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Produo Industrial de Medicamentos

Produo Industrial de
Medicamentos
Professor Osvaldo Cirilo
1

Produo Industrial de Medicamentos

Sumrio
Formas Farmacuticas Lquidas

Solues 3
pH 4
Constante Dieltrica

Solubilizao 6
Modificao Qumica do Frmaco

Conservantes

Caractersticas Subjetivas do Produto

10

Edulcorantes

10

Viscosidade 11
Aromatizantes 11
Aspecto 12
Estabilidade Qumica

13

Estabilidade Fsica

13

Processo Produtivo

15

Insumos Farmacuticos

15

Equipamentos 16
Tcnica de Preparao

17

Envase 19
Suspenses 21
Fases das Suspenses

22

Consideraes Tericas sobre Suspenses

22

Formulao de Suspenses

23

Reologia das Suspenses

24

Tcnica de Preparao das Suspenses

24

Tipos de Suspenses

25

Suspenses de Anticidos

25

Consideraes Biofarmacuticas

26

Produo Industrial das Suspenses

27

Lquidos Estreis

27

Exigncias da Legislao Sanitria

27

reas Limpas

27

Referncias 29

Produo Industrial de Medicamentos

Formas Farmacuticas Lquidas

para os quais os mtodos cientficos no podem


ser aplicados devidamente para um sistema lquido.
Assim, o desenvolvimento de formulaes para
sistemas lquidos resulta de uma mistura de rigor
cientfico e da arte farmacutica.

Solues
O uso de medicamentos na forma de lquidos
por via oral tem sido justificado pela fcil e prtica
administrao a pacientes que tenham dificuldade
em deglutir as formas farmacuticas slidas, por
exemplo, comprimidos ou cpsulas. Com raras
excees, um frmaco precisa estar em soluo para
ser absorvido. Quando administrado em soluo, est
disponvel imediatamente para absoro e, na maioria
dos casos, isso ocorre mais rpida e eficientemente
do que a mesma quantidade administrada por forma
farmacutica slida.

Se uma substncia se dissolve ou no num dado


sistema, e a extenso com que isso ocorre, depende
largamente da natureza e intensidade das foras
presentes no soluto, do solvente e da interao resultante
soluto-solvente. A natureza dessas energias de interao
e a presena de fatores eletrostticos e estricos na
determinao da solubilidade das substncias em vrias
classes foi estudada por Martin et al. (1969).
A solubilidade de um frmaco em equilbrio deve
ser determinada num solvente que idntico quele
que se pretende usar no produto final. Isto pode ser
feito rapidamente colocando-se o excesso de frmaco
(que deve estar finamente pulverizado para minimizar
o tempo necessrio para se obter o equilbrio) num
frasco juntamente com o solvente.

A formulao de solues apresenta muitos


problemas tcnicos para o farmacutico industrial.
Alguns frmacos so instveis, propriedade que
aumentada quando ele se encontra em soluo.
Outro aspecto que so necessrias tcnicas
especiais para solubilizar frmacos pouco solveis.
A preparao final tem que satisfazer os requisitos
de uma preparao farmacutica quanto a sabor,
aparncia e viscosidade.

O frasco, fechado hermeticamente, ento


agitado a uma temperatura constante, e a quantidade
de frmaco em soluo, determinada periodicamente
por doseamento de uma amostra filtrada do
sobrenadante. Considera-se que o equilbrio foi
alcanado quando duas amostragens sucessivas
apresentem o mesmo resultado.

Nesta abordagem, apresentam-se esses fatores


particularmente

importantes

na

formulao

produo de solues. As vrias formas farmacuticas


que se encontram nesta classificao geral so
tratadas como um grupo, no se abordando cada

Nos processos industriais de fabricao de


medicamentos lquidos, os estudos de solubilidade
so normalmente levados a cabo a temperaturas
fixas, preferencialmente ligeiramente superiores
ambiente (ex. 30 C), para que as condies
constantes possam ser mantidas independentemente
das variaes normais da temperatura do laboratrio.

uma individualmente, embora sejam apresentados


exemplos especficos para ilustrar a aplicao dos
princpios discutidos.
Para superar os possveis problemas encontrados
no desenvolvimento de formulaes para preparaes
lquidas, necessrio adotar-se um de dois tipos
de atitude perante a investigao. Por um lado, os
fatores de solubilidade e estabilidade podem ser
abordados com a preciso associada s cincias
exatas, e, por outro lado, o sabor e outros caracteres
organolpticos continuam a ser fatores subjetivos

Durante a determinao, possvel que acontea


que o produto seja exposto a uma gama alargada
de temperaturas. Por essa razo, importante que
se tenha informao relativamente influncia
desse fator sobre a solubilidade do composto. Como

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regra, a soluo deve ser preparada de modo que


a solubilidade do soluto no seja alcanada mesmo
para temperaturas da ordem dos 4 C. A estratgia a
adotar, quando a concentrao necessria do frmaco
exceda a sua solubilidade, depende da natureza
qumica dele e do tipo de produto desejado.

mecanismo responsvel pelo aumento


da solubilidade pela cossolvncia no est
completamente entendido. Tem-se sugerido que um
sistema de cossolventes atue pela reduo da tenso
interfacial entre as solues predominantemente
aquosas e o soluto hidrofbico.

pH

Por exemplo, estudos recentes mostraram que


as amidas se adsorvem ao soluto na interface com
a gua e, consequentemente, diminuem a superfcie
hidrofbica, logo a tenso interfacial soluto/gua. Como
resultado, a parte solvel hidroflica do cossolvente
permanece orientada em direo fase aquosa.

Um nmero elevado de frmacos usados


atualmente em quimioterapia so cidos fracos ou
bases fracas. A solubilidade desses frmacos pode
ser influenciada grandemente pelo pH do meio em
que se encontram. Pela aplicao da lei da ao das
massas, a solubilidade de cidos fracos ou de bases
fracas pode ser prevista, como funo do pH com um
grau considervel de preciso.

Alguns investigadores tm estudado esse fenmeno


como resultado da solubilidade, independentemente
do soluto, em vrios cossolventes. Essa abordagem
constitui obviamente uma simplificao grosseira,
uma vez que a solubilidade da substncia numa
mistura de solventes normalmente diferente do
valor previsto quando considerada nos solventes
puros. Por exemplo, o fenobarbital no dissociado
tem uma solubilidade de aproximadamente 1,2 g/L
em gua e 13 g/L em lcool etlico.

Para muitos frmacos, um ajustamento do pH


no constitui a forma apropriada para produzir uma
soluo adequada. No caso de cidos ou bases
muito fracos, o pH necessrio pode ser inaceitvel
em termos de consideraes fisiolgicas ou devido
ao efeito de pHs extremos sobre a estabilidade dos
adjuvantes da formulao (tais como os acares ou
aromatizantes) ou mesmo do frmaco.

A proporo dos solventes, bem como o pH,


podem alterar a solubilidade dos compostos. O
etanol, o sorbitol, a glicerina, o propilenoglicol e
alguns polmeros da famlia do polietilenoglicol
representam um nmero limitado de cossolventes
que so duplamente teis e aceitveis na formulao
de solues aquosas lquidas.

A solubilidade de no eletrlitos no deve ser


afetada pela concentrao de prtons. Nesses casos,
a obteno de uma soluo deve ser feita pelo uso
de cossolventes, solubilizao, complexao ou, em
circunstncias especiais, modificao qumica do
frmaco para obter-se um composto mais solvel.

Spiegel e Noseworthy (1963 apud LACHMAN et


al., 2001), na sua monografia sobre solventes no
aquosos usados em produtos parentricos, citam um
nmero de solventes que tambm podem ser teis
em sistemas lquidos orais.

Cossolventes
Eletrlitos fracos e molculas no polares
apresentam, normalmente, uma solubilidade
reduzida em gua. Essa solubilidade pode
normalmente ser aumentada pela adio de um
solvente auxiliar. O processo conhecido como
cossolvncia, e os solventes usados em combinao
para aumentar a solubilidade do soluto so
conhecidos como cossolventes.

Estes incluem o dimetilcetal de glicerol, a


glicerina-formol, a dimetilacetarnida, o glicofurol,
a N-(hidroxietil)-lactamida, o lactato de etilo, o
carbonato de etilo e o 1,3-butilenoglicol. No entanto,
deve-se realar que, com a exceo possvel da

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Constante Dieltrica

dimetilacetamida, estes podem no ser aceitveis


para uso sistmico. A dimetilacetamida tem sido

Uma abordagem mais pragmtica, embora menos


rigorosa, ao problema da solubilidade pode ser feita
considerando as caractersticas dieltricas associadas
a ela. De acordo com essa teoria, qualquer soluto
apresenta uma solubilidade mxima para um
determinado sistema de solventes, para uma ou mais
constantes dieltricas especficas.

usada como cossolvente em produtos parentricos,


mas o seu uso em sistemas para administrao
oral est bastante limitado devido dificuldade em
mascarar o seu odor e sabor desagradveis.
Assim, o espectro dos solventes a partir do qual se
pode fazer uma seleo bastante apertado, apesar
da frequncia do seu uso ser elevada, tal como est

A solubilidade absoluta de um soluto pode variar

patente na reviso das frmulas para uma variedade

consideravelmente em dois solventes diferentes

de solues orais, oficiais ou no.

para a mesma constante dieltrica, mas o perfil de


solubilidade como funo da constante dieltrica

Os cossolventes so empregados no s para

parece ser idntico.

alterar a solubilidade do frmaco, mas tambm para


melhorar a dos constituintes volteis usados para

Os perfis de solubilidade em funo das constantes

conferir um aroma e sabor desejveis ao produto.

dieltricas tm sido apresentados na literatura para

A maioria dos resultados experimentais sobre a

vrios materiais com aplicao em Farmcia numa

solubilidade dos solutos em misturas de solventes

variedade de sistemas de solventes lquidos, por

tem sido apresentada em funo da composio do

exemplo, barbituratos, parabenos, derivados da

solvente, sem que se apresente uma justificao para

xantina, antipirina e aminopirina. Com efeito, as

os resultados.

constantes dieltricas da maioria dos solventes


usados em Farmcia so conhecidas.

