Sndrome de Guillain-Barr asociado

con el virus Zika

Durante el brote epidmico de ZIKA en Colombia se observ el aumento
de los casos de sndrome de GuillainBarr

Autor: Parra B, Lizarazo J, Gimnez-Arango JA, et al. New England Journal of Medicine 2016

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Resumen
Entre noviembre de 2015 y marzo de 2016, se observaron brotes de sndrome de GuillainBarr
durante el brote epidmico de infeccin por ZIKV en Colombia. En este trabajo se investig la
relacin de los casos de sndrome de GuillainBarr con la infeccin por ZIKV. Se evaluaron 68
pacientes con el sndrome de GuillainBarr y se efectuaron estudios virolgicos en 42 de ellos. Se
realizaron estudios de la reaccin en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) para el

ZIKV en sangre, LCR y orina, as como estudios de anticuerpos antiflavivirus.

Resultados:
66 pacientes (97%) sufrieron sntomas compatibles con infeccin por ZIKV antes del inicio del
sndrome de GuillainBarre. La mediana entre el inicio de los sntomas de infeccin por ZIKV y los
sntomas de sndrome GuillainBarr fue de 7 das. Entre los 42 pacientes estudiados para ZIKV por
RT-PCR, los resultados fueron positivos en 17 pacientes (40%), la mayora en las muestras de orina.
En 18 de los 42 pacientes (43%) con sndrome de GuillainBarr en quienes se efectuaron anlisis,
la infeccin por ZIKV fue avalada por los datos clnicos e inmunolgicos.

~ INTRODUCCIN
El virus Zika (ZIKV), un flavivirus ARN trasmitido por el mosquito Aedes,
produjo una epidemia importante en Amrica a partir de 20141. La
infeccin por ZIKV se manifiesta como un sndrome febril asociado con
exantema, conjuntivitis y artralgias. 2-4 En 2013 y 2014 se observ el
aumento del nmero de casos del sndrome de GuillainBarr durante un
brote epidmico de infeccin por ZIKV en la Polinesia francesa .5,6
Recientemente, brotes del sndrome de GuillainBarr y de microcefalia
se relacionaron con la epidemia actual de infeccin por ZIKV en los
pases de Amrica7.7En Colombia el gobierno notific el primer caso
autctono en octubre de 2015 en la regin noreste del pas y dos meses
despus, la enfermedad se haba extendido a las dems regiones de
Colombia8. Concomitantemente se observ un aumento de
enfermedades neuroinflamatorias.7
En este artculo se describe un estudio de investigacin clnica y
virolgica de casos de sndrome de GuillainBarr evaluados en el
contexto del brote epidmico de ZIKV en Colombia, que respalda la
asociacin entre la infeccin por ZIKV y este sndrome, en especial la
forma de polineuropata desmielinizante inflamatoria
aguda (PDIA) del mismo.

