HIPNOTICOS Y SEDANTES

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y calma al receptor, en

tanto que un hipntico genera somnolencia y facilita el inicio y la conservacin del
estado del dormir (sueo) que se asemeja en sus caractersticas
electroencefalogrficas al sueo natural, y del cual es posible despertar fcilmente
al receptor.
La sedacin es un efecto adverso de muchos frmacos que no son depresores
generales del SNC (como los antihistamnicos y los antipsicticos). Los
medicamentos mencionados intensifican los efectos de los depresores del
SNC, pero por lo comn ocasionan efectos teraputicos ms especficos en
concentraciones mucho menores de las que causan notable depresin del SNC.
Por ejemplo, no inducen anestesia operatoria, en ausencia de otros frmacos. Los
sedantes hipnticos de la categora de las benzodiazepinas se asemejan a dichos
frmacos; pueden ocasionar coma en dosis muy grandes, pero las
benzodiazepinas solas no producen anestesia quirrgica ni intoxicacin letal en
caso de no ser administradas con otros medicamentos con acciones depresoras
del SNC; una excepcin importante es el midazolam, al que se ha atribuido
disminucin del volumen ventilatorio y de la frecuencia respiratoria. An ms,
existen antagonistas especficos de las benzodiazepinas. Tal conjunto de
propiedades diferencia a los agonistas de receptores de benzodiazepina respecto
de otros sedantes-hipnticos y concede seguridad (inocuidad) suficiente para que
las benzodiacepinas y los nuevos compuestos Z hayan desplazado a los antiguos
frmacos en el tratamiento del insomnio y la ansiedad.
Los sedantes-hipnticos que no actan especficamente en el receptor de
benzodiazepina pertenecen a un grupo de frmacos que deprimen el SNC por un
mecanismo que depende de la dosis y producen de modo progresivo calma o
somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis farmacolgica), inconsciencia, coma,
anestesia quirrgica y depresin letal de la regulacin de la respiracin y el
aparato cardiovascular.
Comparten las propiedades mencionadas con un gran nmero de sustancias,
incluidos los anestsicos generales y los alcoholes alifticos, en particular el
etanol. Solamente se pueden destacar con un grado razonable de precisin dos
puntos definitorios en el continuo de la depresin del SNC producida al
incrementar las concentraciones de dichos frmacos: la anestesia operatoria,
estado en el cual los estmulos dolorosos no inducen respuestas conductuales ni
del sistema autnomo, y la muerte, culminacin de la depresin de las neuronas
bulbares al grado de interrumpir la coordinacin de la funcin cardiovascular y la
respiracin.

Benzodiazepinas
Todas las benzodiazepinas que se usan en seres humanos tienen la capacidad de
inducir la fijacin del principal neurotransmisor inhibidor, el cido aminobutrico
(GABA, -aminobutyric acid) al subtipo GABAA de sus receptores que existen
como conductos de cloruro multisubunidades regulados por ligandos y con ello
estimulan las corrientes inicas inducidas por GABA a travs de dichos conductos.
Los datos farmacolgicos sugieren heterogeneidad en los sitios de fijacin y de
accin de las benzodiazepinas; datos de investigaciones bioqumicas y biolgicas
moleculares indican las variedades numerosas de subunidades que comprenden
los conductos de cloruro controlados por GABA expresados en neuronas
diferentes.
Propiedades Farmacologicas.
Prcticamente todos los efectos de las benzodiazepinas son producto de sus
acciones en el SNC y las ms notables son sedacin, hipnosis, disminucin de la
ansiedad, miorelajacin, amnesia antergrada y actividad anticonvulsiva.
Slo dos efectos de este grupo de frmacos son consecuencia de acciones en
zonas perifricas: vasodilatacin coronaria que surge despus de administrar por
va endovenosa dosis teraputicas de algunas benzodiazepinas y bloqueo
neuromuscular que aparece slo con dosis muy grandes.
Sistema nervioso central
Las benzodiazepinas modifican la actividad en todos los niveles del SNC, aunque
tal accin muestra selectividad en algunas estructuras anatmicas. Los
compuestos de esta categora no producen los mismos grados de depresin
neuronal generados por los barbitricos y los anestsicos voltiles. Todas las
benzodiazepinas poseen perfiles farmacolgicos similares, aunque difieren en su
selectividad, razn por la cual la utilidad clnica de cada una de ellas vara
considerablemente. Conforme aumenta la dosis de una benzodiazepina, la
sedacin evoluciona y se torna hipnosis, para seguir con estupor.
Algunas benzodiazepinas inducen hipotona muscular sin interferir en la
locomocin normal y disminuyen la rigidez en individuos con parlisis cerebral. A
diferencia de sus efectos en animales, se observa slo un grado limitado de
selectividad en las personas. El clonazepam en dosis no sedantes causa
relajacin muscular, situacin que no se observa con el diazepam ni con otras
benzodiazepinas. Surgetolerancia a los efectos miorrelajante y atxico de estos
frmacos.

