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Rita Luz 2004/2005

Sangue e
Hematopoiese
Introduo
O sangue um tecido conjuntivo especializado constituido por clulas
e plasma.
Estes componentes podem ser separados por centrifugao de sangue
com anti-coagulante:
Eritrcitos: constituem 45% do sedimentado (hematcrito)
Leuccitos e plaquetas: constituem a camada leucocitria
depositada acima dos eritrcitos.
Plasma: poro sobrenadante trasnlcida

Plasma
Constituio do plasma
gua
Electrlitos e ies
Hormonas
Lipidos
Vitaminas
Protenas plasmticas (3 tipos principais):
1. Albuminas: mais abundantes; so protenas de transporte
2. Globulinas (alfa, beta e gama): incluem anticorpos e certas
protenas responsveis pelo transporte de lpidos e de alguns ies
de metais pesados
3. Fibrinognio: protena solvel que se polimeriza para formar
a protena insolvel fibrina, durante a coagulao sangunea

Nota: quando o sangue removido da circulao o fibrinognio vai ficar


activado gerando a fibrina, protena que forma redes onde ficam retidos os
elementos figurados formando o cogulo. Ao remover-se o cogulo obtm-
se um lquido amarelado - soro.

As protenas plasmticas exercem uma presso osmtica dentro do


sistema circulatrio que ajuda a regular a troca da soluo aquosa entre o
plasma e o lquido extracelular.

Funo do plasma: Transporte de gases, nutrientes, produtos


metablicos de excreo, clulas e hormonas por todo o corpo.

Eritrcitos
Baseado em:
Histologia e Biologia Celular de A. Kierszenbaum (capitulo 6)
Wheater Histologia Funcional de B. Young e J.W. Heath (capitulo 3)
Histologia&Embriologia Sangue e Hematopoiese

So glbulos anucleados, com forma bicncava e com dimetro normal


de 7,5m.
So constituidos por:
Membrana plasmtica
Citosqueleto
Hemoglobina
Enzimas glicolticas

A forma bicncava dos eritrcitos determinada por:


Citosqueleto
Contedo em H2O (relacionado com a concentrao de ies
inorgncios dentro da clula).

A membrana plasmtica composta por uma dupla camada lipdica


e protenas de membrana
a forma de disco bicncavo, juntamente com a fluidez da membrana
plasmtica, que permite a deformabilidade do eritrcito que lhe permite
conseguir passar nos capilares de menor dimetro (3-4 m)
Imediatamente abaixo da membrana h uma rede de protenas
formando um citosqueleto, ancorado membrana por diversas protenas.
A principal protena esqueltica a espectrina.

So as clulas sanguneas mais numerosas encontrando-se em


nmero de 4,1 a 6 milhes/l no homem e 3,9 a 5,5 milhes/l na mulher.
Tm como funo principal o transporte de oxignio e CO2, para a
qual contribui o facto de conterem elevadas quantidades de hemoglobina
(Hb), protena acidfila/bsica.
Durante o processo de maturao:
perde o ncleo (antes de serem libertados no sangue)
todos os organelos citoplasmticos degeneram
so sintetizadas grandes quantidades do pigmento
respiratrio hemoglobina

Reticulcitos:

So a forma imatura na qual os eritrcitos so libertados na


circulao a partir da medula ssea.
Ainda contm mitocndrias, ribossomas e elementos de
Golgi suficientes para completar o citosqueleto e os 20%
remanescentes da sntese da hemoglobina.
So ligeiramente maiores que os eritrcitos maduros.
A densidade citoplasmtica menor, devido menor
concentrao de hemoglobina.
A maturao final em eritrcitos ocorre dentro de 24 a 48
horas aps a libertao.
A taxa de libertao de reticulcitos geralmente igual taxa
de remoo dos eritrcitos gastos pelo bao e fgado.
Como o tempo de vida dos eritrcitos circulantes de 120
dias, os reticulcitos constituem um pouco menos de 1% dos
eritrcitos em circulao.

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Quando ocorre uma depleco grave de eritrcitos (como


aps hemorragia ou hemlise) a taxa de produo de eritrcitos na
medula ssea aumenta e a proporo dos reticulcitos no sangue
circulante eleva-se (reticulocitose).
Assim, a contagem dos reticulcitos fornece uma medida
conveniente da formao dos eritrcitos na medula ssea.

O tempo de vida de um eritrcito em mdia 120 dias e regido em


parte pela sua capacidade de manter a forma bicncava.
Sem os organelos apropriados, os eritrcitos so incapazes de
substituir as enzimas e as protenas em deteriorao da membrana, o que
leva a uma capacidade diminuda de bombear ies de Na + para fora da
clula, de captar gua e de assumir a forma bicncava.
Essas clulas so removidas da circulao por fagocitose ou destruidos
por hemlise no bao.

Metabolismo do eritrcito:

A fixao, o transporte e a entrega do oxignio pela hemoglobina


no so dependentes do metabolismo do eritrcito.
Os eritrcitos utilizam energia na:
manuteno dos gradientes electrolticos normais atravs da
membrana plasmtica
manuteno dos tomos de ferro da hemoglobina na forma
divalente
manuteno dos grupos sulfidrilos das enzimas dos eritrcitos
e da hemoglobina na forma activa, reduzida.
A energia necessria a esse processo derivada do metabolismo
anaerbio da glicose, uma vez que a ausncia de mitocndrias
exclui a produo de energia aerbica.

