UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

UNAN-LEON
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

GUIA DE QUIMICA MEDICINAL

UNIDAD II
ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

ELABORADO POR:
MSc. GLORIA MARIA HERRERA

SEPTOEMBRE 2010

UNIDAD I
AGENTES QUE AFECTAN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

DROGAS DEPRESIVAS
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

DROGAS DEPRESIVAS: SEDANTES E HIPNOTICOS

La sedacin es un estado de decremento en la actividad espontnea psicofsica
del sujeto; los frmacos que la producen se designan como sedantes. Hipnticos
son los frmacos que producen sueo bastante parecido al fisiolgico. Los
hipnosedantes son las dosis a las que se administran: se definen como depresores
generales del SNC no selectivos; en efecto, luego de pasar por la sedacin e
hipnosis las dosis mas altas producen anestesia general y las dosis txicas llevan
a coma y muerte por Insuficiencia cardioventilatoria. Las dos aplicaciones clnicas
que tienen este grupo de frmacos ms las condiciones sociales del hombre
actual, Inmerso en una atmsfera de inseguridad, angustia y necesidad, han
hecho de los hipnosedantes las sustancias de mayor uso en todo el mundo.
El hecho de tener accin sedante hace que en ms de una oportunidad se
confunda un hipntico con un tranquilizante, desde luego que tienen acciones
comunes pero hay otras que justamente establecen la diferencia entre estos dos
grupos frmaco-dinmicos. Los tranquilizantes cuando inducen sueo producen
un despertar fcil que contrasta con el despertar dificultoso, de embriaguez, que
producen los hipnticos, los primeros producen efectos neurovegetativos de los
que carecen los segundos, los tranquilizantes no producen anestesia general y se
usan en los trastornos psicticos.
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS HIPNOTICOS Y SEDANTES
1. Barbitricos
2. No Barbitricos.
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS SEDANTES - HIPNOTICOS.
Arbitrariamente los sedantes e hipnticos pueden ser clasificados de la siguiente
manera:
1. Barbitricos
2. Benzodiacepinas
3. Compuestos Halogenados
4. Compuestos heterocclicos
5. Antihistamnicos
6. Otros compuestos sedativos e hipnticos.
HISTORIA DE LOS BARBITURICOS:
El origen de los barbitricos se remonta el ao 1864, cuando el joven investigador
Adolfo Von Baeyer (29 aos), sintetiz el cido barbitrico por condensacin del

cido malnico con urea, desde luego su nuevo compuesto no tenia nombre, mas
como el da que lo descubri fue el de Santa Brbara uni ste con urea y result
"barbitrico".
El cido barbitrico por s mismo no es farmacolgicamente activo, pero los
qumicos inmediatamente comenzaron a construir una gran variedad de derivados
para usos potenciales como droga. No se le encontr ninguna sustancia de valor
mdico, sin embargo, en 1903, 2 qumicos alemanes que trabajaban en Bayer,
Emil Fischer y Joseph von Mering, descubrieron que el barbital era muy efectivo
para hacer que los perros se durmiesen. En ese momento se comercializ el
barbital por Bayer bajo el nombre comercial Veronal. Se dice que Von Mering
propuso este nombre por que el sitio ms pacifico que conoca era la ciudad
italiana de Verona.
Tanto Fischer como Mering, murieron siendo adictos a su creacin, y se cree que
por sobredosis de los mismos, ya que a diferencia de otras drogas, el uso
continuado de estas no aumenta la cantidad que tolera el cuerpo y resulta letal.
Los barbitricos se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Entonces
estn preparados para traspasar la barrera hematoenceflica y alcanzar el
cerebro.
Una vez en el cerebro, los barbitricos actan impidiendo el flujo de iones de
sodio entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de iones de cloruro.
Ambas acciones concluyen en un obstculo definitivo para los potenciales de
accin.
Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso
severo, algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados
desrdenes psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta.
Son drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con
efectos adictivos a largo plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia y al dejar
el consumo se presenta Sndrome de Supresin.
QUIMICA
El cido barbitrico, es una 2.4.6-trioxohexahidropirimidina. El compuesto carece
de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la
posicin 5 le confiere actividades sedantes-hipnticas y en ocasiones otras
actividades.
El grupo carbonilo en la posicin 2 toma un carcter cido a raz de la
tautomerizacin del lactamo ("ceto") - lactimo ("enol") favorecida por su
localizacin entre los dos nitrgenos amino electronegativo. La forma lactimo se
ve favorecida en solucin alcalina y de ella resultan sales.
Los barbitricos en los cuales el oxgeno en el C2 es reemplazado por azufre se
llaman en ocasiones tiobarbitricos Estos compuestos son ms liposolubles que

los oxibarbitricos correspondientes. En general, los cambios estructurales que

aumentan la solubilidad en lpidos disminuyen la duracin de la accin,
disminuyen la latencia al inicio de la actividad, aceleran la degradacin
metablica, aumentan la unin a la albmina y frecuentemente aumentan la
potencia hipntica.
RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
Todos los barbitricos son derivados del acido barbitrico
El cido barbitrico es un compuesto orgnico basado en la estructura de la
pirimidina. Fue descubierto por el qumico alemn Adolf von Baeyer en 1864 por
combinacin de la urea y el cido malnico en una reaccin de condensacin.

