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ANEMIA E POLICITMIA

ANEMIA AND POLYCYTHEMIA CHAPTER 77


HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 19TH
EDITION

1 pergunta em 2014 ---- 0 perguntas em 2013


1 pergunta em 2012
1 pergunta em 2011
1 pergunta em 2010
3 perguntas em 2009
NELSON TEIXEIRA
nelson.teixeira@examedaespecialidade.com
06/01/2016

ANEMIA E POLICITMIA
Pergunta de exame
Novo na 18 edio
Ateno
Erros/detalhes/incongruncias do texto
A minha aposta!
Referencia a outros captulos!

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
HEMATOPOIESE: processo de produo dos elementos figurados do sangue

CLULAS
ESTAMINAIS

originam

1. Eritrcitos
2. Granulcitos
3. Moncitos
4. Plaquetas
5. Clulas Sistema Imune

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO

Os eritrcitos e os megacaricitos originam-se de


uma clula progenitora COMUM, que NO se
desenvolve na ausncia de GATA-1 e FOG-1
127
Na sntese de molcula de globina...
Existem factores de transcrio ubquos
(Sp1 e YY1) e existem factores de
transcrio mais ou menos limitadoss
a linhagem eritride e para as clulas
hematopoiticas (GATA-1, NFE, EKLF)

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIESE
- processo de produo de Eritrcitos.
1 precursor da linhagem eritride na medula: Pronormoblasto
requisitos

1. EPO
2. M.O. Funcionante
3. Substratos para sntese Hb
(Ferro, Vit B12, Ac Flico)

ANEMIA
se falha...

WHO):
Hb< 13g/dL H
Hb< 12g/dL M

mas tambm:
Ht < 40 H
Ht < 37 M

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIETINA (Glicoprotena)

Nveis N sangue : 10 - 25 U/L


T vida: 6 -9 h

Sem EPO os precursores da linhagem eritride entram em apoptose.

Produzida: RIM (clulas epitelial-like dos capilares peri-tubulares)


Hepatcitos (pequena quantidade)

A produo de EPO depende de O2


Anemia
Hipxia
Diminuio perfuso
renal (raro)

Na ausncia de O2 NO ocorre hidroxilao do gene


HIF-1 >> translocado para ncleo >> EPO

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITROPOIETINA (Glicoprotena)

A quantidade de EPO determina a produo DIRIA de eritrcitos

Eritro- rgo dinmico responsvel pela produo de eritrcitos


Constituido: precursores eritrides medulares
eritrcitos maduros circulantes

Quando Hb < 10-12 g/dL: o nvel plasmtico de EPO aumenta de forma

LOGARITMICA e PROPORCIONALMENTE gravidade da anemia

ANEMIA E POLICITMIA
1. INTRODUO
ERITRCITO

PLAQUETA

Dimetro

8 m

1-5 m

T vida

100-120 dias
Plaqueta
0.8-1%

eritrcito
Turn-over/dia:
8 um
Morfologia

7-10 dias
Anucleada
Discide

anucleado
Sntese Proteica

Anucleado
Discide 7-10 dias
Malevel/flexvel
NO (mas sintetiza
ATP para manter
integridade da
membrana celular)

Estmulo Hormonal

EPO

TPO

100-120 dias

SIM (RNAm do
megacaricito)

140

ANEMIA E POLICITMIA
Mais frequentemente: diagnstico laboratorial!

2. CLNICA

Apresentao com Sinais e sintomas menos frequente e podem s


Fadiga, astenia, dispneia e taquicrdia
surgir com anemia grave (Hb< 7g/dL):

EO:
-Palidez Pele e Mucosas: Hb < 8-10 g/dL
- Pregas palmares mais claras Hb < 8 g/dL
- Ictus cordis hiperdinmico
- Pulso forte
- Sopro sistlico
- Pesquisar adenopatias
- Realizar Palpao abdominal

ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA

Intra-vascular

1. Hb no sangue
2. Hemoglobinuria (sinal +++)
3. LDH (10x)
4. Haptoglobina
5. Bil. no conjugada N/

Hemlise

Extra-vascular

1. Bilirrubina no conjugada
2. Urobilinognio urina/fezes
3. AST

129

ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA

Compensao
Desvio da curva dissociao Hb para a direita
(pH,PaCO2 ) efeito de Bohr
Hemorragia
ligeira/
Instalao dias
ou semanas
Crnica

Mantm o aporte de O2 aos tecidos no NORMAL


apenas at um dfice de 2-3g/dL de Hg

Mais do que isso:


Alteraes DC e fluxo regionais compensam dfice
de aporte de O2 hipoperfuso rgos (pele,
intestino, rim)

Efeito de Bohr:
Capacidade de libertar mais O2
em situaes de pH baixo!
Deve-se ao do 2,3 BPG
que afinidade de O2 pela Hg
Desvio para a ESQUERDA
afinidade / entrega tecidos
1. P50
2. pH , PaCO2
3. TC
4. 2,3 BPG
5. Tabaco
6. CO
7. NO
8. Hb Yamika
9. Metemoglobina

Desvio para a DIREITA

104

afinidade / entrega tecidos


1. P50
2. pH ,PaCO2
3. TC
4. 2,3 BPG
5.Hb Kansas

ANEMIA E POLICITMIA
2. CLNICA
Hemorragia aguda

Hipovolmia (factor + imp)


Ht e Hb NO reflectem o volume sangue perdido

10 a 15 %

Instabilidade vascular
Hipotenso e Hipoperfuso tecidual

30 a 40 %

Incapacidade de compensar com vasoconstrio


Hipotenso ortosttica e taquicrdia

> 40 %

Choque hipovolmico

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO

1. HEMOGRAMA
2. ESTUDO DA CINTICA DO FERRO
3. ASPIRADO E BIPSIA MEDULAR

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
HEMOGRAMA

VGM
(fL)
HGM (pg)
CHGM
(g/L)
RDW
126

Varia com:
Gravidez
Idade
Altitude
Tabaco (CO)
Sexo

Microctico < 80
Normoctico 80 -100
Macroctico >100

Refletem defeitos sntese Hb (hipocromia)

ndice de disperso sensvel para pequenas


populaes. Reflete anisocitose (grande
variao tamanho clulas).

Elevado na def. ferro e


Normal nas talassemias

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Fornece informao importante sobre defeitos


de produo de eritrcitos.

Anisocitose ( tamanho) relao com RDW (e no VGM) !!


Poiquilocitose ( forma) sugere defeito na maturao dos
precursores ou fragmentao dos eritrcitos circulantes
Policromasia (intensificao da cor e aumento do tamanho)
reticulcitos libertados da M.O. precocemente, que contm
RNA ribossomal ainda. Pode ser secundria a estmulo EPO ou
leso medular.

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Anemia Ferropnica:
- Hipocromia
- Microcitose
- Anisocitose
- Poiquilocitose

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Corpos
de
Howell-Jolly:
resqucios nucleares que no
foram removidos pelo bao
Hiposplenismo/Esplenectomia

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico
Mielofibrose:
- clulas
em
(teardrop-cell)

lgrima

- eritrcito nucleado

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Clulas em alvo / bulls-eye:


- Talassmia
- D. Heptica
103
- Anemia Ferropnica

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Fragmentao por destruio


mecnica: vlvulas cardacas

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Equincitos (espiculas regulares)


- Urmia (IR)

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
Esfregao de
sangue perifrico

Acantcitos: (irregulares)
- Abetalipoproteinmia
- D. Heptica etanlica (S. Zieves)
- S. McLeod
Sndrome McLeod
Ligado ao # X (protena Kell)
Distrofia muscular
(+cardaca)
Acantcitos
e138
Diminuio sobre-vida
eritrcitos

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
ndice
Reticulocitrio
(I.R.)

- Reticulcitos: precursores dos eritrcitos,


ainda com RNA ribossmico (que colora de azul com
Wright - Giemsa) metabolizado ao fim de 24-36h

- Importante na classificao de anemias;


- NORMAL: 1 a 2 % dos eritrcitos
Na presena de anemia estabelecida, uma resposta dos reticulcitos
inferior a 2 a 3 vezes o normal indica uma resposta inadequada da M.O.
Para tirar concluses sobre resposta medular preciso corrigir o I.R.

ANEMIA E POLICITMIA
ndice de Produo Reticulocitrio I.R. corrigido
# 1- Anemia
Ajusta a contagem de reticulcitos com base no n reduzido de eritrcitos
circulantes numa situao de anemia.
% reticulcitos x (Hb ou Htc do doente / Hb ou Htc expectvel)

# 2- Eritrcitos libertados precocemente com t1/2 vida prolongado


- Clulas de desvio: reticulcitos libertados para circulao
prematuramente (necessitam >1dia para metabolizar RNAr)
- Com base no Esfregao: originam policromasia
- Factor de correco aplicado correlaciona-se com a gravidade da
Anemia.
- Quanto mais grave a anemia, mais precocemente so libertados os
reticulcitos (ou mesmo outros precursores eritrocitrios) e maior deve ser o
factor de correco aplicado. (varia de 1 a 3)
- O mais frequente dividir por 2.

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
A correco das clulas de desvio (#2) deve ser sempre aplicada em
doentes com anemia + ndice reticulocitrio aumentado.

Se policromasia no detectada no esfregao de sangue perifrico, a


2 correco no necessria.

Se anemia + ndice de produo reticulocitrio < 2


defeito de proliferao e/ou maturao dos precursores eritrides

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO

1. HEMOGRAMA
2. ESTUDO DA CINTICA DO FERRO
3. ASPIRADO E BIPSIA MEDULAR

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
CINTICA DO FERRO

Ferro srico N = 50-150g/dL


TIBC (total iron binding capacity) N = 300-360g/dL
Saturao da transferrina (Fe srico / TIBC) N = 25-50%
H uma variao diurna do frrico srico e da Saturao de transferrina
126
TIBC (medida
indireta da
transferrina
circulante)
se dfice ferro

ANEMIA E POLICITMIA
Ferritina

3. LABORATRIO

- Imagem das reservas corporais de ferro.


- Varia com idade e gnero (inferior nas Mulheres).
- adulto 100g/L , que reflecte reserva corporal de ferro de 1g;
- adulta 30g/L, que reflecte reserva corporal de 300mg;
- 10 15 g/L representa depleo das reservas
- 200 g/L existe algum ferro nos tecidos
MAS

a ferritina constitui um reagente de fase aguda e, por isso, pode

aumentar vrias vezes na presena de inflamao aguda ou crnica.

ANEMIA E POLICITMIA
3. LABORATRIO
1. HEMOGRAMA
2. ESTUDO DA CINTICA DO FERRO
3. ASPIRADO E BIPSIA MEDULAR

- Est INDICADA
- numa Anemia hipoproliferativa (baixos
reticulcitos) + cintica do ferro normal
- Anemia grave + Alteraes morfolgicas eritrcitos

ANEMIA E POLICITMIA
- Bipsia normal:
Clulas nucleadas = 40-50% ; Gordura = 50-60%
20-40% sideroblastos (granulos de ferritina nos eritroblastos).
Razo mielide/eritride de 3:1

- Numa resposta medular infeco:


H hiperplasia mielide
Razo M/E > 3:1

- Numa anemia hipoproliferativa (IR corrigido <2):


Razo M/E de 3:1 ou 2:1

- Numa anemia hemoltica ou por hemorragia:


H hiperplasia eritride (IR corrigido > 3)
Razo M/E de pelo menos 1:1
- Numa anemia com Defeito Maturao ( Eritropoiese Ineficaz )
H hiperplasia eritride medular
Razo M:E < 1:1

ANEMIA E POLICITMIA
3. CLASSIFICAO FUNCIONAL DE ANEMIAS

HIPOPROLIFERATIVAS

DEFEITOS MATURAO

HEMORRAGIA/HEMLISE

ndice reticulocitrio baixo (<2.5)


Normoctica e normocrmica +++
Microcticas e hipocrmicas (def. ferro/
inflamao)
Macrocticas (Cap. 107)
- ndice reticulocitrio (<2.5) / leve a
moderadamente aumentado
- Eritropoiese Ineficaz
- Macroctica ou microctica
- ndice reticulocitrio elevado (>2.5)
- Hemorragia geralmente no apresenta Indices
Reticulocitrio superiores a 2/2,5 vezes o normal
-H diminuio da sobrevida dos eritrcitos.

- Eritropoiese ineficaz: toda a linhagem eritride est a ser produzida e


hiperestimulada (EPO), mas h destruio precoce dos eritroblastos na M.O.

ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice 2,5

ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito

Hemlise ou hemorragia
(M:E pelo menos 1:1)

Normoctico/normocrmico

Micro /macroctico

Hipoproliferativa

Perturbaes da maturao

(M:E>3:1)

(M:E < 1:1)

Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao EPO
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Insuficincia Renal
- Endcrino (hipotiroidismo)

Defeitos citoplasmticos
- Dfice de ferro
- Talassmias
- Anemia sideroblstica
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Toxicidade farmacolgica
- Anemia refractria
- lcool

- Perda de sangue
- Hemlise intravascular
- Defeito metablico
- Anomalias da membrana
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
- Hemlise por fragmentao

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS

HIPOPROLIFERATIVAS

- H defeito na produo medular de eritrcitos


(M:E>3:1).
- ndice reticulocitrio baixo (<2.5)
- Normoctica e normocrmica +++.

> 75% das anemias so HIPOPROLIFERATIVAS


A maioria das anemias hipoproliferativas
deficincia de ferro ou por inflamao.
126

so

por

As anemias hipoproliferativas so as mais comuns. E, na


clnica, a mais comum a anemia por deficiencia ferro,
seguida da associada inflamao crnica.

ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito
Normoctico/normocrmico
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)

ECD chave:
- Ferro srico
- TIBC
- Saturao Transferrina
- Ferritina
- F. Renal
- F. Tiroideia

- Leso medular
-

Infiltrao/fibrose
Aplasia

- Aspirado/Bipsia M.O.

Dfice de ferro
Leve a moderada
- Inflamao
- Insuficincia Renal
- Hipotiroidismo

estimulao EPO

Na DM e no MM, a diminuio do estmulo de


EPO mais marcado do que o que seria de
prever pelo nvel de Insuficincia Renal.

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
HIPOPROLIFERATIVAS
Anemia da inflamao:

Anemia ferropnica (leve a mod.):

Fe srico:

Fe srico:

TIBC: N ou

TIBC:

% saturao transferrina:

% saturao transferrina:

Ferritina: N ou

Ferritina:

HEPCIDINA

Aumentada

- Protena de fase aguda que aumenta em processos


inflamatrios agudos e crnicos
- Hormona reguladora do metabolismo do Ferro.

A Inflamao produo de EPO e altera o metabolismo do ferro

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
DEFEITOS MATURAO

Indice Reticulcitos Baixo


M:E <1:1
Hiperplasia Medular

Def. Citoplasmticos: MICROCITOSE

Dfice de ferro grave e prolongada


Defeito globina (Talassmias
Defeito sntese Heme
Anemia sideroblstica
Defeitos na sntese do

Heme so

menos comuns do que defeitos na


sntese de Globina.

Def. Nucleares: MACROCITOSE


- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Toxicidade farmacolgica
(metrotexato, ag. alquilantes)
- Anemia refractria =
Mielodisplasia
- lcool

130

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
DEFEITOS MATURAO

O lcool, por si s, uma causa de macrocitose e grau varivel de


anemia, mas est normalmente associado a deficincia de cido flico.
Defeitos adquiridos
- associam-se normalmente a mielodisplasia,
- podem apresentar-se como anemias micro ou macrocticas
- Frequentemente associados a acumulao mitocondrial do ferro,
que no se incorpora no grupo heme, formando sideroblastos em anel

A anemia sideroblstica reflecte quase sempre mielodisplasia!!

ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos

HEMORRAGIA/HEMLISE

ndice 2,5

Diminuio sobrevida eritrcitos

- Raramente est indicado um exame de M.O.


- O aumento da eritropoiese reflecte-se no esfregao
perifrico: macrcitos policromatfilos.
- Tipicamente, os eritrcitos so normocticos ou
ligeiramente macrocticos reflectindo o nmero
aumentado de reticulcitos em circulao.

(M:E pelo menos 1:1)


- Perda de sangue
- Hemlise intravascular
- Defeito metablico
- Anomalias da membrana
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
- Hemlise por fragmentao

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
HEMORRAGIA
- No se associa a um aumento da produo de
Aguda

reticulcitos nem a proliferao medular, dado


que ainda no houve tempo para da EPO.

Sub-aguda

Crnica

- Pode associar-se a uma reticulocitose moderada e


a um ndice de produo dos reticulcitos > 2,5.
- Manifesta-se habitualmente como anemia por
dfice de ferro ( hipoproliferativa )

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
HEMLISE

Das causas menos comuns de anemia.

Intra-vascular
Ex. HPN

- A perda de ferro pode limitar a eritropoiese

Extra-vascular
Ex. Auto-imune

- Permite reciclagem do ferro (reticulcitos

(depende da gravidade da anemia)

mantm-se altos)
- Podem no apresentar anemia (compensao eficaz).