As clulas coram de rosa (eosinfilas/acidfilas) devido ao seu alto


contedo em hemoglobina (protena bsica). A colorao plida da regio
central do eritrcito o resultado da sua forma de disco bicncavo. A alta
densidade electrnica dos eritrcitos deve-se aos tomos de ferro da
hemoglobina.

Leuccitos
So clulas cujo citoplasma pouco corvel com qualquer tipo de
mistura cromtica e apresentam grnulos azurfilos inespecficos ou

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primrios. Alguns deles apresentam tambm grnulos especficos ou


secundrios.
O seu nmero varia com a idade, sexo e condies fisiolgicas. No
adulto normal de 6000 a 10000/l.
Tm como funo geral a defesa humoral e tecidular e podem
migrar atravs da parede dos capilares.
Todos os leuccitos exibem movimentos ameboides, que lhes
permitem migrar para dentro e para fora (diapedese) do sistema
circulatrio e pelos tecidos
H 5 tipos de leuccitos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos, linfcitos e
moncitos) dividos em 2 grupos principais com base na sua forma nuclear
e nos grnulos citoplasmticos.

Granulcitos neutrfilos
eosinfilos
basfilos
Agranulcito linfcitos
s moncitos

Granulcitos

Apresentam grnulos azurfilos e especficos ou secundrios


So clulas fagociticas com ncleo multilobulados e polimorfos.
Distinguem-se, quanto afinidade para os corantes, em neutrfilos,
eosinfilos e basfilos.

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1. Neutrfilos:
So o tipo mais comum de leuccitos no sangue: perfazem 60 a 70
% do nmero total de leuccitos do adulto.
Tm 12 a 15m de dimetro.
Tm vida mdia de 6 a 7 horas e podem viver at 4 dias no tecido
conjuntivo.
Os neutrfilo tm ncleos altamente lobulados:
Neutrfilos maduros: ncleo com 2 a 5 lbulos reunidos
por pontes de cromatina.
Neutrfilos menos maduros: ncleo geralmente no to
lobulado.

Contm um nmero considervel de grnulos limitados por


membrana:
Grnulos primrios:
So os primeiros grnulos a aparecer durante a
diferenciao dos neutrfilos.
So grnulos de cor prpura: grnulos azurfilos.
So grandes lisossomas.
Contm as hidrolases cidas usuais lisossmicas mas
tambm alguns agentes microbicidas, inclusive a
mieloperoxidase (esta usada como marcador para os
grnulos primrios)

Grnulos secundrios:
So os grnulos mais numerosos no
citoplasma.
So muito menores que os grnulos
primrios.
Forma de basto, geralmente.
So especficos dos neutrfilos (fosfatase
alcalina, colagenase, lactoferrina, lisozima).
Usa-se a fosfatase alcalina como marcador
histoqumico para estes grnulos especficos dos neutrfilos.
A actividade enzimtica indicada por um depsito granular
castanho no citoplasma do neutrfilo (e menor nos menos
maduros).
Contm e secretam substncias envolvidas
na resposta inflamatria aguda, como mediadores
inflamatrios e activadores do complemento. Essas
substncias so libertadas no espao extracelular durante a
inflamao.

Grnulos tercirios:
Mais difceis de identificar.
Contm enzimas que so libertadas no espao
extracelular, inclusiv a gelatinase (degrada o colagneo
lesado).

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Inserem molculas de aderncia nas membranas


celulares, desse modo possivelmente facilitando a
fagocitose.

Metabolismo:
Gliclise anaerbia (demonstrada pela pobreza em
mitocndrias e a abundncia de glicognio), o que permite a
sobrevivncia em meios pouco oxigenados dos tecidos lesados
Via das fosfopentoses gera oxidantes microbicidas.
Reduzida sntese proteca (demonstrada pela cromatina
condensada e poucos organitos), logo tem uma capacidade muito
limitada de regenerar as enzimas lisossmicas. O neutrfilo
incapaz de actividade contnua e degenera aps um nico
surto de actividade.

Os neutrfilos exibem motilidade e a intensa actividade


fagocitria, caracteristicas reflectidas no grande contedo de
protenas contrcteis (actina, miosina, tubulina e protenas associadas
aos microtbulos).
A migrao assegurada pela presena de L-selectina e
integrinas com afinidade para ligantes da clulas endotelial como as
molculas de adeso intercelular 1 e 2 (ICAM-1 e -2)

Funo: eliminao de bactrias e outros microorganismos


invasores, destruio de tecido lesado.
Os neutrfilos na circulao so atrados pela presena de
microorganismos este processo mediado por quimiotaxinas
libertados pelo tecido lesado e gerados pela interaco dos
anticorpos com os antignios na superfcie dos microorganismo.
A opsonizao (revestimento dos organismos com os
anticorpos e o complemento) acentua a actividade fagocitria dos
neutrfilos
O microoganismo circundado por pseudpodes que depois
se unem para englob-lo completamente numa vescula
endocitria: fagossoma.
O fagossoma funde-se com grnulos citoplasmticos, em
particular com grnulos primrios, que descarregem o seu
contedo, expondo o organismo a uma mistura potente de
enzimas lisossmicas.
A morte muito acentuada pela produo de perxido de
hidrognio e superxido, por meio da reduo enzimtica do
oxignio.
Um efeito secundrio dessa grande capacidade destrutiva a
leso considervel dos tecidos circundantes no caso de
vazamento do contedo dos grnulos para dentro do ambiente
extracelular.
Um precursor importante na descarga dos grnulos um
fenmeno conhecido como estimulao do neutrfilo. Esta
envolve a fixao da fraco C5a do complemento a uma
proporo significativa dos receptores na membrana plasmtica

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do neutrfilo. C5a induz a quimiotaxia, a desgranulao e a


produo de perxido de hidrognio e de superxido.