cido barbitrico en s no posee propiedades hipnticas. Slo cuando los dos

tomos de hidrgeno activo en la posicin 5: 5 tienen el sustituyente adecuado
(por ejemplo, alquilo o grupos arilo) que la actividad hipntica" es producida por
el compuesto. Los siguientes puntos hay que tener en cuenta en la relacin
estructura-actividad entre los barbitricos. Estos son:
1. El nmero total de tomos de carbono presente en los dos grupos en el
carbono 5 no debe ser inferior a 4 y no ms de 10 para resultados
teraputicos ptimos.
2. Slo uno de los grupos sustituyentes en la posicin 5 puede ser una cadena
cerrada.
3. Los ismeros de cadena ramificada exhiben mayor actividad y menor
duracin. Cuanto mayor es la ramificacin, ms potente es la droga (por
ejemplo, amobarbital > pentobarbital).
4. Los dobles enlaces en los grupos sustituyentes alquilo producen
compuestos ms fcilmente vulnerables a la oxidacin del tejido, por lo que
son de corta accin.
5. Los Estereoismeros tienen ms o menos la misma potencia.
6. Cadenas cortas en el carbono 5 se oponen a la oxidacin y por lo tanto, son
de accin prolongada. Largas cadenas se oxidan fcilmente y por tanto
producen barbitricos de accin corta.
7. La inclusin de un tomo de halgeno en la fraccin 5-alquilo aumenta la
actividad.
8. La inclusin de grupos polares (por ejemplo, OH, CO, COOH, NH 2, RNH, y
SO3H) en la fraccin 5-alquil reduce considerablemente la potencia.

9. La metilacin de uno de los hidrgenos imida mejora el inicio y reduce la

duracin de la accin (por ejemplo, la transicin de 5, 5-disustituidos a 1, 5,
5-trisubstituted cido barbitrico)
10.
La inclusin de ms tomos de azufre (por ejemplo, 2,4-dithio, 2,4,6trithio) disminuye la actividad. Del mismo modo la introduccin del grupo
imino (s) en los cidos barbitrico suprime la actividad (por ejemplo, 2imino; 4-imino, 2,4-diimino y 2,4,6-triimino).
11.
La sustitucin del tomo de hidrgeno en los tomos de carbono 1 y 3
con un grupo alquilo aumenta la vulnerabilidad de la molcula a la
oxidacin de tejidos.
12.
El reemplazo del oxigeno por azufre en la posicin 2 produce efectos
ultra cortos, tiobarbituratos.
CLASIFICACION
Se la hace de acuerdo con el tiempo de accin y el porcentaje de droga que se
metaboliza en el organismo.
Grupo

Nombres

Accin
Prolonga
da
Accin
intermed
ia
Accin
corta
Accin
ultracort
a

Fenobarbital
Mefobarbital
Primidona
Amobarbital
Alobarbital
Secobarbital
Pentobarbital
Tiopental
Tiamilal

%
de Tiempo
biotransf.
accin

de Uso clnico preferente

15

Ms de 8 h.

Sedantes hipnticos
Anticonvulsivos

50

3 -6 h.

Sedantes hipntico

85

1 -3 h.

Sedantes hipntico

100

Menos de 1 h.

Anestsico general
intravenoso

METODO DE SINTESIS DEL ACIDO BARBITURICO

a. Por la interaccin de la urea y el malonato de dietilo

O
H 5 C2 O

NH.H

A.

C
NH.H

C2H5ONa
CH2

H 5C 2 O

B.

