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Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

HEMATOLOGIA E
CNCER

Daniel Ricardo dos Santos Cruz

MEDICINA 2014
FPS

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

Caso 1

HEMATOPOIESE E HEMOGRAMA
O Sangue um tecido responsvel pela integrao das vrias partes do organismo, atravs do transporte de
nutrientes, oxignio, hormnios, eletrlitos, gua, resduos do metabolismo celular e diversas outras
substncias. Ele composto pelo plasma, que corresponde a 55% do seu volume, e por elementos celulares,
que representam 45% do seu volume. Elementos celulares:
Hemcias: so as clulas presentes em maior nmero no sangue humano, tambm chamadas de glbulos
vermelhos ou eritrcitos. Ao contrrio de outros animais, nos mamferos, so clulas anucleadas, sendo,
portanto, desprovidas de DNA. No seu interior, h grande quantidade de hemoglobina, uma molcula
constituda por quatro cadeias de aminocidos e cada uma est ligada a um grupamento qumico, chamado
heme, que contm tomos de ferro em sua estrutura. A vida mdia de uma hemcia curta, cerca de 120 dias.
Aps esse perodo, as hemcias so destrudas no fgado e bao, onde ocorre a quebra das molculas de
hemoglobina e a disponibilizao dos aminocidos resultantes para a sntese de novas protenas. A maior parte
do ferro presente na hemoglobina pode retornar medula ssea, local de formao de novas hemcias.
Leuccitos: so clulas maiores que as hemcias e possuem ncleo. H vrios tipos, mas suas funes so
sempre relacionadas defesa do organismo. De forma geral, os linfcitos produzem os anticorpos e so
importantes no combate aos vrus e s clulas cancerosas. Moncitos e neutrfilos relacionam-se defesa
contra bactrias. J os eosinfilos tem participao nos mecanismos alrgicos e infeces parasitrias.
Plaquetas: tambm chamadas de trombcitos. Elas no so clulas inteiras, mas sim fragmentos de clulas
(dos megacaricitos). Sua funo participar nos processos de coagulao do sangue.
CLULAS-TRONCO (Stem-Cell)
So clulas indiferenciadas com capacidade de multiplicao prolongada, capazes de produzir pelo menos um
tipo de clula altamente diferenciada. Quando uma clula-tronco se divide, alm de uma clula diferenciada,
dessa diviso tambm resulta uma clula idntica a ela, ou seja, indiferenciada, para manter o estoque (este o
conceito de auto-renovao).
Potencialidade celular: Exitem trs tipos de clulas-tronco: as totipotentes, que so as nicas capazes de
criar um organismo completo, o que inclui todas as clulas do corpo mais a placenta, representadas pelo zigoto
e as primeiras clulas que resultam de sua diviso; as pluripotentes que derivam das totipotentes podem
originar muitos tipos celulares, exemplo das clulas-tronco da medula ssea; e as multipotentes que,
derivadas das pluripotentes, tm potencialidade para originar alguns tipos celulares, tais como os dois tipos
celulares (mielide e linfide) derivados das clulas pluripotentes da medula. H de se lembrar que as clulas
tronco embrionrias so pluripotentes e as clulas-tronco dos adultos so multipotentes.
HEMATOPOIESE
o processo pelo qual se d a formao e
desenvolvimento das clulas sanguneas.
Locais de produo: Nas primeiras semanas de vida
embrionria, as clulas vermelhas nucleadas primitivas
so produzidas
pelo saco vitelnico (fase
mesoblstica). Durante o segundo trimestre da
gestao, o fgado e, em menor intensidade, o bao e
os linfonodos, se encarregam desta funo (fase
heptica). Nos estgios finais de vida fetal a medula
ssea passa a ser o principal terreno da hematopoiese e aps o nascimento, as clulas hematolgicas so
produzidas exclusivamente pela medula ssea (fase mielide). At os cinco anos de idade, a medula de todos
os ossos do corpo participa deste processo. Aps essa idade, ocorre uma substituio gordurosa na medula dos
ossos longos, at que, na idade adulta, somente os ossos da pelve (como o ilaco), o esterno, os ossos do
crnio, os arcos costais, vrtebras e as epfises femorais e umerais so capazes de gerar clulas sanguneas. A
medula ssea com atividade hematopoitica denominada medula ssea vermelha, enquanto que o restante
dos ossos contm a denominada medula ssea amarela, preenchida por tecido adiposo, porm com potencial

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para voltar a produzir clulas sanguneas sob determinados estmulos.


Em vigncia de determinadas patologias, a produo de clulas hematolgicas (incluindo a srie eritride)
pode voltar a ocorrer nos locais extramedulares (eritropoiese extramedular), que s tinham esta funo na vida
embrionria-fetal. Nestas situaes, linfonodos, fgado e bao, novamente participam na formao de clulas
vermelhas. Observamos este fenmeno sobretudo em doenas hemolticas graves que acompanham algumas
hemoglobinopatias na infncia (ex.: beta-talassemia major), bem como em doenas que cursam com
mielofibrose intensa (ex.: metaplasia mielide agnognica).
Hematopoiese: Todos os elementos do sangue (hemcias, plaquetas e leuccitos) originam-se de uma nica
clula progenitora, denominada clula-tronco. Esta clula, existente apenas em pequena quantidade na medula
ssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necessrio e dar incio a um processo de diferenciao em
mltiplas linhagens celulares hematolgicas. medida que os precursores vo se diferenciando, do origem a
clulas comprometidas com a formao de uma determinada linhagem hematolgica. Essas clulas recebem a
nomenclatura de "Unidades Formadoras de Colnia" (CFU - colonyforming units). Sendo assim, inicialmente,
a clula-tronco se diferencia em dois tipos, cada um comprometido com formao de uma grande linhagem
hematolgica: a linhagem mielide (CFU mielide - dar origem s hemcias, plaquetas, granulcitos e
moncitos) e a linhagem linfide (CFU linfide - dar origem aos linfcitos).
-Clula progenitora mielide: se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritridemegacarioctica (formao de hemcias e plaquetas) e a outra comprometida com a linhagem granulocticamonoctica (formao dos granulcitos e moncitos). O precursor eritride-megacarioctico finalmente se
diferencia, dando origem aos progenitores eritrides (os eritroblastos) e aos progenitores da linhagem
megacarioctica (os megacarioblastos). Cada eritroblasto sofre um processo de maturao, transformando-se
no final em uma hemcia (ou eritrcito). Cada megacarioblasto origina um megacaricito, clula grande (a
maior da medula ssea), multinucleada, de cujo citoplasma se desprendero vrias plaquetas. J o precursor
granuloctico-monoctico finalmente se diferencia nos progenitores granulocticos (os mieloblastos) e
monocticos (os monoblastos). Existem trs tipos de mieloblasto, cada um diferenciando-se (mieloblasto
promielcito mielcito metamielcito basto granulcito) e originando um dos trs tipos de
granulcito (chamados de leuccitos PMN): neutrfilo, eosinfilo ou basfilo. O monoblasto d origem ao
moncito. Esta clula transforma-se em macrfago (histicito) quando penetra no tecido conjuntivo dos
tecidos.
-Clula progenitora linfide: se diferencia em dois tipos celulares: um comprometido com a formao dos
linfcitos B e outro comprometido com a formao dos linfcitos T. O precursor B, ou clula pr-B, origina o
linfcito B maduro na prpria medula ssea, enquanto que o precursor T caminha atravs da corrente
sangunea at o timo, onde termina a sua maturao em linfcito T maduro. Os linfcitos maduros (tanto os B
como os T) iro se concentrar nos tecidos linfides do organismo (linfonodos, bao e MALT - tecido linfide
associado mucosa).
Durao celular: Os elementos maduros do sangue possuem uma vida limitada, devendo ser constantemente
repostos. Diariamente, cerca de meio trilho de clulas hematopoiticas diferenciadas, incluindo 200 bilhes
de hemcias, participam deste turnover. A vida mdia de uma hemcia gira em torno de 120 dias. As plaquetas
vivem cerca de 7-10 dias e os granulcitos 6-8 horas. Os linfcitos possuem uma vida mdia prolongada,
algumas vezes de muitos anos.
Regulao da hematopoiese: A produo de cada linhagem celular hematolgica (hemcias, plaquetas,
leuccitos) regulada de forma independente, de acordo com a necessidade fisiolgica do organismo. As
interleucinas e os fatores de crescimento denominados CSF (fatores estimuladores de colnia ou colony
stimulating factors) so os principais mediadores da hematopoiese, existindo, para cada linhagem celular,
interleucinas ou fatores especficos. So exemplos prticos: a eritropoietina, a trombopoitina e o GM-CSF. A
eritropoietina funciona como um hormnio regulador da produo de hemcias, estimulando os progenitores
eritrides a formar mais eritroblastos na medula ssea. O GM-CSF o principal fator estimulador de colnia
de granulcitos e moncitos, produzido pelos macrfagos, fibroblastos e clulas endoteliais dos diversos
tecidos do corpo, em reposta inflamao. Outros exemplos so as IL-2 (estmulo a produo de linfcitos T),
IL-7 (estmulo produo de clulas pr-B) e IL-12 (estmulo produo de clulas NK).

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ERITROPOIESE
Eritropoiese: a primeira clula no interior da medula ssea identificada como pertencente srie eritride o
pr-eritroblasto. Uma vez formado, ele se divide vrias vezes. Durante o seu processo de maturao, dois
importantes fenmenos ocorrem de forma progressiva: (1) condensao da cromatina nuclear (maturao do
ncleo), e (2) hemoglobinizao do citoplasma, medida que a hemoglobina vai sendo sintetizada. O
citoplasma do pr-eritroblasto azulado (basoflico). A medida que aumenta a concentrao de hemoglobina
neste compartimento, a colorao vai se tornando mais prxima ao avermelhado (eosinoflico). Na ordem de
maturao, teremos: (1) pr-eritroblasto; (2) eritroblasto basoflico; (3) eritroblasto policromatoflico; (4)
eritroblasto ortocromtico ou "hemcia nucleada"; (5) reticulcito, e (6) hemcia ou eritrcito. Na gerao do
reticulcito, o contedo nuclear expulso da clula, que ainda preserva os ribossomas no citoplasma, ricos em
RNA. Neste estgio, o reticulcito, aps 3 dias de permanncia na medula, penetra nos capilares sanguneos
por diapedese e ganha a circulao; o material basoflico restante (RNA) desaparece em 1 dia e a clula passa
a se chamar hemcia ou eritrcito.
Regulao da eritropoiese: subdivide-se em especfica (eritropoietina) e no-especfica (andrgenos,
corticides, GH e hormnios tireoidianos).A hipxia renal estimula a liberao de um fator eritropoitico que
modifica uma protena do plasma, transformando-a em eritropoietina. A eritropoetina um hormnio
polipeptdico que induz e mantm a proliferao de clulas progenitoras eritrides na medula ssea e a
diferenciao de clulas vermelhas maduras no sangue perifrico. Este fator de crescimento hematopotico
tambm encurta o perodo de trnsito do proeritroblasto a eritrcito.
A transio abrupta da hipxia relativa intra-uterina para um ambiente rico em oxignio desencadeia diferentes
respostas que afetam a eritropoese no perodo neonatal. Nos primeiros 2 meses de vida o recm-nascido ir
experimentar suas mais alta concentrao de hemoglobina, assim como a mais baixa de seu desenvolvimento. O
mecanismo responsvel parece ser iniciado pelo sbito aumento da oxigenao tissular que se d no parto. Este
estmulo transmitido medula ssea pela diminuio da eritropoetina do plasma. Seus nveis, muito mais altos que
os de adultos, caem imediatamente aps o nascimento. Com 24 horas de vida esto inferiores aos dos adultos e assim
permanecem no l ms, levando a uma diminuio do nmero de precursores vermelhos na medula ssea.
A reduzida sobrevivncia das hemcias, a expanso do volume sangneo relaciona ao crescimento, associando-se a
esta queda da produo medular levam a uma diminuio gradual dos nveis de hemoglobina circulante at chegar a
9-11g/dl aos 2 meses. Esta queda no se associa a doena e parece no se prevenir atravs de suplementao. a
chamada "anemia fisiolgica" do recm-nascido.