Efectos en el encefalograma y las etapas del sueo

Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG del sujeto consciente se asemejan
a los de otros sedantes-hipnticos. Disminuye la actividad alfa, pero aumenta la
actividad rpida de bajo voltaje y surge tolerancia a los efectos mencionados.
Las benzodiazepinas disminuyen el lapso de latencia hasta el sueo, en particular
cuando se utilizan por primera vez, y tambin aminoran el nmero de
despertamientos y el lapso en que el sujeto est en etapa 0 (etapa de vigilia). El
lapso que est el sujeto en etapa 1 (somnolencia cada vez mayor) por lo comn se
acorta y hay una disminucin notable en el lapso en que el individuo muestra
sueo de ondas lentas (etapas 3 y 4). Casi todas las benzodiazepinas prolongan
el lapso que media desde el comienzo del sueo con husos hasta la primera
andanada del sueo de movimientos oculares rpidos (REM, rapid- eyemovement) y por lo regular se acorta el lapso que el sujeto est en el sueo REM.
Sin embargo, por lo comn aumenta el nmero de ciclos del sueo REM, ms bien
a finales de lapso del sueo. El zolpidem y el zalepln suprimen el sueo REM
en menor magnitud que lo hacen las benzodiazepinas y por ello son mejores que
estas ltimas como hipnticos.
Sitios moleculares para las accione de las benzodiacepinas
Las benzodiazepinas al parecer ejercen gran parte de sus efectos al interactuar
con receptores neurotransmisores inhibidores activados directamente por GABA.
Los receptores GABAA ionotrpicos consisten en cinco subunidades que se
coensamblan para formar un conducto integral de cloruro (fig. 14-11). Los
receptores mencionados son los encargados de casi toda la neurotransmisin
inhibidora en el SNC. Las benzodiazepinas actan en los receptores GABAA al
unirse directamente a un sitio especfico que es diferente del de la unin a GABA.
A diferencia de los barbitricos, las benzodiazepinas no activan directamente los
receptores GABAA, sino ms bien ellas actan con mecanismos alostricos al
modular los efectos de GABA. Las benzodiacepinas y los anlogos de GABA se
ligan a sus sitios respectivos en las membranas cerebrales con afinidad
nanomolar. Los frmacos de esta categora modulan la unin con GABA, y GABA
altera la unin con tales frmacos por un mecanismo alostrico.
Las benzodiazepinas y compuestos similares actan como agonistas,
antagonistas, o agonistas inversos a nivel del sitio de unin con benzodiazepina
en los receptores GABAA. Los agonistas en el sitio de unin aumentan y los
agonistas inversos disminuyen la cantidad o grado de corriente de cloruro
generada por la activacin del receptor GABAA. Los agonistas en el sitio de unin

