4 2
22
,
2

2

,
2

,

22 1

, ,

22
,
,
O!(P 2
2

6
2
, 6 2?

2
3 2

2
4
6
6 B

B O!"P
6) .*4.5 C/-%.

*) 5!
; ,
6 ,

, 2

, ,

6

,
=

,
1
,

2
6
6
2&
,

,

2 2
,
2
2
6 ,

6
, 2 ,

,
,
2 7 22

, 2
6

6
, .

,

, 2
7

, , # 89
2
% 89 , 2&
,% 89 D ,

%

8 9
,
,
+, 2& 2 ,
2&
,
,6

6 2&
,

,

2

,

, 2& , 2

6
,

2

,
5 1
&
2
,
6
2 ,

*

D 1 6

,
D 1

6
, 4
2
11

,

6
,

2 6 ,

,6
=

, D 1
,

6
,
2

6
, 2

, 6
, 6 2
21
26
6 3

2

2
42
5 &2
,

, D 6
2&
,
2 % 6

6

D

7
2

2 ,

, 2
D 1
*
6 =

0 O!P 6

2 6

D
1

,

2 ,

2?

,

6 2 2 2
0
,
2&

, ,

6
,

1

,
22 6 2
2
7 26
,

7 6
,

,
7

,

,

6
, 2 =

2
, 2 6
,

4 6
, 2 6
6 2
,
2 22
42
O$(P

2
,

1

,
, 6
2 3
,
,

2 # 89 2 6 2
21

,
% 89

2
21
,
2

2

& ,

%
89
&

&6,

O$(P
*

6 2
6 2
,
6
2
6 6 2

LL,,
,>>
2
2
2
6 6

2

6
2 41
, 2 ,
,2

2 ,

4 2

2 LL,,
,>> ,

LL >> 2
8 5, !(9

2
, 2
1
- 66 ,

2

,

,
6
&
D -

6 2

, 89
6
, 2

8

9
89 &
, 2 , ,
2
2 7

, LL
>>

1
, ,

1$) ?D

6
89 2&
,

,

, 2
2
,

-1
6 &

1
2 2 1
2
22
2 2

,

6
O!'P

3
2
) .! -
= &
,

6 2

,
42

,6

,

2
6

2 2
2
6

2

,

89

89 2
89
,

26 *-
8 9
2

2

,
+

,,
26
,

2
2
2
&
,

22

6
,
2

6 2
2 2

6 ,
7

2

2

6,
+ 6
,
6 2

E 2 LL

,>>

7

6

,

, 26 2

< 6 2 ,

2&
,

,
LL

,>> 2

, #
!

,
,< LL
,

>> 8 LL
,
>>9 LL
>>

, <LL2

>> 8 LL 6>>9
5, !(
!" 22 6 2

6 6

,

2
2

6 2
6 3
2
2
2 2 ,
6 6
,

6 22
, 6 2
8

2

2

69 6 2

6 2
8
2
9 2 7
2 6

BI
, ,

2

.

22 6
,

6 2
, 6 8 5, !"9
7
, 2

?
2
2 6
22
1
,
2
2
1$) ? 0
,
6

, %

2
,

2 6

2 &

22

,
2

2

, ?
2
2

2

2 2
6
&
6
,
,
2

2
, 22
2
' 2
8-9
&
,
2&22
) 8 !"9

6 2
6
2
6 2
, 2
, LL 2>>
2

, 2
,

6 2

, 6 2
2
2

.! ?
&2 07

02 02 0
,0
F 6 -

#
2 #
&22 82
9
&22 2 8229
&22 8229
&22 89
8+-9
=, 8,9
&2 2 829
5
@& !
E
0-:
E
@E;0

6
5:
(
!(
!"
!(
(
(
!::
'
!'
!"
(
!!
:
!(
"

:
(

!
'(

!
)

)"
!!'

6 2

, 6
2
7
, 2

?
3

2
,

22
1
5, !( 76

2

,

2
6
3

0&

22
6

2

(
! -

2 !( 22 -
2,
,

6 7 6

6 2 26 7
2

26 7
& ? 2

.2

22

2

,

6

3 2
@?

2 6 2
2

26

, 2

3

, 26 & 6 6

, 2
22
,

2
6
. 6
6

2

, 42
, ,

, #
!

, 3
2
8
2 9

,
2

:

,
2
2
)

, 2
8
9
@

,

,

2
2

,

,

2

*
6 , 2

LL 6>> 6

6
,

, ,
8,
G . 9
6
8 ,

,
2
2 2
4
6 , 2
9 ,

2

!!
, 8 !9 6

2 7 6
2

6 LL 6>> 2

4
") .! %&

4 2

4 2
S
2

,
, 7 2 2
2 26 S 2
D
26
,
2

6 2 2

2

3 2

2 6 6
2
,

2

, 2
89

2 626 2

2
6
6
,

2
2

46
O!$M!!!P

6 2
2 2

6 2
,
,
2
?

2

2

.! ? .2 07

02 +,; -

#
#
5
-:$
E
*2
E
-+ '

6
B
&22 82
9
2

&22 8 29
&22 2 8229
&22 8229
&22 2
89
- 2
89
, 8,9
!"(
$
!"
:)
!'
!
!
)(
!
"
'
(
!"
'
'
:$
!':"
'(
!'
:)

'
'
)
!::"
(
'$
(
"
!
!
:
2

3 2
2 2
3

, 3

2

2

, 2 2 6
2 >

2 2
2
,

46

2
,

2

2,
6

1
4 LL6
>> 2

, 2
46

O!$M!!!P
)

,

2
# 89

2 2 6
2

LL2
>>
89

2

, 2

2 LL

>> 2 1

,

2
LL
,>>

2

=
&2

6 ,

,

, %
2
2

2

62 2

2

2 ,
7

2

2

2 6 3
7
2

,
, 22 6

?

,

2 LL
,
>>
7

6 2

?

2

S
6
! -

)
2

2

6

2
6
, 2

6 7

2

,

,

*!
6 +

, 2
+
&
6
,

2 6 2

( 2 6 2
2 O'!!P +
(

6
6
, 5

4
&
,

6 2
2

2

, 8
, 69
2 7 #

(!

6

8! 9
(
6

/6
,
,

, 4

,

#

!

( !
!

!
!
!

2
,2

2 O!!:P

2 6+ O!!!!)P

5, ! 2

2

@

2 2

,
1
2

5, !

2 2

2

2
2 2

S
2
, 8

2
2

9

5, ! 2
2 6 2 6 + ,

1
6 6

2 2
6

( &26

6 +, 8 6 9

, 6 2
, 2 0
4
O!!(!!"P

6 2

D
,

2

+>
2 O!!"!!"P
1$) ? 6+ # 89 2

,
,
2
% 89 2
,
,

2
2 2

,
2

8*" 9 O$$P 0
2

2
,6
6 2 2

, 2
#
Z
*

*

=

2

2
W 2
2

5, !'

, 2
, 2

2

6
> 6
2

,

2 6

,
2

, 2

, 6

3 2

, % *

2
,

6
0

2
,

*"

,

6 2
6

.& O!!P
02 &
2

,
2

,
O!!"P

, 4
#
1$) ? 6 2

*

2
,
%
6% 0

2 2

/

2 2 6 2

6 2 #

6
, ,
2
3
2
4 , 2

,6 2
2 ,
,

,
,

, 2
3

26
,

2
2

2

2

26

2

2
2 2
D

& *!

2 6 *
,
2

2
2

,
,

2

LL2
7>>

5, !$

26 2 6

2 2 6 ;
7 ,

, 6
4

2

6 2

;

,

,
4

2
2 2

6
/

2
2
2

. 2 2

2
,
5 2
. 2
6
,
6

0 /

2
0 /.
@

2

0 /.
.

6
F
;.
;@

8 9
B=5
;

/.
,6
2 2

3

.
@

* 2 2
,

?

2

O!!'M!P

2

,

, 2 6 2

2
2
2
2

, ,
&

22 6
2&22

;
&
6 D

& LL
D>> O!!!P .

, O!P
D
2

2

, 4
#
! *! ! *

* 2

,
2
, D
1$) ? .2
7

,

, 6

4
#
! *! ! *

,8*9 2

6

2

D ,
8 2 D9
2
,

!$ B O!:P 2
2
27 2 6
6 22
,

6 , 6
2
,
2

6 2
6

D

,

,

6 62

2 5

,
2
2

,
2

2

6 D

%
2

6
2
,

,
62

2
D
&

2
,
7
6

2
;

6 4 6 , 2

,

2

6 2 2

2 6
,

2
, 6 2 2

2

,
6 2

2
2
2

,

& 2
2
2
6 2
2

,
2

6
,
4 2

, 2
2

2

A
!$$

6 2
2

A

0#
02E
/2

6
2 2

A0 B,
., - 26 0 22 LL2
>>

, -.0! 2 .
.2
, - 2
.2

, .
-! *0. *
G
2
5

0 2
2

2

,
2
,
2
O!)!(P

2&

2

,

2

2

2

,

O!!!P

6
O!"P
6 ?
2

66
1

,,
4 2 7

2

+ 7

2

6 85@9
4
2 7
O!"P *

4

, 2 6 O!"P

2
2 6
2 6
2 2
O!"P

,
7
,

2
2
3
,
2

, , 2

2

,

2

?

2 62

6 2
2
2

4 8 5, 9
6) "0*. .*4.

, 2 26

6

,

,

2 6
4

72
,
2

,
.
,
2 6

,
2

,6

6 -

,
2 ,
3 &
2
,

4 &

,

6 2

6
2 2
*) $ "$
,
,

, 6

, 2
6
2

,
6 6 6
,

,

6
, 3

6 2
,

,
,2 6
2
, S
6

> ,
5, !
1$) 2 , 6 8. 6 5 2 9
+

26

,
&
2
2

,

,

2

, O!P .
2

,
6 2
4
,
3
2
,

,

F ,
22 4 , 2

6

2 1 . 2 & 2
21

,

,
2
2

2
2

2

,
/
4 2
26
6 2
,
1 &2
1$) ?

, ,2 6

6
, 8
,
9 6 6
,

+ 6

2 -G-1 6
62 2
8.-9
68
6 9
8-G-9
2
7

2 &
2

21
,

,

,

4 2

& ,
, ,
2

,

, 3
6

26
7

2
6 8

,
,
9 6

26

6
2 6 6
6

8

, 2 2

9

6

6
6 6 2
,

,
S

,
6 6
&

LL2
,>>
LL,
,>>
,
,

2

2

6 @

1

26 2
6 2

2

26
6 6
2
2
2

, 26
7
7

, , 2 6 ,

6
,
6 6
,

6

, 7

,6 2 H,,
, 8

6
2
2

, 2
,9

6

,
6
6
,

&
8,
&
2 9

,6
,

,
6
26 LL >>
6

,

,

2
6

,

,

6 ,
2&6
2
2
,

1 6 3
2

, 42

2
2 2 , 2

) 1! "$
52
,

6
2

72 2

2 2
,

,
, ,

6 M"N

2
(N ,
,

2
2

6 ,

4

7
2
,
6 72

2
6 6
62 2
72
, 2
6 2
4 2
, 72 2

&6
6 7 72

,
,
6 , 6 72

,2

72 2 ,

2
2

02 2 22
6 2 2
,

!' , 2
2
2? , 26

, # 89 2

2
89 2

3
22
6
=
, ,

2& 2 , 72
22
, 6 26

1
2 2

72 2 2
,
4

, O!'P 02

!$ / 6

6

6 2
6
, 62 62 2

,
1

72 62 F 2
6

,
6 ,

& 2

,

62 26 2 6

D
46 72 O!$P
21
2&
6
6 76

2 72 6

.! ? 02 .22

6 A 52.
,
5
2

6
.
. * ,

@6
@.
@
,

+6 &66
+@.
=
*
66 &66
+@.
*
+6 &6 6
+-.
+6 &6 626
+-.
. * ,

6
. * 2
26

6
0 2 &626
..
=
,

-

-G-
= *
-
-66

-@*
= * 2 ,

@

0
0
4 +
.
.-

6 - + "
-6
6
+6 &6 626
-682 69
-G+-.-
+ (
+ )(
@ , F + "
@ , 0 +
+, 2 , , 6,

, ,
,
B2 - 2
.22

A 62 4 2%
6 ,
.

6

* % 26 2
,

- 2 . ,

02 +-.

,
62
6

,

6
,
@&
2 2
6
, *% 6 ,
, +* 89

2

2
.

,
6
,%
2&

% 6

F 2 , , 2
6
2 2 6 1
6 6
,% ,
6

2% 4

1

% 2 6,

,
,
2

&2

2
01

2 % 2& LLF>>

LL0>>

,

.! ?
02 .22
6 A 52 -1
-
.

- 6
,6
-66
,6
*6

7
2
2 2

2& 2

, 4 2

, 2 6
,

,
6 A
6
6

6

2
,
2 4
6 6

+

, , 6
,

4 72
,
6
2 62
26

6 26 2 , ,
, 6
4 62
6

62 26 &
82
9 & 8

9

4
2 2 ,

, 6 2 +
72 2
,
62

,,2

,,2
4

,

1

62
2

72

- O!:P 2

,
,6
2

2 6 76

O!:!P 1

4 4 72

,

LL
D
2 &>>

7

2
2
22

72

, 2 6
6
LL>>

, 6
,
,2
2
2 6

,
72 2
, 62
72 2 .2 2
, 62
7

6

,

4 62

6

") %F +! "$

, 26 2 6

,
2
,
6 2 7
,#

2

+

2
2
6
,
2

+ 6 2
21

, 2 6
,

, 6 , ? .

,
. !(
2 22
2

,
+ 6 8
, +
2 + )(9 2
6

, ,

!'

2
3 6
,
,
162 6
, 2 2 2

0

2

,

,

6

2 6

,
) "$
.

,
,

&,
8 5, 9
,

, , 2

,

&
26

&26 )( 1

6

(
)
2

8 29

, 2

;
2 7

2

6

1
6 ,
6
2 ,
2
6
D ,

5, : 7,
6

2 6

.
8
69
+. 8G . 9 85, )9
D ,
,

8 29 D 2

,

,
8

, 69
*. 8*
49 2

D

2
,
,

, ,
6
62 6
, 2

? 76
,
6 # 6
6
6 6
2
,
11 8 6
,9

21
6 6

2
, 2 6

,

21
6

2

6 2 6
, ,

,
6 D 1
=
,
6
2
, 2

2

6
, 6 6

,

6 2
6

, 1

5, (

6
?2

,

6
2

, &
,
2

.
1$) .

,

?

6

2 6
6

2
,
,
, D ? 7

; 2
2

2
11

2
6
, 1 ;

, 2

,
22
2
,
,

,

72
,

,

,
&
2

2 6
26 2

6 D ,
3

2

7
2
. *2

5 1
,

4
6 =

3

,

6
,

2
O!:P 2
,

,
LL >>
, 6 ,

2
6 2
2
, 6

, 6

, 2
, 2
1

,
, ,

2 2 7
5 2
2

4 2

, 2

, 2
2
7
D
, ,
,

, 4
-

22
6 8
69

- 8E
9 2
2

6

,
2
6 -

, 8 0(9
7 2

!( 6 , -

2

4 2

,

, 26

,

,

2 , 26 2 6
2 6

,
,

, 2
6

,
2 , 8,
6

&

2

9 6
.2

,

6
,
2

6 2

/ 8
69

, 22
6
1$) @ 6

$

6 2

6

2
,

8
9 6
,

2

6 2

4 2 7

,
0
, 2

2 2
,
2&

,
2

7

2
&

2

6 2

2 , 6
4 2

2
0 ,
,
6
22 6
6) 6*4/*.0 01 .*4.

A

,

6
2? , #
4 2

S 2
2

,
S 6
22

1
2 2 ,

0 LL

>>
6
2 ,
2

2

, ,

2

,

,
, 42

?
,6 2
2 LL
2>>
*) 0E&!
1$)
.
,

7,


2
6
A
0 - 2 8A0-9
1$) D
, 2 =
, 2

5 2 6 859 ,

2
, 2

2

.

6 2 6
6

6 2

, ,
7
. 7

26
2
6
3
,
# ,

7
2 &

,

26 A0- 2

,

26 2 2

6

,
89 26 6 ,
7
6 2
,
26
, 2

4
6
,
26 ,

6
2

( 2, 2
,
,

2 (N 2 ,
2
2 ,

7
2 ,

6 2 2
,

8 2
6

9
;
6
7
2 26
2 7
6

,

6
2

.

26 A0- ,

2,
6

6
6 2 2

8B09
A0- 2

26

'(M!!(N 2
B0

,
"N -

2

2

,
2

2

. .

2

2
,

22
2 D
4
2

2 2
2
6 6 5 2
6
6
6
2 2
2 ,
=

,
1 2

, 6 <

4 2

A0-
,
6 2

2
, 2
/ D6

& 6

6 (
2

,

(:M( 2 $M: 2

D 2

: . .

,

6
, 2

2
6
6 ,

2

,

2

,
2 8
,2

,9

2&22 2
,
7

2
2

2 2
,
2 4

,
6
2
, S 7

2 0 2
7
S 2
,,

,

O!::P

,
2 26 2 6 3
6 2

,

,W

,
2
2

,, 6
O!:)M!:"P
-
,

,
3 6
,
2

,
,
7
6
>
7 O!:P
) /E&! .
.
2

,
2

6 2 ,

6
,
7

2

6 2

, 6 O!:'P
O!:$P

O!)P
,
, O!)!P
D&

,
, O!)P
@

2 ,2 6

6 ,

7 2, 02 ,
6
2

26
, 6 7

2
6 2 2

,
2 6

, 2

# 2

6
,

6
. .

6
,
,

O!::!:'M!)!P

6 2

, 2
>
2 6

,
, /

,
, LL
2

2 6
? >> O!)!P
2

7&

2 6 2
2
,
,
6
6 22 6

, 0 8

9 0
,. -71

@
0
, 8 +
9 /

> ,

,
2 2
6
6 .2

3
6

2
2

2
2
O!:!)!!):M!)(P
,

,

O!:P 8 5, "9

,
$
,
& 8 > 2 9 8 5, 9
4

2
,

>

D&
,
, O!)!)P

,

4
2

,

2 =

,
2 2
#
1$)
,
,
,# 89

, D&
,% 89 2 2

85 2 B !)(9
1$) @3
,
2
,

, 2 3
85 2 B
!:9

*
#

,
* 4
2
# ,
5 2 > D&

,
8 9 2
, 4
#

:*
)#

,
* 4
2

2 2 2
# ,

D&
2
,

, ,

,
2 , 2
,

26 O!)P
6

26
#

1

6

,

2 2
2

,

,

D
26
2
2

1

, 2

2

0
-71 6 ,

,
, ,

,
26 2

3 O!)!!)(P
,

6
0
,.
, 6
2
,
2

2

6
,
2

@
0
,

,
2
,

LL2
>>

6

2

, 6 2

,
2
2?

2
,

.2

7 2
6 26
, 2

2 2

6

2

, 2

,
,

,
,
,
2 6 2

26
,

,

,

2

4
,

2

, , 2

;
2,

,
, 8*9

89 26

, 2
O!:)P 5 &2
,

26 #
* , !

!

+
2
, 2
2

!( -
O'!!:(P

,
,

6 2 5
&2#
* +! !
+ 6
(
N
2
,
, 2
2

,

,
2 8 9
* !
!
=
,
, , 2

2

6
2 6

,

,
,

, ,

,

2 ,

LL
>> 26 2

,

6
4

O!:'!)"!)P 2 ,
?
,
,

7 2 ,

, 6
, 2

76
,
? 7
,

7&
,2 6

7 2 6

, 2

6 6 &
,

,#

! !

2,
, 6

2
2
B 5
2 22
2

O!)P
2
22 " , 8
9

,
!
,
2
!

2

2
, 2
,

2

, 0
6
? G 2 ' !N 4
6
4 6
2 O!)P

, 2 7
LL/
>>
2 2

6
2 O!)'P
2

, 2 > 6
6 5 2

7

,

, 2
6 ,
1

6 , 2

2 6
D
6
S
6

,

A

6
2 2
<

2

6 6

2
;

2? 3
,

6 8
69
0 6 ,
7
2 2

6
7

2

6

2 7

, 2
2 2
2 2 26

2 2

2 ; 2
2
2 6

2

3
6 0

1
2
2
6
2

2

89

2 2
89 6
4 , ,
6 4
#
)

4

,
4
; ,
6 2 2 6
6

,

4
6 +

, 6
2
4 2 6
,

4

,
+, 2 6

2

,
, 6
&2

2

6
4 2
2
6 *

0 O!)$P

,

1

,

4

2

,

6
2 &
6 ..

2

6 ..

3 6

,%
,
6
1 O:'P B
6 2

2 2 O!(P
$:

4

6
,
4

2

,
W

2

0
,

2
,

6
2

2

+

=

,6
6 62 2
,
62 /

, 2 2 ,

6 2
A0 6

6
,
2
6

2

,

,

3 , 6

2
2

6

2 7
,
2
,
,
O!(!P 2

,
22

2

2
,
4 2 2

2

6 2

6 22

2

2
O!(!(:P
&
2

6

O!()P

H2
1.
2
2

2
2

,
&

2&2

,
62

O!((P
0 ")

!$$ ,

8B9 6
2

6 O!("M!('P B
6 6
6

2
B

B
2
6

2

2 2
2

7
2

26 2,
6 2&
, ,

1 O!("P B
6

3

2

,
,
2 7
,
,

O!(!('P
2 2 2 2

6 ,
6) +". 640-%.

.*4.5
*) +!# $$ .!

2

@ O!($M!"P
2
, 2
22

A
0

2

,
,# Q6 1 80 09 F61
85 269
=;=1

8 2
9
1
5 851
,9 ; 01 8.9

01 8.9

2 6 46

,
,

2 , 2

6

, 6 2 ,

,
6 2
6
,

,

6
2
2
2

,

, ,
LL >> O!":M
!"(P
1 8,

22
2
9

6 2 2

2 1 2 6
1 6
,
, = 6

,
2

,

2

2

2

,

,

F6
Q6
1 6
,
,
) .! -$ .!

5 6 2

,
2
6

6 7

,

26

2

, 8:-9

2

6
, 6
6
?
6

6

, O!""!"P 0 2
6
22

:-

, 89 22
&

,

, 2

+

89 6
2

,

,

, 2

89

6 2

&
,

,

8 9
22
&

,

, 2

O!""P
")
#
62 B F

6 8 LL>>9
,
2& ,

2 O!"'P 62 6
D&
2
22

, + 2
6 62

2 !$'

6 ,
7

6) 1/./+ +".0

, 2 =2
/

>
2

!'): +

6 2 2

2

, 62
, 2 2 2

2

6 2
S
6 2
2

,
2
6

, 26 2

6
6

,
,6

,6
6 2
-
,

, , 2&
,
2
6
, 2
, 2 2

, 2
S
6 .
,
,
2
, 2

6 3 2
S
6 2 2

2

2 2
,

6 2
6
2

2
+
2
6 2
6

S6
,
,

, 2

2

, 2
2

2
, 2

67
6

,
2
2

46
2

2
, 2

BI

2
S
6
+1+"
! 5
@ * 0
H / 0
H
- 2 - 2 " )$ 8!$)9
- 22
/

, ,6 H =
5
+ 0
,
- 2 !
!$: 8!$'"9
: E

E 2,
H
.2 - 2 / :" (:! 8!$''9
) / +
H - 2 - 2 " ('- 8!$)9
( 0 G B / H . *6

*6+ 2
,
- 2
!' (:$ 8!$$9
" B 5 0
, H = =
5 /
- 2 !! !:" 8!$'9
H = *
6 . E B / 2
B
+ ,
- 2 !! '$! 8!$'(9
' H 0
H . - ,
- 2
! " 8!$$!9
$ +
E6

+ ;1 ,

- 2 !' )(: 8!$$9
! - = 0 +
,
H 0
H - 2
- 2 ) :" 8!$''9
!! H . .
* = . 6 @
* E

B ,
- 2
' :(( 8!$'9
! =
- H = 8 9 +

- 2 @&

- 2
- =
,
. !$$)
!: .

H - 2 ) 0)) 8!$""9
!) H = -
. E / H - 2 0 ( !$)(
8!$"'9
!( ; =5,

5 2 0 !! "
8!$("9
!" + E .

@ ,
- 2
!! :!( 8!$'(9
! 0 E . /6 @ * 5 E
@
H - 2 - 2 )! $ 8!$'$9
!' ; 2
E

H
- 2 - 2 )! "" 8!$'$9
!$ 2 E

0 +,

; H - 2 - 2 ): ) 8!$$!9
. B F
+ G 2
- 2 0 )
" 8!$'9
! - ,
- 2 !' " 8!$$9
= +, - /

0 . H
- 2 0 (" 8!$"9
: @ +
H /

@ 0 1
H - 2
0 " (' 8!$!9
) @ +

. / - H - 2 0 ": "(
8!$)9
( @ +
H @ = . / -
H 5
; H - 2 0 "" (! 8!$9
" @ +

02 -
:'
!)( 8!$')9
@ +
H - 2 0 ) "' 8!$'(9
' @ +
- 2 ! ( 8!$'"9
$ B ; =2
H = *
6 ,

- 2 !) !': 8!$''9
: H B2 * F
. B - 2
+ "" :) 8!$$!9
:! C . , . H . /6
F /
+ H - 2 - 2 ): ))) 8!$$!9
: + * /
,
- 2 !( ':
8!$'$9
:: 0 -
H F @ ,

- 2 ! $! 8!$$!9
:) + /
, H - 2 - 2 " (:( 8!$)9
:(
E @ 2
- B ;
- 2
+ "" $' 8!$$!9
:" + F
- 2 !" )' 8!$$9
: .

,

- 2 !( !!( 8!$'$9
:' + 64 ,
- 2 ! $(: 8!$'"9
:$ Q .

F+ . H - 2 0 ( (:)
8!$'"9
) * E /
. 5 F - 2 =
!' )"$ 8!$:9
)! H = = H .11

B 5 0
,
- 2 $( 8!$':9
)! E / , - 2 )8(9 :) 89
)!
@ Q
,
H / 0 1 ,

- 2 "89 "! 89
) H .

. @ ,

- 2 !" !!! 8!$$9
): + 0
0 2 ,

- 2 ! )$( 8!$)M!$(9
)) E E

. B .2 ,,
!($ !(' 8!$:9
)( 0 B -6 + @

. H
H - 2 0 ": ::$ 8!$)9
)" * >
1
B @ ;>.
,

- 2 !" !$:! 8!$$9
) ; 0 2 +2 0
2 E 62
, ,

- 2 !' !$$ 8!$$9
)' + 0, - H B / H B6
HE =

H - 2 - 89 )! 8!$'!9
)' @ + E
?
+ 0

)$ Q .
- 2 !89 " 8!$''9
( B 6 F F , ,
-
,
- 2 !$8$9 $'! 8!$$:9
( 0 E H
? = = + 2 * = 0
- @
/
2
H+ * ,
- 2
(8!9 !!$ 8!$$$9
( . 1F
1 H F *2121 -
1- . 0

.

H
- 2 !$8!M9 ! 89
(! -
H - 2 !) ! 8!$':9
( . 5 F F, H - /
-
/ 2 H - 2 0 "" !)' 8!$9
(: . 5 F F, H 5
- H
- 2 0 " $:( 8!$'9
() @ 0

* 0 F
H - 2 - 2
) $' 8!$9
(( + B

/ 6 H - 2
- 2 " !)- 8!$)9
(" E E

. B H - 2 0 ") !""
8!$(9
( ?
B * +
- 2 "
)' 8!$'9
(' + ,2 , @ 5
0

.2 - 2 / ! !)( 8!$"$9
($ B 5 0
,
.2 ( 8!$'"9
" + /

. -
, H - 2 - 2
": 8!$(9
"! F . .
H 2 - 2
0 @ )) !"
8!$((9
" B -
B @ +

H - 2 0 ((
!"( 8!$""9
": E 0

H - 2 0 (' "!"
8!$"$9
") + + - 2 !! () 8!$'9
"( H / 0 1
H Q
,

- 2 ) )": 8!$'9
"" *6+ 2

H B
, ,

- 2 !(( 8!$'!9
" = F

H + = H - 2 0 "
' 8!$:9
"' E E

. B H - 2 - 2
: "! 8!$!9
"$ H 5 /1 B /
5 B

, .22 ! ::! 8!$)M!$(9
= F
H - 2 0 "! !"$( 8!$9
! H F E
,
@ B
- 2 ' (
8!$')9
*
,
022 ,
- 2
" (!! 8!$'9
: - G * -
H .

H
- 2 0 '8!$9 '$$ 8!$$!9
) @ B
. B 0 =
- /
,
- 2 ' ' 8!$'9
( . 5
2

-G (' 8!$")9
" + 2 , Q $ ": 8!$($9
- + F
G 112 ,
* 2
6 !"! 8!$$9
' H 02
* E /
. 5 F
- 2 = 0 @ : ! 8!$'!9
$ @ B
H F B .2

. B ,
- 2 " $! 8!$'9
' @ B
H F E
,
. B H
- 2 0 ) ") 8!$'(9
'! @ 0

. F H - 2 - 2 !"
!!! 8!$")9
' + . .
= H = H - 2 0
"! $') 8!$9
':

2
0 +6 H
- 2 0 "( !!(( 8!$"9
') H E
E2 ,
- 2
!! ')( 8!$'(9
'( 0
. B ,

- 2 !" )$ 8!$$9
'( . G
F1*
- 2

(8!9 (: 89
'" - = 0 +
, F 0 . =

0 +
, ,

- 2 !" $(! 8!$$9
' F 0 . =

- = 0 +
, - 2 +
" !"$ 8!$'9
'' F 0 . =

- = 0 +
, - 2 +
"! !( 8!$'"9
'$ + 0 F . E

0 5 2
H - 2
0 ! !:' 8!$'9
$ F =
@ F - ,

- 2 !' !( 8!$$9
$! F =
@ F - ,

- 2 !' "( 8!$$9
$ F =
@ F - H - 2 0 '! )(:
8!$$9
$ F 5 B

H @4 ,

- 2 "8:9 $ 89
$ F 5 B

H @4 ,

- 2 "8)9 )"( 89
$ B +
1 + = + 02
F @

E E ,
- 2 "8(9 (!: 89
$ * /

@
2 @ H - 2 0
!8!9 89
$: H .

G 2 - !$:
$) H + 6 H - 2 - 2 ": !"'( 8!$"9
$( + 0 - 2 :M) 89
$" - H H 1
@ F - H - 2 0 (:
8!$':9
$ . 6
B @ E
, H - 2 0 "!
!!! 8!$9
$' +, @

F = / H 2
- 2
0 @ ): :)) 8!$()9
$$ H - 2

. H /6 5 2 '
!!! 8!$!9
! . H /6
H - 2
- 2 =
!( )! 8!$9
!! . H /6 / =

H
- 2
- 2 = !" '$: 8!$!9
! B 5 F22
H - 2

. H /6

H - 2 - ! " 8!$$9
!: H .6 6

* . = H
- 2 0 ": (: 8!$)9
!) / 2
+ Q - 2 :'
8!$'"9
!( +, F @
F = / H 2
- 2
0 @ ): "'' 8!$()9
!" B H B
B . B H - 2 - 2
:' (" 8!$'"9
! ; =
0 - 2 .2 0
@ " ! 8!$'9
!' + H
-
-
., - 26 !$:
!$ H H =2
0 - 2 ' "
8!$')9
!! H / 0 1 - 2 ( ! 8!$'!9
!!! E - 2 ": 8!$':9
!! B = +
0 @ ! "!!!
8!$"!9
!!: H + 6
H @ B : $" 8!$!9
!!) F 5 6 / 2
- *, !) !
8!$:9
!!( B H B
H @ B H - 2 - 2 :
") 8!$'9
!!" .
E ,
- 2
!( ($ 8!$'$9
!!" 5

*
- 2 B !8'9
$)$ 89
!!" E 22 F 0
E 5 22
, @ H
- 2 / 2 )$8:9 ( 89
!!
.& ,
- 2
) !( 8!$'9
!!' 0 F, H @ .
/ = / H - 2
0 (" ''' 8!$"9
!!$ @ 0

/ ; H - 2 - 2
( :- 8!$:9
! H .

H- 6 5 -&
+
5 H - 2 0 8!$'!9
!! @ * B
=

H - 2 0
)" 8!$'!9
! 0
F F , , H - 2 0 ""
!(( 8!$9
!: H @ B H + 6
@ . H - 2
- 2 ")0 8!$9
!) E 6
* - ,
- 2 '
: 8!$'9
!( E 6 * -
H + 6
H
- 2 ! !!: 8!$'9
!" - B ,6= )

H =6 I 0
!$''
!" . 0
0 = +, - 2 B
!)8$9 !!"! 8!$$9
!" + T * H +
2
H
H
- 2 !'"89 $$ 8!$$$9
!" . H / 0 1 B H =,

E

H - 2 !$'8!9 !!: 89
! + 0, - H B / H B6 H E =

*2

H - 2 - " !
8!$'(9
!' 0 /,
B * , 0

! 8!$($9
!$ * 0 /
H - 2 0 (( '! 8!$""9
!: 0 . - , .2
!: )" 869% !:!
)) 8H
9 8!$'!9
!:! F E
0 H 5 - 2 ) 8!$')9
!: B . = - 2 H ! '( 8!$()9
!:: F F E

H E H - 2 0 (! '
8!$"9
!:) +, B F = /
H G
0
6 H 2 - 2
0 @ ) !$)
8!$(:9
!:( +, F @
F = / H 2
- 2
0 @ ): "'( 8!$()9
!:" E . E
5 ; 0
H
2 - 2
)" :" 8!$(9
!:
@ F - ,
- 2 !"
!'! 8!$$9
!:' 02 - 2 H !": !$) 8!$)$9
!:$ .2 H /
B H 2
- 2
0 @ )) ': 8!$((9
!) . H @
= F

+ * H
- 2 0 ( :): 8!$"!9
!)! / /
E H - 2 0 ( )'!
8!$"'9
!) 0
F F , , H - 2 0 ":
$:: 8!$)9
!): + H 5

5 H - 2 0 ( $""
8!$"!9
!)) H 5 /1 B / H E
5
B
H - 2 0 " !( 8!$:9
!)( 5 = * H B
1
5 .

, H - 2 0 " $ 8!$:9
!)" + /

. -
, H - 2 - 2
": 8!$(9
!) @ * @ 0 @ * =
. @ @
, H
2 - 2
0 @ )( !!) 8!$("9
!)' E B ,6 @

- + B H
- 2 - 2 0 8!$9
!)$ *

/ 0 H - 2 -
2 :)( 8!$9
!( + E
6
E ;2 .2 - 2
/ :' ( 8!$$9
!(! 2
,
.2 - 2 / $ '! 8!$'!9
!( * -
5

- H .
B ( !$ 8!$'9
!(: G 0 .
G 0
H E F ,

- 2 ! '$ 8!$$!9
!()
5
- ,

- 2 !) ': 8!$''9
!(( B H2
1.
+ Q
.
B
H - 2 '$ : 8!$$:9
!(" E
. B - 2

!$$ " 8!$$9
!( H B

;

H-
2
H
- 2 (89 $ 89
!(' H+ * * = 0
= = + 2 H -

F * =6 ,
- 2
(8!9 !" 8!$$$9
!($ @
* @ H B2

D22 '8!9 $) 8!$'9
!" =
A,

2 .2 - 2 / 869 )8!9
!)(! 8!$$$9
!"!
/
1
+ 0
H - 2 0
''8!9 !) 8!$$$9
!"
T / + 0

1
E
?
,
- 2 (8(9 (! 8!$$$9
!": 0 . 6

H - B2
,

- 2 (8$9 !( 8!$$$9
!") 0 . 6

H - B2

H - 2 !"" "(
8!$$9
!"( 0 . 6

H - B2

H - 2 !: !)$
8!$$'9
!"" . = B = @ E B -11 /
* , -
,
H .2 H .

B ""8!9 !! 89
!" = @ E B -11 . = B /
* , -
,
H .2 H .

B ""8!9 ! 89
!"' 0 1
,, B 1

@ 0 F

6 A
0 -
)!$'$ 8' !$'9
Chapter 11
Hard and Soft Shell Capsules
Larry L. Augsburger

, 7 ,
,
) .0+"*4 640-%.
* +04 * * 0*5 10+%
. , 2
,

,
6 2 2 ,

26 , LL

>>
, 6 62
, 2

6
,
26 4 0
, 6
2

2
6

2

D

,
4

6
6 2
6
,
2

, , 2

,
6 26
. 26 7

,

0 ,
822 LL,>>9 2

2 2 D& 1 ,
72

,
6

% 2
,

,

2? 6
2
6 ,
6 ;
6 O!P 2 1
,
, 2
& ,
!
7 2 ,

5
6

/

!':) OP ,
6
1
7 6 LL ,
>>

2

,
2
6 46 ,
6 2 6
2
2

, 2 ,
2
2
,2

OP 2
2 6

6
, 2
2
,
2& 7

2
,
O:P 6 ,
26
2 1 ,
6 2

2 22
6 6 6
6 2 7

,

= &
,

7

,

4
1 ,
6
26 , 2#

6
, / 4

2 ,46 2
,
2

, 2

,
2

, 6 1

6

,

6 6% 1 26
, 2 ! )'
2
2 8!" 2
2 ! 2F9 O:P
,
7 7

26 ,
26

!': OP +
2

26
2 2

2
,

,
OP 7
,

6 H . F6
2 5

,

!')" OP
2 2
,

,
6
F6>
2

6 ,

2 ,
8!')9

2& ,
,
8!'(9 OP 7

2 2 ,

H2 ,
/

!')'

2
,
/

,
6

,,
6
,
F6 OP
A
,
,

2

7

26
; ,
6 6
2 6

, , 2
2

2
,
2& 6
,

72
, 2 2

?

,
2 , OP 6 6 2

2 2
6 2
26
2 5 2
,

, 1
,
,

2 6 2 !: : 2F 66 6

, % 2 2

2 2

,

,
66 7
,
7 ,

26 7
, 2

,

3
2
2 ,
2
6 2
7
, 42

2 7
2

2 7
, 4 2
2
6 22 &2
5 ,
, 6

, 2
, 2

6
6

6 6

,
,

2

?

, 2 2 ,
2

6

6

,
0

2
26 6 ,
,

2 +
2 2 6
., 8 -71

9
7

6 2 6
?
2
, ,6 2 2

, !:M!)N

O)P 2

, !)M!$ . 6
2 D 6
,
2
2
A
,

?

6

2 , 2 7
,

.,

,6 2

7
,
= - 2 0 8F

-9
B*1

,6 7 6

B*

6
2
,
0
2

2
6 &6
626 8+-.9 80
, C . F = .% .,

-71 *
0.% G,
,
2
+2 -
=B

0
,7 A9 +-.
2
,

,
,6 2 ,

+-. ,
6 4 2
2

,

26
6 6
& & 26
2

,

,

) *+ 54*. "*-/4

*) *,$
+

2
6
6
2
2 ,
6

3

, ,
1
2
2
2

7
, +

? 6 2 2

2 6 2

O(M'P
+ , D&6
2

#
6
2
4 2

2

2

, + 2

,
2,
6 D 6

7
, 2

2

6 2

2

6 6

26 7
6 8
2
9 2

,
,

,

26

7
, 42
3 D&6 6 2

, 2 7
, 62 ,
,
2

2 3 2
6
,
2 ,
2
2 6

,
,

2
2 7
, 6

6

, ,

6 2 7
6 26 7
2

2 2
, 6
6

,
+ ,

46

6
2
6
, /4

2
26

6 LL
>> 6

,

4

,

7 @
26 ,
6

, 2
,
) ,$
5 2 2 2

,

2
,

2 7
,
2

7 6 2
,
*
6
,

2 6

% 3

2 ? ,

6
, 2

,

2 O$P 5 2 26

,

6

,

,
+,6 8, 2
9 ,
6

,
26 ,

2
, ,

1 2

,

26 2
,
,
, 1
,

, 8 &66

2
2

9 26
2, O!P O!P 2 4

, 2 2 ,
, 2

,

2
,6

+ 2
, 6

8 2

,9

D 7

6 +6 O!!P
,
2

,6
!! 6

?>
8

, 6
,
9

2
8( ! 2F9
,

,
2? 6 8"N9

2 S6

,

2
# 2
6

,
,

,
,
6
2 2 4
6 ,

2

2

D

,
7

, +6

,

,
22

2

, $
2

,
6
! 2F
6

,
6 ,
2
M7 ,
.

G ?
O!P
" (
&
,%

6 :

,
,

,
,

, @

B O!:P
2 2

,

6 ,

5 O!)P

, 3

6
2

6 2
2
,

,

6 3

,

") . %2& 2

5! "!
,

2 0
, C 8= .9
., -71
8*
0.9
B-
0 + 8=
;
9

2
6
,

2

,

2 6 ,

2
,

42
( 6 , 6
.
O!(P

*
2 2

,
2

26

*
6 6 6 ,

2
2

, 6
6
6 6
!' 2
2
,6

*

6
2
6

,
,

2
&
6
,
6 6
6
6 2
2
6 2
6
/ ,
6
6 6 2

2
6 2
2
6
3
6
8)'M(
6 /
M$ 6 9
6 6

,
72 2
,
@ 6 ,
26 2

,

21 O!(!"P /
,

7 2

,

6
6
62 ,
2

2
2
,

6 /2
,
2 ,

, 2 ,

7 2
, 2
/2 *
2 2
,
, 2 4

, 7&

" :N ,

,
2 7 &

2 , 2

, /2
,

, !(M' ,

6 ,

72 G6
2

" :N
" .
6
,
6
, :M"
2

.22
6 6
6 8LL
6>>9

,2
.22
6
,2

&
.

6 6

6
,
26 6
2
,

2
, 26

5 &2 /
.S O!$P

,
7
6

2
, <

,%

,
3%
,
6 2

- :. !.

2 & 26

4 ;4 26 26

,
,

=
26

+ 2
1

,

6 :M)N
,

,

G2 26
2

2
-

2
2&
6

,
4
,

6
,

2
? 6

.
2

5, ! 6
2 22

,
#
!

, 85, 9 <-

,

2
6 2

6 2
,

2
2
8 .9
,
2

2 ( .
?
,

,
2 72

!
, 4
,

,
, 2 O!"P
B
<
,

2
,

6

6
! 2

6
,
1$) ? G ,
2

, 2
8. 6 @
C 2 6
@ F6
.

9
,

26
2

6 ,

72
: 6
, < ,

6
,
6
,

2
6 2 7
6
, ,
2 6
;
6 2

, 2

72 2
, 6
, 2

LL

,>> ;
6
, 2 72

,
2 2 22
,

A
6
, 72
6 4

) 0
, <
1 ? 8

9
6

2

( 22
, 85, :9 <
6

6
7 26

, ,
2 2
4
,
" H

, 85, )9<
6

,

6

6 ,

6 )( 2

4 6
,

.
2

6 ?
2 2

, !(M
!'N
?2
2

7
7

,

,
,
,
,

, 2
,
6 &2
6 6

6
2
6 2 ,
6 7

,

2

, 2
, 7
, 2
2

;
1$)
,

2
,
8. 6 @
C 2 6
@
F6
.

9
26 2

, ,

, ,

6
2
2
6 2

26 82

72 2
, 9
.

,

7
, @26

7

6 2,

,

,

,

O!(P *
6

,

3 6

, , , :)
2
O!(P 42

&6
,
,
6
2

2
5 2
26 ,
2

, 1
,
, 2 8 ,9
( 8 29 2
&2

, 1
!
, 1
26

01
1 ,

,

, 6 8, @
@9
, 7 6

2 , 1

6 # ! !!
!
, &2
: !(
( , 6
,

622 ,
6 6
2
2
26
6
F6> -B ,

6

6

02 E
/2> 0
B &

6

. "$.

-

,
,

, 0
, 2 6 2

, 7
,
,
, 4
2
2 6
7
,

2 ,
2

+ ,
2
, 6
2
,

,

1$) @ 22
,
6

, 8. 6 @
C 2 6
@
F6
.

9

6

6 6

,,

6

2

,

26 @&2

-B 80
, C9 .
0
B
8., -71
9
F&B 8B- 0
+ 9 2 6
.

0
,

6
, 2 7
, 2

2

,,
,

, .
0

5, (
., .
0
0 B
85, "9 02 .
0

,

, 2
2
6 ,
3

4

6 , , O!P
+ ,
26 2 26
6
4

,
72
,

6

2
6 - > EB
6 &2
C0B 80
,
C9
6

/

,
6
, 2 22
6

,
4 /

3 2 &6,
OP
0
,
22
6

6
7 ,

2 2 2 ? ,

7 6 O:P
., 2 2
2 26
, ,

O:P
22

6

6 2 &

,

,
6 8 6
6 9 5
6
2 2

6
, 2 6

22 6

7
, 2
0
,

2
,
8;.9
22
4
2
, ,
2 O:P

,
4
1$)
H

,
8. 6 @
C 2 6
@ F6
.

9
2

, 6 6 2
,
2 2
6

2 6
,

, 7, 2

., ..,

5
,

26

4 2 2

!:M!"N 2
.! ?
. G2
01
G2 82F9
5 , 8,9

6
' ,2:

!

:
)
(
!:
$(
"'
(
:
:
!
!:
!$"
"
())
)
$"
)
!"'
!)
# B
6

2

8!N9 2
% , 2

8!'N9 6
2 O)(P & 2
2
2

2 6 )M
"N

,

,
2
6
6

6

,
6
, 6 O"P 2 2 2
S

,
,

4
2
2 O'P 0 2 2,6
LL
>> 2

2

6 2 2 ,
6 , 2 O$P .

2

26
,

,

6 2 26
7 4

2
2 6

, O::!P
;

6 6

6 & , 2 6
1$) .
0
0 8. 6 .,
=
F2 . *
0.9
1$) D .
0
2
6
,
,
8. 6 .,
=
F2 . *
0.9

2 6 O:P
0 4
6 LL
>>

,

, &

26 2 A0- ,
7

1
,

2 LL,

,>>

&2
6 2
6
2 6
,, &

2 2
2
,

, 7 6 6

5I. B :

O:::)P 2

6
&

O:(P

2 6
S
,
, O:P

,

2 , ,
,

& 6

% ,

6
& ,

2
2 6
!$"'
LL 6
,
,

>> O:"P
2

,
2

O:P

,
162

2

, 3
O:)::'P%
2

26
6, ,
7

!$$ A0 5
, 2

859 2 *
. =
, *
,
6 2 O:$P .2
22 2
6

,
2
A
0
- 2 .

8A0-9

2 =
, *

2

,

D

2
/ ,

,
6 &
2 6 /4
2
,

2

2 6 2

7

162
4

;

7

162

2 2
4
/
=
,
* 22

8 9

A0- ,

,

162

2 2

162

162

2 2 >
2

) . 1!!$ 2 5! "!

6 7
, 2

2
6
22

,
#
!
B7
# 26

2
6

,

2 ,
?

,
,

6 ,
,

2 8
1

6

6
9
6 ,
6

,

7
0
2 #

3

2

6
+ 7
6
7

, 7
,

, 2 2

, 2 ,
2

,

,
& 7
,
:
, 7 2 # G 2
26
) B2

?
7
#
6
,

?
-
7

, .2
26 ?
2
26 22
6 2 022 2

6 ' 2
8, .,> . '
2
9 4

2

,

2

1
, 7
2
7
, 2
6 !M
!"

'

6

6
2 2
2 2
7 2
6

02

2 7
, 2

2 7
, 2
26 7

2

2
2

2
2
&

7
,
4

&
,
2

&

.

2
2
&

6 2

2

& 2 , 2

2
2
O)P ,
7
, 2
26 6 6

,

,
,
2
3

2 2
2

2
6
2

/ *.
.7
, 42

?
O!' )M)(P 5 2

, 2
26
7 7
,#
.! 0 2 .5
,

/
*E5 )0
*E5 0
*E5 :

Q
"
Q
)
"
!
*
5
*"
*!

,

,

)
!(
!'

.
.
"
)
"
!
.
.
.
)'
"
!

/
2

/F 062 .

2
5 7 .

* 2
5 7 H

2

. .

B
6
8 9
!. *

2
6 7 6 2

22 42

6
, ,
&27 6 6 ' 2
8 5, 9
26
7
,
,

7 2 6 2 /
, 2

6

.
4
6 2?
7
,
7
,
,

5 , 7 ,
2

O)"P 2
& 2
D
,
,
,

, , 7 , 8:M
"N , 2
9
2
S
,
8 (N 2

, 9 2
4
2
6 2

?
2
2
,
D

4

2 D 2 *

26 O)"P ,
3

, ., 6 ' 7
,
2
6

22

2
22 ,
8
&26 (N % &26
N
9 A
, 2 @

2
B O)P

:N ,
2 N

2 6

, 7

,
61 6 2
,

6

2
7
,

2
1
1$) 6 ' 22 7

, 2
89LL0
>>
6
,

7
26 G2 2

, 2 89 / 6
,

7
, 89 7
,
6
, ?

,

,

,
&

26
,
,,
8 9
,
, ?

2
7 2

=,

2

7 2 D6

,

1
F
2,
2

4 ,
7
,
,

2
,
3 *
; 2
85, '9 1 6
2
2 O)')$P
2
6

2
1$) ; 2 B!'; 2 7

, 2
8. 6 0 60
-
.
= 2
-9
7
,

D 1 6

D

,

O)$P 7
,
6
6
,

6
2
7 2
2 7

?2
3 & 2

2

, = 6

26
6
, LL 7>> +
, 2

2
6
, 2
=
&

6 3 6
, ,
2 3 2 , 2

,

3
6 2 6 7 , =,

2
D
E
O)'P
7 ,
;.5!
2 6 2
22 7 2

,
6 2
22
7 2
,6 D
,

,
2
4 2

2

% 6

26

,
,
"

7

2 2

6 2 7

2
,
,6 2

, 822 LL,>>9

? ,
26
2

, (M
(M!
6
2
+
, 4
6

6 6 2

2 7
6
2 7 #
2

, 2

6
42

2
,6 2 4
6

, 2
!'N
2

,
, 6
6 7
, 2
O(P

,
6 2

&27 6 / *E5 2 8 2 6
+D, E ,9
+ +D, E5 2
8 5, $9
, 7
,

O(!(P

5, !

, 2
,
7
, 2
2 ,
LL>>
, 2

, 3
2
,

, 2
2

6

, 5

8/ *E5 2
9 2

2 ,

&
7

, 2 7 2 6
7 2
6 & 3

,
&
,
26 6 ? 6

6

, 8 6 9

2
, D
2 ,

,

, 6
,

&
,

/X
2

2 +
,
*E5 2 :: 0 O(P

2 ,
2

7 2
,

3
E
O)'P

7 , 6
,
2
% 2
22

, S

7
, ,
6 ,

,
S

26

2

&
, 2

,

6 D 2

2 +
,

2 2
,
2
,
2

2
6

, 2 2

, 3
D
*E5 ) 2

+ O(P
. .2 6

& 8.9 !'.N: 2

,
- 6 D
,
8.N:9 2

1$) +D, E , 2 *E5 !( 2 7

, 2
8. 6 B / . -,
,

6
0 -
7 H9
?

. .2 6
&
2

6
O(:P#
.N
F
!

!

F

6 B6 ,

D 6
2 2
D6
6
.N

, 2
,
6 4
2
46 S
,
?

72
,

6
, 2

26 2

02 , 2
6 2

,

S

?
+
26

2
26
& 2
O):P
+ +D, 2
2 /
*E5 2
& 26
6
2
,
+

, 2
,
1$) ?

,M 7
,
# 89
,

, % 8/9 8 ? 9

, , , 2
2

,,

2 2
,
, ?
8 &9 85 2 B :9
4

&
;
3

7
, 2

6
,
2

2

2

&27 6 Q

*
5, !!
! 5, !:

6
O()((P
6

,
7 2

, 7
2 8,

1$) ??
Q
$ 2 7
, 2
8. 6 2
5 7 .9
2 LL 6>>9

,

2

6
,
,
,
6 ,

, -

,6 2
,

822 2 LL 2
>>
O()P9

, 2
, 2
,

,
,
,
2

2 26 6

? ,

2
2

6
,

? , O("P 2 6
1$) ? * 5 2 7

, 2
8. 6 * 2
5 7 H9
1$) ?@ 7

,
85 2 B )'9

7 , 8 ,

,9

,

,
6

, ,

, Q

2
06 O((P ,, 2

,
7
,#
!
5 6 2
2

,

2 S

,
6

, 26 2

2 2
,

,

: F 6
2 6
S

?
,
) 5 2
2

6 ,,
6
2

26

,
2

, 26


2
D

,

Q
2

5 &2
O(P 2
,
7
Q
FQ")
2
2
2 3

2
3

D ? ,

, D 2
*
6
D
2
2 7 , .

. O('P 2

S

8

9 ,

2

, (N
!(N , !N (N 2,
2

4 7
Q
2

- D
2
2
8

9

6
6

#
,
3 3

3

3
2 3 2
,

,2 5

2

3 2

7 ,

26 6 6 O($P
,
Q
Q(
,
6
7
,
2
2 2

,

6#
,
:

6

2
# $$ #
,
$
,8
9
4

,
2

7
,
6

, ,
6 H3 O""!P

4
2

,

,

22
,

2

2
22 ;6
,

7

, 5
&2 2 6 D
, 4 ,
2
22 2
2
22
2
,

2
,
2

2
,
2
H3

& 2
2

, 2 6 D
, , 1
2 1

,
6 O"!P .2
, 3
7

, 6
, 2 2

6 3
1
6
,

, 4
,

, O"!P
+ O(P
22 .
&
8.N9 2
22 ,
Q
FQ
") 2

(
:( - ,
.N 8:9
, ,
,
5 2 6 D
,

, .N , 2

8!(M 9 26 4 2

0/ *.

2 7
, 2
3

2 D&6
2
7


,
7
,

2
4 6 2

;

3
7
,
2 2

26 2 3
7
,
6 6

?
0
,2
&2 2

, 3
3

8 22
2 7
9 2

,

2
/ 26 6

6 , 6 6

D
,
2

7 2 6

7 2
,

2 7
, 2
2

6 26
,
7
, 2
4 4
6 ,

7 2 2
, 2

2 2 2

6 2
, 2
6 7 6 , 6 8, / *E59%

2
8, Q
9 2
2 7

6 2
2
,

2
6 1 2
, 2

,

26

1

,

3

26 , ,
2

,
26

2
D
,

, 2 2
66 ,

26
4
2
6
-2 4 7
6

4

,
) 2 "!1!!$
%& . +!
1! ,!
2? 2

2
,6

2

4
6 2

, 2
?

2
,

,

6 2
2

2

2

,
2

, O"":P
2 2 7

,

, 2
2

,
2

?

*
2 6
,

7 2
2
2

6 , 2
2

4 7
, 2

, 6 2

2
2

2
O")P
.
6 O"(""P 7
,

2

2
7
, 2
6

,,

Q
FQ") /

2
4 2 7
6

6 , 62

,
,

2
7 2
2

?

, , 2
6 89

2
,
, 2 6

,
89

, , ?

89
?
,

02
, , O()P

2

2 2 Q

,,
, 6

,
2 6

2
2

,2

26 6 .
6 O""P

2
2

, & 2

6 , 62
6 2
2 7

5, !)
!(
2

2

, 2 6

.
6 O""P 02
, , O()P
, , 2
# 89
2

89 2

6 2
,
2

6

2
2

Q
7
,
F .

6 02
, ,

?

6 6 ,
,

6 02
,
,
6

,
2

2

6

6

2 , 2 6

6 O()P

,
2
,
1$) ?
0
,,
Q

85 2 B :'9
1$) ?D
2
Q
FQ")
, 2 6
,
2# 89

,
,,

% 8/9 2 6 85 2 B :'9

,

,

?
26

4
2
6

, 8

9
,

02
2 02
, ,
5, !"
A
,
2

02
, ,
O"P 6 2

4 2
Q
FQ")
7 82 6
,

1

6 9 -
,
, 2

6

2

3
?

,

6
& ,
4 2

,
1 2 6

.2
,

2,
2
2
22 ?
!N

6 (N 2 6

!N ,
1 ,
2 6 2 6 2,
2
7

S
2,
2 7
1$) ? 6 M2 2

2

Q
FQ") 2 7
, 2
-.
2

, 2
,

% . 2

, 2
2
,% B

% @? ?
% ,

,
,

85 2 B :'9

2,
?
3 6 2

,
2
?

2
+ ,
2
?

,
, 5, ! 6 ,,
6 2

, 2

,
2

4 2

, , O"'P
2

,
2

8FG9
6
2
Q
FQ")
2
O()P 2 2

1$) ? @3 ,

,
2

, ?

2
Q
FQ
") 2 7
, 2
8 ,
1 (N 2,
2 9 7

2
-
, 8229# &( !(% $( !)%

!:% * ! - , 8229% 6
:% ,

( 85 2 B (!9
22

, 2

?

?
2 2

7
3
2

, 2 ?
O"$P
5
, 02
, ,
O()P *
, OP
,,
2

, Q
2
82 Q"9
2

2
2
26 , ,

2

, 62
4
,
46 !
,
,
/1 O!P
2
6 2 6
! ,

, 26
-1

2
2 7
, 2

6
OP
2
Q
BGW($ 6 7
,
1

62

6 ,

2

?

,
2

2 2

?

2

2

,

2

4 2

,
6
2 2
B6 O:P
2

, 2 1
?

Q
FQ") 2
2

?
3 2 2

,
6 OP +

,
,
4 2
, 2
2 2

6
2
, LL
>>

26

2

, 2

7 6 0 O(P
*E5
:: 8+D,
E ,9 7
, 2

2

,
,,
2

2

, 2
,

2
,

?
85, ! !'9
2
6 6 2&6

2
,

7

7 , A
,

2

2
4

4
0 O)P
2
2

2

2
,

46 , 2

3

2 ,
, ,
2
6

,,
, 7 ,
6
2 6 & 2

7 , 2

2
,

2 2 6
7 3 2
,
2
2
,
,

,

, 42
O(P . O"P

2

2

6
2
6 0 O)P
6 2 2
, 3

,

7 ,

6 - 1 OP

2

/ *E5 )0
, 2

, 6
2 2
, 7
1

2
62
,
26
2
2
,
7

2

7 ,
,

, 2
5 2

6 4 62

2

2
2

, , *
, OP
7
, 2 2

, LL
>>
26

2
,
, ,

,

,
,
, ,
+
,
6
! F
2
, 2&22

,

,

D& O)'$P

,

1$) ? 0
,,
2

+D, E , 2 :: 2 7
, 2
85 2 B :9

, 2

2
,

6

,

,

2

, =

2

2&22 4 , ,
6
!
1) "!1!!$ %& !

2
, 22 2
2
,
7
2

0
6
, 22 2
3
6
,

6

4

6 2 4
2

2

2
2 3

,
2

2
O'P . 6
, 22 2
2 7
,
2

,
,

2
2

7

,

2
, 7
,
6

2 6 *
6 2

,
, 2
2

2 2
2
2 , 0

6 ,
2

, 2 4
2
, 226 2
3
2

,
5
&2 0 O'!P
,
Q
7 2 G

O'P
*
,
2

,

7
2
6 62
H3 O':P 2

* 7

, 2 2 26
7
, 2 *:" 2

2
2
2

2

;
26

2
6

,
,,

6 2

7
2 ,

22

22

A
, H3

O')P
3
,
2

7
,

2

?
1

,

, 2

2 ,

2
22 2
, ,
7
6

6 D
, 1
5

, 2

, 2

D
,
62 6 H3

6
11
&
,

O'(P

62 6

D
2 7 ,
,
O'"P &

& O'M'$P

6
3 2

,
7 ,
,
6 O$P
,
6 O$!P
/

/
O$P 7 2

2 2 !: 7
, 2

2 6
;

2 6

,
,
82
,
,

, 2

9

2 6

2

, ?

6
? , D

FG 2
22

02

,, 2

2 2
,

,
, ,
2

,1
6 2

4
62

-. 2

O$:P . 2&22

( 22
" 22 6 O$:P
62
6
(N

,
!:
+
,
6
,
Q
Q 2
26
2 2
2 O$:P A
, 62
/
O$)P 7
2 2
,

6 + 2
, 2

, , 22 2

2 O$P 2 7

, 2 2 ! 2
,

22 ,
3

, , 2

, 2 , 2
,

2 ! 22
2
6 6
,6 & 2
,
2
2
*E5 ::
, 2
6

2
4

,
, 2

2

, 22
2
2

5) $ 2 5! "!

1! 2 -8 1!!
F
6 , 2

."

&

,
, 2

3
2
,

. 6
,

, 2 2 2 , 26

2

8, 22 2 7
9 + , 2 2
,
2
2

6 2
6

6 /

2 &
6
2 6
6 2 ,

&
,
2
&

2 2
S

3
4 1

6

26 ,

2

&

2 -
6
2
,

,
2

, 2 ,
2

,
1 6

6
6 2
+ 2
1 S

;
,

"
:
= 2
,

26

2
,
5 &
2
&
6

2
S
2

6 6

, 2
22 2

,
, 2 4
6 4
21
2

6 2 ,

,
22
2
,

,
2

7
,

4 2
2

2
6 7
, 6
2 6
26
D 6

6
2
6 5 2

6
2

26 &
D
,
2 6

2
2 2 ,
=
22

D : .
,

7

6 ,

O$($"P
D

2 ,

,
,, , 2
& ,

S

6 ,

6 2 6

D

,

,, ,

2 6 ,

,
7
6 3 6
,
2

2 7
, 0
2

7

,

, , 2

3
,
! ).
,
6 2

,
2

2

6
,

D

1

2
&

2
F , , 2
,
26 2 6
7

&

,
,

D
2

,

, , 6 ,
6 &
2
2 5 , 6

26 ,
6

6

S
6 26 3 , 6
,

D

6

, ,
3 6
6 ,

, @
6 ,
26
6,

S
6 2

2 4
, 2 ? ,

6 2
4 2 6
,
2
O$P 7
,
,
LL, 6>> , 2

( 2F 8 9 , 6,
+
, !M' : . ,
LL
6>> , 2
( 2F
4 ,
6 +

, : .
2 2
( 2F 2 2
22
, 2
2
2
22

,

, 2

, 2
6 4
6
O$'P
/6

6

, ,

,> 26 ?
?
26 M) !) 2 2

2
? 6

, O$P 5 2
6 ,

26

$N 2
O$P
/ 2 .7
062 8/.09
,
7

2 : 7
/.0

2
,

/.0 2
2

2
,
,
6 6 0
/.0 , 2

6 2 6

6

26
,

2
,

, 6
2 / , 6
2
6 . , & &
6 2 + . , 8
6
, 269
&

M2
;

. , 8, 6
2
69 6 & 2
M2

. G , 8 6

269

.! @
/ 2 .7

062
+, 6
8% ( 2F 4
,
+
, !M' : 9
F 6
8 ( 2F 4
,
+
, !M' : .9
# B $M!:
6
2 26 2
1
2
4 7 2
M7 ,
2

. 6 6 ,

/.0

, 2
,

2
, 2

A0 5
, 2

859
/.0
, 6 ,

LL22 B 0 ; , 5 2% 0
A
- .
,# .2 6

,
.
% ) 3

,%
) 3 /4
2

>> O!)P

0A-.B ,
7

,
22

4 2

2
46

2

,
2

,
2

, 8 1 42

9 2
8 &

9 2

-
,

,
2 S
4
2

2
, 2

2 ,
4

,
2

2
0A-.
B
, 6 7

,

, F
,
6

6 2
46

2
F
,
,
7
2
46
2

F :
, 6 ,
7
2
46
2

, 2 ! : ,
,
7
,
4 2

?6
,
5

,
7
, 4 2

2 7
,

,
4 2

+, 26
8

" $N9
F 26
8

$N9

-
+.

- &2
&

B

.2

G
5 2
+6 1

, 26 ?6 F !
2

, ,
2
,

,
2
+ ,

6 2

6 ,> /.0 8. G & 9
+, 6, 26 , 4
,
,

, 4 , 6 26
,
2 ,

,
4 6, 26 , F
: 2

, 4 2
4
?6
,
2

,
O!:P /.0 5

6 ,
2

, , 2

6
,
6 6
, 22
,6
,6 2
,

6 5

& , ,

,
+
,
2
,> 6
2 !M( 5 ,

LL .>> 7

'(N

,

2
: 2

$ 2F 8 9 # 02
* 5 A0- 8
1629 + )( 3

+ "' 3 02

5 A08
1629 @ A0-

! 2 A0- ( 2 26
, 6 6 2
1

- 1

, ,
6

, 2

5

5

O!(P 3
1

1 2

,

2 1 , ,
/2
* O!"P

, 1 2
6
2
2

,
! 2, ,
!( 2,
2

1 , 2 26

,, ,
,

6
, 36

B6 O!P

4
,
1
6 ,
2
,
2 ,

2 1 6
2 1

,
3

, ,
, ,
2
7

26
,
6

O!P
5 2 2

,
2 2
26
2 1

, D 02
,

2 6 D
,
, 0

D
2 2

2 1
, 7
;
6 3 ,
, ,
7

D
,

=
2
1
2
,

2 2

26
,
2
, 6

2 2
1
O!P 8
22

,

9
*
5 8
9

2
2 22

,

,
2

2
, 2,

2
2

2
7
7

D6

26 6
,

, 2
2 7
,
2
@&2
,
1
80 !(B% .

= -
-9 6
855B F% 5 2
=

/ =9

2
2 6 8B% B
-

/ .2 . 0
.% @22 B%
-
. -
9
5 2

2
26 22
7 2 ,
26 2 6
8B%
5. . 5
- 2 -
- - @2B% -
. -

9 6
, , ,

2

2
6

,

2 ?

6
, 26
LL 3>> , ?

6
,
26 2

2

, 2
A
, Q
Q(
2
-
- O!'P
2 6

2 2
1 ,

LL, LL &
; '

6 -+ !! -+!:

@2 2
7
,
5 2 ,

2
26

6 7

, 5

O!$P 2

6
2 2
2 , 6

2

(N +
, 2
=6

O!!P

'N

2
6 ,

2
3

(N

,,
2
6
2

,

6

3 7
6
, 6 O!!!P

6

2
&
,

6
&6
, 2

6

2

,
, 7 2 2

6
7

3 26
6 , 6
/2
* O!"P

6
26
2

2
,,
2

2 ,

(N

2
3

2
O!!P
;

(N

2

2

% 3

2

O!!P ( 82 4 (N ,

9 (#(

2 ' $ 2
2

2 ! $(N 2
( ( 2
,
,

2
(#( 2

2&
2 %

, 2

8!:(N9
( ,
8)$
( 2
9

7
2
)
6
.!

B 0 5
82, 2
! 2 : .9

6
- < !$
F 2
6
- < !)
2 6
! +. < "
! +. < $

6 2
! +. < (:
! +. < "$
.2 6
! +. < !!(
! +. < (
# B !!:
2

6 2 &
6

2
6 ;
+

6 2 7
26

0 7

& 6
6

,

6 6

*
7
6 6
2

2 4
2 D
*
S
6 7

1

*
,

D 6 2
8
9 6
2 2
2
O!!)!!(P# 89
, ,
6 7
,
, 89
, 6 66

, 89 2 6
,
, 8 9
, 2
,

89
,
,

A6
22

D 5

N 22

,

26

?
O!!)!!"P @&

,

6

2 2

D 6

, D
*

2,
2 O!!(P

, 3
62#
7
2,
2 7
$
. 2
6 4
?
2
F
?

, 72
,

2

,

2

2

2 3
6
2,
2 2

,
2 2
6
O!!!!'P F

, 6 6 ,
,
66
,6
2 6
2 3

O!!'P

,

6

2,
2 ,
6

, 6 2
,
2
2 6 O!$!!$M!!P F2

82,
2 2 9
LL2&
,
>> A
, 2&
,
2
6
?

,
2 72

O!M!)P
S

, 2

2

,
,
O!!P
*
6

2
22 2
2
6 M( 2

&
,
2

2,

2

, 2
2 7
, 2

2&
,

, 2

5 &2 O!(P 2&
,
2,
2

*
2

,
2

6 2&
,
.2

7 8

, 2
9
,
2 6

, 2
:
2

2,
2 !N
=
2,
2
(N
4

6 :2
7
,
B2

2,
2 2 6

0 ;= 82,
2
2 6 9
2 6 2

6
A O!"P

2

,
& 2
6 2

6
2 Q
FQ")
2

, !N 2,
2
A
*E5 !(

,
2
& ,
7
6

Q
2

5 6 ,,
,
, 2

,

, ,
2,
2 A
, 6
2& ,
2
,

7
, 2
:N 2,
2
(
!! , 8
9
1

6

,6 &
0
O'!P 3 2,
2

2
, D
2

2
2

6 7 0 7 &

, 2

,

+

7

2
7

6 ,6 3 6

2,
2 5 2
6

2

2&21

, ,
O'P ,, 2

, ,

26 6 2

7
3
,
6
, LL
LL 6 2
,

,

D& A
, 6
1 ,

, 2 2 "N
,

8 "9
,
,
7 (M(N 2,
2

2 2 , 2

= 2 6
"
2 (( ! 2
-
,

2
,
,
2 ') , = "

2 ! !' 2

,
, ,6 ,
,
7
6 8 (9 2 !' !: , 5
2 6
,,

6 6

6 2
3 6
,
6

2

2 ,, ,

2 2 3 2,
2

6

2
2 ,
O!P
.
,
,

,
2
2

6 6 6

6
&

6
2&
6

7
O!!'!$P . 7 6 2 3
2

8, , 2 9
2

,
,
3
,

+

6 7
,
2
6 2

, 2

,

,
2
,

,

2
2

,

LL

,
LL O!:!:!P
2
2 6 80B% 5. . 5

- 2 - - -9 2
,6 8- 2?B% *
2 .
H% @&B% -
. -
9

8-6
B TF% 0- . =6

H9 5

/1 O!:P 2

,
,
!N

N
,

2
M 7

2

Q
FQ")
2 2

2

6 1
26

85, !$9
,
S

6

,
6
,

M
)N 2 3
,
4 )M"N

2
, 6
2,
2 =
2,
2 8 2 N (N9

2 , 82

9
6 1 2

& 2 3

85,

!9 O!:P

6 O!::P 3
,

6 1

2
8
6 9
LL
LL 8 2
9 7 2 3

2
, 8
2
Q
FQ")
2
9 0
6 2
6 2

1$) ? @3
,

6 1
2 ,
87 2 %

!N 2,
2 9 85 2 B !:9
1$) @3

6 1
2 ,
87 2 %

,
2 2 6 9 85 2 B !:9
,
7
+ 6 ,
,

2,

2

5,

: ,
,
3

2
, ,
2 7 3
2 2 7

,

,

,
6
, 2

0 7

,

7 3

, 2
,
2 2
2 M
2

,
6 26 6 2
, 2 3

,

,
,

3

6

%

2
2

6 3

0
26

2

, 2

,
LL 7
,>> 3 6

26 3 6

2

7 3

,

,, ,

,
O!!$
!!$!$P /1 O!P 2

4

,
.22

26
2

2 6
2 F M
(N 6 S
85, )9
;
, O!:)P
6

3 2,
2 2&

,

2

!#( 89

2 0 6

2 66 2 &
2 !'' 66
2
2 6

,6 6 2

2,
2 2&
, 3

1

3
6

6

1$) ? @3 2 2 86 9

,
2 ,
87 2 %

!N 2,
2 9 85 2 B !:9
3

2
,
6 3 2,
2 26

6

,
.2
,

, 2 /1 O!P
=
,

.
O!:(P

,
4

2

2 2
3 2


2

2

,

,

, 3

&
, 2

, 6
6
,
, 3

,

2&
,
1

2 3
1$) , 3
,

2

6 1
2
2 85 2 B !::9
3
O!:"P

, 2

2

6 ;
,
O!:)P
=
,
.
O!:(P /

2&
,

,
2
6 2&
, ,,

2,
2 26

,6
,
2,
2
,&

#2

2
, 6
6 , ,
6 62 F O!:P

6

& 2 ,

, 6

,
26 6 &66

6 1

1$) @ , 3
,

2

6 1
2

6 85 2 B !::9
6 62

,
,
2&

2&

7
,
6
2 2 6 6
&

6 6

F O!:'P
6
6 6
1
26
2

, 2
, !
2 2
, 2
,
2
6 7
,

6

8
2
9
6

,
+

7

26 4 7

,

7 3 6 1

,

6 2 ,
2

+2
6 &

, 6 O!:$P

7 6 1

&

,
6
1$)
3
, 2 6
2

6 1 2

, 2 7 (N 2,
2
7
2
:
2
, 87 2 $ 2F ! +. ( 29 8 2 B !9

,
1 6
& 626
6
6 6

2 6 72
-

26 ,

D ,,2
7

2
2

26 , = ,

4 8

9
6 , 26

2
, 2 =
2 ,,2
2 6 ,

,
LL >>
,
6

, ,
,

4

, *

2 2&
,
3
2
&
6
2 , 26 2

,

6 ,

6
,,
, 2
2 6
2

2 2
? ,

, 6

6

,

6 1
;
4
, 2

2& 26 2 6
, ,

4
6
,

7

2&
,
6
,
) #& 1! ,!

*!# 2 "&! 6!

2 2

,
62 ,
2

21
, 2

,
2
, / 2
, .7
062

21

2
, ,
2

6 2 ,

2
,

2
,
26 6 2

6
2
6

2 ,6
O!!)P
7
,
O!)!M!))P
!

;
&2

6 6 2

2, &2 O!P - &2 /.0
. , 8 6
, 269
6 6
2

2 8
9

2
2
?
G

2 8
9 & 2
,
2
2

7 2
8

9
6
2

/ 1
2 ( ,

,

7

( 3 &2 1
6 2
, &2
2 LL
2 >> 2
&2 2 2 LL2 >>
7
, Q
FQ") 2 7
,
2

2
2
, 2
7

,
2

7 8N &2
29

, 2

A0- TT 2
, &2
/

6

&2 1

2 6 2 2

3
,
&2
! 2
+ 2

3

,

)( 2

,
,
2 6 6
6 &2 1
,
7
)( 2
26
2

,6 2,
2

, 2
,
7
2
, ,
7
3
,
.! D - &2 0 6 @& 2

,
F
G
F
2
+,
0 2 6

,
2
,
2

, 2
5 # N

6 2&
2 6

N 8)$! ,9
&2

6
2&
2
8!$ ,9 &2
N
(N
2
(N
!N
! 2
!N
!(N
!' 2
N
(N
!N
N
(N
!N
# . 8,

9
2 ,6 8

,
9 7& !N
(N 6

# B !
&2

,6
&
6 6 2 6
2 6 6 2,
2

6

,
2 ,6 26
2
6 6
3
,

2 1
3

5 &2

5, ( 6
2 6

! 2
2

&2
2
2 6 2 6
3
!2

, 2

26 2 6
,
, 7
&2 2

2
*

, -

2

, 2

2

>
2
6 6
O!P
, 2

6 &2
3 2

&

&2 2

- O!P
, 6
O!)(P

2 #

!

!

! *
! *
!
)
*

!
!

4
*

,
2

2
,

7 2

! 7

*

2 2
2
2 2
#
7
26 7

,
,

2

,

7

,
2 2

2 2

,

2
;
2
! 2

2 ,

,

&
2
# !
2
,

2

2
2

,

"

/.0 . ,

,
M2

Fig. 25 Response surfaces for the eect of formulation variables on percent of piroxicam dissolving from capsules in 10
minutes. (From Ref. 100.)
examination of Table 6 generally indicates a " 1 such

that piroxicam is generally dissolution rate limited,
which is consistent with piroxicams BCS Class II
classication. For the slow formulation, a 6:50, indicating that dissolution was severalfold, dominating
over permeability in controlling overall piroxicam
absorption. These data also point up the role of
Table 6
formulation. The fast capsule was formulated using

the milled piroxicam, 1% sodium lauryl sulfate, and
lactose, which promoted dissolution such that
kd k1p . Indeed, because of formulation design, the
fast product is slightly more permeability rate limited
than dissolution rate limited, overcoming piroxicams
biopharmaceutic properties.
Apparent Permeability and Dissolution Rates for Piroxicam Capsules
Formulation
Apparent
permeability rate
constant, k1p SE; h1
First-order
dissolution rate
constant, kd SE; h1
a kpd SE
7.26 1.12
7.17 1.10
10.7 2.6
11.3 3.8
9.00 1.14
8.10 0.60
4.66 0.10
3.13 0.20
1.75 0.05
0.896 0.138
1.54 0.24
3.42 0.84
6.50 2.17
Fast (Q45a 95)

Moderate (Q45 87)
Innovator (Q45 80)
Slow (Q45 65)
Mean
SE, Standard error.
a
% of labeled content dissolving in 45 minutes.
Source: Refs. 100 and 102.
k1

,

8A0-9 2
&2 2

2

4

O!P
2

3

3

, ,
&2 O!)"P
+
*

& 62 8@09 2 , 2
2 &

,
&

7

2
8 9
62
,

&

2

2

2
6

2
,
8, 6 1 D
/.0 7
9

6 7 4
2
8, &
2 2

1 9
& 62

,, 2
= ,
&
62

2
2
2
2

2
,

,

2

,
&

& 26 6
, 2

, 26

+
@0

6

2
,

6

,
6 F O!)P

/2
O!):P & 62
2

) 01. 54*. "*-/4

@(?
?D
*) *,$
0
, ,
2

4
, 4 1

4 0
4 7 2

2

2 2 , , 6

,

2

,

, , 2,
6

4 62


26 :N

O:P ,
2

6

, 2 4

7

6
26 2

,
+2
O!(!!(:P 2

, 2 ,

,
66
,6 )

6

2
2 0

2

7 3
6
, 2

,
O!)$!(P
5 &2
,
2
2

, 212 7
,

66
,6

,
,

2 ,
,
7

O!()P

&2 ,&

,
66
,6 )
6
,6

7
,

, 2
2
2

, 7
2

4

22 O!((P

!) 2

, ,
2

0 ,
26

4
2

,
, 2
46 4

,
6 , ? 2
&
26 2 6

, 2 +2 O!("P

,

3 &6,

0 ,

6
1
06 ,
2
82
2
9 2 8
29 O:P
) ,$
;

, ,

2
2
2 7 2
,
6 7
, 42

& 2
,
6
2
2 2
7

,
,

46

2 26 4
0 ,

&
,
2 6
2 2

O:P 2
2

4

&
67 ,

6

5

6
2
6 &
6 3
,
% 3
, 6
6
66
,6 O:P
,
2, 2
6

6

S

O!(P 0 6
, )6 &6
1

2
, O!(P

2

, 6
,
4
2
% 2
6
,
6 2
'$N ,
2

2 26 2
,
6

, O!(P
2,
,
2

,
,
,
3 ,

2
O:P 5
6

2

? ,
, ,

2,

, ,
26

, =
2,

,, 7
,
2
,
2
6

,
O!(P ,

,
2 ,

2

7

, "M!N
;
6 2 7
2

6 LL
>> = 2

6
2 ?6 G2
O!('P ? 2 2

6 6 2

6
, 2

) 1! 2 2 5!

"! @(?

2
,

4

,6
,
6 2 2

2&22 6
3

2
S
6 O:P
0 ,

, 4 2

2 4
,

4

,
4 4
2

3

,
+ 4

(
( F4 2 +

, 6 6 6 ,
/
4 + (
6
6 6

, ,
4 2

7
6
3 /

O!($P

4 2

,

,
2

2 6 4 66

,6 )
,6 4
; 4

8(N

9
2 ,
6 6

,

2
, #
!
") " 2 !! @

F ,
2

,
,
%
1 6
,6

6
,6 ; 2

26
6
7
D 6
1 6 ,
2
LL
>>

6 2 :M 6
M' 6 A (N , 26

, LL>> 46
,
2
2 1
72 6

,

)M" 1
= 22 2 6

4 , 2

6
82
9 2
2
,6
6 ,6

= 2

4
2 , 66
,6 8-@*)

-@*"9 2

6 2& 6

,
4 7
, 2 D 6 , 6
2 :( .
, 2
,
72 :M) .
2
, 1

6 2
22
2
1 8 29
2
,

6

, ,
6

& 8(N9 S
&
8(N9

2 8M"N9
0

,
,

6
-@* )
"
8M(N9

8!N9 ,6
8!N9 F

6
2 7
,
,

) %2& 2 2 5!

"! @(?

22 22

6 2 2

@42

,
,

89
, 1
,

,
2
89
2

89 7
, 4
8 9
, ,

7
89

,
LL
>>

2

7

6

!$:: 6 B - 0
2
,

6
2

,
,,

M:N
,
2? 2

2

8 9

2 %

,
2 ,

2 1 ,

8
2
9

6

2
6 4 7

6 2
2

?
2

,

,
6
,

,
2
,

7

5, "

2

5,
!.

2

,
7 ,

6 F F
!$)$
,

6

, 89 2
,
89
89
, 2
,
6

,

,
7 2

2
,
2 1

2 2
,

2
,

7
,
,
,

,
2
-

,

6 2
,

2 6 LL 2 >> O!)'P

2
6 , 2
,
2

4

2
4 ,

4 2 2

2
,

2

,

,

, 7

2 ,

6) 01.4C/144 *+

54*. "*-/4
- 2 2

,

2
4 7

6
, 2 ,

,
4

,

, ,

, 2
,
,
6 7 2 4 2 7
,
, 2 6 O!"P

,
6 22 &2

6 G

B +. 8@ F6
.9

*
, 80
,9
1$)
6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
0 , 2
6 3
,
,

2
7
, 2
2

2 7
, 4
2

,6
,

,

6
,

6 O!"P ,

6 2 7
2

6 3
, 6
*
6 7 2 2
2
2
,

,
,
, 6 7
,

O!"!!"P#
!
& 2

# 62 &

,
,

2
,
6
2 6 , 6

, ,
2
, 2
#
&

4 7
,
2 , 6

,
: & 2& 62# 2

, 26 1
2 2
,
62
2
,
4
22
& 6
,
, 6
2
4

6 !
,
2 2
6

,
26 ,

, 2
2
,

, 6 ,

,
&

66
,6 82
, M9 5 & 62
4 &

&2 O!"P 4 7
2 2
, 62 6
, :N
1$) B 6 2
89 B

, 2% 8/9
% 8.9 7
, % 89
?
2
2% 8@9 6 % 859
% 8*9
6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
8
,9 66
,6

&2 O!"P 2
@ 7 &
62 6
, &26 "N
8
,9 &
2
& - , 26

& 2
, 62
,
2

6
, &
6
,
6
8+F/9 6
,
26 O!"P
5+*4 +1+"
G + HC / . +
#
F F2
+ F 2
H F E
, 6

-
- 26
-
# F
5, !$" :'$M))
E B ,6 @ + . 2

,6 F

# - 2 - !$'
H- 0
6 . 0 ,

# F F2

+ F 2
H F E
, 6
-

- 26
- # F

5, !$" ))M)
+1+"
! B
6 0 6
,
2
- 2
@& 8:9#:) !$'
/@ H

6 22
,
- 2 H !:#"!)M"! !$)
: H- 0
6 . 0 ,

#
F F2
+ F 2
HF E
,
6
-
- 26
-
# F I 5, !$" ))M)
) F @ B5 0 5 = 2
?

2 , 6 62
.2 ('8!9#!
!$'
( F 5 2 0 E .

6 &

,

2 2
,

- 2 !!#!!M!: !$'(
" E
* * F6

2
66

.
H - 2 0 (8)9#'$M$ !$
H , F = 0 5 H@ Q2 @

6
2

,
6 2
2
H - 2 0 (#!'))M!'(
!$"'
' H *1 = E
=. ,

@F +2

3

2

2 2

? .
- 2 $#)M)) !$"'
$ 6 6

2 2 @
- .
@ F6 I .

!$! @)
!
,
, - 26
:#$)M$" !$'
!! + +6 5 H ,

+ + =2 , ;
,
& 22
6

/ H '(8!!9#!!M!!$ !$'
! E0 .
H G ? @3

2

, /
H '(8!!9#! !$'
!: @
* B = ,Y
F
8;9#!:M!:$ !$"
!) H 5 @,

2
H + - 2 )#$)"M$)' !$':
!( *= 6
H -
6 ,
2 2
, , 7
,

0622

.

,
06

, @
,
- -
H
6 :! !$'
!" F. F 2
,

B
2
0

2
,

.6 H ; ' !$()
! *= 6
H 2

2
,
, .22 # :$
!$)M(
!' /@ H
+ ,

2
2 - 2
$8$9#!"M!' !! !! !$'(
!$ F= / E@ .S

,
, &

6

1

2 H .
-6 2 #)(M)' !$'
*
7
.,
,
B !!$$$ /
/0:
@ ., -71
*
0. !$$$
! .
0
B < ,

, 2 /
/0!!@ A0
., -71
*
0. !$'
B 0 FF , , ;&6,
2

,
8 9 - 2
B "#0M(( !$'$
: 5 = 2

2
,
,
- 2
8"9#)M$ !$'(
) 0 B 0 FF , , 2

2

,

,

H - 2 ')#)$M(' !$$
( E0 6 * 0 .

6 , 2
H - 2 0 '#!!:M!" !$$:
" E 0 E,
6 0
,
=

.2 - 2 / !#!!:)M!!: !$"$
= 0
H =

3
, ,
H - 2 0
(!#!M!( !$"
'
2

G

4

4
H 2 - 2 0 @ $#!:" !$)
$ H+ / 0

H@ 6 2

3
,
2 2,6
H - 2 - 2 ( 89#$"-M!:- !$:
: H E

6 . *

2 6 2 2

H - 2 ()#$M'( !$'$
:! * Q, 7 *- *
7 H E

6 =

-
2

2&
#

H - 2 )#M''
!$''
: HB 0 ** . EH + F B6
#
< 6

1
, ,
- 2
!8(9#
'M$ !$$:
:: E0 6 @
/ 51

6 - # 3 &
,, ,

- 2
!:8:9#
M'" !$'$
:) E0 6 B* B H / 51
6 - #

,
- 2
!:8"9#(:M(' !$'$
:( + 2 B B
& 0 H @
24 2 2

, 6 6

@
0- - 2 8!9#(:!M(:( !$'"
:" @

2

,

6 5
#!)::M!):"
!$"'
: F 0 2 3

2
,
&
,2 6

- 2 B '#)!M)!) !$$!
:' + 2 H B B
& - ,
HE
@ 24
2 2

, 6
6
G @ 22

0- 2 :8(9#)M)!! !$'"
:$ 2
F , , / 6 .
2

, ,

,

,
162

, 2 - 2 5 2 )8(9#)(M(
!$$'
) * . . 7
, .2 @
, 8F

9 :'#):M
): !$'
)! FF , , - , 2
# F=
0 > 2
- 26 -
# - H/ F
!$) :!M:):
) + .2
+* 4 2

,
,
0 : .,
* .+) / 01

): E B ,6 H/ . .7

, 2
6
- 2 H !#'!M'( !$:
))
.2
)'89#" !$
)( G + HC / . +
#
F F2
+ F 2
HF E
,
6
-
- 26
-
# F I 5, !$" :'$M))
)" E 0 E,
6 0
,
7

,
3
,
6
, 7
, 2
2 .2 - 2
/ !#!!:'M!!)( !$"$
) * B B .
0 B 5 =,
@
3
,

,
022 2

H - 2 0 (#""M""" !$"'
)' E E @3 D6
7
, ,
.2 - 2 /
"#!(M!(" !$'
)$ ; B!' / ; 2

, . ; ($! H

( - + 2 6 2
4 2

,

02
, 2

& 62 2
,
-

A
6 6
/2 !$$'
(! *E5 5
,
0
,
+ *
. +D, E , / +E*E5)'

@ B / . -,
,
6
0 -
7 H
( E/ 0 FF , , F@ 02 *- -

2

, 2 7
,
2
- 2 8)9#)M() !$':
(: H = - 2 - 2
# -6
2 - , 0
.
@
,
# @ + F !$'' $M!
() F@ 02 FF , ,
2

2 7
, 2
H - 2 0 ""#()M
($ !$
(( F@ 06 H @
1
2
2
-
,
- 26 0

- !!:

, T !$""
(" !:
!: /
/,
6
( *
*H
FH B
@

2
@3 D6

6

,

,
7

2 7
, 2
H - 2 0
($#()M(( !$
(' Q .
- . - D -

7
,
,

H - 2 )#:! !$'
($
6 02 H 5 E ?
E + -
, 2

,
1, :)#: !$)
" * H3 H
HE =

7
, 2 ,

- #!'$M!$( !$'
"! * H3 H
- 2

7
, 6
11 62 H - 2 - 2 :)#$:M$' !$'

" H/ 0 1
2
#

- 2 (8$9#!M!: !$'!
": E
2

7

, 2
- 2 8:9#"'M' !$':
") FF , ,
2
7
, 2
#
2

- 2 "8$9#!!!M
!! !!) !!M!!$ !$'
"( *. . * 6
2

2
8 9 H - 2 - 2
)89#!- !$
"" *. . * 6
2

1

FQ") 7
, 2
H - 2 - 2
#:(:M:(' !$(
" F@ 02 FF , ,
4 2

2 7
, 2

,
- 2 )#:)(M: !$'
"' FF , , 02
2
2

2

2
7
, 2

H - 2 )#:)M:(! !$'
"$ FF , , C

2

2 7

, 2
-
- 0
-
26 - 2 0
!'

-
, 0 F !$'!
B *
, @3 Q" 7
, 2

,
,

-
, ''

, 2

.2 @
, 0
!! - - H
'M!
!$' 85 $9
! H@ /1 0
2
2

,

, 2 -

A
6 6
/2 !$'(
.
6 . 02 * .

2

2
2, ,
!$ ., * / 01

: H B6 B +
6 = - 22

2

2 7
,
2
2
,

:

.

-
,6
- !$':
) E/ 0 FF , , E

,

2
D

, , 2

7
,

, 6 2 7
,
2
H - 2 0 (#$!M$" !$'"
( E/ 0 FF , , E
2
, 3
,
2 7

, 6 2 7
, 2

H - 2 0 "#":$M")( !$'
" H= . FF , , E 02

2

, 2
,

2

'
$
'
'!
'
':
')
'(
'"
'
''
'$
$
$!
$
859

+D, E , 7
, 2

H
- 2 !#!M!:" !$$!
5 - 1 2

2

27
, 2
#
2

/ *E5 )0 2
@ H - 2 0 !#"M
)
FF , , 2
6 6
3 ,

,
2
,
7

2 7
,
2

H - 2 #:M::) !$'!
-E + 5T FF , , . 7
,
2
2
# F 2
6

, 2
- 2
)89#$M!$ !$$$
. E A 2
2
62
,
- 2 !(#('M
' !$'$
* 0 H= *
H

2 , 8 D
9 2 ,
2
H - 2 - 2 :!#!M" !$$
- G ,

42

2
, 2

,

7
, 2
- 2 5
!#!$M( !$$!

* H3 H
. ,

2
2* 7
, 2
2
H - 2 - 2 :)#:M:( !$'
* H3 H

,

1
2

,
7
,

2
2* 2 H
- 2 - 2 :)#)!(M)!$ !$'
* H3 H
3
11
&
7
, 2* 2 H
- 2 - 2 :(#M!! !$':
0/
H
- D6

7
, 2

H - 2 "!#!)(M
!(( !$$
0/
H

D

&

,

H - 2 ")#M
:) !$$
0/
H
. 7
, 2

11 3
&

H - 2 ""#M!! !$$
0/
H

22 2

4 2

,

11
, 7
,
H - 2
":#(M' !$$
0/
H

D
2

,

7 ,
, 6
H
- 2 ""#:M' !$$
0/
H
;
&
,

6
11
62
H - 2 ""#':M'' !$$
HB /
/
2

7
, 2
2
H - 2
!#B(MB' !$$!
$: HB /
/
2
, .

2
2
7
, 2

2 - 2 B !#!$"M !$$(
$) HB /
/
2
, 0
, 2

, 2 7

, 2
H - 2 - 2 )'#)$M() !$$"
$( F , G
;,2
,

,
- #
,
2
2
,

,
2 - 2
)#)(M)" !$'
$" F , G
;,2
,

,
- (#
D
2

,
,

- 2
):#!''M!$ !$'!
$ *F 2
+ F

G- 0 HB .

2 , 7

#

,

6 - 2 B
!#)!:M) !$$(
$' 0 +
.6
, 6 ,# /.0 ,

# *F 2
HB B

BF =2
0
7 5

B,
, , -

,
G#-0 - !$$ !$M)
$$ *0 B @
,
H 5 - 0 1 FH
F FF , , @

2 22 2

- 2 8!9#!!M) !$$
! - 0 /, . - 0 *
0 1 F F F , ,
,
2 2

,

4
&2
- 2 :8)9#)):M)( !$$'
!! @
,
FF , , HF F
H 5 FH F G- 0 *0 B
7

2

2

,

D

6
6
- 2 :8)9#(:(M() !$$'
! H@ -
6
M

# *F
2
HB B

BF =2 0
7
5

B,
, , -
,

G# -0 - !$$ ::(M:(!
!: =
6
4

22 , 2

2 7
62
.
, @

B 5

, 2

' ':!
# , ,

& 2
!) 22 , 2% 0

,# 2 6 2

,

%

,%

4
2

2 !$$(
.
, @

B 5

, 2

# , ,

&2
!( H+ 5
H* 2 + / @3
1
,

7&1
, H - 2 0 ()#)M' !$":

!" 0 /2 H * 02
D

,

6
2 2

H
- 2 #!(!M!") !$'
! H
* B6 ;
, 2
,
H - 2 - 2 #!": 0M
!"' 0 !$
!' B - 5 - 1
,
3 6

2 6

7
,
H - 2 !'#!:M! !$$"
!$ H
* B6 H5G
2 3

, 2 ,
H - 2 - 2 :#)(M)(: !$!

!! BH =6 .

6

H - 2 0 ('#!!M!!"
!$"$
!!! H+ 6 H @ H 0
= + /
H )#!M: !$
!! - 0 3 2

, 2 ,

,
- 2 "#"(M" !$'
!!: E FF , , B5 0
,

7

D

, 2
2
- 2 B #'M'" !$$
!!) FF , , B5 0
, @3 ,

, H - 2 0 ((#)!'M): !$""
!!( -

, 4
2

, 3 ,

D6
2 H - 2 0
")#!!"M!! !$(
!!" + 0 HF ;
+F 02 0 ;
6 62
,

- 2 "89#):M"
!$'
!! B5 0
, 2 H 6

2

2

- 2
!#:M
)) !$$:
!!' / H
,
# &

@
- 2 @
8!9#(M:) !$$(
!!$ H
* B6 H5G
2 5

3
,
2 ,
H - 2 - 2
:#!("0M!"0 !$!
! H. 026
= H
,

2
& 2
H - 2 0 ($#!"$M!( !$
!! E0 6 H. 026
@3 2&
,

, 2

,

H - 2 0 ""#!!(M!!$ !$
! - - 2

H - 2 )!#!M!$ !$''
!: . 0 B 1

2

#
D

&
!)
!(
!"
!
!'
!$
!:
!:!
!:
!::
!:)
!:(
!:"
!:
!:'
!:$

2&
,

,

2 H - 2 0
""#!:M!:'! !$
B / .5 F 52 2
,

, 2&
,
- 2
:#!:M !$
0 / B 0 G = 2
-6

2,
2

,

3

H - 2 $!#!M" !$$:
A *H =6 0 ,
6
2

2

,
,
- 2 !'#'$(M$! !$$
+ , @3 1 2

2,
2
2
2 ,

, Q
!#!!!!M!!! !$'
- 0 =@
2
2 &2
6

H - 2 0 ($#!:)M!:" !$
5= * B+ .6 5.
,

,

2

H - 2 0 "#:)M:! !$:
B5 0
, ? 0

,
- 2 )8!9#)$M( !$'
B5 0
, H= = 5 / ,6

6 &
2

# - - 2 (8!9#)) )" )' ( (
() (" (' " !$'!
H@ /1 F@ 02 FF , , @3

,

,
2 7

6 2 7
, 2

H - 2 !#:)!M:)$ !$'
H@ /1 FF , ,

,

,
H - 2 - 2
:#M') !$')
H+ ;
, Q .
*H 02 ,&

, 2 2&
, G B

H - 2 $"#:!M) !$$:
F+ =
, Q .
,&

, 2 2&
, G B 2
6
H - 2 "#"!M' !$$
; . ,
+6 0

2

62
# H 0 H. /6

@
6 - 2
,6
G !) # !$$" $(M::!
.5 F F, H 5 - @3 6
1
6 ,

2 H - 2 0 "#$:(M$:$ !$'
.5 F F, F F+
- / 2 E
Q 2

6
6 1
6
2 H - 2 0
"'#":)M": !$$
F, +H. = * =
, - .5
F
2
,

2
2 - 2 + ((#!!)M!!$ !$'
!) H +,
- 0 5 - 1 H

,

,
7
,
, 2
,

, 2
6
- 2 B !:#$))M$)$ !$$"
!)! 0 +
T B H

2
, 2
2
- 2 B '#!)'M!( !$$!
!) 0 F 5 - 1 H
B 2

& 62 2

2
- 2 @ '8;9#"M"( !$$"
!): 0 /2
H G
B * 0
F,
2
2

, 62 - 2 8:9#!) !'
!' !' !') !$$"
!)) B. B BH B 7
,

2 2
#
2
,

2 ,
,
, -0 !8(9#M( !$$'
!)( H@ - HB .
*F 2

6

M

H
- 2 0 '(#(:M" !$$"
!)" + / - FF , , B 0
, F
F G 0
, 3 2,

2

.2& 4
8 9
2

- 2 0

'

, ;
5F 2 !$$:
!) =B @ 0 ,
#
4
, 2 - 2 !8!9#))M( !$
!)' *
2
2
, ,

.2 :#":M"" !$"!
!)$ B / 6 2
, 6 ,
,.
!::8:9#:::!!(M!'!$':
!( B / 6 ;
,

2 - 2 @
, (8(9#!(M!$ !$'(
!(! 50 +2 HH @

,

,

, 2
,
F& 0 '8!9#!'M" !$!
!( + 0, 0 ,
#
2
6

, 2 - 2 $8$9#') '" '' $ $
$) $" $' ! ! !) !$'(
!(: 50 +2 HH ; , 2 ,

D

, H
- 2 0 ($#'M': !$
!() FH 5 * /
G 2 F 5 *
,

+2
2

6 212 2

,
@ H .
- 2 !#:':M:'" !$
!(( /5 H

. /6 * H
* 06 26

,&
.
- 2
!$#)"M( !$"
!(" 50 +2 0 G =B @ 0 ,

;&6,
26 6 H
- 2 0 ")#'(!M'( !$(
!( 2
, E. H2 =EF -, , 2
,

,

3

6 H - 2 - 2 :"#:"!M
:"( !$')
!(' 0 G2 2
,

7 2

, 2
,

- 2 !#)$M)) !$')
!($ E+ / /

4 2

7
, ,
- 2
!#"$$M! !$')
!" 5
/@ H

,

.2 (8:9#:
:' )! !$$
!"! 0@ = H *
6 E / @
7
, 2

& 2

,
H - 2 - 2 :#:'$M:$:
!$'
!" + . = 0 .
@
-
. @ F6
.

