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TERAPIA ANTIMICROBIANA

INTRODUO
O uso dos agentes antimicrobianos na teraputica das doenas infecciosas, constituiu um acontecimento sem
precedentes, porque a cura e controle das infees permitiu modificar favoravelmente o panorama da morbilidad e
mortalidade em animais, no que estas afees ocupam o primeiro local entre as causas de morte.
O desenvolvimento da antibioticoterapia na atualidade, permite um eficaz tratamento de infees bacterianas
agudas e algumas doenas crnicas, pois os novos antibiticos resultam alentadores para o controle de doenas
virales e infees parasitarias e micticas dos animais.
O desenvolvimento atingido pela microbiologia veterinria em nossos dias, permitiu identificar outros tipos de
microrganismos e infees, pelo que se faz necessrio o uso de novos frmacos para seu tratamento.
O emprego de agentes farmacolgicos no tratamento de infees comea quando os chineses faz mais de 2 500
anos, utilizaram a casca enmohecida da soja no tratamento de carbuncos, fornculos e infees similares. No ano
1877 Pasteur e Joubert reconhecem as potencialidades clnicas dos microrganismos enquanto agentes
teraputicos. Ehrlich foi o primeiro em formular os princpios da toxicidad seletiva e em reconhecer os
relacionamentos qumicos especficas entre os parasitas e os medicamentos, o desenvolvimento de resistncia a
medicamentos nos parasitas e o papel da teraputica combinada para combater dita resistncia.
Era-a moderna da teraputica antimicrobiana inicia-se em 1934 com a descrio de Dogmak da efetividade da
primeira sulfonamida no tratamento das infees experimentais por estreptococos.
A chamada "Idade de Ouro" dos antibiticos comea em 1941 com a produo da penicilina a larga escala e sua
utilizao com bons resultados em ensaios clnicos. Na atualidade calcula-se que aproximadamente o 40 % de
todos os animais doentes recebem tratamento com antimicrobianos, pelo que nas ltimas dcadas se obtiveram
numerosos compostos desta ndole, os que resultam de utilidade incuestionable, no entanto, seu amplo uso
fomenta o acrscimo da resistncia dos grmenes, o que cria uma necessidade a cada vez maior de novas drogas,
e se encarece o tratamento. Neste sentido, resulta indispensvel para nosso trabalho dirio, conhecer os critrios
farmacolgicos e microbiolgicos que permitam o uso mais racional destes compostos.
propsito deste capitulo conhecer os princpios gerais que regem o uso dos agentes antimicrobianos
especificamente os antibiticos nos animais doentes com processos infecciosos especificamente.
CONCEITO
Os antibiticos so substncias qumicas produzidas por diferentes espcies de microrganismos (bactrias,
fungos, actinomicetos) ou sintetizados por mtodos de laboratrio, suprimem o crescimento de outros
microrganismos e podem eventualmente destru-los. Estes compostos diferem marcadamente em suas
propriedades fsicas, qumicas e farmacolgicas, bem como em seu mecanismo de ao e espetro antimicrobiano.
Com frequncia utilizaram-se de maneira indistinta os termos antibitico, antimicrobiano e quimioterpico para
designar substncias qumicas definidas com atividade contra microrganismos especficos, como j assinalamos, o
antibitico uma substncia produzida na natureza por microrganismos vivos ou sintetizada no laboratrio, pelo
que se considera um produto da evoluo e pode conferir uma vantagem seletiva a quem os produzem em uma
ecossistema especfico.
Desde o ponto de vista tcnico, os antibiticos diferem dos quimioterpicos em que estes ltimos so produtos de
snteses qumica, embora alguns como as sulfonamidas tm atividade antibacteriana, pelo que se props o termo
antimicrobiano para descrever a todas as substncias com esta atividade, j sejam naturais ou de origem sinttico.
CLASSIFICAO E MECANISMO DE AO
Na prtica diria, as classificaes que mais se utilizam so as que se baseiam na ao do antibitico sobre a
bactria, as que os classifica segundo seu mecanismo de ao, e ao ter em conta a colorao de Gram e as que os
agrupa segundo sua estrutura qumica. Segundo o efeito que exeram sobre a bactria podem ser:

Tabela 1. Classificao dos antibiticos segundo seu efeito bacteriano


Bactericidas

Bacteriostticos

Penicilinas

Tetraciclinas

Cefalosporinas

Eritromicina

Aminoglucsidos

Sulfonamida

Rifampicina

Novobiocina

Quinolonas

Cloranfenicol

Monobactmicos
Polimixinas
Bacteriostticos: aqueles que inhiben a multiplicao bacteriana, a qual se retoma uma vez que se suspende o
tratamento.
Bactericidas: possuem a propriedade de destruir a bactria, sua ao teraputica irreversvel.
Estas designaes de bacteriosttico ou bactericida podem variar segundo o tipo de microrganismo: a penicilina G
costuma ser bactericida para cocos grampositivos, mas s bacteriosttico contra enterococos (Strep tococus
faecalis), enquanto o cloranfenicol costuma ser bacteriosttico, inclusive a concentraes muito altas, mas pode
ser bactericida contra Hemophilus Influenzae.
A classificao que se baseia no mecanismo de ao dos antibiticos, resulta de grande utilidade, sobretudo se h
que utilizar simultaneamente vrios agentes.
Segundo seu mecanismo de ao, os antibiticos classificam-se como segue (fig.1, tabela 2): FIG. 1. Mecanismos
de ao dos diferentes antimicrobianos.
TABELA 2. Classificao dos antibiticos segundo seu mecanismo de ao sobre a estrutura bacteriana
I. Inibio da sntese da parede celular