Recentemente, tem-se dado uma importncia


maior ao entendimento dos princpios bsicos

Tm sido apresentados valores para algumas


misturas binrias e ternrias e, caso no se encontre
referidas na literatura, podem ser facilmente
estimadas. Pode-se recorrer a equaes que incluam
as constantes dieltricas e o ponto de ebulio molal
de solvente para se determinar as suas solubilidades
e as de misturas de solventes miscveis. O uso de cada
equao varia dependendo dos valores da literatura
e/ou do equipamento de laboratrio disponvel.

que explicam esse fenmeno, com o objetivo do


desenvolvimento de uma abordagem matemtica
para a interpretao e previso do comportamento
da solubilidade.
Hildebrand e Scott (1962) desenvolveram uma
equao que constitui uma medida termodinmica
das foras de coeso que existem entre as molculas
de uma substncia homognea.

Para determinar o ponto dieltrico da substncia


de interesse, so usadas misturas de gua-dioxano,
com constantes dieltricas conhecidas. Assim,
a constante dieltrica para a qual a solubilidade
mxima conseguida pode, ento, ser determinada,
e o sistema mais apropriado, selecionado na base
dos requisitos de solubilidade, estabilidade e
caractersticas organolpticas.

Esse nmero referido frequentemente como o


parmetro de solubilidade de Hildebrand. Existem
vrias limitaes quanto aplicao na prtica do
conceito do parmetro de solubilidade a sistemas
farmacuticos, pois a abordagem restrita ao que
Hildelbrand denomina solues regulares.

Produo Industrial de Medicamentos

Solubilizao

sistemas farmacuticos e os tipos de frmacos


para os quais esses agentes tm sido eficazes. A
aceitao desses tensioativos para uso oral deve ser

A solubilizao foi definida por MacBain (1942)


como a passagem espontnea de molculas de soluto
pouco solveis em gua para uma soluo contendo
um tensioativo, sabo ou detergente, na qual uma
soluo termodinamicamente estvel formada.

determinada individualmente.
Na tabela, observa-se imediatamente que uma
grande variedade de substncias pode ser solubilizada.
MacBain (1942) afirma que qualquer material
pode ser solubilizado em qualquer solvente pela
escolha adequada de um agente de solubilizao. A
afirmao pode ser verdadeira, mas as questes que
se levantam e que tm que ser respondidas so: at
que ponto pode a substncia ser solubilizada? Como
se seleciona o agente solubilizante adequado? Que
efeito ter o agente solubilizante sobre estabilidade,
eficcia e caractersticas fsicas do produto?

O mecanismo que explica esse fenmeno tem


sido estudado com grande profundidade atendendo
propriedade de os agentes tensioativos formarem
agregados coloidais conhecidos como micelas.
Quando se adicionam agentes tensioativos a um
lquido em concentraes reduzidas, eles tendem a
orientar-se na interface ar-lquido.
medida que mais tensioativo adicionado,
a interface toma-se completamente ocupada, e
o excesso de molculas forado a passar para o
lquido com o aumento subsequente da concentrao,
que faz com que as suas molculas comecem a
formar agregados orientados, ou micelas, no seio do
lquido. Essa mudana de orientao ocorre bastante
rapidamente, e a concentrao de tensioativo para
a qual ela ocorre conhecida como concentrao
micelar crtica (CMC).

Tem-se observado normalmente que um agente


ativo lioflico, com um valor para o equilbrio hidroflicolipoflico superior a 15, constitui o melhor agente
solubilizante. A seleo final dos agentes solubilizantes
deve ser baseada em estudos de solubilidade de fase
de uma forma idntica usada por Guttman et al.
(1941) nos seus estudos respeitantes solubilizao
da prednisolona e do flor meta com Triton WR
133,939. Esses investigadores determinaram a
solubilidade, em equilbrio a 25 C, de esteroides em
funo da concentrao de tensioativo.

Cr-se que a solubilizao ocorre devido a o


soluto dissolver-se nas micelas ou ser adsorvido
sua superfcie. Assim, a capacidade dos sistemas
com tensioativo em dissolver ou solubilizar materiais
insolveis em gua aumenta bruscamente com a
concentrao micelar crtica, continuando a aumentar
com a concentrao das micelas.

Os fabricantes mais importantes de agentes


tensioativos tm desenvolvido estudos alargados
sobre os efeitos fisiolgicos dos produtos que
recomendam para aplicao farmacutica. Embora
os agentes sejam eles mesmos no txicos, o seu
uso deve ser compensado com um entendimento
completo dos efeitos secundrios que possam advir.

Faz muitos anos que os agentes de solubilizao


so usados em sistemas farmacuticos. Desde 1868,

Enquanto que os tensioativos no txicos melhoram


a estabilidade da vitamina A, outros apresentam
um efeito prejudicial sobre os componentes da
formulao, tais como os corantes. A adio de
agentes tensioativos a sistemas contendo frmacos
tem, em alguns casos, aumentado a absoro
gastrointestinal e a atividade farmacolgica.

sabe-se que o colesterol mais solvel em solues


aquosas com um tensioativo do que na prpria gua.
Recentemente, a aplicao do efeito de solubilizao
a sistemas farmacuticos tem aumentado muito.
Na tabela abaixo, apresenta-se o tipo de agentes
de solubilizao usados mais frequentemente em

Produo Industrial de Medicamentos

De importncia comparvel o efeito que eles podem ter sobre os adjuvantes da formulao. A atividade
de alguns agentes conservantes pode ser afetada significativamente devido presena de certos tensioativos,
comprometendo a eficcia do conservante na formulao.
Tabela 1 Agentes de solubilizao usados em formulaes lquidas
Solubilizante

Solubilizado

Polioxietilenossorbitano

Acetomenaftona

(Tweens )

Barbital
Cafena
Benzocana
Cloranfenicol
Acetato de cortisona
Ciclocumarol
Acetato de desoxicorticosterona
Dicumarol
Dienestrol
Dietilestilbestrol
Digitoxina
Metiltestosterona
Fenobarbital
Progesterona
Reserpina
Testosterona
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K

teres do monoalquilpolioxietileno
(BrijR e MirjR)

leos essenciais
Benzocana
Derivados do cido benzoico
leos volteis
Cloroxilenol

Monosteres da sacarose

Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E

Modificao Qumica do Frmaco

estudos sobre a atividade biolgica, toxicidade aguda


e crnica, avaliao farmacutica e ensaios clnicos.

Muitos frmacos pouco solveis em gua podem

Essa atitude pode ser justificada exclusivamente se

ser modificados quimicamente, originando derivados

no existir outra estratgia disponvel.

solveis em gua. Essa estratgia tem tido bastante


sucesso no caso dos corticosteroides. Por exemplo, a

Conservantes

solubilidade da betametasona em gua 5,8 mg/100


mL a 25 C. A solubilidade do seu ster-21 fosfato

Atualmente, formas farmacuticas lquidas tm


atrado ateno quanto sua estabilidade nos
processos industriais de fabricao. Contudo, tm sido
relatados dados clnicos que atestam complicaes
revelando contaminao microbiolgica de produtos
para administrao oral e tpica originados em vrios
pases europeus e nos Estados Unidos. Numerosos
recalls de produtos, regulamentao e limites mais

dissdico superior a 10 g/100 mL, um aumento da


solubilidade superior a 1.500 vezes.
No entanto, essa estratgia tem limitaes
prticas severas, por exemplo, os novos derivados
tm que ser sujeitos ao mesmo protocolo de estudo
do que o composto que lhes deu origem, incluindo

Produo Industrial de Medicamentos

apertados tm dado nova nfase necessidade de


o formulador considerar cuidadosamente todos os
aspectos do sistema de conservao escolhido para
uma frmula particular.

Os agentes antimicrobianos que tm sido usados


como conservantes podem ser classificados em
quatro grupos principais: cidos, neutros, mercricos
e compostos de amnio quaternrio. A tabela 2 abaixo
apresenta alguns dos membros representativos
desses grupos e as gamas de concentrao em que
tm sido usadas.

Alm de representar um problema de sade


pblica para o paciente, o crescimento microbiolgico
pode levar ao prejuzo da imagem no mercado
do medicamento devido a problemas com a sua
estabilidade. Fontes de contaminao a considerar so
as matrias-primas, os equipamentos utilizados nos
processos de fabricao, o ambiente da produo, os
operadores, os materiais de embalagem e o prprio
usurio do medicamento.

Tabela 2 - Alguns conservantes de uso farmacutico


Classe

Concentrao
Usual (%)

Acdico

As tcnicas de produo que permitem minimizar


a contaminao microbiolgica so apresentadas
no captulo Consideraes sobre a Produo,
enquanto que esta seo diz respeito aos sistemas
de conservao para produtos lquidos.

Fenol

0,2 0,5

Clorocresol

0,05 0,1

O-fenilfenol

0,005 0,0

steres alqulicos do cido


p-hidroxibenzico

0,001 0,2

cido benzoico e seus sais

0,1 0,3

cido brico e seus sais

0,5 1,0

cido srbico e seus sais

0,05 0,2

Mercricos

Um conservante ideal pode ser definido


qualitativamente como aquele que atende aos
seguintes critrios:

Timerosal

0,001 0,1

Acetato e nitrato fenilmercrico

0,002 0,005

Nitromersol

0,001 0,02

Neutros

Eficaz contra um espectro largo de


microrganismos.
Estvel fsica, qumica e microbiologicamente
durante o prazo de validade do produto.
Atxico, no irritante, solvel no meio a
conservar, compatvel com outros componentes
da formulao.
Organolepticamente aceitvel no que diz
respeito ao sabor e ao cheiro nas concentraes
usadas.

clorobutanol

0,5

lcool benzlico

1,0

lcool beta-feniletlico

0,2 1,0

Alcalinos
Cloreto de benzalcnio

0,004 0,02

Cloreto de cetilpiridnio

0,01 0,02

Os fenis so provavelmente os compostos usados


h mais tempo e aqueles que melhor so conhecidos,
mas s alguns so usados em preparaes orais
devido ao seu odor caracterstico e instabilidade em
presena do oxignio. Os elementos mais teis desse
grupo so os steres do cido para-hidroxibenzoico e
os sais do cido srbico ou do cido benzoico. Esses
compostos so bastante solveis em meios aquosos,
tendo-se demonstrado que possuem propriedades
antifngicas e antibacterianas.

No existe um nico conservante que satisfaa


todos esses requisitos para todas as formulaes. A
seleo de um sistema conservante tem que ser feita
caso a caso, recorrendo-se a informao publicada
ou gerada na empresa farmacutica em estudos
sobre o assunto. Frequentemente, necessria uma
combinao de dois ou mais conservantes para se
alcanar o efeito antimicrobiano desejado.

Frequentemente, a combinao de dois ou mais


steres do cido para-hidroxibenzoico usada para

Produo Industrial de Medicamentos

se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados.


