Você está na página 1de 29
Produção Industrial de Medicamentos Produção Industrial de Medicamentos Professor Osvaldo Cirilo 1

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Produção Industrial de Medicamentos Professor Osvaldo Cirilo 1

Produção Industrial de Medicamentos

Professor Osvaldo Cirilo

Produção Industrial de Medicamentos Sumário Formas Farmacêuticas Líquidas 3 Soluções 3 pH 4

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Sumário Formas Farmacêuticas Líquidas 3 Soluções 3 pH 4

Sumário

Formas Farmacêuticas Líquidas

3

Soluções

3

pH

4

Constante Dielétrica

5

Solubilização

6

Modificação Química do Fármaco

7

Conservantes

7

Características Subjetivas do Produto

10

Edulcorantes

10

Viscosidade

11

Aromatizantes

11

Aspecto

12

Estabilidade Química

13

Estabilidade Física

13

Processo Produtivo

15

Insumos Farmacêuticos

15

Equipamentos

16

Técnica de Preparação

17

Envase

19

Suspensões

21

Fases das Suspensões

22

Considerações Teóricas sobre Suspensões

22

Formulação de Suspensões

23

Reologia das Suspensões

24

Técnica de Preparação das Suspensões

24

Tipos de Suspensões

25

Suspensões de Antiácidos

25

Considerações Biofarmacêuticas

26

Produção Industrial das Suspensões

27

Líquidos Estéreis

27

Exigências da Legislação Sanitária

27

Áreas Limpas

27

Referências

29

Produção Industrial de Medicamentos Formas Farmacêuticas Líquidas Soluções O uso de medicamentos na forma de

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Formas Farmacêuticas Líquidas Soluções O uso de medicamentos na forma de

Formas Farmacêuticas Líquidas

Soluções

O uso de medicamentos na forma de líquidos por via oral tem sido justificado pela fácil e prática administração a pacientes que tenham dificuldade em deglutir as formas farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos ou cápsulas. Com raras exceções, um fármaco precisa estar em solução para ser absorvido. Quando administrado em solução, está disponível imediatamente para absorção e, na maioria dos casos, isso ocorre mais rápida e eficientemente do que a mesma quantidade administrada por forma farmacêutica sólida.

A formulação de soluções apresenta muitos

problemas técnicos para o farmacêutico industrial. Alguns fármacos são instáveis, propriedade que

é aumentada quando ele se encontra em solução.

Outro aspecto é que são necessárias técnicas

especiais para solubilizar fármacos pouco solúveis.

A preparação final tem que satisfazer os requisitos

de uma preparação farmacêutica quanto a sabor, aparência e viscosidade.

Nesta abordagem, apresentam-se esses fatores

particularmente importantes na formulação e

produção de soluções. As várias formas farmacêuticas

que se encontram nesta classificação geral são

tratadas como um grupo, não se abordando cada

uma individualmente, embora sejam apresentados

exemplos específicos para ilustrar a aplicação dos

princípios discutidos.

Para superar os possíveis problemas encontrados no desenvolvimento de formulações para preparações líquidas, é necessário adotar-se um de dois tipos de atitude perante a investigação. Por um lado, os fatores de solubilidade e estabilidade podem ser abordados com a precisão associada às ciências exatas, e, por outro lado, o sabor e outros caracteres organolépticos continuam a ser fatores subjetivos

para os quais os métodos científicos não podem ser aplicados devidamente para um sistema líquido. Assim, o desenvolvimento de formulações para sistemas líquidos resulta de uma mistura de rigor científico e da “arte” farmacêutica.

Se uma substância se dissolve ou não num dado sistema, e a extensão com que isso ocorre, depende largamente da natureza e intensidade das forças

presentes no soluto, do solvente e da interação resultante soluto-solvente. A natureza dessas energias de interação

e a presença de fatores eletrostáticos e estéricos na

determinação da solubilidade das substâncias em várias classes foi estudada por Martin et al. (1969).

A solubilidade de um fármaco em equilíbrio deve ser determinada num solvente que é idêntico àquele

que se pretende usar no produto final. Isto pode ser feito rapidamente colocando-se o excesso de fármaco (que deve estar finamente pulverizado para minimizar

o tempo necessário para se obter o equilíbrio) num frasco juntamente com o solvente.

O frasco, fechado hermeticamente, é então agitado a uma temperatura constante, e a quantidade de fármaco em solução, determinada periodicamente por doseamento de uma amostra filtrada do sobrenadante. Considera-se que o equilíbrio foi alcançado quando duas amostragens sucessivas apresentem o mesmo resultado.

Nos processos industriais de fabricação de

medicamentos líquidos, os estudos de solubilidade são normalmente levados a cabo a temperaturas fixas, preferencialmente ligeiramente superiores

à ambiente (ex. 30 °C), para que as condições

constantes possam ser mantidas independentemente das variações normais da temperatura do laboratório.

Durante a determinação, é possível que aconteça que o produto seja exposto a uma gama alargada de temperaturas. Por essa razão, é importante que se tenha informação relativamente à influência desse fator sobre a solubilidade do composto. Como

Produção Industrial de Medicamentos regra, a solução deve ser preparada de modo que a solubilidade

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos regra, a solução deve ser preparada de modo que a solubilidade do

regra, a solução deve ser preparada de modo que a solubilidade do soluto não seja alcançada mesmo para temperaturas da ordem dos 4 °C. A estratégia a adotar, quando a concentração necessária do fármaco exceda a sua solubilidade, depende da natureza química dele e do tipo de produto desejado.

pH

Um número elevado de fármacos usados atualmente em quimioterapia são ácidos fracos ou bases fracas. A solubilidade desses fármacos pode ser influenciada grandemente pelo pH do meio em que se encontram. Pela aplicação da lei da ação das massas, a solubilidade de ácidos fracos ou de bases fracas pode ser prevista, como função do pH com um grau considerável de precisão.

Para muitos fármacos, um ajustamento do pH não constitui a forma apropriada para produzir uma solução adequada. No caso de ácidos ou bases muito fracos, o pH necessário pode ser inaceitável em termos de considerações fisiológicas ou devido ao efeito de pHs extremos sobre a estabilidade dos adjuvantes da formulação (tais como os açúcares ou aromatizantes) ou mesmo do fármaco.

A solubilidade de não eletrólitos não deve ser

afetada pela concentração de prótons. Nesses casos,

a obtenção de uma solução deve ser feita pelo uso

de cossolventes, solubilização, complexação ou, em

circunstâncias especiais, modificação química do

fármaco para obter-se um composto mais solúvel.

Cossolventes

Eletrólitos fracos e moléculas não polares apresentam, normalmente, uma solubilidade reduzida em água. Essa solubilidade pode normalmente ser aumentada pela adição de um solvente auxiliar. O processo é conhecido como cossolvência, e os solventes usados em combinação para aumentar a solubilidade do soluto são conhecidos como cossolventes.

O mecanismo responsável pelo aumento

da solubilidade pela cossolvência não está completamente entendido. Tem-se sugerido que um sistema de cossolventes atue pela redução da tensão interfacial entre as soluções predominantemente aquosas e o soluto hidrofóbico.

Por exemplo, estudos recentes mostraram que

as amidas se adsorvem ao soluto na interface com a água e, consequentemente, diminuem a superfície hidrofóbica, logo a tensão interfacial soluto/água. Como resultado, a parte solúvel hidrofílica do cossolvente permanece orientada em direção à fase aquosa.

Alguns investigadores têm estudado esse fenômeno como resultado da solubilidade, independentemente do soluto, em vários cossolventes. Essa abordagem constitui obviamente uma simplificação grosseira, uma vez que a solubilidade da substância numa mistura de solventes é normalmente diferente do valor previsto quando é considerada nos solventes puros. Por exemplo, o fenobarbital não dissociado tem uma solubilidade de aproximadamente 1,2 g/L em água e 13 g/L em álcool etílico.

A proporção dos solventes, bem como o pH, podem alterar a solubilidade dos compostos. O

etanol, o sorbitol, a glicerina, o propilenoglicol e alguns polímeros da família do polietilenoglicol representam um número limitado de cossolventes que são duplamente úteis e aceitáveis na formulação

de soluções aquosas líquidas.

Spiegel e Noseworthy (1963 apud LACHMAN et al., 2001), na sua monografia sobre solventes não aquosos usados em produtos parentéricos, citam um número de solventes que também podem ser úteis em sistemas líquidos orais.

Estes incluem o dimetilcetal de glicerol, a

glicerina-formol, a dimetilacetarnida, o glicofurol,

a N-(hidroxietil)-lactamida, o lactato de etilo, o

carbonato de etilo e o 1,3-butilenoglicol. No entanto, deve-se realçar que, com a exceção possível da

Produção Industrial de Medicamentos dimetilacetamida, estes podem não ser aceitáveis para uso sistêmico. A

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos dimetilacetamida, estes podem não ser aceitáveis para uso sistêmico. A

dimetilacetamida, estes podem não ser aceitáveis

para uso sistêmico. A dimetilacetamida tem sido

usada como cossolvente em produtos parentéricos,

mas o seu uso em sistemas para administração

oral está bastante limitado devido à dificuldade em

mascarar o seu odor e sabor desagradáveis.

Assim, o espectro dos solventes a partir do qual se

pode fazer uma seleção é bastante apertado, apesar

da frequência do seu uso ser elevada, tal como está

patente na revisão das fórmulas para uma variedade

de soluções orais, oficiais ou não.

Os cossolventes são empregados não só para

alterar a solubilidade do fármaco, mas também para

melhorar a dos constituintes voláteis usados para

conferir um aroma e sabor desejáveis ao produto.

A maioria dos resultados experimentais sobre a

solubilidade dos solutos em misturas de solventes

tem sido apresentada em função da composição do

solvente, sem que se apresente uma justificação para

os resultados.

Recentemente, tem-se dado uma importância

maior ao entendimento dos princípios básicos

que explicam esse fenômeno, com o objetivo do

desenvolvimento de uma abordagem matemática

para a interpretação e previsão do comportamento

da solubilidade.

Hildebrand e Scott (1962) desenvolveram uma

equação que constitui uma medida termodinâmica

das forças de coesão que existem entre as moléculas

de uma substância homogênea.

Esse número é referido frequentemente como o

parâmetro de solubilidade de Hildebrand. Existem

várias limitações quanto à aplicação na prática do

conceito do parâmetro de solubilidade a sistemas

farmacêuticos, pois a abordagem é restrita ao que

Hildelbrand denomina “soluções regulares”.

Constante Dielétrica

Uma abordagem mais pragmática, embora menos rigorosa, ao problema da solubilidade pode ser feita

considerando as características dielétricas associadas

a ela. De acordo com essa teoria, qualquer soluto

apresenta uma solubilidade máxima para um determinado sistema de solventes, para uma ou mais constantes dielétricas específicas.

A solubilidade absoluta de um soluto pode variar

consideravelmente em dois solventes diferentes

para a mesma constante dielétrica, mas o perfil de

solubilidade como função da constante dielétrica

parece ser idêntico.