~ MTODOS
Poblacin y diseo del estudio

Durante el brote de infeccin por ZIKV en Colombia se evaluaron en

forma prospectiva todos los pacientes que presentaron sndrome de
GuillainBarr en 6 centros universitarios. Este estudio que fue parte
del Neuroviruses Emerging in the Americas Study(NEAS) se extendi
desde enero hasta marzo de 2016.
Los pacientes fueron evaluados desde el punto de vista clnico y
neurolgico por especialistas. Se realizaron estudios de conduccin
nerviosa y de electromiografa y se tomaron muestras de sangre, de
lquido cefalorraqudeo (LCR) y de orina para detectar la infeccin por
ZIKV.
El diagnstico de sndrome de GuillainBarr se bas sobre los criterios
del Brighton Collaboration GBS Working Group 11donde el nivel
1 consisti en estudios de conduccin nerviosa y la presencia de
disociacin albuminocitolgica en el LCR, que sealan el grado mayor de
certeza.
El nivel 2 est respaldado por un conteo < 50 clulas por milmetro
cbico en el LCR (con aumento de protenas o sin l) o los estudios de
conduccin nerviosa que indican la existencia del sndrome de Guillain
Barr (cuando no se dispone de conteo de leucocitos en el LCR.
El nivel 3 se basa slo sobre el cuadro clnico.
Debido a que todos los pacientes con sndrome de GuillainBarr
estudiados vivan en zonas endmicas para la transmisin por el
mosquito, se sospech que su enfermedad se asociaba con la
enfermedad por ZIKV.12 En los pacientes con diagnstico de sndrome de
GuillainBarr, los criterios Brighton 1, 2 y 3 determinaron que el
diagnstico de infeccin por ZIKV se definiera como seguro, probable, o
sospechoso. Los casos de infeccin segura fueron los confirmados por la
reaccin en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR por
las siglas del ingls) para ARN ZIKV en sangre, en LCR o en orina.
Los casos probables tenan estudios de ELISA positivos para anticuerpos
antiflavivirus en el LCR, el plasma o en ambos, pero negativos para RTPCR de ZIKV y para los cuatro serotipos de virus del dengue.16

Los casos sospechosos se caracterizaron por un sndrome clnico

compatible con infeccin ZIKV y la presencia de 2 o ms signos de la
definicin de casos de la OPS (exantema, fiebre, conjuntivitis no
purulenta, artralgia, mialgia y edema periarticular), sin confirmacin del
laboratorio.
El inicio de la presunta infeccin por ZIKV se defini como el da de inicio
de los sntomas sistmicos mencionados en la definicin de casos. El
inicio de los sntomas neurolgicos se defini como el primer da de
aparicin de debilidad en los miembros, sntomas sensoriales, parlisis
facial u otros sntomas neurolgicos.
Exmenes complementarios
Se consider que la sangre, el LCR y la orina eran positivos para ZIKV si
las dos regiones genmicas diferentes estudiadas por la RT-PCR
estaban amplificadas. Se consider que un paciente haba sufrido una
infeccin reciente por flavivirus si el ELISA para IgM o IgG fue positivo en
alguno de los lquidos examinados.16
Las muestras de sangre y LCR tambin se analizaron para los cuatro
serotipos de DENV por medio de la RT-PCR.14,15 La captura de
anticuerpos IgM e IgG contra DENV por ELISA se efectu para detectar
la presencia de anticuerpos de flavivirus con reactividad cruzada. Se
consider que el paciente haba sufrido una infeccin reciente por
flavivirus si la prueba de ELISA para IgM o IgG fue positiva en alguno de
los lquidos examinados.16

~ RESULTADOS
Vigilancia epidemiolgica de la infeccin por ZIKV y sndrome de
Guillain-Barr en Colombia
Entre octubre de 2015 y marzo de 2016 se detectaron 2603 infecciones
por ZIKV confirmadas por laboratorio en ms de 58.790 casos
sospechosos. Adems hubo 401 pacientes con cuadros neurolgicos y
antecedentes de infeccin por ZIKV, 270 de los cuales (67%)
correspondieron al sndrome de Guillain-Barr.