Chapter 12
Parenteral Products
James C. Boylan

, , )
Steven L. Nail
7 ,
$ , )
?) .+0/".0
7 S
?
82
9

8/-9 !'"

!'$'

/-
1
2

6 7 S

?
26

0 *

859
!$"
,

, 2 5

7
8A0-9

1
6 !$!"
2
,
2
A0-
!$)

A0-

2
, (
?
O!P
-
2

, 6

8G9
2 89
80.9

2

,
6 2

,

,#

3

6 2 6

,

8*9

2
,

*

, 2

6
2

2
6

3 2&21
,

6 , 2

3 2
21

2

5

,

, 4

2
?
6,
LL
>> 1

,

2

,

6 8 6

69
6

6
, 2 6
G 2
?6

, 2
6
6

22 89

2

4 89

,
2 ,

2

6 6
89

2
2

2
,
1

, G 6 8 9
2

6

2

2
89 &

6
2

6 2
,
6

, 2 2
,
2
,6 ,

,

2

,,

,
6
2
6

6

, ,

2
2 2
6
, 6

2

,
6 G 2&
, 2

,
,

, 6 /6 6 &
6

6 2 2
,

2

,<

6
6

2 2

,
2&

,
,
2

6

, 2 ,

2

,
G 2& 8 66

,

2 , ,2
D 9 4
2
2
,
2
D

2
2

,

7 76 6
, 2

6

6

,
6 2
2 G

2

2

6
6

2 ,,

6

4 2
2
6
G 6

,
, 6 ,
7

,
,

2

2 6

, , 2
6 62
2?
,
2

OP
) +0/. 01 -*+.+*4

*%.+*.0
2?
2

,

2

; 2 1

2
2
66
62 , 3 2?
6 7

2
1
,

2

,
1 2 66 2

2

6 2
2
22 1
!
*) . & +

F6
, 22 6

6
7

2

, 6 ,

,

2

0

?
6 2

2 2F
, ! !
:,, 8
2 9
. 2

6 ,6

,
6
,
, 8
9
2
,
?

6

6
,

?

2
?

26 2,
?
,

, ,
6

6 G

26
022 & 6

,

6
2
2 (
! 2F
4 6 26

S
2

,

4 2

162
6

6

,

,

, ,

D22

,

6 / 6
0. 2

2

2
, 2
=
6
4
2

4
?

6
,
6 6
2

,

) . &! +

2

6
G
6
62

?
2
2 7

6

?
, 89 8
29
8 ,9 2
2
?
, 2 ( 2F
2 ) 2F 22
, ,
8

9
, , 8 !9
,
2

?
,

,
2

6

2

,
?

,
2 ! !!

!$ ,, 2
22

, !!W

,,
2?
2
, 2
?

2

2,
? 6
26

, 2 6
4
2

?
,

2 6
2

2 !(
.! ? -
B , 2

B
- 2 6

022

0

2

F ,2

;

# 6

6 822

,

9

8

%

9

8

2
9

# 6

,

2

2
,

# 6

?
6

22 6

# 6

8

2

9

# 6

6
,
8
9
,

,

2
A 2
82F9
22
6

5 2

.

2

6
0
2

2
0

2 2
6 2
2

(M
(M
('
: ,,
!!
,,

6 ,
!M!
!!
,
8

9
G

!!
M ,,
G
6
!!
!'M!$ ,,
M
M ,,
0

2 2
B 4 2

!M)
)M' ,,

"M:
(
!"M!' ,,

F

,%
6 ,

F

,

6 ,
6 , 8

6

&9

M
!(M
!'M ,,

M!
(
,,
.
, 2
M:
M(
!"M ,,
F

2 ,

(
!M('
(M" ,,
0

0

,
,

: 2

2 ,
2 2

#

89
89 2

84 6 9

2
,
6
,
6
2 , ,

22
,

, , 3

2 6 2
66
2 LL >>
2 2 2
, 6 ,

6

!M 5 3
,
, 2

2

8 2
2
9 ,6

1 ,

2
?

6
6 2

? 62 22
2
, 6
2

? 62
, 2
6 2 6

2 .; ,
7
,

2 4

2
6 1
7

2
,
2

2 6
6

,

? 62

2

LL
>> 2

?

2 22
1
, 2
2

F2
62

,
7 , 2

?
2 ,

? 2

2
,
&

?

?

") . , +

2

? 6

& 26

2

2&22
6

, ,

+ 2?
,
2

6
2
3 2

6 S
2
2

. 2

2

, , 6 6
G

& ,

,

8 , 9

,
6

22
&

8 2
9 , 5 2 ,
,

2

7

,

2
2

,

G 8G

9

?

8

9
26
, 2 !
! 2F
,
!$ ,, !

?
! 2F !

2 ( 2F
! 2F

2 ( 2F ;
6 ,
4

6
2 2

2 2
,
6 G
F , &2

2 2 22
6 G 2

/

,
,

6

G 26 2

,
, , 6
8,
,
2 9

, 26 2

& 2

?

6

, G

,

2

G

, 2 D 8!M
! 2F9 2

,6

4 1

,2
8FG-9 6
6

2

6
G

,

6 FG
6
, 2

2

,
, 6 2

, , 2

, 2

2
6 2
0
,
FG- 2 6 22

2

, 2
2

G
2& - 2
, G

2 6
,
6
2
2

2 7 FG-

2 , 2 2
,
6 ,
4

&
2
.22
6 2
FG-

F B
,
?
A0- 0 2 .

?
A0- 8$N9
D

6
&
?
A0- 8(N9
D

8 9
2

&

2

2

2
2

2 7 6

6

2

, D

6

,

,
4
FG 2

. 2

62

2
, 6

?
2

4
G

2
,

66
2 ,

,6 2

G

2
, 2
6

8-..9 ,

,

.
G
22
6 2

6 6
2
&
6
,

2

, 2,
,

2

, D

2

21

) 0 -! +

; 2 1

D6
!

?
, , 6

6

4
2
26 4 ,
6 2

6
2

2,

6
, ,
6 2
2
,
, 6

? , 3

1

!

2
4
2

,
,

6

,
,

, ,

26 2

, 6

D
6

&

S
6 , 2
2 4 3

D
2

,
?

22

,

&
8

9 ,
22

6

-
2
6

2
2 6, + 2

2

2
2
21 6
2,

2 89 2

?

6 ,6 2

?
2 6
6

,
2

, G2
26
,
( 2F

2 2
6 2

! ('
( ",,

,
6

2 2

& 26 2
, ,6

2,

?
,6 2 0

,

6 ,

2 ,
2

2

) -"*47 4*+5604/%

-*+.+*4 * .+4
04/.0
F ,2
,
D
8 9 8 &
9 6 8

9 2

2

0 1 FG-

2

,
8
6
,
,
9

*) #! !
-
6 2

2

, 2

8, 6
2

2
9 2

6

) 6 2 @
2
2

G
2

,

66 2

,
,

6

2
S

2 D

2 6
2

4

6 !$(
6 3

D 6 6 , D

+6 2

2

22
6
2& & 2

86 6
X
2& 9

, 6
2
2
2 2
2

,

,

2

,
,
2
,
* 8

,
9

,

,
6

, 6 2 ( 6
,
) "!$ !
. ,
,2

, 6
2

? 6 26 2
, 2
6 2 3

,

2

, 7

2 26 2 D . ,

66 6
6
2

2

6 2& 6 2

G 2& , 2
2

26 2
2
21
2 6 . ,
6
,6

6

2

2
2
21

? 6
, 2 2
") -! !# !

6

6
2
6
,

2

6

6 2 &

2 6
&

2
6
26
2 2 , 2
&6

S
6
-
6

,

2
2 & D &

2 3

, 6
D ,
2
2
2 2 & D 2 2

,

6
6
2

6 2
) $$ !
,
,

, D

, 6

,

G

2
26
,
,

,

,
,

6 0

,
,

2

2 2 ,
6 2 6 ,

2

2

6) 10+%/4*.0 01 -*+.+*4

-+0/".

,

2

, 4
4

,

1 6

2?

2
,

2

, 4 6 ,

2
2
21
, 6

,
?

2

2

4
, 2

?

2
6
62 , 2

6, &

6
?

2
&

=

,

6 2
,

,
?
O:P

,
, 2

, 6
D

6 62 ,
*) . *&, $

,
,
,

,

, 2 6
2
26 ,
7
6 3 2

, 2
.

6
, O)P 2

6

2 2

3
,
4
6 , O(P

2
6 , 8
6
2 9 1

2
+

6 6

6 61

4 .
61

2 6 2

6
1
6
,
1

5 &2
61

1 2
6 2 7

6
2 7

,
7
6

2 2

61
2

,

+

6 2
2&
, @ 6
1
,

6

2
21
2

.
,

, 6
$(N

,
,
6
6
2
, 61
6
, 6

2 6 =

6 2 2 1

2 6

5, !

5, !
46 2
& & 2 2 6

O"P 7,
2

,
2

6
2 6

,

, 2

, 6

> .
2 2
, 26
6 2 2 7

,

2
7

26 26

,
6 ,
6

2
1$) ? =

2 6 6 2 2 1

S
6

?

2 7 ,

7
,

6
6 62
2 , 2 6

,
2
, 22
2
6 6 ,
@&2
,

1

2
1

2
2
-
, 22

?
26

8 2 26

2
9
6
8
2 6
2
9

,
2

2 2

2 .2

G

26 4 , 6
,

2
2

8 !9 0 2
2

6

6

4
,
,6 2

6
6

6 ,

6

2 26

&2

*
6 8 2,2F9
2
6

* 2 1

,

,

,
3 +

, 2
22 6

2 &2 62
2% &
6 2 ,
2 & 3
6 OP

62
26
,
7

,
6 ,

46 ,
0 62

6

3 62 2
6
2
76

6
2 2

2 6 6 O'P 0

2 62 2
2

62
-6
,

2

26 ,
,
6 2 O$P
# (
- 7 + 6
+ 6

2

6
2 6
2&21 2
21 6
2

, 26 ,

D

22 6 6
2

,

,#

,

,

2 7
- 1

+6, 6

1

F, 6
; 6
+ 6 7
+ 6 7
-62 2

0 2
) * & x9&z

-! 1!
S

,
2
2 4
6

2 2

2
6

6

2

&

2 ,

3
, 2
, ,

,
1
, ,

2

6
2
2 ?7 6

6 2 2

6 ,
6 ,
,
2
2 2

/ &
2,
&
, 4

6

2 2

2
6
2

02 2 22
6

- 2

G
2& , 2 2 6
26

,
2

26
3
, 2&

26 &

5 &2 , 2

,
.! .
@&2 -

@&2

2
/
1
2
/
16
.

/6 6 &6
1
6 6 &6
1
- 6 6 &6
1
-

2

.6

,6
0 2
0 2 2

.
-
F

0
*6

0 6
2

0
*
F

+2
2 2
@6
*6
-66
,6
- 6
,6
F
-6&66

0
2

&
0 2

&

/
/
, ,

.
, ,

-

01
, ,

0

6 ?
, ,

1
2
6 , 22
6
2

,

,
&

!
0 &

, 7 27

7 2 22

&

4

&
2

6 6
,
6 & 1

A

8N9
!
!M
(M(
!M:
!(
!M

(M(
!
!M(
!M(
!M!
!M!
!M!
(M(
!M
!M(
'M
!M'
!M!
!M!
!M
!M(
M(
M(
M(
M(
M(
!M!
!M(
!M(
!M(
!M(
(M
!M(
(M(
)M(
(M$
, 6
2

&
26

7

2

7
+
2
O!P =
,
, &

7 26

07

, 2 8,

9
07 2
6 6
, 6

, 2

, ,
&

, 26 A 2
7 7
2 2

2 2

, &
6
07
,

2 2

&

2

,
2

2
2
21

7
4 &6,

2 2

,

,
2
, 2

,
,
,
7

, 26 ,
7
6
2

&
4
0
,

2

,
, 2

6 6
2 2 O!!P ,

,
,
2 ,
2 2
6
6

,

S6

2 ,

3

?
2
5 2

6

6 2
2

, 2
,

-
1

6
6

26

+

4

, 2

6 O$P
!
!.
?
62 4

2

,
2 ,
2
6

,

- 26

,

2

6 1 6
2 %

,
6 2 ,
2

6

, 7
,
+

,

2 , ,

2
, 6

S

, ,

,

,

2
2
- 6

2
2

26 4 2
2

, 2 6

,
,6

2
, 7
,

2

2

2

2
2 2 S6
5 &2

2
, S6 -

,

2
8

2
9
3

- S6
,

2

3

6 , 4
+
, 2

6 6 ,

6 26
,6

+

2
2

2

, 6
7 ,

+ 85, 9
1$) 06

+

85 2 B (9

3 2&22
2
22 6
-
2
S
3 6 2

+ 5
D
+

,

3 3

, ,
3 ,

+ 3
6 2
2 6 2 6
, D %

3
,
2 6
/3 62

/3 62 22
6

?

8 9 2

,

,6 3 6 6

?
. !.

.
, ,
2&
6

2

1

,
6 61 & ,
, 2
0 2
2

2 2 %

%
42
26
2

, O!P 2 6

, ,
2

.
26

, ,

)

2

,
, 6
&6,

2 2
6
,

,
,

4
26 2 2 3 6 7 ,
,

,

, &6,

,
,
,
7
,
26 3 ,

,
* 2 2 2
,
2
6

&6,

,
2

2. !.

, 6

6
1
, ,

6

4
2&
62
6 =

, 1
, ,

2 2
3
6

6 ,

,

,

0

,

6 ,

0

4 &
6

,

6
,6 6

2

1
,

2

!1
!.
2

?

,

6

6 /
2
,

&
,

22

6 ,

4

,
! 2F
26

8
, 6

6

69 & 2
2 22
6

6

2

2
,
6 6
2
6 2

,

,
6

42
2 6 ,
,
2 -
2 6

2
2 2

5 &2 6

6

, 6

, 2 1
,
6
, 6
.2
6

6 2 6

-66
,6 6 ,

2 2, 6 1
,

2 2, 6 1
6
, .2

3 6

O!:P @3
6
6
2 2

6 ,
66 &6 2

6
2

2 6 2

2 6
2 6
,

6 2

6

<,
6

6

6

< 6

2 42

2

,
2

2 6 ,
2

,

,

6 7 86
6
9

,

5
,
, 2
6
2 2 &2
6

2

42
6

, 2
2
2
G

6 <
,

7 < 62
+2
2 2
8+09 26

,

+0
,

6
,

,
, 5 &2

? 6 2

!M!N +0

O$P
") 6&!
!: 3
=
?
8=59 2 6

A0- 4
2
=5
7

6

2

6 2 2 2

3 2
6
,

=
?
2

2

6
2 2
6 ,
2 22
2

, =5
6

1
6
2
2 6 @
- 2 8@-9

A0-

H
- 2 2 2
A0-
6

7

6 A0
@

2
-
,
6
- 2 6

, = 0
2 ,

@
A

H

,
2 ,

,

,
2 22

2

,
2

22
6 2 6
2

1
2

2

7 2

2

26
2 ,
2 5

,

,

2 ,

6 ,
2

1
62

2 , =5 2 (
"M$ . )
A0- 0 =
?

/ =
?

=5
2 +,

, ,

, ,2
1

4
, /
=
?
A0- 2

,
: 2F

2

, 4
,

8
9 2 & ,
2
2
; 4
26

?

?

2

, ,
&
8(N9 2 8$N9
6
6

0 : 3

4
2& 4

4

62 26
6 1
, 6 6
61 6 2 6 8,
,&
9
4
2 6

6 &

2,

&

,
2

,

2

2?

4
7&
A0- O!P ,
1 7&

4 2

2 22
6

2 / 7&

4
,

?
26
6

2

2

02 2 S

?

2
8&
,9
6 2 S
4 2
5& 2
2

6

A0- 6
6

,
2

6 6

3 0
2

D
1
,

2 6 O!)P @&

?

2

2

4

,
6
,

1
,
/
16
1 26

6

= 2
6

, 6

1 2 22

,6

6 6
,6
66

,6 : @&2
? 2

4
12
?
A0
-
6
0 2 A0- &
62

& 2
6
,
7& 26
,

&6 6

,
2

,

, ,
,

?

2

4

, 1
26

2

4

2
O!(!"P
) -! $ 1

?
0

,
2

1 , 6 4 6
26 2& ,6

4

6
?

2
6
, ,

6 &

?
, + 7
,

, 2 22
7

, 7

6

6 2
, 26

?

?
&2 4
0 7
4
7
,
22

6 2
6 ,
,

2
6 1 7
,

6
F ,2
8FG-9
22

80G-9

,

2 ,

2
6 1 22

2 ,

0G-

2
6 1

2
,
&

A0-
2 - @3

O!P
2 6

,
+ 2

5
&2 2 + $M!

6
,6

?

D 2 2

2
2
21 2
&

2 -

,
6
7 , 2 22
7
6
2 2 - 7
, 7

6 2

4 D
,,
, 7

, , 2

,
7
8 7 9 26

6

2
2
2 2

,
7
,

/
2
2 22

2
21

22

6 7 2 2
21

,
6 6
6
D

6 &62 7 6 62 22

O!P 5 2
6 , 22

2

22

D 2 2 7

66 ,

2

& 7
2

6

6

A0-
,
7
6
6
&
2 6 S
2

2

2

;
2 S
, 2
2

4

2
6

? ,
!'
!,,
,

6
6
2

1
1

, 2

,
6

4 2
2

,

?

6 22
1 O! !'!$P
2

?

2,

,

4

,

2

,
,

,
,

3
2

# 89
2

6 89
2

6 2
@&2
26
, -

* -

? 0

A0-
0

? 0

A0-

7 &2

4

, 2

8

2

6
&66

2
9 7 ,
2 22
7 1

1 2&
,7
,

6
6 1 6
, 61

6 6
, 6
2&
,
2
2
6 7

&2
2

+
7

6

7

6
,

61
,

2& 6

3 2

2

, 2
7

2
2

D

2

22 4
6
2
, !

,

,

2

,
6 :M" 2

2 &2

6 ,

, D
D

6
1
.
?
6 2 6
,6

,

,

2

,
6
, 06
,6

2

6
, ,,
,
2
,

6 2 2

2 1

,
?
%

4
?

D
4
2 2 ,,
,
6
,6

?6

6 6

+

2

22 4

6
62 2
,
26
, ,

-
2

, 89
2

,
& 8,

69
89

8,

2 69 5 2

6
, 6 2
1

27 2 6
,

1

?

6

6, 3 8,
6 ,

269 2

2

,6

2

2

@
A
0 (
6 5

2 2
62 .62 (
! 2

,
,6

6

2
6

!N
, 6 26
, N 8 :9
2
6 ,6

6

,

, ,

2
2 6
A
0
, 2 !
( 2
+ ((M' 8 2
+ )9 *6 22
6 2

2

6 2

2

&

2
, ,
6

2& 22
&

,

/

6 ,
< 66
26<

4 2 2
2

2

, 2 6
.! @

5 @2
.2

N 89

.2

8,! 2F9
06

0
.

@,,
06

06

*6
*
0
-
5"'
F
=
?
4
F6

!N
!
N

!N
(
(
N
!
!
!
!
!
!
(
(
(
!N
N
F

F6

!N
!N
!(N
!(
!
!
!(
!
!
!(
(
! 2
(
! 2
(
)
:
! 2
! 2
! 2
EG 2 * 02 0
F ., F

+ 0 6 0

/

, = * 2
6

@, F> @4 /,4 0 F 5

6

2

6
4

%
6 26
4

8, 2
6

26
6

2

9
6

?
26 6 2 # 7
,

4
1 6
,
61
6 7
,

6 6
, 6 7
,

*2". 2 22
2
2" 2

, 1 6
, 89

2 2
,
2,
2 % 89 1 6
,

6 ,
7 2
6
8 LL

>>9 %

89 2

1
, 2 , 7

2
4
6
7
2
7
, ,

,
7
2
2

2

2

& 1 ,

, 1 6
, 2 2

2
2

! 02 , 6 , 62

2 62

2, 6 1
, 1 6
,
, 2,

2

21 6
, ,

2
2

;
6 ,

6 8 6

2 O'P9 1 6
,
2

2 2

1 6
,

: 5 1 6
, 6 &
6
,

,

2
6 , ,

2

1 6
,
7

6

85, :9
6 7

1 6
1
6

D
2

,
:( )( . ,

26 =
7 S

6
1 6 2

2

1$) @ G 66 61

,

6

, 2
,
D A

2 6
2

, 2
6

2 4 , 2
5, )
3

1 6
,

6
, 2
, 6
,
6
, 2 4
5 1 6
,

4

&
4 2 1 6
,

,
6

1
6

.
, 2 6
2
,

6
2
2 6 6
,

6
,
6 2
6

1
, 1
,

2
"
.

2 6 3

2 6
6 1 6 6 1
,
2 6 6
,

6 6
, 6
2
2 2

2
5, (
2 2
?

,
1 46
2
6
,
@&2 46

6 ,
2 , 6

2

1$)
- , 2
1$) D -
,
1 6 6
2

2&21 S
6

2
21 6
, 2
6 3
, 46
,
2

,6 2

#
2 8 .9
)
:

!

G 822+,9

$"
'"
"
!$(
)($
1 6
,
, 2 2

1
2

2
- 2

4
1
, 6
2 1
,

6
, 2&22 2
2 6 6
, O!P
2

2

1 6
, 2& <

2 2&
6 2

, 2
<

6
61

1
@
2
,

6 2
6
3

, 2 6 80.9 O:P

&2 62
,6

2&
6
2
,
2
0. 2, 2

85, "9

2
,
2

&2 2&22
2
, 2 6 6
,
2
, 2 :( .

2 2

, 2 2
,

, @&2 2
22
2
,
2 O:P#
0
.2
.

-2
0 2

0 2
0 2
@ 2 8 .9
(!
!
!
!
!'
!(
(
1$) 0. 2, 2

,
2

1

2, 2 2

2 , 2
, 62
+ 2
6
61
,
1
,
2 ,6 2&

1
@&2
, <
2 <62
2
6
,

2& 2

1

2 2

2 2

6 ,

2 6
1

26
6
2
,
2
6 ,

2 2
,

2 8 . 9

2
2 62 /
,

2 1

& , , ,

2
1

4 ,
7
,

2
1

6

1 6
,
6
, 2
1

D
2
6 1
,

,
6 2 .

6 2 2 ,
,
8 6 2
9
6

&2

5,
,

2
2

,
1
,

0. 2, 2

, 6

0. 2, 2

5, "

,

:) .
1$) . 2 2

, 1 6
, ,
*

8. 9 2
22
1 6
, O)P#
0
&
*
*
F

-6
66

0
*

8. 9
$
!
):
:
:
)
)'
02 26 2 2 2

6
1
,

61
2
22

,
,

1 2

&2

,

,
,
1
, 2 2 2 62
6

61 2 , 62
,

2 1

0. 2, 2 1
2

5, " & 2

61
. 61
2

,
,
6
,
,
2
2
O)P
0 2 2 ,6 62
1
,
22
61 6

.
1 6
7 1
) .

2 ,

2

, 6
, 02

61
,

,
O(P

,

2

26
2 6 6
, O"P

,
61

2 1 6
, 46
7

5
61
6

1
2 &

2 6 2

, 2 6 6
,
2 6

6 6
, 2 S
6

2
,
6 6
, 2
2 2 6 6 3

6 D 0
2
6 ,
2
, 2
2 S

6
, @ 2 2 ,
2

, ! ! .
2 22
6 : .
2
6 6
2

6
2 ,
6
2 2

2 2
O'P
2

,
6 1 , 2
= 6
6 , ,
6
1 6
,
2
&

2
2
8

9 2
2
1
,
2,
6 1
, 1 6
, +

3 1
2

2
2
, 1 6

,

, 4
,

, 3 2

1 6
, 2
2

2
1
& 2

& 3
6 2
,2

62 5 &2 2
61
6 2 4

6

26
61

5 2
2
1
,
,

2 3 6

0

2

2

,

, + 26 ,
7
3

6 2 6 1
,
1 6
,

6 ,

2 2
7
1
2 2
. .
2 &

,

.22

, ,
2

,6

2& 2
/3
22
6 2 2
6 &626
2
2
8+9
5 2

2 ,
6 4

2
2 2, 6 1
, 6 6
,

,
2 3
O'P
2

6

, ,

3 2

1 6
, 2
2

2

1 6
, O$:P /
,
4 2
8" ,9

2 2

2
,


2
2

2
#

6 2
2

3
2 2

2
6 D
D 2
6 3
8

9
&
8

9 / 6

1 6
,

6
,

,

+
6

2 &
2

2

2
6 2 ; 2

2
6

2
2
+
6

,
< 2
1
6 2 6 8 9

6 , 2

2
6

1 6
,

2
2

6
,

2
2

2

2 O:!P

,
,2 6 62 3

3

6 @&2

,
, 2 2
,
,
,
7

,
, 2 6
2 2 2 2

2 ,
7

4
6

,
7

6 2 6

42

1 6
,

2 2

,

6 6 6
2
,
6 , 2

2

1 6
, 6 -

2

2
O$:P / D6 2
,

2

,
6 2 & B

6

2

6

6 ;
3

6 2
1
,% 1
,
,

6

LL
1
>> ,
,6
,
6 6
, 2
6
D 6
2

,6 ,
2
2
6
6 6
,

2 2
2
, 1 6 6
2

, ,
,

1

, 6 -
2 2
3
,
6 6
,

7
2 O:P .2

2
D

6 6
,

4
6 4
6
2
6
6 1 6 2
= 1
2
, ,

2
,

2
, 2

6
6

,
2

,
6 ;
2

,
2

,
,

,

2 %

2
2

2

2

! 2 / *"
. 61
2 6 2

4

+
6 2 , 46 7

6 2

6 61
, 6
,

6
1

61
,

7 ,

22
7

<
6 7

,<

, 61

, 6

6
6 2 6

, 6
, 26
6 2

, 6

6
7
, 42

7
,
2

/ 6
6

6 1

, 6
6

2

46

6
1

7
,
,
,
2

,
6

6

, 7

2

7 ,
26
,
6 2 2

7
,
4
".
, 7

2
6
, 2
,
21
2
4 85, '9 2

2 ,< 6

46
, ,

2
2

7

,

7
, 42
0 6 6
,
26 2
2
1 6
,

,

4

7
6 , 2

,

2

, 6 6
6
1
2 6
1$) 02

, 6 6
6 7
,

6
,

,

, 4 6
, - 6
2

4

6
*

7
,6 ,

6 5
A
0 2

8+2
@ F69
!$'
2
,
6

!$$$ 6
R!

, &

,

& /
,6
2 ,
6

,6

6 4

2

,
0 2 2

,

2 6
,
1

2 6
8 2
4
9

6 8

,
9
6 8
,
,2

2

,2
9

2
4
6 8

22 9

,

,6

2

6
6 26

2
6

F

2

,

6 & 6 2

26

2 4

2

&
6
,
,
8,
, ,
9
&
6

26

2

,
2 6
,
02
,6
, 26

2

, 2 , 2

5 &2 , ,

2
, ,

, ,

&

,, ,

F
6

,
7
2

,

;
6

2

,
,
2 +

,

,
2

2
6 6
,
6 ,

,
2
6 6 &
7 &
,
2

21

5 2
, 1

22
6

8, 2 2
9 2

2
21
7

6 6 ,

,

, 26 2
2 7
2

?,
66
,6

S
6
4

2

1

2
1
2

4

1
, 8
+

,
1
,9

6 6
, 5 2

,
66 &6 2

6

6

B 2 26 6

O::P
0 *

22 6

, 2

. !(
? &
6 6 .
O:)P
.

, 6

,

, 62 2

2

2 . 62
2
2 2

2
,

62

,

6 , 7 , ,

2
2
A

3

6
6

, 4
3

2
6 62
2

D
7 ,

26
2

2

6) -*":*55
.

2

2

, 6

26 3 6
6 &
6
6 -
, 2 6

6 4 2

,
, 2

26

6
2 , 2
.22

2

6 ,

8
9 26
,

2 , 6

6 6

,

,

2

,

-
,
,
2

,

,
6
,
6
, 2

*

6
6

6

,

6
,
2
6
6
6
67

G D -, 62 2

G
,

2

,
2& ,

0

1

62 ,

7
6 2
21
,

2

, 2& -

,
, 2
. !
6)
.*4.A
2 6 , 2

6 , 2

,
6

, 6
2
2 , 6

, 6
-

,

,
6 6
,
6 2

, 6 2
,

2
,

,
&

,

2 2 4 2

$M$(N
6 7 ,
2 +

26 2
5 &2

, 26 2

6

2 2

62 ,
26 ?
6
6
6
, 2

,
,

7 ,

6
2
6

2

1 2

6 6

2 ,
5 2
+

2 2

, 6
6
+ 26 3 6 2

6

2

62
0 26 4

6 4 4
6
2 6 6 2
6

2 3

2

4
, 2

, 2 6 E 5

6
, 6 2

2
0 3 26
2
21
2

2

,
, , B

2<
2
2 4

< 2
6
5 1
, 2

22
26 2
6

2 6
1

2 2

2

6 ,< 6

2 <
2

D

6
6
- &2

6 2 6 & 6 3

26

6
,
6 ,
&

D
46
5 2 , 2 ? &
,
& &6,
2

61 6 &6,

6 1

2

,

,
, 6 6

2

2 6
,

, 6
0

,
,
6 6
D

6 @&2 6 6

89
,

6% 89
,
1

6 , , 6 ,

6
,6%
89 6
2
2

,

6 ,
5
2
2

2 6
,
1

1 ,

, 1
! 2
1 2
" 2
,
8 6 29
6) .+47*.0 %.0

5 1

A0-#
2 6 7
,

1
,

22
6
&
,

1
,
6

, 2

1
2

2

2 ,
2

,
89

2

89

62
2

6 2 6

2

, 1
/
2

2

,

82

2 9
6 1
2

2

2
2

,
4

S

,

1

2
1
2 ,

2
,

5 1
2 ,
2

, 1
,
, # 89 6
6 2 89
2
6 8,
9 89
2
6 8,
.9 ; ,
2

.

,
6 2

=

6
2

,
,
2

! !:
2 !"

8

2
9
-
,

,

62

2 6

2 6

2
6

S

,

,

62
6

O:(P
A0- 22
,

2
1

2 & 7
/,

,
6 6
1 4 2 ,
2 6
6
7
2
=

42
1
7 ,
2

2 1

0 1
2 6
4 1

G
1
6 ,

, 6 0 6
26
A0- 6

A0- 6

, 2
,
,

7

,
4

,

,

2

2 02 2
2
6
,

, 2
,
2 26
3 6
6 / 2
6
2

1
42

6

O:(P
*) !< #
=
,

,

2
1
2 2
1 46

&
6 + ? ,2

2 &
& 2

2 2 ;

,6

&2

26 1 6 2

2 1

6 26 2

, 2 85, $9 /
, ,

2
2
6

6
2 , 2
,
1
6 6 2

,
1$) * 6 2

2 1
S
6
2

2
, 2 1

2

2 2

S

2 1

6
F
O:"P 2 ,

6
2 1

= D& ,
,
FG- 2 1

.2
FG- ,
D& FG

86
6 6
67
9 3
,
, 076
89 ,
,

2 4 % 89
LLD
>>

, 1

4
,
2
2 2
2
,

%
89

4
3
2 1
6 FG-
,
D&

&
,

,

2

,
) !< # #

6 6 1 ,

42

2

,

,

2 + 2

,
, 1
,
2 2
S

2 1

1

2 6 1

6
1
6 0 1

2 6

.

1

26 6
6#
, 6 2

, 6

2
26
, 2
6 2 ,
2 2 6
, &
2
2
1

6

6 3

2

3
2

6
2
3

2

D

2 ,
2 .
4
6 6

,

& 2

6
,

,

6
1
6
!" . O:P
") !< # #! 09

@6
& 8@;9 , 6

6 2

1 6 2

& 22 D

2 D22
&

2
2 6 @; 2 ,
2 6
6
,

, ;
2
,
2
@; . 8..9 A0,
2

, 3

@; 1
6 0 2

2

, @; 3 1
,
,# ,

2 2 6

2 ,
2
@6
&

( 2FF 2&22 3
;
,

2
,

6 @; ! .
2 B 2 6 6
2

6 @; ,6

LL6>> @; 1
6

5, ! ,

,

2
2

2

, 1

7,

1 2

,

2
1
A

6 2
2 6 ,

@;
1

+6 ,
2
7
6
A
2
6
, 2 ,
, 6
,
2
2

2
2 @;
6

6
6
,6 6 6

2

!$') A0 ;

06
+ ,
6 8;0+9 2&
22 2 ' & 2
( ! 2
8
2, ,9 O:'P
) !< # 1!

6
( 6 7
2 S
6 2

1
?
@

7
1
6

2
6 1
5 6#
22

7 6
2

6

2
,
2 6 2 2 2
2
,
7
7

6 6
2

,
1

,

2?
, 7
6
, 4

, 2
6
2

,
7
, 7

, ,

2 ,
2

6 7 2

,
,

,

2 4
7
2
7 6

,
,
1$) ? @6
& 1
6

2
, ,

22
7
2 1
7

,

1
02 7 22
7 2
2 6 2 , 7 2 2
6 2 22

, 22
7

2 2,

S
6

D 3

2?
, 6 ,,
,

7 2

*

,

,
6 7
, 4
4
7

6 22
6 7 8!M
( 229 2 , 2? 6

4
6 22
7 2
2

,
2 ,
2

2
1 8 29
5 , 7
, , 2

2
, ,
,
+6 7
7
, ,

O:$P
6) "4"*4 "0+*.0

-*+.+*4 -+0/". 5
0 6 2 2 6 ,

6
&
2
46
?

46

5 &2 G
0.

6
6, + 8)9 6

2
21

?
; 26
4 , 2 2

2 2 26
2

F 6 6

26 2
6,
+ &
6 2
+
?
, 2 + + !!
+

?

6

6
6, +

2
21

2,

2

2

3
6

,

?

2

, 26

-

?
26

,
22 6
,
?

26 6
, 6

2 2 4

?

,
7
6 2
,

2
26
6 2
2

,
?
,
6
+ 6
,

,

16
6

,

2 S 2
-

D22

6

, ,

2

D22

26
, G

26
,
,
+
6
2
2

4

,

8
9

&

2

2
6 1
O)P S 7
2

6

6 , 2

2
21 6
, 2

2

4 21

,

4 1

,
,
2

2

2

,
,

, , 2 07
&2 , 2

,
2

, 6
,

, S 2 2

+ ,
2

,
&2
,

6

26 2

6 LL,,6
>> G

, 3 6
D
26

B ,

26 6,6

6

,

?

2 6 26

,

, D
=

,
G

2 2 3

6 , ,
2
, A0- 2 2

8 )9 6 2
.!
&22 2

- 2
A0-
? -
0

6 2

.

.

.
-

0 &
2 4

2 4

0

&22
!
!
(
(
(

6
A0- ,

2

, 2
( 2F O!P =
3 2
2

, 1 2

, 022
, ,

, 2 ,
2

6 =

, 2
,

6
2

2 1
2

, 2

&
6 6 2
O)!P

,
,
2

2 2
2 , 6 4 2

2
*- 4 2

6 5

.
*) .9&#

&6 &6 6

2
, 0
&6 2 6
,
, 0.
?

?
,

G

,

, 6 LL >> 2
2 3

, 22
,
G 7 2

2

! 2

@

2

3

, 2
6
26 ,

3
6
LL2

,>> 6

8.9 , 2 2

, 6

6

. , 2 85, !!9
+
2

, ,
,
,

LL
>>

5 2

2

, 6
2 7

,
, =
?

2,6
6

,
, 6
2

26
,
?

,
,
26

6

. 2 &
S

2

2 6 2

,

2

2 2
6 ,

, ,
5

2

, 6

=

, 2
6
22
7 5 2

, 6
4 S
2
2
2 2

, 2 / , 2
6 2

, 6

,

2 2
,6

6 6

6 06 2

2
66

,

6 2

6
. 2 2

, 6

,
2
, 2 6

,
6 ,

, 2

, 6

2

2 5
,

5, !! 27

6
2

B) C/*4.A */+*"

) "!&! ,!
.

, 2 2
&

2

2 :
:
22

,6
2

3
C6
,
6

, 2 ,
, 2

1$) ?? .
2
7

2
4
2
C6
2
46

2

,

,

,

,
6 ,

2

,
6 46
, 2
46

6
6
7

,
,
46

46

2
2 ,
2 6 6

,

4
, 2< 6

6 ,

2 2 &

2 C6
,
6

# 2

7
+
2

,
2

, ,
, 46

6 46

, 2
,

2
2

2

,

6

7

6

2

2


2
2

2
2

,

, 0
2 6
2
,
, 2

46
2

2

6
,

*) +$!# "! +

2

, 6
6
A0- 5 , ,

. A0- 7

,
, 2

2
, A0- 2

8 )9 2 1 2

: 2F
4

2

*

, - 8*-9
,
,
5 4
2 2
2 .2

*- 4

2 *

*- ,
2

#
; ,
1

/
,

.
, 2

,
,
2

-

@42

-,
,

,

+
,

F 6

B

-
2

6 4

*- 2
,
,
. 2 ,

, 42

8
2

,9

2
2

,
2
82

9
, 2

,

2

,
, 0 1
2

,
7
,
4
2
2 6

46 3
,
42

2
2

,
2 6
6
4
) %$ -$
*
.

2

,
6 2

, 2

,
5
,
42

2 6
,
5

,

,

2

D 42
2

,
1

2

6,

O)):P
,

,

,

,

6

6 2

46
2
26

2

4 2
.
2

2
21 6 2

,
6
!

-

,

#

,
,
2
,
1
7
,

,

,

,

,

&
6 ,
, 2

7

2
6 2

2

6

6

6

2
8, LL :(M)( .>> LL
1 !(M 2
!!M!) .9

2
,

1

7
42

,
1

,

2

6

26 .

,
1
7
7
,

,
2

-

2

2

, 2

2

D
46

6 6 2
,
2

6
2
2
21 6
2
6

2

, 6
4 - 2 6

, 2

2

2
6 1
&2

7

+
.
.

2
2

46 46
22

2

22

2

46

,
2

+ 2
2
21 6
42

6

6 2 2 ,
2

6 7 7

2 7
62 2 2?

2

, ,S
6
8+@-9 7 2 $$$N
: 2 ,
2

, 2

2
D
2

2

7

F2
D
1 +@- 7

2 22

,

22
26
1

26

7

2 F2
D 2

7
,

,
42

2

B, 2

2

2
26 2 2
D

22

,

,

2

; 22

2
2
21 2 2

, 6
,6
,

.22
6

2
2

,

4

,#
!
.# -

, 2
, , 2

7
, 2 LL
,
>>

7 4

6

, 2

6 ,

2

! !
.# 2
,
4

D
2

2
6

2

.22

2
,
2

,
2 2

, 8B 9
2
!" >
# @

M2

,
2

1 2
2

7
7

2

,
( 2
2 .2

+.B6 22

2

2

,9
.# .
8 B 9
, 2

.
6 2
,
89

7
?
# 3

2
2
2
2
3

?

2 .

2
2 ,

?

2

D 6 6

2
3

2 2

") -& .$ ,!

C6

,

2 6
2
, 2 2

,
7

,
2
,
2

,
,
2
,
, 2
-

6
,

?
8A0-9
2
7
6

,

,
2

,
6

5

6

6 6

6
-
4

6 6 ,
6

6
, 2

,
.

6 2

6 7 A0-
6
,
2
1 4 O!P A0- S
8

9 2
22

7
2

6

, 6 A0- 6 6

6
2 2

4 , ! 26
2 2 1 02 1

,
, 2
2 ,
, !

6
2 ,
6
6 2
6

M

2

! :
2
,
6 2

6 6 2
S
6

.
7

6

?
1
3
B
6 2 2

2
,
2

42

, 2

, 1
, 42
2

2

6 2

6 2
2
,
2

, 2 2

6
,
. .

-6 ,

2 6 6
22 2
,
2% 6 26

-6 ,
6 , 2
, ,

6 2

2
6 ,

6

2

2

,

,
F ,

6
-6 ,
6
2
, 2
6

,
, 2
6 7 0

4 2 2 2
?

6 ,

, 2
6

4
2

2

, 2
,
6 ,
26
6 6
, ?
,
, ;
6 ,
2
4 ,
6
3
7

2 8&
9 ,
,
2

;
6 ,
4 ,

6 ,

?

2

:
6
2 2 ,

2
6 ,

2 26 6 8FF9 2

26 6 2
$

6 ,

, 2

2 26
,

&
2
2

2

$ . . 3>

2
6
2

2

2 6 22
, 2

6
!N 26

6
, (
8") 29 2
2
22 !( 2
2

6 2&22

& 2
2

2

, ,
4
6 62 6

.2
6 H

2 02
, 62

,

6 ,
,

2

, 6
2

O))P
/

? 2
D&6
+
2 26
2 6
,
6
LL
22 >>

=

,

2 ,
, 6 ,

6
,

2
2
,
, 2 6 7
,
, 2 2

&
,

,
, 62# 89

, 89 22

, 89
2

, 8 9 6
222

, 22

,
22
6
, 2

6
, 6 22

, ,
2 0
,

( )M( . 22

. !

. 6 7
46
,

6 . 6 2
? 6

,
&

. 6 7

,

A0-

?
?

2
2 ,
-2 8.2

2
;
/ F9
6

8, :

9

D

6 2
6

,

,
,
&
6
2 2
,

2

6 , 89

7

A0- &
2

,

6

2
2

A0- ,2
?

22
?

2

,

6 2
-

,
, 7

D
6

7
6
2 2

,

,

22
,

, , ,
2

2 22
2

42

2
62

, 2

,
2

,

,
7

2

2

,

& 3 2

6 2
2

5 1 2

,

0 2
2

,
7
, 42

2

2

0 2

6
,

6 26 2

2 3 2
,

22
7

6
,

, 2 2 6 + 2
2
2
,

0 2, ?
2

2
1
,

@

6 6
6
2

, 3

6

, 4

1 2

6 2 2
6 A0-
2

?
1 2

,
2 O!P
$ .
,

,

, 2
,

, 2 ,
6

6 ,

,
,

6

2 2

6 6

2 , 2
-
, S 2
6 2

2
6

02

2

,6

+1+"
!

:
)
(
"

'
$
!
!!
7
) @ A 0
- 2 .

B
0 . *
) F I 5
, - !$$)
0 5 2
-62
D

, ,

2
2 / -

, ' (:M": 8!$)9
0
0 ,
"

@
"
. *
8 G !
8E @ + F 2

F F2
9
!$$ !!(M!
E 0 F
H

. H 0 1 -

2
G# 6

,
, 2 / -
,
( )M( 8!$!9
* @
,
B -3
@ F6 I
.

H E +
. 1

6

2 7

2

H - 2 0 ") !"$M!'' 8!$(9
H - F F H @ F
,
E H *

C
6
6 2

2
6
2 6#

6 H - 2 0 " "M: 8!$'9
F / , ) 0
, G ,
!$' )!
F . 0 0 2

&
H - 2 0 ( '$!M$! 8!$"!9
F F2
- / 0
A
6 F

2

H - 2 0 (: !!M!' 8!$")9
!
!:
!)
!(
!"
!
!
!'
!$

!

:
)
(
"

'
0
. .

7

2
2 , 2
2 6
/ -
, " !":M!! 8!$9
H 5 .
0 H - H
,6

1

, 1
,
6
,
*

8H F .

B
F
, @ 9 .0 0622 0 (" 2
.2 0 =
,
. !$$) !:)M!)
H 5 6 H 0
H H B H 5
1

D
1

#

2

?

7

4 2

,
H - 2 0 "( !:!M!:!( 8!$"9
H 0,
6 A

4

H - 2
0 ( $!M$ 8!$":9
0 F +2 B / , * 0 /

H - -,

, .22
! )!M) 8!$)M(9
- -

2 7
22
H -
0 )! !!M!!) !$'
H F 5
B F B
5
2
,
I 2

H -
0
)! ''M$" 8!$'9
H . /6
/ -
, !$ $' 8!$"(9
H . /6

B F B
B, 6

*

H - 2 0
( !$"M!$ 8!$"'9
- E
1 62
1 6
, % / 0
:" (!M" 8!$9
5 5
5 1 6
,# 2 2 2
6 . 6 F !! $:M!! 8!$$9
0 F
F *

.
*
8
G 8E
+ F 2

F F2
9
!$$:
F +
0 F 2
,

1

6 3

,
2 6 - 2 B !! ()M($ 8!$$)9
=2 F * - -
H

,
3
,

,
,
1
2

H -
0
) !:(M!)! 8!$'"9
F *

- - F E

1

H -
,
:) :$'M)' 8!$'9
H 0 H 5 .

= B

- 2 6 6
, ,
6
, 2
61
2 - 2 B : 89
;, 5 1
, ,
6 62
B

&6

2 2
6 .2
- 2 / : :''M:$! 8!$'$9
H . F .
H .
1
,

6
2 Y 2
$
:
:!
:
::
:)
:(
:"
:
:'
:$
)
)!
)
):
))
2

2 1

, . 6,6 !$M:! 8!$$9
H - 0 0 0

H @ F
, -6
2 6 1 6
,# 2 2
2
1
4
6 2

4 H - 2 0 ":(M"( 8!$':9
H - F B6
0 0

1 6
, 2#
H - 2 0 : !)M!: 8!$')9
0 F 3 2

1 6
,

H
-
, :) :('M:"' 8!$'9
H - 0 0 F B6
B -2

6 6
, , 1 6
,# 6
,

2
2

H - 2 " :M! 8!$$9
H

H

,

-
/
. -
2 - !$$
= .
0 .
8 * "
,
,
!"
!$' !$M$

H
B

3 8/ F
B 9
!$') $M$
@ H F
! ! ., +"

. G ! 8H
0
H /6
9
!$'' :$:M)!)
5 *
H *
# "
2 . , + "
. G ) 8H 0

H
/6
9 !$$!
))M)')
B B B
H / ,
+ -
2 , +
"
. G ( 8H 0
H /6
9
!$$ :!(M::"
+ 1
* * , +

. G " 8H 0
H
/6
9 !$$ (!M$!
0 H 6 +1 -
/
-
, ' !$M) 8!$)9
B H 2
H

"
. *
8 G 8E @
F F2

+ F 2
9
!$') :(
+ @ +2 F , 2

/ -
, : ''M$( 8!$"9
B /2 0
6 H -

0
:' !':M!'$ 8!$')9
H
9 8 ,
., , . ) . .
G ! 8H B B

9
!$'( M$
Chapter 13
Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products
John C. Lang, Robert E. Roehrs,* Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani,
and Masood A. Chowhan
! $ , *
,
) .+0/".0

6 2
&
,

2

4

6
4 2

2 , 2 6

6 6 ,
2

, 6

,

, 2

6
2

, = 2

2

2 85, !9 2 85, 9

2
,
,
6

2

2
,
D

2,
6

,
2

2

6,6

, 2,
,

,
62

, ,

,
,

, 2
=
1
2

6 ,

6
2

6 6 3 ,

,

;2 2 , 2
6
, ,
2, 6
6 2 22
6
KB
26 2 , 2

2

, 2
,
6
7

A
0 - 2 8A0-9

&

, 2 2 ,
6 < , , 2
,

62

?

2
.22
2 , 2 4

2
6 7

6

&6

2

2 ,

2 6
,

2 2

A0-
2 4 2
, LL
2
O
P
6 2 ,
6 2

,

6>> LL2

O

P
4

6>> O!P ;2

4 2

,
2
1 2

,
7
2

2
2 2 ,
2 2
4 2
LL,>>
LL2
>>
LL2
2
>>

4 2

4

1$) ?

2 2
/
6 , 2

2

2
2
6 2 6
2 2 3 , 6 6

S6 6 2 ,
/
6 1 , 2

2 ,
2 &
6
2

2

,
,

, 2

6

6

6 2

6

&2
D
2

,

6

2

6

,

1$) 0 2

3 ,

6
, 2

6 ,6

2

,6

2

,
7

-

2

2
,
2

6

,

+G0
F 2
2 2
2
2 2
6

,
,
2 2
, ,
6
, 6 &
,
, 2
6 6

2

6
, 2
, 2
2 6
,

2

& 6 6
, ,

,

,
4
6 ,
, 2
2

2

6
3

62 62
,

2 4 , 2 OMP

2 ,

2
2
6 , 2
4 2
2
2

2
2

,
, 2 , 6
2
4 2

, 62 6
S6

6 , 2

6 6 2

7

6
2
2

,

, 6 A0 5

, 2

859 2

6 6
6

3

6

2

,

,

,

,

1 2
2? 6

2 6
, ,
2

6 2

,

2 2
,

, 62 2
2
6

7
6 8 6 69 2

,

,

2
2 , , 2

,

62
2

,

) .0+"*4 *":5+0/

LL 6
2 2?

,
O
2
P
1

,
>
6
,

1

,
> 6
>>
/ 6

, LL
,
> 6 ,
> 6
6 3
>> ,
, &
2 ' E
, +22 > .

, ! /.
,

2 ,
2

6
F O'P

2 . +22
6

2
6

6 2
,

,
02

2

7 6 ,

,
:! /. @,6
2

2
6 ,
6 2
2
7 3
,

,

O$P

02
-6 8 &26 ! /.9 <,
6

< 6

2

2
2
6

* &

6
2
8
29 ,

2,

2

26

O!P 2
26

2
2

B2

* 0

2
,, 6 F
"

* 8

2 9
2

, ,
2 2

;
6
>
2

O!!P -
6 @ 8 :M$9
,, LL>>
D2 6
62

2
&

22
6 LL6 >> O!P

, ,
,
2 8

2
9
,

6
&26 7

2
2 /.
6 D

, ,
, 2 6
2
, , <

6
6

;
,

2 ,
, 2
,

2,
2

,

) **.0%A 01 . A * *B*

26 6

&
46

2 O!:M!P

&

26 +

2
D

2

2

,
2 6
, 6

?

,6 ,
, 2

6

6 , 2
?
6

2
2

> 6
?

.! ?
2 0 @6
.
?

?

0
?

.

@2
/2
> 22

0 2 8
9
2> 22

@
2

2

,
2
022>

0

B

A
- 2
Q
Q
F

G 2

>
B

. 6 6 81
9
2
,

- 2
G 2
/ 2 , 2 26

?
2 ,

2

,
0 G 5

, 2 1 2

2 6 8 !9 2

5, :
6
6 ,

1 , ,

,
2
2

2

2
, ,

,

,
8
4 2

2 9
,

,

2
6
&
6 6 7

2
2
&
2

2 6 6
,

2 2

6 6

, 2
,
,2 6
7

,

6
?

, 2 3

6 6

3

, 22

3

2

,

4 2
2 6 2 2
7
6 7
2
6 !N 8( 29

1$) @
2
2
6

/ 2 26

, , 6

,
2 ,
,
? 6
, ?

2

2 2
2
3 2

,

6
, 2 , 2 2

4
6
2

,
2

D

&6
,
2 O!'P 5
6 2 2
6 ,6 ,
&
%
,
&
6 26
2 , 6

& ,
7
6 /2
> 22

2 2 2 6 2 $N

2 2 "M'N

2 26 ,
7

,6 ,
1 6
7 ,
2
,6
,

,
6 ?

6 6
2

,
7

2 2

,

2 6

7
2 6

2
, 6 &,
6

, 2 2 6 2>
22
0

, ?

6
2 4 2 2

2 2

6

2 6

4 2
,

,
, 3
LL6>>
?

26

1
6
2

,

3

2 4 2

2

2
3
6 2 2

2

2 7&
2

26
2

,
6 , 2,

6 6
,

6
6 2

7
0

2
2

6 2

2 6 2
6

2 4
, 7

6

,

6
?
2
6 ,
7 7 6

&
2
?

2&

6 ,
2
2

62
6 , 2 6

=

6 2

2

022
?

4 2 2

2

D 2

,2
,
2 , ,

6

6 ,

66 2

2
2

&

,
6
2
2

2
6

6

6 D

6 6 6 7

1
Q
.2

6 6
7

,
6

6
,

6

8;F9

2

2 2 6
,
6

2, 2
6
7
D&

,
?
,
? 82
2
9
6 , 2

&
, 2

, 2

, 2

6 6 6 2?

6 2
1

Q

22

6 6
, 2
4 2

,
2

6

D
/

2

2

,
2

6 ,6 26

2 ,
,

2

2,
2
2&
,2
8

9 6
,
,2
2
8B-@9
2 D 6

2

, ?

,

,
?

B-@ 3
2 62

,6
1 ,
6
,

2 6 6

,6 1
6

, 3 5
6
6 8
&9


, 6

>
22

, 6 2

, 2 22

2
2
,

2

6

,
2

? 6
5 2

6 6
4

,
2

3 6
6) -*+%*"0405A *

.+*-/." 01 0-.*4%"
%"*.0

&

2,6 2 , 5

2
? O!$M!P +

22
6
26
2

5 2 ,
6

,

, 2 26 8
6, 69 6,

D22

8

,

9
,2 ,
, ?
,

, 6 ,
2

2
7
2 6 , 2

, , 2

2

5 &2

,

26 , 76 6

22 3

2
,2
6
22 &

2
2
2
6

&2 6222 ,

, 26
6, 6

6

&2 62
22 ,
,
6 26 6
, 26

2
,
2
,2 26 6 2

6

2 2 2 %

,
6

,
, ,

2 2

6

,
, ,
2
2
& 6 2

6 3% 6 2

6

12

12 % ,

,
-*5

,
8;-9 ,
7
6

D22 6
6
% 6 26 6 2

,

2 3

(N ,6
)(N
; , 2
6

6

12
212 5
2 2 , 26

3 26

, ,
2

26 , 6
6 1 6 ,

,
2

3 26

,

D22

7
7 , 2 26

5

,

6

D 2

&2
2&
26

D22
5
2

D22
26 2

?
8629 2

,

, 2 5
D22

2 7

,

6
6
2 6
6

D22

,

,
& ;-
, 2

,
6

2 ,
,
6 2,
F 6
7 2
6 2

7

6

6

6 ,
6
6
6
,

,

2 6

5 &2

,
6 ,

,

, 2

6
2

2
6
26 ,
2
6 ,
6 2
, 2

,
2
26
2

26
626&
2

B

4

D&

D&

D&
&
6

>

,

"
.
6

)M)' ,
6
2
6

,
F
2

,

,

6 6

,
2 5 7

?

6
2 2
2 6 6
2 &
2
- 6
6 2

2
6

6 4
A
0

* 6 26

, 2 6

-
, 6&
2
, 2 22
6
,6

2

D22 6 ,
4
6
, 2 6
5
,

6
,
2,

,
2>

2 6 222

2 S 7
3

5

&
2

,

2&

5 2

?
O
B. 8
, ,

9P
7
,
2
6
6

6 27

2
, 6

6
2

6
26
2 2
2
%
" 2
2 6 4

'N O:P
2
& 2

,

,
,
6

26

3 6
, ,
7
,

2 2 O)(P 5 ,

6 2
,

, , ?
2 6
,
,

6
162

2 26

2

2
26

, 6 ,

, 2 ,

,

,
, 2 D

2
6

6

,

,

2 2 6 ,
,

2,6
2 6 B
,

6 ,
,
2 D

,
, 2 ( N O"P D
2
,

O'P

2
6 1

?

,
, 2 ( (N O$P
0 6

6 6 6

,

6 2
,

,

,

7

,
, 2 !
)N O:P 2

6

6

,
5 , 2
2&

6
2

?

O:!P
,
,
2?
2 , ;

, 2

,
2
6 6 6
2
2 1

2

2

, ,6

,62
,6

2&
2
2
6 6
26
2
,

6

2

6

,

6

,
O:P
2
8+6
5 9

222 , 2
, 62

2 6 6

, 2

6

3
, 6 6 3
, 6
O:::)P
,

2,6 ,

2 ,
2

, 2
6) 5+*4 *1.A "0+*.0

*) !#
@ 6 2 2 2

7

O:(:"P
0 6
,

2
6

2

2
> 6 = 2? 6
2

2

,
2
2 6 6
6 S

6 ,6 21 6

A0- ,
1 & 2
,
# 89 2 1
89 6
1
89 , 1
8 9 1
6

1
,
89 1
6 7

89

, O:P 5 2
,

6 2
2

2 &
2
6 5 &2
2

26 1 6 6
& ,22

%
26 1 6 6
,22
6
& %
4

2
26 1 6 7

2

, 2

;

6 2&6 6
2

, 2

2 2

6 2

2

, 2

2
:

:

8!N9

A
26 2
>
6

6
S6 2

,

6 3

2

&
6

6 , 1

,
1
,
5 2
1 6 2
1
8 1

7

, 2

9 1
6 2

6 6 !" ,
.
6
,, 7
2 1
# 89 1
6

, 89 6 1
6 " . 89
6
& 8 9
1
,
8

,22
9
89 1
6
7

, 2

2
6 26 7

2 7
,

2 2
,
7

, 0,, ,

2
2

1

7

=
2
1
82 M 9
1
6 7

,

2
2 . 1
2
7 6
7

1
. /
1
7

. /

, 2 1

# 6 ! 2 1 6
2
% 6 2
1 6
6 2
. 4
2
22
2 2
2

: 2 2 7
,
. /
4 6
, 2 1 ,
6 2 ( :

,
1

2 6

) 0&! .9&#

2

&6 2

&
26 2

2

8;.9
2
@&

,

O:'M)$P B7

2

6 ,
?
2

1

2
2 6
,
6

6

6

80B9

6 2

& 3 2 2

, O)!M(P

, 2
2

&2

?
O(!M()P
O)((M(P
O)('!P

,

2
,
, &6

6
6
?
, ,

2
3 2,
6
2 2

,

2 ,

2
,

, 2

6

6 2

2 6
&6

2
2
=

2

2
2 2&6
6

2

6,

, 6

, 2

,
2

,2
6
6

,

?

,
2
O:$P 2 6 3

2

2

,

,

2 7 ,
8+
,
9
6 6

,
22
O(:($M"!P 3

/2
> 22
1

O)P
,

2

3

2
,

6
2

,
2 2
2 2
6 O($"P +
S6

,
2
6

26

2

6 , 2

,
26 2
,2

G ,
2
,

,

6 O"!"P
,
2 2

2 2 & 2
2

2 26

6
6
6
,
2
>
6 2

76
,
6 2 2
6
, 6
,
,
2
,
A0-

,

,

&

,
, 2
.

1
7

, 2
6
,
, 62
5 +1 0

85+09 2 7 1 O":M"(P
S 2

6 O""P 2

2

3 6 7
2

# 89 2 2
2

6

?
O"P
89 2
,
4
6

,
,
2 2 &2

D

, O:$")"(P =

6
O"'MP
.
,
&6

2 2

,
2

O:$P 2
26 &
$
2

&6 62 &6
2

62 & 8&
9
2
6
62 & 2

6
2

2

2

,

26
62 6
2
A0

,

2
O!P
,

22 1 2

O:$:)P
2

6 8

0 T9

7 ,

26

26

?
O(P

2

4
,

6

! 6 6

26 6

6
26

2,

6&6

&6
1

8 ,
69

7
4
O(MP S
2 4 2

2? 6
,
, 4
2
H

6 2 2 &

= 62 & 6

6 2
,
6

26

,

2 26

2
2 O'P 5
, 2
6 ,
7
,
22
, & 26

& 2

6

7 2
6 2

,

2 & 6

, H ,2

26

2 6
,


2 2 6 O$P

,6 2

,
7

6

,6
,

,2
6
,

2
26
,

6

, 2
,

,

6

26
6
2
,
2

2

2 &
2

?

6

,

,

&

2 , 2

2

5, )M" 3
2

, 6 5, )
2

: B
, >

5, ( 2 :
B
, >

, ,

2

,

,

2
D

5, "
2 :

,

2

D

6 4

; ,
22
6
,

6
,6

,
22
6

2

2

,2
6

O'P A0- ,
1
2
76
,

O'!'P , 1

&

, ,
2

6 2
2 4

6

6 ;
6 26 2
1

,6

,
= 26

2
?
6 4

26
6 5 2
6
6

6

,6

6
,6
26
2 3

,
+6 2
26 2

2 6
1$)
+2

2
, :
B
, >
# 89

,
2
, 8! 9% 89
2

2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

26 2

,
&

22

6

2
2

+
3 6
0

2 D 84 2 9

6 2 3
, 62
+ 6,

, M)

, 6
3
, 6 4 2 6
2 2

;

4 2

2
6 , ,
2 6
6,
, , 3
,
,

4
2 ,
2
, 3

2
26

2

O'P .
2

2,
&
,
2
2 6 2
6
1$) D +2

2
, :
,

B
, >
# 89

,

2 , 8!$( 9% 89
2

2 , 8')( 9 8. 6 + @ 9
2
,2

2
6
2

022
D 2
2 4 2

6 , &

2

4 2

,2 2

26 ,
2 2
, ,2

, 2
2 ,

,

G 6 1
,

,

6 ,
,
2 2

7

6 2 2

2
,

, 2
6 2
6
4 6
.
2 6 6

4 &
2

2

2

26

,
,

2
& 2
1$) +2

2
, :

# 89

,
2 , 8! 9% 89

2

2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9
& 2
,
2

6

,
,
6 26 2

, 2
2

2

,
2

2
26
,

2 4
,6

, 6
2

, 6 2
6

&

& 2

1 2

6
2

1


2

2
62 2 1

6 2
6
0

2

4
,

,
,

2

&2

2 &2

6 2 ?

,
,
?

,

?

,
?
, 4
82 9 D
2
6

6

6
D

, O:$!:P ; 2
2

4 2
,2

,

, 2

2 6
6

6

2 6
2
2
6

, O':M$P
2

,6

2

2
-

,

6

3

O$:$)P 6&6 O$(M
$$P
3

, O!M!P
2
22
6

, ,2

3

6 2
2

+ 2
2
, &6

2

6
,

&6
2
2

") -, -,,

!$(: 5 2 4 2

2
2
O!)P
-
2? 2

2 6
2 6
2

, 6

2 -,
, 2

6

26 2

2

LL>>

2

26
2

2

2

, 2 6

2
21 1

2

1 2,
7
6

6

,

M 2
6

, 6
, 26
6 M 26 2
6

2 2

2

1
2
6
,

, 2 2 ,

,

6 8
9 0

,

, ,

8 , 2

,
69
2

& 8(M 2F9
4

6

&
,

2

1

2

,
,
A0-

2
3

2
6 4 2
A0- 5
O!(P 6 2
,

, 46
,

2

2 2

4
. !. .
+
.
"
0
1

,
2
!(M!" 2F 2
,
2
,

2

( . ' 6 &2

6 !) !
' >
3 89

2
!N

6 6 !) 89

6
2 2

, 7 !) 6
89

2 ,
2 2

,

, 2

' 6 2
6 2 2

2 6
2
22

2
2

, 2 ,
6

2
6 2

6 6

2
.

2
3

,

,
2

2
6

, 22

2

2

2

6 6 2 2 6

2

6
2 6 6162

162

=

,
2

6

.
, 6

6
,

2 ,
2

2

2
6 2

6
2 D

2,

2

, 6

6 2 6
<

, 6
2,
,
D
,
4
.

26 6

2

LL >>
2
,
(M!)
2 ,
2

, , 2
,
, 2

,
6

1

2 . 2 8
, 9 2
,
2
) )'

;
2
2 , ,

2
6

86 9

6 07 ,

6
5

,
1

2
3 2 6

4

,

,
2

2 , ,

,

0 T

2

22
5 &2

, 2

%

,
2

,
, 2

O!"P
, 2

6 2
O!P 26 3

2 S6
26 ,
62 2
, / &
2

2 ,

3

2

2 4

6

2
O!'!$P +

, S6 26

, 2 2

2
= 2 2 , 26
2

2 2
6 ,

, 2

6
3

,
2 ,6

8
2

9 2

6 2

6
3

1
2 2 26

6

6

&

64
2!
62
6 ,

, ,
2 8@9
22
6 ,

6

1
2 . &
<
6 ,
<
6
A
E
, 2

A
0
!$"

6

2
,

6 4 2

2
6 6
26
, ,
,

2
6
2
6 ,
2 7
4 2

62

3 62
&

,
7
6 = ,
1 &

2 26 &6

, 6

2
&

2 &

&
O!!P
0 ,

2 2 &2
6

2
A0-

2

2

& 0
2

6 2 4

&

2
: 6 B ,

4
6
2 ,

2
2

6 7

2

, 2

0
?
A0- 2

G
,46
2 - ,
,

2

2 6 2

1

2
2

2
1
2 7

A0- 2
, 4
6 22
2
2
6
16 2622
2
6
2 2&

,
,
, 2 .' .!"
2
> 6 2
6 2

, 2 3

, &
2
6 +
,

,

&6 ,

6
6

6

2

2 ,
,6 , 2

,
6
6
5 &2

6

,

, 2 2

2 D
=
6
,
2

2

3
2

2
1
2
6

6 .26 2
6

2

, 2 & 8
29 2 2

22 ,

26 &2

2
26

2 2

6 6 7

6 6
S6

1
2

6 !N
, )M
N O!!!P =
1
2

2 O!!:P

1
2

2

, ,
O$:!!!!)P
3
3

2
?

& ,
,

6
,2
6 O!!(P
2

, 62 6
2

O!!"P
B O!!P
O!!'P
2

., &,6 O!!$P 22 1

1
2

1
2 N

,
2

6

O!!P

N 2
2

, &

,

2 2
,
1
2

6 ,
D
,

,

, 2
6 3
2
2

+ 4
2

2 2


6
6 *
6
A0- 8 2 6 9
26
62 2 2
7 2
=

1
2 2 ,

3 O!M!)P

2 3
,
6

4 S6
02
.

1
2

,

,

,

,
2

6

2
7

,
!$('
4
2
6

6
2
8 2 9
2

@

6

22
6 O!(P
2 @ 2
22

!N
; 4
6 22
2 , 2

1
2

1
2 2

2
=

,

, 2 2&
6
3

1
2
? 2

26 2

2&22

1
2 !N
0
2 ,
6
2 * 5 2
, 0

2T@
26
4
6 //

2

-.
=

1
2

2
,
8,

6 D

29

,
2
62

62
2

6
/

2

,
2

, ,
2

2
2 &6

6

4 ,

6

,
2

6

,

62 2
M
)N
2 M!N ,
6
36
2
2 6

2 6 ,
2 ,

6

%
6
6
,6
2

6 2

2 6

, 3
2 ,
6
6 2

62 2

6
2

62 6 2

;
1
2

2
6 O!"M!:P ,
2
2

O!::M!:(P

2 2
6 6 64
2
6,

0
,
2 3

4
6 22
2

S6 2

2
,

7
6
,

2

,
2

2

3

2
; 6 6
2 O!:'P

2
2 3

O$$!:"!:$P

6
6 2
2 2

2

,
, 4
6
2 2

6 + (
M: 2
+ ( 2
:N 6 6 2

6 8+.9
,

, +

2
6 6 .

,
6

(N 2&
22 6
6 N 2
2 26 6 &

+

2
2

2 2
.

!(N

2
6

"

6 &6
1

2 6
, 2
,

2

6 3 2 6 4
6
6
,
,

,

6 6

2

62 6

, 6 6
2

26 :M!N
6
!MN -

2

O!)P
!

(N

6
2

6 6
2
, , 2
6
LL >>

,

,
,

6

22
2 6
2

62
:
"< L-$M97!1N
2 6
2

62 4
6 22
2 , 2
, 4
6
22
2 2
6

6

!M!N

6 6
6 3
-;F CA &26 ! 2
&

1
2 O'!:P G

6 2
O!:!)!!)P

& 26

6

6

&

1

,
,

6 6

,
2
2

O!):P

. &
,

2

2 &

1
2

2
6

O''$$(!))!)(P
7 2

& 2
O!:!)"M!)'P

.
2 6

2 2

-62
6
,
86&26 ,
9 6
2 2
&6

,
6

O!)! !)$ !(P

6 6 2

6 2
26
2
O!(P . 2
2 8!N9
2

?

,

2
2

3
2? O!(:P
6) 0"/4*+ +/5 .+*-0+.

* 46+A
*) % 2 .
-
2 3
2

6 1 2

,

22

,6 &

2

22
4 -

6 2
8

, -

1
9 6 2
,

6 2 ,

22

2
3 ,
22

, 2 6
1 7
6
1 2 26
6

, ,
1

,

+ -
2

3

,

2

,6

4
, - 2

, ,

,

2 22

6
, , 76
6

2
22

,

2
?
2
2

2
2

,

2
2

2 6

5
2
2
2
2 6

2
76
2&22
2

+

,6

,

,

) !$&! 1!

2 -, .

6 ,

, 22

& 26

36
, 3
6 2

, 2
,
2
&
D

2
6 21

2
, 2
,

6
6 2 2

,
2
2
, ,
, 2

,

2
,

, ,
7
&

2 2
6

,
2
, ,

S
6

2 6
3

2

,
7

22

2 2

,

,
4 ,6
,

O!( !()M!((P

22
7

2 , 2

&
O!( !(M!('P
2 22
2
2

, ,
6 6 2

,

,

,
,
6, 2
3
O!($!"P 2

6

2 & 6
6 ,

6
2 6 ,

2

1
2 , ,
2 6
6
, 6

, 6
26 3
,

6 < S
6 <
2

22
4 2

6
, 2

,
1 0

,
, 2

2
2 , 6

2 6 6 6

-
& 26

,

,2
&26 4 6 2

2

O!"!!"P B

,
,

1
2

,
% 6

,

,
2

,
2
6 26 1 O!":M!""P ;

4

2

2

2 6 2 6
6
/ 2

,

,
2

#

/ 6 6
2
2
,

&

?
22

,
B

2 , 6

, ,
2
62
,

,
2
2 6

D&
, , 2 2
D

&

2 2 2 M! F B

5,
6
,
& D 2

2
2

2

,

2
2 ,
7
6
2 3

2 2

O!M!P 2

2 6
26
6

6 6 22

2

, 6
D

1
6

,
,6

2

,
7
O!:!)P @

2
2
&

D
S6

21 O!(P

,
7

, ,
1
2

2

22
2
2
,

&
,2 2
O!"P ;

6
2 D &

6 6 6
2
&
F , 2
2

,

,
, 2

,

6
2

02
7 ,

?
2
7
,

2 6

26 &
22

O!'!P
&2 7

D
, 2 2
2
.B0 2

5, '
02 6 6
2
6
2

2

7

2 3_ 3
076#

3_
0+ 0) ! &
3
!

0+ 2

2
2
2
2
3 2
3_ D , 8
6
9 9
0) 2
,
2 1

22
6 2
2

,
2 7

0 0) 0+

2
2 O!'M!')P .2

,

2

7 0 3

22

6 & 7 2

6

2

7
S

2,

1$)
2
2 62
1$) .2

2 7 2 3

&# 8 < 9 ,

,
2 % 8 < < 9

2
% 8 < < 9 , 2

2
6
22
D& 89

5, $
- 2
2
, 2

7
, 4 2

, 2

85, !9
O!:P , 6 7
,
4

S

2
62 2
6
2
6, 6
D

,
2
2
2

4
2
,

O!'P @

6
, *
>

2

, 2
,

,
2
2 , ,2
O!'(!'"P
6
1$) - 2

2

2

2 26 3
4

, 3

6
6
2

,
22

6
,
2 6

2 ,
, 2

6 O!(P

6

72 7
,

, 2 ,

2
6
# 26 2
6
2

2
6
3

6

2

2 &26 ) 2
,
2 O!$)P , 2

,, 6 26
O!$(!$"P
2 6 6,

D

, ,

,

4 2 5 6 2

,

4 2 2 3

6 / 2 &

6 , 2

2

2

,6
2
2
,

26
2

6 2 ?

2 ,6

6
7
,

,

2

2,

2
, 6 - 2

6
2
26 ,
6
4

, , 21 2
2 6 - 2

6
2
26 6 3

,
,

2 ?
<
6

?

2
4

2
2 6 2

6 2

6
3
,

,
7

2

2
,

,

2

,
1$) ? .2

& 2
4 2

, 2

5 &2
2
2 ,6
2

6 2

2
6 O!$!$'P 5 2

2

2

2 6
,

,62
,6

2
2 6 2 ,

7 ,
1
6 ,
2

,
1
6 3
,
7 66 (
2
2
6 7

, ,6
,

2
,
7 2 2

2

2
,
1

6 2 O!$$M!P 22

6 6
2 ,

D D

2

, 22


,

2 3
D 3 7

D D
3

2

,

,
6 D
3

2

2
7
2
8
D
6 6
9
3
2

6 3
2

D
6
2
3

2
% 2
3 2 6 ,
,6 6 2
3 1 ,2

2 ,
2

6 @

-
1 O!$P 6 2 3

2 2
, 2?

,
6 2

3
, ,
?

3
D

6

,
1

2
2 6
,

6

6
6 3

6
,2 6 ?

2 ,
26 2

6 2 2

,2 6
2

, 3

6

,
2
2 3

D 6 2

2
2 6
2 2

24
, 2

= 2
6
7
2

, ,
2

,
2
,
,
6

,

2 6 6
2

S6 , 6
") -, * &! !,#

)Q. . .
!

5 2 , ,

6 4 2

7 6 2 ,
,
2 89 26
2,6

89

&
62
89 S
6
,
7

6 2 2
6

&6 2 6 ,
8 9
,

2 6
,6
62
2

89 S
6 2
, 2
&

3 2
7
;
2
22

4 ,6

6
2 7 6
2

, ,
4 2
5 &2
2

2
, &6 2

, ,
,
2

;

4 2
3

2 2

,
7
2

6
2

,

2 ,
2 6 6 2

,
, 6,
2,
02 ,

6 6 &2

,
D

,

,2 ,
2

2

&
O!"P
@S6
D
6 2
21
,
2
6 7
,
, 6 , 2
7 6 , , 2
6
2 6
2
,
2 2
2
6 2
&26 F

,
2
6
22 2 : F
, 2 7 =
2 2 ( F N

2
2

&
2 6 6 D

,
2 ! F
$N
2
2 &

7 2
O!"'!"$P

6
,
2
2 6
, , 2
2

, , 2

2

D

, 6,6

22
5 &
2 2 6 2

2
2 6

,

6

,
2
5

6 6
2

22
6 6 6

,

,
2

&

D
, 6
6 2 6

3
6
7 2

2 , 4 6

,
, 5 2

,

6

6

4 8 9

, , 6

, 6 6
2 D
,

2 S 2
6 6

,

6
6

2
, ,

6 ?

?

2
2
2 6 D 5
&2 &
6

?
2 22

, ,

, O!P /

, , &

62 2
6162

2

S6
&
2
,
2

3

6

/

4
2
,
,
22

2

2

&
5
6
2

,
, 2 6
3
, 2 2 7

,
2

,
, ,

6 ,
6
2
2 ,
6 2

,
7
6
2 &

2 6 ,

2 , O!'M!'!$!M!$:P @

22

,
7
4 2

6
! 2

.

:
;
6 2
, 2

2 6

D&
6

26 S
2
2 86 2
2 4 LL >> 6

2 4
&

2 6,
9
2

4 85, !!9
2 6

2 2 O!'$P

,

6 ,
226

3
, 6 22

2 2 2 OP

2
2
6
O:)P 5 2 2 1

26

8
9 S

, 6
2
,

1$) ?? 02 , 2 6 2

2
%

6 6
& '

&2 6#
/
'

:

/

,

2

6

, 3
S

S

26 S
( ? D&
6 /
26
S

2

7

, 2
2
, 2
7 26

5, ! ,

6 ,
!) !$ 2
!" 2
) !: 2
:" ! 2 O(P
3
S

2
4 ,
22

1$) ?
- & 2

26

S

2 2 3

S

&2 2 &2

, 3 2
1

,

2

,6
,

0
2 ,

3

S
62 6
4
O"P 2 2

2 , 89

3
S

#

)
A
, ,

6
(
3
2
))

( ! 2
( !( 2
O!$P ,

3
2 2 8 9

S

26

5, !: ;

26 S

,

,

2 22

6

26 2
2

26
4

, 3 2

1
2 26 2 2
6

, 2
&

6 2
3 62 2 <6

S

2 2 <

D&

D

6 2 ,
3

5, !:
, 2
D&

6

S
3
0
2
4
24
26

2

2

2 2

3 6

, 5
6
, D&
2 6

6

2

,
7
6
6 2
7
6

6

2
< 4
6 +

6

6

6

4

D& 6

. 6

1$) ?@ 7, LL2>>

3
2

, 3

2 2
6 2
2 ,

,
7

@&

2
2

3
2

2

6 ,

,

6
, 2
D

,

22

2

2 4 2

2 2

2 2

2

,
2

& 2
2 2

22

7
O!'P
& & 2

&
21
,
O!''M!$!P

2
,
, 2
2 2 2 2, O!$P

7 2

3

2
6
O!$:P
, , 2

2

& 2
6

5, !)

& 2
26 S

2

,
6 F O'P
0

+
, O!$!P 1
6 2 O(P .

6 > <

! ,
2
26 S

? 2 3
S
O

@4 8)9

26 P
4
,
3

2

6 2
,
&2

,
,
2 2 3

2
2
7, 85, !:
!)9
,
7
6
/

D& 6 2,

,
7

2 2

26 2
6

S

6 3
6

D&
6

6

6 2 6
,

,
7
3

6
& 22
26 , 2 2

2 ,
,
S

, 4
6 +
4
2

,

8 2
2 ,
6

1$) ?
-
# 6 2 26 S
2 ,
D

D&

, 6

,
D& 6 2,

.! - 26

, /
.2
2

,

S

(
K!@( 2
(2

K!@( 2W
.!'+';)
.!(+:;
.!)+;:
.!'+$;:
.+;:
.!"+:;
.!$+) ;:
.!+(;:
.!(+(;:
.!+;)
.!(+:;:
.!'+$;
.!"+!;
.!+;:0
.!:+));:0
::"):
)$:)
"":)
:))
:)())
"!:"
:')!
$!:$
":'
:$)
"(:)
$!))
($:)
:"
:!")
!('
'$
:
":
!()'
)

((
!$!
!(
)$
::'')
)!"$
"
!$
'
$

'
:'
'
$$
"$
!
!'
:"
:

)
'(
'"
"'
:
""
)
!):
!)
)
!
(
":
((
!"
!:
.2

/&
/

/
F
F

;&

-

-

0
2
S
9 2 2
D& ,
- 2
2
4 2

, ,

2 2

6,

2
4
2

2 ,

2 *

6 2
1 2

2
, 6
,
6 2

.

?

6
,

2

2

6

6 2

& 2

7 2 2

, 6 62
6

,

,
2 ,
,
6 O!(P

, 2

6

62
,

6

,
,

,
6

,

3

,

6 ,
,

, 6 ,

.
,

,
6

/

3

,
, 2
,
, ,
,
, 2

, 2
,
2
B
62 62
2 -62

2
6 6 ,

,

2
2
6
6

6

2
2
6 62 2

6
1

6 +

2
6

,

6

,
7

62 1
,
2
2
D
6

2

2 6 -62 &

,2 ,

2
2

2 ,

26

2 2 2
4
,

6
6
) *&, .( -! %&

2 &F& &
2

,

6 2
, 2 3
,

6 6 6
& 6 ,
6 ,

6

2

,
2 ,
,

2
3

2 6 O$!P

,
26

, 2 O!'P
2
,

4 2

2

, ,
, 2

,
62 &6
5 2

,

7 2

6 2

7 4
8,
6

9 2
2 2

&6

?

22

, 26 6

, D&
7 O!!M!"P
. 2

?

7
76

,2
2 8B-@9

2
62 ,

2 &

4

2

,

,2 76

4 2

,6

2
6 8 69
D&

6 2

6 2 6,
2
, 6
, 6 2

222

5

,

,

&

26

6 ,

2

2

,
2
,

+

,

2
2
, 26 4 2 ,

&
2

5 &2 D&
&
2

#
'2&
(
' (
!
(
'2& 2&22 D& 2

(

( 3 2

O!)P (

( 2

% 2

(

2 , ,

6 2
2

6 2 2
) .
02 2 2

6 62

5 &2 2
F ,

& 6

2

;

2 2

?

6
2

F ,

6

6
2 2 &
6 2, ,

;

6

D22
2
&2
0?J
,
> 6
2

,
,
2
,

2
2
6

D 2 2

?
26
,
2
2,
& 2

6

2

F

2 ,6

?

D& 2

?

,

6
2
&2

2 2

&

2,
3 2

, S6
,

2
,
3 6

?
26 7

2 & 2
,

, !$)
O!'P 2 2

2

G 1 8 6 .

6 0629
6

2

O!$P

)( 2, , ,
6

62, 8.G9

4 22
7
6 6
2
809 6 3

,

6 2
6 2
OMP
0 2

,

,

O:P 5
&2 2

G

,

85, !(9 ,

%

7

,

2

6
,
& O(P ,

6

, 22

) !,# 6 -

$

2 ,
7
2

6

6
2

O!P A

6
6
1$) ?D
,
, 22 2

6 85 2 B )9

,

S

3

2

2
2 6
,

;

2 2

2

6 3
6 D D

8 , B "9 ,2

6 , 2

2

?

2
2
2

D 26
2

,

?
OP 0 &
2

2 6 ,
2 ,
6
? 2,
7 D

, O:P

W 6 D ,
O'P
=

?
2 ,
2 2

2
21 =
D
6 62

?
6 62

4
6

62 2 , O$P
,, 6
6 ,

3
2?
2

, D
6 &
,

@2

2 6

6
1 6
?
,
D
2

&2

,

1

6
O:P
2? 2

6 2

6

6

1

6

?
D
&

,

22 6

85, !"9 .2

D6
2
,
& 6
3

4
6 2
6

D 4 2

,

6
D
6 &
62

6
22
85, !"/9
G &2
2
D
2

6
,
22 2
2
6 2
6
2 O:!M:)P
6

2 2

2 ,2
2
6
, 6 2 6 ?
2
6
2
6 2
3

2

, &2
5
O:(M
:$P /,
2
6

7
2
2 2

,
6
6 26
2
, D 6
2
2
O)M
)(P
2 6

,
,
6

5, ! 7
2

6
2 & 2
B : 85&-@

29 =

26 ,
2 &
2
D
,

22 6

=

6 6 , 6 22

2
62
,

6 ; 6,

2

6 6
2 4
2 O)!P
D

6
2

O))P
6
2

, ,

O)(P
2 2
2

2
, , 2 2
& O)")P

21
,
,

,

1

4
1
2
6,

,

,

26

6 S6

O)')$P
&2
2

5, !' 6 ,
7 6

, 2
6

7&
&2
2
6
)( !" 2
3

S
" !" 2
, ,
6 O))P
D
6
6
2 4 2 &2 6
6
, 26
6

6

,
! 2 ,
,

,, 6 5, !' 5
,

6
1$) ? .
D

6
1

6
, !( F
?
2

6%
?

, 2# !(
,
?
N 2
D
% !) 6
,
?
!N 5. &
2 , "" 85 2 B :9
2,

,
&26
2

,

& , 6 2
26

26

, & &
0
3

,
,

, , ,

, 2 2

2
,2

,

,
6 2
,

6
6 6
2 6 ,

, 2
3
62

, 2

5
6 2
6
2
2 ,
, 2 ,
7 2

,
, < 7,
6
6 < 2

3

O!(P .
6 2

6 6
2

3

2

D

2 7 7

2
6

26

7
6

2 2

1) "&!

2

2
2 ,
2?
D

, ,

22

6 ,6
,6 7
6 2

2
6

? ,
7

D

2 2
6

6

2 ,,

6) %*/1*"./+5
"0+*.0
/ S 2
4 6
2
2 2

2
2
2 ,

2
6 ,
2

, 6 6 2
, 6
@ 2
1$) ? 5
2
2
,

7

?

, 5&-@
!
: ,2 2 6 2 B )! 6

% ,

2 89 .
,

2 !(
?
2
,
O:P

S
8" !" 2 !9

26 8: !( 2 !9 D
- 26

6 22
2
,, 89 02

7 !) 6
?
5. &
8 3
S
" ! 2 !9 2
, 1
26
6 26 : !( 2 ! 5

2
2

2
6 1
7

,
, 3

,

6
3

6
, 2

2 % 7

26 2

4 2

,
,
2 2

2
1
2 2
2
;
6
2 , 2
2 4

2
, 2

2 8!! . M: 2
9 0

, 26 ,
,
2

,
,

1
2


, 6
, 2
67
2

1
6
2

1
,

6 66 26
2 6 4
,
6 2

, 2
, 62 26 2 6
6 6
/
2
2 2 6 2

7
6 1

2

, 7
,

,
4
2

2

1
,6

2

1$) ?
2 2

4
.
*

, -
8.*-9 - ! < .
*

,
-

, -
, -,
,
+
, ,% *
- !!< .
*

, - 5
- 2
B
2
2
2 5>
, ,

2
2
*) %2&$ ,
2 , 6 6 S6

6 +
3
6 2? ,

2
2
6
6 S6
2
2 &
,
2 .

A0
*

, -
8*-9 O(P 6 ,

2
6
2

,
22
?
2

1

2
6

2 2 4 2
!

& 7
,

,

, 2
2 4 2
! O(!P
7

5 0
$@ !

!

2
! !
6
2 ( 2 ,
/ 0
($( !$'$ 7

2

2
;
,

2
D
O((:P
7

3

5 0
$ 2,
LL >> 2
7

6

2
6 ,

2
. !

6
,

2 7
6

4
. !

6 1 +@- 8,S
6 9
7 2
D

,

1$) ? 5
2
2
, 6

7
2
6O)!P 2 6
2

6 89
% 89 6

8

9% ,

2 .

&1

&6
,
&1
7

2
2 6 8
9% 84 3
9
6 ,
8 2 B ))9

2
2

2

,

! 2
D 7
, 2

, +
, 2

,

2 6
42

82 2
69
26

2
2

2 2 2,

,
,

,
2 2

,

, 2

2
,

,

2

6 2

2

6
&2
2
,

2

O()P
0

2

2

26 2

, 7

2
6 1
2

,
7
O((P
=

,

2

2
2

6

,

,

42

,
,

6

6

2
21
&
2
2

,

21
2

2
2

2 2 ,

,
-
2

2
,

,

, , 2

4

2

, -
,

S
/ 6

,

, 72
?
2&21
2
2
21 ,
,
2

,

2

2

2

)
"N

,

2
2
7
8 2 3
H
6 !
!$$ @ 9

B ":
1$) ?
) %2&$ .&

,
4 2
2

6 2

,

&

1

6 6 1
, 7
,
22
7 2

2

2&
4
2

6 1

62
, ,

, 7
2

4

2
2 2
&
,
,
7
2

6

6 6 & 6
&
1
,
8,22
9 6

7

61

6 6 7

,
2

4
,
7
2 / 6

,
( 2
2
2 7
1

6 2
7

2
7

1 7

2
6 2

6 2
2
, 6 6

6

,

6

, 2

O("P 26
4 2 7

1

=

2
2
2

2 2

2

2

,

2

4

1 6 7

1
,

2

1 6
6 7 2
2 &
,
2

2?
2

2

2

6 1

,
89
&
6 =
2

2
26 ,
6 1 2 4

2

2

2
7
6 1

.22
6 26 2 1

,
, 2

&
6
& ,
". 8,229

=

?

2 ,
2

, & 2 6

2
6 2

2

,
,
26 2 6 ,
, 6
& 26 ,
6
& ,
1
,
=

6
&

2 ,
, 2

,

6 4
2 2 6 ,
6 ,

=

2
,89 6
2,

7

2 27 2 ,

2

2
6 7

7 & 6

, 2

2

6
,

2 2
7

7
6

,

,

,6 O(M"P 2 F4 -,
,

8= F9 ,

/50 2

2

A
0 + 8/-
"9 2 42

@
") +8 %!

2
2

,
2 2 2
, 46 .2 2
7
2

2

7 2
6 2
2
2 S
6

6 46
,
,

,6 2
6
46 &
,
@&

2
2 7
2 , 4
2
8A0- - 2 @ H
- 2
9 =
2

2

, 6 2
1
, 2 2 2 26

1
2 2

6 1 2
2

,
2 8!(M!9 2 ,
2

2
2

2 1
2
2

6 2 2

6

1 2 6

7

7

2 8

9 4
2 ,
2

A0- ) LL 7
>> 2 S 4
&

2

O")P 5

2

A0- )
4
?
8=59

?

?

2 / 2 2
2

2
,
8 ,2
22
,
,
LL
,>>
9
2 ,
=5
2

, 6
, ,

&
, 2 4 2
02
2
2
2

2 , 2 =5 26
,
, , 2
26
2
6

, 6
2 2 ,
2 4 2

=5
6
A0- O")P
,

62 6 5
*

, - ,
,

22
O"(P / D6
,

6
6
2
,

6 , 2 ' . 8
6 6 ) 9

42
,

46
)
,
42

2
2

,

? 2

, 2

2 2

2

, 2
,

,

6 :) :!"

7

2
6 6
,
2

22
2

O""P .

,

42
4 2

,

1
5 42

7
, 7
,

, 2

,
6 42

2 ,

, 2
2
=

, 6
2
2
6 42

6

2
22
, 7
,

,

2
21

42

,
2

6 2

2
D
22

2

7
,
,

,
42
2

2 8

29 2
2

42

,

,6

6

.8

9 .;- 8
9 2

,

,

6 ,
: 0
6
6
6 A0 - + 0 O"P
02

2
,
,

6

7
2
26 4

, 2

,

,

W
7

W ,

6) "4* 01 0-.*4%"

-+0/".
*) .&! #
!
.
, 2
6
& 2
2

6 2
2?
2 2

2 2

6 2

6
,
6
,

,
,

6
, ,

, 2

6
2 4 2 2

26
2 7
+
6

,2

S6
2

26
4

2

2

,

2

,
2 6

6
,

2

#

%

6

,
6 %

41
, D
,

,%

?

,%
22

2

6 6
,

S 6 26

>
,
D D

, > 7 26

> ,

, , >
,

>

6

2

4 2

6 2 26
&

4 2 6

-

6

,
6
2 3 2 2

D

2

2
6
D

6

,

2 ,6

6 D
2

,

62
2
2 ,

-

2 22 6

6 6
, 6

, 7
,

6

6
,
2

@6
, 2

2
6 & 2 , , 6
2
,6 2 2
, 4

6 2,
2

62
2
6

% ,

,2 6

,
S%

,

, 2

2

6
, 2

,

2 1 +
Y

2
2 F

, ! F

6 &26 ! F
2
!"N 2
2
2
.22 2
:M( F
2
26 2

,
6

D
2

6

6
, 2

2 2

2
! 2

D 2
6
2
2 62 6 3 2
6 2
!
2 : (2

, 02 26 2
!

!

6
. *

2? 6 2 6
4

6
2? 2 ,

2
2,

3
,

26 ,
6
2
7 , 2

2

6

4 &6
3 +
6
3 6 2
6 2

6

6
,
,

,

8
2
9 2 22
2
6

06 6 2

5 ,

2 2

2

3 2

, &27 6

:
2 !#!
&6
.! @
,
, 3
,
1
6
26

,
,
2

3 6 2
6 6, +

%
6 2

6

"*
. < ;

,

6
2

6
2 2 , 6
2

4

6 ,

D

2 6 2 ,

3

2 4 ,

6 62

6 6
, 62 89 2
6
2
289 ,,
,

,
6 2
2
2 2 6
,

,
2 +

6

,

D

6162
D
26
62
2
, 6
,
2

, 6 2

, 6 ,
,

? 2 2

+

62 26 2 ,
4
,6

2

6 6
* 2
, 2

6 5 2 2

8;-9
2
,2
,2 2 2
2

6 4
6 , 2
= , 2
,

;-
, S6 &
2 !
)
4
6
6
,
&

S6 2

, 2
,

@ 0 5 2
- -
0 2
@

6
@

@

2
+
,
/3 6
2
,
,

,
,
;
6
2
,
,
(M)(
:M)
((M(
2
+,
F
7 , 2
, 21 T@
6 ,
,2

,

,

,
D 8A0 -
)'"!"9

,
, 62

O:M(P

82 29 6
&

,2 ,
, ,

,

D

6162
8A0 -
"!)()9
,
S
6

2

26
2 6 6
S6 2? 2

D22 6 ,

&2
D 2

2&

=

&2
%
6
6
6

2

,

2 7
2% 6 $(N 2
2 ! 2

2 ,
6 0

2
6 6 26

,6

, 6 +

, & 26 2

6
6 6 46
- 2
2

, 2 2 2
6 6

2
2
,

2

2

6

6

6
6

6

2
2

26
6

, +
6

6
4
,
2
6 6 & 4 6
& 2
, 2
,

6
6 ,
,2 S

2

D

,
6 2


6
8$(N9 2
6 2

6
6

6
,

, 2
1 , 6
2
6 , 6
,6 , 2 62 6 ,

2 ,
, 2

2 2

,6 ,
&6
6 62

,
D

2&

,
6
,

6 6
6

26

2

6

8A0 -
()"!'!9

2 26
,

,

2
2

2

,
2

7
&
2
2 26
6
2

,
2
6 0
&2 &
+.F
3 ;-
, ,

6 ,
7
6
, 2
6
2
= 2
,
2 2
&
2
1

,
,

,

,

6
S6 2

6
6
2

2

2 & 8/109

2

, 2 , 6

62
2

&
,

21

6 & ,

4 4
S6

, 2 6

2 ,
7
6

& , &
,

2
2
D
,

, ,

6 8A0 -
)$!!$9
/ ,
6
2 6
4 2

6 2

,

2,6
,
62 6

8-
19 1 +. 8B
@619
6
819
6 2
6 61

,
2 ,
2
,

6
, ,

6
1

, 6
,

2
2
6
, 2

6
2
, 1 6
,
2

8A0 -
:"'!)$(9

6 1 6
, 2

6
,
, ,

, 2
6 ,

26

4
4

2
6
6
2

2

22
6

,

&

, 7

21

) ).

6

,

2

, 2
6
2
2
,

# ?

6 3
? +
1
,
,
2

6 2 6

6
,

,
6 2
D

,

6
6

2 26
26

/
4 2

,

, 6
2 , 2
6 62 3

2
, 6

2
5 ,

,

,

2
, ,,

, 6

,

2

, 2

4
,
,
"!1 . !.

, 2

,
2 ?
6
2

6 8 &
2 4
D ,
6 , 4
$N .9
2

,
6

2 2

6 6

? 1

6

, (M
N . 4
6
2

, M!(N
2

2
2 ?2

6
2

,
,

,

, 2,

6
2 2

:(N ,

!M:N

5
6 6
2 6

6

G & ?

6

2

0 O"'P 22

2

,

6
&
2
2

, .22

6
?
,
,

. E. 3
& ,6
6
,6
2

# !1
? +
3
,

2
6 4 2

6
2 22
6 2 , ,6

6 +

2

2

2
6

,

6

2
6

,

2 >

2
2 2 2
,

6 -

4
, ,
6

6

6 ,
&

6

2, 5 1
, 2
6

1 6

,
61

,
26
*, 4 26

,
2 &

1
6 2
2 6

,
2

, 6

S

6 3 + ?2

D
2 6
6
.2
?

8 26

,
,

,9 @6

26 2

6

D
8

2
29

2 6
,

,6

2

D 2 6

2
2
26

O!(P
6 6 3 +
)

2 6, +
D ,2

2
22
6 G & 2
2 6

3
+

,

, ,

1 ,

2 6

,
26 2 3
6

6
1 +

4
6

&

,

1
-

6
6 2 2

6 6, + 2
2

,6 3 O"$P + 3
""
) 6
,
7
3

2 OP + 2

?

