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ISSN 1980-3540

05.01, 39-42 (2010)


www.sbg.org.br

BASES DA FARMACOGENTICA
Marcelo Rizzatti Luizon1*, Ingrid Ferreira Metzger1, Valria Cristina Sandrim 2 e Jos Eduardo Tanus dos
Santos1
1. Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto (FMRP), Universidade de So Paulo. Av. Bandeirantes, 3900, CEP: 14049-900. Ribeiro Preto-SP. *
E-mail: luizonmr@usp.br
2. Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte-MG.

Palavras
mos Genticos.
As principais causas de variabilidade individual
na resposta mesma dose de um frmaco so: idade,
fatores genticos, fatores imunolgicos, estados patolgicos, e interaes entre frmacos (RANG et al., 2007).
A Farmacogentica estuda o papel da herana na variabilidade de resposta a frmacos. Esta resposta pode variar
de reaes adversas, potencialmente letais, a igualmente
tica pode desempenhar papel importante na farmacocintica, ou seja, na absoro, distribuio, metabolismo
e excreo, assim como na farmacodinmica, isto , na
interao da droga com o alvo e na relao entre a sua
concentrao e seu efeito (WEINSHILBOUM e WANG,
2006).
Os exemplos primordiais da Farmacogentica
partiram de observaes clnicas de diferenas entre os
pacientes em suas respostas a doses padronizadas de
frmacos, frequentemente em conjunto com variaes
individuais nas concentraes plasmticas ou urinrias
da droga ou do metablito da droga. Dois exemplos clssicos envolvem a variao gentica na hidrlise enzimtica do relaxante muscular succinilcolina pela enzima
butirilcolinesterase, tambm conhecida como BCHE, e a
acetilao enzimtica da droga antituberculose isoniazida (WEINSHILBOUM e WANG, 2006).
A isoniazida foi uma das primeiras drogas usadas
efetivamente no tratamento da tuberculose. As concentraes plasmticas desta droga mostram uma distriet al.,
1960; Figura 1). Anlises de segregao demonstraram
que esta caracterstica era herdada e resultante da variao gentica na N-acetilao, uma reao catalisada pela
enzima N-acetiltransferase 2, no caso da isoniazida. PoNAT2 explicam a distribuio birpidos e outro de acetiladores lentos.

ram a transio da Farmacogentica bioqumica para a


mo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT). A variao no metabolismo pela enzima
CYP2D6 foi originalmente descrita a partir da observao da razo metablica urinria da debrisoquina. A distablito 4-hidroxidebrisoquina revelou que uma amostra
de europeus inclua um grupo de metabolizadores lentos
Poor Metabolizers), outro de metabolizadores intermedirios (EMs, Extensive Metabolizers)
e um pequeno nmero de metabolizadores ultra-rpidos
(UMs, Ultrarapid Metabolizers) (BERTILSSON et al.,
1992; Figura 2A). Posteriormente, foi descrito que o
grupo de UMs apresentava mltiplas cpias do gene
CYP2D6.
A TPMT catalisa a S-metilao de drogas tiopurinas, tais como a 6-mercaptopurina, um agente citotxico
e imunossupressor usado para tratar leucemia linfoblsreceptores de transplante de rgos. Entretanto, as tiopua diferena entre a dose da droga exigida para alcanar
dade relativamente pequena. A toxicidade mais sria
induzida por tiopurinas a supresso da medula ssea,
ou mielossupresso. TPMT*1 o alelo selvagem, associado com a alta atividade da enzima TPMT e designado
por TPMTH. O alelo TPMT*3A, associado com a baixa
atividade e designado por TPMTL, o principal responde atividade eritrocitria da TPMT (WEINSHILBOUM
e SLADEK, 1980; Figura 2B). Homozigotos TPMT*3A
esto sob risco muito aumentado de mielossupresso
quando tratados com doses-padro de tiopurinas. Estes
pacientes podem ser tratados com aproximadamente 1015% da dose-padro, mas mesmo assim exigem vigilncia cuidadosa. Dada a sua importncia clnica, TPMT

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foi o primeiro exemplo selecionado pela Food and


Drug Administration, FDA (www.fda.gov, acessado em
de informao Farmacogentica em bulas. Pela mesma
da TPMT esto amplamente disponveis (WEINSHILBOUM e WANG, 2006).
NAT2, TPMT
e CYP2D6 apresentam-se como caractersticas de herana mendeliana e envolvem variao farmacocintica,
isso , variao devido a diferenas herdadas no metabolismo de drogas. No entanto, a Farmacogentica foca
atualmente em variao funcional e relevante no prprio
alvo da droga, assim como em mltiplos genes que inmica de uma droga (NEBERT et al., 2008).
Um exemplo o da varfarina, um anticoagulante oral amplamente prescrito no mundo. O ndice internacional normalizado, INR, o teste laboratorial usado
universalmente para seguir seu efeito na coagulao.
Entretanto, reaes adversas srias como hemorragia e
coagulao indesejada continuam a complicar a terapia
com esta droga. A varfarina predominantemente metabolizada pela enzima CYP2C9, cujos alelos CYP2C9*2
e CYP2C9*3 foram associados com aproximadamente
12% e 5%, respectivamente, do nvel de atividade enzimtica observado com o alelo selvagem CYP2C9*1. Por

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(Vitamina K epxido redutase), apresenta hapltipos associados com a condio de baixas ou altas doses. Hapltipos so combinaes de alelos de diferentes polipartir destas informaes foi desenvolvido um algoritmo
para a estimativa da dose apropriada de varfarina, baseado tanto em dados clnicos como genticos (KLEIN et
al., 2009).
A Figura 3 mostra um exemplo de como polimor-

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blico de indivduos o que, por sua vez, permite a sua


medirios ou rpidos. A abordagem desses conceitos em
sala de aula pode ser realizada com a utilizao de ferramentas interativas. O DNATwist um exemplo que pode
ser utilizado por aqueles com familiaridade com a lngua
inglesa, disponvel em http://www.dnatwist.org (acessado em 16/04/2010). Esta ferramenta auxilia a explicao
dos conceitos da Farmacogentica para estudantes do
ensino fundamental e mdio, com foco na intolerncia
ingesto de lcool (BERLIN et al., 2010).

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Figura 1. Variao gentica da enzima N-acetiltransferase 2 (NAT2). Concentraes plasmticas de isoniazida em 267 indivduos 6h aps a administrao de uma dose oral idntica. A distribuio bimodal da frequncia em
WEINSHILBOUM e WANG (2006).

Figura 2. Farmacogentica da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT). (A)
Distribuio da frequncia da razo de debrisoquina pelo seu metabolito 4-hidroxidebrisoquina em 1011 suecos.
Cutoff sinaliza a demarcao entre metabolizadores lentos (PMs) e intermedirios (EMs). UMs, metabolizadores
ultra-rpidos. (B) Distribuio da frequncia do nvel de atividade eritrocitria da TPMT em 298 doadores de sangue europeus selecionados aleatoriamente. TPMTL e TPMTH indicam baixa (Low) e alta (High) atividade e corresBOUM e WANG (2006).

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Figura 3. Esquema da relao entre os diferentes grupos de resposta mesma dose de um frmaco, as possmetabolizadoras. Os metabolizadores lentos, em geral, so indivduos com diminuio ou ausncia da enzima, o que
apresentam metabolismo comum maioria da populao, ou seja, as doses plasmticas do metablito da droga
atingem, mas no ultrapassam o intervalo teraputico. Metabolizadores rpidos podem decorrer do aumento na proet al. (2006) e EICHELBAUM et al. (2006).

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