Crnica
(mantida por
longos periodos)

- Manifestar-se c/ complicaes: esplenomeglia e clculos


de bilirrubina
- Susceptveis a crises aplsticas secundrias a infeces.

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS
HEMLISE

- Hemoglobinopatias (drepanocitose e talassmia): quadro misto


(anemia por distubrbio da maturao + anemia hemoltica)

ndice

reticulocitrio

pode

estar

aumentado

mas

inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia eritride


medular.

ANEMIA E POLICITMIA
4. TRATAMENTO
Quando a anemia leve a moderada,
Iniciar o tratamento somente depois de esclarecida a causa da anemia,
que frequentemente MULTIFATORIAL

Em qualquer circunstncia importante realizar o estudo completo do


ferro antes

e durante o tratamento de qualquer anemia.

ANEMIA E POLICITMIA
POLICITMIA

Investigar quando:
- Hb 17 g/dL no homem ou 15 g/dL na mulher
- Ht 50 % no homem ou 45% na mulher

Ht >60% homem e > 55% mulher est, quase invariavelmente


associado a aumento da massa de eritrcitos =
Eritrocitose = policitmia verdadeira

Os valores de Hb

so considerados
parmetros melhores do que o Ht

ANEMIA E POLICITMIA
POLICITMIA
Clnica:

A hiperviscosidade aumenta
logaritmicamente com Ht>55%

1. Assintomticos ou
2. Sintomas da doena subjacente

3. Sintomas de Hiperviscosidade
- Isqumia digital, S. Budd-Chiari
- S. Neurolgicos: cefaleias, vertigens, alteraes visuais, AIT.

- HTA (frequentemente presente)


4. Trombose (arterial e venosa)
- mais freq. vasos cerebrais, cardacos, mesentrio
- Trombose Vasos Abdominais COMUM +++ nas mulheres jovens

5. Cor pulmonale

ANEMIA E POLICITMIA
<36mL/Kg nos H
<32mL/Kg nas M
Relativa ou S. Gaisbock

Aumento da Hb ou Ht custa da
diminuio do volume plasmtico.

1 Passo:
- Calcular massa eritrocitria: eritrcitos marcados com 51Cr radioactivo

ANEMIA E POLICITMIA
Causas secundrias
esto associadas a
aumento EPO
EPO normal no exclui
causa secundria!!
131
2 Passo:
- Calcular nvel plasmtico EPO (N: 10 a 25 U/L)

-EPO BAIXA!
- Clnica: pruritus aquagenico, hepatoesplenomeglia,
Policitmia vera

epistxis, hemorragia gastro-intestinal


- Doena ulcerosa pptica comum
- Lab: leucocitose, basofilia, trombocitose
- Mutao JAK-2 (Val617Phe) 90-95%

ANEMIA E POLICITMIA
131

Patologias

JAK-2
(Val617Phe)

Homozigotia

PV

Mais de 90 %

30

MFI

50

60

TE

50

raro

Despiste rpido ECO + JACK 2 + NVEIS EPO

ANEMIA E POLICITMIA
CAUSAS 2as de aumento EPO
- Hipxia
- Hb de alta afinidade
- Hemangioma cerebelar
- Meningioma

- Hepatoma

131

- Feocromocitoma
- Tumor/quistos renais
- Mioma uterino

Hemangioma cerebelar
apresenta-se mais
frequentemente com sintomas
neurolgicos localizados e no
por sintomas de Policitmia

PERGUNTAS DE EXAME

PERGUNTAS DE EXAME

PERGUNTAS DE EXAME

PERGUNTAS DE EXAME

DEFICINCIA DE FERRO E
OUTRAS ANEMIAS
HIPOPROLIFERATIVAS
IRON DEFICIENCY NS OTHER HYPOPROLIFERATIVE
ANEMIAS CHAPTER 126
HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 18TH
EDITION

1 pergunta em 2014 ---- 2 perguntas em 2013


1 pergunta em 2012
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1 pergunta em 2010
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NELSON TEIXEIRA
nelson.teixeira@examedaespecialidade.com
13/01/2014

ANEMIA E POLICITMIA
3. DEFINIO E CLASSIFICAO DE ANEMIAS

HIPOPROLIFERATIVAS

- ndice reticulocitrio baixo (<2.5)


- Normoctica e normocrmica +++
H defeito na produo medular de eritrcitos
(M:E>3:1).

> 75% das anemias so HIPOPROLIFERATIVAS

As anemias hipoproliferativas so as mais comuns. Na


clnica, a mais comum a anemia por deficiencia ferro,
seguida da associada inflamao crnica.

ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito
Normoctico/normocrmico
Hipoproliferativa
(M:E>3:1)

ECD chave:
- Ferro srico
- TIBC
- Saturao Transferrina
- Ferritina
- F. Renal
- F. Tiroideia

- Leso medular
-

Infiltrao/fibrose
Aplasia

- Aspirado/Bipsia M.O.

Dfice de ferro
Leve a moderada
- Inflamao
- Insuficincia Renal
- Hipotiroidismo

Interfere com metabolismo Ferro

resposta anormal da EPO

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
1. METABOLISMO DO FERRO
FERRO
- Elemento essencial, altamente txico na forma livre
- Constituinte de Hemoglobina, Mioglobina, Enzimas do Citocromo
( mitocndrias )
- Principal funo: transporte O2 na hemoglobina
Outras: Sntese de Hemoglobina
Atividade enzimtica
Transporte Celular de Eletres
Metabolismo Energtico Celular
- Necessidade de ferro nos diferentes tecidos, varia durante o
desenvolvimento.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
1. Distribuio Corporal do Ferro
Ferro
Homem adulto, 80Kg

Mulher adulta, 60kg

Hb

2500mg

1700mg

Mioglobina/enzimas

500mg

300mg

Transferrina

3mg

3mg

Reservas ferro

600-1000mg

0-300mg

Ferritina

100 g/L

30 g/L

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
Estmulo eritropoiese aumenta as
necessidades de Ferro 6-8 x.

1. METABOLISMO DO FERRO
127

Ferro
Reservas

H: 1000 mg
M: 300 mg

Dieta (consumo H: 15 mg
dia)
M: 11 mg

Cobalamina

c. Flico

2-3 mg
(4 anos)

10mg
(3/4 meses)

5-30 g/dia

250 g/dia

Necessidades
Dirias normais

H: 1,0 mg
1-3 g/dia
M /criana: 1,4 mg
Grvidas: 5-6mg
no 2e3T

Perdas

Hemorragia
Cls epiteliais

1-3 g/dia

Absoro

Duodeno

leon

100 g/dia

Duodeno

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS

Fontes ferro:
- Dieta Relao entre calorias
e quantidade Ferro: 6mg/1000cal
- Suportes orais
- Transfuses
- Ferro endovenoso

1. METABOLISMO DO FERRO
Absoro Ferro Varia:
1)Biodisponibilidade Fe c/ alimentos:
Carne vermelha(heme) - 50-66% Fe abs
Fgado - 50% Fe abs
Ovos - 12,5% Fe abs
Vegetarianos 5% Fe abs
Fosfatos e Fitatos 50% a absoro Fe

Excreo:
No h via fisiolgica Regulada
de excreo do ferro.

- Hemorragia
- Perda clulas epiteliais

Absoro de Sais Fe ionizados


diminuda pelos alimentos.
2)Presena de anemia ferropnica
absoro Fe at 20% numa dieta normal
mas apenas at 5-10% se dieta

vegetarina

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
1. METABOLISMO DO FERRO
Absoro Ferro ocorre principalmente
no
intestino delgado proximal

ferrireductase

Fe 3+

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
1. METABOLISMO DO FERRO
ferrireductase

Fe 3+

Def. Ferro: Hepcidina


Exc. Ferro: Hepcidina
Anemias com Eritropoiese Ineficaz:
Com hiperplasia eritride...
- H absoro Fe em excesso porque
estimula-se absoro de ferro mesmo
com nveis normais ou elevados
- nveis
de
hepcidina
esto
inapropriadamente baixos.

HEPCIDINA Principal Regulador Fe


Regula Negativamente Ferroportina

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
Fe

3+

Fe

3+

TRANSFERRINA

1. METABOLISMO DO FERRO
A forma difrrica a que tem maior
afinidade para os receptores da Tf

(glicoprotena)

- Tempo de semi-vida da Transferrina (Tf) ligada ao ferro (60-90 min)


afectado, principalmente, pelos nveis plasmticos de Ferro e pela actividade
da linhagem eritride.

Estmulo Eritropoiese
Semivida 10-15 min

Supresso Eritropoiese
Semivida Vrias horas

- Normalmente, circula 6-8 vezes/dias


- Todas as clulas do organismo, num momento desenvolvimento, vo expressar
receptores de Tf... Mas a clula com mais receptores o eritroblasto.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
2. Estadios Anemia Ferropenica
1 Balano negativo de Fe:
- As necessidades ou perdas de Fe
excedem a capacidade de absoro de
Fe a partir da dieta.
- H mobilizao das reservas de Fe.
- TIBC, Nvel de Protoporfirina,
Indices
Morfolgicos
Celulares
Normais
Enquanto os valores de Ferro
srico forem normais, a sntese
de Hb no afectada, apesar da
diminuio de ferro nas reservas.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
2. Estadios Anemia Ferropenica
2Eritropoiese com dfice de Fe:
- Reservas de Fe esgotam-se, e por
definio, a Ferritina < 15 ug/L
- Fe srico e Sat. Tf diminui.
- TIBC e nveis de protoporfirina.

Estados de defice de Ferro


associam-se a Sat. Tf < 20%

Anemia

Quando a Sat. Tf < 15-20%, h


diminuio da sntese de Hb.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
2. DEFICINCIA DE FERRO
3Anemia ferropnica:
- Diminuio Hb e Htc.
- Saturao de transferrina10-15%.
Esfregao:
Microcitose
e
Hipocromia,
poikilocitose,
anisocitose, clulas-alvo.
Anemia moderada:
Hipoproliferativa

Anemia

Anemia Severa (Hg 7-8g/dL):


Hiperplasia Medular
Eritropoiese Ineficaz

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
3. CAUSAS DE DEF. FERRO

A presena de

deficincia de Fe num
homem adulto significa
perda de sangue pelo
tracto GI at prova em
contrrio.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
4. CLNICA

Sinais: dependem da gravidade e cronicidade da anemia.


- Fadiga, palidez, diminuio da capacidade fsica.
- Queilose e coilonquia deficincia de Fe avanada.

O diagnstico de anemia ferropnica tipicamente


laboratorial!

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
5. EXAMES LABORATORIAIS
Ferro Srico
N= 50-150ug/dL

- Representa a quantidade de Fe em circulao,


ligado transferrina.
-Existe uma variao diurna do seu valor.

TIBC
N = 300-360ug/dL

Medida indirecta da transferrina em circulao.

- < 20%: h deficincia de Ferro

Sat. Tf
N=25-50%

- > 50%: h uma quantidade desproporcional de ferro


em tecidos no-eritrides

ANEMIA E POLICITMIA
- Correlaciona-se com ferro total corporal: no Homem adulto
100g/L reflecte reserva corporal de ferro de 1g;

Ferritina

- Melhor indicador de excesso de ferro que ferro medular


- Varia com idade, gnero e presena inflamao.
Reserva Corporal Ferro (mg)

Ferritina (g/L)

0 Depleo das reservas

< 15

1-300

15 - 30

300-800

30-60

800-1000

60-150

1-2g

>150

Excesso Ferro

>500-1000

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
5. EXAMES LABORATORIAIS
- O nvel srico de ferritina melhor indicador da
sobrecarga de ferro do que a colorao do Fe medular.
- A colorao do Fe medular fornece informaes sobre

Aspirado
/Bipsia

o suprimento efectivo de Fe aos eritroblastos.


- Normalmente, 2040% sideroblastos eritroblastos com
grnulos de ferritina no seu citoplasma (excesso de Fe
para a sntese de Hb).
- Mielodisplasia: sideroblastos em anel (ferro acumulase nas mitocondrias mal funcionantes)

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
5. EXAMES LABORATORIAIS
- Intermedirio na via de sntese do heme
- N: < 30 g/dL

Protoporfirina
(eritrcitos)
liga- se ao Fe2+

- Causas + comuns aumento nveis celular :


Deficincia de Fe (nveis passam a ser >100 g/dL)

Intoxicao por chumbo.


- Nveis sricos, refletem a massa eritride medular total

Protina do
Receptor Tf
(nveis sricos)

- N: 4-9 g/L
- Aumentados na anemia ferropnica
- Normais doena inflamatria

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
6. Diagnstico Diferencial Anemia Ferropnica

Numa Anemia Hipocrmica e Microctica apenas mais 3


diagnsticos precisam ser considerados:
Talassemias

Inflamao
Crnica

Sndrome
Mielodisplsico

ANEMIA E POLICITMIA
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice 2,5

ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito

Hemlise ou hemorragia
(M:E pelo menos 1:1)

Normoctico/normocrmico

Micro /macroctico

Hipoproliferativa

Perturbaes da maturao

(M:E>3:1)

(M:E < 1:1)

Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Insuficincia Renal
- Endcrino (hipotiroidismo)

Defeitos citoplasmticos
- Dfice de ferro
- Talassmias
- Anemia sideroblstica
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Toxicidade farmacolgica
- Anemia refractria
- lcool

- Perda de sangue
- Hemlise intravascular
- Defeito metablico
- Anomalias da membrana
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
- Hemlise por fragmentao

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
6. DD ANEMIAS MICRO/HIPO
DEFICINCIA DE
FERRO

INFLAMAO

TALASSEMIA

ANEMIA
SIDEROBLSTICA

Esfregao sanguneo

(Normal)
Micro/hipo

Normal
(micro/hipo)

Micro/hipo em
alvo

Varivel

Fe srico

<30

<50

Normal a

Normal a

TIBC

>360

<300

Normal

Normal

% Saturao transferrina

<10

1020

3080

3080

Ferritina (g/L)

<15

30200

50300

50300

Eletroforese Hb

Normal

Normal

Anormal

Normal

RDW

EXAMES

Normal

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
7. TRATAMENTO
A gravidade e a etiologia da anemia ferropnica determinam a
abordagem teraputica

Ferro oral

Na maioria dos casos da


anemia ferropnica Ferro
Oral suficiente

Ferro
parentrico
Reservado a doentes:
- Sintomticos

Transfuses

- Instabilidade hemodinmica
- Hemorragia activa/grave
- Pr-operatrio

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
FERROTERAPIA ORAL

7. TRATAMENTO

Indivduo assintomtico com anemia ferropnica estabelecida.


Indicaes
objetivos

1. Corrigir anemia
2. Repor reservas de Ferro 500 mg 1000 mg

200 mg Fe/dia (absorvido at 50 mg/dia)


Posologia

Idealmente, deve ser tomado em jejum.


Manter o tratamento durante 6 a 12 meses aps correco da
anemia.
Perturbaes gastrointestinais (1520%) :

Complicaes

Resposta ao
tratamento

- dor abdominal, nuseas, vmitos ou obstipao


Depende: Estmulo EPO; taxa de absoro (diminuiu medida que
o nvel de Hb sobe).
Reticulocitos comeam a aumentar 47 dias aps incio do
Tx, com pico da contagem em 1 semana e meia.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
FERROTERAPIA PARENTRICA 7. TRATAMENTO
Indicaes

Intolerncia ao Fe oral
Necessidades agudas de Fe ex: teraputica com EPO
Necessidade continuada de Fe ex: perda GI

Preparaes

Ferro-dextrano - RISCO DE ANAFILAXIA! (0,7%)


Risco muito menor com Gluconato ferroso e Sacarato frrico

Posologia:
2 opes

1. Administrao da dose total de Fe necessria para corrigir o


dfice de Hb + fornecer 500 mg de reserva de Fe.
2. Doses repetidas durante um perodo prolongado
(100mg/semana durante 10 semanas). (centros de dilise)

Complicaes

Anafilaxia (muito menos frequente com as novas preparaes)


Sintomas Generalizados (Febre/Rash/Artralgias)
- surgem vrios dias aps, podem ser dose-dependentes, mas
no contraindica o uso de ferro parentrico

Adaptado de diapositivos 2012

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito
Normoctico/normocrmico

Hipoproliferativa
(M:E>3:1)
- Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
- Dfice de ferro
- estimulao
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Insuficincia Renal
- Endcrino (hipotiroidismo)

1. Anemia Ferropnica
2. Leso Medular

N/EPO

3. Inflamao
4. D. Renal
5. Patologia endcrina

EPO

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA DA D. INFLAMATRIA
- Inflamao
-Infeco
-Leso tecidular
- Neoplasias

Diretamente a
produo EPO (rim)

IL-1

TNF-

INF-

resposta da MO
EPO

Efeito ultrapassado pela administrao de EPO


HEPCIDINA
Via IL-6

Absoro intestinal (ferroportina)


Utilizao de reservas

Apesar de as reservas (ferrritina) serem normais, o aporte de ferro


medula est comprometido originando anemia hipoproliferativa qual se

associa diminuio ligeira-moderada da vida dos eritrcitos.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA DA D. INFLAMATRIA
A doena primria determina as caractersticas e a
gravidade da anemia.