De acuerdo a los datos obtenidos se estim que entre 2009 y 2015 se

produjeron 250 casos de sndrome de Guillain-Barr por ao en
Colombia o sea una media aproximada de 20 casos mensuales. La
frecuencia aument durante el brote de ZIKV, en el que se produjo una
media de 90 casos mensuales hasta la semana epidemiolgica 12 de
2016.19 El DENV haba circulado en Colombia durante la ltima dcada,
causando brotes peridicos. Un brote de virus chikungunya se produjo en
la regin durante la mayor parte de 2015, pero recin a fines de ese ao
y comienzos de 2016 apareci en la regin la infeccin por ZIKV y este
perodo coincidi con el primer aumento documentado de la incidencia
del sndrome de Guillain-Barr.
Cuadro clnico
Se incluyeron 68 pacientes que cumplan con los criterios Brighton para
el sndrome de GuillainBarr y consultaron en los centros participantes
del estudio: 56 pacientes (82%) cumplan con los criterios de nivel 1 o 2
sobre la base de la evidencia de los anlisis del LCR, los estudios
neurofisiolgicos o ambos.
Cuatro pacientes (6%) sufrieron el sndrome de Miller Fisher y 2
pacientes (3%) sufrieron otras variantes del sndrome de GuillainBarr
(parlisis facial bilateral con arreflexia y un sndrome sensorial puro). La
mediana de edad de los pacientes fue de 47 aos, 38 pacientes (56%)
fueron varones. Un total de 66 pacientes (97%) tuvo sntomas de
infeccin por ZIKV en las 4 semanas anteriores al inicio de los sntomas
neurolgicos.
Dos pacientes no informaron sobre ningn sntoma antes del inicio del
sndrome de GuillainBarr, pero vivan en la zona afectada por el brote
de infeccin por ZIKV. La mediana de duracin de los sntomas de
infeccin por ZIKV fue de 4 das; la enfermedad se manifest
principalmente con fiebre (en el 69% de los casos), exantema (59%),
cefalea (34%), mialgias (34%), conjuntivitis no purulenta (25%) y
artralgias (22%). La mediana de tiempo entre el inicio de los sntomas de
infeccin por ZIKV y el comienzo del sndrome de GuillainBarr fue de 7
das.
Los sntomas fueron debilidad de los miembros (97%), parestesias (76%)
y parlisis facial (32%). Un total de 56 pacientes (82%) notificaron un

patrn ascendente de debilidad. En el examen neurolgico, la mediana

de la puntuacin del Medical Research Council (MRC) (que indica la
fuerza muscular en 12 grupos musculares diferentes y va del 0 al 60 y las
puntuaciones mayores indican fuerza muscular ms conservada) fue
40.20 Un total de 43 pacientes sufran neuropatas craneales, siendo la
parlisis facial bilateral la ms comn. Sufrieron disfuncin
neurovegetativa 21 pacientes (31%). Cuarenta pacientes (59%)
ingresaron en unidades de cuidados intensivos y el 31% de todos los
pacientes necesitaron respiracin asistida.
Se administr tratamiento a 46 pacientes (68%); el 62% de ellos
recibieron inmunoglobulina intravenosa. Tres pacientes (4%) murieron
tras sufrir insuficiencia respiratoria y sepsis.
Se efectuaron estudios de conduccin nerviosa y electromiografa a 46
pacientes (68%). Segn los criterios publicados, 9,10 se determin que 36
pacientes (78%) sufran el subtipo PDIA del sndrome de GuillainBarr,
1 paciente (2%) sufra la neuropata axnica motora aguda (NAMA) y 4
pacientes (9%) tenan estudios equvocos que no permitieron una
clasificacin en subtipos. No se observaron alteraciones en las pruebas
hematolgicas efectuadas al ingreso. Se analiz el LCR en 55 pacientes
(81%); la mediana de los leucocitos fue 0 clulas/mm3 y la mediana de
las protenas fue 116 mg/dl. Un total de 45 pacientes (82%) tuvieron
disociacin albuminocitolgica en el LCR, indicada por el aumento de la
concentracin de protena (>52 mg/dl) con ausencia de pleocitosis (<10
clulas/mm3).
Exmenes complementarios para la infeccin por ZIKV
De los 68 pacientes, en 42 (62%) se efectuaron pruebas para ZIKV por
RT-PCR en por lo menos una de tres muestras biolgicas: orina (24
pacientes), sangre (31 pacientes) y LCR (30 pacientes). Fueron positivos
para ZIKV por RT-PCR 17 pacientes (40%); la mayora de los resultados
positivos fue en las muestras de orina (16 pacientes). Tres pacientes
tuvieron resultados positivos para ZIKV por RT-PCR en el LCR; solo 1
paciente tuvo resultado positivo en sangre y el suero de este paciente
sigui siendo positivo 31 das despus del inicio de la infeccin por ZIKV.
La mediana de tiempo desde el inicio de los sntomas de enfermedad
viral hasta la obtencin de la primera orina positiva para ZIKV fue de 16,5
das y 1 paciente continu siendo positivo a los 48 das del inicio. Los

