Hubungan tatalaksana PAD dengan intervensi PTA dan marker inflamasi???

BALLON ANGIOPLASTI AND

INFLAMMATORY REACTION

STENT

IMPLANTATION

INDUCE

VASCULAR

There is increasing evidence that inflammatory processes are involved in the pathogenesis of
atherosclerosis, as well as restenosis after balloon angioplasty. Acute-phase reactants are related to
atherosclerosis in the peripheral, coronary, and extracranial cerebral arteries. Elevated baseline values of
these inflammatory parameters were shown to be associated with an increased risk for restenosis after
peripheral and coronary angioplasty. Circulating markers of inflammation reflect the activity of the
disease, with accumulation of macrophages and proliferation of endothelial cells and vascular smooth
muscle cells. The plasma proteinsC-reactive protein (CRP), serum amyloid A (SAA) and fibrinogen
are sensitive, specific, and fast reacting markers of acute-phase reaction and provide an indirect measure
of a cytokine-dependent inflammatory process of the arterial wall. However, the acute-phase response is a
nonspecific phenomenon that may be induced by almost all kinds of tissue damage, inflammation, or
systemic stress. The course of acute-phase reactants after peripheral percutaneous transluminal
angioplasty (PTA) compared to angiography has not been investigated. Data from small series of patients
undergoing coronary interventions show that in patients with unstable angina, coronary angiography and
angioplasty induced an enhanced inflammatory response. In contrast, patients with stable angina
undergoing elective coronary angiography displayed no significant changes in the postinterventional CRP
levels. Recently, an inflammatory response measured by increasing serum CRP levels after coronary stent
implantation was described. However, concomitant stressing factors during the angiographic procedure,
such as arterial puncture, administration of contrast agent, duration of fluoroscopy, and periprocedural
complications, contribute to systemic inflammatory response and might thereby mask the underlying
vascular inflammatory process. As yet, it cannot be derived from published data whether balloon injury or
stent implantation independently cause acute-phase reaction as measured by the course of serum
parameters of inflammation. Alternatively, the postinterventional elevation of acute-phase reactants may
be caused by other periprocedural factors. The aim of this study was to investigate whether peripheral
balloon angioplasty with and without stent implantation independently causes an inflammatory response
measured by serum acute-phase reactants.
Ada semakin banyak bukti bahwa proses inflamasi terlibat dalam patogenesis aterosklerosis, serta
restenosis setelah angioplasti balon. reaktan fase akut terkait dengan aterosklerosis di perifer, koroner, dan
ekstrakranial arteries. cerebral nilai-nilai dasar Peningkatan parameter inflamasi yang terbukti
berhubungan dengan peningkatan risiko restenosis setelah angioplasti perifer dan koroner. Beredar tanda
peradangan mencerminkan aktivitas penyakit, dengan akumulasi makrofag dan proliferasi sel endotel dan
pembuluh darah cells. otot polos The plasma protein-protein C-reaktif (CRP), serum amyloid A (SAA),
dan fibrinogen-sensitif, spesifik, dan bereaksi cepat penanda reaksi fase akut dan memberikan ukuran
tidak langsung dari proses inflamasi sitokin tergantung dari dinding arteri. Namun, respons fase akut
adalah fenomena spesifik yang mungkin disebabkan oleh hampir semua jenis kerusakan jaringan,
peradangan, atau stres sistemik. Kursus reaktan fase akut setelah perifer perkutan transluminal
angioplasty (PTA) dibandingkan dengan angiografi belum diteliti. Data dari seri kecil dari pasien yang
menjalani intervensi koroner menunjukkan bahwa pada pasien dengan angina tidak stabil, angiografi
koroner dan angioplasti diinduksi respon inflamasi ditingkatkan. Sebaliknya, pasien dengan angina stabil
menjalani angiografi koroner elektif ditampilkan tidak ada perubahan yang signifikan dalam CRP
postinterventional levels.13 Baru-baru ini, respon inflamasi diukur dengan meningkatkan kadar CRP
serum setelah implantasi stent koroner digambarkan. Namun, faktor menekankan bersamaan selama