Os perfis de solubilidade em função das constantes

dielétricas têm sido apresentados na literatura para

vários materiais com aplicação em Farmácia numa

variedade de sistemas de solventes líquidos, por

exemplo, barbituratos, parabenos, derivados da

xantina, antipirina e aminopirina. Com efeito, as

constantes dielétricas da maioria dos solventes

usados em Farmácia são conhecidas.

Têm sido apresentados valores para algumas

misturas binárias e ternárias e, caso não se encontre referidas na literatura, podem ser facilmente estimadas. Pode-se recorrer a equações que incluam

as constantes dielétricas e o ponto de ebulição molal

de solvente para se determinar as suas solubilidades e as de misturas de solventes miscíveis. O uso de cada equação varia dependendo dos valores da literatura e/ou do equipamento de laboratório disponível.

Para determinar o ponto dielétrico da substância de interesse, são usadas misturas de água-dioxano, com constantes dielétricas conhecidas. Assim,

a constante dielétrica para a qual a solubilidade

máxima é conseguida pode, então, ser determinada,

e o sistema mais apropriado, selecionado na base

dos requisitos de solubilidade, estabilidade e características organolépticas.

Produção Industrial de Medicamentos Solubilização A solubilização foi definida por MacBain (1942) como a passagem

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Solubilização A solubilização foi definida por MacBain (1942) como a passagem

Solubilização

A solubilização foi definida por MacBain (1942) como a passagem espontânea de moléculas de soluto pouco solúveis em água para uma solução contendo um tensioativo, sabão ou detergente, na qual uma solução termodinamicamente estável é formada.

O mecanismo que explica esse fenômeno tem

sido estudado com grande profundidade atendendo

à propriedade de os agentes tensioativos formarem

agregados coloidais conhecidos como micelas. Quando se adicionam agentes tensioativos a um líquido em concentrações reduzidas, eles tendem a orientar-se na interface ar-líquido.

 

À

medida que mais tensioativo é adicionado,

a

interface toma-se completamente ocupada, e

o

excesso de moléculas é forçado a passar para o

líquido com o aumento subsequente da concentração, que faz com que as suas moléculas comecem a

formar agregados orientados, ou micelas, no seio do líquido. Essa mudança de orientação ocorre bastante rapidamente, e a concentração de tensioativo para

a qual ela ocorre é conhecida como concentração micelar crítica (CMC).

Crê-se que a solubilização ocorre devido a o soluto dissolver-se nas micelas ou ser adsorvido à sua superfície. Assim, a capacidade dos sistemas com tensioativo em dissolver ou solubilizar materiais insolúveis em água aumenta bruscamente com a concentração micelar crítica, continuando a aumentar com a concentração das micelas.

Faz muitos anos que os agentes de solubilização

são usados em sistemas farmacêuticos. Desde 1868,

sabe-se que o colesterol é mais solúvel em soluções

aquosas com um tensioativo do que na própria água.

Recentemente, a aplicação do efeito de solubilização

a sistemas farmacêuticos tem aumentado muito.

Na tabela abaixo, apresenta-se o tipo de agentes

de solubilização usados mais frequentemente em

sistemas farmacêuticos e os tipos de fármacos

para os quais esses agentes têm sido eficazes. A

aceitação desses tensioativos para uso oral deve ser

determinada individualmente.

Na tabela, observa-se imediatamente que uma

grande variedade de substâncias pode ser solubilizada. MacBain (1942) afirma que qualquer material pode ser solubilizado em qualquer solvente pela escolha adequada de um agente de solubilização. A afirmação pode ser verdadeira, mas as questões que

se levantam e que têm que ser respondidas são: até

que ponto pode a substância ser solubilizada? Como se seleciona o agente solubilizante adequado? Que efeito terá o agente solubilizante sobre estabilidade,

eficácia e características físicas do produto?

Tem-se observado normalmente que um agente ativo liofílico, com um valor para o equilíbrio hidrofílico- lipofílico superior a 15, constitui o melhor agente solubilizante. A seleção final dos agentes solubilizantes deve ser baseada em estudos de solubilidade de fase de uma forma idêntica à usada por Guttman et al. (1941) nos seus estudos respeitantes à solubilização da prednisolona e do flúor meta com Triton WR 133,939. Esses investigadores determinaram a solubilidade, em equilíbrio a 25 ºC, de esteroides em função da concentração de tensioativo.

Os fabricantes mais importantes de agentes tensioativos têm desenvolvido estudos alargados sobre os efeitos fisiológicos dos produtos que recomendam para aplicação farmacêutica. Embora os agentes sejam eles mesmos não tóxicos, o seu uso deve ser compensado com um entendimento completo dos efeitos secundários que possam advir.

Enquanto que os tensioativos não tóxicos melhoram

a estabilidade da vitamina A, outros apresentam um efeito prejudicial sobre os componentes da formulação, tais como os corantes. A adição de agentes tensioativos a sistemas contendo fármacos tem, em alguns casos, aumentado a absorção gastrointestinal e a atividade farmacológica.

Produção Industrial de Medicamentos De importância comparável é o efeito que eles podem ter sobre

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos De importância comparável é o efeito que eles podem ter sobre os

De importância comparável é o efeito que eles podem ter sobre os adjuvantes da formulação. A atividade de alguns agentes conservantes pode ser afetada significativamente devido à presença de certos tensioativos, comprometendo a eficácia do conservante na formulação.

Tabela 1 – Agentes de solubilização usados em formulações líquidas

Solubilizante

Solubilizado

Polioxietilenossorbitano

Acetomenaftona

(Tweens R )

Barbital Cafeína Benzocaína Cloranfenicol Acetato de cortisona Ciclocumarol Acetato de desoxicorticosterona Dicumarol Dienestrol Dietilestilbestrol Digitoxina Metiltestosterona Fenobarbital Progesterona Reserpina Testosterona Vitamina A Vitamina D Vitamina E Vitamina K

Éteres do monoalquilpolioxietileno (Brij R e Mirj R )

Óleos essenciais Benzocaína Derivados do ácido benzoico Óleos voláteis Cloroxilenol

Monoésteres da sacarose

Vitamina A

Vitamina D

Vitamina E

Modificação Química do Fármaco

Muitos fármacos pouco solúveis em água podem

ser modificados quimicamente, originando derivados

solúveis em água. Essa estratégia tem tido bastante

sucesso no caso dos corticosteroides. Por exemplo, a

solubilidade da betametasona em água é 5,8 mg/100

mL a 25 ºC. A solubilidade do seu éster-21 fosfato

dissódico é superior a 10 g/100 mL, um aumento da

solubilidade superior a 1.500 vezes.

No entanto, essa estratégia tem limitações práticas severas, por exemplo, os novos derivados têm que ser sujeitos ao mesmo protocolo de estudo do que o composto que lhes deu origem, incluindo

estudos sobre a atividade biológica, toxicidade aguda

e crônica, avaliação farmacêutica e ensaios clínicos.

Essa atitude pode ser justificada exclusivamente se

não existir outra estratégia disponível.

Conservantes

Atualmente, formas farmacêuticas líquidas têm atraído atenção quanto à sua estabilidade nos processos industriais de fabricação. Contudo, têm sido relatados dados clínicos que atestam complicações revelando contaminação microbiológica de produtos para administração oral e tópica originados em vários países europeus e nos Estados Unidos. Numerosos recalls de produtos, regulamentação e limites mais

Produção Industrial de Medicamentos apertados têm dado nova ênfase à necessidade de o formulador considerar

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos apertados têm dado nova ênfase à necessidade de o formulador considerar

apertados têm dado nova ênfase à necessidade de

o formulador considerar cuidadosamente todos os

aspectos do sistema de conservação escolhido para uma fórmula particular.

Além de representar um problema de saúde pública para o paciente, o crescimento microbiológico pode levar ao prejuízo da imagem no mercado do medicamento devido a problemas com a sua estabilidade. Fontes de contaminação a considerar são as matérias-primas, os equipamentos utilizados nos processos de fabricação, o ambiente da produção, os operadores, os materiais de embalagem e o próprio usuário do medicamento.

As técnicas de produção que permitem minimizar

a contaminação microbiológica são apresentadas

no capítulo “Considerações sobre a Produção”, enquanto que esta seção diz respeito aos sistemas de conservação para produtos líquidos.

Um

conservante

qualitativamente seguintes critérios:

como

ideal

pode

aquele

que

ser

definido

aos

atende

» Eficaz contra um espectro largo de microrganismos. » Estável física, química e microbiologicamente durante o prazo de validade do produto. » Atóxico, não irritante, solúvel no meio a conservar, compatível com outros componentes da formulação. » Organolepticamente aceitável no que diz respeito ao sabor e ao cheiro nas concentrações usadas.

Não existe um único conservante que satisfaça todos esses requisitos para todas as formulações. A seleção de um sistema conservante tem que ser feita caso a caso, recorrendo-se a informação publicada ou gerada na empresa farmacêutica em estudos sobre o assunto. Frequentemente, é necessária uma combinação de dois ou mais conservantes para se alcançar o efeito antimicrobiano desejado.

Os agentes antimicrobianos que têm sido usados como conservantes podem ser classificados em quatro grupos principais: ácidos, neutros, mercúricos e compostos de amónio quaternário. A tabela 2 abaixo apresenta alguns dos membros representativos desses grupos e as gamas de concentração em que têm sido usadas.

Tabela 2 - Alguns conservantes de uso farmacêutico

Classe

Concentração

Usual (%)

Acídico

 

Fenol

0,2 – 0,5

Clorocresol

0,05 – 0,1

O-fenilfenol

0,005 – 0,0

Ésteres alquílicos do ácido p-hidroxibenzóico

0,001 – 0,2

Ácido benzoico e seus sais

0,1 – 0,3

Ácido bórico e seus sais

0,5 – 1,0

Ácido sórbico e seus sais

0,05 – 0,2

Mercúricos

 

Timerosal

0,001 – 0,1

Acetato e nitrato fenilmercúrico

0,002 – 0,005

Nitromersol

0,001 – 0,02

Neutros

 

clorobutanol

0,5

Álcool benzílico

1,0

Álcool beta-feniletílico

0,2 – 1,0

Alcalinos

 

Cloreto de benzalcônio

0,004 – 0,02

Cloreto de cetilpiridínio

0,01 – 0,02

Os fenóis são provavelmente os compostos usados há mais tempo e aqueles que melhor são conhecidos, mas só alguns são usados em preparações orais devido ao seu odor característico e à instabilidade em presença do oxigênio. Os elementos mais úteis desse grupo são os ésteres do ácido para-hidroxibenzoico e os sais do ácido sórbico ou do ácido benzoico. Esses compostos são bastante solúveis em meios aquosos, tendo-se demonstrado que possuem propriedades antifúngicas e antibacterianas.