C
NH.H

Urea

H
N
CH2

POCl 3

O
C
CH2

N
H

Cl.C
Malonil de dicloruro

2C2H5OH
Etanol

120C

Acido Barbiturico

O
Cl.C

CH2
N
H

Etoxido de Sodio

Malonato de dietilo

NH.H

O C

Urea

H
N

2 HCl

C
O

Acido Barbiturico

b. Por la interaccin de la urea y el malonil de dicloruro

Barbitricos Sedativos e Hipnticos de uso clnico en Estados Unidos y

Europa

Barbitricos Sedativos e Hipnticos de uso clnico fuera de Estados

Unidos

ESTRUCTURA QUIMICA Y SINTESIS DE ALGUNOS BARBITURICOS

BARBITAL: 5, 5-Diethyl barbituric acid ; Diethylmalonyl urea ; Malonal ; B.P.C.
1963 ; Eur. P. ; N.F. XI Veronal(R) (Winthrop)
SINTESIS

O
H5 C2 O

NH.H
O

C 2H 5

H5 C2 O

NH.H

C2 H5

H5 C2

H
N

ONa

C
N
H

OH

C 2H 5

O C

H 5C2

Urea

C2 H5

Ester Dietil Malonico

Etanol

Barbital
Barbital Sodium INN, Barbitone Sodium BAN: Sodium 5, 5diethylbarbiturate ; Sodium derivative of 5, 5 diethylbarbituric acid ;
Soluble Barbitone, B.P. 1973 ; NF XI ; Int. P. ; Ind. P.
Somnylic Tablets(R) (Philip Harris)
SINTESIS
O
O

H
N
O

C 2H 5

C
N
H

HO

C2 H 5

C2 H5

N
H

C 2H 5

C
O

Lactam

O
5,5-Dietil acido barbiturico

(En proporcin
estequiomtrica)

(Lactam)

NaOH
O

N
NaO

R
N
H

CH3

C
O

Barbital Sodico

Methylphenobarbital INN, Methylphenobarbitone BAN, Mephobarbital

USAN: 5-Ethyl-1-methyl-5-phenylbarbituric acid ; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)pyrimidinetrione, 5-ethyl-1-methyl-5-phenyl- ; U.S.P., B.P., Eur. P. Prominal (R)
(Winthrop, U.K.)
Methylphenobarbital puede ser preparado por los siguientes dos metodos
O
H
N
O

C2 H5

C
R

R
N

CH3

Mtodo I : (desde Urea)

SINTESIS

Metilfenobarbital

O
NH2 H5C2O

NH2
O

+
NH2

Urea

(CH 3) 2SO 4

NH

H 5C 2OC

CH3

Dimetil Sulfato

C2H5

O
Etilfenil ester malonico

N-Metil Urea

O
H
N
O

C 2H 5

Condensacin

C
N

-2EtOH

CH3 O
Metilfenobarbital

Mtodo-II : (desde Dicyandiamide)

SINTESIS
-

O
NC.NH
O

H 5C 2 O C

CN O
C 2H 5

Condensado

O C
N
H

Dician-diamide

-EtOH

H5 C2 O C

NH.H

C 2 H5

C
C
O

5-etil-5-fenil-3-ciano-acido barbiturico

Etilfenil ester malonico

(CH 3) 2SO 4
Dimetil sulfato

COOH

CN O
N

C 2H 5

Acido

C
N

CH3

C
N

CH3 O
5-etil-5-fenil-3-ciano-1-metil cido barbiturico

Acido Carboxilico

H
N

Descarboxilacin

-CO 2

Hidrolisis

C2 H5

O
C

C2 H 5
C

CH3

Metilfenobarbital

Phenobarbital INN, USAN, Phenobarbitone BAN: 5-Ethyl-5-phenyl barbituric

acid; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione, 5-ethyl-5-phenyl;
Phenylethylmalonylurea ; U.S.P. ; B.P. ; Eur. P. ; Int. P.
Eskabarb(R) (Smith Kline and French); Luminal(R) (Winthrop) ; Gardinal(R) (May and
Baker) ; Stental(R) (Robins)

O
H
N
O

C 2H 5

C
N
H

C
O
Fenobarbital

-NaCN

CH2Cl

-NaCl

Cloruro de Bencilo

(i) Hidrolisis cida

CH2CN

CH2

(ii) EtOH
Cianuro de Bencilo

Etil fenil Acetato

Oxalato de

O
C

C
C
O

C2H5--ONa

-CO

C2H5

OEt

H
N

Urea

OC 2H 5

OC2H5

OC 2H 5

Condensacin

OEt

Dietil fenil oxilo acetato

OC2H5

a 180 C

Ester fenil malonico

Etoxido de sodio

OEt

CH C
o

OEt

C
N
H

Etil fenil ester malnico

C2H5

-2EtOH

C
O
Fenobarbital

Allobarbital INN: 5, 5-Diallylbarbituric acid ; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)Pyrimidinetrione, 5, 5-di-2-propenyl-; Allobarbital ; Diallylbarbitone ;
Diallylmalonylurea ; Diallymalum ; Allobarbitone (BPC 1959)
O
H
N
O