prosedur angiografi, seperti pungsi arteri, pemberian zat kontras, durasi fluoroscopy, dan komplikasi
periprocedural, berkontribusi respon inflamasi sistemik dan mungkin demikian menutupi proses inflamasi
vaskular yang mendasari. Belum, tidak dapat diturunkan dari data yang diterbitkan apakah cedera balon
atau pemasangan stent independen menyebabkan reaksi fase akut yang diukur dengan jalannya parameter
serum peradangan. Atau, elevasi post intervensi reaktan fase akut dapat disebabkan oleh faktor
periprocedural lainnya. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah perifer balon
angioplasty dengan dan tanpa implantasi stent independen menyebabkan respon inflamasi diukur dengan
reaktan fase akut serum.
The median length of the dilated vessel segment was 4 cm (IQR 27) in patients with and without stent
implantation, respectively. At baseline (Table 1), somewhat less than half the patients (172, 44%) had an
elevated CRP value as measured by the high-sensitivity assay (CRP # 0.5 mg/dL). In 218 (56%) patients,
elevated SAA values (.6.4 mg/L) were found before the intervention. Interestingly, patients with Fontaine
IV had significantly higher standard CRP levels (p , 0.0001), high-sensitivity CRP levels (p , 0.0001),
SAA levels (p , 0.0001), fibrinogen (p , 0.0001), and WBCs (p5 0.006) compared to patients without
ulceration. During the interventions, the median dose of contrast agent was 180 mL (IQR 110230), and
median duration of fluoroscopy was 13 minutes (IQR 719). The median dosage of heparin was 5000
units (IQR 50005000) administered intra-arterially during the intervention. Minor intraprocedural
complications occurred in 48 (12%) patients, but only 2 (0.5%) major complications were encountered,
both iliac artery perforations during PTA necessitating emergency surgery. The acute-phase reactants CRP
(as measured by both the standard and high-sensitivity assays), SAA, and fibrinogen showed an increase
at 24 and 48 hours after the intervention in all patients. The course of the WBC count showed a peak at 8
to 24 hours after the interventions and decreased at 48 hours. The median increases relative to baseline at
48 hours were 155% (IQR 213 to 185) for the standard CRP, 1238% (IQR 51644) for the sensitivity
CRP, 1155% (IQR 18626) for SAA, 114% (IQR 025) for fibrinogen, and 0% (IQR 213 to 15) for
WBCs. Patients with elevated inflammatory markers at baseline showed a significant but minor increase
within 48 hours compared to patients with normal values at baseline (Table 2). Patients undergoing
angioplasty with and without stent implantation had a higher elevation of CRP and SAA at 24 and 48
hours compared to the angiography group (Figs. 1 and 2). The increase in SAA values showed a higher
variability than those for CRP. Polynomial logistic regression models were applied to assess the
independent association of the course of acute-phase reactants and the intervention group. CRP, as
measured either by standard (Table 3) or by high-sensitivity (Table 4) assay, was independently associated
with the intervention group. Patients undergoing angioplasty with and without stent implantation showed
higher CRP levels compared to patients with angiography alone. When adjusting for age, sex, duration of
fluoroscopy, contrast dosage, and periprocedural complications, the odds ratios did not change
significantly. Elevation of serum CRP was independently associated with balloon injury and stent
implantation. For SAA values, this association was shown only for patients with implantation (Table 5).
The course of fibrinogen and WBC was not associated with the interventional group.
Panjang rata-rata segmen kapal membesar adalah 4 cm (IQR 2-7) pada pasien dengan dan tanpa
implantasi stent, masing-masing. Pada awal (Tabel 1), agak kurang dari setengah pasien (172, 44%)
memiliki nilai CRP yang diukur dengan sensitivitas tinggi assay (CRP # 0,5 mg / dL). Dalam 218 (56%)
pasien, nilai-nilai SAA ditinggikan (.6.4 mg / L) ditemukan sebelum intervensi. Menariknya, pasien
dengan Fontaine IV memiliki tingkat signifikan lebih tinggi standar CRP (p, 0,0001), tingkat CRP
sensitivitas tinggi (p, 0,0001), tingkat SAA (p, 0,0001), fibrinogen (p, 0,0001), dan leukosit (p5 0,006)
dibandingkan dengan pasien tanpa ulserasi. Selama intervensi, dosis median dari agen kontras adalah 180
mL (IQR 110-230), dan durasi median fluoroscopy adalah 13 menit (IQR 7-19). Dosis median dari
heparin adalah 5.000 unit (IQR 5000-5000) diberikan intra-arterially selama intervensi. komplikasi