,
=

6 6 3
46 2

6

,
6 3 4 6

,

, + 6 6
,
, 0
3 6 2
6
3

3 3

6
2

<

2 6
6 ,6 3
+

,
2 2 2

+

3 6 2 2
2
, +

, 3
6 @

6

6

2
,2
+ : 6 6 S
6
2 6 2
6 6
2 +

6 , 3 6

2 2 2

D22 6 ,

,
7

,
,

,

2

,
.3
&

2 ,
7
6
2 ,
8-
19 6
2
,
2& 0 8A0
-
)(($:):9
2 01
,

2 2

,

&

1 2 2
2 6

,

& 1
, 0 2 7 27

:N

6

@

+
, ((M(
3 2
S
, 2

&
0

&
62

76 2

66

2
7
'6 &64

3
&
, 0 2
2 2

, 6

2
, 2

&6

0

6

,

2
6
6

8-6

'9
62 &66 6
86&9

6&6 )

2

3
S6

, 6 2 2 2

3

2

2

O!P 2

6&6 )
66

,6 1 (N 2

4

2

1

4

-6&6
6 1

G
1
8
29 2
8A0 -

)$"$$9
3 ")
. !. -6
6
26 6 &6 6 26 6
&66

, 2
,
62 6

. 2 OP 22
6

6 2

, 6

,
7
6 2 6
7

2 6
,
,

, , 6
6

7 62

, 3
,6 ?
2
6

;

, 62

6 6 72
6

6%
6 2 6

, 2
2

,
6 2

2

2, 3

6
6
,

3

,
2

/,

.
O!P
, 26

2
( 8
9

, 3 (( - F

H

OP 2 &

2

, 6

26

2 ( (N

, "M
: -
, ,

)
.
B

O:P

, !M!( -
.!
@ G6
- .
2
6

8N9

(
(
!
(
2 6

,
62 89
"
$
!)
!
((
6

,

6
, !(M! -

,

,

72 1 2
4

2
, 4
2 ,

2,

,

4 2
2

6 !
2
, !M( -

6
!
! - 0
2

2 6

2

,
, 6
,
D
6 3
,
6
6

4
7
2
, 2
D 2 O)P
,
,6

6 2

6

, D
& 3 2 ,

,
4

, ,
3

2

26 &
,
D

2
2 ,
2? 22 6
&6 6 26 81 9
6
6
8F4721 9 2

(N

, 2 ! : -
6 F4D2

)M" -
!)N 62
, 6

,

2 2

6 2 6 2
6 62

6 2

,

;.

2 6 6

, 6 4
2
;.

5
. 5 B,
8!.5B:)$9

2

@

!! # 0 .

22 6
2
?
2
6 &
4

, 2

,
2
/ 26

7

,

26
2

6

&
,
3 ;2 &

4 D
, 7 A0-

=
?

4

- 7 2
, A0-
26

6

1

2 2 2

;

6 & 26

2 6
+.

6 6
4

!N

-
(=
, 4 2 = 2

2

4 2

6
6
2
2

=

2 D
6 2 , 6 G,

2

&2
2

,
?
6
2
6 02 22

1
,
,

2
..
@6
, 2
6

1

!$(
2

,
6

2

,

2 6 ,

6

2

,

,

,
,
26 2

41
,
6 2
,
6

,
6
2
D ,

,
,

=
6
2

,

6 2
26 &

2

, 2

%
2

6

&
2

2 6 ,
26

, 2

6 66
8F-@9

6 D&6

/ 2

,
6 2 6

6 2

6

,
2
2

2 A0- ,
2
6 F-@

2
6
, ,
2
2

,

26 G
,

66

2,

6
2 ,

2

6 6
6 ,
7
2
, 2

3
2 2

,
7

6

& 2 2

26

, >

2
2
, 2
3 26

6 ,
2

2 2 8,
2
2
69
2 , 6

2

, ,
7

1

4

2
2

, 6
F-@

,
,

,
26
4
6
,

,
6
, ,

2
& 6
,
4 &

6
,

@& 26 ,
,

26 4 2

2 .

2 & 6

%
22
B 6

26

,
2

5
2
6
&
2 3

3

,

7
26
, 2

2

2
2

2
2 &

,

,

.
2
#
/ #

# * 6

# /

.

6
#
;
,
2

2
6
,

2

2

6 2

2
,

2

F-@

,

6 1 6 ".
,22
6
&
,

,6

2

,
2
6 2

66
6 6

1 6 ,22
6
&
, & 2 ,

, 6 6

2
2
= 1 ,
,

7

,

1 6 2

!! .
,
& 26
&6,

2 2

S
6

-

,

,

6
, 1 6
,
, A0- 6 2&22
26 1

,

2 6 6
2 1
2 ,
,

,
,
26 6
6 6 , 1
2

6
6 6 6

2 26 2 ,
F-@

2
6

2 %
6

2 26
6

,

2

.. 7

2 26

2

&
6

2

6

2


,
,

,
2 2

2

5 ,
2 4

2 ,
,
,

2
3
4

2
21 1

, 2
2

, 8!.5B (9
2

2 7

, 2 7 2
, 2
22
2
! 2

2

2 &
2
6
2 7
6 26
6

6 , 2

2
,
7
6

,

2 2 6 ,
) ! $ 1 0!&

0 5!
*

2 , 2

2,6

6
2
2

2
6 2&
2

2 2

2
,

2 6

6

,
2
2

6

2 2
2
, ;2

2

,
4
4
6
,

6 6 &

6
,
O(P
,

3
6
2

2 2
2

,
& 6
6 2
2

6 +
O"P 2

,

2

2

& (N
2

OP *

2
4
, , &

6
?

2

2 O'P

, 2

2
, 6

,

6 2

?

,2 6 6 2

, 6
,2
S 6
,

,

2
;
2
2 &6

2

,

D22 2

, , 6
6 6 6
2
,
26
2

2 ,

6 6

,

, , 2
2

,
1
3 ;. 2
8!.5B
:)$!)9
2 ;. 2

!! #
0 .

6 2 26 2 2
2 ,

6
4

,

4
-6
&6 )
66
,6 :

2
1

2

1 6 7
26

89 2

2,6

6

4 2

,
6

2
2

2 2

6
2
2
7 O$P

4

,6
66

,6
,

2 &
2
*
11 !:$

. 1 $) @6

2

2 4

,
6

2 6 ,

6

4 2 ,

,
7
6
,
2

, 6

6 26
,
6
,

, 2 ,

62 , 6

22 ,
,

;
6 6

62 4 , 2

$(N
0
O'P 2

4

62 ,

2 3

,
7
6

, 62
,2 6
6
6 62
2

,
7
6
, 3
, 3

2

2

,
)N

+.M

, 2 , 2
)

8;-9 2 6 4
4
,

O'!P
2 ,2

4 , 8-

1 +0 *9
,
6

6 2
;-
,
7

&

,
6

6
,
2

?
2
2
2

2 62 ,
6 2

6 6 8 1 9 O'P 6 6
6
2 6 1 6 7
6

4 4

4 7 6

2 2 ,

2 2

,

&

2

4
6
,
622
2 6

0
; !$: 5 ,
4
A0 2
2
,
4 2
6
2

2

2
2

0

A
E
, 2
6

, 2

2

6
!$: 5

' 2
2
2
2
!"
2

, '

,
2

2

6 2

6 O':P 2 ,
2
,
4 2
6
2
2

6 2
2

6 26 26

2

2 6
2 ,
2 6 22
7

2
6
2

6 2

,

6

2&

, 6 2 ,
2

6

, 2
2
2
,
2

, 2 1
26

2
,
2
8A0- )9 0 1 O')P 22

2

2 &6

2
6
6

6

4 2 2 2
,
2 2 6
26

2 3
6
A0- )
, 2 ,6

2
4 8., 6 !9

4 8., 6 9

6 2
2
2

6 2 !)
' 6
..
;2
2
,
2

6
, :( ,

2
, ,

2
2
2
2

26
6

6

2 2 A

,
,6
2
2

6 ,
, -
2 2 D& F-@

2 6

2
-

6

,
26 3

2

2

,
6
2
2

,2

6 26 6

6 2
,

,
,
6
,
2
2 2

F2
6
2 6

&
5 26
6
, 2
1

" . ' ,

& 2
4
6
6
2 2
2

2 66

6 6
-6 6
2
1
2 26

, 1 2

4 2
2

26 2 6
,

,

,

6
= 1 6 2 2

D
,

6

7 2

2
2

6 1
A0

2 2

2
2

2
2
: 2,
7

( 2 ,

6 2

4 2
2
2

!
2
(

2

2
'

") ! $ 1 0&!

2 2 ,6
,
6 , 6 6

6 4 D

2
,

2
2 ,
,

6

7 2 ,

,

, 2
0 - )

!$( 7
, 2
2
A
0 6 1 .

Q3
O'(P 1
62 ,

, ,
2 2
, , , 22
7 6 0 2

, 6

2

&

62
6 ,

2 6 2

6 62 ,

; 1 -
-) ;
062
22

D&
,

6

6 6 6
,
, 2 6 1
2

62

, 2? 2

# 89 , 89
, 6 2
89 2
;
-
-) 62 , 6
2
89 ,
8
9
2 ,
% 89

6

6 8@G9 62
22
% 89

,6

%
8 9 6
62 22
2 2

;
@G 62
22

,

, 22
2 ,

2
& 2 6
2
;

5, !$
2

&
6
A
& 26

6 22

26 2
& 2

,
7

2 A
2 6 22
6 2
2 %
,6

2

@G 6 62

1$) ?
6 2

O'"P
2

;
6 1 3
2
, 6
,2
; &

6

, 2

2 6
3
&6

;-
2 6
2
;- 2,
6 ;
2

2 2

2

6
+
&

2
;
2
2
8

6 69
2
6

6

2

,

, B2

2

3
6 &
; 6
2
&

6 ,
6

2
7

,
;
6
,
,
@2

2

; 62
0

2 2 6
2

,

,

,
, , 6 6

7 6

2 6
2, 6 6

8

9
2 6 2
, 0
6
2 2

, 2

2

2

+ - )
0
62

6

,
2

2 72
62 , 62 72

6

2
, 6

, 3 ;
2
62 2 D
6

, ,

,

, 2

,

, 2 , 6
2
, 2
4
,

,

,
6
26 2

6

62 3 -

,

S6
,

1
, 6 2 &
,

2
6 26 41 6 22

6 6 6 2
6 26 4 2
1

26
6 3 6

,
.
, 6

O'M$!P

, 6 62 2
,

62
F 1 2

2
2 6 6 6
2

6 22

622 7

2 ( 2, 6 &6 6

2 ! 22 2 6
:( 22
,

6
6 4 ,

?

7 2
2
2
, 2 , 6 62

72

62
2 6 6 6

6
.
2

,

,

, , 6
6 6

26

.,

,
,

6 6 6 2 6

,

, 6

, , 6

6 ,
6
2, O$P
.,
6 2

(N 6

222
2?

,

2
6
6

6 2

,
6 2 2
,

2 ,

2
6 .,
,
2
6
,

2 6

6
6

6 'M
,
6 3 2
6
,
6

2

,
, 2 !
2

, 2
6 6
,
,

, 6 6 &
,
) &! $ 1

;2

6 2 6
,
, 6 4

,6 2
, 2

,
,
,
2
2

62, 8.G9
22

0

&

?

,

2
6 6
6
62 2

6
;2 , 6 6

6 6
,

,2

2,
2
, 6

,
7

2

2

2
,
7

2

,2
, 6 6
, 6 2
6
4
6

6

,
7
2 2

46
,

, 2
2

76 2
,

2

2 ,
,

?

?

) ). .

2

, 6
2 6,
2

,
&

,2
6
@&
6
2

2

,

,
> 6
6

4

D

2

2

B
, >

6
6

, 2 6 6 2

D
!$"

76 ,

2 6

7

#
2 2 2 2,
2

2 3 6

2 2
4 2 8 :( 2;29

,6
6, + O$:M$(P
/

8/001 9
2
,
,
%
,
4 , 6

,

, 2 ,
,

,
, 2 6

&

6, 2

,
,

8/001 -9

6 2

/00
,
8& 1 9

&
,6
6
, 3
3 62
2

, +
6,

, O$"$P

/00 2

2

6 6

,

/00
6
2

22 6
6 , 6%
6 2
? , 6
2

, 2

, 2 2

2

6,
+
26

2
2,
2

& 1
,

&

2

, 2 , 6 2 2

2
2 3 6

, 2 7
,
7
6

, 7
> 6, + ;

6 2
)
,
"
6

-
, 62
6 2 6

2

2

7
2
/

6

2

,

&
+
,
:M( .

,

, 2

,

2&
,2
2

6, +
26

2 2
,
, 6
2 +

,2 ,
6 ! ,
G

1
46 , 2

,

+
,
,

, G
, 2
2
21
,
&
6 !
,

, 2 2
6 , 2

,
,
4

&6

6 6

2

O$'$$P

,
6

S
6
,

, 6 2

6 ,
4
,

?
8=59
,
,

6
,
6 + 2
,

,
,

, 6
&
6 6
,

2

6

, 2

A
2 22

?

2 7

+

&6
,
2 ( ,
O:P
5 ,

/00 ,
4

6
7
2
2&
,
,
>
,
3

2

2
,
2

61 6 &

,
2

, 2

6 ,

6,

) )1
G 6
? , 2
76

6 5

+ 2,

, 2

,

6

6 6 62 2

3
2 6
>
2
+ , 6
2
6
?

?

6 6
? 6
6 O:!P
5

?

2

,

?

2 81 9

6
81 9
?

2
, 6

2

. 2
/00

?
6, +

,
,
6
6 2 6
61
2

2 2 7
/00

?

2
?
/

,
7
2 6 , 2
& 2 6 6

& 1

6
, 2
,

2

3
+,6 7
2 6

2
2
, ?

6

?

,2
6
,
, 6 2
2

;F 26

6 ,

6
,
, 6 6
2

,
2 2

2

, 6

2 ;F

2,

2

,2
, 6
6 2

2
2

2

2 6 2

, 6
26 6
2 6

;-
0 2 6
, 2 ,
6 6 ,
6
2
2

2 ,
7
2
2 ,6
7 2 ,

,

D22 6
6
7
2 6 ,
6 2
6
6 2
,

,
, 6
, 2
6
1
6 , 6

, 7 8+
1 - G1
21 9
.

8G1 G1 9

2

2 6

, ,
26

, ,

2
6
,
27
22
2
2
,
6 6

;F 2

6 ,

6 &6 6
26 ,
2
, 6
8;.1 9
22 7

6
;F 2

,

2
62

6
2 2
,6 7
2
, 6
, ,

6

;.
0

,

2
2 2 6

2
,
) )1 )

4
0 .G
6
62 2

,
1

2

6

2

, ,

7 2

.G
8G 1 0
"

5, !(9 2
,

2,
2
,
6
6
6

6
62
,6
2

6 , (
'2
=
2
6

,
,6
2

2
2

6 ,

,

, 2

62

,

,
2,

,

,

,
2

.G

2
6

?
5 2
2
,

.G
,

2
2 2

,
8G
1 9 2
6

6 2 ,
:,,

2


<

,

2 ,6 2

2 4
6
?

,
6 M)
B) "0.*". 4 "*+ -+0/".

.

2 2 62 62 1

,
2
2

5

6
.

2 6 2

.
*) ,! 2 "& 4

!(' F
G

!''

6 @ 5
6

Q % 5 2
6
* 2
6%
@ E 6

5
; ,
*6 6

2 2 626 2 6 8-9

!$: E 6 7

,

!$)'%
2 -
2 O:P , 6
3

26
2

,

F
2 2 66 &66 2 6
8+@9
6

!$ 0

,
7

,

2

2

,
O::P .
4
6

2
,

2

6 ,
2 2 2 62 1
-

2

&

D
2

) " 2 "& 4

.

6 7 - ,
, 2 8B*-9
6 , 8+@9

6 26
, 62 1

2

,
,

> 6 F
2 2
2 62 6 O:)P

6 ,
+@ 22
6 2

2 +

,2
&
,

2
6 2
2 , 26 2 6

2
2 .2
2

,

,
7
6 3
2 +@

5 &2
6
+@

02
2 2
66

,

0
1
2 ,

.
6
,6 2 6

16 &

2
62 1

6
2 B
6

2 2 +@

2
2

6 ,
, 2 62 O:(P (
, 2
2 2
2

, 3
62

!$'( 5 7
6

*
,

,

2
" 4 &6,

6 2

2
22
O:"P F
6 ,

,
&6,

, 2
O:P
*
6 &6,
26

6 +6&
3

,
2 6 2

1

62,2

2
6 &

B
2
6
6 ,
2 2
, &6,
26

,

26
6 ,
,
&

&6,
8,9
26

,

.

2 2 - 2
6 2 2 , O:'P -

D&
, 2
,

,

, !$'
2 2
6 8./9
2
, 2
D&
2

0
, S6
2
,
./

O:$P F
2 2 D

2

D

26 26
6
6

D&6 6
,
26
*
, , , 2

6 5
!$'$ ,

2
&6,

2 , , 2 8B*-9
2

O:!P
") "!& 2 "& 4

2 " -&

F
,
2
2
>

6,

2

7

2
2 6 2?

2
.2

,

,
2
6,

2

7 6

,

4 2

+
, 2 6 2

, 2& 2

2

72
6

6 # 4
2
O:!!P @
6 72 2 7

2
6
6

&

4 6 4
6

$'N
N

6 2
6 6
8 E . , .
+.;
: 9

6 8
,9

?

72

'
6

,6

,
4
2 72
.2

6

=

2

2 & 26
6

2

2

2
6
2&6

> 6,6
,6 F6162 2? 2

6

,

O:!P .2 O:!:P
O:!)P

4
2

,

,
,

2
2&
2

O:!(:!"P
F
& 2 2

,
2

,
2

2
6 46 5 2 2
,
2 36 2

;

6
6 ,
2 .

6

.! D .22
6 A
2 .2
2
. F

.
F
-62
2

6

/6 2 6
/
. 6
./
26 &

0

6 &

-0
@
66 2 6
@;@
@6
,6 2 6
@*
*6 6 2 6
*
+6 &66 2 6
+@
6

6 2 6

6
6 &

-0
6
6 &

G0
F

5&6
+6 6
+
6 <
B6 <
6

6 ,
2

=6
0

5&6
+6 6 <
=6
*
26
. 6
=6
*
26
-6 6
+6 6
=6
*
26
-6 6
+6 6
=6
*
26
-6 6
5&6
0

+6 6
=6
*
26
+6 6
=6
=6
*
26
+6 6

6
5&6
=6
*
26
0

6
+

6
=6
*
26
+6 6
+

6
=6
*
26
+6 6
+6 6
*
26
+6 6
.! D
8.

9
2

0G
6 6

G-
0&
6 2 6
0
.!
F

*
26
+6 6
=6

6
. 6
+

=6
*
26
5 *
, 0 +6 F

*
2
* !
F 8 (N+ ;9

62
*
+, 8 (N+ ;9

62
* :
F 8 (N+ ;

62
* )
+, 8 (N+ ;9

62

8:'N9
F
8N9
F
/ 8$N9
0
8)N9
G
8((N9
0
8!N9
T6
8"N9
@
8):N9
/
8((N9
/
8)(N9

8):N9

8)N9
-

8:'N9
;
8))N9

8::N9
-
8!N9
@
8('N9
;
. 8((N9
-

8((N9

/ 8('N9

8((N9
G
8((N9

8):N9
*
8:$N9
2
8:'N9
+
8):N9
+
/ 8):N9
-

8:N9

8:"N9
-62
8:'N9

8::N9
) .# 2 4 " -&

.

, #

2
6

2

6
,
6

?
8*-.9

4

622

2 2

&6

2 & 2 ,
2 2

O:!P

, 2
2

2

, 2 ,
2

2 2

, 6

S6
O:!'P
6

6
26

2

,
2

, ,
22
6
6

$ 0
,

, ,

2

, ,
26


0
89 62 89

89
2&
, ,
89

2
2 1
,

2

6
2
6
, 6

6 2

&

2 2 89
O:!$P

2
2
2
6
6
/
&6

,

0

1
,

,

62 6 .2
&
, ,

6

2
O:P 6

,
6 ,

6

, 2

2

2
.! 5 *

, +6 +
B,
*- 2 F

F
2
. 6
/66

0

/66

6
5 6
5
6
0
6
*

2

.

-

-
/

@

2

-

5

-

-

-
/
-
.

/

2

!(
!(
!(
!(
!(
!(
!(
!
!
"
:M$
!)
!"
)(
!)
"

!(M)(
)
.! ? -
52
2

8N9
5

F6162
:M)
F
M:

2
,
,
/

22 6

22 6
22
,

22 6
2
22
,
:M)
!

6

,
5 6

, 2
,
6
,
,
7
,

,

, B
,
66 2 ! ( , 2 ,
2

,
2 $ ( , 2 ,
2

,

,
2 : ( ,
2 ,
2 6
, 6 !"
6
2
,
892F O:P

2

,

, O:!P
6
,

66
B

62

,

62

2, 02

4 2

26 2
3

62 2

62

2&
, ,

6 2

,

6 ,
2

,
2 , 4 2

,
@
162

162 2

2
2 ,
2 -

2
,
2
162 26
1

2
6
O:P 22
6

162
!
162
3
2
, 2

O::P 6 2 6
7 61
,
2

.! .

, ,
.22
6 A
6 .

.

.2&
, ,

0

0
8

9
0
8
9

2
.2
2
6
!!
0
.
6
- 6
,6
+&26
,6

!

'
6&
!!2

0
&
+6 &6:
&6
-

!-

"+&

-6 !
-6 '
)8:: 2669
62
2 6
&

-&2
-&2

.2 &6,6

-

.! ?
@
162 .22
6 A
=6 .

2
; ,
-

,

+
-

F
. 6
-

'
"M
(

2
8-
9
-
F
26
-
0

0
/
-

869
,
2
,
2
-

-
'M!
'M!

2
, 2

8
7
1629 8 7

1629
26 86 7

1629 0
162 61

2 <

2
<
2
2
6 ,2

6 2 6 2

,

6 , 2
162

6 4
,

2 !(
2
2

,

, S
2

, 2 2
4
2 .2 2 2
.! ??

6 2
@
162
4 4 2

6

,
1

162
4 2

B*-

O:)P

2 02

,

2

2 O:(P
.

2
2 ,

2
,

,

6 2

6 2
,
2 ,
2

2 2
2
2

62

S
6 6 2 ,
2

5 4 2
2

4
, 2
22 ' . ! 2

,

6 2

2 6 O:"P - 2

,

2

6

2

2

22
6

!! 2

22
6
%

1

2 ,
.22
6 A
F
. -
A

6
.
*

,
0
B*- -

/
1
/
0
/
16
-
6 6
. &

-62
6 ,

2
-
62

+6 ,
&
0 2 6

86 &669
22
2
/
1
2
/
1
2
-64
2!
!
"
!!
!'
!
((
!
))
":)
:)

))

:":
))'
"

/,

;& 1
,
C
6
and safer molecules like Polyquad (a polymeric quaternary ammonium compound) and Dymed. Specically, Polyquad is resistant to absorption into the
lenses; thus, there is little to diuse out of the lens into
the eye, leading to corneal toxicity, an inherent problem
associated with nonpolymeric quaternary ammonium
compounds. FDA and the USP have specic standards
for preservative eectiveness that these products must
meet. The FDA standards detailing the method were
published in 1985 [327]. Oxidizing agents and nonoxidizing chemical disinfectants that are nontoxic at
product concentrations are used to disinfect lenses
chemically. Hydrogen peroxide is used primarily as an
oxidizing agent [328]. It is used in concentrations of
0.63.0%. Peroxides are very toxic to the cornea of the
eye. After the disinfection cycle, and before placing the
lens in the eye, hydrogen peroxide must be completely
neutralized by reducing agents, catalase, or transition
metals, such as platinum.
An ideal chemical-disinfecting agent would have the
following properties: (a) it should be nonirritating,
nonsensitizing, and nontoxic in tests for cytotoxicity;
(b) it should have an adequate antimicrobial spectrum
and be able to kill ocular pathogens during a short
lens-soaking period; (c) it should not bind to the lens
surface; and (d) it should be compatible with the lens
and not cause lens discoloration or alter the tint of
colored contact lenses. Polyquad and Dymed have
most of these characteristics. They have been introduced recently into the marketplace and are performing to expectations [329,330].
Contact lens wearers may experience increasing
awareness of their lenses during the day owing to ocular
dryness [331]. With some lens materials, this increase in
awareness may arise from a decrease in the wettability
of the lens surface. Dehydration of the lens or accumulation of debris on the lens surface can cause similar
symptoms [332]. The lens wearer may achieve relief
from these symptoms with periodic administration of
lubricating rewetting drops [333]. These solutions contain polymers or surfactants that enhance the wettability of the surface, facilitate the spreading of tears,
and improve the stability of the tear lm. They may also
provide cushioning and lubrication actions, thereby
reducing the frictional force between the eyelids and the
lens. Some products are specically designed to rehydrate the lens. These products are unpreserved and
packaged in a unit-dose. However, a preservative is
required for a multidose product.
The emphasis that patients place on convenience
has led to the development of single-bottle care products referred to as multi-purpose solutions. Such
products do not require a separate cleaner and in some

instances can be used as a rewetting drop. However,
they require rubbing and rinsing lenses in order to
achieve adequate cleaning. Recent advances in technology along with careful selection of formulation
components have resulted in a product that does not
require a rubbing step [334]. This product has met all
the microbiological and cleaning ecacy requirements,
including those proposed in the ISO Guidelines.
Table 12 Types of Tests and Requirements Proposed by

FDA for Product Development
I. Chemistry=manufacturing
A. Solution=container descriptions
B. Solution stability testing
C. Lens group selection for solution testing
II. Toxicology
A. Solution testing
1. Acute oral toxicity assessment
2. Acute systemic toxicity assessment
3. Acute ocular irritation and cytotoxicity
assessment
4. Sensitization=allergic response assessment
a. Preservative uptake and release test
b. Guinea pig maximization testing
B. Container=accessory testing
1. In vitro testing
2. Systemic toxicity testing
3. Primary ocular irritation testing
III. Microbiology
A. Sterilization of the solution by the manufacturer
1. Validation of the sterilization cycle
2. USP sterility tests
3. USP type preservative effectiveness test
4. USP microbial limits test
B. Shelf life testing requirements
1. Shelf life sterility
2. Shelf life preservative effectiveness
3. Extension of shelf life protocol
C. Disinfection of the lens
1. Chemical disinfection systems
a. Contribution of elements test
b. D-value determinations
c. Multi-item microbial challenge test
IV. Clinical
A. Patient characteristics
B. Number of eyes duration and number of
investigators
C. Initial patient visit parameters
) #
*
6

5 2 2

,

,
, 2

2
?

,2

D
2 3
2
,

2 .2

2

2

,

6 2 46

6

2
,
2

6
6
, ,

2
!
*":0 45%.

.6 +,

, 2

+1+"
!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
7
=R 8A0-9 0 "
*
< A0 - 2 .

B !$$$ !!:M!!)
. 1
. 5 6 A0 -
)'"!"
8!$'$9
H . F
, H . E - H
H
0
3 A0 -
():')! 8!$$(9
- H H . F
,
B H
A0 -

(!!" 8!$$:9
B / * ., B + / E E
0
H , -.
=;
$$(!:
B1 . 1 H *
/ -1

H - 2 !(: !$! 8!$$9
* , B *
6 - / B1
/
-1

H - 2 $( $ 8!$$:9
* ?
# . # C
! + A
6 - .2 ,
!$( ):M)(
* ?
# . # C
! + A
6 - .2
!$( !!M!!)
* ?
# . # C
! + A
6 - .2 ,
!$( !()
* ?
# . # C
! + A
6 - .2 ,
!$( !" :($
* ?
# . # C
! + A
6 - .2 ,
!$( :)' :
!: F
. 4

!) -
, @
- !$ !()(M
!()'
!) 0 B,2

F 0 6 . "
-
, @
- !$!
''M'')
!( H . F
,
02 /,
6
- . "
, ! ! 8 E B 6 9

2 -
, .2
6 !$$" (!M!:
!" * . . & !:$ 8!$$9
! 0 H
H .
@6 ) :'$ 8!$$9
!' H = .
, 0 0 2
. /
, H
& .
; & !) ' 8!$$(9
!$ = + +
-
.
. G
6 0 F ; !$
/ 02 # -
. -

0
*
!$)
! - @
F 02 - "
. : . G 6 0 F ; !$"$

H * 6
0 - =
, B F = ,
- /
H

H ! " 8!$"9
: H /
0 H
- "
. / +
2
!$$( (
) H F /6 * +

H +
2 H
;2 )$ " 8!$"9
( = *
, H !$ " 8!$"9
" 0 2

;2 !
$) 8!$"9

;2 " )") 8!$"9
' 0 H E2 2 H ;2 :) ))" 8!$(!9
$ =
, * !..
8
6 * E

9 . G 6 0 F
; !$"$
: E E ;2 !: )) 8!'')9
:! .

, ,
2

H !': !' 8!$":9

: F2 . + 2

5 H +6

;2 (' 8!$9
:: F2
@ 0 0162
;2
$: !:) 8!$(9
:) F2 0
7 @& 2
26
;2,6
; 6
,,6 0
!$(
:( 7 =R A0 - 2 .

B
!$$$ ! !'!'
:"
=TTT 2
+
0
6 ;S F

& :
: 7 =R A0 - 2 .

B
!$$$ !!! !))
:' 5 1
@ 02
2 H ;2 )' "!
8!$!9
:$ B / +
;
@6

. ( 85 1
+ F
9 +2 -
, =
,

. !$$" $$M:( ((M(""
) - E / H & .

; & (
8!$')9
)! H 0 5
= 5 +, H
+ + 2

;2 :! :$ 8!$))9
) . .

+ 062 2 H ;2 $
!:": 8!$)"9
): F = +1
- 0 0 *
! )$ 8!$:9
)) F . *

* E B
@& @6
B ! ( 8!$(9
)( H + E6
H . .
H 0 .2 .2
!: '! 8!$"9
)" E F B
0 * + - 0 0
* : 8!$"9
) *

E + + H 0 .2 02 !(
$ 8!$")9
)' 0 - /
@ 0 0
6 H 0 .2
.2 !" !!$ 8!$"(9
)$ H + / 2 - 2 .2 ' (! 8!$"(9
( . /
7
B 0 - 0 0
* ): :) 8!$"(9
(! @ G /
@ 2
&
- 2 " ! 8!$")9
( . + 2

;2 ! :" 8!$!9
(: H +,

F @ Q22 2

-

.8 ! !
= /
0
- !$"
() B B -
;2 ! "() 8!$:9
(( + G ! 8+
9
2 - !$"$ )'$M"
(" H + -
.
@,
* F B
!
# . + -

!
. . 2 0
,7 F !$"
( +

+ G ! 8+
9
2 - !$"$ !M!'
(' / 0 5

3 - # .8 !
! + I B !$
($ = B *
H / 0
B + F *
0
=

!

) + )1 !
0
,

!$' )(M)!(
" / 0 5

3 - # .8 !
! + I B !$
"! .22 B
0 -
!!:'

B .

+ . #

26 0
=
,
. !$
)!M("
"
,
6 B, 6 F
*
, 0

*
= *

! + ) . H
!$'!
": H + 1 5 , .2 F H !
8!$((9
") H + 1
@ E6 - 0 0
* ! ! 8!$($9
"( H + 1 H - 2 @& ' : 8!$))9

"" 5 , .2 F B :: ':!!% )) ':!:%
)" ':!
" F + /
B -
B / 5

& !$ :: 8!$$9
"'
= 0
, H & !' ::
8!$$'9
"$ B /
/
= .2 H -
.6 - H F A
+ 5 @
H & . ; & ! !: 8!$$'9
/ - /2 F + /

+ 0
2
&
G $ '! 8!$$(9
! *

06 0 .

+2
.
- 2 5
$!) 5 B, "89 "$ 8$$9
2
,
.
06 0 .

+2
.
- 2 5

.

+ 2
1

.

+ 2
1
/ !$$
: B / + F
@6 & B !'! 8!$$9
) = +6 . :
B
- !$$)
( *

6# - 2 7
8(!899
*
2
.
F
. -
.

B , + 5
B $$
" /,
2 < - (#
6&6#
2 0; !$$:(#!$$8@9

0
; ,
1
!$$
/,
2 < - !#

1
0; !$$:
!#!$$

0
; ,
1
!$$
' H = 0
B = /
;2
!": 8!$(9
$ = *
. + . .
2 0
,7 F !$) ($
' + 5 @ F G
+
B = 01

B +6
2 H ;2 '! ): 8!$"9
'! 0 @ +
+2
2 H 0 "
! 8!$):9
' 7 =R A 0 - 2 .

B
!$$$ ! !$"(
': . 0 @ /

H = ,

0 ! . G 8
* , 9 6
F !$')
!:M!!)
') @ /

; / . / & !
(( 8!$')9
'( . 0
0 0 &,6 $ !$( 8!$')9
'" B -
0

B . .
@6 B ( :" 8!$'"9
' @ 0
+ 5 @
H = + 2

@
.
@
@

&6 0 .
F
-
-
.
F

.
, F
G, !$'(
'' + 5 @ @

+ H -
H =
+ 2

B * + H & .
;
& 8!9 8!$':9
'$ 0 H E @ 0
H = + 2

+ 5
@ .F; H !8!9 :( 8!$')9
$ + @ 0 H & .
; & ( '$
8!$'"9
$! 0 . 0 @ /

H =
, ! . G ! "
+ 6
F
!$': !M)
$ H 5 1
. ) 85
1
+ F 9 +2 -
,
=
,
. !$$!
$: F /

;2 G 0 ( !)(:
8!$')9
$)
0
, 26

&6 & F :! !( 8!$'"9
$( F /

;2 G 0 :'
8!$'9
$" B B -7
/

;2 G
0 !( )" 8!$"9
$
?2 ;2 (: :(' 8!$(9
$' + ?2 = - H G H
+
.
, .
!! ! 8!$$9
$$ - 0 2 + F1 B @ / H
H +
F H & .
; & ( :$ 8!$'"9
! + / .

/ @ * 2 H ;2
-6 ; ($ !( 8!$'9
!! H A H & .
; & ! !::
8!$'9
! / H
B . F
@6 &
B " :$( 8!$'9
!: + /
;

. + /6 H
0 .2 .2 ( !'! 8!$:9
!) 5 B, !' :(! 8!$(:9
!( . = / , .2
!!'8"9 (! 8!$"9
!" .
,
/ = 2
E

,
( ! 8!$$)9
! 0 *

B 0
* > .
@& ;2 : :$)
8!$$$9
!' 5 F - H -
. /
H 5 ;
2 !'" 8!$$$9
!$ 5 /4 * 0
@
- *
. /
. @6 B
! )!$ 8!$$'9
!! F =

F E +

!!! E *

H .2
H & .

; & ( !:: 8!$'"9
!! .
+ E 5 ;2 $ !(
8!$'9
!!: E *
H .2
F .
B .6

.
& ) !" 8!$'9
!!) B * + @ E2

2 H ;2 ' $' 8!$(9
!!( + 0 ,
E 22 E

H 2 H - 2 - 2 ) :
8!$$(9
!!" + 0 . E 22 E
H
2 H - 2 - 2 )"#'! 8!$$)9
!! B @ B H - 2 0 (( 0'" 0$"
8!$"9
!!' =
= 0
H F1 0
;2 ! )"$ 8!$:9
!!$ = H

H 2 . & ' ('$ 8!$'$9
! = + +
-
. . G 6
0 F ; !$""
!! ;

B
F

, !$(
! . /
- H - E 5 *
5 /4 0
H

/
;2,6 !" ((" 8!$$$9
!: 0
H
5 / ,
5 /
,
/ * 5 2

. /

;2 G 0 ) "!$ 8!$$$9
!) . 0
H
- H - - B
H =

. /
H & .

; & !$ $ 89
!( H
# ! "
8H
1 9
!$$" ':M!!
!" - 0 /
B2

*

;2 $$ ' 8!$'!9
!
* .
2 !' "'
8!$''9
!' @ 0 .

F
H " : 8!$'9
!$ H
B
/ 2
.

F
.
$ :: 8!$'9
!: @ F * H
2 :! $! 8!$('9
!:! 5 @
+ B

5 2
06 )" )( 8!$)!9
!: B @ B2
H ,6 ): )( 8!$"$9
!::
.
F
H !) 8!$'9
!:) B . 6
F / .
H - 2 0 " !":"
8!$'9
!:( = B /6 .
F
0 2 H " :: 8!$9
!:" @ 0

G
B / 2

H & .
; & ! !( 8!$$!9
!: / H B .
- E 02
F
@6 & B $ :"! 8!$$9
!:' = *
. + ) .
. 2 0
,7 F !$$: :"(
!:$ H ,6 ;2 G 0 ! (" 8!$$)9
!) + 0 . E 22 E
H
2 H - 2 - 2 )" '! 8!$$)9
!)! @ B
+ 5 @ . F +
& -
B
B / + BG; !$$
!) H + .
, + B
= - + .
,

H G H . @6 B !$ !! 8!$$$9
!): .
; +
B * +
.
F F6 8
F
9 A0 -

(:")
!)) F /

;2 (: :(' 8!$(9
!)(
?2 ;2 G 0 !$ :'
8!$'9
!)" H 2

H H G
F,
&
- 2 " (! 8!$'9
!) B *
.
H ;2 ! $'
8!$(9
!)' E *
G F
,
E /2

0 +
;2 !$ !: 8!$'9
!)$ . * /,6 - H =,,
* 0 +

B @ 1
= + = ; G
0 "' !'$ 8!$$!9
!( E *
B @ H

H .2
@

F . F
@6 & B " : 8!$'$9
!(! B

!( H /
- B 0 2
.

4
@6 ! ':$ 8!$$'9
!(: 5 /4 * 0
@
- *
. /
. @6 B
! )!$ 8!$$'9
!() @ )
" "
) G ! !
-
2 / .2
6 !$'$
!(( / 0, * +
.B. - .
;+ !$$
!(" B

!( + @ E2
/ /
/

0 B =2
. F
,

!$''
!(' E - .

!$$:
!($ / 0 5

3 - # . + I
B !$$
!" H B B

-
. "

26 - 2 0
2
- 2

=
,
. !$'
!"! . = .
6
+
H ; - 2
!( !$ 8!$$$9
!" . = .
6
+
H ; - 2
) ("( 8!$$'9
!": = ;
+ 5 @ H F2
+
*
; G 0 :" !'$: 8!$$(9
!") = ;
0 , + *
+ 5
@ 2 H ; !( : 8!$$'9
!"( + *
+ 5 @
;
G 0 )! $"! 89
!"" @ B
H 0

+ *
-
1
+ 5 @
; G
0 ) :() 8!$$$9
!" H

* + ;2

. 4
G !'
8 B *
@ 9 -
, @
-
!$$ !('!M!($(
!"' B !4 . + ( .

G 6 0 F ; !$ )$
!"$ 0 0 . . 0 - @

H B
B

H - 2 0 ": ::: 8!$)9
! =
B 03 ;2 "'
8!$"9
!! 5 5

0 6 .")
- +? . ) F I 5
, - !$'$ ))M)'
! / . - - ,
2

4 +? . 8 * 9

@ !$'' $''M$$'
!: 5 -

-
.
8H
B B
9 26 - 2 0

2
- 2
=

,
. !$' :M()
!) H . E / B . - H H . F
,

5 +, H - 2 0 ' ( 8!$$!9
!( B1 . 1 H *
/ -1

H - 2 ( !": 8!$'$9
!" H Q22 2
0 * 5

54 2 H ;2 !!) ! 8!$$9
!

6 ,

.
4 !
8* H B
2
9 ;& A
6 - F

!$")
$"
!' ; .

;2 G 0 :: ((
8!$$9
!$ H +
, 0 .
,
E B E
6

;2 G 0 : "') 8!$'$9
!'
;&
2

&
6 ,
2

?
- A
6
0
.
!$$:
!'! F @ 0
- H
H . F
,

.2 ") !( 8!$$9
!' B + - 6
. + .

+.4
# ( * + !$:
0 )
!': H 02
+.. ( :
* + !$'! . :
!') . * + ! )
+..
( . H
=6 I 0

!$
!'( - G
,-

= B * 0 - 2 0
:$ 8!$''9
!'" = B * - G
,-
@ H

H
- - H - 2 0 )' 8!$''9
!' @ +6 0 .
E
,, 2
2 = =
,
G + F F - 2 B $ "$
8!$$9
!'' + 5 @ H B +3
- ; 5 22

; ) $ 8!$"(9
!'$
0 2 -
"
8 F 0 9 0
, G , /
!$')
!$M!!"
!$ B 0

B F = H - 2 0 "
'" 8!$'9
!$! B 0

+ 0 +
, H - 2 0
!"" 8!$':9
!$ B 0
.
- 2
!' ((
8!$$9
!$: 0 .
H H +26 . * 0

,F . @6 B $ !(! 8!$$9
!$)
G B6

"

+ 8. * 62 9 2
- !$ . !
!$( @ B / 2

+ -
2 -
!$$!
!$" + @ - /1
22

!$ @
B -
1 .+@ H )) !)
8!$$'9
!$' @
B -
1
!$$ / / 6 H F B3 E B

H =
. *

-
,
!$':
F 0 6
= + 5 2

.2

6 !$'!
! + F /2 / 0 F Q 6 -
H
. = +
5 2

.2
6 !$$(
* F 56
0 + 6
H B2
H
- 2 0 ": )$ 8!$)9
: @ B .
* E
, H .
B "
: 8!$'9
) * + B @ B @ B . H = +
2
5 5 G
1

@ 8* 0 /

. B 9
!$$ . !)
( @ B . -
2 .
/ + .

B F !$'$
)$M"
" B = /
+ E F
"
8
8 .
4 6
B
@ F6 9 -
2 - !$)
!(M!
= =
, + 0 0 .

G + F
. @6 B ! ( 8!$$!9
' -
0 E -
G + F - 2 B
' !!"" 8!$$!9
$ H F
H B B

;

- .
8 E
9 !$$: :"$M:'!
!
B?
H F
H B B

H
- 2 "" !:: 8!$$9
!! E +6 + EH E2
G + F F
H - 2 @& '( : 8!$$'9
! E +6 + E0 E2
G + F F

; G 0 :$ : 8!$$'9
!: - 0 H H
,
G + F F
; G
0 :$ !! 8!$$'9
!) E +6 + EH E2

G + F F

; G 0 :$ !):" 8!$$'9
!( 0 E / 0 + / /,
G + F
F
; G 0 :$ :"( 8!$$'9
!" + A + EH E2
G + F F

; G 0 )! ' 89
!

- G $
H
=6 I 0
!$"
!' + F
+ * 0 ;2
$ '!! 8!$):9
!$ 4 -
. '
@ 0
$
5
5 F 5 H - B . =

0 * B26 -

. . .

B /

;2 !!( !:'$ 8!$$9
! - +
H 0 @ B * 6

. -7 B
!' ( 8!$$'9
/
E2
. F

H 0 0
$ 8!$$'9
: 22

) H 02 - -
F /
H
/
E *
H F +
@ 02 -
*
F / /

-
;
2 !! (( 8!$$9
( * @ 0

B

B @ 0 ,

, 0 T . / -

02
;2 !! !'' 8!$$9
" H T H +6 G + /
= B

- 2 B ! "") 89
0 0 +6 @& @6 B ( !: 8!$""9
' 2 H -6 ( 5!) 8!$'9
$ 0 H

@& @6 B :$ $!
8!$')9
:
@& @6 B (
8!$$!9
:! * -

B 5 /
;
2 G 0 ! ()) 8!$'!9
: + F

/ E , F .
H
F

;2 G 0 " "$' 8!$'(9
:: + ;2 0 !'( $( 8!$''9
:) 0
E?2 * >
.
@& ;2 : ' 8!$$9
:( E H ?
; -
062 .

B / )( 8!$$:9
:" ;
E ? / - 2 / ! ':
8!$$)9
: E ?
; / !: ($ 8!$$)9
:' E A
E , ;
E ? ,
062 8H
9 !! !:: 8!$$'9
:$ E ?
; @ H - 2 / 2 )
$$ 8!$$$9
) - -
6
G 6

;2 G 0 0 : 0 8!$$"9
)! 0 5 F .
,
/ 0

/2 @
, ( :: 8!$$9
) 0 5 F .
,
/ 0 . @6
B !" "": 8!$$9
): 0 5 / 0
F .
, H ;
- 2 !: ))( 8!$$9
)) 0 5 A
6

2
.2 @
,

,
.2
6 !$$"
)( - H
/2 @
, ' !: 89
)"
Q
T = H .
B )$
8!$$9
) T =
Q H .
B (! (
8!$$'9
)' E ?
; -

062 .
B / !' $: 8!$$!9
)$ E A
;
E ? *
8H
@6 H
9 !! " 8!$$)9
( . 5 B,
! !M!!
(! .
B2
= 0
B4 2
.

@

2
0 !M( 5 0
$
;S
0 A0 2

.22 =
,
. !" !$":
( - B

0 = 22 2
. -"

/
-
!$"(
(: - B

0
-
!$"
() E B * 7
2
-
$(: A0 - + 0 =

,
. !$"
(( E B * / -
, : "$$
8!$"$9
(" A0 -
"!$) H
"
F

( H
- H )$8(9 " 8!$$(9
(' H B 0 - 2 H :$ !" 8!$'9
($ H B 0
.2 5 (( 8!$''9
" 5 F /* ! .. .
!
. <@@T4

2 - - G F !$'$ !$(M!'
"! H B 0 H -
0
))8(9 8!$$9
" / 6 0 - - . 0 0

H -
0
)(8)9 !'
": . +"
7 G ) *

, - <

- +2

G
6 A

&
0
-
.22
$!:("@@. !: H
!$$!
") 7 =R A0 - .

B
!$$$ !(M!(:
"( 5 B, )! !" H
! !$"
"" F * 2 @ 5
H . * S

F B
B
/ -
, $ ") 8!$(9
" @: - - 2

6

0
6 - -

.

, 062 0
@"( A0 - + 0 =
,
.
"' @ . 2 H + - 2 ) ::

8!$"9
"$ 5 * E

H @
H 2 - 2
80 @ 9 ) ::: 8!$(!9
0 B,2

* G,
H 2 - 2
8- - 2 @ 9 !$ )) 8!$('9
! 0 /,
.
2 H + - 2
"" 8!$"(9
F F

F H
2 H ;2 "(
" 8!$"'9
: 0 0 .
H B B

H - 2 0 ":
!!' 8!$)9
) .
@ -

@& @6 B !! :) 8!$!9
( B . ? ;2 ) !): 8!$"(9
" . +
5 5
.
B @
+ , 2 H ;2 " !$: 8!$:9
5 5
. +
.
B @
+ , 2 H ;2 " )( 8!$:9
' B 6
. - ! "! 8!$9

$ =
. + /
*
H
- 2 0 " !(:' 8!$:9
' B F 0
B F = F 0

B @ B H - 2 0 " !' 8!$'9
'! = 5 B 0

F
/ ;2 ! ! 8!$'9
' + F1 B E .
,

;2,6 $! !!$$ 8!$')9
': 5 = /2
@ = E
=
-
H - 2 0 "! (: 8!$9
') = 0 1 2 - 2 .2 '" :$ 8!$!9
'( Q3
6< ) .

=
,
. !$!
'" H = 0
B = /
;2
!: 8!$(9
' 0 F 2

/ B

, .
H ;2 "
!) 8!$!9
''
5
;2 !) ' 8!$(9
'$ 0 - F
+ + H - 2 0 "!
$'( 8!$9
$ H +
B = / 8 1 .
9 A0
-
:'!!))) 8!$)9
$! 8 1 .
9 A0 -

:'"(!$ 8!$(9
$ E F
,
0 /
;2 $) ")) 8!$"9
$: + 5 @ ;2 $: ")$ 8!$(9
$) = + +
-
.
. G
6 0 F ; !$
$( H = 0
B = /
;2
!": 8!$(9
$" = *
. + . .
2 0
,7 F !$) ($
$ / @ . 6 + 5 @
F G
+

;2 ! )! 8!$:9
$' F . 52
,
F H * 2 H
;2 )$ '$( 8!$"9
$$ F H * . ) .
-
. / 0 !$('
: + 5 @ F G
+
B = 01

B +6
2 H ;2 '! ): 8!$"9
:! 0 @ +
+2
2 H 0 "
! 8!$):9
: 0 H3 / -
, ) !' 8!$9
:: H /6 .
F
0 2 89 " 8!$'9
:) E H B
B - C

.

F

+
"
. G ' 8H 0
H .
/6
9 !$$:
:"!M)
:( H
F E6
0
6 .
F

0 2 H6 ) 89
:" - B E H B?
; + 1 H
B 62 1

7
$8 $!-

G ! 8; + 1 H
9 F /
I . /
!$'$ "!M")
: E -
B /
;2
') (( 8!$9
:' - 0 /
;2,6 '" !$: 8!$'9
:$ 5
B + 2 H ;2 2
;2 ) ( 8!$9
:! 5 .
:8!9 " 8!$'9
:!! 5
, 2

))) $ A0 5
,
2

0 0
, !$'$
:! H G
+
,
0 ;2 "89 ')
8!$'!9
:!: @ H . H F E

,
H

/2 '$ 8!$'"9
:!) B
/ H ;2 ($ !)! 8!$(9
:!( @ +
.
F
.
!! :(' 8!$')9
:!" . * /,6
- H =,,
H 2 ;2
" ' 8!$$!9
:! B . / H

. /
.F; H !) : 8!$''9
:!' H F =

*
H .

!" (!: 8!$''9
:!$ .
/ B - C

B
B
.
, !( !$ 8!$$:9
: B H
.
F
.
!( :! 8!$''9
:! +6 H 2 ;2 (( ( 8!$$:9
: +2
-
@6 :(
8!$'"9
:: B F
.
F
.
! 8!$':9
:) .
B - C

/ 0 +
, /

B B
8
F

9 A0 -
($)':'
:( . * /,6 0 - ,
. 0 2 H 2
;2 "! !$ 8!$$9
:"

B . .
6 F F
E

5

.
F
.
!( (
8!$''9
: B +6 *?
* .1 H 2
;2 ($ !') 8!$''9
:' . /
, E 2 H 0 0 E

F 2 0 2 $ )" 8!$$9
:$ .
/ B - C

8
F
9 A0 -
(:))
:: .
E + .
B 0
-

, .F; F G, !$$'
::! 5
, 2

. "
))) L#N $
A0 5
, 2

0
0
, !$'(
:: /

@
;2 G 0 "" ':)
8!$'$9
::: @
B * ,
/

.F;
H ! !!) 8!$$!9
::) .
+ .
B 0
B B

E
H 0

F

B
Chapter 14
Delivery of Drugs by the Pulmonary Route
Anthony J. Hickey
7 0 , #, 0
) .+0/".0
*) &'$ &! -&,

& ( 6 O!P

, 6

2
89 !$( OP
,

D
8.5.9

2

,6

.5.
6 ,
7

1

2 O:P

, 8AG9

2
6

,

!$' O)P

,

,
,6
6
!$'
6 !$$ 6 ,

2
, 2 2 ,
S
6

O(P ,

2 &
6

2
6

6
2

,

,
,
26

62

, 2

6
6
6,

2

,6
,
) -#&&&! 1& 5,$

4$

2 62
2
2 2

26 6
2
O"P
1
6 26
2

OP &2 &2

2

? 2
2 2
2

4

2
2 2

2

4
2 2

1 2 2
6

22
6 S

,
2
, 1 2

,
6
2

, 1 26

2 4
2

6 2 2

, 6

, 2
&

, 3
2
2 2

, 6
, 2 O'P#
3
. .

!'
!'
!

8!9

4
8!9

6 8! , 2 :9

4
2

6
26 4

4
2 2
1$) ?
26
,
, 2? 6

6
26 4
8 6
29
2
.
, 6
@4
8!9

2 2

. 6 2 6
6
7

6

6
,
7
2 2

,
7
6 2 6 2? 6
2 & ,

622 6

4
6

6 2
&

, 7

&
6 ,
!
6 4
6 2
6
2

2
, 6
2
4

2 2

2

2
! 2
2 6
2 0
4
0> 4
2

2 2
,

3
0> ,2
D @4 8!9

, &
#
(

6
2 6
6, 6 ,

2

,
1

2
2
2 6
2

2

1
,

, &
O$P#
! "
/ : ! &)/
:

2
/
2 ,

6

6
2

2

2

,
7

,
1

, ,2 6

2

, 8$$(N B+ : .9
,
O!!!P
1$) = 622

, 2
, 85 2 B !9
") -#!$&! *&! 1

5,$ 4$

26
,
,
,

2

,

2

5, ! . 6

2

, 5 2
2
2
2

2

2
, 622 O!P
622 O!:P

, 5, = 622

, 2
, ,
,

, 2 6

6 O!)P
2 &2

!

,
2

D
1

/
,
2
, 4
6

2 6 6

,
O!(P

, 2 6 2

? &

6 ,2 O!"P

3

2
,
,

.! ? @2 F
, . 0

F
G 6

, *2 6

6
2 B,
F
,
F
,
,

0

2

F
,
829
.

829
F

6
829
!!
"(
!(
:

!:
!!
:!
!(
'
!(
!'
"(
!:
(
.! B 6 B

G2
+6
,
B
A
F
8F, " ,2 2
!%
+6 !"" ,2 2
!9
,
&
B 6
8 2
9

2 8F9

2 8F9
0
6
F,
+6
!)"
:
)"
(
!"
:$!
!:
::
!!:'

.
.! @ B
, B 6 B

G2
F 6
2
0
,
.
B

*
,
B
B 6
8 2
9

2 82F9

2 8F9
!'
(
'(
!":
$
)"
:
!)
!(
!(
!'
!
(
:
!
:
!"
!

# 7 2 B !

,

6 6
2 2
6 6
S6

&6 2
,
1
,
2 O!P
2

26 O!'P

2 3
6 2 2
:

,
, 2
6
2 . 6 2

2
2
,

2 D 2 2

2 &

2
6

, 6
62

D

, 6

,
, 2
2# 2

2

3

2
26
2 6
26 1
1
6

0 2

O@4 8!9P

0> ,2 D
2

,
6
6
2

D
, 6
,

2, 2
2

6 2

2

O!)!$P F
> &

6
6 2

2#
! &'3
)
3

,

2
5 2 @4 ! 3
2 1

,

F
> &
2
, ,2 6

2
6

&2
2

&

2
,
2

6
((N 2
!

( 2 &
$N
!N S
6 6

6 A 0
2 @
,6 .22

2
.

*
2

+6,

,

)

6
,
,

& 2

,

26

OP
- 3

6 ,
7

2 +

, 2
2 6 3

,
/

2

D
2
, 2

6 2 2
,
6
, 4
#
0 :(
(
.!
B 5
,
6 2

.

*
2

+6,

A0 2 @
,6 .22
6
2
2 829
B

8N9
B

8N9
!
(
:
(
$!
$

M
(
M
!
M
!
'
(
)

!

.*+ 8!$$9
A0@. 8!$"!9
,

2
8E
9 0 , >
2

2 6

2
3
6
2

2
S
6 ,

& ,

26
,
, 2
2 6
+ 2? 2

,
7
2 2

&
,
1 2

, , 2 6

,
2
) %& 2 $ "!&

-&'& 2
7 7
1 ,

2
2

2 &26 ( 6 ,
6
,
62 6 5
, 6 , 2
2
2
6 2
2
2
26 2 6

2

2

2
D
2

2

2

2
2 2

,
, 5 ,

,

D22
&

2

, 2,
7 5 ,

626 ,2

2,

2

26
26 626

, ,
2
6

6

2
2

2
2
,
2
,
5, :

,

6
,

2
6 ,

7,

6

6 2 6
,

2

62
2

6

, 6
&26 ) 2
, 6
,

6 62 ,
86 6
, 6
2 ,9 2

2
2

2 0
D
&

, 2 ,

2
6 2 2 , 2

,
O!P ,
82
!9 ,

, 2 ,

,
!!M!) 2
, !M!( 6 O!P

2 3
8
, 2 ,
2
9
- &
,
2

6
, 6
2 6
? 6 2 ,
,6

, 2
2
6 ,

,
2 6 22
,

,

,
2 6 ,
2 , ,

,
2
,
2 8

,9 .

26 2

,

2 2 ,

OP

O:P
2
, 6

2
6 ,

,

2 ,

,
6 ,
,

4

2

,
,

6

2 &2
,6

D
62
,

2
, 2
1$) @ 0

, 6
&

2
6 ,

6
, O)P
) "*.50+ 01 *+00446+A

6"
/
, , 6

2

2
26 1
2

4
,

7

,
+
6 2

2 -

2
2

1

6
6 2
1
, O(P

,
2

, , 2

, - 2

6 ,

2 26
, 6

, 7

1
,
( 2
,

6 6 6
,
26

2
O"P
2
,
4
6

26

? ,
,6

? 2
,

4
6 26
2 2 2 2

4
,

6 7

,

;
2
D

2 2

61
, 2

D
6
& OP
2 3

2
6

26 2 ,

2
6 (
62
22

+6

2

,
, D226 2
,
7
2

2&

O'P

66
26
,
,

2
2

8

9 26

62

6

,
7

6
,
,6 2
1
4 2 2 B>

> 26 2

B> 8 9
4 8 9

2
8;9 2

,

O$P#
*) -!!, % !

2

6 2

#
89 ,

-
26
2 3
6#
.5. 6 D
8+59

2
2
2

2
62 26
6 D

,

,
2
, 62
2 2
2
26 #
,
& 2 , ,
!!)

2
2

, 2 , ,
!!)

2

2 6
,
2
, 2 , ,
!!)

2
2

62
2 6 2#

2 622 2
,
,
!:)
;
"
2

62 8
9#

4
2 26

2
#
;

2 2 ,

2

2
7&
2
6
;

2 2 2

6

>
8 9
4 2
2

. . .

6

26
2

2
2
2
,
2

.! D -62 - . D

+6 D
-

-

8 9
!! 8..:59
! 8..59
!!) 8.. 5)9
!:)8.+5.5:9
8.+5.5(9

8,29
G
8 ( .9
!:)
!$
!$
!
!
!:)
$)(
"
$"
"
/
,
8 . ! 29
:'
$'
:'
"(
!:

6
8,2 :( .9
!)'
!:!
!)"
!
!)

2

2

2
21

2

O:P

, &

9

! !

'

,
46
1
9 2

&

2

, 46 D
1

, 1

!
2
, 7
2
6

, 2
2

6 & 2

O:!:P

2

@ 2

2? 6 2

, 2
2

1
5, ) 2 2

2 2 2
, 2
, 6 2 2&
2
, 2

2
,

5, )/
2

2
,
2

6
2
2 - 1
2
2

4 , 2

2
,
62
D
2
2 6
6
2

5
, 26
2
,
4 1 42

F2 7
, 2

6

,

2

2 2

- 7
,

62 2

4 2 2 2
,

O::P
) # -8 !

D

2?

=

6 O:)P
1$)
89 -

2
8/9
,
G
= 2
,6

2 3

2 F

> 6 #
:

3 "

)
$
16 -

>

4
6 /

,

6 6

2 F

M
=

,

, 2 ,
,

22
2
& +2

! 2
7

6 2 !

#
7

!!
!2!
!
*!
2

+2

,
6#
!

!!
!
2

F

M
=

2 2 +2

!!!
!
#
!! !!! ! (
!
@4
8!9
26

2 # ! !
2

4

6
3

, @4 8!9 2#
*

!
7

2
!2
!:
*

+2

2 * 26 6
, !

, 2 6 +2

6
,

, 0

6 ,
7

=

6 2

0 ,

,

2

@ 2

=

, 2 2

, 2
?

,

,, ,
-

,
,
,

,
,

3

,

, 3

3

2, 2 6
2

,

4 2

,
6

,
,

,

4

,

,
,

26 &
#
:

!)
: ,

,

2 2

.2 4

,
, *

?

, #
!

!
* : !
!(

(

!"

: ,

26 2
.2
1
2

2
,
, 62

2 2 6 6

3

3

,

6

7
#
*

7

!"
. 6

2 6 8B+9 2
,
"(N B+ D

?
4 ,
,

5 2 &

#
*#
!

26
,

F4
,

6 3

6

2 F> 4

!! !
!'

4 ,

!

22
2,

2

,
D
,, ,

2
6

26
2

6 6

3

1

,
, 6

,
2
6 O:(P ;

, 2

=
6
2

, -

&
4

6
2 6

= 2

6

6 ;

26 ,2 6 ,
6
26 2
, @4 89
2
, 6
6

26

22
62# 2
,

62

,

2
, 62

6
, 26

7
,
2

- 2

2
, 62
26

2
2

2
6

2

26

D

2
2

22

D
6
,
6

,

6 D 6 O:"P B
6
,
, 1
2 2

5
O:P
,
4 6 , 2 5

62 0
O:'P

, 6 2
,
,
5, ( &2 6

6
2
A
0 6

D
6
" 2? 2

2
6

2
2 6

2

62

2
% 6

") !<
1 2

2

2
, 6

2
+ 6 S

2
,

2

6
1
2

,
2

2

1

6 , 2

26 2
2

1 26 2 2&
,
.2

,6 8,
9
,6

8 6
1 9 2
2
, ,
8X 9

,
2

2
2 6
?

62 6
2
2
2 ,
6 2

1 ,

6

6
6
D

5, "
2
, =
2 8 9#
'
!$
S
,

!
7

1$) D @&2 6

# 89 % 8/9
.! . 0 - 6 -

,2

@6
*

.

- 6
- D 1

*
F
F
M
F
F
"
) '
"

M(
.
/
/
B
B

. 6
0
0
0 6
0

0

0 5

# 7 2 B :(
.! . 0

6 -

.

0

! !" :
-
6
2 -

F
F
!
!

2

# 7 2 B :(
-
6

D 1
A

. ,
/
*
*
*

2

1$) 89 2

8/9 6 2

1
#
!
6
7 6
2
11
4 6
2
1
11 6

7 2
2
/
8G
9
3
,
,2
4
6
, , 6#
4

11
&
11
&
,2

#
,

2&
,
,
&
2&
,
4

2&

,

4 &
2&
, ,
2
4

11

, ,

, 6 4
4
6

- 2

1
2
2 2

- 0
,

2
26 2 2 1

6 6
2

2

,

2
6
,
2
1 26 6 2
,

,
6
) "*+*".+7*.0 01
-*+%*"/."*4 *+004
*)
3

6
, . 6 7 2

,
,
2
2 2

,,
2

5, 2

,
7 ,

6
-

5,

2 7& D
" F2
1 2 S

&
2

7 2 2
,

S
6 26 2 6
6
, 2 ,
22

,

5, /
) -&! < "&<

) 3 2

2
2

, 1 6 2 2
62 2

6
6

,
2 O:$P
7 2 O)P

2
26 0> 2

6
2 2
,

,

,

6 3

, 2

S
6 ,

2

2

2 B6
>
2 D ,
(

: 5, '

2
,
, 2
2
2

D
2 2
,

,

22
2 ?

D

S
6
2

#
!(
$1 (
(
!
(
7
( (N
S
6 3
2 , 1
7 ? 2

6 6 ( 0>
2
(N S
6 6 7

7

6 6

6 8! , 2 :9 6
2

6
2
2 D , 2
6
789
&2

2

6
1$) A

# 89 D
% 8/9 , 2
1$)
89 *

2
, , ?

8/9 *
1
S
6

2

, 2

2 2 &

2

,
, 7
,

O)!P

, ,

O)P 02 , 2 6 2

5, $ @
2

1 2

1 2
, 7
2
,

2

, &
#
1$) 89 @& , 2

, ,
8/9 G
, 7 ,

"9::

9 2 D

4
6 1 2
=

6 2

2
, &
#
::
:
2

1 2

,
2
,

2

, &
#
(
)
#

, 6

2
4
6

4

6
1$) ?
2

,
6#
::
(

2

2
66
2

6
2
S
6

2
, 2
S

O):P
5, '/

S
6 & 26
2

, 1

, 3

, 2 & .

,
4 0>
2 6
1 0>
2 ?

5, !

,,
2 3 2 $
(' ) :: ! !!
) 2

7 8 29
': F2

5, !/ , 4 2
,
89

,,

2 8/9 5 , 4 2
,
3 2 !:: " :

! 2 " F2

2 ,
D
26 6

,

2
O:(P

, D 6 2

2

/ 6
&, 2 !( F2

,,

2
': F2
8! .59 2
, 2

2 S
2

,
,

A0- ,
,

2
, O))P =

2

, 2
2 6 7 , 2
6 2 2
2 22 6

>
6 D

, S
6
2
2 2 D

D 2 " F2

D
: 8':9
$ F2

2
6 @ 2 2

D 26

2

7

2
, 8) 9

8) -9
,, 3

,

2

& 2

2
, 2 2

,
,
,
2
6

2
1

6 D 6
7& D
.!
2.

2
1
, 2

' 2

- 2 0

5 *
2

2

7
2

2

6 26
2

+ 2
6
2
2
2
,
2

, 6 ,
O))M)"P
; 2 2 2,
,

2

26 , 22
6 1

2

2
) 3 2

2 2

2
&,

1
, 6

6 &
2 O)P +
2

2

, 2

6 2 S .

, 2, 22
, 2
2
;
6 ,
2

,

, 4

*
01
,
01
,

4

6 2,

6
F, 0@

2
, 2
2 2
,
B,
, ,
,
-
22 6
F
2,
+, 6
2,
,
-
2
.2 2
-
2
.2 2
-
2
-, 6
2
, LL

,>> ,

, 26

2

6 46

D

6 3 D
2

7,
O('P
01
,
829
!M:
M:
M
M
(M)
(
!M'
)M!
:M!
(M!
F2
B
02
,
)$
2

2

02
,
&
F2 2
,
;
2
,
.

2
,
;

2
,
;

2
,
( (!
(
(:
()
((
("
(
2
.
4
6

X

26 ,
,

5, !!

X
8-
.
6 - -9

2

6
,
, O)'P 02
6 , 2

6 4
0
2
2
2
7
2

2

*22
,

,
2
1$) ??
2 2, 6 2,

, 2

,
2
*22
, 6
2
2 2

2
O($"P
2

,
2,
26 , 4
2
,

, 2

, ,

6
4

4
626

, ,

.
6
X
.!
@&2 -6
B
2
F
,
-6
F
1
, 2
M
, 2

!2
' ,

.
- 6 2

*
6
6M2
,

+2
, 2

!

2
22
,
*
=,
2& 89
!"
!$
:)!'
)!$
(
!'"
!$

)(
"'
!(
!
(
(
(
(
!(
"
(
!

!"
# B ")
") E&&#

6
7 2 6

2? ,
, ,

, ,

D22 6 ,
8 26

29 O"!P
, ,

,
62

62
62

622
2 0

6
, 2 2
6
D22
,

D22 . 26

2

D22 6 2 6 1
,
2 2
,

6

F
,
, ,
2

2

2

7
,
D

6

7 2

,

6 2

,
2

, 2 2

D22 6 3

, 2

26

,

, ,

62 6 ,

2

2

2
6 6

O"P

2

6

2
2

, 2

O":P 2 -
4 6
62
, 6 2

$
,
,

6 6
2
, 2 ( O")P
6) "0"4/0
, 6 6

1
6

, , 2

,

2 6 26

26 2

, 2 2
6
, 0
,

2
6 2

26
2
6

405+*-A
F ?
- E * ) "

!$$
- B /6
. .B. / B

5F !$$
+

* + #
"

.B. - /
B
5F !$$(
- *
H +6 "$. )

5 ! -

!$")
*

H
.
G.+@ + !$'
H +6
) ! .
!$$
H +6 ) !
!$$"
= . +
! .
H
=6

0
!$$$
E
- H /

. * -
!
,
) .

!$$!
+ F !
2 +2 -

, .
!$'$
0 - 2
+? ) !
/ B.; 8 6 0B9 F
0

!$':
0 -
H = *
)
.
2 -
/3 * F
!$$'
- B ! .
@ !$$:
+1+"
! HH 0 - 2
# F F2

+ F 2
HF E
, 6
-

- 26 - # F

5, !$ "(M":'
.* 5 2 0> 4
.5. #

>
6 6 2

,
-
& 1
# B 6 ,
6 G !$$" !!(M!:
: H
50 B
0

D 2
#
2 61

1
)$#!'! !$)
)
-
0

;1
F6 " !F !()! !$'
( H +6 .

2
2

,6 - 2
!#!!"M!( !$$
" *
,
, 6

# H +6
- 2

,6
#
!$$ "!M'

- 01 2
) F

#
.2

+ !$$:
' ;* B 6
2 1

2
H -
.

"#'("M'" !$"
$ =. +

,6
#
H
=6
0

!$$$
! * 5
* ; B +
, @2

1 ,
2
6 6, , H

#!M': !$'$
!! H +6 /

/ 6,
2

D
6
- 2 B !#!M !$$:
! @B = 2 6 +2
F
, /
#
0
, G , !$":
!: E + 7 H =
, /

,

, B -6 ":#$M!
!$'"
!) = 5

AJ 1

F

2

F
,
2
, * -6 :"#:" !$:(
!( /

E1 E 5 H +6 A

66 7
2

,
- 2 B
$#!":)M!":$ !$$
!" 5 + - * -6
6

# -2
6

B

# 2
- !$") M):
! G= .3 0 , 6 6
2
# @.
6 + 2
+
F 6

2 0
.
# .B. -
!$)
::M:
!' B5 -
H ; 2
6
6
,
4 2 B
B !'#0!M0) !$':
!$ + F
;
2
6
2
6
, /
/6 !#): !$(
.B- -
"" +2
6 2
,

.B- )#!M: !$$)

! B @3 *B
2
2
6
26
2 B B
!(#0($M0"( !$':
-B /6
-
,
2
,

2
6
,

H - 2 0 (#)::M):' !$'"
: *
, 2
6
B
6 #
,
@3
, F H - 2 0 #:)M:)" !$''
) * + 0 0 1 BH *
11B + 0
-2
6 ,
,
* # +

D
6 5 2
Y B 6 ,
6 G +
+ 0. !$$' )(M(
( H +6 F
,

2
# =

2

&,6

6,
Y 0

!'#$M:) !$$:
" G ,
- G ,
- -

.2

6

6

2
6 2
1 2 2,6
H
- 2 :(#!:$M!)) !$'
0 G
; 0 6 6
,

D ,

4

# -6
/, / 6
!$$"#::M:')
' B 6 +6

2

# H 0 H. /6
@
6
- 2
,6
#

!$$: !"!M!'
$
H 0 .22 -6 -
26 : - # F I 5, !$':
: B . 2
B 6 ,
6 - F, , A
6

,6 AE !$$!
:! .
- =
H5
& 2

,
6 2
,
,

4 H !#:(!M:"' !$$
: .
- =
H5

,
6 2 21
0 6 #)!M):" !$$
:: . 0
H- G H +6 7
, 4
2

1 2

2

#
H
+6

- 2

,6
#
!$$ !'M!
:) H +6 .
G
; B -1
5
D

,
6
- 2 !'#('M") ' !$$)
:( .
H +6 - +1

1
2 6
E; !"#M)) !$$'
:" B . +
,

6

6
< 2

, H "#$$M!! !$$:
: EF =
#

2

, 6 - 2 B
(#("M(' !$''
:'
. 26
<
, / # 5

.
!$:
:$ G 02

6
2
H 0
$#!(M!:) !$'
) - G,

2 #

2 2
H 0 #"M
$ !$'$
)! B / ,
/ + F *

2

@

0
#!)M!(
!$:
) -B /6
H +6 0

, ,

6
, 2

S

,

H - 2 0 "#"M") !$'

): . G -B /6
-66
2 6

.5.

,6 H
!:#!(M!!(
)) A0-) "!

6 -
A
0 - 2

5 2 6 !'$(M!$!
)( *

6 < 0 6

0
0

0 6 ,
)"
)
)'
)$
(
(!
(
(:
()
((
("
(
('
($
"
"!
"
- .2 6

,
.

6 " !$$$
*

6

89
6 -
8-9 , -
.2 6

,
.
2

!: !$$'
/EH F
,

&,6

,6

#
0
!$'!
.
G
; E
H +6
- 2 6 #

6
2

2 6
2 3 - 2 B !"#'::M':$
!$$$
B @
2

, 1

2 ,6
, 2 6 - 2

!#!)"M!( !$$:
0 - 1 2

2
- 2
!"#'M'" !$$
-H
6
2 1
, <
2
, 2 - 2
!"#"M: !$$:
- H, * 0
- 2 - 1
2 2

, ,
, ,
, - 2

!#!M! !$$:
H B
5. .
-
22 6#

4 2

, 2 1

6 - 2
!#"M) !$$:
H B
6
2 2 1
6
,
3
- 2
!"#!$M!!) !$$
B=
6
2 1
,
,
2D, 2 2 - 2

!#M' !$$:
=* * 2
5 . 1
2

, , 6 - 2

!#:)M: !$$:
H +6 B @
,

2

2

# H +6

#

!$$" )!M):$
.
H +6 0 2 3
,
1

1 4
6

2

2

6 @ H - 2 / 2 )'#!!M! !$$$
F
,

0

!'#:M) !$$:
G ,
H - G ,
- G
0
+

-2
6
$$2
2
6

2 2

2

2
0- - 2 0 )#$M
: !$$)
E
-H /
.* -
2
-,6
2

!$$!
? H *
-2
6 6
,# 3 1
6

6 2
- 2
B #("(M("$ !$$
": H0 -
H / 0 , ?

, B :(#:(M) !$$$
") -B /6
H0 -
, 6 6
H #)$M( !$$)
Chapter 15
Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems
Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson

, 7
, ,

) .+0/".0
; : 6 &

2

2
,
,

2
,

,
, 6 ,

2

, 6 62

, 2 ,
6 ,
1 2
6

2 6
3 2
6 & 3

,
2 6 3

6 2
2

, ,
,

,

6 62 4
6
,

3
, 6 1

, 4

,
2 , 6

2,
, 6 6
2 4 4 5

,
2

6

2

6

0

6
6
6 2
21
,
2

, 3 26
6
7 1

7 6
2,
6 6 62

,
, 4 2
3


3
,
,
7 7 2

?

2 2
, .
6

6 6 ,
2 , 6 62

6

,

6
62

62
,

2

2 26 2

, 3

6 2
2
, 6

,

62 6
, 6

,6
D
6

2

) .+%0405A

2
6 2
62

,
2
, 2 LL2
>>
LL
, >> , &
2

7
6

,

5

6

6 , 2 2

&
2

62 2

2

62 2
,

, 6 ,,

62

62

,
,
,
2 2

,
&
6
2 6 2
,
2"
2 , 2 Q

, 2 , 2

2
,
6 62 8

9 0
62 ,

6

6
6 6
22 1 6
, ,

7
8

9
062 ,

,

2
,

6 B

2

2
,

, 2

6 62

26

,

, 2
2

,
, 2
2 2 .22
6
,

6
, ,
@

&2 6 , 2
.
,
,
1
6 62 26
2
2 1
,

2
62

,

6
1
, "> 62
. "
62 2
6 6

,
& 2
,

2 6
&2 6 2 62 &2

6
,

6
,

&
2%

2
,

, 62
4
2
2 2 62
2 22
&

2 #
6 &

6
,

0
2 ,
2

7

,
7 2

,
&
&

226
B
2 3
, 3 2

2

,
2

2 6 ;
&
,
6 S 6
2

8, 9 6

1$) ? , 2 7

, 3

1
7

2

5, ! 2 7

2 2

, 2

6
,

, 2, 3

, 2
,

, - 2

, 6
,

7
6

,
6 6
,
, 2 , 2
2
2 6

%
62 2 ,

,
22

62
/
,

, 6 62

, 6 26

,
2

. !)
,
, 6 62
) 0+*4 A.%

+ 6 2

2

,
6 62 2
6

6

2

6

62 26
2

6 6
6

2
2

2 D&6
,
,

6

2, 2

& 2
21
/

3

6 , 2 6
,
2

&2
= 2 6 2
, ,
,
2 6

6

, 2 ,

6 8 &

,
2

,

2
9 5
2 62 26

6 2

,

,

2
,

,

&6

&

> , 6 6 62
6

2 2 6 ,
2 2
, , 2

,
22

6 62

, 2
6
,

62
*) !$&! 1& &$ 0!

+! $ 1 $
. # "
,

2

&

, 2

&26 2 2
2

4
6
6 8 ! 9 @ ,

2

2
2

, 22
6
&

2

6
2 , 2 2
2

&

, 4
6 +
2
, 6 26
4 &6 , 2
,

,
2

3
,
, 2 2 2
,6 ,
,

,

2 O!P

.2

,
2
' ,
6

, 2
3 6

,&

6
2
&2 O!P 5 2
2 2
, 2
,

8*9 8
2 ?

9 'M 2
,
S
2

6
2 2 ;
6

2
26

, 6
)
!

,
, 6
3 6

0
2
,

6 62
6 2

2

2 2 ,

* 'M! 2&22

&26 :M) %

,
, 2

2
22

!M: ! , 'M$(N
2 O:P

6

> , 2 ,
2 .2
2

6

, 62
,
,
2
,
6
2

, 2

5
2
6 2

,
6

2 7
,

26
,

&2 2&2

??
2

2

2

2
,
,
,

7 O(P
;
2

, 2
2
6 2

6
2

2
2
,

2

4

2

, 3 O"P , 2

,6 3

2 2
2
;
2 2
6
OP O'P D

, ? 6
,
2
O$P

,

,
2

1 ,
2 *

, O!P ,

62
6

7 2

26
, 2 O!!P

2

2

62
,
S
6 ,
2 6 2
O!P /
2
6
2 6
,

2 22 6

, 6
6
2
,

*

,

2


2
2 7
,
2

6 2

6
6

, ,

.

&6 26

22
,
2
6

,

7
6 6
2

,
,

76

2

, ,
7
6 21

2

6 2

, , 2

162 62 ,
,
,

162
, 7

, 2 2

,
2 5 &2
2
&
6 21

,

O!:P +,

&6

2 3 O!)P
2
, 2 ,
2

&6

162 2

5 2

1626
2
,

) -#&&&! 1& &$ 0!

+! $ 1 $
2
5 6 2
62
2
1 2

,

, (M! ,
2&
2

, 2 O!(P

, 2 2

4 ,
, 1
22
,

2 2
2
4
62

2 ,
6

2

, 2
,

,
)2 , ( , !:

, 0

, 2 ,
6 2
22
2

( 2

2
2
6

, ,

, 2

, , 2
A

6

2 2 2& 6 ,>
4 6 ,
6 6

, 2 6 62

3

6 ,
4
2 .

, , 2 2

2

,
, +
2
,
2

2

3 +
2
7
5 2
6 2
2&22

,

&2
,
, 6
2

,

5

,
2 ,
,
6 6

2

+

5
3

,
2 2 ,
2

2 2

, 6
, 26
, 2,

,

.2
6 6 8! 2,W2F9

6

2 , 2
*
2 6
, @&2 ,
2

6

,&
O!"P ,
O!P
62 O!'P
2 6 ,
2

62

! 2,W2F O!$P 6
2
2 2
2
26

6 62 3

62 ,6 ,

, 3
,>

W

=
, 2
* 2
6 , 22

3

6
22

22
%

S
,
2 2

2

, 3

22

W
,
6 7

,

?
4

,6 2
6 ,

S
2

6

4
6 6 4 6 5
2 2

6

6
, 6
1

22
-
1

6 2
OP .2

6
S

S6

, 22

,

6 5 2

, 3 6
46 3
, 62 22

3
2
, 22
2 ,6

, ,

; 6 2
,
?
6 6

162 ,
,

,

% 2

6 2 5 ,

2 62
, 6

*
7%
62 6

, 2 2

.2

2

26 2

6
2

2

, , 2 2
,
2

? ,
-

O!P

OP
&2
,
") 0! "!!+!

-&
/

2 2

6

3

62 6
2 6 2

6 2

62

2
2 6
2
6 2 2

,
) !"!! #
2

6 ,

2

,

, 2 6

,

, 2 6
,

,

, , 6
, 2
.! ?
@

-
-
;
0

1
0

.
!

04
2& 04
2
-
2
. 2
B
21
B
- 2
B

,
89

-
6
2

6

2
2
. 21
6
-
6
2

6

2
2

2
6 2
662

&6
6 6
12

-
6

.
2
2
.
2
2

6
6
&
2
2
02E
/2

,
6
,
B

,

62
!

62
2

,
3
6 /6

,
6 ,

,

5, 6

6 46
, ,

,
6
46

, ,

62 , 3

2

2 2

, ,
, 3

.!
02E
/2
02E

.
2 -
F
F
B
B
0
,
0
,
0
,

85, :9 0
3

,

, 2

6

2

,
2 2

,
0

2 6 02E
/2

3
6
&
6

, 3
2

,

4 72
2

,
6
6 6=
6 4
#
&
-
- 89
2
@&

2 @&

@&

C
& @&

2

.


,
89

/ 2
2
2
/ 2
2
2

6
6

6
2

6
-
662

2

6 2
C

-6 ,2
2
6
6
& 2
2
2

B

B
B
B

.

0
,

! !

!

W

3
S

6

4
3
S
6

3
6 8W9
@4
8!9

6
, 2

#
89 89 3
S
89 3
6

8 9

3

2
6 2

6 5

,

,
%
2

@4 8!9

4
#
!:

!:

1$) @ 02

2 & 62

,

,

,

2

,
, 2 &

,
,

2
2

, 2 6
) G! #
3
62 1 6
,
,

3
,

22
A6

62
,
6
3
62 ,
1 #

2 &

6

B
2 2
1 6 ,
6
62 22

22

2
, 2 62
2
,

5, )
62
:
3
,
6 6
4
7 6 5 O:P
7 2
,

,

3

4

,

'
1$) 6

6
62# 89
, 6

, ,

, 6 % 8/9

, ,
3
,

,

;
:
D& ' ,

2
W 2
3
S
,
22

W2 D

, 2> 6 3 ,

1$)
02

3

,

22

?
,
85 2 B $9
(
S
S

,

22

, 2 2 4 2
,
6 2
6
2 2 6 2

6
62

,

22

3
6 3

,
2
,
(

@4 8:9

,
27 ,
'

2 1

,
S
26

O)P%
,

S

, ,

,
2 62 6

O(P W;

,

;
22

2 2
,
22

4 2
22

4
2
22

,

5, )
,

?
22

?
,
6
, &
#
(

)
(

(
.! @
(
"

3

22
7

6 , 6

,

,2 6 62 2 62

, 2
6

5, (
@4 8"9

!(

2 , 2
6 2
!
@4
2 2

,2
6
O"P
0
@4 89

62
62
1

6

, @4 89 2

3 3
3

,

3

3
S

4

62

6 S 2

. B

062

,

,
,
6 62
22

Q 6
B 62 6
062 2 66 2
2 2

, 2
, 2

*
6
,

-
&6 62
1$) D , 22

7,

3
62
2

,

3

6 , ;

62 26 3 6
, 2 2
0
,

62 22

,
3

,
3
S
, ,
5 &2 62 3

,
6 , 3
, 22

3
S
,

, 2 2 62

,
, ,

62
,
S
&
2

2,
2
0

S

,

22

&6
,
S
4

3 6 62 5 3
3
62
S

6 S

,
!

, 62

, 2 7
, 3
62

6 6 2

26

OP 5 6
2 6

2
, 2

2 , 3 2
22
;

62
2
3

, 22
2
, 2,
3

3
,
8 22

9 5, " , &2
2

6
6
8 39

6 2 82 ,9
B 3
62

,

, 2 6
3 1 ,

6
,
,
62 2 ,
6

,

62 62 2 2
2 2 6 ,

2
, 2

2
62
2

6
,
1$) -

, 6

&

8 3 9

6
2 8 , 2 9 85 2 B $9
6 ,
3
, 2
7
6 O'P 5 62

,
7
2%

, 2 &

2

2

,
2
,

,

, 2 ,

6 2
6

,

6

6

2, , 2 6
& &

6 & , 2 2

,

, , 2 ,

, , &6 )
,

,
26
, 3
62

2 &
2 2
,
2,
6 , 62 2
&

5,
2 ,

6 &
,

7

3 2 &

,

, 2
,

;6 62 3

,

2 & 2 2 3

,
, 2 &

22 2
62

, 2
O$:P# 89
6 2

, ,
89 2 ,

.!
B
-
-

)
/
.

,
89

-
6

,6
-
6
,6
66
H

H

B
-
B
B
0
, =

,
, 3
, 2 &
89
,

2 8 9 3
S
,
2 &
2

8

,

62 2 &9

& 4

,

2 & 62

6 +, O$P
, 4

5, :#

'

,
2
,

,

1
2 &

,
2
,

2
2 &

,

2 &
5 2 3
6

$

3
S

2 &
@4
, @4 8'9
8$9
,
,

,
,#

!
!
=
2
,
&

!
!!

2
,

4 2
2 2

, 2 ,
2 &

6
h
i!

!

6 2 &
6
6 ,
2 2
3
S

2 2
62 ,6 3
2
2 & 62
,
2 & , D 7

, 62 6
5 2
@4 8!!9 8!9

!
1$) & 3
62 , 82
9
, 82 9
!:

2
,
4 2

.! D . &

062

,

,
+2,

,

62 2&
@

.
, 2 ,
2

.

1
B2 2

, 2 &
6
2
62
, 2 2 & 3

6 +, 2

26
, 2 2
,
2 & 62 6 6
,
,
2 O:!M:(P# 89

,

2 & 89 6 89 6 8 9 62 62
2
, 2 &
89 6 ,
& 62 3
, 6

,
6 2

2
, 2 , 2
0
,

2 & 62
,
, 2

6
,
6
, 2 & 2

2 6

, 62 2

, 2
& LL,>> 2 2 ,
,

1

4 2

3

, 6

2
6

, 2 1
62 22
1
(

,
,

"
1) ! " G

! #
0 6
, 62

6 3

6
+
,
, 62 2

2
2 6 22

2

2
2

, 7

M2 3

/

, 62 22

4 2& .
6 62

6 62

5, ' 2
2
2 2 6

O:"P 2 &

, 2

! !
!)

: 6

! 6

,
6
2 , 2
2

7
2 2

62
2
3

2 & 2
,
6
, 3 , 2 2

6 2 & 62 2 &

,
2&6
62 2 62
3

, , 26

, 6
2
,
6
3
62 Q

6

, 2

,
62 6 2 &

, 2 &
,
2 & 62

2
6 3
,
,
62 2

2

62 , 6 62 6
.! &

-
- 89
&6
* 2
5 * 2
52
-/Q0B
-
0B
. 6 0

,
89

22
6
5
+&62 26

2

-
2 6
;& 6

*,6
-
-
.!
. / & 062

,

,
2,

,

2 &

, 2 &

62
B2 2 2

6

,
2
-
&6 , 62
2

2
O:P *
6 ,
2 62 6 6 6
162

2
2

, 62 6
6 , ,
,
2

,
62 2
6 6

6
1 2

3

,

2 & O:'P + ,

62

, 6
2
62
, 62

,
3

2 &
62 ,6

62
, , 6
1$) B

2 & 62 ,

2 & 2 2
6 , 3
2 &


2

2 & O:$P
62 6 2
21 3

62
, 2 ,
5) 0&!!# "!! #

62 2
,
,

, .

2 2 22
2

,

, ,

6 22

5, $
=
&
6 6 D
D

, 2
3
D 3

3
!

!(

22
26
! 22

1$) , 22

6 2
6
62 6

2
, 6 /

,

D&
, 2

,
22

2 3

6 3

.! . ;26 .

62 ,
6
3

2
5, $ 7

,
, 6
6
2
, 6
, 2 3

6
2

,

2 2
22

6

, / 62
, 2
, 22
,
7 &2 , 2

6 6 2
,

, ,
02 6

&2 ,
2 2

22

, 2 ,

62 , ,

,
62 6 3

2
,,
@4 8!(9 2
3
!

!"

, D

,
6 26

22
,
, 7
4
D
2
, 2
6

,

#
3

!
;2 62

2,
2

, 6

62 ,
6 1
2 89
2
, , C6

2
62 2 &

6

, 2

3

6 2

2 62 6

2
2 62 2 ,

, 2

, , 6 O)P
,
, S
2
2
2 62
,

6
, 2
2 7
2
,
6

,> O)!)P

,

,
,
6 2 2
22

,
6
2
Q

B 2

4

,
B ,

2
62
062
2 2 &

C6
2 &

2

, 2 ,
2
6 ,

, 62 6 &

4 2

5 ,

62 26
,
2

2 &

062 22 1
'
) 9&$ #

&
, 62 ,
6
2

62 62

2
,

,

,

62
,

6 &
,
,
6 ,

&
,
,
B
, T

T ,

6
B
,

,
T

*
,
3
,M
2& 6 &

,
2, 6 2
6

,

, 3
,

6 3
3

,

, 6

2

, ,

62
, ,
,6 ,
6
162

3 2
2 6 2
6
,
.!

@&
, -
-
/2

&

2

62

,
89

22
& 22

+6

2

-
2

& 2
6 2
5

5

-

2

2

,

* 2

2 O!(P ,

3 6 6

,

&
, ,

$

2 2

62

&
,
6 2
, 6
2 6 & O):P 62
6
62 ,
,
6
6) .*+5. 46+A A.%

, 62

&

, 6 62 62
2 2

2
0
,

, 62 2

,
6
2 6 , ,
6 62 2

2 6 6 &

?

,
2

6

2

2 S6
6 2

2 O))P

,

2
2 ,

62
2 6
, 6

2

,

*) 4
F2

, 6 62 2
, 2

5, !
F2
26 2

6 2 22

6 6 4 2

, 6 62 22
6
22 8FG9
2

, !M( 2 0

FG

2
2
80AG9 2

, M' 2

, 6
4
F ,
2 8FAG9

2 6

,
2 2 !M
2 5 &
FAG , 22

7
0AG
2 6 62 ,

, 2
+6 2

6
4

6
2

6
6
2

+

,

O)(M)P

,
62 2

26

, 6 2 2
2
6 , 2 2

,6 , 2
2

6 6
2 6

O)'P ,

, 6

, 6 3 26 2
O)$P

2
2
6 O(P 6
,
,

2 D
7,

,

3
, 6

26

4 ,
,
6
,

2
6
2% 2
,

,
7
&2 6 O(!(P
02

2
2
6 2
2

,

,
2 2
6 O(:P
6

3 1
, 22

2
, , , O()P
6
,
, O((P
2
1$) ? 02

2
6 O("P
26
, 2
6
, 2

6

46
6

2

F2 2
2 2

2

6
3
2
2 85, !!9 O(P ;

6
, ,
3 , 6 2

6
!
*
/

5
2

! / 5

2

2 6 3
,
2
22

: +

2

2

, 3 2 6
2

2
2 2
2 ,

F22 6 6&
,

2

6 O('($P -
,
,

2
O""!P
6
2 &

2
80 29 O"P

2
6 ,
26 6 6 ,
1$) ?? 02

2

22

F2

,
6

26

;
62 2
2
2

,
2 2
2

2
,
2
# 89 6

6% 89 , 6
, 2
% 89 , ,

%
8 9

1
,
, S
6 ,

2
, 6

,6

, + 6
2 62 1
2

2

O":P
,

,

, 26 3
2
- ,
26
, 2

, 6

6
6 22 1 62 26
6 , , 6
2

,6
, G
?

, &
62
,

,

, , &6 O")P

2
,6

2
,
, 2
6

, S6
,
,

, 2
&
6 O"(P B 2

, , ,

2 , &

2

@&
2

, 2

6 2,

2

2,

,
6

2 2 6 ,

6

,
7
6 ,

O""P

2

2

2
&

26

2 O"P

,
,

, 2 62
2
, 2 62

A , , 2

2

2

,
2

O"'P
) -$
. 2

, 2 2
2 7
,6 2

2
6
162
6 6 , 2 6
2
,
, 2 6 62
, 6 22
26

2

,
62
,
D
2
1
,

2
, , 62
2

2 7 O"$P 6
, 2 7

2

2
162 6 6 7

3 *
OP
0 ,
2
2
,% &2

D22 6 ,

2
,

,
162 8.@9

6

,

6 6

2 22

, 6 6
, O!P , 2 6 &6
&6 ,
2

6
6 ;

26
2
&

+

,

2 ,
2

, OP 0
7
6 6

, 6
2 6
7
162 O:P 0

, 6 ,,

,,

,
2

2

&
2

622 2
2
O)P

, 8 ,9
26 2
6 ,
2
O(P 5 &2 ,
7

6 2

,
2 85, !9
- , 62

6

, , 62 ,
,

6
62
6
62
2 ,,
,
2
@
,
,

226
O"P &2 2
B
, 2

, 6 62 62 ,
62
,

,
O'P
2
, ,

6 &

2
2

7

2 2 7
7 ,

6
, 2
,

6
4 &

6
2
6
S6
") &!
0
,
,
1 2 ! !
2 6
,
,

6 O$'P 2 1
1$) ?

2 2

6

?

2 ,
, 2 , 6
6
6

,
O'!'P
-

6 6
3
6 2 2

4
6
2
62 1
%

62 1

2

2 2
22
6 6 62 6
6
6 6262 6 6
66
6 2
,

6
6

,
1 2

, O':M'(P

6
6
6

2

2 O'"'P
6 , ,

6 26

6 62 1

,
6
,

62 1

,

> 62 2 & O''P

,
S
6
62 ,

6

2 6& ,

26
8
26
9 O'$P (D O$$!P
&
O$$:P
2 & O$)P

6

&2 , 2
M
,
O$($"P

, 2

,
2

2
2

, , 2

2
, 6

6
&
6 O$P

,
,

,

2
2 7 ,
6
O$'P
) +! #&#
=

6
2
6
, 22

2
&

,

& 2

B
?2

6

, 22

4 6

(N ,
162

O$$P

2

4 6
2 , 6 6
6

4
6
22
6
2 2

62 2

2
?
,

7
, 2
,

,

,
6 62 O!P#
!

6 ,

22
,

6
2 7
,

2

,

8 22
2,

, 9
: @
, 2 22
,

&

162 ,

) 62 6

62 , 8

4 2 2 7
9

,

26 ,
, 6 6
,6
2, 4

6 2, 2 7 2 2

6 O!!P
,
, O!P

2?
, 6 6 ,

/
,

, 6 62

, 6 26

,
2

. !"
,
, 6 62
) *#.$ #

, 6 62 2
2 2 2
6
, 2
2
,
2 2

, 62
,

6 76 ,
6
2

, 2

2 2 2

,
,

3

6
,

6

6

6 O!:P

2 2

6 ,
2 O!)!(P 85, !:9 .
2

,
6
6 S

2

,

, 6 O!"!P
6

,
6
2
, 3
,

6>

, 6
?,

,
22 2

,W
6 O!'!$P 0

2
&
6l,2
O!!M!!P

6 ,

?,

,2

,
26
O!!:P 6

O!!)P
2 O!!(P 2 O!!"P

O!!P =

, , 6
1$) ?@ , 22

6
6 , 62 ,
6
6

6

2 , 6

6
2
2
6 O!!'P
, &
6
2 2
6

,
2
,
22
2 < 2 ,
,

?,

6 ,2
<

,
6
2 F
,
6
2

0

,
6 2 7
6
,
LL
, O!!$P

,
, 6

6 2 LL

,>>

6 2
6M
2 2

,
, O!M!P
,
2 O!:M!(P

,
6 , 62
, 2

,
1
6 2
,
3 6
& 2
6 , 6
O!"!P 62

6 ,
, 6

6 2

, ,

6) .*4 A.%
.

, 6
6
,
2
2

2

6 2

6
2 ,

&
O!'M!:P D&
O!:!M!::P

2
1 O!:)P
36

2
4
6

6 D O!:(!:"P 6 62
72 2
,
O!$!:P 62

O!:P 2

0

6

,

6 6
2

,

3

0

2
, 2

, 3

3 2

O!:$!)P
-62 2

,
7
6

, O!)!P
2

, 6

6 ,
6

,2 7

,

2,

7
6 6
&6 6 62
O!)P + %

3
6

6 ; -

5, !)
6 2

,
22

, ,

,

D& 2

2

6

?
0
2

6 ,
72

,

O!):P
.
,

, 1 62
2

6
2 6
,

, 6 2
2

2

, 2
,2 2
2

, 62
S

6

2 2

2 6 ,

,2
6
, 2

O!))P 0

3 6 6
2
2

, 2

,
2

,
6) 0"/4*+ A.%

6
4

,

7
2
2

,
46 2
,
2
6 6 2 3
2 2
6 O!:P A6
!N
6
6
,

6

2 O!:'P
,

3
, 2
6 62
1$) ?
02 , 2 ;

;
,
2
2

6

8
9 6

@

6

,
,6 2
1 , 2 &26 ! 2
3
,

6 , 4 2 O!))!)(P 5

,
6
2
6 , 6
O!)"!)P
6 ,

1 , 6# 2 O!)'!)$P
O!(P

O!(!!(P ,

5
O!(:!()P
O!((P 6 O!("P

O!(P
&
O!('!($P

, ,

,
6
F2 ,

6

, O!"P
O!"!M!":P

O!")P / , 2 & , 6

,2

O!"(!""P -

, 6

62
O!"P 2 2 2

O!"'P 2

62

,
&

1
O!"$P ,
6 O!P (D
O!!P

?
&
8 26
9
O!P

6 +
6 2 2

?

6) .+*+%*4 A.%

2 , 2

3

, 2 6 5
2 6 26

, 26 6

,
,

7 3 O!:P
62 6

,

, 2 ,

6 ,

/ 2
2
&

0

2 6
D 6
2

&
162

,
O!:P 2
&2
,
,6

2

,6

26
7 22 ; ,

2 6

O!)P

6 O!(!"P
O!P


2
62

, ,

2

2 6
,

,
,
0 2 62
,

4 2 7

6 62 6
6
2
;
2 6
, 2
6 , 4
, ,

3 S

2
62
, , 2
2 4
62
6

,

3
,
, 6

,
6 62> 6 2

2

,

3 62 ,

.

2 62
7
6

2
#
!
2
2

62
, 2

6
62 22
#
20 8
2
% .*,69

6 62
2 ,
, 62
22
%
,

62 #
8
,6
%
=69
: & 3

62

, 2,
6
6
62 % 3
2 2 &

# 8
,6
% 69
)

62
2 ,

62 2 &# 8

,6
% 0 9
2 62 62 22

6%

20

5, !(
,
2
6
3 22
6

, 2
6 O!'P 62

, ,

,6 2 2 &
2

, 2
22

&

, 2 2
,
2

2 62

& 8;9 2
2
,

,

,

2 6 2 ,

;

2
22
8 ;
,
29

O!'P
6) 6*5*4 * /.+ A.%
1$) ?D 02 , 2

2
6 2

, 22
7 D ,6
2 2
6
,
6 3
,

.
4 2
22
2
, , 2

22 3 2
,

,
22

,

2
,6
.

6
, 2

,6 ,

6 4

,

6 2
; 2

, ,

7 22

2

,
6 2

,

6 )M'

6
6

2
,6
26 6
62 ) 6

2 2
6
,6

2
6
2

O!$P
2

4

, 22
,

, , 2
2
6 ,

, 2

O!'P
2
,

2

2 , 6 ,
6
?