CH2CH

CH2

CH2CH

CH2

C
N
H

Alobarbital

SINTESIS

Dietilo

Destilacin

OEt

HC

Bromuro de etilo

OEt

C
O

O
C2H5-Br

OEt

C
O

H
N
O

N
H

Br

CH2

CH

CH

CH2

2CH3COONa

Reflujo con urea

Br

Bromuro de Alilo

Acido Barbiturico

Acetato de sodio

O
H
N
O

CH2CH

CH2

CH 2CH

CH2

C
N
H

2NaBr

Bromuro de sodio

2CH3COONa
Acido Actico

Alobarbital

Butobarbitone BAN: 5-Butyl-5-ethyl barbituric acid ; Butobarbital ; B.P., Eur. P.,

Butethal N.F. X Soneryl(R) (May and Baker, U.K.) ; Neonal(R) (Abbott) ;
H2C
C

H
N
O

C2 H5
C

N
H

Butobarbitone

(CH2) 3CH3

CH2

SINTESIS
O
NH2
O

C
NH2

Urea

H 5C 2O

C 2H 5

H 5C 2ONa

R
H5C2O

C
O

Etoxido de Sodio

(CH 2) 3CH3

Reflujo

Dietilbutiletil Malonato

H
N
O

H2C
C

C 2H 5
C

N
H
Butobarbitone

(CH2) 3CH 3

CH2

Amobarbital INN, USAN, Amylobarbitone BAN: 5-Ethyl-5-isopentylbarbituric

acid; 5-Ethyl-5-isoamylbarbituric acid ; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-Pyrimidinetrione, 5ethyl-5-(3-methyl-butyl)- ; Amobarbital (U.S.P.), Amylobarbitone (B.P., Ind.
P., Int. P.), Amytal(R) (Lilly);

H
N
O

C2 H5
C

N
H
Amobarbital

SINTESIS

C
O

CH2CH2CH(CH3) 2

O
C
H

CH3

C2 H5
C

H 5C 2O

Na

ClCH2CH2CH(CH3)2

CH3

H5 C2 O

Cloruro de Isopentilo

C2 H5

CH2CH2CH(CH3)2

C
O

Dietil ester

Etil isopentil ester dietil cido malnico

Etil cido malnico

H
N
O

(i)

C
NH2

C2 H5

Urea

C
N
H

NH2
O

(ii) H5C2

CH2CH2CH(CH3)2

ONa

Etoxido de Sodio

Amobarbital

Hexobarbital INN, USAN: 5-(1-Cyclohexen-1-yl)-1, 5-dimethyl barbituric acid ;

2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-Pyrimidinetrione, 5-(1-cyclohexen-1-yl)- 1, 5-dimethyl ; Enimal
; Methexenyl ; Hexobarbitone (Eur. P., Int. P., B.P.C.1959) ; Hexobarbital (U.S.P.)
Evipal(R) (Winthrop) ; Sombulex(R) (Riker)
H
N
O

O
C

CH3
C

CH3

Hexobarbital

SINTESIS HEXOBARBITAL

O
NH2
O

CH3COC
C

Metil-

NC

NH
CH3

CH3OH

-metil- -ciclohexeno-1-cianuro de acetato

Metil urea

H
N
O

CH3
C

CH3 O
Hexobarbital

CH3

C
N
H

CN

Ureidos de cadena abierta

Hidrolisis

C
N

H
N

CH3

Pentobarbital Sodium USAN, Pentobarbitone Sodium BAN: Sodium 5-allyl5-(1-methylbutyl) barbiturate; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-Pyrimidinetrione, 5-ethyl-5-(1methylbutyl), monosodium salt ; Ethaminal Sodium ; Soluble Pentobarbitone ;
Pentobarbitone
Sodium B.P., Eur. P., Ind. P., Nembutal Sodium(R) (Abbott) ; Palapent(R) (BristolMyers) ; Sodital(R) (American Critical Care).
El pentobarbital sodio puede sintetizarse en 3 pasos:
1. Sintesis del etil-dietilester-(1-metilbutilo) malonato.
2. La condensacin de (1) con la urea y
3. La conversin del pentobarbital en su sal sdica.
1. Sintesis del etil-dietilester-(1-metilbutilo) malonato.
H5C2OOC
CH2