intraprocedural kecil terjadi di 48 (12%) pasien, tapi hanya 2 (0,5%) komplikasi utama yang dihadapi,
baik perforasi arteri iliaka selama PTA memerlukan operasi darurat. Reaktan fase akut CRP (yang diukur
dengan baik standar dan sensitivitas tinggi tes), SAA, dan fibrinogen menunjukkan peningkatan pada 24
dan 48 jam setelah intervensi pada semua pasien. Jalannya hitungan WBC menunjukkan puncak pada 8
sampai 24 jam setelah intervensi dan menurun pada 48 jam. median meningkatkan relatif terhadap
baseline pada 48 jam yang 155% (IQR 213-185) untuk CRP standar, 1238% (IQR 51-644) untuk CRP
sensitivitas, 1155% (IQR 18-626) untuk SAA, 114% ( IQR 0-25) untuk fibrinogen, dan 0% (IQR 213-15)
untuk leukosit. Pasien dengan penanda inflamasi tinggi pada awal menunjukkan peningkatan yang
signifikan tetapi kecil dalam waktu 48 jam dibandingkan dengan pasien dengan nilai normal pada awal
(Tabel 2). Pasien yang menjalani angioplasti dengan dan tanpa implantasi stent memiliki ketinggian yang
lebih tinggi dari CRP dan SAA pada 24 dan 48 jam dibandingkan dengan kelompok angiography
(Gambar. 1 dan 2). Peningkatan nilai SAA menunjukkan variabilitas yang lebih tinggi daripada mereka
untuk CRP. Polinomial model regresi logistik yang diterapkan untuk menilai hubungan independen dari
program reaktan fase akut dan kelompok intervensi. CRP, yang diukur baik oleh standar (Tabel 3) atau
dengan sensitivitas tinggi (Tabel 4) assay, secara independen terkait dengan kelompok intervensi. Pasien
yang menjalani angioplasti dengan dan tanpa implantasi stent menunjukkan kadar CRP yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien dengan angiografi saja. Ketika disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, durasi
fluoroscopy, dosis kontras, dan komplikasi periprocedural, rasio odds tidak berubah secara signifikan.
Elevasi CRP serum secara independen terkait dengan cedera balon dan implantasi stent. Untuk nilai-nilai
SAA, asosiasi ini hanya ditampilkan untuk pasien dengan implantasi (Tabel 5). Kursus fibrinogen dan
WBC tidak terkait dengan kelompok intervensi.
Patients undergoing PTA with and without stent implantation had significantly increased levels of acutephase reactants post-treatment compared to diagnostic angiography. The acute phase reaction after PTA
was independently associated with balloon injury and stent implantation at the dilated vessel segment,
irrespective of concomitant inflammatory stimuli during the interventional procedure. Our findings
support the hypothesis that balloon angioplasty induces a marked vascular inflammatory response,
adequately measurable by systemic levels of acute phase reactants. Histological studies showed that
endothelial and medial damage after balloon injury and lipid core penetration of stent struts result in local
inflammatory response. The process of subsequent neointimal formation has been referred to as
manifestation of a general wound healing response expressed specifically in vascular tissue. However,
this acute inflammatory process is limited to the usually short segment of the dilated vessel. Remarkably,
serum acute phase reactants rise up to several fold, indicating the severity of the process. However,
patients with elevated inflammatory markers at baseline showed a less pronounced increase within 48
hours after intervention. The inflammatory stimulus of balloon injury in these patients seems to be
diminished by preexistent inflammation. Peripheral angiography induces a mild increase of acute-phase
reactants. Several periprocedural factors, such as arterial puncture and contrast medium, trigger this
inflammatory reaction, which may be further augmented by postinterventional complications. Up to now,
the effect of these periprocedural inflammatory stimuli on acute-phase reactants could not be separated
from the inflammation at the dilated vessel site. Plaque rupture and endothelial injury after balloon
angioplasty independently mediate a vascular inflammatory response that could contribute to restenosis.
Similarly, an acute inflammatory process after stent implantation is a hallmark in the restenotic process.
The local inflammatory reaction at the site of dilatation might play an important role in constrictive
neointimal formation. So far, it is unclear whether acute-phase reactants are increased as a consequence of
the disease or causally contribute to its progression. One reason for a causal role could be the activation of
the complement system, local vascular inflammatory reactions, and subsequent tissue damage. Highsensitivity CRP assays were recommended for cardiovascular risk prediction, in particular, in otherwise
healthy populations. However, in patients with peripheral artery disease and, frequently, concomitant
generalized atherosclerosis, the use of a standard CRP assay appears to be sufficient. Acute-phase

