C aptulo

Introduccin

Elsevier. Es una publicacin MASSON. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

GENTICA Y GENMICA EN MEDICINA

La gentica en medicina tuvo su origen a comienzos del siglo
XX , tras el reconocimiento por parte de Garrod y de otros
investigadores de que las leyes de la herencia de Mendel
podan explicar la recurrencia de ciertas enfermedades en
grupos familiares. Durante los 100 aos siguientes, la gentica mdica ha pasado de ser una pequea subespecialidad
implicada en tan slo unos pocos trastornos hereditarios
infrecuentes, a convertirse en una especialidad mdica reconocida cuyos conceptos y enfoques constituyen un componente importante en el diagnstico y el tratamiento de muchas
enfermedades, tanto frecuentes como infrecuentes. Esta situacin es todava ms llamativa a comienzos del siglo XXI , tras
la fi nalizacin del Proyecto Genoma Humano, una iniciativa
de carcter internacional para determinar el contenido completo del genoma humano, defi nido como la suma total de la
informacin gentica correspondiente a nuestra especie. En la
actualidad podemos estudiar el genoma humano en su totalidad, ms que un gen en cada momento. La gentica mdica
se ha convertido en una parte del campo ms amplio de la
medicina genmica, que persigue la aplicacin a gran escala
del anlisis del genoma humano, incluyendo el control de la
expresin gentica, la variacin de los genes humanos y las
interacciones entre los genes y el ambiente, con objetivo de
mejorar la asistencia mdica.
La gentica mdica no solamente est centrada en el
paciente individual sino en toda su familia. La elaboracin de
una historia familiar detallada es un primer paso importante en
el anlisis de cualquier enfermedad, con independencia de que
se conozca o no que dicha enfermedad sea gentica. Tal como
ha sealado Childs: La no obtencin de una historia familiar
apropiada es una mala praxis mdica. La historia familiar es
importante debido a que puede tener un valor clave para el
diagnstico, puede demostrar que una enfermedad concreta
es hereditaria, puede ofrecer informacin respecto a la evolucin de una enfermedad y a las variaciones en su expresin, y
puede aclarar el patrn de herencia. Adems, el reconocimiento
del componente familiar de una enfermedad mdica permite la
determinacin del riesgo de padecimiento de dicha enfermedad
que presentan otros familiares, de manera que el paciente y la

familia puedan recibir el tratamiento, las medidas preventivas y

la orientacin adecuados.
Durante los ltimos aos, el Proyecto Genoma Humano
ha determinado la secuencia completa de todo el DNA
humano; el conocimiento de la secuencia completa permite la
identificacin de todos los genes humanos, la determinacin
de las variaciones de estos genes en las diferentes poblaciones
y, en ltima instancia, la definicin de la manera con la que las
variaciones en estos genes contribuyen a la salud y a la enfermedad. Con la participacin del resto de las disciplinas de la
biologa moderna, el Proyecto Genoma Humano ha revolucionado la gentica humana y mdica mediante la aportacin
de informacin fundamental para el conocimiento de muchas
enfermedades y para el desarrollo de herramientas diagnsticas mucho mejores, as como para la aplicacin de medidas
preventivas y el diseo de mtodos teraputicos fundamentados en una consideracin global del genoma.
La gentica se est convirtiendo rpidamente en un fundamento organizativo clave en la prctica mdica. A continuacin,
se exponen unos pocos ejemplos de la amplia gama de aplicaciones de la gentica y la genmica en la medicina actual:
Un nio que sufre mltiples malformaciones congnitas y
que muestra un anlisis cromosmico convencional normal, en el que se realiza un estudio genmico de alta resolucin para la deteccin de deleciones o duplicaciones
cromosmica submicroscpicas.
Una mujer joven con antecedentes de cncer de mama que
recibe asesoramiento, informacin para la interpretacin
de las pruebas y apoyo por parte de un asesor gentico
especializado en cncer de mama hereditario.
Un gineclogo enva una muestra de vellosidades coriales
(obtenida en una mujer de 38 aos de edad, embarazada)
a un laboratorio de citogentica para que descarte la existencia de alteraciones en el nmero o la estructura de los
cromosomas fetales.
Un hematlogo que combina los antecedentes familiares y
mdicos con las pruebas genticas de un adulto joven que
sufre una trombosis venosa profunda, con objeto de determinar los efectos beneficiosos y los riesgos de iniciar y
mantener un tratamiento anticoagulante.