con benzodiazepina desplazan la curva de concentracin-respuesta de GABA

hacia la izquierda, en tanto que los agonistas inversos producen el efecto
contrario, hacia la derecha. Los dos efectos son bloqueados por los antagonistas
en el sitio de unin con benzodiazepina.
En caso de no haber un agonista o un agonista inverso para el sitio de unin con
benzodiazepina, un antagonista en tales sitios no afectar la funcin del receptor
GABAA. El flumazenilo, un antagonista con tal perfil, se utiliza en seres humanos
para revertir los efectos de dosis grandes de benzodiazepina. Los efectos de
las benzodiazepinas en la conducta y los de tipo electrofisiolgico pueden
disminuir o ser evitados con la administracin previa de antagonistas en el sitio de
unin de GABA (como la bicuculina).
Respiracion
Las dosis hipnticas de las benzodiazepinas no ejercen efecto alguno en la
respiracin en sujetos normales, pero es importante tener enorme cuidado si se
utilizan para tratar nios y en personas con funcin heptica deficiente, como los
alcohlicos. Las benzodiacepinas en dosis altas como las usadas para la
preparacin preanestsica o para endoscopia deprimen moderadamente la
ventilacin alveolar y originan acidosis respiratoria como consecuencia de la
disminucin del impulso hipxico y no del hipercpnico; dichos efectos son
demasiado intensos en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(COPD, chronic obstructive pulmonary disease) y, como consecuencia, surgirn
hipoxia alveolar y narcosis por CO2. Los medicamentos de esta categora pueden
causar apnea durante la anestesia o si se administran con opioides. Los enfermos
intoxicados gravemente con las benzodiazepinas necesitan slo apoyo respiratorio
cuando tambin han ingerido otro frmaco depresor del SNC, a menudo el etanol.
A diferencia de lo sealado, las dosis hipnticas de las benzodiacepinas pueden
empeorar trastornos de la respiracin propios del sueo al afectar de manera
adversa el control de los msculos de las vas respiratorias altas o al disminuir la
respuesta ventilatoria al CO2; este ltimo efecto puede originar hipoventilacin e
hipoxemia en algunas personas con COPD grave, aunque en algunos casos las
benzodiazepinas pueden mejorar el sueo y su estructuracin.
Aparato cardiovascular
Los efectos de las benzodiazepinas en el aparato cardiovascular son de poca
importancia en sujetos normales, salvo el caso de la intoxicacin grave; en
prrafos anteriores fueron destacados los efectos secundarios en pacientes de
trastornos obstructivos del sueo o cardiopatas. En dosis preanestsicas todas
las benzodiacepinas disminuyen la presin arterial y aceleran la frecuencia
cardiaca.
En el caso del midazolam los efectos al parecer son consecuencia de disminucin
de la resistencia perifrica, pero con el diazepam, son producto de la disminucin
del trabajo del ventrculo izquierdo y del gasto cardiaco.

El diazepam incrementa el flujo coronario, tal vez al incrementar las

concentraciones intersticiales de adenosina, y la acumulacin de dicho metabolito
cardiodepresor tambin pudiera explicar los efectos inotrpicos negativos de ese
frmaco. En dosis grandes el midazolam disminuye la corriente sangunea
cerebral y la asimilacin de oxgeno en grado considerable.
Absorcion, destino y eliminacin
Todas las benzodiazepinas se absorben en forma completa, con excepcin del
cloracepato, mismo que es descarboxilado rpidamente en el jugo gstrico hasta
el N-desmetildiazepam (nordazepam) que ms tarde es absorbido por completo.
Los frmacos que muestran actividad a nivel del receptor de benzodiazepina
pueden dividirse, con base en su semivida de eliminacin, en cuatro categoras; a
saber:
Benzodiazepinas de accin ultracorta.
Frmacos de accin corta (semivida menor de 6 h) que incluyen el triazolam, un
producto no benzodiazepnico, el zolpidem (semivida aproximada de 2 h) y la
eszopiclona (semivida de 5 a 6 h).
Medicamentos de accin intermedia (semivida de 6 a 24 h) que incluyen
estazolam y temazepam.
Frmacos de accin larga (semivida mayor de 24 h) que incluyen flurazepam,
diazepam y cuazepam.
El propio flurazepam tiene semivida corta (en promedio 2.3 h), pero un metabolito
activo mayor, N-desalquil-flurazepam tiene una semivida de 47 a 100 h, lo que
complica la clasificacin de las benzodiazepinas individuales.
Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a las protenas
plasmticas y la extensin o intensidad de dicha unin guarda una relacin ntima
con la liposolubilidad y vara desde 70% en promedio con el alprazolam, a casi
99% con el diazepam.
La concentracin en el lquido cefalorraqudeo es casi igual a la que muestra el
frmaco libre en el plasma. Se observa a veces competencia con otros frmacos
que se ligan a protenas, pero no se han publicado ejemplos clnicamente
significativos.