Nos neutrfilos femininos, o cromossoma X condensado


(corpsculo de Barr), existe sob a forma de um pequeno apndice
(em formato de baqueta de tambor) num dos lbulos nucleares.

2. Eosinfilos
Constituem 2 a 4% dos leuccitos sricos.
Nmeros acentuados de eosinfilos circulantes (eosinofilia) so
encontrados em doenas parasitrias e alguns distrbios alrgicos.
O seu nmero maior pela manh e so menos numerosos tarde.
Tm 12 a 15m de dimetro (maior que o neutrfilo).
Apresentam um ncleo bilobulado (a maioria).
Localizao:
Permanecem na medula ssea por vrios dias aps a sua
produo.
Depois circulam por cerca de 3-8 horas.
A maioria entra na pele, nas mucosas pulmonares e
gastrointestinais, de onde podem migrar para dentro das
secrees
O destino e o tempo de vida dos eosinfilos no so
conhecidos.
Contm grnulos especficos:
Os grnulos especficos so fixados membrana, de tamanho
uniforme e forma ovoide.
Cada um deles contendo um cristaloide constitudo por uma
protena muito alcalina protena bsica principal (major
basic protein), por outras protenas bsicas, protena catinica
de eosinfilo, enzimas hidrolticas lisossmicas (aryl-
sulfatase, -glucuronidase, catepsina, fosfolipase, RNAase,
elastase) e mieloperoxidase.
Grnulos menores tambm esto presentes nos eosinfilos
maduros e contm aryl-sulfatase e fosfatase cida (a
concentrao da primeira 8 vezes maior nos eosinfilos que em
outros leuccitos e parece ser secretada independentemente da
fagocitose e da desgranulao).

Os grnulos especficos (com teor alcalino) coram de vermelho


brilhante pela eosina e em vermelho-tijolo pelos mtodos de
Romanowsky.
A matriz contm uma variedade de enzimas hidrolticas, inclusiv a
histaminase.
Funes:
Eliminao de parasitas (devido presena de receptores
para a IgE) atravs da libertao do contedo dos grnulos para
dentro do ambiente externo e no por fagocitose.
Fagocitose normal

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Migrao mediada por quimiotaxia em resposta a produtos


bacterianos e do complemento, mas principalmente por
substncias libertadas pelos basfilos e mastcitos, sobretudo
histamina e o factor quimiottico eosinoflico da anafilaxia
(ECF-A), bem como por linfcitos activados.
Destruio de complexos antignio-anticorpo
Limitao e circunscrio de processos inflamatrios

Os eosinfilos podem ter um papel na melhoria de certos aspectos das


reaces de hipersensibilidade medida que neutralizam a histamina e
tambm produzem um factor chamado inibidor derivado do eosinfilo,
que se acredita inibir a desgranulao dos mastcitos. O SRS-A, uma
substncia vasoactiva produzida pelos basfilos e mastcitos, inibido
pelos eosinfilos activados.
3. Basfilos:
Constituem menos de 1% dos leuccitos sricos.
Tm 10 a 15m de dimetro (tem um tamanho intermdio entre o
do neutrfilo e o do eosinfilo).
Ncleo mais homogneo que os outros granulcitos e bilobulado.
Citoplasma contm ribossomas livres, mitocndrias e glicognio.
Caracterizados por grandes grnulos citoplasmticos muito
basfilos (azul escuro), que os distinguem dos outros
So em menor nmero que os dos eosinfilos.
So maiores e em menor nmero que os dos mastcitos.
So muito solveis em gua e tendem a ser diluidos nas
preparaes comuns dos esfregaos de sangue, aumentando
assim a dificuldade de se identificarem os basfilos nos
esfregaos.
Quando corados pelo azul de toluidina, um corante bsico,
os grnulos fixam o corante, que muda de cor para o vermelho
(metacromasia).
Os grnulos citoplasmticos dos basfilos e dos mastcitos
contm proteoglicanos constitudos por glicosaminoglicanos
ligados a um cerne proteico, o que explica a metacromasia.
Os proteoglicanos que constituem os grnulos so uma
mistura varivel de heparina e condroitino-sulfato.
Contm histamina, calicrena, a substncia de reaco
lenta da anfilaxia (SRS-A) e o factor quimiottico eosinfilo
da anafilaxia (ECF-A).
Compartilham muitas semelhanas estruturais e funcionais com os
mastcitos teciduais. Os basfilos so os precursores dos mastcitos
a caminho dos tecidos perifricos.
A diferena entre os 2 tipos celulares que os mastcitos so
maiores que os basfilos, contendo serotonina e 5-hidroxitriptamina
que e libertada extra-celularmente, ao contrrio dos basfilos.
O seu tempo de vida desconhecido.
Funo:
Participao nos processos alrgicos (possuem receptores para
as IgE)
Resposta imunolgica a certos parasitas.