H5C2OOC

H5C2ONa

CH2CH2BR
Bromuro de etilo

CHCH2CH2CH3
Br

Etoxido de Sodio

Ester dietilico del

acido malnico

+CH3

C 2 H5

H5C2OOC

H5C2OOC

-HBr

2-Monobromopentano

+H5C2ONa

Ester dietilico de etil acido malonico

Etoxido de sodio

H5C2OOC

CH2CH3
R
CHCH2CH 2CH3

H5C2OOC

CH3

2. La condensacin de (1) con la urea y

3. La conversin del pentobarbital en su sal sdica.
NH2
O

C
NH2

H5C2OOC

CH 2CH3
C

Condensacin

CHCH2CH2CH3

H5C2OOC

C2H5OH

CH3

Urea

(i)
O
N

NaO

CHCH2

CH2

NaOH

C
N
H

CHCH2CH2CH 3

CH3

Pentobarbital Sdico

Paso (iii)

H
N
O

O
CHCH2

CH2

C
N
H

CHCH2CH2CH3

CH3

Pentobarbital

Thiopental Sodium INN, USAN: Sodium 5-ethyl-5 (1-methyl butyl)-2thiobarbiturate ; 4, 6 (1H, 5H)-Pyrimidinedione, 5-ethyldihydro-5-(1-methyl butyl)2 thioxo-, monosodium salt ; Thiopental sodium U.S.P., Thiopentone sodium B.P.,
Eur. P., Ind. P., Int. P.
Pentothal sodium(R) (Abbott) ; Intraval sodium(R) (May and Baker)
SINTESIS
Puede ser preparado por los siguientes tres pasos:
(I) Preparacin de ster etlico del etil-(1-metil butilo) malonato;
(Ii) La condensacin de (i) con tiourea, y

(Iii) Preparacin de la sal de sodio

(I) Preparacin de ster etlico del etil-(1-metil butilo) malonato
O

H5 C2 O

H 5C 2 O C

CH2

Na

H5C 2 O

O
+C2H5

HC.Na

H5 C2 O

Bromuro de etilo

H 5C 2 O C

-1/2 H2

Br

C 2H 5

C
C

H 5C 2 O C

-NaBr

+CH3 CH
-HBr

CH 2CH2CH 3

Br
2 Bromo pentano

O
H 5C2 O

C 2H 5

C
C

H 5C 2 O C

CH(CH2)2CH 3

CH3

Ester dietilico del

etil-(1-metilbutilo) malonato

(ii) La condensacin de (i) con tiourea

O

ii
S

NH.H

H5 C2 O

C 2 H5

C
C

H5 C2 O C

NH.H

Condensacin

CH(CH2)2CH3

Tiourea

H
N

CH3

-2C2H5OH

O
C

C 2H 5
C

C
N
H

C
O

CH(CH2)2CH3
CH3

Tiopental

(iii) Preparacin de la sal de sodio

iii
S

H
N

C2 H5

HS

C
N
H

C
O

N
H

NaS

C2 H5
C

C
N
H

C
O

C
O

CH(CH2)2CH 3
CH3
Tiopental (forma enol) Lactim

O
N

C 2H 5
C

CH(CH2)2CH 3
CH3

Tiopental (forma - Keto) Lactam

O
C

-NaOH
-H2O

CH(CH2)2CH 3
CH3

Tiopental Sdico

NO BARBITURICOS
Hay una serie de compuestos que no poseen esencialmente la malonil urea o la
estructura de barbitricos pero si, marcada exposicin y pronunciada actividad

hipntico sedante muy similar a la de la barbitricos. Al igual que los barbitricos

se trata de producir dependencia en diferentes grados.
Entre ellos podemos mencionar los siguientes:
Methaqualone INN, USAN, BAN: 2, Methyl-3-o-tolyl-4 (3H)-quinazolinone ; 4
(3H)-Quinazolinone, 2-methyl-3-(2-methylphenyl) ; U.S.P., B.P.
Quaalude(R) (Lemmon) ; Tuazole(R) Pennwalt) ;
CH3

N
N

O H3C

Paraldehyde USAN, BAN: 2, 4, 6-Trimethyl-s-trioxane ; 1, 3, 5-Trioxane, 2, 4, 6trimethyl- ; Paracetaldehyde ; The trimer of acetaldehyde ; U.S.P., B.P., Eur. P., Ind.
P.
Paral(R) (ONeal, Jones and Feldman) ;
H3C

CH3

O
O

H3C

Nitrazepam INN, BAN: 1, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2one ; 2H-1, 4-Benzodiazepin-2-one, 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl- ; B.P. Eur. P.
Mogadon(R) (Roche)
H
N
R

O 2N

Glutethimide INN, USAN, BAN: 2-Ethyl-2-phenylglutarimide ; 3-Ethyl-3phenylpiperidine-2, 6-dione ; U.S.P., B.P., Int. P.
Doriden(R) (Ciba, UK) ; Glutril(R) (Roche)
O