resultados de la RT-PCR para los cuatro serotipos de DENV fueron

negativos en los 39 pacientes en los que se realiz el anlisis.
De los 37 pacientes con sndrome de GuillainBarr que fueron
estudiados (86%) 32 tenan evidencia de una infeccin reciente por
flavivirus, indicada por la presencia de anticuerpos antiflavivirus IgM o
IgG.xde reactividad cruzada
Sobre la base de las caractersticas clnicas y los exmenes
complementarios, el diagnstico de infeccin por ZIKV se clasific como
seguro en 17 pacientes, probable en 18 y presunto en 33 pacientes.
Correspondencia temporal de los casos de sndrome de Guillain
Barr con los exmenes complementarios
En 42 de los 68 pacientes con el sndrome de GuillainBarr se
efectuaron anlisis para identificar la infeccin por ZIKV. Dos pacientes
no tuvieron ningn sntoma de infeccin por ZIKV antes de los sntomas
neurolgicos y en 2 pacientes el inicio de la infeccin por ZIKV y los
sntomas neurolgicos fueron simultneos. En 20 pacientes (48%) de
este grupo el inicio de los sntomas neurolgicos fue rpido sin un
perodo asintomtico tras los sntomas de la infeccin por ZIKV (inicio
parainfeccioso), mientras que los dems pacientes tuvieron un perodo
asintomtico variable entre la infeccin por ZIKV y la aparicin de los
sntomas neurolgicos (inicio posinfeccioso).

~ DISCUSIN
La identificacin del genoma del ZIKV por RT-PCR en muestras
biolgicas de 17 pacientes con sndrome de Guillain Barr, junto con la
presencia de respuestas inmunes (IgG, IgM o ambas) a los flavivirus en
el LCR en la mayora de los pacientes estudiados, avala la participacin
del ZIKV en estos casos de sndrome de GuillainBarr durante el brote
epidmico de infeccin por ZIKV en Colombia. Asimismo, el cuadro
clnico de una enfermedad viral previa compatible con infeccin por ZIKV
y la evidencia que indica que no haba infeccin por DENV (RT-PCR
negativo para los cuatro serotipos del DENV y ausencia de exmenes

complementarios tpicos de las infecciones por DENV) tambin apoyan

esa relacin.
Sin embargo, la presencia de anticuerpos antiflavivirus con reactividad
cruzada entre el DENV y el ZIKV complica la evaluacin serolgica. El
aumento de los casos de sndrome de GuillainBarr durante el brote de
ZIKV en Colombia y la ausencia de este aumento cuando el DENV y el
virus del chikungunya estaban circulando dentro de la regin en aos
anteriores 21-23 proporciona evidencia epidemiolgica del vnculo entre la
infeccin por ZIKV y el sndrome de Guillain Barr.
Antes de este estudio, la evidencia ms convincente de la asociacin
entre el sndrome de GuillainBarr y la infeccin por ZIKV provino de un
estudio de casos y controles efectuado durante el brote de ZIKV de
20132014 en la Polinesia francesa. En ese estudio, 42 pacientes con
sndrome de GuillainBarr tuvieron evidencia serolgica de infeccin
reciente por flavivirus.5
El cuadro clnico del sndrome de GuillainBarr observado durante el
brote colombiano de infeccin por ZIKV es similar al descrito en la
Polinesia francesa.5 Los sntomas neurolgicos son similares en ambos
estudios: debilidad ascendente de los miembros, parestesias y parlisis
facial. En el presente estudio, se efectuaron exmenes electrofisiolgicos
a 46 pacientes (68%) y los resultados fueron compatibles con la forma
PDIA del sndrome de GuillainBarr en el 78% de ellos. Esta
observacin contrasta con la forma NAMA descrita en la Polinesia
francesa, 5 Este dato puede reflejar un fenotipo clnico variable del
sndrome de GuillainBarr asociado al ZYKV, cambios evolutivos del
virus o factores dependientes del husped en ambos pases.
Aunque la mediana de tiempo desde el inicio del sndrome viral hasta el
sndrome de GuillainBarr en el presente estudio fue similar a la de los
casos de la Polinesia francesa 5 (7 y 6 das, respectivamente), un anlisis
del perfil temporal de las enfermedades en los 42 pacientes en los que se
efectuaron anlisis mostr que 20 pacientes (48%) tuvieron sntomas
neurolgicos durante o inmediatamente despus del sndrome viral
asociado con la infeccin por ZIKV. Estas observaciones sugieren que en
los casos del sndrome de GuillainBarr asociado con la infeccin por
ZIKV, el sndrome de GuillainBarr puede tener las caractersticas de