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A exposio ao alergnio resulta num antignio a formar pontes


entre molculas de IgE adjacentes, o que deflagra a exocitose
rpida dos contedos dos grnulos (desgranulao).
A libertao de histamina e outros mediadores vasoactivos ,
portanto, responsvel pela chamada reaco imediata da
hipersensibilidade (anafilactoide), caracterstica da rinite
alrgina (febre do feno), de algumas formas de asma, de urticria
e do choque anafiltico.
No entanto, h outros estmulos independentes da IgE para a
desgranulao dos mastcitos.
Os basfilos tambm podem constituir algumas das clulas
infiltrantes na dermatite alrgica e na rejeio dos aloenxertos de
pele, fenmeno conhecido por hipersensibilidade basfila
cutnea (hipersensibilidade tardia)

Agranulcitos

No apresentam granulaes especficas, apenas os grnulos


lisossomais (inespecificos)
O ncleo redondo ou reniforme, no lobulado.
So altamente fagocitrios, destruindo microorganismos, detritos
celulares e partculas. Essa actividade pode ser acentuada e dirigida por
respostas imunes a agentes estranhos especficos
So subdivisveis em linfcitos e moncitos.

1. Linfcitos
Perfazem 20 a 30% do nmero total de leuccitos (2 tipo mais
comum de leuccitos no sangue)
As infeces virais tendem a excitar uma resposta linfocitria e um
aumento do nmero e da proporo dos linfcitos na circulao
perifrica (linfocitose).
So esfricos.
Tm 6 a 10m de dimetro (so os leuccitos menores)
Ncleo redondo, densamente corado.
Citoplasma relativamente pequeno, plido basfilo (muitos
ribossomas livres) e no-granular. A quantidade de citoplasma
depende do estado de actividade do linfcito.
No sangue circulante h uma predominncia de linfcitos
inactivos pequenos (6-9m dimetro). Os linfcitos pequenos
apresentam ncleos esfricos, por vezes com incisuras e o seu
citoplasma ligeiramente basfilo e pode conter grnulos azurfilos.
Os linfcitos grandes (9-15m dimetro) constituem cerca de 3%
dos linfcitos no sangue perifrico. Os linfcitos grandes representam
linfcitos B activados a caminho dos tecidos, onde se transformaro
em plasmcitos secretores de anticorpos; e os linfcitos NK.
Os linfcitos desempenham sempre o papel-chave em todas as
respostas imunes e, em contraste com os outros leuccitos, a sua
actividade sempre dirigida contra agentes estranhos especficos.

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O sangue fornece o meio no qual os linfcitos circulam entre os


vrios tecidos linfoides e todos os outros tecidos do corpo. A maioria
dos linfcitos na circulao encontra-se num estado metablico e
funcional relativamente inactivo.
Podem distinguir-se:
quanto ao tamanho: pequenos, mdios e grandes;
quanto origem:
Linfcitos B de origem medular, participam na
imunidade humoral.
Linfcitos T de origem timica, participam nas
respostas imunitrias mediadas por clulas.
As clulas NK - "natural killer" - so em nmero
reduzido e podem apresentar-se como linfcitos de maiores
dimenses.

2. Moncitos:
Contabilizam 3 a 10% dos leuccitos sricos.
Tm dimetro entre 12 e 20m (so os leuccitos maiores).
Ncleo tem forma varivel (geralmente oval) com chanfraduras ou
reniforme. Localiza-se excntricamente e cora menos intensamente
que o dos outros leuccitos.
Citoplasma basfilo (cora em azul-acinzentado plido pelos
mtodos de Romanowsky) e contm numerosos grnulos
lisossmicos pequenos de 2 tipos:
Lisossomas primrios: contm fosfatase cida,
arilsulfatase e peroxidase. So anlogos aos grnulos primrios
dos neutrfilos
O contedo do outro tipo de grnulos no conhecido.
Ao contrrio dos neutrfilos, os moncitos so capazes de
actividade lisossmica contnua e de regenerao que utiliza vias
metablicas aerbicas e anaerbicas, dependendo da disponibilidade
de oxignio nos tecidos.
So clulas altamente mveis e fagocitrias e so os precursores
dos macrfagos, grandes clulas fagocitrias de vrios tipos
encontradas nos tecidos perifricos e nos orgos linfoides.

Sistema moncito-macrfago (sistema fagocitrio mononuclear):


constitudo pelos moncitos circulantes, pelos seus
precursores da medula ssea e pelos macrfagos teciduais
(tanto livres como fixados).
Includos nesse sistema esto:
clulas de Kupffer (fgado)
microglia (SNC)
clulas de Langerhans (pele)
clulas apresentadoras de antignio (orgos
linfoides)
osteoclastos (osso)

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Podem-se formar clulas gigantes multinucleadas pela fuso


de macrfagos ou pela duplicao nuclear.