Substncias necessrias eritropoiese: metais (ferro), vitaminas (vitamina B12, folato, vitamina C, vitamina
E), aminocidos e hormnios (GM-CSF, eritropoietina, andrognios e tiroxina).
INTERPRETAO DO HEMOGRAMA
O hemograma a avaliao quantitativa e qualitativa dos elementos do sangue. Pode ser dividido em 3 partes:
Eritrograma: os parmetros avaliados e alteraes identificadas so as seguintes:
-Hemcias: de forma geral, seu valor varia, nas mulheres, de 4-5,5x106/mm e, nos homens, de 4,5-6,5x106/mm.
Policitemia traduz o seu aumento.
-Hemoglobina (Hb): no possui boa sensibilidade e especificidade pois pode estar alterada em vrias condies,
como anemias carenciais, infeco e inflamao, hemorragia, hemoglobinopatias, desnutrio calrico-protica,
gestao e desidratao. Valores: at 11 anos e gestante >11g/dl; mulheres >11,5g/dl; homens >13g/dl. A anemia
um sinal que traduz a diminuio de hemoglobina no sangue.
-Hematcrito: uma porcentagem que traduz o volume de hemcias sobre o volume da amostra sangunea. Fornece
informaes similares concentrao de hemoglobina. Normal: 35-50% (na gravidez: 30%)
-Volume Corpuscular Mdio (VCM): avalia o tamanho mdio dos eritrcitos. Identifica a micro ou macrocitose.
Normal entre 80-95 fL (fentolitros). Clculo do VCM: Hematcrito x 10 / n de hemcias.
-Red Distribuition Width (RDW) ou amplitude da variao do tamanho dos eritrcitos: avalia a variabilidade do
tamanho dos eritrcitos. Eficiente na diferenciao de deficincia de ferro, talassemia menor (RDW normal) e
infeces crnicas. Identifica a anisocitose (maior que 14,5%) no esfregao sanguneo. Normal entre 11,5-14,5%.
-Hemoglobina corpuscular Media (HCM): avalia o peso da Hb na hemcia. Identifica a hipocromia. Normal: 27-34pg.
-Concentrao de Hemoglobina Corpuscular Mdia (CHCM): avalia a concentrao de hemoglobina no eritrcito.
Normal (no geral): 30-35%. Clculo do CHCM: HCM/VCM.
-Reticulcitos: clulas anteriores hemcia. Sua reduo percentual indica eritropoiese ineficaz (anemia ferropriva)
ou medula ssea hipoproliferativa (anemia hipoplsica). Um aumento indica resposta da medula anemia causada
por hemlise ou perda sangunea, ou aps terapia da ferropriva. Compem 0,5-2,5% da contagem total de hemcias.
-Contagem de leuccitos e de plaquetas: faz a distino entre uma anemia e uma pancitopenia que sugere defeito
mais geral na medula ssea, como hipoplasia medular, ou destruio geral das clulas, como no hiperesplenismo. Na

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anemia por hemolise ou hemorragia os leuccitos e as plaquetas esto comumente elevados.


-Ferritina srica: til no diagnstico diferencial de anemia ferropriva (baixa), talassemia e sideroblstica (elevadas).

Leucograma:
Leucometria
4.000-11.000 cls/mm ou 4-11 x109/L
Neutrfilos (segmentados)
2.000-7.500 cls/mm =
45-75% dos leuccitos;
Eosinfilos
45-500 cls/mm =
1-5% dos leuccitos
Basfilos
0-100 cls/mm =
0-1% dos leuccitos
Linfcitos tpicos
1.500-4.000 cls/mm =
25-40% dos leuccitos;
Moncitos
180-1.000 cls/mm =
2-10% dos leuccitos
Outros tipos celulares que podem ser encontrados:
Linhagem dos neutrfilos: Blastos promielcitos mielcitos metamielcitos bastonetes segmentados
(neutrfilos). Os bastes podem ir de 0-5%; j os outros precursores no devem ser identificados em sangue
perifrico (0%); o aumento configura o desvio esquerda.
Linfcitos atpicos (com morfologia pleomrfica) 0-5% dos leuccitos; o aumento indica, por exemplo, viroses

Plaquetograma: O valor normal das plaquetas vai de 150.000 a 450.000/mm. Seu aumento denomina-se
plaquetose e sua diminuio plaquetopenia/trombocitopenia.

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Caso 2

ANEMIA
ANEMIA APLSICA
Definio: apesar do nome, a anemia aplsica um estado de pancitopenia associado a uma bipsia de medula
ssea acelular ou hipocelular, contendo menos de 30% do espao medular ocupado por clulas
hematopoiticas. uma das principais causas de pancitopenia.
Epidemiologia: o maior pico ocorre entre a 2 e 3 dcadas de vida e um segundo pico observado em idosos.
Etiologia e classificao: a anemia aplsica pode ser classificada em adquirida ou congnita.
-Adquirida: em 50% dos casos no h uma causa conhecida; a chamada anemia aplsica idioptica. No
restante dos casos, relaciona-se a algum fator agressor: radiao ionizante; benzeno e outros produtos
qumicos; uma sria de drogas, especialmente o cloranfenicol e agentes citotxicos quimioterpicos; infeces
virais (hepatite viral aguda, HIV, mononucleose); reao transfusional, dentre outros.
-Congnita: a anemia de fanconi o melhor exemplo da congnita,
Anemia de Fanconi: doena gentica de herana recessiva, na qual o DNA das clulas suscetvel a quebras e
translocaes. Os pacientes desenvolvem uma anemia aplsica severa associada a anomalias congnitas, como baixa
estatura (nanismo), manchas caf-com-leite, anomalias renais e retardo mental. H risco aumentado para cncer.
Geralmente se manifesta aos 7 anos de idade. A melhor chance de cura o transplante alognico de medula ssea.

Fisiopatologia: a anemia aplsica pode ocorrer por dois mecanismos: leso direta s clulas-tronco (injria
tipo I) observada na aplasia idioptica, anemia de Fanconi, leso por radiao, benzeno e cloranfenicol, ou por
leso a progenitores mais tardios (injria tipo II), menos freqente, observado nas outras drogas e infeces
virais. Nos dois tipos, o mecanismo da injria parece ser auto-imune, dependente de linfcitos T ricos em INFgama. Esse fato corroborado pela boa resposta ao tratamento imunossupressor.
Manifestaes: o quadro semelhante ao de uma leucemia aguda, caracterizado pela trade: astenia,
hemorragia e febre. A fadigabilidade e o cansao dominam o quadro. Os sintomas da anemia dependem, alm
de sua gravidade, do tempo de instalao. O sangramento surge quando as plaquetas se reduzem a menos de
10.000/mm e reflete um distrbio da hemostasia primria: sangramento gengival, epistaxe, petquias e
equimoses. A febre provm da franca neutropenia, que se associa a infeces bacterianas ou fngicas. O
paciente neutropnico est propenso a infeces por Gram-negativos (incluindo Pseudomonas), Grampositivos (especialmente o S. aureus) e fungos do gnero Candida e Aspergillus.
Diagnstico: a pancitopenia regra. O hematcrito comumente est abaixo de 25%. A anemia pode ser
normoctica ou macroctica (VCM elevado). A plaquetopenia est, na maioria das vezes, na faixa de <50.000
clulas/mm. A contagem de leuccitos varia de 150-1.500/mm. Considera-se neutropenia quando os
neutrfilos esto <1.000/mm e neutropenia grave quando <500/mm. O encontro de blastos indica leucemia
aguda. A confirmao diagnstica feita pela bipsia de medula ssea (e no pelo aspirado ou mielograma),
que revela menos de 30 % do espao medular ocupado por clulas, e o restante por tecido adiposo.
Tratamento:
-Suporte: transfuso de plaquetas profiltica quando plaquetopenia <10.000/mm ou na vigncia de
sangramentos. A febre deve ser abordada como no paciente neutropnico febril (pesquisa do foco infeccioso
sem, no entanto, retardar a ABT emprica, que deve cobrir o Pseudomonas). Nos casos em que ir ser
realizado o transplante de medula, a hemotransfuso, quando necessria, s deve ser indicada em ltimo caso,
pois aumenta as chances de rejeio ao transplante.
-Definitivo: se d pelo transplante de medula ssea alognico. Este est indicado apenas para pacientes com
menos de 40 anos, especialmente naqueles <30 anos, pois acima dos 40 o risco de complicaes muito alto.
Precedendo o alotransplante, realiza-se uma terapia com globulina antitimcito e ciclosporina. Nos pacientes
no candidatos ao alotransplante, realiza-se a terapia imunossupressora por, em mdia, 6 meses, com os
frmacos citados. 60-80% apresentam boa resposta imunossupresso, sendo >80% no alotransplante.
Prognstico: sem o tratamento, o prognstico sombrio. 25% evoluem com uma forma agressiva e
fulminante, com sobrevida de 4 meses. Os restantes evoluem progressivamente para o bito, com sobrevida
em 5 anos de 30%. Os principais determinantes so a idade e contagem de clulas. Considera-se aplasia grave
quando dois dos seguintes critrios so encontrados: reticulocitopenia <1%, plaquetas <20.000/mm,
neutrfilos <500/mm. Considera-se aplasia muito grave quando neutropenia < 200/mm.

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ANEMIAS HEMOLTICAS
HEMLISE
Definio: a destruio prematura de hemcias na periferia, seja no intravascular, seja no interstcio dos
rgos do sistema reticuloendotelial (extravascular mais comum).
Em condies de eritropoiese normal (estoques de ferro, B12 e cido flico preservados), a meia-vida das hemcias
pode se reduzir para at 20 dias sem que ocorra anemia. Quando a meia-vida eritrocitria inferior a 20 dias, instalase uma anemia hemoltica.

Hemocaterese: o processo de retirada seletiva, pelo bao, das hemcias senescentes. O sangue penetra no
parnquima esplnico pelas arterolas centrais que desguam diretamente no interstcio, na chamada polpa
vermelha. Para retornarem circulao, as clulas precisam se deformar para passar atravs de pequenas
fendas endoteliais nos sinusides esplnicos. Sendo assim, hemcias senescentes que perderam sua capacidade
elstica so retidas e fagocitadas pelos macrfagos.
Conseqncias da hemlise:
-Resposta medular: a liberao de eritropoietina decorrente da hemlise estimula a maior produo e liberao
de reticulcitos pela medula. As anemias que cursam com maior produo medular de reticulcitos
denominam-se anemias hiperproliferativas. No entanto, sob um forte estmulo de maturao, a medula passa a
liberar reticulcitos mais imaturos, denominados 'shift cells', que podem ser identificadas no sangue perifrico,
conferindo o aspecto chamado policromatofilia ou policromasia. A resposta medular tambm observada no
mielograma: uma intensa hiperplasia eritride, caracterstica da anemia hemoltica.
Qualquer anemia estimula a liberao de eritropoietina renal. No entanto, em anemias carenciais, como a ferropriva e
megaloblstica, a produo medular de reticulcitos no aumenta, pois h um bloqueio a produo medular de
hemcias nesse tipo de anemia. Portanto, nesses casos, denomina-se a anemia de hipoproliferativa.

-Produo de bilirrubina indireta: assim que destruda, a hemcia libera o seu contedo, incluindo a
hemoglobina. Esta metabolizada pelos macrfagos. Pela ao da heme oxigenase, os componentes do heme
(ferro e protoporfirina) so separados. A protoporfirina transforma-se em biliverdina, sendo convertida em
bilirrubina indireta, que lanada no plasma e, ligada albumina, transportada ao fgado. J o ferro
transportado pela transferrina de volta medula ssea para ser incorporado a um novo eritroblasto.
-Ictercia: costuma ser leve e decorrente da hiperbilirrubinemia indireta.
-Formao de clculos biliares: toda hemlise crnica predispe formao de clculo biliar. O aumento da
produo de bilirrubina pela hemlise o fator predisponente. Formam-se clculos de bilirrubinato de clcio
que, diferente dos de colesterol que so bem mais frequentes, so radiopacos. Exs: esferocitose hereditria,
anemia falciforme, talassemia.
-Colria: decorrente da hemoglobinria. O EAS revela hemoglobina ++++ na ausncia de hemcias.
Hemoglobinria confirma o diagnstico de hemlise intravascular, que frequentemente se manifesta, na crise
aguda, por febre, lombalgia, palidez, ictercia e colria.
Crises anmicas: so exacerbaes agudas de uma anemia hemoltica crnica.
-Crise aplsica: a mais comum. Se d por um fator que iniba diretamente a eritropoiese, precipitando uma
anemia grave, j que o mecanismo compensatrio est prejudicado. A causa principal a infeco pelo
parvovrus B19, o responsvel pelo eritema infeccioso (chamada de 5 doena). Tratar com hemotransfuso.
-Crise megaloblstica: o turn over aumentado das hemcias na hemlise crnica exige uma produo
aumentada de hemcias e, portanto, maior utilizao de nutrientes. O mais propenso a faltar o cido flico,
possibilitando que indivduos com hemlise crnica evoluam progressivamente com anemia megaloblstica.
-Crise hemoltica: infeces virais que ativem o sistema reticuloendotelial do bao podem aumentar a
atividade dos macrfagos, exacerbando o processo de hemlise. H piora sbita da anemia e esplenomegalia.
Exames laboratoriais:
-DHL: est sempre elevada na hemlise, devido a sua liberao do interior das hemcias. Mdia de 580U/ml.
-Hemograma: geralmente a anemia normoctica e normocrmica. Em casos de hemlise aguda grave a
anemia pode ser macroctica (VCM elevado) e cursar com policromatofilia (reflete a presena das shift cells),
anisocitose e poiquilocitose.

