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TOXICOLOGIA

Mdulo I
Airton Marinho da Silva Mdico do Trabalho

Tpicos a abordar

HISTRIA - CONCEITOS BSICOS


INTOXICAO
OS TIPOS DE INTOXICAES
AGENTE TXICO
TOXICIDADE E RISCO TXICO

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AES TXICAS


VIAS DE PENETRAO DOS AGENTES TXICOS NO ORGANISMO

VIAS DE ABSORO
DISTRIBUIO E ARMAZENAGEM DOS AGENTES TXICOS NO ORGANISMO
BIOTRANSFORMAO
EXCREO

PREVENO DA INTOXICAO OCUPACIONAL


INDICADORES BIOLGICOS DE EXPOSIO
LIMITES BIOLGICOS DE EXPOSIO

RELAO LIMITES DE TOLERNCIA AMBIENTAIS X INDCES BIOLGICOS


MXIMOS PERMITIDOS

TOXICOLOGIA
Cincia que estuda os efeitos injuriosos das
substncias sobre os organismos vivos.(ARIENS)
Cincia que define os limites de segurana dos agentes
qumicos. (CASARETH)
Cincia que estuda a ao nociva dos agentes qumicos
sobre os mecanismos biolgicos. (LEONIS)
FINALIDADE: estudada para definir os limites de
segurana na utilizao de agentes qumicos
OBJETIVO: Prevenir, Diagnosticar e tratar efeitos
negativos de produtos qumicos sobre o organismo

Histria:
Paracelso, 1493 - 1541
Todas as substancias so txicas,
(...) a dose que faz a diferena entre uma
substancia txica e um medicamento.

reas da
Toxicologia

Toxicologia
de alimentos

Toxicologia
ambiental

Toxicologia
de medicamentos

Toxicologia
ocupacional

Toxicologia
social

Aspectos

Clnico

Analtico

Legislao

Investigao

reas da toxicologia

AMBIENTAL Controle da poluio de: gua, ar, solo


OCUPACIONAL

Controle ambiental
Controle biolgico
Vigilncia sade
Avaliao do tratamento

ALIMENTOS Controle de contaminantes (intencionais e


incidentais)
"Alimentos naturalmente txicos"

MEDICAMENTOS
Controle teraputico

Emergncias
Toxicologia social:
Doping
Medicina Legal
Abuso de drogas

SADE DO TRABALHADOR
DEFINIR RISCOS QUMICOS
CONHECER A.Q. MAIS COMUNS NO AMBIENTE
DE TRABALHO

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DOS AQ


ASPECTOS TOXICOCINTICOS
MECANISMO DE AO TXICA
TOXICIDADE

MONITORIZAO AMBIENTAL E BIOLGICA


PREVENO E DIAGNSTICO DAS
INTOXICAES

BIOMARCADORES
MTODOS ANALTICOS DISPONVEIS

TXICO: QUALQUER SUBSTNCIA


QUMICA QUE INTERAGINDO COM O
ORGANISMO CAPAZ DE PRODUZIR UM
EFEITO ADVERSO.

Classificao dos agentes txicos


Vrios critrios podem ser usados:

rgo alvo: nefrotxico, hepatotxico, neurotxico,...


Uso: praguicidas, quimioterpicos, homicidas (CN~), ...
Origem: animal, vegetal, mineral, ...
Efeitos negativos: carcinognicos, Teratognicos, ...
Estado Fsico:
Gases, lquidos (solventes), slidos (metais), poeiras, radiao

Natureza Qumica:
cidos, lcalis, Aminas, Hidrocarbonetos aromticos, ...
Continua....

Estado fsico das substancias qumicas


Slido
Cianeto de sdio, poeiras

Lquido
cido sulfrico, benzeno, clorofrmio

Gasoso
cloro, amonaco

Classificao dos agentes txicos


Vrios critrios podem ser usados: (continuao)
Rtulos Gerais: Explosivos, oxidantes, ...
Mecanismo bioqumico: metahemoglobinizante, ...
Caractersticas de exposio:
Poluentes do ar, poluentes ocupacionais, ...