Por exemplo, os cidos metil e propilparahidroxibenzoico so bastante usados em conjunto,
numa razo de 10 para 1, respectivamente. A
utilizao de mais do que um ster torna possvel
uma concentrao total de conservante superior
devido s solubilidades independentes de cada um
e, de acordo com alguns investigadores, serve para
potenciar o efeito antimicrobiano.

possvel, no entanto, por uma diluio da


sacarose que ocorra superfcie do xarope contido
num recipiente fechado, como consequncia da
evaporao do solvente seguida da sua condensao,
que a camada diluda resultante passe a constituir
um meio excelente para o crescimento bacteriano
e fngico. No entanto, esses produtos devem ser
concebidos para que, mesmo aps a diluio, no
permitam o crescimento microbiano.

As solubilidades das sries de parabenos foram


estudadas para quatro temperaturas. Elas foram
expressas em termos de energia livre ideal, real
e de excesso.

Esse objetivo pode ser alcanado por incorporao


de uma quantidade suficiente de conservante para
que a amostra diluda resista ao crescimento dos
microrganismos ou, alternativamente, por incluso
de, aproximadamente, 5% a 10% de etanol na
formulao. A presso de vapor do etanol, sendo
superior da gua, vaporiza-se, concentrando-se
superfcie do lquido na zona da tampa, prevenindo
ou, pelo menos, minimizando o crescimento
potencial dos microrganismos, em virtude da menor
concentrao superfcie.

As trs classes restantes de conservantes tm


sido bastante usadas em produtos oftlmicos, nasais
e parentricos, mas pouco em sistemas orais. Os
conservantes neutros so todos lcoois volteis, e
a sua volatilidade apresenta problemas de cheiro,
bem como preocupaes de perda da capacidade
conservante com o envelhecimento. Os compostos

Um sistema com conservantes devidamente


concebido tem que reter a sua atividade
antimicrobiana durante o prazo de validade do
medicamento. Para que seja garantido esse princpio,
as caractersticas do conservante do medicamento na
sua forma final (incluindo formulao e embalagem)
tm que ser estudadas em funo do tempo. Esses
estudos atualmente so realizados juntamente com o
desenvolvimento do produto farmacutico, incluindo
os estudos de estabilidade.

de mercrio e os de amnio quaternrio so


conservantes excelentes.
Esto, no entanto, sujeitos a uma variedade
de incompatibilidades: os compostos mercricos
so reduzidos rapidamente a mercrio livre,
enquanto que os compostos quaternrios so
inativados por uma variedade de substncias
aninicas. As incompatibilidades comuns para
estes e outros conservantes foram apresentadas

O melhor mtodo para demonstrar as caractersticas


de um conservante por avaliao microbiolgica.
Para se determinar se um organismo especfico
prejudicial, deve-se considerar a natureza do
produto, a sua dose, o estado de sade do paciente e
os relatrios clnicos sobre a frequncia e a gravidade
das infeces causadas pelo microrganismo.

por Lachman et al (2001).


Os xaropes que contm aproximadamente 85%
de acar resistem ao crescimento bacteriano em
virtude do efeito osmtico que provocam sobre
os microrganismos. Os que contm menos do que
85% de sacarose, mas uma concentrao suficiente
de um poliol (tal como o sorbitol, a glicerina, o
propilenoglicol ou o polietilenoglicol), tm um efeito
exosmtico sobre os microrganismos, resistindo da
mesma forma ao crescimento de bactrias.

A FDA faz a distino entre microrganismos que


no podem e aqueles que no devem estar presentes
na preparao. O primeiro grupo caracteriza-se por

Produo Industrial de Medicamentos

Edulcorantes

dois fatores: patogenicidade do organismo e local de


utilizao. Enquanto isso, o segundo baseia-se num
fator adicional: o estado de sade do paciente. Os
compndios oficiais esto continuamente a avaliar
os seus padres de acordo com os resultados e
indicaes da FDA.
Microrganismos

tidos

normalmente

Quando necessrio usar edulcorantes numa


formulao, estes constituem a maior parte do teor
de slidos nas formas farmacuticas. De todos os
edulcorantes, a sacarose , talvez, o mais usado.
solvel em meio aquoso, permitindo a preparao de
solues com 85% de sacarose.

como

indesejveis em sistemas orais incluem espcies de


Encontra-se disponvel em formas bastante
purificadas a um custo acessvel, sendo qumica e
fisicamente estvel na gama de pH entre 4 e 8.
frequentemente usada em conjunto com sorbitol,
glicerina e outros poliis que, cr-se, reduzem a
tendncia da sacarose em cristalizar-se.

Salmonella, E. coli, espcies de Enterobacter, espcies


de Pseudomonas (vulgarmente a P. aeroginosa, as
espcies proteolticas de Clostridium e a Candida

albicans). Por isso, algumas formas farmacuticas


lquidas (ex. colrios) tm que ser produzidas em
condies asspticas e mantidas em condies estreis.

Uma das manifestaes da cristalizao da


sacarose revela-se pelo bloqueamento da tampa
do frasco que ocorre quando o produto se cristaliza
na rosca da tampa e interfere com a abertura do
frasco. Esse fenmeno tem sido estudado, e alguns
veculos contendo sacarose, glucose, sorbitol e
glicerina apresentam esse problema, mesmo que o
medicamento e a resistncia ao fecho da cpsula
sejam adequadas.

A anlise qumica do constituinte antimicrobiano


permite frequentemente detectar uma interao
com outro excipiente na formulao, mas ela pode
ser enganadora. Tm sido observadas interaes
moleculares entre os conservantes e outros adjuvantes,
tais como os tensioativos e os derivados da celulose.
Por exemplo, tem-se mostrado que o Tween 80
interage muito com os steres metil e propil do cido

A glucose em soluo tem propriedades de adoante


e espessante em formas lquidas. Ela prepara-se pela
hidrlise parcial do amido em presena de um cido
forte e contm como componente principal dextrose,
com pequenas quantidades de dextrinas e maltose,
de uma forma idntica do mel e dos melaos, mas
em menor grau.

para-hidroxibenzoico e que o complexo conservante


tensioativo no possui atividade antimicrobiana. A
anlise qumica dos steres do para-hidroxibenzoato
no diferenciaria entre a substncia que se encontra
complexada, ou ligada (inativa microbiologicamente)
e a livre (microbiologicamente ativa).

Caractersticas Subjetivas do Produto

Essa substncia confere um odor e sabor


caractersticos s formulaes em que usada.
Embora a glucose em soluo no seja uma entidade
quimicamente pura, o seu mtodo de produo pode
ser bem controlado, e a variabilidade entre lotes no
normalmente um problema significativo.

Muitas qualidades do produto, tais como o sabor e a


aparncia, no podem ser medidas quantitativamente.
Essas caractersticas so referidas em outra seco.
O valor de um medicamento determinado pelo seu
significado mdico e pelo seu sucesso comercial.
Um desempenho satisfatrio, de acordo com esses
parmetros, s pode ser alcanado com um produto
que adequado para uso e aceitvel pelo doente.

O mesmo no verdade para materiais como


mel e melaos. A qualidade dessas substncias varia
dependendo da fonte de que so obtidos e, se esta

10

Produo Industrial de Medicamentos

mantida constante, depende da poca do ano em


que so produzidos e de outros fatores naturais,
sobre os quais no se tem controle. O uso desses e
de outros materiais que ocorrem naturalmente deve
ser previsto por um controle de qualidade rigoroso
que garanta a uniformidade do produto.

Esses compostos formam solues em gua


que so estveis numa gama de Hs, alargada. Por
exemplo, a metilcelulose e a carboximetilcelulose
esto disponveis em vrios graus de viscosidade.
A carboximetilcelulose pode ser usada em solues
contendo concentraes elevadas de lcool (at
50%) sem que precipite.

A sacarina usada como acar de substituio, e


os poliis, como adoantes. A sacarina, por exemplo,
aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do
que o acar, mas pode deixar um travo amargo se
no for devidamente usada na frmula.

No entanto, quando em presena de ons di


ou trivalentes, tais como o Ca2+, o Al3+ ou o Fe3+,
precipita-se como um sal insolvel. Os vrios tipos
de metilcelulose no formam sais insolveis com ons

O aspartame usado em vrios pases como


ingrediente na alimentao ou em medicamentos.
Trata-se do ster metlico do cido asprtico e da
fenilalanina. O aspartame cerca de 200 vezes mais
doce do que a sacarose e no deixa travo amargo
como a sacarina.

metlicos, mas podem tornar-se insolveis quando


a concentrao de eletrlitos, ou outros materiais
dissolvidos, excede certos limites. Esses limites
podem variar em solues contendo eletrlitos em
concentraes entre cerca de 2% e 40%, dependendo
do eletrlito e do tipo de metilcelulose envolvida.

A solubilidade em gua bastante adequada para


ser considerada a sua incluso numa formulao.
Embora seja bastante estvel em p seco, a sua
estabilidade em soluo aquosa muito dependente
do pH (entre 3,5 e 5) e da temperatura (temperaturas
baixas promover precipitao).

Os

polmeros

que

levem

ao

aumento

da

viscosidade devem ser usados com precauo. Sabese que podem formar complexos moleculares com
os compostos orgnicos e inorgnicos e, se assim
ocorrer, influenciam a atividade deles. aceitvel que
sistemas muito viscosos, que resistam diluio pelos

O efeito edulcorante do aspartame tem um


efeito sinrgico com sacarina, sacarose, glucose e
ciclamato. Alm disso, as suas propriedades tm sido
melhoradas usando bicarbonato de sdio, gluconatos
e lactose. Para mais informao, o formulador deve
consultar a reviso de conjunto por Beck sobre a
utilizao de aspartame nos alimentos.

fluidos gastrointestinais, podem impedir a libertao


do frmaco e a sua absoro.

Aromatizantes
A aromatizao pode ser dividida em duas
categorias importantes: seleo e avaliao. Muito

Viscosidade

se tem escrito acerca de ambos os aspectos da


aromatizao em formulaes, mas a seleo de

Por vezes, desejvel aumentar a viscosidade de


um lquido para servir como adjuvante do paladar
ou para melhorar o escoamento, o que pode ser
conseguido pelo aumento da concentrao de acar
ou por incorporao de agentes que controlem
a viscosidade, tais como a polivinilpirrolidona ou
vrios derivados da celulose (ex. metilcelulose ou
carboximetilcelulose de sdio).

um aromatizante continua a basear-se em critrios


empricos a partir das quatro sensaes bsicas:
salgado, amargo, doce e cido. Janovsky (1960) e
Wesley (1957) sugerem alguns princpios gerais
que devem ser considerados quando da seleo dos
aromatizantes para mascarar alguns tipos especiais
de sabor (ver Tabela 3).

