Você está na página 1de 20

Artikel Penelitian

Terapi Antioksidan Carbocysteine Pada Obstructive


Sleep Apnea Syndrome: Sebuah Clinical Trial Acak
Kang Wu, Xiaofen Su, Guihua Li, Nuofu Zhang

Abstrak
Tujuan
Studi ini bertujuan untuk memeriksa efek carbocysteine pada pasien OSAS.
Metode
Sejumlah 40 orang pasien dengan obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) sedang sampai
berat secara acak dibagi menjadi dua kelompok. Satu kelompok diterapi dengan 1500 mg
carbocysteine setiap hari, dan kelompok lainnya diterapi dengan continuous positive airway
pressure (CPAP) pada malam hari. Sebelum terapi dan 6 minggu setelah terapi, seluruh
pasien

menjalani

polysomnography

dan

melengkapi

kuisioner.

Kepatuhan

terapi

dibandingkan antara kedua kelompok. Plasma dikumpulkan untuk berbagai analisis biokimia.
Fungsi endotelial dinilai dengan ultrasound pada kelompok carbocysteine.
Hasil
Proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk kepatuah baik lebih tinggi pada kelompok
carbocysteine (n = 17) daripada kelompok CPAP (n = 11; 100% vs. 64,7%). Dibanding nilai
baseline, kelompok carbocysteine menunjukkan peningkatan signifikan pada skor Epworth
Sleepiness Scale (10,184,28 vs. 6,823,66; P 0,01), indeks apnea-hypopnea (55,3425,03
vs. 47,5627,32; P 0,01), waktu dan persentase saturasi oksigen 90% (12,66 (2,81; 50,01)
vs. 8,9 (1,41; 39,71); P 0,01), dan kadar saturasi oksigen terendah (65,8814,86 vs.
70,4114,34; P 0,01). Perubahan yang mirip juga ditemukan pada kelompok CPAP.
Kelompok CPAP juga menunjukkan penurunan indeks desaturase oksigen dan peningkatan
signifikan pada rerata saturasi oksigen setelah terapi, tetapi peningkatan tersebut tidak
ditemukan pada kelompok carbocysteine. Parameter volume dengkuran, seperti power
spectral density, secara signifikan menurun pada kedua kelompok setelah terapi. Kadar
plasma malondialdehyde menurun dan kadar superoxide dismutase dan nitric oxide

meningkat pada kedua kelompok. Kadar endothelin-1 menurun pada kelompok CPAP tetapi
tidak berubah signifikan pada kelompok carbocysteine. Ultrasonography menunjukkan
bahwa ketebalan intima-media menurun (0,710,15 vs. 0,660,15; P 0,05) tetapi flowmediated dilation tidak signifikan berubah pada kelompok carbocysteine.
Kesimpulan
Carbocysteine oral sedikit memperbaiki gangguan tidur dengan melemahkan stres oksidatif
pada pasien dengan OSAS sedang sampai berat. Carbocysteine mungkin memiliki peran
dalam terapi pasien OSAS dengan kepatuhan buruk dengan terapi CPAP. Akan tetapi,
efisiensi dan kelayakan terapi carbocysteine untuk OSAS memerlukan evaluasi lebih lanjut.
Registrasi Trial
ClinicalTrials.gov NCT02015598
Pendahuluan
Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) dikarakteristikan sebagai episode berulang oklusi
saluran nafas atas ketika tidur dan excessive daytime sleepiness (EDS). OSAS mempengaruhi
sedikitnya 4% laki-laki dewasa dan 2% wanita dewasa [1]. OSAS telah diketahui memiliki
hubungan kausal dengan penyakit kardiovaskular [2]. Continuous positive airway pressure
(CPAP) saat ini dianggap sebagai terapi lini pertama untuk OSAS. Akan tetapi, kepatuhan
terapi CPAP sering kali buruk, yang disebabkan oleh mahalnya alat CPAP dan
ketidaknyamanan yang berhubungan dengan pemakaiannya. Walaupun CPAP dapat
memperbaiki gejala dan menurunkan komplikasi [3, 4], angka kegagalan terapi CPAP
melebihi 50% [5]. Oleh karena itu, diperlukan alternatif untuk terapi OSAS.
Karena OSAS menyebabkan siklus hipoksia dan reoksigenasi berulang yang menyerupai
iskemia-reperfusi, produksi reactive oxygen species (ROS) dapat terjadi akibat reduksi
mitokondria berlebihan ketika hipoksia [6]. Beberapa studi telah mengajukan stres oksidatif
dapat mendasari hubungan antara OSAS dan penyakit kardiovaskular [7]. Beberapa studi
bahkan telah melaporkan bahwa OSAS merupakan penyakit stres oksidatif [8]. Kepatuhan
yang baik dengan terapi CPAP dapat menurunkan beberapa faktor risiko kardiovaskular pada
pasien OSAS [4]; akan tetapi, beberapa studi menunjukkan bahwa CPAP tidak dapat benarbenar memperbaiki ketidakseimbangan oksidan-antioksidan [9, 10]. Menariknya, antioksidan

seperti vitamin C, vitamin E, allopurinol dan N-acetylcysteine (NAC), telah menunjukkan