Las concentraciones plasmticas de muchas benzodiacepinas presentan

caractersticas que son compatibles con los modelos bicompartimentales, pero al
parecer los modelos tricompartimentales son ms apropiados con la mxima
liposolubilidad. Sobre tal base, las benzodiazepinas son captadas rpidamente en
el cerebro y otros rganos con abundante riego despus de administracin
intravenosa (o de ingestin en el caso de un compuesto de absorcin rpida);
despus de la captacin rpida surge una fase de redistribucin en los tejidos con
menor circulacin, en particular msculo y grasa.
Farmacocintica y el hipnotico ideal
El hipntico ideal deber tener comienzo rpido de accin cuando se ingiera a la
hora de acostarse; accin lo suficientemente sostenida para facilitar el sueo
durante toda la noche, y no mostrar accin residual alguna en la maana
siguiente.
Con seleccin cuidadosa de las dosis, es posible utilizar de manera eficaz el
flurazepam y otras benzodiazepinas con mayor lentitud de eliminacin que el
triazolam. Se dispone de revisiones de la biotransformacin y las propiedades
farmacocinticas de las benzodiacepinas.
Efectos Secundarios
En el momento en que se alcanza la concentracin mxima en plasma, cabe
esperar que las dosis hipnticas de benzodiazepinas originen grados variables de
obnubilacin, cansancio, incremento del tiempo de reaccin, incoordinacin
motora, deficiencia de las funciones mentales y motoras, confusin y amnesia
antergrada. Al parecer la funcin cognitiva es afectada en menor grado que la
funcin motora. Todos los efectos mencionados deterioran grandemente las
capacidades de conduccin de vehculos y otras tareas psicomotoras, en
particular si se combinan con etanol.
Efectos psicolgicos secundarios
Las benzodiazepinas pueden causar efectos paradjicos. El flurazepam a veces
aumenta la incidencia de pesadillas (en particular en la primera semana de uso) y
a veces causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia e hiperhidrosis.
Con el uso de algunas benzodiazepinas se han sealado manifestaciones como
amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones, sonambulismo, hablar dormido, otras
conductas complejas y comportamiento hipomaniaco.