Inflamao
crnica

Geralmente

Normoctica/Normocrmica

ex,

neoplasias)
- Artrite reumatoide/Tuberculose: Microctica/hipocrmica
Mas... Todas so hipoproliferativas

Infeco
aguda

Pode verificar-se uma descida de 2-3g/dL Hb em 1-2


dias,

devido

maioritariamente

eritrcitos no fim de vida.

hemlise

de

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA DA D. INFLAMATRIA
EXAMES

DEFICINCIA DE
FERRO

INFLAMAO

Anemia da inflamao:
ANEMIA
TALASSEMIA
SIDEROBLSTICA
-Protoporfirina eritrocitria

- Baixo ferro srico


Micro/hipo em
Varivel
alvohipoproliferativa
-Medula

Esfregao sanguneo

(Normal)
Micro/hipo

Normal
(micro/hipo)

Fe srico

<30

<50

Normal a
- TIBC

TIBC

>360

<300

Normal Normal ou
Normal
Ferritina

% Saturao transferrina

<10

1020

3080
Hepcidina

Ferritina (g/L)

<15

30200

Padro Hb

Normal

Normal

RDW

50300

Normal a

3080
50300

Anormal
Normal
- Encurtamento
da sobrevida
dos eritrcitos

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
Incio estadio 3

ANEMIA DA D. RENAL CRNICA

Universal no
estadio 4
Anemia

correlacionando-se

com

gravidade

insuficincia renal.
Causa?

Produo inadequada de EPO +++


- sobrevida dos eritrcitos

335

- inflamao

da

Superior na D.M. e
Mieloma Multiplo

Inferior na D.R.
Poliqistica e S.H.U.

- hiperparatiroidismo
- Anemia normoctica/normocrmica
- Reticulcitos diminudos (Hipoproliferativa moderada a severa)

- Geralmente cintica Fe normal ( ferritina, ferro srico e TIBC)

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA em ESTADOS HIPOMETABLICOS
Dfice de
Androgneos

Castrao ou administrao de estrognios eritropoiese

Hipotiroismo
hormonas
hipofisrias

Diminuio sntese EPO

D. Addison

Hormonas sexuais justificam a dos nveis Hb e Ht entre H e M.

Diminuio absoro Ferro e Ac Flico


Reversvel com tto hormonal
Anemia pode ser mais grave
Pode estar mascarada pelo baixo volume plasmtico

Hiperparatiroidismo

Diminuio sntese EPO


Limitao da proliferao dos progenitores eritrocitrios

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA em ESTADOS HIPOMETABLICOS
Inanio
proteica

+++ idosos

Se associada a deficiencia calrica (Marasmo), a libertao de


EPO afectada.
A anemia pode apenas ser aparente aps iniciar alimentao.

Quase todas as causas podem originar anemia hipoproliferativa.

D. Heptica

Acantcitos e clulas em alvo no esfregao sangue perifrico devido


acumulao de colesterol nas membranas.
H diminuio vida eritrcitos e produo EPO inadequada.

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
TRATAMENTO
Maioria das anemias hipoproliferativas revertem com o tratamento da doena
primria.
Se no for possvel [ Neoplasias, DRC terminal e Doenas Inflamatrias Crnicas ]
deve-se tratar os casos sintomticos.

TRANSFUSES

1 unidade: aumenta 1g/dL Hb

ADAPTAR os valores de referncia ao doente, porque a utilizao no


deliberada de hemoderivados associa-se a > MORBILIDADE e MORTALIDADE.
- Doente estvel, sem co-morbilidades cardiopulmonar: Se Hb < 7-8g/dL

- Doente instvel, com co-morbilidades pode necessitar manter Hb> 11g/dL

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS

TRANSFUSES
1 unidade contm 250 a 300 mg Ferro.
Ef. Adversos:
1. Reaces imunizao
2. R. Febris
3. Infeces
4. Excesso ferro
- disfuno endcrina (DM, tiride,)
- fgado: Hemocromatose 2 (>100U)
- corao: 1 pericrdio, 2 miocrdio

138e

DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS ANEMIAS


HIPOPROLIFERATIVAS
TRATAMENTO
EPO

1 Garantir reservas de Ferro suficientes


DRC

- 50-150 U/Kg 3x/semana


- Darbopoietina permite injeces

Neoplasia/Inflamao
- 300 U/Kg 3x/semana

- 60% resposta

semanais (> t1/2 que EPOr)

- 90% resposta
Causas m resposta tto:
- infeco/inflamao aguda
- hemorragia/hemlise
335
- dilise inadequada
- hiperparatiroidismo
- toxicidade alumnio
- tumor

A administrao de EPO pode


aumentar a progresso tumoral
e complic. Tromboemblicas.
O nvel alvo de Hb deve ser o
suficiente para evitar transfuses.

RESUMO
Hemograma completo e contagem de reticulcitos
ndice 2,5

ndice < 2.5

Morfologia do eritrcito

Hemlise ou hemorragia
(M:E pelo menos 1:1)

Normoctico/normocrmico

Micro /macroctico

Hipoproliferativa

Perturbaes da maturao

(M:E>3:1)

(M:E < 1:1)

Leso medular
- Infiltrao/fibrose
- Aplasia
Dfice de ferro
estimulao EPO
- Inflamao (IL-1)
- Defeito metablico
- Insuficincia Renal
- Endcrino (hipotiroidismo)

Defeitos citoplasmticos
- Dfice de ferro
- Talassmias
- Anemia sideroblstica
Defeitos nucleares
- Dfice de folato
- Dfice de vit. B12
- Toxicidade farmacolgica
- Anemia refractria
- lcool

- Perda de sangue
- Hemlise intravascular
- Defeito metablico
- Anomalias da membrana
- Hemoglobinopatias
- Destruio imune
- Hemlise por fragmentao

RESUMO
6. DD ANEMIAS MICRO/HIPO
DEFICINCIA DE
FERRO

INFLAMAO

TALASSEMIA

ANEMIA
SIDEROBLSTICA

Esfregao sanguneo

(Normal)
Micro/hipo

Normal
(micro/hipo)

Micro/hipo em
alvo

Varivel

Fe srico

<30

<50

Normal a

Normal a

TIBC

>360

<300

Normal

Normal

% Saturao transferrina

<10

1020

3080

3080

Ferritina (g/L)

<15

30200

50300

50300

Eletroforese Hb

Normal

Normal

Anormal

Normal

RDW

EXAMES

Normal

PERGUNTAS

PERGUNTAS

PERGUNTAS

PERGUNTAS

PERGUNTAS

PERGUNTAS

ANEMIA E POLICITMIA
DEFICINCIA DE FERRO E OUTRAS
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

nelson.teixeira@examedaespecialidade.com
06/01/2016

Hemorragia e Trombose
Bleeding and Trombosis ,Chapter 78
H A R R I S O N S P R I N C I P L E S O F I N T E R N A L M E D I C I N E , 1 9 T H E D I T I O N

2009: 0 perguntas
2010: 2 perguntas
2011: 1 pergunta
2012: 1 pergunta
2013: 0 perguntas
2014: 0 perguntas
2015: 1 pergunta
2016?: 1 pergunta?

INS PESSANHA
ines.pessanha@examedaespecialidade.com

J SAIU EM EXAMES ANTERIORES


J VI ISTO EM ALGUM LADO (RELAO COM OUTROS CAPTULOS)
INFORMAO NOVA NA 19 EDIO
FRASES CHAVE (INFORMAO ESSENCIAL PARA PERCEBER O CAPTULO)
ND NO DIRIA (CONTRA-INTUITIVO)

!?

A MINHA APOSTA (ALTAMENTE PROVVEL DE SAIR)


MNEMNICA

INCONGRUNCIA

essencial a leitura integral do captulo previamente aula.

Introduo
Sistema Hemosttico Humano:
-Balano natural entre as foras PR-COAGULANTES e ANTI-COAGULANTES
Foras PR-coagulantes:
-Adeso e agregao plaquetrias;
-Formao do cogulo de fibrina;

Foras ANTI-coagulantes:
-Inibidores da coagulao;
-Fibrinlise;

Funes: PROMOVER vs. SUSPENDER o fluxo sanguneo


Em circunstncias NORMAIS!

Componentes major do SISTEMA HEMOSTTICO:


1| laquetas (e outros elementos figurados, como os moncitos e eritrcitos)
2| rotenas plasmticas (fatores e inibidores fibrinolticos e da coagulao)
3| arede Vascular

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


1| A FORMAO DO COGULO PLAQUETRIO:
ADESO:

Mediada primariamente pelo FvW


-Protena multimrica, de grandes dimenses;
-Presente no plasma e na matriz extracelular da parede vascular subendotelial do vaso;
-Serve como COLA MOLECULAR capaz de resistir s elevadas foras de cisalhamento que tenderiam a
separ-las (fluxo sanguneo);

Tambm facilitada pela ligao direta ao COLAGNIO SUBENDOTELIAL, via


recetores especficos de colagnio nas plaquetas (membrana plaquetria).

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


1| A FORMAO DO COGULO PLAQUETRIO:
ADESO

ATIVAO

AGREGAO

ATIVAO e AGREGAO (interao plaqueta-plaqueta):


Estimuladas e ampliadas por mediadores:
DO PLASMA:
-Epinefrina;
-Trombina;

DA PLAQUETA ATIVADA:
-Adenosina difosfato
(ADP);
-Serotonina;

DA MATRIZ EXTRACELULAR DA
PAREDE VASCULAR:
-Colagnio;
-FvW;

Plaqueta ativada libertao de grnulos promove agregao e


inibe os fatores endoteliais anticoagulantes
Agregao plaquetria trombo plaquetrio oclusivo ancorado e estabilizado pela rede
de fibrina em desenvolvimento.

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


1| A FORMAO DO COGULO PLAQUETRIO:
COMPLEXO GP IIB/IIIA:
-Recetor +++ abundante na superfcie das plaquetas;
(~50.000/plaqueta)

-Ativao plaquetria converte GPIIb/IIIa inativo em ativo


permitindo a ligao ao FIBRINOGNIO e FvW.
Pelo facto de a superfcie de cada plaqueta ter cerca de 50.000 stios de ligao de Gp IIb/IIIa, numerosas plaquetas ativadas recrutadas
p/o local da leso podem formar rapidamente um agregado oclusivo por meio de uma densa rede de pontes de fibrinognio intercelular.

MEDIADOR CHAVE da AGREGAO!


Alvo de terapia anti-plaquetria
Adeso GP IB-IX-V

Adeso (1--I) -- GP IB-IX-V


Agregao (2--II) -- GP IIb/IIIa

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:
Fatores de coagulao circulam na forma INATIVA!
Existem 2 vias de ATIVAO descritas no passado:
Extrnseca (do fator tecidular) iniciao
Intrnseca (de contacto) amplificao criticamente importante
Agora sabe-se que o Trigger exposio ao fator tecidular (LESO VASCULAR):
- Constitutivamente expresso nos componentes subendoteliais (m.liso e fibroblastos);
- Na circulao como micropartculas (em clulas moncitos e plaquetas);

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:
Reaes ocorrem geralmente na superfcie celular (plaquetria) ativada nos
FOSFOLPIDOS
(A montagem dos fatores da coagulao nas superfcies da membrana celular acelera grandemente as suas taxas de
reao e serve tambm para localizar a coagulao sangunea nos stios de leso vascular)

Os fosfolpidos cidos (componentes cruciais da MC), no esto expressos


normalmente na membrana celular em repouso.
Mas, quando as Plaquetas, Moncitos e Cls endoteliais so ativadas estes passam
a ser expressos superfcie.
(Translocao para a superfcie da MC das cabeas aninicas pr-coagulantes, ou a sua libertao como

micropartculas promovem uma superfcie capaz de suportar e promover as reaes de coagulao plasmtica)

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:
-A participao do fator XI na hemostasia,
no depende da sua ativao pelo fator
XIIa, mas sim pelo feedback + da trombina
-Trombina o seu ativador fisiolgico;
-Age na amplificao e propagao;
-NO atua na iniciao da cascata;

Via Intrnseca
Para amplificao criticamente
importante

Vit K

-S: Co-factor
-Superfcie da clula endotelial
c/ a trombomodulina

Via Extrnseca
Via para iniciao

-Subendotlio ( exposto qd h leso


tecidual);
-Cap142: Tambm pode ser encontrado
em micropartculas derivadas de clulas
transp pelo sangue,e em condies
fisiopatolgicas nos leuccitos ou
plaquetas;

-Reao que ocorre nas superfcies vasculares


onde existem catalisadores da reao;

Cascata da Coagulao:

II, VII, IX, X


Protena C, S e Z

-Nas superfcies
fosfolipdicas das
plaquetas ativadas;
-Fosfolpidos cidos;
-Precisa de Clcio;

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:
O trigger imediato para a
coagulao o dano vascular
com exposio do FT.

O FT liga-se ao VIIa e ativa o FX a


FXa :
o Diretamente;
o Indiretamente por converso do
FIX a FIXa.

Cofactores essenciais:
-Va (co-factor do Xa)
-VIIIa (co-factor do IXa)

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


2| A FORMAO DO COGULO DE FIBRINA:

A Trombina uma
enzima
multifuncional:

Fibrinognio (solvel) fibrina (insolvel);


V Va;
VIII VIIIa;

XI XIa (+ importante na amplificao da


cascata de coagulao do que na sua

iniciao)

O FXa, resultante da ao do
complexo FT/FVIIa ou do FIXa
(FVIIIa como co-factor)
converte a pro-trombina em
trombina.

Protease ESSENCIAL do
sistema de coagulao.
XIII XIIIa (Fator estabilizador da fibrina:
estabelece ligao cruzada covalente)
Protena C e S (tbm so ativadas pela
trombina)
TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis
inhibitor, faz a clivagem de resduos de
lisina da fibrina)

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


3| MECANISMOS ANTI-TROMBTICOS:

C. Endoteliais
Antiagregantes;

Anticoagulantes

Fibrinolticos

-Prostaciclina;
-NO;
-EctoADPase/CD39;

-Proteoglicanos de
heparina;
-Inibidor da via do FT;
-Antitrombina;
-Trombomodulina;

-Ativador do
plasminognio tecidual 1;
-Uroquinase;
-Inibidor do ativador do
plasminognio;
-Anexina-2;

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


3| MECANISMOS ANTI-TROMBTICOS:
1. Antitrombina

Inibidora MAJOR da trombina e outros fatores coagulao


(forma um complexo entre o local de atividade da enzima e o centro reativo da prpria antitrombina)

Atividade aumentada em alguns milhares pela heparina

Reao ocorre na superfcie dos vasos, onde os glicosaminoglicanos


(incluindo o sulfato de heparina) so catalizadores.
Defeitos quanti ou qualitativos Risco de TEVenoso
!?

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


3| MECANISMOS ANTI-TROMBTICOS:
2. Protena C e S
Glicoprotenas ativadas pela trombina (na trombomodulina)
Inativam Va e VIIIa
Protena S cofactor da Protena C
Modificao dependente da vitamina K
Deficincias quantitativas e qualitativas da protena C ou S, ou resistncia
forma ativada da protena C (fator V de Leiden) hipercoagulabilidade
!?

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


3| MECANISMOS ANTI-TROMBTICOS:

3. TFPI
=Inibidor da via do fator tecidual
Aps formao do complexo TF/FVIIa/FXa, o TFPI inibe a via TF/FVIIa, tornando
a coagulao dependente da ala de amplificao por meio de FXI/FVIII
ativados pela trombina.
Libertao das C. endoteliais e plaquetas pode ser induzida pela heparina.
(parece ser outro mecanismo da ao da heparina)

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


4| FIBRINLISE:
Qq fibrina que escape aos efeitos inibitrios dos sistemas anticoagulantes est disponvel
para converter o fibrinognio em fibrina. O sistema fibrinoltico atua nestes casos para
garantir a patncia do sistema circulatrio.

A PLASMINA a protease MAJOR do sistema fibrinoltico


(tal como a trombina a enzima chave do sistema da coagulao)

ATIVADORES DO PLASMINOGNIO:
Tecidular (tPA)
Urotlio (uPA)
Clivam ligao Arg560-Val561 do plasminognio para
gerar PLASMINA ATIVA

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


4| FIBRINLISE:
Os locais de ligao da lisina, na plasmina (e plasminognio) permitem a ligao
fibrina de tal forma, que a fibrinlise fisiolgica FIBRINA ESPECFICA.
O plasminognio e o tPA possuem afinidade especfica para a fibrina, o que
permite a ligao seletiva ao cogulo (fica localizado).
O complexo FIBRINA-PLASMINOGNIO-tPA,
promove a interao localizada entre o
plasminognio e o tPA e acelera a ativao do
plasminognio em plasmina.
A degradao parcial da fibrina, expe novos
locais de ligao ao plasminognio e ao tPA nos
resduos de lisina carboxiterminais dos
fragmentos de fibrina, o que potencia ainda
mais a reao.

