15.

BIOSNTESIS DE AMINOCIDOS
1. (a) Describa cmo se lleva a cabo la fijacin de nitrgeno explicando: en forma de que molcula
entra el nitrgeno a la sntesis de aa, que microorganismos realizan este proceso y la estructura y funcin
del complejo de nitrogenasa.
El nitrgeno entra en la sntesis de aminocidos, purinas, pirimidinas y otras biomolculas en forma
reducida, por ejemplo, como NH4+. Los organismo superiores son incapaces de convertir N2 a esta forma.
Solo un pequeo nmero de microorganismos, todos procariontes, pueden fijar el nitrgeno atmosfrico.
Esta conversin, llamada fijacin de nitrgeno, es realizada por bacterias, como las de la especie
Azotobacter, y algas azul-verde. Algunos de estos microorganismos, por ejemplo las bacterias simbiticas
Rhizobium, invaden las races de las plantas leguminosas (chcharo, frijol, habas, lentejas, garbanzo) y
forman ndulos en las races, donde se lleva a cabo la fijacin del nitrgeno, cuyo producto reducido (NH4)
es aprovechado por las bacterias como por las plantas.
El enlace NN, tiene una energa de 225 kcal/mol y es muy resistente al ataque qumico y, por lo tanto,
es muy poco reactivo. El proceso industrial de fijacin es muy usado en las fbricas de fertilizantes, N2 +
3H2 2 NH3, se realiza a 500oC y a una presin de 300 atmsferas con un catalizador de hierro. Por lo
tanto la fijacin biolgica del nitrgeno requiere de una enzima compleja que se denomina complejo
nitrogenasa.
La reduccin del nitrgeno a NH3 es un proceso que requiere de 6 electrones:
N2 + 6e- + 6H+ 2H3
Sin embargo, la reductasa es imperfecta, y se forma H2 junto con NH3. Por lo que se requieren dos
electrones adicionales.
N2 + 8 e- + 8H+ 2NH3 + H2
La estequiometra de la reaccin catalizada por el complejo de nitrogenasa es:
N2 + 8 e- + 16 ATP + 16 H2O 2 NH3 + 16 ADP + 16 Pi + 8H+ + H2
Este complejo consiste de dos clases de componentes: una reductasa (dinitrogenasa reductasa), la
cual provee de un alto poder reductor, y la nitrogenasa (dinitrogenasa) que usa los electrones para
reducir el N2 a NH4+. Cada componente es una protena hierro-azufre, en la cual el hierro est unido al
azufre del residuo de cistena y a azufre inorgnico.
La dinitrogenasa reductasa (tambin llamada protena Fe) consiste de dos polipptidos idnticos de
30 kd y tiene una masa de 60 kd. Contiene centros redox Fe4-S4 y puede ser oxidado y reducido por un
electrn. El papel de la reductasa es transferir electrones de donadores de alto potencial, como la
ferredoxina, a la dinitrogenasa. A su vez, los electrones que dona la ferredoxina, pueden provenir de la
oxidacin del piruvato mediante la siguiente reaccin:
4 piruvato + 4 CoA 4 Acetil CoA + 4 CO2 + 8 eLa hidrlisis de ATP dispara la transferencia de electrones al componente dinitrogenasa. El sitio de
unin de ATP/ADP est presente en la interface de las dos subunidades. Los racimos Fe4-S4 tambin estn
presentes en la interface de las dos subunidades y aceptan electrones de la ferredoxina y los transfieren a
la dinitrogenasa.
En el diagrama los tomos de Fe aparecen en verde y los de azufre inorgnico en rojo. Los tomos de
Fe tambin estn unidos a azufre de cistenas (en amarillos) de la cadena polipeptdica.
La dinitrogenasa tiene la estructura 22 (un tetrmero don dos copias de dos subunidades diferentes)
y una masa de 240 kd, contiene 2 tomos de molibdeno por lo que se le conoce como una protena
1

MoFe. En el esquema, las subunidades aparece en azul y las subunidades en amarillo. En su centro
redox contiene 2 Mo, 32 Fe y 30 S por tetrmero.
En la interface estn localizado el racimo P que consiste de dos cubos Fe4-S4, y que en el esquema,
aparecen en verde. Los electrones entran al racimo P y de all pasan al cofactor FeMo, un centro redox
muy raro, que en esquema aparece en rojo. El cofactor FeMo consiste de dos racimos [M-3Fe-3S], que
estn unidos por tres tomos de azufre. El Mo ocupa el sitio M en un racimo y el Fe ocupa esta misma
posicin en el otro racimo.
El cofactor FeMo es el sitio de la fijacin del nitrgeno. Es probable que el N2 se una a la cavidad central
de este cofactor. El establecimiento de mltiples interacciones Fe-N en este complejo, debilita los enlaces
NN y, por lo tanto, disminuye la barrera de activacin para la reduccin.
Algunas bacterias contienen una forma de nitrogenasa que contiene vanadio en vez de molibdeno.
En la mayora de los microorganismos que fijan nitrgeno, la fuente de electrones de alto potencial en
esta reduccin de seis electrones es la ferredoxina reducida. La ferredoxina reducida es producida en los
cloroplastos por la accin del fotosistema I.
De manera alterna, la ferredoxina puede generarse por procesos oxidativos. El complejo nitrogenasa
es muy sensible a la inactivacin por O2. La dinitrogenasa reductasa es inactiva en el aire con una vida
media de 30 S. La dinitrogenasa tiene una vida media de 10 min en el aire. Existen varias manera de
resolver este problema.
Las plantas leguminosas mantienen una muy baja concentracin de oxigeno en los ndulos de sus
races uniendo el O2 a la leghemoglobina, una protena homloga a la hemoglobina.
La siguiente secuencia de la fijacin de nitrgeno parece razonable:
1o. La ferredoxina reducida transfiere sus electrones al componente reductasa del complejo.
2o. El ATP se une a la dinitrogenasa reductasa y desplaza el potencial redox de la enzima de -0.20 a 0.40 V al alterar su conformacin.
3o. Los electrones son transferidos a la dinitrogenasa, el ATP es hidrolizado, y la dinitrogenasa
reductasa se disocia de la dinitrogenasa.
4o. Finalmente, el N2 unido a la dinitrogenasa es reducido a NH4+.
2. (a) Cules son las reacciones catalizadas por glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa, y
por glutamato sintasa?
El siguiente paso en la asimilacin del nitrgeno en biomolculas es la incorporacin de NH4+ en aa. El
glutamato y la glutamina juegan un papel central en este proceso. La mayora de los grupos -amino de la
mayora de los aa provienen del grupo -amino de glutamato por transaminacin. La Gln, el otro donador
principal de nitrgeno, dona el nitrgeno de su cadena lateral. La reaccin catalizada por glutamato
deshidrogenasa (enzima revisada en la degradacin de aminocidos) permite la sntesis de L-glutamato:
NH4+ + -cetoglutarato + NADPH + H+ L-glutamato + NADP+ + H20
El ion amonio se incorpora en glutamina por la accin de la glutamina sintetasa sobre el glutamato:
L-glutamato + NH4+ + ATP glutamina + ADP + Pi + H+
La glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintetasa estn presentes en todos los organismos. La
mayora de los procariontes tambin contienen la enzima glutamato sintasa que cataliza la aminacin de
-CG. Esta enzima est ausente en organismos superiores. El donador de nitrgeno en esta reaccin es
glutamina, de tal manera que se forman 2 molculas de glutamato

-CG + glutamina + NADPH + H+ 2 glutamato + NADP+

2

(b) Cul es la reaccin balanceada de las reacciones secuenciales de glutamina sintetasa y

glutamato sintasa?
Cuando el ion amonio es limitante, la mayora del glutamato es hecho por accin secuencial de la
sintetasa de glutamina y de la glutamato sintasa. La suma de estas reacciones es
NH4+ + -CG + NADPH + ATP L-glutamato + NADP+ + ADP + Pi
3. Explique cmo se regula alostrica y covalentemente la actividad de la sintetasa de glutamina en E.
coli enfatizando:
(a) Cul es la estructura de esta enzima, cules son los compuestos que son sintetizados usando
como fuente de nitrgeno el grupo amino de la glutamina y cmo modulan la actividad de esta enzima?
La glutamina sintetasa es una enzima multimrica que tiene 12 subunidades idnticas de 50 kd c/u
arregladas en 2 anillos hexagonales colocados uno enfrente del otro.
Los compuestos sintetizados usando el grupo amino de la Gln son: Trp, His, carbamil fosfato,
glucosamina 6 fosfato, CTP, AMP los cuales inhiben a la enzima por retroalimentacin acumulativa. La
Ala y Gli tambin inhiben a esta enzima y probablemente sirven como indicadores del estado general del
metabolismo celular de aminocidos. La actividad de Gln sintetasa se abate totalmente cuando estn
presentes los 8 productos finales.
(b) En que consiste el proceso de adenilacin y cul es el efecto sobre la actividad de esta enzima?
La actividad de glutamina sintetasa es controlada tambin por modificacin covalente reversible (la unin
de una unidad de AMP por medio de enlace fosfodister al grupo hidroxilo de un residuo especfico de
Tir397, localizada cerca del sitio activo, en cada subunidad).
La enzima adenilada es mas susceptible a la inhibicin por retroalimentacin acumulativa que la
forma no adenilada. La enzima adenil transferasa cataliza esta insercin de residuos de AMP usando
como sustrato ATP y liberando PPi.
(c) Qu enzima promueve la hidrlisis de AMP de la glutamina sintetasa?
La misma enzima que cataliza su insercin, esto es la adenil transferasa.
(d) Quin controla la especificidad de la adenil transferasa?
La especificidad de adenil transferasa es controlada por una protena regulatoria (P) que puede
existir en dos formas PA (PII) y PD (PII-UMP). El complejo de PA y adenil transferasa cataliza la unin de
una unidad de AMP a Gln sintetasa, lo cual reduce su actividad. Por el contrario, el complejo de PD y adenil
transferasa remueve el AMP de la enzima adenilada. Estas actividades catalticas opuestas son llevadas a
cabo por sitios catalticos diferentes en la misma cadena polipeptdica- una caracterstica encontrada
antes en el control de los niveles de fructosa 2,6 bifosfato y en la enzima isocitrato deshidrogenasa.
(e) Cul es el efecto de la unin de UMP a PA?
Esto nos conduce a otro nivel de modificacin covalente reversible. PA es convertido en PD por la
unin de UMP. Esta reaccin es catalizada por uridil transferasa.
(f) Cul es el efecto de ATP, -CG y glutamina sobre la actividad de uridil transferasa?
Es estimulada por ATP y -CG y es inhibida por glutamina.
(g) Quin estimula la hidrlisis de UMP de PD y que enzima cataliza este proceso?
3

A su vez, las dos unidades de UMP sobre PD son removida por hidrlisis, una reaccin estimulada por
glutamato e inhibida por -CG. Estas actividades catalticas opuestas (insercin e hidrlisis de UMP)
estn presentes en la misma cadena polipeptdica y estn controladas de tal manera que las enzimas no
catalizan simultneamente la uridilacin e hidrlisis.
4. (a) De los 20 aa indispensables para la sntesis de las protenas, cuntos debe obtener el humano
de la dieta (aa esenciales) y cuntos puede sintetizar (aa no esenciales) y a partir de que sustratos?
Once aa se sintetizan de los intermediarios del ciclo del cido ctrico y otras intermediarios por
reacciones simples. Por el contrario, las bacterias pueden sintetizar el conjunto bsico de los 20
aminocidos.
Aminocidos esenciales
Histidina
Isoleucina
Leucina
Lisina
Metionina
Fenilalanina
Treonina
Triptofno
Valina

Precursor
Ribosa 5 P
OA
OA, Piruvato
OA
OA
PEP, E4P
OA
PEP, E4P
Piruvato

Aminocidos NO esenciales
Alanina
Arginina*
Asparagina
Aspartato
Cistena**
Glutamato
Glutamina
Glicina***
Prolina
Serina
Tirosina
*La arginina es esencial en los nios, pero no en los adultos.
** En los mamferos se sintetiza de metionina y serina.
*** En los vertebrados se puede sintetizar de precursores simples: CO2 y NH4+

Precursor
Piruvato
-CG, Glu
OA, Asp
OA
3PG, Ser
-CG
-CG, Glu
3PG, Ser
-CG, Glu
3PG
Phe, (PEP, E4P)

(b) Se puede considerar que la arginina es un aminocido esencial en los adultos?