11

Produo Industrial de Medicamentos

Tabela 3 - Seleo do aromatizante


Sabor

Aroma recomendado

Salgado

Caramelo, maple, damasco, pssego, baunilha, hortel

Amargo

Cereja selvagem, noz, menta,


maracuj, especiarias, anis

Doce

Frutos e bagas, baunilha

cido

Sabores ctricos, alcauz, framboesa

As fases iniciais de aromatizao devem ser


levadas a cabo em amostras diludas. Isso pode ser
feito por preparao de veculos aromatizados e pela
adio sucessiva do frmaco ou outros componentes
da formulao que conferem o sabor desagradvel
preparao. A concentrao na qual o sabor do
medicamento perceptvel conhecida como limiar
mnimo. Os veculos que so mais efetivos em mascarar
os nveis reduzidos do frmaco so candidatos a uma
avaliao aprofundada do aromatizante mais forte.

Normalmente, aconselhvel uma binao de


aromatizantes para mascarar essas sensaes do
sabor. O mentol, o clorofrmio e vrios sais so usados
normalmente como adjuvantes e so muitas vezes
referidos como agentes dessensibilizantes. Essas
substncias emanam um aroma e cheiro prprios,
apresentando um efeito anestsico sobre os receptores
dos rgos sensoriais associados ao sabor.

As tcnicas usadas na avaliao do aroma tm


evoludo mais do que as usadas na sua seleo. Painis
de teste podem ser teis na seleo de um ou mais
candidatos para a formulao. Esse assunto, bem
como outras consideraes sobre aromatizantes, foram
discutidas num livro escrito por Arthur D. Little, Inc.

O glutamato monossdico tem sido usado


largamente na indstria alimentar e tambm na
farmacutica pela sua capacidade para realar os
aromas naturais. Um painel de indivduos mostrou
que essa substncia era efetiva em reduzir o sabor
metlico de solues contendo ferro, bem como a
amargura e o travo posterior de uma variedade de
outras preparaes farmacuticas, No entanto, no
pode ser usado em pediatria.

Aspecto
O aspecto geral das preparaes no estado lquido
depende, antes de tudo, da sua cor e limpidez. A
seleo da cor feita, normalmente, de forma a ser
consistente com o aroma, isto , verde ou azul para
menta, vermelha para morango.

Chemburkar e Joslin (1975 apud LACHMAN et al.,


2001) mostraram que a partio dos parabenos entre
os leos aromatizantes e a fase aquosa depende
da concentrao do primeiro, da natureza e da
concentrao dos aditivos e do pH.

Os tipos de corantes disponveis para uso


farmacutico, as suas estabilidades relativas e
as reas de aplicao foram revistas por Swartz e
Cooper (1962 apud LACHMAN et al., 2001). Os
corantes (e suas quantidades mximas) permitidos
em medicamentos variam de pas para pas, sendo
periodicamente revistos pelas autoridades sanitrias.

O guia dos aromatizantes usados em Farmcia,


apresentado por Wesley (1957), contm sugestes
para aromatizao em cerca de 51 tipos de
preparaes farmacuticas. Esse, bem como outros
relatrios, do indicaes ao formulador, mas a
seleo final tem que se basear numa estratgia de
tentativa e erro.

Assim, antes de formular um produto para


exportao, deve-se ter em ateno quais os corantes
aceitveis pelas autoridades desses pases. Os
fornecedores de corantes so, normalmente, fontes
de informao importantes sobre o assunto.

Inerente a essa estratgia, est aquilo a que


se chama fadiga do sabor, isto , amostragens
repetidas de substncias com sabor intenso levam
diminuio da acuidade para senti-lo. Assim, a
capacidade para avaliar devidamente o sabor fica
comprometida.

Na preparao de um sistema lquido, necessrio


submet-lo a um processo de purificao para se
conseguir uma limpidez mxima, pois pode haver
contaminao com partculas, fios ou fibras que

12

Produo Industrial de Medicamentos

possam existir nos componentes da formulao.


frequente produzirem-se solues alcolicas em que
os aromas naturais precipitam as pectinas e as resinas
quando da adio ao resto da soluo. A remoo
dessa ou de outra matria denominada polimento e,
tecnicamente, pode ser conseguida de vrias maneiras:
(1) por sedimentao e decantao subsequente, (2)
por centrifugao ou (3) por filtrao.

para que a filtrao seja satisfatria h necessidade


de uma sobrecarga ou de se obter um pr-equilbrio
do meio filtrante com os componentes da filtrao
que so adsorvidos.
Um problema menos comum o da extrao de
materiais do filtro. Ele s preocupante quando o
material extrado afetar a estabilidade qumica e fsica
do produto. Os materiais filtrantes ou os adjuvantes
no podem conter compostos biologicamente ativos.
Por essa razo, os estudos de estabilidade tm que
ser levados a cabo sobre produto feito pelo mesmo
processo daquele a ser usado na produo.

A filtrao o nico mtodo prtico a recorrer


quando volumes grandes de lquido esto a ser
processados. Nesse ponto, necessrio mencionaremse algumas consequncias que o processo pode ter
sobre o produto. Os maos de filtro usados mais
frequentemente em lquidos para administrao
oral so compostos unicamente por asbestos ou por
misturas de asbestos e celuloses.

Estabilidade Qumica
As tcnicas para prever a estabilidade qumica
de sistemas de frmacos homogneos esto bem

Com a descoberta de que os asbestos podem


provocar cncer, os lquidos so filtrados sempre
que possvel atravs de membranas filtrantes.
Essas membranas so produzidas a partir de vrios
materiais e com tamanhos de poro diferentes. Quando
combinadas com adjuvantes de filtrao e pr-filtros,
podem ser usadas para a maioria das solues.

definidas. A instabilidade qumica de um frmaco


sempre aumentada quando em soluo, por oposio
aos sistemas suspensos ou slidos. No entanto, essa
desvantagem , em grande medida, determinada
por previses quanto estabilidade do produto,
que so possveis com sistemas homogneos, mas
extremamente arriscadas com formas farmacuticas
administradas em doses.

Os estudos devem ser efetuados antes e aps a


filtrao para determinar a extenso, se existe, na qual
os frmacos, conservantes, aromatizantes, corantes
ou outros ingredientes so adsorvidos. Nos ensaios,
devem-se simular as condies de produo, devendo
dar-se ateno especial velocidade de filtrao e
razo entre o volume do lquido e a rea de filtrao.

Os estudos que envolvem a avaliao da


estabilidade do frmaco em sistemas lquidos incluem
o efeito de aminocidos sobre a estabilidade da
aspirina em solues de propilenoglicol e um estudo
sistemtico da auto-oxidao dos polissorbatos.

Estabilidade Fsica

A adsoro observada quando da filtrao de


pequenos lotes, em que a razo da superfcie de
adsoro com o volume de lquido elevada, pode ser
enganadora. Nas condies encontradas na produo
escala industrial, quando a razo entre a superfcie
de adsoro e o volume do lquido pequena, esse
efeito pode ser insignificante.

Uma soluo oral fisicamente estvel mantm sua


viscosidade, cor, limpidez, sabor e cheiro ao longo do
seu prazo de validade.
Todas essas caractersticas devem ser avaliadas
subjetiva e objetivamente, se possvel durante
o curso do ensaio de estabilidade. Uma amostra
nova deve servir como padro de referncia para

Caso a adsoro seja um problema significativo e


no seja possvel encontrar um filtro no adsorvente,

13

Produo Industrial de Medicamentos

avaliaes subjetivas. As medies objetivas devem


ser feitas quando esses testes so prticos. A cor
pode ser medida facilmente por espectrofotometria,
e a absorbncia, quantificada num determinado
comprimento de onda para amostras recolhidas ao
longo do tempo, podendo comparar-se os valores
obtidos com o valor inicial, o que permite, assim,
determinar o grau da mudana da cor.

Algumas tentativas tm sido feitas (sobretudo pela


indstria de perfumes) recorrendo-se cromatografia
de fase gasosa para caracterizar alguns ingredientes
das formulaes. Essa estratgia tem-se mostrado til
no que diz respeito a aromas puros e perfumes, mas
no tem tido sucesso no produto farmacutico acabado.
Num estudo de estabilidade, h que se considerar
o efeito da embalagem sobre o produto e deste sobre
aquela. Por essa razo, os estudos de estabilidade
includos num pedido de comercializao de um
novo frmaco (New Drug Application) tm que ser
efetuados na embalagem definitiva.

A limpidez mais bem determinada fazendo-se


passar um feixe de luz atravs da soluo. Partculas
no dissolvidas desviam a luz e, nessas condies, a
soluo parece turva. A turvao pode ser quantificada
por equipamento existente no mercado. Na maioria dos
casos, um sistema lquido que turva com o envelhecimento
inaceitvel. No entanto, uma quantificao tem
pouca importncia, exceto como ferramenta para a
determinao dos fatores que influenciam a velocidade
na qual o lquido se torna turvo.

Um protocolo bem concebido deve incluir uma


avaliao aprofundada da embalagem e do seu
contedo para vrias condies de armazenamento,
incluindo a exposio a quantidades conhecidas de luz
natural e artificial. importante armazenar o produto
final no mesmo contentor em que foi comercializado
at ao final do prazo de validade.

O sabor e o odor continuam a ser avaliados


subjetivamente pelo formulador. Isso pode ser
feito pelo investigador ou, preferencialmente, por
um painel de indivduos sensveis ao sabor e no
tendenciosos. Amostras de produtos com algum
tempo e codificadas so submetidas apreciao
de cada membro do painel, paralelamente com uma
amostra de um padro idntico codificado.

Os aromatizantes e os corantes mudam


frequentemente ao longo do tempo devido
adsoro ao contentor de plstico, tampa ou
evaporao do solvente, com a concentrao do
produto ou a degradao qumica. Um exemplo de
degradao qumica aquela por oxidao induzida
por aberturas sucessivas de um contentor com 0,5
ou 2 litros quando da dispensa do medicamento, o
que resulta na introduo de oxignio no volume
livre que existe sobre o produto e que aumenta
medida que este dispensado.