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


4| FIBRINLISE:
A Plasmina cliva a fibrina em locais distintos desta molcula, levando gerao de
fragmentos de fibrina tpicos durante o processo de fibrinlise.

!!!Os locais de clivagem da plasmina na fibrina so IGUAIS aos locais de


clivagem do fibrinognio!!!
ND
Ao da PLASMINA sobre a FIBRINA com
pontes covalentes D-Dmeros!

Pneumo: - Sensvel p/dgx TEP


- No especfico

Teste relativamente ESPECFICO da


degradao da FIBRINA (mas no do
fibrinognio)
Marcadores SENSVEIS de formao de
cogulo
Usados para excluso de TVP e TEP.

!?

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


4| FIBRINLISE:

A medio dos D-Dmeros pode tambm ser usada para


estratificao de pacientes, particularmente mulheres, para o
risco de tromboembolismo venoso recorrente, quando
medido um ms aps descontinuao da anticoagulao feita a
propsito de um evento idioptico.
Os D-dmeros podem estar elevados na ausncia de
tromboembolismo venoso nas pessoas idosas.

ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL


4| FIBRINLISE:

Regulao fisiolgica da fibrinlise:


1| Inibidores dos Ativadores do
Plasminognio (PAI-1 e PAI-2)
-PAI-1 inibidor primrio do tPA e uPA no plasma;

2| Inibidor da Fibrinlise Activado pela


Trombina (TAFI)
-

Cliva os terminais-N dos resduos de LISINA da


fibrina

3| 2-ANTIPLASMINA
- Inibidor MAJOR da plasmina
- Inativa qq plasmina no associada a cogulo.

SLIDES CHOCOLATE

QUAL O MEDIADOR

CHAVE DA AGREGAO PLAQUETRIA??

QUAL A PROTEASE ESSENCIAL DO SISTEMA DA COAGULAO??


QUAL O PRINCIPAL INIBIDOR DA TROMBINA???

QUAL A PROTEASE MAJOR DO DO SISTEMA FIBRINOLTICO???


QUAL O INIBIDOR PRIMRIO

DO TPA E DO UPA NO PLAMA???

QUAL O INIBIDOR MAJOR DA PLASMINA???


ESTE INIBIDOR ATUA NA PRESENA OU NA AUSNCIA DE FIBRINA???

24

SLIDES CHOCOLATE

QUAL O MEDIADOR CHAVE DA AGREGAO PLAQUETRIA??


-Gp IIb/IIIa

QUAL A PROTEASE ESSENCIAL DO SISTEMA DA COAGULAO??


-Trombina

QUAL O PRINCIPAL INIBIDOR DA TROMBINA???


-Antitrombina

QUAL A PROTEASE MAJOR DO DO SISTEMA FIBRINOLTICO???


-Plasmina

QUAL O INIBIDOR PRIMRIO

DO TPA E DO UPA NO PLAMA???

-PAI 1

QUAL O INIBIDOR MAJOR DA PLASMINA???


-Alfa2-antiplasmina

ESTE INIBIDOR ATUA NA PRESENA OU NA AUSNCIA DE FIBRINA???


-Inativa qq plasmina associada a cogulo sem fibrina
25

SLIDES CHOCOLATE
PAPEL DO FATOR XIA NA CASCATA DA COAGULAO ????
PAPEL DO FATOR XIIIA ?????
FATORES DEPENDENTES DA VITAMINA K???
Heparina + ???

26

SLIDES CHOCOLATE
PAPEL DO FATOR XIA NA CASCATA DA COAGULAO ????
-Atua na propagao e amplificao, mas no na iniciao

PAPEL DO FATOR XIIIA ?????


-Estabiliza o cogulo (Fator estabilizador da fibrina)

FATORES DEPENDENTES DA VITAMINA K???


-II, VII, IX, X, PC e PS (e Z)
Heparina + ???
- +++Anti-trombina
- Inibidor da via do factor tecidular
Picuinhice:
- Resduos de lisina carboxi-terminais: Tornam ainda mais eficiente
o papel da plasmina;
- Resduos N-terminais: locais de clivagem do TAFI (ajudam a
limitar a atividade da plasmina;
27

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

ABORDAGEM AO PACIENTE
APRESENTAO CLNICA:
Doenas: hereditrias ou adquiridas;
Etiologia alguns indcios importantes:

Local da hemorragia (mucosa e/ou articulao) ou trombose (V e/ou A);


Tendncia a sangramento ou formao cogulos subjacente p/
condio mdica subjacente?;
Introduo medicamentos ou suplementos dietticos;

ABORDAGEM AO PACIENTE
Tabela 78.1 DISTURBIOS HEMOSTTICOS PRIMRIOS:
DEFEITOS DA ADESO PLAQUETRIA:
-Doena de Von Willebrand
-Sndrome de Bernard-Soulier (ausncia ou disfuno da Gp Ib-IX-V) AR

DEFEITOS DA AGREGAO PLAQUETRIA:


-Trombastenia de Glanzmann (ausncia ou disfuno da GP IIb/IIIa) AR
-AfibrinoGenemia

DEFEITOS DA SECREO PLAQUETRIA:


-Diminuio da act da cicloxigenase:
Induzida por frmacos (aspirina, AINEs, tienopiridinas)
Hereditrios
-Defeito no pool de armazenamento de grnulos:
Hereditrios ou adquiridos
-Defeitos secretrios hereditrios no especficos
-Efeitos medicamentosos no especficos
-Uremia
-Revestimento plaquetrio (e.g., paraprotena, penicilina)

DEFEITO DA ATIVIDADE COAGULANTE DAS PLAQUETAS


-Sndrome de Scott

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

HISTRIA DE HEMORRAGIA
!?

Histria de hemorragia o preditor + importante do


risco de hemorragia!
Hemartroses
Espontneas

Deficincia moderada e grave dos fatores


VIII e IX
-Raramente na def. FXI (inibidores)
Rara/ def de outros fatores.
-Raramente c/ inib. adquiridos
- Tb na DvW grave com c/ nveis de
FVIII <5% (hemofilia autossmica)

Hemorragias das
mucosas

+ sugestivos de distrbios da HEMOSTASE


PRIMRIA (tampo plaquetrio)
- Dist. plaquetrios
- DvW

HISTRIA DE HEMORRAGIA

Score hemorrgico validado para prever pacientes c/ > prob de DvW tipo 1
(International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool)

Este score mais til como ferramenta na excluso do diagnstico de um


distrbio hemorrgico, evitando testes desnecessrios. Um estudo mostrou
que um baixo score ( 3) e um apTT normal tem um valor preditivo negativo
de 99.6% para o dx de DvW.
Sintomas hemorrgicos que parecem ser mais comuns em pacientes c/ dist.
hemorrgicos:
Hemorragia prolongada c/ cirurgia, proc. e extraes dentrias e/ou trauma
Menorragia ou hemorragia ps-parto
Grandes hematomas
ND

Hematomas fceis
Menorragia

Queixas comuns em pacientes


c/ ou SEM dist. hemorrgicos!!

!?

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

Queixas Comuns Presentes:


1| Coagulopatia
2| Ausncia de doena
3| Outras doenas: (anomalias de vasos e tecidos
de sustentao Ehlers-Danlos, S. Cushing,
Prpura senil

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Crianas;
Climas secos;

Equimoses

Comum, pode no refletir dist. Hemorrgico!!!

Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

o Sint + comum na Telangiectasia Hemorrgica


Hereditria e com DvW
Indcios de distrbio hemorrgico subjacente:
Ausncia de variao sazonal
Hemorragia que requer avaliao ou tx mdico

HISTRIA DE HEMORRAGIA
TELANGIECTASIA HEMORRGICA HEREDITRIA
Cap 49 Cianose:
- THH como causa de cianose central

Cap 57 Sangramento Gastrintestinal:


- THH como causa de sangramento
GI alto
Cap 345 Endoscopia:
Doentes com ectasias vasculares
difusas do intestino delgado (
associadas IRC e com THH) podem
continuar a sangrar , apesar do
tratamento endoscpico de leses
facilmente acessvel por endoscopia
convencional .

Cap 267 Exame fsico (cardio):


- Telangiectasias hereditrias nos lbios,
lngua
e
membranas
mucosas.
Assemelham-se nevos em aranha e
podem ser uma fonte de shunt DE, qd
presente no pulmo .

Cap 141 Plaquetas(Hemato):


THH= Doena de Osler-Weber-Rendu
- Epistaxis comea, em mdia aos 12
anos de idade e acomete > 95% dos
indivduos afetados na meia-idade.
- THH 1: cr9, endoglina, MAV
pulmonares em 40%
- THH2: cr 12, ALK1, risco muito
menor de MAV pulmonares

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

!?

Hemorragia com erupo da dentio 1ria


doena hemorrgica + severa:
Hemofilia grave e moderada
(incomum na leve)
Hemorragia com manipulao gengival (higiene oral):
Podem estar presentes em distrbios
Hemostase primria (adeso plaquetria)

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Perda >80 mL sangue/ciclo
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia

( baseado na qtdd nec para causar anemia ferropriva)

Sujetividade das queixas


POUCA CORRELAO com excesso de perda hemorrgica;

Preditores de menorragia:
Anemia ferropriva
Necessidade de transfuso
Cogulos 1 polegada de dimetro
Uso de absorventes >1 p/ hora

Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

Comum nos distrbios hemorrgicos


Maioria DvW e deficincia de fator XI
!? Portadoras sintomticas de hemofilia A

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria

-Comum nos distrbios hemorrgicos


b

Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia

-Pode ser atrasada em doentes c/ vWD tipo 1 e nas


portadoras sintomticas de hemofilia pq nveis de FVW
e VIII normalizam durante a gravidez
b

- Mulher com histria prvia: Alto risco de recorrncia

Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

(Rutura de quistos ovricos com hemorragia intra-abdominal tbm tem


sido reportada em mulheres com distrbios hemorrgicos)

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

Tonsilectomia desafio hemosttico major!


- Sangramento pode ocorrer logo aps cirurgia ou at
7 dias dps
Hemorragia tardia pode ocorrer aps polipectomia no
clon
Hemorragia GI e hematria geralmente so causados
por pat subjacente identificar e tratar local do
sangramento mm em doentes c/ dist hemorrgicos
conhecidos
DvW tipos 2 e 3 associada a angiodisplasia do
intestino e sangramento GI
Cap 141: Sdr. Heyde:
!?

(EAo + Hem. GI + DvW 2)

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia
Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

HEMARTROSES e HEM. MUSCULARES ESPONTNEOS:


Caractersticos da deficincia congnita moderada
ou grave do fator VIII ou IX;
Deficincia severa de fibrinognio, pr-trombina, V,
VII e X.
HEMARTROSES ESPONTNEAS:
DvW grave com VIII < 5% (raras noutros
distrbios)

HEMATOMAS MUSCULARES E DOS TECIDOS MOLES:


Deficincia fator VIII adquirida

HEMARTROSES:
Dolorosas, edemaciadas e com perda de funo.
Raramente com alteraes da colorao.

HISTRIA DE HEMORRAGIA
Equimoses
Epistxis

Hem. Dentria
Menorragia

Hemorragia com perigo de vida


Orofaringe
SNC
Retroperitoneu

Hem. Ps-parto
Ps-cirurgia
Hemartroses
Hem. Musculares
Ameaadoras de Vida

A hemorragia no SNC a principal causa


de mortes relacionadas c/ sangramento
em doentes com deficincias congnitas
graves de fator

HISTRIA DE HEMORRAGIA
FRMACOS E SUPLEMENTOS DIETTICOS:
AAS e outros AINEs

Tienopiridinas
(clopidogrel e
prasugrel)
Inibem COX-1 prejudicam a HEMSTASE
PRIMRIA

Suplementos
fitoterpicos

(AINEs podem exacerbar o sangramento de qq causa ou mesmo desmascarar um distrbio leve


oculto como DvW).

TODOS os AINEs podem precipitar Hemorragia GI,


que pode ser + grave em doentes c/ dist. hemorrgicos
AAS efeito + prolongado que os outros AINEs (
), embora
frequente/ retorne ao normal em 3 dias aps a ultima dose.
Outros AINEs Efeito inibidor + curto que reverte qd o frmaco
retirado
!?

HISTRIA DE HEMORRAGIA
FRMACOS E SUPLEMENTOS DIETTICOS:
Tienopiridinas
(clopidogrel e
prasugrel)
-Inibio da agregao mediada pelo ADP
-Agravamento ou precipitao de
sintomas hemorrgicos

Suplementos
fitoterpicos

HISTRIA DE HEMORRAGIA
FRMACOS E SUPLEMENTOS DIETTICOS:
Suplementos
fitoterpicos

leo de peixe ou suplementos concentrados de cido gordo mega 3


prejudicam a ativao plaquetria
PGI3(inibidor plaquetrio mais potente que a 2)
TxA3(ativador plaquetrio menos potente que a 2)
Dietas ricas em mega 3 podem resultar num prolongamento do tempo de sangramento e
anormalidades nos estudos de agregao plaquetria. No entanto a associao com risco de
sangramento aumentado no clara)

Vit E
parece inibir a agregao plaquetria
(Inibe PKC e NO)

HISTRIA DE HEMORRAGIA
DOENAS SISTMICAS que CAUSAM ou AGRAVAM TENDNCIA HEMORRGICA:
Distrbios hemorrgicos adquiridos so geralmente secundrios ou associados a doenas
sistmicas.

EQUIMOSES e HEMORRAGIA MUCOSA Da heptica, da renal grave,


hipotiroidismo, paraproteinemias, amiloidose, insuficincia medular.

Insuficincia
Heptica

Deficincia
de vitamina K

TODOS os fatores da coagulao so sintetizados no


fgado
Deficincias de fator combinadas
Trombocitopenia (esplenomegalia)
Fatores II, VII, IX e X, protenas C, S e Z

Fentipo ( varfarina) hemorrgico

HISTRIA DE HEMORRAGIA
DOENAS SISTMICAS que CAUSAM ou AGRAVAM TENDNCIA HEMORRGICA:
Cap 142:
200400,000/L

NIVEIS NORMAIS: 150.000-450.000/L.

Rara/ h hemorragia com trombocitopenia isolada < 50.000.

PLAQUETAS:

E normalmente no h hemorragia antes de <10.000-20.000


Procedimentos invasivos 50.000
Cirurgia major 80.000

!?

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

HISTRIA DE TROMBOSE
Aterosclerose !?
o principal
fator de risco

Trombose Venosa

Trombose Arterial

Risco de trombose: Influncias genticas e ambientais.

Principais FRisco para TV:


-Imobilidade
-Cirurgia
-Dist. Clnicos subjacentes
(pe: neoplasias)
-Medicao
(pe: terapia hormonal)
-Obesidade
-Predisposio Gentica

Aspecto mais importante:


Evento idioptico ou precipitado?
Nos pacientes SEM neo maligna subjacente, o surgimento de um evento
idioptico o MAIS FORTE PREVISOR DE RECORRNCIA de TEV!

HISTRIA DE TROMBOSE
A histria familiar til para determinar
se existe predisposio gentica e quo
forte essa predisposio parece ser.

Uma trombofilia gentica que confira


um aumento de risco relativa/
pequeno, como ser:
-HETEROZIGOTICO PARA MUT G20210A
DA PROTROMBINA;
-FATOR V DE LEIDEN
Pode ser um determinante minor de
risco em idosos que vo ser submetidos
a uma cirurgia de alto-risco.

!?

HISTRIA DE TROMBOSE
A idade um fator de risco importante para trombose venosa!
O risco aumenta a cada dcada, com uma incidncia de 1/100.000/ano na
infncia para 1/200/ano entre os octagenrios

Um evento trombtico frequentemente tem mais de um fator contribuinte!


!?

Viso Global do Capitulo


ETAPAS DA HEMOSTASE NORMAL
ABORDAGEM AO PACIENTE COM HEMORRAGIA OU TROMBOSE
HISTRIA DE HEMORRAGIA
HISTRIA DE TROMBOSE
AVALIAO LABORATORIAL

AVALIAO LABORATORIAL
A histria clnica e uma exame fsico so essenciais para obter o risco
hemorrgico e trombtico

Os exames laboratoriais Complementam (mas no substituem) a avaliao


clnica
Nenhum exame fornece avaliao global da hemostase

AVALIAO LABORATORIAL
Hemostase PRIMRIA:

TEMPO DE SANGRIA
usado no passado para estimar risco de hemorragia, mas
no prediz risco de hemorragia na cirurgia
no est recomendado por rotina para essa indicao
PFA-100
(mede a coagulao dependente das plaquetas em condies de fluxo)
mais sensvel e especfico para DvW do que o tempo de sangria
Mas NO sensvel o suficiente para detetar distrbios LEVES.

O tempo de ocluso do PFA-100 est prolongado em alguns , mas


no em todos os distrbios hereditrios das plaquetas.
A sua capacidade de prever o risco de sangramento tbm no foi
determinada.