reactants are capable of quantifying the extent of localized vascular inflammation, but the predictive value
of their post procedural course on restenosis has to be further evaluated. In conclusion, balloon injury and
stent implantation induce a vascular inflammatory response at the dilated vessel segment measurable by
serum acute-phase parameters. A standard CRP assay is an adequate method to quantify acute-phase
response in these patients.
Pasien yang menjalani PTA dengan dan tanpa implantasi stent telah meningkat secara signifikan kadar
reaksi fase akut pasca perawatan dibandingkan dengan angiografi diagnostik. Reaksi fase akut setelah
PTA secara mandiri terkait dengan cedera balon dan implantasi stent di pembuluh segmen melebar,
terlepas dari rangsangan inflamasi bersamaan selama prosedur intervensi. Temuan kami mendukung
hipotesis bahwa balon angioplasty menginduksi respon inflamasi vaskular yang ditandai, cukup diukur
tingkat sistemik reaktan fase akut. Studi histologis menunjukkan bahwa kerusakan endotel dan medial
setelah cedera balon dan lipid penetrasi inti struts stent mengakibatkan respon inflamasi lokal. Proses
pembentukan neointimal berikutnya telah disebut sebagai manifestasi dari respon penyembuhan luka
umum dinyatakan secara khusus dalam jaringan pembuluh darah. Namun, proses inflamasi akut ini
terbatas pada segmen biasanya pendek dari kapal melebar. Hebatnya, serum reaktan fase akut meningkat
hingga beberapa kali lipat, menunjukkan tingkat keparahan proses. Namun, pasien dengan penanda
inflamasi tinggi pada awal menunjukkan peningkatan kurang jelas dalam waktu 48 jam setelah intervensi.
Stimulus inflamasi cedera balon pada pasien ini tampaknya berkurang oleh peradangan sudah ada
sebelumnya. angiography perifer menginduksi peningkatan ringan dari reaktan fase akut. Beberapa faktor
periprocedural, seperti tusukan arteri dan media kontras, memicu reaksi inflamasi ini, yang selanjutnya
dapat ditambah dengan komplikasi postinterventional. Sampai saat ini, efek dari rangsangan inflamasi
periprocedural pada reaktan fase akut tidak dapat dipisahkan dari peradangan di situs kapal melebar.
pecahnya plak dan cedera endotel setelah balon angioplasty independen memediasi respon inflamasi
vaskular yang dapat berkontribusi terhadap restenosis. Demikian pula, proses inflamasi akut setelah
implantasi stent merupakan ciri dalam proses restenotic. Reaksi inflamasi lokal di lokasi dilatasi mungkin
memainkan peran penting dalam pembentukan neointimal konstriktif. Sejauh ini, tidak jelas apakah
reaktan fase akut meningkat sebagai akibat dari penyakit atau kausal berkontribusi perkembangannya.
Salah satu alasan untuk peran kausal bisa aktivasi sistem komplemen, reaksi inflamasi vaskular lokal, dan
jaringan berikutnya kerusakan. Sensitivitas tinggi tes CRP yang direkomendasikan untuk prediksi risiko
kardiovaskular, khususnya, pada populasi yang sehat. Namun, pada pasien dengan penyakit arteri perifer
dan, sering, bersamaan umum aterosklerosis, penggunaan alat tes CRP standar tampaknya cukup. reaktan
fase akut mampu mengukur sejauh mana peradangan pembuluh darah lokal, tetapi nilai prediksi pasang
saja prosedural mereka pada restenosis harus dievaluasi lebih lanjut. Kesimpulannya, cedera balon dan
implantasi stent menginduksi respon inflamasi vaskular pada segmen kapal melebar terukur oleh
parameter-fase akut serum. Sebuah uji CRP standar metode yang memadai untuk mengukur respon fase
akut pada pasien ini.

INTERLEUKINS AND INFLAMMATORY MARKERS IN IN-STENT RESTENOSIS AFTER

FEMORAL PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL ANGIOPLASTY
Recent evidence showed that cytokines are involved in pathologic mechanisms of atherosclerosis and also
play a role in restenosis after balloon angioplasty. In coronary artery, angioplasty caused leukocyte and
platelet activation, both locally in the coronary sinus and systemically in the peripheral circulation. In
femoral artery, elevated serum levels of the acute phase marker C-reactive protein (CRP) before and after
percutaneous transluminal angioplasty (PTA) were associated with restenosis. It seems that vascular
inflammatory activity before and after PTA may influence its outcomes. Published studies about