2 , ? 7
, 8M!
2 2 9

2

6
O!'!P

0

,
6
,

2
6
2

,
2

6 <
,
2
2 62 3

6< ,

5 22

2
6 2

O!':!')P
;

2 ,

,
O!'(P 2 &6 ,

&
4 O!'"P B
, 6
2 2 < ,

, &

2

6
,

6 O!'P F ,

2 , 2
2

2 2,
O!''P ;

6 6

62 O!'$P
,

2 62 ,
,
6

,

O!$M!$P
,

, 2 6
=

, 2

,*

, 2
2 62 ,

,

2
6

2
,
: 6
,

,,
,

2
62

6 O!$:P
2 22

8A9 7 6

66

O!$)M!$"P 2
6 2
,
/
6
2 A

7

2
2

2

6 6
1$) ? 02 , 2 - ,

,

O!$P

,

, 2 3

, ,

6 F ,

6
2

,
&

@3 2 A
2 6 ,
,
6
<
2
2

2 &27 6 .A 6
6

2
. 6 2

1

2

2 62 3 ) 2

2

,
2

2

6
2

6 3
O!$'!$$P - ,
62

5, !" - ,

,

6
6
W
6 62
22
,
2 6
2 2

2

! 6

62
3 6 2

OMP
B) 3".0 * %-4*.

;
2 6

2
,
6
62

? 2
62
6

6 2

,6
2 6
2

62
4 ,
2

1
?

62

&
2

4 2

62
62 2

,
2 2 2
62 2 2

2

2

2 22

62
6 ,

, 2 O'P
+6 ,
, 6
,

, 2

, O$P , 4

2 2 6 2
,

6 2 ,

3 46 .

, ,

3

, 6

6 ,

,
0
2

6

2 1
,

6 62

2

2
6 2 0 , 6

4

,

2
6
, 6 7&
2
2
2

, 6

,
6
,

2

2

2

,

, ( 6 O!P
2
26
4
6

6 ,

, 6 2

,
O!!M!:P

O!(P

,
O!"P
0

?

2

,
6
3
2
O!!'P
?
,
2 S
6
, 6

2 , O!$MP

,

22
6 O:)P
02 2

&

6
3
62

6 2

62

6
,
2

O(P 2
,, 6
O"P
6 2,
2

, OP 0
&

2 2

2
6
, 2 2

6 62

6
,

2
6

,
7
, 2

6 , 2 2
2
22 1
6

6 22 6

6 22 6
2
?
2 62

2
6 2

O'P ,

,

1
62 2
2 2
,
62 O$P

,

6 6 , 6
,

6 O:P

2 2 7

2

?,

62 O:!P
B) 0.+ .*+5. .

0
, 2

,6 2
, 7
, 6
6

6

22

22
&
4
7 2
,
,

2

6
22 , B

,

,

2 ,6
4 2
,
6

2 7
2
,
, 7

, 6

6
2
6 O:P

2

,
,
,
,

2
3 2
.
>

6 2
,
,

0 LL
>> 62
,

, %

6 2
2

, 2
LL
>> , O::))P 0 6
2

, ,
,

O:(:"P G ,
?,
(2
6

,
7 O:P

6 2
, 6

62 8.09

2 3 6
2 ,

,

,

6
2 2 8
26

2 2 , 9
O:'P

O:$P 5

6 2

.0

6 2
6
O)P
-62 6
6
, 2? 6 , 6 62 &

62 ,
,
2

,

62 2

, 6
, 26 &2
,, ,

&
2
8+ 2

, 2
,
2

, 2

2,
7 9 ,
7

62 6 26

6
,

2

22 1 62

2 , 6
O)!P
B) "0"4/0
2
&

2 2

2
2 ,
6

2
2
2 2?

6 2
6 , 6
, 2

,
6
0

, 6 62 2
, 2

2
&

2 2
2 2

21
, 3
6
6
.

2

62 2
6
,

5 2 2
6
2
, 2
,6

7

6

4
3

, 6
,6
2
6 6 2,

2

7
+1+"
! G + F
H B B

"
.
8H B B

9 !$' !
@ H
-, )$ !'! 8!$!9
: / / 2
E + 2
B
.
-
2 !: ! 8!$9
) /
. / -
H .2
@
, H ": !!( 8!$"9
( @ H
@ ,6
/
@
,
H ) !:" 8!$""9
" - * =
,
B + / 6 H - 2 0 !
: 8!$'9
/ .
. 0
6
H6

H - 2 - 2 )( ! 8!$$:9
' = F T T
Q F - 2 0

" ()! 8!$$!9
$ 0 =
E6

E 6
A0 -
: $"") 8!$"9
! 0 =

6 H - 2
0 ' !" 8!$$!9
!! 0 =
E E

E6
H - 2 0 ' !!(: 8!$$!9
! 0 0 F
,
H B B

H .
B
( : 8!$''9
!: B H

. * B,
0 0?,

- 2 0 ' ($ 8!$!9
!) . = * *,
.
F
! !:$! 8!$:9
!( 0 @

)

8F F2
+ F 2

H F
E
, 9 F I 5, - !$
)'
!" G

E ;?
- B F
$
8!$9
! H * =,
- * =
, E ; F
H @
= H - 2 0 "$ """ 8!$!9
!' B / F2
= + H
H - 2
0 (' !)'' 8!$"$9
!$ H + 5
H - 2 0 ( !'( 8!$"'9
- 012

/ / / H - 2 @&
!!' )" 8!$("9
! / / 2
E + 2
B
.
-
2 !: ! 8!$9
= + / 2 H , : ): 8!$('9
: 5 -,,
3
$) ($ 8!''(9
) B / 5 6 0 ! !:' 8!$("9
( * F 56
0 + 6
H B2

H - 2 0 ": )$ 8!$)9
" H .

? ;& A

6 - ;& !$("
B = /
+ E F

< "
. ! !. 8 .
4 6

B @ F6 9 -
2 -
!$) !(
' 5 @ - - 1 B 0, *

* *
1
*

2 H - + ':
() 8!$$:9
$ +, H - 2 0 ( ') 8!$"!9
: * F 56
0 + 6
H B2

H - 2 0 ": )$ 8!$)9
:! 0 H - 0
, - 02

= +
, H - 2 0 (( !) 8!$""9
: 0 H - 02

= +, H
- 2 0 () !)($ 8!$"(9
:: 0 H - 0
, - 02

= +
, H - 2 0 (( !: 8!$""9
:) 0 H - 0
, - 02

= +
, H - 2 0 (( !:( 8!$""9
:( + F
* F H - 2 0 (( ')
8!$""9
:" + / +
,

*
8 B -
5 = + 9
2
.2 06 =
,
. !$"
"
: @ * ,

,

8B H E
9
*

/ !$'
:' + / +
,
E . + -62 @
, 0 !'
!!'" 8!$'9
:$ + ,2
, ,
6 '
!: 8!$$!9
) B = / A0 -
:$()! 8$"9
)! = /6
G - 5 H B, B /
F B ;
E . E
H .
- 2
: 8!$'9
) B H - 2 0 ") !$' 8!$(9
): 0 6
H * H - 2 0 " (
8!$'9
)) *
- = 2
@ H .
:(8!)9
! 8!$$$9
)( * * ,
. . "
8* * , 9 2 - F

!$$
)" + E E2 ,
* * 62 .B. . B
& ( 8!$'9
) * * , . E 6 - F ,

H 0

. . . 8* * ,
H 0

9 -
2 -
!$' !((
)' .2

$
. G ! 8* *
, 9 .B. - / B
5F !$')
)$ H *
H *

F F

/2 /6 !( !"" 8!$"'9
( / F
.2
.2 -6 F
: :) 8!$"$9
(! B F ,

H =

$
"
. G : 8* * , 9 .B. - /
B
5F !$')
( H =

B F
B F .66
0
Q .
B ) !:'' 8!$'9
(: H B F H

*
/2 /6 ) $: 8!$9
() 5 01
- ?
B /
6 /
, $ )" 8!$'9
(( B 2 0 . E
6 . / E
6
F F
G

/2 /6 !( "((
8!$"'9
(" + F E

H + - , /2 6 !)
!$ 8!$(9
( B @ -,

H =

B /6
/
, ):( 8!$'9
(' + * F1 H B - H

,2 6 = + 0

- ? /
2 /6 '" 8!$'"9
($ +
. 0 /
H F2 B ! ::
8!$'$9
" H G,
@ 6
H .
) (' 8!$$!9
"! + = @
, H . 22
-
-
H Q 2 H - 2 -
) ($
8!$$9
"
. +

. .

.
B ( ):! 8!$$9
": H B,
E @

. B
, . 06 !(8(9 )! 8!$$'9
") + -

6
2

- .

H
2 ,
!:8:9 !(( 89
"( . 22
E +
, H = - . . /
1

/ E
G2 + 2 " '( 89
"" /
! Q H / (
8:M)9 ' 89
" 2
E H
H
!"8"9 :!
8!$$$9
"' B - .
6
5 . 01 H H .

B ("8M:9 )! 8!$$'9
"$ * F 2
* F2

B F @
H - 2 0 "$ !:": 8!$'9
* = . - B
, F B 0
*
- ,

! ) 8!$'9
! H /
,
. .,
! 8@ / B 9 - ,22
- !$'
+ /
,
. . 8+ /
, 9
@ 2 2 !$'(
: * / @
H 56 F /2 - 5 2

-

+ H 03 -
0 A0 ) (!" 8!$9
) 0

. . 8/
, 9
@ 2 2 !$'(
( /
, , B : :$ 8!$'$9
" E?2 + 0

+ 01
H - 2
- 2 : : 8!$'9
E + E2

+ 01 .2 - 2 / : $(! 8!$'9
' + H - 2 H
!!' 8!$''9
$ H E
= F H - 2 0 :" 8!$'!9
' H E - 2 + (' !$" 8!$':9
'! B . ;
2
.
8B F
H
9 ;& A
6 -
$' !'
' H E - 2 + (' ! 8!$':9
': F 2
0 0 5@/0 F !" $ 8!$')9
') F /
6 H E - 0
- -
F H - 2 0 : !):: 8!$')9
'( 0 A
H E

H - 2 "! '( 8!$$!9
'" F *
- . G F
B

12

- 0
H - 2
!( ::( 8!$':9
' @ * B 6 H E - *

- - 0 H - 2 0 ( (" 8!$'"9
'' + 2 - 0
H E H

: : 8!$'"9
'$ 5 / - . / E
F -
B
.
- 0 @ H
.
!" !))! 8!$'9
$ H E
+ B + 2
;
,6 ) :":
8!$':9
$! E 0,6 2 2

E H - 2 6
:( 8!$$9
$ - . / E
F *
B

- 0 H - 2 0 ! $ 8!$'9
$:
2 E 0,6
E .2
- 2 / $ !):: 8!$'!9
$) H E
. . . 8- /
*22
9 @ 2 2 !$'(
$( H F *
, -6,
H G +

- . H .
!( : 8!$$!9
$" H . * H F *
, / -

6 * -
- . H .

B " 8!$$9
$ G ?
B E2 H - 2 - 2
0 :89 :) 89
$' H . F& @ 2
5 H, @

B *
6 H .
B :$ ::$ 8!$$"9
$$ @ - . H

F& H

B / ;3 /2 - 2 : ::($
8!$':9
! *
. . 8*
* , 9 2 - F

!$$
'
!! B .
#
.
8= H =2
@ / H @
B = B
9
* + !$ !"
! F
+ ;
H - 2 !:
8!$')9
!: . 0
,
0
.
B ) ))
8!$'9
!) * * , , ) "! 8!$'9
!( F F 2
H / 5 E 6
H
=

'' " 8!$'9
!" - E
- + /
* 5 -
) ") 8!$'9
! * 5 B
B * 022
H B 5 .

B = /
H - /
H @2
. + H
5 E @ + 2 + 2 H E2
. @ 2

T 0 =

. * -
, .42 : 8+
- 9 - ,22
- !$':
!' H =6
0 $ "! 8!$'9

!$ - H
/ 0 H =
A
0 G / " : 8!$':9
!! * 5 B

. . 8@ - * ,
9 =6

!$':
!!! / - 22 H H
B - H *
H @2

B = /
.
2
2
22
! !( 8!$'9
!! Q / 0 B E H 5

032
H .
B !$ )( 8!$$9
!!: = E / + + +
/ + 1
0 - 0 A0
$ "! 8!$'9
!!) / B H, H 0 2 =
- B2
F 5

E A H .

B !$ ( 8!$$9
!!( 5 + 1 B E
= H
.

"$ ) 8!$'9
!!" F* /
-, B . *
F -
H6 / H .
)$ )( 8!$')9
!! H @2
* 5 B
B 0 022

@ H . +

B = /
/ H
.
) ): 8!$':9
!!' H / .

+ = +
.

8- 6
/ - B2 9
!$$
!!$ 0 = ,
F +
, , B :
:): 8!$'$9
! A 6

B

0

2
H B ;
/ -6
!: !!: 8!$'9
!! E , 0
,
. * /
2 /6 B .22
!)' :( 8!$'9
! 2
! $

8E , 9 H
0
7 06 - 6
!$'"
!: . =
,
F +
, - 0
A0 ') '(! 8!$'9
!) - 6
F F
2
/2 /6
: :!: 8!$':9
!( E E 6 +
- ?
.
B )) !'( 8!$')9
!" - ? + 5
5 5 6

B 0
,
. . . 8* *
, H 0

9 -
2 -
!$'
! = , + .
,
@ .

B :' !!: 8!$'9
!' 5 .
F

/ +22
@

2 " :: 8!$$9
!$ 0
, 5 2
0

0 H -
"! :$: 8!$$9
!: E1 6 0
Q 6
+
H
B ! !( 8!$$9
!:! E +, E 0 +6 E2
5?2 0 E2 0 @
+ ;
H -
B ( ! 8!$$9
!: + 2,2 2 02

+ ; H -
": 8!$$9
!:: 0 E2 + 02 E2
5?2
+ ; H -

B " :: 8!$$!9
!:) H - 5

= -, . ;

": 8!$$9
!:( E 0 B / -
H A

H
B !) 8!$$9
!:" 0 2 * G *? B 0

02 *
0 ? : : 8!$$9
!: .
H B B

H - 2 0 "'
):( 8!$'9
!:' + /

;2 $! :!: 8!$)9
!:$ H = 0,
H B B

H - 2 0 "' )
8!$$9
!) B 0

- 0 H - 2 0 "$
:$! 8!$'9
!)! H = 0 0 ;2 " 8!$'9
!) = F2 - F
,

= . ;
2,6 '( $) 8!$'9
!): H = 0
B = /
;2 "

!: 8!$)9
!)) H

= F
. =

;2 G 0 !$ '! 8!$'9
!)(
5 0
1
@ E ;
2,6 '( "' 8!$'9
!)" H 0
0 0
0 -
;2 $' 8!$'9
!) 0 .

B 0
- 2 B
)" 8!$$9
!)' 0 .
+ /
, /
G + F
F H ; - 2 ) : 8!$''9
!)$ + /
, / 0 . .
,
G + F
F
H - 2 :: !( 8!$'"9
!( @ 12
. . .
H

/2

F 1 ;2 ! !$!" 8!$'9
!(! + /
, @ 5 . F

H

H - 2 0 ( ( 8!$'"9
!( * F + /
, @ 5 . F

H

H - 2 :$ !!: 8!$'"9
!(: F Q /
B / 6 @& @6 B )) !
8!$')9
!() ; .2 - @ 2

F ;

H - 2
: 8!$'9
!(( F - / -
H B

H ; - 2 !$ 8!$'"9
!(" - . , E . 4 H 2

F
;2 ! !) 8!$')9
!( -
F
,
B - * 6

E
;2 $) !('( 8!$"9
!('
E - 2 B " ''
8!$'$9
!($
E - 2 B ( :)
8!$''9
!" G + F F - A B / 02
H
0
1
0 ;2 $ ::( 8!$'(9
!"! = 5

0 H
3 H ; .
-
F =
!
062 .

B / !$':
!" E 0
,
1
H - 2 !$ ": 8!$')9
!": * -
B /
G = / ,
2
@ /
= B

;2 G 0 8: 9 !! 8!$'"9
!") / 1 H /2
5 01
;2
G 0 ( )'" 8!$')9
!"( * * H . .
. H - 2
0 ( "!' 8!$')9
!"" H = 0 0 ;2 $ !! 8!$')9
!" 0 - G6 0 B2
. - H
0 E H

H
$ :) 8!$$9
!"' 01
H
!'89 !:
8!9
!"$ = = F * * 6
H 52

-
>2
;2 G 0 : $"
8!$$!9
! B

0 ,
, B + 5 H
02
- ;2 !!! :
8!$$:9
!! F /
H 02 H /
-
-

-
;2 G 0
: $" 8!$$!9
! H E2
;,
+

B =
0 + +6

;2 G
0 :: :):" 8!$$9
!: 0 E .

= /6

H @ 0
H - 2 0 " !: 8!$'9
!) /-
A E

@ , F
$): 8!$'"9
!( H B H B2 B =6 -
+

= 0 22 / H
" "!)
8!$''9
!" 5 ; +6
.
0
/ H
"
"' 8!$''9
! =
+ E + 5 -

-2 @ H .
- 2 :! )!$ 8!$'"9
!' 0 E .

+ /

H A 4

8H B B

9
!$' ('
!$ B *

,
A E

H - 2
!$:8!9 ( 8!$$$9
!' ; - G B -
B -
,

5

, @& .
- 2 !8:9 $
8!$$$9
!'! F / . B , .
062 !"8)9 ::! 8!$$$9
!' H / + = H

/
?2
.
0 !8)9 :$( 8!9
!': - /
1,
H @
, B !)
!: 8!$':9
!') H / /
, @ ; 2

0 F
!8':"$9 !! 8!$')9
!'( @ 16
/ F
,

$."! .

8* Q
H
0 H H 0
H H 0 9 + I
B !$')
!'"
= .

.
8B F H

9 ;& A
6 -
!$'
)
!' * ,
H6 B /
B B

F B /
$."! .

8* Q
H 0 H H 0

H H 0 9 + I B
!$')
!'' 0
G 0 * = F B 0

,4
B 0 0

!"
8B F2 9 .B.
- / B
5F !$')
!'$ - F
2 + E
2 F
- ;
F
2 E B
H

! 8B
F2 9 .B. - / B
5F !$')
!$ H

*
B = E6

. / H ; *6
$$ ' 8!$$9
!$! 5 B = F @ B
B H

2
H ; *6
$$ ' 8!$$9
!$ G 6 H /

Q E
1 -
,

) '$ 8!$$9
!$: = 012
H E 0 B 2

- + /
/
, "8:9 (: 89
!$) = ;
2 2 H ; *6
' ))"
8!$($9
!$( 2 2 / '$ 8!$($9
!$" 2 E, 2
02
.6 !) :( 8!$9
!$ B
= /
0
- !$: !!!
!$' 1 .
- .
!$$ G -
/ / - H B !: ""
8!$)9
B 1
B2 / / -
H
1
2 5 0 ( :' 8!$)9
! / E
/ / -

022,
.

' $$ 8!$:9
A F

H 5 !$ ! 8!$)9
: 022,
; *6
): "$ 8!$)9
) Q3
@

( 80 !'(9 ):
8!$)9
( G -
/ / - H B !: ""
8!$)9
" B H H + B 1

@
.

$ :$ 8!$)9
/ 0 *
022,
2
H ; *6
!$ (:" 8!$!9
' B F
, .2 @
, .22
" !8!$'9
$
0 2 ) 8!9 !) !:' 8!$'!9
! . E
0 =6 .
-

=2 + : " 8!$$9
!! + . 4 B F F
,
52
$ :$ 8!$'9
!
= .

@ - E F H - 2 0 "( )''
8!$"9
!: 0 F71 5 0 ! )" 8!$9
!) . /

E 0
2 .

$ 8!$9
!( - =
/2 ! ( 8!$$!9
!" @ - B 0 1
= 012

/
B (!( :$ 8!$$9
! H 0 H 0 - E ?
-6
B )! !(! 8!$$9
!' 5 E

H B, .2 6 !
8!$$!9
!$ 0 F F,
/
, 5 F
/ .
B ) ! 8!$$:9
+2 = 5
,
H - 2 - 2 )( $) 8!$$:9
! B /
E G
F 0
H

:$ 8!$$9
0 H
* *
F ; 3

B 6 , ; 6
, !!" $
8!$$9
: ;>+,
B,2
H - * + H3 6
. - =2 0 0
0 H
.2 22
,6 : :$ 8!$$!9
) ;>+,
+ H3 6 H B H -
*
0 0 G
$ "' 8!$$!9
(
"

'
$
:
:!
:
::
:)
:(
:"
:
:'
:$
)
)!
= .

0 .
8 H
B2

0 Q
9
!$'
2
2 2
2 - 2 0)
$ 8!$')9
0 +
B F
,

8 H B2

0 Q

9 !$':
H F .
, 6
B
6 .
;
/
!89 8!9
/ E2
H *
B !: '
8!$$$9

H + H .
B ")8M:9 (
89
E E2
H / , H - 2 - 2
(:8!9 : 8!9
; + E +

* F 2
- 2
/ ! ($M'' 8!$$$9
@ 5 62 E A2
E
6
H - 2 ) 8!M9# M!( 89
G . * . @
/ -
5
0 7

H - 2 8!M9# !:M!! 89
B E
, = E F G
*

H , ,
, " 89# !$M!)$ 8!$$'9
@ 0 H .
B :$ :M::$ 8!$$"9
H H
, 0 F H
,
E
, H - 2
0 '$ 8(9 ($)M((" 89
B B F
*, - 5
H =

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!"M" 8!$$'9
B B F
B H = - 5
F 0 *

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!M
"!( 8!$$'9
@ @2 ,
H + E - , /
B
!' ::M:: 89
0 +
+ / . B
,
. 062 !" 8)9# :'(M): 8!$$$9
Chapter 16
Target-Oriented Drug-Delivery Systems
Vijay Kumar and Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0
, ,
, 7
6
7
2
6 , 6 @
O!P +
6

6 7 2 ,

2

,

7 , 2

6

4

,
%

2 , %

7

6
,

, 2
7 , ,

2

,6

,
2 2,6
2
,6

6

,
2
6

7

6

,6

, 8, 2

, , 2
4
7
,
9 OP 5
,
2

, 8,

,
9

4
1

6

6 ,

4

S

3 2
,

6
6 , 76
6 , 2,

6

3
2 3

6

,7 , 6
62
,

D
, ,
,

2
6 ,

,7 6 62

2
,6

2
,2
2
6
,
,

,

2

6 ,
,
7
) +*.0*4 10+ .*+5.

+/5 46+A
, 2

22
, 2 6
, 6 66
,
6 ,

2, 5, !

22
2

, 26 6
6
, 76
5, !
2
2
6
, 5 &2 ,

6 82 , 2
6
9 2
, D

+
, ,

8*9

,
162 ,

22 6 2 D
626 , 2

2 *

,

;

1$) ? 2

,

6

6 22

&
87 39
389 , 2
6

2, 89

, 2
4 2

, 6

* 2

22 ,

&6 4
6 5 2

, 26

, 2

2
,

4

2
6 6

2

62 2

,

2

4 ,

4
2

,
& 2

2

22

3
B

2
, 6
,

! O:P
,
, 6 62 26
6 , 6 89
89

2
2&22 6

8 ,

2
,

9

, ,

,
,

, 6
2

5 ,
&
8 & 9 , ,
6 26
3 2

6 ,

; 4 2

,
, 6
89
6 62 26
8

&9

22
,

66
2
6

% 89 2
, 6 2

2%
89
6 62
2 3

6
2
.! ? B
007 6 ,
- 2
,
6 2

2
06
/ 2
F
+, 22

,
/,
6
- 2

2 6
2
0
F , 2
F 6
.

F
&

2
.22
,

# B :
) 0405"*4 -+0" *

6. 6046 +/5
.*+5.5
, ,
,
7
6# 89
7 ,
, < 6
,
% 89
,
, <

,
, 7 689

,
8, 2
2

6 E3 9%
89
,
, < 2 6
7
2 2

, 8,
629 O)P /6
, ,
, 7

,6 ,

6 82,
@ 9

2,6
2
,

,
2 6 2
162
8 , 9 1

,6
2 2 62
, 7
6
2
3
82, ,

2 9 B,
S6 , , 6 62

26 6 ,

2 , 89

2
, 6

2

, 2

6
5, 2

2
6, 6
, 26 , 89 O(P

7, ,
6

2,
6 6 - 6

2

,M ,
62
M ,
1
, ,
89
8LL2

,>> LL >> 9 7
,

6 G ,

,
, ,
,

,

*) "!!! /' -&$

5
, 2

, 4
6
, 22

,

, 89 G

2
2 6 ,

5, O(P 6 3

6 , , 6
F 2 , ,

, 6 2 3

, , 6 62
2 2
2 2

6 2
6
6
6 @
6
7

2

1
2 22

2

,
2
& 2 8 D 9

; 2 ,

,

3
22

,
7

7 ,

@
6
6# ,6

6 85, :9 2
2

,2
D -,6
6 1 2

,6
62 8-09 ,6 2 6

7 2

O, 2
2
,
8,9 * 22
.:
7

P

2 , &
,

1
6 2

1

2

,2
2
2
5 &2 ,
6
1 6 ,*
6 ,6
6 5

622
1 6 .:

, 2
2 22

.
,
,6

26

1
2

4
6 2

6 O"P - , 6

,
1

&

& ,6
OM!P 2

,
,
2 ,

62 8B@09
,
, 6

,

6
7 ,
6 ,, 6 1

6
, O!!P
2 6 22

2

O!P

5
,
,
,6 8
,29
2 62 2
,62 8
6 629 8
5, :9 ,
6
62 6 8,
,6

9 2
, , &
1$)
2
6, 6 7 6 85 2 B (9
3

+ 62

)(
((
.2 ,6
6

2

,
,6 A
,6 2 6
2

6
4
6
&
2 -
6
6#
D
6

6 8
5, :/9 5
6

7

,

, 2 2

, 2

6

1
2 2

22
2
2 ,

26

7
6
+
7
2
6
/ 22

1

6

2

22
.
62

,

;

1
6

2
, 2

,

2

1$) @ 89 -,6

8/9
6 ,
62 @
2

6

-
2 8

629 2

+
(
(( 2

+

M , 2&
,
6
, @
2
,

1

1 2

2 6

62 8

9
,
6 6

2
8,
9
2

,

62
2 2 6

6

,
2

O!:P

6 62 ,*

, 62
,
6

6
8FF9

6 62

22
6

6
6 62
, 2

, 2 2

7
6

1 82 ,

7,
9
,
6 6
6
-6
2 2

6

6

2 ,

2

2 2 O!)M!"P
6

3

1
6 6 2
1
6 2

22
2 2 2
2
2

2 2
6

7 6 6,
,
2 2
22
,

,
8,

&
9 0
2
7

.2 ,6 D
6
2 6
,
6

2
2
& D

1 82 ,9 2
2% 2 ,

, 2 ,

2,
6

6 ,
D
6

22

.!

02 @
2 B
8G 09
.
+6
,
F6
/ 2
.
,
,2

5
22 6

@
6
/

B
*
6

62 ,
* 8 9
2

6 FF
2 ,
M
- 2& 8-.9
.2
22
.: ,
,@
2

2 ,
FF 2
"

2

-. 2

*

,* 2 ,

2
M/!

# B (
) . *& !

,

6

2 6

,

6
2
,
,
2 2 2
42 6
2 , 3

& 26 22

& 1
2
?

8, ?

1

, ?

9

6

D
2 ,
8
69
2
2

22

,

6

,
,6

, 2 22

2 2

,6

.2
6
2

,

/ 6

2

2 6 2

2
,
,
2
2
2
6 6 2
6 7
,
2 8,
, ,
2
29

,6
82
9
6 ,
162

2

,

2

6
1 6 , 6
&

(N
, 2 2

6
,

@ ,

'M!
2
2 ,
:M)(
F 2

, ,

6

6 &62

, 6

2 , , 2

,

G

6 ,

,

3
2

62

6
6 2

, , ?

8
9 +

,, 2 2 8
9

,

62

2 2

,
2

6 26

,
4

22

2
2

2
/

6

,6

6 26
2
6 -
6 ,
2, 2

, 6
+ O!P
2

2 86 9

!MN 2

,
2 ,
62
, 6
82 92 2 ,
!
2
2

62

S
2

2 &
O!'P F , 2
O,

,
6
62
, 8*.059
2
, 2
P 4

8,

9

0

,

D&

26
3
2
2 6

2 &

, 2 B

6 6 &
O!$P
OP

,
7
6

2 2

,
6 2,
2 22

6

2

&6

2 2

2 26 6

, D
6 1
8 2 9
6 O!P

OP
2 2

,
6
, 2 ,
6
2 1
2
2
2 E3 2
2

62

62 & B

666
6

2
:
2
1 ,,

,

6
O:P

-6 >

,,

&
2 22

1

,
8 3 9%
2 2

& % %

2
2

2 62
O!)P 5
2
62

, 62 D
6
626
,,

62 D

6 2 62 2

O)P 0
-6 > 2

,
6
,

6

, ,
6
26
6 ,
7

6
,
O(P
G
D

,
,

, 2 *
6

O"P : 2
2

, 2

6,
2

, ,
+
162
,2

, 2 D

2
6

2

2 2 ,
8,
6
2
6
06 ,

2
9%

26

6

8,
2 6
6&66
$ 6
6
&66
6 9% 6

8, 2 2
2

6

9%
6
2& 2
O'$P 3
,

* 3

6

,
6
,, # 2
2

2 -

,,
.! @ 5
D

,
,
,

829
,
+
8
,9

!!
$
") 8('M!9
("
!( 8!M:(9
"$ 8"(M"9
F
,

,W 2
829
6
@,
02

2
!(M!
((
!(
((
H?
2
:(
"
"$ 8":M:9
2
:(
"
" 8"$M$9
.2
.
B2
!M:
!((
!(M!$(
8 B
(
(
!(
8(M'9
$( 8$M'9
8(M'9
@
162

-6
2 2
-

+.
/ 6
62 6

26 2

@
26 2

F

2
D
, 2

$M!(
(M)(
!:
!M)
(M!
)M!"
!M!!:
M'
2

!N 6 O:P
6
,,
2 2

2 O:!P

2

6
7
, ,
,

, 2 O:P 6

2
O:)P

,
7

62

2 2
6
,
2 22
M

2& 2 6

2, 2 22
O:P ,
, ,
6
3
6
2

2
2

") 9,

6 2 6

62
, & 3 2 ,
2

& & &

,89
&
,
&

,
6
26 6 2

,
26

6

2
896,

62 6 -62
2

2

&
2 1
,
6
8+F/9

6 2&

3
,

, 6
?
, 6

?

@

, M) 2
, !M!( 2
!M
( 2

!M!(
2
222

,
1
"
'
2

2 N

2

2

,

62 -222

6

2

2
6
!
5
222
2

2

8!M
29 6 ,62
,6

, 6

222

1

,

&
2
6 2 2

3
, , ,
6

;
&

2
6 ( '
2 22

2
/ 2
6

2

, &
6

, 7

,
2 ,6

6

6
2
22

6#

6

)
2

3

5, ) O:(P .

22

6
6 6 & ,

?

2
22
5

2 , M'
2 ,

,
22

2 22

0

,
!(
2

,
,

22

8,
9

22

8,

2 9 0

2
,
2

6
5 2 6
6
6

,

6
6 6

,
,6 ,6

2 2

2 8

9 3 26 5 &
2

8!
29 4

:N

?

, "
2

6 , ?

22

,
?

6
2

.!

. @
2
G

.
.

2
.
2 8

29

, ,
2
6

2
5

E
6 ,2 * 2 &

,

2
&

0

F

2

6 ,

2

6,

6
, ?

.22

, ,
2

2

6
@

2

8!2: G0 !$2:9

,
,

6

5
2

2

2 2

2
O:":P 2

2
2 6

7 D
6
, ?

8
29

2

22
% &
2
6 6
,

8M'
29
?

% 22

)M"
2% 2
22

H

!(
2 2
22

2

6
, ,

?

,
6 2

62 - &
3 6
,
3

6
,

2
1
2
62
2 2
,

2 2
2
, 6

2
1 6 ,
1 2 ,

,
2 2 2
:
2
2

2

2
6,

O)P
1$)

85 2 B :(9
5

, ,
, ,2
2 2
, "
2
, ,
2

6

6 ,
&
.
6 62 6

66
8-G-9 &
66
,6
8-@*9
086 &6 692 62
8+-9 & 2 , 6 6
2
2
2 2 ,

4
6 2 ,

, ,2 7

8( -G-% ( &
%
)(
+-9 O:'P
/

2

,66& 6

2
2 ,
7
6
&
2

2 2 E

0

O:$P

26 2
6
62
2
2
2
2 2 ,
6
6
2
B,
3

6

2
1 2
2
D& 2 2

2 O)P 5 &2 ,

,
6 ,
6
, 26

4
6 , &

B

2 2

22

,

,6
&
,
22
,6

2
, 1

2 2

2 ,
,6
, 2 2 &

6 2
,

2
6
,
3

2
2 2

"
2

2
2
"

!:(
2 O)P
,
2

! 1 (M!
2
2 , 2 2%
622 2 (

2 2 2

2 : !!
2 O)!P 0 2

26

&

2 2
1
2
,

6 2 6


6

6 6
,

8, &9

2 2
&
D 6

6,

2 2
? 6 6

22 62
2

? 6
6 ,

6 6 26 2 2

&
2 2

,
26

D22

3 2
6

6
2 O:"P 6
6

3
,

,
2,
,

, 8
,
,
1
'

!)
29

2

6 2 :
&
2
& 2
2 2

!( & 2
6 2
&

2
,,
D2
,
,66& 6

S
,

4
6
&

2 2
,
2 , &6,

&

+
, 2

2 3 &

0 2 2 2

2 6
2 2
22
D
2
6 3

6
2
B 2
62

D

6
6
2
)
2
2

6 * O)P
, (
2 ,
2
7

7

,
&2

8

,
,29

6

2 6 2
6

&
6 D F
6

,

6

,

6 0

6

, ,
7 2
22

2
) 4#& /'
5
, &
, 2

2 6 6
,
6

2
O):P

62 62

62 8

D 9
85, (9 ,
2
6

2

2

62

6 62 62 8 5, !9
2

,
62

5, " O))P

5, " 62 62 ,

7

,
6 2 , 8 3

9 &

6
2 62
83
9 2
6
62

2 2? 62

8,

97
6

6

02 62

, 6
?

, 6
?

2
2 !
2 ,
,

(

2 2
62

6

26 6

6 6

4
6 &

6

8,

9 /6 2

6 6

2
2 , 8!9

+

& &

2
& 62

2
& D

62

62 62 , 62

, D 62
2 2 62 D
6

2
O)(P 5
,

6 62

86 , 62 9 ,

62
626 62

&

7
6

,

5

D

,
2

, &

2

1

2
2 2 2

+

D

2
0
2 2 2

:
2

62 62
2 ,
(
2

2

, ,
1$) D 02

&

62
, 85 2 B :'9
1$) 02

62
62 85 2 B ))9

62
62
0 2
,
62
,%
2 2 ,
2

2 6 &
2
2

2 22
6 2

26

8@-B9 3
,
2
2 26

& 6 6 2
6
162 ,

6 , 22

, - &

2

2 6

6 062 O:'P 6
,
62

2,

62

62

6) -*+%*"0:." *

-*+%*"0A*%"
"0+*.0
2
6

2

26 2 2

, 6 62

6 6,
2
=
, 2
6
2 2
6 2

, , 8
2 2
9

, 8&6 2 2
9 2

3
&

6

, 2

& 3
, , 6 62 ,

2&21
6
, ,
6 2, 89 0
2
6 , ,
O)")P
89
,
,
6 2 89
,
, 89 , 2
, ,
8 9 2
82

9 , ,
, 2
, 89 3

, ,

, 2

,

89
62 D
2 ,
2 2
2
2
6 / 6 O)"P
26

5, ,
2 , , 6 62 26
6 6
2
2 2 6

&
2 8, + 2
1$)
2 2
2
2
, , , 6 85 2 B )"9

1629 ,

,
2
2

162
2
,

6

162

7 2
,

, ,

, ,
6 89 2

, , 2

6
S

2
, 26
,
2, 3 O)"P

, , 6
,

D
2 , 6
, 2

26

D

62
2 ,

, 2

, , , 7 ,

6 6 D

6 2 2 ,
22

2

2 2 ,

,
, , 6 62 ,
,

2
5 ,
6
2

, 26 3 2
4
3 F6 O)'P
2
, ,
6
2 ,
6 8
6

7

9 6 3

89 , 2

2 , 4
6 2 2

, 2

2 6 % 89

,

2

6 2

4
6 , 2

2

2, 3
2
, , ,

6
2
,%
89
,

2

&

8,
9 2

62
, 6 6
3

2

, ,
2

, F6 O)'P , 3

, 2

2

2 6 3

6 2 2

2

,

2

2
,
6
, 6 2 , , 6
62

6 2

2, 3 , 6
+
, ,
,
6 2
,
6
2

2

6 , ,
, 6 62 2
,
4 6

2

, 2
6 O)'P

6 2,

, 2
6
,

2

3 2 2
2&
, , 6
6

,

,

82

4 , 6

, 9
2
,
,

4
,
, 6 62
6 *

+
, O)$P ,,
, ,
, S
6 8 9

6 6 62 , 8 9
2

, 80 9

6
,
, &
#
!97 !
N P
! !97 0
8!97
9
2
,
899
2 9

6 2 6
9 3 8 9

, 2
3

2
, 6
6) .*+5. +/546+A
A.%

0 ,

, ,
,

7 2,6 2 82,
9%
2,6

,

6 8
,9%
,6
62
6 , 7
6
82, ,
W2 , 9

,
, M 6 62

*) -$
, 2,6
2
, 2
,
2

2

6 2

162
& 3
6
,
6
O(P 0
+22
O(!(P
6 ,
7
6 5 ,
7
6 2 & 4
2, 89
162 2
,

, ,
2? 6
6 , 5
2
162
4 6
4 , 2

2, 3 5
6 ,

2 2
,

62

3 , ,

22

2

6

7 3
&6 - ,
2 2
2

2

( 2 22
6 6 ,

2 ,

O(:P
6
, 2

6

162 - ,

,
2

,
6

6
, ,
26
, 4
6
6
,
3

6 , ,
, 8

,
(

B ()
((9
2 ,

2 , 3 - ,
2 2 7 6

F:) 6 &6
6

8F 9

O("P 6

6 O(P ,26F
6 O('P
, &2

O($P 2
6 6 7

2

2 ,

O"!"P
O":P &

O":P

6
2
O":P
2
6 ,

,
,
;
6 ,6 ,

- , , 6

6 26

,

6
5 &
2 F 2

2
6 6
,
6

,

2

2

2
6
3 , 2
6
3
2 6

2

2 2

&6 8

6 2

F 2

2

9
6 2

;

, 62 6 /

.! D - , 7

B,

,
B;+ 8

9
B.;;+
B+ B+
B:
B.+;
. ;
B.8;9+
2
- ,
B,

2
6

-

06 6 2
6
6&66

. 2
6
,6 6
6&66

6
&6
6&66
8;&!: &
696
2
2

@
2
0

&1

2

+6 &626
+6 &626
0 4
6 22
2
. 2
@

1

&1

+6 &626
+6 &626

@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
@
162
.2
@
162
.2
@
162
@
162
@
162
@
162
.2
.2
@
162
.2
# B (:
1$) 02

6 6
6
2 & 6 62 85 2 B ""9
02
85, '9 O")P

6 6
6
6

6 & 1

, 4
6
,
S6

,
2

2
4
6

6
2 6
6 2
2

,
7
4
6

,
7

62 &6 .2
162
6 6 4
6 8

9
6 ,

D

,

2

2 @&2 ,

,
,

&2 86
&2 26 9 O"(P

662
O""P 2
O"P : 1 :
&6
81 9 O"'P : 1 : &66
2
8Q% 1
9 O"'MP
& 2

) $"!,# #
, M 6 62 26 ,6

2 2 , ,
6
6#

2 2

,

62 ,
2 6

2 &
6

2 2?
, ,
M 6 62

,
6

62

, 2
,
,
2
6
,
6

6
2
2

2 2

2 2

6
7 62
"
,
, , 62

6#
6 O:':P
- ,
,

,M , 62 5 &2
2 ( 2 2 6
2 2 6 2 , B@0

2
626

2
2 B@0

6
, , 2 , 6

?,

62
7

,
(M 2 6 6 ,

& , ,
, 6

6
,
,
6 /6

, ,

, ,
- ,
,
6
, 62 6 ,

6 8, 3
,
* 6

?

, ,
2 6
9 3
6
2
4

,
,
, 26 6 2 7
,M , 2 ,
1
,

, 7 ,

6 7
62 26

,
2 1

,
7

2
7 ,

O:P
-6 ,
, 6 62
,
6
& 7 2

2

,
+ 2

&
2,
7 O:P

2 2 6 62

,

."

, ,

6 ,
2
,
,

2

,
B@0 8

2 9

62
,

&2

-
,
,
1 2 : 2
, ,
, / 2 1
,M 6 62

6

6

?

,
6 2 2
&2 6
?

?
6 2

6

,

0

2

, 62 62
,
62
02 ,, ,

6 62
, ,
,

O)P
- , 6 62
2

8

,

2 2& ,

2 9 8
,

6 2 9 2
8

,

2 9 6 8 ,
,9
, 6 62

1
,
6 6

1
,
,
,

?
26
.! .

- 2 2

.
A / 0 2

- /

007 , 6
062
07
6
- 2 2

-
! - 6
@

6 1 8,

, 9
/ . 1
!
6
.
2
: 01
) 01
( . , ,, ,
"
6
0
,
2,
6 2

2#
-62
F,

0
.

6
! ,
,
6
,
: B

,

06
! .

, 2

,
- 2
,#
.2 6
.

6
0 6

6
. 8, ,, ,
1
,9
0 8

,
2

9
06 2,6 8

2
9
*

! *
6
0 6
6 ,
6
? ,

&6
/ -

&
! -0
A
1 22

:
&
-0
/
2
/

22
,
+2 ,

&

,

.! 8

9
07
6
) F
-0

26
+6
2

, 22

,
. /
# 5
8
6
2

9
, 6

! +6 2 ,
#

2

+2
2

82 9
.
2

*
6
-6 ,

0
5 1
5

22
,
6
. 6
+6
6 ,

6

2
22
2&
-
-0 &6
0 6
!
,

22

2

6

,
-,6 62

6
2 22
6
+

-,6

22
22
&6

,

,
6
.22

,
2#
2
2 8

,
9

, 2
2
2

#

/ 8 9
; ,

@&

.!
8

9
07
6
G @6# ?

2
62
, 6

6
#
2

2 &

A1

0 ,
6 2
,

, 22
F ,

/ ,
.
2,6
2

#
2%
,

,

, #
%
%
,
8
6
4

2

6 62

,

2 9
G @&

2
#

B &,6
.
&,6
0
2 2

2

2
22

2

.
2

,
# B )

5, $ O:P

2

,
2
26 2

6 7 6 2

, 8 !( 2
2,
6
,
,
!: 2 & 2
O)P9

2
2
2 8

29 26 2
, 6

6

F ,

?

6 +

7
6

87 ,
,9 5
&2 2

2

6 2
2

,
6 6 5 ,

2 26
1

2 -
(

2
1 6 2 2
6 2 , 8 2 6 6 E3
9 B@0

2

@&

6 2 , B@0
$N ,

! 2

,
, 3

2
82
9

,

8
9 / 2

E3 B@0 6 2

2
, 2 0

2 2
! 2 2
! 2
,

2 1

2
,6 , 2 6
2

O(P
6

62
6
%
,
2
2
O"P
,
, ,
6

B@0 8,
62 2
2
6
9
&

6

6

, 2

OM'P 7 ,
8, 6

O'!P ,6
O'P
22
,

O':P ,, , 22
,
O')P9 6

> 8,
6
, O'(P

OP9
6
,
1 6 B@0
,
,
8 ,
,9 O:P .
,

2
,
2 ,

4
6
6 5
&2
, , 2 ,
62

,
, 6
8, &2 9

62

2 6

6 6 1

,
7
6 6 B@0

6 6

26 1 8 '9 OP
; B@0

2,
2
&6

5:;) O'"P%
2

O'P%

8, 9

,
,

, ,

,
,
,
2 O''P
+
O'$P

, 2,

2
6
2

6
2
O$P
.! 02 A - , 6 062

,
8- 19
2

2 2

8(M! 29
@6
F
,
H

*

/
.

2

8(M! 29
0

2

,
2 ,
8!M! 29
;
8!M! 29
.
,
8!M! 29
. 6
8 ! 29
@& ,
,
8!M! 29

8!( 29
/2
22

-
62

8 ( Y 29
@& 8 (M( 29
.
# B )
6

,6

.
>
22
1
2

F62
,
,
8, 2
9

-
,

162 , %
22
%
,
6
.
% %
,
6 8

2 6 9%
22

8

?
9%

%

2#
2%

% 6

,
.
% 262%
2# ,
,

2 8,

6

9
0
F
B2
2,

6

26

2

,6
. ,
, 8,
,
69
2

, 6 62 &

2,
7

6 01 O'P
2
GTQ

2

6 6, 2

6 ,
7

2
,2

6 6, 2

26
M,
2 M 2
.6
6, 2
,
2 S 2
26 6 , 6 5 26

3
2
, 62

,
,

, #
0 .

,
,
1
!
!
2 8! 29

,
! 2 2
,
2

8 ,
,
2
,
,9 2

6
2

2

$ O:P

1

,
2 ,

2

,,
, ,
,
2 22
6 2
2

2
2

62 1

2
62 1
2

,
2& 2
2
,
89

4

4

826 6
&
2

9
1 G, ,

26
, 2
2

2
! 2 6

! 2 2 1 ,

,
6
@&2 62
6 2
62 1

6826 2 69

&
&
?

O$!P

666
6

O$P
, 2

, 2
62 1
, 2 , 6
2 6 2

2 2?
,

6 2
2
2 62 1
3 2
2
62 1

6
2
2

,
89

2
.!
A -66
8"
2 2 9
B ; ,
5
, G
?
062
F
0
/
52
)) " 89

:( !! 89
:
!( "( 8)9

:$ !( 89
:"
: ' 89

:$ () 89
!"
($ 8:9

!) : 89
)
A

. &2 ::'
.

/ 2
"( 2! , 6 ,
-
, !
# B

2 6

62 1
22

6
6

1 6
2 1

62 1
2
2

22 4
72

27

4

, 2
2

2

4

6

2
2

2

3
62 1

2
72 , 62 1

2
2 2
62
2
4

, 2

6 2 '(N
,

2 & 6
1 6
, 2

2

5
, 2

2

,, 2
, , 6
1$)

, ,

1 D
, 6

, !N

2

626 6

2
2 2? 2

, 2,
2

2 6
2

62 62

2

6 6

6 62 62
6
62 O'P B
6 , 6
2

2 2,
, ,
6
, ,
,
7
O$:P

62
,

6

66
,6
,

2 6 ,
6 3
,
,

6 ,
, ,
8 )(N ,9

2
S
6 $(N

,

,
, 85 2 B :9
.! - , 6 062

& 2
2 829
.62
F
6
!M(
!M(
+,
6
M!
-666
6

!:
5 2,

-6866
69

-68262 69

-62
-6 62
!M!
"M!
: !' :"
(M:

-6 6 &
F6

(M(
0

&
,
.

!(
:'M$
:M'
@6
( 82
9
5 2,
6
:

)M!"
*
:!
!" !$
'
*
&

?, ,
!(

,,
6

6

?
F62

?
/ , ,

?
/ , 0

& ,

G
6
;

2

2

162

6
F62

?

162

8, * > 9
/ , 0
6
0
6

0 2
2 2

;
2

.222 0

6 6
222
6
6
6

@& ,

2

, 82 9

0 6
,

?

62 6
862 9
2

2

6 6
6

?
F
,

?
,,
2
5 G
&

,

* 2
, 6

2 8,

26
&
9

2

O:+P
26
G

F

F ,

F ,

@
162
-
8, F ,
9

%

C
1

,
F2
(5 ..A
2 &
26
26
&
2

(5
/26
,
26
&

?,
.!
8

9
2 829
&

1 6
&626
0 2
, 2
62
!M:

2 6
&
% 226
'
;
2

2
6 2

,
;

2 6
2

;&6,

-

?

2

2

6
@& 2

,
2 G

?
G 22
6#

B@0
8, 2 6 9

?

6
8B@09

6 2

+2,
-66

,
0 80 &9
(M"
:M(
)
5 2,

!M(
2
!M!
!"$
""
!M:
!
!(
!M
1
!M)
5 2,
2
!M
!M% M)% :M
!

# B

,,
,,
2
& 2

6
,

, 2

2
262 8G9

2

G 6#

02

, 6

,

6

6
2
6 2 6
& ,

6
,%

6 6
-
,

22
,

, 6

+2,
26
(5
/.A

26
@
2

2
2 2

O!).P

'6
2

O:+P(5
&
26

( 2 &
0 2 2,
8. 26
29
F6

,
,

2
,

%
%
26%
%

% 6,62%
%
2 ,
%
2

2 $
&
&
6

0

6
2
,
, 2
2 O$)P -66
,6M
66
6

6
,
, 6

6
, , 6

,

,
,
, ,
O$(P
0

2
,
,

,

O$"P 6

1 8M
29

8
6
,9 , 2

O$P

1

G
D
,
2
! ,

6 3
6

,
6

86 2

162
9
, 2 2
%

6
.! ? 5

, B , 2
- .
,
-

,
-62
.

,

%
2 %
&
,
-
6
2
2 2
01

6
. 2

@&

6

,%

62 1
-
?

0
%

,

,

@

2

+6 ,

- 6

,
-

162
2

,
2
F,
# B :
7 85, !9 O$'P ,

6 ,
,
2 2 O$$P

2 82
9 2
2 2

, & :N
6 , 8 ,9

,

, 8

9
62

1
2

, ,

,
, 62

4
6
,, , 2 2
2
&

, 2 6
6
62
,

5, ! 3 2 1

1 2 ,
,
, 26
2 8 2
2,69 2 2
2 3

01 O'P

,
226
,
?,

226

,
2
2
, 2
6 6 ,
?,
,
2,
2 ,

6

, 2,
7
4
6
O!P 2
2,
O!!P
2

62 O!!)P

2
&
6 6 E2 O!(P
$
F2 S

6 2 &
6
62 6
& 2
6
2
6
2
2

6 ,
2

, 2

, ,
,
,

2
2

$
. 6 * , O!"!P
O!'M!!!P O!!M
!!"P
O!!M!)P
2
,6 ,

2 62

,

1

26

. $
2
2 ,
# 89 6 ,6

26
, % 89 6

&6

,
6 6 ,
6
2

22
% 89 6

1 2

,

,
4 2

1$) ? B 26
2 8 2 2,69 2 2
2 2
2
, M
2

4 (N , 6

, ,

2 2# + 3 85 2 B $'9
,

% 8 9 6

6 6

,

,
162 2
2

6 ,
% 89 ,

2 66 2

2

,

6
&
2 8,
162

9%
89 2
, 3

, ,
,

,
2

6
2

,
, 2

,

66 6 ,
1 89

,

4
6 6 6 2 ,
2

, 6 , 2
6 4 6

2
S
6 2
2 /6
2
, 2 ,
1
6
2
S
6
,

2 !M(N (M'N
+

6 ,

O!(P
,
8

9 ,

,
7
6 2 6
, 2

,
,6 8 69 , *
1
O!"P
2
S
6

2 !N
2 "N
, 2

2
S
6
22
+
,
5 &2 2

+
22 ,
,
,
,
2 +

2

,6 , 8

,9

2 , O!P B
6
6

6

2
,

, (M
'(N 2 6
2

, ,

,

1

3
,
, O!!'P -

,

2

6

, 2

, 8 ,
9 ,

8,
62 9

2 22

O!)!'!$P

2

2
6 2 2 2 6 6
B@0
2 6 8E3 9
2
2 26
,
2 2
2
6

,

2

1 2
,

2
2 80AG9 2
,

22
8FG9
,
2 8FAG9 ,
6 , 2 2 6 2

,
6
, 2 6

,
,6 , 2

2 0AG

! 2

2

8
9

,

2 O!:P

6
,
62
2

, ,
! 2
2
26

FG

FAG

2

4
6

2 &

2 O!:P -
,

2 2 6
,
B@0 26
2

,
1 2

?

6 6 2

,,

2 2
6 62

6 6 62
6 F
?
, 2
4
2

?

,

, 3

02
2

62

6 2

0
B@0
, 2

&
6
,
2

B@0 ,
8
,
,9 /1 O!:!P 2

,
2

6

3
, * >
1 ,
7
6 3

6 2
,

162 ,
3

6
2
7

,

3
, ,6
,
6
, 2

26,6

2 O!:P @

2
,
2

S6 6 ' ! 2
, ,
& 2

2

O!::M!:(P /
=
, O!:"P
$

S6
, 2

2
2
2
2
,
$
.

F2

, 2
2
2
, ,
2 ,
, 22
,6 2
&

2
2
2 , 6
,
2 6
,
2
2
5 O!:P
62
82
,
,

9 2 26

2 26

2 ,6 3

,
2

2
2 ,

2

2 2

2

,

2&22 2 ,
,
7
6

4

6

O!:'M!)P
B
O!!:P (M"N

2 6 2 26

2 2 ,
,
/!" 2
2
, ,
2&22 6 :N 6&6 (
!

2 26

6&6

2 5 O!)!!)P
0
O!):P

2

,

2 2 6
,

2 ,

2 ,
,
4 ,6
2 6 , )M'
2 6 & O!:$P
2 , 4 ,

, 2 6 2 ,
2

22
2
, ,

, O!))P
F2 6

, 6
B2 O!)(P
2
2

, &
8 26
9 ! 2 2 3 2
, ,
2 ("
2 F2

2
/

& 26 &

, ,

2 &6 2

6 O!)"P B
, O!)P
/

O!)'P 2
,
,
2 2

6 2 & 2

,,
2
F2

, 7 ,
, 2
2 7
M
7 ,
8, ,6

2

, 9
2

O!)P
7 ,
, 2

6 6 6
2 22

,
4

,
, 2 3
, 7

,
, 6 2
2
+
2

, ,
, , 2 6 2

2

D22
OP
2
, 6
2 , 4
6

2
26 2 2 6

,

,

2

2 2

6
=

O!)$P
, 3
,

O:+P2 & 2

2

#: 89 26
6
6
2
F!!
2 2

2 6

!)N

O:+P2 &

2 2 2 2
,
,
&

2 2

, .:+/ 2 O!(P
6

8 22

29 6
2 O!(!P
+
2
2&
,, 6

062
, ,,

4 2 3 6

1 2

06
2
, 2

+ 3 OP
F2 3

,
2 O!(P
2

2

,

,

, 2

?

6

&
,

2 ,
7

&
2

6,6 2
B
6 2

, 2
22
7
6
8+G9 O!!:P

,

,6
8, !9

.)
626

, 1

8 : &66
9( O!(:P
1

8Q9 O!()P

2

2,

2 2

&
6 2,

7
6 2

6
6 , 7 ,

6
O!((P

2 ,

6

6 6

6 O!("P ; , ,
, 6
2
2
O!(P ;
2 , 6
?

6
2 + 62 1 2

62 2

2
,

,
,
&
6 6 B,

O!('P
0
2 , 2
2

6

2 6
4
,
2 O!($P

, 2 6
2

6
, 2 8.--9

v v
7
2

, 6

6 ,
2

O!"P .-- (
2
2

(
! 2

6

2
6,6 6 O!"!P ,
6 6 O!"P
O!":P

6&66
6 O!":P 02
2
2

2 ,
2 22 6

2
6

2
6

6
2 ,

1
, 3 2
2

26

O!")P 2 26

4

,
,
2

, ,
& 2

2 6

2

2
O!")P

86,6 9 26
2

5, !!
0

,

,

,
6
162 =
2
,
2 2 2 &

,

6

2

6

2 &
, 2

2

2 &

2

22

6
&
2 & O!"(!""P
-6 '

2
2
2
2 &
S6 2 2 &

2 O!""P ,,

3

,
, , 2 6

(D O!"P
6 &
0!' 2
82 9
2
,
2
6 B,
O!"'P , 2 ,

2
,

(N

, ,

2

2 ,

,

, 2

,

" 2

,
2 , ,,

, 22

, 2 62
2 8
,

:N 9

,
,

3

,
2 ,
2
2
5 , S6 O!"$P
$

,

2 2

,

6
,6
6
2
6 2

2 22
2
6
87
D

9# 62

6
6
8GFF9
6

8FF9
,
6
8+F9
3
1 2 ,

6

3

2

8 !!9
2

2

22
< 6
,

2

6
162
2

22

5, ! O!P .62

6
1
6 2

6
6 61
6
162

1$) ?? 0 6,6

2 8K

,
2 ,6
9
.! ??
-62 -
.2
+2
F
F
.62

6 8,29
01 8
29
,
.2
8N9
-
.
.
,6
-

?
$(
'M!
!$

GFF
FF
+F
!"
:M$
! !"
!!$M!":
M(
: !"
!":M!!
'M!
:
:M"
!M:
M)
'M$(
!M
!(M
)M'
!"M
)(M"(
"M!
!'M)
"M'
)(M(
)M'
!'M
"M:
:M(
!(M
M
)(M((
G
/)' .
. .
@
/! .
. . @
/!
@
@
. .
.
. .
. @
,

/
.
,
,

, 2

6
# B ! (
8F-F%

9 62
2

2 2
6 7 2

62
GFF 6 5
,

GFF
, 22
6

, 62

, GFF 2

2 6 2

21 FF 2?
6
,

2
FF
2 2
2
6 6

2 &
6 +F
1$) ? 02

22 85 2 B !9

6
1
6

2

2

,

62

GFF

, 2

6

162
2

+F
2

+F 6
162
66

8F.9

,
6

+F
2 2
6
FF7 2

6
7 ,S
6 +F

,

6

+F
2

2 7
O!!P
F

,,
,
89 6
2 2

6
22
,

% 89

6 2
6

62% 89

6 ,S
6 % 8 9

2 ,6

2

, ,6 , 2
,

% 89 ,

2

2

,

2
2
,%
89 ,

3
76 ,
89

,
0 2

,

2 22
6

O!P# 89

4
,
% 89

, 2 8,
, , 2
69
%
89

2 &6
,

6

,
2 2
,

FF

,
,
,
O!!P 2
O!:P
2

6, ,

62
2

6 7

2,
,
'N 62
2

M

2

( 2

2 :!N 2
,

, 2 2
,
FF
6
2 ,

2 2

2 & , 2
FF

6 , FF
02 / O!)P
FF
$2&6

2

, 26 6 6

6 & 2 , 6

, ,
F!!
-:'' 2

2

F!! 6
,FF 2& &6 6
FF 2
2 FF , 2&
, 6&6 ,

7
2

2
7 2
, , FF &

, FF

6 O!(P
6

2

FF

6

,

6

E2
O!"P 6
1
6

, , *. 89

1
, 2

2 2 ,,

3

,

*
.
2 FF
+F 2 2

4
6

5, !:

, *
.
7 , 62
FF
+F
26 2 7

,

2 6
6 , 6

O!!P F6 FF
+F

, ,

6

,

,
8,
6,9
2 6
6

FF
6
6 FF =

?

6

6 FF
+F
6 FF
6 2
6
8 !9 F6 FF 76
6
E3 6 +F 2
6
6
62 6 FF
, 2

62

E3 6 +F

,
62
6 FF 26
22
2

,
1$) ?@ 3 *.

89 8 ( !:
,9

2 6 !(
FF
8/9 !(+F 8 ,9

2&2

2
85 2 B !9
E3

62 6 FF

,
,

,
62

/
E3

2
+G

O!P
! L N
22
6

2

,

, 2

&
6
2 4 2

, 4

2
22 6

2 0

4 8' 2,2F9

2
2 &

.! ?

6 FF F6 FF
F6 +F ; F . 6
-
, :
-
62
E
@

6 FF
F6 FF
F6 +F
:''('
)!
(:'(
:!')$
(!!$
!!!:
$'!"
!(
$
# B !

?

62
2 1
,

=
2

2
6

O!'P 226

6

$)'N

!:N

B
, >

6
M( 2 2
226

3

&6

M
2
,
2
, 2

2

2
8F(9

2

=
2

6

M2

,
M226

84
( 2, 226
9

2
2

2

62 62
2
,

62
2
2

, ! 2

2

62
6 2 2

, ,,
, 2

M226

62
2 , 62

,

226

6 2
, 2
+!:
,

2

226
M
226

5, !) !:

226

2
6
,

226

6
62 62 O!'P
1$) ?
26

, +!:

2

8 # 2,,

%
226

% 226
% (9 85 2 B !'9
.! ?@ 26
.

82,,9
2
; ,

2

26
M
.

26

0
0
8 # 2,,9
26

2
?
82
9
2 , 2
2
2 2
2
2 2
0
B
2
F
,
+
:
"
!
$
26
M
)
:
"
!
)
$(
"

!
!(
((
:(
"!
$
'$
$
!)
'
!
"
!:
'
:"
!)
""
!:
:
)"
'
$"
/ 2
6 8( 2,,9
# B !'
0
,
226

?

,

2 6 6 62 62

6 ,
62

, 6
,
O!'P 2

2 6 O!$P
,
2

M226

2
226

,
7

62
2
226

2
6 2

/ 2
6
6 2
(N
1 26

,
?
226

M ,
7
3

/ 2

G
6 +, , 6 2

,

62

, ,

-

7 2 ,

,

2

2 O!'P

2,

62 6

2 22

2

2 3 &

, 2

,

@ 6 6 6
6
7
,,
,
,

6

,
6 62
, 7
6

2
,
162
2
8

162M 2
2
69

,
6
1
2
3 22

/

,
6

,

2, 6
2 2 2

6 2 ,
2

,
6
) .
6

,
, 2 2

2
2
0
6 6
6
,

2 5
O!'P
6 O!'!P
76
2
,
162

2
,2

162 7
6

O!'!':P
@B +B;. @0 @ 6 6

8

9 2 6

2,
&6,
6
,

6 6
, 2
6 &

, &6,
, 2 6
6 ( 2

2 " 2

' 2
2

6 6
&26
:$M(( 2
F
2

)!M" 2
F
2

6 6

! 6
6 6
6 22

222
4
, 82? 2

#

,6 9

8,6

6

)!9 2

22
& 6

6 22

6

6
2
6

6

,26
,
6 &
D
6

6

?

2 *6

6 2
2

222

6 @ 6 6

,
, 8
,
&6 ,
9
6 6 2 ,,

,

,*

2 22

6

2

,

@ 6 6
,,

2 ,6

, ,

162 O!')M!'"P
6
,

,
6 2 7 2
,
, 7 6
8,
,
,
2 O!'P ,

2
6 6
& 2
O!''P

,

,
D22
@&
2 ,
2

6
6
,,
,

76
6

!)
2
162 ,

, ,2

&2
/
2
62

.! ?
@&2 @ 6 6 , , 6 062
,

,
,

6:
6 &6
,

2

6
5 T 2
&2

.
6 .
- 2,

&66
(
, ,
.
B26

26

26

&
26
&

/26
*
2

1
06
6

2
*
,2

2

-
2

+
@
2
2

,

0,,
,
,
F2
0 2
2
+6 ,

2
- 6
+2 /
@& 6
,
+6 2 6 2
. 6&
2
2
H0
F
2 -:''
F2
2
F 2
F

, 2
F 2
F2
B@0
B@0
&
%
/
,
/
,
/
* >
F2

F2

222

% 6%
6% 2
/%
%
,
% ,

6&

,

6

6 6

,
162 7
6 O!'(P @ 6
6 2 2
6 B@0
6 6

0 2

&,

6 6 O!'(P

6
26

6

2
26
,
2
/ ; 6
26 2
22
6

,
6

, , 2

=

829 &

&
2 2 0

&

2 2

2

2
6 6 22

B
, 6 6 22

6

,
: .

2
2 ,

S

6

2 , 8
!:9
2?
,
2 # 89 4 6 ,
2

, 2 8
, ,
& 2 2 2

29% 89

,

6 6
162
2,

, 6% 89 2
,

, &
2 2 26 ,
7

22

8
, 22
6 9

4
6

6 6
0 2 7

,
, 2 86

269
2 2

, ?
5 &2

162
2,

, 6

6
, 6

, 26
6 6
6 6 6
6
, 6 6
"N .

?
, 2 6
26
2 ,

, 6
6 6
6 261
,

, 6 6
6
6
,

,

4
6
6 6 6 22
;

, 6 2 # 89
2

&
% 89
, 2
, 6 2 S

%
89 6 6 6
, ,
,
0

D
2

,

, 6 6 6

6 21

, 2

3

,
2 6
6
3 2 2

, 26

, 2
,

6

2

6
6

,6 6

+26 66 M) . !M!

22

,
26 22

2 : .

,
,
22

2 26 6 6

2
2 2?
,
2 1
, 6

26 22

6 2

6

,

2 2

4
LL2,
>>
6 6 O!'$P

, ,
6 6 6
6
66

,

6 6

: 2
: .

6
, 2

22
,
24

21

3
,

6 6 6
, 2 7 O!$P

6 7

, 6
6 2
/

2 2
: 2
: .

2

: 2
: . 2

,
6
6 22
; 2

2

6
O!$!P

,

O!$P 2

6

B
6 2

6

, , 2

O!$:P
-F@F@0 -

,
2 ,2

,
6 2, 66

2 , 2 !( 2
@
6 2
22

62

6 8
,
9

62
2

,
62 &
2 ,6,

62
2

, 2 !( ) !! F
;
6

! 6 , 2 6

, 2 , 6

22

D22

2

, 6

8,

9 O!$)!$(P
-

,

,
2
,
2
2, O!$)P -

2 , 6

.
,
,

6

2 2

8

9
2
6

7

2
26

22
1 6

6

O!$"P

6 6

: .

5
, 2

,

>
2

: 2
6

2 ,
4 2

,
,
2
2
6 2 2

6
4
2

, ,

6 6

2
,2
22

26
2 O!$P
22

6 2
1

,*
6 2 ,

2,

2

,6 62 8, 2,

6 B
2
6
2 6 2 2
6
2 2 6 ,6 626

,6
, 2 9 O!$'MP
F@AE;. @0 F6

2

,
2 ,
,
2 6 ,

# 62
6
2

2

6
626

2
6 ;

626

,,


"M'N
6 6
2
,
,
!
!( 2

"M 6

6

, ,
162

A

6 6

2

2
,
2 1
6 6 6 8 ,

6
! !!! 9

,6 2 2 2 6

, 0,
O!P

, !!!
&
2&
2
2

6

D22

6
2 *
6

, OP 6

D22

, 3
2
6 ,

,

0&
O:P 2
N 6

,

2
,

,
) )
: . =
2

6
, ! 2 2 2

D22

F626 1# 2 626
2 "M' 2
, 626
2 !' 2 6

6

62

6 6
F , 626

/ 626
6
7
,

626 26
6 2 6 2
6 6 F626

,,

, 2 2 6
F 2 , &,

626 6

2

- ."

0 2 2

6

,

, =
2
2
2 89

22

6

2
6
,
6
6
2
6 , ,

,
2
% 89

6
6
2

,6
4
&
2%

89

2
6

8

6 2 6 B@09
2 2

2
2

62 2

6 2 2

6

B6 O):P
2 ,
,

6# 89 62 , <

2 2 2 6 2
, 6
62

6
,

, 2

%
89 2 2 ,
, <
, 4

2
2 2 7
%
89 2 2 , 8 2 2 ,

?,9 <
, 2
2 2 2 , 89
& 3%
8 9

6

2 2M , 2&

6 2 2M ,
?,
,

7,

2 2
,
?,

5, !( O"P ,
2 2 8 62

9
6 6
26

, 2
8

5, !(9
, 2 2 ,
?, 26

2
, 8,

7 ,
9

,
26

, 6
2

?, 2 ,
2 2

7,

,

S

,
2

,

,

2 2 6
2

6

2 2 ,
?, 2 22
6

,

5, !" -
2

?,
,
, 6

,
&6

, 2 2
2

, 6 2
2 -6
2

, 6
6
2
,

6

6&

?, 66 6
, 0

2 6:86 6 9
80-9 ,

2

,

,

6 3 6
,
1$) ?D 2

2 2 ,
?, 85 2 B "9
1$) ? .22
6
, 2
2 2 ,
?, 5

,
,
2 2

,
2 2 ,

?,

2

,
2 2
2 ,
?,

2
,

7,

6, 2 ,
B@0
, ,

6
, / 2
6 2
6 2 2 2
2 2
,

2

-

,, , 2 2

, 2 2 6
, , 0 &

2 2
,
62
O):":'):P
2 2

?

,

,
,

62

,
O"'P# 89
,

2 , 8

2

69 2

&

,

,
6
,

,
89
2
4 ,
, 6%
2

, 2
7&
,
89 2
2

, 8 9
2 , ,
,
2 ,2 7
2
,
6 89 ,
?, 2

76 ,

2
2

,
6 ,

, 89 89 ,

?, 2
6 D
6 ,
& 2 2

62 8,9 5 62 , 6

2 2

2
2

4

5 2 2 2 ,

, 2
6 6
,
6 7 62
162
G

6
2
2

, ,

!( 62
2
8 2

,9 ,

,
6 2 ,
, 26

2

,

62

, ,
22
,
06
62
.! ?D
6
22
,

2 2
7
8 2
1 , 6 6
6
,
,
21 9 06
62

, 4
6

, 6
2 6 ,
2

6 2

2
, 2

,

, 7
,
,
62 22 62
6
62 2

B

, ,

,
, 6 7
6

O$P
2

6

62
!

, 2

,
, 6 6
2 3

/ 626

76
,
2

82
2

,
9 2

2
7 2
6
2
2
6 ,
,* , , ,@
, ;
,* 2

(N
2 22
,

6 2
2
,

6 62
6
,

2

22
,
2

0,, 0 2 ,M 6 062

A
.
-

%
6 ,2
8, ,

,&

?,9
2
,
?,% ,6

F

F

+ 2
8&
, 2

?,9
&
8,
162 , &

?,9
&6
862 9
06
62
-6F6

6,2
-6F
-6 2
?,
+-
-6
62
# B )
, 6

? % 2
+6 ,
8

6
9
F %

,

*
,

,

2
2
.

. ,
,

+6 61 ,
,

F
, ,
,% 2 ,
,
F62 6&
F62 6&

6 8
,9
2
, (
, 8 9

2 , : 85, !9

, 6

6 7
, @

7
,

,

2
4

,
2
4

,
, 2

,

6

26
2 6 ,

,
8 &6
9 6
2 5
,

, 5

2
6 76

6 2
6 2
4

,
2
,
6

,

2
8+9 2

,

,

,
, ,
7 6

,
,
1 O!M
!)P 6
&
6 &

,

,
, , &

,
2

7

,
76

,6 7 2

6

2 2
6 22
1
, 2 2
2 6 6 1

,

262
4
6

,
6 2 2

6 22
1
, 2

,

6
, ,
,

,

2
S
6 ,
,

,

,

2
2

, ,
,

6 7
,

2
2 6 6
,
76 2 76

, 8, 2 9

1626 5 ,
2
8 5, !9

, ,
,
6& ,

,
,

6

, ,
8, 2 O!(P
2
O!"P

6
2
2 O!P%

2 8, 2 & O!'!$P9%
2
, 8,
26
O!P9%
&

8,
&

9

,

,
6 ,

?,
6 2 O!P
2&
6 , 6 OP
2
,
8 5, !"9
&

,
2

8, , 6 9

8,
6
9 ,

, 7 , 6
, 0-- ,

,
6 2

3 6 2 2

,

?, 6
+ 2

2

6 26

6 2 8

9
?,
1$) ? 02

6

2

6 B

O:P
2

,
1
, 3

2
2
,

?,
,
1

M2

6

?, ,
6
?,

6
, 2 :#! !#!

,

6

, 6

M2

?, "#! $'N

?, ,
6 )#!

6 N 6
02
O)P 2

2&
M
2

,

86

, 29

S
6
76 ,

,
?
/
6

7 2 ,
,0 6 2
8*!
)*!
)*!
2 9

6 3

, 2
& ,
,0 6 2 O(P

6

6 62
2 O!)P 6 6 O"P
2

6 , 2
7
6
! &6

89
,,

,
, S
6

2 6 2 4 2

,
6 &

162
&
6

,
2 6
2 2,

89 2& ,
62 , 62 89

6
6 , 6
62 6 %
89 2
2
2 & ,
6 6

6 B@0 , 2&
6 2

6 O'P
2 2& &
8 26
B9

8B9 &

B , 6 2

6 3
# B 2 &

B
2
2
2 %

, S
6 B
!' 2 ,
B
O$P
B 2
& 2
B B B

6
2 2
B 2& ,
6 ,

6
2
02

2
2
2
6

2

2 &6

2

, 2

?, 2 , O:P

2
2 ,
2
1
=
2 ,

, &6
,
S6
2

2 O:!P
2?
,

2 6
2

, 2& S6
, 2&

6
2

6
2
2

& &6
6

2
6
2
2 2 2
$/
. F 2
,
6162

6
,,
,
, ,

6 O:P

,

2

6 6

&
6 2
&2

6 O::P 5
, ,2 7

6

62 6 6
2

6 62
162
,
, ,
6

2

6
3 7 6

6

6 O:)P
*6

,

, 6

,
@ ,

2

2
, & 4

6 ,
3
,6

, 2 2
6

2 6 2

162
2
=
,
2
, ,6

6 ,
1
6

,
, & +
6 ,
1

1 2
6 ,

06,2
M 2

,6

E3

,
1
2
06,2
M 2

,6
E3
6
2 , ,

,6

6
,

,
,

67
O:(P
B
6 6 ,6
?, 8

,6
9 2
6 2

6 2
,6 68F6
9

5 8 6 6 9
,6
686 &626 62 9 O:(M:P
,6
6
,
1 6 6
, , 6
,6

,6
?,

!"

,
,6

,
, 8, 2

,
9
,
1
,

626

,
,
,
!
2

,6

2 2
& &6
,
, 6

2 &
6
, O2

7&
8(D &6
9
6

86

9P 2 ,
2

6 ,
,

2 , +6 2 7 2

6
6 6 2 ,
62

2

, 6 62
162
,
, 2
8

2
9M2 &

?, ,6 2
2
& 62 & 2 ,
,
,
2
, 2

&

, =
2

6
F!! 2
, 2
2 &2

?,

1
2 &
D

2 & O:':$P
2 3 2 ,

,
2 2
2
8.(/F" /95 2
,
6
2
F
,
2 O)P =6
O)!P &2
2
2
6
?,
, 2 &

M

B 2 +:(
6

2 ,
,,
,

6
?, ,

,
, &
2 2

?,
7

62
5
2 & 2 &
6
8+0.9
2
, 6
2
, +
.! ? ,
, , F *6

*6
?,
,

,

2 6
2
-@
.
062 26

,

,

26
,

, 22
FF
+F

&
6 ,

A
2

&
0 & 2
*6
,6
?,
0
F2
+0
*6 6F6

6 6F6

*2
&626 &

6 /0
= O$P O$:P

O$)P
O$(P

O$"P

6 6F6

O$P

B O$'P
F2

/

*6
B O$$P
B O$$P
-66

*62
6 +0

6 2
B
O:P
B O:!P
B O$:P
# . 6 - E 5 ? A
6 .
- 26 A
6 *

,
*

,

;
&2 , ,
, ,6

,6

B :(

7 ,
36
6 +0.

7

, 2
2 7 2

" 6 ,

2 26 3 2 2 2 S
6
7 O)P

?,
,

,

E3 O):P 2

,
6 6 8, 6 ,
6
2
69 2
,

26

6
2

,
O:(:P 2
,
,6 ,
2
62 62
6
2
,

+G! ,
O))P
#
+ 2
2

,
2

,

2
,
2

,,
&
8,

&
9

,
8,
26
9

4
6 2
% ,

6
2

6
, ;

# 89
2
6

26 2% 89
6

6 5
2 ,%

89 6
,

2

2 3
6 2 O)(P
- &

85, !'9 6

2 , 6 2 ,
2
F 26 6 62

, &
- 2
2
2 &
3
2 ,
6
6 6

&
&

, D

3 6 .
&
)
!! 2
,

22

, ,
O)"P
22
,
6 &

,
2 ,

, &
2
, 4 2
)( 2
6 &

)'
,

2

2
, ,
)( 2

, + 6
6
6 B@0 &
6 6 61

, 8 2?
,
2
2 9 6 &

1$) ? 0 &

162

2

B@0
O)P 2 2

,
&

, 2
&

6
,

162

,
2 ,

8, 2

26

6
9 6
,
O, 226
2 & 26

26

6

86
!
9P , 8,

2 9

8, ,
&6
26

9
162
8,

6

9 O)'P

,
O)$P
,
162
&

6 , 8, 2
6
2

6 9

2 2

2 6
,
2
2 2 8 5, !"9

,

,
2
7

,

&
, &
6 6 61

, 2 S
,
, &

?,

,

6 61

, 0

,
6 8)M" 2
, 2
69 ,
7

6 6
6 &

?, ,

6
,
6
&6

6 8 ,
,
,9
2 6 &
226

?, ,
/!" 2
2

2 ,

O(P 7

&
,
?, 6

, 2 6
6

2

2

,
2 !'

2 2 2 46 2
2

2 2
,
2 6

2

?, 2 ,

,
,
!
(

6
, 2 2
8
,

2

9
6 2 3

2

2 6

,
2

?,
2 .6 &

2& 6& , O(!P
; 6
,,

, ,
,

2
6

,6

6

2 !#! 2&

&2
85, !$9 22
6
,62
,6
8**9
,
6
2

22
,

,
6

&6
,

2 6

6 6 &6 ,

, 2
0

6

22

** 26
,

O(P --2626

6

2

06
62

3 2 ,
,
&

, 6 ; 2
6
6
62

682
9
O68F6
9 68F 9
68,2
9P 686 &6 62 62 9 6
2 86+-9
2
6 62

, &
6 6

2

2

-;F 8; .09 /

O, 68F
9
68,2 9P

O, 6OF6
9P 682
9
,
,
, -68F6
9
262
,
,
F6

& 2 S
6

2

2 6 ,

2
2
6

2 &
?, 68F6
9
6 2 2
.

2 6
2 3
, O(:P 686
9M2 &

?, 6

3

,
6

162

,

68F6

9M2 &
?, 2 3
,
7
2
2
7

626 O()P
-682
9

6

6

!) 2 , O((P 2

2 7
2
,
26 , =
2 ,
68F 9M

?,
6 2 & +F

2 3 ,
-:'' 2 *
2
0 2

,

?, 68F6
9 2 6
6 2
2
,
68F6
9
?, 2
68F 9
?, O((P
+ 1 O("P 6 1
68,2 9
26

&
, ,
2 622

3 2 3
,
2 622

-68F6
9
,,

7
62

,
2
, 2 6 6
O(P
-;F 8+ B;T -B;- F@+.B F@9 .;-;
-686 &6 62 62 9

62 86+-9 85, 9

,

22
,
2 62
&
6
, 2 &

6
6

M

2 ,
8, &

9
6
, ,
8, 6

2
9

" 86
9
22
8(2

6 9 O('P 2

,
2 , 2
, 2
,
&

)(
,
2 ,

F , 62 2
6 B@0

, 2
22

F @B
1$) ? 0 ,62
,6
# 89

)% 8/9
% 8.9 2
% 89 6

% 8@9

"% 859

-6+-

, 6 ,
6
, 8, *6-F*69 OP
,

D
62
162

, , ,6
, 6 62
162

,
,
4

#
2
,

, , 62

,

,

2 *6-F*6 4

7

62 ,6
,
, 7
2
6
, M7 ,

6+- 6+- 1
,66,66,2
8*6*6*+9

?
2 6 S

6 2 6
2

62 ;
6 (M!N 6 &6 6

2&2
,
, O'P 0

6

,
,
2&22 ,
, 2& ,
,
1$) 89 0 6+- 62

8/9 2

6+- 62
62 2

62
,
2
O($P

O'P

,
2
6+-

6 86+- 62
, 9
2 ,
82
,
, ,2 7 9 6+-

6 2

, , 6
4

, 8 5, /9
OP 02

M
6+-
2

2
,M

2 ,
62

'M)

2

B
6 6+- 62

, ,
2
M
" 86
9

6
!
6M
"

, 62 , O"P =
2 6+-M
" 6
+-M,2
M
"
?, 2
,
2
2
8-F.
-B5(% &
9
6+-M

6 !
6M
"
?,

6 <

6 2

, 6

6 & 1
6 / , 6
2
6

,
?,
6+-M
6 !
6M
"

?,
6 & 1 6
2
6
2 3
6

6

2 6

6
2
6

F@. + B@ .;-;F @B0 @&2
,
6
M2

6 809

6 M2
6
8G@9 62 85, !9 / 0

G@
,,

1

8.09
6
,

2

2 ,
.0
2

2
6

2 ,
8, 226

&
9 2

82 , !9
2
, 6& 2 5
, 2

2

,
,

6
,
2 6 .0

6 89

7

89 6 ! !' 2
6

6 &

,

2

O"!P 6
1 6
M2

6
?, .0 6
, 2

, 8

,
, !
F6
9
.0
6 ,
0 + '( !M! .2
.0 0.0
?,

,

8 ! !' 2

29

4
6 2 2
.0
2 86 ,

1$) ? 0 89 0.0

8/9 G@
1$) 89 -2

0.0
.0
2

?
8/9
2

0.0 .0
226
8.9 0.0 & 2 ,
2
, 2

.
.0 , ,

! 2,,
, GT 2
86 6
69 85 2 B "(9
2 !'9 85, 9 0.0

?,
3 ,
62 2 O"!P
G ,

2
&

4
6

0.0
2 O"P 2

-
0.0
2

6
2 2 F
8
6
6 ! :N

6 62,
,
9 2
H

!$$
2 ,
(
,

2

2

7 6 8
2

))9 2
,
$(N
O":P ; !
$ )M$$N

2 2
!M( 2

&

6 2

,
!' 2

2 : 2

6 )

2
2

0
.0 2
6
O")P ,
2

" $
2
) )

2
,
! :

, 2
0.0
2
,

,22
O"(P
G@.0
?,

6 &
6& 6 8
2 9

,
,

2 2
.0 O""P
&6

! , F(

?,
.0 0

?,
.0

2

2 &

,
, 6 G@
.0
2 2 ,

.0 / &6 G@
.0 ! 2 ,
2 6
.0 8 ( 22
?
9 ,

3

2
G@.0
.0 6

2 6 G@.0 2
0.0

2
O""P
G@ 62

6

2 & O"P 62

6 2 & 2 62

6 6 6 G@2 &

?, 82 , 9 2 3
,
F!! 2
F
,
2
2 4

G@
.0
2

G@
.0
G@ ,

6 ,
2

,

,

D22 6

2
, 2 ,
/
, &6 G@

2 ,
F 2 , 6
2 ,6
, 2 , 62

62 2
2

2
, O"'P
6) .*+5.5 .

5*.+0..*4 .+*". *
.0 0.+ %/"0*4 /+1*"
2
6

, 2

6
2 ,
,
,

, , 2
,
* 89 & 3
7
* 8 B "
* 9 89 62
,
, 1
, 7 ,
2
6

, 3 6 * D +
D

162
2 D
,

, *
2 6
, 62
2
,
2
6

,

D
, ,
,

2

6 B OP
; O"$P

,

* ,
, 6

/ 62

72
6

,
2
6
OP 62
,
&

6
,
3

, 2

2
,

@&2 62
22
6
6 &6 6 6
6 8. 9
2 &626
@
62 8,
6 &6 6
6
6 2 6M2 6
62 6 2 62

9 2

2
, +

, 2

@

,

, 2 ,
6 , D

162
, 2 2
,

, B
6 E /

5 O!P 2
,
6 62 ,

2

, ,

2

,
,

, 6 2

,
6 6
26
8D
,9 , 2
/
6 , 2 6
6

2 6
, , 2
6
, , 6 62

D
2 8 2 ,7 6 2 9
8,

9 2
,

, D 6 6

, ,
2
6
4
,
,
, 2

,
6 6 , OP
6 ,

2

6
2 62

,
2 ,

*
6
2

6
, , 162 O:M(P
62 2

2 2 72

6 ,

2

2

162

, 2
6
,

2 D %
4
6 72
,
, ,
,

26
,
7
6 6
,
162

,

,

* 8 :9 ,
,

6 2 62 B 6

,

, 2

2
, 62

5 62 ,
,
, 2
6

,
,
4 , 2

2 8 !M!( 2 29
,
, , 2
,

*

,
2,
,
O"P 2

D
,
, 7
,
2,
,

2

2
2
2,
2

,

2,
2,
7

2 6
,

2
6

O"P
, 2 , 2

6 6

6

6 62 62 8

,

6 62

& D

2 2
9 6 6

-6 > ,

-6 >
2
,

6 22

=2
OP

,
2

2
2

6
6
&

2 , 8 2 6

69
22

2 2

,
85, :9

2 2

2
22
,
?
;>+,

2
2
22
,

6 62 8(( 2
2 9 O'P 6866
698: 2

!
29 O$P
68 F ,6 O'M
'P

,
7
6
6 ,
62 ,*
6

2
,

, 2

= 6
6

8
6
,
9 ,
6

O':P ,

1$) @ 0
2 , 8 2 6

69

, 6 2

,
"

& 8

,
% 2
2 9
8 6
9 85 2
B 9
1$)
89
8/9

5A0 ) 2
2 8. 6

9
2

?

, 2
22

6) %"*"*4 -/%-

2
2 26 2

2
2

2

,

6 =
2

, 6 3

,# 89 ,

% 89 6 , 2 6
,

2
% 89 ,

6
,

,
4 %
8 9
,

6 6

, , 6
8,

2 6
2

2

62 2

2

6 9 0 &

, ,

2
2
, 6
6

6
O')M$P
, 2 5A0 ) 2

-2 6

8 9

5, ) , D&
8(D
&6
9 O$!P
1
8: 1 :
&662
Q9 O$!P

,
2
2
6) /%%*+A
7 , , 6 ,
6
0 6 62

6 ,
, ,

&
2

,

62 2 2M , 6 6
2 - , 2,6
2
, 2

2 8
,9 6 2

162

, 2

,
,
, 26
.

6 &2 & 2
7 , 6
-62 2 2M , 6 6
2 6#
2
2 - , 6 62
,

2

6
B@0 62 3 , 2
2

, 8, 2 9 B@0 62 0
62 8, , , M

2 2
6
* > 9
6
,
,

G , 6
B@0
26

, ,

B@0
0 2 2 8

6
9
62 4
6 62 ,

/ 6 & 6
&
6 &
,

26

6
2
,6
, 2

6
, ,7

,

6 , 6

2 ,

7 6
62 0 62

6 3

2
2

% 8,
0.0
H

6+- 62 M

6

?,
A
E
, 2

2
, 9

, ,

,
2 2

,
6
2

6 ,
,

3 2 ,

,
&
6

2

,
, 2
4
7 ,

2
6

&6
+1+"
! - @ H
=6 I 0
F

!$" . :"
@ 2

H - 2 - 2 )) 80 !9 !)
8!$$9
: @ 2

H - 2
-
)
)$ 8!$':9
) E H = @ 0
6
5 B
6
- 2 .2 !" !: 8!$$9
( @ 2

8-96,6
2

, 6
"> .
., ,

! 8@ 2

0 0 9 H
=6 I 0
. !$'" !
" . H G
. 5 *2
- /

H B / 22
.22
: :$ 8!$)9
0 0 0 H , F 2 - @ H

@
B + ,
,

. . .
/
8* * , H 0

* - 9 -
2 - !$'" !:
' F 2 0 0
- @ H
-62 -

( 8!$'"9
$ F 2
0 0 F 0 ) !((: 8!$'9
! E 0 H
+,
E
.2 - 2 / :" )!' 8!$''9
!! 0 ,2 . H - 0 F 2

0 0 /2 /6 B .22
! '"!
8!$$!9
! H +
B F H
/2 /6
)!! 8!$'9
!: . B +
07 , 6 <

,
"> .
, .,

! 8@ 2

0 0 9 H
=6 I 0
. !$'"
!) B

+ . . 5 B6 H

H / F6 /2 0
! !") 8!$')9
!( B

+ . . - B?2

H E
/2 /6 $$ ! 8!$')9
!" E 2 H = /2

* /2 /6 ":! ):$ 8!$'9
! 0 + / 2

2

80 0 F 2
@ 2

9 -
2 - !$'" !$!
!' F 2 5 5 ? + . 6
0 0

H - 2 )" "! 8!$''9
!$ = H H + 2
H 0 * B26

H . G
5 = + - 2 B
( 8!$$9
5 5 5 ? ;>+,
H
* / B H

0 0
F 2
H
- 2 ) !) 8!$$!9
! -1 , B : !( 8!$'$9
E
03
+ * . B
= +
+ . H B
0
:: ": 8!$':9
: . 2, 2
* /
+1
G

H - ,
H - 2 :"
!! 8!$'9
) / 2

, B ! ' 8!$'9
( = B 5
@& .
- 2
!: ( 8!$$!9
" H / 2
- / = B B 5

B

/ Q H - 2 0 ' '( 8!$$:9
= B 5
@& .
- 2
!: :!: 8!$$!9
' G + F F
22 ,
B ) !! 8!$$9
$ 0
. B , . 06 !
8!$$9
: 0 0 H - 2 - 2 )) 80 !9 !'"
8!$$9
:! + - B
H 0

= 0 ,
6 #

. 80 0 F 2
@ 2

9 -
2 - !$'" !($
: = B * / B / @ . B

- = F 5
@& .
- 2
! ")( 8!$''9
:: H F B
- 0

= 2

F 2
H - 2 !" $ 8!$'$9
:) 0 0
E +

2 @

62

2 2

. 80 0
F 2
@ 2

9 -
2 -
!$'" !
:( 0 0
F 2 . 6 62 <

6

,
"> . "
8 .,

:"
:
:'
:$
)
)!
)
):
))
)(
)"
)
)'
)$
(
(!
(
(:
()
((
! 8@ 2

0 0 9 H
=6 I 0
. !$'" $:
= H H6

5 E
, B )
:!$ 8!$$9
E -
- * , B :
!$! 8!$'$9
F = 062 . B , . 06 !$
!:( 8!$$9
5 E

H 0

50@/ H : !:$
8!$'$9
* H

E *
.
.2 :
:$ 8!$9
@ 6
*
, @&
, 2
2 2

#
. " - ! 8@ B

. . 9 = 6 - /2 !$') )"
F * 5&2
02

0
2
H . / ! !:) 8!$'"9
H

5 B6 -62 0 (
8!$')9
H 36
5 . . $
, $

$

2 -
F

!$
H * + 62 62
, ,
,#

. . . !
"
. 8* * ,
* -
9 -
2 - !$'( !(
/ 6
F
, B : !((
8!$'$9
/ 6 F

E - - 2 B "
:" 8!$'$9
* F6 - 2 B ) : 8!$'9
- E *
. +
,
H - 2 (" !
8!$'$9
B @ - ,
# 6

-
2 . 8+ /
,
/ +

+ E 9
,
.
,
!$' !!
G H 0
E H +22
H .2 :
!( 8!$'9
G H 0
E H +22
. 4 ,

7 , 6
-
2 .
, ! 2

<X 8+ /
,
/ +

+ E 9
,
.
,
!$' !:)
. B *

H &
- ,
, ,
,# 22

. . . 8- /
*22 9
@ 0
- 2 2 !$'( !)(
G H 0 - ,#

7

. 0 .

8 +,

G 0 9 2
.2 06
=
,
. !$( !
@ / B .
"
. . ! . 2
-
2
=
,
. !$
(" * . .1 + G
=
F 03
@
, H " :) 8!$"9
( +

H @ H - 2 0 "( !(!
8!$"9
(' 0 = + 1,
; H - 2
@& " 8!$'9
($ B 5

* = .
, H .2 ' (!
8!$'(9
" G H 0 H

H -
-
,#
, 6
2 2 7

.
8

! 8B F H

9 ;& A
6 - !$'
!!
"! B /
4 .2

H .2 : !!! 8!$'9
" 4 B /

H
.2 : !!"" 8!$'9
": B E . 6 - F . H =

H E1

,
H .2 " ":' 8!$':9
") /
H = 02
0
! "( 8!$':9
"( @ 0 +,
/ H .2 !$
!!: 8!$"9
"" / @
162 !! :'! 8!$'(9
" /
+ + 5 , H .2 " ('
8!$':9
"' . E . G 0 / E H H @
H * 5 /

B 5 0
1 H
.2 :: !'' 8!$$9
"$ @ -2
, 5 !( :"! 8!$$9
@ / =

/ H - 2
0 ' '): 8!$$!9
! /
+ + 5 , H - 2 0 : :'(
8!$')9
/
. .
,2F

,
2
, ,

,
2
+
$
"
. 8* * , 9 .B. - / B

5F !$') !(
: F 2
0 0 -
,
,

, 62
. . .
8- /
*22 9 @ 0
-
2 2 !$'( "(
) . . F = +
B H E . +
. 0
H .
. @ -2

B ! "!' 8!$'"9
( . E E2 E F H + +

/ H F

H - 2 !' ! 8!$$)9
" /
0 . "

B
- !$'!
2

.
B ( )'!
8!$$9
' @ + 1 0 H B
H B =

0 .
22
22

:( '" 8!$$9
$ E X
H @2
/ H .
"( ':'
8!$$9
' F = 062 02
- 5
,

G 0 E A H . 6
B

0
.
($ 8!$$!9
'! * * ,
@
?
/2 /
6 B .22
"( (: 8!$(9
' B H

02 "! :(
8!$"9
': * * ,

/
2 H : 8!$'!9
') * =2
/2,
B E
. .

0 +3
.
*
,
- 0 A0 '' 8!$(9
'( B E
/ . /
. *
/2 /6 ' !! 8!$':9
'" E H =
@ 0
6 ,
2 #
,
, ,

. 8* 9 - ,2
-
!$'" :$
' + 01 +
0
*
2

,

-
2 . 8+ /
,
/ +

+ E 9
,
.
,
!$' :!"
'' /
H =

= +

B /2
0
!$ 8!$'9
'$ /
= E 1 / + 1

0
16 0
! !(: 8!$'9
$ E @
,
,

6
. 80 / 9
.B. - / B
5F !$': !'$
$! H E
@ F H - 2 0 :" 8!$'!9
$ - . . B , . 06 ( !
8!$''9
$: B F
, 0
": !" 8!$$)9
$) . 0 =

0 E
,

H - 2 !$" !"( 89
$( - @ 5 2 /

H - H *2 H >
,

- . H .
B " !! 8!$$$9
$" 0 .
, F 5 F . H / Q
. Q
,
H .
B ($ $$ 8!$$$9
$ 62
;

B
8H

H .
9 (" : 8!$$'9
$' @ 2

H H / ,
2
,

. 8F 2
0 0 9 = ,
/ !$' (
$$ 5 A0 -
) !) ) 8!$$9
! @ @ 2
H /
H 6
B F
,
H /2 B ! ::$ 8!$'9
!! . 6 0
,
@ @ 2
H .

B ! !): 8!$')9
! + +
B F
, H /2 B !$
))( 8!$'(9
!: H E E @
B F
, H /2
B !$ $:( 8!$'(9
!) - E *
. E +
,
H - 2 ($ (
8!$$9
!( B E2 H - 2 - 2 0 : :)
89
!" * * , $
. G !M:
.B. - / B
5F !$')
! * * , $
.

G !M: .B. - / B
5F !$$:
!' - B . $
C ! !
BF - ;& !$$
!$ E , ! $
H
0
7 -
E , 6
/ !$'"
!! E + 02 $
.
* , 2 G , 0, !$'"
!!! * * ,
.
$

.
H
=6 I 0
.
!$'
!! E 62 0 H E
G /
= * F 0
F +
, .0 062
0 )"$ ( 8!$$9
!!: 5 + B
2
H /
=

, * 0 2 H . 22

* F 0 6 2
.
*
"
: 8- H

H * F H
9 @ +
. !$' "
!!) 5 B
H B, 2
/ =

,
* 0 F2 ,
2 ,
. . . /

8* * , H 0

* - 9 -
2 - !$'( !$:
!!( * * , H 0
/ =3
. E 6 5
2
# .

, ,
,
" . . . 8* * ,

* - H 0

9 -
2
- !$') ):
!!" * F1/
B F H
E
B C

B F + F2

2 6
. . . /

8; 0 0 0 F
0
% G !!:9 8* * , H 0

* - 9 -
2 - !$'( !$:
!! 0 0, 2

B - 0 . B ;

+2 ! :! 8!$$9
!!' ; - 2 H )" ! 8!$$!9
!!$ * * ,
5
.
. :
!)) 8!$$!9
! * * , H
2 .2 ' :$
8!$$!9
!! H F2 @ H 0 , 0 ("! )$ 8!$$!9
! 5 01 H /
/2 ! )$"
8!$$9
!: * F1/

2 ,
.2
:! "( 8!$'9
!) G -
. B , . 06
"( 8!$'(9
!( H + / /6 * = /2
/6 '! ! 8!$'(9
!" *1
,
*
/
1

Q 5
.
B ) ):) 8!$'9
! F 6 / /6 H +
- B .
/2 /6 '!" $) 8!$'(9
!' G =, H F
* * , - 21
)" (" 8!$$!9
!$ H 0

* * , /2 /6
! (' 8!$'$9
!: * - B E
E $

. . . .
) G : .B. - / B
5F
!$')
!:! - @ /1 - / 2
H . = . 6

* * , F
!!" 8!$9
!: 6 / @ B62
/ B E

G 1 / H '' 8!$"9
!:: B B . F .
0 . 2

= - (( 8!$'9
!:) . B
, @ 0 H = F .2
G /
= F +
H * 0 1
= F
+

- 0 A0 ( $($ 8!$'9
!:( . G / * H =

B H =

B 0 +6, ! (( 8!$9
!:" H / =
, 5 F
5 + B
B,
5 H

!(! $! 8!$'(9
!: H 5 ,

2 6
2 , 2
2

) 8 .
! 8* F

F
9 B
- !$') )!
!:' 0 0
0 ;,
@
H 22
!: !( 8!$')9
!:$ H 5 0 0
= @ 5, 02
* *
F 6 B H *
H
0 H / B
! ): 8!$'9
!) H 5 B1 = @ 5, F . +6

* - .
B )! )$( 8!$'!9
!)! F 0 0 0
= @ 5, @ 0 E
2

* F1/

H 5 .
B )(
"!'' 8!$'(9
!) F 0
H 5 H 22
!:( "') 8!$'(9
!): 0 0
-

A,
;,

H .
:' )$( 8!$'"9
!)) H 5
H 0 H 22
!:: (!(
8!$')9
!)( @ 6
B2 / . ) '! 8!$':9
!)" B B . F .