En los adultos se puede sintetizar suficiente Arg por medio del ciclo de la urea en cantidades suficientes
para suplir las necesidades de los adultos, pero no aquellas de un nio en crecimiento
(c) En qu condiciones la tirosina es un aminocido esencial?
La tirosina es un aa esencial en sujetos que carecen de la enzima fenilalanina hidroxilasa.
5. (a) Cmo se sintetizan los aa no esenciales glutamato, glutamina, alanina, aspartato,
asparagina y tirosina.
Los aa no esenciales se sintetizan por reacciones muy simples mientras que la sntesis de los aa
esenciales se lleva a cabo por vas muy complejas.
NH4+ + -cetoglutarato + NADPH + H+ L-glutamato + NADP+ + H2O
L-glutamato + NH4+ + ATP glutamina + ADP + Pi + H+
piruvato + glutamato alanina + -CG
OA + glutamato aspartato + -CG
aspartato + NH4+ + ATP asparagina + AMP + PPi + H+
Phe + O2 + NADPH + H+ tirosina + NADP+ + H2O
(b) Haga un bosquejo de la sntesis de los dems aminocidos no esenciales.
GLU -glutamil-P glutamato semialdehdo 1-pirrolina 5 carboxilato PROLINA (4R)
4

GLU N-acetilglutamato N-acetil -glutamil-P N-acetilglutamato semiladehdo

N-acetil ornitina ornitina ciclo de la urea ARGININA (5R + ciclo de la urea)
3PG 3 P OH piruvato 3 P serina SERINA + H4folato GLI + N5,N10 metiln H4 folato
En hgado de vertebrados, la GLICINA se puede sintetizar por otra ruta:
CO2 + NH4+ + NADH + H+ + N5,N10 metiln H4 folato GLI + NAD+ + tetrahidrofolato.
En los mamferos, la cistena se sintetiza de otros dos aminocidos: Met y Ser.
Metionina + ATP S adenosilmetionina
S-adenosil metionina + R-H S adenosil homocistena + RCH3
S adenosil homocistena + H2O homocistena + adenosina
Homocistena + serina cistationina + H2O
Cistatiotina + H2O CISTENA + NH4+ + -cetobutirato
(c) Cul es el donador de grupos amino en la sntesis de asparagina en mamferos y en bacterias?
En mamferos el donador de nitrgeno en la sntesis de Asn es Gln y en bacterias es el NH4+. El NH4+
generado en el sitio activo de la enzima se transfiere directamente al aspartato unido.
(d) Qu vas metablicas de los carbohidratos proveen intermediarios para la sntesis de
aminocidos?
ciclo de Krebs (-CG, OA), gliclisis (3PG y piruvato), va de las pentosas (eritrosa 4 P y ribosa 5P).
(e) Qu aa se forman a partir de -CG, OA, 3-fosfoglicerato, piruvato y de PEP + eritrosa 4 fosfato en
bacterias y en plantas?

-CG: Glu y de ste Gln, Pro y Arg (NO ESENCIALES)

OA: Asp y de ste: Lis, Met, Asn y Tre Ile
3 PG: Serina Cis y Gli (NO ESENCIALES)
piruvato:
Ala, Val y Leu.
PEP + eritrosa 4 P:
Tir, Trp y Phe Tir.
ribosa 5 P
histidina
6. (a) Qu papel desempean la S adenosil metionina y el tetrahidrofolato en la sntesis de aa?
El tetrahidrofolato es un acarreador verstil de unidades de 1 carbono activadas en tres estados de
oxidacin. La S-adenosilmetionina es el principal acarreador de grupos metilo. El tetrahidrofolato
acarrea grupos metilo en N5, pero su potencial de transferencia no es lo suficientemente alto en la mayora
de los procesos biosintticos.
(b) Cules son los tres grupos que constituyen el tetrahidrofolato? Diga si los mamferos los pueden
sintetizar
1. Una pteridina sustituida, 2. p-aminobenzoato y 3. glutamato. Son capaces de sintetizar el anillo de
pteridina pero son incapaces de conjugarlo a las otras dos unidades. Obtienen el tetrahidrofolato de la
dieta o de microorganismos del tracto intestinal. Las plantas y los animales son incapaces de sintetizar
vitamina B12. Esta vitamina solo es sintetizada por microorganismos.
(c) Cules son las unidades de un carbono que son acarreadas por tetrahidrofolato?
Grupo

Estado de oxidacin
5

Metilo
Metileno
Formil
Formimino
Metenil

-CH3
-CH2-CHO
-CHNH
-CH=

Mas reducido (= metanol)

Intermedio (= formaldehdo)
Mas oxidado (= cido frmico)

(d) Cules son los nitrgenos a los que estn unidos las unidades de 1 carbono en el tetrahidrofolato?
N5 o N10 o ambos, N5 o N10.
(e) Quin acarrea las unidades de carbono mas oxidadas? La biotina acarrea al CO2.
(f) Cmo se puede sintetizar N10-formiltetrahidrofolato y N5,N10 metilntetrahidrofolato?
Tetrahidrofolato + Ser Gli + N5,N10 metilntetrahidrofolato
Tetrahidrofolato + Formato + ATP N10-formiltetrahidrofolato + ADP
(g) Cul es la principal fuente de unidades de 1 carbono?
La conversin de serina a glicina.
7. (a) Cmo se sintetiza S-adenosilmetionina y que caracterstica poco comn presenta la misma?
Metionina + ATP 5 adenosilmetionina + Pi + PPi
Este grupo metilo se activa por la carga positiva en el tomo de azufre adyacente, que hace a la
molcula mucho mas reactiva que N5 metiltetrahidrofolato.
Esta sntesis es poco comn ya que el ATP se rompe en Pi y en PPi (todos los enlaces O-P del ATP se
rompen en esta reaccin de activacin, lo cual aumenta mucho la reactividad del grupo metilo.
(b) Cmo se forma S-adenosilhomocistena y homocistena?
S-adenosilmetionina + R R-CH3 + S adenosilhomocistena + H2O adenosina + homocistena.
La S-adenosilhomocistena se forma cuando el grupo metilo de S-adenosilmetionina es transferido a un
aceptor como fosfatidiletanolamina. S-adenosilhomocistena se hidroliza a homocistena y adenosina.
(c) Cmo se puede regenerar metionina a partir de homocistena?
Homocistena + N5 metiltetrahidrofolato metionina + tetrahidrofolato. La enzima es la homocistena
metiltransferasa
(d) Cul es la coenzima en la reaccin catalizada por homocistena metiltransferasa?
Metilcobalamina derivada de vitamina B12
(e) Cul es la otra reaccin descrita en la que interviene esta coenzima?
Rearreglo de metilmalonilCoA a succinil CoA (metilmalonilCoA mutasa). Son las dos nicas
reacciones en que participan coenzimas de B12.
(f) Por qu son muy reactivos los grupos metilo de S-adenosilmetionina?
Por el gasto de tres enlaces fosfato del ATP en su sntesis.
(g) Mencione algunos aceptores de este grupo metilo.

Grupos amino del neurotransmisor norepinefrina epinefrina y residuo de glutamato de una

protena regulatoria en la quimiotaxis para formar -metilglutamato.
8. Explique cul es la va de sntesis de los aa aromticos en las bacterias contestando las siguientes
preguntas
(a) Cules son los aminocidos aromticos y en donde se sintetizan?
Los aa aromticos fenilalanina y triptofno son aa esenciales para los mamferos y son sintetizados en
las plantas y microorganismos por rutas mucho mas complejas que los aa no esenciales. Los aa esenciales
en los humanos se derivan principalmente de las plantas
(b) Cmo se inicia la sntesis de los aminocidos aromticos?
Con la condensacin de PEP con eritrosa 4P, a partir de la cual se deriva la formacin del intermediario
sikimato, el cual posteriormente da lugar a corismato.
eritrosa 4 P + PEP Sikimato Fosfosikimato + PEP corismato
(c) Cuntas molculas de fosfoenolpiruvato se requieren para la sntesis de corismato?
R= 2.
(d) Cules son los dos productos que se pueden formar a partir de corismato y cmo se forman?
Prefenato y Antranilato.
Una mutasa convierte el corismato en prefenato. Esta enzima cambia la posicin de un sustituyente
en el anillo.
El corismato adquiere un grupo amino de la cadena lateral de glutamina (que sale como glutmico) y
libera piruvato para formar antranilato. Gln es el donador de grupos amino en muchas reacciones
biosintticas.
Corismato + Gln antranilato + Glu
(c) De qu aa es precursor el prefenato y el antranilato?
Prefenato de Phe y Tir y antranilato de Trp.
El prefenato es el precursor inmediato del anillo aromtico de Phe y Tir. La deshidratacin y
descarboxilacin de prefenato produce fenilpiruvato. De manera alterna, el prefenato puede
descarboxilarse oxidativamente para producir p-hidroxifenilpiruvato. Estos cetocidos pueden
transaminarse para producir Phe y Tir, respectivamente.
Por otro lado, el antranilato reacciona con el PRPP para iniciar la sntesis de Trp.
Antranilato + PRPP N5-fosforribosil antranilato + PPi
PRPP es una forma activada de ribosa fosfato. Es un intermediario clave en la sntesis de histidina,
nucletidos de purina y nucletidos de pirimidina.
El residuo de ribosa de fosforribosilantranilato sufre un rearreglo para producir 1-(o-carboxifenilamino)-1desoxirribulosa 5 fosfato. Este intermediario es deshidratado y descarboxilado a indol-3-glicerol fosfato, el
cual reacciona con serina para formar Trp.
(d) Qu grupo prosttico se requiere en la sntesis de Trp?

R = Piridoxal fosfato. Este es requerido por la subunidad 2 de la triptofno sintetasa cuya composicin
es 22 (forma una base de Schiff).
(e) Cmo se sintetiza el PRPP? Ribosa 5P + ATP PRPP + AMP
9. (a) Cules son los sustratos en la sntesis de histidina en las bacterias? ATP y PRPP.
(b) Cuntos tomos de carbono de la histidina provienen de PRPP? Cinco.
(c) Quin dona los tomos de nitrgeno del anillo de imidazol de la histidina?
R = adenina y glutamina.
(d) Cul es el producto de la va de sntesis de histidina involucrado en la sntesis de las purinas?
R = 5 amino imidazol-4-carboxamida ribonucletido.
10. (a) Cmo se regula la biosntesis de isoleucina?
La enzima que cataliza el primer paso en su sntesis a partir de treonina (treonina desaminasa, una
enzima que depende de PLP) cataliza el paso regulatorio de la va y es inhibida alostricamente por
isoleucina.
(b) Explique los siguientes mecanismos de control por retroalimentacin.
b1. control por retroalimentacin secuencial. Controla la sntesis de aa aromticos en Bacillus
subtilis. El primer paso divergente en la sntesis de Phe, Tir y Trp es inhibido por los productos finales
(pasos C a D o C a F). Si los tres estn presentes en exceso, el corismato y el prefenato se acumulan.
Estos intermediarios, a su vez, inhiben el primer paso en comn de toda la va (condensacin de PEP y
eritrosa 4 P) (Paso A B).
b2. multiplicidad de enzimas. El paso A B es catalizado por enzimas diferentes. Para bloquear
totalmente la conversin de A B se requiere de un aumento en los niveles de Z y Y. En E coli la
condensacin de PEP y eritrosa 4 es catalizada por tres enzimas diferentes. Una es inhibida por Phe, otra
por Tir y la ltima por Trp. Adems, hay dos mutasas que convierten corismato en prefenato, una es
inhibida por Phe y la otra por Tir.
b3. control por retroalimentacin concertado. El primer paso (A B) es inhibido por altos niveles de
Y y Z si estn presentes simultneamente. Un alto nivel de cualquier producto no inhibe este primer paso.
Ejemplo. Inhibicin de aspartilcinasa bacteriana por treonina y lisina, los productos finales.
b4. control por retroalimentacin acumulativa. El primer paso (A B) es inhibido parcialmente por
c/u de los productos finales, c/u acta independientemente de los otros. Si Y disminuye la velocidad a un
60% (de 100 a 60/seg) y Z disminuye en 40% (de 100 a 40/seg). Y + Z disminuye 0.6 x 0.4 = 24/seg.
La glutamina sintetasa de E. coli es un ejemplo de inhibicin por retroalimentacin acumulativa.
11. De qu aa se derivan los anillos de purinas y pirimidinas, la esfingosina, la histamina, la tiroxina
(tetraiodotironina), la epinefrina, la melanina, la serotonina (5 hidroxitriptamina), y el anillo de
nicotinamida del NAD+ ?
Anillo de purina: De los 9 tomos del anillo de purinas, 6 provienen de los siguientes aa: De glicina C4,
C , y N7; aspartato N1 y glutamina N3 y N9.
Anillo de pirimidinas: De los 6 tomos del anillo de pirimidinas, 5 provienen de los siguientes aa: N1,
4
C , C5, y C6 del aspartato y N3 de glutamina (que lo dona al carbamil fosfato el cual se condensa
posteriormente con aspartato).
5