restenosis after PTA could not establish the determining factors that lead to restenosis, especially in
peripheral territory. Less is known about in-stent restenosis. As inflammatory activity may play a role in
the process, investigation of the association between cytokines and restenosis after PTA and stent was
justified. The aim of this study was to investigate the inflammatory response and the relationship between
the release of inflammatory markers and in-stent restenosis, 6 months after femoral PTA with stent
implantation.
Bukti terbaru menunjukkan bahwa sitokin terlibat dalam mekanisme patologis aterosklerosis dan juga
berperan dalam restenosis setelah balon angioplasty. Di arteri koroner, angioplasti disebabkan leukosit
dan trombosit aktivasi, baik lokal di sinus koroner dan sistemik dalam sirkulasi perifer. Di arteri femoral,
kadar serum dari fase penanda C-reaktif protein akut (CRP) sebelum dan sesudah perkutan angioplasti
transluminal (PTA) yang terkait dengan restenosis. Tampaknya aktivitas inflamasi vaskular sebelum dan
sesudah PTA dapat mempengaruhi hasil nya. Diterbitkan studi tentang restenosis setelah PTA tidak dapat
menetapkan faktor penentu yang menyebabkan restenosis, khususnya di wilayah perifer. Sedikit yang
diketahui tentang di-stent restenosis. Sebagai aktivitas inflamasi mungkin memainkan peran dalam
proses, penyelidikan hubungan antara sitokin dan restenosis setelah PTA dan stent dibenarkan. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk mengetahui respon inflamasi dan hubungan antara rilis penanda inflamasi
dan di-stent restenosis, 6 bulan setelah PTA femoralis dengan implantasi stent.
We selected 26 patients to the stent group, who underwent PTA and stenting. For the control group, 26
patients were only submitted to diagnostic angiography. No patient was lost to follow-up. The
demographic characteristics of both groups were listed in Table I.
Inflammatory Response after PTA and Stenting
Table II shows the pre and post procedure serum levels of inflammatory markers TNF-a, TGF-b, IL-6, IL12, and IL-8. In the stent group, IL-6 levels increased 2-fold in 24 hours and decreased after 6 months (P
< 0.05). IL-8 levels had a progressive decrease at 24 hours and 6 months post procedure (P < 0.05). In the
control group, all inflammatory markers have decreased levels 24 hours after procedure.
Restenosis versus No Restenosis
In 10 patients (38.5%), restenosis was observed after 6 months. Table III describes demographic and
procedure data in patients who had and who did not have restenosis. Mean age, gender, risk factors, mean
lesion length, mean stent length, and stent diameter were similar in both subgroups (Table III). Levels of
TNF-a, TGF-b, IL-6, IL-12, and IL-8 before stenting were similar in patients with restenosis and without
restenosis. The magnitude of the postprocedural inflammatory response reflected by these markers was
also similar (Table IV). All the stent group patients had increased CRP levels before treatment. Post
procedure levels of CRP were similar in patients with and without restenosis (Table V).
Kami memilih 26 pasien untuk kelompok stent, yang menjalani PTA dan stenting. Untuk kelompok
kontrol, 26 pasien hanya diserahkan kepada angiografi diagnostik. Tidak ada pasien hilang untuk
menindaklanjuti. Karakteristik demografi kedua kelompok yang tercantum dalam Tabel I.
Respon inflamasi setelah PTA dan stenting
Tabel II menunjukkan pra dan pasca tingkat prosedur serum penanda inflamasi TNF-a, TGF-b, IL-6, IL12, dan IL-8. Pada kelompok stent, IL-6 tingkat meningkat 2 kali lipat dalam 24 jam dan menurun setelah
6 bulan (P <0,05). IL-8 tingkat memiliki penurunan progresif pada 24 jam dan 6 bulan prosedur pasca (P
<0,05). Pada kelompok kontrol, semua penanda inflamasi telah menurun tingkat 24 jam setelah prosedur.
Restenosis vs Tidak ada restenosis
Pada 10 pasien (38,5%), restenosis diamati setelah 6 bulan. Tabel III menggambarkan data demografis
dan prosedur pada pasien yang memiliki dan yang tidak memiliki restenosis. Berarti faktor usia, jenis
kelamin, risiko, berarti panjang lesi, berarti panjang stent, dan diameter stent yang sama pada kedua sub

kelompok (Tabel III). Tingkat TNF-a, TGF-b, IL-6, IL-12, dan IL-8 sebelum stenting adalah serupa pada
pasien dengan restenosis dan tanpa restenosis. Besarnya respon inflamasi postprocedural tercermin
penanda ini juga serupa (Tabel IV). Semua pasien kelompok stent meningkat kadar CRP sebelum
pengobatan. Pasca tingkat prosedur CRP adalah serupa pada pasien dengan dan tanpa restenosis (Tabel
V).
In the present study, restenosis rate was 38.5% 6 months after PTA and stenting. Similar investigations
showed a 1-year restenosis rate up to 60% for femoropopliteal lesions. One possible explanation for the
high incidence of in-stent restenosis in femoropopliteal segment is the greater inflammatory response in
this segment. Previously published data showed that femoropopliteal stents trigger more inflammatory
response than carotid and iliac stents. This suggests that the inflammatory response observed after stent
placement in femoropopliteal region can contribute to higher rates of restenosis in this region. Elevated
levels of inflammatory markers, such as acute-phase proteins, proinflammatory cytokines, and adhesion
molecules, have been found in patients with acute coronary syndromes and are related to an unfavorable
short-term outcome. IL-8 is a potent neutrophil chemotactic cytokine (chemokine) known to have a role
in inflammation and host defense. As a product of different cell types, it may be present in any tissue, and
be produced during infections, ischemia, trauma, and other disturbances of tissue homeostasis. IL-8 is
likely to be the main cause of the local accumulation of neutrophils, and one can put forward this
particular cytokine as a possible predictor biomarker of PAD. As expected, the present study
demonstrated increased levels of IL-8 before the procedure. However, decreased levels of IL-8 were
detected at 24 hours and 6 months after stenting. As IL-8 is characterized by its ability to induce
neutrophil activation, this decrease may corroborate the early role of neutrophils in late tissue
regeneration after stenting. Caixeta et al. measured serum inflammatory cytokines and CRP after coronary
angioplasty and found that higher levels of CRP after 48 hours and of IL-8 after 6 hours were associated
with higher incidence of restenosis after 6 months. In the present study, we may have lost the correlation
of the highest value of IL-8 and restenosis because our first measurement was at 24 hr. High CRP levels
indicate an increased cardiovascular risk in healthy subjects and also in patients with symptomatic
atherosclerosis. CRP is a maker of inflammatory disease, and its levels correlate with the severity of
inflammation. However, it remains indeterminate whether acute phase reactants are only indicators of an
increased risk for restenosis or causally contribute to its occurrence. High CRP values before the
procedure may demonstrate a greater disease activity and thus a greater susceptibility to vascular
remodeling and hypertrophic excessive neointima formation after a wall injury. In this study, all patients
who were candidates for PTA and stent already had elevated CRP levels before procedure. Schillinger et
al. observed that elevated serum CRP levels before procedure and its maintenance during the initial days
after PTA were associated with restenosis in femoropopliteal segment. In our study, CRP levels tended to
be higher at 24 hours after the procedure, especially in patients who developed restenosis. No patients
presented normalization of CRP levels at any time after procedure. IL-6 represents a key factor in
vascular inflammatory cascade after balloon injury, which is directly involved in acute phase response
regulation. A functional polymorphism in the IL-6 gene promoter has been demonstrated to modulate the
cytokine expression in response to vascular injury. Consistently, this IL-6 promoter polymorphism was
associated with 12-month restenosis risk after femoropopliteal PTA in a greater series, indicating a
potential involvement of pro inflammatory genes in the restenotic process. IL-6 expression in the
coronary circulation has also been observed after angioplasty and recognized as a risk factor for
restenosis. However, a study conducted by Segev et al. found that preprocedural levels of CRP and IL-6
did not predict coronary angiographic restenosis after stenting. In the present investigation, a transient
increase in both CRP and IL-6 levels was detected after 24 hours of stenting in the restenosis group.
However, neither preprocedural CRP and IL- 6 levels nor their peak levels after intervention were found
to predict late restenosis. Other cytokines are also involved in inflammatory processes of atherosclerosis.
TGF-b is a pleiotropic cytokine involved in many human diseases, including cardiovascular disease. A
proatherogenic role for TGF-b was suspected because of its ability to promote fibrosis and neointima
formation, as shown in experimental models of balloon injury in rats. TGF-b is a potent regulator of