efek positif pada OSAS [1114]. Akan tetapi, studi tersebut memiliki keterbatasan; misalnya,
sebagian besar studi tersebut dilakukan dengan subyek yang sedikit, dan beberapa
membandingkan parameter polysomnographic (PSG), yang penting dalam evaluasi OSAS,
sebelum dan sesudah terapi. Selain itu, beberapa laporan telah membandingkan hasil
penggunaan CPAP dan terapi antioksidan.
Oleh karena itu, kami bertujuan untuk mengidentifikasi antioksidan yang paling tidak sama
manfaatnya dengan agen terapi yang teridentifikasi sebelumnya untuk terapi OSAS.
Carbocysteine dapat secara fungsional lebih efektif dibandingkan antioksidan lain yang saat
ini digunakan karena carbocysteine scavenges radikal bebas dan mengisi ulang glutathione
(GSH), yang merupakan kontributor utama kapasitas antioksidan [15, 16]. Selain itu,
carbocysteine lebih murah dari antioksidan lain, meliputi dua kali kapasitas obat antioksidan
seperti NAC. Studi PEACE, yang dilakukan di institusi kami, menemukan bahwa
carbocysteine dapat secara efektif digunakan untuk menangani pasien penyakit paru
obstruktif kronik. Khususnya, carbocysteine menurunkan eksaserbasi penyakit dan
meningkatkan kualitas hidup dengan mengurangi stres oksidatif dan inflamasi [17]. Studi
kami dilakukan untuk mengevaluasi apakan antioksidan carbocysteine oral dapat secara
efektif menurunkan stres oksidatif dan sleep disordered breathing (SDB) pada OSAS. Terapi
ini dapat memperbaiki SDB dan ketidakseimbangan oksidan-antioksidan, dan dapat
menurunkan komplikasi kardiovaskular pada pasien OSAS. Hasil penelitian kami
mengindikasikan bahwa carbocysteine oral memiliki potensi terapeutik untuk pasien dengan
OSAS sedang sampai berat.
Metode
1. Etika, Subyek Studi dan Protokol
Studi ini telah disetujui oleh Komite Etik First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical
University (nomor persetujuan proyek 201319) dan dilakukan sesusai dengan
panduannya. Seluruh subyek telah memberikan informed consent tertulis. Nomor
registrasi clinical trial ini adalah NCT02015598. Bantuan dana didapatkan dari Science
and Technology Planning Project of Guangdong Province, China (2008B03031254).
Sponsor tidak memegang peran apapun dalam desain studi, pengumpulan data dan
analisis, keputusan publikasi, atau persiapan naskah.

Subyek yang diinklusikan dalam studi jika (1) laki-laki berusia 18 sampai 65 tahun; (2)
didiagnosis dengan obstructive sleep apnea dengan apnea-hypopnea index (AHI) 15
/jam berdasarkan data PSG; (3) tidak merokok atau telah berhenti merokok 6 bulan
sebelumnya; dan (4) bersedia memberikan consent. Subyek dieksklusikan jika (1) tidak
dapat mentoleransi carbocysteine atau CPAP; (2) memiliki riwayat pengobatan OSAS; (3)
memiliki infeksi akut atau kronik yang aktif; (4) telah didiagnosis dengan penyakit
kardiovaskular,

neuromuskular,

vaskular

perifer,

atau

pernafasan

kronik;

(5)

menggunakan steroid, antiinflamasi nonsteroid, obat penurun kadar lipid, vasodilator,


obat-obatan kardiovaskular, atau obat-obatan lain yang menurunkan stres oksidatif; atau
(6) menggunakan obat yang mengganggu tidur.
Studi kami diikuti oleh 40 pasien dengan OSAS sedang sampai berat yang didiagnosis
berdasarkan studi PSG semalam yang dilakukan di sebuah sleep laboratory di
Guangzhou Institute of Respiratory Diseases in Guangzhou, China, dari bulan Desember
2013 hingga Mei 2014. Partisipan ditempatkan secara acak (1:1) ke 1 dari 2 kelompok
terapi, kelompok carbocysteine (500 mg tablet oral t.i.d.; Baiyunshan Pharmaceutical,
Guangzhou, Guangdong, China) atau kelompok CPAP (System One REMstar Auto 557P,
Respironics, USA), berdasarkan prosedur pengacakan sederhana (menggunakan computer
yang menghasilkan nomor acak). Sampel darah dikumpulkan antara pukul 7 dan 9 pagi.
Kami juga menggunakan kuisioner untuk mengumpulkan informasi tentang karakteristik
pasien termasuk rasa kantuk subyektif pada siang hari. Selain itu, pasien pada kelompok
carbocysteine dilakukan tes fungsi endotelila menggunakan ultrasonography antara pukul
4 dan 5 sore. Seluruh evaluasi ekspereimental diulangi 6 minggu setelah intervensi CPAP
atau carbocysteine pada seluruh pasien. Pasien tidak menggunkan alat CPAP atau
mengkonsumsi carbocysteine oral pada hari monitoring PSG (Gambar 1).

Gambar 1. Rencana studi. PSG = Polysomnography; CPAP = continuous positive airway pressure; t.i.d. =
three times a day (tiga kali sehari).

2. Studi Tidur
Partisipan diminta untuk menyelesaikan kuesioner, dan rasa kantuk di siang hari mereka
dikonfirmasi dengan Epworth Sleepiness Scale (ESS) [18] sebelum monitoring PSG
dimulai. Monitoring PSG (Alice 5 Diagnostic Device, Respironics, USA) termasuk
electro-encephalography
elektrokardiografi

dan

(EEG),
penilaian

electro-oculography,
dari

aliran

oronasal

elektromiografi,
(termistor),

dan
gerakan

thoracoabdominal, posisi tubuh, saturasi oksigen arteri, dan suara dengkuran. Staf ahli
menganalisis manual dan mencetak data elektronik mentah sesuai dengan kriteria standar.
Apnea didefinisikan sebagai penurunan yang signifikan (> 90%) di aliran oronasal
dibandingkan dengan baseline selama setidaknya 10 detik. Setidaknya 90% dari durasi
acara harus memenuhi kriteria pengurangan amplitudo. Hipopnea didefinisikan sebagai
penurunan aliran udara dari 30% dibandingkan dengan baseline selama setidaknya 10
detik dengan desaturasi 4% dari baseline, atau penurunan 50% dari baseline selama
setidaknya 10 detik dengan desaturasi 3% dari baseline dan/atau arousal. Setidaknya
90% dari durasi acara harus memenuhi kriteria untuk hipopnea. Desaturasi oksigen
didefinisikan sebagai penurunan 3% oksigen. The AHI didefinisikan sebagai jumlah
total peristiwa apnea dan hipopnea per jam sepanjang total waktu tidur. Menurut
American Academy of Sleep Medicine, keparahan OSAS didasarkan pada AHI dan dinilai
sebagai ringan (5AHI15/jam), sedang (15 <AHI30, n/jam), atau berat (AHI> 30,
n/jam).