H
N

C 2H 5

Methyprylon INN, USAN, Methyprylone BAN: 3, 3-Dimethyl-5-methyl-2, 4piperidinedione ; 2, 4-Piperidine-dione, 3, 3-diethyl-5-methyl ; Methyprylon U.S.P.,
N.F., Methyprylone B.P.
Nodular(R) (Roche) ;

H
N

H3C

O
C2 H5

C2 H5

Chloral Hydrate USAN, BAN: 1, 1-Ethanediol, 2, 2, 2-trichloro- ; Hydrated

Chloral ; U.S.P., B.P., Eur. P., Int. P., Ind. P.
Noctec(R) (Squibb) ; SK-Chloral Hydrate(R) (Smith Kline and French) ; Somnos(R)
(MSD)

Cl

Cl

OH

Cl

OH

BENZODIAZEPINAS:
Introduccin:
Las Benzodiazepinas en dosis bajas tienen un efecto sedante, pero en dosis ms
altas, inducen el sueo e incluso puede llevar al coma. El efecto sedante de las
benzodiazepinas perjudica las habilidades motoras, atencin, memoria, juicio, y si
es grave, puede llevar a confusin y falta de coordinacin. El riesgo de accidentes
aumenta, incluido un aumento de los accidentes de trfico. El consumo de alcohol
potencia los efectos de las benzodiazepinas
Las benzodiazepinas tambin son utilizadas contra la ansiedad, relajantes
musculares, y los efectos anticonvulsivantes, la amnesia, la depresin y la
depresin respiratoria. La tolerancia a las benzodiazepinas a menudo se
desarrolla, pero se da con menos frecuencia que con los barbitricos.
La retirada de las benzodiazepinas puede causar rebote de los sntomas
originales. Un empeoramiento transitorio de estos sntomas pueden producirse
especialmente si las benzodiazepinas se utilizan en dosis altas y por un largo
tiempo.
En 2001, el flunitrazepam se ha sometido a las mismas restricciones que la
prescripcin como estupefacientes en varios pases debido a su constante abuso
por
los
drogadictos.
Los efectos adversos de las benzodiacepinas incluyen mareos, vrtigo, dolor de
cabeza, cambios en la libido, ataxia, temblor y retencin urinaria o incontinencia
Los efectos sedativos e hipnticos de las benzodiazepinas son acentuadas por
otras
drogas
que acta sobre los
receptores del cido gamma-aminobutrico (GABA), ,
especialmente los barbitricos y el alcohol. Sin embargo, hay menos interacciones
con otros medicamentos debido a que las benzodiazepinas no inducen a la

produccin

de

enzimas

microsomales

hepticas.

Las ventajas de las benzodiacepinas sobre los antiguos frmacos hipnticos y

especialmente sobre los barbitricos son los siguientes: mayor seguridad en caso
de sobredosis, menos tendencia a la tolerancia y la dependencia, el potencial de
menos reacciones adversas, una mayor relacin entre la sedacin a ansiolisis, y
menos interacciones medicamentosas.
Estructura qumica de las Benzodiacepinas
En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la estructura molecular
compuesta de un anillo de benzeno (A) acoplado a un anillo de diacepina (B).
Puesto que todas la BZD importantes contienen tambin un anillo sustituyente 5arilo (C), el trmino benzodiacepina se utiliza en general para referirse al ncleo
completo de tres anillos.

Las Benzodiacepinas ms utilizadas se pueden dividir en tres subgrupos:

1. 1,4-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 4
del anillo diazepnico. A este grupo pertenecen las Benzodiacepinas ms
importantes desde el punto de vista teraputico, e incluyen a diazepam,
clordiazepxido y lorazepam.
2. 1,5-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 5
de anillo diazepnico. Ej. Clobazam
3. Benzodiacepinas
tricclicas: Se componen a menudo del ncleo 1,4
benzodiacepina con un anillo adicional acoplado en las posiciones 1 y 2.
Algunos de este grupo son el alprazolam, triazolam y midazolam. Se han
realizado numerosos intentos para correlacionar con exactitud la actividad
farmacolgica con la estructura qumica de las Benzodiacepinas ,
obtenindose un xito limitado (Danneberg y Weber, 1983). El estudio de
las relaciones estructura-actividad de las Benzodiacepinas sigue siendo
objetivo de investigacin. Sin embargo la ciclopirrolona zopiclona, no
relacionada qumicamente, ha mostrado ser til como sedativo-hipntico
con un perfil tipo benzodiazepnico. Del mismo modo, las triazolopiridazinas
han mostrado su utilidad como ansiolticos en el hombre. Estos frmacos
"no
Benzodiacepinas"
actan
tambin
a
travs
del
receptor
benzodiazepnico.
Si las Benzodiacepinas ejercen su accin mediante la interaccin con receptores
en el SNC, el determinante principal de la ocupacin de esos receptores es la
concentracin absoluta del frmaco en el plasma sistmico. La tasa de absorcin
es sumamente importante tras la administracin oral de las Benzodiacepinas
para determinar el inicio de los efectos farmacolgicos (Greenblatt et al., 1984).
Los cambios cronolgicos de la ocupacin de los receptores depender de las