Penicilinas
Cefalosporinas
Vancomicina
Fosfomicina
Tercoplanina
Bacitracina

II. Leso na permeabilidad da membrana

Poliomixinas

celular

Colistinas
Nistatina
Anfotericn B

III. Inibio da sntese proteica

Cloranfenicol
Tetraciclina
Aminoglucsidos
Lincomicinas
Eritromicina

IV. Inibio da sntese de cidos nucleicos

Quinolonas
Sulfonamidas
Rifampicina
Trimetropn

1. Antibiticos que inhiben a sntese da parede celular.


As bactrias so microrganismos hiperosmolares com respeito aos tecidos e ao lquido intersticial dos mamferos,

por tanto, para manter sua integridade quando infetam os animais, precisam uma parede celular rgida.
A inibio da sntese da parede bacteriana tem habitualmente um efeito bactericida. A estrutura da parede celular
um polmero denominado peptidoglicano, cuja sntese se divide em 3 etapas principais, a cada uma destas
inhibida por um grupo de antibiticos diferentes.
Na primeira etapa forma-se o UDP-N-acetil-munamil-pentapptido no citoplasma bacteriano. Na segunda etapa, se
polimerizan o UDP-N-acetil-muramil-pentepptido e o N-acetilglucosamina que so transportados atravs da
membrana citoplasmtica e se unem no ponto de crescimento da parede bacteriana. Esta fase inhibida por
antibiticos como a vancomicina e a bacitracina. Por ltimo, as correntes de peptidoglicano, uma vez fora da
clula, ficam entrelazadas transversalmente e do local formao de um polmero tridimensional, esta etapa,
tambm conhecida como reao de transpeptidacin inhibida pelas penicilinas e as cefalosporinas.
2. Antibiticos que exercem sua ao atravs da membrana celular e afetam sua permeabilidad.
A membrana citoplasmtica fundamental para a regulao do mdio intracelular da bactria. Esta membrana tem
estrutura diferente para as bactrias e os fungos e pode ser aleijado por alguns produtos, desta forma obtm-se
uma atividade antimicrobiana seletiva, antibiticos como polimixina, pristanamicina e anfotericn B possuem esta
ao. As polimixinas, tm uma afinidade especial para os receptores de polifosfatos situados na membrana celular
das bactrias, produzem toxinas, que conquanto letal para a bactria, no txico para o homem.
3. Frmacos que inhiben a sntese proteica (isto , inibio da traduo e transcrio do material gentico).
Alguns antibiticos (cloranfenicol, lincomicina, aminoglucsidos e as tetraciclinas) so capazes de inhibir a sntese
das protenas nas bactrias.
O ribosoma bacteriano mais pequeno que o dos mamferos, consta de 2 subunidades denominadas 50s e 30s; o
antibitico une-se aos ribosomas bacterianos e bloqueiam a ao do RNA mensageiro, este bloqueio em ocasies
reversvel. No caso dos aminoglucsidos, estes se unem subunidad ribosomal 30s e produzem o agregado de
complexos iniciais da sntese proteica, leitura errnea do cdigo RNAm e produo de poli pptidos anormales
que se comportam como bactericidas.
4. Inibio da sntese dos cidos nucleicos.
As fluoroquinolonas, sulfonamidas, rifampicn, novobiocn e os nitroimidazoles atuam por este mecanismo ao
inhibir de forma seletiva, a enzima RNA polimerasa dependente do DNA, o qual catalisa a transcrio da
informao gentica contida no RNA mensageiro e se converte assim em um potente bactericida.
Mediante o mtodo de colorao de Gram, as bactrias podem ser classificado em grampositivas e gramnega tivas
(tabela 3). A natureza qumica da parede celular bacteriana permite reger suas propriedades de colorao, pelo
que podem ser dividido as bactrias em dois subgrupos em dependncia da colorao que adote o microrganismo,
ao se pr em contato com determinados colorantes: aqueles que retm o colorante e permanecem de cor azul aps
ser tratados com lcool, se classificam como grampositivos; exemplos deles so: o estafilococo, estreptococos,
corynebacterium. As bactrias que se decoloran completamente com o lcool e depois se colorem em vermelho
pela safranina, so identificadas como gramnegativas; exemplos delas so: as Neisseria meningitidis e a
Escherichia Coli.
TABELA 3. Classificao dos grmenes segundo colorao de Gram
GRAMPOSITIVOS

GRAMNEGATIVOS

Staphylococcus aureus

Neisseria meningitidis

Streptococcus hemoltiCo (A,B,C,G)

Neisseria gonorrhoeae

Streptococcus Grupo viridans

Acinetobacter

Streptococcus bovis

Bordetella pertussis

Enterococcus

Brucella

Streptococcus pneumoniae

Campylobacter

Bacillus anthracis

Escherichia coli

Bacillus anthracis

Escherichia coli

Corynebacterium diphteriae

Haemophilus influenzae

Listeria monocytogenes

Klebsiella pneumoniae
Legionella pneumophila
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella typhis
Serratia marcescens
Shigella
Bacteroides fragilis
Yersinia pestis

Por ltimo, os antibiticos podem ser classificado segundo sua composio qumica (tabela 4). Na ordem prtica
esta classificao de utilidade sobretudo hora de selecionar o antibitico ou as combinaes que deles devem
ser empregado, quando se trata de infees polimicrobianas.
TABELA 4. Classificao dos antibiticos segundo sua composio qumica
I. Penicilinas

I. Grupo
Benzilpenicilinas

Penicilina procana
Penicilina benzatnica
Penicilina benetamine com clemizol

II. Grupo (absorvem- Azidocilln


se por via oral,
parecidas ao primeiro
grupo)

Fenoximetilpenicilina
Fenoxietilpenicilina

Fenoxipropilpenicilina
III. Grupo

(Meticilln resistente)

Penicilinas
isoxazlicas
Cloxacilln
Dicloxacilln
Flucloxacilln
Oxacilln

IV. Grupo Penicilinas


de amplo espetro

Meticilln

Nafcilln
- Ampicilln
Hetacilln
Melampicilln
- steres do
Ampicilln
Bacampicilina
Levampicilina
Pivampicilina
Talompicilina
- Ampicilln como
componente
Amoxacilina
Cicloxicilina
Epicilina

Mecilina
Pivmecilina
- Ureidopenicilina

V. Grupo Penicilina
ativa contra

Apalcilina

Pseudomonas
aeruginosa

Azlocillina
Mezlocillina
Piperacillina
- Carboxipenicilina
Carbenicilina
Caxfecilian
Carindacilina
Ticarcilina
Sulbenicilina

VI. Grupo Penicilina


resistente aos
Temocilina

Foramidocilina

Betalactamasas
II. Cefalosporina (*) I. Grupo

Cefazaflur (1ra G.)