Las poliaminas espermina y espermidina (usadas en el empaquetamiento del ADN) se derivan de

metionina y ornitina.
Esfingosina (intermediario en la sntesis de esfingolpidos): De serina.
Histamina (un potente vasodilatador): Por descarboxilacin de histidina. La histamina es liberada en
grandes cantidades como parte de la respuesta alrgica y estimula la secrecin de cido en el estmago.
Se ha diseado un anlogo de la histamina, la cimetidina (tambin conocido como Tagamet). Esta droga
promueve la curacin de las lceras duodenales al inhibir la secrecin de cido en ele estmago.
Dopamina, norepinefrina y epinefrina (catecolaminas y neurotransmisores) de tirosina.
Los niveles de catecolaminas, se correlacionan, entre otras cosas, con cambios en la presin sangunea
en animales. La enfermedad neurolgica llamada enfermedad de Parkinson est asociada con una
disminucin en la produccin de dopamina, y ha sido tratada por administracin de L-DOPA. Una
sobreproduccin de dopamina en el cerebro est asociada con desrdenes psicolgicos como la
esquizofrenia.
Tiroxina (una hormona) y melanina (un pigmento polimrico): de tirosina.
El cido -amino butrico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio, de la descarboxilacin del glutmico.
Su baja produccin est asociada con la epilepsia por lo que se usa en su tratamiento.
Serotonina (un neurotransmisor) y el anillo de nicotinamida: de triptofno. Gln aporta el grupo amida
del anillo de nicotinamida.
La auxina (indol 3 acetato), la hormona del crecimiento de las plantas, se deriva del Trp.

16. BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS

1. (a) Seale cinco procesos metablicos en donde los nucletidos juegan un papel clave.
a1) Son precursores activados de ADN y ARN;
a2) Los derivados de los nucletidos son intermediarios activados en la biosntesis de nuevos
compuestos: UDP-glucosa y CDP-diacilglicerol, de glucgeno y fosfoglicridos, respectivamente. Sadenosilmetionina lleva un grupo metilo.
a3) El ATP es un acarreador universal de energa. El GTP impulsa el movimiento de macromolculas
como la translocacin de cadenas de pptidos nacientes sobre los ribosomas y la activacin de protenas
acopladas a seales.
a4) Los nucletidos de adenina son componentes de tres coenzimas muy importantes: NAD+, FAD y
coenzima A.
a5) Son reguladores metablicos. El AMPc es mediador ubicuo de la accin de muchas hormonas.
Las modificaciones covalentes, como fosforilacin de la glucgeno sintetasa y la adenilacin de la sintetasa
de glutamina.
(b) Cul es la diferencia entre nuclesido y nucletido?
Nuclesido: base prica o pirimdica unida a una pentosa. Nucletidos: ster fosfato de un nuclesido.
(c) Cul es el origen de c/u de los tomos del anillo de purina?
Paso 1. glutamina (grupo amida): N9
Paso 2. glicina: C4, C5 y N7
Paso 3. N10 formil tetrahidrofolato: C8
Paso 4. glutamina (grupo amida):, N3
Paso 5. formacin del primer anillo
Paso 6. CO2: C6
Paso 7. aspartato: N1
Paso 8. eliminacin de fumarato
Paso 9. N10 formil tetrahidrofolato C2
Paso 10. formacin del segundo anillo
(d) Qu molcula es la donadora de grupos ribosa fosfato en la sntesis de las purina y en que
reaccin se sintetiza? 5 fosforribosil 1 pirofosfato (PRPP).
Ribosa 5 P + ATP ------> 5 fosforribosil 1 PPi + AMP.
(Catalizado por sintetasa de PRPP o ribosa fosfato pirofosfocinasa)
(e) En que otro proceso metablico interviene sta molcula?
En la sntesis de triptofno e histidina.
(f) En que va metablica se sintetiza ribosa 5 fosfato? En la va de las pentosas.
(g) Cul es la reaccin regulada en la sntesis de las purinas y quin cataliza este paso?
La formacin de 5 fosforribosilamina a partir de PRPP y glutamina.
PRPP + Gln 5 fosforribosil 1 amina + PPi + Glu
(Catalizado por amidofosforribosil transferasa).
2. Describa los 10 pasos en la formacin de novo del anillo de purinas hasta la formacin de IMP.
Primera etapa: Formacin de 5-aminoimidazol ribonucletido a partir de PRPP.
1.1 Desplazamiento de PPi del PRPP por el grupo amino de la cadena lateral de Gln.
PRPP + Glutamina (Enz. amido-fosforribosil-transferasa) Glu + 5-Fosforribosil-1-amina.
10

1.2 Adicin de Glicina

5 Fosforribosil-amina Glicinamida ribonucletido
1.3 Formilacin por N10-formiltetrahidrofolato.
Glicinamida ribonucletido Formilglicinamida ribonucletido.
1.4 Transferencia de un tomo de nitrgeno de la Gln
Formilglicinamida ribonucletido Formilglicinamidina ribonucletido
1.5 Deshidratacin y formacin del anillo
Formilglicinamidina ribonucletido 5 aminoimidazol ribonucletido.
Las enzimas que catalizan los pasos 2, 3 y 5 estn presentes en una sola cadena polipeptdica en los
vertebrados.
Segunda etapa: Formacin del inosinato a partir de 5-aminoimidazol ribonucletido
1.6 Carboxilacin (CO2).
5-aminoimidazol ribonucletido 5 aminoimidazol-4 carboxilato ribonucletido.
1.7 Adicin de aspartato.
5-aminoimidazol-4 carboxilato ribonucletido 5 aminoimidazol-4-N-succinocarboxamida ribonucletido
1.8 Eliminacin de fumarato (dejando el grupo amino del aspartato)
5-aminoimidazol-4-N-succinocarboxamida
ribonucletido

ribonucletido.

5-aminoimidazol-4-carboxamida

1.9 Formilacin por N10-formiltetrahidrofolato.

5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido 5-Formaminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido.
1.10 Deshidratacin y formacin del anillo.
5-Formaminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido Inosinato (IMP).
3. Explique cmo se sintetiza el AMP y el GMP a partir de IMP mencionando:
(a) Qu sustitucin se lleva a cabo en el C-6 del IMP para dar lugar al AMP?
Un grupo amino sustituye al oxgeno del carbonilo de C-6. El donador de este grupo amino es el
aspartato (reaccin catalizada por adenilosuccinato sintetasa), en una reaccin subsecuente se libera
fumarato (al igual que en la formacin del anillo de purinas y en la formacin de arginosuccinato en el ciclo
de la urea), intermediario del ciclo de Krebs. La remocin del fumarato de adenilosuccinato y de 5aminoimadazol-4-N-succinocarboxamida ribonucletido es catalizada por la misma enzima
(adenilosuccinato liasa).
(b) Que compuesto de alta energa se hidroliza para permitir esta reaccin?
El GTP es el donador de un enlace fosfato de alta energa en la sntesis de adenilosuccinato
(intermediario formado a partir de inosinato y aspartato.
IMP + aspartato + GTP adenilosuccinato + GDP + Pi (adenilosuccinato sintetasa)
adenilosuccinato adenilato (AMP) + fumarato (adenilosuccinato liasa)
(c) Qu intermediario se forma en la sntesis de GMP, quin es el aceptor de hidrgenos en esta
oxidacin, el donador del grupo amino y qu compuesto de alta energa se hidroliza?
11

En intermediario que se forma es xantilato que se produce por la oxidacin del seguido de la insercin
del grupo amino en C-2. El NAD+ es el aceptor de hidrgenos en esta oxidacin. El grupo amino en la
cadena lateral de glutamina es transferido a xantilato. Dos enlaces de alta energa se consumen en esta
reaccin, debido a que el ATP se rompe en AMP y PPi.
IMP + H2O + NAD+ xantilato (XMP) + NADH + H+ (IMP deshidrogenasa)
XMP + Gln + ATP GMP + Glu +AMP + PPi (XMP-glutamina amidotransferasa)
(d) En qu reacciones bioqumicas se lleva a cabo el reemplazamiento de un tomo de oxgeno del
carbonilo por un grupo amino?
En la conversin de inosinato en adenilato (C-6) y guanilato (C-2), un tomo de oxgeno del carbonilo
es reemplazado por un grupo amino. Un cambio similar ocurre en la sntesis de formilglicinamida
ribonucletido a partir de su precursor amida, en la formacin de CTP a partir de UTP (sntesis de
pirimidinas) y en la conversin de citrulina a arginina (va arginosuccinato) en el ciclo de la urea. El tema
mecanstico comn de estas reacciones es la conversin del oxgeno del carbonilo en un derivado que
puede ser rpidamente desplazado por un grupo amino.
4. (a) De dnde se originan las bases pricas libres?
De la degradacin hidroltica de los cidos nucleicos y nucletidos.
(b) Cul es el propsito de las vas de salvamento (reutilizacin) de las purinas?
Reutilizar las bases pricas libres para sintetizar los nucletidos de purinas por medio de esta va que es
mucho mas simple que las reacciones de la va de sntesis de novo. En estas va de salvamento, el residuo
de ribosa fosfato del PRPP es transferido a la purina para formar el correspondiente nucletido, con la
liberacin simultnea de PPi.
(c) Qu reacciones catalizan las enzimas adenina fosforribosiltransferasa e hipoxantina guanina
fosforribosil transferasa (enzimas que catalizan reacciones de la va de salvamento?
Adenina + PRPP Adenilato + PPi (AFRT)
Hipoxantina + PRPP Inosinato + PPi (HGFRT)
Guanina + PRPP Guanilato + PPi (HGFRT)
(d) OPCIONAL Qu ejemplo de uso eficiente y verstil del anillo de purinas nos proporciona la
biosntesis de histidina?
La porcin de seis miembros del anillo de purinas del ATP contribuye, en parte, al anillo del
imidazol de histidina. El resto del esqueleto de purina no se descarta, sino que se conserva en el
compuesto 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido, un intermediario en la sntesis de novo de
las purinas.
5. Explique cmo se regula la sntesis de los nucletidos de purina mencionando los inhibidores de
(a) las enzimas 5 fosforribosil 1 pirofosfato sintetasa (ribosa fosfato pirofosfocinasa) y glutamina
PRPP amidotransferasa. La sntesis de los nucletidos de purina est controlada por retroinhibicin en
varios sitios. La 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa es inhibida por AMP, GMP e IMP. El paso
regulado en la sntesis de los nucletidos de purina es la conversin de PRPP en fosforribosilamina (por
la transferencia de la cadena lateral del grupo amino de la Gln). La Gln PRPP amidotransferasa es
inhibida por retroalimentacin por muchos ribonucletidos de purina. Sobresale el hecho de que el AMP y el
GMP, los productos finales de la va, estn inhibiendo sinergsticamente la enzima.