variaciones en las concentraciones cerebrales totales, las cuales dependen del

patrn farmacocintico de distribucin, eliminacin y aclaramiento sistmico
(Miller et al., 1987a).
Las Benzodiacepinas pueden dividirse en tres grupos en base a su perfil
metablico (Abernethy et al., 1984):
1. Grupo I: Aquellas que son biotransformadas en el hgado por reacciones
oxidativas (N-desmetilacin, hidroxilacin), generando frecuentemente
metabolitos activos (Greenblatt et al., 1984) que antes de su excrecin
tambin sern metabolizados. Un ejemplo es el clordiazepxido, que origina
varios metabolitos activos importantes desde el punto de vista clnico.
2. Grupo II: Benzodiacepinas conjugadas, no tienen metabolitos activos por lo
que la actividad reside en el compuesto original (Greenblatt et al., 1984).
Algunos de ellos son lorazepam, oxazepam.
3. Grupo III: Aquellas que experimentan un fuerte efecto de primer paso antes
de acceder a la circulacin sistmica y su velocidad metablica est muy
unida al flujo sanguneo heptico (Abernethy et al.,1984). Pueden tener
metabolitos de vida media corta pero activos (Eberts et al., 1981). Ejemplos
son triazolam, midazolam.

Mecanismo de accin de las Benzodiacepinas

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que
est almacenado en la neurona 1
(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal
(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la
entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona
(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores
GABA
(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en
curso puede quedar bloqueado completamente
El cido gamma-amino butrico es el neurotransmisor inhibitorio por excelencia
dada su capacidad de inducir la apertura de canales inicos GABA que permiten el
ingreso de Cloro a la neurona con la subsecuente disminucin del potencial de
accin. Varios agonistas GABArgicos como las benzodiacepinas, los barbitricos,
los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestsicos tienen la capacidad de
reducir los sntomas de ansiedad sugiriendo un papel relevante del complejo
supramolecular GABA en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Sin
embargo, el potencial adictivo, la tolerancia al efecto teraputico y efectos
adversos como la somnolencia limitan el uso de estas sustancias por lo que hoy
en da medicamentos con diferentes mecanismos de accin son preferidos con
fines ansiolticos, dejndose a las benzodiacepinas, p.ej. para el manejo
sintomtico de la ansiedad episdica y por cortos perodos de tiempo.

PRINCIPALES RELACIONES
BENZODIACEPINAS

ESTRUCTURA

ACTIVIDAD

DE

LAS

ANILLO A: La actividad aumenta con sustituyentes electro atractores en la

posicin 7 (-Cl, -NO2, -CF3 ) y disminuye con electro donadores (-CH3, -OCH3).
ANILLO B: Mayor actividad con CH3 en posicin 1, la actividad disminuye con
sustituyentes mayores con t-Butilo es inactivo.
ANILLO C: Aumenta con halgenos en posicin 2, disminuye mucho con
sustituyentes en 4, solo hay 2 benzodiacepinas en el mercado que el anillo C no
es fenilo.
CLASIFICACION DE LAS BENZODIACEPINAS POR SU DURACION
Duracin de
accin
Corta
Bentazepan, brotizolam, midazolam, triazolam
Intermedia Alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, ketazolam,
loprazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam,
temazepam
Larga
Clobazam, clorazepato, clordiazepxido, diazepam,
flurazepam, halazepam, nitrazepam, prazepam,
quazepam