Frequentemente, a combinação de dois ou mais ésteres do ácido para-hidroxibenzoico é usada para

Produção Industrial de Medicamentos se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados. Por exemplo, os ácidos metil

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados. Por exemplo, os ácidos metil e

se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados. Por exemplo, os ácidos metil e propilpara- hidroxibenzoico são bastante usados em conjunto, numa razão de 10 para 1, respectivamente. A utilização de mais do que um éster torna possível uma concentração total de conservante superior devido às solubilidades independentes de cada um

e, de acordo com alguns investigadores, serve para

potenciar o efeito antimicrobiano.

As solubilidades das séries de parabenos foram estudadas para quatro temperaturas. Elas foram

expressas em termos de energia livre ideal, real

e de excesso.

As três classes restantes de conservantes têm

sido bastante usadas em produtos oftálmicos, nasais

e parentéricos, mas pouco em sistemas orais. Os

conservantes neutros são todos álcoois voláteis, e

a sua volatilidade apresenta problemas de cheiro,

bem como preocupações de perda da capacidade

conservante com o envelhecimento. Os compostos

de mercúrio e os de amônio quaternário são

conservantes excelentes.

Estão, no entanto, sujeitos a uma variedade

de incompatibilidades: os compostos mercúricos

são reduzidos rapidamente a mercúrio livre,

enquanto que os compostos quaternários são

inativados por uma variedade de substâncias

aniônicas. As incompatibilidades comuns para

estes e outros conservantes foram apresentadas

por Lachman et al (2001).

Os xaropes que contêm aproximadamente 85% de açúcar resistem ao crescimento bacteriano em virtude do efeito osmótico que provocam sobre os microrganismos. Os que contêm menos do que 85% de sacarose, mas uma concentração suficiente de um poliol (tal como o sorbitol, a glicerina, o propilenoglicol ou o polietilenoglicol), têm um efeito exosmótico sobre os microrganismos, resistindo da mesma forma ao crescimento de bactérias.

É possível, no entanto, por uma diluição da sacarose que ocorra à superfície do xarope contido num recipiente fechado, como consequência da evaporação do solvente seguida da sua condensação,

que a camada diluída resultante passe a constituir um meio excelente para o crescimento bacteriano

e fúngico. No entanto, esses produtos devem ser

concebidos para que, mesmo após a diluição, não permitam o crescimento microbiano.

Esse objetivo pode ser alcançado por incorporação de uma quantidade suficiente de conservante para que a amostra diluída resista ao crescimento dos microrganismos ou, alternativamente, por inclusão de, aproximadamente, 5% a 10% de etanol na formulação. A pressão de vapor do etanol, sendo superior à da água, vaporiza-se, concentrando-se à superfície do líquido na zona da tampa, prevenindo ou, pelo menos, minimizando o crescimento potencial dos microrganismos, em virtude da menor concentração à superfície.

Um sistema com conservantes devidamente concebido tem que reter a sua atividade antimicrobiana durante o prazo de validade do

medicamento. Para que seja garantido esse princípio,

as características do conservante do medicamento na

sua forma final (incluindo formulação e embalagem) têm que ser estudadas em função do tempo. Esses estudos atualmente são realizados juntamente com o desenvolvimento do produto farmacêutico, incluindo os estudos de estabilidade.

O melhor método para demonstrar as características de um conservante é por avaliação microbiológica. Para se determinar se um organismo específico é prejudicial, deve-se considerar a natureza do produto, a sua dose, o estado de saúde do paciente e os relatórios clínicos sobre a frequência e a gravidade das infecções causadas pelo microrganismo.

A FDA faz a distinção entre microrganismos que não podem e aqueles que não devem estar presentes na preparação. O primeiro grupo caracteriza-se por

Produção Industrial de Medicamentos dois fatores: patogenicidade do organismo e local de utilização. Enquanto isso,

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos dois fatores: patogenicidade do organismo e local de utilização. Enquanto isso, o

dois fatores: patogenicidade do organismo e local de utilização. Enquanto isso, o segundo baseia-se num fator adicional: o estado de saúde do paciente. Os compêndios oficiais estão continuamente a avaliar os seus padrões de acordo com os resultados e indicações da FDA.

Microrganismos tidos normalmente como

indesejáveis em sistemas orais incluem espécies de

Salmonella, E. coli, espécies de Enterobacter, espécies

de Pseudomonas (vulgarmente a P. aeroginosa, as

espécies proteolíticas de Clostridium e a Candida

albicans). Por isso, algumas formas farmacêuticas

líquidas (ex. colírios) têm que ser produzidas em

condições assépticas e mantidas em condições estéreis.

A análise química do constituinte antimicrobiano

permite frequentemente detectar uma interação

com outro excipiente na formulação, mas ela pode

ser enganadora. Têm sido observadas interações

moleculares entre os conservantes e outros adjuvantes,

tais como os tensioativos e os derivados da celulose.

Por exemplo, tem-se mostrado que o Tween 80

interage muito com os ésteres metil e propil do ácido

para-hidroxibenzoico e que o complexo conservante

tensioativo não possui atividade antimicrobiana. A

análise química dos ésteres do para-hidroxibenzoato

não diferenciaria entre a substância que se encontra

complexada, ou ligada (inativa microbiologicamente)

e a livre (microbiologicamente ativa).

Características Subjetivas do Produto

Muitas qualidades do produto, tais como o sabor e a aparência, não podem ser medidas quantitativamente. Essas características são referidas em outra secção. O valor de um medicamento é determinado pelo seu significado médico e pelo seu sucesso comercial. Um desempenho satisfatório, de acordo com esses parâmetros, só pode ser alcançado com um produto que é adequado para uso e aceitável pelo doente.

Edulcorantes

Quando é necessário usar edulcorantes numa formulação, estes constituem a maior parte do teor de sólidos nas formas farmacêuticas. De todos os edulcorantes, a sacarose é, talvez, o mais usado. É solúvel em meio aquoso, permitindo a preparação de soluções com 85% de sacarose.

Encontra-se disponível em formas bastante purificadas a um custo acessível, sendo química e fisicamente estável na gama de pH entre 4 e 8. É frequentemente usada em conjunto com sorbitol, glicerina e outros polióis que, crê-se, reduzem a tendência da sacarose em cristalizar-se.

Uma das manifestações da cristalização da sacarose revela-se pelo bloqueamento da tampa do frasco que ocorre quando o produto se cristaliza na rosca da tampa e interfere com a abertura do frasco. Esse fenômeno tem sido estudado, e alguns veículos contendo sacarose, glucose, sorbitol e glicerina apresentam esse problema, mesmo que o medicamento e a resistência ao fecho da cápsula sejam adequadas.

A glucose em solução tem propriedades de adoçante

e espessante em formas líquidas. Ela prepara-se pela

hidrólise parcial do amido em presença de um ácido forte e contém como componente principal dextrose, com pequenas quantidades de dextrinas e maltose,

de uma forma idêntica à do mel e dos melaços, mas em menor grau.

Essa substância confere um odor e sabor característicos às formulações em que é usada. Embora a glucose em solução não seja uma entidade quimicamente pura, o seu método de produção pode ser bem controlado, e a variabilidade entre lotes não

é normalmente um problema significativo.

O mesmo não é verdade para materiais como

mel e melaços. A qualidade dessas substâncias varia

dependendo da fonte de que são obtidos e, se esta

Produção Industrial de Medicamentos é mantida constante, depende da época do ano em que são

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos é mantida constante, depende da época do ano em que são produzidos

é mantida constante, depende da época do ano em

que são produzidos e de outros fatores naturais, sobre os quais não se tem controle. O uso desses e de outros materiais que ocorrem naturalmente deve ser previsto por um controle de qualidade rigoroso que garanta a uniformidade do produto.

A sacarina é usada como açúcar de substituição, e

os polióis, como adoçantes. A sacarina, por exemplo,

é aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do

que o açúcar, mas pode deixar um travo amargo se não for devidamente usada na fórmula.

O aspartame é usado em vários países como ingrediente na alimentação ou em medicamentos. Trata-se do éster metílico do ácido aspártico e da fenilalanina. O aspartame é cerca de 200 vezes mais doce do que a sacarose e não deixa travo amargo como a sacarina.

A solubilidade em água é bastante adequada para

ser considerada a sua inclusão numa formulação. Embora seja bastante estável em pó seco, a sua estabilidade em solução aquosa é muito dependente do pH (entre 3,5 e 5) e da temperatura (temperaturas baixas promover precipitação).

O efeito edulcorante do aspartame tem um efeito sinérgico com sacarina, sacarose, glucose e ciclamato. Além disso, as suas propriedades têm sido melhoradas usando bicarbonato de sódio, gluconatos e lactose. Para mais informação, o formulador deve consultar a revisão de conjunto por Beck sobre a utilização de aspartame nos alimentos.

Viscosidade

Por vezes, é desejável aumentar a viscosidade de um líquido para servir como adjuvante do paladar ou para melhorar o escoamento, o que pode ser

conseguido pelo aumento da concentração de açúcar ou por incorporação de agentes que controlem

a viscosidade, tais como a polivinilpirrolidona ou

vários derivados da celulose (ex. metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio).

Esses compostos formam soluções em água

que são estáveis numa gama de Hs, alargada. Por

exemplo, a metilcelulose e a carboximetilcelulose

estão disponíveis em vários graus de viscosidade.

A carboximetilcelulose pode ser usada em soluções

contendo concentrações elevadas de álcool (até

50%) sem que precipite.

No entanto, quando em presença de íons di

ou trivalentes, tais como o Ca 2 + , o Al 3 + ou o Fe 3 + ,

precipita-se como um sal insolúvel. Os vários tipos

de metilcelulose não formam sais insolúveis com íons

metálicos, mas podem tornar-se insolúveis quando

a concentração de eletrólitos, ou outros materiais

dissolvidos, excede certos limites. Esses limites

podem variar em soluções contendo eletrólitos em

concentrações entre cerca de 2% e 40%, dependendo

do eletrólito e do tipo de metilcelulose envolvida.

Os polímeros que levem ao aumento da

viscosidade devem ser usados com precaução. Sabe-

se que podem formar complexos moleculares com

os compostos orgânicos e inorgânicos e, se assim

ocorrer, influenciam a atividade deles. É aceitável que

sistemas muito viscosos, que resistam à diluição pelos

fluidos gastrointestinais, podem impedir a libertação

do fármaco e a sua absorção.

Aromatizantes

A aromatização pode ser dividida em duas

categorias importantes: seleção e avaliação. Muito

se tem escrito acerca de ambos os aspectos da

aromatização em formulações, mas a seleção de

um aromatizante continua a basear-se em critérios

empíricos a partir das quatro sensações básicas:

salgado, amargo, doce e ácido. Janovsky (1960) e

Wesley (1957) sugerem alguns princípios gerais

que devem ser considerados quando da seleção dos

aromatizantes para mascarar alguns tipos especiais

de sabor (ver Tabela 3).