0 +

2 ,
.2 ' :! 8!$'!9
!) ; B
, G /
F G F
0 - B16 @ 5

E - +

G ;
$ (" 8!$':9
!)' 0 /
G E6 G 0 B
0
0
G -

H - 2 )" :!
8!$''9
!)$ H =

B F ,
B F .66

0 Q .
B ) !:'' 8!$'9
!( H B
B A

H A ! !!!
8!$'9
!(! /
+

= -
H
=

F 5 5

,
.
B )!
!" 8!$'!9
!( . F - - 0
5 5 ,

5 H - 0 A0 ' !"'
8!$':9
!(: H 01
0 = * G /, F =
0 *
- B H - . G /

H =

0 B +2 B "
$! 8!$$9
!() . - 5 02

. H 0
) $($ 8!$$!9
!(( /
G
F2
.
@ 0 2
- /

Q . (( ' 89
!(" + -

6
2

- .

H
2 ,
!: !(( 89
!( G

0 E * E * B
/
+ . , H
!" ):
8!$$$9
!(' H B,
E @

. B
, . 06 !( )! 8!$$'9
!($ H / 5
F +

B,
H - 2 - 2 : '": 8!$'(9
!" H 0 ?
B * +

C B /6 !: !! 8!$'9
!"! . +
5
* + .2

H / H - 2 - 2 ) !"! 8!$''9
!" + E + 2 5? 0 2

E E .2 - 2 / :: (: 8!$'(9
!": F @ @,6
H . +

1 @ E
* = *
F @,6
H .2 0 .2
.22
'": 8!$''9
!") H / 2# ,
62
. . . !
"
. 8* * ,
*
- 9 ; 0 0 F 0
G
!(( -
2 - !$'' !):
!"( 12
5
B +
?
G
H 5 / 0 * G
,
H 0 =
H - 2 - 2 : : 8!$'(9
!"" 12
5
B +
?
G
H 5 / 0 * G
,
H 0 =
H
: $( 8!$'"9
!" 2
E H
H
!" :!
8!$$$9
!"' B,
- A
6 0 6
*, !$'"% B,
H .22
,

5
H
) :! 8!$'9%
!"$
!
!!
!
!:
!)
!(
!"
!
!'
!$
!'
!'!
!'
!':
!')
!'(
!'"
!'
!''
!'$
!$
!$!
!$
!$:
!$)
B,
H .22
, =2

5
H - 2 - 2 ) :: 8!$''9% H
E B,
* H
5

0 / E6 / H .
(' ): 8!$''9
H / * + .2 5

H F H - 2 - 2 :' ( 8!$'"9
E /?
H . G / ,
B ( :! 8!$$9
0 @
, H F B ( !! 8!$')9
- . 02
H . G / . B
, . 06 $$ 8!$$9
0 2 B + 0 0 = 0

B @ .
H - 2 0 '$' 8!$':9
02 / * 5 @ /
6
* 0
@ H .
.
;
( :: 8!$'$9
0 F 5
1 G .6
.
B ( :"$ 8!$$9
+ H E2
. + H + G /2 + +
0
? H F
, F
,

H . G
/ H .2 !:" 8!$')9
H 01
* 5 2
+,6 ! "
8!$'$9
. B , . 06
)( 8!$'(9
E E E 62 =
2
0 62 E E

+ , 0;

:" !$$ 8!$$9
5
+ - 5 /

F B /
H
B /
/ ( "$
8!$(9
H @ B 0
= 03 B F
022

H 0 ?
0
!$ '$ 8!$"9
B /2 .2 @
, ) 8!$$)9
B
1 B F 0

= F

!$ 809 )" 8!$!9
A 0
B @& !$ " 8!$$9
*
+ .
, . B ,
. 06 ! !(( 8!$')9
,

F B >
1 -
1

F /,
Q
/
/2
' ! 8!$$'9
A /
@ Q
- 2
B ! 80 9 8!$'$9
+ H F =

06 G0 !
! 8!$'!9
A Q22 2
Q, ! !! 8!$'9

E
E + .
B ) !:(! 8!$'9
/ H / 5

B .2

B +
/2 /6 ):: () 8!$"9
- 0 F
5 + = B /

B 02 A /2 /6 )! :
8!$(9
E
1 0
, , . + 2

/
H , , !!: 8!$$$9
F *

H
/ 2

. .
!$(
!$"
!$
!$'
!$$

!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
!:
!)
8H F *
9 @ W +
/2
- 2 2 !$" :
H = @
, H $: (:! 8!$(9
0
H H /6

= H +
,
@
,
H $' !!! 8!$'9
0
= H +
,
H H /6
F -

H .
H )$ !'$ 8!$':9
0
= H +
,
H H /6
0 .

F .6 H .

F - / ('
!:) 8!$'!9
0 -
6 0

@ . E
6 .

)$ !$)) 8!$'9
0 = B 0 E
* .
E
* B

F 5 0
.

)" ("" 8!$'"9
= 0, F B

H -
F
F
!(" 8!$"9
*
6
B , .

$ ! 8!$')9
0 0&
H /2 /6 B
.22
!'" '" 8!$$9
* B + *
5 = 0
-
0 A0 "": 8!$:9
A Q22 2
H G

* - /
2 /
, :: 8!$'9
+ 01
+ . B ,
. 06 ! ! 8!$')9
H E
B

-68086
&6 692 62 9 2 2 ,
62

. "
8F 2
0 0 9 = , /
!$' !(
H / F6 0 62 , ,

.
*

: 8- H

H * F6 9 @
+
G.+ G ,, .

=
2 !$' $(
E E
2 B Q 2
E
. ;
0 / $ (: 8!$$$9
. /6 ;
:! $! 8!$$9
E @ + 2 + 2
* @ * 2

, 6
. "
8 *
! 8H B B

G + F 9 !$'
":
E 0

, ,
,

. . . !

. 8* * ,

* - 9 -
2 - !$' "$
G B 16
. 7 02
/6
= + F 01 /
5
0 - 0
A0 $" :$ 8!$$$9

5? + 1 ;
A
E = 62 + 0
H E

+ 0? .
B ($ !' 8!$$$9
!( + /

* @ H .
!(
!:( 8!$$9
!" * H * B B B22
+
/ .
22
22
!: !'( 8!$'9
! * 5 B
* H ;>
F
.2 6 ' !! 8!$9
!' G -22 B B
H @2
5 H
H 2 .

B =
/
/ H .
"! (' 8!$$9
!$ E * ; E ,
E ,
) !: 8!$'$9
F
, H 02 * F
?2
@

/ F
,
.
22

22
: !( 8!$$9
! 5 + 1 + B B -
B = /

/
?, .2 ! !$ 8!$$9
-, .
F 2

B ! :(: 8!$$9
: * 5 B
B * 022
H B 5 .

- / 5 : :( 8!$':9
) * - 02
02
G B 16

0 - 2,6
G 02
5@/0 F
!() ($ 8!$':9
( F A
0 +2 H / .2 ((
!($ 8!$'9
" + * @ 0 * E / E

0
/ .
- 2 ) : 8!$'"9
* 0 - 2,6 @ E
G B 16
; ;
6 G 0
* 5
G 02
5@/0 F !$' !((
8!$'"9
' .2
B /
+6

Q
&6

2 ,
. .
8* * , 9 2 -
F

!$$ '
$ . 2
"

8B H E
9 *
I / !$' !(

: . - H F2 A * *

. -
,
!! !) 8!$'$9
:! H H

5 G + F62
2 6
1
"

# Y
8+

/ 9 +

2 2 !$" (!$
: @ H 5

B *
2 2 H G
5
Q
E 5 ?
- 2 B ' !: 8!$$!9
:: G H

0 E H 5,

0,2 E
6
!" (! 8!$$9
:) B H E 5 * ? B / = 5

Q E ? H - 2 @&
'' '! 8!$$$9
:( E 5 ?
- G 0? - 2 B "
!( 8!$'$9
:" * 2 B = H

B - 5 .

E 5 ? /2 - 2 ) ": 8!$$9
: . B - & G -2
@ ,
B 6

,
6 B G !)! ):
8!$$9
:' / . 5 .
H =6 - 2 !:
' 8!$9
:$ H + +
E ; 0 E2
. E E2
H
- 2 !'' :$ 8!$$$9
) / . 5 .
H =6 H. " 8!$$9
)! H =6 Q 2
H *

- 2 !$ (( 8!$'!9
) F /? * 2 / = + /
2
- ;
, * * E ?
E
- +,6 $ !)'" 8!$$$9
): F 52 . /
5@/0 F !(: "
8!$':9
)) - H 0 F /? @ E . 02
-

E ? /2 -
2 (' !)( 8!$$$9
)( H G ,
+ 2
,

. . 8@ - * , 9 H
=6 I
0
!$': :
)" B

,
,
.

- 2 !' 8!$')9
) F
&
,
.
. 8* * , 9
2 - !$$ (
)' @ 0 -6 2 2 ,

, .
8F 2
0 0 9 = , / !$'
!:!
)$ *
- - ,
5 -

/
.

B 11 @T0 ' :( 8!$$$9
( 0 2 +

+ 01 .2 - 2 / :: $)! 8!$'(9
(! 0 , =
F
. - 022 3
F
/ , .2 F ! " 89
( B 5

0 -
,
B B (:
8!$'9
(: = . 0

+ H - B6 - 2 !"
"!) 8!$$9
() / . 5 .
0 / + /2 - 2
: ()( 8!$'!9
(( 5 Q

* 0 5 *
B *2 B
0
0

* -11
@ H .

.
;
)! 8!$')9
(" @ + 1 =
H - H /
2 ( 8!$'9
( - .2 * *
H *
/
2 /6 : "" 8!$'9
(' H E H .
B !! $ 8!$$9
($ F = 062 E ;>+ B

H 0 2

E A / H .
": '' 8!$$!9
" H E / B

F E
H .

B !" !: 8!$$!9
"! +
2

2
2 ,
, 2 6

2

8 . *"
8E E2 9 @& 6 !$'$
)
"
2 E E 22
+
H
H .
B ) '( 8!$''9
": E

+ ,
, 2 6

2# 2

0.0F
0
$
8E ;
E * 9 0
, G ,
!$' :):
") E
,
,

2 6
2 6

6

, 6
2
6

,

"
8 . * 8E E2 9

@& 6 !$' '
"( + , B " !'! 8!$$!9
"" + 22 ; +
0
,
+ @ H .
" (:
8!$$9
" - 166 @ 5 + B
,
0 Q
2 .2 !$ !!$ 8!$'9
"' 0 / @ @
B ,
)" !" 8!$:9
"$ ; + E +

* F 2
- 2
/
! ($ 8!$$$9
G F

B *
6 .

.B. - / B
5F !$$
! E E /
= 5 H .

B !( !( 8!$$!9
* . G

B .2
-

: :) 8!$$'9
: 03
* 0 E2 . 0 H . /
2
5 =2
0
:: !'!
8!$'"9
) @ - E H 02
H H
.
B () $( 8!$$'9
( @ - E H 02
H
H .
B ( $! 8!$$'9
" B 0

,
H
- 2 "! !$ 8!$$9
=2
H - E
0

B 5
22
,6 () !'$ 8!$'(9
' ;>+,
E -
0 0 -

0?2 G
)! 8!$'$9
$ ;>+,
E H -

0 0 G

!: 8!$'$9
' ;>+,
B2
H - * + H3 6
. - =2 0 0

0 H .2 22
,6 : :$ 8!$'$9
'! 0 H .2 B2
+ H3 6 0 0

;>+,
22
,6 " !") 8!$$9
' ;>+,
B2
+ H3 6 0 0

0 H .2
H - 2 !' !:: 8!$$)9
': H 5 = 6 H , , :( 89
') / =,
5 2
B

+ / 0; H :' )() 8!$$9
'( + /
B 0; H :'
8!$$9
'" H F 02 - 5 F 22

. !( ' 8!$$9
' H F 02 + 2 B ) 809 !))
8!$$9
'' H F 02
. . !: $((
8!$$9
'$ - H /
B + 1 /2
/6 $ $: 8!$'$9
$ - H / 2
2

6# .

. "

, *
: 8- H

H
* F6 H
9 @ + .
!$' !:$
$! H * 0
1, @ = + 0 =

H =
H H

B
0 . /
, H - 2 0 '! !! 8!$$9
$ -1 F 52 / 5 1

+,6
!) !" 8!$$!9
$: B = H

H E E ? H G /

E ? +,6 !' !)" 8!$$:9
$) F 52 * 0
. /

/2 - 2 ) "): 8!$$)9
$( - & @ , . B /2
/6 B .22
!" !)) 8!$$9
$" 0 E * 3 0 * * G

. B H -
6
,
6

H - Q
2
) ): 8!$$)9
$ @ , F .
0 +

,
6 . B B 6
+22

2 ,
.2 :" ' 8!$$9
$'
E

0 , .2 - 2
/ :$ $$$ 8!$$!9
$$ H G / H E E ? - . 02

E/? , ,
( (
8!$$!9
: G E,
B,
* = .
.2
- 2 " $: 8!$$9
:! @ H 5

B = H

G ,

E ? /2 - 2 )( !!( 8!$$:9
Chapter 17
Packaging of Pharmaceutical Dosage Forms
Thomas J. Ambrosio
.". ) , (/ , 0/ '

2

, 2?

2 56 ,
, 2
, 2
2 2 2
2
.
4
6

22

2
2
2
6 ,

3 2
> 6
2 6
,

> 3

,
, &

,
6
,

2

2 2 6
,
- 2 ,
, 2

,

7

2

2

,
2
6 2
2
2 2

.

, 6 ,
, 62 2
6
,

#
= 2 8
9 2 ,
,
, 2 Y
.

,

,
, 2
3
,
Y
= 2 ,6
& 2
2

, Y
= ,
, 2

6
, 3 2
Y
=

6
46
2
,
, 62Y
= ,
, 6 Y .

2
2 ,
2
1 46 6
,
, 62Y
) 54*~. *04/. *+++

*

2
, 2

2
6 2

6
4

3
2 2
O!P
5 2 6 6
, 2 2

, ? 2

,
*) /- "!F&
A
0 - 2 8A0-9 7 ,

6
-
,
2
2 ,

6 8

2
9

7

OP 6 ,
2
% 6 2 6 , 2 ,

1 6 2

7

2
6

4
6 ,

2 ,

2 ,

,
,

2

*

2 LLD
>>
,

2

,
5

2 , ,
7
6 2 :
2

, 2 ,
,

2 ,
6 &

)
2
0
2 6 ,
3

,
, 2

3
,
,
D

, 2 ,
,
? ,

A

6
2
,

6 8

4
6 ,9 ,
6
3 6 2 ,

O:P 2 2 4

2 2 3

3 +
, 6
, 5 2 A0- ,

,

A0- 6

2
,
=
?

3

4
, 2
1
2 2
2
6 ,
6 , =
2

6 4

6

2
26 2
6 2
2

,

2

2 6 ,
,

2
&
+
2 &

,

+
6 ,
26 6

O)P
A0- 6
2
+ 6 6

2 2

3

6 6

4
6

6 ,2

,
4 2
2 6
2
A0- 6

,
, 2 6 4
6
2 3

4 2

6
, 6

1
7

6 ,

6 1
7

) 0 1&
;

,

#
2 &

26 2

2
,

1 6
, 6 ,

D

2

2

2 2 , 2

&
, 1 6

2

, 2 & 2

02

D
,

2
#
.

1
6 ,
#

2 2 ,

,

1

2

,
2 ,

1

6 , 2

&

,
7
6 O(P

#

, 2
.

,#
0 ,

=
,
2

6
,

0 1
7
. ,

,
- 2
#
6

+
-62 ,

) 4*.0%+" "40/+

2 ,
, 2

26

, @
2

,
,
6

2 6
,
2
6 7
,

62 6 2
2

!M) ,
,
,
4
6 2

2 6
7
Table 1 Typical Elastomeric Formulation Ingredients

Elastomer
Curing agent
Accelerator
Activator
Antioxidant
Plasticizer
Filler
Pigment
Base material
Form cross-links
Type and rate of cross-link
Efficiency of accelerators
Antidegradant
Processing aid
Physical properties
Color
Table 2 Typical Thermoset Rubber Formulations
Chlorobutyl
Calcined clay
Paraffinic oil
Titanium dioxide
Carbon black
Thiuram
Zinc oxide
Hindered phenol AO
Total
PHR
100
75
8
2
0.25
0.35
3
1
189.60
52.7
39.6
4.2
1.1
0.13
0.18
1.6
0.53
100.0
Table 3 Typical Thermoplastic Rubber Formulation
Kraton G
Paraffinic oil
Calcined clay
Total
PHR
100
10
30
140
71.4
7.1
21.5
100.0
Table 4 Rubber-Curing Agents and Accelerators

Metal oxides
Resins
Peroxides
Amines
Dithiocarbamates
Thiurams
Sulfenamides
Thiazoles
elastomers for specic applications in all cases because of

the multiplicity of product and end-use situations.
A. Mechanical Properties of Elastomers

For the most part, these are formulation-specic
parameters and cannot be assessed on individual
closures [6]. These include tensile strength, elongation

at break, and modulus of elongation. These last two
properties are important in compound selection in the
area of coring and during needle penetration. The more
an elastomer stretches before the needle punctures
it, the smaller the core and resultant penetration hole.
Compression set and durometer hardness are also
important mechanical properties. Compression set is
dened as the amount by which an elastomer fails to
return to its original thickness after being subjected to
a standard compressive load or deection for a specied time at a specied temperature. A low percent
compression set typies a more compression resistant
elastomeric formulation. Compression set of a closure
on a sealed vial is a factor in maintaining the sterility
and potency of the drug itself.
Compression set of a plunger in a syringe or cartridge system is critical. The plunger ts snugly against
the side of the barrel, maintaining a seal. If the compression set percentage is too high, there may be potential problems of leakage, loss of sterility, or potency
loss. On the other hand, if the compression set percentage is too low, the break-loose force or the travel
force may be too great. These can sometimes be adjusted with external lubricants prior to assembly. The
detachment force of the plunger rod from the syringe
plunger tip may also be too low.
In addition to normal compression set test conditions, usually 22 hours at 70 C in a hot air oven,
pharmaceutical elastomeric closures may be subjected
to compression set conditions simulating steam
sterilization cycles in an autoclave for 30 minutes at
121 C. Also, sterilizing cycles employing ETO, radiation, or dry heat are used. Comparison data between formulations are used to develop compression
set values that will identify potentially acceptable
compounds under these conditions.
Durometer hardness is dened as the measure of
resistance to indentation using either a macro- or microhardness tester. To the pharmaceutical drug manufacturer, hardness is important because of its
relationship to ultimate mechanical properties
particularly modulus. In general, softer compounds of
the same elastomer base have better coring and reseal
properties, whereas harder compounds tend to process
better on high-speed lling lines.
An additional consideration under mechanical
properties is the characterization of formulation performance by measuring solvent resistance. This parameter is dened as the ability of an elastomeric closure
to retain original mechanical and physical properties
without undue dimensional change, decomposition or

,

22

7
2
7 2
2
0 )!M ,
2

,
2
1

22

7

2
2

,
2 2 2

,
,
2

6 2

2

6
6
26 2 ,
2
6

,
,2

2

,
, 6
) 1&! - 2 !

.
, 7

, 2

,

6 2

,

2 ,2

5

, 6
, 2

,

2
8 9
2

6
, 8&
9 -
, 22
7
6
, 62 , 2
2
2
6

26

62
, 8
1
9 3
G2

2
6
2 2

2

62
2

4
2

2

, 2
6
62

6 2
4
,

2 6 2

6

@2

2
2 , 8&6,

,

,
9
6 2

2

,

, 6 61 4 ?
2
6 &6,

") + "! .&

< .
.
, 2

, 8.*-9

2

7 2
7

,
, 2

, 6 2

7 2 2
#
0 2
7
2
6 61
07 , 6
-

A 2 6 &
= +
+

- 1
&
2 2 2

2

? ,
OP 2

7

2
6

2
&
7

2

,
7

? , 2

6

, 2

2

2

2

,
7

2
, 6

2

6

2

, 4

,

,
1

7
2? &
26
, >
/6 26
,
2

6
4

&

2 2
&

,

2
4
6

,
2

6 1
O'P
2
,

2
S &
7

4
07
2
&

6 , 6
2
22 7
, &
,

& 2 2

6 . ) .
,
1 6
2

62 3
, 6
+ 6
2 ,
,
26
,
, 6
2

, 2

62
2
, 2 26
2

, ,
, 6 2
6 22

,
, 2

, O$P 2

62

, 2
7
6 2

,
2
, 2 M7

3

2
,

#
!
0
,# @&

, 6 ,

,

,
, ,
2
0 22

,# @&

, 6 22

, ,
2
: 0 2

,# @&

2

2

6
2
,
) 6
2 22

,# @&

, 6 22

, ,
2
2

2
6
2

,

, 26
, 2
2
6 8
, 9 6
2
,
A0- . '
'' /,
B6
G

G
2
2

OP
R !

B

2

#
!

,

@2

,
#
./ <

,
0
, ,

.
6
2
0
,

,
-1
B
2
. Q
,
. - +, &
.
B

2
,

0 2 7

.
, /

5 F
4
- 5
0
2 2
6
=

,# -,
, 6 26 2 2

, 2 6
2 ,D O!!P
: B 6

1
-

?
2
,
,22
M
2

2
6
46
) -4*."

2
6

6 - 6 2

6 D&

2
2
6

,

, ,
0

62

,

5 2 62 ,6

, 6 26

2
2
62 2 , 2 2
6
6

, ,
2 ,
2 6
&
26
2?

3

, ,

,
2 6

,
3

2

,

, % 2

2 ,

2, , 6

(
. 5 B,
! ,
.
*

, -

-
, -,
, +
, 4
LL

2

, ,

6

&
,
7
6 3
6
,
46 6 ,

4

,

2

>>
5
#
.2
,
. 6
6

.

,

,

02 2 2
2

2

2

.! D
-
6
-
@&2
! F

2 6 0

-
&
-@ &
01
B ,
@&6 2

; ,

& 2
: -1
@

&6
-

6 2
)
&
-
&
+

,

8/+9
2 2

-
(

21
C
6
,

,
22
2
2

" 0 ,

21

6 6

6
.
,2

,
, 2

,

*)
0
7

,
62
2

2
, 2

6
2
6
2
, 4
2

2

O!!P
,
6 2
6
,

6 , 2

6

,
7
5
2
2

,

+
62

2
2 62
2
6
, , 2 6
,

, 2 6 2
,
)

, 2

,

6


2

&6
&
4

A0- 8' ''

:'!9
7
6 , 6 O!:P
= 4
2 , 2

&

D
6

62
+
2

,
,
,
2 & 6 2

,

O!)P
") -
.

6 , 2

,

2

2
2 6
,
6 2
6 2 ,
, @&
,
&6,
,
2

26

66

,

4
26

7
4 2

, O!(P
, 2

6
,

, 2

2 ,

2
& ,
6

,
, 2
2 2 2
2 , ,

4

, ,

,

,
,

2 02 6 D

2
2
26 2

,
2

) -$
, 2 ,

2

,

,6

6

, 2 &
8AG9 ,

2 ,

6 62 2
:M
)
2
, 5

,
2 62

6 8.;9
2
,
AG ,
6

&

B
, ,

6 6 &6
& 6

AG

3 AG

,
2
6
,
62

D
6 , 2 2

[14]. If a product is light sensitive, appropriate measures to protect it must be taken. This can take the
form of addition of opacifying agents to the plastic, use
of aluminum foil laminations, or employing light-resistant secondary packaging.
E. Polymer Modication
Interactions aecting the properties of the plastic
container, as a consequence of contact with the drug
preparation, are also of importance. To a large extent,
the protective or functional aspects of a plastic container are directly related to its mechanical properties.
While this can be satisfactory initially, changes resulting from interactions can occur gradually and require evaluation as part of the stability testing
program.
Polyethylene and polystyrene are examples of plastics subject to environmental stress cracking. Crack
resistance tests have shown that surfactants, alcohols,
organic acids, vegetable and mineral oils, and ethers
provide an active environment for stress cracking of
polyethylene. Table 6 lists typical sterile devices
and plastic materials used to fabricate them, while
Tables 79 list the potential eects of sterilization
processes on polymeric materials. The eect of gamma
irradiation on elastomeric closures has been studied by
the Parenteral Drug Association [15].
Table 7 Gas Sterilization Effects on Polymeric

Materials
Advantage: low temperature sterilization
Considerations:
ETO reactivity with polymer=product
ETO penetration=aeration varies with
polymer
ETO and degradation product toxicity
Impact on seal integrity
Table 8 Steam Sterilization Effects on Polymeric

Materials
Curling=aging effect
Viscoelastic effects and impact on functionality
Solubility changes of polymer
Dimensional effects
Moisture content in polymer
Table 9 Ionizing Radiation Effects on Polymeric

Materials
Free radical and excited ion formation
Bond scission=cross-linking
Cosmetic effects
Drug=polymer reactions
Effects vary with geometry=additives
Table 6 Parenteral Drug Administration Devices
Recent advances in plastics development include:

Sterile device
Containers for
blood products
Disposable syringes
Irrigating solution containers
i.v. Infusion fluid containers
Administration sets
Catheter
Plastic material
Polyvinyl chloride
Polycarbonate
Polyethylene
Polypropylene
Polyethylene
Polypropylene
Polyvinyl chloride
Polyethylene
Polypropylene
Polyvinyl chloride
Nylon (spike)
Polyvinyl chloride (tubing)
Polymethylmethacrylate
(needle adapter)
Polypropylene (clamp)
Teflon
Polypropylene
Thermoplastic elastomers
Fewer extractables
Greater biocompatibility
Cleaner materials
Specialty laminates
Gamma irradiation resistance
IV. METAL
Materials used for various pharmaceutical drug-delivery systems include tin-plated steel, mild steel, stainless
steel, tin-free steel, and aluminum and its various
alloys.
A. General Properties
Metal is strong, opaque, and impermeable to moisture,
gases, odors, light, bacteria, etc. It is resistant to high
and low temperatures. Malleable and ductile, metal is
usually used in thin sections.
) ,$

6

4
-
,
4 26
6
, 6

6 &6
6
6
&
,
") "
) .! "& 2 .&! -

6 &
0
,

,
2 6 ,

,

, 2

6 6

,

2

2
, 2

26

6
, 2

, 2

,

2
2 , 4 2

6 6 2
2
2

+
,
"(M'
&6

,

2 2
2 2

) " 1&

6
6
2#
,
2
,
) .
02
2

2

6 02

2 6 26

8=9

8B9 02 26 6 2 &

8 ,
D& , 2
2

9
1) *! 1!
5 ( 2 8!
9
,
6
22 6

,,

D&

, 2
2
, ,
,

, -

,
2
2
6

2
2 2 2

2

2 6

,

2
6
,
2

2
2 2
6

, ,

7

, 6
, ,
4
6 ,
" 2

,,
, 5

2

,
6 , + 8 9
!'M( 2 & 0

6 6 2,
2 2
,

5) & -&, "$

2
2 8

6
9
-

,

2
, 6 3 , 6 6
3

6
) 0 %! *!&

;
2
#
.
&

,
.
2
2 2

/ ,
2
.
&

,

,
6) -*-+ * 0*+

*) "
-
2

6 2
22 2

, 7 89 2
2

2

,

2 2
2 ,

2 7

7
2
2
,
<
7 62 7

46 7
6

7
, G 7
, ,

1
,
, =
26

7

2
6 &# 5
2

8
,
9
6
2

/
,

7
2
89

8.9
80 # = 6

(N 7 :N ,

!"N 6

)N

9
) - 2 -

-

&

2

, , 6

,

,
, 2

87 &

9 6 6
6 6
7
,
6 4

8,
, 2
9
6 6
8
2

9 -
2 2

,
6

2 7 2
-

6

, 2 72

2 6 2
-
,

, 2 6
7

2

6
&

2

") ", -& 2 -

%!
-
,
2

6 2

6

2

O!"P
. , 2

,

,
2
2 6 89
, 6 26 &
,
8 D 69
2

, 6
0 2 26

,
, 7 8 9

&
, 7

2 ,
869
7 6 6

2

,

46
) 0 -&'$ /$ -

%!

#
=
, 2
5 2
.
2 <

,

F

62 ,
&
,
,
, 2

F
0
, 8, ,22 9
. 6

,
,
D

F2

) +$ "!!!
B,
72 8B.59 6 2
= 22

2

7
4
6 &
,

,

, 72

1 ,6
2

B.5
,

/

,
6

,
6
6

B.5 2

6
2 ,

2

,
,

2 .
4
6
2 ,
6

2
,
72 & 8B6

9
6) -"*4 -*":*55

*) .+ -&'$$
;

2
,

O!P 4 2
2

,

#
2
,

,

6 2
,

6 &

2 2
,

2

2
,

6 4

6 ,
6

6
, 2
, 26

22 8

9 62

6 8

9 62
6
2

62

,
, 6 2

2 2

2

, 2

6

6 ,
4

,

#
@ , 4

2

2

6
2
7 2

,
, 2
4

3 2

, 2
,

, 4 2
,
1

2
,
2
2
2

7

2
,
2

6

2 2

2
2

2

6
,

6 &26 !N

"( 6 /6 2 !"N

"( 4

LL 6 >>
O!'P / ,
6

22
2

1

) "!+ -&'$$

!$ -
-

-,
,
LL,
, ,

S 6
,

2

S
6>> @
,

3

D&
1 ,

6 2 2&

2

2 S

,

O!P
-
-

-,
, !$

6 3

,

3

6
,
,
,
6
2
,

4
, 7
,

,

,

!
!!
!
!: , 4

!) , ,
4
,
,
,

1 , 2
2 2
7

& 2
(
5
, 2

, LL >>
.! ? . B

-,
, . .
2
06 .22
- 8.-0.9
.

.-0. .
.-0.
;
; 4
.! ?? . -

-

.

8(N 2 (N 29
, )M(! 2

( 2

( 2
2

'(N ( 2

'N
( 2

6
? (
.! ? 0
-
2
,
2 89
.
! 8N 2 :N 29

( M 6
( 2

! 2

$N 2

6
.! ?@ 0
, A @

!
8( M 6 9

6
2 !2

,

,

,

& N

,
0A@ 8

9
- 2

2
$N ,

A 4

.! ?
- B4
, . B
-,
,
;. 86

9

2

B&
-

2

,
@&2
-6
2
- .-0. &2
6
6 5
2 ,6
, 2,

, 2,

?
B,

3

6
,
,
, , 2
1

2

") "!& -&'$$

, 2
,

2

S6
2 2
2

2

,
, 2
2 6
.2
,
, OP
2 ,
7

2

1

,

2

=
3

2
2 2

,
,

,
.2
,
,
7

,

2
6
2
2

6 ,
6
,
, 6
,
,
,

, ,

6 6

,
2

2
2
.2
,
,
2 6 #

2

22 2

6 2 O!P 2
,

,

,

,

2
2

7 2

.2
,
, 2 6

6 3
2 ,
, / 62
, 2

2

2

6

;6 62 2 6

4 , 2
2
,

,

, 6
.2
,
, 6
6

,
,

,
2

2
,
2
,2
6
-,
,
,

, 2

2

LL2
,>>

6 2

6 2
,
,

22
2
2
&
7

LL >>
6
2
2 ,

2
2
2
,
,

2
6

2
2
6 &2 2

,
,
2

,
,
LL

>>
,
, 62

2

2
D 8
.-.9
6) **4A * "0.+04 01

-*":*55 %*.+*4
-
6
2

6 2

2 4
7

,
, 2

4 2
, 6

,
,
2

2
2

6 6

6

6
2

, 7

, , 2? 6
2 6
2
2 2

D

,6 6

2
2 1 2 2

,6

6 6

,
, 2
2

, ,
, 62 ,

4

, ,
, 2

2 ,
,
,
,

46

2

4 26
,
,
#
0 2 6
. 2, 2
2
6
4
*
2

6
-6 2

4
*) &#
0 6 ,
, 2 2

4
7

6 !$" 2

D

6 8B9

2

6
D 2 6

6

, D
=
2
D

, D

, 4
2

2
-

2
6 2 2

6
,
,

0

6

2
6

2
B

6

,

7

, 3
,
2 ,

, 3 2
2 6
,
,

6
2

, 2 0

2

, 1 2

, & &

O!)P
B
4 27

,

2
6 2 2

,
,

2

2

2 7

2
2 ,
2

B
2 1
,

4

3

,
7

D& ,
, 62 6
6
8-G.9 6
6
8-G .9 6

8/ &9
.5@ 8 9 OP
) "$& %
. 2, 2 6 2

6
,
0

6
&,6 2

62

2 2

,
2

& 2
22

2
,6 2

2

O:P
") .! *!# .&

1
62 62 2

,
,
2

02 2
4 6
,
62

6
6 2

, 2 2
6

,
, 2 2 7 &
6

2
7
6
6 2 2
6

,
,

2
2

2
6 89 2
6
,
2

2
2
2

2 D , 2

6 LL7
,
>> 2
2,

2
2, 2

,
2> 6
2
) 5 . *!#

2
32

46
,
, 2
6

6 ,

2

2
, &6,

&
6
& 2
, 2
2 ,

,
,

,
2 ,
2
2
3

) 4' &

2

&

6
, ,

,
2 O!!P

2

,
2

6
7 ,
,
&

&

6 .
& 8.;9

, 2 ,
4 2

1) -#&! . %

-6 2
7

,

, , 2

,
, 2

2

,

,6 ,

,

2
,
2
2
,

,

G
2
,
6 6
2

2

, 6
6

2

,
,

2
6
,

2
2 2 2

4
,
2
8 ,
9 4 &

,

, ,
2

2
2
, 2

2

6

,

6

6 , 2

,

2

0
,
6 6
6 6 7
,

, 2 2
, O)P
5) B+# 1!&& *!#

T 6 D

6

2

61 2 46
4

6
7

2

2

2 D
, 2

2

T 6 ,

6 4
2
+
2

2
2 T 6
D

,
2
/6 D
2

61
, 6

6

2
) 0 %
5& -,
,
8!$ G 2

= 0 ( =
,
.9
2
, D& ,
,
2 2 ,
2
6
2
06
,

809 2
6
1
,
, 2 2

6
7 0

6 26

!(
6) 4.+ * .+- -*":*55

*) . ! -&'$
/ , 2

,
, 2

#
, 2

.! ?D 6 - -,

,
*

&
85 < 2
&9
. 6 2

6

,
=
;

2

+1
*

.2
5&
1 2

2
B

82 9
+,

*
2
/
,

0
,

,
5
,

,
0 !:'

:':(
$
$((
(
!:
!:
(:
8

8

":'9
"$(
$9
("
!'
'(
!):

:":
:$
)
!))
:
")
"):
):"

D&

2

, 6

,
D& 2 D&
,
2
, 72
, 2

, 2 , 2
2
4

, ,

2
6

,

4 2
,
82

2

69
, ,

2
, 72 2
, 72

2
6 -G. 2
2
,

3
2
, 72 2 ,
,
2

, 2

- 2
, 72 -G.
6 6
8--9
6 8-@9

2 2 2

,
2
2 2 5 2
, 72 6

+
,

4 , 4 2
,
72
26
B, -G.
6 2 6 2

, 72 2 2
,
6
2 2
, (
2 8! 29 -G.
,
2
=

4
2 2
-G. 2
2 /

2
2
-- 2 , -G.
2

6
26 6
2 -@
-G . -G.
>
26
6 (M!

, 3

, 4 2
-G.
,

6

, 2 0
6

, 6
6

F2
2 2 -G.

D 6
8.5@9
26 2

,
, .2 ( 2 -G. 2

2 -G.M!$ 2 .5@ 8' 2F -G.M'
2F .5@9 !( 2
6 2
6 , .5@
2
26 5, !
3

D
2
2 2

3 -G.
-- 2 ,
,
2 2 -G .
-G.
2 +
,
-- 2
2

, 4 2 2
, --

2 4

, 2
6
-- ,
,
2 2 -G.
-G. 2
2
6 ,
, 2 2
-G.
-G. 2
2
-@ 2 36 -G.
2
,
,
,

1
, 3 +
2

2
6 -G .

2

6
2
2 -G. 8;-2
2-G.9 2
3

2 2 2 = 2
( 2
;- )( 2 2
2 " 2 -G. 8! 2F ;-M!'
2F 2
2M) 2F -G.9 2
26 2
26 O(P
B
, -G. -- 2

2

2 2
2 2 2

, 2 2 0 , 4 2
,
, 2
2 72
,
, 2
2
2 1

F
, 4
2 2

2

, 2
,
,

, 4 2 26 5

. 5 B,

8.5B9

,
,
,

, 6

,

,
6 2,

, 2

2 . 5 B,

,
!#
- !)<
# *

- !(<
#

2

,
- !"<
# -

2

- ! <
# -62
- !' <
# ?

1

, 2 6 2 26
2
, 72 8-G. -- -@9
2

, 3

,
2
, 72
2 &
2
,
,
2
2

,

-,
,

, 2
2 2 ,
, =
2

2
2 6
,
3
, 2 5
-@
2

.

6
, 3
,
,
, 2
F2

,
, 2

6
2
6 2
22
2
2
3 +
6
D

2

6
, 6 2 @&
2 6 2

6
1$) ?
5
2 2 2
66
6

6

6
2 &6,

,
66
6
, 6
) -&'$$
0 ,

2
,
,
2
0

2
, 26 2
2

6
8, 9

, 2 6 2

6 S

3

2
, 0 ,

6 , 2

0 ,
6 2 ,
,

4
,
2

&


,
,

6

,
26 6

26
6
2

2
2

6

,

,

, F2

2
, 6
,
2

, >
, 2

2
4 , 6
,

6 ,
,

6
6
,
,
,
6
, 6
4

6
6

,
, 2 6
, 2
+ ,
6 2

46
2 22

2

2

6 2
26

2 6
2 72

, 6 21

2
6 ,
6

4 2
2
2

, 6

2
2
4 84

69 6 2 2

B) -*":*5+4*. "0..

. 011"*4 "0%-*
*) 5! & + +$$
-,( -&'$$( $
4!$
7

, OP#
?)
@)
"
2
,
,
F,

=

,

+ 2

0
,

0
,

A

A

4!$
2

,
,

A
,
2
1
F
, ,
F
, 2

,
F
,

F
, 6
F
,
0

@&

$ .
5 1
.
.
B2 2
.
2 2
= 2
@&
-
2 1
,
$ &F& "
) 5! /- " -#&! .

*

6
2

!"
") -&! 1 *&!

- 2 5 2>

O:!P

,

2 ,
,#
. !!!'

, <2 2

+2 6
. !!)! -,
, 0 ,

- 2
. !!)" -,
, - < B,
,
0
, 0 ; , -
A

.

) &$!# 2 -&'$$ %!

. ""! A0-

,6
,
6 66

6 , 2

66

66
* A0-

,6
!
,
2
2

, 6
A0-

, 2

,6

6 6
6

2 4

26
,
2

.! ?

.
!
"!
""!
"!
"$!
"$'
(!
!'
*
.
-6
2

?

.

.

- 2
.
G2

-
;2 ;
2

-
*

, -
/ - 2 @&

.! ? .

,6
-62 <
6
@&

02 1
/

+; 8"" 29
+&
(
! 2 2F &

+;
!( 2,
B
,

+6 2
/
, 6

2
6
( 2,
! 2
! 2
! 2F

F,
2

= 2

6 2
@6
,6

0 8 2 .
-6

-@
-@*
6 , 2
+;
@;+
+&
(
" 2 2F

! 2, + ;
( 2, @;+
! 2, &
-@
:( 2, &
+-@

02

02 A0- F-@ +-@
02 A0-
2

& 2
" 8+-@9

' 8F-@9
F4
+; (N @;+ 8-@9 (N
@;+ 8-@*9
)$ ! 6
@
$N
+;

4 2

LL$.

>>
+-@ < ! ! ! 2,

( 2,
F-@ < ! ! 2,

: 2,

02

02 A0- -@ -@*
02 A0-

&
2 < $88-@9

-@* ,

) 8-@9 " 8-@*9

02 -@
, # ! ! ! 2, F#

2,
! 2 @;+

! 2
Table 18
Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products
Degree of concern associated with the

route of administration
Highest
High
Low
Likelihood of packaging of component dosage form interaction

High
Medium
Inhalation aerosols
Injectables
Ophthalmic solutions
Transdermal patches
Nasal aerosols
Topical solutions
Oral solutions
Sterile powders
Injection
The regulatory authorities in the United States have

issued interim guidelines for the interchangeability of
blister packaging materials. The initial suggested criterion for consideration is:
a change in container closure system of unit dose
packaging (blisters) for non-sterile solid dosage forms is
permitted as long as the new package provides the same
or better protective properties and any new primary
packaging component materials have been used in and
been in contact with CDER approved products of the
same type. Examples of packaging concerns for
common classes of drug products are listed in Table 18.
X. IN SUMMARY
Packaging of pharmaceutical dosage forms and medical devices have many requirements in common with
other commercial products. Package design must
address the nished products needs, including:
Physical and chemical properties of the product
Deteriorating factors in the environment
Process requirements
Package machine operation
Storage and distribution requirements
Distribution ow and timing
Methods of distribution
Successful packaging can be achieved when all factors
in the system are addressed adequately.
REFERENCES
1. F. R. Bacon. Glass Indust., 49, 438 (1968).
2. The United States Pharmacopeia, 24th Revision. United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD,
2000.
3. S. J. Borchert, M. M. Ryan, R. L. Davison and
W. Speed. J. Parenter. Sci. Technol., 43, 67, 1989.
Topical powders
Oral powders
Low
Oral tablets
Capsules
4. Glass containers for small volume parenteral products:

Factors for selection and test methods for identication.
Parenteral Drug Association Inc., Technical Methods
Bulletin No. 3, 1982.
5. S. J. Borchert and R. J. Maxwell. ESCA depth proling
studies of borosilicate glass containers. J. Sci. Technol.,
44, 154, 1990.
6. Elastomeric closures: Evaluation of signicant performance and identity characteristics. Parenteral
Drug Association Inc. Technical Methods Bulletin
No. 2.
7. Extractables from elastomeric closures: Analytical
procedures for functional group characterization/identication. Parenteral Drug Association Inc. Technical
Methods Bulletin No. 1.
8. C. J. Milano and L. Bailey. Evaluation of current
compendial physiochemical test procedures for pharmaceutical elastomeric closures and development of an
improved HPLC procedure. J. Parenter. Sci. Technol.,
53, 202 (1999).
9. D. K. Morton and N. G. Lordi, J. Parenter. Sci.
Technol., 42, 57 (1988).
10. L. IIIum and H. Bundgaard. Sorption of drugs
by plastic infusion bags. Int. J. Pharm., 10, 339
(1982).
11. D. K. Morton, N. G. Lordi and T. J. Ambrosio.
Quantitative and mechanistic measurements of container=closure integrity: leakage quantitation. J. Parenter. Sci. Technol., 43, 88 (1989).
12. R. W. Jahnke, J. Kreutner and G. Ross. Content=container interactions: phenomenon of haze formation on reconstitution of solids for parenteral use.
Int. J. Pharm., 77, 47 (1991).
13. H. Vromans and J. A. Van Laarhoven. Study on water
permeation through rubber closures of injection vials.
Int. J. Pharm., 79, 301 (1992).
14. I. Jagnandan, H. Daun, T. J. Ambrosio and
S. G. Gilbert. Isolation and identication of 3,3,5,5tetrabis(tert-butyl) stilbenequinone from polyethylene
closures containing titanium dioxide and butylated hydroxy toluene. J. Pharm. Sci., 68, 916 (1979).
!( @3 ,22

2

B !" -
0
( !
8!$$9
!" * @
-
# 2
? &
- 2 -,
, " : 8!$$'9
! 5 ! . 5 B,

8.5B9!!!: !$$
!' @ 0
0

6 - 2
-,
, ' !" 89
!$ + 5
.
# 6
Y - 2 -,
, ) )! 8!$$"9
F 02 .2
,
,#

2 - 2 0 $ ) 8!$'$9
!
.2
, ,
1
&
- 2 -,
, ' !
89
+ F .7

-G. 2
,
,
,
,

4
-
B, A
6 /

H !$$'
:
6 0
- 0 2

,
, ,
1
<

,
2 2
61 6 1 &

, 2 , 2, 6 H
-
0
() :': 89
) @2 # @
,
7

2

6 -
,

/

(
+, 2 ,
,
- 2 -,
, ' : 89
" - 2 5 2 "#)'! ': 89
Chapter 18
Optimization Techniques in Pharmaceutical Formulation
and Processing
Joseph B. Schwartz
.
, ,
Robert E. O'Connor

. !
, - "0
, ./ , 0/ '
Roger L. Schnaare
.
, ,
) .+0/".0
,
7

2
, ,

2 -6 2
,
2 ,

2

,
, 2 7
2
2

6 4 2

2
6

2

6

, 6 2 2

?7
4 2

,

2
2

,

2

2

,
,
2
, &

, 2 ;21

4

,

6 &

, 2

,
=

&

2

, ,

46 2

21

2
4
2

46
2
;21

,
4
LL21>> 7
# 2
3

O!P
LL >>
22 6

2
,

2, # 89
6 7

% 89
%
89

Y 2 LL
21
>>

26
2

,

7

,
6 6 2
2
?
,
6 & 2
6
, 6

,

,
,
2
6
62 & 2
S

S
2
6
2

2

LL>>

26

6 22

& 2

Y
2
6 ,

2
2

,

4 21

7
4
2
62
) 0-.%7*.0 -*+*%.+

*) -! .#
,
6 21
2#

.

62 6 6 2

6 2 6 8,
2

9

21
2

5 ,
2
62
2, 2

2

# 2
2
,

!( 2

=
2 6 6
2 2

2 62

21
2 2

&

6
2
2
62

2
2
6

2
5 &
2

2 ?

2

?

,
2

7 2
2
6 3
7

2 6 ? 26
21 6 8
2&2 2
29 1

2 ,
6

,
3 2 2
2
,
2

,

2

26
2

6 2 62 6

2
6
,

26

&

&

1$) ? B

,

;!
;

M!

,
2&
, 2 ,

, 2

, , 6 62

6
,
2

2

,
62
2 2 2 ? 21

/ ,
2

,

;

,

7

5, ! 2
7

;!
; , 2

M
6
2

%

, 2
2 , 6 2 22

6
6 2 2
) "4*" 0-.%7*.0

) 6!
2
2 2

6

26 6

,

2

6

2 2,
,
. 21

4 2
2 7

, 2&
22 2
22

4
2 2
6 2,
2
2&

2

2

1$) *

22 82&22 2

229
1$) @ .
.

M

5, 2,

M

,

;
6 62

,

2&22 2
22 A
2
,
4

6

4
M

; O@4 8!9P#
M ;
!

7 4 1

;
2&22 2
22 5
2
6

; 2

7 4 1

26 2&2 2
2
2&

4 2

, 2&22 2
22 6

4
2
26 2&22 8

9 2&22 0

2
6 &

21

6 .
0
, OP
=

M ,

;!
;
M ;! ;

2 ,6 2
* 6

85, :9
&

;!
;

8
,

29

7 M ,

22
, 6 26 2

6 ; 22

2 8
6 2

9 2 , 6 2
6 22 6
2
,
2 2

21
&
/ 2

2 6
6

2 2
2 ,
6
6) .*.."*4 5

4 2 6 21
26

,
, #

& 2

21
6

& 2

2 21

7 6
6
6

2& 2

6 2
22
2 8@

0 G9
5
4
6

6

6

2

6

#

2
2

4
2

& 2

6 + 2

2

, 2

2
2

2 ,

2

&
& 2
,
O:P#
6 2

2
6 62 ,

6

2
22

6 6
,

6
, 2
2
62 4
6 2
2

6
6 2 & 2

62
,

2 & 2
2
6

6
6 2 ,

6 6 4
2
,
2

2
& 2
2

2 LL ,
& 2

2
,

6>> 0 ,

2
,

6

, 7
,

& O:M()P

2

, 1 21

4 2
,

> & 2

89

89
6

8

6
2 &
2

7 9
;
2 6 & 2

,
2
8

4

,
1 9
/6 2 ,

4

1$)

,
2 &
2

, 4

21
4
7

62

,

6) *--4 0-.%7*.0 %.0

2
6 2

21

4 2

7 2
,
E
, O"P
,

D 85, )9
,

21

4 3
62

,
, 2
82 9
6 8
2 2
69

22 2
2
2
21
7
2 2 2
22
, % 21

2 62
*) ,!# 0
;
2 6 2 & 2

21

7
2
,6
6
8@G;-9

4 6

6
5 21

8 2

9
22 6

,

6
2 7

8 2 29 ,

2

2 2

/6 2 & 2
2 6 2

,
2
2
2
6 2 8 & 2
2
6 29

2
6
2 & 2
2

,
2
2
6 2

,
2 2 2

& 2

22<

,
2 &
2
6
2

,

4
6 B

OP

62

O'P

2 2

S

2

6 & 2

2

6 ? , 6

2 @G;- 2 26

2

&
@G;-

, 6
,

6 2
, 1

6 6
2
2
2 S
2
) . !9 %

2& 22
&
2
2

2 6
2 62 ; ,
6 6
0
6 O$P
4

2

,
6 , &2

2

6
2 8

D
61 9 6 2
,

E
, O"P
2& ,2 7,
2

2 0

2&
6

, ;
2&

2
2
26 2& 7&
1 1 2
6 2

, 2,

5, (

2& 22

22

,
1
4

8 &9
2 ,
4

6

2&
6

,%

2
,6 2

6 2
, 6 2

0

(

& "

2 2

;

& 2

22 !
5 2 2
2&
2 6 0 O!P
22 2

6
4 D
&

,2 7,
2 2 6
6 2

,
1

22

62 O!!P
/

*
6 O!P

2&
4 ($

6 2

2

8 29 H
1 O!:P
4 62 8 2

9
21 6
6
,

6

4 2
,

2

,

6
2& 2 6 2 6
O!)P ,

4

, 6 6

") . 4$$ %

21
2

22
4
&

2
7
,
2 2

, 2 5
O!(P 6

2 2

,

6

2
+.

,
8
9

8 9

;!
;

6 2

6 &

2
?

4 4 & 2

2 21
22
1$) D 2& 21

B
2
, ,

, 85 2 B "9
2
,
& 2
,

:

!

2
-6
2 2

,

,
6 ,

6 , 2
6 2

6
2 2
.! ?
! ;! ; : ;! ) ; ( ;! ;
" ;! ; ;! ; ' ;! ;
:

2
2

,

,

4
@4 8:9

6 ,

,
S
2

,
5 2

,
82,9
5 2

-
6
2
+.
2 +;
(
(
(
(
(
(
(
(
(
:"
)"
!""
)"
!""
'"
!""
'"
"
!

:
)
(
"

'
$
8 B !(
0
0
) 8!N9
') 8!N9
!") 8)!N9
)
')
!")
)
')
!")
8(N9

! 8(N9
!
!
!' 8)(N9
!'
!'

;
4

,

,
4 26
2
6
2 4

5, " 5, "

, 5, "
2

(N 4 2

7

'M! ,
(N M:: 2

5, "

6 2
, 5, "

3
2

;!
; S
0,6 3

22
4
&2

21
2
8;! 9
8; 9 2
21 2

8 9 ,
2 8 ) 9
& $) 2
,
6 8 : 9
& N
6 F,
,
2 2
2 & 226 #

21 * ;! ;
)

: : ;! ; %
(
) *) ;! ; % )
"

( % ;! % )(

! % ; % )!
'
@4
89
8'9

& 2

,
,
,
46

2

46

,

6

, :
4

2

F,
,

*

F,
, 2

, 8
3

F,
,

9

,

, & 2
4

;!
;
6
22
2 !$ 22 8 (N 9

21
, 2 26

6

6 ?

4

2
2

3
6
5
6
6
2

21
2 62

,

6
? 5 &2 ,
, 2
6 : 2&22 N 5,

7

,
&
2

2 2

(N

!MN 04
6

;!
;

5, ' 2

8 2
9
,
6

F,
,
2

22 1 #
! 2
?

2

: .
,
46

46

) 5 2 F,
,

*#
;
F,
, 2

;
:
46

( - 6 3
F,
,

0 4 1
" 0 2
4

0
,
?

, 2
6
26
6 2
4 ,
7

22
2

/ O!"P &

,

4

2
,2

6 ,

6
7
89 2
6

, 89
& 2
89

6
8 9
7
6

,

,

S

3 2,
B

6

5, $
!
) & %

22 21
2
2
4

6
3
6

<
6
1$) .
F,
,
2 # 89
% 89
8 (N 9% 89

6 85 2 B !(9
1$) ;22
(N

6 85 2 B !(9
2
2

7
6 4
6
2 7
2

6
, 22
, F,
,
2

,
6 2

2 21

2 62
6 0 1
O!P 7

1$) ;21
,

6# 89
%
8/9
85 2 B !(9
1$) B

6 85 2 B !"9

2

2 22 21

2 &

6
21
6
62 2

7

2
6

: 0

6
6
2

& 2
,
2 7

)
7

& 2
2

,

7 ,

2
,
O:P 7 !"
2

,
7

,
! ( !"

6 !
!

, ,

6
,
5 2

,

# 1

2 6
2

!()
& 2 8
&9

,

6

( ,
2

2
?
6 6 2
,

6
2
;

, 2

Fig. 10 Secondary properties of various suspensions yielding zero dose variation. (From Ref. 16.)
global best. The type of predictor equation used

with this type of design is a second-order polynomial
of the following form:
Y a0 a1 X1 a5 X5 a11 X21 a55 X25
a12 X1 X2 a13 X1 X3 a45 X4 X5
Table 2 Formulation Variables (Independent)

X1
X2
X3
X4
X5
Diluent ratio
Compressional force
Disintegrant level
Binder level
Lubricant leve1
Table 3 Response Variables (Dependent)

Y1
Y2
Y3
Y4
Y5
Y6
Y7
Y8
Disintegration time
Hardness
Dissolution
Friability
Weight uniformity
Thickness
Porosity
Mean pore diameter
where Y is the level of a given response, aij the regression coecients for second-order polynomial, and Xi
the level of the independent variable. The full equation
has 21 terms, and one such equation is generated for
each response variable. The usefulness of the equation
is evaluated by the R2 value, or the index of determination, which is an indication of the t. In most cases
the t was satisfactory, and the equations were used.
One possible disadvantage of the procedure as it is set
up is that not all pharmaceutical responses will t a
second-order regression model. In fact, further analysis
was attempted, and the results indicated that one of the
responses was adequately described by a modied
third-order model (inter-action terms were eliminated.)
However, a signicant advantage of the digital system
utilized is that it can be modied to accept other
mathematical models another order polynomial, any
other empirical relationship, or a mathematical model
based on rst principles.
For the optimization itself, two major steps were
used: the feasibility search and the grid search. The
feasibility program is used to locate a set of response
constraints that are just at the limit of possibility. One
selects the several values for the responses of interest
(i.e., the responses one wishes to constrain), and a search
of the response surface is made to determine whether a
solution is feasible. For example, the constraints in
Table 6 were fed into the computer and were relaxed one
.!
@& 2
,
5
& 2

!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
!:
!)
!(
!"
!
!'
!$

!

:
)
(
"

;!
;
;:
;)
;(
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!()
!()

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

!()
!()

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

!()
!()

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

!()
!()

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

!()
!()

8 2 B !
2

7

,
2 ( 2

! ,

!N ( 2
#
, 2 ,
7
6%
2

26
2
6 6
,

& ,
6
2
& 2

,

, 7 1
2 6
2
& ,
5 2

, 2

8 2
9
6

2
6 6
, 2 26 2
2

,

,

2
, , 2 ,

,

& 2

3

? 2 2
2 ,
2
21

? 4
2

4
26

2 26

2
22

2

6

,

*
6
6

,
&
62

2 62
,

.! D @& 2
.

5
!() !
/
!
!()
;! .2 W

8! ! 2,9
)(W(((
:W(
)W)
(W:
(((W)(
; 2

8! (
9
(
(
!(
!(
;: .

,

8! ! 2,9
(
((
;) *

, ,
8! ( 2,9

(
!(
!'
;( ,
2
8! ( 2,9

(
!(
!'
8 B !
.!
07
56 0
G
.

,
2
82
9
!8!9
@& 2

,
!::M:'
:89
(8:9
+

8,9
!8!9
:'M!!"
!

!::M'$!
:
)
!89
'8:9

8N ( 2
9
!8!9
$89
'8:9
4

2

6

& 2

8!9 7
+ 22 2

,
,
2
<
, 2
6 2
2

2
4

8-.9
36

4
-. 1

2 &

2

6
2 62 6 / O!'P

, 2 22
6 ,

, 6
2 2

,

, 85, !!9

7 85, !9
6
& 2

6
&
2 !()
!() 8 (9 A & 2

,
, 8 5,
!!9
2 8 5,!9

7

2

7
2 2

2
,

6

,

,

,

.
85, !:9 ,

2
2
7

,

,
7& 2 2
5

&

& 2

89
4 2
2
2 &

2 6 22
21

6 2
6 26 22 1 #
(
"

'
0 62
0 #

- 2 & 2

02
,

6
0 7
6 , 2
0

,
@ ,

B4
#
LL- >>
, 2
.

1$) ?? .2 ,

,
1$) ?? 8

9

,
4
26 4
6 2 ,

6
2
6
3
, ?
6
&
2
21

4
4
& 2
,
62
&
2
,
8 )9 1
,

, 2
6
6 .&

O!$P 5
.2 W;21
2

6

2 2

2 7

6
6
6 2
5 &2

,
& 2

2

2, 2 26 6

61
, , % 22
2
, 2

6
02 &2

,

1$) ?
.2 ,
2
) "&! *!#
.

6

4
,
4

@4 8$9
4

,

4 2 #
M M !

!

:

:
!

4 22

,
4
6

,

8 9 2

2
8M
6
9 26
,
4

2
,
4
7

6
6 /&

=
O:P 2

, 2

2
.

6

S
2
&
2
,,
& 2

6

,
4
6) 0.+ *--4"*.0
1$) ? 8

9
2 2 6 ,

&
2
2

5, !)
2

62 22
4
2 ,

,

2 & ,

&

2 ,6 O:':$P

6

2

2
,
4
2 ,

4 21
,
2 62 6 &

1
O'$P 5 2

2

/
2
22
2&22 ,

7 6

,
2
@&
, 2

2

62
6

6 21

4
2 2 6
2
6
02

,
2 2
LL
>>
2

, 2
4

2 7

2 , 2 7
2
6
&

21

4
2

!$'! OP

6 2

,
6

2 6
2
2 6
,
& 2

, 26 2
6 2 7
,

6 2
6 3
6 2
2

2

O!P

2
OP

,
O:P

;1 2

72
,
1

, 2
22

2 7
4
2
2 O)
(P
O(P

, 2 2

2 2 ,
6 , 2

4
2, 6 8+-F.9
6 O"P

21

4

6 2
2 2
7
,6 OP
;
6
21

4 ,

, ,
6
2

!
21

2 6 !
!$$M!$$:
2 2

!'

!$'(
!$$ 2
?
2
,

21

4
2

6

2
4

6 6
2
,

2
O::!P

, 2
2 # 89 2
2

89 , 2 89

8 9 2

,
5, !( ,
6 1 2 2

1$) ?@ .
89
,
2% 89
% 89

8N9% 8 9 6

,

2

2 & 2

, 8!()
!() % & 9

6 2

,

6) "0%-/.+ * A.%

2

6

6 22
6
2
&

,
2
21

2
2

4 2
O)!P
&2
2
2
2 6
26
2 6 2
0 2
& 2

6
4 2
, 2
B

1$) ?
2

,

6

O):M:)P + 22 6
, 2 26 ,

& 2

?

2,
3 6 2
.2 06

.
5 2 .
02
, 2 3

07 2 ,
, 0
6 062 8009
/
B0W 8B0!9 ,

2
2 2
2
,
S 2
,
&
0
, < .+- T0 H-
,
@& < 22

6
2

6
2
, 2
6) "0"4/5 +%*+:

4
21

2

6 , 2

6 2

6 & 2

6 5 2
2 2 2
2 2

,

,

6
2

2
- 6 ,
& 2

4

6

6 22 2


,
,
2
2 6

3

4

,
,

6 6

6
O:(P /
4

4
LL=

2 3
Y>>

2

,

,

7

6> , 6

2

/6
6
,

2
8 ,
9 4
8

9
2

2
& 2
6

& 2

,% 22 26 2

,
2

8
2,

9
:
6

4 21

2
2

6 62 ,
&

6
2 &2
,
& 2

6

2 ,6
2
21

2
6

4 6
62

2
6 2?
,
5
1 O)P
4 2
6
,

,
4

& 2
2
&

2

2
6
2

, 2

4

6
, 2
21

- O):P 2 6

,

B2
O))P , ,

2 6
, 2
21

,

, ,
& 2

76
2 ,
-?

.
O)(P
D

21
, , 2 -
/ 2

, 2 ,6 6
,

= O)"P
7

, 2
2 2

,
2 *
O)P 3

2 2

,
2
1
,
2

# 6

2

6

1$) ?D .2 89

89 2 2 85 2 B :!9
,

O)'P
2
2

, 2&

,
0 2

. O)$P 2
2
,
,

, 22
2

2 ,

4 21

, 22
2 6
? 2 26

6
,
, ,
2

6 2
6 2
,

,
,

26 2 6

2

LL
,>>

2
O:"P

6 2

&
@&
62
2 62
,

,
1$) ?D 8

9
2 2 6

3
2

21
6 6
,
,

2 2
<
2 6 2 2

6
;
& 2

,
6 ,

6 8
2 7
9 2 2
6

4

6

22
4
2 1 62

7 ,
6 &
2

?
,

6
2 ,

2
,
6

2

,
2
LL
,>>
,

2

,

2
,

,

2

5
2

, 6

6
,

4

%

6
,
4

5 2
, 2 4
2
& 2

,
22
2 21

4 8, , 22
2 9
7

2
7#
2 2
62

7
2 6

+1+"
!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
!:
!)
!(
4 0/ . * I . 2

0
,7 !$)
F .
0
, )
-
2 = / 0
- !$
; F 8 9 . ! )
+
2
8+
- 9
!$" O
F
,2
+ @& @
,
!$'P
= * .

* .& +
.
H
=6 I 0
!$( . '
* @ - /& = * +

0 +

+
8 ! ) !
. H
=6 I 0
!$'
0 2
,
- * E
, BW 6
8!$)9
+ B

.2 :
, 8!$)9
*
/ -
, $ !':
8!$(9
= 0
6 * B +&
5 B +2

2 ) ))! 8!$"9
@ 0 *

B H
H - 2 0 "$
!!:( 8!$'9
0

F 02 H - 2 0 '$ 8!$'!9
. /

B *
6 - 2 +
(8$9 (! 8!$'9
H
1 0 - .,
- 26
0
8!$$9
0 F ,

0 2
,
.2 )" !!
8!$)9
@ 5
H H B /
* 0 /

H - 2 0 ($ !(' 8!$9
!" H B / * @ -

* 0 /
,
.22
! '$ 8!$)M(9
! H / 0 1 H B 521
B + -
H - 2 0 " !!"( 8!$:9
!' B / 5 B

H / 0 1
H - 2 0 ") $"" 8!$(9
!$ = @ .&

- 2
,6 0
2
-
2
26 - 2
0
0
5
2
, !$!

- 2 = 0 @ : :: 8!$'!9
! H F ;>
B @ 2 , H 0 .
2 .2 : ' 80W; !$'!9
+ H / 0 1
H *
6 ,

- 2 8
9
: 0

0 ;1 2 0 - 2 0 "" !
8!$9
) B 0 E H E
, E B
H /
0 1
. *

2
- 2
26
- 2 0

2
, !$(
( * B /
B 0 E .
H 5
, - 2 " :!! 8!$'9
" F .

* B /
H . 2, ($
! 8!$':9
@ 0 , H / 0 1 ; G ? =
H
B +2
,

- 2 $ )( 8!$':9
' B @ ;>.
B /
H / 0 1
;21
6 .

6

B - !

-
, =
,
. M" !$'"
$ B @ ;>.
, B
2

;21
6
. -
062 -
- .,
- 26 I 0
!$'
: E B =

H / 0 1

- 2

,6 0
2
- 2

26 - 2 0
0

2
, !$'
:! H / 0 1 H 0 .2 .2 : ' 0W
; 8!$'!9
: B F
B -

B,
- 2
, 2
- 2

26 - 2 0

6 !$'!
:: B 0 =

2
- 2

26 - 2
0
F G, 2
, !$'
:) 0 @ /

B&- .

H
!$')
:( B / 5 B

H / 0 1
,
- 2 ( !$( 8!$$9
:" H / 0 1 H B 521
B + -
H - 2 0 " !(!' 8!$:9
: * @ - /&
E / =
0 B 0 0 0
/ 8 ,9 !: ! 8!$()9
:' * @ - /&
B +

. H
=6 I 0

!$'
:$ B + 6 . 6
I
/
/
!$!
) * E
2 F F E
E @
! . ! - "
-=0E
/
!$''
)! + / 8 9
"! *
G.+
!$$
) B 5
1 . H @ /

B
F
#
. *
8 "

G !
!$$"
): 0 . - B - G
. B .

,2
- 2 !8!9 " 8!$$9
)) 5 E
. 1
H - B2

- (8!9 !'$ 8!$$$9
)( G -?
0 .
- /2 :" :!
89
)" = = -
H .

B Q
, - "89
!! 89
) H *
6 2
F
-
"8:9# ( 89
)' * 5 B 5
. 5

1

+ ,
- 2 "8:9 :)$
89
)$ - E 0 2

H . ,
- 2
"8:9 :( 89
Chapter 19
Food and Drug Laws that Affect Drug Product Design,
Manufacture, and Distribution
Garnet E. Peck

, 7 ,
$ , )
Rolland Poust

, .
, 7 )/ , )/ , )/
) %-*". 01 . 100 * +/5

4*
*) &! -&, G& 2 ? *&
$ -&
2

6

3

6 !
E
, H

!')

,

A
0
!')'
2 , <

46 , <

4

6 2

& 2

!'(
.

! 6 * B
!'$M!$(
, ( 6 2
!

,

.
,
!'$
. .2 - .

.2 6 A0 2
,
,

,
,
,

%
, 6
22

2

,
@
,
7 @
,

,
,

O!P
6
A
0
#
+ 6 =6 2 2
A0 / .2 6
!'': ,
6

,
A0

, + >

,
+

6 2

7 5 5 ,
.2

,
2
> 7
,

2 OP
,

A
0 , 6
46 2
6 4

2
, 2 2

,
6

!$ .
, /, .

,

2

2
3 2
2
.22

5 ,
.22 7

, 5 5 ,
.2
!$" OP ,

6 -

B
H
: !$" O:P

2 6

,

6

2
,

2 2 &

,
6 A
0

6 6
26

,

6

, 6

2

,
2

2

6 6
46

,

& 2
,
. -
!$ 4

,

!
,

O!P D
6
, 7

, 2
2

, ,

, 4
, 0

6
,,

2 2

,
2
/ !$:'
!$"
2
2
,,
2

!$:

,
2 2

&

6
,6
6
,6 !
O)P
, 6

2?
5 5
,
.2
, 6 !$:'

,

O(P#
@&
, 2

B4

6

,
@2
0 6 2
2
4 2

,2

,

-

1

6 46
7

1 6

2 6
?

2 1

6

,

&
2

2
6

2

,

46

,

7
8A0-9
0
*
859

6

6 2 22
6 ,
,
7 A0-
!'::
7
5
!'' O"P
6 !$

&
7

6
2
, 2 ,
22

2
,

2
- 2

!$) 22 2

,
1

.

.22 22> &2

2
6

2 ,6

OP .
.22
2 46

- 2

,

2
2

,

6>

2
2

, 6
,

2 0

).
! 7
!$)

, 6 2
6
S 2
8A0-
59
.
.22

,
, 46
2 6

!$) A0 5
, 2

859
2 A0 2

, 5 0 6 ,
6
5 .22
5
,
2 O!P
!$)( 5 ,
.2
2
4 7
6

S6

2
2
6 2 6

& 2?

2
!$(!
2 2
+2 6 2
2
4
,

2 # LLF,
, 26

2 6

,

>>
!$((
22
5 &

2

2
, 2
.1

2 2

!$" 2
2

5 6 ,

,
2
4 2

2
6
6
6
,
, &6
,

!$"

E M+ , 2
2

4 2 , , 6

,

,

,
2
=
@ .

2 &

A
0

,

2 2

6
,

2
+

- 2

6
, 2
6
, 2
5 &2
6 !$"! 6 2

9 .
) 2
, 2
6
2

2
, ,
46 OP 5 2

,
,

A
0
4
6 3

, 46
2
6
< , 6

6 2? , 2

) 1& 0$< 2 1!

1 $ *
5 2
5 5
,
.2
2

2
.
6 ,
6

A0
2
+
+2
0 5, !

2?
5

7, .22

, 2
2 22

6 6

6 2
5 ,
5
S

,
6 ;S B, 6 3
&2

2

,

6

,
,

.

*

, - 8*-9 2

, 22 1

5,
: ,

.
, @

B
/
, @

B 6
5

, ,

2 2

5

2

, 2

A
0%
,%

8;.9 , 8 ,

9% 6

,
2

,

22 .

B , + 8 5, !9
2 2 2

, 6
,
2, ,
2

,

, 2
26 6
7
5, )

.

G
6

6 26

,
6

5
26
22

5, !M) 2 2 5
8 ,9
2

, 2

7
6 2 6
,
5 6 &

4 2

2 6 , *! 0/ 5>

,
,

2
2 Q
& 2

2
6 ? 2
6
,
,

6 A0 5 ,

, ,

, 2 4

,

,

2 ,

,
2

) 4* 506+5 6*4/*.0

01 +/5 -+0/".
*) "! ,$! 9
2 8 $
=
5 5 ,
.2
!$:'
,
2
,
,

, 4 2

, > 2

, 4
6

2
22 4 2
2

,

46

6 " 6 6
5

6
,
O'P !$" E M+ 2
2

4 , 6

2

,
6 3
2

,
O!P 5 7 2
6
, 7 2 ,
1

,

2 5

,
2
2

2
6

,
, 8

6
1$) ? ; ,
1
A0 5
, 2

,

, 2
&
, ,9

S6
.2
,
&2
,
85 2 5 !(!9

,

0
(( O$P LL

,>>

6 ,
1 6 &

7
2,6
,

3

6

7

,
* .
,
6 O!P
LL

>> , 26
#
!

,
6

2 ,

&

, 2

, 2

2

,
:

,

2

,
2

,

,
)

,
,

,

, 2,
,
,

3

6
, ,

,

3

6
(

, 2
2

22
,
,

, ,
,
,

,
2
2

3

,
2
2

,
,
,
7
6

2
6
2

!

2

2 6

6
4 ,

7

2

,

6
2

&2
2

2
, 2

2
2 2

7 5

: 6
,

1$) ; ,
1
.
, @

B

6

5
,

?

6 5 , 26

,
, 2

LL.
# , < F2 6 5 8 A

09 F
,
A>>
2
2

,
6 , %

2
6
2

6
, -
2

,
,

6
,

2

!$" 2
2

4 2
5
2

6

/ 2

2
6
6
2
2 6
,

,

7 2

,

2
,
6 6
,
, O!P
26
!

?

6
2

-
2
2,6 ,

2

-

, 2
2

2

2
6 3

, 2

2 &6
,

,

&
6 -
&

, , 6 3

2 ,

7

,
2
8 2

9

4
2
2

,
, 47

B

1$) @ ; ,
1
.
/, @

B
LL/
>>
2

2
22
6 6

2
4
,
6 ? 8
9

?
7 6

, ,
,
,

) 8 $ *!&

;

,

6
, 6
7

,
, - 8

9
2
2

LL0/ .
! >> 80! *
6^_#9 2

26

7
2 ,
,
2

&6 &

2,6

2 ,

2

, 2 2 , ,

2
, 4 2

/ 6> 26 ,

2
2 2

2
2
1
6

6 / !$"
6
2
6
2
O!!P
6

22
?7

2
6 2
2
8
9 2
26
2

2
6 2
6
4 2

,
2

2
, 86

,
9 6
02 2

,
7
2 5 &2

2

,
6 2

2
22
22

,

6

,
1$)
; ,
1
.
G
6

2

,
,

2

2

,
,
6 5

6
7

22
O!P
, 2
26
,6

6
;
, ,
7

2

6

.! ?
!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
!:
!)
.2

.2
,
@&2
, 89
/
2 ,
2

.2 2

,
C
2
,

6
,
2

2

,

2
2

,

6
26

.
6
,
6
0

,
&
46
,
.2
2

,

,

,
&

;

6

,

5
, 2

,

,

@&

6 , 2
, 6
, 2

6 : 6
6 5
, 2

2
&
2

,
,
,
6
,

4

2

3 2 ,

,

6
, 2
6 ,

2 6

4
2

& 42

7
,

&
2

2 7
2
26 4 2
2
7

46 8
69

6 7 ,
, 4
2

,

2
6
2
6 , 6 5

2
2 ,

,
,
6
, 6

2 6
&

,
,

6 5
6 ,
, ,
2

,
2
2
.! .2

,
8 , +2
A9
!

:
)
(
"

'
$
!
!!
!
!:

022 6
@
6

.

, ,
2
, 8
9 2

,
6

6 2

2

,
2
2
,

2

2

,

, ,
02 ,
2

5

,

2
,

F
,
5

,

2
,

2

2

,

,
6 2

2


2

,

,

,
,

6
S6
,
2 6
, 2

2
2

2

, 2
2
6 2

2 2
,

,>
6
2

2

2

2

6
; 2 2

2

6 6
2 7 2

2

2
6 6 ,

,
2

6
6
2
S6 4 2

6
S6
, 2

62 ,

6

2

2
, 6 S6
2 , 6
2
S 2 2
,

,

2
5 7

7

2
2

6 &

2

&
5
2 &

,
6
7
2 6 2
;

6 5

,
6

2 4

,

2 6
4

2

6 5 26

, 2
6
,
6

,

3
;
2
,

2

.
6 2 2 6

2

2
,
,
6 ! 6
, 2

,

") $ E&&# #

!$"" 5 .22

0

26
0
M
B .
80MB.9

, ,
2

, !$:'M
!$" O!:P &26 ,
2

, 6
)

, :
6 3
2
,

, 2 0
,

4 2
!$" 2
2

, 6 2
3
H2
* , 0MB.
22
2

,
-6 6 .22 7 2
22
2 4
2?
2 ,

2
7
, @ 6
2
6
,
1 62
,

6

,
6 2 F

02
2

2 ,
,6
,6

6 2
,6
7 7 2
,
6 *
6 -6
6 .22

,

7

/6 ; !$""
, 2 2 6 ,
1

6

, ,

, 2

,
@&

2

2

6

;
2? 2

, 6
2 ,
,

5 3

, # 89 3 89 6 3 89 6
3
8 9
3
2

6 , 2

2

'N ,
6
2
0MB0 6
3

, 1
6
6 5
* . 8 S

,
2

,
9
2
6 2
,

6 2
3 6
6 02 89
22 2
6 2
89 ,

4 6 3

, 2

89 ,

,
6 ,
1

2

2 6
,
1 ,

,
2

? ,

2
0
6
2 2 2 6 2

,
6
S6 02 6
&
,

,
1
, 2

2
%

2

,
6 2

2

D
1%
2
6 , 2

6
7

2
,

) *, 8 $ *!&

,
89

* . H
!$( O!)P

2
,

2

6 4
7 5

5>

2
21

3

,
,
2

2
6

,

4
2
26
2
2

, 6

3

,
89

2 2
6 6 0
2
6
2 ,
,
6
6 S6 26 26
6

2

,
7

, 4

6 2
4

6

,

2

,
2 ,
,
6
4
6
,#
2

2
, 2
2 % 2

6
, 2
%
2

,
%

, 26 7

%

2

,% 7

, 2

2

*- 7
6 ,
%

,%
<
7 < 4
,> , 6 O!(P

, ,

, 2
2 2

,
, 6
&
6

6
6
S

2

6
6
, 2
,

, , 6 5 &
2 2
2

S

2 5
,
6 ,
4 & 26

,
,
2
2
, 2
,

6

2

2

2

6
6
2

2
& 2

2

2
, 2
,

2 ,

6

6
2
2
2

!$')
2
2
5 ,

.2
, -
.2

-
2 B

!$') O!$P

2 !$' ,

&

2

=&2
M+ 2
2

2
2
2
6 ,

2
2
22 2

3
2
6
2 4
6
2 OP 2
4

6 6
6

6
,

-
B

&
2 ,

7 2

,
, 2
2
26

2 2
,
,

2

, , 7
4 2

6
2

46 2
,
2
2

, 2

,
2
,

,

) 4* 506+5 -+-*+*.0

* .+/.0 01 B.5
-+0/".
*) " 5 %2&$ -&&
;
H
!$": 5
,

,

, LL
, 2

, >>
8*-9
LL2

,
, ,
,

, 7
2>> O!"P
,

S

*-
46

2
6 ,
1

2

2
2 2

42

,
4
6

*- *
. 8 ! !$'(9

O!P 7 - !# LL.
*

, -

, -
,
-,
, +
, ,# *
>>
7

7

7

LL2

>>
LL>> 2 LL>> 2

2

2
LL

,
>> 2

, 2
2

2 2 LL

,
>> 2
2 LL2

>> 2

2 LL
,>> 2

6 2

2 2

,

6
7
&2
,,
,2
2 %
6 ,

6

- !!
LL.

*

, - 5
- 2
>>
O!'P#
0 # *
-

0 /# ; ,
1

-

0 .# /
,
5
0 # @42

0 @# .
.2

,
- .

.
0 5# -

- .

0 *# -,
,
F
, .

0 +# +
,

0 # F 6 .

0 H# B
B
0 E# B

0, , -

, 2

,
8.*-9
, ,
22

2

,
,
6 ,
, &

,
7

2

,

2 5 2
,
0
! 5

, * . - !!
=<<<8 .

5 2 2 7
,

2

6

, 6 2
,

4 2

2
, 2
=<<=^8

,
2

,
,
6 2 S

2

,

26 2

,

2

6
2

6

6

, 6 2

,
6 2 6

2

,

2

46

6 6

6

6 6
3 6
46 , &
2
2

, 26
6 ,

2 6
6
6 2 26

6 ,
,

6

6
4
2
2
=<<R= ^58 .

, 2

, ,
,
,
, ,

6
2
2 2 7

2 2
,

,

1

,#
!

:
)
(
"

'
42

2
2
21 2&
3
,
4
8
2
21
,
2

9
,

,

2

,
, ? 2
, 2

2

2

,

,

,
,

,

&26 ,
,

,

, 7
6

6

2

6
222

7 6 ,

,

, 4

2

6 ,

2 2

2

2

2 6
2

4
2

#
!

21
2

2

26 2 2

, 2
2
,
6
@
2
21 2
2

2

,
, 2
, =

, 2

: - ,

2

2
7

2
; ,

#
!
F 2 2

6 6
2
46 2
7

0 2

6

2 62

6

2

6 6 , 62

: =

,

6 6
2

) 2

6
,
2

2

, 22

,

!$" - 2

6
,
22
7 2
=<<_6 X=8 +:

LL@42
2

,
,
,
,
,
,

, 2

6
2

6 1

, 2

>> 4
2
#
!
/
2

,

/

6
4

42

,

: /

?2
26

,
2

6

26

&
2 ,
2

2

) / 6 1
6
6

, 2
, 2&
, ,
,

, ,
=<<<TT <<^8

LL-

,
,
, 6

6
, 46
6 6
>>
!

:
)
(
"

'
$
!
@ ,
7

,
,
2
, 2

,

,
,
,
2
,
,
,
,
2

7
6 2 6
2

6
2

,
7

7 6

2
,
6
,

,

6

42
6
7

, 6
,

,
,
2
21

6 2

2

2
2& 4
2

,6

46

4 2

?
2 ,
2

2

7
,

2,

2

,
, 2

, 2

,
,

,

6 2&
,

6
2

26
2

S

2 2
, 2 6 2
7

4

6
6

&

6

,
,
4 2

,

,

,

, ,
6
6

6
26

,
2
6
2

6

, 7
, 7 .


,6

,

2 7

6

?
2
%

6 7 2 +

6 7
2 7
22

7 7

6

, 2 ,

7 2 2

S6 2

76

7
2 7

7 2&22 1
)( 2 2 7
7

4 2
7

6
3

,
26 2
2

, , 7

==<5T @R8

.

2

2
26
2

,

,
, , 2
2

,
42
6
2

LL
6

6 2
>>

2&

2

,

, 2
6

2

, 2
6>
7

2

4 #
! 2

2

2,

2

6

02

02 2

26

2

2

6 &2

: 5 2
,

6 2 ,

2

6

2

2

2

7
?
2

7

) B 2

6
2

?

6 2 2

7 2

,
4
2
4

6

, 1 2

! 6 &

7

=<<<== <6X8

4

6
,

, 2
,
,

0 ,

,
,

2
2

,
,

2
, 26
26

, B

2 ,
,

,

,
,

&
4 ,
6 2

6

, 46
6 2
=<<<_T <X_8 $

6
62

6

7

, 46 02 2

#
!
6 2

2

2
, 2
7
02

6 6 22

7

2
, 62
2

2
,

2
,
7
,
: -
2
,

6

, ,

,

6 6 ,
6
2
2
2

2
2
6 LL ,

>>
2

6 6 2

7

2
)

6
6

6
2

2 2 2

,

6 7

! 6 ,> &

2 , 6

,
2

(
4
2
46
2 2

2

6

"
2
2
4
6

2

6

6

7 2 2

,

M

,

,

26
2
(

*
,
6 ,

?
2
(

* ,
6
2
6 2

,

/ .*-

,
?
, 6 ;
2 !$'
,

LL

F 6 0 >>

* . O!P ,

2

* F 6
-

6
,

,

6

2

,
2

2
6 6
4
2

6

2

42

,
,

, 6

,
) 0," $

* . ! - ::

,

2
,

, ;. 2
, ,
6
,
1
3

2

6
2

, 6

2
,

,

2

2 2

2

.*-

22 6

6

, ;. , ,

,

;.

&
2

2

2
2
2

2
3 6,

2 2

2
,

2

,6 2
2
2
2

2
2,

2

, 6 ;.

6 7 , 6

;. 7
2 6 5

2

,
, 4

,

2 6 2
6

2

2
,
5
,
,

,
7 , - ::! <
LL
- ; .
+2
A>>
2
, 2

,

,
G 6 7
2
,

2
, 1

2
6
26

,

2
6

6

,
2

,

,
6

6
2
, 2,

LL ,
,
>> LL
6
,

41 7

, 6
>>
;

4

,
6 2

,

6

2

,

2

2
") . 1* +&!! #

;
2

5

6 2

2

1 22 6
2 2

2

, 2
2 22 , 1
6
2
=
62 7

7
2
2
1
6 2

2 2 6

!$:

2 LL&
2 >> 2

! 8 0 9

2
O"P

62
, 2

62%
26

,

6

,
,
!$"

!$" 5 6

!$! 5 7

6 7
OP#
! -
22
6
- 26

1
;

,
6

5

, 7

!$: 2 7
6

6
,

,
.
? ,

2 @&2 6

> 6 8
2

9 2 8
6
9

2 2

, ,

OP
.

&

26 2 6 2

4
@&
2 6

6 6

?

2

6
, 2
4

2 3
,

?
OP
.

1 2
@&2

,
D 2
,

,

O:P

6
2

,

?

2
8 B :9

2

,

,
6
, A0- 2
6
2
O)P
&

,

2

2
,

,

, 2
6 5 2

, 2

2
O"P
@ 6
, 2
6

22 6 2 2
62

,

) .+ -&'$$
;
2 ( !$' ,

* .

, 2

,
, ;. ,

2
, 2

, 2

,
.,
,

,
02 : !$'

6
2

,

, 2
, 6

, O(P

" . 7
LL

,

6
2
,

6 &

2 2
,
>> / , 6 !$'

6 2

4

2

2 A

6

, !$'( 2
, 5
3 2 2 ,
,

,
-,
2

7
# 72 % %
%

%
% % % %
%
%

,

6
,

2 2
,
,

2 - 2

,

2 &
7 2

2
2 2
;.

2
6
2
2 7
,
2 ;
6 ,

2

4 ,

2

6 2

;.
6) 1/+.+ "0+*.0

22 1
,

3 2

2 ; A0 ,

2
2

, ;
06

+ 2

8;0+9
@

2
-
,
6 8@-9 5

,
,

&
22 . 8.9
6

, , 2
2 2

2 2

6

,

,

+1+"
!
7 * . $ / # -

859 :M!!' A0 + @

= 5
, 2

=
,

. !$
+ = =6
+ = =6 #

!. * $ / =
,
. !$$ !
: + = =6
+ = =6 #

!. * $ / =
,
. !$$ ("
) + 2
! $ / *, .,

= +

.

; !$": !:
( + 2
! $ / *, .,

= +

.

; !$": !$
" + 5 .
2 ( 8; !$9
* M 9 !

) - 2

=
,
. !$)
' . E22

,
.
# *

>
>
!(

- 26 .

A
6 &
!$"
$ 5 5 ,
.2 2

, !$$!
! * . ! * .
- :!: ! !$$'
!! -

8 9 "
0/ . @ ,
- G
/. .
!$ !!'M!
! * . ! * .
- :! "M$ ! !$$'
!: . +W 8 !

* .
26 0

B .
=
,
. !$"$
!) 5 B, ) "!) 8!$(9

!( F *2 5 - !$ H
!$!
8!$!9
!" E + 2
2
$ / L$N
5X"X5< ' .
, ; ! !$"
! * . ! * .
- ! ! !$$'
!' * . ! * .
- !! ! !$$'
!$ , 2

2

!$') @5"R<X $' 0 !('(!"( 0 )
!$')
= +
,
5
A0 - 2 8 !$'"9
! 5 B, ): ($$'( 8!$'9
02
5 6 6 02
8.22
5
, 2

9 0
! !$:
: - 2 = 2
- 2

=
,
. !$$"
) 7 )
A
0 - 2
.

=
,
. !$$'
( 5 B, ) ())! 8!$'9
" ,
Chapter 20
European Aspects of the Regulation of Drug Products with
Particular Reference to Development Pharmaceutics
Brian R. Matthews
! $ L7(N $ , #
#
, 7 (.
) .+0/".0

, 6 4 2

,

2
2

2

, 1

89
@
@
2
2
6

@

26
6

26 2

,

2
2 7

@
,
6 .22
- 6
- 8.--9
!$''

2
2

2
F
,

2
2

2
6

,,

@
, 6 4 2

, 4 2

2

3 @
6 2

B,
8 6

,

9
8

,
22 6
2
3 ,
2 2

2
2

9

,
8

LL *
>>

6
LL-

.
>>
LL.
- >>9
4 2

8
B,
9

, 6 , 4 2

,
6 2

6
22 ; &
2 4 2
+

, &

,
2

, &

,

,
2 ,

6
,

2
6 2
,

2

2

6
,

, 4
2

6 2
,

2

2
2
02 3
2
2

+

6

,
6

?7 2 2 /

?6
7
6

, , 6

+

Y

@
,

2

2
6

2
6

2 2 .
+ 7 2

6
2
<

6

2 2
<

2

6 6
,
# # ,: , &
&2
2
2
2

#
G2 ! <- 2 ,
G2 < 0 ! 8

,
- /
.9
G2 : <*
8

, - :
:/
:.9
G2 ) <*

, -
G2 $ < - 2,
8

6

,< 02 9
A

6
2

2
.

, 4 2

6 @

*
8
2 2
*
9 # ,: ,

,
2
,
,
4
2

,
2
, 2

!$$$

2 6 8 2
,

46 LL
2

>>9
,
2
,

2
.--
.22 G
6
- 8.G-9

@

@
,
6
8@@9 8

#
,9 ,

2

2
2 , ,
,

.

+ 2
1
8.+9

2 =
, - .-- <
C6 8C=-9 06 80=-9 @S6 8@=-9

/,/
, 8/=-9

, .G-

2 2

2

4
2
,

.-- ,

2

7 8
,
, &6
6

,

6
2
9
5
6 2 2

6
> , 8
@
A

> - 2
.229

LL=>
>> LL >>
@
*

*

4 2

,
6 S

6
6 , 6
,

+

2
2

4 2
, 6 ,
Y
;
6

&

, 6 ,
# =
, 6 4

6Y +
4

,
6Y +

6 3
2
?Y
+ &
&
2,
2

,
6
,
< @
-
2
B 8@-B9 @@
8 9

, .
1
6
@
,
6

,
B,

8,
2
2
2
6 2 2
,9 8

2

2

,9

2
2
2
2

26 6
1
,
3

4 2
2, 6

2 ,

,6

2 5 2 1

26 2

2

2
2
,

&

, 4 2

2
6 ,
2

@-B
>
&

@
, 6 62 8 &
2
( 6 9
, 2

,
& ,

,

@-B
) 45*4 * 01 %*+:.5

*/.0+7*.0 .
/+0-* "00%" *+* x*z
*) *!& -& # & %'$
*< %# 0
6 2
26 ,
2
, 1

@@
B,

.
1
7

2

,
6

6
6
&
6

,6 2 +
,

6
2

6 ,, B,

&

, 3

LL22 >> 802-.9
3

?
2
1
F
&

2
?

B,

2 6

,

6
4
26 ,
1 6 , 6 ,

@@

2

2 1

22

6 2

4

, =

4

6 2

2
6 2

6 6 ,

, 22
8 ,
6

6 ,

2 B,

9

22 8
,

69 B,

5

* 8 2 , 6 S
@@
F

6 .-2
,9 0

22
&

22 6

,

B,

7

.
1 -
7
6 8

&
B,
9

;
, 7
6 ;
, .2
2

2

22 .--

2

2

6 22
3 , 6 ,
6 2

2

2

4

,
2

, 4

2 22 .--

2

6

7
2
2

.--
LL;

>> @
.22
87
6 2 @

*
9
;

8 ,6

,9
,

22 .
1

22 @
@
2
) 4$! 2 *!&

@
,

2 2 22
, 2
2 ,

4 2

2
2
, 1

"("(@@. 8 2
9

> 4 2
2 2

&
2

") 4$!, + 2

,! -&&
= 2
2
4 2

(:!'@@. 8
2
9

& 2

- ) 8, .
+ 7 G2 !
"
$. 8 #

79 = ,
4 2

2 # LL)!
&

,
2

&

7

&

6
7

2
2 ,
?7
>>

, 4 2
6

2

2

&

2

,
4 2

(:!'@@. 2

3 2

4 2

6
2
46

2

6 2

,

,

2
4 2

,

6
,
.+ @@
.22
> 2

) . +C/+%. 10+%*. *

"0.. 01 *--4"*.0
*) & *!&
2
2

2

2
, 1

, 6 ,

6 .22
8@
*
9

0 !
2
,

2 ,,
2
4

,

,

2

# - 8

,
2

,

2

@& B 9%
- 8
2
2

,

9% - 8

9%
- G 8
9
,, 2 @&
B
2 ,, 6
2

@& B 4 2

@
2 , 6 62

@& B 2 6

22 6

,

2
@& ,
6 4

4 2

2
B
2
22 #

@& B 2
2
B
4 2

-
2
2
#
!

&

2

2

,

26 6
6
2
2
2

6 ,

?7
2
: 2
2

<
,

2 @& B &

,

8 ,,

2 2 9#
!
, 2

2

6

6

6 2
=

,
89
, 2

62 3

62
26

26
7 2

,
89

2

,
7

: &

,

8,

2
&
. . .9

2
&
S6

,

,

,
) B

,

,
89

&2

2
22
2 @& B ,
2

,

4

2

& 21

2

4
26 2

2
?

2

26

62

2

22 ,
, 2

6 2

,
, 62
7

8 6
6 9
22 6 2

,
,
, =

4
& 2

2

,

6
46 - 2

2
2

2

,
@& 2

26 4
,
2

,

, 2

2 46
6 2

, 42
7

6

46

2

) . " .&&! &

B 26

.+ 2

,
,
1
.22

2

22
2 8

2 &

9 2
,
1

?
6
.+ 8H
@@
A

09 2
, 2

22
=

2
2

2

2
2
4

,
2

2
, 1

/ 2

2 2

2

,

,
6 4

7 2
6

< ? 6 ,

2

6 3 2

, 8

, 3

,


6 2
9

,
6
4

6 2 2& 2

,
.
,

6 2

2
, 2

3 86
2
,9

3

2
2& 2& ! A.
.F
2

2
2&
A. 8 $N
7

9
; 2

, 2

2

2 2

, 8
,

9
,

62

6

,

& 26 2 2
7
&

26 3
2

2

,

2 26

D
6 2

46

21

6
7 -

1

, 2

&

?
7
,
&

-,
,
2,
3 46 2
G

,
, =

,
,
LL
>>
2

,

,
7

,
2

,
, 2

,
6
,
2

,
2
2 6
,

6 ,

?7 B
,

?7
-62 2

, +

,
2

1
,, ,

3 62 2
,

,
,

2

2

6
5

2 ,

2
, 2 2 5

2

3
6
2 2
5

2

, 6

62
A

,
8 ,
9

2

26

,

&
8

,

,

2

9

2

,

6 62
2, 3 2
,

6 1

62
2

,6

,
6 2 7

,
2
8

, 6

2

, 9 2
2

6
, ,

- 2 6

62M
,

2

6

62
2 2
,

26

,
6 2

62

2
6 2
6
.

2

4 4 7

,

7
2

2 ,6 8

, 2

2
2 9
6 4 4 24

, 2

6

62 7

26 S
F
2
4

6 ,
,
2

4
6 ,
,

2
6) /+0-* 5/4

*) ,! -&&

,

,
2
2 6
7 6
2

2
G2 :
.
2

2 .-- .G-

7 ,
# :C! 8 6
.--
!$'' <

2

2 ,
9 .--
C=-!(($" 8 6 .--
H
6
!$$'9 .--C=-()$' 8 6
.--
5 6 !$$$9
@@.G-:!($'
7
8 6 .G-
, !$$$9

,

2

2 ,

7

6 2 7 ,

,

2
2 ,

2
2

2
, 1

04
2
2
/ 2

&
2
2

6
6 , 2
2

6 7

6 2

2

, 86 1
9
6

, 2

, 4 2

6

7 22

?7

,

2

4

S6
@
- 2 2 ,

2

, 8, 2
,

9
2
2
2

2

,
89 &

6
2
7
8 ,9

6
2

26

62 , 2

,
8*-9

,
4 2
2

7
, 2
6 *- 2

*- 2

,
2

2 22
6 @

*

- 2

.

M- 2

.
02 8-.-.09

.+
! ). !

26
,

,

&
2

- 2
6

2
- 2
6 6 6
26
,
6

8
2

9

, 2
2

5
&
6
6 2
2

1
1
8 26 3 6

26

6

69 62 2
= 6 2
2 2,

6

7 2
46
7

2
26

,
7
6 2

,
7
26

7

2
26

6
2 2
,
7

+ - ! 0

).

&

2
@&2

2

16

1

?

7
27

,

6 2

?7
4

&
&

2 ?7 .26
6 2

&
7 &2

,

?7

2

2
2
62 0
, 6
26 S ; 6 &
26 4
7

&
8

S
6

9

26

2
=

&

&

, 2

2

6

2

2

3
&

6 2 4

,
,

,
2

6 &

2

2 &

,

2
6

&

&

, 2
6
2
6
2 6 2
2

46 &

46

6 8

9
-

,

2 8 9

3

2

, 6
,
@
- 2 8- @ 9 2

26 & 2 L>

2
< ,
2
, &
, L/> <
?7

26 & 2

46
8

9

2

8

,
6

,

2
4
6
2 2 2 9 ,
- @ 26

2

,

2
,
5 2 8

2 6 9

6

22

- @ 7
6

,

6
= , 1 2,

6
2 &

,

S6

, 2 6
2

,

2

, &

2
2 ,

,
76 &

2 < :C$ 8 5 6

!$$)9
@@.G-)$' 5
8
5 6 !$$$9 &

2

2
2 ,

@&

2

,
- @
2 8
2

2 2
@@ 22 9

6 2
&

7 ,

2

, ,

7
6
@
2
6 2
2
26 .
, 2 ?