Suara dengkuran dimonitor secara bersamaan dengan parameter PSG menggunakan


sensor dengkuran piezoelektrik. Sensor ditempatkan di atas kedudukan suprasternal
trakea untuk mendeteksi lokasi getaran terkuat. Lokasi ditandai menggunakan pita
perekat. Sinyal suara yang diperkuat dan disaring menggunakan band-pass filter dengan
rentang frekuensi 70-2000 Hz (untuk menghilangkan efek dari suara lingkungan dan
suara denyut pembuluh darah), frekuensi sampling rate digital dari 5000 Hz dan 12-bit
A/D converter. Semua episode dengkuran diidentifikasi oleh analyzer yang sama, yang
menolak suara lain, seperti batuk dan berbicara. Analyzer memilih secara acak 10 segmen
suara dengkuran yang stabil dan teratur untuk setiap subyek selama studi PSG semalam.
Nilai rata-rata dari 10 sampel kemudian digunakan untuk analisis. Sebuah dengkuran
berisi berbagai energi yang disebut power spectral density (PSD). Karakteristik PSD
dapat digunakan untuk menentukan parameter yang berbeda [19], termasuk mean
(Fmean), median (Fmed), maksimum (fmax), dan frekuensi puncak (Fpeak), dengan yang
terakhir didefinisikan sebagai batas atas persentil 95 dari frekuensi energi PSD.
3. Evaluasi Kepatuhan
Seluruh partisipan dihubungi setiap minggu melalui telepon untuk menanyakan tentang
potensi efek samping dan memastikan kepatuhan. Kepatuhan dievaluasi pada akhir masa
pengobatan. Pada kelompok carbocysteine, botol obat itu diambil, dan jumlah pil yang
tersisa dihitung. Kepatuhan yang baik didefinisikan sebagai tingkat penggunaan obat dari
80%. Pada kelompok CPAP, memori perangkat CPAP ini telah diunduh pada akhir
penelitian. Penggunaan CPAP dan data rerata AHI diperoleh dari kartu data di dalam
mesin CPAP. Kepatuhan CPAP didefinisikan oleh persentase hari studi dengan
penggunaan CPAP 4 jam dan AHI dari 5/jam. Subyek yang menggunakan mesin
CPAP pada> 70% dari hari-hari studi didefinisikan sebagai memiliki kepatuhan yang
baik.
4. Analisis Biokimia
Sampel darah puasa diambil dengan vena puncture pada pagi hari segera setelah PSG dan
dikumpulkan pada tabung berisi EDTA. Sampel darah disentrufis dan dibekukan pada
-80C hingga dilakukan analisis biokimia.
5. Uji Stres Oksidatif Plasma
Tingkat peroksida lipid plasma diperkirakan dengan menggunakan analisis uji zat reaktif
asam thiobarbituric, yang terutama dilakukan untuk mengukur kadar malondialdehyde
(MDA) dalam sampel. Aktivitas enzimatik superoxide dismutase (SOD) diukur dengan
menggunakan teknik xantin oksidase. Total konsentrasi GSH diperkirakan dengan

menggunakan enzyme-labeled immunosorbent assay (ELISA). Parameter biokimia diukur


dalam rangkap dua, dan nilai rata-rata digunakan dalam analisis. Kit untuk menganalisis
MDA, SOD, dan GSH diperoleh dari Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute
(Nanjing, Cina).
6. Uji Fungsi Endotelial Plasma
Kadar plasma komponen nitric oxide (NO) (NOx; NO2; and NO3) telah diukur
menggunakan metode enzim nitric acid deoxidize. Kadar endothelin-1 (ET-1) diukur
menggunakan ELISA. Kit untuk menganalisis kadar NO dan ET-1 diperoleh dari Nanjing
Jiancheng Bioengineering Institute (Nanjing, China).
7. Studi Pencitraan Ultrasound
Studi pencitraan ultrasound dilakukan menggunakan ultrasonography (iU22 xMATRIX
Ultrasound System, Philips, USA) hanya untuk kelompok carbocysteine. Seluruh
pengukuran dilakukan pada pukul 4 sore pada hari studi PSG selesai. Pasien diperiksa
dalam ruangan sunyi setelah periode istirahat 15 menit. Cuff tekanan darah dipasang 5 cm
di bawah fossa antecubital kanan. Arteri brachial digambarkan dia atas fossa antecubital
kanan pada plana longitudinal menggunakan high-resolution ultrasonography untuk
membentuk kondisi baseline. Kemudian, oklusi arterial dibuat dengan mengembangkan
cuff tekanan darah penumatik sampai tekanan darah sistolik 50 mmHg lebih besar dari
tekanan baseline selama 5 menit. Langkah ini diikuti dengan deflasi cuff cepat untuk
meningkatkan aliran darah melalui arteri brachial. Diameter arteri brachial diukur lagi 1
menit setelah deflasi cuff untuk mendefinisikan kondisi maksimum. Perubahan absolut
pada diameter didefiniskan sebagai perbedaan pada diameter maksimum dan baseline.
Persentase flow-mediated dilation (FMD) dihitung sebagai berikut: (perubahan
absolut/baseline)* 100% [20].
Intima-media thickness (IMT) diukur [21] setelah FMD. Lalu subyek beristirahat lagi
selama 15 menit. Dengan pasien dalam posisi supine, ultrasound probe diletakkan secara
longitudinal ke sisi kanan leher. Pengukuran dilakukan pada ujung dinging arteri karotid
kanan. Longitudinal scanning dilakukan dari arteri karotid komunis ke bifurcatio arteri
karotid komunis. IMT diukur pada 10 mm proksimal terhadap bifurcatio menggunakan
electronic caliper. Tiga titik diukur dalam single scan, dan pengukuran tersebut
disinkronisasi dengan puncak gelombang R pada EKG. Setiap subyek dilakukan scan
sebanyak tiga kali. Rerata IMT dihitung berdasarkan sembilan titik tersebut. Pemeriksa