Produção Industrial de Medicamentos Tabela 3 - Seleção do aromatizante Sabor Aroma recomendado Salgado

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Tabela 3 - Seleção do aromatizante Sabor Aroma recomendado Salgado

Tabela 3 - Seleção do aromatizante

Sabor

Aroma recomendado

Salgado

Caramelo, maple, damasco, pêssego, baunilha, hortelã

Amargo

Cereja selvagem, noz, menta, maracujá, especiarias, anis

Doce

Frutos e bagas, baunilha

Ácido

Sabores cítricos, alcaçuz, framboesa

Normalmente, é aconselhável uma binação de aromatizantes para mascarar essas sensações do sabor. O mentol, o clorofórmio e vários sais são usados normalmente como adjuvantes e são muitas vezes referidos como agentes dessensibilizantes. Essas substâncias emanam um aroma e cheiro próprios, apresentando um efeito anestésico sobre os receptores dos órgãos sensoriais associados ao sabor.

O glutamato monossódico tem sido usado largamente na indústria alimentar e também na farmacêutica pela sua capacidade para realçar os aromas naturais. Um painel de indivíduos mostrou que essa substância era efetiva em reduzir o sabor metálico de soluções contendo ferro, bem como a amargura e o travo posterior de uma variedade de outras preparações farmacêuticas, No entanto, não pode ser usado em pediatria.

Chemburkar e Joslin (1975 apud LACHMAN et al., 2001) mostraram que a partição dos parabenos entre os óleos aromatizantes e a fase aquosa depende da concentração do primeiro, da natureza e da concentração dos aditivos e do pH.

O guia dos aromatizantes usados em Farmácia, apresentado por Wesley (1957), contém sugestões para aromatização em cerca de 51 tipos de preparações farmacêuticas. Esse, bem como outros relatórios, dão indicações ao formulador, mas a seleção final tem que se basear numa estratégia de tentativa e erro.

Inerente a essa estratégia, está aquilo a que se chama “fadiga do sabor”, isto é, amostragens repetidas de substâncias com sabor intenso levam à diminuição da acuidade para senti-lo. Assim, a capacidade para avaliar devidamente o sabor fica comprometida.

As fases iniciais de aromatização devem ser levadas a cabo em amostras diluídas. Isso pode ser feito por preparação de veículos aromatizados e pela adição sucessiva do fármaco ou outros componentes da formulação que conferem o sabor desagradável à preparação. A concentração na qual o sabor do medicamento é perceptível é conhecida como limiar mínimo. Os veículos que são mais efetivos em mascarar os níveis reduzidos do fármaco são candidatos a uma avaliação aprofundada do aromatizante mais forte.

As técnicas usadas na avaliação do aroma têm evoluído mais do que as usadas na sua seleção. Painéis de teste podem ser úteis na seleção de um ou mais candidatos para a formulação. Esse assunto, bem como outras considerações sobre aromatizantes, foram discutidas num livro escrito por Arthur D. Little, Inc.

Aspecto

O aspecto geral das preparações no estado líquido depende, antes de tudo, da sua cor e limpidez. A seleção da cor é feita, normalmente, de forma a ser consistente com o aroma, isto é, verde ou azul para menta, vermelha para morango.

Os tipos de corantes disponíveis para uso farmacêutico, as suas estabilidades relativas e as áreas de aplicação foram revistas por Swartz e Cooper (1962 apud LACHMAN et al., 2001). Os corantes (e suas quantidades máximas) permitidos em medicamentos variam de país para país, sendo periodicamente revistos pelas autoridades sanitárias.

Assim, antes de formular um produto para exportação, deve-se ter em atenção quais os corantes aceitáveis pelas autoridades desses países. Os fornecedores de corantes são, normalmente, fontes de informação importantes sobre o assunto.

Na preparação de um sistema líquido, é necessário submetê-lo a um processo de purificação para se conseguir uma limpidez máxima, pois pode haver contaminação com partículas, fios ou fibras que

Produção Industrial de Medicamentos possam existir nos componentes da formulação. É frequente produzirem-se

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos possam existir nos componentes da formulação. É frequente produzirem-se

possam existir nos componentes da formulação. É frequente produzirem-se soluções alcoólicas em que os aromas naturais precipitam as pectinas e as resinas quando da adição ao resto da solução. A remoção dessa ou de outra matéria é denominada polimento e, tecnicamente, pode ser conseguida de várias maneiras:

(1) por sedimentação e decantação subsequente, (2) por centrifugação ou (3) por filtração.

A filtração é o único método prático a recorrer

quando volumes grandes de líquido estão a ser processados. Nesse ponto, é necessário mencionarem- se algumas consequências que o processo pode ter sobre o produto. Os maços de filtro usados mais frequentemente em líquidos para administração

oral são compostos unicamente por asbestos ou por misturas de asbestos e celuloses.

Com a descoberta de que os asbestos podem provocar câncer, os líquidos são filtrados sempre que possível através de membranas filtrantes. Essas membranas são produzidas a partir de vários materiais e com tamanhos de poro diferentes. Quando combinadas com adjuvantes de filtração e pré-filtros, podem ser usadas para a maioria das soluções.

Os estudos devem ser efetuados antes e após a filtração para determinar a extensão, se existe, na qual os fármacos, conservantes, aromatizantes, corantes ou outros ingredientes são adsorvidos. Nos ensaios, devem-se simular as condições de produção, devendo dar-se atenção especial à velocidade de filtração e à razão entre o volume do líquido e a área de filtração.

A adsorção observada quando da filtração de

pequenos lotes, em que a razão da superfície de adsorção com o volume de líquido é elevada, pode ser enganadora. Nas condições encontradas na produção à escala industrial, quando a razão entre a superfície de adsorção e o volume do líquido é pequena, esse efeito pode ser insignificante.

Caso a adsorção seja um problema significativo e não seja possível encontrar um filtro não adsorvente,

para que a filtração seja satisfatória há necessidade de uma sobrecarga ou de se obter um pré-equilíbrio do meio filtrante com os componentes da filtração que são adsorvidos.

Um problema menos comum é o da extração de materiais do filtro. Ele só é preocupante quando o material extraído afetar a estabilidade química e física do produto. Os materiais filtrantes ou os adjuvantes não podem conter compostos biologicamente ativos. Por essa razão, os estudos de estabilidade têm que ser levados a cabo sobre produto feito pelo mesmo processo daquele a ser usado na produção.

Estabilidade Química

As técnicas para prever a estabilidade química

de sistemas de fármacos homogêneos estão bem

definidas. A instabilidade química de um fármaco é

sempre aumentada quando em solução, por oposição

aos sistemas suspensos ou sólidos. No entanto, essa

desvantagem é, em grande medida, determinada

por previsões quanto à estabilidade do produto,

que são possíveis com sistemas homogêneos, mas

extremamente arriscadas com formas farmacêuticas

administradas em doses.

Os estudos que envolvem a avaliação da

estabilidade do fármaco em sistemas líquidos incluem

o efeito de aminoácidos sobre a estabilidade da

aspirina em soluções de propilenoglicol e um estudo

sistemático da auto-oxidação dos polissorbatos.

Estabilidade Física

Uma solução oral fisicamente estável mantém sua viscosidade, cor, limpidez, sabor e cheiro ao longo do seu prazo de validade.

Todas essas características devem ser avaliadas subjetiva e objetivamente, se possível durante

o curso do ensaio de estabilidade. Uma amostra

nova deve servir como padrão de referência para

Produção Industrial de Medicamentos avaliações subjetivas. As medições objetivas devem ser feitas quando esses

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos avaliações subjetivas. As medições objetivas devem ser feitas quando esses

avaliações subjetivas. As medições objetivas devem

ser feitas quando esses testes são práticos. A cor pode ser medida facilmente por espectrofotometria,

e

comprimento de onda para amostras recolhidas ao longo do tempo, podendo comparar-se os valores obtidos com o valor inicial, o que permite, assim, determinar o grau da mudança da cor.

a absorbância, quantificada num determinado

A limpidez é mais bem determinada fazendo-se

passar um feixe de luz através da solução. Partículas não dissolvidas desviam a luz e, nessas condições, a solução parece turva. A turvação pode ser quantificada por equipamento existente no mercado. Na maioria dos casos, um sistema líquido que turva com o envelhecimento

é inaceitável. No entanto, uma quantificação tem

pouca importância, exceto como ferramenta para a

determinação dos fatores que influenciam a velocidade

na qual o líquido se torna turvo.

O sabor e o odor continuam a ser avaliados

subjetivamente pelo formulador. Isso pode ser

feito pelo investigador ou, preferencialmente, por um painel de indivíduos sensíveis ao sabor e não tendenciosos. Amostras de produtos com algum tempo e codificadas são submetidas à apreciação

de cada membro do painel, paralelamente com uma

amostra de um padrão idêntico codificado.

O cheiro e o sabor do padrão devem ser

conhecidos, sendo o produto que foi armazenado num refrigerador usado frequentemente como uma amostra de referência. Cada membro do painel é levado a provar e a comparar os produtos codificados. Se a maioria deles não consegue detectar qualquer diferença entre a amostra e o padrão, então a característica organoléptica da amostra não se alterou significativamente.

De referir que se deve permitir algum tempo entre a preparação de uma amostra aromatizada e o teste do seu sabor, devendo-se aguardar entre duas semanas e um mês para permitir uma mistura adequada de sabores.

Algumas tentativas têm sido feitas (sobretudo pela indústria de perfumes) recorrendo-se à cromatografia de fase gasosa para caracterizar alguns ingredientes das formulações. Essa estratégia tem-se mostrado útil no que diz respeito a aromas puros e perfumes, mas não tem tido sucesso no produto farmacêutico acabado.

Num estudo de estabilidade, há que se considerar o efeito da embalagem sobre o produto e deste sobre aquela. Por essa razão, os estudos de estabilidade incluídos num pedido de comercialização de um novo fármaco (New Drug Application) têm que ser efetuados na embalagem definitiva.

Um protocolo bem concebido deve incluir uma avaliação aprofundada da embalagem e do seu conteúdo para várias condições de armazenamento, incluindo a exposição a quantidades conhecidas de luz natural e artificial. É importante armazenar o produto final no mesmo contentor em que foi comercializado até ao final do prazo de validade.

Os aromatizantes e os corantes mudam frequentemente ao longo do tempo devido à adsorção ao contentor de plástico, à tampa ou à evaporação do solvente, com a concentração do produto ou a degradação química. Um exemplo de degradação química é aquela por oxidação induzida por aberturas sucessivas de um contentor com 0,5 ou 2 litros quando da dispensa do medicamento, o que resulta na introdução de oxigênio no volume livre que existe sobre o produto e que aumenta à medida que este é dispensado.

A maioria das soluções orais é embalada em frascos de vidro incolor ou de cor âmbar, com tampas de plástico ou metálicas. Felizmente, o vidro é bastante inerte para as soluções aquosas na gama de pH adequada para as soluções orais. O mesmo não se pode dizer da tampa e do seu revestimento.