AVALIAO LABORATORIAL
Hemostase SECUNDRIA:
Estudo pr-operatrio de rotina:
PT : deteta da heptica ou def de vitamina K

aPTT utilidade no confirmada em pacientes sem histria de hemorragia

AVALIAO LABORATORIAL
O uso primrio dos teste da coagulao deve ser confirmar a presena e o
tipo de distrbio sanguneo num paciente com uma histria clinica suspeita.
Se alteraes nos exames de coagulao s/ histria de hemorragia repetio
(frequentemente resulta em resultados N)

Resultados falsos:
-Procedimento laboratorial errado
-Tubos vacutainer mal preenchidos ou mal misturados ench-los >90%
-Htc > 55% devido a uma diminuio da razo
plasma/anticoagulante

AVALIAO LABORATORIAL
EXAMES DE RASTREIO MAIS COMUNS :

1| PT (Tempo de pr-trombina ):
INR (Varfarina)

2| aPTT (Tempo de tromboplastina


parcial activado) (Heparina)

3| Contagem de plaquetas
(trombocitopenia vs. trombocitose)

AVALIAO LABORATORIAL
Tempo Protrombina
Mede o tempo para a formao de cogulo do plasma citrado aps recalcificao e adio de tromboplastina (mistura
de FT+fosfolpidos)

Avalia fatores: I, II, V, VII e X


Sensibilidade do TP depende da fonte de tromboplastina utilizada
ISI (ndice de sens internacional) expressa a sensib geral das tromboplastinas para
reduo FC dependentes vit K nos pacientes anticoagulados

Relao inversa entre ISI e sensibilidade da tromboplastina


!?

AVALIAO LABORATORIAL
INR

= (TPdoente/TPmdio normal)ISI

- Utilizado na avaliao da anticoag com antag vit. K;


- Frequente/ usado na avaliao dos pacientes com doena heptica;
Apesar de permitir a comparao entre laboratrios, a sensibilidade do
reagente usada para determinar o ISI no a mesma na doena heptica e na
anticoagulao com Varfarina
-

Na insuf heptica:

Alteraes variveis dos fatores da coagulao (na doena progressiva);


O TP e INR apenas prediz grosseira/ o risco de hemorragia;
A gerao de trombina, tem-se mostrado normal em muitos
doentes com disfuno heptica ligeira a moderada
SOBREstimativa risco hemorrgico qd INR ligeira/
(pq o PT mede apenas um dos aspetos alterados na hemstase)

!?

AVALIAO LABORATORIAL
aPTT
Avalia vias de coagulao intrnseca e comum - fatores I, II, V, VIII, IX, X, XI,
XII, precalicrena e cininognio de alto peso molecular;
Composio fosfolipdica dos reagentes aPTT varia o que influencia a S dos
reagentes s deficincias de factor e aos inibidores (pe: heparina e anticoagulantes lpicos)

Resultados do aPTT variam entre laboratrios


Deve usar-se o intervalo de valores ditos como normais de cada laboratrio para fazer
a interpretao
.
Os Laboratrios podem correlacionar os valores do aPTT com anti-coagulao teraputica com
heparina com medidas diretas de atividade heparina (anti-Xa ou titulao de protamina) em
amostras de pacientes com heparina, embora correlao entre estes ensaios seja
muitas vezes deficiente

Reagente aPTT varia em S s deficincias isoladas de factor e em


geral quando deficincias isoladas de fator de 30-50%

AVALIAO LABORATORIAL
TESTES DE MISTURA:

Usados para avaliar aPTT (ou menos comum/, PT)

Deficincia de FACTOR vs. Presena de INIBIDOR


Mistura de plasma normal e do paciente (1:1) + Incubao 37C + Tempo (30, 60 e/ou 120min)

AVALIAO LABORATORIAL
TESTES PARA FACTOR ESPECFICO:
O dx preciso e uma conduta efetiva de deficincias da coagulao
hereditrias ou adquiridas necessitam de uma quantificao do fator afetado.
Qd a hemorragia severa, os testes de fator especifico so urgentes
para orientar a teraputica de forma apropriada.

Modificao dos testes de mistura:


(mistura do plasma do paciente com plasma deficiente para o fator em estudo):
Corrige todas as deficincias de fator para mais de 50%;

Prolongamento da formao do cogulo unicamente dependente do fator


em falta;

AVALIAO LABORATORIAL

!?

TESTES PARA ANTICORPOS ANTI-FOSFOLIPDICOS:


Cardiolipina (atc contra fosfolipdeos) ou 2-microglobulina (protenas de ligao aos fosfolipdeos)
-

ELISA

Quando interferem com os testes da coagulao

(dependentes de fosfolpidos)

Anticoagulantes lpicos!

AVALIAO LABORATORIAL
OUTROS TESTES:

Tempo de trombina e de reptilase:


Medem converso fibrinognio em fibrina

Prolongados quando:
Nvel de fibrinognio baixo (Quantitativamente aN)
Anormal (disfibrinogenemias) (Qualitativamente aN)
Interferncia dos prod de degradao da fibrina/fibrinognio
!?

(Qualitativamente aN)

Tempo de trombina, mas no reptilase, prolongado na presena de


heparina!
O tempo de trombina est marcadamente prolongado na presena do
inibidor direto da trombina, dabigatran. O tempo de trombina com diluio
pode ser usado para obter a atividade do frmaco.

AVALIAO LABORATORIAL
OUTROS TESTES:

Mensurao da atividade inib plasmtica da antifator Xa :


Frequentemente usado para avaliar a atividade da HBPM;
Como mensurao direta da atividade da HNF;
Para avaliar a atividade dos inibidores diretos do Xa (rivaroxaban or apixaban)
Os frmacos na amostra do doente
inibem a converso enzimtica de um
substrato cromognico especfico Xa para o produto colorido pelo fator Xa.
As curvas padro so criados usando
vrias concentraes de frmaco e
so utilizadas para calcular a
concentrao de atividade anti-Xa no
plasma do doente.

AVALIAO LABORATORIAL
TESTES LABORATORIAIS PARA A TROMBOFILIA:

TESTES MOLECULARES, IMUNOLGICOS e FUNCIONAIS:


S e E variam em funo das condies clinicas que esto a ser testadas
Os nveis de FC e seus inibidores podem ser alterados por condies
como: trombose aguda, doena aguda, estados inflamatrios, gravidez ou
frmacos.
Antitrombina

Protena C e S

Anticorpos
Anti-fosfolipdeos

diminuda

pela heparina
na trombose aguda

So aumentadas

trombose aguda

So diminuidas

Varfarina

positivos
transitoriamente

Doena aguda

!?

AVALIAO LABORATORIAL
TESTES LABORATORIAIS PARA A TROMBOFILIA:

TESTES GENTICOS:
APENAS se: forte histria familiar de trombose + resultados com
influncia na deciso clnica!!!

AVALIAO para saber se continua a anticoagulao:


ESTADO ESTACIONRIO (Afastado de um evento agudo)
Interromper varfarina 3-6 meses aps evento agudo?
Testar 3 semanas aps Deciso de continuar anticoagulao
!?

Teste de D-Dmeros: (ensaio quantitativo) um marcador sensvel da


ativao da coagulao realizado 4 semanas aps parar a
anticoagulao, pode ser usado para ESTRATIFICAR O RISCO DE TROMBOSE
RECORRENTE EM PACIENTES COM EVENTOS IDIOPTICOS!

AVALIAO LABORATORIAL
PREDITORES INDEPENDENTES DE TROMBOSE V RECORRENTE:

Parestesia aguda dos membros


Idade
Neo Maligna
Obesidade
Cap 142

AVALIAO LABORATORIAL
MEDIDAS DE FUNO PLAQUETRIA:

Tempo de sangria: Usado no passado para estimar risco de hemorragia, mas no


prediz risco de hemorragia na cirurgia no recomendado por rotina para esta indicao

PFA-100: (mede a coagulao dependente das plaquetas em condies de fluxo) Mais


sensvel e especfico para Da plaquetas e DvW do que o tempo de sangria; No entanto, os
dados atuais so insuficientes para suportar o seu uso no sentido de prever o risco de
sangramento ou monitorizar a resposta ao tx.

Estes testes vo ser normais em alguns doentes com distrbios das


plaquetas ou DvW ligeira.
Resultados anormais
+
sintomas

Estudos de agregao
Estudos de secreo
Ensaios do FvW

SLIDES CHOCOLATE

A glicoproteina IIb/IIIa o receptor mais abundante na superfcie das V


plaquetas.

A coagulao normalmente iniciada pela via intrnseca e amplificada pela


via extrnseca. F

Pode ocorrer hemorragia fcil com trauma minor na ausncia de


coagulopatia identificvel. V

Hemorragia com erupo dos dentes de leite comum em crianas com


distrbios hemorrgicos ligeiros. F

Na presena de inibidores, a reposio dos fatores em falta ao plasma


geralmente corrige os tempos de coagulao anormais.
F
71

SLIDES CHOCOLATE
QUAL O MAIS IMPORTANTE PREDITOR DO RISCO HEMORRGICO?

CONTAGEM NORMAL DE PLAQUETAS?

NVEL NECESSRIO PARA CIRURGIA MAJOR?

DISTRBIOS DA COAGULAO QUE CAUSAM HEMARTROSES???

A ANTITROMBINA DIMINUDA OU AUMENTADA PELA HEPARINA???


72

SLIDES CHOCOLATE

QUAL O MAIS IMPORTANTE PREDITOR DO RISCO HEMORRGICO?


-A histria de hemorragia o mais importante preditor do risco

hemorrgico

CONTAGEM NORMAL DE PLAQUETAS?


-150000-450000/L!

NVEL NECESSRIO PARA CIRURGIA MAJOR?


- 80000/L.

DISTRBIOS DA COAGULAO QUE CAUSAM HEMARTROSES???


-Hemofilias;
-Raras noutros distrbios excepto DvW grave com nveis de
FVIII<5% e def factor I,II,V,VII e X;

A ANTITROMBINA DIMINUDA OU AUMENTADA PELA HEPARINA???


-Diminuda!

73

SLIDES CHOCOLATE
Menorragia
Hemorragia
ps parto
Hematomas
e
hemartroses

Epistaxis
1S Dentes

74

SLIDES CHOCOLATE

Menorragia

1. DvW
2. Def de FXI
3. Portadores sintomticos hem A

Hemorragia
ps parto

1. DvW 1
2. Portadores sintomticos hemofilia

Hematomas
e
hemartroses

1. Hemofilia A e B (def FVIII e FIX)


2. Def moderadas a graves de:
-Fibrinognio
-Protrombina
-FV, FVII e FX
3. DvW grave, com nveis FVIII<5%

Epistaxis
1S Dentes

1. THH
2. Meninos com DvW
1. Crianas com Dist hemorrgicos + graves
2. Incomum com Dist brandos

75

Distrbios da Coagulao
Coagulation Disorders ,Chapter 141
H A R R I S O N S P R I N C I P L E S O F I N T E R N A L M E D I C I N E , 1 9 T H E D I T I O N

2009: 1 pergunta
2010: 2 perguntas
2011: 2 perguntas
2012: 1 pergunta
2013: 1 pergunta
2014: 2 perguntas
2015: 2 perguntas
2016?: 2 perguntas?

INS PESSANHA
ines.pessanha@examedaespecialidade.com

Viso Global do Captulo


I. Introduo

II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID

VII. Deficincia de Vitamina K


VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
77

Viso Global do Captulo


I. Introduo
II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID

VII. Deficincia de Vitamina K


VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
78

Introduo
Os pacientes com deficincias genticas de fatores da coagulao
apresentam hemorragias recorrentes e duradouras ao longo da
vida para:
(espontneas / aps trauma)

Articulaes
Msculos
Espaos fechados

80

A adio do fator em falta corrige os tempos de coagulao


anormais:
Derivados do plasma recombinantes / purificados;
Plasma fresco congelado

Valor a partir do qual repomos

T1/2 + curto
Hemofilia A
Hemofilia B

Hemofilia:
Hemofilia:
-Os mais comuns;
-nicos ligados ao X

Restantes:
-AR;
-Raros;

1:10.000

Nvel a partir do qual se


chama hemofilia leve
81

SLIDES CHOCOLATE
CRIOPRECIPITADO

-FvW
-Fibrinognio
-Protenas plasmticas insolveis no frio
-FVIII (cada bolsa com 80 u)
-FXIII (by wikipdia)

PLASMA
FRESCO
CONGELADO
CONCENTRADO
DE COMPLEXO
PRTROMBINICO

-Fibrinognio
-Antitrombina
-Prot. C e S
-Albumina
-Fatores coagulao

Nos doentes sem CID,


uma unidade de plasma
fresco congelado
aumenta todos os fatores
da coagulao em 30%

-FII (Trombina)
-FVII
-FX
-FIX
82

Introduo

Introduo
Testes frequentemente usados no rastreio inicial da atividade
de fatores da coagulao

Fentipo da doena CORRELACIONA-SE frequentemente


com nveis de atividade coagulante dos fatores

Deficincia de fatores: o resultado expresso como uma percentagem da atividade observada em indivduos normais.

Introduo
sugere:
-Hemofilia
-deficincia FXI

isolada sugere:
-dfice FVII

combinada
sugere:
-dfice V
-dfice FX
-dfice FII (trombina)
-anom. Fibrinognio
(FI)

Introduo
DEFICINCIAS ADQUIRIDAS:
!?

Mais comuns que deficincias congnitas;


Entre os mais comuns:
Ditese hemorrgica da doena heptica
Coagulao Intravascular Disseminada
Deficincia de Vitamina K
Nestes distrbios temos mais do que um fator em falta

Episdios hemorrgicos resultam de anormalidades da hemstase:


Primria
Secundria

Introduo
INIBIDORES:
= anticorpos para fatores da coagulao

- Doena relativamente rara.


- Frequentemente afeta doentes com:

hemofiliaA
hemofilia B
deficincia FXI

Tratados com doses


repetidas da protena
deficiente (para controlo dos
episdios hemorrgicos)

- Tambm se formam em doentes sem defeitos genticos da coagulao:


!
?

1. Puerprio

2. Idioptica
3. Doena Neoplsica
4. Doenas Auto-imunes
5. Trombina bovina tpica

(casos raros)

inibidores para trombina ou FV

Introduo
INIBIDORES:
DIAGNSTICO: Mesmos testes que se usam nos dfices hereditrios, mas...

aPTT e/ou PT no corrigem com a adio da protena em falta!


Principal diferena laboratorial entre deficincias e os inibidores;
- So necessrios outros testes para avaliar a especificidade do inibidor e o
seu ttulo.

Em geral, o tratamento dos distrbios hemorrgicos deste gnero consistem na reposio da


protena deficiente usando:
Hemocomponentes plasmticos purificados ou recombinantes ou
PFC;

Viso Global do Captulo


I. Introduo

VI. CID

II. Hemofilia

VII. Deficincia de Vitamina K

III. Deficincia fator XI

VIII. Dist. Coagulao associados


insuficincia heptica

IV. Outros distrbios hemorrgicos


raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

IX. Doena heptica e


Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
89

Hemofilia
Doena hemorrgica recessiva ligada ao X
-

Hemofilia A ou clssica (mutao gene F8): 80% de todos os casos

Hemofilia B (mutao gene F9): 20% de todos os casos


Homens:
clinicamente afetados

!?

Mulheres (1 gene mutado):


geral/ assintomticas

- 1 em 10.000 homens em todos os grupos tnicos;


- Histria familiar ausente em ~30% dos casos;
80% das mes so portadores de alelo mutado de novo
Os avanos no dx molecular permitem a identificao exata das mutaes, possibilitando o dx
preciso das mulheres portadoras do gene da hemofilia em famlias afetadas.

- >500 mutaes no gene F8 (hemofilia A) ou F9 (hemofilia B)


!?
uma das mais comuns: Inverso do Intro 22
40% dos casos de hemofilia A severa

Hemofilia
Clinicamente a hemofilia A e hemofilia B so indistinguveis
O fentipo da doena CORRELACIONA-SE com a atividade residual do FVIII ou FIX

Grave (<1%)

Hemorragias para articulaes, tecidos moles e msculos;

Moderada (1-5%)

Com traumas minor ou mesmo espontaneamente

Ligeira (6-30%)

Hemorragias infrequentes (habitualmente 2as a trauma)


ND

se >25%:

doena descoberta
apenas por:

Hemorragia aps trauma major;


Estudo coagulao pr-op.

!?

Hemofilia

DIAGNSTICO:

- Testes globais da coagulao demonstram apenas: aPTT


- Os doentes com hemofilia tem tempo sangramento e contagens
plaquetrias: NORMAIS

-diagnstico feito por: determinao especfica de atividade FVIII ou FIX

Hemofilia

HEMORRAGIAS:

Podem apresentar-se:
- precocemente na vida: aps circunciso ou hemorragia intracraniana;
(raramente)
Doena mais evidente:
- Quando a criana comea a gatinhar ou andar;
Nas formas mais severas:
- Manifestaes hemorrgicas mais comuns: HEMARTROSES RECORRENTES
-dolorosas (para evitar dor, doentes podem

hemartroses
agudas:

adotar posio fixa contraturas musculares)

-edema e eritema local


-irritabilidade (e limitao da mobilidade

Pode afetar todas as


articulaes!!!
++Joelhos, cotovelos, tornozelos,
ombros, anca

nas crianas que no verbalizam)

hemartroses
crnicas:

-debilitantes;
-espessamento sinovial e sinovite (em resposta a sangue intra-articular)
-articulao alvo (ciclo vicioso de sangramento em articulao atingida)
deformidade progressiva
casos graves: cirurgia nica opo teraputica

Hemofilia
Hematomas
distais dos
membros

HEMORRAGIAS:

-Compresso extrnseca das artrias,


veias ou nervos
snd. do compartimento

-Requerem tratamento imediato

Potencial/
fatais:

Hemorragia com perigo de vida


Orofaringe
SNC
Retroperitoneu

-Comum, mesmo sem leso gnito-urinria;

Hematria:

-Frequentemente auto-limitada;

!
-Nem sempre requer tratamento especfico;
?