berpengalaman yang sama, yang blinded terhadap status individual pasien, melakukan
seluruh pemeriksaan.
8. Pengukuran Hasil
Tujuan hasil utama penelitian ini adalah untuk menunjukkan perubahan dalam parameter
PSG dan biomarker stres oksidatif setelah 6 minggu asupan carbocysteine oral. Parameter
PSG termasuk skor ESS, AHI, T90%, MSaO2, LSaO2, dan parameter dengkuran.
Biomarker stres oksidatif termasuk SOD dan MDA.
Tujuan hasil sekunder adalah untuk menunjukkan efikasi antioksidan carbocysteine oral
dibandingkan dengan pengobatan CPAP. Titik akhir sekunder tambahan adalah perubahan
fungsi endotel vaskular setelah asupan carbocysteine oral. Fungsi endotel vaskular,
termasuk PMK dan IMT, diukur dengan menggunakan ultrasonografi beresolusi tinggi
pada baseline dan pada 6 minggu setelah terapi carbocysteine.
9. Analisis Statistik
Hasil disajikan sebagai mean SEM atau sebagai median dan persentil 25 dan 75 kecuali
dinyatakan lain. Perbedaan rata-rata di dalam dan di antara kelompok dinilai dengan
menggunakan t-tes berpasangan dan tidak berpasangan. Perbedaan di dalam dan di antara
kelompok dalam variabel dianalisis menggunakan Mann-Whitney two-sample rank test
dan Wilcoxons signed rank test. Korelasi dinilai dengan Pearson atau analisis korelasi
Spearman, yang sesuai untuk variabel berdistribusi normal atau tidak. Uji chi square
digunakan untuk membandingkan variabel kategorik. Uji Fisher digunakan jika asumsi
uji chi square tidak sesuai. Tes dianggap signifikan pada P <0,05. Analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan Statistical Package for Social Sciences (SPSS) for
Windows (SPSS, version 13.0).
Hasil
40 pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok dengan jumlah yang sama, kelompok
carbocysteine dan kelompok CPAP. Karakteristik semua subyek ditunjukkan pada Tabel 1.
Kedua kelompok ini termasuk 3 subyek yang hilang untuk follow-up. Pada kelompok
carbocysteine, dua subyek ditarik karena tidak hadir setelah tiga kali pengingatan, dan satu
subjek dikeluarkan karena ia melaporkan efek samping (sakit perut). Pada kelompok CPAP,
satu pasien menuntut perlakuan yang lain, dan dua pasien mengalami ketidaknyamanan
hidung saat menggunakan mesin CPAP. Dengan demikian, hanya 17 pasien menyelesaikan
studi di masing-masing kelompok (Gambar 2).

Gambar 2. Diagram consort. OSAS = sleep apnea syndrome; CPAP = continuous positive airway pressure.

1. Evaluasi Kepatuhan dan Karakteristik Pasien


Jumlah pil yang tersisa dan data yang diunduh dari memori alat CPAP mengindikasikan
bahwa seluruh 17 subyek pada kelompok carbocysteine dan 11 subyek pada kelompok
CPAP memiliki kepatuhan yang baik. Kepatuhan secara signifikan berbeda pada kedua
terapi (100% versus 64,6%; P<0,05).
2. Parameter PSG
Skor ESS, parameter pernapasan, dan parameter dengkuran ditunjukkan pada Tabel 2.
Kedua terapi CPAP dan terapi carbocysteine secara signifikan mengurangi skor ESS,
AHI, T90%, Fpeak, fmax, Fmed, dan Fmean serta meningkatkan LSaO2 dibandingkan
dengan nilai baseline (P <0,05, Tabel 2). Namun, oxygen desaturation index (ODI)

menurun dan MSaO2 meningkat secara signifikan pada kelompok CPAP (P <0,05, Tabel
2). Respon ini tidak jelas pada kelompok carbocysteine (P> 0,05, Tabel 2).
3. Parameter Stres Oksidatif Plasma
Kadar MDA menurun secara signifikan dan tingkat aktivitas SOD meningkat secara
signifikan dibandingkan dengan nilai baseline pada kedua kelompok (P <0,05, Tabel 3).
Kami tidak mendeteksi perbedaan yang signifikan dalam kadar GSH pada kedua
kelompok dibandingkan dengan kadar baseline (P> 0,05, Tabel 3).
4. Parameter Fungsi Endotelial Plasma
Kedua terapi CPAP dan carbocysteine secara signifikan meningkatkan kadar NO (P
<0,05, Tabel 3). Namun, tingkat ET-1 hanya secara signifikan menurun pada kelompok
CPAP (P <0,05, Tabel 3), dan hal ini menunjukkan perubahan yang tidak signifikan pada
kelompok carbocysteine (P> 0,05, Tabel 3).

Gambar 3. Studi pencitraan ultrasound pada baseline dan setelah terapi pada kelompok carbocysteine.
(A) Flowmediated dilation (FMD) arteri brachial pada baseline dan setelah pemberian
Carbocysteine 1,5 g per hari selama 6 minggu pada kelompok obstructive sleep apnea (n = 17;
8,384,95 vs. 10,065,78; P = 0,182). (B) Intima-media thickness (IMT) arteri brachial pada
baseline dan setelah pemberian Carbocysteine 1,5 g per hari selama 6 minggu pada kelompok
obstructive sleep apnea (n = 17; 0,71 0,15 vs. 0,66 0,15; P = 0,034)

5. Studi Pencitraan Ultrasound


Terapi Carbocysteine signifikan mempengaruhi IMT (P <0,05, Gambar 3A). PMK sedikit
meningkat setelah terapi carbocysteine, tapi kenaikan ini tidak signifikan (P = 0,182,
Gambar 3B). Baseline IMT secara signifikan berhubungan dengan kadar LSaO2 (r =
-0,635, P = 0,006), MSaO2 (r = -0,582, P = 0,014), T90% (r = -0,548, P = 0,023), dan NO
(r = -0,633, P = 0,006; Gambar 4) tetapi tidak dengan AHI, ODI, atau aktivitas SOD atau
kadar MDA, GSH, atau ET-1. PMK juga tidak berkorelasi dengan salah satu parameter di
atas.

Gambar 4. Hubungan antara intima-media thickness (IMT) dan parameter PSG pasien OSAS pada
baseline. (A) Analisis korelasi Pearson antara lowest oxygen saturation (LSaO2) dan baseline
IMT. (B) Analisis korelasi Spearman antara Mean oxygen saturation (MSaO2) dan baseline
IMT. (C) Analisis korelasi Spearman antara time percentage of 90% oxygen desaturation
(T90%) dan baseline IMT. (D) Analisis korelasi Spearman antara nitric oxide (NO) dan
baseline IMT.