As tampas de plástico podem ser submetidas a fratura por tensão quando em contato com alguns líquidos, enquanto que, nas mesmas condições, a

Produção Industrial de Medicamentos corrosão pode ser um problema com as metálicas. Em qualquer dos

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos corrosão pode ser um problema com as metálicas. Em qualquer dos casos,

corrosão pode ser um problema com as metálicas.

Em qualquer dos casos, é importante selecionar

um revestimento que, de acordo com o teste, seja

compatível com o conteúdo da embalagem.

A integridade do selo entre a tampa e o contentor

depende das geometrias de ambas, dos materiais

usados na sua construção, da composição do

revestimento da tampa e da forma como esta é

apertada quando da sua aplicação. O torque é uma

medida da força circular, em unidades de comprimento

e massa, que pode ser quantificada quando do fechar

ou do abrir de um recipiente.

A aplicação e a remoção do torque devem ser

consideradas uma parte integral dos testes em

qualquer desenvolvimento farmacêutico que envolva

uma embalagem com rosca, sendo particularmente

importante no que diz respeito às formulações

líquidas. Uma tampa inadequada pode levar à perda

excessiva dos constituintes voláteis ou à perda do

produto no recipiente. Por outro lado, uma tampa

muito apertada leva à sua deformação ou mesmo

à quebra do recipiente, podendo torná-la bastante

difícil de remover.

O produto preparado e pronto para a avaliação

da sua estabilidade deve ser fechado com o mesmo

torque previsto para o seu uso na produção. O melhor

torque de aplicação para tampas e recipientes varia,

dependendo do material usado no seu fabrico.

O torque devidamente aplicado deve ser

determinado experimentalmente pelo uso de

contentores e tampas de tamanho, acabamento e

composição idênticos àquelas pretendidas para o uso

no produto final. A aplicação do torque recomendada

é normalmente um compromisso entre aquele que

proporciona máxima proteção para o produto e o que

permite uma adequada remoção da tampa.

Processo Produtivo

Os princípios básicos envolvidos na produção de sistemas líquidos homogêneos são os mesmos, independentemente da quantidade em causa. A

solubilidade do soluto e as interações intramoleculares

e intermoleculares na solução final em equilíbrio são independentes da maneira como a solução é feita.

Assume-se, assim, que o método de fabrico não afeta a composição final do sistema, como seria o caso de um composto volátil que fosse incluído numa solução aquecida. No entanto, a velocidade com que o equilíbrio é alcançado é bastante dependente dos aspectos da técnica de fabrico e do equipamento usado.

O leitor deverá ler um artigo escrito por Carstensen

e Mehta (apud LACHMAN et al., 2001) para discussão

de vários fatores envolvidos na transposição de escala

de formas farmacêuticas líquidas para a produção. Os aspectos considerados são o aquecimento, a agitação e a clarificação. São apresentadas equações simples e exemplos de cálculos.

O processamento de sistemas líquidos permite

a automatização com o auxílio de computadores.

Algumas empresas farmacêuticas introduziram

processos automatizados ou semiautomatizados

para produtos líquidos de grande consumo. Yelvigi

(1984 apud LACHMAN et al., 2001) escreveu uma

monografia de conjunto sobre essa área tecnológica

em desenvolvimento.

Insumos Farmacêuticos

Os insumos farmacêuticos usados na produção de

líquidos devem estar de acordo com especificações bastante detalhadas. Essas especificações devem assegurar identidade, pureza, uniformidade e carga

microbiológica permitidas nas preparações. Os insumos farmacêuticos à entrada da fábrica devem ser segregados e testados convenientemente antes que possam ser usados na produção. Outro aspecto importante advém da obrigatoriedade das empresas

Produção Industrial de Medicamentos farmacêuticas de qualificarem os fornecedores de insumos farmacêuticos em

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos farmacêuticas de qualificarem os fornecedores de insumos farmacêuticos em

farmacêuticas de qualificarem os fornecedores de insumos farmacêuticos em atendimento das Boas Práticas de Fabricação.

Um processamento adicional pode ser necessário para se obter uma propriedade desejada, tal como o tamanho mais adequado das partículas ou a isenção de microrganismos. Com respeito à contaminação microbiana dos insumos, é normalmente mais fácil começar com contagens reduzidas do que tentar reduzi-las durante a produção.

Além do fármaco (insumo farmacêutico ativo), a água é normalmente o constituinte mais importante de uma preparação líquida, devendo estar de acordo com os requisitos das farmacopeias brasileira, americana (USP) e europeia para a água purificada. Pode ser obtida por destilação ou por tratamento com resinas de troca iônica.

Recentemente, os fabricantes têm dado bastante atenção nosentidode melhorarapureza microbiológica do fornecimento da água para soluções orais. As técnicas usadas incluem purificação por osmose inversa, esterilização por radiação ultravioleta, filtração por membrana e circulação permanente nas tubagens, que não devem ter “pontos mortos” onde os microrganismos possam se acumular e desenvolver. Normalmente, os microrganismos mais difíceis de remover de um sistema de purificação de água são as Pseudomonas.

Equipamentos

Em termos gerais, o tipo de equipamento usado na produção de soluções orais é constituído por tanques de mistura equipados com um mecanismo de agitação, dispositivos de medição para grandes e pequenas quantidades de sólidos ou líquidos e um sistema de filtração para o acabamento final e/ou esterilização da solução. Além disso, a maioria das instalações de produção está equipada com sistemas para manuseamento de material a granel, tais como contentores de forma especial, bem como com o

equipamento para a sua descarga. Recomenda-se ao leitor interessado a leitura da monografia escrita por FitzSimon (1976) (sobre a concepção de tubagens, válvulas, misturadores, bombas e controles para produzir produtos líquidos de qualidade elevada.

Todo o equipamento tem que estar bastante limpo

e higienizado (esterilizado se possível) antes de ser usado. Os saneantes adequados incluem soluções diluídas de peróxido de hidrogénio, derivados fenólicos e ácido peracético.

O equipamento e as linhas podem ser esterilizados por métodos tão diversos como álcool, água fervente, autoclavagem, vapor ou calor seco. Importante lembrar que os procedimentos de limpeza devem atender aos requisitos das Boas Práticas de Fabricação, que exigem a validação da limpeza de todos os equipamentos.

Os tanques são normalmente construídos em aço

inoxidável polido, revestido geralmente por camisas para permitir o aquecimento ou arrefecimento do seu conteúdo. Fabricados num número de tamanhos diferentes, são completamente cobertos e equipados com janelas e portos de carga ou iluminação para uma fácil observação do seu conteúdo. Se os tanques forem usados para a preparação do líquido a granel, têm um dispositivo de agitação.

Os condensados de água que se formam sobre as

tampas dos tanques de mistura ou outro equipamento de processamento, durante as fases de aquecimento

e arrefecimento, podem proporcionar uma fonte de contaminação microbiana que é frequentemente desprezada.

O líquido é, então, clarificado por recirculação

através de um sistema de filtração, e a solução purificada é armazenada num tanque adjacente até

que seja libertada pelo departamento de controle de qualidade. Ela pode, então, ser transportada para

a linha de enchimento manualmente, por meio de

tanques móveis ou por bombagem (ou escoamento

Produção Industrial de Medicamentos por gravidade) ao longo de uma linha adequada de distribuição de

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos por gravidade) ao longo de uma linha adequada de distribuição de líquido.

por gravidade) ao longo de uma linha adequada de distribuição de líquido.

A distância que o produto tem que se deslocar

entre o tanque de armazenamento e a linha de

enchimento deve ser a mais reduzida possível para

diminuir a possibilidade de contaminação microbiana.

Todas as linhas devem ser fáceis de desmontar, limpar

ou descontaminar.

Uma fonte importante de contaminação

microbiana são os operadores do processo: nesse

sentido, as Boas Práticas de Fabricação exigem

dos operadores adequada paramentação e uso de

EPIs quando necessário. Programas de treinamento

periódico dos operadores contribuem efetivamente

para que adotem o uso habitual durante os processos produtivos.

Técnica de Preparação

Soluções diluídas, preparadas a partir de materiais que se dissolvem facilmente, são preparadas por adição do solvente ao soluto e agitação até que fique homogênea. Quando são mais concentradas as soluções a ser produzidas, ou mesmo quando o soluto se dissolve lentamente, pode ser vantajoso empregar-se calor.

A fórmula do xarope e o método de fabrico apresentados na tabela 4 ilustram alguns dos passos envolvidos na preparação de uma formulação líquida complexa.

Tabela 4 - Fórmula de xarope e respectivo processo produtivo

Fórmula

Por ml

Por lote (5.000 litros)

Fármaco

 

2 mg

10 kg

 

Benzoato de sódio, USP

 

1 mg

5 kg

Mentol, USP

0,1 mg

0,5 kg

 

Álcool, USP

0,05 mL

250

L

Aromatizante

0,005 mL

25 L

Corante amarelo FD&C nº 6

0,1 mg

0,5 kg

 

Glicerina

0,05 mL

250

L

Solução de sorbitol, USP

0,1 mL

500

L

Açúcar granulado

550 mg

2.750

kg

Água purificada, USP, qsp para

1

mL

5.000

L

Instruções de preparação: Mediante ficha de fabricação devidamente autorizada e conferida:

1. Carregar o tanque de mistura com 2.000 litros de água purificada, por intermédio do medidor de volume. Verificar o volume e aquecer a água a 50 °C, aproximadamente.

2. À água existente no tanque de mistura, adicionar os materiais seguintes nas quantidades especificadas no registro de lote. Dissolver cada um, sob agitação, antes de adicionar o próximo: fármaco, benzoato de sódio, açúcar granulado. Agitar o conteúdo do tanque até ficar homogêneo e, então, arrefecer a 30 °C.

3. Adicionar a quantidade de glicerina ao tanque de mistura. Agitar até que o lote fique homogêneo.

4. Adicionar a quantidade de solução de sorbitol especificada no tanque de mistura. Agitar até o lote ficar homogêneo.

5. Medir 20 litros de álcool para um recipiente de aço inoxidável adequado. Adicionar e dissolver a quantidade de edulcorante mencionada.

6. Adicionar a solução alcoólica de mentol e aromatizante ao lote no tanque de mistura. Agitar até ficar homogênea.

Produção Industrial de Medicamentos 7. Perfazer o lote com a quantidade de álcool pretendida. Agitar.

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos 7. Perfazer o lote com a quantidade de álcool pretendida. Agitar. 8.

7. Perfazer o lote com a quantidade de álcool pretendida. Agitar.

8. Colocar 10 litros de água purificada num

recipiente adequado. Adicionar à água o corante (amarelo FD&C nº 6) e dissolvê-lo.

9. Adicionar a solução do corante ao lote no tanque de mistura, agitando até homogeneização completa.

10. Adicionar ao tanque de mistura água purificada

suficiente para perfazer 5.000 litros.

11. Pesar 2,5 kg de adjuvante de filtração e adicioná-lo ao conteúdo do tanque de mistura. Agitar por 10 minutos. O lote pode ser filtrado.