Cefazolina (1ra G.)
Ceforadine (1ra G.)
Ceftezole (1ra G.)
Cefasetrile (1ra G.)
Cefaloridine (1ra G.)
Cefalotina (1ra G.)
Cefaprn (1ra G.)

II. Grupo

Cefaclor (1ra G.)


Cefadroxil (1ra G.)
Cefatrizine (1ra G.)
Cefroxadine (1ra G.)
Cefalexn (1ra G.)
Cefaloglicn (1ra G.)
Cefaridine (1ra G.)

III. Grupo

Cefamandole (2d
G.)
Cefbuperazone (2d
G.)
Cefmetazole (2d G.)
Cefodizime (2d G.)
Cefonicid (2d G.)
Cefotetn (3ra G.)
Cefotiam (2d G.)
Cefoxitn (2d G.)
Cefuroxime (2d G.)

IV. Grupo

Cefepime (4ta G.)


Cefetamet (3ra G.)

Cefmenoxime (3ra
G.)
Cefodizime (3ra G.)
Cefotaxime (3ra G.)
Cefpirome (4ta G.)
Cefpodoxime (3ra G.)
Ceftazidime (3ra G.)
Ceftizoxime (3ra G.)
Ceftriaxone (3ra G.)
Latamoxef (3ra G.)
V. Grupo

Cefixime (3ra G.)


Ceftibutn (3ra G.)

VI. Grupo

Cefoperzona (3ra G.)


Cefpimizole (3ra G.)
Cefpiramide (3ra G.)
Cefsulodn (3ra G.)

III Betalactmicos

Carbapenems

Imipenem
Imipenem + Cilastatn
Meropenem
Thienamicim

Monobactmicos

Aztreonam
Carumonn
Tigemonn

Inibidores das
betalactamasas

Amoxacilina + cido
clavulnico
Ampicilln +
Subbactom
Ticarcilina + cido
clavulnico
Piperacilina +
Tazobactam
cido
halopenicilnico

IV. Macrlidos

Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Josamicina
Kitasamicina
Midecamicina
Miocamicina
Micinamicina
Oleandomicina
Rosaramicina
Roxitromicina
Spiramicina

V. Tetraciclinas

Spiramicina
Clortetraciclina
Clomocicline
Demeclocicline
Doxicicline
Limecicline
Metacicline
Minocidine
Oxitetraciclina
Rolitetraciclina
Tetraciclina

VI. Cloranfenicol

Cloranfenicol
Tianfenicol

VII.
Estreptomicina
Amminoglucsidos
Neomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Dibekacina
Habekacina
Isapemacina
Kasugamicina
Netilmicina
Paramomicina
Spectinomicina
Trospectomicina
Dihidroestreptomicina
VIII. Sulfonamidas

Sulfatiazol
Sulfadiazine
Sulfadimidine B.P.
Triplesulfa
Para usos gerais
(diminuram seu uso
por altos efeitos
colaterales, o que
mais se emprega a
triplesulfa)

Sulfa com compostos


altamente solubles
(atingem grandes
concentraes em
Sulfafurazole
urina, principal uso
em tratamento de
infees urinarias)
Sulfametizole
Sulfasonidine

Compostos de baixa
solubilidad

Talilsulfatiazol
Succinilsulfatiazol
Sulfaguanidine

Sulfaloxante de
Calcio
Compostos de longa
Sulfametoxazole
e meia atividade
Sulfametoxipiridozine
Sulfadimetoxine
Sulfadoxine
Sulfametopiracine
Sulfonamidas tpicas Sulfasolazine
Sulfadiazina de Prata
Mafenide
IX. Lincosamidas

Lincomicina
Clindamicina

X. Antibiticos
pptidos

Ciclopptidos

Bacitracina
Gramicidina

Polimixina

Sulfato de colistina
Sulfometate de
colistina
Polimixn B

Depsipptidos

Pristinamicina

Glicopptidos

Daptomicina
Telcoplamina
Vancomicina

XI. Metronidazole

Nitroimidazole e
Nitrotiazoles

Metronidazol
Omidazol
Tinidazol
Niridazol

XII. Quinolonas

4 Quinolonas

Acrosoxacn
Cinoxacn
cido nalidxico
cido oxolnico
cido pipemdico

Fluoroquinolona

Amifloxacn
Ciprofloxacina
Difloxacina
Enoxicina
Fleroxacina
Flumequine
Lomefloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Temafloxacina

XIII. Rifamicina

Rifabutn

XIII. Rifamicina

Rifabutn
Rifampicina
Rifampicina sdica
Rifapentine
Rifaximen

XIV. Agentes

cido
paraminosaliclico

antimicobac-

Capreomicina

terias

Clofazimina
Dapsone
Etambutol
Etionamida
Isoniazida
Pirazinamida
Tiacetazona
Tiambutosine
Viomicina

XV. Diamino-

Diaminopirimidas em Co-Trimazine

pirimidinas

combinao com
sulfa

Co-Trimoxazole
Pirimetamine
Trimetropn

XVI. Agentes

Azoles

Antimicticos

Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol

Flucitosine,
5-Fluorocitosine
Griseofulvina

XVII. Antivirais

Macrlido polinico

Anfotericn B

Outros Agentes

Terbinafine

Adamantanes

Amantadina
Rimantadina
Isoprinosine

Interferones

Interfern

Nuclesidos

Aciclovir
Ganciclovir
Idoxuridine
Ribavirn
Trifluxidine
Vidaradine
Zidovudine

Compostos em
desenvolvimento com
limitao clnica
-

Bezimidazole
Hidoxibentilbenzimidozole
Enviroxine
Agentes Quelantes

Agentes Quelantes
B-Diketone
cido Fosfnico
Foscarnet
cido Fosfonactico

Agentes
Inmunomoduladores
Imutiol
Thimopentn

Interferones indutores
Ampligen
Pirimidinones

Nuclesidos
Arabinsidos
Citarabine
Vidarabine
monofosfato
Dideoxinuclesido
anlogo 2' 3'
Dideoxicitidine
2' 3' Dideoxyinosine
2' Deoxyribosides
E-5 (2-Bromovinyl) 2'
-Deoxiciridine