12

(b) la conversin de IMP a adenilosuccinato (adenilosuccinato sintetasa) y de inosinato (IMP) a

xantilato (IMP deshidrogenasa).
Inosinato es el punto de ramificacin en la sntesis de AMP y GMP. El AMP inhibe la conversin de
inosinato en adenilosuccinato, su precursor inmediato. De igual manera, el GMP inhibe la conversin de
inosinato a xantilato, su precursor inmediato. El GTP es un sustrato en la sntesis de AMP, mientras que
el ATP es un sustrato en la sntesis de GMP. Esta relacin recproca de sustratos tiende a balancear la
sntesis de ribonucletidos de adenina y de guanina.
6. (a) Cul es el origen de los tomos del anillo de pirimidinas?
N1, C4, C5 y C6 provienen de aspartato y C2 y N3 de carbamilfosfato.
(b) Contraste el orden en el que se ensambla el anillo de purinas (sntesis de novo) con la ribosa 5
fosfato con el orden en el que se ensambla el anillo de pirimidinas con ribosa 5 fosfato.
El anillo de pirimidina se ensambla primero y entonces se une a ribosa fosfato, en contraste con la
sntesis de novo de los nucletidos de purina, en donde el anillo se va ensamblando estando presente la
ribosa 5 fosfato.
(c) Cmo se inicia la sntesis del anillo de pirimidinas?
Con la formacin del carbamilfosfato.
(d) En que otra va metablica participa el carbamil fosfato y cules son las diferencias en la sntesis
de este compuesto en ambas vas?
En la sntesis de urea. El carbamil fosfato usado en la sntesis de pirimidinas se forma en el citosol,
mientras que el usado para hacer urea se forma en la mitocondria por una carbamilfosfato sintetasa
diferente. Otra diferencia notable es que el donador de nitrgeno es glutamina y no NH4+. Adems, el Nacetilglutamato NO es un activador alostrico en la sntesis citoslica.
Glutamina + 2 ATP + HCO3- Carbamilfosfato + 2 ADP + Pi + glutamato.
(e) Cul es el paso limitante en la sntesis del anillo de pirimidinas y qu enzima lo cataliza?
Es la formacin de N-carbamilaspartato a partir de aspartato y carbamilfosfato, reaccin catalizada por
aspartato transcarbamilasa.
carbamilafosfato + aspartato N-carbamilaspartato + Pi
(f) Qu reacciones catalizan las enzimas dihidroorotasa y dihidrootato deshidrogenasa?
N-carbamilaspartato H2O + Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+
(g) Qu reacciones catalizan las enzimas orotato fosforribosil transferasa y oroditilato
descarboxilasa?
Orotato + PRPP Orotidilato + PPi + H+- Uridilato (UMP) + CO2
7. (a) Describa la organizacin de las enzimas involucradas en la sntesis de pirimidinas en los
organismos superiores.
Cinco de las seis enzimas estn agrupadas en dos complejos: Uno de ellos (CAD) est formado por
carbamilfosfato sintetasa, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa unidos en una sola cadena
polipeptdica de 240 kd. El otro complejo est formado por orotato-fosforribosil-transferasa y orotilidato
descarboxilasa en una sola cadena polipeptdica de 52 kd.
13

(b) Qu reacciones catalizan las enzimas nuclesido monofosfato cinasa (e.g. UMP cinasa),
adenilato cinasa y nuclesido difosfocinasa?
nuclesido monofosfato cinasa
UMP + ATP UDP + ADP
adenilato cinasa interconvierte AMP, ADP y ATP.
AMP + ATP 2 ADP
nuclesido difosfocinasa XDP + YTP XTP + YDP.
P.e. UDP + ATP UTP + ADP
(c) Que enzima cataliza la sntesis de CTP, a partir de UTP y quin es el donador de grupos amino en
mamferos y en bacterias?
La citidilato sintetasa. La glutamina es el donador de grupos amino en mamferos y el NH4+ lo es en
bacterias.
UTP + Gln + ATP + H2O CTP + ADP + Pi + 2H+
(d) Cmo se regula la sntesis de pirimidinas en las bacterias?
En E. coli, el paso limitante en la biosntesis de nucletidos de pirimidina es la formacin de Ncarbamilaspartato a partir de aspartato y carbamilfosfato. La aspartato transcarbamilasa, la enzima
que cataliza esta reaccin, es inhibida por retroalimentacin por CTP, el producto final de la va. La
carbamilfosfato sintetasa II es inhibida por retroalimentacin por UMP.
8. (a) Cul es el sustrato en la sntesis de los desoxirribonuclesidos difosfato, quin proporciona los
equivalentes reductores para esta reaccin y en qu carbn se produce?
Los desoxirribonucletidos (precursores de la sntesis de ADN) se forman por la reduccin de
ribonucletidos. El radical hidroxilo 2 del residuo de ribosa es reemplazado por un tomo de hidrgeno.
En E. coli y en mamferos, los sustratos en esta reaccin son los ribonucletidos difosfatos. La
estequiometra global de la reaccin es:
Ribonucletido difosfato + NADPH + H+ Desoxirribonuclesido difosfato + NADPH + H+ + H2O
(b) Cmo son transferidos los equivalentes reductores del NADPH a los ribonucletidos para formar los
desoxirribonucletidos? Seale el papel de tiorredoxina reductasa, tiorredoxina, glutarredoxina reductasa,
glutarredoxina y ribonucletido reductasa.
El mecanismo de reaccin anterior es mas complejo que el implicado en esta ecuacin. En E. coli, los
electrones del NADPH son transferidos al sustrato a travs de una serie de grupos sulfhidrilo. La
ribonucletido reductasa cataliza la etapa final, que tiene la estequiometra.
Ribonucletido difosfato + R-(2) SH Desoxirribonuclesido difosfato + R-S-S- + H2O
Los electrones son transferidos del NADPH a los grupos sulfhidrilo son acarreados de la siguiente
manera: Un acarreador del poder reductor es tioredoxina, una protena de 12 kd con dos residuos de
cistena expuestos cerca uno del otro. Los grupos sulfhidrilo son oxidados a un disulfuro en la reaccin
catalizada por ribonucletido reductasa. A su vez, la tioredoxina reducida es regenerada por el flujo de
electrones de NADPH. Esta reaccin es catalizada por tioredoxina reductasa, una flavoprotena. Los
electrones fluyen del NADPH al FAD de la reductasa y entonces al disulfuro de la tioredoxina oxidada.
La tioredoxina es un donador de electrones no solo en la reduccin de ribonucletidos. Esta protena
juega un papel importante en el control de las reacciones oscuras de la fotosntesis. En los cloroplastos, la
tioredoxina oxidada es reducida por ferredoxina. La tioredoxina regula la actividad de enzimas en
muchas clases de clulas reduciendo enlaces disulfuro.
La tioredoxina no es el nico acarreador de poder reductor a la ribonucletido reductasa. Se encontr
que una mutante de E. coli exenta totalmente de tioredoxina tena la capacidad de sintetizar
14

desoxirribonucletidos. Esta observacin condujo al aislamiento de un segundo sistema acarreador, el

cual result ser el tripptido glutatin.
La glutatin reductasa cataliza la reduccin del glutatin oxidado (forma disulfuro) por NADPH. Una
flavina participa en esta reaccin redox, como en la catalizada por la tioredoxina reductasa. La
glutaredoxina, transfiere el poder reductor de glutatin a ribonucletido reductasa, La glutaredoxina y
tioredoxina son protenas homlogas.
La ribonucletido reductasa consiste de dos subunidades: B1 (un dmero de 172 kd) y B2 (un dmero
de 87 kd).
9. (a) Cul es la reaccin catalizada por la timidilato sintetasa y cul es el papel del N5, N10 metiln
tetrahidrofolato en esta reaccin?
El uracilo no es un componente del ADN. En lugar de uracilo, el ADN contiene timina, el anlogo
metilado de uracilo. La formacin de timina ocurre al nivel de desoxirribonuclesido fosfato:
(desoxiuridilato, dUMP, es metilado a desoxitimidilato, dTMP, por timidilato sintetasa). El donador de
metilos en esta reaccin es N5,N10-metiln tetrahidrofolato y no S-adenosilmetionina.
El grupo metilo insertado en el desoxiuridilato est mas reducido que el grupo metileno en el derivado de
tetrahidrofolato. Los dos electrones para realizar esta reduccin proviene del residuo de tetrahidrofolato
mismo en la forma de un ion hidruro que es removido del anillo. Este hidrgeno llega a ser parte del grupo
metilo de dTMP. En esta reaccin el tetrahidrofolato es oxidado a dihidrofolato.
De esta manera, el N5,N10 metiln tetrahidrofolato sirve tanto como un donador de electrones y de una
unidad de carbono.
(b) Qu papel juega la enzima dihidrofolato reductasa en la conversin de dUMP a dTMP
El N5,N10 metiln tetrahidrofolato debe regenerarse a expensas dihidrofolato para volver a ser
donador de grupos metilo. Esta reaccin de regeneracin es realizada por la enzima dihidrofolato
reductasa usando NADPH como agente reductor.
dihidrofolato + NADPH + H+ tetrahidrofolato + NADP+
(c) Qu reacciones son inhibidas y cul es el mecanismo de accin e importancia clnica de (c1)
fluorouracilo, (c2) aminopterina y (c3) metotrexate?
(c1) El fluorouracilo (o fluorodesoxiuridina), una droga anticncer usada clnicamente, es convertida
in vivo en flurodesoxiuridilato (F-dUMP). Este anlogo de dUMP inhibe irreversiblemente a la timidilato
sintetasa despus de actuar como un sustrato normal a travs de parte del ciclo cataltico. Primero un
grupo sulfhidrilo de la enzima se une covalentemente al C-6 del F-dUMP.
Entonces el metilntetrahidrofolato se une a C-5 de este intermediario. En el caso de dUMP, un ion
hidruro del folato se desplaza al grupo metiln, y se elimina un protn del C-5 del nucletido. Sin embargo,
el F+ no puede sustraerse del F-dUMP, por la enzima y as se bloquea la catlisis en la etapa del complejo
formado por F-dUMP, metilntetrahidrofolato y el grupo sulfhidrilo de la enzima.
c2 y c3. La sntesis de dTMP tambin se puede bloquear inhibiendo la regeneracin del tetrahidrofolato.
Los anlogos del dihidrofolato como aminopterina y metotrexate (ametopterina) son inhibidores
competitivos potentes de la enzima dihidrofolato reductasa. El metotrexate es una droga til en el
tratamiento de muchos tumores que crecen rpidamente, como la leucemia aguda y el coriocarcinoma.
Sin embargo, el metotrexate es muy txico ya que mata a las clulas que se replican rpidamente si son
malignas o no. Las clulas germinales de la mdula sea, las clulas epiteliales del tracto gastrointestinal y
de los folculos del pelo son vulnerables a la accin de este antagonista de folatos, lo que explica muchos
de sus efectos txicos colaterales.
(d) Por qu se dice que el fluorouracilo es un inhibidor suicida?
15