Nuevos agonistas del receptos de benzodiacepina

Los hipnticos de esta categora suelen ser conocidos como compuestos Z;
comprenden el zolpidem, el zalepln, la zopiclona y la eszopiclona,
que es el enantimero S(+) de la zopiclona. Los compuestos Z no guardan
relacin estructural entre s o con las benzodiazepinas, pero su eficacia
teraputica como hipnticos proviene de los efectos agonistas en el sitio
benzodiazepnico del receptor GABAA. En comparacin con las benzodiazepinas,
los compuestos Z son menos eficaces como anticonvulsivos o miorrelajantes, lo
cual pudiera depender de su selectividad relativa por los receptores GABAA que
contiene la subunidad 1.
Flumazenilo: antagonista del receptor de benzodiacepina
El flumazenilo es el nico miembro de esta categora y es
una imidazobenzodiazepina que se comporta como un antagonista especfico del
receptor de benzodiazepina. Muestra gran afinidad por sitios especficos del
receptor GABAA, y en l antagoniza de manera competitiva la unin y los efectos
alostricos de las benzodiazepinas y de otros ligandos. El flumazenilo antagoniza
los efectos electrofisiolgicos y conductuales de las benzodiazepinas agonistas y
agonistas inversas y las carbolinas. El medicamento se aplica por va
endovenosa.
Barbituricos
En algn momento los barbitricos se utilizaron extensamente como sedanteshipnticos. Salvo pocos usos especializados, han sido sustituidos en gran medida
por benzodiazepinas, que son ms inocuas.
Los barbitricos deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos
excitables. El SNC es extraordinariamente sensible e incluso cuando tales
frmacos se administran en concentraciones anestsicas, los efectos directos en
los tejidos excitables perifricos son de poca intensidad. Sin embargo, en la
intoxicacin aguda con estos compuestos surgen dficit graves en la funcin
cardiovascular y otras perifricas.
Los barbitricos actan en todo el SNC y las dosis no anestsicas suprimen
de manera preferente las respuestas polisinpticas. La facilitacin disminuye y por
lo comn se intensifica la inhibicin. El sitio de esta ltima es postsinptico, como
en las neuronas piramidales de la corteza y cerebelo y en el ncleo de Goll, en la
sustancia negra y las neuronas de relevo talmicas, o presinptico, como en la
mdula espinal. La intensificacin de la inhibicin se produce principalmente
en la sinapsis, en la que la neurotransmisin es mediada por GABA que acta a
nivel de los receptores GABAA.

A semejanza de otros depresores del SNC se produce adiccin a los barbitricos

(abuso) y algunas personas terminan por mostrar dependencia de ellos. An ms,
los frmacos de esta categora pueden tener efectos de euforia.
Los barbitricos deprimen el impulso respiratorio y los mecanismos que controlan
el carcter rtmico de la respiracin. El impulso neurgeno disminuye con dosis
hipnticas, pero no en grado mayor del observado durante el sueo natural. Sin
embargo, dicho impulso queda esencialmente eliminado con dosis tres veces
mayores de la que se utiliza normalmente para inducir el sueo. Las dosis en
cuestin tambin suprimen el impulso nacido de la hipoxia y, en menor extensin,
el impulso de quimiorreceptores.
Los oxibarbitricos tienden a disminuir el tono de los msculos del tubo digestivo y
la amplitud de las contracciones rtmicas. El sitio de accin en parte es perifrico y
en parte central, y depende de la dosis. La dosis hipntica no retrasa
significativamente el vaciamiento estomacal en los seres humanos. El alivio de
diversos sntomas de las vas GI con dosis sedantes quiz depende en gran
medida de la accin depresora en el SNC.
Absorcion, destino y eliminacin
Para utilizarlos como sedantes-hipnticos los barbitricos por lo comn se
administran por va oral; por esa va las dosis se absorben de manera rpida y
probablemente completa; las sales de sodio se absorben con mayor rapidez que
los cidos grasos correspondientes, en particular en las presentaciones lquidas.
El comienzo de accin vara de 10 a 60 min, segn el frmaco y la presentacin, y
se retrasa con la presencia de alimentos en el estmago. Si es necesario habr
que aplicar inyecciones intramusculares profundas de soluciones de las sales
sdicas, en msculos grandes, para evitar el dolor y la posible necrosis que
a veces surge en sitios ms superficiales.
Los barbitricos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y cruzan con facilidad la
placenta. Los altamente liposolubles, entre los que sobresalen los utilizados para
inducir la anestesia, son objeto de redistribucin despus de su inyeccin
intravenosa. La captacin por tejidos menos vascularizados, en particular los
msculos y la grasa, hace que disminuya la concentracin del barbitrico en
el plasma y en el cerebro.
Sedantes Hipnoticos diversos
Se han utilizado muchos frmacos con estructuras diversas, por sus propiedades
sedantes-hipnticas, que incluyen ramelteon, paraldehdo, hidrato de cloral y
meprobamato. Con excepcin del primero y el ltimo, sus acciones farmacolgicas
suelen asemejarse a las de los barbitricos: deprimen de forma general el SNC y
producen hipnosis profunda con anestesia mnima o sin ella; sus efectos en las