Funo:
Os moncitos parecem ter pouca funo no sangue circulante.
Respondem presena de material necrtico, aos
microorganismos invasores e inflamao, migrando para dentro
dos tecidos e diferenciando-se em macrfagos.
Com a sua grande capacidade de fagocitose e o abundante
contedo de enzimas hidrolticas, os macrfagos envolvem e
destroem os detritos dos tecidos e material estranho, como parte
do processo de cura e de restaurao da funo normal.
Algumas destas funes formam parte integrante dos
mecanismos imunolgico.

Plaquetas
So fragmentos celulares anucleados derivados de megacaricitos,
sob o controlo da trombopoietina (sintetizada no rim e figado)
Os megacaricitos desenvolvem projeces citoplasmticas que
originam as pr-plaquetas, que se fragmentam em plaquetas.
As plaquetas ligam-se e degradam a trombopoietina, um mecanismo
que regula a produo de plaquetas.
Forma de disco biconvexo ou oval.
2 a 4m de dimetro.
So normalmente em nmero de 200 000 a 400 000/l de sangue
perifrico.

Citoplasma:
Aparncia granular.
Corado em prpura, devido aos numerosos organitos que
esto concentrados no centro da clula (granulmero)
O citoplasma perifrico (hialmero) cora pouco.

Grnulos: constituem cerca de 20% do volume das plaquetas. So de 4


tipos:

Grnulos :
Variveis no tamanho e forma.
Contm 2 protenas exclusivas das plaquetas: factor 4
plaquetrio (regula a permeabilidade vascular, a mobilizao do
clcio a partir do osso, a quimiotaxia dos moncitos e dos
neutrfilos); tromboglobulina (funo desconhecida, mas o
nvel srico usado para monitorizar a activao plaquetria)
Contm factores de coagulao: fibrinognio, factor
V, factor VII/factor de von Willebrand.

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Contm outras protenas: fibronectina,


trombospondina, factor de crescimento derivado das
plaquetas (podem estar envolvidos no reparo dos vasos
sanguneos lesados).
Contm outros factores de crescimento.

Grnulos densos:
Parecem conter serotonina.

Lisossomas:
Contm enzimas lisossmicas.

Microperoxisomas:
So pouco numerosos.
Tm actividade de peroxidase, provavelmente
catalase.

Membrana plasmtica: tem 3 caractersticas nicas, relacionadas com a


aderncia a superfcies de vasos sanguneos estranhos ou alterados:
Capacidade de formar pontes fibrilhares entre uma plaqueta e
outra.
Glicoclice muito espesso e filamentoso, rico em
mucopolissacridos cidos, confere substncia s pontes fibrilhares.
H o dobro das protenas de membrana expostas ao ambiente
externo em relao s protenas voltadas para a superfcie interna ( o
inverso do que se passa em todas as outras clulas; como se a face
interna da membrana estivesse voltada para fora).

Citosqueleto:
Bem desenvolvido.
Abaixo da periferia celular h uma faixa marginal de
microtbulos que se despolimerizam no incio da agregao
plaquetria.
O citoplasma rico em protenas contrcteis (actina e
miosina) e outros elementos filamentosos, todos provavelmente
envolvidos nas funes de retraco do cogulo e na extruso do
contedo dos grnulos.
Localizado profundamente faixa marginal de microtbulos e
tambm espalhado por todo o citoplasma est o sistema tubular
denso (DTS), constitudo por tbulos membranosos que contm uma
substncia homognea que, por sua vez, contem uma isoenzima da
peroxidase, que especfica das plaquetas.

As plaquetas contm um sistema de canais interconectados que est em


continuidade com o ambiente externo por meio de fossetas externas,
estanto a superfcie citoplasmtica dessas membranas associada a
elementos do citosqueleto. A funo desse sistema canalicular de
membrana no compreendida, mas pode estar envolvida na secreo do
contedo dos grnulos .

Funo:

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Formam tampes para ocluir os stios de leso vascular, aderindo


ao colagneo nas margens da leso. Mais tarde, o tampo de plaquetas
substituido por fibrina.
Promovem a formao dos cogulos, fornecendo uma superfcie
para a montagem dos complexos proteicos da coagulao que so
responsveis pela gerao da trombina.
Secretam factores que esto envolvidos no reparo vascular.

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Medula ssea
A medula ssea constituda por uma rede de seios vasculares e
fibroblastos altamente ramificados, com os interstcios abarrotados de
clulas hemopoiticas.
A medula ssea localiza-se no canal medular dos ossos longos e nas
cavidades intertrabeculares dos ossos esponjosos.

Funes da medula ssea:


1. hematopoiese
2. armazenamento de ferro
3. remoo de eritrcitos senescentes
4. diferenciao dos linfcitos B
5. secreo de anticorpo por plasmcitos

Distinguem-se dois tipos de medula ssea:


1. Vermelha: devido presena de sangue e de clulas
hematopoiticas.
2. Amarela: devido acumulao de lpidos com o
envelhecimento, nas clulas reticulares que se transformam em
adipcitos, promovendo uma diminuio da funo hematopoitica.

Em termos histolgicos distinguem-se estroma e parnquima.