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ANEMIAS HEMOLTICAS HEREDITRIAS


-ESFEROCITOSE HEREDITRIA
Patognese: uma desordem autossmica dominante na grande maioria dos casos. Caracteriza-se por
deficincias em graus variados de algumas protenas do citoesqueleto eritrocitrio (espectrina, anquirina)
Fisiopatologia: a deficincia de alguma dessas protenas leva a problemas no ancoramento da membrana,
modificando o formato da clula para um esfercito. Esses, ao passarem pelos cordes esplnicos, no
conseguem se deformar o suficiente para penetrar nas fendas sinusoidais, perdendo parte de sua membrana
(passando a ser chamados de microesfercitos). ou sendo fagocitados pelos macrfagos.
Manifestaes: a anemia pode variar de leve a grave, como tambm pode no haver anemia (estado de
hemlise compensado). freqente o diagnstico em crianas sendo investigadas por esplenomegalia.
Eventualmente, a manifestao clnica predominante a da litase biliar (crise biliar). Qualquer uma das 3
crises anmicas podem ocorrer. Uma manifestao frequentemente encontrada a ictercia neonatal (nos
primeiros 2 dias do nascimento), eventualmente grave o suficiente para causar kernicterus.
Diagnstico: h uma anemia leve a moderada do tipo normoctica e hipercrmica (CHCM elevado). A
esferocitose hereditria a nica causa clssica deste tipo de anemia (hipercrmica). So tambm encontrados
os microesfercitos no sangue perifrico.
Tratamento: o tratamento recomendado a esplenectomia. Esta deve ser evitada at os 4 anos pelo risco de
sepse por germes encapsulados (pneumococo e hemfilo). A esplenectomia cura a anemia, mas no elimina os
esfercitos do sangue. Recomenda-se suplementao com cido flico para evitar a crise megaloblstica.
-DEFICINCIA DE G6PD
A deficincia da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase uma desordem hereditria extremamente comum,
mais freqente no sexo masculino. A G6PD uma enzima responsvel por converter os metablitos do
fornecimento energtico eritrocitrio, protegendo a clula dos seus efeitos oxidativos.
Patognese: na realidade, o que ocorre uma mutao em um dos dois tipos da enzima G6PD, tendo esta
atividade reduzida ou meia-vida mais curta. Com meia-vida reduzida, as hemcias ficam desprotegidas da
oxidao, estando suscetveis hemlise. Logo, em situaes de estresse oxidativo, tais como infeces e uso
de algumas drogas (sulfas, dapsona), o paciente apresenta 'crises hemolticas'. Ocorre, ento, hemlise
esplnica (extravascular) e hemlise intravascular, decorrente de problemas e rotura da membrana celular.
Manifestaes: o paciente se apresenta com hemlise intravascular aguda, associada a febre, lombalgia,
palidez e ictercia, precipitada por infeco ou uso de drogas. O quadro se instala 2-4 dias aps o fator
desencadeante. A intensa hemoglobinria pode lesar os tbulos renais, precipitando uma necrose tubular
aguda, com insuficincia renal aguda oligrica. A depender da mutao, o quadro pode ser leve ou mais grave.
Diagnstico: o laboratrio evidencia hemoglobinria alm dos outros achados de uma anemia hemoltica. Um
pico de reticulcitos observado entre 7-10 dias aps o incio da anemia e o hematcrito sobe em 1 semana.
Para confirmar o diagnstico basta dosar a atividade da G6PD no sangue do paciente.
Tratamento: no h tratamento especfico, apenas a hemotransfuso e o suporte clnico quando necessrio. A
principal teraputica a preveno das crises, evitando drogas oxidativas e tratando precocemente infeces.
ANEMIA HEMOLTICA ADQUIRIDA
-ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE
a mais importante anemia hemoltica adquirida, tanto por sua freqncia quanto pelo seu potencial de
gravidade. Pode ser desencadeada por ligao de anticorpos e/ou componentes do complemento membrana
da hemcia. Geralmente causada por autoanticorpos, mas pode ser causada tambm por aloanticorpos
(transfusional). O mecanismo de destruio eritrocitria se d pela ligao de anticorpos da classe IgG (na
temperatura corporal) ou IgM (em temperaturas abaixo de 10) s hemcias, podendo exercer seus efeitos a
partir da opsonizao (levando hemlise extravascular no bao) e/ou pela ativao do complemento
(levando hemlise intravascular). Abaixo, discorro sobre a AHA mediada por IgG, que a mais freqente.
Etiologia: 50% dos casos so idiopticos, especialmente dos 50-60 anos e em mulheres. O restante causado
por, principalmente: alfa-metildopa, LES, leucemia linfoctica crnica e linfomas no-Hodgkin.
Manifestaes: o quadro varia de assintomtico e sem anemia (hemlise compensada) at episdios
hemolticos agudos e fulminantes, com anemia profunda, insuficincia cardaca e colapso cardiovascular. Ao
exame fsico h leve ictercia; esplenomegalia discreta pode ser notada nos casos graves. Deve-se destacar que

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a reao imune por acometer outras clulas, como ocorre na sndrome de Evans, na qual a AHA por IgG est
associada prpura trombocitopnica autoimune pode destruio tambm de plaquetas.
Diagnstico: encontra-se anemia de variada intensidade, reticulocitose (10-30%) e um VCM normal ou
aumentado (macroctica). O VCM aumentado reflete a reticulocitose e a presena das shift cells. O esfregao
sanguneo pode ser idntico ao da esferocitose hereditria, evidenciando a presena de esfercitos. O
diagnstico confirmado pelo teste de Coombs direto, que identifica a presena de anticorpos IgG ou
complemento ligado superfcie da hemcia do paciente; positivo quando h aglutinao aps adio do
soro de Coombs a uma gota de sangue do paciente.
Tratamento: a hemlise clinicamente significativa deve ser tratada com glicocorticides, com preferncia
pela prednisona 1-2mg/kg/dia. 60-80% dos pacientes respondem bem a esta terapia. Para os pacientes que no
melhores ou sejam intolerantes corticoterapia, est indicada a esplenectomia, que responde bem em 50-70%
dos pacientes. No esquecer de prescrever cido flico, como feito em todo paciente com anemia hemoltica
crnica. A hemotransfuso, quando necessria, pode ser realizada mesmo que a prova cruzada com o sangue
do doador mostre aglutinao, desde que o ABO e Rh sejam compatveis.
HEMOGLOBINOPATIAS
ANEMIA FALCIFORME
uma doena gentica da hemoglobina, se constituindo como a doena hematolgica hereditria mais comum
da humanidade.
Patognese: a mutao no gene da cadeia da hemoglobina determina a produo de uma hemoglobina
estruturalmente anormal, a chamada hemoglobina S (HbS). A hemcia tambm adquire um aspecto anormal,
em forma de foice, passando a ser chamada de drepancito.
Fisiopatologia: as propriedades patolgicas da HbS causam uma srie de distrbios eritrocitrios. Algumas
hemcias tornam-se mais densas e perdem a deformabilidade necessria passagem pela microcirculao,
enquanto outras ganham uma maior capacidade de se aderir ao endotlio vascular, marcando os dois principais
eventos fisiopatolgicos desta doena: destruio precoce das hemcias no sistema reticuloendotelial
(hemlise extravascular) e ocluso aguda ou crnica da microvasculatura. Sendo assim, a anemia falciforme,
alm de uma anemia hemoltica crnica, tambm uma doena multissistmica.
Manifestaes: a maioria das manifestaes decorrente dos fenmenos vasoclusivos. De um lado esto os
episdios isqumicos agudos ('crises vasoclusivas') e, de outro lado, instala-se de forma lenta e progressiva
uma disfuno orgnica, baseada na isquemia crnica e no acmulo de pequenos infartos.
-Crises vasoclusivas: se manifestam como crises lgicas, sendo os principais exemplos: crise ssea, crise abdominal,
crise torcica e priaprismo. Os principais sinais e sintomas da doena inciam-se aos 5-6 meses de idade, geralmente
com a dactilite falcmica (dor e edema dos dgitos das mos e ps), de incio abrupto e durao de at 2 semanas. A
medida que a criana cresce, fatores desencadeantes (infeco, estresse cirrgico, desidratao, gestao, frio) podem
trazer tona as crises lgicas vasoclusivas. A crise mais comum e clssica da anemia falciforme a crise ssea. A
insuficincia respiratria durante uma crise torcica aguda a causa mais comum de bito nesses pacientes. J o
evento mais catastrfico relacionado doena o AVE, tanto isqumico como hemorrgico, que ocorre em 5-15%
dos pacientes; no primeiro h dficit neurolgico focal e no segundo h rigidez de nuca, cefalia e desmaio.
-Disfuno crnica: os rgos mais acometidos pela isquemia crnica so o bao, os rins e o fgado. A perda da
funo esplnica (autoesplenectomia) est por trs de uma das mais importantes caractersticas clnicas da anemia
falciforme: a predisposio sepse por germes encapsulados, com destaque ao S. pneumoniae. importante destacar
que o bao torna-se pequeno e impalpvel a partir da idade escolar. Lembrar da possibilidade de colelitase e
coledocolitase, devido a formao de clculos de bilirrubinato de clcio (que so radiopacos!). Podem surgir ainda
lceras cutneas conseqente isquemia.
-Hemlise crnica: a anemia falciforme uma anemia hemoltica crnica moderadamente severa, com hemoglobina e
hematcrito na faixa de 6-10g/dl e 18-30%, respectivamente. Durante o decorrer da doena podem surgir as crises
anmicas: a crise aplsica (mais comum), a crise megaloblstica e a crise de sequestro esplnico ( a mais grave,
ocorrendo em lactentes, e decorre da vasocluso dos sinusides esplnicos, dificultando a drenagem venosa do bao;
este acumula sangue e aumenta agudamente de tamanho, provocando hipovolemia e anemia grave).