Diskusi
Studi ini menunjukkan bahwa pasien OSAS yang diterapi dengan 1500 mg per hari dengan
antioksidan carbocysteine oral (1) berespon lebih baik dengan terapi daripada yang diterapi
dengan CPAP. Selain itu, (2) carbocysteine secara signifikan meningkatkan parameter
pernafasan dan karakteristik mendengkur, (3) menurunkan stres oksidatfi, dan (4)
meningkatkan fungsi endotel.
Saluran nafas atas pasien OSAS menyempit atau collapsed, dan reduksi sleep statedependent pada aktivitas neuron motorik dilator saluran nafas atas menyebabkan episode
oklusi jalan nafas berulang [22]. Episode rekuren tersebut menyebabkan siklus hipoksiareoksigenasi yang pendek dan repetitive yang berhubungan dengan peningkatan produksi
vaskular ROS, yang menyebabkan stres oksidatif. Stres oksidatif dapat mempengaruhi tonus
otot saluran nafas atas dengan menginhibisi output saraf hypoglossal [23], dan juga dapat

mengganggu otot pernafasan saluran nafas atas [24] dan menyebabkan edema jaringan lunak
pada saluran nafas atas [25]. Kondisi tersebut dapat memperparah oklusi jalan nafas dan
membuat lingkaran setan pada pasien OSAS. Selain itu, stres oksidatif berkontribusi terhadap
gangguan fungsi endotelial pada pasien tersebut [26]. Berdasarkan penelitian sebelumnya,
antioksidan dapat menurunkan gejala dan disfungsi ameliorate endothelial pada OSAS.
Carbocysteine merupakan obat mukoaktif dengan in vitro scavenging radikal bebad dan
bersifat anti-inflamasi [16]. Carbocysteine secara luas digunakan untuk mengobati PPOK,
pneumonia, rinitis, dan penyakit lainnya. Akan tetapi pengunaannya untuk mengobati OSAS
belum dilaporkan.
Carbocysteine oral tidak hanya nyaman, juga aman dan murah. Studi kami menunjukkan
bahwa hanya satu dari dua puluh pasien dalam kelompok carbocysteine mengalami peristiwa
buruk (sakit perut sedikit). Gejala mereda setelah pasien ini berhenti minum obat. Studi
PEACE menunjukkan bahwa sifat dan kejadian efek samping yang serupa antara subyek
carbocysteine dan plasebo pada 1 tahun [17]. Hasil ini menunjukkan bahwa penggunaan
jangka panjang dari carbocysteine ditoleransi dengan baik. Definisi yang umum digunakan
untuk kepatuhan CPAP yang memadai adalah 4 jam penggunaan per malam. Definisi ini
tidak sepenuhnya memuaskan karena proporsi yang signifikan dari pasien mungkin
memerlukan >4 jam penggunaan per malam untuk keuntungan maksimal [27]. OSAS
menghasilkan peristiwa pernapasan ketika pasien tidak menggunakan mesin CPAP. Jika
kepatuhan yang baik telah didefinisikan dengan menggunakan mesin CPAP semalam,
kemudian bahkan lebih sedikit pasien dalam kelompok CPAP akan dianggap memiliki
kepatuhan yang baik.
Menariknya, pasien OSAS melaporkan bahwa dengkuran mereka merasa lega setelah satu
atau dua minggu pengobatan dengan carbocysteine. Temuan ini serupa dengan penelitian
sebelumnya, dimana NAC mampu menurunkan dengkuran, waktu dengkuran relatif, episode
dengkuran, dan durasi episode dengkuran terpanjang [14]. Namun, volume dengkuran yang
mengganggu orang lain belum diselidiki. Meskipun deteksi dengkuran adalah metode yang
berguna untuk memantau mendengkur [28], sebuah studi PSG semalam penuh juga dapat
merekam data volume dengkuran menggunakan sensor dengkuran piezoelektrik, yang tidak
terpengaruh oleh suara di sekitarnya. Sensor ini tidak dapat menentukan jumlah desibel
sebenarnya, tetapi dapat digunakan untuk menganalisis data semi-kuantitatif yang diperoleh
dari studi self-controlled. Spektrum suara, yang terjadi dalam siklus, mungkin membantu

dalam identifikasi akustik dengkuran sesuai dengan sifat sebagai berikut: (1) interval dan
amplitudo dengkuran hampir identik dan konsisten dengan tingkat pernapasan; (2)
gelombang impuls dengkuran lebih teratur dan berkala daripada suara dengkuran; dan (3)
energi jangka pendek dari dengkuran lebih besar dari suara normal dan merata sepanjang
malam [29]. Karakteristik ini bisa membantu untuk membedakan dengkuran dari suara lain,
seperti berbicara, stridor, dan mengi. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa terapi
carbocysteine dan CPAP secara signifikan mengurangi pengukuran volume dengkuran,
seperti Fpeak, fmax, Fmed, dan Fmean. Peningkatan volume dengkuran menyebabkan
peningkatan getaran jaringan faring dan aliran udara turbulensi, yang lega dengan
pengobatan. Mendengkur merupakan masalah kesehatan masyarakat yang negatif dapat
mempengaruhi pasien OSAS dan orang-orang di sekitar mereka, dan volume dengkuran
harus dipertimbangkan. Namun, deteksi dengkuran mahal dan tidak dapat digunakan secara
luas. Selanjutnya, analisis suara mendengkur belum dibakukan dan tidak memiliki pedoman.
Parameter dengkuran layak dan sederhana diekstraksi dari data PSG dapat digunakan untuk
menganalisis perubahan dalam studi self-controlled atau semi-kuantitatif. Menurut
pengetahuan kami, penelitian ini adalah studi self-controlled pertama untuk menyelidiki suara
dengkuran hanya menggunakan data yang PSG.
CPAP, intervensi terapeutik yang paling banyak digunakan dan efektif untuk pasien OSAS,
meningkatkan parameter PSG dan skor EDS pada kohort pasien kami. Antioksidan
carbocysteine menghasilkan efek yang sama, kecuali untuk perubahan di ODI dan MSaO2.
Temuan ini menunjukkan bahwa CPAP lebih unggul dari carbocysteine oral. Namun,
kelompok carbocysteine tidak menunjukkan perubahan klinis yang relevan dalam parameter
PSG. Selain itu, subyek dalam kelompok CPAP tidak menunjukkan perubahan yang
signifikan dalam parameter ini ketika mereka belajar di malam hari tanpa CPAP; dalam
situasi tersebut, pasien ini tetap dalam spektrum OSAS berat. Stres oksidatif menurun pada
kedua kelompok setelah pengobatan. Namun, tingkat GSH tidak berubah setelah intervensi
pada kedua kelompok. Karena GSH adalah enzim antioksidan yang melawan oksidasi
enzimatik, mungkin mudah teroksidasi pada pasien OSAS.
Hasil ini menunjukkan bahwa CPAP dan carbocysteine mungkin memperbaiki gejala dengan
mengurangi stres oksidatif dalam OSAS. Dilatasi saluran nafas atas adalah terkait erat dengan
keparahan OSAS. Otot dilator faring dapat melemah atau melonggar sebagai akibat dari
peningkatan resistensi saluran nafas atas [22]. Kami percaya bahwa antioksidan dapat