Podem acumular-se
grandes
quantidades
de
sangue
com
formao de massas
Sndrome
do
pseudotumor
(calcificao + tecido inflamatrio) +
leso do nervo femoral.
Os pseudotumores tbm podem
desenvolver-se
nos
ossos,
especialmente nos ossos longos dos
MIs

Hemofilia

TRATAMENTO:

- Sem tratamento: ESPERANA DE VIDA;

- C/ CONCENTRADOS DE FATOR: (AUMENTO EXPRESSIVO) da esperana e qualidade


de vida nos doentes com Hemofilia grave.
Principais causas de morte em adultos com HEMOFILIA GRAVE:
HIV
HCV
Inativao viral em produtos derivados do plasma(1980s)
Produo de FVIII e FIX recombinanates
Risco

(raros nos nascidos >1985)

Risco

Esperana de vida 65 anos

Desde 1998, no h registo de novas infees com hepatite vrica


ou HIV nos doentes a receber produtos sanguneos.

Hemofilia

TRATAMENTO PROFILTICO:

A terapia de reposio dos fatores deficientes na hemofilia, pode ser


administrada: 1. em resposta a um episdio hemorrgico;
2. como medida profiltica;

Profilaxia primria: Manuteno de nveis de fator da coagulao 1% ou


superior (de forma a evitar hemorragias - especialmente incio de
hemartroses)
- Infuses regulares de FVIII (3 dias/sem) ou FIX (2 dias/sem)
permitem chegar puberdade sem alteraes articulares;
- A profilaxia tornou-se uma prtica gradualmente mais comum em jovens
(51% das crianas <6 anos com hemofilia grave recebem profilaxia)

Hemofilia
Fatores limitantes
(da profilaxia)

TRATAMENTO PROFILTICO:

1. Custo elevado
2. Dificuldades de acesso s veias perifricas nos doentes
jovens
3. Risco de infeo dos cateteres venosos centrais
4. Risco de trombose dos cateteres venosos centrais

- A profilaxia est tambm a aumentar em adultos com hemofilia severa

Hemofilia

TRATAMENTO DA HEMORRAGIA:

-Iniciar TRATAMENTO LOGO que possvel:


- Porque os sintomas precedem a evidncia objetiva de hemorragia;
- Porque existe maior eficcia da interveno precoce;
ND

-Num doente fivel: sintomas de hemorragia articular, cefaleias, acidente de


automvel (ou outro)
Fazer reposio do fator de coagulao
+
Avaliao laboratorial adicional imediata/

-EVITAR frmacos que deprimam funo plaquetria: -aspirina


Se dor: preferir ibuprofeno ou propoxifeno

Hemofilia
- FVIII

TRATAMENTO DA HEMORRAGIA:

e FIX so doseados em unidades;

1 unidade equivale quantidade presente em 1 ml de plasma:


-100 ng/ml de FVIII 1 U FVIII por kg = 2% FVIII
-5 g/ml de FIX (a recuperao de FIX ps-infuso apenas 50% do previsto)
-Frmula de reposio dos fatores da coagulao:
Dose (UI) = Nveis desejados Nveis basais x Peso corporal x 0,5 se FVIII
1,0 se FIX
Ex: Paciente de 70 kg com FVIII<1%. 3500 UI de FVIII vo aumentar o nvel circulante a 100%

-Semi-vida:
-FVIII: 8-12h 2 injees dirias
-FIX: 24h 1 injees diria
Em situaes especficas, como o ps-operatrio, a infuso contnua do fator pode ser
recomendvel, devido maior eficcia na manuteno dos nveis com menores custos totais

Hemofilia

TRATAMENTO DA HEMORRAGIA:

- FVIII e FIX so doseados em unidades;


1 unidade equivale quantidade presente em 1 ml de plasma:
-100 ng/ml de FVIII 1 U FVIII por kg = 2% FVIII
-5 g/ml de FIX (a recuperao de FIX ps-infuso apenas 50% do previsto)

Profilaxia:

Tratamento:

FVIII

3 x/sem

2 x/dia

FIX

2 x/sem

1 x/dia

-Frmula de reposio dos fatores da coagulao:

Dose (UI) = Nveis desejados Nveis basais x Peso corporal x 0,5 se FVIII
1,0 se FIX
Ex: Paciente de 70 kg com FVIII<1%. 3500 UI de FVIII vo aumentar o nvel circulante a 100%

-Semi-vida:
-FVIII: 8-12h 2 injees dirias
-FIX: 24h 1 injees diria
(em situaes especficas, como o ps-operatrio, a infuso contnua do fator pode ser recomendvel, devido
maior eficcia na manuteno dos nveis com menores custos totais)

Hemofilia

TRATAMENTO DA HEMORRAGIA:

-Crioprecipitado: frequentemente usado dcadas atrs


(continua a ser usado em algns pases em desenvolvimento)

Contm grandes quantidades de FVIII (80 UI por bolsa)

Risco de transmisso hematognia de doenas


EVITAR se houver concentrado de fator da coagulao disponvel

Hemofilia: tx tranfusional
Hemorragias Ligeiras
Hemartroses graves
(++ articulao alvo)

Ex: hemartroses sem complicaes ou hematomas superficiais


Tratados com FC para atingir nveis 30 a 50%
Tratados com FC para atingir nveis 30 a 50%
Doses adicionais para manter nveis entre 15 e 25% durante 2-3d

Hematomas volumosos
ou hemorragias
musculares

Nveis FC 50% caso sintomas no melhorem


Pode ser necessrio reposio FC p/ 1 semana

Sangramentos graves

Espaos orofarngeos, SNC, retroperitoneu


Nveis estveis de 50 a 100% durante 7 a 10 dias

Reposio profilctica
pr-operatria

Objetivo: Nveis normais FC (100%) p/ perodo de 7 a 10 dias

Procedimentos cirrgicos
cavidade oral
Portadores Hemofilia

Reposio factor durante 1 a 3 dias


Frmacos antifibrinolticos orais
Reposio concentrado de fatores: 50 70 %
3 dias ps parto vaginal
5 dias ps cesariana

Hemofilia: tx no tranfusional
DDAVP

Anti-fibrinolticos

- Anlogo sinttico da vasopressina


- cido -aminocaprico ou cido tranexmico;
de ataque:200 mg/kg [max 10g]
(25mg/kg, 3-4 xs/dia)
- Elevaes transitrias dos nveis de FVIII (dose
+ 100 mg/kg/dose [max 30g/dia]a cada 6h)
e FvW (libertao das clulas endoteliais)
- Sem elevao do FIX;
- Doses repetidas podem causar
taquifilaxia (no aumenta sntese)
- >3 doses consecutivas ineficaz
(Administrar FVIII)

- Necessrio se:

1. hemorragias gengivais
2. hemorragias GI
3. procedimentos cirrgicos
da cavidade oral

- Durao de 1 semana ou mais!

- Hemofilia A ligeira-mod: testar antes de


iniciar tx para determinar respostas;
- NO EST INDICADO SE HEMATRIA

- Hemofilia A severa: no aumenta nveis de


FVIII; (no existem reservas para serem libertadas);
(doses de 0,3 ug/kg durante 20 min espera-se um aumento FVIII em
2 a 3 vezes em comparao com os nveis basais. Com valores mx
atingidos entre 30-60 min)

(hematria um sintoma comum, geralmente autolimitada e nem


sempre requer tx)

Risco de trombos obstrutivos

Hemofilia: tx no tranfusional
Novas abordagens teraputicas em desenvolvimento:

1) Fatores de coagulao de ao prolongada:


-Ensaios clnicos em fase avanada dos estudos;
-Podem facilitar a profilaxia (menos injees necessrias para manter
nveis >1% para fVII e IX);

2) Interleucina11 recombinante:
- Em teste na hemofilia A ligeira-moderada no responsiva a DDAVP (fases
iniciais dos estudos)
- Poder ser uma alternativa para elevar transitoriamente o FVIII

3) Terapias gnicas com Vetores de adenovrus:


- Ensaios clnicos em estudo na hemofilia B
- Resultado iniciais promissores

Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores

Principal complicao do tratamento da hemofilia

FVIII

5 a 10% de todos os casos


20% na hemofilia A grave

FIX

3 a 5% de todos os casos de hemofilia B

FXI

10%

Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores

Principal complicao do tratamento da hemofilia


-

Habitual/ surgem nos 1os anos de vida (~2 anos) e aps 10 dias cumulativos de
exposio

Grupos de alto risco:

1. Deficincia grave do fator

>80% de todos os casos

2. Histria familiar
3. Descendncia africana

!?

4. Grandes delees ou recombinaes


5. Terapia de reposio intensiva

-cirurgia
-hemorragia intracraniana
-trauma

Aumenta o risco de formao de inibidores em qq idade, exigindo


monitorizao laboratorial rigorosa nas semanas seguintes

Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores

O diagnstico clnico deve ser considerado quando o doente no responde


reposio do fator em doses teraputicas.
Aumentam a morbilidade e mortalidade associadas hemofilia!

Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores

Como a deteo precoce do inibidor fundamental, a maioria dos centros realiza:

RASTREIO ANUAL: APTT MISTURADO COM PLASMA NORMAL:


Maioria dos hemoflicos: mistura 1:1 corrige aPTT;
Se inibidores: aPTT permanece prolongado

BUuu!!

(inibidor neutraliza a atividade coagulante do FVIII presente no plasma normal)

ENSAIO DE BETHESDA:
Define especificidade e ttulo do inibidor
1 BU: quantidade de atc necessria para neutralizar 50% do FVIII
ou FIX presente no plasma normal aps 2h de incubao a 37C
Clinicamente, os pacientes com inibidores so classificados como
respondedores ALTOS ou BAIXOS. Isto fornece orientao ao tratamento ideal.

Hemofilia: Complicaes
1) Formao de inibidores

TRATAMENTO:

A) CONTROLO DOS EPISDIOS HEMORRGICOS AGUDOS:


- BAIXOS respondedores (<5 BU): altas doses de FVIII - 50-100 U/Kg
2 OBJETIVOS

(respondem bem, com aumento mnimo ou nulo dos ttulos do inibidor)

- ALTOS Respondedores (>10 BU): no respondem a concentrados FVIII


ou FIX
Tratamento: CCP, CCPa ou FVII ativado recombinante
agentes bypass

Maior sucesso teraputico


B) ERRADICAO DO INIBIDOR
- Imunossupresso: isolada/ ineficaz
- Induo de tolerncia (ITI) (infuso diria do fator, >1 ano): 60% de sucesso
- Rituximab + ITI: pode reduzir ttulo de inibidores, mas erradicao sustentada incomum (pode requerer 2-3
infuses semanais de fatores)

Hemofilia: Complicaes
TRATAMENTO:

1) Formao de inibidores

A) CONTROLO DOS EPISDIOS HEMORRGICOS AGUDOS:


- BAIXOS respondedores (<5 BU): altas doses de FVIII (respondem bem, com aumento mnimo ou nulo dos ttulos do
inibidor)
- ALTOS Respondedores (>10 BU): no respondem a concentrados FVIII
ou FIX
tratamento: CCP CCPa ou FVII ativado recombinante

2 OBJETIVOS

(maior sucesso teraputico)

agentes bypass

B) ERRADICAO DO INIBIDOR:
- Imunossupresso: isolada/ ineficaz;
- Induo de tolerncia (ITI) (infuso diria do fator em falta at o
inibidor desaparecer; Geral/ >1 ano): 60% de sucesso; Abordagem mais
eficaz!

O tratamento de
doentes com hemofilia
severa e resistentes ao ITI
representa um desafio!

- Rituximab + ITI: pode reduzir ttulo de


inibidores em alguns casos, mas erradicao
sustentada incomum (pode requerer 2-3
infuses semanais de fatores)

Hemofilia: Complicaes
2) Doenas infeciosas

Nos hemoflicos (expostos a concentrados de fatores + antigos),


A Infeo HCV a
Principal causa de morbilidade;
2 causa mais comum de morte;

- >80% com >20 anos em 2006 tinha anticorpos positivos para HCV;
A comorbilidade da doena heptica subjacente torna-se evidente quando estes doentes precisam de
procedimentos invasivos. E a correo tanto da doena gentica como da adquirida pode ser necessria.

- Quase 50% dos hemoflicos tm co-infeo HIV-HCV;

!
?

Fator agravante da evoluo da doena heptica


< 30% respondem ao trat. para HCV (HCV+HIV tem uma taxa
de resposta ainda mais baixa)

TRANSPLANTE HEPTICO

pode ser curativo para doena heptica e hemofilia

ND

Hemofilia: Complicaes
3) Problemas emergentes em hemoflicos idosos

-ESPERANA DE VIDA:
-Apenas 10 anos mais curta na hemofilia grave;
- igual populao masculina geral na hemofilia leve-moderada;
-PROBLEMAS DOS IDOSOS COM HEMOFILIA ( DA GERAO ATUAL):
-artropatia severa e dor crnica (devido ao tratamento subtimo);
- infeo HCV e/ou HIV;
-CANCRO:
-Causa comum de mortalidade em idosos (relacionados com HCV e HIV)
-Carcinoma hepatocelular:
-Cancro do fgado primrio mais prevalente e constitui uma
causa de morte comum em HIV-negativos.
-Rastreios de cancro: - Igual populao geral!

- Se HCV alto risco: eco + AFP (2xs ano ou anuais)


-Deteo tardia de neoplasias uroteliais;

Hemofilia: Complicaes
3) Problemas emergentes em hemoflicos idosos

DOENA CARDIOVASCULAR:
-Dados preliminares indicam que a taxa de mortalidade por doena
arterial coronria mais baixa na pop de doentes hemoflicos do
que na pop masculina em geral.
-Hipocoagulabilidade efeito protetor na formao de trombos!
-Mas desenvolve-se aterosclerose na mesma!

!
-FR cardiovasculares ~ pop geral;
?
-Comum/ -Baixa atividade fsica, HTA, DRC;
-Se HIV sob tx anti-retrovrico aumento adicional do risco

-Considerar cuidadosamente abordagem profiltica e teraputica


visando minimizar o risco de doena cardiovascular.

Hemofilia: Complicaes
3) Problemas emergentes em hemoflicos idosos

-EVITAR tx de reposio em excesso;


- PRUDENTE infundir lentamente os concentrados de fator;
- PREFERVEL a infuso contnua (em relao administrao em bolus
direta) em doentes com FR cardiovasculares submetidos a tx invasivo

O pressuposto inicial de que a hemofilia poderia proteger


contra a doena vascular oclusiva pode mudar nesta
populao idosa.

Hemofilia: Complicaes
4) Portadoras hemofilia

-Portadoras com nveis de fatores de ~50% no tm sido consideradas como tendo


risco hemorrgico
Mas...
-tem sido descrito uma grande variabilidade de valores (22-116%) devido
INATIVAO ALEATRIA DO CR. X (LIONIZAO)
-avaliar risco hemorrgico

Importante medir o nvel do fator nas portadoras

-otimizar tratamento pr-/


ps-op.

GRAVIDEZ

-Aumento gradual de FVIII (2 a 3 vezes) e FIX (menos pronunciado) at


ao parto
-Ps parto: diminuio rpida risco iminente de hemorragia
-manter nveis de fatores entre 50-70%
(3 dias parto eutcico / 5 dias cesariana)

-casos leves: DDAVP e/ou antifibrinolticos

SLIDES CHOCOLATE
- Contaminao (do crioprecipitado) HIV e HCV
atualmente PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE dos adultos com
hemofilia grave)

- A formao de ALOANTICORPOS para o FVIII ou FIX


atualmente A PRINCIPAL COMPLICAO do tratamento da hemofilia;
-Os inibidores
AUMENTAM A MORBI-MORTALIDADE nos doentes hemoflicos!
-HCV
A PRINCIPAL CAUSA de MORBIlidade e a 2 CAUSA DE MORTE nos
doente hemoflicos expostos aos concentrados de fatores antigos.

-A NEOPLASIA
uma causa comum de MORTAlidade na populao
hemoflica envelhecida

INTERVALO
Some people want it to happen,
some wish it would happen,
others make it happen
- Michael Jordan-

117

Viso Global do Captulo


I. Introduo

II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID

VII. Deficincia de Vitamina K


VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
118

Deficincia fator XI
FXIIa
Ativador do
FXI em testes
baseados no
aPTT
Em combinao com o
cininognio de alto
peso molecular e a
calicrena.