vascular smooth muscle cell proliferation, migration, and extracellular matrix (ECM) synthesis. ECM
accumulation significantly contributes to in-stent restenosis. IL-12 is a T cell growth factor that is
primarily produced by activated monocytes and selectively induces the Th1 cytokine pattern. There is
evidence suggesting that a regulatory pathway involving both IL-12 and IL-10 production influences the
inflammatory response in atherosclerosis. TNF alpha is a pleiotropic, proinflammatory cytokine,
produced and secreted by a variety of cells including macrophages, natural killer cells, T-cells, endothelial
cells, vascular smooth muscle cells, and adipose tissue as well. Its presence has been also recognized in
human atheroma. Particularly TNF-a induces a substantial increase in the expression of intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1) in vitro by human smooth muscle cells, and their high levels have been
found in areas of arterial injury and arteries with severe atherosclerotic activity. Elevations of TNF-a in
the stable phase after myocardial infarction were associated with an increased risk of recurrent coronary
events. In our study, we did not find a direct correlation between TNF-a, IL-12, and TGF-b and in-stent
restenosis. The main limitation of this study was the low number of patients who surely reflected on high
standard deviations. This fact made multivariate analysis impossible. A lack of a plain old balloon
angioplasty group is another limitation. However, the study design aimed specifically to compare primary
stenting and diagnostic angiography groups. Considering the investigation logistic, cost-benefit, and the
fact that primary stenting is the institution policy for femoropopliteal lesions, we decided to adopt only
the 2 groups studied. Some technical issues deserve to be pointed. First, the study design did not allow
separating the inflammation caused by atherosclerosis itself from the one caused by endovascular
intervention. In fact, systemic inflammatory response caused by atherosclerosis is common to both
groups. Second, we selected patients with severe claudication and rest pain and/or ischemic ulceration
and studied them in the same group. Maybe if we divided these conditions in subgroups, we would
observe higher inflammatory markers in more severe ischemia. The number of patients made this division
in subgroups impractical. A third issue is the fact that blood samples were collected from an arm vein. As
peripheral sampling allows dilution, time based serum degradation, and pulmonary degradation, blood
collected from ipsilateral femoral vein would serve as an internal control. The main disadvantages of
femoral vein sampling are the increase in procedure risk and the fact that it could not be easily repeated in
follow-up.
Dalam penelitian ini, tingkat restenosis adalah 38,5% 6 bulan setelah PTA dan stenting. investigasi serupa
menunjukkan 1 tahun tingkat restenosis hingga 60% untuk lesi femoropopliteal. Satu penjelasan yang
mungkin untuk tingginya insiden restenosis di-stent di segmen femoropopliteal adalah respon inflamasi
yang lebih besar di segmen ini. Data yang diterbitkan sebelumnya menunjukkan bahwa stent
femoropopliteal memicu respon yang lebih inflamasi dari karotis dan iliac stent. Hal ini menunjukkan
bahwa respon inflamasi diamati setelah penempatan stent di wilayah femoropopliteal dapat berkontribusi
untuk tingkat yang lebih tinggi dari restenosis di wilayah ini. peningkatan kadar penanda inflamasi,
seperti protein fase akut, sitokin proinflamasi, dan molekul adhesi, telah ditemukan pada pasien dengan
sindrom koroner akut dan terkait dengan hasil jangka pendek yang tidak menguntungkan. IL-8 adalah
neutrofil sitokin kemotaktik kuat (kemokin) diketahui memiliki peran dalam peradangan dan tuan rumah
pertahanan. Sebagai produk dari jenis sel yang berbeda, itu mungkin ada dalam jaringan apapun, dan
diproduksi selama infeksi, iskemia, trauma, dan gangguan lain dari homeostasis jaringan. IL-8
kemungkinan menjadi penyebab utama akumulasi lokal neutrofil, dan satu dapat diajukan sitokin tertentu
sebagai kemungkinan biomarker prediktor PAD. Seperti yang diharapkan, penelitian ini diperagakan
tingkat IL-8 meningkat sebelum prosedur. tingkat Namun, penurunan IL-8 terdeteksi pada 24 jam dan 6
bulan setelah stenting. IL-8 ditandai dengan kemampuannya untuk menginduksi aktivasi neutrofil,
penurunan ini mungkin menguatkan peran awal neutrofil dalam regenerasi jaringan terlambat setelah
stenting. Caixeta et al. diukur serum sitokin inflamasi dan CRP setelah angioplasti koroner dan
menemukan tingkat yang lebih tinggi dari CRP setelah 48 jam dan IL-8 setelah 6 jam terkait dengan
insiden yang lebih tinggi dari restenosis setelah 6 bulan. Dalam penelitian ini, kami mungkin telah
kehilangan korelasi nilai tertinggi IL-8 dan restenosis karena pengukuran pertama kami adalah pada 24
jam. tingkat CRP yang tinggi menunjukkan peningkatan risiko kardiovaskular pada subyek sehat dan juga