1. O estroma compreende vrios tipos celulares:
Fibroblastos
Clulas reticulares com prolongamentos citoplasmticos
Macrfagos implicados na fagocitose de detritos celulares
Adipcitos fornecem uma fonte de energia local
Matriz extracelular com colagnio I e III, fibronectina, laminina e
proteoglicanos, qual podem estar associados factores de
crescimento.
2. O parnquima (= compartimento celular hematopoitico)
constituido pelas clulas hematopoiticas, sendo suportado por uma
rede formada pela matriz e pelos prolongamentos citoplasmticos das
clulas reticulares.

A medula ssea activa tem um sistema de sinusides sanguneos


derivados da artria nutritiva, que drena em direo veia central.
Os seios da medula ssea so de endotlio do tipo contnuo, mas
com uma membrana basal subjacente descontnua.
As clulas endoteliais dos seios so activas na endocitose e
provavelmente controlam a passagem de todo o material
Em alguns lugares, o citoplasma endotelial to delgado que a barreira
endotelial pouco mais que as camadas interna e externa da
membrana plasmtica, e esses stios podem fornecer a rota de sada
das clulas sanguneas maduras por migrao transendotelial
activa.
As clulas hematopoiticas imaturas no tm capacidade de migrao
transendotelial e so retidas nos espaos extracelulares pelas clulas
endotelais.

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Num esfregao de medula ssea em que as celulas nucleadas dos eritrcitos


em desenvolvimento e as linhagens celulares de leuccitos constituem uma
proporo considervel, comparando com os esfregaos de sangue perifrico.
Hematopoiese
Hematopoiese: processo de diferenciao atravs do qual uma clula
estaminal totipotente origina as diferentes clulas do sangue perifrico.

Local de hematopoiese

No ser humano adulto, a hemopoiese ocorre na medula ssea


sobretudo do crnio, das costelas, do esterno, da coluna vertebral, da
pelvis e das epfises dos fmures.
Antes da maturidade, no entanto, a hemopoiese ocorre noutros stios
em diferentes estgios do desenvolvimento:
1 Trimestre de gestao: saco vitelino, em ilhotas
hematopoiticas derivadas de hemangioblastos (progenitores
de clulas hematopoiticas e endoteliais)
2 Trimestre de gestao: figado e bao
7 ms de vida intra-uterina: medula ssea, devido ao
desenvolvimento dos ossos durante o 4 e o 5 ms da vida intra-
uterina
Ao nascimento, a hemopoiese quase exclusiva da medula
ssea, apesar de o fgado e o bao poderem retomar a actividade
em tempos de necessidade.
Do nascimento maturidade, o nmero de stios activos da
hemopoiese na medula ssea diminui, apesar de toda a medula
ssea ter o potencial hemopoitico.

Populaes celulares hematopoiticas

A medula ssea constituida por 3 populaes principais:


1. Clulas-fonte
2. Clulas progenitoras comprometidas
3. Clulas em amadurecimento

A clula-fonte, em cada diviso mittica, origina uma clula


parcialmente diferenciada e outra estaminal (auto-renovao),
mantendo uma populao estvel de clulas estaminais.
As clulas-fonte representam 0,05% da populao de clulas
hematopoiticas, no sendo identificvel pela sua morfologia mas sim
por marcadores de superficie (c-kit e Thy-1)
Originam, num primeiro passo de diferenciao, clulas
multipotentes; estas diferenciam-se depois em clulas
progenitoras comprometidas (CD34+) que seguem a linhagem
linfide ou mielide.

5 unidades formadoras de colnias (CFU) derivam do progenitor


mieloide:
1. CFU de eritride eritrcitos

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2. CFU de megacaricito plaquetas


3. CFU de basfilo basfilo
4. CFU de eosinfilo eosinfilo
5. CFU de granulcito-macrfago moncitos e
neutrfilos

Atravs de um processo de diferenciao em que ocorre aumento da


condensao de cromatina e desaparecimento dos nuclolos e da
capacidade mittica, obtm-se uma clula madura, isto , que no se
divide e apresenta capacidade total para desempenhar as suas
funes.

Factores de crescimento hematopoitico

Os factores de crescimento hematopoitico controlam as fases


proliferativas e de maturaao da hematopoise
Podem ampliar a vida mdia e a funo de clulas produzidas na
medula ssea
Factores de crescimento hematopoitico (= citocinas
hematopoiticas) so glicoprotenas produzidas na medula ssea
pelas clulas endoteliais, clulas reticulares, fibroblastos, adipcitos,
linfcitos em desenvolvimento e macrfagos.
3 grupos principais:
1. Factores estimuladores de colnia: produzidos por leuccitos,
afectando outros (mecanismo parcrino) ou os prprios (mecanismo
autcrino)
2. Eritropoietina
3. Trompoietina

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Linhagem mielide

1. Eritropoiese

A eritropoiese inclui a seguinte sequncia:


1. pro-eritroblastos
2. eritroblastos basfilo
3. eritroblastos policromtico
4. eritroblastos ortocromtico
5. reticulcito
6. eritrcito

O pr-eritroblasto clula grande com numerosos organitos


citoplasmticas (basofilia) e nenhuma hemoglobina.
Os estgios adicionais da diferenciao so caracterizados por trs
aspectos principais:
1. diminuio do volume celular
2. desaparecimento de mitocndrias e polirribossomas - basofilia
3. acumulao de hemoglobina
4. eosinofilia crescente do citoplasma
5. expulso do ncleo.