7 ,

@@

&

2&

4
4

2
8
D

, 2 2

2

6 46
2

,

6 2

2

,

6

6
6 = + ; ,
1
5
, ; ,
1
9
= 26
2 2

2 2

2
3

2 46< , 2 7 =
2& 26 2

2

6
,
,

, 2

,
6

B 62& &
2
2&
72
, 2
,
4
4
2

7
8
, 2
, 7

9
5 2
,

2

,

, 2 2

6 2

2

6
-

,
2

7 2 2

,

6

6
6
1

2

5 2

2 2
,

,

2
, 2

, 2

2

,
5 2

2
6 4

2

2
2

2
26
4
= - @

2
7
&

6 2 7
26
B

7

5

7

5 2 2
7

26 4

2

2

2 ;
2

7

2
5

2 2 7

4 2
6

7

6

2
. 6

D
6 7

B

7

2
6 1
2 6

,

6 &

6
@
4 2

7

2
4 2

2, 6

,

< , 2

2

6
,
7
&

= &

2

&
8 9

, 2 8

6 9

26
6
&

7

&

2
? 7 ,

8.--.G-C=-!!($( H6 !$$9
2 ,
,,

6
6 89 &

&

,

,

89

2

2

7

,
,
6

2

6

&

2
2

6

21
2

2

,

*-
=
&

2
7
7

7

6
6 &
7

7
6

2 06 4

&

2

7

S6 2
&2

6 2

6 - S6

2
6

&

6

6
2

, 2 ,
,

2

6 < ,
7

,

&
S6

8?
6

9
6

2
7

2
8 6 26

9
6 2

7

2
,
&
,

2

&

4 , 2
2 ,

2

&

2
?

6 A

4
2 S6

2

?7 =

2
S6 2

, - @
2
S6 5

,

,

6
2
8 6 +9 ,

,

*

2

,
6 2

7
, 2 <
,
.

,

6 ,6
8
,9
2

6 ,

2

,
2 ; , 26

2

, 8

& 2
7

7

D

,9 6 26

6

,
6 ,

,

,
,

2 6 2

6

, ?7

& !N
2

,

,

6
2
8

2
2, 2
9
6
2
6 4
2

, 2
2
2

,

,
2, 2
2
, 2 < ,
,

2 2

2
$:
" . *

2
2
4

24 , 2 26
6

,

,

3 +

, 7

7

3

2 S6

,
2 6 6 2, 3
6, 2
+ 26

=

3 62 26

2

+
, ; ,

1
1
,, ,

,
5
7

6 ?2
2
,
1

2

1
1
6

6
,6
6 2
, 5

26

2

, 2
& 2

S6

6 2

2

,2
?

6
,

,
D

?
8
, - @ 9 A

46
. *

, 2
26

6 26 ,
7
, 2
2 4
2

5 2 7
22 ,
2 6 & 2

,

?6
6

,

,

,
2 2

,

22 2 7
26 &
6
2
, 2
&
2 26
7

2
2 , 2

<

6
2

,

, 26

2

,

7

,

,

,

- @

2

2
2
?7

?7
2 6

6

M

6

,


,
1
,

2

M

S
2

,

,
2

2
5
22 2

6
26 ?7

,

7

7 2

2 7

26 4

?7 8
69
,

6

26 4
,
7

,

,
2

, 2 8, 2
9 2

2

, 2 2

2

, 42

,
7

,

,
7

2,
6
46 2&
,

8

7 2

9

, ,
8
3 6 6
6
1 9 - @
26

4
2
6 , 2

26

7

+
, =
?6
,

2
4
26

6 , 2

=

2&

2
26 4
5

2,
6 2
6 6
1

2
2

2 6 62

,
6
62

6
2
6 2

26

2 & 8
9

,
2 7

3

?7 22

7

7

2

,

2
2
6

2
.--C=-")$" H6 !$$$
21

2

,
<,

7 2

6

,

2

8

, 2

2

26

2

, 2

,

2
,

2

,

6 3

,9 F

26

6
1

,

,

6
2

,

7

2

26

,
,

6
8 ?6
,

,9 =
7
8

& 4
6
,

29

2

&

2
2 6
2

)

6

1
,
2

,

, -
&

62 8

, 2
29
0
6

,

, - @
2 D
7

M

A
26

/ )

5 3
, 2&
,

&

1
,6 , D

0
6

D

2 2

M

,

2

.--C=-!('$" H
!$$'

2
4 2

2

2
2

3
6
7 <

,
62

2

, 2 3

S
6
,
6
3
6 < 6
2
7

,

2 3 26

, 3
4

3

6

=

,

02-.

,
8,
2, 2 9

26 S

2

4
3

2
6 6
26 2
2
,

22

6
,
- 1
1

,6
,

,

7 ,
&
&

2
, 8 2

6 3
2 9
2

4 6 3

2

62 6

6

4

6
2
,

,
2

3 2

2 6
2
7
1
,

8
,

9
2

2

2 8, 3
9 2

& 2

,

,

2, 2 8,
-
@ 9

D
,

2&

6
,, ,
2

6 62

,

2
,

, 7
,

,

2
,

6

,
3
1 = 6 3 2

26 4

26
7
2

D
3
D

6

6 D

2

26

D

26

, - @ 2 -

,
2
N
7

2 6

,

6

2, 2
2

1 2
B

26
, 2

,
2

2, 2
-

2&
, 7
,

6
>"
7 ,

,
, 2 8:C! 2 !$$9

2 7 < , 2

2 , 2 8.--C=-")$"
H6 !$$$9
2

3

2 6
2
2

2

2
2 7 < ,

?
2

,
?7
6
2
,
8
6 +
S
1
62 29 2 7

2

, &

,
2

62

2
2

,

?7

2
4 2

, , 2

,
2

M

M

2

, 3
, 2

6
2
2

,
2
6

2
6 2
=

M

4 2 6
6

M

46

, 2

2

6
M

,
8

9

4

8

, 9 2

2
2
6

2
2

2
=
- @ 2 8
?7 9 2

8, D ,
9

?7 4 2

2

2 2

26

6

,
6 6 /3

6,6

, <
+ !M"'
+ '
6

, 2
26 &
, 2 8
69 2

2 6

7

,
, 2 2
22
#

2
,
8 6
66 M:N 9

7 2 2

7 8
(N
9

2? 6

8
2
'N 9

8, 2 +

9
B 3
4 2
6 6
8 ,

,
9 2
2

6 , ,
2

,

2 ,

7 ,2
,

&

,

0
,
,
, 2
,

,

2
, 2
,

,
, 2
, 2
&

?7 8,

,
9

6

,
6 3
2
2

, 2 2
- @ ,

2 ,
+
2,
,

,

,

3
8 2 !N

,
9
+ "' 2

,2
8 2 9 / 6

7 2
2

,

2

, 46 2
,
8.--C=-!!$ 22

H6 9

2

2

2

,
2

2
2

,
2& ,

5
, ,

, , 836
6 2
, 4
2
9
S
26
,

42

6
* 2
6
2

2
.

,
6
6
,
, 6

= 2& ,

6

&

6
2 26 3

, 2

2

47 2
=
2 4 6

,

, 62

2
2,
6 , 2&
3

,

=
6
8, 2& 47 ,
2

,9 &
26 4
, 6
2
62

2,
1

..

2 6 ,
, ?
7

6
,
,

2 1
2
7

, 6

5

-@

4 2

6

62
<
6

U
6

,

6
2&

0

,

&

,

2

0 &
2

- 2

2

8,
,
, 9

5 ,2

6

,

2&
22

26

2 2

2
,

, 2

6
@
0
1
.22 8.@9
2
, 6

- @

4 2

=
,
6
6
2
@&2

2
,

?

26 6 2

2 ,

,

2,
6

, 2
@
B
4 2

2
1

@
8@9

0

; ,
1
80;9

2
2 ,

7 ,

2 6 ,
, 2
8:C! 5 6 !$$)9
,
4 2

6

2
5

2
2 4 2

@A
,

2

&,6 4

2

2

4
2
- @
22
2 4 2
4 LL
>>

= 62
&,6

2
4

62

2

2

2

2
2 4 2

862
9 6

2
,

,

2
2

6

2 2

2

6 1
6

2 &


,
4

,
6
2 &

,

6 F
,
6 2

2
&
2
2
,2
2
2
8, 2
2
9 6
,
2 62 2

62
)"7 .

2
, ,

,

6 #
@@.G-!$( 7
8 !$$"9
.--C=-($' 8

2 !$$'9
.--C=-$:)$$
8 22

2 !$$$9

26
2

2 6

6

2

26

7 2

6 3
,
, 6

,
46 6

6 2 8,

2

,

,

9 6 2

2

,

,

&

,

& 2

2
07
26

6

7

6

2

2

,

6 2
6 ;
6
2

6

4
2

2

,
,

-6 8 6
, 6
2
19
2 86
,

&

2 ,

+9
2 , 8

2 S6
,
,

,
2
, 9
2

- 2

6

62

2
,
8
,

1 6 3 ,

,9 ,
6 2

26 2
22

6 ,,
,
7

,
2
-
26
( ."N 2 6

,

22

,,
,

?7
22 1

6
2
2&22 22

) -& 6!
B

2

2

,
# :C! 8 !$''9
.--C=-!(($" 8H
6 !$$'9 .--C=-
()$' 85 6 !$$$9 @@.G-:!($'
8, !$$$9
@@.G-"($$ 5

85 6 9
)

2

,

6

6
46
6
*-

2

,

26
4 +

26 4

2

, 8 6

1
9

2

2
46 ,
2
2 7
46 6 S6
3 6 2 2

2 2

&
?7

2
2

2


, 2 46

,
, 2 46
- 2

21

6 2 46
4 2

,

2

.--C=-')'$"
22

02 !$$$
-

2

,
,
2
46
2
2

,

-

&
2 6

!
!
!

2
86 !
!
9 2
2
86 !

9
2

,

, 2,
,

26 & !

2
2

2

7

7

7

5 2 2

, ,

2

2

,
2

,
,
7

&2
2

, 6

6 7

2
6
, 2

,
62 2

2

2

2
2

D
2 7

7

2

, 26

2 2

8

,
9

2

-

LL

>>

,

,

2 1
7

, 61
2

2&
,

,

= 2
26

2

26 4

5
2 2

2

2&6

2

,

,

2

7
.--C=-)'"$(
8 !$$"9

2 2

, 2

,
2

2
2

,

7 2 *-

6 7

2 2

,

G
1
?7
,

2

, 2

,
2
,
8,
9

6 8, 2 6
&
6 + ?2
9
@&
,,
, 2

,

#

A

2 &

,
<
26
2

(N
,

2
!N
&

,
,
6
?7 = 1

,
2

2
?2

6 ; ,

?7
2
2

,
2

,

2

6
4

6 2

, 2

,

2
6

,

&

,

62

6

,
2

6 6

2

,

, 2
2

2

G
26

6

2

6
26
7

,
8, 2&
, ,

27

2 1
9
7 6

26 ,
&

D 2

,

8

29 4
-

6 7

, 2

7
7
.
2

,
2&
, 26 4

2

46 2 2

,

46 2

7
7
,
2
8,

26

2 9
1

- @
6 2
1

7

#
?
7 1

2

= - @

2
3

2

2
2
B
2
7 ,

6
& 1

1

6 2
2
2

2

8 9 5
6 4 2

7
7
,
2

5 2
!! .!( 2

829 !" .! 2
8 6 9

2
4
2 2

2

G

26 4 26 4
5

2
4

2 1

6

6
& 1

2

2
&

#
1

,

2

,
2 & , , &
2 2
2 6 &

, & 6

6
&

= 1
6 7
2

2
4 2&22

2 1
7

2
!
! 2F 8
6 7

9

2
7
6 7 8

,

,
2
! , 2F%

2

! ! 2F9 6 7

2
1 < 1
2 ?7

,
,, 2 7
26

2 *-
, 26 4 @&

,,
,

= & ,

2

,

2

7

2

8
,

.+ ,

.-- ,

6
&
,9

2

2

.

, 2 6 ,
, 2
26

*- , 26
4 0 1
,
,
2

2 2

B
,

26 *- ,

2
26
4
2

5

2
1
= 2
1

7

62 ,,
- @

2 1
6
1

, - @

8 2 !! .
!( 2
% 6 !" . ! 2
%

( *69
=

2

?7

, ,
6

?

1

,

2 LL
>>

1
2 #
! 4 # 2 !! .!(

2
%
2 *

' 2
6

!M"%
7

,%

1 2

2

,

26

4 4 2
6
# 6 !" .! 2
%
6

2

2 6

! "%

6
,
1
,
2
22

( *6%

8

, 0; !!!:9%
7

,%

1 2

2

, 7
,
H7

8

29 2 1

26

6

,

&

2
7
, 2

7
W 26 ?
7

8

,

,
&

2

9

.22

2 ,2

1

, 6

,
, 2
26
2 1

+

2 1

,

2
2

2
=

2

,
7

2

&

76 ?6
,

2
> 6

2

,
6

,
,

1
7 ,

#

6
& 1
8:C:
!$$)9

1
8:C)
!$$9
@6
&
2

2

1
7

A

6
6
& ,
&
,

?7

6
,

4
6
&

6

5 2
2
2 !
(
,, 6% 7
!
( ,,
6 8
6 3
,
?

2 2 9%

2 !
( ,2F

2 6

26 2
2

1
2

, 2 ,
, 2

2 7

4

6

4
1

2

6 ,
2

,
6 2

2

! G 2 3
,

,
2
,

,

,

2 6

2
2

2

2
2 4

2
,#
.--C=-:!($$ 8 22

9
@B" 8
22
9 2
*

- 2

.

M-
2

.
02 8-.
-.09
- @ 2

6 2

2
1
8
2 6

9
1
2
6 2

2

2
2
6 2
46 2 8,

2

,
, 2
,

2

,
6

,

6
2 6
,9
- 2 62 ,

46

2

, 2

,

2
7 *- 4
2

2

,
2

, 2

,

2

, 2

,

7

, +

4 , 2
*-

6
2

, 222

2

, 46 62 5
2 4

2

2

21

8
6
, 2 9
6

6 7

&
8 9

2
*-
4

2

6

7

6

2
, 6 ,
6

.
6 2

2 6

2
8,
2
6

,

6 7

6

6 2? , 2

2 6
, 9

2
1
6

2

7
2 2 2

,
S

6

1

, 4

86

2
22 2 9

4
*
,

2

6

,
2 .2
26

26
& , 1

8

,
6
2

6 ,
2

9 6 2 2

,
7

2

4

6
8 2
6
69

1
2
22
,
6 ( *6 F
4
8

69
4
.2

4 2
*- ,

1
&
@
2

6
6
, 7
6
4 2

7

7

,
,

2

2

4 2 +

6

2

,
&

,

2

2
,
1

6) B-+" . +5/4*.0+A

*--4"*.0
*) &

@-B @@>
2
, 2
" @-B

2
2

&2

2 2 2
(
2
2

2

@-B
6 02 7

, LL 2
2
>>

2

&
,
2
2 2
3 6
2 2
2

2
2 ,

2
,

6 ,
2
) .!( 5! "!( 2 5!

"!( 5!

2
2 , 2
62

,

, 2

6

@-B 6
, 6

2 ,
2
2

2 @-B 3 3

6
2

6
, 62
3
2
6
2 =
3
, , 2

2 2

0
,

2
2 <
2
, 2 <

6
= &
, 2 7

,

- @
2 22 &
6 ; 2 7

7
26
2
&
2
1 7

2

- 46 4 2

, 1

4 2

.26 &

,

8
9 5 2
21

&

, 26

&

2

- 6 2

6
= 3

2
6
,
2

2
2

4
3

2
6
&2 6

2 , 2
/4

2

8,
9
2

6
6 ,
7
3

,
7

6
, 3

4
2 ,
2
-
21
26

.2 6

2 3
, 2
2

, 2

,
,

?

= 3 &
< 6

,
<

, ,

2
2

4 2

,
2

, 2

@-B
2

, 2
6
2
2

, 22

2
,

,

4 ,

2 6
2

,

2

2 3
2

,
4 2

2

0 2

, &

1
2

@-B
,

,

?7

2 6

,
4
2 2

=

6

,

26

6 7

< ,
7

6

5 ,

6 6
2
6
,

6 6 62
,

22

,

,
, 62
2

@-B
2
4
,
2 6 4 ,

2
6
8 2
9
8, 9
2 @3

, ,

,

2

@-B .

2

2

") -! -& x;&( -8 2

;&( "& 2 ;&( !
!z
2
, 2 6 2
,

&

= 2 2

+
2 6 +
@-B -

2

2

1
-

6 61

2

1

=

6

,

2

2 2

2

2

,

,

8,
7 6
, 29 2
,

6 2

6
,2

, $N 2

(N ,

6
B
,

2 6

2

7

, &

@-B 8
@

& LL
,>> 6
&
;
2

2
D

2

,

, 2

2
6
2 2
69
6

, 2

2
2

,
6 2

4
2 S
6

,
2

.

2

2

@-B

62
2 2
,
6

, 2 2

0

,

?

= 2

,
?
7

1
2

@-B 2

3 7

,
- 1

, 2

@-B

2

@-B

, 2
2

> 2

2
4 2

) 0 $ 1

@-B 6 07

2

2
21

2

2

?7

2
1

6

,
,

&
2
.
,
2

, 2
8, 2

9 2

- 1

2

@-B 2

,

&

2

2

,

&

, 2? 2
6

D
, 2

,

6 2
2

,

6

4
2

2 7
, 2

G2 0 C

C
.
G2 / 0 C

C
G2 . 0 C

C . . .22

@
.22
F&2 , !$$'!$$'
!$$$ 8
2
2
9
@
*
>

8 9
") 5!
) B *

,

-
. +
7 G2 : C

C9 .
:C!
:C
:C:
:C)
6) 0"/%. / .0 -+-*+

. "*-.+
:C$
*) 4$!
:C!
. +

7 G2 !
. C

.22
@
.22
F&
2 , !$$'
@
*
>

# ,: ,
"("(@@. 8, :M!9
(:!'@@. 8, !:M)9
) " 5& 1

" 2 *!& 2 %'$
*<
. +
7 G2 0 C

:C!:
:C!)
:C!$

"
8, :M!9
> .
8, !!M!'9
$

8, !$M
9
.
"

8, :M:9
+
.

8, "M)9

..
8,
(M'9
3 C
. 8, !M!!'9

3 C
>
. 8, !!$M!"9
9 . .

8, !"M)9
G2 : C

C +W
:..$
) .

8, :'!M:$9
G2 )
.
! <= 7 .

8, !!:M!!'9
3

`
2
2

2

/B
6
2
@ 6 AE
.

,
6

# ,
8 # ,: , 2 2 K9
.--C=-!(($" 0 . "

8H
6 !$$'9
@@.G-:!($' 7

"

8, !$$$9
.--C=-()$' ! ."

C

85 6
!$$$ 2
5 6 9
@@.G-"($$ 7

85 6
9
@@.G-)$' 7
0 C
+
.

85 6 !$$$9
.--.G-C=-!!($( 0 .

8H6 !$$9
@@.G-!$( 7
0 . C
)" .

L <@@_N
.--C=-($' "

. "
. "

"
82 !$$'9
.--C=-$:)$$ 0 .
" .

"
8 22
2 !$$$9
.--C=-($'$$ 0 .
8 22
0
2 !$$$
.G-

@@.G-($'$$ 9
.--C=-)'"$( 0 .
"
> .
8
!$$"9
.--C=-):!$' "

.

82 !$$'9
.--C=-:!($' 0 .

8 22

9
@B" K ! <X
+7 . 8

8 22

9
.--.+''$$ 0 . -. "

. 8 22
H6
9
Chapter 21
Pediatric and Geriatric Aspects of Pharmaceutics
Michele Danish
' # , , )
Mary Kathryn Kottke

, ), $. ,
) .+0/".0
*) "!F& 2 *$ 5
> !.
6 2

F,6

,

&
=
7 ( 6
$(N

2

!$
6

2

, 2

, 3 2 6

S6 ,

A0
5
, 2

859 7
7
,

, @
,
2,

2

2

,
2
5 7

!
, 7

2
, /

, 2
2
1
, ,
,
,

, ,

O!P
7

! 1
, .
2 &

,

2
6 ,

,

,
7
6 3
2 2

3
6
7
&
> +

- .
7
LL
6

,
,
>> OP ,
7

4 2,
1

6 ,
,
? , 2

O:)P 2

2
,
LL6
, >>

LL 6>>
.! ? 5 .7

6 , -
-
, ,

.

.

/ ! 2

! 2
6
6
6
;
6
.! @,6 6 , 5 6 5

- , 2
) . -*.+" -0-/4*.0
,
*) . G& 2 %! "$

$
"
"
"(

- , 2
; 2
G
+
,

2

- , 2 TG

6 2
,

7

2
,
6 , 5

2
6
6
"(6 LL
>
6 (>> 26 2
4

(6 &
,6
. !. /

6
S
LL>> ,
2

6 =
,
2

2

6 7

, , ,
6 6

, 2

, ,

4 : 2

7
62
O(P
, 62
6
6 A0 / .

2
2

76 6

O"P
. * !. 2

2
,

2 ,
2
,

, 6

2

, 6 6,
6,

2
.

.

,

2
O:)'P
,

, 4 2&

, 2
6

, 2

6 O:'P
.! @
.22
6 A1 , .7
062
,86 9
"(M)
(M')
'(
# B (
., 6

,M
M
; M

6 ,
,

, ,

2
: 6
2

,
,

,
2 ,
3

,

2
2

2

O$M!)P
,,

,

2

, 2
!
, 3 6 6,

,

*

,
!
: 6
* 6 :
2
,
, 2
2 6 ) 2
, O!(P @

,
D
,
O!"P ,
, 1

,
6

6 6
6 6

,

O!P
* 26
, 2

2

* 26
, 2

D
6 ,

,
6

4
6
, O!P , 2

6
,

, 26
,
,
6
6 "M' 2

,

" 6
, O!'P , 26
,

7

,

7 3

&
6

2

2 6 6
6 , ? 7 3
,
, ,

,

26 62
6

&26 : 6
, 6 2

?,

-

162 6 6
2

F 6

7 $
2
0

,
6
6

6
.
1

2 6 ,

D

M) 6 , O!$P

6 ,&

6
,

, 6
2
2
6
&

OP

2
E
2 &

2

D
,
,6

O!P ;

2

,
3

&

,
6

6 6

OP
2

6
2

OP *
2
26
2
21

O:P 0

2 6 ,
2 4
2

0,
7

,

6
2
! ,6

2
2

,
O)P 2
,
,
7 2
O("P
,
6
6 O)P 6

&

O!P

)N

,

,

,
7
6

2

! ,6
OP

, 2 6
6
2 ,

, 2

,
7 6
,

6 -
&

, ,

2

, 6
2 6

4
, 2

?
2
,

26

D
,
6 OP

6
, ,

162 6 2

2

3 OP

,

&

26
6

6
6 )M"
2
,
2

OM:P
.
?,
6 ,

: ) 6 ,
0
6
6

6 5 , ? 22
6 6 2

S

6
6

2
,

6
O:!P 2

2

8, 2
9

6 ?
, 2

O:P

! 6 ,

6 S
21 ,

26 6 4 ,

6 , ?2

,
O::P ;
2 6

2

!M! 6 6

2 6
,
6
26 6 2
2 %
,
,

4
O:)P
6

6
21 ,
2 O:(P
+

&
,

,2
7

,2 7

7 !) 6 O:"P ,2 7

6

'" 2F2
!: 2 6
: 2
, .
:M!: 6 ,
,
!:) 2F2
!: 2 O:P

" 2
O!!P 2 6

2

6
6
D

6 +

O:'P

2 ,
,

, 3 2

,

7 " 2
+

2

7 : 6

2

,

6
, -
, 2

6 2
2

, , 6
,
, ,
) -&#& G& 0,

-& -

,
6 2 2
,

,

+
2
6

,

3

,

22

6
2

O:$P

,

62
8.09

2

6 2 6 &

2 6
2 3

, 2

6
2
O:$P .

,

, O))!P .
6

,

7 6

6

,&
O)P
,
,
7
6 3 2

%

, 2

6
2&22
6 3 ,

6 2

" 6 O):P 6
1

, 6 6
,

6 7

,

O):P
22 2 6 O)"P

3

2
O)P
3

6
3
&
2
& ,

6
,

&
& .0
2

,
2
2

0622

&

1
6, &

7
2

8;.9 ,

22

6
,

B
, & 3

2
,6
&6
2

O:$)'P 2

6
,,
&

,

,

2

,

,

& O)$P
6
2
,

? 6

,
8B9 2

, 2
!' :N

,

26
3

,

, &

O(P
6

2 O(!P ,

7

2

&

;. , % 2

, 26
,
4
6 3
,

, ;.

26
2
") $!,# # "!&
!
) ).

, 3
6

/ 2
2 2 6

26
3
2

6 &
6

4
6
2

2

6

&
6
, 2

2

6
,

O)))(P

3
4
26
; " &

6 5
LL

,
>>
,
5
,
2
B 2

,

,
) ).
5 4
, &

2

,

,

,
6

,
&

2

, 26

, ,
6
&

,

7

&
,

0
, &

,
2

2
2&

, &
,

2

0 ,
6 1

,

7

, 6 &

0

,

2

B

, 2 2 1

O((:P ) &

6
4
6
&

, 2 /
16

1
2 6
,6

6 &

O(M()P F ,2

,
!(N
16
2

, 2

2
16
, 2 $$
:) 2,, 6

O((("P
3 &

2 ,

22 6

.0 3

,
, 2 6
6
,6
O(P

6 2
6
,
1 6 1
85I. 6 (9
;.

2
O('P

2 2

2

, 6

+6
6

1 6 6 5I. (

" 1

22
6

2 ,

O($P

,

,

2
6
6 6
6 NO"P%
2

, 1 6 ,,

, ,

,
1 6
2 O"!P

1 6

1

6

6 6

2

/ 0
22
6

2

6
0 2
.
26

M"N
4
.!
@&
B . B

.
B
2

2
1 6
8 1
9
/
1
2 .
;

A

, 2
/

/
16
G

&6
F
;
-

-6 '

- 6 ,
- 6
,6
; G
G
2

F

,

+6
6
F

6

,

2,
2
01 6 26

2
+6
6 2 6
&6
;
B
;
; G
B
!
!!
!
!:
((
("
!)
!(
!"
!
!'
(
!$
!!
!!!
!!

26

'(N

6

!

4
;
6 O"P

4 26 ,
7
2

, 2 6 8, 2 1

9 ; 4

6
6

,
,
2

4 2
, ,

2 &
4 2

2
O":P
&

6 6
2

6 4 2

, 2

,
!(N
,
7
6 +%

6
+ O")P
2

4

6

, ,
7

6 + O"(P
G 2
,

6

2

,
2

6
0 66 ,

6 !$ 4 , 2
,
6
, )N

O""P

7 2 :( N
8!(M:" ,2F9
0

2 ,
6 6 ,

,
6

4

22
O"P
6 ,

2
6 6
0 6 2 &

,
6
$ , O"'P

2
2
,
26

6
,
=

,

2 ,

8*9 3
S
6 ,

2

& 6
&
6
2

6 1

%
2

0

6

* 26

, 2 2
6

2

/
4 , 2 26

0

,
,
: 2

6

2

8)(M' 2,9

2
0

6 !( 4

,

8!(M:: 2,( 2F9 O"P 0

2

, O()P
22
6

2

! ,

2 6

, (M(N

2
O"$P +

6 6

,

2
2

2

22
2&22 2
6

/ ,

,

22

OP
2
6

2
6
, , 2
2

,

2
6

O()P
3

@

,
26

2 0

D
, ,

6

4

,,
26

2

,
O!P
+ 22

6
,
2
6 21
6 &6

@

&

( 2, F

2
&26 "( FW,

,
2F !N

( 2, F
:

2
26 - 8-9
.22
, 22
2
2

( 2, F

,

,
2

6
2 22

!$$

,

6 2

OP#
!
2&22 !N

! 6

2&22 (N

"M! 6 ,
: F
(N

" 6 ,
@&2

,
2 22
6

=
2
2
2

22
&2

4 , 2 O:P

2

,
2

O)P
!
. *

- !
; 2

2

,

2
,

6
, ( 6 , , S6

,
2
4
2
2
6 22
6
4 , 2

2 F4

&
% 2 2

2

2 6

.

2

6 6

8

: 6 O(MP
6 6

2
- 2

2

6
,

6

2
O'P
!
2

, 6 , 2 8 9

6

&

O$P

D&6 7& 2

2

, 2

6 ,
2 2
O'P
B 2

,

6

,

!
2

2
2 2

26 2
&
2

O'!P - 2

2

? &

6 &

,
2 6

2
2

2

2
6

7

2

!

2

,

2 89
?

, 2 2 2

4

2
O!:'P
6

' 6 "
6 , 2

2

2
,
7
6 3
2

2

O':P + 6 2 ,
2

2 6

6

7
2

,
2

? 6
,

2

?

> 22

7

2 &
,
?

> 2 2 2 6 4
, 2

?

,
7
, 2

2 2

2 , 6
, 2

?
2 O')'(P

6
O')'('(P

2 /
. ,
0
- , 2

2 , 4
6 2
2

?

6

6
2
8
2
29 )N

O'"P 0 2
6 2

7

4 267

?
6
S6
2

2

?

2? 2

, /
6

!
2
O'''P

6 2 2

. @
,
6 6 3 2 2

,
2 ,
6 2
8

&
9

21 , 6

6 , 2 2
6

,
4 2
# (M
! 2F
6
,
% !M 2F
O'$P
- 1

6
6 26

, 6

, ,

, 6 2 1

, 6 6 O$P

6

6

2
. D
2

,
6 D

,

3

7
2
2

2
6
O$P
6

2
6

2

2? 6

6 7

2 6 2

&
2
6

O$!$P F
, 2 2

7 1

6 7
1
,

.

,

6 O$:$)P .6 2

26
2
6
1 5
O$(P
062 2
6

6 2

)8

=

2 6
2

,
,
26 2 2

,
,2

O$(P 2

6

2

, 2 2 22
6 26
2
4

2 2

, 2

,
2

, 2
0
6
6
,
, " 6 2

6 6
6

6 F

2
,
,
02 &

2

2

, 2
6 &
;.
2
D 6

6 &

D
&

, ,
7
6 3
2

O$P
" 3
D
,

2
OP . 6
2 22
6 D
, ,

2

D
,

, 6
,2

2

O$'P

2
6 2
26 S 2

,
B,
D
,

6

O$'P
) 1 &
@3
, 6

,
2

2 6
2

, , 2

6
7

!$$$ 5 ,
2 3 4

,
,
, 6
2

2

O$$P 5

4
, 62 ,

, 4
6

,

6
2

2
,

7
2

2 6
2
2

6

- 2

2 6
2

6
6

, 6

3 , 6 62 02

2
2

,
,
62 6 ;.

,
2
, 2

6
6
6

6 2

) . 4+4A -0-/4*.0

*) 2 -#&! 1&
G& $
=
2 22
6

, 6

,
6 3
6 2 6
,

2
2

2 6
2 6

3 2
2

2 2& , ,2

6
6 6 2

2
,
6 26
6 2

2

2

, 6
2 6
2
, &

4 6
5, ! 6 , ,

A
0 LL ,
2

>> 2

LL
22
,

6 2
,
1$) ?
6 6
>>9 O!!:P

7,

!$$"
, "(
LL
6>>
2
"N , 2

A
0 , 6

6 !N
6
,,
2 , O!!:!!)P
3 ,
,
,

,
, 2
, 6

6

2
2 7 /
,

, ,
,

2 5
2
,
6 S 4
6
&

,

0
2
,

, ,

6 2 2

2

6,
,

,
2
,
3 ,
,
2
8

22
2

9

O!!(M!)P

2

(

6

2 6 2
,
2

4
5
,
+

6
O!!"M!P

22
6
6 6

-

, 2

6 ,# A
0 !$$(M!$$" 85 2 B !!:9
.! D
.
,
- 2
- ; ,
,
-

2
@2

.
,

@3

* +

*@BY
.
5
6 2
0 2 2

+
F 1
- 22

6

B

*5B
B0

,

B

3 ,
3 ,
3

,
! 6 & ,
!
6 & ,

# *@B , 26
, # 3 2
# # *5B ,2 7
# B0#

6
26 ,
O!:!"M!'P 26
3

2

6
6 ,
,

2
+ 26

2
2 6

2

2

26
& ,

+ &
2 26

2
6 2

2 2

6 ,
D

6
26

O!!"!!!:!"!P
2

6
&

6 2

6 8, D
9

O!"!'P , ,

2
2 8,

9
26 6

&

6

, ,

,
,

, 26
, 8*@B9
*
26 3 6 ,
, O!!"!!
!)!"!$M!:)P
,,

*@B 6 ,
*@B 2 6 6, 2

, 2

*@B 26
4


6

2 2 D *

6

6

*@B ,
7

D

&

2
2 S

O!:P
2
2 26 2

*@B 4 6
,
,
2
26

,
,

,
2 6
2
2
,
6

6

,
,
2

O!!(M!!!!$!) P
" 2
2?
,

6

6 ,
, 6

D& 2

6

4
6
O!!(M!!P /

6

6
6
3 6

,
6
2
8, 1
9
6

26
,

6 O!!(M!!P

!

,

6

,
.! - 2 6

2 .
, ; ,
,
&
6

6
,

, 8,
9 &

, B 2

6

,

8
9 O!!(M!!P =
& 2
2

S
6

2
6
6 2
O!!(P

,

2 6

6

6
,
7
6

2

, 2
2

6
2
O!!(!!"P

,

2
, 6 2

O!!"!:(M!:P / 2
2 6 2
,
6 ,

, &

!
-
=

, , 2 2

6
,
,

6 6
, 2

,

,

6

O!)!!:'M!))P 6 2

6 6
2 26 2 S
6

.! .
,

; .6 ;
,
,

0 6 ,

06
? 6
6 6

2 6
6

, 6

6

162 6

2

6


,
,
2

6
, ,

,
,

6
,

!

=

,

2
2
6 2
6

,
,

,

3 ,
,

.
6 6

2 6 , 6
62 8,
2 % 9
2

6 21
,

, 7

6
76

6 O!)(!)"P '

,

,
, O!)(M!)'P
B
,

,

8, 2

9 1 ,

2
, ,
,

2 ,

2
,

26
2 O!)(!)"P A

6

,
2

0 7
6

6

6
2

6 O!)(!)"P 2
,
,
2 6
6
,

,
,

$

$ !

,
6
O!:"P
6

6 2
,

.! .
,
0
. ;
,
,
6
F 6

2

,

,2
2

2

2 2

2

Y
.!
! .
.

A
0 !$$M!$$

"(M) 6
"( 6
; 2 2

.
0

+6

,
+
, 2 2

+
.

2
+

+6

+
, 2 2

+
; 2 2

.

.

,

+
, 2 2

+6

+
; 2 2

.
.

G 2 2

B

!

:
)
(
"

'
$
!
# B !:"
2 85, 9 O!:(!:"P

&
, 2
>
6
, 8F9 O!!)!:(!:!)$!(P
2

2
2
> 6
6 2
2

& 6 26 2
6
6

,# 89
):N 6 3 2 2 2
O!:"P% 89 2
6 6 &
2
-

2
, %

89 6

2
6 6

,
,

, 2
6
22
2
, 6
6 !:N 6 2
S6

, 2 ? 8, 9 O!)$P

,
2
6 2
)N
6 &
S6
,
2
6

2

2

, 2
O!:P
1$) F2
6 6

# A
0 !$$ 85 2 B !!)9
1$) @

2 2
6 ,# A
0 !$$ 85 2 B !:"9
3
6 &

6 , 85, :9 O!:(P 2
26

> 6 2
2
F

! 2 3
2

6 02
2

3 6
2
# 89 6
6 2 4 % 89 6 6

%
89 6 3

6 2
8

, ,
6 9
O!:!(!M!(:P
.! ? 02 G
; ,
,
*
6
-
6
,
6 ,6
, ,
6 2

6

/ /. /.

,
,
6 8 "9
26

6
>
6
5

&
2 6 2

2
, T 2 26 6
6

,

# 89 6

2 4 2
4

6 % 89 2
6 6
LL2
>> 2 6
%
89 6

2

,

, 3 8,

9 O!)!):!()M!("P -
&

, & 2
S6
,
6

, 2
6 O!)!!(M!"!P

,
22
2
,
6
26 3
6 %
2
6

6

, 2 O!!$P
6 6
2 2
O!!:'!:$!))P

2
,
O!))P
6
2 (N
6

A
0 6

8 9 O!!:$P

6

> 6

, D
6 2
2

6
O!P
) $ " #

*! -#!$# 8 *$$
2
2

2

, ,

,

, 2
6
80 :9 5

2 2

,
, &
22 8,
12 2

1
9
6 & 2 6 6
6 8, 2
2
,6
,&
9 O!!)M!!)P

, ,6

8,

9 26

2
, 6

2 2

4

, LL >> , O!!)M!
!)P 0 2
,

,
6
26
, ? ,

,6 ,

6
2 ,,

, ,2

,
O!"P
") $!,# # "!&

, &

,
, 26 3
>
6 2 , 6 62 &

, 6
2

& , 6
62
2 6
, 2#
, 2

,
6

2
2

. *

0 , 2 6
6 2

A
0

6 6 6
2
6 6

2

4

5, ) 4
6
6 2 6 2
, 2 O!"P
1$)
, 2 22
6 6 6

85 2 B !"9
- . *

. 6

2 6
&

6 S
6 O!(!:!:'!):P
6 ,

22
6 6
8 6

9 !((M!":!")P
2
6

4 2

,

,

8,
, 2 2
,
6
2
9 0 2
,
S 2 6

7
, 2 26
6

6 6

26

6 O!((P
0
,
/ ,

,
8,
,6

9 6 2
6 6

6
2
3 ,
, 26

6 , 2 O!:"M
!)P -

6 2

2
@ 6
3
2 6 2

26 7

,

,
26
2

2 26
2

6
26 ,
?

2

,

2 2

.
2

,
3 2

,

,
2 2

6 6 ,
2 O!(M!"P

& 2

,

2
, 6 2

26 2

O!(!!)!
!(:M!((P
,

6
26

& 26 2

,

,

8, 6

9 O!($P
F4
0

4 2

,

, 2
2

2
2

2 2

4 2
26 2

6 S

26

,
-
3
, 2 2 2

2
,
6 6 2 6
2
G 2 2
2 S
2 2
6 6
2
2
2
6 2
& 6
, 2 26
3

> 6

2 2
,
2
4

S

6 6

2

2

- 2 26

, LL0 =>>

& 2

,

6

2

.
6

6
2

,
,

26

4

2

,

,

2 , 6 26 3 2

,
2
2
, 6
6
2

, &

6
2

6
6
,
26

2

26 6
O!):M!)"P
0 2 26
2 ,

26
2 2
6
,
6 4
6
6

2

2 2


, 26
6

2
,

0 26 3
,

6
4
,6 2
6
36 6
6 2

. *
)
-

, 6 2
6

2

6
2

2

2

2

2

6 2
A

6

6
2 2

!!

,
1
2

6 2
2

>
2
>

6 2 2 2

2 2 6 , 2
+

,

2
LL

>> , 2

2 26
6

!

, 6
2 &
S
2

, 6 62
62
6 26 2

, 2
62
76 ,

, 22
6 6 26 3 ,

26 2 ,
, 2
,
, ,

6 6
,

.! ?? - - 2 -

6
.

2

-
2
B

2

6

4
F2

1
0 1

6
-
2 2

2
6
.2& 2

,
.2 2
, ,
,

2

2

, ,2

!
6 2
6

,
1 2 6

2
,

2
2
2
,2
O!!(!()!((!"!")M!:P
, 2 5

6 , 6 .

-
-
-
6
2 O!"!"$!)M!"P ,
6 2

7 2
, 5

2

2

!

F
,

6 2

2

3 2
6 ,
, 7

8A0-9 ,
2

, -
- O!"P
2

A0- 2

2

2&
,

26 S
,
8

6 2

,

,

9
6

2
6

,

, 6 6
, 2 ,
2
O!!(!"!!!P

6 2

,
, ? 8 2 6

2

29 G 2
7
,

2

,
6 2

,

,

8

& 2
>
2
2
9
O!!!P
A

6 , 2

,
, 2 2 2

2

, & 2

62
- . *

,
, 2
6

6 6
6

2

6 , 2 2 2
6 2
, 6

6 26
26
O!P , 2 2
6 2 ,

6 , 2 O!$P

,

2
2 2
, 6

6
2

O!!(M!(P

, 2

, 6
6
*
*

6 2

2
, 6

O!":!")P 6 , 2

6 2

S6

, 26

6

2
6

6
6

2
6 2

4

6 3 6
,
, 26
,
26

- 2 26 ,
26

,

,

2 2
& 6 26 S6

,
=

2

, 2 2

, 4
2

+

3
,
, D&6
1
, 2

.
, 6
, 3
, 2

,

6
, 2
,
2 8,
9 O!((!(M
!"P

3 26 22
6
22
6
LL>> O!($M!"!P 6 3

,

6

S6
, 0
2 6

2

2

, ,

6
@3
@3

2
6
, 2
6
6 2

6 6

,
8 2

6

9 + 2 2
2 &

,
3
2
2 26
6 6

2

,6 2
&

6 2 O!'M!'P
, 2 2

6 2 &
2
2 46 ,

2 ,
6 ,
,
4 3

2

2 2
& 6

2 2
6 , 2

6 2
3

26 2

6

6

,

0

2

@
O!':!':P
2
, 2 22

A
0 ;.

2
,
,# Q6 1 80
09% F 1 85 2669% =;=1 8 2
9% 51 851

,9% ;
01 8.9%
01 8.9

2 6
46
,

,
,

3

3
, 2

6

, 6 2 ,

,
6 2
6
,

,

6
2
2
2

,

, ,
LL >> O!')M
!')P
1 8,

22
2
9

6 2 2

2 1 2 6
1 6
,
, = 6

,
2

,

2

2

2

,

,

F61
Q6 1
1 6
,
,
* -
02 H

,
2
, ?6

6
2 S6

,

O!')M!')P
, 2 6
,
2
2
,6 ,
,
,

7

1

, 2

& 6
2

2 & 6
O!'(P 6 02 E
I 5
F
F
@

6
,
,

2 6
, D
6 2

6 2
& 6 6
7
6
3

2
2
;

, 6 62

,

2

.

; 0
-

, 26 2
2

2
( 2F 8,

1 .

; 0
B&
9

2

, 2
,

6
&

, S

, 0

2&

6 2
26 2

2 2

6 2

2 2

,

,
- . *

.
,
6
>

6 3 S
6 2

2

,
3

>

5

, 26

4 2
6 26 7

2 ?

6
6 2

2

2 , 2 6
2 ?

2

,

, 6
>

3

&
6

6
,
O!!:)!:'!'"!'P

2
,
2

,

3
A

6

, 2
, 6

6
S

, 6 O!!:)!:'!'"!'P .

2
,

,
, 2

26
, O!:'!'P 5 &2

2
2 &
6

, 2
O!'P
. $ .
;
2 2
, 6
,
6

,

,

6
,
2
,

O!"P 5

2
, ,
S

6
2

6

2

6 2 /
2
,
,

2 ,
6
6
,
,

;.

2

6 2

,
,
,

=

, ,
2

6
2
2 & 6

2
, 6 F
! 2 ,,

26
,

, > O!(!(:!"(!""!''!'$P

2 , S
,
2

6 6 2
2
& 6
,, ,
,
2

.
- 26

2
O'P 2

2 6

S
2
,
6
,
, 8 ,
,9 O!"!(P
6
6 ,
, 8 .-
9
.! ? 0,,
F ,
A 6
@ 6 -

A 2 2
21 ,
F,
,
2

, ,

A

,

,

A
&
2

6 4

,

2
;. 26
5
.22

5 2 6
0
3

6 ,
,

,

, ;.

6
6) -*+%*"/."*4 1*".0+

0+*4 0*5 10+%/4*.0
10+ 4". -0-/4*.0
/
6 2 6
,
&

2
=
2
,

6
2
2

6
, &
6 6

*) -&! <

1 ,
2

2
6
2

O()!$M!$"P
!:
1 3 , 2

2 6 5

1

3

2

* 2
6 1
6 6=
6 4
#

2 ,
2
3
S
,
3 ,

6 6

2

1

2
1

.! ?@ -
0 , 5 2

6 - 01

,

56
.2 6
8*

,9
8 9 =

22 6

6 *@B

6

2

*@B

, 2 ,
7
6

O!:!:!!")P
- 1 2

*
O!$(!$"P% ,

2
,
1 2

O!$(!$"P
6 2

,

* 2

1 2

4
6

O!$!$(!$"P . 6

,
3

*

2
2 1
+ 1 2 2 26

,
, 2

D 26 2

, ,
26 O!$(!$"P
) !#

*

, 6 , 2

89 ( 9 ,89
5 2 +

+ 4

#

+ ( ,

,
+

,
1 89

1 8 9

, 0
2 2
2 6

6

1 2
1

, 6
2

+

/
2 7 6=
6
4

3 +
(

O!$P 5
4
7

+

!
.

(

.

,
*
+ +

*
(

,
+

6 2 6
&

1 2

0
, +

2 6

,
2

2

,
2

,
&6
,

, 6 62
6

6 ,89
&
89

2
26 2 3

7

2
2
2
2

7

6
26 6 2 2 =

, , 2 6
2

6 26
2

,
, 6 6
&
26
2
&
,
&

,
2 62 8
2

6 2

9 26
6

2
8,

3 2
, 62 2 9

6 ,

6

,

2

6
,
26
, 8, 2

9
") $

,

4 S

2

,
, ,

6 0
,

2
46
,

4

, ,

26
2

2

, ,

22 2 6

, 2 2

2 ,6 26

6

) "!# 1!8

2
,

&
, 2

,

2& 89 ,
D % 89 2
22

6 , ,

89 6 2

,

&

6
0, ,

2
21 6

,

2& &26 2
1

6 O!$!M!$)P D
2 2& ;

2& 2 ,
1 8' 29

6 2
2 ,

/ 1 2 2
8!) 29 D ,
7 8,
9 2 2

2 2,

,

, 2

D 26 2 6

,
2,
2 2
,
6
26 2
> 6 0 7
, 2
, 66
,6 8-@*9

,

2
O!'P -@* 26

2
,

,
6
26

2

2
2

6
6 2
6 2 2 26

,# 89 2
89
1
89 2
;6 6

, 2

6

2

, 2
2
,,
,
,
26
6
, ,

2 1 O!$!M!$)P + ,

, 2
6
D
6 ,
2 2 2 2
&
2
8 2

9
2
O!$'P -
, 2

2

?
2

,
2

, ,
7
2

2

,
6

2
6

,

, 2

2 2

2 2 2
6 2
2 7
2
) ! & "

,

,
6

2
, 6

2 2 6

2

2

6
4 6
6 2

2
( 2@4
2 O!((!("!")P

6

, 4

;. 2 6

2
6
,
2
2

,
7

2 ,, 6 3 2
2

2
22

1) "&!

2

&
6 2 6
, 2

2

, 6 62 6 6
=

,
6

, 6
2 22

2 , 6 ,

+1+"
! * & - ,
, , : !!:
8!$'$9
/ *
8 9 4 0/
!
$ . .
02
I 0
!$'"
: B . 2
7

, ,
,
+

. !.. 80
* +6

5
9 A0 *
2

-

, ;S =
,
. !$'
) - .
B B . 5

,#

2 4
"
+
. !.. 80 * +6

5
9 A0 *
2
-

,
;S =
,
. 8!$'9 :M:
( * F & + !..
0
, -
, !$'
" B / .
7

,
,

+
. !.. 80 *
+6

5
9 A0 *
2

-

, ;S =
,
. !$' M!:
B 2

,
,
6 6 H * , :: 8!$''9
' @ 02
*

#
. #
F I 5, - 8$':9 !M$
$ 0 3

- 2 , 2

, B '
:: 8!$'9
! / - 2

,

,
2
- 2 !'
!($M!$ 8!$'9
!! . 0
@ +2
@3 2

,

.
- 2 "
()'M") 8!$'9
! /

E
+ 01 26

2

,

.
- 2
::8(9 :!:
8!$$9
!: B F

* E
.
2,6

2

,

- B !$8!9 ): 8!$$'9
!)

0 B
2
,

,

.
B B, 3 $ '$ 8!$$9
!( H
2

2 2 H .
)
!)) 8!$!9
!" - +62
@ 5 2

2
@3
&

,
2

,
6

*
,6 ') :)!
8!$':9
! *
/
*

- " " 8!$'9
!' F +
B
=
,

2

6
.
- 2

$ $( 8!$')9
!$ F F
6 H

=
, ,&

6 , D

6

- ()) 8!$'9
= H * F6
0 3 @3 ,

D

2
H - 2
0 ($ )' 8!$9
! * +2
@&

6

, @ H .
- 2 !'
): 8$'9
F -
/? ,
E -
;

62

2

6
,

.
- 2
)(! 8!$9
* .
6 E +6
E + .6

2

.
- 2
:8"9 )'! 8!$$9
6 F B
- 2

2

,

H .
0 !! )' 8!$$'9
: H *2

B

@ +

. 21
2
#
- ' (!' 8!$''9
) / 5 +

/ 6 2 2

, ,

,
6
2
- ' !"$ 8!$"!9
( B +2 / 2 / H

11 - 2 B
+32

F
B

,
,
D 2 2

2

, 7 H - !
!! 8!$$:9
" F
-2

, ,
,

6

.
- 2
!'
8!$$9
*
5 B + 1 @ E
02

. B - 2

6

2

2# @3 ,

,6 "$ "': 8!$''9
H 0 F
* F E
- 2,

- .
2 ))8!9 ((
8!$$9
' H
0 F E B

@
+ 2 2 , &

H - '( (:)
8!$)9
$ H B

B,
. F1 0 0
3
+ F 6
2

6
,

- ") )' 8!$$9
: ; . * -
@ B6 B .
H
/
* ;
3
2
6

6 .
- 2 ))
!)( 8!$''9
:! B B B
F 5 2

2

.
- 2 !$ ') 8!$"9
: H *1
0 -

0 3

2

,

- "" (: 8!$'9
:: H 2
/
5 F3 - 2

2

H - 2 0 !') 8!$'!9
:) 5 - 0 1
- 2
&,

6

. . ! !! 8!$$:9
:( +,

2 -6,

2

-
.
2 :" $$ 8!$'$9
:" H *,
; .

@
* *2 7

7
H - ' "' 8!$(9
: * 0 1 F 5
F
, 2
2 ,2 7

2

, 7 6 H - !) ')$ 8!$')9
:' B .
B

6 -6
B ' ::! 8!$)'9
:$ - ,
, 6 ,

.
- 2 :'' 8!$'"9
:$ 6
F *
.

6 2,6 - .
2 )(8(9
!! 8!$$'9
) -
. -
, . =
/ 2

= - -

6

)!
)
):
):
))
)(
)"
)
)'
)$
(
(!
(
(:
()
((

1 # 2

,6 :! !! 8!$'!9
0 ;
; 2 0
E

2

,
2
-
2 !(: 8!$')9
. +6 G /
= *
6 0 2 ,&

- ( ("!
8$:9
B E32

@3 ,

2

6

H - !! $"$ 8!$$9
6 . ; 2
. ; . B,

02
0 - 2

6 7 - 2
6 !$8:9 :) 8!$$$9
/ 6 - G B B6 -

B6 .3
2 6

, 2

2

H - $) $$" 8!$$9
/ 6 - G B B6 -

B6 0
& 3 ,

= - 2 0
B '
8!$$9
B 0
* E

2 6

- .
2 :"!:!
8!$'$9
G 0
H4

0
,

.
2 !)89 :)!
89
5
1+ * .
B B

.

H ;&6

,
2

26
# B
6
6 -
": ))( 8!$$9
, . F
1 @ /
F G

B *

D22 6 ,
,

? 6

?
2 H -
! ") 8!$$:9
@

, 2

- 2 ': 8!$$:9
. = B6
B .

* B6

,

/ H
$) '"$ 8!$'9
F *,6 0 02
/
@ 0

/ B2 - 2 &
8- 9
& : ' 8!$''9
F *,6 0 02
/
@ 0

/ B2 - 2 &
8- 9
& : $ 8!$''9
2
26 - .22
, LL
>>
,

2
- $$ "' 8!$$9
-

/ . 02 F
H B
B +2

F +2
/
16 &6
("
(
('
($
"
"!
"
":
")
"(
""
"
"'
"$

!

:
)

2 H -
! ''
8!$')9
* F
- /
16 # & ,

- :(" 8!$':9
E

2
*
.

62 &6
,
6

,6 H - $: (!( 8!$'9
( 8 1
9 ,
, 5 ,
/ $ !' 8!$$9
B - B /
B /
G ,

,6 1

2 H -6
6 !)) : 8!$'9
B = +32
B

+

1
6

1 6

2 H ,6 .

22
")
: 8$$9
B /
F1 ;

, 1
H :( !!!! 8!$"9
@ + . 51
. 5 0

22
4 2
2 H
+ - )( !:( 8$''9
F 0
+ *
, 2

2
# ,
2

-
!" !(:
8!$'$9
B 5, H

.

,

4 2
- "' )!"
8!$'!9
- F
H /

@ 0
+
,

4 6

,
2
0
H
B ': $ 8!$(9
F2 * 0 = ,
H

0

4
-
2 "$ 8!$$:9
= 0,

B $ !"! 8!$'$9
G 2
@&

6 26
# .-
- 2
) ': 8!$$9

.
+ * F
, 2
&6

2
2

& - 2 (
!!: 8!$'9
E2 = 6
/2
0

D
,
6

- ' :( 8!$$!9
B E6
* F6 @3

6
H - 2 0 ":
'$ 8!$)9
2

;. ,

,
!'
8!$$9
- B @&2
,

A0 - 2 $#+! 8!$')9

22

!$$:
( 0 B2
/6 B E32

*
E
.2 6

-
H !8!9 !!! 8!$$'9
" . .
,, 0 *
/
*

B2 5 G

* F2 .2
2
6

21

@ :) !(' 8!$$:9
H .6 B E . H
0 / ;
, H H

B B22 .2

6
2
6

H - ! ":) 8!$$9
' H /2 5
2

2 -
H !'8!9
!!: 8!$$$9
$ / /

* B

2

- () : 8!$)9
' * * 6
B / 5 2
2

/ H :) "" 8!$$9
'! B * 6
0 6

.

@ 80 3
H
9 = / 0

- !$$
' H -6 02
02 *
2

2 H . !" ): 8!$:9
': 5 0
F
2

1 H /
*

.

2
2

2
2

@
, H :!: )!
8!$'(9
') H / 6 F .2,
= 6

* - 2

6

2
?

&

.
- 2 !! $"! 8!$$9
'( @ 0 1
H * .2 6

6
2 &
2

- 2 : !: 8!$$"9

'( B 06 .22
# 6
6
&
2
&
4

- 2 :! (! 8!$$9

'" -11
,
2

?
<

@
, H
:) !'$ 8!$$!9
' B + - 2
,
2 + "" 8; !$$9
'' * E
Q / 66
*

, 2

- ')'
8!$'"9
'$ . H

@
, 6 -
@2 , . ' $) 8!$$9
$ +6 5
D

,

2
3
1
1
- 2 80 !$$9 !!'M
!
$ H 0
F +
@3
,
, 7

2
2

2
6

2

B $8 9 $ 8!$$'9
$! / 0,,
F
02

, 2

H .
- !$ :!: 8!$""9
$ / 0,,
F

2
6 7
. ): )) 8!$"'9
$: * A

,

, 2 ,

- 2 " !('$ 8!$$9

$) F H
F +
2
,6
6
7 .-
- 2 ) !! 8!$$9

$( / B F B26
H 0 6
6
2
,2
2
6
+ - 2 B !)8$ 9 : 89
$" H 5
6 - 5 2
B3
@ .

2 2

,2

2 2 H . !:$ '$ 8!$'(9
$

. H
1 .
> ;. 2
#
6 D 2
- 7

6# F
.2 ,
!$$!
$' B3 0 H /
H G

2 ,

#
2

22
, -

H ! : 8!$$!9
$$ 5 B, ": 8:!9 """!! 8!$$'9
! + =

. &
;
1

,
2# @3

6 .
,6 !) '! 8!$')9
!! 5 .
* 0
2 6 5 I
. 6 H ,6 ) "( 8!$"9
! B . @&
2
1
2

F
() 8!$'"9
!: . /6 - B3 6
0 +, /
1
2

F
!
8!$'"9
!) -, @ F

H 2 B

3

2 H .
( )" 8!$9
!( H F
E1
F 7
LL ,
>> @
, H $$ :!)
8!$'9
!"
E2
0 6
@ F

+
=6
6 6
6

6 2
26
.
- 2 ! )"$
8!$'9
! = / 5
E / F
2
@ , 6 - ' (: 8!$'"9
!' 1
/ G1
@

2
2,
2 6 .

& !( : 8!$$9
!$ *
,

.
,
.
,6 2
6
,6 .
2 !$ 8!$'!9
!! + ,6#

,

1
2 G
(
($ 8!$9
!!! H B6
- =
* =
=
6 &6
, 2
,
H - !) :!! 8!$')9
!! +
6 * . = 2

B 2

F
, 2
& 2 6

6,22,
2 / H
! 8!$$9
!!: 0 0
.

2 6
. 0 6 !$$(M$" 022 6

.
+ 0 G + 0 !:8!)9
8!$$$9
!!)
.
+ 0 # , 7
, =TTT / ! #
+6
!!( H B

- 2 6
2
,

6 .
*
) ! 8!$''9
!!" B @ G ,
6#
2

, !" :('
8!$'9
!! F B - + /
= / 2 *

2,6 . .
) !:
8!$'"9
!!' H . 2 6
6 - 2 H
:( (!! 8!$'(9
!!$ 5 -
. F / B F 0 * F 0 22

- 0

F 0 , - 2,
- 2 ( :!) 8!$'(9
!!$ B E?2 0, 1
5

01 @3 ,
,

,&
&6
- 2
:)8)9 )" 89
! H . E ;>6
+ 0

- 2

6 .
- 2
! '
8!$"9
!! = 5 E

= = /

- 2

0
6
0
, H ' :': 8!$'9
! 0 / H
2 B
G =
6 H * @
@&
02 . 5 * ,
+2
+ + +

B
@ * H B @
B

H - E @ 0 0
/ = * =2 *
*
+

6 H
B . -6 F
!' 8!$')9
!: 6
,

6

85 / -
9 2

., - 26 &
G !$'"
$(M$!!
!) 0 -6,
, ,
,M

, 6 ,

.
+8 . 8 B .
-
E
, 9 -
2 -
, $'"
(M()
!) E , A +2

A E1 @
162

6# 3 2

2

2 6
2

.
- 2 "8(9 (! 89
!) E *

5 /
,

,

, ,# 2

6 .
- 2
:'8:9 ! 89
!) E /2

B H / H 3

6

6 , ,
,
!(8:9 :( 8!$$$9
!) * E H 0

* /6 -
2
2 6
2
4

6 2 -)( :)

.
- 2
:'8!9 )! 89
!) / 0 / * + 6
E 02

3
2
2
6

, ,
, !"8:9 !"( 89
!) E *

5 /
,

,

, ,# 2

6 .
- 2
:'8:9 ! 89
!), H 0 .

,
@3
,
*
((89 () ($ ": 89
!) * E * /6
0 * .
* ?

6
.
- 2 "'8!9 ' 89
!( . .
. G

E B62

3 ,
,
,
2 , ,
,
, " !:' 8!$9
!" - - *

. H = *

"
85 / -
9 2

., - 26 &
G !$'" !M
)
! = 06 ,

62

6

G
80 B *2 9 -
2 -
,
!$'"
!' . *
/ H + ,
, ,

2 H 0 , !! ''! 8!$"$9
!$ - B + *

,
6 2
H *
'! ): 8$'"9
!: 0

G F
,/ *

26
6 H 2 * 0 : :'"
8!$')9
!:! H * . 6 - @ .

5 F
1 @3 ,
, 26
, 4
2
2
, 0 ' :) 8!$':9
!: @
@ H ,, .
, * /

+ . 6 * 26
,
6#
2
, 6 H 2 * 0
) ! 8!$'!9
!:: @
* / @ H ,, .
, +
. 6
- - * 26
,

!:)
!:)
!:(
!:"
!:
!:'
!:$
!)
!)!
!)
!):
!))
!)(
!)"
!)
62 6

6 -

,6 :! !'' 8!$'!9
- ?

- + G @3 ,

,
,
2

, # - 2

- 2 B ( ":$ 8!$''9
- * 6 * + 2

@ F6
E =
/2
+ H

- + 2

, , 26
,#

2

,
2
@
H 8"9 ") 89
- 5 2
G /

.
2 2

+
0 6 !$$!

.
+ 0 G + 0 !
8!')9 8!$$:9
H * .
-

# A
0 !$$M!$$
.

+ 0 G + 0 !8!$)9 8!$$9
H .

+
6 / / ; H ;
6
B / = 8 9 + "
+
. + A0
*
2
-

, ;S =
,
. !$'"
/ 5 ,

6,
,

,
, 2 5
; -6 " ! 8!$'9

.
+ 0 + A

0 !$$$ +
,
, .
+6 !$$$
0 E2

F / E2
,
,

G 80 B
*2 9 -
2 -
, !$'"
* B

8 @&
02
5
= 9 . F
,

!$'(
+ +
2

+ /
0

,

6

& H ;
6
, !( !) 8!$'"9
+ /
6
/ 6 B 01 ,

*2
T 2
6# -

,
2

2

*
,6 ) 8!$'(9
/ H /2
F /
,
,
2

# @
2
2
,

H
B " 8!$':9
@ .
E,2
-

,

! .
G " 8=
,
9 - 2,
-
!$") !":M!(
. H / + /

* F 56

D

,

,

. G 8 5
E6

/ /
9 .B. - /
B
5F !$'' !$M!:
E,2
-
2

,
,6 H
2 : :$ 8!$$9
!)' . + 6
* 5 ;
,
,
2
2

H

2 : ': 8!$9
!)$ 0 E1

- ,
2

& F *
, ! 8!$9
!( F * /

0 E1 6

2
, 22
6 6 2 H
- + ) "" 8!$')9
!(! . .
6
6
,

,

6 -6 ; * ( :! 8!$'9
!( = E
F =
E
E B

B 0 G
,
6 ,
H *
): -": 8!$''9
!(: H . ,

&

H *
) 8!$'(9
!() - - F26 ;
2
# ,

H 2 * 0
:89 0"$ 8!$'9
!(( - - F26

,

85 / -
9 2

., - 26 &
G !$'(
!:!M!:
!(" . . 5 *

,
,

85 /
-
9 2

.,
- 26 &
G !$'( '!M''
!( E E * 0 0 B B
2
.
B - 2

6 6

, 2 H * ,
( 8!$$9
!('
,
,
H - 2 : $) 8!$')9
!($ E 0 .

H - G ? 3
2

,
H - 2 - 2
: !" 8!$'(9
!"
B?
2 @3 , 2

2

,
, H - 2 0 !:) 8!$':9
!"! + +6
H H ,

;,
&
22
6
/ H :(
!! 8!$'9
!" 02 H / 1
+, .
# " 2
- 2

=
,
.
!": B / = , 1

6#
- 2
6

. 7 C 80 B

B = 9 - 2,
-
$'( 'M'(
!") B * +

- - F26 ,
2

, 6

. +8 "
. 8 B .
- E
,
9 -
2 -
,
!$'"
::(M:(:
!"( H @ 5
2
;
,
2
6 2 6 6# H
* , ! : 8!$'"9
!"" H =2
B * 02
F @ / 6 ,

,

+8
! ! ;- -
, F

!$'
!" = 02

.2
, 6
"
+8 !
.
7
- /2 !$') M$
!"' - - F26

- 2 ": ! 8!$'9
!"$ H F B
-
2

, ,2
2
, 6 H .2

+ . ! :: 8$'"9
! / =
/
, , 6
6 H !! ) 8!$'"9
!! @ 02
.2
, 6
# . #

, F I 5, - !$':
):M(
! B / +
F * , *

>

,
, 2
/
H - 2 - " " 8!$')9
!: B / +
F * , *

>

,
, 2
-
/ H - 2 - " ) 8!$')9
!) / 0 =
,
. 2
@

2
.
/ -

3
, 2

,

H 2 * 0 :( ! 8$'9
!( 0 E 2
@ =2 C
6
,
S
&

, 2

H 2 * 0 :" !$' 8!$''9
!" H B
-

,
, ,
6 H + - 2 :! !' 8!$:9
! A
0 - 2 .

*

7
C
0 *
A
0 - 2
.

B !$'' )$M(
!' A0 / .
2,

2 ,
,
A
0 "
"=6, 0 <65 A0
*
2
-

, ;S =
,
. !$')
!$ * 0 /

B

F
2
F F 2
+
E
, H F 8@ 9
6
-
- 26 : @
F I 5, - - !$'"
!' H 2 -

A0 -
:"$'$" 8!$9
!'! * .
5 ;
0 A0
-
:'!$') 8!$)9
!' F *
= A0 -

):):( 8!$'9
!':

2&
Q - 2 8H9 :) 8!$'9
!': =
A,

2 -

6
,
,

,
2 ,
6 2
2 .2
- 2 / 869 )8!9 !)(! 8!$$$9
!': T / + 0

1

?
@
6
,
,
6 2
2 ,

- 2 (8(9 (! 8!$$$9
!': @
* - &2#
,
2 @ H B2
D22 '8!9 $) 8!$'9
!') + +
2

= B -

A0 -
:''(" 8!$(9
!') 0 . 6

H - B2
06 1
3
2 ,

- 2 (8$9 !( 8!$$$9
!') + 0, , 6
Q6

, , 2 H - 2 - 2 (8)9
:( 8!$$'9
!') +
B @ 2 01
0,
0 ?2 ,
6
06 21
7
,
,
,

- 2 "8!9 !$! 89
!') +
=
6 B 2
+
0, , 2
6
#

1

7
, .2 - 2 / 869 ):89
') 8!$$(9
!') =
+
0,
E
22 B 7
6
2

, 2 6 .2 - 2 / 8
69 )8'9 !") 8!$$)9
!'( * 6 2

- 2 H :$ :": 8!$'9
!'" . 6 ,
,
2
6

5
; -6 " !:( 8!$'9
!' @ 01 6

1

1 6 2
H *
): -!
8!$''9
!'' / . 2 22

,

2
6 2 H ;
:$ (: 8!$'(9
!'$ * Q
+ F 6

2
#
, , ,
, !) :!
8!$'(9
!$ B H =

, * : !!: 8!$'9
!$! - 22
/

, ,6 H = 5

+ 0
@3 2
6

,

- 2 ! !$: 8$'"9
!$ E

E 2,
H
3 1
2

2
2
2 2&

1 .2 - 2 / :" (:! 8!$''9
!$: / +
3 7
2

, H - 2
- 2 " ('- 8!$)9
!$) 0 G B / H . *6

*6+ 2

D

1 6
,, ,
2
6 ,
- 2 !' (:$ 8!$$9
!$( H B F

* F6 / 2

2
H - 2
0 (' ! 8!$"$9
!$" * -
/ - 2 -6 2
2

3 3 66
2

* 2
, H - 2 0 ""
!) 8!$9
!$ / +

F Q /
5
D

, ,

, 6

"
8* 0 /

. B 9
!$$ !):M!'
!$' B = +

6 2

2

, 0 @ ! !!
8!$"!9
Chapter 22
Biotechnology-Based Pharmaceuticals
Paul R. Dal Monte, S. Kathy Edmond Rouan, and Narendra B. Bam

(, .,
) .+0/".0
) *":5+0/
0
!$' 2
$ 2

,

A
0 2

2

, 2
2
F
!
,
2
,
2

2

6
2
2
,
2
,
2
& ,
,
,
7 6 6 - 2
B
2 8-B9

:"$ 2

2 7

LL
,6 2
>> 2

2 &
2

5 2
,

7
7
,
6 2
6 ,

, 2
2

6
,

6

7
& , 6 2,
, ,

,
2
, 2

2 2

2

D
D

,6
2

2
2 O!M(P

,

,
7

,

,
2
22 2

2

,

2

,
2

, 2
7
6
2 +
2

2 6 22
,

,
2

2

2 2&

S6
&

,
4
2 2

2
,
7 2

2

2

6 , 6 /

,
/ O"P

6 2

22
,
,
22
/ 6
2

6 2
, 2
8*+9
&26 ( 6 ,

4
, , 2
M 7

?
6 OP +

6M *+
2 2 2

2
. 1 H 6 ,
,
26
2
2

2 O'P ,
4

2
2
,
2 4 22
7
6 6
2
809 <

2
6

,

2

.! ?
/
,6 - 2

2
22

-
2

!
2

.
,
2
26

2
2
6 22 2

?

:

0

*

&

!
/,
B
, 2
/
5T
+2
T
*

2
2 /
/

!
/ & F
B
, 2
, 2
/
+2
, 2
/
,6 *

+2
,
6

. 162
2,
*
162
2
* >
.2&
+2
?,
G

,

#

2 6 8+9
/
@

@

22
& .
B2
@
, /
+ /

*&02E

+ /
@-;*@
@

2,
%

2

2 -B;.B 6
2 6 2 6
; /
*

02
- 2 I A?
0

,
2

6
*
*+
,
0

- , 2

6
*
5
+2
2
, 0

52
6
2

+2,

@ F6

+2
2 W
.

- 2
2

,
=
2&
2
+2
02
@ F6
+2
, 2

6

+2
B2

@ F6

,

!
2,
2

0
,-,
+ 6 2 ,
0
E> 2 .
/ 2,

2
2
622

?

2 6
E*@

2
/6
2
2
F

0 , 22 8*.059 22
&
,
2

, 2 2 6
,

21

F @ &
F62

*&02E

22
1
,
F62
2,
;
*

-

2 6

26

@A-;*@
5, 2 8*.059
2,
.2 6

2

,

02

* 2

46

0
.,
G

/
,
2 /

02
*

* 2

46

;B+;.F;@

2.:
; /
B
6

?

;E :

?
-

-
2

F
22
1

?,

2
-

8

9 .
B

2 2 2
2
-
+2
, 2
*

*+
6

*

*

.! ? .

2
-
2

-2162
B2

B2& +/
B

2

2
+ /

2
*

/& % *

*

B
B,
&
B2
B-
B
B&
F
/ 2

12
&2
B
B&2
+
B
;
.

.

/
,
% .

*

B

+2
F B
01
0 2
02
02
0

0

02
06
,
/12
-12

22

E

*

G
=
Q
&
.
?

!
12
* 0

*& =2
+2
F B

.6
+2
+ /

+2 ,
,
6&

2
+

26
6
F & 26

.
>
-

,

2
26

2
6 ,
. /

+ ,
622
+ 6 2 0 E>
2 26,
2 .
, 2

6
0 12W
+G
- 6& ,
8
9 ?
- 6& 6

6 B0G

B
2 6
26

.62,

0

2

.
-

6

?
# ,W WW 2
0,
7
6 2

6
2
4
, 2
7
2 2

, 2
2

6

4 3 6
6

, 2 2

2
*) -& 2 &&! 2

+& * .&!$#

,6 66

, 6 2 2

,
& : 2

B2

,6
6

6
26 ,

,

,

,2

O$!P ,2

6
2

2 2 ,
4
85, !9
27
,
4


4

2 2 /6
, 2
7

4
26
,6 7 2
) +& 2 $&# 2
.& -

7

2 2

,6
2
2

6 6
2

,6 2

2 2

, 6 2
,6
2

2

6
2

6 2
22

2

2

6 8+9
2
2

6
,

1 LL ,
>>
6

,

,
3 2
,

2
2
,

4
1$) ? 02
26
6
,
6 2 6
6 2B 2

2 6 262
, ,6

, 2

2

+
E

O!!P

6

,

,

,

2

2
LL2
>> &
, , 4
2,6
2

;
7 &2 22
,
6
2

6
2

.: 2

6 8;E:9

22

,

/
, 2
,

6
,6 22
,
O!P

LL2
1 >> 2

6 2 76

,
7
6 22
,

O!:P
2 22
,

6

,

2

6
6
,

2

,6
2
2
2

6
, 2

,

,
O!)P 2

LL2
1 >>

,
,
6
22
6 2

, ,
8.B9

2
2 ,
O!(!"P ;
2

LL 21 >>

2
6
2, 2
6
,
,
2

,
,2

O!P 2
2 ,
,
,

6 2
1 2

,

2
, 6 O!'!$P 2

22 6 22

2

2
,
6
2

6

6 - OP
,
, 5 2

6
& ,

6 ! ,WF
2
2

, S

2 B

2

, 6

6
,
,

2
, ,
2

1 2

2
2

2
6 6
2

6

, 2
6 8/0@9 /0@

?

6 6 ,
6 ,

2
2 6
2

, ,

,
2 OP
. 6
6
2
2 2 2,
,

, 2
6

2
7 2 2

26 ,
2

2 2 2 S
2
,
&

2 ,
,
,

,6

,

&

7
2 6
6

2 2
2
,
,6
0
2

,
1
,

4
6
26
2

,
,

") 9 # 2 .& -
) -+0. .+/"./+
2 S

&
62
2

6 2 22
2

.
2 6 8.+;9

2 262 80;9 - 6

2 +
6

&

22
&
62

222
,
2 2

6 ,66

,

6

B2

6 2

&2 4 ,66

& 2 2 , 6 O!P
*66
2

6

, 2

6 ?

, 6
2 2

2

2

2 , ,

2

4 2
6
,
6 -

62 2
?
6

66

2
O:)P
5, 2 6
4
2

6
7
0
6 2

2

&

&2
6 6
1$)

0
2 6 82
4
9
6 8

&

&29 6 826
6 2
9
4

6 8
3

2

9 85 2 B ""9
2

6
-

6,

2

6 8

2
9 2
22

,6 4 ,

-

2

6

6

,
1

26 4
6
6

,

,2

6

2
6
2

2
,
, 6 2
,6
,
2

,66

2
6

2
2 & , 3

,66

2

O!P

,6 2
2 , 6

# 6

=

6 ,

7
,

2

, 2

26

6 2

,

2

2 6

7 2 6 & 6

6 2

26 , 6 6

2
,
6 6
2
O(P
= &

2

,

,

4

66
&
6 2 ,

6 6 6

2

,
2 +

, 2

,6

,
6 & !(
W2 O(P 2

,

6 6 2
2
,
,
+

,

2

,6
2

,

6 ,

, 6

,

2

,

,
,2

6) %"*% * "*/

01 -+0. .*47*.0
2& 6

26
6 2 1
, 2

2

,
,
26

26

,
2
22 6

5, :
D6

,

2
2

1

O"M:P
*) ",! - !<

2 , 2
2

1
26 7

, 6 6 &

21
+

, 2
7
2

2 6

2 7

,
&
,

2
2 76 3

,
1
3

2
2 26
2
6 2
6

E
O:!P

,
&
2
2
2

,, 6162 ! .
,6

+ + )
"

,6 2

,
+ '

2

1$) @
2

,

2

2

7

2

/ 2 ,
6
26 2

6 2

, 26

2

2&22 2
6 2
6 * O:P 3

2
2

! 8F!9

:$ .
&2
2 2
2

2
2 2

6
, ) .
- 2

,6
O::P 6 &
2 6 2
,

( .
.2 ,

2
2

2 +

, &6,

. 6 6 ,

2

,6
D
6 6

+ + 6 ,
7

, 2 26 &

+ 2

7 -
,
6 2

89
+

,

,
1 1
2

,

,
#
2 6 6 6

,

6 6
2

2

, 2
, 6 6 ,6
26

D

6 -
6 6
6

,6

6
2

2 +
2
, 2 6 6

2

& 2

8" +. ) !! .9 &

6 6
6 6
,
6
O':)P 2
6
6
2
,2

,
,
8
9
2 2

,2

/6
, 2 *,

. O:(P 2
2

6,

6 2
6 ,
2
2 6
2 8
2 9 6 6 61 6

2&

,

, ,

2

,
7
6 3 6
2

?
,
2
,

2
6 ,6
,

4

& 2 2

+
,

2
26
2 2

, 2

O:"P .

,
2

6

6
.
0 O:P &
2

3 2
4

3

,

2
2
2
,

1
,
6

&
2
6 T

0
O:'P
-
;&
2
6
2
2

6

6

6 &

&6,
6 ,
&
&6,

&

O"P ;&

2

,
& , 6
2
6 2

O':$P
, 6

& 1

6
8B0;+9 7
8B00+9 7
8B0;+9
7
6
8B0;:+9

,

D

2 + 3 2 2 6
6
&6,

;&

6 +

2
. 2

,2

26

D
&

4 =
& 1 , &

2 7
26 4
6
2
,
,, ,
85, )9

2
B21

F2

2 ,
6
1$)
;&

7 ,
2 61 2

,6 ,

B

2 ,

2 2&
B 21

2

D
6 2 +

,
2

O)P

2
21

, ,

2

&2 1

2

21
*,
. O:(P
,,
2

2 2
6 2?
21

6
,
6 B21

2

,

21
2 2
8

2 9

6
162 O'P
> + .

7

1

,
4

,2

6
6 3
, , 6
7 &
, 61 6

6
6 6 , 7 6
2

2 85, (9 O'P
Q
E
O)!P + "
'
2

$ .
2 6 6 7 &
,

6
, 0622
8 2 9
1

6
G

E
O)P
2
2

7 ,

, ! .
2
1

85, "9 ,
6
1$) D B21

6
1

1$) .6
7 &
,

2

2 8.9

2
7

,

O):P
) &,! - !<

2? ,

2

2

,, ,
2

6
,
2

, 2
2

6

6 ,

6

6
26 2
+ 3

,

,
=

2
2

,

2

2
, 2
7
2
(N 2
+

D

,

,

+ 26 3

, 2
2

, & 2 +
,

, ,

,

,
-

2
2 6 3 6

6

3
1
,

, O"P 3

+2 6 #

0;
) +-;) ; 5 .

;
: .0 .F;) .+: )

+
. /
) E ,

2
1
,
6 6
, 8LL
,>>9

2 6

,

,

, 1
,

&

6 , ,

,

6
,

,
,

26

O)))(P 0
,

26

,

,W4

2&21 & 6
0

26

W

,

7 2 O)"P
!...

,, ,

2

2
,, , 26
2 , ,2 2

6
26 3 , 6 -

2

26
6

,
2

2

,, ,
26

,

,
-

, &
6 ,

6
,
6
2
6

,
2 6
26

2

& 6 ,

,
,, ,
, 4 2

,

, &2
2
2

O))'P
26
6 ,
7

2

,, ,
4

2

2

6 6

,, ,
2

& 6 ,

2
2

2 -

26
D

2

2
O)P

=1 O)$P

, 3 +

2

2

6
,, ,
6 2

,, ,

2

,

+ ,, ,
+ 7
2
2&2
+ ( 3 +

2

26
6 26

,
2 ,, ,

,

26 ,
, ,

2

2 &

2

626 &2

2
7

O(P
&2 2

7

2
2

6 2

,

622

7 2

,

2
7
26 2

,

2

,, ,

2
2
2
2

6
6
,

,

O(!M()P
,
, ,

2 3 2

2

2

6

!

22

7 2

62

,

4
6 ,

+ 6 O((P 2

W4

,, ,

2 6

2

+

,

&

, 6 6

, 6
6

6

,
2

,

2

7
/ 22
7

6
6
2 1
,
2

22

, 2
2
- O("P &2

7

, 62 2 22
6
6
1
6 22
7

6
22
& 26 ,

6 6

6 6
6
D
22

4
6 6 6
O)"P

2

, 7
6 . 6 6
6

6
22
7

2

,

6
22

,
2
2

6) %.0 / .0 6*4/*.

-+0. -*+%*"/."*4
2
2 2

2 6 2

6
2

1

, ,
2&6
4 2
2

62 2
22
,
, 2
2 6

,
26 2 ,

6

, 2 ,
6
2

2

26 2
&

6 2
,
6 2
2

, 2
2

22 1
46

6
2

6 6

6 6
46
6 2

2
4
,
2 &

, 6

2
6

& 2
2

2 2

, 6 76
7

, 8

,

4

29
6 8

, 6 2

6 ,
9
8 6

69

8 6

6
9 6
,

6 , 6 ,

2
O(('P 66
6
2

,
D6

,

*) 4 "$#
2 , 2 , 2

4 2, 6 8+-F.9 2

6
6 6

,
2

.22 6 +-F. 2

,6
2
6
2,

,

2 +-F.
22
6
2 2
#
+-F. 1 &
+-F.

&
, +-F.

2

2
6 6 1

, 6 -

, 6
+-F.
6 &

,
6
D&6 42

6 3
2

, 4
2
2 , ,
6
" #$
2 22
2, 2

6 2
, 4 2, 6 8B-
+-F.9 2
2
B-+-F.

6

2
2

6
2
B-+-F. 66
3 7 + 2&
,

2
6

, D 2 ,

2

6 6 6

,

6 @

2 , 2

,
6 2 6
,

, 22

2

2
2

2
4

, ,
2

, 2 2
2
6
,

6
8.).'9 6
6%

,
6
2 2 2 6
2
62 O($P B-+-F.
6

2
6 &

O""!P
2 + #$

01 &
2, 6 80@.9 22
, 2
2, 6

& 26 2,
6

6
2 2

0@.

2
, 2
1
D 2 ,

, 2
0@.
66
4 3 7
+

, ,

, &

02 2
,

2
2 1

, 1 0@.

2 ,

6
2

,, ,

,2

2
1

2
6

,

2 ,
=

E
6 O"P ,
2
1&
2, 6 &
2
,, ,

, 2 2

,

, 1
&

0@.

B ":
)"+ .

.

&
, 2, 6 8@.9

2

,

+ 2

,

6

6
2

,
2

6

,

2
, ,

, . 2
,
&

@.

6

+ ,

3

,
@.

B ")
) 0&! &&#
66

,

B-+-F. 0@. @.

6

8AG9
'
2 ; 6
D
2 &

2D, 8F;59 2
2 6 3

&
2 6
,
,

36
46 1
,

2 C

2

2

,
2
2

2
>

2

6
,
, , ;
4

2
AG

6 6

8;B9
2 8.9 D

8B9
B2
6

4

6 .

23 O"(P
+ O""P

4
,

:M:
2
,
2
6 2
6

82& ) 29 6
82& '
29

6

82& (
29 / 3

2 ,
6 2 3

,
6 3
6
6

2
2

,
2

,

O""P
F,
, 2
1

,, ,

2
F
, ,

, 8FFF09

6
2
, 2 ,

0@. O"'P
6

2
,
, 2
, ,

, 8F09 2
& 26

2 2
, 1
2
, ,, ,

2 6 0@. O"$P

=1 O)$P ,
, 2 2

,
, 6 3 +

2

;
4 .
6
2
2 ,
AG 2 2

D

6 O!P
622 2

2
2 & 2
6 1 ,

3
6 2 6 1 ,

4

2

,
,

6

6 2 2
1
") !&
@
4
3

2,

, ,

,
2> 1
,

7 7 6
F22
!$ OP 2 6

4

6 2
6 8009 ,

, 8@59 00 ,

4
2
2
1

4 6

2
, ,
, ,

,2

O:)P
4

,
2

00 00

2
2 2& 7& 2 , 00 ,

, ,
8, 2
9

6

, 7
00 ,
2

6 62 , 800
-*@9 2 22

4
6 62 2 &

7&

,
8, (M(N9

6 *
3
, 2

, 2

6 O(P

,
2

,

, 6
2

, 2 & 6

,
,
.2

4

2

,

,

,

4

,

89 O"P , 2 & 8, 9
2 + ,

2
,

7
+ ,

, 2 &
LL>>
+
1
, 89

,

,
2
4

6 ,

2
, ,66
02
4
@5

6 2

,

,

2 00 ,

6 6 ,

22
6

4

6
,
OP
2
2
2
22
6 62

4

6
8.@9 7
,
2 2 6
.@
4

2 3
2
2

, 2
2

3

6 6
6 1

8.Q@9 6
,
8@59 6 ,

00 800.*@9 6 8-9

2
6 2, 6
8@..9 ;

, .@ ,
6 00-*@
@5

22 6

, 46 2
,
7
2 6 62
, ,
00-*@
@5 6
; 2

, .@ ,

6 6
6 2

6 2
OP 6

@5 6 2
46
2 7

6 +

2

6 ./' 22
2
6
,
. O'P
6 =1,
O$P @5
.Q@

2
6 2

, 6

6 2
, 2
2

2
2
,
1

,,

6 62
46

2

) # !$&! *&,# *#

/6
6

2 7 6 6
3 ,

6
2
2
2

,6 2
/6
26
, 6 , 2
2

6 4

,
, 89
/,
F

8/F9 B, 6 ,

22

2
,

6 2

6
2
,6 O('P /6 2

,

6

,6

, 4
6

2

, 3
O'P
,
, 6 6 ,6

7
46

,

6

6 S
2
.6
O'!P

6 6

6 5

6 2

6 26

,
2
2
,
6 /,
6

,
2 2
2
2
2
,
S

2
6 5

6 22
6% 2 2

26
?6

6 2

S
2

6 6 7

,

6
,
,
@&2

6

6 6 2
,
2
8*+9 2 6
621
2 , ,

6

*+ 6 1
2
6

6 E

6 *+
6 O'P A

,
6

2

6 2 6

6
76

6

6 2

6 ,, , 8 2 9
2 *+
?6 2

,
,
6 6

6 *+

&2

6 *11

0

22

6&6 6
2

, 46

. 2

6 O':P
6 3 6
,
. /
22

6&6

6

6&6
/ 2
2 ,
2 6 2

6
2

2

2

62
2 26 ,
6
6
2 2

0

O')P
4

,

,
,
8
22

9

162
22
6
8@F09
2

6 @F0
2
,6

, ,

4
7 @F0

62
,

6 @F0 66

2
46 2

,
2

7

, 2 6 ,,

2

,
,

22
6

7 2 2

7

, ,

7

6
,
% 6 4
6
2

2
6 +
2 6 2

6 26
2 ,
6
,
6 2
26

2

6 76
,

6

,
7

22
6
46

2
@F0 26
4
6
2

2

7

2

7

, , 66 ,
22 6
162

0 &2

4

O'('"P
) 0 .&

,
, 2

4 26

, &

, 1
, 2
2

3

, 2 6 80.9
6
2

,

, &

6 6 &

1
2

O'''P 2,

8B9
6

6
2

2

6

,
6

2

O'$P F
O$P

2 2

2
,

0

2 2
2

6

6

, ,, ,

-

&
,

2

5
2 &
,
6 1
2

,
,, ,

. 2 2 6 1

,66

O$!P
@
162 ,

26

61 6 2,

7
,2

2
2 1
- 2

,6
O$P 6 ,

2
, 2
2 6 +-F.

2 2 6 2

& 1 2

2
&

D
,
6) 10+%/4*.0 *--+0*"

.0 -+0. .*47*.0
2
2

2 , ,

2

26 2
2

-
6
2

,

,

2
,

6 5

2
2 ,

2
2

0 G -
2
2
,

6

&

,

6

, O$:$)P
6 & 1
,

&2 2 2 7
22
1

2,
O$($"P

4

1

2
2

2
,6 1

,

6 8&
9 ,
2
,
,
5 2

,

2

66
2 6 ,

,
2

+ 2
6
6

26
,

2

, M' .

1 6
, 61

26

,

&2 2

2
6 2
, 2 2

,
6

,

*) - !< !

/$ *,
-
,
6 2

22

2

,

5 &2 2

+

2
O$P 6
, , 6

2
O$'P
6

. ,
6 4 2 2

2

, 7

O$$!P G &

2
3

2
, 2 26 ,

2

3 +

,
&6,

6

6

D

+
,

0 G /3

2

, 6 +
,

6 3
2

F 3
,
6
,
1 8*B09 2
2
, 3
3

6

0 G

3
,
6

26

3

6
,, ,

0
O!!P
2
1
,
,
,, ,

2 2

6 - 2

,6
O!P
2
, 2
2 3

( 2 ,, ,

2 6 ,
,
2
( !
2
,, 2
2

2
,
5 ,

6
26 +

S

6
, 2
,

2

6

+
, ;&

2

5 &2

.
2

6 +@B

&
, 2

O!:P
&
2

2
2
&

,

O!)P

6 '

2
2

,, ,

2
2 26 ,

6

2 ,
2 4 W

&
,
2

,

- 6

,, ,

0

1

26

,, ,

6

, 2

1

6 2

62 23

,
&
&2

3

6 O!(P

6
, 2
2
1
6

&

2
=

6 &

.!
.2
0 5 /
,6/ - 2
-
, 2
0 ,
22
8

!9
0
G 0.

?
M' .% ! 2

2%
1
8
2
,
9
@
85 ,*

6 9
@
, & / 8 /

9
F6 G
?

F6 G
?

/

0

?

,

0 ' 2 2

% ,

M' .
1%

" M' .
M' .

1
@,
8 6
9
0
G 0.

?
M' .
+
F6 G
?

F6 G
?

:N
!N ,6
F6 G

B

M' . 6 &
%

' 6 M' .
0 !) 6 M' .
,
8, 29
0
G 0.

?

,

8 2

2
, 2
9
B
8

9
F6 0.
?

0
6 G

?
M' .
1 %
2 2

,
"
' . 6 !)
6 M' .

0 ! 2
M' .

-B;.B 8 6
9
0
G 0.

?

M' .%
1
-
8F9
F6 G
?
%

,
0

1
F4 G
?
M' .%

)' M' .
0 M' .% 2 ,
+2 82
,
2
9
F
8 , 22
*.059
-2162 89
B&
8
.
2

69
# ( !$$'% ,W WW 2
M' .%
1
A
"

0 M' .% 2 ,
.2
@ ( 2F% , 5 !

2, 2
:" 2, 2

( 2, 6
2, # :( , F , ! ,
+:-;) !! 2, 6 '
( 2, % ) 2, 2
! 2,
! 2, 22

, +/
,

( 2, 8;+9
2 $ 2, . $' 2,
+-;) ! 2, +-;)
@ # M! A

( 2, +0 (' 2,
(' 2, .! " 2,
)) 2, % $$ 2, F

+.F "" 2, F
) 2,
!' 2, 6
( 2,
!!: 2,
+-;) ( 2, ,6
( 2,
2

@ # ( ( 2,
, 22 ) 2, 2
!
2, ! 2, 22

@ 2F# : , , 2 ($ 2,
( 2, 2
)N

'
( 2, % )( 2, 2
! 2,
2 ! 2, ,6

@ 2F

# : " :" 2
A
$ 2, . ( 2,
+0
: 2,

@ 8! 2F9# M A
( 2, +0 (' 2, ('
2, . " 2,
!! 2, % ( 2, 2
!'
2, !" 2, -;)
! 2,W2F 8( 2F9% !( 2,W2F
.. ' 2,W2F .
2, ( 2, % $ 2,W2F
.! :( 2,W2F
2,W2F 6 '

6 6
6 2

2

2

,2
,, ,

2 2 6
26

2
2 &
26

7

2
6
%

2

7

&
, 2 2
2 2

6
66

,6
7

, 2

2
6 26 6

,

6

5

6

2 ,

26

>
&
+

2&
2 6
26

,
6 2

*6
6

2

, , 6
1 2
2 &

26

2
3
1
, 1
, ,

&
2
81
,9

6

8
1
,9 6 6

@

2

,
26 ,6
D
6

2
6 :

7
5

&
2
5
1
26

,

, .

2

6

2

,

6 ,
/ 2
6

23 O!(P ,

2

2

&

,
2
2

*

62
1

=
,

+

O!"P 2
2

1
6 2 2

2
2

: 6 2

2

2
+

2 2
,

2
2 2

2
O!!'P

&
7
6
26

6 2 2

,
+2
2
2
2 2

2 ,

2

2 6
,
,6
2# 6
) - !< !

,

,
,
2

26
66 ! 6 2

, ,
6
, 2 6
,

4 F61

6
6
,
, 6

2

1
6 ,

/
, 26 6

2
6

,
26

2

01
6
1 6
,
6
2 2

2
,

, 6
,

&

66 3
2

2

O!$!!P F6
1

6 2 22

4
2

%

,

6
6
,
,
4 6

6

, 6
") 4#!< - 1!

,!
01

,
,

, 2 4

,
61
1 6
,
.! @ .7
.

-

.

.

2
&
@& 6
0, 8 , 2
9
0

02 2
8,6

,2

9
0
, 80;) . ,0;)9
0

=

,
0

=

,
*6 6 8 2
9
06

6 ,
01 ,

01 ,

2
,

,
,
6
=6

, 8,. .
*
0;)9 ,

+. 6
+.
0

01

,

01

,

2

= 1
*
% 1

2

, 2% 1
1
6 2

G
86

2
9
0

, ,

89 ,
6 ,
-@*
0 &
6 ,
-
B
2 ,
0

2

,
# B !(
* 1 ,

2 ,

01 ,
F61

2
2 1

2
,
, 6 2
,
, , 4

# 89 1
,

89 2 6 6
, 2

89
6 6
, ,6

2 8
9 =

, 61
1

1
,
6
,
2,

6

2

1

6
O!!!M!!:P
3

1
,
6
,
, 5 &2 6 2
,

1 6

6
6
,

6 7 O!!)P

&
2
2

1
,

6
, ,
6 6 ,

O!!(P ,, ,
2

2,
O!!"P

,
,

6 2

6 O!!P

, 3 1
,
,

+

,
2
2 6
, 2 4
6 6
6
1
, 6
,

D

6

, , 6 2

6 2

6

6 2
3 O!(P 8 :% 0 G9 . 6 ,

,
1
6

&
2
2
, 2
6
26

- O!!'P 2

2

,
2,
,

, 1
,
6
,

,

61
,, 2
2
3

, 1
, 8 6
9

,
, 6
, 86
9

,

,
61
B

,

6

6

,

, 2

1

1
,
.

6

6 8,

9

,
1 6
, 6
, O!!$M!!P ,
,
2
3

1
, 2

2

1
O!P ;
2
2
2

1

, 1 6
,

2

2 ,
6
2 & O!:P
,6

26 ,
7
6 ,
6
6

, O!)P

26
6
2 ,
@&

6 6 62
2& 2
, ,

, 1
O!(P ,

8.9
2
2

61 2 &
,

2
4

, 3

, 2 6 80.9
&

2

, ,

O!"P -6
,6
6
, ,
,
2 6 6
, 61

2 . 2

, O!!'P .

, 2
, 2

3

O!)P @&

6

,

2
2

6
6
1
6 2

.
6
, , 2 6
2 2
6 &

. 2

2

,
2
, 2 ,
O!$P 02 &

61

, 61

,
, 2 ,

,

O!:M!::P

2

, 2

1

, 1 6
, 2
&
1
6

,

LL >> 2
6
,

6 6
6 ,

, 4 2
,

O!:)M!:"P
6
5
2 B 6
2
6 ,

,

1
, 6

, 4

, 6
, O!!P

, 2

61 2
2

2

4 2

,6 2 & , .
61

6 2

6
,

,
1

2

1
1
,
2

61

6 2 3
,
62 6

46 2
6 2 3
. 2
= 1

. 2 O!)!:!:'P

, 2 6 6
, , 6 2
2 .

,6

2
6 6
,
61
2
2
2 2

A6
2
7
2

6 66 2

61 2

& N O!:$P 2 2 2&
22 6 2
2

6
@&
1
1

, 2 ,

&
6
66
8-G-9
66
,6
2
02

1
,
,
2 2 , 6 2 8

9 6

61
2

, 2

61
6 2

,
2 26 ,
.
2
2 6

6 2

6

/
, ,
22
6
61 2

2
2 /
, ,

6

6
, ,

2

2 6
6 2

3 ,

2

6 6

6 .

.
, O!)P

4 2
1

6
22 1
# 89
6 2

, 2 2
21
, 61
89
2 ,

2
,
, 2 89
2
7
2 6
8 6 !N9
8 9 2

2
2
21 2 ,

61

B !)!M!):
) ##$ 2 - -&&!

=

2
6 6

,

, 6

7

1
6
2
0
4
26

, 6 6
, 6 1
6
, 2
, 61
D

62
0 6 6
, , D

1

,
1

2
6 &

6 1
2
2
61
0 G.
6 6 2

,
, 6 6
,
,
7
2

6
,
21

& ,

6 W

6

0 G/ 2
6
6
,
6

1

, 6 6
,

6

6

&
3 0
6

6 '

2 2 6

1

- O!))!)(P

3

2
6
6 6

,

, 6 6
, 6

6

6 2 1
6 ,

6 61

,

,
2
1

2
O!)"P

O!)P
6 6
6
,
2
, 2
8*+9

2
,
8-9

!N 8W9 6 *+ 2
,, ,

, 6 6
, 6 M
'(N / O!)'P 3

,
2

6 ,
,
6 ,
& 2
+, 6

, 2
,
&

2 1 2

,

6
F O!)$P
6 6 ,
8F+9
, 6
6
,
,
2
2

,

!N 6 '

F+

4 W

6) +5/4*.0+A *-". 01

0."0405A*
-*+%*"/."*4
2? 6 2

!$$ = ,

2

2
,

2
,
,

, ,

,

6 ,
6 ,
,
2

6 ,
7
LL,>> 4

,
- + 0
2
26 ,

.
5 B,
! - "M"' B,
6

,6
, &
2
2
6 .
/,
@

B 8./@B9 A0 5

, 2

859 B, 6
,
2
,

8/F9 ./@B

,
89
2 2 2 6
.
, @

B
8.@B9
5
/,
6 ./@B

7


7

2 2
6 @

,

2
2 7

4 2

2

2

2 5

2

5
26

5 %
6
,

2

26

2 2
6 5
/F
6
22 2
, 2

22 1
6

8-9

6
5

2

, 2

2 2

,

. 5 B,
8.5B9
,
2
,
5 2

,
LL

>> ,

6

./@B
, ,
2

, LL
>>

,
&
./@B ,

6 2

2
2

6

,
, 7 5
2

LL >>

,

2
6 2
, 6
,

A
0
-

2
2 ./@B

# -
.

. 1

. F
A - /, 8!$$9 -

.

-

,
,
/, - 6 B2

,6 8!$'(9
-
.

,

+2
A 8!$$9

6 , 6

6

2

2

2
1

, 6 4 2
3 ,

2
1

22
,

76 2
1

2 2
3

.

+ 2
1
8.+9
,
1

6
2
1

2 , 6

6

2
, ,
# A
0 @
A

H
3 2

,

,

22

@&2

,
89 .+ C"/ 0
7
#

,W,
89 .+
C(# G 6

,6
2
2

2
,
*

6 2

0 G O (('P ,

, , 6 2
26

6 2 ./@B # #WW
,W W,
2
22
6

,
,

,6
OP
6) 640-%. -+0.