O cheiro e o sabor do padro devem ser


conhecidos, sendo o produto que foi armazenado
num refrigerador usado frequentemente como uma
amostra de referncia. Cada membro do painel
levado a provar e a comparar os produtos codificados.
Se a maioria deles no consegue detectar qualquer
diferena entre a amostra e o padro, ento a
caracterstica organolptica da amostra no se
alterou significativamente.

A maioria das solues orais embalada em


frascos de vidro incolor ou de cor mbar, com tampas
de plstico ou metlicas. Felizmente, o vidro
bastante inerte para as solues aquosas na gama
de pH adequada para as solues orais. O mesmo
no se pode dizer da tampa e do seu revestimento.

De referir que se deve permitir algum tempo


entre a preparao de uma amostra aromatizada
e o teste do seu sabor, devendo-se aguardar entre
duas semanas e um ms para permitir uma mistura
adequada de sabores.

As tampas de plstico podem ser submetidas a


fratura por tenso quando em contato com alguns
lquidos, enquanto que, nas mesmas condies, a

14

Produo Industrial de Medicamentos

Processo Produtivo

corroso pode ser um problema com as metlicas.


Em qualquer dos casos, importante selecionar

Os princpios bsicos envolvidos na produo


de sistemas lquidos homogneos so os mesmos,
independentemente da quantidade em causa. A
solubilidade do soluto e as interaes intramoleculares
e intermoleculares na soluo final em equilbrio so
independentes da maneira como a soluo feita.

um revestimento que, de acordo com o teste, seja


compatvel com o contedo da embalagem.
A integridade do selo entre a tampa e o contentor
depende das geometrias de ambas, dos materiais
usados na sua construo, da composio do
revestimento da tampa e da forma como esta

Assume-se, assim, que o mtodo de fabrico no


afeta a composio final do sistema, como seria o caso
de um composto voltil que fosse includo numa soluo
aquecida. No entanto, a velocidade com que o equilbrio
alcanado bastante dependente dos aspectos da
tcnica de fabrico e do equipamento usado.

apertada quando da sua aplicao. O torque uma


medida da fora circular, em unidades de comprimento
e massa, que pode ser quantificada quando do fechar
ou do abrir de um recipiente.
A aplicao e a remoo do torque devem ser

O leitor dever ler um artigo escrito por Carstensen


e Mehta (apud LACHMAN et al., 2001) para discusso
de vrios fatores envolvidos na transposio de escala
de formas farmacuticas lquidas para a produo.
Os aspectos considerados so o aquecimento, a
agitao e a clarificao. So apresentadas equaes
simples e exemplos de clculos.

consideradas uma parte integral dos testes em


qualquer desenvolvimento farmacutico que envolva
uma embalagem com rosca, sendo particularmente
importante no que diz respeito s formulaes
lquidas. Uma tampa inadequada pode levar perda
excessiva dos constituintes volteis ou perda do
produto no recipiente. Por outro lado, uma tampa

O processamento de sistemas lquidos permite

muito apertada leva sua deformao ou mesmo

a automatizao com o auxlio de computadores.

quebra do recipiente, podendo torn-la bastante

Algumas

difcil de remover.

(1984 apud LACHMAN et al., 2001) escreveu uma


monografia de conjunto sobre essa rea tecnolgica

torque previsto para o seu uso na produo. O melhor

em desenvolvimento.

torque de aplicao para tampas e recipientes varia,

Insumos Farmacuticos

dependendo do material usado no seu fabrico.

determinado

devidamente

introduziram

para produtos lquidos de grande consumo. Yelvigi

da sua estabilidade deve ser fechado com o mesmo

torque

farmacuticas

processos automatizados ou semiautomatizados

O produto preparado e pronto para a avaliao

empresas

aplicado

experimentalmente

deve

ser

uso

de

pelo

Os insumos farmacuticos usados na produo de


lquidos devem estar de acordo com especificaes
bastante detalhadas. Essas especificaes devem
assegurar identidade, pureza, uniformidade e carga
microbiolgica permitidas nas preparaes. Os
insumos farmacuticos entrada da fbrica devem
ser segregados e testados convenientemente antes
que possam ser usados na produo. Outro aspecto
importante advm da obrigatoriedade das empresas

contentores e tampas de tamanho, acabamento e


composio idnticos quelas pretendidas para o uso
no produto final. A aplicao do torque recomendada
normalmente um compromisso entre aquele que
proporciona mxima proteo para o produto e o que
permite uma adequada remoo da tampa.

15

Produo Industrial de Medicamentos

farmacuticas de qualificarem os fornecedores de


insumos farmacuticos em atendimento das Boas
Prticas de Fabricao.

equipamento para a sua descarga. Recomenda-se ao


leitor interessado a leitura da monografia escrita por
FitzSimon (1976) (sobre a concepo de tubagens,
vlvulas, misturadores, bombas e controles para
produzir produtos lquidos de qualidade elevada.

Um processamento adicional pode ser necessrio


para se obter uma propriedade desejada, tal como o
tamanho mais adequado das partculas ou a iseno
de microrganismos. Com respeito contaminao
microbiana dos insumos, normalmente mais fcil
comear com contagens reduzidas do que tentar
reduzi-las durante a produo.

Todo o equipamento tem que estar bastante limpo


e higienizado (esterilizado se possvel) antes de ser
usado. Os saneantes adequados incluem solues
diludas de perxido de hidrognio, derivados
fenlicos e cido peractico.

Alm do frmaco (insumo farmacutico ativo), a


gua normalmente o constituinte mais importante
de uma preparao lquida, devendo estar de acordo
com os requisitos das farmacopeias brasileira,
americana (USP) e europeia para a gua purificada.
Pode ser obtida por destilao ou por tratamento
com resinas de troca inica.

O equipamento e as linhas podem ser esterilizados


por mtodos to diversos como lcool, gua fervente,
autoclavagem, vapor ou calor seco. Importante
lembrar que os procedimentos de limpeza devem
atender aos requisitos das Boas Prticas de
Fabricao, que exigem a validao da limpeza de
todos os equipamentos.

Recentemente, os fabricantes tm dado bastante


ateno no sentido de melhorar a pureza microbiolgica
do fornecimento da gua para solues orais. As
tcnicas usadas incluem purificao por osmose
inversa, esterilizao por radiao ultravioleta,
filtrao por membrana e circulao permanente
nas tubagens, que no devem ter pontos mortos
onde os microrganismos possam se acumular e
desenvolver. Normalmente, os microrganismos mais
difceis de remover de um sistema de purificao de
gua so as Pseudomonas.

Os tanques so normalmente construdos em ao


inoxidvel polido, revestido geralmente por camisas
para permitir o aquecimento ou arrefecimento do
seu contedo. Fabricados num nmero de tamanhos
diferentes, so completamente cobertos e equipados
com janelas e portos de carga ou iluminao para
uma fcil observao do seu contedo. Se os tanques
forem usados para a preparao do lquido a granel,
tm um dispositivo de agitao.
Os condensados de gua que se formam sobre as
tampas dos tanques de mistura ou outro equipamento
de processamento, durante as fases de aquecimento
e arrefecimento, podem proporcionar uma fonte de
contaminao microbiana que frequentemente
desprezada.

Equipamentos
Em termos gerais, o tipo de equipamento usado
na produo de solues orais constitudo por
tanques de mistura equipados com um mecanismo
de agitao, dispositivos de medio para grandes
e pequenas quantidades de slidos ou lquidos e um
sistema de filtrao para o acabamento final e/ou
esterilizao da soluo. Alm disso, a maioria das
instalaes de produo est equipada com sistemas
para manuseamento de material a granel, tais como
contentores de forma especial, bem como com o

O lquido , ento, clarificado por recirculao


atravs de um sistema de filtrao, e a soluo
purificada armazenada num tanque adjacente at
que seja libertada pelo departamento de controle de
qualidade. Ela pode, ento, ser transportada para
a linha de enchimento manualmente, por meio de
tanques mveis ou por bombagem (ou escoamento

16

Produo Industrial de Medicamentos

por gravidade) ao longo de uma linha adequada de


distribuio de lquido.

para que adotem o uso habitual durante os processos


produtivos.

Tcnica de Preparao

A distncia que o produto tem que se deslocar


entre o tanque de armazenamento e a linha de

Solues diludas, preparadas a partir de materiais


que se dissolvem facilmente, so preparadas por
adio do solvente ao soluto e agitao at que
fique homognea. Quando so mais concentradas
as solues a ser produzidas, ou mesmo quando o
soluto se dissolve lentamente, pode ser vantajoso
empregar-se calor.

enchimento deve ser a mais reduzida possvel para


diminuir a possibilidade de contaminao microbiana.
Todas as linhas devem ser fceis de desmontar, limpar
ou descontaminar.
Uma

fonte

importante

de

contaminao

microbiana so os operadores do processo: nesse


sentido, as Boas Prticas de Fabricao exigem

A frmula do xarope e o mtodo de fabrico


apresentados na tabela 4 ilustram alguns dos passos
envolvidos na preparao de uma formulao
lquida complexa.

dos operadores adequada paramentao e uso de


EPIs quando necessrio. Programas de treinamento
peridico dos operadores contribuem efetivamente

Tabela 4 - Frmula de xarope e respectivo processo produtivo


Frmula

Por ml

Por lote (5.000 litros)

Frmaco

2 mg

10 kg

Benzoato de sdio, USP

1 mg

5 kg

Mentol, USP

0,1 mg

0,5 kg

lcool, USP

0,05 mL

250 L

Aromatizante

0,005 mL

25 L

Corante amarelo FD&C n 6

0,1 mg

0,5 kg

Glicerina

0,05 mL

250 L

Soluo de sorbitol, USP

0,1 mL

500 L

Acar granulado

550 mg

2.750 kg

gua purificada, USP, qsp para

1 mL

5.000 L

Instrues de preparao: Mediante ficha de


fabricao devidamente autorizada e conferida:

3. Adicionar a quantidade de glicerina ao tanque


de mistura. Agitar at que o lote fique homogneo.

1. Carregar o tanque de mistura com 2.000 litros


de gua purificada, por intermdio do medidor de
volume. Verificar o volume e aquecer a gua a 50 C,
aproximadamente.

4. Adicionar a quantidade de soluo de sorbitol


especificada no tanque de mistura. Agitar at o lote
ficar homogneo.
5. Medir 20 litros de lcool para um recipiente
de ao inoxidvel adequado. Adicionar e dissolver a
quantidade de edulcorante mencionada.