Tempo de exposio para efeito: agudo, crnico

Classificao das substancias


qumicas segundo o efeito nocivo

Irritante
Asfixiante
Anestsica
Substancias que afetam os pulmes
Txicos sistmicos
Atingem todo o organismo

TOXICIDADE
CAPACIDADE INERENTE A UM AGENTE QUMICO DE
PRODUZIR EFEITO NOCIVO SOBRE OS ORGANISMOS
VIVOS.
FATORES RELACIONADOS COM O AGENTE:
Propriedades fsico-qumicas
solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de partio leo/gua etc.)

Caractersticas fsicas (tamanho, estado fsico, etc.)


Impurezas e contaminantes
Fatores envolvidos na formulao (veculo, adjuvantes)

FATORES RELACIONADOS COM O INDIVDUO


Espcie, linhagem, fatores genticos
Fatores imunolgicos, estados nutricional e dieta
Sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo.
Continua...

TOXICIDADE - continuao
FATORES RELACIONADOS COM A EXPOSIO

Tipo de trabalho, esforos fsicos


Dose, concentrao, volume de administrao
Durao e frequncia da exposio
Velocidade, via, local, hora ou poca da administrao

FATORES RELACIONADOS COM O AMBIENTE


Temperatura e presso
Radiaes
Outros (luz, umidade, condies ambientais)

Avaliando a toxicidade:
DL50 - Dose letal 50
Resultado das primeiras experincias com
uma substncia qumica nova
DL50: dose necessria para causar a
morte de 50% dos animais expostos
durante uma experincia.

DL50 para algumas substancias qumicas


Substancia

DL50, ratos, via oral; qumica

em mg/kg de peso corporal

Etanol
Cloreto de sodio
Sulfato de cobre
DDT
Nicotina
Estricnina
Dioxina (TCDD)

7000
3000
1500
100
60
2
0,02

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD


(Hodge y Sterner, 1944)

Ejemplos

Grado de toxicidad

acrolena. ozono, fosfina,


pentaborano, arsenamina,
etilenimina

extremadamente
txico

fosgeno. dixido de
nitrgeno
formaldehdo, cido
cianhdrico, anhidndo
sulfuroso, bromuro de metilo
amonaco, dicloruro de
etileno
acetona, tolueno
Fren

DL50 - Rata (4
horas) ppm
<50

50 100
altamente txico
100-1000
moderadamente
txico
1 000-10 000
ligeramente toxico
prcticamente no
toxico
relativamente
atoxico

10 000-100 000
> 100 000

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD


(Hodge y Sterner, 1944)
Ejemplos

Grado de toxicidad

DL50 - Rata
(dose oral unica)

fluoracetato de sdio,
tetraetilpirofostato (TEPR)

extremadamente txico < 1 mg/kg

fluoruro de sdio, cianuro de


potasio y paratin

altamente txico

1 - 50 mg/kg

DDT

moderadamente txico

50-500 mg/kg

ligeramente toxico

0,5 5 g/kg

prcticamente no
toxico
relativamente atoxico

5 - 15 g/kg

acetanilida
acetona
Glicerol

> 15 g/kg

Dose letal provvel para humanos


Toxicidade
1. Praticamente no txica
2. Ligeiramente txica
3. Moderadamente txica
4. Muito txica
5. Extremamente txica
6. Super txica
Rodrick, J.V. Calculated risks. 1994

Dose, mg/kg de peso


> 15 000
5000 - 15 000
500 - 5000
50 - 500
5 - 50
<5

Algumas substancias classificadas


como supertxicas
Substancia
qumica

Estricnina

Origem

Noz vomica

Efeito txico

Sistema nervoso

Fluoroacetato de Sinttico
sodio
Nicotina
Planta, tabaco

Corao e SNC

FosgenIo

Sistema
respiratrio

Rodrick, J.V.Calculated risks. 1994

Sinttico

Efeito txico

Tipos de efeitos txicos


Efeito no previsvel
Alergia qumica ou Efeito Alrgico

Efeito Imediato, Crnico ou Retardado


Efeito Reversvel ou Irreversvel
Efeito Local e Sistmico
Combinao de efeitos

Efeitos de misturas de mltiplos


agentes
Modelo
Aditivo
(pesticidas)
Sinergismo
(cigarro e asbestos)
Potenciao
(alcool e medicamentos)
Antagonismo
(cidos e bases fracas)