Trombina

Ativador
fisiolgico,
in vivo, do
FXI
Nesta via o FXI ativado
na sup das plaquetas, o
q contribui p/a gerao
de mais trombina aps
formao do trombo, e
deste modo, acentua a
resistncia fibrinlise
por meio do TAFI.

Deficincia fator XI
- AR
- Distrbio hemorrgico raro (frequncia: 1 em 1000 000)
- Altamente prevalente em Judeus Ashkenazi e Iraquianos (6% heterozigticos; 0,1-0,3% homozig.)

FXI

Nveis normais: 70-150 U/dl


Heterozigoticos com deficincia moderada: 20-70 U/dl
Homozigoticos ou heterozigticos duplos: 1-20 U/dl
Nveis < 10% -alto risco hemorrgico, mas...

O fentipo da doena nem sempre se correlaciona com a atividade


residual do FXI

Deficincia fator XI
- Histria familiar indicativa do risco hemorrgico;
- Hemorragias mucocutneas so comuns (especialmente aps trauma);

ND

equimoses, hemorragias gengivais, epistxis, hematria, menorragia


(sugere que os tecidos ricos em atividade fibrinoltica so mais suscetveis
deficincia de FXI)

Hemorragias ps-op. so comuns mas no esto sempre presentes


(mesmo com nveis de FXI muito baixos)
- Indica-se a reposio do FXI para pacientes com doena grave que precisam de
ser submetidos a um procedimento cirrgico;
- Uma histria negativa de complicaes hemorrgicas aps procedimentos
cirrgicos NO EXCLUI a possibilidade de um risco aumentado de hemorragia.

Deficincia fator XI: tx


TRATAMENTO:
-INFUSO DE PLASMA FRESCO CONGELADO(10-15 ML/KG) para manter nveis mnimos de 10-20%

administrao em dias alternados (semivida: 40-70h)


-AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS benficos no controlo hemorragia
EXCEPTO se: hematria / hemorragias vesicais
-Em doentes com doena grave que desenvolvem inibidores
CCP/CCPA OU FVII RECOMBINANTE
Em 10% dos doentes com dfice grave (q fizeram tx de reposio);
Hemorragia pode ser grave no ps-op. ou ps-trauma;
Habitual/ sem hemorragia espontnea;
ND
EVITAR: plasma fresco e concentrados de FXI

SLIDES CHOCOLATE

Dr. Arnaldo Sousa

SLIDES CHOCOLATE

Dr. Arnaldo Sousa

SLIDES CHOCOLATE

Dr. Arnaldo Sousa

SLIDES CHOCOLATE
20%

10%
5%

10%

Dr. Arnaldo Sousa

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I. Introduo

II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID

VII. Deficincia de Vitamina K


VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
127

Doenas Hemorrgicas Raras


-No h manifestaes patognomnicas!
-raro: hemartroses
ND
-comum: hemorragias mucosas / aps clampagem do cordo
umbilical
-Heterozigticos: habitualmente ASSINTOMTICOS
-Assintomticos:

-disfibrinogenemia
-deficincia FVII
-Potencial/ fatais:
-deficincia FX
-deficincia FXIII

!
?

Doenas Hemorrgicas Raras


DIAGNSTICO:
Depois da triagem com testes gerais da coagulao, a avaliao laboratorial do fator
especfico deficiente ir definir o diagnstico.

TRATAMENTO:

Plasma fresco congelado ou CCP (protrombina, FVII, FIX e FX)


-tratamento de hemorragia / tratamento profiltico

-Monitorizao cuidadosa
-EVITAR se doena heptica subjacente
-EVITAR se alto risco de trombose (risco de CID)

Viso Global do Captulo


I. Introduo

II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros

V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID

VII. Deficincia de Vitamina K


VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
130

Def. Familiares de vrios fatores


DEFICIENCIA COMBINADA DE FV E FVIII :
-Atividade residual de cada um dos fatores de cerca de 5%
-Ligeira predisposio a hemorragias geralmente aps trauma
-Mutaes identificadas:
-ERGIC-53 (endoplasmic reticulum/Golgi intermediate compartment):
Chaperone do FV e FVIII
-MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency 2):
Co-fator na mobilizao intracelular do FV e FVIII
(formando complexos clcio-dependentes)

Def. Familiares de vrios fatores


Vit K

DEFICIENCIAS MULTIPLAS DE FATORES DEPENDENTES DA VIT K:

So fundamentais
no metabolismo e
na regenerao da
VIT K
-A sua deficincia
hereditria causa
distrbios
hemorrgicos

II, VII, IX, X


Protena C, S e Z

VKORC1
GCCX

VIT K:
- Vitamina lipossolvel
- Cofator da carboxilao
dos carbonos gama de
resduos glutmicos nos FC
dependentes da vit k
passo crtico para a ligao
do clcio e fosfolpidos a
estas protenas

Def. Familiares de vrios fatores


DEFICIENCIAS MULTIPLAS DE FATORES DEPENDENTES DA VIT K:
Mutaes na GCCX ou na VKORC1 resultam em deficincias enzimticas e numa
reduo da atividade residual de cada um dos fatores dependentes da vitamina
K que varia de de 1-30%
-Fentipo caracterizado por hemorragias ligeiras a severas

Hemorragias desde o nascimento

TRATAMENTO:
-alguns doentes respondem a ALTAS DOSES DE VITAMINA K
-para as hemorragias severas: pode ser necessrio PLASMAS FRESCO
CONGELADO OU CCP

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I. Introduo

II. Hemofilia

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VI. CID
VII. Deficincia de Vitamina K
VIII. Dist. Coagulao associados
insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
134

CID
SNDROME CLINICO PATOLGICO CARACTERIZADO PELA FORMAO
INTRAVASCULAR GENERALIZADA DE FIBRINA
(em resposta atividade excessiva das proteases sanguneas, que superam os
mecanismos anticoagulantes naturais)

Causas mais comuns de CID: Neoplasias ( Tumores slidos, LPA)


Obsttricas

50% descolamento da placenta ou


embolia de liquido amnitico

Spsis Bacterianas

Citocinas pr-inflamatrias (IL-6 e TNF-):


-papel central nos defeitos da coagulao
-papel central nos sintomas de SIRS

CID
SNDROME CLINICO PATOLGICO CARACTERIZADO PELA FORMAO
INTRAVASCULAR GENERALIZADA DE FIBRINA

Trauma
pode causar CID
por:
Causas mais
comuns

-hemlise
-destruio do
endotlio
-exposio do
sangue
a fosfolpidos

+ terapias imunes
experimentais
anti-neoplsicas
vigiar CID
(frequente/ levam a DD,
fibrinognio, citopenias e
disfuno heptica)

Qs 50% dos
casos tem CID

Hiperfibrinlise
grave + ativao
da coagulao

CID crnica

CID
PRPURA FULMINANTE:
- Forma grave de CID que resulta de trombose cutnea extensa;
- Afeta predominantemente crianas pequenas aps infeo vrica ou bacteriana
-particularmente aquelas c/ hipercoagulabilidade (congnita /
adquirida) por deficincia dos componentes da via da protena C
-recm-nascidos com deficincia homozigtica de protena C tm alto
risco de prpura fulminante com ou sem trombose de grandes vasos.

Concentrados de protena C so eficazes na prpura fulminante com


deficincia de protena C adquirida ou meningococemia

CID
Mecanismo central: gerao descontrolada de trombina por exposio do
sangue a nveis patolgicos de fator tecidual
-A supresso simultnea dos mecanismos anti-coagulantes e fibrinlise anormal aceleram o
processo;
!
?
A durao e a intensidade dos depsitos de fibrina, podem comprometer o fluxo sanguneo
de vrios rgos (especialmente: pulmes, rins, fgado e crebro) resultando na falncia
secundria das suas funes;

Deposio sistmica de fibrina nos PEQUENOS E MDIOS VASOS.

A ativao sustentada da coagulao leva a consumo de fatores da coagulao e


plaquetas
SANGRAMENTO SISTMICO
Processo que ainda mais agravado pela hiperfibrinlise secundria;

CID
Manifestaes clnicas da CID relacionam-se com magnitude do
desequilbrio hemosttico, doena subjacente ou ambos

As manifestaes mais comuns so


HEMORRGICAS!
ND

-petquias
-equimoses
-hemorragias nos locais de puno venosa
-hemorragias graves trato GI, pulmo, SNC

CID CRNICA: sintomas hemorrgicos so discretos;


-restritos a: pele e mucosas ( def. F. XI )
CID AGUDA: Complicaes hemodinmicas (e choque) so comuns
-A hipercoagulabilidade manifesta-se como ocluso da microcirculao falncia sec. de rgos
tambm pode ocorrer trombose de grandes vasos e embolia cerebral

CID
DIAGNSTICO:
- Baseado na apresentao clnica e/ou anomalias laboratoriais da coagulao
ou trombocitopenia;
-Investigao imediata da causa subjacente;

-exames laboratoriais:
-Testes da coagulao (aPTT, TP, TT)
-PDF
-Contagem de plaquetas e eritrcitos
-Esfregao sanguneo

-devem ser repetidos em 6-8 horas (anomalias inicialmente ligeiras podem


alterar dramaticamente em doentes com CID severa)

!
?

Nenhum exame isolado estabelece o diagnstico de CID

CID
DIAGNSTICO:
- Anomalias laboratoriais comuns:

- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000
(ou: queda rpida na contagem plaquetria)

- Esquizcitos no esfregao de sangue


perifrico
- PDF Exame mais sensvel para CID

Se normal: diagnstico improvvel Vs.

- CID Grave:
- Fibrinognio (devido longa t1/2
s diminui agudamente se CID severa)
- Antitrombina III (<60% do N)
- Plasminognio (<60% do N)

!
?

Os D-dmeros que so
mais especficos para a
deteo dos produtos da
fibrina, mas no do
fibrinognio.
(indicam que a rede de fibrina foi
digerida pela plasmina)

CID
DIAGNSTICO:
- Anomalias laboratoriais comuns:

CID CRNICA

- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000
(ou: queda rpida na contagem plaquetria)

- Esquizcitos no esfregao de sangue


perifrico
- PDF

- CID compensada de baixo grau pode


ocorrer:
- no hemangioma gigante,
- no carcinoma metasttico,

- CID Grave:
- Fibrinognio (devido longa t1/2
s diminui agudamente se CID severa)
- Antitrombina III (<60% do N)
- Plasminognio (<60% do N)

- no sndrome de morte fetal

CID
DIAGNSTICO:
- Anomalias laboratoriais comuns:

- TP e/ou aPTT;
- Plaquetas 100 000
(ou: queda rpida na contagem plaquetria)

- Esquizcitos no esfregao de sangue


perifrico
- PDF

CID CRNICA
- N / TP, aPTT
- N (comum) / Plaquetas
- Esquizcitos (em < grau)
- PDF ou D-dmeros

- CID Grave:
- Fibrinognio (devido longa t1/2
s diminui agudamente se CID severa)
- Antitrombina III (<60% do N)
- Plasminognio (<60% do N)

- N / fibrinognio

CID
DIAGNSTICO DIFERENCIAL :

DOENA HEPTICA GRAVE

-diagnstico diferencial difcil (requer avaliao laboratorial seriada)

Tal como na CID:

Contrariamente CID:

-Risco de Sangramento;
-Trombocitopenia
(devido a sequestrao plaquetria,
HT portal ou hiperesplenismo)

- fatores da coagulao
( sntese)

- anti-coagulantes naturais
( sntese)

- PDF
(devido ao clearance heptico
diminudo)

- Parmetros laboratoriais no
variam rapidamente;
- Existe hipertenso portal ou
outras evidncias de doena
heptica;

CID
DIAGNSTICO DIFERENCIAL :

DOENAS MICROANGIOPTICAS

-EX: purpura trombocitopnica trombtica

Tal como na CID:

Contrariamente CID:

-doena de incio clnico agudo


-acompanhada de trombocitopenia

-no h consumo de fatores da


coagulao

-fragmentao eritrocitria

-no h hiperfibrinlise

(ambas tem microangiopatia)

-falncia multiorgnica

CID: PT e aPTT;
PTH (SHU): PT e aPTT normais

CID
DIAGNSTICO DIFERENCIAL :

Ao longo dos ltimos anos , vrios ensaios clnicos de TERAPIAS


IMUNOLGICAS para as neoplasias , (utilizando anticorpos monoclonais ou clulas T
modificadas para alvos especficos como antignios tumorais) mostraram respostas
inflamatrias indesejadas com o aumento da libertao de citocinas. Estas
complicaes so, por vezes associada a um aumento dmeros-D e
diminuio dos nveis de fibrinognio , citopenias e disfuno heptica;

Esto, por isso indicados exames de triagem cuidadosa para DIC .

CID
TRATAMENTO:

A morbilidade e mortalidade na CID esto primariamente relacionadas com


a doena subjacente (mais do que com as complicaes da CID)

Controlo / eliminao da causa subjacente a preocupao principal


(as tentativas de tratar a CID sem tratar a doena subjacente tendem a falhar)
!
?

Doentes com CID severa requerem:


-controlo hemodinmico
-controlo respiratrio
-procedimentos cirrgicos invasivos (em alguns casos)

- a sociedade internacional de trombose e hemstase estabeleceu orientaes para o


diagnstico e tratamento da CID (mas, a sua utilidade clnica ainda no conhecida)
Bl bl bl.

CID
TRATAMENTO - Controlo das manifestaes hemorrgicas :

TRATAMENTO DE REPOSIO

O tratamento(PFC ou Concentrado de Paquetas) est indicado se hemorragia ativa


ou alto risco hemorrgico (pe. procedimento invasivo ou quimioterapia)

Controlo do sangramento (com tratamento de reposio) em quem?


Trombocitopenia marcada (<10.000-20.000/ul);
Baixos nveis de fatores da coagulao;

PT >1,5 um indicador confivel do grau de consumo dos fatores da coagulao

CID
TRATAMENTO - Controlo das manifestaes hemorrgicas :

TRATAMENTO DE REPOSIO

O tratamento(PFC ou Concentrado de Paquetas) est indicado se hemorragia ativa


ou alto risco hemorrgico (pe. procedimento invasivo ou quimioterapia)

- PLASMA FRESCO CONGELADO

Nos adultos sem CID , 1 unidade de PFC aumenta a maioria


dos fatores da coagulao em 30%!
2-3 U

- CRIOPRECIPITADO (SE FIBRINOGNIO <100 MG/DL OU HIPERFIBRINLISE ATIVA)


10 U

- CONCENTRADO DE PLAQUETAS

Em doses de 1-2 U/10kg so o suf para a maioria dos


pacientes com CID e trombocitopenia grave

NO RECOMENDADO concentrados de fatores da coagulao


-eficcia limitada dos fatores isolados (FVIII ou FIX)
-risco elevado de agravamento da CID pelos produtos com CCPa

CID
TRATAMENTO - Reposio dos inibidores da coagulao ou fibrinlise:
Heparina

Anti-Fibrinolticos

Concentrados de ATIII

Concentrados de
Protena C

-doses baixas (5-10 U/Kg/h) em infuso contnua;


-indicaes:
1. CID de baixo grau associado a tumor slido / LPA
2. Trombose confirmada

3. Prpura fulminante
4. Remoo de hemangiomas gigantes
5. Remoo de feto morto

SEM BENEFCIO

-CID grave (sem benefcio comprovado na SV)


-CID aguda(provavelmente agrava a hemorragia)

CID
TRATAMENTO - Reposio dos inibidores da coagulao ou fibrinlise:
Heparina

Anti-Fibrinolticos

Concentrados de ATIII

Concentrados de
Protena C

-podem reduzir episdios hemorrgicos na CID e hiperfibrinlise confirmada


-aumentam risco de trombose uso concomitante de heparina est indicado

-doentes com benefcio de anti-fibrinolticos + heparina:


-DIC crnica associada a hemangioma gigante
-LPA
frequentemente ocorre um estado hiperfibrinoltico severo
(para alm da ativao da coagulao)

CID
TRATAMENTO - Reposio dos inibidores da coagulao ou fibrinlise:
Heparina

Anti-Fibrinolticos

Concentrados de ATIII
-resultados iniciais promissores
-necessrios mais estudos

Concentrados de
Protena C

CID
TRATAMENTO - Reposio dos inibidores da coagulao ou fibrinlise:
Heparina

Anti-Fibrinolticos

Concentrados de ATIII

Concentrados de
Protena C

Purpura Fulminante;
Def adquirida desta Protena;
Meningococemia;

SLIDES CHOCOLATE

Dr. Arnaldo Sousa

SLIDES CHOCOLATE

Dr. Arnaldo Sousa

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I. Introduo

VI. CID

II. Hemofilia

VII. Deficincia de Vitamina K

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VIII. Dist. Coagulao associados


insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
158

Deficincia de Vitamina K
-protenas dependentes de vitamina K
-protenas sseas
-protenas pulmonares
-protenas renais
-protenas placentrias
-fatores da coagulao
doena hemorrgica
A quantidd de vit. K na DIETA frequentemente a etapa limitante para a reao de carboxilao.
A reciclagem da vitamina essencial