Diagnstico: o paciente apresenta anemia normoctica normocrmica; um VCM baixo sugere associao com
ferropenia ou talassemia, enquanto que o VCM alto est presente na crise megaloblstica. O ndice de
reticulcitos est elevado como em toda anemia hemoltica crnica (4-24%). No esfregao sanguneo so

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encontrados os drepancitos (sua ausncia no descarta o diagnstico!) e hemcias em alvo; a policromatofilia


e a presena de hemcias nucleadas (eritroblastose) so caractersticos da eritropoiese acelerada. As plaquetas
esto elevadas em decorrncia ao hipoesplenismo. A bioqumica revela achados tpicos de hemlise: aumento
de bilirrubina indireta e do DHL. A confirmao diagnstica se d pela eletroforese de hemoglobina, na qual
se identifica a HbS, podendo ainda diferenciar a anemia falciforme das suas variantes.
Tratamento:
-Medidas gerais: preveno de infeces a partir da administrao da imunizao para hepatite B, antihemfilo, meningococo e pneumococo; deve ainda ser administrada a penicilina V oral profiltica a partir dos
2-3 meses at os 5 anos de idade, sendo considerada a medida de maior impacto no tratamento das crianas
falcmicas. O uso de cido flico deve ser estimulado como nos outros estados hemolticos crnicos. As crises
lgicas vasoclusivas devem ser tratadas com hidratao intensa pela via parenteral associada a opiceos.
Episdios de febre alta devem ser prontamente tratados com antibiticos que cubram o pneumococo.
-Hemotransfuso: tem o objetivo de reduzir a HbS para menos que 30%, sendo duas indicaes clssicas o
controle das crises anmicas e na profilaxia de crises vasoclusivas desencadeadas durante uma cirurgia. J a
exsanguineotransfuso est indicada em crises vasoclusivas potencialmente fatais. (AVE, sndrome torcica
aguda com insuficincia respiratria).
-Hidroxiureia: um agente mielossupressor que ativa a sntese de HbF, que 'protege' a hemcia do
afoiamento, por inibir a polimerizao da HbS. Seu uso reservado para adolescentes e adultos com
episdios lgicos freqentes, anemia severa e sintomtica e eventos vasoclusivos diversos.
-Transplante de medula ssea: tem sido eficaz e somente em crianas que apresentam complicaes severas,
como AVE, sndrome torcica aguda recorrente e dor intratvel.
TALASSEMIAS
So desordens hereditrias caracterizadas pela deficincia na sntese das cadeias de globina. So classificadas
de acordo com o tipo de cadeia de globina deficiente.
-BETA-TALASSEMIAS
a forma mais comum de talassemia no Brasil. Devido a um gene defeituoso, h diminuio ou ausncia da
sntese das cadeias beta da globina. Dependendo do defeito gentico, pode-se desenvolver a beta-talassemia
maior (nos homozigotos ou duplo heterrozigotos) ou a beta-talassemia menor (nos heterozigotos).
Fisiopatologia: quando a cadeia beta est diminuda ou ausente, duas conseqncias sobrevm: diminuio da
sntese de hemoglobina (levando a microcitose, hipocromia e anemia) e sobra de cadeias alfa no citoplasma do
eritroblasto. As cadeias alfa precipitam no citoplasma e, por seu efeito txico, h destruio dos eritroblastos
na medula, processo chamado de eritropoiese ineficaz. Os poucos que sobrevivem (15-30%) originam
hemcias defeituosas: alm de microcticas e hipocrmicas, elas possuem corpsculos de incluso que as
tornam suscetveis aos macrfagos do bao, explicando a hemlise extravascular crnica. Em resumo, a
anemia desencadeada pela reduo da sntese de hemoglobina, pela eritropoiese ineficaz e pela hemlise.
Manifestaes
-Beta-talassemia maior (anemia de Cooley): devido a ausncia completa de cadeias beta, a partir dos 3-6
meses (pois antes disso predomina a HbF) h instalao de anemia grave (3-5g/dl) e ictercia. Como
conseqncia, h forte estimulao (pela eritropoietina) da eritropoiese, havendo a maior expanso da medula
ssea das anemias, o que gera as clssicas deformidades talassmicas: proeminncia dos maxilares, aumento
da arcada dentria superior, separao dos dentes e bossa frontal. Como as reservas metablicas so dirigidas
eritropoiese, outras funes orgnicas so prejudicadas, levando baixa estatura, inanio e suscetibilidade
infeces. Esto presentes ainda as conseqncias da hemlise crnica (como litase biliar). A
hepatoesplenomegalia um achado clssico e se d pela hemlise crnica e eritropoiese extramedular. A
radiografia de crnio revela os achados clssicos de expanso medular: adelgaamento da cortical e
alargamento da medular. As crianas que recebem hemotransfuso espordica para evitar a morte por anemia
acabam falecendo na primeira dcada de vida. Com a instituio da hipertransfuso regular (a cada 3-5
semanas), objetivando Hg 11-13, os dficits de crescimento e desenvolvimento globais podem ser evitados, ou
pelo menos adiados, at os 15-17 anos de idade, pois controla-se a hiperplasia eritride desordenada por retirar
o estmulo anmico produo de eritropoietina. No entanto, este tratamento acarreta a hemocromatose
transfusional, decorrente da sobrecarga de ferro no organismo durante anos, que se acumula nos tecidos,

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levando a disfuno orgnica e morte em idade jovem por arritmias cardacas ou falncia cardaca. Com o
incio precoce da terapia quelante de ferro (deferoxamina) a sobrevida pode chegar at os 31 anos. A
esplenectomia tambm recomendada quando possvel. O transplante de medula ssea tem bons resultados.
-Laboratrio: h anemia grave, microctica e hipocrmica, com VCM entre 48-72fl e CHCM entre 23-32g/dl. As
alteraes hemolticas extravasculares esto presentes (hiperbilirrubinemia indireta, aumento do DHL e reticulocitose
entre 5-15%, pois a anemia no decorrente apenas da hemlise). No esfregao sanguneo h hemcias em alvo e a
eritroblastose marcante.

-Beta-talassemia menor: tambm chamada de trao talassmico. Diferente do quadro anterior, essa doena
tem carter benigno, devendo o mdico no confund-la com anemia ferropriva. O paciente assintomtico,
sendo seu problema descoberto acidentalmente no hemograma. Os grandes marcadores so a microcitose
(VCM entre 60-75fl) e hipocromia (HCM entre 18-21pg). Diferente da anemia ferropriva, o RDW normal e
a ferritina est normal ou aumentada. O sangue perifrico contm as hemcias em alvo. No necessita de
tratamento, mas devem ser feitas as orientaes e o aconselhamento gentico do casal.
Diagnstico: o padro-ouro para diagnstico das beta-talassemias a eletroforese de hemoglobina, que
evidencia um aumento dos tipos formados por cadeias no-beta.
-ALFA-TALASSEMIAS
uma doena rara em pessoas que no so descendentes asiticos e chineses.
Fisiopatologia e clnica: a mutao em um dos 4 genes que sintetizam a cadeia alfa da globina determinam a
doena. Diferente da beta-talassemia, a ausncia completa das cadeias alfa incompatvel com a vida extrauterina, resultando em natimorto ou nascimento de um beb com hidropsia (edema) fetal rapidamente fatal. A
ausncia de 3 genes (doena da hemoglobina H) permite o nascimento de uma criana sem maiores
problemas, mas j com anemia. O quadro clnico caracteriza-se por hemlise extravascular e moderada
eritropoiese ineficaz, e os pacientes chegam fase adulta sem necessidade de hemotransfuses. J nos casos
de alfa-talassemia menor, o paciente assintomtico, mas com microcitose e hipocromia no hemograma.
Diagnstico: a eletroforese da hemoglobina pode confirmar o diagnstico de hidropsia fetal (forma mais
grave) e da doena da hemoglobina H. J a alfa-talassemia menor mais difcil de diagnosticar. Indivduos
com microcitose sem anemia, com laboratrio do ferro normal e eletroforese de hemoglobina normal
provavelmente possuem alfa-talassemia menor.
Tratamento: s est indicado na presena da doena da hemoglobina H, com hemotransfuso, quelao de
ferro e esplenectomia, quando necessrios. A reposio de cido flico 1mg/dia est sempre indicada.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
I. Anemia hipocrmica microctica - VCM, HCM
e CHCM diminudos
Anemia por deficincia de ferro
Anemia por alteraes no metabolismo do ferro (anemia
sideroblstica)
Alteraes na sntese de hemoglobina: talassemias
Anemia de doena crnica

II. Anemia normoctica normocrmica - VCM,


HCM e CHCM normais
Anemia por diminuio de produo: anemia aplstica
Anemia de doena crnica
Anemia secundria insuficincia renal crnica
Anemias hemolticas

III. Anemia normocrmica macroctica - VCM


aumentado, HCM e CHCM normais
Anemias megaloblsticas (deficincia de folato e/ou
vitamina B12)
Anemia secundria doena heptica
Anemia secundria ao hipotiroidismo
Anemias hemolticas
Fonte de Pesquisa: MedCurso 2010 Hematologia. Volumes 1 e 2.

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Caso 3

PLAQUETAS E DISTRBIOS DA COAGULAO


HEMOSTASIA
o processo fisiolgico encarregado de parar o sangramento e, ao mesmo tempo, iniciar o reparo tecidual.
Plaquetas: derivadas dos megacaricitos, as plaquetas possuem, em seu interior os grnulos alfa, que contm
protenas que aumentam a adesividade plaquetria (fator de Von Willebrand, fibrinognio) e que participam da
cascata de coagulao (fator V) e tambm o fator de crescimento derivado das plaquetas e os grnulos densos
que armazenam agonistas da ativao plaquetria, como o ADP. Em sua membrana est presente o receptor do
fator de Von Willebrand (fVW), tambm chamado de glicoprotena Ib (GPIb), que tem ligao direta com o
citoesqueleto da plaqueta.
As plaquetas circulantes tem que se aderir firmemente ao colgeno subendotelial exposto na parede do vaso lesado.
Sua superfcie tem receptores de colgeno, mas eles sozinhos no geram tenso suficiente para resistir ao fluxo
sanguneo; logo a plaqueta somente rola sobre a rea lesada. No entanto, a interao entre o fVW e seu receptor
plaquetrio gera a tenso suficiente para que a plaqueta fique presa, j que o receptor est em contato direto com o
citoesqueleto.

Hemostasia primria: a responsvel por estancar o sangramento, pela formao do trombo ou tampo
plaquetrio. Para a formao deste tampo necessrio a integridade de trs componentes da funo
plaquetria: a adeso, ativao e agregao.
-Adeso: estimulada pelo colgeno subendotelial exposto aps a leso vascular, sendo este considerado o
mais potente agonista plaquetrio. O contato com o colgeno permitindo que a clula 'role' no endotlio e a
transduo do sinal para a ativao plaquetria so realizados pelo receptor de membrana GP IV.
-Ativao: as plaquetas so estimuladas pelos agonistas plaquetrios: inicialmente o prprio colgeno, a
epinefrina e a trombina. A estimulao pelos agonistas induz a sntese de tromboxano A2, derivado do cido
araquidnico via enzima COX-1; sua principal funo ativar as plaquetas e recrutar as que estejam passando
prximo a leso. O contedo dos grnulos plaquetrios tambm secretado (Fator V, fVW, ADP). O processo
de ativao plaquetria participa diretamente da cascata de coagulao (hemostasia secundria), pois aps a
ativao exposto um fosfolipdio plaquetrio (fator III) na membrana do trombcito ativado, que funciona
como um gancho no qual se prendem as principais enzimas da cascata de coagulao.
AINE e plaquetas: o AAS acetila a molcula de COX-1, causando seu bloqueio irreversvel pelo resto da vida da
plaqueta, dificultando, assim, a formao de trombos por pelo menos 7 dias. De forma geral, os outros AINE induzem
bloqueios reversveis da COX-1, permitindo a secreo do tromboxano A2 aps 48 horas de suspenso da droga.
Bloqueadores do receptor de ADP: um frmaco conhecido desta classe o Clopidrogrel, utilizado no tratamento do
IAM. Ele age bloqueando irreversivelmente o receptor do ADP, diminuindo o recrutamento de plaquetas inativas para
a formao do trombo. Assim como o AAS, seu efeito dura 7 dias.

-Agregao: a agregao de vrias camadas de plaquetas forma um trombo firme e bem aderido. Este um
fenmeno mediado pelo receptor GPIIb/IIIa, o qual utiliza molculas de fibrinognio como pontes para se
ligar a um receptor semelhante na superfcie da plaqueta vizinha.
Inibidores da GPIIb/IIIa: utilizados por via IV, um dos maiores avanos na terapia de reperfuso coronariana. Sua
principal complicao a hemorragia. So os mais potentes anti-plaquetrios. Exs: Acbiximab e Tirofiban

Hemostasia secundria: responsvel por formar o cogulo que estabiliza o tampo plaquetrio. O sistema de
coagulao um conjunto de protenas plasmticas inicialmente inativas, as quais ativam umas as outras numa
sequncia determinada. Pequenos estmulos pr-coagulantes resultam numa quantidade macia de fibrina, que
forma uma 'rede' em volta do plug plaquetrio, acumulando tambm hemcias e leuccitos (trombo vermelho),
geralmente formado na circulao venosa. H de se lembrar que todos os fatores de coagulao so
sintetizados no fgado e, alguns deles, necessitam de modificaes ps-sintticas para funcionar, exemplo
dos fatores dependentes de vitamina K (fator II, VII, IX e X e protenas C e S [essas, na realidade, so
anticoagulantes endgenos]). Os fatores de coagulao prendem-se ao fosfolipdio da membrana plaquetria,
estimulando a formao de enzimas imprescindveis para a cascata de coagulao: a tenase (ativador do fator
X) e a protrombinase (ativador da protrombina). Essas enzimas formam-se diretamente na superfcie das
plaquetas para que a velocidade da reao de coagulao aumente milhares de vezes e para que o processo de
formao do cogulo restrinja-se ao stio da injria vascular.
Varfarin: os cumarnicos inibem a reao de ativao dos fatores que dependem da vitamina K como co-fator. Seu
mecanismo final o bloqueio na formao das tenases e da protrombinase.