ESTRUCTURA QUIMICA DE ALGUNAS BENZODIACEPINAS

CH3
NH
+

N .O

H
N

CH3

N
OH

Cl

Cl

H
N

Br

O 2N

H
N
N

Cl

Cl
Clordiazepoxido
Lorazepam

Diazepam

Bromacepam

Clonazepam

Et
N

Et

H3C

N
CH3

Br

Cl

Fluracepam

CH3

O
N

OO

N
N

Cl

CH3

CH3

Camazepam

Clotiazepam

Prazepam

N
N
H3C

H3C

N
N

Cl
Cl

Triazolam

H3C

N
N

Cl

SINTESIS DEL TRIAZOLAM

Br
F

Midazolam

Alprazolam

N
N

O 2N

Loprazolam

CH3

NH2

Cl

H
N

+
Cl

H2N

CH3

H3C

H3C

Cl

NH

NH2

Pentasulfuro de fosforo

Cl

Cl

P4S10

Piridina

Etil ester clorhidrato de glicina

2-amino-25-diclorobenzofenona

H
N

HCl

NH
O
N

Butanol

H3C

N
N

NH
N
250C

Cl

Cl

Cl

Acetil hidracina

Cl

Cl

7-cloro-5(2-clorofenil)-2-tioxo-2,3-dihidro1H-1,4-benzodiacepina
Triazolam

SINTESIS DEL OXAZEPAM

N

Cl
N

Cl

H
N

CH2

O
H3C

H
N
CH3

NaOH

OH2

Anhidrido actico

Cl

OH2

6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina3-oxido

7-cloro-5-fenil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiace
pina-4-oxido

H
N
C2H5OH

Cl

CH3

N
O

7-cloro-5-fenil-2-oxo-3-acetoxi-1,3-dihidro-2H1,4benzodizcepine

O
OH

NaOH
N

Cl

Oxazepam

ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Estas
sustancias,
tambin
llamadas
psicoestimulantes,
psicotnicos,
psicoanalepticos o energizantes psquicos, son drogas que tienen varios efectos
benficos, pero muestran un gran potencial de abuso. Se ha clasificado a los

estimulantes del SNC en menores y mayores. Los estimulantes menores son la

teobromina, la teofilina y la cafena, todas se agrupan, por su estructura qumica,
como metilxantinas. Como estimulantes mayores se consideran la estricnina, las
anfetaminas y derivados (metilfenidato, remolina), y la cocana.
METILXANTINAS: Los efectos estimulantes de las metilxantinas provienen de su
interaccin con receptores de la adenosina, molcula activa de la membrana
celular y componente esencial del combustible principal de la clula: el
adenosin trifosfato (ATP). Cuando la clula requiere efectuar algn trabajo, se
activa una enzima que convierte el ATP en ADP (adenosin difosfato). La liberacin
del fosforo del ATP, produce gran cantidad de energa. Esta reaccin ocurre
intracelularmente donde tambin actan las metilxantinas. Estas sustancias
inhiben la destruccin del AMPc (adenosin monofosfato ciclico), por bloqueo de la
fosfodiesterasa, prolongando la accin de este AMPc u no de los principales
segundos mensajeros de todas las clulas del cuerpo.
ANFETAMINAS: Existen tres tipos de anfetaminas de uso clnico: la
dextroanfetamina, el sulfato de anfetamina y la metanfetamina. Las anfetaminas
son potentes agonistas catecolaminergicos: actan directamente en los
receptores membranales de la adrenalina, noradrenalina y serotonina, e inhiben
su recaptura por las terminales nerviosas, lo que produce un efecto prolongado a
nivel de los receptores. Estos efectos ocurren tanto en el SNC como en la
periferia. Los efectos centrales de las anfetaminas se observan en la corteza
cerebral, el tallo cerebral y la formacin reticular. Al actuar en estas estructuras
hay una activacin de los mecanismos del despertar, aumento de la
concentracin mental, mayor actividad motora, disminucin de la sensacin de
fatiga, elevacin del estado de nimo, inhibicin del sueo y del hambre.
COCAINA: La cocana ha sido utilizada como estimulante desde hace cientos de
aos (500 d.C. en Per). El mecanismo de accin de la cocana implica tambin a
las catecolaminas, en particular a la dopamina. Esta droga aumenta la eficacia
sinptica de la dopamina inhibiendo su recaptura por sistemas transportadores
dependientes del calcio.
Los sujetos que se autoadministran cocana reportan euforia, aumento de la
energa mental y fsica, desaparicin de la fatiga, mayor alertamiento, anorexia, y
elevacin del estado de nimo. Estos efectos se sustituyen despus por sus
inversos.

Principales compuestos derivados de la estructura fenilisopropilamina

R2

R1

NH

R3

CH2

R4

R6

R5

R1

R2

R3

R4

R5

R6

C2H5

CF2
H

Anorexigenas
Anfetaminas
Fenfluramina
Fenproporex
Anfepramona
(fenilisopropanonaa
mina)
Clobenzorex

H3C

CN

H
(C2H5)2

H
H

H
H

H3C

Cl

Entactogenas
Metanfetamina

CH3

MDMA (Extsis)

CH3

MDA (Eva)

CH3

CH3

CH2CH3

CH3

DOM

OCH3

CH3

OCH3

DOI

OCH3

OCH3

STP

OCH3

CH2CH3

OCH3

PMA

OCH3

MDE (Adn)
MBDB

CH3
O

Alucinogenas