Thompson & Thompson GENTICA EN MEDICINA

El anlisis de la expresin gnica de una muestra tumoral

se utiliza para determinar el pronstico y para guiar el
proceso de toma de decisiones teraputicas.
Un onclogo estudia en sus pacientes las variaciones genticas que pueden predecir una buena respuesta o una reaccin adversa frente a un frmaco de quimioterapia.
Un patlogo forense utiliza las bases de datos de los polimorfismos genticos en su anlisis de las muestras de DNA
obtenidas en los objetos personales de las vctimas y en los
familiares de las mismas, con objeto de identificar los
restos humanos recogidos tras el ataque del 11 de septiembre de 2001 al World Trade Center.
El descubrimiento de un mecanismo de seal oncognica
reactivada de manera inapropiada por una mutacin somtica, con aparicin de un tumor maligno, permite el desarrollo de un inhibidor especfico y potente de este mecanismo para tratar el cncer.
Los principios y fundamentos genticos no estn limitados
a una sola especialidad o subespecialidad mdicas, sino que
alcanzan a muchas reas de la medicina. Para que los pacientes
y sus familias puedan beneficiarse plenamente de los nuevos
avances en los conocimientos genticos, todos los mdicos y
profesionales sanitarios deben conocer los fundamentos bsicos
de la gentica humana. Estos fundamentos incluyen la existencia de formas alternativas de un gen (alelos) en las poblaciones; la aparicin de fenotipos similares a partir de mutaciones
y variaciones en loci diferentes; el reconocimiento de que las
enfermedades de carcter familiar pueden originarse a partir
de variantes genticas que causan susceptibilidad frente a las
enfermedades en el contexto de las interacciones genes-genes
y genes-ambiente; la funcin de las mutaciones somticas en
el cncer y el envejecimiento; la posibilidad del diagnstico
prenatal, de la realizacin de pruebas presintomticas y de la
aplicacin de pruebas de cribado poblacional, y la posibilidad
de que se puedan conseguir tratamientos potentes fundamentados en los aspectos genticos. En la actualidad, estos conceptos influyen en toda la prctica mdica y van a adquirir una
importancia todava mayor en el futuro.

Clasificacin de las enfermedades genticas

En la prctica clnica, el principal objetivo de la gentica
es identificar el significado de las variaciones y mutaciones
genticas que predisponen a la enfermedad, para modificar
su evolucin o impedir, incluso, su aparicin. Casi todas las
enfermedades son el resultado de una accin combinada de
los genes y el ambiente, pero el papel relativo desempeado
por el componente gentico puede ser mayor o menor. Entre
los trastornos causados total o parcialmente por factores
genticos se reconocen tres tipos principales: cromosmicos,
monognicos y multifactoriales.
En los trastornos cromosmicos el defecto no se debe a
un error simple en la secuencia gentica, sino a un exceso o un
defecto de los genes contenidos en cromosomas enteros o fragmentos cromosmicos. Por ejemplo, la presencia de una copia
extra de un cromosoma, el 21, produce un trastorno especfico,
el sndrome de Down, aunque ninguno de los genes del cromosoma sea anmalo. Como grupo, los trastornos cromosmicos
son bastante comunes: afectan a 7 de cada 1.000 nacidos vivos