+/5 46+A
2
,
&

2 6
,
,

2

1

&

6 62

2

, ,

, 6 D 6
O!(M!()P 66

2

6

2
6

2

?
2

2
6

2
02 2 2
,
2

22 1

6 2 7
2

7
W
22
,
6
& -2 &

26

, 26 2 6
, 2

2,
6

,

2 ;
22 6
,
, &
66
,6 8-@*9 2 7

2 2
, O!((P -@* 2 7
8-@*6

9
2

22
,
6
26

2
,6
O!("P 2
2
-@*6
26

6 6
2 2

-@* 2
, , ,2 7

6 6

,
>

4 22

&

2
2
-@*6

,
,

, 6

162 -@*6

2
8-@*9

7
2
2
2
7
6 6
2
7
,
5 -@*6 2

2
,
6
62
, 8-@* *
.059 O!(P
&2
6

6
, 2
, 6
O!('P
, ,6
62 M 2

6 6

7 5 62

? 68
,6 9
2
2

2

: 6
2

, 2
,
2
6 2 2

2 ,

2
6 2

2 6
6 2

O!($M!"!P
6
, 6

6 2

,
2

6 0
2
, 6

2

&

2 ,
+

, 2

D 6 ,

6 2
6 ,
&6 6 6
?

2

? 6
2 62 =

? ,

,

2

6

2

7

2

,6
2 6 6 ,

2 4 8
6 69
-

6

,

2

2
6 5
6

#
26

162

2

%
2
6

, 2 6
2 6 &

,

,
,

,

S 2 2
O!"P
6

2 2

, 26

162

2
6 , 2

1
, 2
M
, 2
8F+MB+9

, 8 2
&6

9
2 6
6

,

2 , ,
!

26

&6

, 2 2

O!(:P -2

O!":P

6

,

2
2
6
, 6

6

< # $ 2
%

# (! 2

% , 2
# !$ 2
<

,6 2 2

, !M(N O!(!P
&
6

, 2

2

.

,
2
6

6
2
6

, 2 2

2 1 2
2
6

,

,
2

2

,

6
, 0,
7

2
6

2

,
2
,
2

2

,

,

6
2
6 2
6 S
6

6 6

2
6 6

,6
6
6 *
O!")P

6
,

7

2? ,
1

2

,

,
,
1

6 62

2
1

2 6 62
&

B

6 62
2 2

6
+
6 O!"(P

7 6

+1+"
! H 0
,
&
,6 =
,
,Y H -
0
)) ": 8!$$9
- 2
>
-

/
,6 $ $) 8!$$!9
: = 0 -
,#

6Y
- 2 B : : 8!$'"9
) = H / , 2

,6 2 H + - 2 )" !':) 8!$'$9
( F - *, / 2# ,
2 H - 2 @ ( :"' 8!$'"9
" 5 * /

,
. + / -
&
H F .
)") 8!$9
H /& B2

2 ,
+ - !( ( 8!$'9
' - /
. . *? . H *

-
2 . 1 H
2 2
, 2
6 @
, H
:!:8!9 ' 8!$'(9
$ H =
H 1
E 1

0!8 ! =+ 5 2

.
!$':
! B F B ,1
B .
0!
:8 ! )
=6 -

, B
, !$':
!! * E
.
.

,
6 7
76
(" )$( 8!$(9
! F .
+2 22

,

;E:

- (8 !9 "' 8!$$:9
!: H B H , - * H
E
+ 6 B Q
F H3
H
/
-
2
1 ;E:#
&6
22
2 6 3 ;E:
,22) .
B ($8$9 $" 8!$$$9
!) 0 F

G ; *
6
,

6 2 22
)) "( 8!$'$9
!( . C
= - 0
+ @ 0 - = -6

5 F
H 5

F B - H
,

= 2

2
1
6

- 0 A0 '" !$ 8!$'$9
!" F B2
F . + = 2

; =
B
, 2

6
:: :: 8!$''9
! H 2
H

E .

. + 5
B B B3 0 06

+
- 21
2

22
6 2
# 24W2
2
6 ,
2
.) /
,6
! !)(( 8!$$9
!' F E *
F = B 5
- =

* + E
+ = 2

@2

22
,
6

H 22
,6 !"8"9 :"": 8!$$$9
!$ 0 * 2

B . +2

2

6 02
22

)( 8!$$9
0 - +2
22
2

H - 2 0 $8!9 ! 8!9
! B *6,6#

,

, .2 B $" "': 8!$$"9
0 -
/,

,6
- H - 2 0
(8"9 :!" 8!$$'9
: F 0 6
= + 5 2
0
5

!$'!
) 5 5
2 +2
-
.
H !$''
( B 02 01
162 /
2 @
, ! ) 8!$$9
" / G

E

21
,

* 8 ! !
8 @ . ,
9 BF - ;& !$'$
!M)
.
5 2

, ,

- 2 !' !:!! 8!$$9
' .

, E -
B / 0
6
2 - 2 B " $:
8!$'$9
$
H =
,
+

-
2

# 06
1
H -
0
) 8 9 0 8!$''9
: H

.

, 8 9

!8

/ 2 -
2 -
!$$
:! H

E
2
2

162

! . 0
''
!' 8!$'(9
: F . * @ @ + .
, .
E * . G H 36 = . +
F .
5 06

! 8F!9
4

#
6 2

2
2
- 2 B ' )'(
8!$$9
:: B - 2

+ ,6
5 2
,
2

# +2
, 2

2
,

8 *
, . .
8
F 9 . 0
, +
F 6 . 0
, + !$'$ :M:!
:) 0
, ., @
162
$! :) 8!$':9
:( *,
0 . 2
2 1

21
,
6
6

H / .2 " '( 8!$'9
:" 0 H =

@ . ,
@3

2

2
# B

-
0 5
*
( ' 8!$'$9
: B 6 .
G 0 @3 2

4
3

,

2
2 2
,

2 H / .2 "" ()$ 8!$$!9

:' T
B F 0
0
6

2
H - 2 0 ''8!9 ' 8!$$$9
:$ H - E 2
F B6
B
B,,
3 2

6 1 2
, 2

- 2 B ' ) 8!$$!9
) H F /
21

222

@
162 !" $' 8!$')9
)! 0 @ Q
E
=6

6
, 2 Y /2
6 ( (): 8!$'"9
) / G

E
2

, 6
H /
.2 " $)( 8!$'9
): H /
, 0 +

- +, .2
6

# 5 2
, 2
,
2

, ,
2
- 2 B $ 8!$$9
))
5
. . + @3 ,

/
/
, (!8)9 )(' 8!$$"9
)( H F 0
* = - 6

B -6 .2 )) '$ 8!$$:9

)" * 6 B *

3 22
7

2
H -
0
)! !' 8!$'9
) / 2 06 3

,
2

, 2
/2 6 ))()!
8!$''9
)' @ Q
B H F E
Q B + -

G
2

2
,
2

2
07
/ H /
.2 !: $)! 8!$$9
)$ *

B =1 +

2

,22

/2 6 ' "((" 8!$'$9
( . , ; 0

* 6 2

2

2
7

6 2
H *
G :" :!
8!$9
(! B C

H

21
, ,
, ,

H - 2 0
!) 8!$':9
( H /
, 0 +
- @ +

F F
,?
@ 0

- +
5 2

(:
()
((
("
(
('
($
"
"!
"
":
")
"(
""
66

6 6 62
#

. A0 - 2 .

B
!$' $"M!(
H B /

0 - *
= ; /
-2

,, ,
# 2
:) :(: 8!$'(9
= F, +

H . .
H B 02
-6 6

2
: )) 8!$':9
H

G + 6 -

2 26#
,
, 6 -62 0 $ ! 8!$'"9
-

7

, 6
2 2 22
H -
0
)! !! 8!$'9

.

+ 2
1
*

6 # 7

2
,6 5 B, "8)9 !!" 8!$$(9

.

+ 2
1
G

6 # 2 ,6

.

+ 2
1

B4 2
B,
- 2
+2
A 2 H
$M
! 8!$$(9
B B F 0
/ - 2
/ /6 2
, 2
4
2, 6 2
2
6
H - 2 /2
!) $: 8!$$(9
B - 2

+ ,6

6
,
. 8G + F
9 !$$ )M:!
- + .
B 2, 6

#$
! !"

8B= ; 9 BF - !$$'
$:M!)
@ =

= . E
6 +, 2
1
&
2, 6 2

,, , H . 2, ):"
'$ 8!$''9
* = =
,
0=
,= 01 &
+-F.

#$
, !
!
8B= ; 9 BF
- !$$' )(M"
+
6
&
, 2, 6

#$
, !
!
8B= ; 9 BF -
!$$' ":M$
. B .

0 23 ; 6

G ( : 8+
9 2 - !$' !)(M:"
+ + B 0 . B H +
H
2

,

6# /
, 2

.2 "! ") 8!$'$9
" 5 T 02 0 2 1

,

2

2

,
C ! ! 8@

. ,
9 BF - ;& !$'$ (!M'(
"' + 0
,
E 2

6

2

2
, 2
2
, 6 2
, 2
4 2
, 6
, ,
,

H . 2, (:$ $! 8!$$!9
"$
,
,

4 2 ,6 .
!(8(9
"$ 8!$$"9
- =6 F,
,

1
2 2
.2 !
8!$$:9
! 0 E6
-

2

,

,
/2 /6 !::' !"! 8!$$9
A E F22 .,

,
26 , )
"' 8!$9
:
- 0
* H @2
, 2
, 6 6 00 ,
C ! ! 8@

. ,
9 BF - ;& !$'$ !M!
) - *
,
6

2
6
,
C !
! 8@ . ,
9 BF - ;&
!$'$ (M(
( *
Q . 0 016

*2
A
2 6 ,

# @3 , 2

2

2 6

2& @ ! ':) 89
" - ; B,
,

221 + ,

C ! ! 8@ . ,
9
BF - ;& !$'$ :M":
= B B ,11
Q "
+

!$$$
' * +
+
,
.
G

6
, 2
2

2

6 ./' H . 2,
' :(( 8!$$'9
$ + =1, ,

E
0 ,
6 # 2

2
,

@ !$ "$( 8!$$'9
' .
/, @

B 5
.

#
. , ).,
." B
!$$" 8

,W W,
W
2&9
'! H .6
.62 6

2
7

# 2 3

6 76
#
. A0
- 2 .

B !$'
)'M('
' . E @ *

* + .

+ *11
0
6
# .

2
, 2
-
2 5 2 (8:9 ':!: 8!$$$9
': + *11
0
- B B62 .

G

22

6&6 6
. 2

6 H 2
!": 8!$$9
') -
, G
@ 0

B 0

2

6 6 ,

2 2
#
. A0 - 2
.

B !$' M
'( H . +$)! "
. G !)$ +2
- H

'" - 2

0 E, @
162 22
6

4#
H 22
!( (
8!$$9
' B B22
= *21 3

,
2 6#
, 6
4 2 /- 2 !:8"9 :" 89
'' F B
B 5 - H 02 /
02
H /

0 - 2

, ,
6 3

, 2 6 80.9 - 2 B ' 0 8!$$!9
'$ E = 0& 6
2

6 B 6# =
Y

*

<_<
H
=6 I 0
. !$$! !:"M!)$
$ + F F
. B
3 B E

= . * ,

2
2

,

6
2
H -
0
)( !"
8!$$!9
$! B

0 .
2
2 6 H -
.2 !"8(9 :$! 8!$$9
$ B - 2

,6
- 2
, H - 2 - 2 )) 8 !9 !' 8!$$9

$: H
.

, 06
2 - .2

-6
-6 -
,
# -
2
- !$$
$) H
.

,

- / ) 3 / . "
. 2 -
2
- !$$
$( G 1 / 1

E
0
6

# 5
2

, 2
1
162
6
,6 .B. . B /2
: :( 8!$''9
$" . ;>5,

B ;>E
6 5

6 1

< /
$ :(! 8!$$!9
$ H
- +, F F
,?
E F 0
B 0

5 ;

0
,
,

,
616
2
6

! /!: /:
/
/: -
@
, 89 !( 8!$''9
$' B
6 =
/ 0 .
, 0

2 1
8+
9
2
0 () ) 8!$''9

$$ + 5 5 E2
- -

- 2
.2

# 2 6
2
,

1
/2 /
6 "( !)" 8!$''9
! H H B

B .8 9 , 8 9
.

2
,

6

2?
2

&
2 6
6
6 /2 H ("8!9 (
8!$''9
!! . + 0
06

2

/
,6 '
:' 8!$$9
! B - 2

+ ,6
5 2
,
2

# +2
, 2

2
,

"
8 *
, . .
8
F 9 . 0
, +
F 6 . 0
, + !$'$
:M:!
!: T F2 H
,
H F .

&

2

&

2

2

6 +@B H - 2
0 '"8!!9 !( 8!$$9
!) / G

E

21
,

* 8 ! !
8 @ . ,
9 BF - ;& !$'$
!M)
!( 0 23 01

6

"
- /# ) 3 / .
. 2 8 H

.

, 9 -
2 - !$$
"(M'(
!"
H =
,
+

-
2

# 06
1
H -
0
) 8 9 0 8!$''9
! B - 2

,6
- 2
, H - 2 - 2 )) 8 !9 !' 8!$$9

!' +

0 E @ B

2

2

- /# ) 3 /
. . 2
8 H 2
.

, 9 -
2 -
!$$ $M::
!$ . F
@ 0 2
6

H - 2 0 '' )'$
8!$$$9
!! + B .

B F
,
E

0 ,, ,

2
6

H - 2 0 ': !""
8!$$)9
!!! 5 5
B + +6
+ F 5 2

2 6
2
6# .
1
,

2

/6 .2 :!
: 8!$''9
!! 26 ; B 02 62

H H 2 5 1

162

. 6,6 ))" 8!$'(9
!!: - F - .

.B.
. B /2 / ( '! 8!$$9
!!) . + + ,6

, / * E
/6
B - 2
0

< 6 6

2
, ,
61 6 2
,
,
2 - 2 B ! "$ 8!$$(9
!!( E 1 0
@3 2

6
6
1

162

, 1 6
, .2 - 2 / 869 )
( 8!$$)9
!!" / E
+ 0 F

B
@

'

2
6

, 2 , . 2

2,
H - 2 0 ' !" 8!$$'9
!! B
, = H + 2 .

,

@ / 6
. 22

D

&

6 &6 66 &
6
1 2 ,*
2

6 8!9 - 2 B $ ""
8!$$9
!!' 0 H -
H 5 .

0
1
,
6
,

61

, 7
1
0
,

6 /2 /6 :: )"(
8!$$:9
!!$ H 5 .
F .
H + . 0
1

,
,
1 6
,# . 1

/2
/6 $: !$ 8!$'9
! H 5 .
/
F .
H +
. 01

,
6
, ,
, W

2
2& . 6,6 ) )(( 8!$'9
!! H 5 .

H + .

6

6

/2 6 ' :$!" 8!$'$9
! H + . H 5 .
F .
H

,6 1
,
6
2
Y 2
2

1
, 2 . 6,6
!$ 8!$$9
!: 5 5
F
, 2 1
,
/
,6 ! (: 8!$$)9
!) .
, 5 2
, 2 4

62 0
" !$) 8!$$(9
!( 0 -
- B
@3 ,

2
6 61
2

, 2

6 - 2 B !)8(9 ($! 8!$$9
!" H + . H 5 .

F .
7

6
B -6
" : 8!$$'9
! @ ; = -3
. . +
F61

2

#

,

D
, 2 6 6
,
2
H - 2 0 ''89 "'' 8!$$$9
!' 0 F
F *
5 1 6
,# -

. *
8 "
G 8E@ + F
2

F2
9
!$$: !":M::
!$ + B .

E * . 4 B .
2
. +
E *
@3
&

6
6
1 2

, 2
H - 2 0 '
!)! 8!$$'9
!: E 1 0
@3 2

6
6
1

162

, 1 6
, .2 - 2 / 869 )
( 8!$$)9
!:! E 1 0
0 E?2

1
, 3 2 &

1
6
, 6 ,
8F+9 6

, 2 - 2 B ! ':' 8!$$(9
!: = B
-
&

,
61
# @3

6 H - 2
0 '"8!!9 !!$' 8!$$9
!:: / F / + / 2
+ F
,
@3 2

,, ,
1

" 8F"9
61

, - 2
:
:: 8!$$'9
!:) H + . F .
H 5 .
-

, 6 2 # 2
6
/- 2 "8!9 ' 8!$$:9
!:( 0

,
H 5 .
.

, 3 6

6
2 6
,

6
,, ,

, 1
, 6
,
6
/6 H
! 8!$$"9
!:" 0
= B
.

,
E

H 5 .
@3
6
, 2

#2
2 6

2,

/2 /6
:(' !! 8!$$'9
!: F B6 H - @ . B

6 3 2

2

6 1 2

6

?,# =F5 ,

6
/ 0
) :: 8!$$!9
!:' / . +

* Q, 7

,

2

2 2 - 2
B !! )! 8!$$)9
!:$ F
@ +
,
46 61
- 2 .2
C6 ! 8!$$'9
!) H 5 .

/ 0 .
, F61

2
. "

., ., "
8E
G = 9
2 -

/3 * F# !$$" !$$M")
!)! = =
, F61

2

2
H - 2 : !
89
!) F B6
H 6 *2".q$2

.

!$$$
!): - 5 1 6
,
# -
2

6
*

8H .

B F
, 9
.0 0622 0 (" !$$: !M!::
!)) 0 1

0 H - 66

6
,

, 6 6
,#
@3 H - 2 0 ''8:9 :(! 8!$$$9
!)( 0 1

0 H - 3

&

6
1
, 3 H - 2
0 ''8:9 :" 8!$$$9
!)" 2
. . +
B - 2
5
6 6
6 6
,
2#
2

2
, 2

6
2
,
- 2 B !!8!9 ! 8!$$)9
!)
5 - ,6

0 = + 0 6
6
, 4

2

2
, 2
H - 2 0 '89 !(
8!$$'9
!)' H / 0 E B
+
. B
3
2

6 , H - 2
- 2 )"8"9 )(' 8!$$)9
!)$
* F 06
6
6 ,

6
H - 2 0 ''89 !$$ 8!$$$9
!( - F 02 = . *

* =

B 6# . < 8(9

, B '
(: 8!$$9
!(! H 0 -

B -1 B , 6#
89 2
6 6

62
, B '
!$ 8!$$9
!( B F
,
- , 6 6
2 /2 @
, 0 / !" : 8!$$9
!(: 0 0 6 62 2
H - 2 - 2 )) 8 !9 !'" 8!$$9
!() G + F . 8
! )
!$$
!(( E
?,

6
6
,6
62
,

, B ! $! 8!$$:9
!(" F 0
F . .
. 0 =

5 -
,
,
,
5

?, 66
,6#
2

?,
2
2

/
?, .2 ! $: 8!$$$9
!( ; / E
/ 2 0 F F
*
-, H / +2 ,
H .
1

6 2
6 -@*6
*.05 - 2 B !: $$" 8!$$"9
!(' ; - 0 .

B F
, .

2 66
2
68
9W

2 - 2 B $ :
8!$$9
!($ H F .

H H
0 2

2

2
, 2

2

, 2
- B !:8!9 !)") 8!$$"9
!" E * . 4 + B .

B .
. . +
E *
;

2

2
, 2

72 6
, 62
H - 2 0 ''89 !"" 8!$$'9
!"! / 2 E
@
5

D

,

2
,
62 H .

B ! !$ 8!$$9
!" .
H / 2
;

0- - 2 0 :!
8!$$9
!": F -2
0 0

.

- 2
: : 8!$$9
!") *

2
6 , 6
H - 2 0 '$89 $) 89
!"( . +
6 0 6 .2 @
,
'8:'9 )$ 89
Chapter 23
The Pharmacist and Veterinary Pharmaceutical
Dosage Forms
J. Patrick McDonnell
* . !
# , , )/
Lisa Blair Banker

!
,
$ , )
) .+0/".0
*) 6# -&~&& 0,,8
2 6

2
2
2

6 2 2

2

,
#
!
@
2
,
2 +

> 8+9 2 0 0 6

2
A

0 !$$$ R):

2
> O!P
B + 22 2

2

R)$ 2

2
&26 N

, 2
:N
,

: Q

2 26

6
2
,
,

80 . !9 2
2 6
6 22
6

2

2
&26 ('N
A

0

2
G
6
> !$$ 6 OP

2

2

A
0 #
.# ($ 2
,# (: 2
/ # !" 2
+ # ) 2
5
, 8
29
2 6
2 2

2 A0 2

,
, 0 0
!$$$
,
2 #
+,# ('! 2
.
# $' 2
6 # ' 2
- 6#

<6
,# ::! 2

< # '!
6# : 2
0
2# ! 2

2
, 2

,# 6 .
2 8 9 , 8

9 , 2
2

2

6 2 2 82

29 ,

2
26 2
2

,

2

, 2 2
2
, 2
6

26

,

,
6

2

6 ,

2
&2

6 ,
2
) 6# %& -&

- 26

2
,

6

6
2

6 ,
!$"
!$
, 26 3
, 26

6

6 2
O:M(P 02
2 ,
!$$ O"P
!$' ,

6 2
, 2
6

A
6 ., - 26 ?

6 , 2
2
OP 6 , 2 &
26

2
2
2

, 2

2

,

4

,
2 ,
2

2 ,
2
6 ,

2 +
8+9 2
,
1

2

,

,

, S

3 - 2
&
6 - 2

2 +
2

6 2 2 &
6 +
2 4
=
,
.
0 , 26
A
0

2 ,
,

, - A
6 ., - 26

- 2 0
= F6

% A

6 0 ., - 26
/
, 0 % A
6 * ,
., - 26
* ,%

0 A
6 ., - 26 5 ,
2 26 6

2 ,

6
2

, .

, 2
, 22

2

, 6
2
2

2 &2

2

, , 2

!$$ 06

,
2 G
6 26 2

.

6
3 6 0
;2 0 A
6 0 - 26

O'P ,6 22

26
2

,

.,

6 2
2

3 0 A
6 .,
G
6

?

. ,
A
6
A
6 .,
- 26 3 &
26

6 , 2 6

&
0 - 26 A

6
., G
6

0
,
1
<
2
., G
6 - 2 <

2
,
2
6

&

2

,
42
, ?2
D
, ,

,

,
2
&

,

2

6

22 6 2

2 2

,
,
2

& , 46 2

2

, , 52 6

6 2
, 2

2 ,
2

2

22 2
) *%*4 0*5 10+%

2
6 2
3

26
6,6 222

2

3
5

O$P

*
"
3 . *
O!P
*) .! !

0 , 2 2

2 22
2
2

, 2

2

2
2

26 2
2
,
1

8

2 2 2

2

29

6 6
2 66
& , 2 ,

, , 2 26

2
2 6
D
+ 2

D
, 2
,

2

5 2
2

6

,

2 D
D
, O!!P

6 2 , / 5
.
2 2

,
2 D 2

, ,

, 6
222

2
2
,
, 222
0 /

F
, , 2

2, , 8,9 6
, ,
2
6 , 2
%

2 !( , , !( 6 ,<
( ( , ,
LL>> 22
6
, ,

, 2

6 ,

, 2 : !" ,
2 , 22
6 LL >> 6

&6 /
S6

, 26

6
, 2
2
/
6

6
S 2

/ 2
6

, ,

,

,

2

2> 2

,

2
,

,
& ,
6
,
6 D&
/ 2

,
, ,&
F 2

?

2 ?
,
2

2

2
1

,

, 6
,

2
,
! 822
6 9 ?

2

2

,

7
6
6

,
6 2 !( '

,

6

, &

6 2
6
2
2

O!P =,
1
D

,
7
6
6

2
2 2

, 6
2

2

, D

&

26
> 2
2

, LL >>
,
) 1 *,

2 , 2 2
2

,6
2
, , 2 2& 86

/ 2 9 5 2& 86
2 9 2

,
&

2 26 6
2

2
2
6 6 2
,

6 , 2

, 26 ,
2 6 , 8
,
6
9 2 +
2? 6 , 2
2
6 2
2
2

2 2

2
2 , 2

2> 62
2
2&
2

,
,

2
22
2 2& 1 ,
8,

, 2 2
2
,
2 2
,9
,
,6

6
, 2 7
,

6 2
2

26

,
D

,

,

, ,

& 2,
2 2
2

&

2&

1 6

2
2
,
&
1 ,
6 2 2 2
,

4 2
6

,
2

2&
& (N
2
2

6 , 6 2

6 O!:P @&2
2 ,

2
2

D

,
6

&
2

2& 6

,
4 6

2
4 6

2& 2&

,
@&2
2 5

6
5

2
,
2&
#
!

:
)
(
"
,

2&
,

7
# ,
2& ,

!( 2

4

,
#
, 2

?
, 2 2

,
6
, 26 4
@ ,# 7
,

,
, 1

D , 2

,
62 ,
2
21

2&
,

, 2&
4

+ & 2#
4
6 2

6 2

1 2& 2
2
2
1
2&
5# 2

2 2&

42

2

2 / ,
, 8
,
1
2 D9

2&
2

2

2&
2

2
, 2
6

2
2& ,

2 2& !$$$
6 2 2&
6

, 2

2 6

2& 86 / 2 9

2
, 2 26
6
4
6

, 2

22
, 2 ,

6

@

26 2

2
,

") '$
%&
22
2 2
,
2
D ,

, 2

2 # 89 6

4

, 6

,
89

6

,
?

, , 2

,

,
2
, ,

,

6
2

6 26
,
2 2 2 6 6
, 26 0

2
2
6
2

,

6
26 2 2 2 6
2 2
, 2

, ,
2
2
2
2
2

2

, 62

2 6
2 22

A
0
D

8 4 ,

9 !

,
D
,

= 2 6

, 4

2
2

, 2 2

3
,
2 ,

3
6 +
6

6
6 ,

6

6 6 2
,
&
26

,

, ,
&

2 O!)P
2

6 2

, 2 2
2 2

,
,

( .
:M) .
2

, 8,
1
6 29
2

O!(P
, 6

, 4
,
, 2
O!"P
.

,

2
,
4

,

6
61

,

2 2

2

,

,

,
,
) 0! - 5!

-
, 2D 2

2
2 D& 6
, ,
1
,
,
, , 2
& 2

2> 2 6 4
2 2
,
2
6

6 2

, 2

6
,

6

, 6

6 ,

2
6

,
. 2
O!P#
!

:
)
(
=

2

82
9 2

,
=
? 2

6
,

D

1 2

?
, 2

;
6 2
22

& 2

,
6
2
,
, 4 ,

,

4 &

&6 2
,

2 *6
,6

6
,2
62

6

6
2 6

,
22
2 4

, 2 2 6

&
;,

,

,
2
2 2

&

,2

2 2

*6
6
,6
66
,6

&6
6 62 8. &2
59 ,

.

,
, 2 ?6

2

2 2 6
,

6 2

2
2
, ,
2

2
2
6
4
022
2
2 6
6
, 2

2>

2 3 6

) & .$ -&

+ 2

2
6

, ,

2

>
4 2

LL
,>>

2 6 2
&26 ! D

2
2
D ,
, 8
" ! :'
9
"
=
, ,

D

,

,
,

2

D
2
2

,
2 6
,
4 2

2>
LL

,>>

6
,

, ,
6 4

, 2 6
,
, 22

2 ,

2

, ,

1 2

, 2 ,

2? 2
26 2
,

,
2
2

,
,
& 2
, 2
7

2 2

, , 2

,
2

42

1) .&! $ 1

4 , 2

2 5 6 2

,
# 89

89 , 89

8 9 D
2

&

"- "- !

4 3 62 6

,

2>

2 2
02

2
2 2
D
,
6
D
2 ,
2& >
6

&
,

2
6
,
+

829
2
2
6
2

,

2

,

26&
2 6

, 2
O!'P#
!

:
)
(
B 2

2

, 2,
?
8
9 2

4

6 2
6 6
6 8 41

9
0

6
2
2 6
6
2
,

0 2
4
.
.
,
,
, 2
6
2
, ,
, 6

,

,
,

,
2

2 2
6

,
2

,

,
6

, 5 ,
,
6

,6 5

6

, , 2
;

,
2? 6
, 2

5

2
2

,
&
6 2
2

, ,
,

, ,
2

2
,

,
22

2 2

,
, 2

6 2 2

,

2

6 ,
,

2

2

&
2 &
O!$P , 2
,
2

2
*
, 2 2 2
2
2

2 8 ,

9

2 , 2

2
6
D

,
#

,
/

1
2

6 ,
4 2& ,
6
7
2 ?

2>

2

,

,

0 6
2
2, 2
6

2

,

LL2>> 2
,

D

2,
,

2 6
6

6

-
,

,

6
22
, 6
829
&

,

D OP
5) %&!! $ 1

02 ,

,
2 1

2

6 2

26

2

- 2
2

,

2
2 6 022 6

2

> 26
1

,
2
2 E
6 2

1
2

-

2
2
5

6 ,

4
3 A

6 4 &
2

6
,

6
,
0
, 2
,
6 26
> ,
6 2
= 2 , 3

2

,
6
2

) 0," $
02 ; .
8;.9 ,
2

2

6 22

3

, 62 ,

6 3

2

D22
6
,
5 &
2 , 26 2

2&22
:( 2, :M:(
6 , ,

6
2
,

2
6 )M" . 26 ,

4
:( 2, < 6
2
1 6 6 2
0
-
/21

2 6 , 2
4
6
2


;. ,
,6
& 2
2 6

6

,

6

2
6
2
2

,
,

6
2
8/
619
,

,
!M 2,
6 , : 2
6 2 ,
2
,
.2
,
, , ,
.
2
2 2 ,
2

2

, -/2

22 2 1 8 2 9
2

, , F 2 2

26

6
2 8.09 &

,
2 6
,

26 26 3
2
2
2,

2

626
6 26

,
2
2

22 , !M)

,

,
6

2
=

26
2
,

&

- 2 ,
6

2
2

26 2
2

,

2
3 2

2
F
4 &

2 , 3
, 2

622 2

5 2 &

2 &

6

2

26
,
? ,
2> 6

. 2

26

2
, 6
3 6

2

!

22
, 4
,
2
2
) /)) +5/4*.0+A +C/+%.

10+ *%*4 +/5

A
0 .
G
6

5
, 2

859
.! ?
0 , A
02
2
,
2

E
2
6

6 2

. 2
2

.2

-

& 2
,
/2 6
F 2

8&9
5

.

.

!M( 2, 4 )'
! 2,, 6 ( 6
!( 2, 4 '
M) 2,, 8 !( 2,9 4 '
M) 2,
! 2,,
M) 2,, 6

!M 2F, 4 )M"
!M 2F, 4 )'M
'M!" 2,,
M! 2F

!M!( 2,, 4 'M!

!M( 2, 4
! 2,, 6 ( 6
!(M( 2, 4 '
M) 2,, 4 '
)M' 2,, <
(M!( 2,

A ( 2, < 4
!M 2F, 4 )M"
!M 2F, < 4
!M 2,, <
M" 2F

# 02
2,,
2,
2
# 5 2 B ' 2 2 7
22

, 4
6

6

2
, &,6 2,6
2

,

,

2
6 +2
5 06

2
2

2 , , 2
5 2
5:("
2 ,
89

2

, , 2
6 2
5 2 5 !$
2 5

4 2

5I.
. 5 B,
O!P
/ 7

2 ,

.
G
6
26 4
2

, -

*

, - ,

OP , 6

2 2

5
4 2
6 2

,
42

2
, 2
2 2
46

2 , & 2
2

6
,

2 ,
6

,

6 2

,
,6 22

2

6 2

,
5
,

.2

, &
, , 2

6 , , 5
2

, 2

, 89
,2 2
89

, ,2

89 , 2

6 2
2 8 9
3
&
4 2

26

,
2 2

,
6 ,
2

26

2

,

.
,

2
2

2

, 2

6 8@09 2 1

1 1

26
0
,

2

6 ,

,

2
4

2
F
, 22

6
,

2
22 O:P#
! 2

,
89
:

&

)

( .
6 2

" = 2
2 ,
2

2
,,
2
2
26 2

, 2
6) "0"4/0

2 , , 2
2&

,
2

2
6
4 2

4 222

6,6

2 ,

,

,

2 6,6 6
,
1
2
6 ,

6 2

2
2

6 26

2

6
2 2
8229 2, 82
29
8
29
2 8 ,
29
2

2
6 6

26

2 2

26
6
6 , 2 2

,

6 ,

,
6 ,

,

2

22
6 6
!
!!
!
!:
!)
!(
!"
*":0 45%.

,

B 2
6
, 2

0
5 F
, -

,
!
+1+"
!'
! 5 3
2 + - 0 B
!$$$
8:9 H
( (
A
0 - ;
2, 0
/ G !$$
: -0 G !' ! 80
, !$"$9
) H -
., - 26 0 6

F B - , 2 - 2 ) !
8!$"$9
( A
6 /
., !$M
" 0
;2 0 A
6 0
- 26 /
M! !
A
6 ., - 26
G ) 80
, !$''9
' 0 5 F
, G
6
.22
6
- 26 - - !
.22
6 - 2
$8)9 : 8H6, 9
$ H -
G
6 2 ,
2

* 0
!$

!

:
/

. B
!$$( 'M''
H /,,
0 /
/

, 2
*
3 "
. *

8* , 6 @ +

H 2
/,, @ 9
!$$' $M
/ 5 5

2

,
., F !$"
H /
, 5 2
, , 5 2

2
5 2
G
6 , 5 2
8H /
, 9

!$': !:$M!)
= F F * &
,
,

5 0 /
B6 H !$" !
= F F 5 2
, *

5
=
5 2
G
6 , 5 2
8H /
, 9

!$': !$
, 06 *
.
G
6

5
, 2

5 B

!$$ M:
+ F 2
@ B
2 +
, 5 2# 06 B4 2

2 +
- ,

@
8 .

9
2
- 2

=
,
. !$' !::
H /
, 5 2
, , 5 2

2
5 2
G
6 , 5 2
8H /
, 9

!$': !('
* - 01

, @42

5 2
G
6 , 5 2 8H /
,
9
!$': $$
* -
5 2
G
6 ,
5 2 8H /
, 9
!$': !!M!
* -
2 + 01 6 06
2

2 + - ,

@

8 .
9 2
- 2

=
,
. !$' 'M$
. 5 B,
! - (!)
2
,
!
. 5 B,
! - !! .

*

, - 5
- 2
!
* H ,
.2

,
2 < 6

H - 2 .2

, !8)9
8H6, !$$9
Chapter 24
Dietary Supplements
Teresa Bailey Klepser
* 7 , . , .
) .+0/".0
/ >

,

2

6 2

6
2
- 2
,2

7 3 2
2 6 6 2

6 2 3

8;.9

6
,
2
,

,
,

2 6
4 2

, ,

? ,
, 4
6
,

, 3

F6

2

2

,

) 1.0
*) *!, %&
LL
2
>>

4
6

,
2

2
LL22
6 2

>> LL

2
>> LL 2

>> 02 ,
2


2
6

6

2

&
2

,
2 2

2
, 2

O!P
) # !
6 02
+
@

!$$) 7
6 2
# 89
8
9

2

2
,
6
,
# 2
2
2

% 89 6

2
6

, 6

% 89

2

& 2

6
,

6 2
2

,

2 ,
,

, OP
") "$
6 2

2
6 ,

, 2
2
2

2
6
-
26
2
6

@&2

2
, ,
,
,

,
0 H
>
2
2
2

,
,2
2
,

2 7
) !,# 1
6 2

6
6 2

&
0&6,

2
&26

, O:P
&2 ,
0 -2 .2& 6 -6- 2
@
,

,

6 2

2 2
2

O)P

,
,
2

@

A
0
= & 26 2

26

,

6
,
,

,
&2
22

,
6
2
D

2

26
3

&2
2
O("P
6
,
6

, 22

, 2
2

,
2

,

&2

4 &
O("P
+6 & 2

, 2 +6 &

6
,

+6 &
, 1
D &

,
2
02
26

26

,

4

2
3 2

,

&2

&
O("P
*6 ,6
&

, ,6

LL, >> , ,6

2
6
2

,6
26

4 ,
*6

& O(P
02 26
2
6 , 2

2 26 3 ,
B
22
,
M: ,

& ,

2 6
M: ,

,

2 6 ( ,
, 4

OP 22

8(M( 2F9

2 6
) -
02 2 2&
3

+

1

(N ,2 6

2 2 2
.
.
.
. O"P 0

S6

6
6 2

, O"P
02
1

1
,

,
0 H
>
1

:N 6
,
,

1

)N D
,6
"N

+
1
,

2
2

89

7 6 6 26

6

S6

2
6

2

O"P
3

5 2 2
3% 2? 6

, > 3

,

"M! ,

, &26 M( 2,

,

!' 2, , ! , ,

6 3 O"P +

3
,
;

( , ,
,

4
3 !M , 6
,
, O"P
+
26 6 1
6
, 6
, 5 1

3 622
,
2

2

6
2
3

O"P ; 2

3

) -+6*4"
*) *!, %&
6
2

,
6

!$$:
@
,
, 2

6
A
0 &
2

2
2

O'P

6
2

3 6 ,

,
6
2
,
,

2
, 2
,
22
2
,
2
+

5 2 ,
7
6 ,
2
,

2 ,
R:( , (M)$ 6

, 2 ,

A

6 6
7
, 6

2
1 &2 2
, 6

,
2
2,

,

7
6 &2

A
0 O$P
2

2

,
2 ::'N

!$$ )N
!$$ O$P

&
,

2
2, 6 2,2

, 2
,6
,
2
6 O$P 5 2 2

2
A
0
&26
R(!

!$$ O$P
6 ,

2

2

2 &26
!( 2

2 6 2

,

6
2

) # !

,

R:)

!$$ O!P 2

>

,
R() 6
2 O!P !

!$$(

,

, ,

2
,

, ,
, 2 2
,
0
,

,

6 O:P 0

2 2
!$$$ !

, ,
, 0 H
>
,

, ,
,

2 6
,
,
6

O!!P
6) .0+A 01 +

6

2

A0 2 2

2

2
2

2
,
6 2
02

2 ,&
2
.
2 +
62 2 .

2
2 6

3
6
6
6 , !$ +

6
, 6 A0 5

, 2

859 ,

6) /)) +5/4*.0
*) 1! 1( $( "& *& 2 ? @
:2, $ * 2
?
5 5 ,
.2 85.9
!$:'
E + , 2
2

!$" 4 2 2

2
6
S6
2
, ,
-

2
,

6 2 2

,
,
2
&6
2 6

6
6

2

6 2

,

. ! 5
, , 2
6
2
2 6 2

, 6

S6 2
, 2 2
+ 2,6
,

2
6

2

2

6

76
,
2 S6

) # ! *& 2 ?
6 02
+
@

80+@9 !$$) 7 6
2
6 2

2
6 2 S6
6 2
3
6

6
2

2
6 2
3
A

2

2 &2 0 H
>

2
,

, ,
6 6
,6
2 0 H
>

,

,

, 6
2 2

2 S6 2

2
2
6 0 6
+
+2
0
: 6
2
, 2
, 6
2
4

,
2

# LL 2

6 5

,

6
>> 0 6 +

+2
0 2 2
2
2
6

1 O!P
2 2
,
2

2
,
2
2

7
2
66
2
2

2

;S 6 02

+

7
6 2

") 8 4!$ 2 # !

H
6 " 5
,

W

2 6 2

7
7

O!:P
7

LL
6
2 2
2

2

6 ,
62 6
2
6
2
,
622

, 6

2 2
>> O!:P

7

LL 2,
,

62 6

6
,
% &
, 2

7

7

>>
O!:P 6 2
2

6 2,
,
2

, 5 &2 2 26
2
2
26 2
2
2

, 6
2
,,

2
2

, 0+@
@&2 ,
+
B6

<
+ ,,
B6

,, B6
> O!:P
02 2 6
26
W

2 02 ;.
2

, &

2

,2
) 1*= # ! $# x?A

-!z
/6 6 ! 5
,
6 , 2 6 22
0+@

6
, 7

3

,
6 2

2

6) +5/4*.0 0.+

"0/.+
*) "
A
.

, 6 62

.

+ -
/

,
,

6

2
2 6 S6

1

6
2
2
2

4
6

2

6 6 ,

7
2 89 A
A0 5

2
7 6
, 6
, , 6
.

,
62
7 O!)P ;
6
,

,
2 1

.

6& 2,
O(P
) 5#

2 , ,

2
2
A
0
.

=
@
2

2

!$' * 2
5 + ,
6
* 2
.22
@ , 6 6
2 6 6
S6

7
* 2
.22
@
2
: 2
,

@
, 6 2
/

.

6 * 2
.22
@
22

6

A
0
=

&

2 * 2
2 .2 6

,
* 2
6

,
6 A

6 2 6

A
0 O!(P

6 * 2
6 4

3 6 2

1
") $ :$

,
2

!$'$ +
, E
, ,

2

=
, - 6
2
22

.

8.9 O!"P 0

=
, - 6 2 22

,
,
,
.

.
2

, 2

,

, .
2

,

.

,

O!"P =
, - 6

7 :!
.
2

, 3
6) .*+A /--4%. "0"+

/ 6 2
&2 2 ,

4
, 2
,
6
,
, 6 7 2
6 6
2
5 2

6
6

,

, 2

2

, 2
2

2
O!P

6
,

,

6 2

6 2

2,

*) /2 # !

6
2? 6

2 6
? 3
3

2 O!P 2? 6 , ,

2
S
6 8(:N9 6 8"(N9
8('N9 O!P +
6 26

6

, 02

,

& O!'P +

,

, 8 . W 9 2 8!
9
8 . 9 2 6 8

9 8 9
8 "

9 O!'P &

2

6 1

2

2 * 2
5 + ,
6
,
,
, 2
6
1
26

6% 2

A
0
,
,

A
0

6
2
6 1
2
,

,
6
0

2
2

,

2

A
0 O!'P
+ 2

&
8$ 9 ,
2
8

9
8
9 O!'P .

, ?

, 2 6 2

162

? 6
2
6
O!$M!P 0,

622 26
6 : 2

,

,
O!P
F 82 . 9

6 2 =

,
, 2 26

2 26
,6 2

6
2 6

3 2
21
* 2
.22
@ 22

,
)M"

6

6 62 ,

6

OP ,

6
A
0

6

6

+
, 8+ 9

6
2
A
0
.2 6 +
, 2

2
D 622

2

2 O:P +
,

&26 !N

2 6
O)P
+
S &
6
2 +
,
6

+
,

6

6

, 2
2
&

,

+
, 26 2

,

6

,6 /
,
2

, +
,

2
3

, 0

+
,

2
11

D
,
,
,
2
,
6

26

O!')P / 2

3 7
,
+
,
6
2

02
2

2

+
,
0 H
>

LL

>> LL-

>>

2
2

2

D 2
, LL+

>>

3 ,
,

2

D 2
+ LL

>>
2

, 6 +
,
0 H
>

5 2

LL

>>
) *&, $

6 !$ A0 - 2

5 2 6 &
46
,

,
O(P -

2
, A0 - 2
8A0-9
5 2 6 859

22

A0-

,

6 5
6

6 A0-

5
,

6
5
6 A0-

,
6 ,
1 6 &
6
6 2 26

A0- 5 2

2

2
A0-
O"P
2

46
6
2

,

,
26

2

LL

>>
2

,

, O!"P
-
6 2
3 6
6% ,
,

,,

3
3

, 2

% 2% 6
,% ,%

,%

2 2
,

,
26 6
&
,

,

2 6
, 3

,

6
, 4

3

,

,

,

,
OP .

, 2

, (M" 6
, 6 2 ,

2
6
, ,
7
6
D

,

7
% 6
,
,

, 2 ,

,
OP ' ,

O'P#
B! B) B! B B: B! B B: 2
6B!
2
6B B 2
6B B 2
6B B B
B B,! B, B,: B, B,: B! B B!
B B! B @ ,

3

2, 3

62
62
6 62 OP
3
,

,
, 3

6
5 &2 B!

3

62
B,! 2 6 3 O'P B!

,,
2
B,!
3 OP B! B B B
B

O'P
*

2
6
2

,

O'P B,! 2

6

2 B!

B 6
O'P
,

D22 6 3
2
,

O'P +6

6
3

3
,

OP
*

, B,

6 3

,, ,
2

B 6

7
,
7
OP
2
,

, 2
26
D

389

2 2
,

, &

2
6 ,

6
3

62 O'P
") <
0
1
6
6 2
6
, 2

2 2

,

89 O$P 5
4 6
2

1 .
2

46 6 2

A

>

,

,

2
2

2 4
6 @ 6
2
26 6

,
2

,
2

02 4
6
7

6

6 2, 6 2 2 ;
)) !) 8:N9

2
22 N

8
,
9
! 8N9

6
O:P
* 2

, 8*-9

2 7 46

2

,

*-
76 6 2

,
2 5 .

5
&2

,

O$P
02
1
1

6 3
,
6

6
2 O:!P 5 2 2
6 ,,
, 6 22+,
2
8$(N . (M!9 F

( 22+, , , 8$(N . :)M$"9

6 2
6 2

6 ,
7

, 2 < 2

: 2, F 8$(N . $ !9 8 !9 5

6 2 ,

8E1 9K

,
, 2
" $ 2, 6 84
!'M , 6
, 9 !M! 2
E 2
2 6
A
0 2
2

2
S6 6
22

A

6

A
0

21
2
@
6 !"$ 2
2
,
6

21 2
$
8- 2&
1 9 !" 2, 6 8$N
N
7 6 9 7
( 2,
6
" 2
O:P 2
6

6

- 2&
3 2 2 2

622
,
6
2 7
0
- 2&

A
0 22

2 - 2&

1 & 2

, '(M$(N
6 O!'P
.
2 F2

, 2

6
6
2
2
1
2 6
2

8,
, 2 ,

,9 2
82
.9

8,2

09 -
2 * 2

,

.
2 F2 O::P
) 4!$
- 26

6

6 + 26 2
6
2
7

,

; 26 2

6 < ,

, 26

2
82
9

8
9 ,
,

, O:)P 02 26

2

K E1 < 2
# F - 2 *2+ /

* 2
6
$
- 2&
1 < 2
# - 5 5

) %& 2 *&

6 2
2

,
2

2
5 &2 2
2

2

2
,,
2 6 2
2
#

, 6

,

O:(P

(
162

6
O:"P

2
2
26

,

(&6,

2

,

,

6

2 6 O:"P 0

2 26 2
2
2
7
<

(
<
2

2 S6
* >
2
2

89

89

&

162
,

&
89

162

162
+*
162
* >
6 2 3

+*
162

2
6
2 2
2
8
9

, 2 ,

3

1) "
02 6 2

2
6

22
,

,

6

6,
2

2
2
D22

,
,

6

O:P

6 6 2

,

6 6 26 22
,,
6 2
, 2

02

22
,, ,

O)P 0 H
>
,

6 22
,,

02
26 2

2

-

2

1 1

.

22

,
,

,
2
, 4
,

02

6
2
> 3 7 0 H
> 26

6%

& ,
,

,
5) *, G&
6 2
26

22
26 2
,
, +
26
3

,
, 22

26 ,

6 2

, &
2

7

2
,

&
6 1

2 6
&
6
2
0 3 26 2

2 2 O:)P
+ 2 2
26
3 +6

2

2

,
, 2 ,

,
, : , ,

, 6
O:'P 0 3

, &6
2

G
&6

, &
6 6 2

2 &

O:$P
*
, ,
6
%
6 2

62
,
,
,
, ) 2, 6
O)P +
6
2

:( 2, 6

, : 6
::6 2

22
, ,
, " 2,
6 6 O)!P 0
,
7
2
6
2

2

,2
3

O)!P 6 2

22

, ,
, ( 2, 2 6 "M 2

O)P 2

6 2 22
6
3 ,
,
,

11

, ;

&
,
( ,
,

1

O:P
A

6

2

6 2 2 1

6 2
3

,
6
,
6
7

) $# ! &

, 2
6 2

26

,
7
,

2 ,

2

04
, 2 1

26 2 &

6
,

6
, 2
6
6
2

2

,, B
6 2
6 0 H
>
M ,

.

, 622

6
2
0 H
>

2
6

2
2
&

&

0 H
> 26 & 3

1 1

0 H
> 26

6

,&

6

622

2
2
6

,
1

6 ,

, O):))P B

21 8B9 26

,

,

, O)(P

6 6 2

6 26

,

6
,
5

6&6,

26

,

3
; 2

6

2 ,
,
, 2
@ 2

2
,
26

2 , 2

26

2
86
2

9

6
,
4

) # ! 9

.

26

2
, 6 2
22
7
6 8+G9M

,
R!' 2

8
, RM!(9 O)"P A

6 2 A0

2

6 2
;

&
2
=
F

.2
6 0
.
3
LL-

->>

2
O:)P
* 2
6
6 6
6

O:)P
3) *& ! -& *&

2
+ -

6 7
LL,
22 >>

LL

. @>> 02
22

,

6>

02 22

,
,

F
,

,

,

6 6

6
,
2

2
O)P B
22

2&22 ,
2
2
: 2,
6
6) +*+"
*) "&
A

6 2
6

,
S6 6 2
D 02
D

21

,

1 2 2
1 2

6 7

&

6

,
2
6 2

=

,

2
#
89
2 8, 4
&
& 4 &
9

76 &

4

O)'P
02 2 6 2

,
2
5 &
2 0 H
> 2 2
6

+ ,

2 6

2 2

22

2 2
6

@
,
6

.
B

5
2

) /)) ! "

.
2
26

7 2
2

21

S6 +
2

4

6 02
!$$) 6
2
2

2
+
26
2

&
7

2 , 2
&

A0 -
($"()'
2

2 2
, 6
2

,
&
6 , &
2
2

,
, O)$P

6
F H ,

2
2

,6

. = O(P
") /)) -&&! "

02 2 2
/6
=
F2
2
+2 -
2
6 2
/6 .

;
6 0
1 02
. 0
/
0
,

+ =
F2
C

2

C

0

C
-
.
2 +
,
, ,
,

0 H
> 2
6 2
+2 - = 2? 2 2

2
,
2
6 2

&

,

, *-

*F- ,
; 6 2

62

809 2
,
2
E
- 2

O(!P ;
6
2

2

6
- 2 21

2
1
,

) ! 2 !

!$$) 6 02

;S 6 02
8;09

+ 8+9

7

6 2
;0
,
1

62

7 6
2

S
;S
+ ;0
6
6

,
,

;0

,
-
2
.
2
0 6

6 ;0

,

A0 6

, ,

7
,

.
+ O(P
B) -*+%*".= +04

*) &! "&

,
6

2 .,
- 26
A
0 3
,

,

,

6 $ 26 , 2

2,
6
2
O(:P
6 ,

!$ 2
6

, 2
6

2

2,
6 )N 3
,

%
6

4 5 2 ,

, '
8
, !M'9

6 :'N

,
2 2
46 4 2
2

> 4 ,
,

2

- 2
2
,
, 6 2

- 2

,

,
, 2

, 2 .

,

, 2 3 ,

26 ,
1

.,
- 26 /6 A
6 E
2 =
,

3
, > , 2

!

7
2,6

2

,
) +&

2

6 2

&
,

6
6
2
, - 2

2

, 2

O()P
!

:
)
(
"

'
$
= 2

Y
6
6 2
2
6Y 26

2

=
2
Y

6

Y
=
Y

2
26

+
Y
6 6 2
2
6
6
6Y
2 2
2

2
Y

6
76

2
Y

2
Y
2
,

,

2

1

2
Y

22

4

26 Y

,

2
#

2
2

3 ,

Y

& 2
") 4!#
F,

6 2

02 6

2 6 2

2 22

, O((P
- 2 26

6 2

,,
,,

2
# 89
2
6 &

% 89 2

% 89

2
? 6%
8 9

2, 2 6
2
2 , 2

&

,
2 O"P
2 22
6 2

2 2

22

6 2

6
2

2 26
2
,,

22
6

> 2
2 2

, 6

22

6
O"P A

( 2 8

22

2 9
&
2>
, 22
,

, 2

.2
1 7

,

,
, A

6
2

6
2

, 6 =

,

2

2 ,

, !"
( 02 2 22

,
, 0 6 2 2

,
,

& - 2 2

,

3

6 2

5. 7
, LL

,
2,
2

>>
LL 8
9

3
6

6>> 2 ,

2

O"P 2 26 5.
22

6 2

2
< 2

,

, + 2

,
5.

2 ,

26
2
, 6 2
3

,

,
2

, 5.

,
6 ,

2

B,
, 0+@ 2 26

6

26 0+@
2 66 2
6 2

7

O"P 0+@

6 2 6
5 .22
85.9 ,
6 2

, 5.
LL
>>
2
6 2
2

2
26
26 2
>

O"P
) "!$
6 2
26 &

2
+ 6
2

,
4

6

S6 A

6 2
6
2
6 2

3

2
2

6
2

0
6 2
26 4

6

626

6 2

2 6

2
,

, A

6
,,

6
2
86
2

9

2

O$P

6

2 2

6
2

4 A

6

2
2
, 2
+
,6 6 2&

22

2
,
,

2

6
6 6

6 &
2

,

6 2
2

B,

,
S6
,

6
2 ? , 6

, 6 2
2
,

6
,
2

2
- 2
,

6 2

4

? ,2
2

, 4

,
2
6#
!
=
2
6

6
,Y
=

2
6
,Y
: = 6 2
2

2

6
,Y
=

6
2

, 4
O("P#
!

:
)
=6 6

Y
= , 6 Y
6 ,

,Y
=

2

6
6
,Y
( = 6 Y
=

6 2

,
#
4
,
46 6 S6 3

2 3
2

S

,

6
, 2 6

,

, LL
>
>>

,

2
, 6
2
+ 6
, LL
>

2
7
>>
B22

,
#
7
2
4
6

2
2

2 2

&
=

1
,
89
22
22

6 &

6 2
,
6 O(P
) 5 4
06 2 6

, 6 2

6
2
+ 21 2

, 6

2

2 +6
26

, & 2
6
2
+
,
7

2 2
26
,

6 2
O(P *
6 6
2

,

6

2 2

> 6 2
89

6 2

2

,

2 6 6

O$P
-
6
22

6

, 5

6
6 2

3 B
6
5>
!'5!'' 5
0
@

, 06
2 80@09

LL

#
6 2

2
2
>>
-
1

,
89 22
6
2

2

22

B) "0"4/0

6

, 6 2

3 2
2
,2

=

2 2 2
- 2
6
&6

,
6
3 ? 1
>

6 2
,
6
6 2
B 2

,

6 2
, ,
26
/ + - 2 F

# /
+
!$$"
/2
* , /
2
H +

@&
* 2
.22
@

,
T# 2
/
.

5
.2
B
- 0 F# 5
.2

5 .= HB -
> +

.22
6

0
,
-# 0
, .
!
5 0 !!
+ F
.;#

- !$$'
H
H
.2

0
.# B
56 !
FG H/ E
6 F +
@/ -
B
= - * +

;+# F&.2

*S
/
06 +
#
*
0 A
F
, +
.22 !$$
F

F -
H +

# * +. -
!$$"
-6
> B
-B +

H# @
2 .2
6 !$$$
B H@ 6 G@ + .#
A -62

#
+ -
!$$$

A0- 22

- ,
,
#
&6
2
, 2 ,
6

6

&2
#,'22 2
2
+1+"
*--B * +0/+"
3!
+ * 2 2
/
.

'
/ 6 - / + .2
2
F

# / +
!$$
! *
H0
2

26 6

2 52 -6 ()89#(M! !$$"
#
, 2
: / - A0
2

+ * 2 :"#)$M( !$$"
) 6 G@ + .# A
-62

# + -

!$$)
( * .@ /
6#

2 - 26 2 "8!!9#'!M$ !$$"
" /
5 G

3
#
6 2

6
7 + * 2 )"#:"M(
!$$$
/ * + ,
-6 2
# +
-
0
7 /

# .B. - !$$)

' @
, E B. 5 . 5@
.
B
F A

2

A
0#

@
, H :'#)"M( !$$:
$ @
, B/ @
0F

2

A
0 !$$M
!$$# 6 H '#!("$M
!(( !$$'
! H

/ ;

>
2 # 2 2 R:)
+
* 2 )#)$ !$$
!! /2
+ 2 7 6
2# !$$$
2
2 2
6 !!N
7 !$$$ ((N

!$$' +
* 2 )#")M"( !$$$
! !: .
,
0
0
6
02
+
@
!$$) B
!:M!) =
,
.# !$$)#!M)$
!:
F /2
5 7

2 6 2

0+@ + * 2 )'#:M:'
!) /2

2

, , 6 + * 2 #!' :( !$$
!( 6 G@ -
,
!
6 @
/
)8:9#$M'' !$'"
!" .
E

, 6 2

, 06 !8)9#$M!( !$$
! /
H 0 . =,6 @
@
3

, B
2

;. 2
/ H .
- 2 )(#)$"M( !$$'

!' 6 G@ = 2

2 H 2 - 2
0:"8!9#$M: !$$"
!$ 2
0 E 0 * 0 .

,
#
7 2
6
,
,
, 6

6 H .
* !$8:9#)M) !$$)
F 6 G - +
, 2
8 2 2 69 2

#

2
&6

!!89#!$M!: !$$
! /
- H .

6 , 2

: *
.
/ !8!9#$($M$"
!$$:
= /B @ .B= F

6

6
2
2

:
)
(
"

'
$
:
:!
:
::
:)
:(
:"
:
:'
:$
)
)!
& @

.
2
:89#:($M: !$$)
5
.2
B -
0 F# 5
.2
!$$
5 0 + + F
.;#

- !$$"
(

2

2
+ * 2
)#:M: !$$!
BB B, 6
,

,
6 2
- 26 - , 2
:)$$!+) A0 - 2 !$$$
/ 0 ,
=- @
,,

,

, 0 !'8)9#$M)' !$$)
.
, 0E5 ; 1 G* *

,#

2
Y -, H ")#')!M')" !$''
F* +2 + H
@ E
21
H .S H0 .
=5 E
=
- 2 6 89#'M'$!

+
0
, G0
/ E

E
, = 6 H -

6
8
2
2 8!9 01/9
@2
22

H - 2 - 2 ))#:$!M:$( !$$
0,6 . += 2
6 3
,
H +6

!#)":M)"'
!$$)
. H. B6
H- E * .2

6 6 8- 2&
9 7

2

,
6 #
21

6 !$'
- )#:!M)
!$$"
/2
.
2 F2 ,
,

2 + * 2 )'#""
=
F. E H + 2

!('#!$M!$$ !$$'
. @ / 6 5
5 /

, -
2&

2

,
6
6
,

H 0 /2 #(!M(: !$')
- *F / ,
B 0

8- 2&
9
2,6
S6

,
6 , ,
, $8(9#:$M
:$( !$$"
+ . *

,#
+ +
#:(M:' !$$
0, BE *

, 6
2# 2

H )!8!(9#!"!)M!"!( !$$
+ . G
< + * 2
!#!$M:) !$'$
B

H 0

62

,
,
, & @
, H
::"#!!' !$$
B
H F 0 0

22
,
,
,

,6 )"#!(M!" !$$"
) * *H *

, 8 9 ,6
)'8)9#!!: !$$
): 0 B *
H -
1

2
2
# 2

D
H .
-6
2 (89#"( !$'(
)) H
/ B

,

,

1
H .
-6 2 8:9#!M !$'
)( H
16 E - -

,

, 2 H +06
- 2 ()#"$M"$: !$$
)" E =H /
- *
B 2

6 2
22
7
6

!(!#'!M'' !$$!
) *S
0 , 6
6

6 + * 2 )'#)M):
)' F
, 0
7

# = 6
,

,Y +
* 2 )'#":M")
)$
E 2

2
,
,
+ * 2 )'#
(
E 5 #
, 2
+ * 2 ):#( !$$'
(! F6 0

# >
6 ,

, , !):8!)9#)) !$$$
( #
, 2
(: F* 6 =H +

A

0 26 2 H - 2 @
"!#!"M!" !$$
() F
, . *
,
, 21 ,

2

2 H +06 - 2
("#!M!) !$$$
(( G, B @& 3
,
,

- 26 6 )#!) !$$'
(" HF .
E - 2

22
2
2 H
. :#!(:M
! !$$
( =2
H0 =6
. ,

#

26> ,
!):#"$M' !$$$
Chapter 25
Bioequivalency
7 ) , (. , )
) .+0/".0
*) 2 &! +,8
=
, ,
6 2

, 2 2
2 , &

2
&

6
26 2 : 0
2 6
26 &

6 2

M2 7
,

,
6 2 26
, 6

,
/4
6
26 4
7 6 2 2

A. 8
2

M2
9 2& 82 2&22 2

9

2& 82&22 2

9
0
4
2 ,
2

, 6
2
86

, 7

2 6

9
,26 , 4

6
, 46

2

,

,6
2
, 3

2 ,
+
2 46

7
2
4
6 2

8

9
26 4

2
2
? LL,
,>> 2

6
6

26
26
6 3 6
2
2
, 4 2, 6 8+-F.9

!$ 2

4
6
4
7 2

6 ,

,

6
&
6
6 2
4
6 - 2 6 3

2

2

2

,

, 4

8 2
26 ,

, 2

6 6

+ , 2
,W22
D& 6
2

, 9 A

6
2
,

,
7

, 2

6

,6 2 4
6

, 2
6 ,

2 ?

6 4 2
?
6

2

4
6
, 7

26 &

26
,

2

4
6 2
2
?
, 2
6

2
6
,
4
6
,
2 :

,
) ,! 5& ,!&

O!P

,
2

,

4

2
4

6 , 6 62

,

2 2
,
6 A0 5
, 2

859 ,6

,
2
6 2
6 ,

2

,

+ 6

2

2
,
7
3

2 3

26 2 ,6 2

4
6

2

, 3
26

,
4
6
F
6 &2
,

2
, = ,
5!
2

2 :

2
5
2 :

5
6

2 2
5:
5
,
89

,

4
5! 5

5: 4

2

8

6 9 2 5!

5
2
, 5:
2

6 2

4
6

,

,
2 5! 5 5: 5 2
5!
5

2

,
4
6

,

3

2 ,
M

26

6 6
2

2

4
6 26 4 ,

4
6 5 &2

4
6 6

,
6 2

4
7

,
4
6 = 26
6

,
4
6

2

2
4
6 8

? 4
6

2
9

2
4
6 2
6 7

2 2 2

, 2

2
6 4
6

6

4
4 ,
4

6

2
4
6

,

,

6
6
6 2

S

2

2
4
6

2
6
5 S ,2

22

2 6
;6
2
4
6

2
? &2
,
5!
5:
5
5:
,2

5!
5

6

S6 5:

,

3

5!
5:
5
5:
4 ,
6 2 6 2

26 &

2

2 6
2

2
2 2
26

&2

, 26
2

S
2

2
4
6 .
6 26

4 2
2
4

2 ,

,
4
6
,
4

6 3

2 , 26
2 2 2

&2

2 5:

6 5:
6

2 +

6
& 2
2
26 2 5
,
89

,
2 2
6 ,
2
5: 26

2
,
2

6

5: 2

,6

2 5: *! * *: 8 *! *
*:

,
2
9

,26
6 2 6
S6 ,

,

,6
2 26 5: *!
* *: 2 * *: *! *:

6

2
") . & 2 ,!&

/4

6 2

,
? 2 , 2

2

&

,
2 2
0
A0 .
, !$') ,
- .2

-
2 B

8 =&2
+ 9 2

2
6 ,
2
2

4

2
2 5 ;
,

,
?6 2
6
6 4 26

,

6

&
2

7

, 2

2 2
, ,

LL >> ,

,
1 6
7
2 2
, &6 2

2

2 2
;

26

,

2
,

S

,2

,
4
6
5

, 2 2

4
6
, 2
2 ,

- 2

7 5 @& 6 .22

,
4
6 2

6 &

7

22 ,

4

7

, 6

2
2
2
,

,

7

,

2 2

6
4
6
,
?

6 2

,
4

) "/++. %.0 01

C/*.1A5 0C/6*4"
2 4
7
,

4
,
7
6

!( 6

6

6
2
7
6 ,
1

2
1

1
2
2

4

3
?

*) "0,

2 22
2
2

, ,
4

,
6 ,
;S *

, 5
2 LL>>
6 ,
4
6
2 ,

, 6
,

, 6
4
6 ,
,

2 2

)

2

4 , ;
7 6
6
,
,

8
>9
,

, ,

89 / 2
2 ? 2

2
,

,
2 2

6 2 6
6
8

, +-F.9

, 6 ,

2

,

2
?
5
, 2

7
?

26
& &
2 6 , 2
? ;
6

2

? ? LL >> ,

7 2

,

, ,
?

?
6
21 , 6 7 2

2

2
7 ,
6 3

2

?> 6 6
,
,

2

, 6
4
6 ?

, 2
,
7

,
6
,
,
2
162
62

22 = 26

, 2 ,

M2 7 ,

, 4
6

6 +

6

4
2
?

,
) -!!!

,

4
6 2

5 &2 , 6
,
4
2

26 2
;6 4
2

,
?
6
6
,
2

4
6 6 6 :2

6 7
,
7

2 ?

,

,

26 4

?

, ;
,

,

?

8
9
26
6
6 ,
2
?
,

6
2 ,
") # ,!&#

2
4 2
, 2

6

,

5 &2

,
?> 2

4
6 2

,

26
6 6

? 2

2 , 6

2, 7
,
2

6 ! 2, ( 6
6 6
,
D
2
22

2&22
2
822 6
,9
2&
8
2
2
,9
6

6
2
6

26

6 2

,
2

2&
:
6

,
6 2
2,
6 &

, 2

,
4

6 4
6
,

,
?>

6 ,
6
6
2

, 2

,2
4

6 , LL
2 >>

? 46

2 ,
6
4
6 0 6
, 2 &

2
2
,

2
2
?
,
) ;& !& 2 ,!&#

6 6
, 6

,
!'
) 6
!N 6 ,
,
,
2

2 2

6
, , 8

,
;.9 ?
4
6
0

6

, LL2
>>
2 4

6 + 2 ,

, 4
6

2

26
,
- ,

, 2
26 &
2 4
6

2 ?
6
6

2

,
6
2 8
9 ?

,
8 9
) *!# 2 !

6 6
2
2
2 8, ( !
!( : " $ ! )
:"
,9
2 6 , 8

6 2
9 5
6
6 2 6
+-F.
2 4
7
2
6 ,
2

6
&
2
26

,

2&
6
4
7
-

2 6
4

2

4
7
2 6
2

2

6
6

2 6
2
2
5 &2

6
,
2 2

,

6
&
6
?6 2

+ 6 , 8,

9
6

6 2
2 6
2 6
2

) +04 01 6*+0/ ..

*/+5 0C/6*4" 01
+/5 -+0/".
*) . / -&
A
0 - 2 8A0-9 8

,
29

,
2 ,

,
02
6

4
6 5 A0-
26 4

6
$

!!N 2 0

26 2
, 2 2

8, 2&22

"N9 A0-

2 ,6
7

2 6

42
2
6
D
, A0-
7

2
, 2 6
2
, A0- 2

6 ,
2 , 6

,

2 6

2

6
4
7
,
6 D
4
4
6 6 A0-
S
A
0

'

) . /)) 1! 1 $

*
A0 5 5
, 2

859 6

2

2
4
6
,

7
4
6 5
,
6 A0
,
2

,
, 2
6
2 2
2
,
A
0

D

1 4
6
,
,
5 ;S *
,
7
4
6

2 2
,
2
2

2
2
, 2
?
2 ,
6

6 22

6

6
6
>
&
22 5 @& 6
22

,
2
6 5
, 2

2
2

2 26

4
6 ,

2
6

! 0/ . !

=
,
2
2

,
89 4

6 ,6 6
2
2 2
C

6
4
6 2 ,

, 2
5

, ,
,

6 !$') =&2
+

, 6 2
6
7
&2 A0 .
,

2
,

2 2

,

,
2

2

,

4
& 5
2 2
2
6
,
-B 8- 2 B

9 =&2
+ 2
2 ,

,

6 5 ,
2
2
6

, *- 8*
- 2
6

9 - 8

- 2
9 , 6 2
7 6 5 ,

2
, 4 2

,
2 6

2 6 6 2

, 2

,2
4
,

&

2
2
,

,
,
6

S6 ,
,2

.@
4

. .

5
2 4 &

,
LL
, >>

6 6

*

, - 8*-9 ,

,
8,
* F 6
- *F-9 2
=
4
6 *- ,

2

,
6 2 2

>
,
2

6 2

) *!

/ 2
, 2

7
6 6 5

6
, S

, O:P

,

2 4 46

- *! )

7

5

,

6 6 +

2

2 4
6

26

5

,

2 LL 5

,>>
85 2 )':9
2
6 2

2
6

,
)':
&
6

6 )':

&

6 2

=
2 2
8
,

,
2 9 5

B, 6 F
?

2

,
6 2

?7
")

0 , 2 6 2
2

2

2
,
4

,

&

2
, 6 02
8, H 6

9 2

,
7
; B

0 2 6
- 2
6

6 ,
2

,

, 2
6
,

,

02 22

4
6

LL
,>> 5
2

,
4
6 ;
5 6

,

,

,

2

6 6 2

2
2 6 5
26 , 6 2

, +
2 ,

6
6

6 5

6 ;
26

,
6
,
&
&

4
6
5
) -2!( .( -

0$<
G

,
1

2 ,
7

6

4

6 6

2

- 2
0
8-09 ,
1

6 7

2 2

2
6 2
,
6 ,

&
, A0- ,
1

6
,

2

89
-
,

8-9

,
1
-B *-
6

4
6

4
6
6

2
2 2
2 6

2

,
1
26

4

6

D
6 7

6
7

,

2, & 2
2
2 2
4
6 2 2&

4 ,
4
2 ,

2, & ,
1

, ,
2
6

6 2 2
2 S ,
2
,
5 ,

, 4

, 6
,
1
,
1
26 & ,

6 ,
2
,2

6 4
6
, 7
=
,
1

6


, 5 ,

,

&

4
6
= 2
6 LL,

>> 2

3
6 2
6

6
7

4
6

, 5 &2

4 2

2

6 ,

2

6

3
, 2

, 6

,

22
6 2

,6 5
&2
; ,
1
=2
8;=9 22 2

5
2 3 2
>

,
46
,

3 6
> ,

2 6 ,
1
E
,

6 ,
=

,

, 8
6 ,

2 9

26 6 8
6
, 9

4
6
,

2

6) 0% *-". 01

0C/6*4"A "/++.4A
/+ "/0
6
2

4
6 2

,

,
2

6

2

6

7

2

26

2 6 2
4
26
6

26 4 6
&
7

*) "!! +! -&

2

, 2
,6
, 6

,
=

2
=
, 6 62

6 ,
2
8 2

9
2 6
2 ,

M

2

4
6
2

, ,
6 62

, 8,
9
, 5 62

,
?

, 6 5

&

,

2

6
, 2
2

26
2 &

,
4
6 6 (N 5 &2

M

, 4 2

6 ) 2 &

, 4
6 '
,

6 &

,
6

, 4
6

,

2
7

M
26
D

&

6

4
6
3 +

6

6 &
, 2 7

B

, 6 62 ,
,

2
5 6
6
6 2

M
,

2, ,
6

2

@
2 7
4

6 4 2

2

A. 2&
2& 2
4
6 26
S

,

) 8 2 )

9 2
,
2

2

6
2, ,
2
2 2&
6
4
6

22
2
2
, 5 &2 /
O)P

2 #
!

:

B
2
2& WA.
- 2 8 2 (N
2& 9
) . 8 2 2

, 29
2

02 6
2, 2

, 26
2

, 26
O(P
) "! $

2 622
2

,
22

2 2 , 2 2&

, 26

6

2 6
2 8 2 9 2,

&
2

2
6
8.@9 ,

&

6
, 6 5

6
2 2

,

2 ,
6

6 2

, 2 2&

2 6 2 ,

6
B
0 2

2 2& B
0 2

4
6 N 0 2

, B 2
6
4
2 # 2
4
7
4
6
6

, ,Y
5 2
4
8
3
2

9 2
26

4
6
,
6

,
2 2 =

6 &
6
3

B 0 2 &
,
2 2
2
, 2
2 3

2
+ 6 ,
7
3

8

'M!(N
7

,

2 9 , 6 6 2, 4
4
6
2

5 ,
4
,
2

& 2
2
82 6 2

2& 2 ,

2

2,

, 2 2& B

0
(W(9 2

4
6

26 2
6
6 2

B
0 2 +

6 ,
7
3

B0 6

6 2 3

O"P
") .9& $

=

2 2
?
4

6

2 ,

B
/ 8B/9

4
6 6 2 ,

6 2

, ,

&
2

2 ? 2

, ,
2 ,
6 2 2 7

6 2
,

2 LL 2>> ,

4
6

2 ,
6 ,

2 4
6 8
6
,
, 9

& 2 ?
2 + 2
6
=

, ,
2 6 26 2
& 2

02 2
,

2

, 5 ,

2 2

2 ,

6 6
) $ 8 4$ !24,

6 2 4
7

,
6 D 6

6

,
6

4
7
, 6

6 2
6

2

6
6

,
6 2

2 ,
,

, 2 6
) %F& 2 # $

6 2

6

2
4
6 2

2, ,26

,6 2 7 5 &2
4

6 6
2 2 A.

$N A. 2
7
6
&
O'P 0

2 2 6
, ,

2
!$$$

O'M!P
1) ,!&# 2 $ 8 *&,

%!

6 ,

2
2
2 2
2, 6 , 2

6 6 6 3 2

, 0
2 26
2 ,
7

8
&9 &

LL
2 >> , 2, ,

6 2
6
4
6
,

6 ,
7

2
6

, 46

, 6 ,

2 , 6 62

,
26 S

6 4
6

W2 7

,
+
46

6 4
6 2, ,
2
2
26 2 4
6
2
, 5 &2

, 2

,
2 6
26
6 S
4
6
,
,

?7 4
6

2

,

, 2
,
7
2
2
2 3

, 8

'M
!(N
, ,
2 9

6 ,
7
3

W
2 7 2 =

26 & 4
2
4
7
2

4
6 6 2 6 ?7

2

26 ,

6 2
,
4 4
7

2

,
6 62 ,

2 02

4
6
, ,
,
2

O!M!P
5) ;& 6!#

4
6
,

6

6

,
?

4
6 2 ,
!$$
, 5 &2
) ?
4
6 6
2

2

,

*

>
B
2, 7
, A.
* B !:N
7

''M!!'N

,6

4
6
,

46 +

,

A.
?
? ( A. N

? !( !:N
6
&2 2 2
2, ,

? 6 &

2

&2

,, 2 &
,
2 OP ,
? 6

4
6

? 6 O$M)P + 4

2 26

2
6
,

6 26 2

2

, 8

, ;.9

6
, 2 2

2 4
?7 ,

? 4
6
,

? 6

2 2

6 4 2

,
6 ,
=

,
&

6 ,
6 62 2

6

, 2
2 &

S
6

26 +
6 2
26

A0- 7

46

7 2 7

, 6
2 &

&

26 2
6 2 , 6 62 26
2 2

+

,

>

2

1 ,

2 +

62 2, ,
,
,
+
2

,

+ ,

6 3 2 2

,

2, 2 0

,
, +
2 2,

6

6
2 2,

2
8 6

, D , 9 ,

> +
, 6 !M$
2, 2
2 +

O"P
) ;& !&

6 ?
4

6 6
, 2
!'
) 6
,
!N 6 ,
2
6
2? 2 2
LL46
>> 4
6 2 6

, ?
6

2
,
A
, 6 6
, ?
8 2
29 6

2

, 2
4

+ LL
2 >> ,

4
6
2
6
,
? 2, ,,
, 6
, ?
2,

2 ,
;6
2
6 2 ?

6

,6 ,

2

, 2

O'P

? 2&

6

) ,!&# 4 "&! " $

2 4
6
2
6 ?

6 'M!(N ,
2
,
4
, &

,
,
6
2 2

4
LL
1 7 >>
4

. 6

3
, 3
2 6
2

2

,
6

,2

, 4
2
,
1
&,

, 2 , 2,
,2 &
8, M!:N9
, 2, 4 ,

8, $M!!N9
A

6 2

,

, 4
6

6
7

3 6
6
,
6

,
4
6
5 &2
,
!$$'M 2
6 2

A
0

2

, 2,
&
5

, 2
,
2
6
6

6

!

' #

,
7
3

2
B 8 ,
1 2

=
9

,
, ,

2
4
2
/6
,
,

2
O$P
;

6
, LL

&>>
LL

,>> 8B9
,
6 , 4

3

2
7 3
,

,

, 6 ?
7

2
B , 2 ,

4
6 2

6
2
2

W
,
6 2?
2

,

26 ?7
+ 2 2

,

,

, 4
6

6 ,
7
3

, 6
=
, &2 ,
,

B
4 2

6 , 4
6 2 4

, , 4 6
22

D&

8

9 2
6
2

2 6
2
, 2
B
6

2
6

, B
5 &2
/
O:P
,
B ,

22

&

,
,

4
6 B ,
6
4
02 6
H

LL
,>> 2 22

4

? 4

O:!P G41

O:P
&

2 ,

/

E O::P

, 6 6
>

,

2

/

*6
O:)P
&

4

& , 2
,

6
,
O:(P
6
O:"P

O:P

& 8 9 ,

6

7

5
&,,

?

- 2 , ,

,
& ,
2

6 2
6 O:':$P
5
6

2
2
6 6 6

' !
!

6 2

2 2
6 2

,
2

, ,

5 ,
,
6 2

, 4

O)P
3) -&#& % ,!&#

.$
;6
2 4

6
, ,
22
2 26 &
2 4
7

4

6
2

2 6
2
2 2
4
7
6
7
,

6
, 2 2

,

6,
2
2

+ 2
6 ,
2
6 4
6 2 6
2

2
26 6 2 &

O)!P 0
4

2 ?6
2

2
4
6
2

2

5 &2
,
2

6 2

2

,

2 26 2 4
7

2 2 2

?6
W
6 6
2
:) " -&&!
!$$ 5
, 2

1
859 76 ,
1
,
2 2
2

1
2

5 @& 6 .22

.2
, -
,

2

6 6 2

, 2 O)P .

& 2 2
6
2
? *- ,

46
2
6 O):P .
6
2

, &

6

6 4
6 2 2
2

2
6 2

4) 6# -&
G
6 2 , 2

A
0
2
6
85 2

2

6 9
,

4
6
5 .
G
6

6 2 6 .
,
@

B

,
6 2

2 O))P
=
2 2

2

2
,

2>

4
6 26
6 2
2 7

2
O)(P
;

6 4

2

6 2

2
S
2 4
6

6

2 ,

22
O)"PY 26

4
2 &
2
6
O))'P
%) ,!& 2 &!( !

!( &,! -&

4 2

,

4
6
2

, , 6 ,

5 + 2

4
6 26
,2

+ 2

6 2
2

2
6 ;

,
,

5 &2
,
6

2

,
,
, 26 ,
,

,
6 22 2 LL

>> C
4

4

,

2 6

,
2 6
?

,

O)$(P
) 8,
5 2

2 2

,
- > 0 +

,

2 2
,

2
6 4
6 6
+-/ 8+ -
/
9
.

A0-
A
0 , 2

,6
,

,
6 2
6 ,
6 6

26
2

,

,
6 , 22
D&
2

, 6 22

2
6 , 8 6 2? 69
&

,
26 2 6 ,
6

.

,
6
&

,

42

A0-
6

4
2

,
2 62 8+6

2
,
1 6 A0- 9
D&6
8

,

2 9 22

D , +
42

J & ,

2 7

&

,
6
2
W

2, 7

, ,
5 2, 6
2 2 4

6 ,

0
2, 2

2

8

M

9
,

? 2, 26

2

,
; ? 7 <
2 2 <

6
6 2 @

?
6 6

2

W

6 2

2
2

?

, &

6
?7 2

&
6 ,
,
2

, 6 2
4
7

W

6
4 2 &
2

6

2
O(:()P

2
6 2
2

42
,

O((P

6

22

6
4

,
6

&

& 2
,

O("P 0 ,

3

, 2 2
,

7 O(P

, 6 ,
6 26 ,

4
6
7 6 , 6 62
, 2 6

2
6
2
4
6

5

6
2

? 4
6 0
,6

6

6

2

2
2 6
6 2 6
2
6 5 6

6 3
4
6

,

8, , 9 5

6

7

6

2

2
, 4
6
, 6
?

6 +
2 6

6

6 ,
, 2
2,

2
,
#
!

:
)
(
6 , 2

,
6

,
2

2
6

&
6
,

6 ,

4

6 ,
7

2 ,

6

4

, 6 62
2 7

6) "0"4/0
2
, 4
6

4
,

O('MP
&

,
4

3

6 2
=
@ O!P ;

, 2?

,
2 ,
7

=
,
2
1
4

, 7
2

2

22

D& 6
6 ,
, 6

O)P

,
26 22 2
2 6 2

2 2 6

,

2
2

6
,
7

6
O(P
5
./B !$$' B

,
, O"P 5
!$$' 2
2 !' 2

2 !$:
!$$ :
!$$"

!$$(
2 2
2
2

, : 6
B
,
,
5
6

2 ,

6

, !' "
' OP 5
2
,

6 N
@
,
2
!(:

A
0 )N
2 6

,

, 4
6 , 2

6 46 ,
&

+1+"
! . B 2
4

.
B , B, 3 <R ! 8!$$9
. B 02

2

4
6
,
,
- 2 =^ ((( 8!$$$9
: +6
-
, 5 -

#
!$$'
) / F 0 0
G
/ F
F @&
,

4

21
@6 B 6=
:! 8!$$'9
( 0 . 6
B @
2, 2

,
- 2 R :(
8!$$$9
" = 4
6 2 ,Y @ H
, - 2
=6 !"" 8!$$'9
H B2
. B 0 2
2 2
H - 2
- 2 R^ (' 8!$$:9
' F @

6
F
A.
36 4
,
,

H .
- 2 6^ ) 8!$$9
$ H B2 . /
@ H

0 @ B
2

. B A
2

4
6
, .
B , B,
3 5 !: 8!$$9
! H E H H

F ; A

2 &
,

4
- 2 B <_ !: 8!$$$9
!! 2
+ 6
2 2
,

4
#

,
,
,

H .

6X ( 8!$$$9
! . B /4

2
.
B , B, 3 <<
!'! 8!$$"9
!: . B 02

2

4
6
,
,

- 2 =^ ((( 8!$$$9
!) 2 2
2
4

# 0 4

2
2

2Y
H
.
- 2 6_ () 8!$$'9
!( + G ,
* B 1 @
, G

+

6 2 <

4

!"
!
!'
!$

!

:
)
(
"

'
$
:
:!
:
2

H .
- 2 6^ ::)
8!$$9
1 ;
4

4
- 2
B 6= : 8!$$(9
- 0 H G
1
F F @

2
4
2
2 2
,
,

.T 3

- 2
B <_ $:$ 8!$$$9
F .

H H
2

4
6 2
F
2
7 3 - 2 B 5 (

8!$$!9
F .

H H
2

4
6 2
,

2

7 3 - 2 B ^
8!$$(9
F @

6 * F 2

E E

H - 06
4
#

S
- 2 B <^ !:!
8!$$'9
F *
4
H / 2
0 X : 8!$$9
0
,.
, .
H
- F 0 ,

6
- 2 0

!$$
- * =
, - 2 /4

!$$
+ F H ;
@B 2 2

4
H / 2 0 X ": 8!$$9
H F
0 . .

2

4
H /
2 0 X )$ 8!$$9
. B 2

2 +
,
6 62 ,
- 2 =^ !!
8!$$$9
/ F . 6
B = 2 3

2

,

2
6 - 2 6 <6 :($
8!$$:9
+ Q22 2
B E ; 6 /

A
,
+ / - 2

6 2
1

2
, R5 $)! 8!$$'9
. 0

* 5
;

6
,
2

2
, ,
1
2 H + 06 - 2
^X )( 89
/

,2

&
, H 2 26 X !: 8!$$$9
H

- E

= + 02
4
,
<@ :(
8!$$9
@ G41

2>

,

2 H +
06 - 2 X "!( 8!$$$9
:: / 5 /

:
@ E 6
6
,
,

2

<5 ' 8!$$9
:) F Q /

H @ *6
/4

, , - 2 6 R )::
8!$$(9
:(
.
, B - * - +2
0
+,
6
, 2
2
2

4
- 2 B <6 ')"
8!$$"9
:" 6 1 5 +
F F

B =2 @
4

,6 , - 2 B <^ $' 8!$$'9
: E E H B

H = +
-
6
6 ,6 ,

, H .
B _= :: 8!$$$9
:' / H
, = = + H * *2 , F *
H B = H F /

5 0 *

/4
,

2 6 &

2
66

H =XX !( 8!$$9
:$ . B B, 6 2

F6 &
.
B ,
B, 3 <^ !' 8!$$'9
) = / 6 5 . 0
B E
, * . =
H ; 2

E E

, 4

2

,6 , - 2 B <= !'"(
8!$$(9
)! / . 0 112 B @
H ;

2

4
,

2

,

,6 2 22

5= ):( 8!$$$9
) F A
.2
. B
B, 6

,

2

, 6 2 ,
- 2
== "($ 8!$$"9
): H + -
5 2

,2 ,
- 2 =_ :( 89
)) H /
, 5 2
G
6 ,
5 2
!$':
)( 0 . 51 0 / 6

* / *
6
2 2
2
1

2&22
6 , H
G - 2 <5 :( 8!$$(9
)" . B /4

6
, .
B , 3 @ ! 8!$$9
) =
/6

4

, 2

2
2 H G - 2
<^ !(! 8!$$9
)' - F

* E 1 G
6 ,
4
2

H G - 2
=T $ 8!$$9
)$ 0 H / H 0 B 5 . 5
@ =
- / *

2#

!$$> .
- _ : 8!$$(9
( * + A 02 A E

/ .2

4

0 H
> &

F+6(
D&
1
2
,
R@ '$ 8!$$$9
(! /6 6 2
- 2 H =_R
:) 89
( E E
. B F2

6

2
,
- 2 <X
!!( 8!$$"9
(: E6 /4
6
6 2

,

4
@ H , - 2
<@ ! 8!$$)9

() 5 +
@ = 1 / 2
1

W2 7
, @ H - 2 / 2 R_ :!:
8!$$'9
(( G - 0 H 0 @

B F =2 @
62
,
2, , - 2
R : 8!$$$9
(" 0 22 5 2
@ 5

6 2

,
2
2

2 6 22

6 2 2
,
- 2 =_ ! 89
( 5 F
,
G.#
2
,

7 ,

- 2 =^
!: 8!$$$9
(' + E2
H . = + 0 06

0 @ 6 2 2
S6
2 ,
, 2

H .
- 2 & =@ )(! 8!$$!9
($ E6 ,
@ - 2
21
@ H , - 2

<@ :!$ 8!$$)9
" H G
2
H

, 4

,
2& 2
2 0 <^ ":( 8!$$"9
"! = = + - @ -

5 / ,
4
,
4
H / 2 0 X ' 8!$$9
" H Q
F @

6 G

,
,
, 2

,
6

4
H / 2 0 X !$! 8!$$9
": 0

= = +
6
4

,#

H .

- 2 6R :"$ 8!$$"9
") + . +
+ F F ;

7
2
.
0> ?

7
,
2

4
H /
2 0 X !( 8!$$9
"( 0 E 1 0 2
0 2 -
2
4
2
#
&
/
2 , <5 !: 8!$$9
"" 2
4

, ,
H
G
2 0 <_ $ 8!$$9
" + C
, + *
@ *
+

*

0 +2 0

,

# 2
4
@ H .
- 2 ^R )$
8!$$'9
"' G = 0
?

+
4

< @
H / 2 0
X :! 8!$$9
"$
FB& . *2

A
,

, 4

@ H , - 2
=6 ::$ 8!$$'9
F @

5 .1 F + /

F .

2
,
A.> 2
4
- 2
B <^ ::$ 8!$$'9
! 1
.

6
4

- 2 B 65 )! 8!$$'9
- *
,# 4

, 06 <^ :: 8!$$"9
: @ / /
+ E 6
. = =
,

,
4
0
<_ ': 8!$$9
) @ F
* F 2
0
, 4

4 2
, 2

# 21
, , 6 62 H .

B _= )! 8!$$$9
( *
, 4
#
2
H
, . R !!': 8!$$'9
" .@B !$$' B
2
, -
+ , +2
, A0 2

+
+2
0 5
, 2

.
, @

B
!$$$
5

7 2
,

- 2 H ") ) 89
Chapter 26
Drug Information
Hazel H. Seaba
7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0
- 26
,
2
6

62
!$"
,
2

,

&
LL ,
2
2>>
= &
26
,
,
2
2

< 2 ,
2
2
!$$! / O!P
7
2 6
26 ,

62
,

2

,
26 &

2 26 LL
, 6
2>> OP LL 62 8 2 9

,
4

2

1
,
,>> O!P 7 2

26 ,
2
1 6 6 2

,
2

22

6
2

, 2

2 O:P
6 7 ,
2

26
,
2
2 2

, ,
2

6

2
2

26

6 7


6
22

2

4
, 6

2

, 2
,
6
LL , >> = 6

, 7
6
F 6

8F9
!$":
6 F

A0 0
B
'' .
,
O)P , 7
LL
6

,
6
6
>> O(P

2

,
2

6 7

/2
2

7

,
!$
,
7

6

%
7

@ 0 3
0
A
6 # 6
,
7
7
21
2 21
, ,

2
,2
2
2
2

,

2
, O"P

,
2

,
2
2
6

/ ,

2 2

,
2

*)
2
:8!$
8
7, 9 ,
2
8 ,
1

7, 9

2
,
,
8 2

,
2
9
,
!
# . OP LL
2
>>
6

,

LL
,>> 26
,

&

6 2

,
E
, %

,
2

,

6

; 6 2 6

2
,

6
2

2

H 6
!$'
. # LL=

,

2

,>> O'P = ?

, ,
, 2
,

2
, 2

,

2

2 2

, &
LL
2

>> 8B-9
,
2

6 O$M!P =

6

,

2

2

2

2

,

<

, 2

S
6 22 1

2 2

,

,
2

, ,

6
!$"(

G -

+ + +2 6 , 26
, 2 LL.2

2 ,
2
6
6>>
O!:P

2

2 2

,
2, 16
2

, 8
2
9

,6
, , 2
8
,9
36 6 H
I
.2
6 621 222
LL

, . . . 2
, D O
P
2
, OP

2
,
2
6
>>
O!)P
6 !$$

,
# LL
2
< L 2

>

2> 2 <

,

8
2> L
>9
L > ) /
/. G
6 L 6>

L

>

,
>> O!(P
) -&&! &! 4

F> !$"( 7

,
LL
6

,
6>>

2
: 6 5
,
F O(P ,
7

G
-
+2 6 !( 22 6
2
O!:P 0 22 6

,

,
2
26

2
2 ,
,

,
6

, 6

2
6 6
&,6
2

2

,
D
,

2 2

6

2& ;

6 6>
7

, 1 2
6
3

#
?

,

&
,

2
2
,

,
5
, 8,
9
,

2
,

2
2

6 6

,
.
2

2

,
,

4
, H
, , Y =
2
2 &

2
2 ?

2
.
O!"P
!$": 2
2
2 ?
2 6
!$'! .22
, O!P 2
2 2
?
<
2
6
F 6

2
2
6 2

!$": O!"P

2 ,
) 2

6 6 !$' O!'P ; 6

7 ?

2
6
,
&
,

,

2
6 2

6 , 6
2? ?

&
,

+!+
!$)

' 2

2 ) 2 ?

O!$P +$)0+

!! 2
?

2 ):

?

!$""
:
,,
OP ) +
& 2
:(

?
O!P +"
!+
+$)0+
, )

6 .
!
,
,

!( 2

2 !$"$

& 2 ( ?
OP B

, 2

"
!
& '

2 !" 2
O:P
-.

6

2

, 6 2

C

2

2 6

6 2 6
6 O!:P B

2 6

,
@
, 6
% 2

6

O!:P '"N

+$)0+ @
,
,,
,

6 (N

A
0 OP
0
,
2

&
=

, 2

2 ,
7
6 ,

2 , - 2 7 2 2 ,

; ,
1
!$$

.

+ 2
1

, @
A

H

A

0 22 LL

2

2

, , 46

3 2

,
2 S

3 2

2

6

2

2
21

2
, 2 2
, , 6
,
6
3
>> O)P .

2
2

,6 2

A
0

2
6 @&
, ,
6

6

6

,


A0 5
, 2

859 ,
22

,
, 6
2
,
&

O(P *

6,
,

2

,

2

2

2

2

,
,
6

.

6 2
2

2

7

2 2

,
2

!$" ;
2
7

, . )

") * 2 , !2+8!

2

,

2
5

2
,

, 6
2

2 02
2 2
2 2
%

6 2
6
2
2

+

2

6

,

2

.22

!$( 4
6 O"P#
;

6 2

,
6 26 /.

62 ,

,
,
2

,
2

1
,
1

,

,

,6
2
,

2

2
, ,

2

26

7 2
, 62

4

+
,
7 26

, 62 .22

4

# 2
7
2

,

, OP

<

26

, -
,<
LL

4

S6

,

,
,>> O'P
,
2

,6 3 6
2

2
,
2

2

,
, 62 2

2
) !& 2 -&#

6
2

2
6
, 0 ,
2
,
1 #
B

2
26
6
6

M@
,
,, 26 4

2

?

6

2
1
2

2
,
6

76

2 2

2

2

,

F

,

, 2

0
4

46 2 2

0
2

2 3 2

,

2
2
2
,2

.2

) .+/"./+ * "*+*".+."

01 . +/5 4.+*./+
5 2

,

2 S
6
7

2

2 6
6
6 D

,

7

2
, 2 7

, 7

2

& ,

, ?
5, ! 1
6
2

2

1

2
O$P

2
,
2% 2 2

6
+

6
6
B
6
4

,

,6 &
6

O:P

2

&
,
,
, 2

2 ,
6 6

,
1 ,
6>

2
, ,
2 2
6 22

&
?
5
2

26 2

2

. )
, !
O:!P

!$ =
O:P 2 ,
6 2 2 6 2
,
6 2
6

,

, , 2 2 6

8 6 9 B

8 6 9

6 2

2

2
*) -# 4
2 6

7

,

2 1
2 6 6 ,

6 6
$

,
2
6
2 6

7 7 22

26 26

;

2
22

,
2

2

22

26
6 &

7

6

7 22

26

2

- 2

26

2
,

, 2

?

6 2 &
26

6 2 6 F
$ 2
1$) ? 1

6 8 2 @
6 F 6

2
0
G "

!$$
F2
+- #WW? WWW W62 W!'W

. 6

+ - F2
H
+
0
9
2

,

26

7
?

' $
2 22

?
: 6 ,
/

5
O::P 0
2
2

2

2

7

?

2
2
6 6
2
,
2 6 !''
)(
(
2 ?

, O:)P
2 2 ?

,
!" O:(P
,
7

2 6

,

3 2 6
- O:"P
!$" , ?

&

2
?
"MN 6
,

,
1 6 !M!( 6 B
2

,, &

,
,
6 2 6

2 &

6 ,

2

O:P

?

2
6

6
2?

,
?
@

,

6 !$$
6

!$$
4

2
?

6
6
2
2
?

2
, 2
2

6 @

8
9 2
2 ?

2

7

@

2 6
2

2
,

?
.

2 2
2 6

,

2

2, &
6

&
LL >>
22

,

?
H

2
2
, 22

B,
2

?

,

46

6 6
;

? ,

* 7 O:'P
2 (M"N ?

,

6 6

6 !( ?

(N

2 7

, ,,
, 2

6
?
6
2
2 ?

6 ? O:(P
BD
,
F 6
>
,
& 89 O:$P

! ?

!$$$ /

+ 0
F
?
2
22
!)( ?
O)P
) &# 4
). ! .
@21
, 2
,

, O'P &2#
LL0
2

2

2

,
2
& 2

7

6

>>
&
,

, &
2
&
2 6 ?
; ,
1

2S
2 6
, ,

,
2

&

6

2 2
6

2
6

,
&
, 2 2

& 8& 9

6

,

&
,
6

F 6
> )
7
!'$ O)!P *
1

6 6 2

&W +

2

, 2

6

2

;
6

2
2

> ,
2
2
2

! . ! +!+ )) )!
+$)0+
) @
, ,
6

2 2
2
2 !$" ,

,

,1 2 2 2

F

2
062> F;* 062 2

.
> ;B/
/, B
0 8/B09 .B;
,6
!$'

&

2

2 ,

,

6
,
,
&
+
.2
&
, 2
2

?
,

6
& 5 2 >

2
2
, 26 ,

2

2

,
2 ,
&
?

,
6
, 2
F2
,
> ?

21

6
,
6 2
6
6 + 2

6> &

2

6 .
, 2
,
2
6 ,
6
2
6

, 2
,
,
,

62
6

6 6
,

6
6
8
2

9

6
, 6
, 2

6
,

6 ,
1

46 2
.2 , 2

6
,

2 +

6 ,

2
&
6

! ' ! ' O)P
6
?

2
&

, 26 2
,6
,6
6 6
, 6 ! '
6 ! 2 ?

,

,

, &

6
6
2
,

2

,

,

2 2
, 6

22 1
LL
>>
22

6

& ! '

+ + O):P 2
2

!
22
2 !
'
+" 8
9
& . .

,

.B; 22 6
$ $ O))P

/
, 6 62
3 2

6
.
.

.
2
6
21

2
21

&
& 46

2
6
2
6
7

,

2 2

6 !
/ +?

2

,
62
. ,

2

2

,

$ 22 6
.B;

+" +" "
O)(P
22 1

26 2

2
,

, 6 ,6
,6 6 6

,6 22
6 6

&
( 2 ?

6
2
! ' +"
22 6 %

.