fases del sueo son similares a los de los barbitricos; su ndice teraputico es
limitado y la intoxicacin aguda que produce depresin respiratoria e hipotensin
se trata igual que la intoxicacin por barbitricos; su uso a largo plazo puede
ocasionar tolerancia y dependencia fsica y el sndrome despus de utilizarlos por
largo tiempo puede ser grave y letal. Las propiedades del meprobamato se
asemejan a las de las benzodiazepinas, pero el compuesto tiene un potencial
peculiar muy grande de causar adiccin y sus efectos ansiolticos son menos
selectivos.
Tratamiento del insomnio
El insomnio es uno de los cuadros ms frecuentes que atiende el mdico general
en su prctica y el tratamiento se basa en el diagnstico preciso. No se conoce en
detalle la funcin precisa que tiene el sueo, pero el sueo adecuado mejora la
calidad de la vigilia diurna y deben utilizarse con cautela los hipnticos para evitar
su perturbacin.
Para el tratamiento del insomnio se cuenta con algunos frmacos. El hipntico
perfecto debe permitir al sujeto dormir con una estructura normal del sueo y no
alterar farmacolgicamente la sucesin de fases. No debe causar efectos al da
siguiente, es decir, ansiedad de rebote ni sedacin incesante, y no debe
interactuar con otros medicamentos.
Debe tener la capacidad de ser usado a largo plazo sin producir adiccin ni
insomnio de rebote al interrumpir su uso. El ejercicio moderado regular cumple con
tales criterios, pero por s mismo no suele ser eficaz y muchos pacientes no
pueden realizarlo. Sin embargo, incluso niveles pequeos de ejercicio suelen ser
eficaces como somnfero leve.
Las controversias en el tratamiento del insomnio giran alrededor de dos puntos:
Comparacin entre los tratamientos farmacolgico y no
farmacolgico.
Uso de hipnticos de accin breve en comparacin con
los de larga duracin.
Categoras del insomnio: La National Institute of Mental
Health Consensus Development Conference (1984) clasific
el insomnio en tres categoras:
El insomnio transitorio dura menos de tres das y suele ser causado por algn
frmaco ambiental o situacional breve de estrs. Puede mejorar si se cuidan las
normas de higiene del sueo. Si se administran hipnticos ser en las dosis ms
bajas y slo durante dos o tres noches. Sin embargo, las benzodiazepinas en
dosis altas antes de situaciones importantes de la vida, como exmenes
acadmicos, pueden disminuir el rendimiento general y cognitivo

 El insomnio por corto tiempo dura tres das a tres semanas y suele ser causado
por algn factor personal de estrs, como enfermedades, penas o problemas
laborales. De nuevo, la primera medida es orientar sobre la higiene del sueo.
Como complemento se pueden utilizar hipnticos durante siete a 10 das; en ese
lapso ser mejor emplearlos de manera intermitente y omitir una dosis despus
que durante una o dos noches el sueo fue satisfactorio y reparador.
El insomnio a largo plazo es el que dura ms de tres semanas y en el que no se
identifica algn factor estresante especfico. En tales pacientes se necesita una
evaluacin mdica ms completa, pero muchos de ellos no necesitan un estudio
polisomnogrfico durante toda la noche.
El control adecuado de la ansiedad en quienes tienen un trastornode ese tipo
suele permitir la resolucin adecuada del insomnio. Cada vez es menor el uso de
sedantes en trastornos de ansiedad al advertir con frecuencia paulatinamente
creciente la eficacia de otros medicamentos, como los antagonistas del receptor
adrenrgico , contra la ansiedad por participar en alguna actividad pblica, y los
inhibidores de la recaptacin de serotonina contra el trastorno obsesivocompulsivo y quiz el trastorno de ansiedad generalizada.
El insomnio profundo de individuos con psicosis aguda por esquizofrenias o
manas suele mejorar con antagonistas del receptor dopamnico. En dicha
situacin se suele recurrir a las benzodiazepinas como complemento para aplacar
la agitacin y su empleo tambin coadyuvar a mejorar el sueo.