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Via intrnseca: desencadeada pelo contato do sangue com uma superfcie que contenha cargas eltricas
negativas (ex. vidro). O exame para avali-lo o Tempo de Tromboblastina Parcial Ativada (TTPa). A partir
da ativao de diversos fatores que ativam outros em cascata, chega-se formao da Tenase da via intrnseca
que tem como produto o fator Xa.
Via extrnseca: iniciada com a expresso do fator tecidual (TF), o qual est localizado nas clulas
subendoteliais e entra em contato com o sangue caso haja leso do endotlio. O exame que mede a eficincia
desta via o Tempo e Atividade da Protrombina (TAP). Tambm so vrios os fatores ativados, culminando na
formao da Tenase da via intrnseca e, por fim, na ativao do fator X em fator Xa.
Via comum: a partir do momento em que a o fator X ativado, ambas as vias convergem para a via final
comum, na qual a protrombinase e o fator Xa (que tambm se liga ao fosfolipdio de membrana) convertem a
protrombina em trombina. A trombina ativa outros fatores e um potente ativador plaquetrio. Ela tambm
transforma o fibrinognio plasmtico (fator I) em fibrina, que logo se combina para formar uma rede de
fibrina ou cogulo, revestindo o plug plaquetrio, finalizando o processo hemosttico.
AVALIAO DO PACIENTE COM DISTRBIO DA HEMOSTASIA
Histria e exame fsico:
-Distrbio da hemostasia hereditrio x adquirido: os hereditrios geralmente se manifestam na infncia, a
partir de traumas quando a criana comea a deambular, porm distrbios mais brandos podem passar
despercebidos at a fase adulta, evidenciados, exemplo, durante uma extrao dentria. O tipo de hemorragia
geralmente bem discernido entre distrbio plaquetrio ou da coagulao. J os distrbios adquiridos
costumam vir acompanhados ou ter predomnio dos sinais e sintomas da doena de base ou pela histria de
uso prvio de medicamentos; nestes casos comum a associao de distrbio plaquetrio e coagulopatia.
-Distrbio plaquetrio (hemostasia primria) x da coagulao (hemostasia secundria): o sangramento
plaquetrio predomina na pele e mucosas, sendo os mais freqentes: gengivorragia, epistaxe, menorragia,
hematria, petquias e equimoses mltiplas. Outra caracterstica a persistncia do sangramento aps cortes
superficiais (ex. aps fazer a barba). Por outro lado, o sangramento por coagulopatia predomina nos rgos e
tecidos internos, principalmente na forma de hematomas.
Provas laboratoriais da hemostasia:chamadas corriqueiramente (e erroneamente) de coagulograma.
-Contagem de plaquetas e ndices plaquetrios: a contagem normal varia de 150 mil a 450 mil/mm. Os
principais ndices plaquetrios so: VPM (volume plaquetrio mdio) e o PDW (platelet distribution width
avalia anisocitose). O aumento do VPM sugere destruio perifrica das plaquetas, como ocorre na PTT e PTI.
-Tempo de sangramento: tempo necessrio para um pequeno corte superficial na pele (geralmente no lobo
auricular) pare de sangrar. O TS varia normalmente de 3-7 minutos e depende da hemostasia primria. Como
no muito fidedigno, no bom parmetro pr-operatrio, sendo til na investigao de distrbios da
hemostasia. Um TS alargado diante de plaquetometria normal sugere: doena de Von Willebrand ou um
distrbio na funo plaquetria hereditrio ou adquirido.
-Tempo de coagulao: o tempo necessrio para que o sangue coagule dentro de um tubo de ensaio. O valor
normal de 5-10 minutos. Como no sangue circulante no existe fator tecidual, a coagulao ativada apenas
pela via intrnseca. Est elevado na deficincia de fatores da via intrnseca ou da via comum de coagulao.
-Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa): este teste realizado pela adio de cefalina (um derivado
tecidual que no contm o fator tecidual) e partculas de vidro (para acelerar o processo) ao sangue do
paciente. Portanto, a coagulao s pode ser iniciada pela via intrnseca. O valor normal vai de 25-35
segundos. O resultado dado pela relao entre o tempo do paciente e o tempo de controle. Ex: se o tempo do
paciente foi 60s e o do controle foi 30s, o TTPa de 2.
O termo tromboplastina dado para qualquer substncia derivada de tecidos que contribua para a coagulao;
tromboplastina parcial por a cefalina no conter o FT. J o termo ativado devido a adio de partculas de vidro.

-Tempo de protrombina: diferente do TTPa, feito pela adio de um derivado tecidual que contm FT. Logo,
a coagulao iniciada pela via extrnseca, sendo mais rpida, com valor normal de 10-13s. O resultado do TP
pode ser dado pela relao com o controle ou pela Atividade da Protrombina. Ex; paciente = 18 s e controle =
12s, logo: TP = 1,5 e AP = 50%. Como h variaes entre as tromboplastinas utilizadas, o INR a mesma
relao da TP aps corrigida a variao da tromboplastina utilizada para o valor padro mundial da OMS.

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DISTRBIOS PLAQUETRIOS
PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA
As plaquetas so destrudas de forma prematura na circulao como resultado de auto-anticorpos IgG ou
complexos imunes presentes na superfcie de sua membrana. Neste caso, no se sabe o motivo que leva
formao dos anticorpos; quando a causa conhecida, denomina-se PTI secundria (ex: LES, infeco
pelo HIV). A vida mdia das plaquetas passa de 7-10 dias para apenas algumas horas. Classificao:
-Forma infantil (aguda): presena de trombocitopenia em um perodo inferior a 6 meses, havendo resoluo
espontnea de 90% dos casos em at 3-6 meses. Tem pico de incidncia dos 2-6 anos de idade. Em cerca de 75% dos
casos a trombocitopenia precedida por uma IVAS. Sangramentos graves no so freqentes.
-Forma do adulto (crnica): doena relativamente comum que afeta mais o sexo feminino e tem pico de incidncia
dos 20-40 anos. marcada por ser flutuante, com episdios de sangramento de gravidade varivel e de carter
intermitente. Diferente da forma aguda, apenas 10% dos casos apresentam remisso espontnea.

Manifestaes: a gravidade da hemorragia correlaciona-se contagem


de plaquetas. O sangramento na forma de petquias e equimoses, em
locais de estase (MMII) ou submetidos constrio (cinto apertados,
dorso). Pode ocorrer menorragia, gengivorragia e epistaxe.
Diagnstico: um diagnstico de excluso. considerado em
pacientes com plaquetopenia inferior a 50.000 e: (1) esfregao
perifrico demonstrando nmero reduzido de plaquetas e (2) ausncia
de causas secundrias (LES, drogas, HIV). O aspirado de medula ssea
costuma ser realizado para afastar outras doenas hematolgicas
(leucemias e mielodisplasia), revelando, na PTI, uma medula ssea
normal ou leve a moderada hiperplasia do setor megacarioctico.
Tratamento:
-PTI infantil: como geralmente aguda e autolimitada, quando
plaquetometria >30.000/mm deve-se apenas orientar quanto a traumas
e evitar drogas de efeito antiplaquetrio (ex. AAS). J as que
apresentam plaquetometria <30.000/mm devem ser tratadas com prednisona 2mg/kg/dia por 2-4 semanas.
-PTI do adulto: quase sempre crnica. Os pacientes com plaquetometria <20.000/mm ou <50.000/mm com
sangramento mucoso requerem tratamento. Este feito inicialmente com prednisona 1mg/kg/dia, durante 4-6
semanas, seguido de reduo progressiva. A grande maioria responde ao tratamento, porm 90% voltam a
fazer plaquetopenia aps retirada do corticide. Mas o objetivo do tratamento manter o paciente com
plaquetas acima de 20-30 mil e sem sangramentos. A esplenectomia est indicada quando a plaquetometria
inferior a este valor e/ou naqueles que no respondem ao corticide. Em casos de pr-operatrio ou
sangramentos incoercveis pode ser feita a Ig venosa polivalente, com bons resultados a curto prazo.
PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA
Representa o grupo das microangiopatias trombticas difusas. caracterizada pela ocluso trombtica
disseminada da microcirculao. mais comum em mulheres, especialmente dos 20-40 anos.
Fisiopatologia: sob estmulos desconhecidos h injria endotelial, com liberao pelas clulas do endotlio de
fatores que ativam as plaquetas, tais como o fVW. Os microtrombos formam-se nas arterolas terminais e na
rede capilar, sendo responsveis por isquemia de mltiplos rgos, consumo de plaquetas e lise de hemcias
com formao de esquizcitos (fragmentos de hemcias).
Manifestaes: caracteriza-se pela pntade: (1) anemia hemoltica, (2) trombocitopenia, (3) sintomas
neurolgicos, (4) febre e (5) insuficincia renal. No exame fsico so comuns a prpura (petquias e
equimoses) e mucosas levemente ictricas. A IRA no costuma ser grave.
Diagnstico: Todos os critrios de hemlise esto presentes (reticulocitose, DHL e bilirrubina indireta
elevadas e hemoglobinria ao EAS), h esquizcitos ao esfregao sanguneo (um dos critrios mais
importantes) e, ao contrrio da CIVD, as provas de coagulao (TP e TTPa) esto normais.
Tratamento: feita plasmafrese diria (+- 10 dias) at a completa estabilizao do paciente e normalizao
dos exames laboratoriais. O seu mecanismo teraputico consiste na retirada dos pr-coagulantes circulantes.

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

SNDROME HEMOLTICO-URMICA
um tipo de trombocitopenia que predomina em crianas. Precipitada pela infeco por Shigella ou E. coli.
As toxinas produzidas por essas bactrias agridem diretamente as clulas endoteliais renais. A doena se
comporta como se fosse uma variao da PTT, porem o quadro renal muito mais acentuado, podendo levar
insuficincia renal. Varia de um quadro autolimitado a quadro renal grave necessitando de hemodialise.
DISTRBIOS DA COAGULAO
HEMOFILIAS
So distrbios da coagulao hereditrios ligados ao X, portanto quase exclusivos do sexo masculino. O
defeito consiste numa atividade muito baixa do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). A
incidncia da hemofilia A maior que da B, sendo de 1:10.000 e 1:100.000, respectivamente.
Manifestaes: a clnica de ambas indistinguvel. 70% daqueles com hemofilia A manifestam a forma grave,
enquanto na B esta forma corresponde a 20-45% dos casos. A classificao se d pela atividade do fator
envolvido: at 1% do normal na grave, entre 5-30% na moderada e mais que 30% do normal na leve. As
manifestaes comumente surgem aos 2-4 anos, quando a criana comea a deambular, e se caracterizam pelo
aparecimento de hemartroses (se manifesta por monoartrite [edema e dor intensa], geralmente de joelho). Os
sangramentos recorrentes podem causar dano cartilagem articular, levando a deformidades, o que configura
a artropatia hemoflica. Outras manifestaes incluem hematomas intramusculares (levando sndrome
compartimental), hematomas retroperitoneais, hematoma do psoas (simula apendicite aguda), sangramento
gastrintestinal e genitourinrio. Hemorragia intracraniana pode ocorrer em at 10% dos doentes; outro evento
hemorrgico ameaador da vida o hematoma orofarngeo que pode comprimir as vias areas levando morte
por asfixia.
Diagnstico: o laboratrio revela apenas um distrbio da via intrnseca, ou seja, um TTPa alargado na
ausncia de outras alteraes de provas hemostticas. O diagnstico confirmado e diferenciado (entre
hemofilia A e B) pelo ensaio especfico para os fatores VIII e IX.
Tratamento:
-Hemofilia A: antigamente o tratamento era feito com crioprecipitado, porm era alto o risco de infeces. Atualmente
disponvel o fator VIII purificado e o fator VIII recombinante. A dose ser calculada a partir do estadiamento da
doena e do alvo de atividade do fator VIII esperado.
-Hemofilia B: antigamente o tratamento era feito com plasma fresco congelado, mas atualmente feito com o fator
IX purificado e o fator IX recombinante.