Por qu el fluorouracilo en s no es un inhibidor, la va del salvamento de las purinas lo convierte en FdUMP, el cual se une a la enzima y esta forma un complejo junto con THF en donde se bloquea la catlisis.
10. Explique cmo se sintetizan el NAD+, el FAD y la coenzima A mencionando
(a) Cul es la primera reaccin en la sntesis de NAD+?
La formacin de nicotinato ribonucletido a partir de nicotinato y PRPP.
(b) De dnde se deriva el nicotinato o niacina? Del triptofno.
(c) Cmo se produce y cules son las caractersticas de la pelagra?
Una deficiencia dietaria de triptfano y nicotinato puede conducir a pelagra, una enfermedad
caracterizada por dermatitis, diarrea y demencia. Un tumor endocrino que consume grandes cantidades
de triptofno en sintetizar serotonina (5-OH triptamina), una hormona y neurotransmisor, produce sntomas
parecidos a pelagra.
(d) Quines donan el residuo AMP y el residuo amino del NAD+?
Un residuo de AMP es transferido del ATP al nicotinato ribonucletido para formar desamido-NAD+. El
paso final es la transferencia de un grupo amida de glutamina al grupo carboxilo para formar NAD+.
(e) Cul es la primera reaccin en la sntesis de FAD y de dnde proviene el residuo de AMP en la
segunda reaccin?
El FAD es sintetizado a partir de riboflavina y 2 molculas de ATP. La riboflavina es fosforilada por
ATP para dar riboflavina 5-fosfato (tambin llamado FMN). El FAD es entonces formado por la
transferencia de un residuo de AMP de una segunda molcula de ATP a riboflavina 5-fosfato.
Riboflavina + ATP riboflavina 5-fosfato + ADP
Riboflavina 5-fosfato + ATP FAD + PPi
(f) Cmo se inicia la sntesis de coenzima A y de dnde proviene el grupo SH y el residuo de AMP de
esta coenzima?
Con la fosforilacin de pantotenato para producir 4 fosfopantotenato. El pantotenato se requiere en
la dieta de los animales, mientras que es sintetizado por plantas y microorganismos. En segundo lugar, se
adiciona un residuo de cistena, reaccin impulsada por la hidrlisis del ATP, al extremo carboxilo de 4
fosfopantotenato para formar 4 fosfopantotenil cistena, el cual se descarboxila para formar 4fosfopantetena.
En seguida se transfiere un residuo de AMP proveniente del ATP para formar defosfocoencima A.
Finalmente, la fosforilacin de su grupo OH 3 a expensas del ATP produce coenzima A. La cistena es la
que aporta el grupo SH de la molcula de coenzima A.
11.(a) Cules son las enzimas involucradas en la degradacin de las purinas? Seale los
intermediarios en esta va de degradacin.
Los nucletidos son degradados hidrolticamente a nuclesidos por nucleotidasas (5 nucleotidasa)
(AMP a adenosina). La nuclesido fosforilasa cataliza la ruptura fosforoltica de nuclesidos a bases
libres y ribosa 5-fosfato (o desoxirribosa 1-fosfato) (inosina a hipoxantina). La fosforribomutasa
isomeriza la ribosa 1-fosfato a ribosa 5-fosfato, un sustrato de la sntesis de PRPP. Algunas de las bases
16

son reutilizadas para formar nucletidos por la va de salvamento. La va de degradacin de AMP incluye
un paso adicional.
El AMP se desamina a IMP por adenilato desaminasa. El grupo 5-fosfato del IMP se hidroliza y el
enlace glicosdico se rompe por Pi para producir la base libre hipoxantina.
La xantina oxidasa, una flavoprotena que contiene molibdeno y hierro, oxida la hipoxantina a
xantina y entonces a urato. El oxgeno molecular, el oxidante en ambas reacciones, es reducido a H2O2,
que se descompone en agua y oxgeno por accin de la catalasa. La xantina es tambin un intermediario
en la formacin de urato de guanina. El humanos, el urato es el producto final de la degradacin de
purinas y es excretado en la orina.
AMPadenosina+Pi Inosina+NH3 hipoxantina+ribosa xantina+H2O2 cido rico + H2O2
GMP guanosina + Pi guanina + ribosa xantina cido rico.
(b) En qu especies el producto final del catabolismo de las purinas es alantona y en que especies es
urea?
El rompimiento de las purinas no se detiene en cido rico en algunas especies. A diferencia de los
primates, pjaros, reptiles e insectos que excretan cido rico como producto terminal del catabolismo
de las purinas,
los mamferos no primates excretan alantona, que se forma por oxidacin de urato (reaccin
catalizada por urato oxidasa).
Los peces teleostos excretan alantoato, que se forma por hidratacin de alantona (catalizado por
alantoinasa).
La degradacin contina en anfibios y la mayora de los peces en donde el alantoato es hidrolizado a
dos molculas de urea y una de glioxilato (reaccin catalizada por alantoicasa).
Finalmente, algunos invertebrados marinos hidrolizan la urea en amonio y bixido de carbono
(reaccin catalizada por ureasa).
12.Explique la va de degradacin de las pirimidinas.
La timina es degradada a -aminoisobutirato, por tres reacciones consecutivas catalizadas por
1. dihidrouracilo deshidrogenasa, 2. dihidropirimidinasa y 3. -ureidopropionasa.
Timina -1 dihidrotimina -2-ureidoisobutirato -3 -aminoisobutirato (aminotransferasa)
metilmalonilsamiladehdo metilmalonilCoA.
El -aminoisobutirato es metabolizado como si fuera un aa. El grupo amino es removido por
transaminacin con -CG para producir metilmalonato semiladehdo, el cual se convierte en
metilmalonil CoA.
La conversin de este compuesto a succinil CoA (intermediario del ciclo de Krebs) ya se ha discutido
en la degradacin de aa de cadena ramificada y en la degradacin de cidos grasos de cadena impar. El
tomo de nitrgeno de timina es excretado en forma de urea, ya que el otro producto de la transaminacin,
el glutamato, cede su grupo amino, en la reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa, en forma de
amonio, el cual se utiliza para formar carbamil fosfato, precursor de la urea.
13.(a) Cmo puede contribuir al desarrollo de la enfermedad llamada gota, la deficiencia de la enzima
hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa?

17

La gota es una enfermedad que afecta las articulaciones y los riones. La caracterstica principal de la
gota es un elevado nivel de urato en el suero. Parece que la gota es una expresin de una variedad de
errores innatos del metabolismo que se caracterizan por la produccin excesiva de urato. Algunos
pacientes con sta anormalidad tienen una deficiencia parcial de hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT), la enzima que cataliza la sntesis por salvamento de IMP y GMP. La deficiencia
de HGPRT conduce a una disminucin en la sntesis de GMP e IMP por la va del salvamento y a un
aumento en el nivel de PRPP.
Hay una marcada aceleracin de la biosntesis de purinas por la va de novo. Unos pocos pacientes
con gota tienen unos niveles anormalmente altos de fosforribosilpirofosfato sintetasa activa. El control
alostrico de la sintetasa est deteriorado en estos pacientes. Esto resulta en una excesiva produccin
de PRPP, lo cual a su vez acelera la velocidad de sntesis de novo de las purinas.
(b) Cules son los efectos metablicos de la administracin de alopurinol?
El alopurinol, usado en el tratamiento de la gota, es un anlogo de hipoxantina en el cual los tomos
de N y C en las posiciones 7 y 8 estn intercambiados. El mecanismo de accin es el siguiente: acta
primero como un sustrato y despus como un inhibidor de la xantina oxidasa.
Esta enzima hidroxila alopurinol a aloxantina, que permanece fuertemente unido al sitio activo. El tomo
de Mo de la xantina oxidasa es mantenido en el estado de oxidacin +4 por la unin de la aloxantina en
lugar de retornar al estado de oxidacin +6 como sucede en un ciclo cataltico normal. Este es otro ejemplo
de inhibicin suicida.
Por lo tanto, la sntesis de urato, a partir de hipoxantina y xantina, disminuye muy pronto despus de
la administracin de alopurinol.
La concentracin srica de xantina e hipoxantina aumenta despus de la administracin de alopurinol,
mientras que la del urato disminuye. La formacin de piedras (clculos) de cido rico se abate
totalmente por el alopurinol y hay una mejora en la artritis. Tambin hay una disminucin en la
velocidad total de sntesis de purinas.
Tambin, la velocidad de sntesis de purinas disminuye debido a que el alopurinol secuestra al PRPP
al reaccionar con este y formar el ribonucletido correspondiente (alopurinol ribonucletido).
Por lo tanto, el nivel de PRPP, el sustrato limitante en la sntesis de novo de las purinas est disminuido.
Adems el alopurinol ribonucletido inhibe la conversin de PRPP en fosforribosilamina (reaccin
catalizada por amidofosforribosiltransferasa).
(c) Cules son las consecuencias de la ausencia casi total de la enzima hipoxantina-guanina
fosforribosil transferasa?
Son devastadoras. La expresin mas sorprendente de este error innato del metabolismo es el sndrome
de Lesch-Nyhan que se caracteriza por una conducta compulsiva y autodestructiva. A la edad de dos o
tres, los nios con esta enfermedad empiezan a morderse los dedos y los labios.
La tendencia a la automutilacin es tan extrema que es necesario protegerlos con medidas tales como
la envoltura de sus manos con gasa. Tambin tienden a ser agresivos contra otros.
La deficiencia mental y la espasticidad son otras caractersticas de este sndrome. Los niveles
elevados de urato en el suero conducen a la formacin de clculos en las etapas tempranas de la vida,
seguido por los sntomas de la gota aos mas tarde.
Las consecuencias bioqumicas de la ausencia virtual de HGPRT son una sobreproduccin de urato y
una elevada concentracin de PRPP. Tambin se presenta un marcado aumento de la sntesis de
novo de purinas.
La relacin ente la ausencia de la transferasa y los signos neurolgicos antes descritos son un enigma.
Es posible que el cerebro sea muy dependiente de la va de salvamento para la sntesis de IMP y GMP.
18

Los niveles normales de HGPRT son mayores en cerebro que en cualquier otro tejido. Por el contrario,
la actividad de la amidotransferasa, que cataliza el paso regulado en la va de novo, es mas bien baja en
el cerebro. El alopurinol disminuye la sntesis de urato en el sndrome de Lesch-Nyhan. Sin embargo, no
afecta la velocidad de sntesis de novo de purinas, y NO alivia la expresin neurolgica de la enfermedad.
Los pacientes con el sndrome de Lesch-Nyhan no convierten el alopurinol en el ribonucletido
debido a que carecen de HGPRT. De aqu que la administracin de alopurinol no disminuye el nivel de
PRPP en los individuos y as la sntesis de purinas no disminuye.

19

17. INTEGRACIN DEL METABOLISMO

1. Describa cinco estrategias importantes del metabolismo (la estrategia bsica del metabolismo es
formar ATP, poder reductor y bloques para biosntesis) sealando:
(a) La formacin y funcin del ATP y del NADPH:
El ATP es el acarreador universal de energa.
El alto potencial de transferencia de fosforilo del ATP, lo capacita para servir como fuente de energa en
la contraccin muscular, transporte activo, amplificacin de seales y biosntesis. La hidrlisis de
una molcula de ATP cambia el cociente de equilibrio de los productos a los reactivos en las reacciones
acopladas por un factor de 108. Por lo tanto, la secuencia de reacciones desfavorables
termodinmicamente, pueden hacerse altamente favorables, al acoplarlas a la hidrlisis de un nmero
suficiente de molculas de ATP.
Por ejemplo, se consumen 3 molculas de ATP en la conversin de mevalonato en isopentenil
pirofosfato, la unidad activada de 5 carbonos en la sntesis del colesterol.
El ATP se genera por la oxidacin de molculas de combustible tales como glucosa, cidos grasos y
aminocidos.
El intermediario comn en la mayora de estas oxidaciones es acetil CoA. Los carbonos de la unidad
acetilo son oxidados completamente a CO2 con la concomitante produccin de NADH y FADH2.
Estos acarreadores de electrones transfieren sus electrones a la cadena respiratoria hasta que llegan al
O2 (aceptor de los electrones al final de la cadena respiratoria); simultneamente los protones son
bombeados fuera de la membrana interna mitocondrial (lugar de la cadena de transporte de electrones)
para la formacin del gradiente de protones. El ATP se sintetiza cuando los protones regresan a la matriz
mitocondrial.
La cantidad de ATP en la gliclisis anaerbica en comparacin con la gliclisis aerbica que incluye
la fosforilacin oxidativa (es mucho mayor en la gliclisis aerbica en donde se sintetizan 36 o 38
molculas de ATP en comparacin con las 2 que se sintetizan en la gliclisis anaerbica). Ventaja de la
gliclisis anaerbica (la gliclisis puede llevarse a cabo por un corto tiempo bajo condiciones anaerbicas,
en contraste con la fosforilacin oxidativa, que requiere un aporte continuo de O2).
El NADPH es el principal donador de electrones en la biosntesis reductora. En la mayora de las rutas
biosintticas, el producto es mas reducido que sus precursores, y se requiere, adems de ATP, poder
reductor.
La molcula que proporciona los electrones de alto potencial es generalmente el NADPH.
Ejemplos: biosntesis de cidos grasos, el grupo ceto se reduce a grupo metileno. La activacin de O2
por las oxigenasas de funcin mixta en las reacciones de hidroxilacin ilustra el papel del NADPH como
reductor. La va de las pentosas proporciona mucho del NADPH requerido. Este reductor tambin se forma
por el transporte mitocondrial citrato-piruvato y la enzima mlica (citosol).
(b) La biosntesis de macromolculas. Las muy diversas molculas requeridas para la vida se
sintetizan a partir de un pequeo conjunto de bloques constructores.
Las vas que generan ATP y NADPH tambin proporcionan materia prima para la biosntesis de
molculas mas complejas. E. g. Dihidroxiacetona fosfato formado en la gliclisis produce glicerol para
fosfatidilcolina y otros fosfoglicridos. El fosfoenolpiruvato, otro intermediario de la gliclisis,
proporciona parte de los tomos de carbono de los aa aromticos.
Acetil CoA cidos grasos
Succinil CoA porfirinas
Ribosa 5P--->--->unidades de azcar en los nucletidos.
20