12. Passar o lote através do filtro e de volta ao tanque de mistura até que o filtrado esteja límpido. Nessa altura, o filtrado pode ser descarregado e recolhido em outro tanque especificado.

13. Recolher amostras do lote, submetendo-as a testes de acordo com procedimentos padronizados pelo controle de qualidade e supervisionados pela garantia da qualidade.

A razão para a sequência da maioria dos passos

apresentados nessa técnica é óbvia. Alguns deles,

no entanto, suscitam alguma discussão. O primeiro

é a quantificação de um volume específico de água purificada para o tanque de preparação.

A quantidade precisa de água, nesse caso, não é

crítica, mas, em vez disso, uma confirmação do volume

é desejável para prevenir contra as consequências

de um possível mau funcionamento do dispositivo de dosagem. A água purificada é aquecida no passo 2 sobretudo para facilitar a dissolução da sacarose, enquanto que os outros solutos são dissolvidos mais facilmente, mesmo em água fria.

No passo 5, o mentol e o aromatizante são dissolvidos numa alíquota do álcool, sendo essa solução alcoólica

adicionada ao lote (passo 6). Tal como se mencionou anteriormente, a solubilidade em equilíbrio para todos os solutos é a mesma, independentemente da maneira como são adicionados.

A velocidade na qual a solução é obtida pode

ser influenciada significativamente pela técnica de preparação. Nesse caso, dissolve-se previamente o mentol e o aromatizante em álcool, no qual ambos são bastante solúveis. Então adiciona-se a solução alcoólica resultante à parte restante do lote, o que leva ao estabelecimento rápido das condições de equilíbrio.

Solutos usados em pequenas concentrações, nomeadamente os corantes ou outros materiais

bastante corados, devem ser dissolvidos previamente antes de serem adicionados à mistura com a maior parte do lote, tal como é indicado no passo 8. Isso

é feito para assegurar a dissolução completa da

substância antes que o lote continue a ser processado.

Se os solutos fossem adicionados diretamente

no tanque, seria extremamente difícil determinar

a presença de uma pequena quantidade que não

estivesse dissolvida no fundo do tanque. Como regra, a dissolução completa deve ser normalmente confirmada em cada passo do processo de preparação de um sistema líquido que se quer homogêneo.

O passo 11 requer a adição de uma quantidade

específica de um adjuvante de filtração ao conteúdo

do tanque de preparação. A quantidade (que não

excede normalmente 0,5 g/L) e o tipo do adjuvante

de filtração têm que ser determinados durante o

desenvolvimento do produto.

No laboratório, os líquidos são medidos

normalmente por volume. No entanto, quando

quantidades grandes de materiais líquidos são

manuseadas, é mais conveniente e preciso usar

meios de medição gravimétricos. Por essa razão,

todos os componentes líquidos da fórmula citada são

expressos em unidades de volume ou de massa.

Produção Industrial de Medicamentos Envase O método específico usado para o enchimento de uma preparação

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Envase O método específico usado para o enchimento de uma preparação

Envase

O método específico usado para o enchimento de uma preparação farmacêutica líquida varia bastante, dependendo das características desse líquido (ex. viscosidade, tensão superficial, capacidade de produzir espuma e compatibilidade com os materiais usados na construção da máquina de enchimento), do tipo de embalagem em que ele é colocado e do rendimento da produção requerido.

Os métodos de enchimento gravimétricos, volumétricos ou a nível constante são usados na maioria das operações de enchimento. Os dois últimos são utilizados sobretudo no enchimento de soluções. O método de peso constante (enchimento gravimétrico) é limitado normalmente a recipientes de grande volume ou produtos bastante viscosos. O processo não permite a obtenção de rendimentos elevados ou sua automatização.

O enchimento volumétrico é conseguido normalmente pelo deslocamento de um pistão. Cada estação de enchimento está equipada com um pistão e um cilindro dosador. A precisão é controlada pelas tolerâncias apertadas com que os pistões e os cilindros são fabricados.

A quantidade de enchimento é dada pelo deslocamento do pistão, o qual, para qualquer das máquinas, pode variar. Para mudanças maiores, há necessidade de mudança de pistão e do cilindro. Esse tipo de dispositivo é capaz de ser regulado com precisão para frações de mililitro.

Esse tipo de enchimento apresenta alguns problemas. Assim, líquidos bastante viscosos podem fazer com que os pistões encravem, resultando numa perda de precisão ou mesmo na parada da linha. No outro extremo, líquidos pouco viscosos escapam entre o pistão e o cilindro, conduzindo a fugas por gotejamento incontrolável para o tubo de enchimento, o que se associa à falta de precisão. Esses problemas podem ser controlados em grande parte por alterações na máquina de enchimento.

Um problema inerente ao enchimento volumétrico verifica-se quando os recipientes usados não apresentam as mesmas dimensões. Nesse caso, embora o enchimento seja preciso, a altura varia inversamente à capacidade do recipiente, isto é, uma embalagem sobredimensionada parece ter uma quantidade de líquido insuficiente, enquanto que uma subdimensionada parece ter um enchimento excessivo.

O enchimento a volume constante requer um recipiente como meio para controlar o enchimento de cada unidade. A quantidade a encher é alterada por ajustamento da altura até a qual o contentor é cheio. Qualquer variação das dimensões deste resulta numa variação comparável no enchimento líquido por unidade. A forma mais antiga de enchimento por volume constante requer o uso de um sifão.

No entanto, esse método é normalmente lento, sendo raramente usado quando são exigidas velocidades elevadas na produção. A velocidade elevada, a automatização e as máquinas de enchimento a nível constante usadas atualmente baseiam-se normalmente no princípio do sifão, com uma modificação importante, isto é, a pressão entre o bico de descarga do líquido e a constante de nível do sistema que detecta o excesso de descarga é induzida.

Os métodos mais divulgados podem ser classificados genericamente em três categorias: enchimento por vácuo, enchimento por vácuo e gravidade e enchimento por pressão e vácuo. No enchimento por pressão e vácuo, aplica-se uma pressão positiva ao líquido no depósito que, em combinação com o vácuo no recipiente, resulta num diferencial de pressão significativo que permite um rápido enchimento mesmo de líquidos bastante viscosos.

Os outros dois métodos necessitam de uma válvula cuja abertura depende da presença do recipiente a encher e que, após o enchimento, fecha automaticamente. Os filtros de vácuo não necessitam desse mecanismo, uma vez que o diferencial de pressão para levar ao escoamento do líquido só pode

Produção Industrial de Medicamentos ser conseguido pelo vácuo formado quando a haste de enchimento se

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos ser conseguido pelo vácuo formado quando a haste de enchimento se justapõe

ser conseguido pelo vácuo formado quando a haste de enchimento se justapõe ao contentor.

Um problema que é comum a todos os tipos de máquinas de enchimento de líquidos, mas que causa transtorno com alguns equipamentos automático de velocidade elevada, é a espuma que se forma

em quantidades excessivas. Durante a operação

de enchimento, ela pode ser reduzida por um

equipamento que minimiza a turbulência do produto,

um sistema fechado que limita a introdução de ar

ou outros gases que levam à formação de espuma,

dispositivos mecânicos que eliminem a espuma ou

redução da velocidade da linha de enchimento.

Todos esses métodos tomam a manutenção dos

equipamentos mais difícil, bem como a produção

mais lenta. Assim, sempre que possível, o produto

deve ser formulado tendo em atenção os problemas

que possam surgir eventualmente numa produção

em larga escala em operações de enchimento

de velocidade elevada. Deve-se realizar uma

contagem microbiológica em todos os materiais de

embalagem que ficam em contato com o produto

para que se assegure que não se está a introduzir

qualquer contaminação microbiana nessa fase do

processamento. Também se deve dar alguma atenção

aos detalhes durante as operações de embalagem.

Por exemplo, nos pedidos de pequenos volumes, em

que os selos dos recipientes ou as pontas dos contentores

onde há aspersão são frequentemente colocados no

produto e apertados à mão. Esse procedimento pode

constituir uma fonte de contaminação microbiana

pelas mãos dos operadores, a menos que sejam

usadas luvas esterilizadas previamente e desinfetadas

periodicamente durante o seu uso.

previamente e desinfetadas periodicamente durante o seu uso. Figura 1 - Reator industrial utilizado na fabricação

Figura 1 - Reator industrial utilizado na fabricação de medicamentos líquidos – solução.

na fabricação de medicamentos líquidos – solução. Figura 2 - Fluxograma de processo produtivo de uma

Figura 2 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida solução.

Produção Industrial de Medicamentos Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida
Produção Industrial de Medicamentos Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida

Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacêutica líquida solução.

produtivo de uma forma farmacêutica líquida solução. Figura 4 - Tanques reservatórios de insumos farmacêuticos

Figura 4 - Tanques reservatórios de insumos farmacêuticos utilizados com veículos ou excipientes.

farmacêuticos utilizados com veículos ou excipientes. Figura 5 – Tanques misturadores Suspensões As

Figura 5 – Tanques misturadores

Suspensões

As suspensões formam um grupo importante de formas farmacêuticas líquidas, constituindo-se de sistemas dispersos que apresentam muitos desafios do ponto de vista de formulação, estabilidade, processamento e embalagem.

O objetivo principal desta abordagem não é desenvolver um formulário, mas apresentar algumas considerações teóricas e práticas que se aplicam aos sistemas em suspensão e relacionar esses princípios com os métodos de formulação, as técnicas de avaliação e as técnicas de fabrico. Somente as suspensões aquosas são apresentadas, dando- se pouca atenção aos óleos e aos propelentes de aerossóis, que, como veículos para suspensão, não são considerados em profundidade.

Esta discussão também é limitada a suspensões com partículas com diâmetros superiores a 0,2 µm, aproximadamente o limite inferior dos microscópios óticos. Para efeitos de comparação, um cabelo humano tem um diâmetro de 75 µm. Sistemas com partículas

Produção Industrial de Medicamentos inferiores a 0,1 ou 0,2 µm são tidos normalmente como coloidais,

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos inferiores a 0,1 ou 0,2 µm são tidos normalmente como coloidais, apresentando

inferiores a 0,1 ou 0,2 µm são tidos normalmente como coloidais, apresentando propriedades que estão entre as soluções moleculares propriamente ditas e as com partículas visíveis.

Assim, embora as partículas suspensas não apresentem todas as propriedades dos coloides, tais como as propriedades coligativas, as características das suas superfícies encontram-se realçadas, isto é, quaisquer que sejam as propriedades de superfície, estas são ampliadas devido ao aumento da área específica de superfície. De acordo com o conhecimento atual, essa ação adicional traduz-se ela mesma como um aumento da capacidade de adsorção.

Fases das Suspensões

As suspensões são sistemas heterogêneos constituídos de duas fases. A fase contínua, ou externa, é normalmente um líquido ou um semissólido, enquanto que a fase dispersa, ou interna, é formada por partículas sólidas que são insolúveis na fase contínua, mas que se dispersam nela. A fase sólida, insolúvel, pode vir a ser absorvida ou usada para revestimento interno ou externo. A fase dispersa pode ser constituída por partículas discretas ou por uma rede de partículas, resultado de interações entre estas.