una enfermedad parainfecciosa ms que el perfil posinfeccioso

clsico. 24,26 No se saben con exactitud los motivos de esta diferencia.
Otra importante observacin en este estudio es que en los pacientes con
el sndrome de Guillain Barr e infeccin por ZIKV segura, hay un
perodo prolongado de presencia del virus en la orina (viruria), que
persiste durante das tras la finalizacin del sndrome viral.
El genoma del ZIKV se detecta con mayor frecuencia en orina que en
sangre y LCR y por eso las muestras de orina se consideran tiles para
la deteccin de la infeccin por ZIKV. En este estudio, la mediana de
tiempo entre el inicio de los sntomas por infeccin con ZIKV hasta la
obtencin de la primera muestra de orina positiva fue de 16,5 das y en
uno de los pacientes la viruria se observ hasta 48 das despus del
inicio del sndrome viral. 27
Los autores tambin hallaron una posible relacin entre el sndrome de
GuillainBarr asociado con la infeccin por ZIKV y la exposicin previa a
la infeccin por DENV. Un total de 32 de los 37 pacientes (86%) con
sndrome de GuillainBarr a quienes se efectuaron anlisis para
anticuerpos tenan evidencia de infeccin reciente por flavivirus
(positividad para anticuerpos IgM con reactividad cruzada para
antiflavivirus, anticuerpos IgG o ambos. Los ttulos de anticuerpos
detectados por la captura de IgG por ELISA son compatibles con una
respuesta anamnsica al DENV.
Estos datos, junto con los resultados negativos de DENV RT-PCR,
sugieren que estos pacientes haban estado expuestos anteriormente al
DENV y que la infeccin por ZIKV quizs fue una infeccin por flavivirus
secundaria. Cinco pacientes con el sndrome de GuillainBarr no
tuvieron anticuerpos contra el flavivirus detectables; quizs hayan sufrido
una infeccin primaria por flavivirus con ZIKV,13 como lo sugiere el perfil
de anticuerpos negativo de un paciente que fue positivo para ZIKV por
RT-PCR en orina.
Este estudio proporciona evidencia virolgica de infeccin por ZIKV en
pacientes con sndrome de GuillainBarr en Colombia. El comienzo del
sndrome de GuillainBarr puede ser simultneo con el comienzo de las
manifestaciones sistmicas de la infeccin por ZIKV, lo que indica un
inicio parainfeccioso. Esto sugiere que otros factores distintos de los

mecanismos posinfecciosos conocidos pueden estar presentes en el

sndrome de GuillainBarr relacionado en el ZIKV. Los resultados de
este trabajo indican que las pruebas RT-PCR de orina son una
herramienta diagnstica valiosa para identificar la infeccin por ZIKV en
los pacientes con el sndrome de GuillainBarr syndrome.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

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