memperkuat tonus otot dilator saluran nafas atas dengan meningkatkan aktivitas saraf
hypoglossal. Lebih penting lagi, antioksidan dapat mengurangi edema jaringan lunak di
saluran nafas atas dengan melemahkan stres oksidatif dalam jaringan. Carbocysteine
memperbaiki gejala OSAS yang disebabkan oleh kedua faktor ini.
Mekanisme utama penyakit kardiovaskular adalah disfungsi endotel [30], yang dianggap
sebagai indikator subklinis disfungsi vaskular atau miokard sebelum munculnya tanda-tanda
klinis dari penyakit kardiovaskular yang jelas. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
bahwa hasil terapi CPAP meningkatkan kadar NO [31]. Namun, hubungan antara OSAS dan
ET-1, salah satu peptida vasokonstriksi paling poten, adalah kontroversial. Kadar ET-1
plasma lebih tinggi pada pasien OSAS [32]. Namun, setelah penyesuaian untuk usia, jenis
kelamin, saturasi oksigen, dan penyakit kardiovaskular, kadar ET-1 plasmat belum terbukti
secara signifikan berbeda antara pasien OSAS dan kontrol [33]. Studi kami menemukan
bahwa CPAP, tapi tidak carbocysteine, mengarah ke penurunan kadar ET-1. Selain itu, CPAP
meningkatkan fungsi endotel lebih efisien daripada carbocysteine. Kami percaya bahwa
CPAP secara radikal membuka kembali saluran nafas atas, yang membantu dalam pemulihan
fungsi endotel oleh ameliorating respiratory events di malam hari. Meskipun carbocysteine
tidak dapat sepenuhnya membalikkan efek dari saluran napas bagian atas yang sempit,
carbocysteine secara efektif dapat mengurangi stres oksidatif, yang mungkin mencegah
komplikasi kardiovaskular. Dan kami berspekulasi bahwa CPAP ditambah terapi antioksidan
carbocysteine antioksidan mungkin lebih efektif pada pasien dengan OSAS.
Pencitraan ultrasound dapat memberikan informasi baik struktural dan fungsional arteri
superfisial untuk investigasi langsung fungsi endotel. PMK dan IMT sering dinilai dalam
deteksi dini penyakit vaskular [34]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa PMK
secara signifikan berkorelasi dengan aterosklerosis dan bahwa korelasi ini dapat berfungsi
sebagai sarana non-invasif untuk menilai fungsi endotel vaskular [35]. Susie telah
menemukan bahwa PMK terganggu pada pasien OSAS dibandingkan dengan kontrol, bahkan
setelah penyesuaian untuk usia dan BMI [36]. Tiga bulan pengobatan CPAP telah ditunjukkan
untuk meningkatkan PMK [37]. Penelitian lain telah menemukan bahwa antioksidan, seperti
allopurinol dan vitamin C, diberikan efek yang sama [12, 13]. Studi kami menemukan bahwa
carbocysteine meningkatkan FMD hingga derajat yang tidak signifikan. Kurangnya
signifikansi mungkin telah berhubungan dengan ukuran sampel penelitian yang kecil. Lebih
penting lagi, waktu pengobatan yang lebih lama mungkin diperlukan untuk mencapai

perbaikan yang signifikan dalam PMK karena perubahan dalam tingkat biomarker dalam
tubuh yang jelas sebelum perubahan morfologi pembuluh darah. IMT dapat digunakan
sebagai indeks dari aterosklerosis sistemik arteri karotis, yang merupakan plana yang paling
sering terkena. Ciccone menemukan korelasi positif antara IMT dan keparahan OSAS [38].
Penurunan IMT terutama terjadi selama 6 bulan pertama dan bertahan selama 12 bulan pada
pasien dengan kepatuhan CPAP wajar [39]. Studi kami menunjukkan bahwa carbocysteine
menurunkan IMT dibandingkan dengan nilai baseline (0,71 0,15 vs 0,66 0,15 mm).
Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa peningkatan 0,1-mm di IMT meningkatkan risiko
stroke sebesar 17% dan meningkatkan risiko infark miokard sebesar 15% [40]. Dengan
demikian, penurunan 0,05-mm IMT dapat mengurangi risiko kejadian kardiovaskular di masa
depan setelah pengobatan carbocysteine oral. Selanjutnya, pada pasien OSAS, baseline IMT
telah ditemukan berkorelasi dengan desaturasi nokturnal tapi tidak dengan AHI. Hasil ini
serupa dengan penyelidikan Takahiro [41]. Kami percaya bahwa pasien OSAS yang
mengalami desaturasi nokturnal menderita fungsi endotel berkurang. Selain itu, IMT
ditemukan berkorelasi negatif dengan kadar NO. Penurunan kadar NO dapat mengakibatkan
disfungsi vasomotor buruk, peningkatan ketegangan pembuluh darah, pembekuan darah, dan
risiko yang lebih tinggi dari thrombogenesis. Semua faktor di atas menyoroti terjadinya dan
perkembangan aterosklerosis, yang menyebabkan penebalan IMT.
Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa episode apnea berulang pada
OSAS mengakibatkan stres oksidatif. Stres oksidatif menyebabkan disfungsi endotel, yang
dapat menyebabkan komplikasi kardioserebrovaskular dan memperburuk obstruksi jalan
napas atas, yang menciptakan lingkaran setan. Antioksidan carbocysteine dapat mengganggu
siklus ini sampai batas tertentu dan memperbaiki keparahan OSAS sekaligus menurunkan
komplikasi kardiovaskular. Selanjutnya, carbocysteine oral aman dan murah. Namun, tidak
dapat secara fundamental membalikkan obstruksi jalan napas. Selain itu, pasien dalam
penelitian ini tidak menunjukkan pelemahan yang relevan secara klinis dari parameter PSG,
dan mereka tetap dalam spektrum OSAS berat setelah menjalani perawatan carbocysteine.
Pasien-pasien ini terus menderita hipoksia intermiten. Dengan demikian, carbocysteine
seharusnya hanya digunakan sebagai terapi alternatif untuk pasien OSAS yang menunjukkan
kepatuhan buruk dengan terapi CPAP.
Keterbatasan