Se requiere unidades de 1 carbono a varias etapas de oxidacin. El tetrahidrofolato es una fuente de

estas unidades en varias estados de oxidacin.
La formacin de estos derivados, y de S-adenosilmetionina, el principal donador de grupos metilo, est
estrechamente relacionado con el metabolismo de aminocidos. Las vas metablicas centrales tienen
papeles catablicos como anablicos.
(c) La comparacin entre las vas de degradacin y de sntesis.
La sntesis y degradacin de glucgeno y de cidos grasos se llevan a cabo por vas distintas.
Ventajas: son termodinmicamente favorables todo el tiempo. Una va biosinttica se hace exergnica
acoplndole la hidrlisis de un nmero suficiente de molculas de ATP.
Por ejemplo se gastan 4 enlaces de alta energa mas en la conversin de piruvato a glucosa que de
glucosa a piruvato. Los cuatro molculas de ATP adicionales, aseguran que la gluconeognesis, al igual
que la gliclisis, sea altamente exergnica todo el tiempo.
El punto central es que las vas metablicas son gobernadas por las actividades de enzimas claves
y no por la accin de masas. La separacin de las vas biosintticas y degradativas contribuye
grandemente a la efectividad del control metablico.
2. Seale las principales formas de regulacin metablica incluyendo
(a) interacciones alostricas. El flujo de molculas en la mayora de las vas metablicas est
determinado principalmente por la cantidad y actividad de ciertas enzimas en vez que por la cantidad de
sustrato disponible. Las reacciones esencialmente irreversibles son sitios potenciales de control. La
primera reaccin irreversible en una va (el paso comprometido) es, comnmente, un elemento de control
importante.
Las enzimas que catalizan los pasos comprometidos son reguladas alostricamente, por ejemplo la
fosfofructocinasa-1 en la gliclisis y la acetil CoA carboxilasa en la sntesis de cidos grasos. Las
reacciones subsecuentes en una va tambin pueden estar controladas. Las interacciones alostricas
capacitan a tales enzimas para detectar diversas seales y para integrar la informacin.
(b) modificaciones covalentes. Algunas enzimas regulatorias estn controladas, adems de las
interacciones alostricas, por modificaciones covalentes. Por ejemplo, la actividad cataltica de la
glucgeno fosforilasa aumenta con la fosforilacin, mientras que la de la glucgeno sintetasa
disminuye.
Estas modificaciones covalentes estn catalizadas por enzimas especficas. Otro ejemplo es glutamina
sintetasa, la cual es menos activa por la insercin covalente de una unidad de AMP. Nuevamente, la
adicin y remocin de este grupo modificador es catalizada por enzimas especficas. Por qu la
modificacin covalente se usa adems del control alostrico no covalente? Las modificaciones covalentes
de enzimas clave en el metabolismo son la etapa final de las cascadas de amplificacin.
Consecuentemente las vas metablicas pueden activarse o desactivarse por pequeas seales
disparadoras, como se muestra por la accin de epinefrina cuando estimula la degradacin de glucgeno.
Tambin las modificaciones covalentes usualmente duran mas tiempo (segundos a minutos) que las
interacciones alostricas reversibles (milisegundos a segundos).
(c) niveles de enzimas. Las velocidades de sntesis y degradacin de algunas enzimas regulatorias
est sujeta a factores hormonales. Agregar ejemplos especficos.
(d) compartamentalizacin y especializacin metablica de los rganos. Los patrones metablicos
de las clulas eucariontes estn marcadamente afectado por la presencia de compartimientos. Procesos en
21

citosol (gliclisis, pentosas, sntesis ag), en mitocondria (oxidacin ag, CAC, etc.) , en ambos lugares (GN,
urea).
El destino de algunos metabolitos depende de su localizacin. Por ejemplo, los cidos grasos en el
citosol o en la mitocondria siguen caminos diferentes. El paso de los cidos grasos a travs de la
membrana interna mitocondrial est regulado.
3. Seale los principales puntos de control de las siguientes vas metablicas
(a) gliclisis. La conversin de glucosa a piruvato produce 2 ATP y 2 NADH. En que reaccin se
produce NADH? En qu condiciones es muy activa la gliclisis anaerbica? Cmo se regenera el NAD+
en condiciones aerbicas y anaerbicas? Los dos principales propsitos de la gliclisis son la
degradacin de la glucosa para la produccin de ATP y de bloques constructores para biosntesis.
La fosfofructocinasa-1 es el principal punto de control, el ATP y el citrato la inhiben y el AMP revierte
esta inhibicin. El cociente ATP/AMP indica la necesidad de energa, y el citrato las necesidades de
bloques constructores.
En el hgado el regulador mas potente es fructosa 2,6 bifosfato (F2,6,BP). El nivel de F2,6BP est
determinado por la actividad de la cinasa que la forma a partir de fructosa 6 P y de la fosfatasa que
hidroliza el grupo 2 fosforilo. Cuando el nivel de glucosa es bajo, una cascada disparada por glucagon
conduce a la activacin de esta fosfatasa y a la inhibicin de la cinasa en el hgado. La disminucin
resultante en los niveles de F2,6BP conduce a la desactivacin de la PFK-2 y a la disminucin de la
gliclisis.
Es muy importante resaltar que la PFK-2 es controlada de manera diferente en el msculo. La cinasa
del msculo que cataliza la sntesis de F2,6BP no es inhibida, sino estimulada por una fosforilacin
dependiente de AMPc.
As, la epinefrina estimula la gliclisis en el msculo pero la inhibe en el hgado. Debido a esta
diferencia clave en las isoenzimas. El aumento en la ruptura del glucgeno heptico inducido por
epinefrina sirve para enviar glucosa al msculo, el cual rpidamente la consume para generar ATP para la
contraccin muscular.
(b) ciclo del cido ctrico. Sitio en que ocurre. Va comn de que rutas (carbohidratos, aa, y ag).
Productos de la oxidacin completa de una unidad de acetilo. Destino de los cuatro pares de electrones. El
NADH y el FADH2 son oxidados solo si el ADP es fosforilado simultneamente a ATP. Este fuerte
acoplamiento, llamado control respiratorio, asegura que la velocidad del ciclo del cido ctrico iguale a las
necesidad del ATP.
La abundancia del ATP disminuye las actividades de tres enzimas del ciclo: citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y -CG deshidrogenasa. La isocitrato deshidrogenasa es estimulada por ADP y la CG deshidrogenasa es inhibida por NADH y succinil CoA. La piruvato deshidrogenasa es inhibida por
AcCoA, ATP y NADH.
El ciclo tiene tambin un papel anablico, proporciona intermediarios para biosntesis: de -CG,
glutamato; de OA, aspartato; de succinil CoA, porfirinas.
(c) va de las pentosas. Toma lugar en el citosol y tiene dos propsitos. Se generan dos NADPH
cuando la glucosa 6P se metaboliza a ribosa 5fosfato. La deshidrogenacin de glucosa 6P, es el paso
comprometido de esta va que es regulado por el nivel de NADP+. El fosfato extra permite distinguirlo del
NADH, lo cual hace posible tener al mismo tiempo cocientes NADPH/NADP+ y NAD+/NADH altos en el
mismo compartimiento. Por lo tanto, se pueden realizar simultneamente la biosntesis reductora y la
gliclisis.

22

(d) gluconeognesis. En que tejidos se puede sintetizar glucosa y a partir de que precursores. El
principal punto de entrada a esta va es el piruvato, que es carboxilado a oxaloacetato. Se convierte en
fosfoenolpiruvato. Otras dos reacciones caractersticas de la GN, son pasos hidrolticos que sustituyen
reacciones irreversibles de la gliclisis.
La GN y la GLI son reguladas recprocamente, esto es, mientras una est activa, la otra est inactiva.
Por ejemplo, el AMP inhibe y el citrato activa la fructosa 1,6 bifosfatasa, una enzima clave de la GN, y
estas molculas tienen efectos opuestos sobre PFK, el marcapasos de la gliclisis. La F2,6BP tambin
coordina estos procesos inhibiendo F1,6BP. De aqu, que cuando la glucosa es abundante, el alto nivel
de F2,6BP inhibe la GN y activa la GLI.
(e) sntesis y degradacin de glucgeno. El glucgeno un combustible de almacenamiento ramificado
y que se puede movilizar rpidamente. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de UTP y Gl-1-P. La sintetasa
de glucgeno cataliza la transferencia de glucosa, a partir de UDP-glucosa, al extremo hidroxilo terminal
de una ramificacin en crecimiento.
El glucgeno se degrada por una va diferente. La sntesis y la degradacin de glucgeno estn
controladas coordinadamente por una cascada de amplificacin disparada por hormonas de tal manera que
la sintetasa est inactiva cuando la fosforilasa est activa. Estas enzimas estn reguladas por
fosforilacin e interacciones no covalentes.
(f) sntesis y degradacin de cidos grasos. Lugar de sitio de la sntesis. Adicin de unidades de
dos carbonos a una protena acarreadora de acilos. Formacin de malonil CoA. La transportacin de
grupos acetilo al citosol por el transporte citrato-malato. El citrato en el citosol estimula a la acetil CoA
carboxilasa, la enzima que cataliza el paso comprometido.
Cuando el ATP y la acetil CoA son abundantes, el nivel de citrato aumenta, lo que acelera la
velocidad de sntesis de AG. Los AG son degradados por una va totalmente diferente, la cual se realiza en
la matriz mitocondrial.
Esta va se llama -oxidacin, la cual genera acetil CoA., la cual entra al ciclo del cido ctrico si la
cantidad de OA es suficiente. Si no hay suficiente OA, se general cuerpos cetnicos. El malonil CoA inhibe
la carnitina aciltransferasa I y, as, la entrada de los cidos grasos a la mitocondria. El NADH inhibe la 3OH
acil CoA deshidrogenasa y la acetil CoA inhibe la tiolasa. Al igual que el ciclo del cido ctrico, la oxidacin puede continuar solo si el NAD+ y el FAD se regeneran. Por lo tanto, la degradacin de los AG
est acoplada a la necesidad de ATP.
4. Explique la formacin y el destino de las siguientes molculas clave del metabolismo.
a) glucosa 6 fosfato. Procede de la glucosa que entra a la clula, puede seguir a glucgeno,
piruvato o ribosa 5 fosfato. El glucgeno se forma cuando la G6P y el ATP son abundantes. Por el
contrario, la G6P entra a la va glicoltica cuando se requiere de ATP e intermediarios para biosntesis. Por
lo tanto, la conversin de glucosa a piruvato puede ser anablica y catablica.
El tercer destino es la va de las pentosas, la cual tiene como productos principales NADPH y ribosa
5 fosfato. La G6P puede formarse por la movilizacin de glucgeno o puede sintetizarse de piruvato y aa
glucognicos. Un bajo nivel de glucosa en la sangre estimula la glucogenolsis y la GN en el hgado y en el
rin los cuales poseen glucosa 6 fosfatasa.
(b) piruvato. Deriva principalmente de G6P, Ala y lactato.
(b1) La reduccin de piruvato a lactato catalizada por LDH sirve para regenerar NAD+, lo cual hace
posible que la gliclisis proceda transitoriamente bajo condiciones anaerbicas. El lactato ingresa al ciclo
de Cori. De esta manera, el msculo en actividad le traslada el gasto energtico al hgado.