Nuclesidos com
substituio do
acar
Fluoroiodoaracitosine
2' Fluoro
B5-Metilaran

Thiosemicarbazones
Methisazone

Agentes miscelneos
Rifabutn
Antiminiotungstate
Catanospermine
CD-4-anlogo
Aliogopptidos e
pptido T
Sulfato de
polisacrido

(*) I Grupo: Compostos parenterales de moderada atividade antimi crobiana e resistncia ao stafilococos meticilln
resistente, hidrolizado por uma ampla variedade de betalactamasas. II Grupo: Compostos orais de moderada
atividade antibacteriana de resistncia ao stafilococo e moderada resistncia a algumas enterobacterias de
betalactamasas. III Grupo: Compostos parenterales de moderada atividade antimi crobiana resistentes a uma
ampla categoria de betalactamasas. IV Grupo: Compostos parenterales com uma atividade antimicrobiana potente
e resistncia a uma ampla categoria de betalactamasas. V Grupo: Compostos orais com uma potente atividade
antibacteriana e resistncia a uma ampla categoria de belactamasas. VI Grupo: Compostos parenterales com uma

moderada atividade ente robacterias, mas ativas contra pseudomonas aeruginosa, com resistncia a uma ampla
categoria de betalactamasas.
INTERAES DOS ANTIBITICOS
As interaes dos antibiticos sobre os grmenes podem produzir: sinergismo, adio, concorrncia, antagonismo
e o chamado efeito posantibitico.
*SINERGISMO
Quando a ao bacteriana e/ou bacteriosttica de 2 ou mais antibiticos maior, que a que se obtm com a cada
uma das drogas utilizadas individualmente. So sinrgicas as combinaes que atuam a diferentes nveis da
estrutura bacteriana, por exemplo penicilinas e aminoglucsidos, as primeiras inhiben a sntese da parede celular
enquanto os aminoglucsidos, inhiben a sntese proteica.
*ADIO
Quando o efeito de uma combinao de medicamentos tanto faz ao que se produz com a cada um dos
medicamentos utilizados individualmente; um efeito aditivo eficaz pode ser conseguido combinando 2
betalactmicos (carbenicilln e cefalotn).
*CONCORRNCIA
A concorrncia estabelece-se quando se utilizam 2 antibiticos e um deles mais eficaz que os 2 juntos, constitui
um exemplo clssico, a associao de penicilina e cloranfenicol.
*ANTAGONISMO
Este fenmeno produz-se quando o efeito de uma droga contrarresta o da outra. O exemplo de antagonismo mais
frequente entre 2 antibiticos refere-se combinao de um bactericida ativo na parede celular (penicilina) com um
bacterosttico potente que inhiba a sntese proteica (tetraciclina), porque pra que os medicamentos tipo
penicilinas exeram seu efeito mortal, necessrio que as clulas estejam em crescimento.
*EFEITO POSANTIBITICO
O seguimento da cintica de crescimento de microrganismos expostos ao de antimicrobianos permite
comprovar a persistncia na inibio do crescimento bacteriano dos sobreviventes em um mdio livre de
antibiticos. Este efeito posantibitico varivel em sua durao em dependncia, ademais, do microrganismo de
que se trate.
Praticamente, todos os antibiticos desenvolvem esta condio em frente aos grampositivos, assim por exemplo,
as quinolonas e os aminoglucsidos induzem um efeito posantibitico, tanto para os grampositivos como para os
gramnegativos.
O efeito posantibitico significa que ainda que no se erradiquem os grmenes, estes no proliferan novamente
durante vrias horas aps expor a uma concentrao acima da concentrao mnima inibidora. Demonstrou-se
ademais que na fase de exposio posantibitica, os microrganismos so mais sensveis destruio pelos
leucocitos.
*MECANISMO DE RESISTNCIA Aos ANTIBITICOS
A resistncia das bactrias aos antibiticos um problema que se foi complicando, sobretudo nas ltimas
dcadas, porque medida que se foram sintetizando novos antimicrobianos, foram surgindo cepas resistentes aos
mesmos.
Entende-se por resistncia, o mecanismo atravs do qual, a bactria pode diminuir ou inactivar a ao dos agentes
antimicrobianos.
Deve ser tido em conta que conquanto a resistncia minha crobiana e resistncia clnica (falhano teraputico)
esto intimamente relacionados, no so a mesma coisa: a primeira refere-se resposta que desenvolvem os
patognicos suscetveis s diferentes concentraes de antibiticos enquanto a segunda, se refere ineficincia
teraputica, ainda que as concentraes do antimicrobiano sejam corretas: as mesmas dependem de fatores

extrabacterianos (seleo inadequada do antibitico) ou do hspede (neutropenia, corpos estranhos, etc.).