A sntese da hemoglobina comea durante o estgio de


eritroblasto basfilo e completa-se ao final do estgio de
reticulcito.
A diviso celular cessa no estgio de eritroblasto basfilo, aps o
ncleo ser extrudo no estgio de eritroblasto ortocromtico.
O estgio de eritroblasto basfilo tambm marca o incio da perda
progressiva das organitos citoplasmticas, e apenas remanescentes
destas esto presentes no estgio de reticulcito.
Esse processo, acompanhado pela sntese progressiva da hemoglobina,
representado morfologicamente pela transio da basofilia para a
policromasia at a eosinofilia (ortocromasia) do eritrcito maduro.
No estgio de eritroblasto policromtico o ncleo condensado e
acompanhado de vrios pequenos fragmentos corpos de Howell-
Jolly.
O processo da eritropoiese demora cerca de 1 semana.

A ilhota eritroblstica a unidade da eritropoiese dentro da medula


ssea e constituda por um ou dois macrfagos circundados por
clulas progenitoras dos eritrcitos.
As membranas plasmticas dos macrfagos exibem longos
prolongamentos citoplasmticos e profundas invaginaes, que
acomodam as clulas eritrides em diviso.
medida que a clula eritride se diferencia, migra para fora ao longo
do prolongamento citoplasmtico do macrfago, deixando menos
clulas maduras no seu rastro.

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Quando se aproxima da maturidade, o eritroblasto faz contacto com o


endotlio sinusoidal vizinho e passa atravs de seu citoplasma para
entrar na circulao.
O ncleo extrudo antes da entrada na corrente sangunea e
fagocitado pelos macrfagos peri-sinusoidais.

Regulao da eritropoiese - eritropoietina


A eritropoietina uma glicoprotena sintetizada pelo rim, nas clulas
peritubulares localizadas na regio cortical interna e na medula externa
do rim.
Em resposta hipxia, os progenitores eritroides maduros CFU
eritroide, pr-eritroblastos e eritroblastos basfilos respondem
eritroipoietina pelo aumento da transcrio gentica durante as
diferentes fases do seu desenvolvimento.
A taxa da eritropoiese tambm pode ser controlada pela disponibilidade
dos componentes do eritrcito: ferro, cido flico, vitamina B12 e
precursores de protenas.

2. Granulopoiese

A granulopoiese caracterizada pela seguinte sequncia:


1. mieloblasto
2. pr-mielcito
3. mielcito
4. metamielcito
5. clula em basto
6. granulcitos

Os mieloblastos do origem a pr-mielcitos que so caracterizados


pelo desenvolvimento de grnulos azurfilos; como os grnulos
azurfilos se desenvolvem antes dos grnulos especficos, estes so
chamados de grnulos primrios.
O mielcito marcado pelo desenvolvimento de grnulos
especficos, com o processo estendendo-se por trs divises celulares
adicionais.
O nmero relativo e a proporo dos grnulos primrios decrescem
progressivamente, e a proporo dos grnulos especficos
(secundrios) aumenta progressivamente.
Do estado de mielcito, passando pelo estgio de metamielcito at as
formas dos granulcitos maduros, o ncleo toma-se cada vez mais
segmentado.
Os precursores imediatos dos granulcitos maduros tendem a ter o
ncleo em forma irregular de ferradura ou s vezes em forma de anel, e
so chamados de clulas em basto ou formas em faixa.
Os mieloblastos, pr-mieloblastos e os mielcitos so clulas que se
dividem mitoticamente, enquanto os metamielcitos e as clulas em
basto no se podem dividir.
Ao atingirem a maturidade, os neutrfilos entram na corrente
sangunea, onde alguns parecem circular enquanto outros aderem s
paredes endoteliais de pequenos vasos (grupo marginado), entrando
no conjunto circulante em resposta ao exerccio e ao stress

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A medula ssea contm um grande conjunto de neutrfilos


armazenados, que podem ser rapidamente mobilizados se houver
necessidade. Os corticosterides aumentam a taxa de liberao a partir
da medula ssea e reduzem a taxa de sada da circulao.

3. Linfopoiese

caracterizada por apenas dois estgios precursores:


1. linfoblasto
2. pro-linfcito
3. linfcito maduro

A principal caracterstica da linfopoiese uma diminuio progressiva


do tamanho da clula.
Os linfoblastos tm ncleos com cromatina laxa com um nuclolo
proeminente, o citoplasma contm muitos polirribossomas e poucas
cisternas de reticulo endoplasmtico.
Os linfcitos B amadurecem na medula ssea e depois migram para
os tecidos linfoides
Os linfcitos T amadurecem no Timo e depois migram para a
circulao e tecido linfoide secundrio.