23

b2 Otra reaccin, rpidamente reversible en el citosol, es la transaminacin a piruvato, un -cetocido,

de alanina, el aa correspondiente. Varios aa pueden sintetizarse a partir de precursores no carbohidratos
por esta ruta. Por el contrario, varios aminocidos pueden entrar a la va metablica central de esta
manera. Por lo tanto, la transaminacin es una va de enlace muy importante entre el metabolismo
de aa y de CHOS.
b3 Un tercer destino del piruvato es su carboxilacin a OA dentro de la mitocondria lo cual inicia la GN.
Esta reaccin tambin es importante para reponer intermediarios del ciclo de Krebs. La activacin de
piruvato carboxilasa por AcCoA aumenta la sntesis de OA cuando el ciclo de Krebs disminuye por
la baja concentracin de este intermediario. Por otro lado, el OA sintetizado a partir de piruvato fluye en
la GN cuando el CK es inhibido por una alta concentracin de ATP.
b4 Descarboxilacin oxidativa de Pir a AcCoA. Reaccin irreversible, sitio en que ocurre.
Compromete los tomos de carbono de los CHOS y aa a la oxidacin por el CK o a la sntesis de lpidos. El
complejo de la piruvato deshidrogenasa se regula por mltiples interacciones alostricas y modificaciones
covalentes. El Pir se convierte rpidamente en AcCoA solo si se requiere ATP o unidades de dos carbonos
para la sntesis de lpidos.
(c) acetil CoA. Sus principales fuentes (piruvato y AG) y tambin de aa cetognicos. El destino de esta
molcula es muy restringido. Se puede oxidar completamente a CO2 por medio del ciclo del cido ctrico o
se puede formar el 3OH 3 metilglutarilCoA de 3 molculas de AcCoA.
Este compuesto se puede formar en el citosol, para la sntesis de colesterol o en la mitocondria la la
produccin de cidos grasos. Es precursor de colesterol y de los cuerpos cetnicos. Una tercera ruta de
AcCoA es la exportacin al citosol (en forma de citrato) para la sntesis de cidos grasos. No se puede
convertir en piruvato en los mamferos y como consecuencia no pueden convertir grasas en CHOS.
5. Describa el perfil metablico de los siguientes rganos o tejidos. Incluya en su descripcin las
necesidades energticas y los principales combustibles requeridos en situaciones normales y de ayuno/o
ejercicio intenso, las interrelaciones metablicas entre algunos de estos tejidos
(a) cerebro. La glucosa es virtualmente el nico combustible para el cerebro humano, excepto
durante el ayuno prolongado. El cerebro carece de almacenes de combustible por lo que requiere un
aporte continuo de glucosa, la cual entra libremente en todo momento. Consume aprox. 120 g diarios
(aprox 420 kcal).
El cerebro consume aprox el 60% de toda la glucosa que consume el cuerpo durante el reposo. Durante
el ayuno, los cuerpos cetnicos (acetoacetato y 3-OH butirato) reemplazan a la glucosa como
combustible.
El acetoacetato es activado por la transferencia de CoA de succinil CoA para dar acetoacetil CoA. La
ruptura por la tiolasa produce 2 molculas de acetil CoA, que entran al ciclo del cido ctrico. Los
cidos grasos no sirven como combustible para el cerebro debido a que estn unidos a albmina en
el plasma y no atraviesan la barrera hematoenceflica. En esencia, los cuerpos cetnicos son
equivalentes transportables de cidos grasos.
(b) msculo. Los principales combustibles del msculo son la glucosa, cidos grasos y cuerpos
cetnicos. El msculo difiere del cerebro en que tiene una gran reserva de glucgeno (1200 kcal).
partes de todo el glucgeno en el cuerpo est almacenado en el msculo. El contenido de glucgeno
despus de una comida puede ser tan alto como 1%. Es convertido rpidamente en G6P para uso interno.
No exporta glucosa sino que la retiene pues es su combustible preferido para realizar su actividad
intensa.

24

En el msculo en rpida contraccin, la velocidad de gliclisis excede con mucho a la del ciclo de Krebs.
Mucho del piruvato se convierte a lactato el cual entra al ciclo de Cori. Tambin se forma alanina en el
msculo en actividad por la transaminacin de piruvato.
La alanina, como el lactato, puede convertirse en glucosa en el hgado. El patrn metablico del msculo
en descanso es totalmente diferente, en este caso, los cidos grasos son los principales combustibles. Los
cuerpos cetnicos pueden servir tambin como combustible al corazn. De hecho, el corazn
consume preferentemente acetoacetato y no glucosa.
(c) tejido adiposo. Los triglicridos almacenados en el tejido adiposo constituyen una enorme reserva
de combustible metablico. Su contenido de energa es de 135,000 kcal en un adulto tpico de 70 kg. El
tejido adiposo est especializado en la esterificacin de cidos grasos y en la liberacin de los triglicridos.
En los humanos, el hgado es el principal sitio de sntesis de los cidos grasos, mientras que la tarea
principal del tejido adiposo es activar los cidos grasos y transferir al glicerol los derivados CoA resultantes.
El glicerol 3-fosfato, un intermediario clave en la biosntesis, proviene de la reduccin de
dihidroxiacetona fosfato, la cual se forma a partir de la glucosa por la va glicoltica.
Las clulas adiposas son incapaces de fosforilar el glicerol endgeno debido a que ellas carecen de
la cinasa respectiva. Por lo tanto, las clulas adiposas requieren de glucosa para la sntesis de triglicridos.
Los triglicridos son hidrolizados a cidos grasos y glicerol por lipasas. La liberacin de los cidos grasos
de triglicridos, el paso limitante de la velocidad, es catalizado por una lipasa sensible a hormonas que se
fosforila reversiblemente.
El AMPc, el mensajero intracelular en esta cascada amplificadora disparada por hormonas, activa
una cinasa de protenas. Los triglicridos en el tejido adiposo se sintetizan y se hidrolizan continuamente.
El glicerol derivado de su hidrlisis es exportado al hgado. La mayora de los cidos grasos formados en
la hidrlisis se reesterifican si el glicerol 3 fosfato es abundante. Por el contrario, se liberan al plasma si el
glicerol 3 fosfato es escaso por la baja concentracin de glucosa. As, el nivel de glucosa dentro de las
clulas adiposos es un factor primordial que determina si los cidos grasos son liberados a la
sangre.
(d) hgado. Las actividades metablicas del hgado son esenciales para proporcionar combustible al
cerebro, msculo y otros tejidos perifricos. La mayora de los compuestos absorbidos por el intestino
pasan a travs del hgado, lo cual lo capacita para regular el nivel de muchos metabolitos en la sangre. El
hgado puede tomar grandes cantidades de glucosa y convertirla en glucgeno. De esta manera se
almacenan 400 kcal.
El hgado puede liberar glucosa a la sangre al romper su almacn de glucgeno y al realizar
gluconeognesis. Los principales precursores de glucosa son lactato y alanina del msculo, glicerol del
tejido adiposos y aa glucognicos de la dieta. El hgado tambin juega un papel central en la regulacin del
metabolismo de lpidos.
Cuando los combustibles son abundantes, los cidos grasos son sintetizados en el hgado en la
forma de VLDL. Esta lipoprotena es la fuente principal de cidos grasos usados por el tejido adiposo para
sintetizar triglicridos. Sin embargo, en el ayuno, el hgado convierte los cidos grasos en cuerpos
cetnicos. Cul es la manera en la que el hgado escoge entre estas vas opuestas? La seleccin se
hace si los cidos grasos entran a la matriz mitocondrial. Los cidos grasos de cadena larga atraviesan
la membrana interna mitocondrial solo si se esterifican a carnitina.
La carnitina acil transferasa I, que cataliza la formacin de acil carnitina en la superficie externa de la
membrana interna, es inhibida por malonil CoA, el intermediario comprometido en la sntesis de cidos
grasos. As, cuando los cidos grasos de cadena larga estn siendo sintetizados, no pueden entrar a la
matriz mitocondrial, el compartimiento donde se realiza la -oxidacin y la formacin de cuerpos cetnicos.
En vez, estos cidos grasos se incorporan a triglicridos y fosfolpidos. Por el contrario, el nivel de malonil
CoA es bajo cuando el combustible es escaso.
25

Bajo estas condiciones, los cidos grasos liberados del tejido adiposo entran a la matriz mitocondrial
para la conversin a cuerpos cetnicos. Cmo suple el hgado sus necesidades energticas? Los
cetocidos derivados de la degradacin de los aa son usados preferentemente a la glucosa como el
combustible propio del hgado. De hecho, el principal propsito de la gliclisis en el hgado es la
formacin de bloques constructores para biosntesis. Adems, el hgado no puede usar acetoacetato
como combustible debido a que carece de la transferasa requerida para su activacin a acetil CoA.
6. Describa la manera en que las siguientes hormonas regulan el metabolismo. Para cada hormona
mencione (a) la estructura y sitio de sntesis (b) el o los estmulos que los liberan de sus sitios de sntesis y
almacenamiento (c) sus principales rganos blanco (d) el mecanismo intracelular de accin y (e) su efecto
neto sobre el metabolismo.
(a) insulina. Esta hormona polipeptdica de 5.8 kd y el glucagon son los moduladores mas importantes
del metabolismo de combustibles. La secrecin de insulina de las clulas del pncreas es
estimulada por glucosa y el sistema nervioso parasimptico. En esencia, la insulina indica el estado
alimentado: estimula el almacenamiento de combustibles y la sntesis de protenas en varios tejidos.
Promueve la desfosforilacin de enzimas clave.
Estimula la sntesis de glucgeno en hgado y en msculo y suprime la GN en el hgado, acelera
la gliclisis en el hgado, lo cual a su vez aumenta la sntesis de cidos grasos. Tambin promueve la
entrada de glucosa al msculo y al tejido adiposos.
La abundancia de glucosa y cidos grasos al tejido adiposo resulta en la sntesis y almacenamiento de
TG. La insulina promueve la captacin de aa de cadena ramificada (Val, Leu, e Ile) lo que favorece la
sntesis de protenas del msculo.
(b) glucagon. Es un polipptido de 3.5 kd secretada por las clulas del pncreas en respuesta a un
bajo nivel de glucosa en el ayuno. El principal blanco es el hgado. Estimula el rompimiento del
glucgeno e inhibe su sntesis disparando la cascada mediada por AMPc que conduce a la fosforilacin
de la fosforilasa y de la sintetasa.
Tambin inhibe la sntesis de cidos grasos disminuyendo la produccin de piruvato y la actividad
de la acetil CoA carboxilasa. En hgado estimula la GN y bloquea la GLI disminuyendo el nivel de
F2,6BP.
Todas las acciones conocidas de glucagon son mediadas por cinasas de protenas. El resultado neto de
las acciones del glucagon es aumentar intensamente la liberacin de glucosa por el hgado. De igual
manera, el glucagon eleva el nivel de AMPc en el tejido adiposo, lo cual activa a una lipasa que moviliza los
triglicridos.
(c) epinefrina y norepinefrina. Estas hormonas catecolaminas son secretadas por la mdula adrenal y
las terminaciones de los nervios simpticos en respuesta a un bajo nivel de glucosa.
Como el glucagon, estimulan la movilizacin de glucgeno y triglicridos al disparar una cascada
mediada por AMPc. Difieren del glucagon en que su efecto glucogenoltico es mayor en el msculo
que en el hgado. Otra accin de las catecolaminas es la inhibicin de la captacin de glucosa por el
msculo.
Por lo tanto, los cidos grasos liberados del tejido adiposo se usan como combustible. La epinefrina
tambin estimula la secrecin de glucagon e inhibe la secrecin de insulina. As, las catecolaminas
aumentan la cantidad de glucosa liberada a la sangre por el hgado y disminuye su utilizacin por el
msculo.
7. Explique la manera en que el hgado regula los niveles de glucosa circulante. Discuta el papel de
glucocinasa, glucagon, insulina, glucgeno, fosforilasa a, fosfatasa, fosforilasa b. Mencione el valor
de la concentracin normal de glucosa en sangre.