Quase todos os sistemas suspensos separam- se quando em equilíbrio. A maior preocupação do formulador é, assim, não tentar eliminar a separação

das fases, mas, em vez disso, diminuir a velocidade de sedimentação e permitir uma fácil redispersibilidade

de qualquer matéria sólida que sedimentou.

Uma suspensão satisfatória tem que permanecer suficientemente homogênea durante pelo menos

o período de tempo necessário para remover e

administrar a dose necessária, após o seu recipiente ter sido agitado.

Tradicionalmente, algumas formas de suspensões farmacêuticas têm tido designações diferentes, tais como mucilagens, magmas, géis e por vezes

aerossóis. Também estão incluídos nesse grupo pós secos para os quais o veículo é adicionado no momento da dispensa.

Considerações Teóricas sobre Suspensões

Um conhecimento das condições teóricas relacionadas com a tecnologia de suspensões deve ajudar o formulador a selecionar os ingredientes que são mais apropriados para a suspensão e para o uso do equipamento de mistura e moagem em plenitude. Algum entendimento sobre molhagem, interação de partículas, eletrocinética, agregação e sedimentação facilita a tomada de decisões para o desenvolvimento de uma formulação adequada.

Uma dificuldade encontrada frequentemente,

e que é um fator de grande importância quando

da formulação de suspensões, tem a ver com a

molhagem da fase sólida pelo meio de suspensão.

Por definição, uma suspensão é, essencialmente,

um sistema incompatível, mas, para que exista,

é necessário um certo grau de compatibilidade, e

uma molhagem adequada do material suspenso é

importante para se alcançar esse fim.

Quando existe uma grande afinidade entre o

líquido e o sólido, este forma facilmente um filme em

redor da superfície daquele. Quando essa afinidade

não existe ou é fraca, o líquido tem dificuldade em

deslocar o ar ou outras substâncias que rodeiam o

sólido, verificando-se a existência de um ângulo de

contato elevado entre ambos.

Esse ângulo de contato resulta de um equilíbrio envolvendo três tensões interfaciais, especificamente aquelas que atuam nas interfaces entre o líquido e a fase de vapor, nas fases sólida e líquida e nas fases sólida e vapor. Essas tensões são causadas por forças intermoleculares não equilibradas nas várias fases, idênticas ao fenômeno que é familiar da formação de uma película convexa sobre a superfície de um copo cheio de água até transbordar.

Produção Industrial de Medicamentos O conceito de ângulo de contato é importante, pois ele constitui

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos O conceito de ângulo de contato é importante, pois ele constitui um

O conceito de ângulo de contato é importante, pois ele constitui um método para determinar os graus de molhabilidade, refletindo a importância das propriedades de superfície dos materiais. É possível fazer-se um tratamento matemático do fenômeno de molhagem, mas os resultados necessários não têm o rigor necessário para que as equações tenham alguma utilidade. Ao formulador, é mais fácil experimentar alguns tensioativos para encontrar o melhor agente molhante.

Alguns sólidos são facilmente molháveis pelo meio líquido, enquanto que outros, não. Em terminologia usada para as suspensões aquosas, os sólidos são hidrofílicos (liofílicos, ou com afinidade para o solvente, raramente liotrópicos) ou hidrofóbicos

(liofóbicos). Substâncias hidrofílicas são facilmente molháveis pela água ou outros líquidos polares, que também podem aumentar grandemente a viscosidade das suspensões. Substâncias hidrofóbicas repelem a água, mas podem normalmente ser molhadas por líquidos não polares, os quais, normalmente, não alteram a viscosidade das dispersões aquosas.

Os sólidos hidrofílicos podem normalmente ser incorporados em suspensões sem que se tenha que utilizar agentes molhantes, mas os materiais hidrofóbicos são bastante difíceis de dispersar e frequentemente flutuam à superfície do líquido devido à fraca molhabilidade das partículas ou à presença de pequenas bolsas de ar.

das partículas ou à presença de pequenas bolsas de ar. Figura 6 – A estabilidade de

Figura 6 – A estabilidade de uma suspensão aquosa contendo partículas coloidais depende do grau de hidratação e da carga eletrostática delas. Estas dependem da composição química e da estrutura do substrato na interface sólido-líquido. (LACHMAN e LIEBERMAN, 2001, v. II, p. 824)

Formulação de Suspensões

No desenvolvimento de suspensões, a preocupação principal centra-se no fato de que elas sedimentam-se

e que é necessário ressuspendê-las antes de serem usadas ou dispensadas ao doente.

Uma suspensão adequada deve ser facilmente redispersa por agitação, permanecer em suspensão durante

o tempo suficiente para que possa ser administrada em doses precisas e ter as propriedades desejadas de escoamento.

Produção Industrial de Medicamentos Nas fases preliminares da formulação, tem-se que tomar uma decisão quanto

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Nas fases preliminares da formulação, tem-se que tomar uma decisão quanto ao

Nas fases preliminares da formulação, tem-se que tomar uma decisão quanto ao tipo de suspensão desejada. Os sistemas agregados apresentam um mínimo de sedimento com grande separação, dependendo do teor de sólidos e do grau de agregação que ocorreu. Ocasionalmente, as partículas do sedimento num sistema agregado podem parecer maiores devido aos agregados formados.

Por outro lado, num sistema disperso, as partículas

encontram-se bem distribuídas e sedimentam-se individualmente, embora mais lentamente do que num sistema agregado. Elas, no entanto, têm uma tendência para formar um sedimento, ou bolo, que é difícil de redispersar.

Reologia das Suspensões

As características reológicas de uma suspensão

podem ter uma grande importância, sendo mesmo o fator determinante na otimização da estabilidade física dela. É desejável que uma suspensão possua tixotropia elevada, pois assim é possível retardar a sedimentação, a agregação e a formação de um sedimento compacto em virtude do valor elevado da tensão de cedência, enquanto que uma agitação vigorosa reduz a viscosidade, permitindo despejar o frasco e, assim, dispensar a suspensão.

A viscosidade elevada pode restabelecer-se

rapidamente quando a suspensão volta a ficar em repouso, eliminando os fatores que levam à instabilidade física discutida anteriormente.

As magmas de bentonite e algumas resinas poliméricas tendem a formar meios tixotrópicos bem definidos. O formulador deve evitar que uma formulação em desenvolvimento adquira algumas propriedades reológicas inadequadas. As características seguintes são indesejáveis, pois conferem ao produto uma estabilidade física reduzida: pseudoplasticidade (não existe um valor de cedência), efeito dilatante e reopexia (a viscosidade aumenta com a agitação).

Técnica de Preparação das Suspensões

Atualmente, a preparação de suspensões passa pela escolha dos ingredientes (de acordo com os princípios discutidos anteriormente) e pela determinação do tipo do equipamento de fabrico a ser usado. Ela começa pela dispensa da fase sólida, cujo sólido pode ser pulverizado por micronização, que consiste em fazer com que as partículas choquem-se entre si por ação de ar com movimento turbulento dentro de uma câmara.

Obtêm-se, assim, partículas com menos do que 5 µm. Embora não esteja bastante divulgado o seu uso com esta finalidade, a secagem por aspersão também pode ser considerada como uma tecnologia que leva à redução do tamanho das partículas, produzindo uma fase sólida finamente dividida.

Durante a formação de uma suspensão, é possível que seja necessário aplicar uma agitação muito intensa, que pode ser conseguida pelo uso de moinhos coloidais. Os ultrassons também podem ser usados para se alcançar uma mistura de elevada intensidade, mas normalmente, essa técnica não tem aplicação comercial.

Um trabalho interessante nessa área foi aquele realizado por Sheikh, Price e Gerraughty (1966), que estudaram o efeito dos ultrassons sobre esferas de polietileno em suspensões aquosas. Os ultrassons só conseguiram reduzir o tamanho das esferas após a adição de tensioativos, especialmente aqueles com EHL elevado.

Quando esses agentes eram usados como aditivos, as partículas eram rapidamente dispersas, encontrando-se completamente molhadas pelo líquido. Uma vez que as ondas dos ultrassons e os choques de cavitação são transmitidos às partículas por intermédio do meio líquido, uma suspensão pouco concentrada e fraca não seria tão suscetível à redução de tamanho quanto outra mais bem dispersa.

Produção Industrial de Medicamentos Agitação excessiva (ou temperaturas elevadas) podem danificar irreversivelmente os

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Agitação excessiva (ou temperaturas elevadas) podem danificar irreversivelmente os

Agitação excessiva (ou temperaturas elevadas)

podem danificar irreversivelmente os polímeros, tais como gomas, traduzindo-se por uma diminuição da viscosidade. Em vez de se tentar hidratar as gomas

e as magmas por meio de uma agitação intensa,

é preferível, quando possível, dar ao material o

durante o prazo de validade. Essa gelificação aumenta durante o armazenamento quando a temperatura é mais elevada (30 °C a 40 °C). Um aumento elevado da viscosidade é observado em suspensões contendo quantidades elevadas de hidróxido de alumínio.

tempo necessário para se hidratar, sob condições de agitação moderada.

Uma patente atribuída a Alford (U.S. Patent No. 2,999, 790, 1961) explica como ultrapassar esse

A ação que previne a formação do gel pelos íons

Um procedimento alternativo consiste em misturar, ou preferencialmente aspergir, a goma com um hidrocarboneto clorado, acetona ou uma solução alcoólica de um agente molhante (ex. dioctil-sulfosuccinato de sódio). À goma, deve ser adicionado cerca de 0,4% do agente molhante (peso de goma). Essa técnica pode produzir um efeito benéfico marcado, uma vez que a hidratação aumenta significativamente. Independentemente do estudo do processo em laboratório, é necessário fazer a transposição de escala.

Tipos de Suspensões

problema pela adição de um hexitol (sorbitol ou manitol) em concentrações que variam entre 0,5% e 7%, dependendo da concentração do hidróxido de alumínio na suspensão. Essa gelificação também pode ser evitada pela adição de 0,1% a 0,5% de citrato de potássio ou sódio, preferindo-se o primeiro porque os consumidores preferem antiácidos com reduzido teor de sódio.

citrato pode ser igual ao mecanismo de ação do fosfato de potássio monobásico sobre a suspensão de subnitrato de bismuto carregada positivamente. As partículas de hidróxido de alumínio têm um excesso de

 

As possíveis formulações de suspensões são

cargas positivas devido aos íons envolventes de Al 3 + . Com a adição de citrato de potássio aos antiácidos

apresentadas de acordo com as categorias seguintes:

tipo gel de hidróxido de alumínio, o potencial zeta

(a) suspensões com agentes molhantes e agregantes,

aparente pode diminuir para um nível em que o

(b)

suspensões com um teor reduzido de sólidos,

sistema exiba uma agregação máxima, tornando-o

(c)

suspensões com um teor elevado de sólidos,

dilatante quando submetido a uma tensão de corte.