pada pasien dengan aterosklerosis gejala. CRP adalah pembuat penyakit inflamasi, dan tingkat yang
berkorelasi dengan keparahan inflamasi. Namun, tetap tak tentu apakah reaktan fase akut hanya indikator
dari peningkatan risiko restenosis atau kausal berkontribusi terjadinya. nilai CRP yang tinggi sebelum
prosedur dapat menunjukkan aktivitas penyakit yang lebih besar dan dengan demikian kerentanan lebih
besar terhadap remodeling vaskuler dan pembentukan neointima berlebihan hypertrophic setelah cedera
dinding. Dalam penelitian ini, semua pasien yang calon PTA dan stent sudah memiliki kadar CRP
sebelum prosedur. Schillinger et al. mengamati bahwa kadar serum CRP sebelum prosedur dan
pemeliharaan selama hari-hari awal setelah PTA dikaitkan dengan restenosis di segmen femoropopliteal.
Dalam penelitian kami, tingkat CRP cenderung lebih tinggi pada 24 jam setelah prosedur, terutama pada
pasien yang mengembangkan restenosis. Tidak ada pasien yang disajikan normalisasi tingkat CRP setiap
saat setelah prosedur. IL-6 merupakan faktor kunci dalam kaskade inflamasi vaskular setelah cedera
balon, yang terlibat langsung dalam regulasi respon fase akut. Sebuah polimorfisme fungsional di IL-6
promoter gen telah ditunjukkan untuk memodulasi ekspresi sitokin dalam menanggapi cedera vaskular.
Secara konsisten, ini IL-6 promotor polimorfisme dikaitkan dengan risiko restenosis 12 bulan setelah PTA
femoropopliteal dalam serangkaian lebih besar, menunjukkan potensi keterlibatan gen inflamasi pro
dalam proses restenotic. IL-6 ekspresi dalam sirkulasi koroner juga telah diamati setelah angioplasty dan
diakui sebagai faktor risiko untuk restenosis. Namun, sebuah penelitian yang dilakukan oleh Segev et al.
menemukan bahwa tingkat praprosedur CRP dan IL-6 tidak memprediksi restenosis angiografik koroner
setelah stenting. Dalam penyelidikan ini, peningkatan sementara kedua CRP dan IL-6 tingkat terdeteksi
setelah 24 jam dari stenting pada kelompok restenosis. Namun, baik CRP praprosedur dan IL-6 tingkat
atau level puncak setelah intervensi ditemukan untuk memprediksi akhir restenosis. sitokin lain juga
terlibat dalam proses inflamasi aterosklerosis. TGF-b adalah sitokin pleiotropic terlibat dalam banyak
penyakit manusia, termasuk penyakit kardiovaskular. Peran proatherogenic untuk TGF-b diduga karena
kemampuannya untuk mempromosikan fibrosis dan neointima formasi, seperti yang ditunjukkan dalam
model eksperimental cedera balon pada tikus. TGF-b adalah regulator ampuh proliferasi pembuluh darah
halus sel otot, migrasi, dan matriks ekstraselular (ECM) sintesis. Akumulasi ECM memberikan kontribusi
signifikan terhadap restenosis di-stent. IL-12 adalah faktor pertumbuhan sel T yang terutama dihasilkan
oleh monosit diaktifkan dan selektif menginduksi pola sitokin Th1. Ada bukti yang menunjukkan bahwa
jalur peraturan yang melibatkan IL-12 dan IL-10 produksi mempengaruhi respon inflamasi dalam
aterosklerosis. TNF alpha adalah pleiotropic, sitokin proinflamasi, diproduksi dan disekresi oleh berbagai
sel termasuk makrofag, sel pembunuh alami, sel T, sel endotel, sel otot polos pembuluh darah, dan
jaringan adiposa juga. Keberadaannya juga telah diakui dalam ateroma manusia. Terutama TNF-a
menginduksi peningkatan substansial dalam ekspresi adhesi antar molekul-1 (ICAM-1) in vitro oleh sel
otot polos manusia, dan tingkat tinggi telah ditemukan di daerah cedera arteri dan arteri dengan aktivitas
aterosklerotik parah. Ketinggian TNF-a di fase stabil setelah infark miokard dikaitkan dengan
peningkatan risiko kejadian koroner berulang. Dalam penelitian kami, kami tidak menemukan korelasi
langsung antara TNF-a, IL-12, dan TGF-b dan di-stent restenosis. Keterbatasan utama dari penelitian ini
adalah rendahnya jumlah pasien yang pasti tercermin pada standar deviasi yang tinggi. Fakta ini membuat
analisis multivariat mustahil. Kurangnya kelompok balon angioplasty tua polos adalah keterbatasan lain.
Namun, rancangan penelitian ditujukan khusus untuk membandingkan stenting primer dan kelompok
angiografi diagnostik. Mengingat logistik investigasi, biaya-manfaat, dan fakta bahwa stenting utama
adalah kebijakan institusi untuk lesi femoropopliteal, kami memutuskan untuk mengadopsi hanya 2
kelompok belajar. Beberapa masalah teknis layak untuk menunjuk. Pertama, rancangan penelitian tidak
memungkinkan memisahkan peradangan yang disebabkan oleh aterosklerosis diri dari satu disebabkan
oleh intervensi endovascular. Bahkan, respon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh aterosklerosis
adalah umum untuk kedua kelompok. Kedua, kami memilih pasien dengan klaudikasio parah dan nyeri
istirahat dan / atau ulserasi iskemik dan belajar mereka dalam kelompok yang sama. Mungkin jika kita
dibagi kondisi ini di subkelompok, kita akan mengamati penanda inflamasi lebih tinggi di iskemia yang
lebih berat. Jumlah pasien membuat divisi ini dalam subkelompok praktis. Isu ketiga adalah fakta bahwa
sampel darah dikumpulkan dari vena lengan. Sebagai perifer sampel memungkinkan pengenceran,
berdasarkan waktu degradasi serum, dan degradasi paru, darah yang dikumpulkan dari vena femoralis