26

El nivel de glucosa en una persona tpica despus de un ayuno de una noche es de 80 mg/100 ml (4.4
mM). Cmo se mantiene el nivel de glucosa relativamente constante a pesar de los grandes cambios en el
consumo y utilizacin de glucosa? El nivel sanguneo de glucosa se controla principalmente por la accin
del hgado, que puede tomar o liberar grandes cantidades de glucosa en respuesta a la seales
hormonales y el nivel de glucosa misma.
Despus de una comida rica en CHOS, el aumento en la [GLU] en la sangre conduce a un aumento en
el nivel de G6P en el hgado debido a que los sitios catalticos de la glucocinasa se saturan. La G6P se
forma mas rpidamente por el hgado a medida que aumenta el nivel de glucosa en sangre debido a que la
GLU en el hgado es fosforilada por glucocinasa, que no es inhibida por G6P.
El destino de G6P se controla, en gran medida, por los efectos opuestos de glucagon e insulina. El
glucagon dispara la cascada de fosforilaciones que permite que se rompa el glucgeno y la insulina
antagoniza esta accin. Un alto nivel de glucosa conduce a una disminucin en la secrecin de glucagon y
a un aumento en la de insulina por el pncreas. Por lo tanto, el glucgeno se sintetiza cuando el nivel de
glucosa en sangre es alto.
Estos efectos hormonales sobre la sntesis y almacenamiento de glucgeno se refuerzan por una
accin directa de la glucosa misma, la fosforilasa a es un sensor de glucosa adems de ser la enzima que
rompe el glucgeno.
Cuando el nivel de glucosa es alto, la unin de glucosa a fosforilasa a la hace susceptible a la accin
de la fosfatasa que la convierte en fosforilasa b, la cual no degrada al glucgeno. Esta conversin
tambin libera al fosfato, lo cual activa a la glucgeno sintetasa. As, la glucosa alostricamente desplaza
el sistema de glucgeno de una forma de degradacin a una de sntesis. El alto nivel de insulina en el
estado alimentado tambin promueve la entrada de glucosa al msculo y al tejido adiposo.
La sntesis de glucgeno en msculo y en hgado es estimulada por insulina. La entrada de
glucosa al tejido adiposos provee de glicerol-3-P para la sntesis de triglicridos.
Despus de que el nivel de glucosa empieza a caer despus de varias horas de la comida, lo que
conduce a una disminucin en la secrecin de insulina y a un aumento en la secrecin de glucagon. Los
efectos ya descritos se revierten.
La activacin de la cascada mediada por AMPc produce una mayor concentracin de fosforilasa a y un
menor nivel de glucgeno sintetasa a. El efecto de las hormonas se refuerza por la disminucin de la
unin de glucosa a fosforilasa a, y as es menos susceptible a la accin de la fosfatasa. Por el contrario,
la fosfatasa permanece unida a la fosforilasa a y as la glucgeno sintetasa permanece en un estado
fosforilado inactivo. Esto conduce a una movilizacin de glucgeno.
La gran cantidad de glucosa formada por la hidrlisis de G6P derivada del glucgeno es liberada del
hgado a la sangre. La entrada de glucosa al msculo y al tejido adiposo disminuye por la
disminucin en la concentracin de insulina, lo que conduce a una disminucin en la utilizacin de
glucosa por estos tejidos.
El msculo y el hgado usan como combustible AG cuando el nivel de glucosa disminuye. De esta
manera, los niveles de glucosa se mantienen mas altos que 80 mg/100 ml por tres factores principales:
- La movilizacin de glucgeno y la liberacin de glucosa del hgado
- La liberacin de AG del tejido adiposo
- El cambio en el combustible usado, de glucosa a AG, por el msculo y por el hgado.
8. Describa las adaptaciones metablicas al ayuno prolongado. Incluya en su descripcin las
reservas de energa disponibles y las necesidades energticas en un adulto de 70 Kg.
Las reservas son: 1,600 kcal de glucgeno, 24,000 kcal de protenas movilizables y 135,000 kcal en
triglicridos. La energa requerida para perodos de 24 h va de 1,600 kcal en el estado basal a 6,000 kcal,
dependiendo del grado de actividad. As, los combustibles almacenados son suficientes para suplir las
necesidades calricas de 1 a 3 meses.

27

El tiempo que duran las reservas de glucosa. Las reservas de CHOS se agotan en un solo da, a pesar
de lo cual el nivel de glucosa se mantiene arriba de los 50 mg/100 ml. El cerebro no puede tolerar niveles
apreciablemente menores de glucosa an por perodos cortos.
la primera y la segunda prioridad del metabolismo en el ayuno prolongado.
1. Proveer de glucosa suficiente al cerebro y otros tejidos (como eritrocitos) que son absolutamente
dependientes de este combustible. Los precursores para la sntesis de glucosa no son abundantes debido
a que los cidos grasos no son precursores de la glucosa y es en donde est almacenado la mayor parte
de energa. El glicerol liberado de los triglicridos se puede convertir en glucosa pero su cantidad es
muy pequea.
La nica fuente potencial de glucosa son los aa derivados del rompimiento de las protenas y el msculo
es la fuente potencial de aa mas grande durante el ayuno prolongado. Sin embargo, la sobrevivencia de la
mayora de los animales depende de su capacidad de movimiento, lo cual requiere masa muscular.
2. Por lo tanto, la segunda prioridad del metabolismo, en el ayuno prolongado, es preservar a las
protenas, lo cual se logra cambiando el combustible en uso, de glucosa a cidos grasos y cuerpos
cetnicos.
Las dos vas metablicas principales y los niveles de hormonas despus del primer da de ayuno. El bajo
nivel de glucosa conduce a una disminucin en la secrecin de insulina y a un aumento en la secrecin
de glucagon.
Los proceso metablicos dominantes son la movilizacin de triglicridos en el tejido adiposo y la GN por
el hgado. El hgado obtiene su propia energa oxidando cidos grasos liberados del tejido adiposo. La
concentracin de acetil CoA y de citrato aumentan, lo cual disminuye la gliclisis. La captacin de
glucosa por el msculo disminuye debido al bajo nivel de insulina mientras que los AG entran
libremente.
Por lo anterior el msculo tambin usa AG como combustible en vez de GLU. La -oxidacin de los
AG por el msculo detiene la conversin de piruvato a AcCoA. La acetil CoA estimula la fosforilacin
del complejo piruvato deshidrogenasa, lo cual lo hace inactivo.
De aqu que piruvato, lactato y alanina son exportados al hgado para su conversin a glucosa. La
protelisis de algunas protenas del msculo provee esqueletos de carbono para la glucosa. El glicerol
derivado de la hidrlisis de los TG es otro material para la sntesis de GLU en el hgado.
y los cambios mas importantes despus de tres das de ayuno. Despus de 3 das de ayuno, los
cambios mas importantes son las grandes cantidades de acetoacetato y 3-OH butirato (cuerpos
cetnicos) formados por el hgado.
Su sntesis a partir de Ac CoA aumenta considerablemente debido a que el CK es incapaz de oxidar
todas las unidades de acetilo generadas por la degradacin de los cidos grasos. La GN depleta el aporte
de OA, el cual es esencial para la entrada de AcCoA en el CK. Por lo tanto, el hgado produce grandes
cantidades de cuerpos cetnicos, lo cuales se liberan a la sangre. En este momento, el cerebro empieza a
consumir grandes cantidades de acetoacetato en vez de glucosa. Despus de 3 das de ayuno, cerca de
1/3 de la energa requerida por el cerebro es proporcionada por los cuerpos cetnicos. El corazn tambin
usa cuerpos cetnicos como fuente de energa. Estos cambios se acompaan de un aumento en los
niveles circulantes de cuerpos cetnicos.
y despus de varias semanas de ayuno los cuerpos cetnicos llegan a ser los principales
combustibles del cerebro. Requiere solo 40 g diarios de glucosa comparados con los 120 g en el primer
da de ayuno.
La conversin efectiva de cidos grasos en cuerpos cetnicos por el hgado y su uso por el cerebro
disminuye marcadamente la necesidad de glucosa. Por lo tanto, se degrada menos msculo que en los
primeros das de ayuno.
28

El rompimiento de 20 g de msculo, comparados con 75 g en los primeros das de ayuno, es muy

importante para la sobrevivencia. La duracin del ayuno compatible con la vida es determinado
principalmente por la cantidad del depsito de triglicridos, que por la cantidad de su masa muscular.
9. (a) Describa la manera por medio de la cual los pjaros que migran pueden volar largas distancias
Las aves migratorias nos proporcionan un ejemplo sorprendente del valor biolgico de los TG. Algunos
pjaros terrestres pequeos vuelan en el otoo desde sus lugares de cra en Nueva Inglaterra a sus
lugares de hibernacin en las Indias Occidentales y entonces regresan otra vez en la primavera. Vuelan
sin parar sobre el agua una distancia de aprox 2400 km. Estos pjaros sostienen una velocidad de 40
Km/h durante 60 horas.
Esto puede hacerse por la existencia de grandes depsitos de grasa que son movilizados muy
eficientemente durante los viajes largos. Los pjaros que migran por distancias cortas o que no migran
estn completamente magros.
Tienen ndices de grasa de 0.3 (el ndice de grasa se define como el cociente del peso seco de la grasa
total del cuerpo al peso que no es grasa). Por el contrario, los migrantes de grandes distancias, llegan a
estar obesos en la, preparacin para viajar sobre tierra, y se ponen muy obesas justo antes de viajar sobre
el mar.
De hecho, sus ndices de grasa se acerca a 3. En los colibres, se acumulan cerca de 0.15 gramos de
TG por cada gramo de peso corporal. La ganancia de peso corporal comparable en un adulto sera de 10
Kg.
La grasa acumulada en las aves migratorias se acumula debajo de la piel, en la cavidad abdominal,
en msculo y en el hgado. Aprox. 2/3 de los almacenes de su grasa se consumen en sus largos vuelos
sobre el agua. La transicin del uso de los cidos grasos y cuerpos cetnicos como combustibles
debe ser muy rpido, debido a que casi no se degradan protenas durante el vuelo de 60 horas. La
oxidacin de las grasas tambin provee a los pjaros de agua requerida para reponer las prdidas a travs
del tracto respiratorio.
10. Cules son las alteraciones metablicas en la diabetes?. Incluya en su respuesta los cambios en
los niveles circulantes de insulina y glucagon, la concentracin de F2,6BP en el hgado, la actividad de la
gliclisis y de la gluconeognesis, la actividad de la carnitina aciltransferasa I, la movilizacin de
triglicridos, excrecin urinaria de glucosa, produccin de cuerpos cetnicos.
La diabetes es una enfermedad compleja caracterizada por un patrn anormal del uso de combustibles
(sobreproduccin de glucosa por el hgado y pobre utilizacin de la misma por otros rganos). Mellitus se
refiere al alto nivel de glucosa en la orina.
La incidencia de la diabetes mellitus (referida solo como diabetes) es del 1% de la poblacin en los
pases industrializados. Es la enfermedad metablica seria mas comn, afecta a cientos de millones. Es la
tercera causa de muerte en los Estados Unidos, despus de las enfermedades cardacas y del cncer.
La diabetes tipo I (dependiente de insulina) es causada por una destruccin autoinmune de las clulas del
pncreas.
Normalmente ocurre antes de los 20 aos. La diabetes tipo II (no dependiente de insulina), por el
contrario, tiene una causa diferente. Tiene bases genticas, pero la lesin molecular an no se ha
identificado.
Estos pacientes tienen niveles normales o altos de insulina pero no responden a la hormona.
Generlamente se presente en etapas posteriores de la vida.
Los pacientes con diabetes no tratada se caracterizan por un metabolismo anormal de glucosa. El nivel
de insulina es muy bajo y el de glucagon es demasiado alto en relacin con las necesidades de los
pacientes.
29

Por la deficiencia de insulina, la entrada de glucosa a la clula est deteriorada y sus niveles
circulantes estn muy elevados. La insulina estimula la captacin de glucosa por la mayora de las clulas,
con las notables excepciones de hgado y cerebro.
Esto conduce a una disminucin en la cantidad de F2,6BF en el hgado, lo que conduce a la inhibicin
de GLI y a la estimulacin de GN. Esta alteracin hormonal tambin promueve el rompimiento del
glucgeno. Lo anterior conduce a una excesiva produccin de glucosa por el hgado a la sangre. La
glucosa es excretada en la orina cuando su concentracin en sangre excede la capacidad de reabsorcin
en los tbulos renales. El agua acompaa a la glucosa excretada, y de aqu que los diabticos no tratados
en la fase aguda de la enfermedad se caracterizan por hambre y sed.
El deterioro en la utilizacin de carbohidratos conduce al rompimiento de grasas y protenas. La
disminucin de malonil CoA, activa a la carnitina aciltransferasa I y as, las molculas de graso acil
CoA son transportadas eficientemente a la mitocondria donde se oxidan a cuerpos cetnicos.
Los niveles elevados de glucagon tambin conducen a un aumento en la movilizacin de TG del tejido
adiposo. Una caracterstica sorprendente de la diabetes es el cambio de uso de combustible de CHOS a
grasas. La glucosa, que es mas abundante que nunca, es despreciada.

30