A resistncia bacteriana pode ser:
natural: quando uma propriedade especfica de algumas bactrias.
adquirida: quando se produz uma mutao cromo smica ou a bactria adquire um plsmido de resistncia, isto
, um fragmento estracromosmico de DNA portador de genes que modificam a resistncia ao antibitico. A
informao gentica presente a alguns plsmidos, um fator importante na patogenicidad ou a invasividad das
bactrias, na velocidade de aparecimento de cepas patognicas ou invasivas resistentes s drogas
antimicrobianas e na evoluo do quadro clnico.
MECANISMO DE RESISTNCIA
Os mecanismos de resistncia aos antibiticos podem ser classificado em 3 grupos.
*DIMINUIO DA PERMEABILIDAD
Nestes casos o antibitico no pode penetrar a superfcie bacteriana e atingir o ncleo celular, esta a forma mais
frequente de resistncia natural.
A permeabilidad da parede celular est determinada pela natureza desta. Nas bactrias grampositivas, esta
parede usualmente no uma barreira que impede a penetrao dos antibiticos; no entanto, nas gramnegativas,
representa uma barreira difcil de vencer e que varia segundo as diferentes espcies; assim por exemplo, a parede
celular mais permeable em algumas espcies de Neisseria e H. influenzae, que a Escherichia coli, P. aeruginosa
e Proteus indolpo sitivo.
Na Escherichia coli e outras bactrias entricas, uma protena especfica (PORINS) impede a entrada de
antibiticos hidrfilos com um peso molecular de at 650 daltons.
Exemplos de resistncia por diminuio da permeabilidad so a resistncia dos bacilos gramnegativos penicilina
G, a eritromicina, a clindamicina e a vancomicina, bem como a resistncia dos estreptococos, P. aeruginosa e
outras bactrias anaerobias aos aminoglucsidos.
*MODIFICAO Ou INACTIVACIN DO ANTIBITICO
A modificao ou inactivacin do antibitico, o mecanismo mais comum de resistncia adquirida e est
determinado em grande parte pela produo de enzimas: as betalactamasas.
As betalactamasas representam um grupo diferente de enzimas produzidas por grmenes grampositivos,
gramnegativos aerobios e anaerobios capazes de hidrolizar o anel betalactmico e inactivar o antibitico
correspondente.
Abraham e Cham, em 1940, publicaram os primeiros relatrios em relacionamento com seu mecanismo de ao.
Demonstrou-se que constitui um fator importante de resistncia de grmenes como Staphylococcus aureus, H.
influenzae, N. gonorreae, Bacteroides fragilis e algumas enterobacterias.
A informao gentica para a sntese destas enzimas pode estar contida em um cromossomo ou em um plsmido e
sua produo pode ser uma caraterstica do germen (taxa de produo constante), embora tambm a mesma pode
ser induzida em presena de um substrato apropriado.
Richmond e Sykes dividiram estas enzimas em 5 grupos (I B V) baseados no perfil de seu substrato e na resposta
aos inibidores enzimticos. Na prtica os mais importantes so os grupos I e III.
O grupo I produzido em uma quantidade significativa em presena do antibitico, codificado pelos genes do
cromossomo e universalmente distribudos entre as cepas das enterobacterias; estas betalactamasas so as
responsveis pela resistncia de cepas de bacilos gramnegativos nosocomiales s cefalosporinas. As
betalactamasas do grupo III so enzimas de um alto espetro ativas contra penicilinas e cefalosporinas e quase
sempre codificadas por plsmidos; este grupo inclui o TEM betalactamasa que se encontra presente s
enterobacterias, H. influenzae e N. gonorreae.
Entre as bactrias anaerobias que produzem beta lactamasas merece se citar o Bacteroides fragilis, o qual produz

uma cefalosporinasa capaz de ser inactivada pelo cido clavulnico 21. Como se conhece o cido clavulnico e o
sulbactam so capazes de inhibir as betalactamasas, fundamentalmente, aquelas meadas por plsmidos quando
se combinam com alguns antibiticos, amoxicilln, ticarcilina, ampicilln e outros.
Recentemente identificaram-se algumas cepas de betalactamasas que podem hidrolizar os novos betalactmicos;
neste grupo incluem-se enzimas meadas por plsmidos isolados de cepas de Klepsiella pneumonae que podem
hidrolizar a cefotaxina e outras cefalosporinas de terceira gerao, bem como o aztreonam e enzimas meadas por
cromossomos presentes em cepas de xantomas ( pseudomonas ) maltophia, bem como Enterobacter cloacae,
Serratia marcense e Bacteroides fragilis, capazes de hidrolizar o imipenem e o meropenem.
*ALTERAES DO STIO ONDE Os ANTIBITICOS EXERCEM SUA AO
Estes mecanismos de resistncia referem-se s modificaes produzidas na estrutura ou passo metablico sobre
os que exercem sua ao, bem por incremento da concentrao de uma substncia competitiva, ou por
modificao das diferentes estruturas bacterianas alternadas.
A tolerncia, conquanto no considerada propriamente um mecanismo de resistncia, pode na prtica se
comportar como tal. A tolerncia define-se como a existncia de uma CBM muito superior CTM e se atribui
seleo de mutantes deficientes em sistemas autolticos. Provavelmente, as doses altas destinadas a conseguir
nveis muito superiores CIM do microrganismo reduzam a seleo destas subpopulaes, pelo que, quando se
suspeita a existncia desta necessrio prolongar o tempo de durao do tratamento.
CRITRIOS PARA A UTILIZAO DOS ANTIBITICOS
O objetivo fundamental do tratamento antimicrobiano destruir ou inhibir o crescimento de um patognico
infectante sem causar dano ao hspede, pelo que deve existir uma interao entre o hspede infetado, o
microrganismo e o antibitico que se utiliza. necessrio ter em conta ademais, que as bactrias durante o
tratamento, podem mudar suas propriedades patognicas para o hspede, e desenvolver mecanismos de
resistncia.
Os aspetos mais importantes a ter em conta hora de selecionar o antibitico adequado so:
Identificao e sensibilidade do germen para selecionar o antibitico.
Reconhecimento dos fatores que dependem do hspede e que so capazes de modificar a eficcia teraputica.
Vias de administrao, dose, custos e complicaes do tratamento antimicrobiano.
Antes de iniciar o tratamento aconselhvel identificar ao germen infectante, mas em quase todas as
circunstncias, no ser possvel dispor da comprovao do cultivo e de provas in vitro , de sensibilidade
antimicrobiana , quando menos por uns dias.
Nas situaes em que seja possvel, podemos nos auxiliar de provas simples como a colorao de Gram, a qual
pode brindar uma orientao inicial para a seleo do antibitico; fazemos nfase neste proceder de fcil
realizao, baixo custo e provada confiabilidade, o qual com frequncia no utilizado.
Existem algumas caratersticas do hspede que devem ser tido em conta hora de eleger o antibitico.
A idade um fator fundamental, j que as idades limites propem situaes particulares, assim por exemplo nos
indivduos da terceira idade, as infees sobretudo bacterianas so muito graves e se complicam com frequncia;
ademais, neste grupo o diagnstico de infeo bacteriana pode ser mais difcil que no adulto jovem e no deve ser
esquecido hora de iniciar a teraputica, que a toxicidad particular de alguns antibiticos pode ser mais elevada
no idoso, exemplo disto so a nefrotoxicidad e ototoxicidad dos aminoglucsidos e o acrscimo de risco da
sobrecarga de volume ao empregar antibiticos que contm abundante sodio (ticarcilina, carbamicina).
As alteraes genticas e do metabolismo podem interferir nos efeitos teraputicos de alguns antibiticos. O dficit
de glicose G fosfato deshidrogenasa, pode condicionar o aparecimento de episdios de hemlisis ante uma
situao de sobrecarga oxidativa em indivduos submetidos a tratamento com cloranfenicol e sulfamidas. Conhecese que em pacientes diabticos aos quais se associa uma vasculopata no recomendvel utilizar a via
intramuscular para administrar antibiticos, sobretudo se a teraputica deve ser prolongado por mais de 7 dias,
ademais, se comprovou que alguns antibiticos como o cloranfenicol podem potenciar o efeito dos