y producen alrededor de la mitad de los abortos espontneos del

primer trimestre. Estos trastornos se exponen en el captulo 6.
Los defectos monognicos estn causados por genes
mutantes individuales. La mutacin puede estar presente
slo en un cromosoma del par gnico (emparejada con un
alelo normal en el cromosoma homlogo) o en ambos cromosomas del par gnico. En unos pocos casos la mutacin se
encuentra en el genoma mitocondrial en lugar de en el genoma
nuclear. En cualquier caso, la causa es un error crtico en la
informacin gentica contenida en un solo gen. Los trastornos
monognicos como la fibrosis qustica, la anemia de clulas
falciformes y el sndrome de Marfan suelen mostrar patrones
genealgicos obvios y caractersticos. La mayora de estos
defectos son raros, con frecuencias que como mucho llegan
a ser de un paciente por cada 500 individuos, aunque generalmente son muy inferiores. A pesar de que individualmente
son raros, como grupo, los trastornos monognicos son responsables de una importante proporcin de enfermedades y
muertes. La prevalencia de los trastornos monognicos en la
poblacin general es de un 2% en cualquier momento dado
de tiempo. En un estudio poblacional sobre ms de 1 milln
de recin nacidos vivos, la incidencia de trastornos monognicos graves en la poblacin peditrica general se estim en un
0,36%. En la poblacin de nios hospitalizados, probablemente el 6-8% presenta trastornos monognicos. Estos trastornos se exponen en el captulo 7.
La herencia multifactorial es responsable de la mayor parte
de las enfermedades, todas las cuales poseen una contribucin
gentica, segn se demuestra por el aumento en el riesgo de
recurrencia en los familiares de los pacientes y tambin por el
incremento en la frecuencia de la enfermedad en gemelos idnticos. Adems, la agregacin familiar en este tipo de enfermedades no sigue ninguno de los patrones caractersticos que se
observan en los defectos monognicos. Entre las enfermedades
multifactoriales estn los trastornos del desarrollo prenatales,
que dan lugar a malformaciones congnitas, la enfermedad de
Hirschsprung, el labio y el paladar hendidos, las cardiopatas
congnitas y numerosas enfermedades frecuentes en la vida
adulta como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y la hipertensin. En muchas de estas enfermedades no parece existir un
error nico en la informacin gentica, sino que la enfermedad
es el resultado de uno, dos o ms genes diferentes que, en conjunto, pueden causar un defecto grave o predisponer al mismo,
a menudo en una accin conjunta con diversos factores ambientales. Las estimaciones acerca del impacto de las enfermedades
multifactoriales oscilan entre el 5% en la poblacin peditrica
y ms del 60% en la poblacin general. Estas enfermedades se
exponen con detalle en el captulo 8.

EL FUTURO
Durante los 40 aos de vida profesional que les esperan a los
actuales estudiantes de medicina y consejo gentico, se prevn
importantes cambios en el descubrimiento, el desarrollo y el
uso de los conocimientos y herramientas genticos y genmicos en medicina. Es difcil imaginar un perodo con mayores
cambios que los acaecidos durante los ltimos 50 aos, en los
que hemos pasado de reconocer la identidad del DNA como el
agente activo de la herencia a descubrir su estructura molecular

C APTULO 1

Elsevier. Es una publicacin MASSON. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

y la de los cromosomas, o a determinar el cdigo completo del

genoma humano. Pero, an inmersos en la vorgine de descubrimientos de la ltima dcada, podemos afirmar que slo estamos
al principio de una revolucin que integrar el conocimiento
de la gentica y del genoma en la salud pblica y la prctica de
la medicina. El conocimiento del lenguaje y los conceptos de la
gentica humana y mdica, as como la valoracin de la perspectiva gentica y genmica sobre la salud y la enfermedad, establecern un marco de aprendizaje continuado que debe formar
parte de cualquier carrera profesional sobre la salud.

Introduccin

BIBLIOGRAFA GENERAL
Guttmacher AE, Collins FS: Genomic medicinea primer. N Engl
J Med 347:1512-1520, 2002.
Peltonen L, McKusick VA: Genomics and medicine. Dissecting
human disease in the postgenomic era. Science 291:1224-1229,
2001.
Willard HF, Angrist M, Ginsburg GS: Genomic medicine: genetic
variation and its impact on the future of health care. Philos Trans
R Soc Lond B Biol Sci 360:1543-1550, 2005.