4. Monopoiese

Os moncitos derivam da unidade formadora de colnias de


moncitos-granulcitos (CFU-GM)
Sob a influncia de um factor estimulador de colnia (CSF) especfico,
cada clula progenitora celular estabelece a sua prpria hierarquia:
CSF granulcito (G-CSF) induz a via do mieloblastos; CSF de
granulcito macrfago (GM-CSF) induz a via do monoblasto
A monopoiese caracterizada pela seguinte sequncia:
1. monoblasto
2. pr-monocito
3. moncito

A monopoiese caracterizada por uma reduo do tamanho e uma


indentao progressiva do ncleo.
Os monoblastos tornam-se mais volumosos, basfilos, ncleo
volumoso com 1 ou mais nuclolos e apresentam um desenvolvimento
progressivo do retculo endoplasmtico e do aparelho de Golgi.
O pr-moncito contm um ncleo grande com uma ligeira
endentao e cromatina laxa. Tem citoplasma basfilo devido
presena de muitos polirribossomas e contm grnulos primrios
(com peroxidase, arilsulfatase e fosfatase cida) menores e em menor
quantidade que nos pr-mielcitos.
Os monoblastos e pr-monoblastos so mitoticamente activos.
Os moncitos maduros deixam a medula ssea logo aps sua
formao, e no h um grupo de reserva, como no caso dos neutrfilos.

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Os moncitos levam uma mdia de 3 dias na circulao antes de


migrarem por diapedese para dentro dos tecidos de um modo
aparentemente aleatrio, aps o que so incapazes de voltar
circulao.

5. Trombopoiese

As plaquetas derivam na unidade formadora de megacaricitos e a sua


formao inclui a seguinte sequncia:
1. megacarioblasto
2. pr-megacaricito
3. megacaricito
4. plaquetas

O megacarioblasto apresenta um ncleo reniforme com vrios


nuclolos
O megacarioblasto expande-se para originar o pr-megacaricito
com um ncleo irregular e um citoplasma rico em grnulos azurfilos.
O megacaricito contm um ncleo irregularmente lobado, formado
por um processo de diviso endomittica, no qual ocorrem as divises
nucleares sem diviso celular.
O extenso citoplasma preenchido por pequenos grnulos basfilos,
refletindo a profuso de organelas citoplasmticas.
Apresenta um rede de zonas de demarcao no citoplasma, formada
pela invaginao da membrana plasmtica.
microscopia ptica, a margem da clula frequentemente difcil de
definir com clareza devido s numerosas plaquetas que se desagregam
P, aos prolongamentos citoplasmticos, s ondulaes e vesculas.
O citoplasma do megacaricito dividido em trs zonas:
Zona perinuclear: contm o aparelho de Golgi, retculo
endoplasmtico liso e rugoso, grnulos em desenvolvimento,
centrolos e tbulos do fuso;
Zona intermediria: contm um extenso sistema de
vesculas e tbulos interconectados, conhecido como o sistema de
demarcao de membranas, que est em continuidade com a
membrana plasmtica
Zona marginal externa: preenchida por filamentos
citoesquelticos e atravessada por membranas que se ligam
com o sistema de demarcao de membranas.

As plaquetas so formadas pela fragmentao do citoplasma do


megacaricito com a liberao dos campos plaquetrios demarcados
Na medula ssea, os megacaricitos lanam pseudpodes
chamados pr-plaquetas dentro do lmen dos sinusides, cada um
deles representando um cordo de campos plaquetrios que se
fragmentam na circulao.
Os megacaricitos maduros tambm parecem entrar nos sinusides da
medula ssea intactos e vo para o leito vascular pulmonar, onde se
fragmentam em plaquetas.

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Regulao da trombopoiese trombopoietina


A trombopoietina produzida pelo figado tem uma estrutura semelhante
eritropoietina e estimula o desenvolvimento dos megacaricitos.
As plaquetas ligam-se e degradam trombopoietina, um processo de
auto-regulao.

Mtodos usados para estudar o sangue e a medula ssea

O mtodo padro para estudar o sangue fazer um esfregao sobre uma


lmina de vidro.
Depois da fixao, uma tcnica de colorao do tipo Romanowsky
policromtica, como o mtodo de Giemsa, de Wright ou de Leishman, usada
para o exame ao microscpio ptico.
4 caractersticas de colorao distintas podem ser identificadas, de acordo com
a afinidade dos vrios organitos celulares pelos diferentes corantes empregados
nesses mtodos:
Basofilia (azul profundo):
Afinidade pelo corante bsico azul de metileno.
Esta uma caracterstica do DNA nos ncleos e do RNA no
citoplasma, isto , dos ribossomas.
Azurofilia (prpura):
Afinidade pelos corantes azur.
tpica dos lisossomas, um dos tipos de grnulos encontrados nos
leuccitos.
Eosinofilia /Acidofilia (rosa):
Afinidade pelo corante cido eosina.
uma caracterstica particular da hemoglobina q preenche o
citoplasma dos eritrcitos.
Neutrofilia (rosa salmo / lils):
Afinidade por um corante q j se acreditou erradamente ter um pH
neutro.
Caracterstica dos grnulos citoplasmticos especficos dos
neutrfilos.

A medula ssea usualmente estudada por um aspirado de uma rea activa


de hematopoiese (p.ex. o esterno, a crista ilaca).
Este transformado num esfregao, fixado e corado como as preparaes do
sangue perifrico.
Esses procedimentos induzem alteraes acentuadas por artefactos em
comparao com o material in vivo, particularmente no q diz respeito ao
tamanho e morfologia das clulas, e isso tem q ser levado em considerao
qd se comparam esfregaes de sangue ou de medula ssea com cortes de
tecidos e preparaes ultra-estruturais.

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