2. gua existente no tanque de mistura, adicionar


os materiais seguintes nas quantidades especificadas
no registro de lote. Dissolver cada um, sob agitao,
antes de adicionar o prximo: frmaco, benzoato de
sdio, acar granulado. Agitar o contedo do tanque
at ficar homogneo e, ento, arrefecer a 30 C.

6. Adicionar a soluo alcolica de mentol e


aromatizante ao lote no tanque de mistura. Agitar
at ficar homognea.

17

Produo Industrial de Medicamentos

7. Perfazer o lote com a quantidade de lcool


pretendida. Agitar.

adicionada ao lote (passo 6). Tal como se mencionou


anteriormente, a solubilidade em equilbrio para todos
os solutos a mesma, independentemente da maneira
como so adicionados.

8. Colocar 10 litros de gua purificada num


recipiente adequado. Adicionar gua o corante
(amarelo FD&C n 6) e dissolv-lo.

A velocidade na qual a soluo obtida pode


ser influenciada significativamente pela tcnica de
preparao. Nesse caso, dissolve-se previamente o
mentol e o aromatizante em lcool, no qual ambos
so bastante solveis. Ento adiciona-se a soluo
alcolica resultante parte restante do lote, o que leva
ao estabelecimento rpido das condies de equilbrio.

9. Adicionar a soluo do corante ao lote no tanque


de mistura, agitando at homogeneizao completa.
10. Adicionar ao tanque de mistura gua purificada
suficiente para perfazer 5.000 litros.
11. Pesar 2,5 kg de adjuvante de filtrao e
adicion-lo ao contedo do tanque de mistura. Agitar
por 10 minutos. O lote pode ser filtrado.

Solutos usados em pequenas concentraes,


nomeadamente os corantes ou outros materiais
bastante corados, devem ser dissolvidos previamente
antes de serem adicionados mistura com a maior
parte do lote, tal como indicado no passo 8. Isso
feito para assegurar a dissoluo completa da
substncia antes que o lote continue a ser processado.

12. Passar o lote atravs do filtro e de volta ao


tanque de mistura at que o filtrado esteja lmpido.
Nessa altura, o filtrado pode ser descarregado e
recolhido em outro tanque especificado.

Se os solutos fossem adicionados diretamente


no tanque, seria extremamente difcil determinar
a presena de uma pequena quantidade que no
estivesse dissolvida no fundo do tanque. Como
regra, a dissoluo completa deve ser normalmente
confirmada em cada passo do processo de preparao
de um sistema lquido que se quer homogneo.

13. Recolher amostras do lote, submetendo-as a


testes de acordo com procedimentos padronizados
pelo controle de qualidade e supervisionados pela
garantia da qualidade.
A razo para a sequncia da maioria dos passos
apresentados nessa tcnica bvia. Alguns deles,
no entanto, suscitam alguma discusso. O primeiro
a quantificao de um volume especfico de gua
purificada para o tanque de preparao.

O passo 11 requer a adio de uma quantidade


especfica de um adjuvante de filtrao ao contedo
do tanque de preparao. A quantidade (que no
excede normalmente 0,5 g/L) e o tipo do adjuvante

A quantidade precisa de gua, nesse caso, no


crtica, mas, em vez disso, uma confirmao do volume
desejvel para prevenir contra as consequncias
de um possvel mau funcionamento do dispositivo
de dosagem. A gua purificada aquecida no passo
2 sobretudo para facilitar a dissoluo da sacarose,
enquanto que os outros solutos so dissolvidos mais
facilmente, mesmo em gua fria.

de filtrao tm que ser determinados durante o


desenvolvimento do produto.
No

laboratrio,

os

lquidos

so

medidos

normalmente por volume. No entanto, quando


quantidades grandes de materiais lquidos so
manuseadas, mais conveniente e preciso usar
meios de medio gravimtricos. Por essa razo,
todos os componentes lquidos da frmula citada so

No passo 5, o mentol e o aromatizante so dissolvidos


numa alquota do lcool, sendo essa soluo alcolica

expressos em unidades de volume ou de massa.

18

Produo Industrial de Medicamentos

Envase

Um problema inerente ao enchimento volumtrico


verifica-se quando os recipientes usados no
apresentam as mesmas dimenses. Nesse caso,
embora o enchimento seja preciso, a altura varia
inversamente capacidade do recipiente, isto ,
uma embalagem sobredimensionada parece ter uma
quantidade de lquido insuficiente, enquanto que uma
subdimensionada parece ter um enchimento excessivo.

O mtodo especfico usado para o enchimento de


uma preparao farmacutica lquida varia bastante,
dependendo das caractersticas desse lquido (ex.
viscosidade, tenso superficial, capacidade de
produzir espuma e compatibilidade com os materiais
usados na construo da mquina de enchimento),
do tipo de embalagem em que ele colocado e do
rendimento da produo requerido.

O enchimento a volume constante requer um


recipiente como meio para controlar o enchimento
de cada unidade. A quantidade a encher alterada
por ajustamento da altura at a qual o contentor
cheio. Qualquer variao das dimenses deste resulta
numa variao comparvel no enchimento lquido
por unidade. A forma mais antiga de enchimento por
volume constante requer o uso de um sifo.

Os mtodos de enchimento gravimtricos,


volumtricos ou a nvel constante so usados na
maioria das operaes de enchimento. Os dois
ltimos so utilizados sobretudo no enchimento de
solues. O mtodo de peso constante (enchimento
gravimtrico) limitado normalmente a recipientes
de grande volume ou produtos bastante viscosos.
O processo no permite a obteno de rendimentos
elevados ou sua automatizao.

No entanto, esse mtodo normalmente lento,


sendo raramente usado quando so exigidas
velocidades elevadas na produo. A velocidade
elevada, a automatizao e as mquinas de
enchimento a nvel constante usadas atualmente
baseiam-se normalmente no princpio do sifo, com
uma modificao importante, isto , a presso entre o
bico de descarga do lquido e a constante de nvel do
sistema que detecta o excesso de descarga induzida.

O enchimento volumtrico conseguido


normalmente pelo deslocamento de um pisto.
Cada estao de enchimento est equipada com um
pisto e um cilindro dosador. A preciso controlada
pelas tolerncias apertadas com que os pistes e os
cilindros so fabricados.
A quantidade de enchimento dada pelo
deslocamento do pisto, o qual, para qualquer das
mquinas, pode variar. Para mudanas maiores, h
necessidade de mudana de pisto e do cilindro.
Esse tipo de dispositivo capaz de ser regulado com
preciso para fraes de mililitro.

Os mtodos mais divulgados podem ser classificados


genericamente em trs categorias: enchimento
por vcuo, enchimento por vcuo e gravidade e
enchimento por presso e vcuo. No enchimento por
presso e vcuo, aplica-se uma presso positiva ao
lquido no depsito que, em combinao com o vcuo
no recipiente, resulta num diferencial de presso
significativo que permite um rpido enchimento
mesmo de lquidos bastante viscosos.

Esse tipo de enchimento apresenta alguns


problemas. Assim, lquidos bastante viscosos podem
fazer com que os pistes encravem, resultando
numa perda de preciso ou mesmo na parada da
linha. No outro extremo, lquidos pouco viscosos
escapam entre o pisto e o cilindro, conduzindo a
fugas por gotejamento incontrolvel para o tubo de
enchimento, o que se associa falta de preciso.
Esses problemas podem ser controlados em grande
parte por alteraes na mquina de enchimento.

Os outros dois mtodos necessitam de uma


vlvula cuja abertura depende da presena do
recipiente a encher e que, aps o enchimento, fecha
automaticamente. Os filtros de vcuo no necessitam
desse mecanismo, uma vez que o diferencial de
presso para levar ao escoamento do lquido s pode

19

Produo Industrial de Medicamentos

ser conseguido pelo vcuo formado quando a haste


de enchimento se justape ao contentor.

qualquer contaminao microbiana nessa fase do


processamento. Tambm se deve dar alguma ateno
aos detalhes durante as operaes de embalagem.

Um problema que comum a todos os tipos de


mquinas de enchimento de lquidos, mas que causa
transtorno com alguns equipamentos automtico
de velocidade elevada, a espuma que se forma

Por exemplo, nos pedidos de pequenos volumes, em


que os selos dos recipientes ou as pontas dos contentores
onde h asperso so frequentemente colocados no

em quantidades excessivas. Durante a operao

produto e apertados mo. Esse procedimento pode

de enchimento, ela pode ser reduzida por um

constituir uma fonte de contaminao microbiana

equipamento que minimiza a turbulncia do produto,

pelas mos dos operadores, a menos que sejam

um sistema fechado que limita a introduo de ar

usadas luvas esterilizadas previamente e desinfetadas

ou outros gases que levam formao de espuma,

periodicamente durante o seu uso.

dispositivos mecnicos que eliminem a espuma ou


reduo da velocidade da linha de enchimento.
Todos esses mtodos tomam a manuteno dos
equipamentos mais difcil, bem como a produo
mais lenta. Assim, sempre que possvel, o produto
deve ser formulado tendo em ateno os problemas
que possam surgir eventualmente numa produo
em larga escala em operaes de enchimento
de

velocidade

elevada.

Deve-se

realizar

uma

contagem microbiolgica em todos os materiais de


embalagem que ficam em contato com o produto

Figura 1 - Reator industrial utilizado na fabricao de medicamentos


lquidos soluo.

para que se assegure que no se est a introduzir

Figura 2 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacutica lquida soluo.

20

Produo Industrial de Medicamentos

Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacutica lquida soluo.

Suspenses
As suspenses formam um grupo importante de
formas farmacuticas lquidas, constituindo-se de
sistemas dispersos que apresentam muitos desafios
do ponto de vista de formulao, estabilidade,
processamento e embalagem.
O objetivo principal desta abordagem no
desenvolver um formulrio, mas apresentar algumas
consideraes tericas e prticas que se aplicam aos
sistemas em suspenso e relacionar esses princpios
com os mtodos de formulao, as tcnicas de
avaliao e as tcnicas de fabrico. Somente as
suspenses aquosas so apresentadas, dandose pouca ateno aos leos e aos propelentes de
aerossis, que, como veculos para suspenso, no
so considerados em profundidade.

Figura 4 - Tanques reservatrios de insumos farmacuticos utilizados


com veculos ou excipientes.

Esta discusso tambm limitada a suspenses


com partculas com dimetros superiores a 0,2 m,
aproximadamente o limite inferior dos microscpios
ticos. Para efeitos de comparao, um cabelo humano
tem um dimetro de 75 m. Sistemas com partculas

Figura 5 Tanques misturadores

21

Produo Industrial de Medicamentos

inferiores a 0,1 ou 0,2 m so tidos normalmente


como coloidais, apresentando propriedades que
esto entre as solues moleculares propriamente
ditas e as com partculas visveis.

aerossis. Tambm esto includos nesse grupo


ps secos para os quais o veculo adicionado no
momento da dispensa.