hipoglicemiantes orais.
H infees onde a penetrao do antibitico ao foco sptico dudosa e embora os grmenes proliferan a uma
velocidade menor, se fazem mas difceis de destruir, tal o caso das endocarditis bacterianas e as osteomielitis.
Nas infees relacionadas com obstruo de vias urinarias, respiratrias ou biliares, a penetrao antimicrobiana a
estas zonas pobre, o que acontece tambm em presena de corpos estranhos (sondas, vlvulas protsicas) e
abscessos onde as bactrias proliferan lentamente e o antibitico pode ser destrudo por enzimas elaboradas
pelos microrganismos.
O passo de um medicamento ao LCR no s se relaciona com o frmaco em si, seno tambm com o grau de
inflamao menngea. Os compostos liposolubles como o cloranfenicol, isoniacida, rifampicina, sulfonamidas e
metronidazol chegam bem ao LCR. Os aminoglucsidos, anfotericina B e polimixinas, no se difundem em LCR
ainda que h inflamao. As cefalosporinas, vancomicina e tetraciclina tm uma boa difuso somente em presena
de inflamao menngea.
Quando os mecanismos de defesa do hspede esto ndemnes, a resposta ao tratamento antimicrobiano a
mesma, independentemente de que o antibitico usado tenha atividade bactericida ou bacteriosttica em caso de
existir transtornos em ditos mecanismos, o controle da sepsis depende em grande parte do tipo de atividade
antimicrobiana.
Em doenas tais como a drepanocitemia, neoplasias, diabetes mellitus, etc. a sepsis um fato temido e esperado
de extraordinria gravidade, ademais, estes doentes em ocasies so submetidos a antibioticoterapia profilctica,
que os predispone a superinfecciones com microrganismos resistentes e a sepsis nosocomiales de muito difcil
controle. Os grmenes gramnegativos, os fungos, alguns protozoos (Pneumocystis carim) e alguns vrus so os
que infetam a estes pacientes com mais frequncia.
As alteraes da funo renal e heptica influem de maneira decisiva sobre o emprego destes frmacos. A maioria
dos antibiticos de uso comum eliminam-se sobretudo pelo rim; algumas excees incluem a eritromicina e o
cloranfenicol. As concentraes costumam ser mais altas em urina e bilis que em soro, pelo que na insuficincia
renal e heptica necessrio fazer ajustes posolgicos.
No rim, os fatores dos quais depende a excrecin do antibitico so: o fluxo sanguneo renal, a filtrao glomerular
e o transporte transtubular, assim por exemplo os aminoglucsidos se eliminam pela filtrao glomerular e as
penicilinas por secreo tubular ativa.
Vrios dos antibiticos de uso mais frequente, se metabolizan no hgado e se excretan pela bilis; tal o caso das
sulfonamidas, o cloranfenicol e a tetraciclina, pelo que deve tambm se ajustar a dose ou no se administrar
quando existe uma hepatopata aguda ou crnica.
A seleo do antibitico, as vias de administrao e as doses a utilizar esto em dependncia tambm da
severidad da infeo do estado do doente. Prefere-se a via parenteral para as sepsis graves, pacientes crticos
quando se requer nveis teraputicos do frmaco em sangue e tecidos profundos; tambm se prefere a via
parenteral quando a absoro oral ou intramuscular deficiente, tambm cuan do o tratamento deve ser
prolongado mais de 2 semanas. Nas tabelas 5 e 6 expem-se os antibiticos que mais se utilizam na prtica diria,
bem como suas doses, vias de administrao e grmenes aos que so sensveis.
TABELA 5. Grmenes mais frequentes e infees e drogas selecionadas na teraputica
GERMEN

DROGA DE 1RA OPO

ALTERNATIVA
TERAPUTICA

TAMBM EFETIVOS

PSRP (*) ex. Temocilln

Cefalosporinas de 1ra. G,
vancomicina, eritromicina

Timenti, Unacyn,
Imipenem, augmentn

I. Cocos e bacilos
grampositivos
Staphilococcus aureus
a) Metilcillina sensvel

ciprofloxina pefloxacina
Clindamicina
c. Fusdico, rifampicina,

Tercoplanina

c. Fusdico, rifampicina,
sulfaprim

b) Meticillina resistente

Vancomicina

-Staphilococcus
epidermides

Vancomicina

- Streptococcus

Penicilina G-V

Betalactmicos,
eritromicina

-Streptococcus
pheumoniae

Penicilina G

Mltiplas drogas so
efetivas, quinolonas,
fluoroquilonas

Rifampicina + vancomicina

- Enterococcus

Penicilina G

Vancomicina +
gentamicina

Ampicillina

PSRP

A,B,C,G,F

Ampicillina + gentamicina
- Bacilos grampositivos
Bacilos anthracis

Ciprofloxacina ou
doxiciclina

Penicilina G, eritromicina

Clostridium tetani

Metronidazol

Doxicilina

Imipenem

Clostridium perfringens

Clindamicina + penicilina G Doxiciclina

Eritromicina, cloranfenicol,
cefoxitina penicilinas
antipseudomonas,
imipenem

Clostridium difficile

Metronidazol (V.o.)