DOENA DE VON WILLEBRAND


a desordem hereditria hemorrgica mais comum, com prevalncia variando entre as fontes (0,25-1% da
populao). O distrbio afeta basicamente o componente primrio da hemostasia, pelo prejuzo adeso
plaquetria. Existem trs tipos da doena de Von Willebrand (dvWB):
-dvWB tipo 1: representa 80% dos casos. H reduo leve a moderada nos nveis plasmticos do fator.
-dvWB tipo 2: os nveis plasmticos so normais, porm h defeito qualitativo no fator
-dvWB tipo 3: rarssima. H ausncia quase total do fator, havendo ditese hemorrgica grave.

Manifestaes: a maioria possui a forma leve, isto , sem hemorragia espontnea. A suspeita sobrevm
quando o indivduo apresenta um sangramento imediato aps trauma ou procedimentos invasivos ( ex:
extrao dentria). Nos casos moderados, o paciente pode apresentar equimoses aps diminutos traumas,
sangramentos em mucosas ou mesmo gastrintestinais.
Diagnstico: os achados laboratoriais de triagem hemosttica so: tempo de sangramento alargado, TTPa
alargado (pela deficincia parcial secundria do fator VIII) e demais provas de hemostasia normais. No
entanto, tanto o TS como o TTPa podem estar normais, devido a flutuao na atividade do fVW nas formas
brandas da doena. A confirmao diagnstica feita pela medida da atividade e dosagem do fVW.
Tratamento: a orientao de evitar drogas antiplaquetrias (AAS) deve ser frisada. No tipo 1, a profilaxia do
sangramento operatrio pode ser feita com desmopressina, um agente que aumenta a sntese endotelial do
fVW. J a terapia mais eficaz da dvWB, independente do tipo, a reposio de concentrados ricos no fVW. O
crioprecipitado um componente do sangue rico em fVW, porm tem a desvantagem do risco de transmisso
infecciosa, mas a vantagem do baixo custo.
Fonte: MedCurso 2010 Hematologia volume 4.

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

Caso 4

LEUCEMIAS
LEUCEMIA AGUDA
uma neoplasia maligna potencialmente fatal com origem na medula ssea que, se no tratada, apresenta uma
sobrevida mdia de poucos meses. As leucemias, de forma geral, representam 3% dos cnceres na populao
americana. Se deve um acmulo de blastos (progenitores linfides ou mielides) que so incapazes de se
diferenciar devido a um bloqueio na sua maturao.
Etiologia: as leucemias agudas podem ser primrias, quando surgem em um paciente sem nenhuma doena
hematolgica prvia e sem tratamento prvio quimioterpico leucemognico, ou secundrias a uma doena
hematolgica pr-leucmica, tal como as sndromes mielodisplsicas e sndromes mieloproliferativas, ou ao
uso de quimioterpicos citotxicos. Toda leucemia secundria tem prognstico reservado.
Fatores de risco: radiao ionizante (LLA), exposio ao benzeno (LMA), quimioterpico citotxicos
(LMA), distrbios hereditrios (ex. anemia de fanconi LMA) e anomalias citogentica congnitas (sndrome
de Down [trissomia do 21 - aumenta em 10-18x a chance de leucemia] e sndrome de Klinefelter [XXY]).
Patognese: a doena se inicia quando uma determinada clula precursora hematopoitica torna-se um clone
neoplsico, isto , uma clula incapaz de se diferenciar, mas extremamente capaz de se dividir e multiplicar. A
depender da clula envolvida, a doena se classifica em leucemia mielide aguda (LMA) e leucemia linfide
aguda (LLA). E dentro de cada uma dessas, h vrios progenitores que podem ser a origem do clone
neoplsico, subdividindo a LMA em 8 subtipos e a LLA em 3 subtipos, com implicaes no quadro clnico,
prognstico e tratamento da doena.
Fisiopatologia: as clulas jovens clonais, chamadas de blastos leucmicos, primeiramente infiltram a medula
ssea, ocupando 80-100% do espao celular, chegando a 20-30% do total de clulas nucleadas. Como
conseqncia, a hematopoiese normal suprimida, o que leva uma pancitopenia, o marco da doena. Os
blastos leucmicos so lanados na corrente sangunea, podendo determinar uma leucocitose, e infiltram-se
em vrios rgos, com preferncia por linfonodos, bao, fgado, rbita, SNC, testculos, pele, etc. O paciente
acaba morrendo por infiltrao orgnica metasttica ou pela pancitopenia grave.
Manifestaes: importante que o mdico conhea muito bem o quadro clnico de apresentao da leucemia
aguda, que se manifesta pela trade: astenia, hemorragia e febre, todos os sintomas relativos insuficincia
hematolgica medular. Essa trade a mesma da anemia aplsica, sendo este um diagnstico diferencial a ser
feito, principalmente na ausncia de leucocitose no hemograma. A astenia o sintoma inicial em metade dos
casos, sendo o principal componente da sndrome anmica. O sangramento cutneo (petquias, equimoses) e
mucoso (gengival, epistaxe, hemorragia digestiva). A febre decorrente de infeces pela neutropenia e pela
rpida proliferao clonal (febre neoplsica). Outros sinais e sintomas so decorrentes da infiltrao leucmica
dos rgos, como a hepatoesplenomegalia (diferencial clnico da anemia aplsica), linfadenopatia e dor ssea.
Diagnstico: o hemograma de uma leucemia aguda caracterizado pela presena de anemia (normoctica e
normocrmica, com ausncia de reticulocitose) e plaquetopenia, com leucometria variando entre leucocitose
(na maioria) ou leucopenia. Para confirmar o diagnstico so realizados o mielograma (aspirado de medula
ssea) geralmente de crista ilaca, onde so vistos mais de 20% (OMS) a 30% (critrio da FAB) de blastos
entre as clulas nucleadas, e o esfregao do sangue perifrico, no qual a presena de mais de 5% de blastos
indica leucemia aguda. Para diferenciar os subtipos so realizados, a partir do aspirado, a citoqumica e, o
mtodo de maior acurcia para tipar a leucemia, a imunofenotipagem (pela imunocitoqumica ou citometria de
fluxo), que identifica os antgenos de membrana da clula (CD) especficos para cada tipo. A bipsia de
medula ssea deve tambm ser realizada para anlise de alteraes displsicas e da mielofibrose; o que
diferencia o mielograma da bipsia de medula que, neste ltimo, retirado um pequeno fragmento do osso
com uma agulha, permitindo a anlise histolgica, ou seja, da arquitetura do osso.
-Citogentica: atravs do exame do caritipo (citogentica convencional ou hibridizao in situ fluorescente FISH)
podem ser identificadas alteraes citogenticas (delees, inverses, translocaes, ganhos cromossomiais ou perdas
cromossomiais) que promovem ativao de oncogenes ou supresso dos genes supressores tumorais. Essas alteraes
cromossomiais esto presentes em mais de 50% das LMA e em mais de 35% das LLA. importante identific-las,
visto que so parmetros prognsticos que guiam a melhor teraputica.

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

Tratamento de suporte:
-Neutropenia febril: a causa mais comum de mortalidade precoce no paciente com leucemia a infeco bacteriana
associada neutropenia. A neutropenia classificada em: leve (1.000-1.500), moderada (500-1.000), grave (<500) e
gravssima (<200/mm). dito neutropnico febril aquele com neutropenia grave (ou moderada, porm com previso
de queda nos 2 dias consecutivos) associado a temperatura >= 38,3C ou >=38C por >1 hora. H predomnio de
infeces bacterianas por Gram-negativos (Pseudomonas, E. coli), seguido de cocos Gram-positivos (MRSA, S.
aureus resistente oxacilina, S. epidermidis) e fungos (Candida, Aspergillus). Essas agentes originam-se, principalmente, da translocao pela mucosa gastrintestinal. O grande problema que, com poucos neutrfilos, a infeco
tende a ser oligossintomtica, evoluindo rapidamente com bacteremia, sepse e bito. Sendo assim, aps a imediata
coleta de duas amostras de hemocultura deve ser instituda a ABT emprica e precoce, de amplo espectro, com
cobertura antipseudomonas (cefepime, imipenem); associar vancomicina em risco de Gram-positivos ou MRSA.
-Plaquetopenia e anemia: est indicada transfuso de plaquetas teraputica (se sangramento mucoso + plaquetas
<50.000) ou profiltica (se plaquetas <10.000). A transfuso de hemcias est indicada quando anemia sintomtica.

LEUCEMIA MIELIDE AGUDA


a leucemia mais comum, com incidncia aumentando progressivamente a partir dos 15 anos.
Manifestaes: o paciente apresenta a trade clssica da leucemia aguda e sintomas decorrentes da infiltrao
leucocitria. Algumas manifestaes infiltrativas so caractersticas de algum subtipo; exemplo clssico a
hiperplasia gengival nos subtipos monocticos. Quando a leucometria muito elevada (>100.000/mm), a
sndrome de leucostase pode se instalar; os blastos aumentam a viscosidade sangunea e podem aderir ao
endotlio de vnulas, levando a sintomas neurolgicos (cefalia, convulso...), pulmonares e de outros rgos.
Diagnstico: alm do que j foi dito no diagnstico da leucemia aguda, ao esfregao sanguneo a presena de
grnulos azuroflicos citoplasmticos e dos bastonetes de Auer so achados exclusivos da LMA.
Tratamento especfico: a terapia especfica deve ser feita com quimioterapia de alto poder mielotxico, para
destruir completamente os clones mieloblsticos. O transplante alognico de clulas hematopoiticas um
importante item da terapia, sendo a nica chance de cura em alguns pacientes. Fases da terapia:
-Induo da remisso: feita com potentes agentes citotxicos. A remisso completa definida por: desaparecimento
de blastos do sangue perifrico, medula ssea com menos de 5% de blastos e sem clulas com bastonetes de Auer e
pela recuperao hematopotica (hemograma com neutrfilos > 1.000/mm e plaquetas >100.000/mm).
-Terapia ps-remisso: obrigatria e tem por objetivo prolongar a remisso completa, maximizando a chances de
cura. Sem este componente da terapia, a recidiva da leucemia certa, ocorrendo em poucos meses. Pode ser de 3
tipos: quimioterapia de consolidao (para caritipos de bom prognstico), transplante alognico (para aqueles sem
caritipo favorvel) e transplante autlogo (para caritipo no favorvel, sem doadores HLA compatveis e >60 anos).

LEUCEMIA LINFIDE AGUDA


a leucemia mais comum na infncia (90%), se constituindo como a primeira neoplasia maligna na infncia.
Tem pico de incidncia dos 2-10 anos. Responde muito bem quimioterapia, com chance de cura entre 7085%. Pode ocorrer no adulto, mas nesse caso tem pior prognstico, com chance de cura de apenas 25-40%.
Manifestaes: alm das manifestaes caractersticas da leucemia aguda, diferentemente da LMA devem ser
destacadas algumas diferenas: a dor ssea (80% dos casos) e a adenomegalia cervical ou generalizada (75%
dos casos) so bem mais freqentes; podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de clulas-T do timo; o
acometimento do SNC e dos testculos e a febre neoplsica (70% dos casos) so mais comuns; e a hiperplasia
gengival no faz parte do quadro clnico.
Tratamento especfico: a diferena para a LMA a menor mielotoxicidade do esquema indutor de remisso
da LLA infantil com critrios prognsticos favorveis e a necessidade de quimioprofilaxia com co-trimoxazol
contra a pneumocistose devido ao uso de altas doses de corticide.
-Induo da remisso: visa diminuir significativamente o nmero de clulas leucmicas. O esquema padronizado
composto por, pelo menos, 3 drogas, sendo 1 deles um corticide (prednisona); outra droga acrescentada nas
crianas de prognstico desfavorvel e em adultos. Os critrios de remisso completa so os mesmo da LMA.
-Consolidao da remisso: sem esta fase, todos os casos recidivam em poucos meses. realizada com diferentes
drogas, contendo, na maioria dos protocolos, o metotrexato em doses intermedirias, com durao de 2-8 meses.
-Complicaes tardias da quimioterapia: declnio neurocognitivo (dficit de aprendizado) e tumores intracranianos
podem ser observados em crianas que receberam radioterapia craniana ou quimioprofilaxia intratecal para as
recidivas do SNC (que so mais freqentes que no LMA). Dficit de crescimento tambm relatado.

Prognstico: pior quando doena em <1 ano e >10 anos, celularidade de clulas T e se houver recidiva.