Consideraes Tericas sobre Suspenses


Assim, embora as partculas suspensas no
apresentem todas as propriedades dos coloides, tais
como as propriedades coligativas, as caractersticas
das suas superfcies encontram-se realadas, isto ,
quaisquer que sejam as propriedades de superfcie,
estas so ampliadas devido ao aumento da rea
especfica de superfcie. De acordo com o conhecimento
atual, essa ao adicional traduz-se ela mesma como
um aumento da capacidade de adsoro.

Um conhecimento das condies tericas


relacionadas com a tecnologia de suspenses deve
ajudar o formulador a selecionar os ingredientes que
so mais apropriados para a suspenso e para o uso
do equipamento de mistura e moagem em plenitude.
Algum entendimento sobre molhagem, interao de
partculas, eletrocintica, agregao e sedimentao
facilita a tomada de decises para o desenvolvimento
de uma formulao adequada.

Fases das Suspenses


Uma dificuldade encontrada frequentemente,
As suspenses so sistemas heterogneos
constitudos de duas fases. A fase contnua, ou
externa, normalmente um lquido ou um semisslido,
enquanto que a fase dispersa, ou interna, formada
por partculas slidas que so insolveis na fase
contnua, mas que se dispersam nela. A fase slida,
insolvel, pode vir a ser absorvida ou usada para
revestimento interno ou externo. A fase dispersa pode
ser constituda por partculas discretas ou por uma
rede de partculas, resultado de interaes entre estas.

e que um fator de grande importncia quando


da formulao de suspenses, tem a ver com a
molhagem da fase slida pelo meio de suspenso.
Por definio, uma suspenso , essencialmente,
um sistema incompatvel, mas, para que exista,
necessrio um certo grau de compatibilidade, e
uma molhagem adequada do material suspenso
importante para se alcanar esse fim.
Quando existe uma grande afinidade entre o
lquido e o slido, este forma facilmente um filme em

Quase todos os sistemas suspensos separamse quando em equilbrio. A maior preocupao do


formulador , assim, no tentar eliminar a separao
das fases, mas, em vez disso, diminuir a velocidade de
sedimentao e permitir uma fcil redispersibilidade
de qualquer matria slida que sedimentou.

redor da superfcie daquele. Quando essa afinidade


no existe ou fraca, o lquido tem dificuldade em
deslocar o ar ou outras substncias que rodeiam o
slido, verificando-se a existncia de um ngulo de
contato elevado entre ambos.
Esse ngulo de contato resulta de um equilbrio
envolvendo trs tenses interfaciais, especificamente
aquelas que atuam nas interfaces entre o lquido e a
fase de vapor, nas fases slida e lquida e nas fases
slida e vapor. Essas tenses so causadas por foras
intermoleculares no equilibradas nas vrias fases,
idnticas ao fenmeno que familiar da formao de
uma pelcula convexa sobre a superfcie de um copo
cheio de gua at transbordar.

Uma suspenso satisfatria tem que permanecer


suficientemente homognea durante pelo menos
o perodo de tempo necessrio para remover e
administrar a dose necessria, aps o seu recipiente
ter sido agitado.
Tradicionalmente, algumas formas de suspenses
farmacuticas tm tido designaes diferentes,
tais como mucilagens, magmas, gis e por vezes

22

Produo Industrial de Medicamentos

O conceito de ngulo de contato importante, pois


ele constitui um mtodo para determinar os graus de
molhabilidade, refletindo a importncia das propriedades
de superfcie dos materiais. possvel fazer-se um
tratamento matemtico do fenmeno de molhagem,
mas os resultados necessrios no tm o rigor necessrio
para que as equaes tenham alguma utilidade. Ao
formulador, mais fcil experimentar alguns tensioativos
para encontrar o melhor agente molhante.

(liofbicos). Substncias hidroflicas so facilmente


molhveis pela gua ou outros lquidos polares, que
tambm podem aumentar grandemente a viscosidade
das suspenses. Substncias hidrofbicas repelem a
gua, mas podem normalmente ser molhadas por
lquidos no polares, os quais, normalmente, no
alteram a viscosidade das disperses aquosas.
Os slidos hidroflicos podem normalmente ser
incorporados em suspenses sem que se tenha
que utilizar agentes molhantes, mas os materiais
hidrofbicos so bastante difceis de dispersar e
frequentemente flutuam superfcie do lquido devido
fraca molhabilidade das partculas ou presena de
pequenas bolsas de ar.

Alguns slidos so facilmente molhveis pelo meio


lquido, enquanto que outros, no. Em terminologia
usada para as suspenses aquosas, os slidos
so hidroflicos (lioflicos, ou com afinidade para o
solvente, raramente liotrpicos) ou hidrofbicos

Figura 6 A estabilidade de uma suspenso aquosa contendo partculas coloidais depende do grau de hidratao e da carga eletrosttica delas. Estas
dependem da composio qumica e da estrutura do substrato na interface slido-lquido. (LACHMAN e LIEBERMAN, 2001, v. II, p. 824)

Formulao de Suspenses
No desenvolvimento de suspenses, a preocupao principal centra-se no fato de que elas sedimentam-se
e que necessrio ressuspend-las antes de serem usadas ou dispensadas ao doente.
Uma suspenso adequada deve ser facilmente redispersa por agitao, permanecer em suspenso durante
o tempo suficiente para que possa ser administrada em doses precisas e ter as propriedades desejadas de
escoamento.

23

Produo Industrial de Medicamentos

Tcnica de Preparao das Suspenses

Nas fases preliminares da formulao, tem-se que


tomar uma deciso quanto ao tipo de suspenso
desejada. Os sistemas agregados apresentam
um mnimo de sedimento com grande separao,
dependendo do teor de slidos e do grau de agregao
que ocorreu. Ocasionalmente, as partculas do
sedimento num sistema agregado podem parecer
maiores devido aos agregados formados.

Atualmente, a preparao de suspenses passa


pela escolha dos ingredientes (de acordo com
os princpios discutidos anteriormente) e pela
determinao do tipo do equipamento de fabrico a ser
usado. Ela comea pela dispensa da fase slida, cujo
slido pode ser pulverizado por micronizao, que
consiste em fazer com que as partculas choquem-se
entre si por ao de ar com movimento turbulento
dentro de uma cmara.

Por outro lado, num sistema disperso, as partculas


encontram-se bem distribudas e sedimentam-se
individualmente, embora mais lentamente do que
num sistema agregado. Elas, no entanto, tm uma
tendncia para formar um sedimento, ou bolo, que
difcil de redispersar.

Obtm-se, assim, partculas com menos do que 5


m. Embora no esteja bastante divulgado o seu uso
com esta finalidade, a secagem por asperso tambm
pode ser considerada como uma tecnologia que leva
reduo do tamanho das partculas, produzindo
uma fase slida finamente dividida.

Reologia das Suspenses


As caractersticas reolgicas de uma suspenso
podem ter uma grande importncia, sendo mesmo
o fator determinante na otimizao da estabilidade
fsica dela. desejvel que uma suspenso possua
tixotropia elevada, pois assim possvel retardar
a sedimentao, a agregao e a formao de um
sedimento compacto em virtude do valor elevado
da tenso de cedncia, enquanto que uma agitao
vigorosa reduz a viscosidade, permitindo despejar o
frasco e, assim, dispensar a suspenso.

Durante a formao de uma suspenso,


possvel que seja necessrio aplicar uma agitao
muito intensa, que pode ser conseguida pelo uso
de moinhos coloidais. Os ultrassons tambm podem
ser usados para se alcanar uma mistura de elevada
intensidade, mas normalmente, essa tcnica no tem
aplicao comercial.
Um trabalho interessante nessa rea foi aquele
realizado por Sheikh, Price e Gerraughty (1966), que
estudaram o efeito dos ultrassons sobre esferas de
polietileno em suspenses aquosas. Os ultrassons s
conseguiram reduzir o tamanho das esferas aps a
adio de tensioativos, especialmente aqueles com
EHL elevado.

A viscosidade elevada pode restabelecer-se


rapidamente quando a suspenso volta a ficar
em repouso, eliminando os fatores que levam
instabilidade fsica discutida anteriormente.
As magmas de bentonite e algumas resinas
polimricas tendem a formar meios tixotrpicos
bem definidos. O formulador deve evitar que
uma formulao em desenvolvimento adquira
algumas propriedades reolgicas inadequadas.
As caractersticas seguintes so indesejveis,
pois conferem ao produto uma estabilidade fsica
reduzida: pseudoplasticidade (no existe um valor de
cedncia), efeito dilatante e reopexia (a viscosidade
aumenta com a agitao).

Quando esses agentes eram usados como


aditivos, as partculas eram rapidamente dispersas,
encontrando-se completamente molhadas pelo
lquido. Uma vez que as ondas dos ultrassons
e os choques de cavitao so transmitidos s
partculas por intermdio do meio lquido, uma
suspenso pouco concentrada e fraca no seria
to suscetvel reduo de tamanho quanto outra
mais bem dispersa.

24

Produo Industrial de Medicamentos

Agitao excessiva (ou temperaturas elevadas)


podem danificar irreversivelmente os polmeros, tais
como gomas, traduzindo-se por uma diminuio da
viscosidade. Em vez de se tentar hidratar as gomas
e as magmas por meio de uma agitao intensa,
prefervel, quando possvel, dar ao material o
tempo necessrio para se hidratar, sob condies de
agitao moderada.

durante o prazo de validade. Essa gelificao aumenta


durante o armazenamento quando a temperatura
mais elevada (30 C a 40 C). Um aumento elevado
da viscosidade observado em suspenses contendo
quantidades elevadas de hidrxido de alumnio.
Uma patente atribuda a Alford (U.S. Patent No.
2,999, 790, 1961) explica como ultrapassar esse
problema pela adio de um hexitol (sorbitol ou
manitol) em concentraes que variam entre 0,5%
e 7%, dependendo da concentrao do hidrxido
de alumnio na suspenso. Essa gelificao tambm
pode ser evitada pela adio de 0,1% a 0,5% de
citrato de potssio ou sdio, preferindo-se o primeiro
porque os consumidores preferem anticidos com
reduzido teor de sdio.