Vancomicina (V.o.)

Bacitracina (V.o.)

Corynebacterium diphteriae Eritromicina

Penicilina G

Clindamicina, rifampicina

Listeria monocytogenes

Sulfaprim

Eritromicina, penicilina G
(alta dose)

Ampicilln

Aminoglucsidos
antipseudomonas
II. Cocos e bacilos
gramnegativos
- Neisseria meningitidis

Penicilina G

Ceftriaxone

Cefuroxima, cefotaxima,
doxiciclina
Sulfonamidas (algumas
cepas)
Cloranfenicol (profilctico)

- Neisseria gonorrhoeae

Ceftriaxone, cefixime

Ofloxacina, ciprofloxacina,
Karamicina
spectinomicina

-Bacilos gramnmegativos

Metronidazol

Clindamicina

Cefoxitina, imipenem,
timentn
Piperacilina B Tazobactan,
unacyn

Bacteroides

Enterobacter

Imipenem ou penicilinas
antipseudomonas +
Aminoglucsidos
antipseudomonas

Escherichia coli

Penicilinas + Inibidores de
b+ talactamasas,
Cefalosporinas
3ra G, fluoroquinolonas
Sulfaprim,
aminoglucsidos,

+ Timentn, ciprofloxacina

Cefalosporinas 4ta. G

nitrofurantonas
Imipenem (dependendo do
stio de infeo)
Klebsiella pneumoneae

Cefalosporina 3ra G ou
ciprofloxacina

Aminoglucsidos
antipseudomonas

Penicilinas
antipseudomonas
Imipenem, aztreonam

Timentn, unacyn
Proteus mirabilis

Ampicilln

Indol

Imipenem, aztreonam.

Sulfaprim

Augmentn, cefalosporinas
1ra., 2d, 3ra. G

Proteus
Indol + (Providncia,
Vulgari, Morganis)

Cefalosporinas 3ra G,
fluoroquinolonas

Aminoglucsidos
antipseudomonas

Imipenem, aztreonam

Providncia stuarti

Amikacina, ciprofloxacina,
cefalosporinas 3ra G

Sulfaprim

Penicilinas
antipseudomonas +
amikacina
Imipenem

Salmonella typhi

Acitromicina, ceftriazone,
cefoperazona

Cloranfenicol, amoxacilln,
sulfaprim

Serratia marcescens

Amikacina, cefalosporinas

Aztreonam -

3ra G, imipenem,
Fluoroquinolonas
Shigella

Fluoroquinolonas

Sulfaprim, ampicilln
(resistente - em
Latinoamerica e Mdio
Oriente)

Yersinia enterocoltica

Cefalosporina 3ra G,
Aminoglucsidos
antipseudomonas

Ciprofloxacina

Acinetobacter

Reporta-se 5 % resistncia
Imipenem, fluoroquinolonas a imipenem e incre mento
+ amicacina Ceftaxidima
da resistncia amikacina
e fluoroquinolonas

Brucellas

Doxiciclina + gentamicina

Doxiciclina, sulfaprim,
cloranfenicol

Doxiciclina + rifampicina
Gardnerella vaginalis

Metronidazol

Clindamicina

- Meningite

Cefotaxime

Sulfaprim

Epiglotitis e outras infec-

Ceftriaxone

Imipenem

Haemophilus influenzae

ciones graves

Cloranfenicol

Ciprofloxacina
Anpicilln (no produtor de
betalactamasas)

- Infees no graves

Argumentn, cefalosporinas
orais de 2d e 3ra G
Sulfaprim, azitromicina,
claritromicina, unacyn

Legionella pneumophila

Eritromicina + rifampicina

Azitromicina, claritromicina

Sulfaprim,pefloxacino,
ciprofloxacino

Claritromicina

Doxicilina

- Outros grmenes
Mycoplasmas pneumoniae Eritromicina, azitromicina

Mycoplasmas pneumoniae Eritromicina, azitromicina

Claritromicina

Doxicilina

Leptospira

Penicilina G, doxiciclina

Treponema pallidum

Penicilina G

Tetraciclina, eritromicina,
cloranfenicol

Chlamydias pneumoneae

Doxiciclina

Eritromicina

Aztromicn, claritromicina

Chlamydias trachomatis

Acitromicina, doxiciclina

Ofloxacina, eritromicina

Ciprofloxacina

Citrobacter freundi

Imipenen

Fluoroquinolonas

Aminoglsidos
antipseudomonas

Pseudomona aeruginosa

Penicilinas
antipseudomonas

Ciprofloxacino,
cefalosporinas 4ta G
timentn

Cefalosporinas 3ra G
antipseudomonas,
Imipenem, trobamicina

Aztreonan

Pseudomona cepacea

Sulfaprim, imipenem,
ciprofloxacina

Minociclina, cloranfenicol

Habitualmente resistente
aos aminoglucsidos

Vibrion cholerae

Doxiciclina,
fluoroquinolonas

Sulfaprim

Campilobacter jejuni

Fluoroquinolonas

Eritromicina

Clindamicina, doxiciclina

Nota: (*) Penicilina semisinttica resistente penicilinasa

TABELA 6. Novos antimicrobianos, doses e vias de administrao

ANTIMICROBIANOS

DOSE

VIAS DE
ADMINISTRAO

Penicilinas 2d G

Nafcilln

2 g c/4 h

Ev

Penicilinas 3ra G

Unasyn (ampicilln
+sulbactn)

1,5 a 3g c/6 h

Im-ev

Augmentn (amoxillina +
cido clavulnico)

0,25 a 0,5 g c/8 h Oral

Ticarcillina

3 g c/4 h

Penicilinas 4ta G

Ev

Timetn (ticarcillina + cido


3,1 g c/4 a 6/h
clavulnico)

Im-ev

Amdinocilln (Coactn)

10 mg x kg c/6 h

Im-ev

Piperacilln

3,4 g c/6 h

Im-ev

Azlocilln

3,4 g c/6h

Im-ev

Penicilinas 6ta. G

Temocilln

1!2 g c 12 h

Im-ev

Cefalosporinas 2d G

Cefoxitn (mefoxn)

2 a 4 g c/8 h

Im-ev

Cefomandole (mandol)

2 g c/4 h

Im-ev

Cefotaxime (clarofn)

2 g c/4 h

Im-ev

Ceftriazone (rocephn)

1 g c/8 h

Im-ev

Ceftizoxime (cefizox)

4 g c/8 h

Im-ev

Ceftazidime (Fortaz)

1-2 g c/8 a 12 h

Im-ev

Cefalosporinas 4ta G.