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

LEUCEMIA CRNICA
Caracteriza-se pelo acmulo lento e progressivo de clones neoplsicos leucocitrios na medula ssea e no
sangue. Diferente da leucemia aguda, as clulas que se acumulam esto em uma fase tardia de maturao e o
tratamento mais difcil. Apesar do curso insidioso, as leucemia crnicas, se no tratadas, apresentam
sobrevida de 2-5 anos para LMC e 1-10 anos para LLC
Epidemiologia: a LLC o tipo mais comum, representando 30 % de todas as leucemias, ficando atrs
somente da LMA. J a LMC representa 15% de todas as leucemias.
LEUCEMIA MIELIDE CRNICA
A LMC uma sndrome mieloproliferativa crnica, com pico de incidncia dos 45-55 anos. Ao contrrio das
leucemias agudas, o clone neoplsico da clula-tronco segue o curso natural de maturao at as clulas finais
(granulcitos, hemcias e plaquetas), no havendo bloqueio da maturao.
Patognese: por razes desconhecidas, a clula-tronco adquire uma anormalidade citogentica, denominada
cromossomo Philadelphia, que forma o oncogene bcr/abl responsvel pela sntese de uma protena
incriminada no aumento da diviso celular e no bloqueio da apoptose. O clone neoplsico capaz de se
diferenciar em clulas maduras, preferencialmente para a srie granuloctica, levando ao acmulo na medula
ssea e na corrente sangunea de neutrfilos e seus precursores, eosinfilos e basfilos; plaquetas e moncitos
tendem a se elevar, mas as hemcias diminuem (anemia) por conta da ocupao medular neoplsica.
Manifestaes: muitos pacientes so descobertos ainda numa fase assintomtica da doena, a partir do marco
da LMC: leucocitose neutroflica acentuada com desvio esquerda + esplenomegalia de grande monta. Os
sintomas so decorrentes do estado hipercatablico, da anemia, da esplenomegalia e da disfuno plaquetria
(apesar da trombocitose): febre, perda ponderal, sudorese noturna, astenia, desconforto abdominal, palpitaes,
equimoses... As infeces no so freqentes e no caracterizam a doena. Pode ocorrer a sndrome da
leucostase (dispnia, hipoxemia, sangramento, desorientao, cefalia, borramento visual e ataxia).
Diagnstico: a regra na LMC : anemia + hiperleucocitose + trombocitose. A leucometria pode atingir valores
altssimos, de at 1.000.000/mm, sendo comum valores acima de 100.000/mm (hiperleucocitose). Esta
leucocitose neutroflica com intenso desvio esquerda, alm de presente uma basofilia proeminente e
persistente (a LMC uma das suas nicas causas). O diagnstico confirmado pelo achado do cromossomo
Philadelphia na avaliao citogentica de clulas de um aspirado (mielograma) e de bipsia de medula ssea.
Na ausncia dessa alterao, deve-se tentar identificar o gene bcr/abl por PCR ou pela tcnica FISH.
-Diagnstico diferencial: deve ser feito com as reaes leucemides e com as outras sndromes mieloproliferativas
(policitemia vera, metaplasia mielide agnognica e trombocitemia essencial). Nestas, a fosfatase alcalina leucocitria
costuma estar elevada, enquanto que na LMC est caracteristicamente baixa em relao ao grau de leucocitose. A
reao leucemide definida por neutrofilia >25.000/mm no associada a leucemia; pode ocorrer aps infeces.

Evoluo: 90-95% dos pacientes so diagnosticados ainda na fase crnica da doena. Aps um perodo de 3-5
anos, todos os pacientes com LMC no tratada evoluem para a chamada crise blstica, uma leucemia aguda
rapidamente fatal, com sobrevida mdia de 3 meses. 2/3 dos pacientes passam por uma fase acelerada da LMC
antes de se complicar com a crise blstica, tendo uma sobrevida mdia de 18 meses, enquanto que 1/3
evoluem diretamente para esta crise, que se constitui como a principal causa de bito na doena.
Tratamento:
-Terapia medicamentosa 'curativa': realizada com os inibidores da tirosina kinase (mesilato de imatinibe)
relativamente especfico para a TK do bcr/abl, droga que revolucionou o tratamento da LMC. Sucesso de 75%.
-Transplante alognico de clulas hematopoiticas: atualmente est reservado para adultos que falham com a droga
anterior ou para tratamento de 1 linha em crianas e adultos jovens. A chance de cura oscila de 50-60%.
-Terapia paliativa:feita com mielossupressores (bussulfan, hidroxiuria) que no alteram a histria natural da doena.

LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA


Acomete caracteristicamente a populao idosa, no sendo vista em pessoa com menos de 30-40 anos de idade
Etiologia: a etiologia e etiopatogenia so totalmente desconhecidas. No est relacionada radiao.
Patognese: ao contrrio da LMC, no existe uma nica anomalia cromossomial tpica da LLC. Trata-se de
uma neoplasia hematolgica de curso indolente, cujo clone neoplsico um linfcito B maduro, porm
bloqueado em uma fase de diferenciao, que impede a sua transformao em plasmcito. Diferente de outras
leucemias, a LLC uma doena cumulativa e no proliferativa, pois os linfcitos B neoplsicos so clulas de

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

turn over lento, sendo a evoluo da doena decorrente do seu acmulo na medula ssea, passando em seguida
para o sangue perifrico e atingindo linfonodos, bao e fgado. O paciente vai tornando-se extremamente
debilitado e extremamente propenso a morrer por infeces bacterianas.
Manifestaes: o paciente diagnosticado ainda na fase assintomtica a partir de: linfocitose acentuada +
adenomegalia (principalmente cervical). Linfocitose definida por linfcitos no hemograma >3.000/mm; na
LLC, a contagem sempre superior a 5.000/mm, mas geralmente encontra-se entre 25-150 mil/mm. O
esfregao de sangue perifrico mostra que esses linfcitos so idnticos morfologicamente aos linfcitos
normais. Esplenomegalia est presente em 40% dos casos. Febre, astenia, perda ponderal e queda do estado
geral ocorrem, mais comumente, nas fases avanadas da doena.
Diagnstico: anemia normoctica normocrmica hipoproliferativa (reticulcitos normais ou baixo) e
plaquetopenia podem ser encontrados em at 20% dos casos, sendo sinais de mau prognstico. Entretanto,
uma anemia hemoltica autoimune e plaquetopenia autoimune (PTI) podem ocorrer, no tendo influncia
prognstica. Outro achado tpico a hipogamaglobulinemia, pois, apesar do nmero aumentado, os linfcitos
no secretam imunoglobulinas. O diagnstico firmado na presena de linfocitose persistente >10.000/mm +
aspirado de medula ssea com >30% de linfcitos (normal: at 10%).
-Diagnstico diferencial: outras causas de linfocitose + adenomegalia so a mononucleose infecciosa e a infeco por
HIV. No caso da MI, esta costuma acometer pessoas jovens, diferente da LLC que acomete idosos.

Evoluo: a sobrevida mdia da LLC de 4-5 anos. A maioria dos pacientes morre de seu estado debilitado
associado a infeces bacterianas que se transformam rapidamente em sepse. Dificilmente se consegue a cura.
Tratamento: a instituio do tratamento depende do estadiamento da doena: em alguns estdios (os de
paciente assintomtico) no se deve realizar tratamento especfico, sendo os pacientes acompanhados e
observados, pois como so idosos morrem por causas no relacionadas ao LLC. A terapia especfica indicada
nos casos sintomticos, pois seu objetivo a qualidade de vida, j que dificilmente se obtm cura.
-Terapia especfica: a droga de escolha a fludarabina (anlogo nucleosdico purnico). Agentes alquilantes
(clorambucil e ciclofosfamida) e anticorpos monoclonais (rituximab) tambm podem ser usados, associados ou no.
-Transplante de medula:embora com taxas de cura de 40-50%, a mortalidade alta (25-50%). Por isso as recentes
pesquisas tem focado no transplante alognico no mieloablativo.
-Terapia adjuvante: a anemia hemoltica auto-imune e a PTI devem ser tratadas com doses imunossupressoras de
prednisona. Nos casos refratrios pode ser feita at a esplenectomia. A radioterapia local indicada para reduzir
grandes massas linfonodais. A reposio de Ig venosa est indicada na presena de infeces graves de repetio.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS
Formam um grupo de neoplasias hematolgicas de causa idioptica cujo clone neoplsico se origina da clulatronco. Esse clone capaz de proliferar-se na medula e se diferenciar nas clulas hematolgicas maduras.
Cada uma das patologias deste grupo possui um quadro clnico-laboratorial caracterstico, diferindo entre si na
linhagem mielide que domina a hematopoiese. As patologias so: LMC acmulo medular e no sangue
perifrico de granulcitos (neutrfilos e precursores, eosinfilos e basfilos); policitemia vera eritrocitose;
trombocitemia essencial trombocitose superior a 1 milho/mm; metaplasia mielide agnognica
mielofibrose precoce e hematopoiese extramedular. So caractersticas comuns ao grupo: presena de
esplenomegalia, medula hiperplsica na fase inicial, possvel progresso para mielofibrose com metaplasia
mielide e possvel progresso para leucemia aguda secundria. So tratadas com mielossupressores.
-Policitemia vera (PM): a eritrocitose causa hiperviscosidade sangunea, que se manifesta por sintomas neurolgicos
(cefalia, vertigem, alteraes visuais), dificuldade respiratria, rubor de pele e mucosas (pletora), gengivorragia,
esplenomegalia e trombose venosa. Os exames laboratoriais mostram hiperuricemia pela renovao eritrocitria e,
para diagnstico diferencial, a eritropoietina elevada exclui a policitemia vera como causa da eritrocitose. A
eritrocitose, tal como na talassemia beta, microctica. Trombocitose e leucocitose esto, frequentemente presentes.
Em fases mais avanadas da doena a medula desenvolve um processo de fibrose, levando pancitopenia.
-Trombocitemia essencial (TE): caracterizada por trombocitose, se manifesta por hemorragias, principalmente de
mucosas (oral, nasal, TGI) e tromboses (AVCI, IAM, insuficincia vascular perifrica).
-Metaplasia mielide agnognica: tambm chamada de mielofibrose, pode ser uma doena especfica ou fazer parte
da evoluo da LMC, da PV e da TE. 70% dos pacientes so assintomticos, apresentando apenas a esplenomegalia.
A bipsia de medula mostra graus variados de fibrose.

Fonte de pesquisa: MedCurso 2010, Hematologia Volume 3.

Daniel Ricardo Cruz MED 2014 FPS

Caso 5

LINFOMAS
Os linfomas constituem um grupo de neoplasias malignas originadas no tecido linftico, representado
principalmente pelos linfonodos. O stio de origem dos linfomas no tecido linfide e, eventualmente,
infiltram a medula, fazendo o caminho inverso das leucemias. Apesar de os linfonodos serem o principal stio
da neoplasia, esta tambm pode ocorrer nos demais locais constitudos por tecido linfide: amgdalas, bao,
timo e tecido MALT (tecido linftico associado mucosa gastrintestinal, respiratrio e urinrio).
-Linfonodos: so pequenos ndulos espalhados pelo trajeto dos vasos linfticos. Se constituem de trs camadas, da
mais externa para a mais interna: cortical (rica em linfcitos B virgens), paracortical (rica em linfcitos T) e medular
(rica em plasmcitos). A linfa excesso de lquido que se acumula no intestcio, carreando protenas, partculas
antignicas e micro-organismos adentra ao linfonodo pela cortical e, aps filtrado, sai pelo vaso eferente medular.
-Bao: o tecido linfide compe a polpa branca, formada por bainhas de linfcitos B e T em volta das arterolas.
-Timo: um orgo linfide dividido em lbulos, repletos de linfcitos T em vrias fases de maturao.
-Anel de Waldeyer: formado pelas adenides (acima), amgdalas palatinas (laterais) e amgadas linguais (abaixo).
-MALT: so focos de tecido linfide presentes na mucosa de diversos rgos. Como geralmente o responsvel pelo
primeiro contato do sistema imune com os antgenos, rico em clulas apresentadoras de antgeno, linfcitos T e B
de memria e linfcitos B secretores de IgA. Predomina na mucosa intestinal, nas chamadas placas de Peyer.