Resultado
2+3=5
2 + 2 = 20
1 + 2 = 10
4+6=8

DISTRIBUIO NORMAL DA SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL

Nmero de
indivduos

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AES TXICAS


1) Interferncia com os sistemas enzimticos
=>lnibio Irreversvel
=>lnibio Reversvel
=>Sntese Letal
=>Sequestro de Metais Essenciais
2) Interferncia com o transporte de Oxignio
Carboxiemoglobina > Metemoglobinemia
3) Interferncia com o sistema gentico
=>Ao citosttica (alquilante) => Carcinognese
=>Mutagnese =>Teratognese

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AES TXICAS


4) Interferncia com as funes gerais das clulas
Ao anestsica
Aco sobre a neurotransmisso
5) Irritao direta dos tecidos
Dermatite qumica
Gases irritantes
6) Reaes de hipersusceptibilidade
=>Alergia qumica
=>Fotoalergia
=>Fotossensibilizao

Fatores que determinam o efeito txico


Propriedades fisicoqumicas da substancia
Solubilidade em gua ou gordura
Hidro ou lipossolubilidade

Estabilidade no meio ambiente


Forma de apresentao (slido, lquido, p, gs)

Condies de exposio
Via (respiratria, drmica ou digestiva)
Dose (tempo x concentrao)
Frequncia
Continua...

Fatores que determinam o efeito txico (2)


Fatores biolgicos
Absoro, distribuio, biotransformao
Idade, sexo, peso, diferenas genticas, estado de
sade
condies metablicas
repouso, trabalho pesado
(mais necessidade de oxignio)

Exposio concomitante a outras substancias


qumicas

Ambiente
temperatura, umidade e velocidade do ar, hora do dia

Intoxicao
Qualquer efeito negativo provocado por
substncias qumicas sobre o organismo
Conjunto de sinais e sintomas que revelam o
desequilbrio orgnico produzido pela interao do
agente txico com o organismo

Diagnstico
clnico
anlise toxicolgica

Intoxicao crnica
Exposies repetidas em grandes perodos de
tempo.
Slica, arsnico

Efeitos causados por:


agente txico acumulado (quantidade absorvida
maior que a eliminada)
Efeito cumulativo mesmo sem acumulao do agente
txico

Intoxicao sub-aguda
Exposies frequentes ou repetidas
vrios dias ou semanas
Efeitos a mdio prazo
Pesticidas

Intoxicao aguda

Exposies de curta durao


Absoro rpida
Dose nica ou mltipla
perodos menores que 24 horas
Efeitos rpidos, morte ou cura
Exemplo: Monxido de Carbono em
siderurgia

Efeitos nocivos (1)


Sistema respiratrio
irritao
Constrio (fechamento) dos bronquios
Dispneia (dificuldades para respirar)
Alergias
Enfisema (obstruo crnica)

Efeitos nocivos (2)


Trato gastrointestinal
Alterao das membranas celulares
Vmitos, diarrias

Pele
Endurecimento
Edemas (inchaes)
Vermelhido, alergias

Efeitos nocivos (3)


Fgado
Acumulao excessiva de lpides
Necrose (morte de clulas)
Colestase (reteno de bile)

Sistema renal
efeitos sobre os tbulos renais
Hg, Cd, Cr

Alteraes da funo renal


Hipertenso, edemas

Efeitos nocivos (4)


Sistema nervoso
SNCentral e SNPerifrico
falta de oxignio no crebro (CO)
Perda de mielina (hexaclorobenzeno)
Efeitos nos neuronios e nervos perifricos (Hg)

Sistema reprodutor
Reduo de produo de esperma
Reduo da fertilidade

Efeitos nocivos (5)


Teratognicos
Efeitos sobre o feto, no herdados
(talidomida)

Carcinognese
tumores malignos, cnceres
Benzeno
Asbestos

AO TXICA DE AGENTES QUMICOS DE


INTERESSE EM TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
IRRITANTES PRIMRIOS
Vias areas superiores
Amonaco, cido crmico, cido clordrico, cido
fluordrico

V.A.S. e tecido pulmonar


halgenos ( Br2, CI2, I2)
Dimetilsulfato, ozonio, cloreto de enxofre, tricloreto de
fsforo e outros

Alvolos
tricloreto de arsnico, dixido de nitrognio, fosgnio

AO TXICA DE AGENTES QUMICOS

IRRITANTES SECUNDRIOS
sulfeto de hidrognio, fosfina

ASFIXIANTES SIMPLES OU MECNICOS:


etileno, acetileno, nitrognio, metano e etano,
propano, propileno ...