Cefepime

1-2 g c/8 h

Im-ev

Aminoglucsidos

Amikacina

15 mg x Kg x dia (dose
nica diluida ou

Im-ev

Penicilinas 5ta G

Cefalosporinas 3ra G.

fraccionada em 2 doses

fraccionada em 2 doses
dirias)
Dibekacina

1 mg x Kg c/8 a 12 h

Netilmicina

4-7,5 mg x Kg x dia c/8 a 12


Im-ev
h

Imipenem!cilastin
(primaxn)

50 mg x Kg x dia (dose
mxima)

Meropenem

1-2 g at 4 g dirio em 3 ou
4 dose)

Monobactmicos

Aztreonam (azactam)

1-2 g c/6 a 8 h at 8 g

Ev

Quinolonas

Ciprofloxacn

500-750 mg c/12 h

Oral

200-300 mg c/12 h

Ev

Norfloxacn (noroxn)

400 mg/dia

Oral

Enoxacn

200-400 mg c/12 h

Oral

Carbapenems

Im-ev

Ev

As manifestaes de toxicidad mais frequentes dos antibiticos comummente utilizados, resumem-se na tabela 7.
TABELA 7. Complicaes produzidas pelo uso de diferentes antibiticos
ANTIBITICOS

TOXICIDAD

I.

Alergia-rash maculopapular, urticaria vesicular, dermatitis por contato,


eritema multiforme, sndrome Henoch-Schonlein, sndrome StevensJohnson, vasculitis.

Penicilinas

Nuseas
Vmitos
Diarreias
Penicilina antiestafilococos

Nefrotoxicidad
Nefritis intersticial
Febre, rash, hematuria e eosinofilia

Penicilina antipseudomonas Ditesis plaquetaria


II.

Cefalosporinas

Hipersensibilidad
Nefrotoxicidad

III.

Betalactmicos
monobactmicos

Flebitis ou molstias no stio da infeo


Alergia-erupo leve, nuseas, vmitos e diarreias
Incremento transitrio dos nveis de transaminasa e fosfatasa alcalina

Betalactmicos
carbapenems

Convulses
Nuseas
Vmitos
Diarreias
Alergia-erupes

IV.

Macrlidos

Flebitis
Hepatite colestsica (se usa-se o estolato de eritromicina)
Febre medicamentosa
Exantemas

V.

Tetraciclinas

Hipersensibilidad
Fotosensibilidad

Hepatotoxicidad
Diabetes inspida renal (se usa-se democlociclina)
Nuseas, vmitos
Papiledema no adulto
VI.

Cloranfenicol

Depresso da medula ssea

VII.

Aminoglucsidos

Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
Bloqueio neuromuscular
Alergia (rash)

VIII.

Sulfonamidas

Hipersensibilidad
Necrlisis txica epidmica
Sndrome Steven-Johnson
Exacerba o lupus eritematoso sistmico

IX.

Lincosamidas

Enterocolitis seudomembranosa (por Clostridium difficile)


Anafilaxia
Leucopenia

X.

Antibiticos pptidos
polimixinas

Parestesias
Bloqueio neuromuscular
Convulses

Antibiticos pptidos
glicopptidos

Hipersensibilidad
Nefrotoxicidad
Hepatotoxicidad
Ototoxicidad
Hipotensin

XI.

Metronidazole

Hepatotoxicidad
Gosto metlico na boca
Anorexia
Vmitos
Polineuritis
Crescimento excessivo de candidas

XII.

Quinolonas

Nuseas
Vmitos
Convulses
Rash
Insnia
Eleva enzimas hepticas
Leucopenia e Neutropenia
Anemia
Toxicidad do SNC

Assinala-se que durante o tratamento antimicrobiano podem ser apresentado sangramientos, os quais se
produzem por diferentes mecanismos, tais como: interferncia com a vitamina K, transtornos da funo plaquetaria
e hipoprotrombinemia. Os glicopptidos, especificamente a tecloplamina pode produzir um quadro de
trombocitopenia importante que desaparece quando se suspende o tratamento.

Alguns antibiticos orais (cloranfenicol, tetraciclina, neomicn) deprimen a flora intestinal encarregada de sintetizar
a vitamina K, e podem ser produzido sangramientos. O metronidazol e seus congneres, quando se administram
conjuntamente com anticonceptivos orais, por um mecanismo de concorrncia deslocam em parte os derivados de
cumarnicos afixados na albmina plasmtica e podem tambm provocar hemorragia.
As vantagens e desvantagens das combinaes de antibiticos e o uso profilctico da antibioticoterapia so
aspetos polmicos. No caso das combinaes, estas tm indicaes precisas como so a bacteriemia
polimicrobiana, pacientes crticos onde no se conhece o germen produtor da sepsis, infees graves e quando
necessrio reduzir toxicidad e resistncia.
Para a antibioticoterapia profilctica devem ser preferido antibiticos de baixo custo e toxicidad bem respaldados
por uma poltica antimicrobiana racional.
ALGUMAS RECOMENDAES PARA O USO DOS ANTIBITICOS
Sempre que seja possvel utilizar um s antibitico.
No usar antibiticos da mesma famlia.
Em casos de sepsis graves usar bactericidas.
Trabalhar em estreita e ativa colaborao com o laboratrio de Microbiologia.
No utilizar antibiticos sem conhecer seu toxicidad.
No utilizar antibiticos de alta toxicidad em pacientes ambulatorios.
Se no cultivo, o germen sensvel a uma droga especfica que utilizamos j e a resposta clnica satisfatria,
pode ser valorizado com o mesmo regime de tratamento.
O ltimo antibitico que aparece no mercado no necessariamente o melhor.
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