Banyak faktor yang mempengaruhi karakteristik mendengkur, seperti situs utama dari
penyempitan saluran napas bagian atas, rute nafas, posisi tubuh, dan tahap tidur. Namun,
penelitian kami menggunakan desain self-controlled, dan pemilihan acak episode
mendengkur stabil dapat mengurangi efek dari faktor-faktor ini. Ukuran sampel yang
digunakan dalam penelitian ini relatif kecil. Uji coba lebih lanjut yang melibatkan populasi
yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil kami. Selain itu, hanya laki-laki
yang disertakan dalam penelitian kami, yang merupakan keterbatasan tambahan. Selanjutnya,
beberapa konsekuensi potensial dari OSAS, seperti fungsi endotel menurun, dievaluasi.
Penelitian lebih lanjut harus memeriksa apakah beberapa morbiditas lainnya yang
berhubungan dengan OSAS dan dapat diterapi secara efektif dengan CPAP juga dapat
mendapat manfaat dari terapi antioksidan. Selain itu, manfaat terapi carbocysteine jangka
panjang di OSAS perlu dinilai. Efek dari efikasi penggunaan kombinasi terapi antioksidan
dan CPAP pada OSAS juga harus diperiksa. Selanjutnya, tingkat keparahan OSAS yang
paling cocok untuk terapi antioksidan dan durasi yang optimal terapi carbocysteine harus
ditentukan dalam studi masa depan.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Xiaoyun Zhang dan Qilu Chen (Keduanyang berasal dari First
Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China) untuk membantu
pemeriksan ultrasound.
Kontribuasi Penulis
Penyusun dan perancang eksperimen: KW NFZ. Pelaku eksperimen: KW XFS GHL NFZ.
Penganalisis data: KW. Penyedia reagen/bahan/alat analisis: KW XFS GHL. Penulis artikel:
KW.
Referensi
1. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med. 1993; 328: 12305.
PMID: 8464434
2. Jurkovicova I, Celec P. Sleep apnea syndrome and its complications. Acta Med Austriaca.
2004; 31: 4550. PMID: 15359982

3. Yang Q, Phillips CL, Melehan KL, Rogers NL, Seale JP, Grunstein RR. Effects of shortterm CPAP withdrawal on neurobehavioral performance in patients with obstructive sleep
apnea. Sleep. 2006; 29: 54552. PMID: 16676788
4. Hedner J, Darpo B, Ejnell H, Carlson J, Caidahl K. Reduction in sympathetic activity
after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir
J. 1995; 8: 2229. PMID: 7758555
5. Stepnowsky CJ, Moore PJ. Nasal CPAP treatment for obstructive sleep apnea: developing
a new perspective on dosing strategies and compliance. J Psychosom Res. 2003; 54: 599
605. PMID: 12781315
6. Evans MD, Cooke MS. Factors contributing to the outcome of oxidative damage to
nucleic acids. Bioessays. 2004; 26: 53342. PMID: 15112233
7. Lavie L. Oxidative stress inflammation and endothelial dysfunction in obstructive sleep
apnea. Front Biosci (Elite Ed). 2012; 4: 1391403.
8. Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndromean oxidative stress disorder. Sleep Med
Rev. 2003; 7: 3551. PMID: 12586529
9. Barcelo A, Barbe F, de la Pena M, Vila M, Perez G, Pierola J, et al. Antioxidant status in
patients with sleep apnoea and impact of continuous positive airway pressure treatment.
Eur Respir J. 2006; 27: 75660. PMID: 16585082
10. Phillips CL, Yang Q, Williams A, Roth M, Yee BJ, Hedner JA, et al. The effect of shortterm withdrawal from continuous positive airway pressure therapy on sympathetic
activity and markers of vascular inflammation in subjects with obstructive sleep apnoea. J
Sleep Res. 2007; 16: 21725. PMID: 17542952
11. Singh TD, Patial K, Vijayan VK, Ravi K. Oxidative stress and obstructive sleep apnoea
syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009; 51: 21724. PMID: 20073373
12. Grebe M, Eisele HJ, Weissmann N, Schaefer C, Tillmanns H, Seeger W, et al. Antioxidant
vitamin C improves endothelial function in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit
Care Med. 2006; 173: 897901. PMID: 16439717
13. El SA, Saliba R, Bosinski T, Grant BJ, Berbary E, Miller N. Allopurinol improves
endothelial function in sleep apnoea: a randomised controlled study. Eur Respir J. 2006;
27: 9971002. PMID: 16707395
14. Sadasivam K, Patial K, Vijayan VK, Ravi K. Anti-oxidant treatment in obstructive sleep
apnoea syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2011; 53: 15362. PMID: 21838198
15. Guizzardi F, Rodighiero S, Binelli A, Saino S, Bononi E, Dossena S, et al. S-CMC-Lysdependent stimulation of electrogenic glutathione secretion by human respiratory
epithelium. J Mol Med (Berl). 2006; 84: 97107.
16. Nogawa H, Ishibashi Y, Ogawa A, Masuda K, Tsubuki T, Kameda T, et al. Carbocisteine
can scavenge reactive oxygen species in vitro. Respirology. 2009; 14: 539. doi:
10.1111/j.1440-1843.2008.01424.x PMID: 19144049