ASFIXIANTES BIOQUMICOS
monxido de carbono, cianeto,
agentes metahemoglobinizantes

AO TXICA DE AGENTES QUMICOS

ANESTSICOS E NARCTICOS
ter etlico, hidrocarbonetos parafnicos (propano a
decano), cetonas alifticas, lcoois alifticos (etlico,
proplico, butlico e amlico)
steres (que se hidrolizam a cidos orgnicos e
lcoois)

AGENTES HEPATOTXICOS
Clorofrmio, tetracloreto de carbono, fsforo,
cloreto de vinila,
TCDD (tetraclorodibenzo-p-dioxina)

AO TXICA DE AGENTES QUMICOS


AGENTES NEFROTXICOS

Hg, Cd, Cr
hidrocarbonetos policciicos
PCB (bifenilas policloradas)
clorofrmio e tetracloreto de carbono

AGENTES NEUROTXICOS

sulfeto de carbono, lcool etlico, mangans, mercrio orgnico


brometo de metila, DDT
compostos organofosforados
Thinner (BTX Benzeno-Tolueno-Xileno)

INTERAO COM SISTEMAS BIOLGICOS


As, Cd, Pb, Cu, Cr, Sn, Mn, Hg e outros

AO TXICA DE AGENTES QUMICOS

CARCINOGNICOS
Benzidina, nquel, cromo (6+), cloreto de vinila
benzeno

CAUSADORES DE PNEUMOCONIOSES
Slica, asbesto, xidos de ferro
carbonetos de tungstnio, alumnio ...

RELAO DO ANEXO 13 da NR-15:


SUBSTNCIAS CANCERGENAS (Port. 14/95).
nenhuma exposio, por qualquer via:

4- amino difenil (p-xenalamina);


Produo de benzidina;
Beta-naftilamina;
4-nitrodifenil.

USA: Report on Carcinogens, 11a. Ed:2005


U.S. Department of Health and Human Services

58 substncias +
sabidamente cancergenas para humanos

188 substncias
razovelmente antecipadas como cancergenas para
humanos

http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/toc11.html

Exposio
Contacto do agente qumico com o
organismo;
Sempre analisada em funo de
concentrao da substncia no meio
tempo de exposio.

Dose:
Quantidade biologicamente disponvel em
rgo alvo, capaz de induzir efeitos
negativos

Agente
qumico
Exposio
Entrada no
organismo

Toxicocintica:
Absoro
Distribuio
Biotransformao
Eliminao (ou excreo)

Dose

Toxicodinmica:
Interao do agente qumico
com o receptor no rgo alvo

Efeito

Relao dose-efeito
DOSE:
Quantidade de uma S.Q. administrada - mg ou
g/peso corporal
(concentrao S.Q. no ar)

EFEITO:
Alterao Biolgica observada, provocada pela S.Q.
Indivduo ou populao (estatstica)
manifestao de toxicidade
Diversos mtodos de deteco

Relao dose-efeito
RESPOSTA :
proporo (%) de uma populao que apresenta certo
efeito.
causada pela administrao do A.Q. (nexo causal)
relacionada dose no organismo

EXEMPLO:
A DL50 corresponde Dose que, provavelmente,
causar uma Resposta de morte em 50% na
populao em que se estuda o efeito letal de uma
substncia.

Quando ocorre a exposio ?

Fabricao
Preparao
Transporte
Armazenamento
Uso
Descarte

Decises de proteo devem ser baseadas no


conhecimento toxicolgico

Produtos volteis produzidos pela queima de


praguicidas, 900C.
(Lee,RE. Air Pollution from Pesticides and Agricultural Processes. CRC Press,
1976)

Praguicida
Atracina
DDT
Malatin
Paraquat

CO
CO
CO
CO

CO2
CO2
CO2
CO2

Cl2
Cl2
SO2
NH3

HCl
HCl
H2S

NH3
O2