LINFOMAS NO-HODGKIN (LNH)


So os principais representantes das neoplasias linfides (88%). Sua incidncia vem aumentando, seja devido
ao surgimento da AIDS e ao avano nas tcnicas de transplante de rgos slidos, seja pelas melhores tcnicas
diagnsticas. Pode acometer clulas B ou T. Considerando todos os seus subtipos histolgicos, tem pico de
incidncia dos 50-65 anos, mas podem aparecer tambm em crianas. Tem ligeira preferncia pelo sexo
masculino.
Etiopatogenia: a grande maioria dos LNH no possui uma etiologia definida, porm h condies que
predispe ao aparecimento desta doena . Dentre eles, destaca-se:
-Infeco pelo HIV: aumenta o risco em 100 vezes, um fenmeno relacionado imunodepresso da AIDS. Os LNH
relacionados AIDS so os linfomas B de alto grau de malignidade.
-Transplante de rgos slidos: aumenta o risco em at 60 vezes, devido terapia imunossupressora prolongada.
-Infeco pelo Epstein-barr: causador da mononucleose infecciosa, esse vrus tem a capacidade de infectar clulas B e
estimular a sua proliferao, principalmente em estados de imunodepresso, tal como na AIDS e nos transplantados.
-HTLV-1: vrus que infecta clulas T maduras, estando relacionado leucemia/linfoma de clulas T do adulto. Devido
a suas manifestaes, considerado o pior linfoma de todos.
-Infeco por H. Pylori: leva ao aparecimento de tecido linfide na mucosa gstrica, predispondo ao linfoma MALT.
-Doenas auto-imunes: por levarem ao estado de hiperproliferao de linfcitos B, podem predispor ao surgimento de
linfoma de clulas B, principalmente o MALT. So elas: sndrome de Sjogren, tireoidite de Hashimoto, LES...
-Doena celaca: aumenta em 40 vezes o risco de linfoma de clulas T intestinal.
-Exposio: herbicidas, radiao ionizante, solventes orgnicos e resinas de cabelo aumentam a chance de LNH.

Classificao: os LNH so classificados em diversos subtipos. Quando se diz que o linfoma de padro
folicular quer dizer que a proliferao neoplsica nos linfonodos fica restrita aos folculos linfticos; j o
padro difuso caracteriza-se por comprometimento de todo o gnglio. A classificao mais atual, utilizada pela
OMS, subdivide os linfomas em neoplasias de clulas B, neoplasias de clulas T/NK e linfomas de Hodgkin.
Manifestaes: a maioria dos pacientes com linfoma, Hodgkin ou no, se apresenta com linfadenomegalia
perifrica no dolorosa, sendo esta a manifestao inicial de 2/3 dos pacientes com LNH. A adenomegalia
predomina nas cadeias cervicais, supraclaviculares ou inguinais. Nos tipos mais indolentes, a adenomegalia
costuma ser insidiosa, com perodos alternados de regresso espontnea e crescimento dos gnglios. Nos tipos
mais agressivos, o paciente se apresenta com massas linfonodais de crescimento rpido, logo percebidas por
ele. Diferente do linfoma de Hodgkin, os LNH acometem com mais freqncia o anel de Waldeyer e os
linfonodos abdominais (mesentricos e retroperitoneais) e com menos freqncia (apenas 20%) os linfonodos
mediastinais. Os chamados sintomas B (febre > 38C, sudorese noturna e perda ponderal superior a 10% do
peso nos ltimos 6 meses) esto presentes em 40% dos casos, sendo preditores de pior prognstico. O
acometimento mediastinal frequentemente se apresenta como tosse seca persistente, desconforto torcico e,
por vezes, a sndrome de compresso da veia cava superior. O derrame pleural linfomatoso encontrado em

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10% dos casos. A esplenomegalia pode ser notada em qualquer tipo, sendo mais evidente em alguns.
-Acometimento extranodal: mais freqente ocorrer no LNH do que no Hodgkin, sendo mais comum nos
tipos agressivos. O trato gastrintestinal e a medula ssea so os mais afetados. Os sintomas do TGI costumam
ser: dor crnica, nuseas, vmitos, anorexia, diarria e esteatorria.
Diagnstico: a bipsia de linfonodo deve ser sempre realizada na presena de uma das seguintes caractersticas:
tamanho > 2cm; localizao supraclavicular; crescimento progressivo; consistncia endurecida e aderida aos
planos profundos. A bipsia deve ser de todo o linfonodo, pois o diagnstico e a tipagem dependem da sua
arquitetura histopatolgica. Os exames laboratoriais podem revelar citopenias (anemia, leucopenia ou
trombocitopenia), especialmente quando h acometimento extenso da medula ssea.
-Diagnstico diferencial: outras causas de linfadenopatia devem ser pesquisadas, principalmente as infecciosas:
tuberculose, micose profunda, mononucleose, toxoplasmose, citomegalovirose, infeco pelo HIV.
Prognstico: diferente do linfoma de Hodgkin, o prognstico do LNH depende mais do tipo histolgico do
que do estadiamento. Interessantemente, apesar dos linfomas indolentes terem uma sobrevida bem maior sem
tratamento, nos tipos agressivos a chance de cura significativamente mais alta quando realizado tratamento
quimioterpico. Escore de mau prognstico IPI nos LNH: idade > 60 anos, LDH elevado, acometimento
extranodal >1 e estgio clnico Ann Harbor III ou IV.
Tratamento: Os linfomas indolentes devem ser abordados de forma mais conservadora, uma vez que a
poliquimioterapia raramente leva cura e o objetivo principal deve ser paliativo. Para isso, uma terapia com
poucas drogas, associadas ou no radioterapia pode ser a melhor escolha. Enquanto isso, para os linfomas
agressivos, embora a morte seja rpida para os casos no respondedores, a poliquimioterapia pode realmente
curar a doena, da a necessidade de se inciar precocemente um esquema teraputico mais agressivo, tendo
como objetivo primordial a erradicao completa das clulas neoplsicas linfomatosas. Uma grande renovao
no tratamento dos LNH foi conseguido com a introduo do rituximab, do transplante autlogo e dos
anticorpos monoclonais ligados radioistopos (tositumomab)
Estadiamento: vai de I a IV. Cada estgio subdividido em A (ausncia de sintomas B) e B (com sintomas B).
Estgio I acometimento de uma nica cadeia linfonodal ou estrutura linfide.
Estgio II acometimento de duas ou mais cadeias linfonodais ou estruturas linfides no mesmo lado do diafragma
Estgio III acometimento de cadeias linfonodais ou estruturas linfides em ambos os lados do diafragma
Estgio IV significa que h o envolvimento disseminado para outros rgos, como pulmes, fgado e medula ssea.

Subtipos: exitem mais de 20 tipos histolgicos de LNH, cada um com suas particularidades clnicas,
prognsticas e teraputicas. Sendo assim, destacam-se alguns pontos::
-Linfomas de clulas B: constituem 85% de todos os LNH. Clinicamente, os linfomas B podem ser divididos
em: indolentes/de baixo grau (linfoma folicular), agressivos/de grau intermedirio (linfoma difuso de grandes
clulas) e altamente agressivos/de alto grau (linfoma de Burkitt e linfoma linfoblstico [HTLV-1]).
-Linfoma folicular de clulas B: o segundo LNH mais comum. A idade mdia de apresentao de 60 anos. do
tipo indolente, manifestando-se por adenomegalia cervical/inguinal insidiosa e com remisses espontneas. A terapia
no influi muito no prognstico; a grande maioria no tem cura. Pode ainda evoluir para um linfoma agressivo,
especialmente o linfoma difuso de grandes clulas B.
-Linfoma MALT: tem grande importncia clnica, pois um linfoma indolente primrio das mucosas. Geralmente
surge como complicao de algumas doenas inflamatrias benignas, como: gastrite crnica por H. Pylori (linfoma
gstrico), tireoidite de Hashimoto (linfoma de tireide), sndrome de Sjogren (linfoma das glndulas salivares) e
poliinfestao parasitria (linfoma intestinal mediterrneo). O linfoma MALT gstrico o tipo mais comum.
-Linfoma difuso de grandes clulas B: o prottipo dos linfomas agressivos, correspondendo a 90% destes e 30%
dos LNH. Surge aps os 60 anos, com predomnio. Se manifesta por adenomegalia cervical ou abdominal de
crescimento rpido. 40% tem como primeira manifestao o acometimento extranodal, com preferncia pelo TGI. A
sobrevida mdia em 5 anos de 40-60% e geralmente significa a cura do tumor.
-Linfoma de Burkitt: o 2 linfoma mais comum da infncia (30% dos casos), perdendo apenas para o linfoma
linfoblstico de clula pr-T. raro em adultos, correspondendo a cerca de 1% dos LNH, exceto em pacientes HIVpositivos, quando se torna o 2 mais comum. Chance de cura de 60%. H sintomas do SNC.

-Linfoma/leucemia de clulas T HTLV-1 associado: o linfoma de pior prognstico dentre os LNH, mesmo
com a terapia, especialmente quando se apresenta pela forma aguda leucemizada. Tem comportamento
altamente agressivo, sem resposta adequada quimioterapia. derivado de clulas T helper CD4+ infectadas
pelo vrus HTLV-1, adquirido por via sexual, transfusional e via desconhecida. Mesmo com poliquimioterapia,
o prognstico deste tipo sombrio, sendo um linfoma difcil de tratar. Tem sobrevida mdia de 5 meses.

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LINFOMA DE HODGKIN (LH)


um linfoma derivado de clulas B do centro germinativo do linfonodo, cujo clone neoplsico recebe o nome
de clula de Reed-Stemberg. Possui dois picos de incidncia: um dos 20-30 anos e o segundo entre 50-60
anos. No geral tem predomnio no sexo masculino, mas seu principal tipo, a esclerose nodular, predomina no
feminino. Tem alta chance de cura com a teraputica atualmente disponvel.
Patognese: a clula de Reed-Stemberg uma clula grande, que fica rodeada por diversas outras clulas
reativas no-neoplsicas, como linfcitos T, plasmcitos e eosinfilos, sendo este o achado diagnstico pela
patologia, pois clulas idnticas ao clone neoplsico so encontradas em outras patologias, como na
mononucleose infecciosa. Os marcadores celulares a partir da imunohistoqumica so: CD15 e CD30.
Classificao: atualmente, pela OMS, os LH so classificados em dois tipos a partir da imunofenotipagem:
-LH clssico: subdividido em 4 tipos: esclerose nodular (mais comum, 65% dos casos, manifestando-se por
adenopatia cervical e/ou mediastinal assintomtica em adultos jovens; o segundo de melhor prognstico),
celularidade mista (2 mais comum, est associado infeco pelo Epstein-Barr e o subtipo de LH mais
comum em HIV positivo com AIDS), rico em linfcitos (melhor prognstico) e depleo linfocitria ( o
menos comum e de pior prognstico, com acometimento de vrios rgos).
-LH com predomnio linfocitrio: apresenta marcadores de linfcitos B (CD20).
Manifestaes: o LH um tipo comum de linfoma, sendo um diagnstico diferencial extremamente
importante das adenomegalias perifricas cervicais e das massas mediastinais. A manifestao mais freqente
a adenomegalia, sendo os linfonodos acometidos mveis e de consistncia elstica, porm maiores que 1,52cm e persistentes. As cadeias mais comumente acometidas so a cervical e supraclavicular. Quando acomete
os mediastinais, o crescimento to grande que pode provocar colapso de lobos pulmonares. Diferente dos
outros linfomas, o LH geralmente evolui por contiguidade, acometendo sucessivamente os linfonodos
adjacentes (cervical supraclavicular mediastinal abdominal....). Esplenomegalia notada em 10-15%
dos casos. O acometimento extranodal bem menos comum que nos LNH; os locais mais acometidos so o
fgado, medula ssea e, por contiguidade, o pulmo. Os sintomas de valor prognstico sintomas B podem
estar presentes (febre, perda ponderal, sudorese noturna). Pode haver prurido, porm sem valor prognstico.
Diagnstico: o hemograma evidencia, comumente: anemia normoctica normocrmica, leucocitose,
linfopenia, eosinofilia e trombocitose. O diagnstico dado pelo histopatolgico dos linfonodos acometidos.
O clnico deve escolher o melhor linfonodo para ser biopsiado, sendo este extirpado completamente para
avaliao da arquitetura. Indicaes: linfonodo >2cm, de crescimento rpido e/ou supraclavicular ou cervical.
Estadiamento: o mesmo do LNH.
Prognstico: h grande chance de cura, entre 60-90%. Idade avanada > 50 anos, historia familiar, presena
dos sintomas B, DHL aumentado todos so fatores de pior prognstico.

Fonte de Pesquisa: MedCurso 2010 Hematologia. Volume 3.