17. Zheng JP, Kang J, Huang SG, Chen P, Yao WZ, Yang L, et al. Effect of carbocisteine on
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a
randomised placebo-controlled study. Lancet. 2008; 371: 20138. doi: 10.1016/S01406736(08)60869-7 PMID: 18555912
18. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness
scale. Sleep. 1991; 14: 5405. PMID: 1798888
19. Fiz JA, Jane R, Sola-Soler J, Abad J, Garcia MA, Morera J. Continuous analysis and
monitoring of snores and their relationship to the apnea-hypopnea index. Laryngoscope.
2010; 120: 85462. doi: 10.1002/lary.20815 PMID: 20222022
20. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, et
al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated
vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity
Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 25765. PMID: 11788217
21. Hashimoto M, Eto M, Akishita M, Kozaki K, Ako J, Iijima K, et al. Correlation between
flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and intima-media thickness in the
carotid artery in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2795800. PMID:
10559028
22. Remmers JE, DeGroot WJ, Sauerland EK, Anch AM. Pathogenesis of upper airway
occlusion during sleep. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978; 44: 9318.
PMID: 670014
23. Veasey SC, Zhan G, Fenik P, Pratico D. Long-term intermittent hypoxia: reduced
excitatory hypoglossal nerve output. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 66572.
PMID: 15229096
24. Dunleavy M, Bradford A, O'Halloran KD. Oxidative stress impairs upper airway muscle
endurance in an animal model of sleep-disordered breathing. Adv Exp Med Biol. 2008;
605: 45862. PMID: 18085317
25. Hatipoglu U, Rubinstein I. Inflammation and obstructive sleep apnea syndrome
pathogenesis: a working hypothesis. Respiration. 2003; 70: 66571. PMID: 14732803
26. Jurado-Gamez B, Fernandez-Marin MC, Gomez-Chaparro JL, Munoz-Cabrera L, LopezBarea J, Perez-Jimenez F, et al. Relationship of oxidative stress and endothelial
dysfunction

in

sleep

apnoea.

Eur

Respir

J.

2011;

37:

8739.

doi:

10.1183/09031936.00027910 PMID: 20650989


27. Kakkar RK, Berry RB. Positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnea.
Chest. 2007; 132: 105772. PMID: 17873201
28. Sola-Soler J, Fiz JA, Morera J, Jane R. Multiclass classification of subjects with sleep
apnoea-hypopnoea syndrome through snoring analysis. Med Eng Phys. 2012; 34: 1213
20. doi: 10.1016/j.medengphy.2011.12.008 PMID: 22226588

29. Lei X, Xingjian H, Weiwei G. Research and application of polylines capacitance


algorithm in the snoring recognition. Electronic Measurement Technology. 2013; 36: 6
10.
30. Lurie A. Endothelial dysfunction in adults with obstructive sleep apnea. Adv Cardiol.
2011; 46: 13970. doi: 10.1159/000325108 PMID: 22005191
31. Ip MS, Lam B, Chan LY, Zheng L, Tsang KW, Fung PC, et al. Circulating nitric oxide is
suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway
pressure. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 216671. PMID: 11112132
32. Phillips BG, Narkiewicz K, Pesek CA, Haynes WG, Dyken ME, Somers VK. Effects of
obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure. J Hypertens. 1999; 17: 616.
PMID: 10100095
33. Grimpen F, Kanne P, Schulz E, Hagenah G, Hasenfuss G, Andreas S. Endothelin-1
plasma levels are not elevated in patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J.
2000; 15: 3205. PMID: 10706499
34. The Cardiovascular Committee of the Chinese Association of Rehabilitation Medicine,
International Society of Vascular Health. Chinese Guideline for Early Vascular Disease
Detection(2011 Second Report). ADVANCES IN CARDIOVASCULAR DISEASES.
2011; 32: 31823.
35. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, et al.
Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of
atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 11115. PMID: 1359209
36. Yim-Yeh S, Rahangdale S, Nguyen AT, Jordan AS, Novack V, Veves A, et al. Obstructive
sleep apnea and aging effects on macrovascular and microcirculatory function. Sleep.
2010; 33: 117783. PMID: 20857864
37. Nguyen PK, Katikireddy CK, McConnell MV, Kushida C, Yang PC. Nasal continuous
positive airway pressure improves myocardial perfusion reserve and endothelialdependent vasodilation in patients with obstructive sleep apnea. J Cardiovasc Magn
Reson. 2010; 12: 50. doi: 10.1186/1532-429X-12-50 PMID: 20815898
38. Ciccone MM, Scicchitano P, Mitacchione G, Zito A, Gesualdo M, Caputo P, et al. Is there
a correlation between OSAS duration/severity and carotid intima-media thickness? Respir
Med. 2012; 106: 7406. doi: 10.1016/j.rmed.2011.12.016 PMID: 22317765
39. Hui DS, Shang Q, Ko FW, Ng SS, Szeto CC, Ngai J, et al. A prospective cohort study of
the long-term effects of CPAP on carotid artery intima-media thickness in obstructive
sleep apnea syndrome. Respir Res. 2012; 13: 22. doi: 10.1186/1465-9921-13-22 PMID:
22424053
40. van den Oord SC, Sijbrands EJ, Ten KG, van Klaveren D, van Domburg RT, van der
Steen AF et al. Carotid intima-media thickness for cardiovascular risk assessment:

systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2013; 228(1): 111. doi:


10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.025 PMID: 23395523
41. Suzuki T, Nakano H, Maekawa J, Okamoto Y, Ohnishi Y, Yamauchi M, et al. Obstructive
sleep apnea and carotid-artery intima-media thickness. Sleep. 2004; 27: 12933. PMID:
14998249

Você também pode gostar