ipsilateral akan berfungsi sebagai pengendalian internal. Kelemahan utama dari pengambilan sampel vena
femoralis adalah peningkatan risiko prosedur dan fakta bahwa hal itu tidak dapat dengan mudah diulang
di follow-up.
Unlike some studies showing that ILs and inflammatory markers correlate with risk of in-stent restenosis
at coronary arteries, the present study did not show the same correlation in peripheral arterial territory. We
could not identify any marker of inflammation as an independent risk factor for restenosis. Although
evidence from experimental, animal, and clinical studies supports the hypothesis that vascular
inflammation is a key factor in the restenotic process, the question that remains is whether acute phase
reactants like CRP and cytokines will be clinically useful to predict the individual risk for in-stent
restenosis.
Tidak seperti beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa ILS dan penanda inflamasi berkorelasi
dengan risiko di-stent restenosis pada arteri koroner, penelitian ini tidak menunjukkan korelasi yang sama
di wilayah arteri perifer. Kami tidak bisa mengidentifikasi penanda peradangan sebagai faktor risiko
independen untuk restenosis. Meskipun bukti dari percobaan, hewan, dan studi klinis mendukung
hipotesis bahwa peradangan pembuluh darah merupakan faktor kunci dalam proses restenotic, pertanyaan
yang tersisa adalah apakah reaktan fase akut seperti CRP dan sitokin akan klinis berguna untuk
memprediksi risiko individu untuk di- restenosis stent.