0 2
) +.
0
,

&

6

2

4
6 ,,
,6 ,
2
2

= = = 8===9

&
8)!$- +$)0+ ))9
/
, /

, 2
2
> 2
2

,

,
2
2
===

,
2 &

2 ,

,,
, 62 O)"P -
2 4
6
289
2

2
4
6 289

2
2

2

2

26
W
,
, 2
,,

, 2
2

, 2

61 &
2
2 2

,
2

&

2

, ===

,
26
, 2 2
2
/

,, 2
, 2 .

&
, ===

, 4

,

=

,, 2

4 2

& ,

&
2
2

&
, 26

2
26
2
,
,

26

2
6 2
LL >> LL >>

6
, = 2
6
2

=== 2

,

===
,
,
6
1 =
!$$$ 2 6
F

* O)P ' 2
,
+
2
6
&
= ,
26

2
6 = , O)'P F

*
O)P 2 2

& 2?
,

6
& !"N
=
2
,

,

6
6
)N
= , , 2 , 2

,
O)'P
6

,

6
2
, = 2

,

,

6
2
===
,

& 2

& 6
2?
,
2 6
6 & 2

,, 8+F9
&
2 O)'P 2

7

2 5 = = -

> - 2
5 2 8 9 ,

6

&

,
,
&
, LL
>> =
7 &2
=2 A
2 B
F 8ABF9 #WW
2W

0 #WW, , W, W
2 O)$P

=

&
6 2

7
2
&
2 2 2

6 =
,

,
6

2

, 2
6

6

7
6 2 2

, 2

2

% 2 =
,

2 6 8
2

2 2 9

F

6 2 76 ,

6 21

6 2

4
O(P +

,

26 2 S 7

2?
,

6
2

= 0

=

1
,
01
,

&
, 6
7 ?

2

2

&
,

26 6

6 O(!P 01

,

2

6

,

& 1
&
0 @
,
* #WW
,
, 2W 0 @
,
= #WW

,
2W
") .# 4

LL 6>>
6 0 O(P
. )

2 2 ,

6

2
7

2 6

2
,

?
/
,
2 2 2 6 6
6

2
2

/ ? 6
2

2
2

2
,
6

B
, 6
LL 2 6>> ?

, 6 6

22 1 ,
1
22

,

, , /

F 6@
B 0

2

., - 26 2

!!

+ O(:P
, ,

2

26

7

2

, 2
2
2
2

26

,

2
0 .
8*.9
6 ,
6
+ B
C6 8+BC9

2

89
2

+ -

8+-9 O()P E6 2

*.

822 9 ,

2
6 2
,
2 ,

6
2
6
,

, 2
,,
, 2 6
3

& ,

,
2

!... $

2
4

6

2

,

,
2
<
,, ,

-

6

2
,

, 2 ,, ,

,
2

22

, 6

, 2

6
8 9

, 2
,, ,
@

,
2
2 6

6
2
&

,

&
% &

,
,
6%
&W

, & 6

& = 6

2
,
2
, 2 &

, 2 6
6

6

, 2

, 2

)-++;
.B;@@T O((P

, ( & 2
,

7 &,6

, 6
2
.B;@@T

.B;@@T
062 22 6
6
2

2
w 0UB O("P 2
2
:
2
,
2
& 2

, & 22 6

6
2

) . -".+/% 01 +/5

10+%*.0
, 2
, 2 6
2

2
,

2 =

2

7

22

2

-

5, !

6 D ,
, 2
, 2 2

2 ,
6 ,
2

,

,

, 5

, 2
&6

2

2

6

2

6 6

LL
,>> =

6 ,

,
,>
6 -

6
S 2

6 & 2

21

O(P

,
7
O('P =
7

, 26

7
=
, 6
,
7

,

2

O($P =

2
?

,
2

,
7

, 2

O"P
, 2

2
, 3

2

2

7 2 6 8 ,
9

6 8
&
,

, 9

6 8&

2
9

,
6
2

6 2% &2 ?
26

8
6
>
?

9 - 2 6
6
6

,
2

, 2
2

&

2

,

2

6

*) +& ,! -&!&! $

2

2
,
1

2

2

2

, 6
1

6
6

7
, 2

2
2
> 2 6
6
26 ,
=

2

26 2
6
,
,

6
,
2
6
6

2
26

-
, 2

2

, O"!P 2

6 2

22
&6
2
/ 2 8 :
2
9

, 2 8 6 9

, 2 6

,
6

,
2
2 26

-

8 0 /9 6
2
2

, 6

2
2

!)7 - 6 A0

F 6
!)7 O"P

6 2
, ,

6

,
0

2

!))!$ @

,

2

2
2
6

62

2 .0 B, 6 2

2 2,

6
2
2
>
2
,

2

, 6

!))!$
!)7 #WW

2
,W,2
, F
O":P

, ,
2 6

2

"'')'(
8:W9
,

2
2 #
-.
2 ! ?

,
2 6
, !$

22 6

2
! . ! . O:P

,
2
2
2
(

, 2
!" ,

,

) 4

! . 22 6 2
2
.2 06

2

{ +.. 0/ L{+0N,
"
O")P
, 2
2
,
,
, 4 2

.0 B, 6 2
.2
, /6

,

26

2
2
2

5 &2
7 2

, 2

6 2

2
6 6

2

2
6

,

2

2 2
.2
06

*
* =0 O"(P
===
,
2
, 2
2 2

,
2 6 /
* =0
2

2
,
===
&

, 6 6
2

2 (
4

&

* =0
2 :( 0
,

6 2
2 .0
2 2 2
2 ,

,

* =0

!
! L!N O:P

2
2

6 !"
2
?

2

!-$

: 2
2 !$M!$""
0 !
2
' ?

,

2

!
$

S

!"N
! &26 ( 2

2

!
22 6 2 2
.2
06
2

) - 6 A0

F 6

) O"P
62 #WW2
2
,W
2 W

2
6 7

7
2

F 6
8F9

)
,

2 F

:)$
2 ("

2
6
2
6

62 .0 , 6
2 2 2
7


'
2
,

:

O""P

,

2

((

,

2 2

2
22 6 2 0 +@F+ *
0
+

O"P 2

,
,

,

,
(

,

, ?

8 2 " ?

9

&
,
+

: 2
22 ?

,

2
, 2 !$
,
, ?

7 2

,

,
8!(N9 2

, 8!N9
6 8!!N9

22

8!N9

,

, 8"N9
2

,

, 8"N9 +

22 6 2 @
,

,
2

) ) O"'P

6 2 ,
,

2
! 2
, @
2
,

,

2 , 6
2
?
2

6 , ,

, 2

6
2

2
6
,
7

2

2

2 22

,

2 2

2
.2
0 8.09 B, 6 2 2 2

, 6
&6

22
2
2

2

2 2
.0
B, 6
2

, 6, 6

2
6

6 2

2

, 2
2
6
2

& 2
,
; ,
2 B

& 22 6

.B;

2
0)
0 )
. L0)N

O"$P 2

6 6 2

#WW
,W2 6W

2

2

6 0 0
B

- , 2

62 ,
1 6 2

62
2 6 2
2 .0 , 6
2

,

,
2
, 22 2
6

, 2 6 0

0
B
- , 2
. +?

. +?

L+N OP
&,
2
2 2

6

;

06
+ 8;0+9 ;

06
+ !$ 2

, 2 B@.0

!::
2 ;0+ 7 2

LL

&

&6

>>

, ,
*;G B .
8*B.9 #WW
,
, 6
6 6
7 7!0 )
. 0
7 O!P
2

2

2

2 ,
A0 2
8A09

6 2
89 , 2

2
, 2

7 7!0
) . 0
')

6 ,
2 5 ,
1

6 ,
2

A
0
22 6

2 2 A
0
- 2 .


, ,

,
A0 -

2 ;S 8-;9
6

6
,

LL , & 2
2
,
, 3
,
,>>

A
0 LL2
,>>

A
0 OP -; 7

6 8

69 ,
8

2

9
8
&6

6
9
6

,
80B9 -
,

, 5 &2 . (!) LLBA*
/;55@.* /;
B@*
.;-;0;0>>

!$'# LL2

>> 7
62
6
2

, 2 A
0

2

,

2 -;

7 6 7
2 2

7
A0 -

2 ;S

22

6

&2

>

6 2 2

5 2 22

- 6 8
9

2

2 6
2

2

6 + 2
6 2

2
2 ? 26

, 7

2

,

,
2

89 ,

6

2

,
, 6

2

,

2
22 6

6
,

, 2

,

2

26

2
2,
2

2
2 2
> 2

,
6

2

,

26 6 ,

2
, ,
S

2
,> ,

2 2
>
,

6

2

5>

,
,
2

5 , 6
6
2

2
#
2 "
.
,
% .

2
W2

%

2
, O:P ,

89
2

,
2

,

2

2

2

89

, , ,
6

2

6

2
8

&69

- . 8 9 2

7
-W

-

2 ;S 8-;9
OP 3 = = = #WW
,W2
W
2 ,

2

7
62 26
2
7

&
7

26
2
7

H
6 ! !$"

&

,
8,

>
2
> ,
>
2 9

2
&

2

, 6

2 -; 2
, !$!

2 -

2 6 F - !$!

,

-;
-

2 6 F .22

) 0 /

) 0 / L)0N O)P

2

,
2

2,
6 A0 -
I
2 ;S 8A0-;9 =

- 6 ; ,
1
8=-;9 @
-

;S 8

,

9

H
-

2
; ,
1
8,

69
,

22 /

/
8/9 2 !$('
!$$
,

,
B

/

0
,
,

,

5 A0

)0

6

LLF

, /
>>

6
,

,
;

2

6

,
2

,

6

2
6
) 0 /

0 8 )9 3

?

2 ?

/ ) *
* 7
* / )
*
* L)*N O(P 2

6 )

,

, 2
! 2

!$": )*
7 *"
L7"!N O(P 7"!

&
2
2

6 A0
-

2 ;S
!$" )*

7"!
22

=
/
) /

) L )N O"P 2

2

! 2

2
2
2

4

2
) 22 6

,

# F;* C ;

0 - 2 2 !$": ,

6 2
2 !$"(

62 2 !$"" 2 6 2 !$

2

,

,
2 !$)
2
,

, 2 !$)

,

, 2 6

, <

,

2 A0 H
-
.
6 8-.9 22
2? @

B

,6

26
2

,

22 0 2
&
,

,

. 7 OP

, ( ,

A
0

2
,
&6
=&2
+
@,
& 2

2
6 2
6
2 ,

2
&
, 2 &6

2

2 A
6
22 6
+ - . , ! .
/ +: +
- . O:P #WW ,W WW
2
7 ,

6
3
6 5

5 5 ,
.2 ,
2
6
6 8
!$:' 5 ,

.2 9

2

6
?

3

6 S6

, 2
# 8!9
,
4

% 89

8;.9 ,
, 26
2
6

&
, ;. 2
, % 8:9 ,

0
((
2
6 .
/, @

B %
8)9 2

2

2 2
,

6 S6

4

,

2
2
,

,

4

2
, -

@&6
2

2

7 , 46
, -
.2

-
2 B
8!$')
2
2
9 &6
,

,
89

0
((8989
5 5 ,
.2
, 26
2

2 2 3

2

, ,
, 47 ;
,
@&6
0
(

, 47 -
@&6
0
((

2
) )/ .
) O""P

! 2

2

& 8
,
2 9
6 6

6
6 22 6

2
, ,
"".
0
2

,
2

,

6

,

2
5 2
>
2

6

26
2
6

, 26 7

2
22

2
2
,

@ 6
26

2
,

,

,

2
,

, 6
2
,
?

&
,
, -

,

2
, 26

2
LL
,>>
B

2
, ,
6

2

2 6

26 26
6

,

>
6
6

,
, 2 2

& 6 22
,
1
8 9

A
A

62

2
2

LL
, >>
2
7 6 6 ? LL >>
LL2,>> LL >>
, 6

2 <

2 62 6
02
, LL2 >>%

, 7

2

,

, A

6 2 62

2
A
S

A
&A
&
.6 8AA.-9 O'P
! ). ). O$P
, )( ,

6 2
2
, 6

2 &

22 6

2
! { ).
2

! {
). O$P
, 7

,
2 2

.0 , 6
2
,
,
1
89 8 ,

9 , 6
86

,> 2
9 6
82
2

9 2

,
2
6
6

F2
/ >
, 22
2

7

, , 6

6 2 F0

, ; :(

2

22 6 2
!))!$ L!) N
!))!$ O'P
2
0 & 2

2

5>

,

,
89
,

!))!$

2

,

,
,
,

0
+G

0

2
8-.-9
2

6

,6

89
6

+ 8+9
2

M+

,
,
S6
6 5
2

!))!$

,

,

&

2

,2
26
2

!)7

2
,

,

!))!$
!)7
0 .

2
0 8.09 !))!$

!)7
#WW
2
,W,2
,
F 2 62
)-) )-) O'P

22

2
A0@@
,
2

2 6 22

)-) AE
B .
> +2
*
2
,
- ?MB .

2 /
,6
/, 0

B .
8//0B.9

,
,

)-)
2
22

,
,

O'!P 6 2

2

S

2 6 22
6
LL
>> 6
2

,

6

,
2

,

, ===

62 2 .
6
2 2
? ?
3 6 2

.2 6 /
A
6

.2 6
-6 * F
2
F 6 2,

#WW
2
W22 85 2
2
,

2
- *
,>
62
($#!)"M!)' !$$:9
. . O'P

22

2

,

+ ,

F 6
8F9

+

5
6

&26
(

2 6 6 +

2 ,

2
6

. , !$$ ,

4 2
+
+2
0 , +

>

2

, 6
, , 6
6
6
LL
,

,

>>
80
!!: LL
2
- , 2
.

0 F

, >>
5
, 2

1

!$$ - F !(M!!(9 .
#WW
,

)
>
1
)

> 1 L)N O':P 2
62

,
2

2

2
2 ?

, 2
6 + 2
+

+2
0

, 6 & 2 ?
,

, 2

2 6 6

6 +

,
2
,
6 2
2 ,

6 .

.

-

8..9 5
+ B
0 2

8+B09
,
6 + . -6

B 8+.-B9 .
7

2
? 8
2 2
,
2

,

2
9

, 8
,9 6
2
?

2

, 2

2
2

8-
- G9 .


2,

2

)

2

2
, 2 +
5 )
#WW22

,W W
6

O')P
2

,

&
,

6
6

2

2

6 ? ,

,

2
( ,
6
2
2

- 2, 2 2
?

,
6
22 6
.B;
2 - 0

6 2

* .
* . L*+)N
O'(P
2

,
,
6
?
7 6

,

,

*+)

!( 2
6
- ?
,
6
?
6 2 2

, 2
,

,
,
1
22 6
,
B

,

,
6 ,,

6
2

,
6 ,

,

&
22

2
2
6

! !
O'"P

2
!" 2

2 >

2
! ,

@ 6
)

!

,
2 ,

,
7 A0

!'"! .

2 !$'

:(
6
.
2 > 2 !$''

!( & 2

2
22 6

2 2 2 9
.

2 7

, 2

, 2 !$$
{ * O""P

2

,

2
2
2

S6
2 2 6

, ,
,
,
2

,
1

7

22 , 2

6 6 6 2
2

6
6 { *
22 6
2
) $ 2 2 - ( (

( . 8 $ *!&(
-& *,!4&
5 ,
.2 !$:'
2
,6
,
,
2
-
O'P /
,

2

,
, 2
-

7
2
> 6
S6

2
2 2
, 2

?

2
O"!P

, , 2

,

6

!$:'

2 2
, 2
, 2

46
, 6
, 2

-

26

4
6

), )), )))

7 2

2

- , 2
- ,

,
- 2
>
2 2

,
,
89
5

2
2

6
2
,

1 2
>

7

,

2

,

, 2

2 6 - 2

> 6 - ,
6
M
! ? 26 6

,
2

2
> 2
2 6
2
6 7 3

6 0 ?
2
-
,

, 2

4
6 -
6
2
2
F
- 2

,
2

, 2&22
,
, 6 ,
,
-
- O''P
/

, 6
S6

2

-

- O"!P
-
, 2
> S6

6

7

2
2
6 2
,
-
6

6 1 2 <

?

622 <
6 2

26 6 2

2

2 26

2
, - 26
2

6 @ 6
6
S6 -
F - 2

2
> S6 26

,> 6

S6
82 4
6
,
21 - 69
;
6

2

-
,
- O"!P
-
&

,

2
> 6
S6 0
2

!M) 6 , 6

6
S6 2

6
,
6 &

- ? /
,
4
3 26

2 4
, 6

26 -
O'P - 6 ,> 6
S
6

,

,>

,
,
.
26

,
2

>
2
,
89
2

5> %
- &26 M:N
2
- 2
5
6 N
,
2 O"!P

2

,
, -
&
26 2
2 22
6 5
2
6 , -
26
6

, 2 2
,
2
- -
-
2 2
>

26

2
,
2
6 2

7

22
+

22
, 6 5

2
. . O'$P
, 2

/,2 .
@
-
;S 5

* 2
6 * /
H
0
01

A
E
, 2 A
0
=

- 6 ; ,
1

2
6 ,

7 2

;

82
!( ?
9
,
82
: 2
,
69

2
> 22

82
!
2

2
9 .
22 6 2
6

2
. *
O$P
, 2
,

,
2

2

,
6

2,
2

22 &,6

6

2
2

2

2

2
2

2
2 2,

2
. *
22 6 2
6

. 0/ { . 0/ {

O$!P ,
2,1

2
,
2

2
0

2

2

,

&

. 0/ {
22 6

2

, 85 )((9
0 87 -B-9
@ @T-B@00 82

,
@ 2
. 0/ { 9

, 85 )("9

0 85 -B@9
+
+
O$P
,

2

- 0

?
O. 8
2 !$''9 .
* 8
!$$9 . 0/ {
8
!$$9P

2
2
!'
2
, 6
,

2

,
2
6 ,

2 2

2

.0 B, 6 2 2 2
2
2 2 6

2
289

2
8

2

6
2

9

8
9

2 2, 0
,
+

2

2
2

22 6

.B;
) . . ) .
. 6 L)6N

) . .

2 2

7 2
,

22

,
2
)6
2

,
2
2 7
,

22 6

0! 0! 4
O$)P 2
, 2
?

2
6

2
2 5.
B !' 6 22

&

,
2

5. B >

!
0/ . !

,
89 4 6
,
2

2

,
O"!P , &

2

,
2
2
2

,

,

, 89 . !$

,

5

,

5
, 2

5

2
2 ,
1

2 2 2,6
2 6
2 ,6

5 26

6 22 2 &

5 26
6
( .
/, @

B
8./@B9
!' .
, @

B
8.@B9 6 22 5 6
22 22

, 6

6 2

2

2

5 6 22> 2

,
/ 5
,>

,> 6
S6
2
,

22

22

, 2
, ,

2

5 & 26

2
,

,> S6

6 - 2

6
26
26

6 5 ,

2

B
,
,
6 5
!$$ *
0 O$(P

6 )$N !:
,

?

,
6
,
,>
!!N

7
2
,
= 2

! . 5 B,
- :!)):

2

22 6 5

5
, 6
3

6

22 6 6
3

2
2 5

, 5

H6 ! !$(
.5B 4 022 6 /
80/9 2

0
:!)):
6

&

2 2

2

2

,

6

,
6

6 2

6 2

22

5

,

,
,

7
6 5
,

#

26 0/
2
5

5 26
0/ 0
!$( 2

, 2

2

4
7
0/
5

2 5>
7

2 !$' 5 ,

,

6
0/

2

0/

7
2 5

, 2
2
LL022 6 /
4
>> 5 ,

6 022 6 / 4

2 &6 B
6

2
2 6
5
-,

4 2

0/

22 6 6
3

2
6 5

, 022 6 /
4
-,
,
6
2 6

,
#
5 5 2 :(" 8

, /,

, +
2
A9
F
F
,2

F
,
-

2
. 7
@&6 02
2 6
, 0
- -

;S > B
0 B I @
.2 6

,
.

.@B F
,
2
.22
.
- 2,6/ 2
,> B
- 2
B
.
,
6 2

@

2
2

5

,
0,
7
2
.

I B
.

- 0/
,
6

. . O$"P
2

&

& ,
022 6 /
*!
*!
#WW
,W 2 2
6

, 6 2

,

5 2

,

2

2

2 2 2

02
022 6 /
2

, 5

2
O$P 5
./@B
.@B 6 22 6
22 2

,

,

2

, -
2
26
22 2
5 5 , 22
22
7
,
2
2 ,>

)/ . )

, )/ . )

L))N O$'P
& 5 022 6
/ 2

6

0/

7

& 0/

! $
0
6
2

5 *!

2
% , 22 6

26 2

2 22
2
2
> 26

6

'
. . O$"P
&
5 2
,
6 , 6

6 .22

5 *
=

, F ,
022 6 / 022
06
@3
B
8B9 022
- F
,
(!89
2

8-9 ,

.

&

,
6 =
,
/

2

# * { . $ ,
. . $ , { .
$ , + . {

$

, 5

&# *! . {
! , *! . , *! +

5 * .
22

.
,
. $ . $ O""P

2

,
2 6 6 " 0
2
, 2? 2
@
6
2

,
2
, 2

2

6
22 6
2
*""

!

! O$$P
, A0 ,

2
5
8 ,
2

9 1 2
6
,

6
LL >> ,

22 6
2

1 O!P 2
,

6
2

,
,

BI <
&26 "
6
2 2

,
!$ ,
7 6

1 6

;
1

(
,

,
!$'

,
6

2

,
2

2
7

,
1

2
7

7

1 !!

2
6 7
2
6

, 2

02 6
6 - 7
!$$ ,

1 > 7
62
22 6

2

0/ -
6
0/ O!P
22 2 2

BI , 6 2

7

22 6
2
") - 6 -' $

2

5
,

26 22 &
,

2 O!!P =

2
6
S
6

, 6 2

,> 6
S6
2

6 ,
2 3 2

0 - G - G
76

,
&
26

- G
222
2 4
6 4
, &
&6 &

7

6 , ,
,

, 2 S6
&
2

2

2
2
, - G

8

& 2
9
2
,

5 ,

,

,

2 6
5 26 4 - G 6
7 2
,> S6 5 S6 26

5
1
!$$

4 2

,

, 6 ; ! - G 5

2 4 2
6

, - G 6 222
?

6

6
O!P 0

,
- G 6 4 2
2
2

5

6

, 2 6 -
.1
> + B * O!:P

- G 6 222
!
2

H
6 !$$(
2
!$$$
2 2 !$$$
.

,
, 6
,
6
3

2

89

,
2
M
6 85, !9 2

2
6 , 6
6

,
2

= &
-
-
2,

A
0

6
6
, 6 &

,
2
A

6

, ,
2
> 2

,

, 2 6

, 6
2
,
,
1

, 2

, , 7

6
,
2

,

&
&
, A
2

, 7
2

,

6

, ,
. ! , +!+, )), )!, +"
$)0+
)
,

,

-W ,>

26

2 6
&

2

, ,> 022 6 /
8 -,9 6 2 5
, . ))

, 5
6 22
, 2
5

2 2

,
&

, ,> S6
6
6
3

2
,2

2
2

,>

6 2
,

,
2

= ,

,

,

B

62

6 ,

&
2
,

, ,
6
, ,

, , 2

> 2
2 6
2
2
6

02
2

> &
)-) )-) OP &26
(( 2 6 2 2 6

?
2
,

,
"( 2

)-)
2
62
2
, !: 2

!$$$
2

. !

2

. !
8B B
,9 2

. ! . !

2
7

, ,

2

,

,6
6 1,6
2 ,6
& 2

6
2

,6

2

,

6
7

2 6 6

,

,

)-) 22 6

2
+!+ +!+ O!$P @&
2
2,
,
2
, ? 2 )
2 ?

2
@

,

&
,
2
% 'N

+!+

+!+

' 2
2 !$)

))(

6
A 6 +!+ 22 6

# 0 F;*
F@T0W@T0 ; ;

0
+!+

2

4
+$)0+ !$""
+!+
+!+

!:
2
F

, 0
8@ 0
9 @F
8 2 - 9 FE 80
, G ,9 E ,
;

H

,

4

)/ . )
,
& )) O$'P

2
@
,
,, ?
2 !

5 022 6 / 2

&

& A 2
6

)( 2
!$"" ,
6

&
"N
>
)) 22 6
2 7 2

2

0 F;*
)
! )

! O!)P 2
2
6

,
&
,
2 )!

&26 2
2 2

)! 2
2
06 +062 - 2>

6 .

+2 +

F
, 2 .
, ,
26 ?

2
- 2

2
., .

- 26 2
, )!

3 .@ )! 22 6
2
+$)0+ +$)0+ L $ ,
! ,
-N OP

!! 2

?

2
2
!$""
.
2 2 ):
?

6
:
,,% )

,, ?
!$""
(N

A
0%
6 '"N
@
,% "N @
,
6 A 6
&26 ' 2

0 6 H
6 , ; 8
) 6 9 +$)0+

,
F 6

8F9
2
,

#WW

2
,

,
F 3

62 +$)0+

2
,6

4

2

F
0 6
2
&,6

O!(P 8

2 9
?

F

5 6
, 6

.
/
,6
2
8./9 A0
F 6
8F9

2

6 ! , ?

-
6
LN

6 ,

, ?
2 2

, ?
&

2 6

26

6

B ?

2

2 6 26

- 2 6

?

26 2

2

26 6
7

2

22
2

, 6 F
2 &
,

26 2

) )

L)N O!P

,
2

:(
6

?

,
2
!(
)
+ 2 , 0

2

( ?
)

,
4 0

,
3

? 6

,

& 2

6 6
!$)( ) 22 6

F;* 0
0
6) 15 /1/4 10+%*.0

E
,
=
?

7

2

02 H

2 H2 / $
' !' !(
@

,

6

&
,
6

&
4 7

6 7

6>

,6 6
2
2
,2

<

F62

O!"P 2 !M &6 8
&6

,,69
4
2
,

6 < ( 2,6 6

, 6
2

,
6 -

:N

2

, LL
,
2
>>
,
26 7

, , 2
2 6
,

2 , 2

2
2
-

7

2

2

.,
2
@&

2 6

6

2

6
2
22

&
,
O!P -6
4
6

, 2 O!'P =
2

7 22
6 2
2 2

6
4
2
&

2
,
,
7
LLB
>>
,
26 ,

6

2
B

6

6

2
6
2

6
2

2

2
O!$P 0
O!!P

, 6 . 6 O!'P

6

, 4
O!!!!!P#
A6
2

8
9 8 69
8 9
B

D

2

2 6

2
,

5 &2
2

6

>

B

%
7

2
>
-

2 6

2

2

, 2 6 2 6 46

2

, 2 ,

2

,

G 6 6
D

2

2

2
6

6

6

2
= &

2 ,
2 2

2
2
2
2

6
4

2
0

2

6

2

,

6

4
7

*) "&$ &

4
6 , 6 /
O!!:P

2
2 6
,

,6 /
> 2

2 7
#
!

:
)
(
"
7
2
;
&2
%
2 2
7
0 2

,
@
,
6 6
,

6
,
0621
6
2

2

7
,

2

, 62 2
21

2&21

6

%
D

&

?
4

0 " 6

2

,
>
2 LL6
7

,
1
6

4
>> ,
2

4
7
2

2
2 6

2

, 2 6
4
7 , ,

, 2
,

.2&
2

26 S

022

, 2
?
,
2 S

&
,

, 0
, 2 S

4
&6
- 2 +

@&
6 2
> 6 7

2
46

,
,
2
.22

,,
,

2 6

0

6

D

6

6 26
2

2
6
2

2

6

2

,
,

2
2

,
2

,
2

,
1

2
6 2

=

2
2
===

===
46
6 2

,
,

7

5, !

B

,

,
6

2
,

6 2 6
O$:P 6
2

? 22 6

6
6

,

6
2

0 6 , 2

26

3 =
O:P

,
6

4

&
A

6 LL, 2
>>

&
22

,
, 46

,
2

&
62 ,

6
LL
,>>
2

7

6

2

5
,
,
26

& 2 2
@

,

6
2 6
,

6 F
,
,

+

6

4

2

6
&

6

2? ,

7 $

6

LL

>>

2
26
2

2 2,
2

2 E
, 6

,
&
6
6
,6

, A

6
&
< ,
2
2

2 < 6 ,

&

1
,

& 2
LL>>
,
2 6

,,

2 =

2

5 4
6
7

8

? 2 9

&
,

4
,
6

7 6

7
2Y 46

6
7 ,

,

2
6
7
LL

>>

7
&
>
&6 26

2
2 6

6

2

7

89
26

5

,
2 26

)

,

B
2

&
289 ,
02
3 22
LL7

>> 2
+ . / 0/

@
,
7

2 2

7 2
6
LL, 2
>>
2

B

6
6
2

, 3

2 0

,
,

2 6

2
&

> 6 5

,
6

, 6 7
;
6
2

< 6
< 4

26 6

6 6
2

6 6 2 ,

7

2
LL0621
,>>
2

7 2

? ,
,
,

7

2

2

,
26
2 2

,

%

26 2

> , 6
2

6 2

2

7
6
2

,

2

6

,

, ,

. + /

,
7 6

3

6 &
6

6 22 6

2? , #
8& 2

9

22 1
O!!)P ; ,

,
022 1

2 2
2 2 6 2
6
22 6

2

, 2
22 6

,

,
, > 2
,

2
6

&
26 2
2

2

6
Y

4
2

6
,
0 6 ,

2 ,
6

&
6
2 , 1
7

A
,

,,

, 6

.
@
/
O!!(P
;& @
,
2
6 6
6 ,

,

, , F

21

62

21

% F
/

2

% F .

%
F

&

,
1 6

,6 2 ,
,

2
6 6 ,

,

@
/
=
, *
O!!"P LLA > ,
2 >>
'!! LL 6

,
2

>>
0!
21
,

2 ? ,

2

5
,
0!
21

,

, 62
21

,
21 62

,
2
2

,
6
,
2

2
7
6 6,

62

A
0 - 2 .

8A0-9
LLA0-

>> O!!P =

,
A0-

2
G F
,
, =
F

21

, 6 2
6
2,
F
2 ,

2 , D F

F G

,

46

+

6 ,

O!!'P
22 S 2
46
? , 46 46

,
6 7

4

0! 3 6 6 8

69

,

&
21

22 6 &

21

862
2
69 , ;

21

,

, &

=
4
6 2

2
/

,

,
+

2 ,
2
@
/
=
, * O!!$!P

O!!!P *
1
, 7

,
2
7 6

,

>

. /
2

621
,
66
,
,

,
6
,

, 2
6 6

&

2
/,
/ O!:P .
O!)P
@
- . B

, 8
22 6 2 0 B 09 O!(P
F 6 O!"P /
O!P
0 >

O!'P

,

2

,
,
!

,

2
2

2

2

2

,

,
6

2
2

, 2

6 6

7 3 2

,
= = = 2 S

2

,
,
.
6
, =

2 2 6 2
,

,
&

=

6 6 2
6 4

, 7 7

4
D 2
6 , 2
0 " 6

6

6) %**55 +/5 10+%*.0

LL- 26
, 62
2

>> O!$P
- 2

26

,

, 62
2

,

, 62 0
7
2

0

1

, 6# LL!
, :

6 2
,

4
>> O(P 2

2
,

2
2
,
4

,
,

,

2

,
2

& ;
, ,
6

,
1
, 6

,
2

,
S
6 2
, 2

*) $$ 2 /$ 4

- 2
! 06
6

,
;
6

2

4

< 7

4

: 0 7 2 6

)

, 2 1
& ,

1
2

6
S
6
(
6 2

46

6 6

"
6 2
6 ,
2
/2
<
,
1

6

' A ,
2
) $$ 2 :$ / 8

4

2

,
2

,
> ?
6
O!:!:!P = ?

Y .
,
,
?

6 # = ?

,
2

6
Y
&
6 ?

6
= 6 ?
,
2

Y . ,

6 ?
2 6

, &
2 6
< 2 6
6 F2
2 ?

6 6

6 ,
, A
LL 6>>
8

9 3
4

6
6 6

6 7
6
2

, 0 ,

2 6

$ "
O!:P

2
6 ?
?

! '
0
2

7 2 , 3

2
6
2

6 2
,

2 5 >

2 6

6

>
2
") %$$ 2 A +,

7 ! )

, 2

2

,
2

2

7
?

2
6

,
,
1 7
, 62 2

,
4 2

,
- 6
2

LL ,
1 >> 7
, 62 6

6
7

4 7

2

/, 8 0 G9

&
?

2

,

,
2,
& 2

6
,
? 2
4

6 ,
+!+, ))
+$)0+

& 2
, 2 6
6

2

&
,

2
6

2
!
,
2

6

2

7
, 62

2
4
@ 6 6
2 @
2
,
2
62

S
6 4

,
2
7

,
2 ,
2

> 4

, @6 O!::P 2
,

LL
,
,
S7

2

2

,
2

2 2
2
,

,
1
,

2

2

2
, 2

,>> ;

6

2
4

6 & 2

,

F
,

,

,

6

,
2

,

,
2

,
7

2
2

,
2

, - 2

2

, 2
4

,
, 6
S

2

S

2

4 4
, 2

,
,

,

, ,
2

2

6 . O!:P LL

2>> ,6
4
,

,
2
2 4 4

2

, 2 ,

,

6
,

,<

2
< 2
2

+1+"
! . / =5 *
H F

26 2 H + - 2 )'#(:"M()
!$$!
0 6 .22

- 26 - 2
5 # B 0 6 .22

- 26# .22

6 2

., - 26
# +
2

- !$(
: =* 2
.

? ,

2

,
H '#$!M$"
) B 6 L
,
6 .

, B
B,
> 6
022
B ,
1

; ,
1
0
.22
*

2
;
!$":
(

2,
, 2 H
+ - 2 #M$
" ? ?# 2
2
? ABF# #WW2 ,W2 W2W

22 )
2
+ ,
6 @
,
F
,, @
G
/
# +,
X
.2
6 !$$
' H ,
#

2
, ; F # =
/

!$' )
$ F +, 0
, . <

2
# ,

, 2 62

,>
2

E
""#!M
!$$!
! =. B .;
B- 8

2
9 6
2 + + "$#'
!$$(
!! . 0 0
2
+
+ !#):M)) !$$
! H
2

, Y

6 = )'#!$ !$$$
!: ,
6 2
6 + +
+2 6 G -
A
0
2 2 H + - 2 #)M" !$"(
!) 2
#
2

, H

= 0 H O$$P / !$$
!( -5 -. 06
#
+ .
-
!$$: '
!" B5H .
@ 0 *
0
6
?

2
, 7 H .2
)#!)M!(: !$")
! .22
,
F 6

# E0 =
.
, /2 F
- 2 0

.

# - , - !$'! !"!M!'!
!' .F /
6 .,
.22

#
; 2
, B
, ; = .#
*
-
:$
!$ @/0@ O

P ABF# #WW
W

W
W W(WW:W:WW'W $:

@F@ 5 0 O

P ABF# #WW

2
,WWW2
2
!)
! 0
.

&# 0 O

P ABF# #WW

2WW W
W !)

/;00 O

P ABF# #WW ,W
2 &2 $!
: .0 .2 0 2 , O

P ABF# #WW ,W !(

)

.

+ 2

4 2
,
2
2
O

P ABF# #WW
2 ,W!2 !(
(

.

+ 2

% *

@
5
6 5
,
.
% 6 ABF# #WW

,,W W ,W$'"!2 !!
!(
" 0 6 .22

- 26 = 26Y

# - 2 # 0 6
.22

- 26# 22
6
2

., - 26
# + 2

- !$( !:
0 6 .22

- 26

26

# - 2 #
0 6 .22

- 26#
22
6 2

.
, - 26
# + 2

- !$( !'
' *= -
, 2

/H #!!:M!!" !$("
$ E 0 2
62 0
7
# E
+
F
=Q @
6 F 6

2
0
#
!$$ :"M()'
: E /
+- F2

,

,

& = = =
#
-
,W

0622
.2

.
#
@
@
@
,

!$$( '''M'$
:! / 0
,
2
# * .
B
F
2 # 0 -
!$$$
: . =
-
/ 2
,
1
#

22

# .= / ;F = =5 0
1
.
- 26 - - # F I
5, !$ :)M)"
:: .. / ,

, 2 ?

!!:#:$'M) !$$
:) 0 H
2
2
&
#
2
&, @FB0 /
F ($#$)M$' !$!
:( B

2 ?

F
:(#0!'M0 !$$'
:" 0 - 2

2
# E0 =
.
,
/2 F - 2 0

.

# - , - !$'!
:M!"
: +5 H
0
2

H #$M$) !$$)
:' @ * 7 .

6
?

0
!'#)!M)$ !$
:$ ,
& 89 H
O

P ABF# #WW
2
,W W22
!!)
) B + /

+

?
2 2 6 / F
'#!)(M!"$ !$$$
)! 0 6 .2

F 6
5 - ::#!!M
!!' !$)
) .- H
. O

P ABF# #WW

,W,W?
W?2 !
!)
): / @
O

P ABF# #WW

,W,W
W
2 !
!)
)) .
F 6 O

P ABF# #WW
22 W
W
W W
2 !!(
)( @
/
O

P ABF# #WW

,W,W?
W22

!!)
)" 0@ 5 2
0
,

# E
@

6 F 6

2
0
G
") #
!$$$ !'M
):
) 0 F
.F * 6
2

)#!M!$
)'
.

,
,

6

, 1 2 ;

)8!9#:(M)

)$
0,

;

)8)9#(M"
( *

, 4
,

;

)8:9#:(M)
(! E
, 01
,

, ,6 ;

)8:9#"M)
( = 0 * ,
2
+2
F#
+2
-
!$" M:
(: / B .22 F 6@

B 0
.- / B
- 2 @
O

P ABF# #WW
,WB WB
W/B W

2 !!
()
*
.
, O

P
ABF# #WW,
,W
&
!!!(
(( .B;@@T 062 O

P ABF# #WW
2 2 &2W !
(" 0UB O

P ABF# #WW
2W
!
( -H @ H /
B *
B
-

F
::#'"M
' !$$!
(' E

.F
5
D

,

5

2

H "#:)M:' !$$
($ /2
@* .2 0

.

E0 F =
,

2
@
2

6
6 H #!)M!' !$$
" 5 0
, @ 0 * 6 F 6

?

,

)#:M$ !$$$
"! , 2
- # 0 2
,
B
O

P ABF# #WW ,W W
W
2 $
" F 5 0 < F 6 0? ABF# #WW

2
,WWW?2

": /
O

P ABF# #WW

2W
") .+@. .F;-@ O

P ABF# #WW
,W26W
"( .25
O

P ABF# #WW27

2W
"" 0 +@F+ * 0 O

P ABF# #WW
2,2W
&2
" @ .2
& O

P ABF# #WW ,W
,W4W, ,
"' 0 /
& B6 H#
-
, * !$$"
"$ =* -H F
2 0 .2 6 =
/ O

P ABF# #WW
,W
2 6W
B, 6 & @3 .2 0

8B@.09 O

P ABF# #WW
,WW

'!$(2 !!)
! A0 - 2 O

P ABF# #WW
,W 22
A
0 -

2 ;S O

P
ABF# #WW,W !!!
: @
;
, / , -
@4
@
O

P
ABF# #WW ,W WW 2
$
)

- 6 O

P ABF#
#WW
22W !
(

-
526
=
O

P ABF# #WW , 2W
2

WW W W
!
:!)!
"
= -

& O

P ABF# #WW

2W
, A
-
O

P ABF# #WW
2W
&2 $
' /;0. O

P ABF# #WW
W

$

F O

P ABF# #WW
2W
&2
' 0BF0 80 .
9 O

P
ABF#
#WW
2
,WWW
2
'! .2 -6 -
O

P ABF#
#WW2
W22

' .
, O

P ABF# #WW

,WW,
': .2 B
2

0
7 -
? .B0- O

P ABF# #WW22

,W W !
') .0
O

P ABF# #WW 2W
W
W
2 :
'( 5 B
- , 85@B-9
O

P ABF# #WW,
,W 2
!
'" - C ,

O

P ABF#
#WW22W
W4

' B 2 .
7

,

5

2 + H !:$#0!::M0!:(
'' B . HH 0 2 0
7

12 >
# ,
,
6 @ H .
- 2 )'#)!M)' !$$(
'$ , B O

P ABF# #WW

2W W?
W 2 :
$ , 5 O

P ABF# #WW
2W?
W 2 :

$! , I - O

P ABF# #WW
2W W?
W
2
:
$ @
2 O

P ABF# #WW 2W
W
2W
22 :

$:
,
, 8 9 O

P
ABF# #WW
,2W W :W
22 :
$) -
O

P ABF# #WW
2W
&2
$( /- * ++ 0 A0 5 22 6
80/9
&

1 -

- 26 = .
, >$'
@&

+,
!$$'
$" ;*@@0 O

P ABF# #WW
2W

2 $
$
,2
O

P ABF# #WW
,W 2W W '!$
$' ,
2
0 809 O

P
ABF# #WW W W $:

$$ 5. B
O

P ABF# #WW
2W
&2
! -H/ -
F O

P ABF# #WW
?W
!!
-
- 8--"!9
B 2
,2
-
,

, ) 222
ABF# #WW
,W W2W"! :!!
! E 6
5 =
- G B O

P
ABF# #WW ,WW
W0
2Y !$)) !
!: F 0 - F 0 = ,

6> 2

7

, 2
,
8- G9 - .1
> +
B * O

P ABF# #WW
1
,W ,W-A/F.;0W!(2
)!)
!)

- 2 O

P
ABF# #WW ,W $:
!(
.
/
,6
2

- .
ABF# #WW2

,W :!!
!" - F62
+B G
H
0 6,
E 0

,
+ 2
2
Y O

P ABF#
#WW2 6 W2
W
!'
! H ,
#

2
, ; F # =
/

!$' !$)
!' 0- . 6 - .
6 @. B -6

>
2
, # 2
6
2
7

,

,
!#:!M)! !$$
!$ = *32
,6 2

2

# E0 =
.
,
/2 F - 2
0

.

# - , -
!$'! :!M)"
!! . 0
5 0,
6 =

2

Y 5 &

,
2
/H :!)#$) !$$
!!! . 0
5 0,
6 H+ /
/2
,
2
2
2 #
, ,

, 6
, H 52 - :'#((M(!:
!$$)
!! . 0
5 0,
6 F =

2

Y /H :!)#$: !$$
!!: 5 /
F 6
4

,
#
0
, .2 F

.2 6 0 =
,
# 2
.2
06 !$(! !)"M!(
!!) 0+ *

, F
# * +
!$$: :!
!!( F @

* B22

O

P ABF# #WW2? &W W
2 !:
!!" *+ *6 B/ +6
BQ H H . F
*
. 6 . =
=0 B

A > , 2 # TTG @

2
#
6
,
> ,
@
/

=
, * H ')#!$M!$"

!! A0-

. F @
-
/
O

P ABF#
#WW ,W 22Y#WW ,W
W WW :2
!:!
!!' - H
= B / @,, 1

, 46
2
6
H '#!()M!" !$$$
!!$ F
F5
*+ *6 0 B
A >
, 2 # TG +

6
6

@
/
=
, *
H $#()(M()$ !$$'
! 5 0@ 0 *+ *6 B/ +6

A > , 2 # TT
,

,

@
/
=
, *
H ':#'$M':"
!! F +2 , /2 .
2

,
1 Y !#:)M:" !$$(
! - *1 * *6 F 0 6
,

62

.- H . !$#!(!" !$$'
!: / O

P ABF# #WW
2W !:
!) ;
2
F .
O

P ABF# #WW

2W
&2 !:
!( 0 B 0 O

P ABF# #WW

2W !:
!" F 6 O

P ABF# #WW
2W !:
! /
O

P ABF# #WW

2W !:
!' 0 >
O

P ABF# #WW
2W !:
!$ 0 6 .22

- 26 022 6

7

,
22

# - 2
5 # B 0 6 .22

- 26# .22
6 2

., - 26
#
+ 2

- !$( !:$M!):
!: H . ; - 5
+

,
. . )#!(M!"' !$$"
!:! 5 0,
6 EE / . 0
+

, 2 2 H
+06 - 2 (#!!!"M!!!' !$$(
!:
0
7
2
.
.

O

P ABF# #WW
2WW W
!!!(
!:: H= @6 H ; 3 EH 5 ,
F .2
. G

HF F
,

,

, 2
4
H 52
- )(#:'M:'' !$$
Chapter 27
Managed Care and Pharmacotherapy Management
Julie M. Ganther and William R. Doucette
7 )/ , )/ , )/

2
, 2
2

2 6
A

0 2 M(N A0

2 2
,
,
1
8.;9 O!P 7
2

,
1

,
1

,

6

26

2
,

,

2

7

6 *

2
,
2

6

2
2 6 2

,2

7
2
, 2
6 .;

2
,
, 76 2
6 =

2
,
2
6 2
,2

) 06+6
01 %**5 "*+

,
7

,

,

,
1
6

,

&

, 2
!$::
6

,

6
R(
6

, F
, 4 LL 6
2
>>
3
2

2

2 6

6
+
6 E
2 6

,

, E - 2

6
,
7 2

,
1
8+;9
A
0 OP , E
- 2

2 6 .;

2

2

2

A

0 2 !$)
2 !$'
+ 2

,
1
,
6
7
,
1
2

62
2
2 &2 2
, +

; ,
1

!$:
2 2

&

+;
,
+;
2
2 6 26 3
+;

,

2

+; O:P +

6 !$' +;
2
,

,
+;
2

6 6 6

,
&

, 2

+;
2

+;

6

!$'
!$$ 85, !9
1$) ? + 2

,
1

2

A
0 85 2 +
B
, . ,
0 +;--; , !$$$9
*) . %$ " %!

2
,

,
62
2
2 2

2
6

2

,

2

6
6 ,

6

2
2
6 6 7

2 2

&
6
&
+

6
,
+

, 26

2 !$' 6
2
6

2 85, 9 2

8 26 9 6
22

2
6

2 2

2
6
2 2
2
6

6
D

6

!$'! $(N 26

6 O)P

2
6 2

2 2 &

2

6

,

2

,
2

2 6
, 2
1$)
2
6

2

+

, 2

,

S

6
62 2

2 2
S

6 ;

,

, 2
,

2
6 62

,
6

, &

2
,
,

6 2 6

6 6

D

M &
, 6
2
, 2

& 2 ,

&
, 85, :9 .; 2

, 2
, ,
1

2

, 2
,
46
, ,
1
6

6
D

,

6 .
6
.; ,
6 2
, 2
6 ,#

,

1
2
,2

-
,

2 6

-
>

6 26

6 ,
,

2

+
,

1$) @
2
, ,
1

,
2 2

,
2

2
, ,
1
22

,

,
1
2
,2

2 6
2 46
2

, 6

.; 26

,

1

O(P
B
,

, 2
, ;
22
2

,
.

22 2
62
7 2
,
1

6 2
62
,

2 62

2

2
&
62
7 2

2

2
6

2

62

2
6 ,W& ?
2
6 1
?2

?2
O"P
/ 2 6 6

26

,2

,2
2 22
2 6
6

6 2
, ,
1

:N
2
2

, 2
2 2
2 6 6

!'N

2
2 2 2

O(P 62

,2
26

6 2
8, 2 6 6
9 26

& 6 5
&2 62
2 6
6
26

,

, ,
1
26

,
,2

,2

62

62
6 62

A

,2
6
66
& 62
1

7 A

,
,2

2
62

6 1
6
7

6 2
,

6
,

2 6 6
OP

,

1
26
26

6
, 26

6 2 6 26

2
, 6 2 6 2

, ,
1

1
2
,2
;
6 1
2
,2

4
,
2 6 2
,
LL, >> A
6
,2

2 , ,
86 2 6 6
9 5 &2

6 2
6 2 6 6

2
, ,
1

6

6 2
, ,
1

'N +; 4

2 6 6
O(P
; &2 1
2
,2

1
1
2
6

, 6 &

2
,2
,
1
;
2

1
6

7
, 6
7
,
,
&

>
6
-6

, ,
7
6 2

, , A1
2

,2
6
2

2
,2

2 6

) .# 2 %$ " 0$<

+; ,
1
8--;9

8-;09

2
6 .; +

,

2
,

, 02
2
,
2
,

,2

1

2 2

, 1
2
,2

, 66 2
,

6
22
LL2
, >>
.;
2
, 2 S
,

3
6 .; = 2
6 .;

,
1

S 6 7

6 2 6
22
2 .; 3 3
6

+; 6 2 2 6
.; E6 +; 6
,
6
,

6

6 4
, , +; 7 3
2 , 2
2

8-9 2
,
,
3 2 +; 6

26 +; 6 +;
22
8 5, )9
, 2 +;
+;

2 ,

2 +;
2
, +; 2
, 2 22

, 2 +; 2
, 22

- 2 +;
6

2 , 6

+;

+ 2

,
1
2
6 2
, ,
1

2

+;
6 ,
7

,

8-;09
-;0
22

+; F +;
6
6 2 6
6

2 62

, -;0

3 2 +;

, 2 6

+

6 2 2 6

2 6
1$)
-
+;
6 +; 6 85 2 +
B
, . , 0 +;--;
, !$$$9

2 2

2 2
O'P
A
0 -;0

, 2 N 26

!$$: N
!$$' O'$P
2
6
2
, ,
1

,
1
8--;9 --; 7
LL

,2
6 6

,
7
,

2

>>
O!P 6 3

-;0

--;

--; 66
2 2
-;0
2 2

,
,2
-

--;

6 2
6
--;
21 1
2
,2
22
S

,
-;0

--; --;

6
2 2
2

2
, A0
--;

2 N
!$$: :)N
!$$' O'$P
) -*+%*"0.+*-A %**5%.

-
, &

,
8 5, (9

.; ,,
,

, ,
, &

+;
2 !)N
!$$"
!:"N
!$$' O!P 2 6

,
2 2
,2

,
, 2

6 6
,

2

46
2
- 2 6 2
,2

7

,

6
2
, ,
1

,

,
1
0 ,
2
6 2
,2

7
2
,
#

,

1
2
,2

*) -, 8'
;
,6 .;

5 2 6
66 2
.; 6
3 26

, 2 2

7 .;

2
26
26
.;
2

,
2
,
, 2
6# 89
LL
>> 26
6
.; 89

26
89
26

7 2
, 8-/9
,
1

1
2
,
, 26

, 2 6 2
,2

+
, -/ 22 LL
>> 26
7
!$$' &26
''N +;
:N --; -/
O!P .;
26

22
,6

2
1$) D

, &

A
0 85 2 + . 5

, 2

9

,
26

26

2

4
2

.;
-/ 66 , 26

B2 2

,
6 , 8=-9
2
2
, 2

,
3
2

2
6

2 6
2
6 26

2
2

2
6 2 2

.; -/

26 6 4 26
,
2
2

, 26

,
2
2
7 6

5 , ,

4

26 2&22
8.9

, 2 2

.
2 26
6 ,

,
2 2
7

.; -/
26 66

26 ,
2 3

,
!M:N O!!!P 2,
3

,

, .;
&
- 2

S

, ,

6
2 2
,

,
+ .; 2

, 2

4
26

6
& ,
2 26
) +' $ 0 -, &,

B
,
66

6
, ,
, 26

2 6 6
8-.-9
!$$' :N
+;

,

-.- O!:P 26

, 1

62
26

6
, &

7
!$$' :"N +;

1 6

26
, O!P
6 6

, &

,
26
,
") /!< %$

A1
2
,2

2
2
6 2
,2

2 7
2
6#
, 2 6 2

,2
,
46 2 2

, , 1

02 2
2

, ,
1
3
2

, 2

2

,
6
.
;
6 2
, ,
1
6
2
,
, 1

,
6 2
, ,
1
>
, &

26
2

, 6
.;
,

>

, 6

6 ,

,

, 1
O!)M!P
26 ,

6 , O!'P .
, 26

, 7 6 , 8,
,
2 6 ,9 2

, 2

,

2
,
,
, O!$P
.22
6
, 62

62
7&
2

&2 R!(
62

6 D
, , 26 3
62

3
6 ,
22
2
,
62

,
,

2 ,

6
2
6

22

, 6
2
A
62

62
,

,
&

2 ,

2 6
, 62

2 6

2 ,
!$$' ,
62
R!" R'$:
R($:

2 6

2 , 2 6

2
,
,
, 6 O!P
2 62

7

2

6
,
.

2
,

, A

6 7&
, , -

2

, 6
6 2 , , 5 &2
N

6 R ,
R!
6 6 R) ,
R
7& 2
8, R!9

2 6 2
,
6

,


2

62

5

R!
N

6 7 R! ,

6 N ,
.; 26 2 2
&

, &
6 6
, 2&22

,
7 A
6
7

6

,
2

7

7 5 &2 .; 26
2&22
7 R(
*
.

5 2 6 2
,2

,
,
2
, ,
1
> 26

2 3
,
6

2

2

2 6 2
,2

,
2

, 2 6 2 6
2
,

2
, ,
1

,
2 6 66
6 2
,
5 2
22
1
2
,2
,6
.;
$N +;
!"N --;
, ,
2
!$$' O!P
6 6 2
,
, 2 6
26
22 8-I 229
2
, ,
1
-I 22
6 2 6
2

2
, -I 22

,
2
, ,
1
2 6 2

, 2 6 2
,2

2
,
, 2 6

,
6 -I
22 ,
6 2
,
2 6
3

&6 3

2
, O!P

2 6 -I

6

,

2
,

&
2
,
,
-I 22

2

, ,

2 6

2
, , -I 22 2,
3
#

6 2
,2

,

6 OP

6 2
,2
2 2
,

4

6 S6

4

4
4
,

,

66 2
,
4

,
4 2
, ,
2 4
2 ,

,
, 6 S6 4

2
,

8, 2

9

7
7 4
7
3

, 3
,
6 62 ,
, ,

,2
? 2

2
21
, 4

,

6 2

,
, =

,
,

, 6 2
2 6
2
, OP
.

6 4
7 ,
,
6 S6
4

,

2

4
?

6
2

21
2 36

6 @
6
4
2 4
6 2

-I .22 1 , 2

4 2

2 6

2
,

2

4 6 2
2

,

2

, 2 6 ;
2

,
2
,

,
1

, 5 &2 6

2
, 2 2
2 2 6
2

7
2 3 6

.; 5

-
2 +; 26 ,
,
2
,
,
2 6
3 2 +;
2
-I .22 2
2 2 3 -6
2 6
2 6 6
6
6 2
2

2
,
, 2 6 6
2 3

,
1

22
2
2

2
2 6 2
,2
;
2
2 6 6
2
,
,
2 6

26 2

.;
, 2
,
, 1

2 6 02 6 2

2
,
,
2 6
, 26 2
,

2

, 2 6

S

3 2

2
6 2 #

2 6 ,

6

, 6 2 6

: ,
, 2

2
4

6 8 6

9

2 6
,

, 2 6 2 ,
2

6 -I 2
2 2 6 66
! ,
, 2 6 2 6

3

5 &2

26 6

26 6
, 62

2 6 ,
!$$'
)')N +; 2 6
5 2
, 1 6 ,

26 2 6

6 ,
6

2 6 O:P 2 6
2 6
6 ,
2 6
26
2

2 6 , -I 22

2 6 6

, 2 2 6

2 6 ,

26

2 6

6

, 2 22
6 2 6

,
& 2 22
02

, 2 6

, 2 O)P 2
3 2 6 62 26

46

2
2 ,
.; ,

,
,

,
6 2

,
2 2 2

.;

, 7 , 6

7 .;
, 2

26
D

2 6

2

1
, 2
2

2

,
2
,

3
6
2
6 &26 ')N
+;
2
, 2

!$$' O!P A,
2

46 2 6 6
.;>

7

,

2

,
, 2 =
,
2 6
66
6
2

, , 26

, ,

,
, ,

2
-I 22

2

2 6

, LL 2

2>>
3
,

2

, , 3
2
, 2 2 2

2
2 2

2

2

, LL
>>
S
, 26 2

, 2
2 2
&
, ,

6 .; 2
, 2 6
, ,
- ,

626 2

,
7
2
O(P ,

66

,

- ,

6 ")N +;
!$$' O!P ,

, ,
3
2
&
6 % 2
3 2

7
1

.; 2
2

6 ,
,

2

-

,

2
2

6
.;

,
,

,
5 &2

2
& 6
8

6
2 9

,

D

,
,
6
26
O"P -6

2

22

6

,6
,
- ,
2

,

= 6

2

2 4
76
2 2
2
,

22

5 &2

2 2, 2
6

6
2

/

,6 2

6 26

4
6 6

7 ,

OP
2
,
6 21 3

2
2 . 6 2
2 7
,
2

6
2 2 3 +
2

2
2

6 3

,
=
6

2 6
2&

2 6
2
,2
6 0
2
,
6

,
7 5 &2
2, 4

6
2

2

, 2 &

,
2
0 6

"'(N +;
!$$' O!P
,
6

6
2
,
,
1
7
2
,
,
2 6

, 2

2
2
, 6 2

, 2
2

,
2 6
O'P

, 2
, ,
1

6

2 ,

.;>

2

46
9 )

2 6 , 46 2 2
8C9

6 2

2 46
.;
7 C6 2 2

, 2 6 # 62

2 2
46 1 6

O$P 0 8,

42
9
8, 6

29
,
1 8,

2
9 -

, 6

,
= 2

2
;2

2 2

8,

46 9 2
, ,
1

46 2 2
, 2
C , 2

46
8C9 C6

7
2
62

2

,
7

2
22

2

,
O:P
C ,
2
7

2 2

22

2

2
/6

, ,

2 2

C

46 2 2

= C
C , 2

46
2

.;

46
, 2 2 6
, 1

8AB9 , 1

1

, , 2

61

,
,
2

O:!P AB
, 2
.;

2
2
, 2

,
AB

6 4 2

;2
/ , B

!$$ 8;/B >$9 4
AB 62 2 6 26
, 2

2 AB .;>
2 , 6 .;>

7 2 ,

2

2

2

2
2

2
6
6

5 &2
>
4
6 7 6
, 2

2
AB 2,

6
>
,
&

;

7
26

5 &2 6
26

, 22 6

&

2

, 6
>
,

, .; 2

AB
2

,

2

2

, 2
;6

2

6

=
7

, 2 2
,
, 2
6

4 2 22

,

,

+ !

2 6
4 2
,
, 2 6

.;

2
,
, .;

,6

,
5 &2

22
2
7 , AB 0
2 6

,
,

2

6
.;

, 2 2
2

2
2

,
,
, 2

2

2
B

, 2
2

2

2 8
4
AB
9 0 , 2

2 8,

6 9
0 2
,

,

2 62

-
2

2

+
,
2 6
2

2
2 6
6
2 6 , 5 2 66

;
2

?

, 6

6
2

, 7 2
5 &2
2,

2

2 /

2
26 ,

6

& /

22
2,

S
2

2 66 ,

&

F
62 6 ,

2
,

2
8,
.;>
, ,
9
8, .;> ,

9

,
2
22

6

,
4

6
2

2

;

6
3
6 0

2 6

2
, O:::P 2

, 66 1
8, 6

29 2
>

, 2 6
,
3
2
,
6 2 2 6

,

,

7
> 2
5 &2 6

,
,
7
6
,
2,

0 2
,
6

,

,

2
2 6

,
?
, 2

) "/++. .+ * /

%**5 "*+
;

2
, 2
6

2
,

8
7 2 6
69

8
7 , "(

9

7
2
,
, 2 !))N
!$$:
(:"N
!$$' O:)P , 2
,
, 2

6
!"N
7
2
,

O:)P @
2

2

, .; 5 , 2

2

7 26
4 .;

7
2 6
6

7
2
2

.;
, 26 6 2

,

2 2
6 2
,2

,
26

, .;
6
4 3

,
7

2
6
6

2
+ +; 2 2

&

2 +; 26 6
6
, 2

,
,
7
2 2

,
2 6
,
7
S
3

,

.; 02

7 26

+; ?
,
,
7

,

6
,

7 + 2

,
6 2 LL2

,2
>>
7
4 2
2 6 2
,2

4
6 .;
-/

.; 22 2

3
,

,
2
7
2 LL2
,
>> 2 2
, ,
1

,
,
6
,

6
,

6 .
2

6

2
, ,
1

,
2
6 ,
1

26

6 ,

.;
;

,
,

,
.;
,

7 .;

&
2 ,
,
LL

,>>

,

, .;
,
,

A0 0

&2 ,
7
4
,

2
22 6 6
2 2

2

, , 2
46 ,
,
2
2

, , 7 ,

&

.;

2
, 46
6 O:(P

2

2 46
;

&2 +@0 8+ -
@26

2
09
1 2

2
6

.22 C6
+@
0 2 26
26
3

;
6 2
2 +@
0
2
2
,
6

46
6

2 2 2 7

2 2

,
.; --;
-;0

6
6
2 2

26

+
66 ,
22
,
2 2

, 2 4
,

6 2
2
6 2
,2
62

,

2 6 2
2 6 , 6
2

&2

3

,
2

,

6

2 6 -
,
A

0 ,
6
! 6 85,
(9
?
R!!
6
6 O:"P ;

,

2 &

, , 6
,

2 R!$ ,
!$$(
R$ ,

!$$$ O:P

&
, 6
6 22
2

.;> , , 6 + ,
6 26 6
2
.; 2
2
&2
3
,

.; 2

,
2 2
2

6
2
,

,

2 .;
, 2 2 6
, 2 2
& 26 , 1
+ ,6
26

2 26 2
7 2
,
2
2
, 2

2 .; ,6
,

2 6 , 4
, 2

,

2

, 2
, ;

2

,
,2
LL
2
, >>

7

2
,

6
2

2
, 2
6

A
0
26

2
, +

6 2
,
, +
2
A
0
2

6

,

.; --;
-;0
- 2
6 2
,2

,
.; 6 26 6 3 2
, 6 26 2

2

,
7 @
6 6 .;

6
2
6 2 6 2
,2

+1+"
! +;--; , E
.6
;# +
B !$$$
E - 2

= 2

, H6
: 4
6 2

H '8)9#($M" !$$'
) -H 5
+ -6 #
@
2 -

+ B 2
.,# +
2

- A-+ - !$$$ !$:M

%$ " -&# %$

( * F
F B + 6 B /

/
# 2

,2

2
,

6
. B B (8:9#:M:)!
!$$(
" . .

2

2 6
6
2 2
/
7 C :#M
!$$:
+2
5

6

+; @H :!89#!):M!)' !$'

' 0 / +

=
,

.# +

2 !$$$
$ F@ / @
,
2
,

A
0 - + B (#!$:M))
!$$
! * F6 B H * +H *1 -
,
1

6
4 6 )#!M
!:( !$'
!! H *
+ E
, @3
,

6 2 2

, 2
,
H 2 - 2 :$8:9#:)"M:( !$$$
! B
#
, ,

, 1

+

+2
0 !:M!)
!: 26
7 !$$$
!) F1 =*

, H-
2

,

, 0 0 !8!9#!":M!"$ !$'(
!(
.@ B =
3
62
, 2
1

. 8'9#)M:"
!$')
!" /F + 0 , F B 3 ,
62

1

2

2

,
1
.
'8!9#$M$! !$$
! / 5&2
B/ G 1 E F * * , H B+ / 3
,

2 6 # 2

21
H .
)8(9#)$M): !$'

!' .@ B
3
2
62

,

4 6
8)9#:$"M): !$'(
!$ H- =
F6 0
E. + 2
2
,

, +
!8!9#!)$M!() !$$!
H *
+ E
, 3 22

,
2&22 ,

??
!

:
)
(
"

'
$
:
:!
:
::
:)
:(
:"
:

, ,

,# 4
& 2
,
A

0+- *

2 6 62 2
,2

2 H + - 2 )$#")'M"( !$$
G0 .
+
2
,

, 3 2 6 6
2 + 5 2 '8;9#'($M'" !$$:
@. +

0 5 2 6

2

,
1
H 0 - 2
!!8!9#()M(" !$$)
0 +
- 0 6 6 .@ +
/ H2
5 *

4

+;

2
,# 2
2
, 2 ? 2 H
, .
#(:M") !$$"
E F

#
0 ,6 C6
G !

26 - !$$
B .2
- 2
, 46 , 2
,
2 H C 8
9#!M!( !$$
F H,, 3

6 2
2
,2
2 H +
062 - 2 (:85 !9#:!!M:!: !$$"
@ 6
, H ":#'M$ !$$

@&

C6 2

,# 7

C6

2
G !
#
+ 2

- !$'
E F B+ / C6

2

2 / 0
#(':M" !$')
. / , 1

, 2
H - + )"#!: !$
.0 0
2
,# >

2Y
H
, . - 2 8 9#''M$ !$$"
E/ 5 E
, F 02 B. ; 6
,

,

, AB

? - 2 B !:8!9#!))(M!)( !$$"
+ . 5

, 2

+ . @&
, 0

/0 5

H/ 0 *@ B 2

2

2
,

,
, + 0
!89#(M($ !$$
0 02 5
0 +X E
&

6

,#
Y + 3 !8(9#!'M!) !$$'

,
, 26
7 <

,

6 ,
B
Chapter 28
A View to the Future
Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
7 ) , (. , )
) .+0/".0
*) /, -$
!
=

,
6 2
2 ,
,

,
67
6
2 ,
3
22 6

.+ 8

.22

+ 2
1
9 8 2

@
H
9
,
2

2

&
!
, $N
> 2
67

2

2

6

6 6 2
, ,
,
7
,2

7

2

6
,

2
6 ,
6 ,

6
2

6 2
,
6

2

2
6 8, 2 09
6

6 2

7 2

2
6 2 ,

5 &2

.+
2 1
8
9 6 6
26

2 2
+ &
6
6

, 2

6
,

2
2
26

,

@46 *8, 2 9 6 2 6

,
1

2

&
,

2 2&
,

,
6 6 6

,
3 0 2
0

. ! +
,6 2

6
2
46 2

, 4 ,
,

,

67

6 A

6 ,6

3 2

4 2
6 2
.! ? .2
65

* - 2 B

2
6 .
6 !$$
A
0
H
* 2
6
5

A
E
, 2
01

0
6

:"N
!$N
!N
$N
N
(N
:N
:N
'N
# .

B !$$$

6

, >

,

2
, , &

2
6 &2
,
6 6 ,
&
2
2
,
,
>
, , ,

, >
,
1
2 6 8 ,9
,

, 1

6
!'M!!
2
1

5, ! 2 &

1

!$$ .2
,
2

7,

2 2 &

.! * -

- 2 0 86
9 6 B,
!$$
B,
2
@
H

F
2
@

*

8N9
*
,
8N9
B

(M"
!:
M:
((
$
:
!:
:
:
!
'M$
'

!
"M)
:
(M'(
!(M!"
'$
"
'
# B !
,
5 &2 H
!
2 , , 8 9%
,
!
H
> 2 &

R:)' 2 5, !

R) /

!:N >

H

6 (N !:( ( 2

R) 4
&

R(!
> 2 &
-
2
, 2

,
2

2 >
2 &

2 R:(

6

&
2

6 R(
1$) ? - 2 &

1
- 2

K!$$" 85 2 ;@. + !$$'9
, 3 >

, 6 = + 26

, O:P
7
LL 6

2? 6

2
4 2

, 2>> = + ; ,

1
8=+;9 2
>

, 8
2

,
2 !$'9

, >

,

,

6

,
,

2 ,
2
6
,
6 !(

, =+;

:
,
$N 3

6

= /
7

2

,
2
&

2
2
7

O)P , , ,
,
,
,

O(P -71 H

6

LL

-

+ .
/2 B >>
22
2 &
O"P

,
, ,46

, 2 2

. !

) "$ 1& " "! -!&!

2 /,! *,!!#
@

26
,
.+ ,
6
,
7
,

2 2
6
4
2
,

,
2 2 ,
2

2

26 ,
,

,6

22
2

2 LL 2
>> 6

?76
,
2
,

.
6

2 ,
?6
2
6

2

6 ?6 0
2 6
2

6
6

,
,
2

,
6

D
6
,

1

,
6 6 ,
, 6

2? 6 ,

,6 6
2
46

&
,
6 ,

,6

$N 2
,

6 2
6

2

, 6

2
6 22

?76 26
,
6
7
2

2
6

6 ,

2

2 &

, , 26 6 ,

> 2 . 6
&

,

6
,
2
>
,
6
,

6
") . ",$&( 5!!<(

<( 0 "&

6 2 ,
2,2

,
2

6
2

2

8 0 9

, ,
1
2
6 ,
2

2
6

A
0
@
2

,
2
6 ,

,6 ,
2
, ,

,
2

6 2
,
&

46

,
1
,
26

,
1
2
6

,
2 2
1

- 7

2 2

1

&

3

A
0
A

E
, 2 , 22

6
2 22
6
&
? 6
2
- 2

-
2 06 * /
,

#
"
+
!$'" 2
1
3

&

2
, 6 ( 6

!$'$ ,

- 2

* 8-*9
6

A
0 - 2
8A0-9 @
- 2 8@-9

H
- 2 8H-9 , ,
6

&

,

2

6
,

,

, B
,

2

6 6
2

2
1

,6 6
2
6 ,
, 2

2
2 2

.2

,

, A0-

7
,
1
/-
H- ,

2
,
1

,

2
1

2

-*

OP
, ,

,

6 2 A
0 @
H

,
6 !$$
.+
, 2
4
2
, 2

,
7 2
, ,
:( 2
,

, 2 2 A
0

@
A

8@A9

,

!$$
, B,

, 2
8B9
2
, 6
2

,

,
,
,
1

2

,
O'P 0 2
1

,

,
2

6 2

6 6
2 ,
,
A0
/ 2 2

6 2
1
6

,

, 6 ,

2
@ A
0
H
,
S6
!$$"
6 2
) ,
2 2
1
O$P ;
,
2 , 2
22
2
1
, 6
2 , ,
1

, 6 , 2

6
=

= - 2 2, 2 6
2 6
*1

2
1

2
6 2? 2

> 2
6

6 2 ,

7 26
> ,
2

6

6
=+; 2

,6

,
6 &

.+ 2

, 2

.+

,
02 , 2

2

6

6 ,

6 0
2
2
2
=+;

26 , 6
4 2
6
2 2

2 1
) 8 9

2 2 2 1
!

,
A

6 6 2, 2
6
2 , ,
6

) ""( 0."0405A( *

. B. -*+%*"/."*4
"./+A
*) 5&

6

,6
,
67
6
,

,6 & 2

,
& 2
6
,
2 2 ,
6
?
6 2,
2 2

2 6
2 2 ,6

6

&
6 2?

,

,
O!P *
2 6
, 2
,
2
, ! ,

6 :
2

,

2

, ,
6 =
2
,
2 4

&

,

6

8 ,
29 &
&
,
2
2 ,
,
,
,

O!!P
) -&
- 2 7

&

7

,
,
2 B
2
6

1 &

, 2

6
,

,

?
,
2

;
&2
7
2

+G

, ,

O'P
2

6
, ,
,

,
2

2 6 & 6 ,
,
,
") -&$&

,
1 ,

2
2

2,
2 26
1 , 6

2

,
8
2
4

9 O!P#
!
6

26
2, 7 ,

, 2

2
6

,

2 1 4
,
2

2

, 7
2,
2

,

,
2 8,
69

, 2

2 ,
6
2 6

7 6
21

02 ,
,

7
2

,
,

6
O!:P
: 2
2 ,

2 ,6
1 2
2
2

) ,

2 2

$ ! ! !

& ( 6 O!P
) "! "# +

.$ &$
;
2?
,
6
2 &
,

61
2
2 2

,
2&
,
,
2

2

,
7 2
,
+ ,
M
2

,
4
6

2

, ,
,
2

, ,

,
22

2 S / 22

&
,6 S 61

2

6 2
6
,
4 O!!P +

2
7

, ,

,
,

6
,
6
O!)P

, 6
, 2
2 6 , 2 6

, 6
6
S
6
6
1
6 2&

2 2
,
6
, 6
6
,

7

2

, 2 6 2 2 O!)P
2
2 6

, 6
6 7

6
,

6
1
, 2
2
2
, 6 6
1
2 2
, 6

2

& 6

.2
2 6 2 , 6
6
,

, 6 2 2
7

2 6
6

) 6
6

2

6
2
2
6
/ 6 04 (6

,

1
, (N 3 2 ,

, 2 6 )N O!(P
2 &

2

2

2 6
,
,
, 6
,
,

) "!! +;, .#

;
2 2
,
,6

2 ,
22
2 ?

6
4 2 6
2

6 3

6
6
6 ;

2 2
2 6 2
6 4

;
! 2
2
3 2
2, 6 2

, 8('
2
9 22
8: 2
9
8!" 2
9 8! 2
9
8'
2
9 12 > 8) 2
9 -

>
8!( 2
9

?

O!"P
0

0
2
2

7 2

-

>

26 7
6

7 2 6

,1

,
2

6 ,

2

2 2
,
, ,

O!P @

6

2

7 2

7

,
, 2
7

2 6 2
6 2

,
1 ,
6
6
1) &&

& 26 2

2 ,

6
7

6

6 7
2
, ,
6
,

22
2

2 ,6 O!'P

6 ,

,

7

2
B
6
2
2
7

2
2

-

>

6
,
&
,

2 3

,

? 6

2
,

&2

,
, &2

O!'P
- ,
, 2

,

,

+

,
>

7 8 2 6

9

, , 2

6

2
,

,

,
, O!'P
*
2
6
7

2 2 12 >

162 ,22

22

12
2 / 8/9 +
,
2 W 2
2
,

,
,
, ,

,
6 2

/
/ ,
+
, 6

7

,
6

, 2 ,22
O!$P
&2
,
, 2

,
, 3 2
6
S
6 ; 2

, 2 2&
2? , 2 3

67
6 ?
89
3 !N A0

,
2

2
,

2

6

2 !:N

!
2
O!P 2 22
6

6

2 6
,

,

6
22
OP &

, 6 O:)P
, 2 6
2 6
O(P !(N
, 2
2 6
, 6 O"P 6

,
1

OP - 2
,
6

6
2 , 21
,

2
6

H
OP

2
6
5) 0$$ .! *&

2 ,
2

6 6 2 ,

,
76 ,

22
,6

2

, 0

7
6
, 6

O'P 0

6

+
!$$)

0

, !

, 2

, .;)

3

2
6 G 0

,

A

0 @
0
, 6
O'P = 2?
, 2

6
3 0

6 6
) !,#& .&
6

4
6
6 2?
, 6

6
6
, 2 , ,

6 2

6 6
?
02
,
, 6

2 2

,
2 2

82 2
2 622

29
6
O$P .

,

,
,
6
4
2
7 , 2

, 6 S6

2
O$P

&2 2
6
6

, ,
, 7 ,

. !(
!"

2
?
-

4 26
,
2

=
2

,
8

&
69 62 3 2
6 2
6
,

,

62
6
6 + ,

26
6
2
,6

6 ,

, 2 2
,

2

2

,
, , 6

> 6
,

2 S6

&

3

6
, 6 0 , 6

6 2 ,
, 2

5 2
8,
,9 62 6

0
, 6 62

.

6
,
6 ,

6

, 2
)
+
, 6 62

6 6

,
, 6

,
62 22 6 6

2 2
) +& *! .$

= 6
,
7

2

3 2

2
, 4

2
46
2
5 &2
6 !$$ A0

2,

2

, 4
S

2
6 2
26

2
, 2 6
, 2

6 ,
, , 6

2
, &
2
2
, ,6

6 2
?7

6
+ 6 4

&
2
,
,

26 2

6 2

2

?7
6 2 - 2

3) 2&
/
2
& , 7

6 6

,6

67
6 /
2 2

,
,6
6
0

2

2

: 2
2
2
2 /
2
6 7

2

, ,
6
,
2 ?
,
,

, ,

, ,

6 7

6
2
7
,6

, 2
,2
, 2
2

2

, /
2
6 ,

, 6

6 =

6
2 7 O:P
2
6 2

7
02

26
2
62

2
, , 2

2
62 82
29

, ,
,

, ,
2
62

2
2
62

,

,
2 ,

,
1
2
2

3

,

, 2
2
2

O:!:P 8

,
2

. "9
5
6

2
2

2
2
,
2
2

2

?

0

8

, ) "

. 2
,
2
26 O::P9
) . -*+%*"/."*4 /.+A

*) . /)) -&&! # <(
&( 5! &
A0 2

,6
6

6 )N , 2
O:)P
6

A
0
22

,
,
67
6 2

2

6 6 2
A
0

6 2

6
2

2? 6 8 $N9 ,
2 6
, &
6
2

2
2 6 ,
6

A
!$' 2
A0

2

, 2 2 ,

2

, 8

9
2

,
2 3
6 N

2
8BI9 &
2
, 2
- 2 BI ,

26 , BI
! &
2
R)

6 7
R""
&

A
0
2

6

+
,
R:
2 2

6
,
BI

, 6
2
6 !M
!!N 2

6
,
&

O:(:"P
2
6

2

,

6

6 < 'N O:P /6 2
BI
&

, 2

"N% 22

(!N% 2 )!N%

:N%

&
, LL ,
2
>>
:N O:P B 6
2
6
6

6

, A0
6
,

2

, D

2 6 2 2 36
2
,

, 2

6

,
6 6 , 7

-
6
2

, 2
6
&6

6

2
2 2
7

2
6>
/
,

, ,

, , 2
2 6
6

,

2

, A0 2
BI
, R

6 R

2
,
R!
7

,
,
R!"
R!$
O:(P
, 2 , 2 22

,
6

,
6

2
, *&
=202E
/2 2 ,
> , , 2
6

8!$$$ 9 R
6

:N 2 -7
1 =
F2 2 ,
,

R!$
6

, "N
2 O:':$P

, 2

,6 4
,
,6 2

2?
2 ,

4
,
,
, ,
6

2
,
2
6
2 , 26
S

,

; 2 ,
=

LL >> , 8

& R!
9 &
2
6 26 2
2?

7 , 2 ,

D
,
2 ,

2 2
2
6 , 6 2
, 6
2 S

2
,
=
2 ,

,
2
6
, 6

,
2 1

2 2
6 2 ,

"M 6 = 2 , 2

6
6
> ,
) . +&, *$ 2

"!!$
0

,6

& 2
6

. !
6 2

,6

&

67
6
2

2

2
46

,6

6
2

2
6 &2

,

2 O)P

2
,2
&
LL

6
6
6

,

%
2

,>>

, 2

,

, 2 ,
,
2

6 6
,
,

,6 S
,
2&

,6 6
, 2

,
7
6 &

2 2
2

2 6
2

2 46
,
7

,

, B

2 7

2 2

2 6

67
6

2
2
2

, O)P#
0

, 2

,

+

,
2

2 2
2

26 , 6
,
& 2

0
,
6

A
0

=
6

6 6 26
D

6
,6

2
6

4
6
,

2
6
;
2?
, 2

2 2

2
=

, 2

,

6 2

,

,
&

,
,

&

6
$N
,
2 2 ,
6

, G 6
,

,

.

2
2
2
6 7 6 , 6 2

6
, - 2

,

, ,
,
,

, ,

2 2
6
6
6

2
2 &

LL A
0 ,
6
2

2

6
6

+

A0
?6

2 2
46 2

6
2 2

<

, ,
<

6>>
O)P
6
26 2

7
2

2 2
6

6 - 2

6 6 S
22
6
") . 5& $ #

*
, ,
2 !'N

A
0
!$') )N
!$$' O)!P

, 6 )(N
6
, 6 2 LL >>
, 2 3

,
, 2 2 ,

,

6

,
,
6 6
2
,
, 2

2
, 2 2 3

*
- 2

,

=
,
.
2
6
22 2 6 2
2
,

2
, 2 O)P

,
7 2

,

6 6 2
2 2

, 6
,

6
2 6
,

6

& 2 2

,
2
2

2 2 2

2
6 7 & 2 /
2 , 4

6

, 2

2 2

2 -B 8 - 2 B

2 <#WW 2 ,

=
,
.9

,
2
&

, 6

, ,

2

, 2

,2

,
& +
, ,

6

6

, 6

, ,
,

,
&2 ,
,
,
!$$: ,

R:( , ,

R!
,

? R" , ,

R!$ O)!P

R(

R
,

, ,

,
,

6

2
,

22
2
2
6 ,

4

4
7

2 26
2
6 ?6 4

8
. (
4

2
2

9
) !!&! -# -&

-&&! #
2

,

6

2

2

6 2

0
6
2

6
A
0

!

$N 2
6 7

,
2 BI 5

,
3

62 ,

,
, 2&22 &6
6
6 + ,
2 4
,
2
6
2 , , 2
!)
6 85, 9
!$' ,

2

6
2
2
26 &
!M!( 6
.2
2

2

6

2
4
, 4
6

6 ( " 6 2

,

6 2

6 2
/6 2

, 3
2 2
,

2 !'( 6
O)P 2 .
,

!$')

, - .2

-
2 B
A

2

5
, 6 ,

, 2
,

2
6
2
2
, 6

2
( 6

,
2
!) 6

,
,
, 3
2
6

=
2
,

6
> 6
, 2

-

6 6 8 9
,
,

A

0
2

,

3

1$) , 2
2 2
, 6
85 2 .
0 6 ,
2
!$$'9
6 @,6
0
!$$ .

,
,
( 6 2
, &6

!$$' , 2

,
, 2 6
.

,

,
2

,

2 &
,
.
22 2

& ,
O)P

& O):P

2
,
, 2

, ,
, O))P

2 , 2
2 2&
,
, 2 2

,
7

, 2
2& O)(P

6

6 2
6
&
,
,
2
2
6
!$$$
R!

,
6
,
2 O)"P

2 ,

6

&

2
6 , 2
, 2

2
2
6
, , 6 , 2
2 2 622 6

, ,

5

, ,


, 2
2 2
2 2 2
, 2

&2 ,
7
,
&

-

2 1
, 2 6
Q
2
6 2 2 2

A
0

!$$( +
2, 6
809

2

2 &
=

,
2 2 1
!$$$ R($

2
6
6
8092

2 1

2
&2
,
, 6 ,

Q

, 2 7 2
>
, , ?

2 2 , 6

6 O)"P

6
2 ,

,

7 , 01 2
2
,, 6
,
6 6

1

2

6 2? ,
,

6

2
, 2
, 2
6
,
,

&2
2
6 0

6 D&
2 6 @ F6
- 1
809

2 2

6 26
F6

0

2 R 2

R 2

2
62
2

6 , 5 8
9 F6 6

6 0 6 2 O)"P
, 2

7 2
% F6
,
2
&6
- 1
0

2 2

S 7
2 7 2
1
,
, 2

, , 2

, &

1
) # *&& "

,
5> 6

,

6

2

2 4

, 85, :9 8 2
2
7, 2
2

2

9

,
2
,
6
!$$"
,

$ 6

2

26
2
6 3
,

2
5

6

, ?
3

, ,
2
2
6 2 4

2
5, )

4
,
, ,

89

!'6 ,

($ 6 4

,
!$$"M!$$' 7

4 2

6 O)P .
6 2 6

,M 2

2?

S
6 5

6

,

!$$
!$$ 5
,
2

&

,
,M 2
2 A
6 , 2
5
,
6 2

, ,

R: 2
,
6

7 ( 6 , 2 8!$$:M$'9 5

O)'P

4 5
6 3 ,

!$$( , 26

,

, 2, ,

6 , 6
2 ,

!$$"

!$$$ 2

,
1

- C6 B

8-CB9
7
&&2
6

G ,

2 6 ,
1
# LL0
2 2
6
5
6
2
46
2

>> 2

- 2
0
8-09 , 6

,
1$) @
2
, 2 7
, !$'M!$$$ 85 2 A0 5
, 2

9
1$)
,
2
4
,
2 !$M' !$$)M$( 85 2 /
.

,
* !$$:
B ("9
-CB
-CB S
6 66

-0 S + -0

, -CB

,
6
7

7
,
1
-CB

5, (

, 22

22
7

6 # ,
,
2
2
,2

=
, ,

22
5, (

,
2

, ,
1

-CB 0
, .22

, 2

- 2 0
8-09
*
- 2
6
8*-9

- 2

8-9
- 2

8-9 .
2 + -

8.+-9 -
,
1$) D ; ,
1
- C6 B
8-CB9
8-9 - 2 B

2 8-B9 A
0
- 2
A0 5
, 2

/6 6
, ,
, ,

-CB
, 2 2
, 6
2 S
2
6
,
2

46

, ,

6
82
2

,
2

6

,
2
9 /

22

26 2 5 ,
,
2
2
,
5 26 26
6
5 2
2

4 ,
0
2 !$$

5

6 6 2

2 3

2 6

22

,
2

6

2 6

,
, 2
3

2 ,

1) 0 . -&&! #

;

,
,

6 6

,#
0 . 7. 0 ")

6 2

, 2
7

2

2

6

26

2 2
6
. 6
,6
2
6
2

2
A

3
6 2
6
,
)"7 +
= & 2 C.C

6

46
2 2
2 6
, 6
,6 2
6 2
2

,
2

, 46

2

6
0 2

, 26
6 2

,
2

6
,1

,
= & 2
2
,2

6

2

2
26
6 2

6
,

. - - ".8 LL3 >>

.

, 6
6

6 2
, 4 22

6

2 2
6

6 4
2
2
46

, 6
, 6

2
2

6 2 2
2

26
2
,

, 26

6
2 , 2

2
2 26

2
LL >> 2
2
6

4 2

2
, 26 2
6
!

2
2 2

, 2

, 2

6 2 2 6
&

, 6 5 ,
1

,
22

, 6
26
2 2 ,
, 2

6 2 6 ,
,
8,

2

29 2 6 2

, ;
2

46

2
2

2
,
4 46

46

! 7: # $ !

2
.2 06

4

LL - 2
.
6>> 2
3

4
6

, 2#
6 .2
6 .2
@
,

,
,
6
6> .2 (,

8 # ,9

# 6

6
, 2

, 2

,

2

,

, 2
7 LL 26 ,
6

>>

,
6
6) "0%%/.A * ../.0*4

-*+%*"A -+*"."

, 2
6

, 2
26
,
, 2
,

2
,
D

6 ,2
26

2
,
8B .
,

2
6 6
2
,
D

26

6
9 6

,
7

, 2 6 2?
26
,
2
8. "9

2

2
?

,

- 2 6
2
,
,
2

46 ,

, ,

,
2 26

D

2

2
2

2 7

26
4 6
2
2 - 2

2
, 2

? 6 2
&
&

6
,
,
,

& 6

2
2
2

2
6

,6
7

2
6 6 6
D

26

, F

, 2
,6
,
6

, 6 2 26
6

,6

,

2
, 6
,
1
,

,
6
,
&
6
6
26
,

,

22
6 2 3
,
2
,2

,
,

: = 2

,
6 2

, &

,
2
,2

, 2
,
, 2
&
, 26
;
6

22
6 2 ,

) ;

, 2

,
,

, 4 3
6 2
6
2
2
,
6 26
.! @ 022 6 0

,2
0
;
0 5 . ,

,2

,
/ 2

,
0

,
0
2

,
0
22
1
0

,
2

,
0
0
0
# B )$
,
, 8N9
"
)
(
"
:

!
(:
!!
$
!
(
.!
022 6 ; -
. 0 -
0
.2

,

2 ,

+ 2

+2 2

+

,
;26
0

,
1

F
, 2
+
.

, 2
G
6 26
-
2
,2

0

2

+2

,
,

,
8N9
':
"$
"(
")
):
):
:$
:$
:'
:

"
"
!$
$
# B )$

,
)

6

01

,
26

2

1

26 4
66

, 2

, 1
,

2 02 6 26

,

6

)
LL
>>
,
;
,
1 6 6
2 26 5

2
,
2
,

8;.9 2
,
, 02 6 ,2

6
,
, 5
;. 0
2 2 D&6

,
2 6 ;
6
2
, 1 ,

,

,
, ,

6 2 , ,
&

6

2 ,
, 6

2
,,
2

,6
2

, 2 6

6 6 ,
,

,
,

, F 6 2

2
, 6 , 2

2

,6

2
26

,,
7

,

,

2

2

7
3 6 ,

,
3

2

2

2 2 6
26

6
2

6

,

2
26

2 ,
, 6

,
26 7 2 ,

O)$P = 6

(N
, &
, 6 6
6

26 2

26
=
2 ,
0

,
7

2
, 2

22

, 6

,
&

6 2
26 6 2?
,

7

2

2
1

,
&

26
S
<

2
- 26 2?
6 2
, , 2 6
2 6
!$$( 6
&
6 6
O(P 2
,

2 6
2 6
, 2 ,
2 8B-9
2 6
,
R""
@, B/

,

,

2 ,
,
, , ,

,

2
2 , &

2
B- 2
6

, 2 2

6
!$$(
B-
2 R!)

2

!$$( O(!P

6 # ,

2

2

B- ,

, 2 6
2 6
,
6
B- ,

, 2
6 6 26
2

2?
6 26

6 2
6) "*5 -*+%*".
%05+*-" * /--4A
6+/ %*
, 2

,

2
26

6 2

,
,

2

,

26
22
6
2
, 6 2
6 2
4
2

>
O((:P

2

6 ,
,
,
, 2 6
2 6
4
26 2
6 + 2
2
2 Y =
2 S
,
4
6

4
?
,
36 26

6 2 2Y

&2

, 26> 2,

2

26 ,

6 O()P 2

2

2
26 -6

2

, 6 2

2,

,,
2
-
&
2 O()P 2 6

, ,

A
0
= 2
26

6
2
,
4

2
,

2 2
6 !$$ O((P

,
8,

!$'
9

, - 2
,
,
2 2

2

2 2

,

6 6 2
6

,
2

26 , 2 A0
, 6 2
2
, !": ""
:('

!$$ !$$'
!$$$ 6 2
M' A0 26 ,
6
O()P =
- 2 2 4

6 /-
:
2

, 2
,

A
0
6
1

2 2
, 8

9 2 6
6 6

2

,

,
, &

,
2

/
!$$
!$$"
2 26
,
A
0 , 6
2 ! '

2
,
)
!$$'
&
' ,

(
2
'(M'!: , ! O()P

, 26
2
2

8!9

!! , 6 2 (! ("
,

2 ,

,,
2 2
, 2 !$'
! )(
!
O()P 3
,
2 6
4 2
,
,
,
2 2

26

6 2
,
2
6

,
,

, ,

2
2
2

2
2
!$$!
&26 :N 2 2
/6
:
(N 2
2

6 & 2
2
6
:"N 26 6 2

22 2 26>

& 6

2

, ?
46
26> 2
2
,
,
,6

2
&

2 ,
6 &
2
6 ,

6
!!M!$N

!$$(

2
,
6

6 6
&

=
26

,

, ,
, ,

2

2 &
,
67
6
& 2

2

6 - 2

, 6

, ,
, , 2
6 2,
2 ,
6 ,
6

6

& ,

2

6 2 2

+1+"
! 0 + 8!$$$9 2 ,

6 $$2
A @
, 8
F @

,9 =+;
0 ''
@, B =+; @& .22 =+;
*
!$$'
: B B + -6 ' :$ 8!$'9
) 06

B !$$' A.@5 .

,
!$$$
( B B , , , 0
' !$$M
!$'! 89
" A

, /
* -
-71 H
* @
G !
! -71

Q .
- ,
2 2

2
1
&

2
- 2
: ") 89
' B, 6
, , 2

6 - 7 - 2 B

2 =
,
. M)
$ =
H 6 G
6

2
1
- 2
) ' 89
! . +
6 2
6 .2 @
,
; : '( 89
!! B 5 0 0 ,
2 3 ,

0
' !$() 89
!
2
,
2
,
+
/
B
!: @ F - 2,
2
2
, *
@
, ! 8!9
!) 0 F 0 ,

6

,
6

, 6 0
' !$")
89
!( 0 B
, 2
6
, H
5 ) 89
!" 02
% !

7 0
'
!)! 89
! 0
, 02
,

0
!) 89
!' @ B E

F B 04
#
,

7 6

2

0
$ !!!: 89
!$ / 2 12
162

,
.2 @
, H6 ! (" 89
+
= H
?

2
# H 2 - 2
) (( 89
! B . E E *
, 0 Q F
2
!2

0 B 6

A
0 B 2

.2 6 0 6 *
-6 6
(! ' 8!$$)9
0 2 / A
F

2
&6# 2 =+;
6
6,
2 6
/ H -6 6 !"$ 8 :9 :' 8!$$"9
: . H F 6
F1 *
/
# .2
2

6
6 2
?

B 5
!$$
- ? +
0 - + = + ; ,
1

= /
/
!$$"
) . H F 6
F1
?

2 6
6 6 !$$M# ,

6 F
:)$ !)$' 8!$$9
( B ,
2 # 2

2

> !
6 2

2 H - + '$ !:$ 8!$$$9
" 2
-6
,

0

)
2
-6
=
,
.
!$$) :M:)( !(M!'
=2

;

2
#
2
0
"$ $$
8!$$(9
' H .
0
2 6

0
$! !"'" 8!9
$ 5
,
6

*

@
, ! ! !' $ 8!9
: E H =
/
2 .2 @
, 5
!$ $ 8!9
:! . 02 /
2 ,
2
2
0
!) " 89
: @22
2 0

!) ! ! ! !$ 89
:: 2
,
2 0
$! !!:' 8!9
:) ,
6 - 7 -B
=
,
. ''M$"
:( 0 , BI

,

, H
5 : 89
:" BI / 5

, 5 / .2
;
2,2
: BI < 6

6 - 7
-B =
,
.
:' , 2 , 0
: 89
:$ /, ,, ,,

( !$( 89
) 2

2
-71 H :89 ) 8!$$$9
)! *
!
,
2

6 2
A0 - 2

) *
6

6 - 7 -B =
,
.
): * 0 /

. B

- 2 :
!$$"
)) B = ,
5 H
.
B B, 3 ! !
8!$$:9
)( H B2
. B . 6 : ! 8!$$!9
)" 0 . 0

. , .2 @
, ; :
(( 89
) , 2

,

H :) ! 89
)' 0 /
5

6 2

0
" ! 89
)$ .-- 2 , 6 A0

22
6 2 !$$$ - 2
.
H

.22
6 -
2
&
G
( H H

H F /2
, 2
6
2 6#
2

(( !$)$ 8!$$(9
(! 5 B @

H * 11 , 2 6

2 6#
,
2 H
2 - 2 )! !$ 8!9
( / 5
, ,# B- ,

, 6

, !)) 8!9 :' ) 89
(: "( 5 B, !)'''$ 89
() 0 E *
H .
E E E
+
2
6 2
Y /
+ -
- ? 06 H 2
- 2 ) 8"9 ( 89
(( G B
- 26
- ?#
0

0 6 B G B

!$$)
(" . - , 2
# 2
,
5 , F H ( 8!$$9

Modern Pharmaceuticals PDF

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Modern Pharmaceuticals PDF

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Modern

Marcel Dekker, Inc.

Copyright 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

New York Basel

  

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

       

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

 &  $ % 

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

  6   , 6 -2

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

. 3) *( -))

4# 4) *$$( -)) 0

 ) ( -))

5! ) '( -))  

4 ! '( )6)%)

4! 7) ( -)) -    / 2   0

-    - 26 . ,  - 26 A

- 2   .

3 .) "( -))

-   @2  0  - 26 A

% *) "8( -))

-! +) ! %( -))

%&! ( -))

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

!! +) &( -))

 -    

5 4) 1!#( -)) -    - 2   0

3! %) 5( -))

3) : 5!!#) -))

-   @2  

*# 3) &'#( -))

-    0  - 26 A

# ( -)) -      2

58 %) 3<( -))

0  - 26 A

. !# :!( -))

%# :# :'( -))

 -    . ,  - 26 5 0  A

3 ") 4$( -))     @2 ,

-    - 2   0

3) -&' %&!!( ))-) 0

, 4) !( -))  -      2

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

, >( -)) -      2

-    - 2   0  

" .) +( -)) -      2

-    - 26 0  - 26 A

 -) +,( -))( )*)).)

) :#  +( -)) G -

+$ 4) &( -))

-  . ,  - 26 -  -

3 ) &8<( -))

-  . ,  - 26 -  -

<! ) ( %)) -   8.

Copyright 2002 Marcel Dekker, Inc.

) +04 01 +/5 * +/5

& $ %

6 , 6 -2

. 3) *( -))

4# 4) *$$( -)) 0

) ( -))

5! ) '( -))

4 ! '( )6)%)

4! 7) ( -)) - / 2 0

- - 26 ., - 26 A

- 2 .

3 .) "( -))

- @2 0 - 26 A

% *) "8( -))

-! +) ! %( -))

%&! ( -))

!! +) &( -))

-

5 4) 1!#( -)) - - 2 0

3! %) 5( -))

3) : 5!!#) -))

- @2

*# 3) &'#( -))

- 0 - 26 A

# ( -)) - 2

58 %) 3<( -))

0 - 26 A

. !# :!( -))

%# :# :'( -))

- ., - 26 5 0 A

3 ") 4$( -)) @2 ,

- - 2 0

3) -&' %&!!( ))-) 0

, 4) !( -)) - 2

, >( -)) - 2

- - 2 0

" .) +( -)) - 2

- - 26 0 - 26 A

-) +,( -))( )*)).)

) :# +( -)) G -

+$ 4) &( -))

- ., - 26 - -

3 ) &8<( -))

- ., - 26 - -

<! ) ( %)) - 8.

) +04 01 +/5 * +/5

8, , 6 2269 2

1$) ? 2

8 ;7 0 A0 .

!$($ 2 0

.!

2 0

) +04 01 -+%"0.+*A

& 6

) +/5 * +/5 -+0/".

2 2

, (!N

5 2 2 4

2 2

) . -&= +!# +!

") # ,! 2 $ $

2 6

- 2

2 2,

& &2 822

) " 2 $ $ -& C!#

6) . +/5 -+0/". * * 46+A

(N ?9 @( 83

) . "& 2 0< $ -&

.! 5

6 ? 26

, 6 62

1$) ? / 2 7 2

.! , 6 062

) **.0%"4 -A0405"*4

1$) ? , 22 ,

.! ? &2 F

1$) , 22 2

1$) @ 89 -2 , 2

(9 ,

2 2 6