(d)

antiácidos e (e) considerações biofarmacêuticas

inerentes às suspensões.

Suspensões de Antiácidos

Os antiácidos constituem uma classe própria de fármacos administrados em suspensão ou em comprimidos, embora os consumidores prefiram as

suspensões. Isso deve-se à eficácia in vivo de uma suspensão de antiácido devidamente formulada, que

é superior à do comprimido. Assim, as formulações desse tipo merecem tratamento especial.

As suspensões aquosas de hidróxido de alumínio hidratado, mas não as de hidróxido de magnésio, tendem a se tornar mais espessas ou a gelificar

Tabela - 5

Ingredientes

 

Percentagem

na fórmula

Gel de hidróxido de alumínio, AHLT-LW

36,000

Sorbitol, NF ou manitol, USP

7,000

Metilparabeno, NF

0,200

Propilparabeno, NF

0,020

Sacarina, NF

0,050

Essência de menta, NF

0,005

Álcool, USP

1,000

Água purificada, USP

q.s.p.

100,000

Na fórmula que se apresenta, o antiácido está estabilizado com hexitol. A fórmula pode ser preparada por dissolução do metilparabeno, propilparabeno,

Produção Industrial de Medicamentos sacarina e essência de menta no álcool, transferindo a solução, sob

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos sacarina e essência de menta no álcool, transferindo a solução, sob agitação,

sacarina e essência de menta no álcool, transferindo

a solução, sob agitação, para um recipiente contendo

cerca de metade do volume da água purificada com agitação. O gel de hidróxido de alumínio, o composto AHLT-LW, é adicionado e disperso usando um agitador de velocidade elevada ou qualquer outro dispersor de velocidade elevada.

Para demonstrar o efeito do sorbitol ou do manitol, a preparação deve ser feita com e sem ele. Cada produto é então armazenado em garrafas a temperatura ambiente e a 40 ºC. A adição de sucrose, dextrose, propilenoglicol, glicerina ou polietileno glicol 400, ao contrário do sorbitol e do manitol, não evita a formação de um gel.

Considerações Biofarmacêuticas

Numa perspectiva teórica, seria de esperar que a biodisponibilidade do fármaco a partir de uma suspensão seria igual, ou melhor, àquela apresentada por um comprimido durante a primeira hora após a administração da forma farmacêutica. Isso porque o comprimido tem invariavelmente de sofrer um processo de desintegração antes que a dissolução do fármaco possa ocorrer e, por outro lado, contém partículas de fármaco individualizadas.

Na suspensão, o fármaco está presente na

forma de partículas sólidas, as quais têm que se

dispersar no meio gastrointestinal, onde vão se

dissolver. A velocidade de dissolução do fármaco

e, potencialmente, sua biodisponibilidade podem

ser afetadas por fatores físicos, tais como a

dispersibilidade, o tamanho e a forma das partículas

e o polimorfismo dos cristais.

Considerando as condições hidrodinâmicas

geradas pela agitação moderada da musculatura

gastrointestinal, seria de esperar que os agentes

suspensores influenciassem a eficácia das suspensões

com características de dispersão inadequadas no

meio gástrico.

As suspensões com antiácidos são o caso apresentado. Usando um dispositivo peristáltico, Simmons et al. (1981) demonstraram uma correlação excelente entre a capacidade de neutralização in vitro e in vivo de uma suspensão oral de alumina e magnésia comercializada.

Recorrendo ao método in vitro que parece simular a agitação moderada do estômago, os autores mostraram que havia diferenças significativas na capacidade de neutralização de várias suspensões antiácidas existentes no mercado. Um produto em particular não apresentou uma dispersão no meio de reação, o que pode ser atribuído à natureza do seu agente suspensor.

Além do agente suspensor, a natureza da matéria- prima e dos processos de produção (moagem e homogeneização) apresenta um efeito significativo sobre a capacidade de neutralização de suspensões de antiácidos. Por exemplo, o gel de hidróxido de alumínio, AHLT-LW, apresentou uma capacidade de neutralização superior em comparação a outras matérias-primas idênticas, quando testadas sob condições de agitação moderadas. Devido à sua natureza de fluido, essa suspensão de antiácido também é bombeável na produção à escala industrial.

A operação de moagem reduz o tamanho das partículas suspensas do antiácido e, consequentemente, torna-as mais reativas com o ácido gástrico sob agitação moderada. Durante a preparação de uma suspensão para administração parentérica, fisicamente estável e terapeuticamente efetiva, o formulador deve considerar os efeitos de possíveis mudanças na forma cristalina (polimorfismo) e do efeito dos adjuvantes no processo de absorção.

Em termos de biodisponibilidade, uma suspensão deve ser facilmente dispersível quando submetida a agitação, permitindo a remoção de uma dose bem determinada quando da administração. O agente suspensor deve permitir uma dispersão do fármaco fácil e livre no meio gástrico (ou outro corpo) sob condições de agitação moderadas.

Produção Industrial de Medicamentos Produção Industrial das Suspensões Muitos equipamentos utilizados na produção

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Produção Industrial das Suspensões Muitos equipamentos utilizados na produção

Produção Industrial das Suspensões

Muitos equipamentos utilizados na produção de soluções podem também ser utilizados na produção das suspensões, entretanto, pelo fato de estas serem constituídas de uma dispersão de sólidos em líquidos, sua preparação industrial exige cuidados especiais, como prévia análise reológica e determinação da velocidade de sedimentação do fármaco suspenso, bem como da sua redispersibilidade no veículo adequadamente desenvolvido.

Líquidos Estéreis

Ao tratarmos da produção de medicamentos estéreis, obrigatoriamente devemos abordar o tema sob a ótica das necessárias tecnologias das formas farmacêuticas estéreis. Esses produtos devem ser isentos de materiais particulados, viáveis ou não,

sendo que, entre eles, temos os produtos parentéricos,

os oftálmicos e aqueles destinados a irrigações.

Na sua maioria, os produtos injetáveis são

formas farmacêuticas líquidas estéreis, portanto, sua produção exige condições especiais, havendo

a necessária utilização de ambiente adequado e

tecnologias apropriadas que permitam a fabricação em condições assépticas, evitando a possível contaminação dos produtos fabricados.

Todos os componentes e processos envolvidos na preparação de formas farmacêuticas líquidas estéreis devem ser selecionados e concebidos de forma a eliminar, tanto quanto possível, todos os tipos de contaminação, sejam de origem física, química ou microbiológica.

Exigências da Legislação Sanitária

Para segurança dos pacientes, possíveis usuários

de medicamentos estéreis, em nosso país atualmente

os fabricantes desses produtos devem cumprir as diretrizes das Boas Práticas de Fabricação conforme exigência da RDC-Anvisa 17 de 16 de abril de 2010. Nessa resolução, no título III, Produtos estéreis, temos, nos artigos 307 e 308:

Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de antecâmaras. Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada. Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), no preparo do produto, no envase e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa (BRASIL, 2010).

Áreas Limpas

O desenvolvimento científico das ciências farmacêuticas permite-nos saber que as principais fontes de contaminação dos produtos farmacêuticos estéreis são ambiente, processo de fabricação, manipuladores e equipamentos.

Modernamente, o ambiente adequado que permite

a manipulação asséptica são as salas limpas contidas dentro de áreas limpas, devidamente classificadas conforme a pureza do ar ambiental das empresas fabricantes de estéreis. Nesse sentido, sabemos que a RDC-Anvisa 17/2010 prevê os graus A, B, C e D, conforme o risco operacional. O grau A de pureza do

ar é exigido para a zona de alto risco operacional,

como envase asséptico do produto estéril.

Para que as empresas farmacêuticas possam

fabricar medicamentos estéreis, precisam dispor de áreas limpas com ar classificado. Para tanto, a planta industrial deve possuir um sistema de purificação

e filtragem do ar denominado HVAC (heating

ventilation air conditioning), visto na figura 7 abaixo. Esse sistema permite o ambiente onde são realizados

os processos assépticos sejam considerados

salas limpas, sala na qual o suprimento e a distribuição do ar, sua filtragem, materiais de construção e procedimentos de operação visam controlar as concentrações de partículas em suspensão no ar, atendendo os níveis apropriados de limpeza, evitando a contaminação por partículas, inertes ou vivas.

Produção Industrial de Medicamentos As salas limpas devem ser monitoradas diariamente, portanto a sanitização das

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos As salas limpas devem ser monitoradas diariamente, portanto a sanitização das

As salas limpas devem ser monitoradas diariamente, portanto a sanitização das áreas limpas é um aspecto importante na fabricação de estéreis, incluindo o monitoramento regular para a detecção do surgimento de microrganismos resistentes.

a detecção do surgimento de microrganismos resistentes. Figuras 7 e 8 – Heating ventilation air conditioning
a detecção do surgimento de microrganismos resistentes. Figuras 7 e 8 – Heating ventilation air conditioning

Figuras 7 e 8 Heating ventilation air conditioning - HVAC

7 e 8 – Heating ventilation air conditioning - HVAC Figura 9 – Sala limpa com

Figura 9 – Sala limpa com ar classificado

- HVAC Figura 9 – Sala limpa com ar classificado Figura 10 – Área limpa sob

Figura 10 – Área limpa sob HVAC

com ar classificado Figura 10 – Área limpa sob HVAC Figura 11 e 12 – Procedimento
com ar classificado Figura 10 – Área limpa sob HVAC Figura 11 e 12 – Procedimento

Figura 11 e 12 – Procedimento asséptico sob capela de fluxo laminar – Grau A

Produção Industrial de Medicamentos Referências ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G. Formas farmacêuticas e sistemas

Produção Industrial de Medicamentos

Produção Industrial de Medicamentos Referências ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G. Formas farmacêuticas e sistemas de

Referências

ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8a ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 776 p.

AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 677 p.

BOTET, J. Boas práticas em instalações e projetos farmacêuticos. 1ª ed. São Paulo: RCN, 2006. 360 p.

Guttman, D. E., Hamlin, W. E., Shell, J. W., and Wagner, J. G.: J. Pharm.Sci. Ed., 49:467, 1961.

HILDEBRAND, J. H.; SCOTT, R. L. The solubility of nonelectrolytes. New York: Reinhold, 1950.

Regular solutions. Englewood Cliffs (NJ): Prentice-Hall, 1962.

LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.: JANING, J. L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. São Paulo: Calouste Gulbekian, 2001. 1517p. v. 1 e 2

MacBain, J. W. Advances in colloid science . v. I. New York: Interscience, 1942.

MARTIN, A. N.; SWARBRICK, J.; CAMMARATA, A. Physical pharmacy. 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1969.

PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R. Técnica farmacêutica e farmácia galênica. Lisboa: Calouste Gulbenkian, 1995. 436 p. v. I, II, III.

THOMPSON, J.E. A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 1ª ed. Porto Alegre:

Artmed, 2005. 576 p.

WESLEY, F.: Pharmaceutical flavor guide. New York: Fritzsche Brothers, 1957.