Um procedimento alternativo consiste em


misturar, ou preferencialmente aspergir, a goma
com um hidrocarboneto clorado, acetona ou uma
soluo alcolica de um agente molhante (ex.
dioctil-sulfosuccinato de sdio). goma, deve ser
adicionado cerca de 0,4% do agente molhante
(peso de goma). Essa tcnica pode produzir um
efeito benfico marcado, uma vez que a hidratao
aumenta significativamente. Independentemente
do estudo do processo em laboratrio, necessrio
fazer a transposio de escala.

A ao que previne a formao do gel pelos ons


citrato pode ser igual ao mecanismo de ao do
fosfato de potssio monobsico sobre a suspenso de
subnitrato de bismuto carregada positivamente. As
partculas de hidrxido de alumnio tm um excesso de
cargas positivas devido aos ons envolventes de Al3+.
Com a adio de citrato de potssio aos anticidos
tipo gel de hidrxido de alumnio, o potencial zeta
aparente pode diminuir para um nvel em que o
sistema exiba uma agregao mxima, tornando-o
dilatante quando submetido a uma tenso de corte.

Tipos de Suspenses
As possveis formulaes de suspenses so
apresentadas de acordo com as categorias seguintes:
(a) suspenses com agentes molhantes e agregantes,
(b) suspenses com um teor reduzido de slidos,
(c) suspenses com um teor elevado de slidos,
(d) anticidos e (e) consideraes biofarmacuticas
inerentes s suspenses.

Tabela - 5

Suspenses de Anticidos
Os anticidos constituem uma classe prpria
de frmacos administrados em suspenso ou em
comprimidos, embora os consumidores prefiram as
suspenses. Isso deve-se eficcia in vivo de uma
suspenso de anticido devidamente formulada, que
superior do comprimido. Assim, as formulaes
desse tipo merecem tratamento especial.

Ingredientes

Percentagem
na frmula

Gel de hidrxido de alumnio, AHLT-LW

36,000

Sorbitol, NF ou manitol, USP

7,000

Metilparabeno, NF

0,200

Propilparabeno, NF

0,020

Sacarina, NF

0,050

Essncia de menta, NF

0,005

lcool, USP

1,000

gua purificada, USP ...q.s.p.

100,000

Na frmula que se apresenta, o anticido est


estabilizado com hexitol. A frmula pode ser preparada
por dissoluo do metilparabeno, propilparabeno,

As suspenses aquosas de hidrxido de alumnio


hidratado, mas no as de hidrxido de magnsio,
tendem a se tornar mais espessas ou a gelificar

25

Produo Industrial de Medicamentos

sacarina e essncia de menta no lcool, transferindo


a soluo, sob agitao, para um recipiente contendo
cerca de metade do volume da gua purificada com
agitao. O gel de hidrxido de alumnio, o composto
AHLT-LW, adicionado e disperso usando um agitador
de velocidade elevada ou qualquer outro dispersor de
velocidade elevada.

As suspenses com anticidos so o caso


apresentado. Usando um dispositivo peristltico,
Simmons et al. (1981) demonstraram uma correlao
excelente entre a capacidade de neutralizao in
vitro e in vivo de uma suspenso oral de alumina e
magnsia comercializada.
Recorrendo ao mtodo in vitro que parece simular a
agitao moderada do estmago, os autores mostraram
que havia diferenas significativas na capacidade
de neutralizao de vrias suspenses anticidas
existentes no mercado. Um produto em particular no
apresentou uma disperso no meio de reao, o que
pode ser atribudo natureza do seu agente suspensor.

Para demonstrar o efeito do sorbitol ou do


manitol, a preparao deve ser feita com e sem ele.
Cada produto ento armazenado em garrafas a
temperatura ambiente e a 40 C. A adio de sucrose,
dextrose, propilenoglicol, glicerina ou polietileno
glicol 400, ao contrrio do sorbitol e do manitol, no
evita a formao de um gel.

Alm do agente suspensor, a natureza da matriaprima e dos processos de produo (moagem e


homogeneizao) apresenta um efeito significativo
sobre a capacidade de neutralizao de suspenses
de anticidos. Por exemplo, o gel de hidrxido de
alumnio, AHLT-LW, apresentou uma capacidade
de neutralizao superior em comparao a outras
matrias-primas idnticas, quando testadas sob
condies de agitao moderadas. Devido sua
natureza de fluido, essa suspenso de anticido
tambm bombevel na produo escala industrial.

Consideraes Biofarmacuticas
Numa perspectiva terica, seria de esperar que
a biodisponibilidade do frmaco a partir de uma
suspenso seria igual, ou melhor, quela apresentada
por um comprimido durante a primeira hora aps a
administrao da forma farmacutica. Isso porque
o comprimido tem invariavelmente de sofrer um
processo de desintegrao antes que a dissoluo
do frmaco possa ocorrer e, por outro lado, contm
partculas de frmaco individualizadas.

A operao de moagem reduz o tamanho


das partculas suspensas do anticido e,
consequentemente, torna-as mais reativas com o
cido gstrico sob agitao moderada. Durante a
preparao de uma suspenso para administrao
parentrica, fisicamente estvel e terapeuticamente
efetiva, o formulador deve considerar os efeitos de
possveis mudanas na forma cristalina (polimorfismo)
e do efeito dos adjuvantes no processo de absoro.

Na suspenso, o frmaco est presente na


forma de partculas slidas, as quais tm que se
dispersar no meio gastrointestinal, onde vo se
dissolver. A velocidade de dissoluo do frmaco
e, potencialmente, sua biodisponibilidade podem
ser afetadas por fatores fsicos, tais como a
dispersibilidade, o tamanho e a forma das partculas
e o polimorfismo dos cristais.
Considerando

as

condies

Em termos de biodisponibilidade, uma suspenso


deve ser facilmente dispersvel quando submetida a
agitao, permitindo a remoo de uma dose bem
determinada quando da administrao. O agente
suspensor deve permitir uma disperso do frmaco
fcil e livre no meio gstrico (ou outro corpo) sob
condies de agitao moderadas.

hidrodinmicas

geradas pela agitao moderada da musculatura


gastrointestinal, seria de esperar que os agentes
suspensores influenciassem a eficcia das suspenses
com caractersticas de disperso inadequadas no
meio gstrico.

26

Produo Industrial de Medicamentos

Produo Industrial das Suspenses

Art. 307. A produo de preparaes estreis


deve ser realizada em reas limpas, cuja entrada
de pessoal e de materiais deve ser feita atravs
de antecmaras.
Pargrafo nico. As reas devem ser mantidas
dentro de padres de limpeza apropriados
e, devem conter sistemas de ventilao que
utilizem filtros de eficincia comprovada.
Art. 308. As diversas operaes envolvidas
no preparo dos materiais (por ex.: recipientes
e tampas), no preparo do produto, no envase e
na esterilizao devem ser realizadas em reas
separadas dentro da rea limpa (BRASIL, 2010).

Muitos equipamentos utilizados na produo de


solues podem tambm ser utilizados na produo
das suspenses, entretanto, pelo fato de estas serem
constitudas de uma disperso de slidos em lquidos,
sua preparao industrial exige cuidados especiais,
como prvia anlise reolgica e determinao da
velocidade de sedimentao do frmaco suspenso,
bem como da sua redispersibilidade no veculo
adequadamente desenvolvido.

Lquidos Estreis

reas Limpas

Ao tratarmos da produo de medicamentos


estreis, obrigatoriamente devemos abordar o tema
sob a tica das necessrias tecnologias das formas
farmacuticas estreis. Esses produtos devem ser
isentos de materiais particulados, viveis ou no,
sendo que, entre eles, temos os produtos parentricos,
os oftlmicos e aqueles destinados a irrigaes.

O desenvolvimento cientfico das cincias


farmacuticas permite-nos saber que as principais
fontes de contaminao dos produtos farmacuticos
estreis so ambiente, processo de fabricao,
manipuladores e equipamentos.
Modernamente, o ambiente adequado que permite
a manipulao assptica so as salas limpas contidas
dentro de reas limpas, devidamente classificadas
conforme a pureza do ar ambiental das empresas
fabricantes de estreis. Nesse sentido, sabemos que
a RDC-Anvisa 17/2010 prev os graus A, B, C e D,
conforme o risco operacional. O grau A de pureza do
ar exigido para a zona de alto risco operacional,
como envase assptico do produto estril.

Na sua maioria, os produtos injetveis so


formas farmacuticas lquidas estreis, portanto,
sua produo exige condies especiais, havendo
a necessria utilizao de ambiente adequado e
tecnologias apropriadas que permitam a fabricao
em condies asspticas, evitando a possvel
contaminao dos produtos fabricados.
Todos os componentes e processos envolvidos na
preparao de formas farmacuticas lquidas estreis
devem ser selecionados e concebidos de forma a eliminar,
tanto quanto possvel, todos os tipos de contaminao,
sejam de origem fsica, qumica ou microbiolgica.

Para que as empresas farmacuticas possam


fabricar medicamentos estreis, precisam dispor de
reas limpas com ar classificado. Para tanto, a planta
industrial deve possuir um sistema de purificao
e filtragem do ar denominado HVAC (heating
ventilation air conditioning), visto na figura 7 abaixo.
Esse sistema permite o ambiente onde so realizados
os processos asspticos sejam considerados

Exigncias da Legislao Sanitria


Para segurana dos pacientes, possveis usurios
de medicamentos estreis, em nosso pas atualmente
os fabricantes desses produtos devem cumprir as
diretrizes das Boas Prticas de Fabricao conforme
exigncia da RDC-Anvisa 17 de 16 de abril de 2010.
Nessa resoluo, no ttulo III, Produtos estreis,
temos, nos artigos 307 e 308:

salas limpas, sala na qual o suprimento e a


distribuio do ar, sua filtragem, materiais de
construo e procedimentos de operao visam
controlar as concentraes de partculas em
suspenso no ar, atendendo os nveis apropriados
de limpeza, evitando a contaminao por
partculas, inertes ou vivas.

27

Produo Industrial de Medicamentos

As salas limpas devem ser monitoradas


diariamente, portanto a sanitizao das reas limpas
um aspecto importante na fabricao de estreis,
incluindo o monitoramento regular para a deteco
do surgimento de microrganismos resistentes.

Figura 10 rea limpa sob HVAC

Figuras 7 e 8 Heating ventilation air conditioning - HVAC

Figura 11 e 12 Procedimento assptico sob capela de fluxo laminar


Grau A

Figura 9 Sala limpa com ar classificado

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Produo Industrial de Medicamentos

Referncias
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