Causas
De def:

1. ingesto
Raramente causa nica (em ADULTOS)
2. antibioterapia largo espectro (Pode ser comum)
3. interferncia na absoro (patologia ou cirurgia)
4. Doenas hepticas crnicas (cirrose biliar 1)
5. Deficincia neonatal (Pratica/ eliminada com a administrao rotineira de vit K aos recm nascidos)
6. Deficincia hereditria (def GGCX ou VKORC-1)

Deficincia de Vitamina K
ANOMALIAS LABORATORIAS
-TP
- aPTT

Alterao mais comum e mais precoce


-FVII: semi-vida mais curta

TRATAMENTO
-Vit. K parentrica (10mg): recupera fatores da coagulao em 8-10h;
-Plasma fresco congelado ou CCP: p/ hemorragia ativa ou necessidade de
correo
imediata (pe. procedimento invasivo)
!
?
(CCP: EVITAR nos doentes com doenas hepticas graves, tendo em conta o
seu risco de provocar trombose)

-Vit. K 1mg VO/IV: reverso da anticoagulao excessiva em assintomticos


Dim o risco de sangramento;
Mantm, simultaneamente, a anticoagulao teraputica;

Deficincia de Vitamina K
TRATAMENTO de HEMORRAGIAS POTENCIALMENTE FATAIS:
-FATOR VII recombinante:

Em doentes sem hemofilia com o uso de anticoagulantes efetivo para


RESTAURAR RAPIDAMENTE A HEMOSTASIA!
- Permite uma INTERVENO CIRURGICA EMERGENTE!
Pacientes com doena vascular subjacente, traumatismo vascular e outras
comorbilidades correm o risco de complicaes trombticas tanto
ARTERIAIS como VENOSAS;
Por isso, neste contexto o FATOR VII recombinante limita-se
administrao de doses baixas com um numero limitado de
injees;
!
Monitorizar de forma rigorosa possveis complicaes
?
vasculares;

Viso Global do Captulo


I. Introduo

VI. CID

II. Hemofilia

VII. Deficincia de Vitamina K

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VIII. Dist. Coagulao associados


insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
162

Insuficincia heptica
-O fgado central na hemstase:
Local de sntese e clearance da maioria dos pr-coagulantes e
anticoagulantes;
-Insuficincia heptica est associada a elevado risco de HEMORRAGIA;

-Sntese deficiente de pro-coagulantes;


-Fibrinlise exagerada;
-Trombocitopenia comum, devido a:
- Esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo)
- sobrevida das plaquetas (cirrose biliar 1)

-Anormalidades anatmicas
-Disfibrinogenemia relativamente comum:
- Diminuio da polimerizao da fibrina

-CID no incomum:
- (podendo aumentar o risco hemorrgico)

Insuficincia heptica
A AVALIAO LABORATORIAL fundamental interveno teraputica ideal.

Insuficincia Heptica:
-TP, aPTT, TT
-Trombocitopenia
-N (ou ligeira)PDF

-Fibrinognio
-hepatite
fulminante est apenas se
-cirrose descompensada
-Hepatite fulminante
-doena heptica
avanada
-Cirrose
descompensada
-CID grave
-Doena heptica avanada
-CID (grave)

-tanto p/ controlar hemorragias como p/


preparar p/ procedimentos invasivos

Insuficincia heptica
TT
Fibrinognio N
PDF N

Sugere

Disfibrinogenemia

FVIII habitual/ N ou

na insuficincia heptica

Sugere

CID concomitante

Indica

Insuficincia hepatocelular

Insuficincia heptica
FV
FV
!?

Apenas sintetizado nos hepatcitos

FV N
FVII

Deficincia vit. K

Sugere
IH:

Dist de armazenamento;
Dim absoro (alt dos cidos biliares
ou colestase)

Insuficincia heptica
TRATAMENTO Controlo das manifestaes hemorrgicas:
Plasma fresco congelado
-Forma mais eficaz de
corrigir a hemstase na
insuficincia heptica;
-5 a 10 ml/kg assegura
10-20% dos nveis N dos
fatores. Mas no corrige
o TP ou aPTT;
ND

mesmo altas
doses no corrigem
o tempo de
coagulao em
todos os doentes;

Monitorizar: repetir doses 8-12h depois?!

Concentrado de Plaquetas
-se <10 000 a 20 000 / l3
Controlar hemorragia
ativa;

Crioprecipitado

-apenas se: fibrinognio


<100 mg/dl;

!
?

-se <50 000 / l3 Antes


de procedimento invasivo;

EVITAR:
CCP (alto rico de complicaes trombticas)

Antifibrinolticos (segurana
desconhecida)

Insuficincia heptica

Insuficincia heptica

Viso Global do Captulo


I. Introduo

VI. CID

II. Hemofilia

VII. Deficincia de Vitamina K

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VIII. Dist. Coagulao associados


insuficincia heptica

IX. Doena heptica e


Tromboembolismo
X. Inibidores adquiridos FC
169

D.Heptica e Tromboembolismo
DOENA HEPTICA ESTVEL:
- Sangramento leve ou at mesmo assintomtico;

Com a PROGRESSO DA DOENA o equilbrio hemosttico torna-se menos estvel


e pode ser ainda mais comprometido por co-morbilidades (infees e IR);
Apesar das complicaes hemorrgicas e da evidncia laboratorial de hipocoagulao
(PT/aPTT)...
... os doentes com doena heptica tm risco de trombose
(++ doena heptica avanada) devido a:
- Hipercoagulabilidade
- Mudanas hemodinmicas
- Dano vascular

D.Heptica e Tromboembolismo
CIRROSE AVANADA:
comum a trombose portal e trombose das veias mesentricas;
DOENA HEPTICA:
a TVP e TEP ocorrem com frequncia significativa (0,5 1,9%);

errado excluir a existncia de trombose na doena heptica


avanada! Mesmo perante presena de prolongamento dos
testes de coagulao;
necessrio cuidado na hipercorreo destas alteraes laboratoriais

!
?

Viso Global do Captulo


I. Introduo

VI. CID

II. Hemofilia

VII. Deficincia de Vitamina K

III. Deficincia fator XI


IV. Outros distrbios hemorrgicos
raros
V. Deficincias familiares
mltiplas da coagulao

VIII. Dist. Coagulao associados


insuficincia heptica
IX. Doena heptica e
Tromboembolismo

X. Inibidores adquiridos FC

172

Inibidores Adquiridos
-Doena imune;
-Auto-anticorpo dirigido contra um fator da coagulao especfico;
Mais comum: inibidor para FVIII (tambm descrito p/ FII, FV, FIX, FX, FXI)
denominada de hemofilia A adquirida
INIBIDORES ADQUIRIDOS PARA FVIII:

-ocorre predominantemente em idosos (mdia 60 anos)


-ocorre ocasionalmente em grvidas e purperas (sem histria de hemorragia)

-50% no possvel definir a causa subjacente!


!
Nos casos nos restantes:
-doenas auto-imunes
?
-neoplasias malignas (linfomas / ca. prstata)
-doenas dermatolgicas
-gravidez

Inibidores Adquiridos
-hemorragias so comuns nos tecidos moles, trato GI, trato urinrio e pele
-hemartroses so raras

ND

- hemorragias life-threatening(pe. hemorragia retroperitoneal)


podem surgir subitamente

-mortalidade geral sem tratamento: 8-22%


-maioria das mortes nas 1as semanas aps apresentao clnica
DIAGNSTICO:
- aPTT

Mantm prolongamento aps mistura do plasma teste com


quantidades iguais de plasma normal por 2h a 37C

- TP e TT N
- Ensaio de Bethesda confirma diagnstico

Inibidores Adquiridos
TRATAMENTO

Hemorragias major:

Erradicao auto-anticorpo FVIII:


Ao contrario da hemofilia, respondem supresso
imune! Iniciar tx precocemente na maioria dos casos.

- CCP/CCPa
- FVIIa recombinante

agentes bypass

- CTT 1 escolha
(isolada ou combinada com citotxicos, como ciclofosfamida)

Irradicao completa em > 70%.

- Rituximab(anti-CD20)
- Gamaglobulina IV em doses altas
Sem evidncia de superioridade vs
imunossupressores de primeira linha

A recidiva de inibidores FVIII relativamente comum (at 20%) nos primeiros


6 meses aps remoo da imunossupresso (necessrio seguimento regular).

Inibidores Adquiridos
PREPARAO TPICA DE TROMBINA BOVINA
- Agentes hemosttico usado em cirurgias major

- Formao de auto-atcs (reatividade cruzada com fatores da coagulao)


risco de hemorragia que pode chegar a provocar risco de vida
- +++ se: exposies repetidas
- DD difcil c/: episdios hemorrgicos cirrgicos (uma vez que ocorre durante ou imediatamente aps cirurgia)
Hx clnica cuidadosa de procedimentos cirrgicos anteriores, mesmo que tenham ocorrido
dcadas antes, um fator crtico para calcular o risco.

Alteraes laboratoriais:

aPTT + PT no corrigem com plasma fresco, vit. K ou teste de mistura!!!

Dx especfico: determinao da atividade residual do fator suspeito;

No existem ensaios especficos para a coagulopatia induzida por Trombina

bovina

Inibidores Adquiridos
TRATAMENTO

No h guidelines estabelecidas (evitar trombina tpica no futuro);

Transfuses de plaquetas (fonte para repor FV, para doentes com inibidores deste fator)
PFC (injees frequentes)
Co-adjuvantes
Vit K

fVII recombinante (resultados precrios)

(Imunossupresso reportada espordicamente)

Nova trombina humana recombinante eficcia hemosttica c/ menos


imunogenicidade

EVITAR uso futuro de Trombina tpica

ANTICOAGULANTE LPICO
Associado a trombose venosa ou trombose arterial
!
?

Tambm associado a hemorragia


devido a anticorpos para protrombina hipoprotrombinemia

-alteraes laboratoriais: aPTT (que no corrige com mistura)


-diagnstico diferencial com inibidores adquiridos:
-teste veneno de vbora de Russel e teste dos fosfolpidos em fase
hexagonal:
-anticoagulante lpico: positivos
- inibidores adquiridos negativos

-interfere com vrios fatores (FVIII, FIX, FXII, FXI) vs inibidores adquiridos
que so especficos de 1 nico fator

SLIDES CHOCOLATE
desde o
nascimento
2 anos

populao
geral
10 anos
menos que
populao
geral
idosos
(idade
mdia: 60
anos)
65 anos

10

SLIDES CHOCOLATE

desde o
nascimento

Incio de hemorragias nas mututaes gama-carboxilase


e VKORC1

2 anos

Idade mdia de aparecimento de inibidores na Hemofilia


populao
geral

Esperana mdia de vida na hemofilia ligeira ou


moderada

10 anos
menos que
populao
geral

Esperana mdia de vida na hemofilia severa

idosos
(idade
mdia: 60
anos)
65 anos

Inibidores adquiridos

Esperana mdia de vida nos hemoflicos nascidos depois


de 1985

11

SLIDES CHOCOLATE

1 em 10.000
-prevalncia de hemofilia entre os homens
1 em 5.000
-prevalncia de hemofilia A na populao geral
1 em 30.000
-prevalncia de hemofilia B na populao geral
1 em 1-2 milhes
-prevalncia dos restantes distrbios de FC na populao geral
Def FXI 1:1000000

12

SLIDES CHOCOLATE
TODOS OS GRUPO ETNICOS:
-A hemofilia atinge todos os grupo tnicos;

NEGROS
-Inibidores na hemofilia tem como fator de risco ser negro;

JUDEUS
-Deficincia de FXI

13

SLIDES CHOCOLATE

-% das hemofilias que so hemofilia A 80%


-ausncia de histria familiar no diagnstico de hemofilia: 30%
-% destes casos com mes portadores de alelo mutado de novo 80%

-% dos casos de inibidores que ocorrem em hemoflicos com deficincia severa


>80%
-hemoflicos com >20 anos em 2006 com anticorpos positivos para HCV >80%
-mortalidade na coagulao intravascular disseminada 30-80%
- eficcia da induo de tolerncia imune na erradicao de inibidores na
hemofilia: 60%
- Irradicao completa em > 70% com CCT no inibidores adquiridos;
- hemoflicos com co-infeo HCV e HIV: quase 50%
- CID nas grvidas com descol. da placenta ou embolia de liq. amnitico quase
50%;
- doentes com inibidores adquiridos sem causa identificada na altura do dx
50%

14

SLIDES CHOCOLATE

-ausncia de histria familiar no diagnstico de hemofilia: 30%


-% destes casos com mes portadores de alelo mutado de novo 80%

-% dos casos de hemofilia A que se devem a inverso do intro 22: 40%


- resposta a terapia HCV na hemofilia: <30%
- mortalidade na coagulao intravascular disseminada: 30-80%

-prevalncia de inibidores FVIII na hemofilia A severa: 20%


-prevalncia de inibidores FVIII em todos os casos de hemofilia A: 5-10%
-prevalncia de inibidores FIX em todos os casos de hemofilia B: 3-5%
-desenvolvimento de inibidores nos doentes com def. severa de FXI: 10%
- trombose venosa profunda e TEP em doentes com doena heptica: 0,5-1,9%
- mortalidade nos inibidores adquiridos: 8-22%
- A recidiva de inibidores FVIII relativamente comum (at 20%) nos
primeiros 6 meses aps remoo da imunossupresso;

INS PESSANHA
913827863
185

Anemias Megaloblsticas
HPIM 105

Joel Sousa, 2015

PNS

2014 0

2013 1
2012 0
2011 1
2010 0

N perguntas exame: 19

Joel Sousa, 2015

Ex!

Pergunta de exame

check HPIM

Referncia a outro
captulo

Frases que considero importantes e que ainda no


saram em exame

No diria!

NOVO na 19 edio
Joel Sousa, 2015

Introduo
Grupo de disturbios que se caracteriza pela presena de aspectos
morfolgicos distintos dos eritrcitos em desenvolvimento na M.O

Causas:
1. Deficincia de Cobalamina (Vit.B12)
2. Deficincia de folato
3. Genticas
4. Adquiridas
Caractersticas:
Ex!

Medula ssea Celular


Anemia Eritropoiese ineficaz
Joel Sousa, 2015

Causas
1. Deficincia de Cobalamina ou anomalias do seu metabolismo
2. Deficincia de Folato ou anomalias do seu metabolismo
3. Terapia com Frmacos anti-folato

Ex: Metotrexato
4. Independentes dos dfices e refractrios ao tratamento com os mesmos

4.1. Leucemia mieloide aguda e Mielodisplasia (alguns casos)


4.2. Frmacos que interferem na sintese de DNA

Arabinosideo de citosina
Hidroxiureia
6-mercaptopurina
Azidotimidina

4.3. Acidria Ortica (responsiva uridina)

4.4. Anemia Megaloblstica responsiva timidina

Joel Sousa, 2015

Cobalamina
Vitamina B12

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12

Vrias formas na Natureza: tomo de cobalto no centro de um anel de corrina

2 principais:
Adocobalamina (2-Desoxiadenosil)
- Mitocndrias
- Co-factor para a enzima Metilmalonil CoA mutase
Metilcobalamina
- Plasma humano e citoplasma
- Co-factor para a enzima Metionina Sintase
Hidroxicobalamina

- Quantidades minimas
- Resultam da converso da metilcobalamina e adocobalamina por exposio luz
Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Fontes

Sintetizada unicamente por microorganismos

No produzida pelos seres humanos. Obtida unicamente atravs da alimentao


- Carne
- Peixe
- Lacticineos

Todos os alimentos de origem no animal (ex: frutas e legumes) no contm cobalamina

Ex!

Excepo: se contaminados por determinados microorganismos

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Intake

Alimentao ocidental: 5 a 30 ug de cobalamina/dia

Excreo

Perdas dirias em adultos ocorrem principalmente pela urina e fezes


- 1-3 ug/dia
- 0,1% das reservas corporais totais

Necessidades dirias

Organismo humano no tem capacidade de degradar a cobalamina

Como tal, necessidades dirias = excreo diria = 1-3 ug/dia

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Reservas corporais

2-3 mg
Suficiente para 3-4 anos, caso fornecimento seja completamente abolido

Ex!

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Absoro
1. Absoro passiva

Mucosas bucal, duodenal e ileal

Absoro igual ao longo de todo este trajecto,


independentemente da mucosa.

No depende do FI gstrico

2. Absoro activa

Mecanismo rpido

Extremamente ineficiente: < 1% da dose oral absorvida

Mecanismo fisiolgico normal

leo distal

Ex!

Depende do FI gstrico

Ex!

Eficiente para pequenas doses orais


Joel Sousa, 2015

Cobalamina contida nos


alimentos libertada a partir
dos complexos proteicos

Joel Sousa, 2015

Cobalamina combina-se com


uma glicoproteina salivar

Famlia haptocorrinas

Joel Sousa, 2015

No duodeno, esta glicoprotena


salivar degradada pela tripsina

Cobalamina novamente libertada

Rapidamente se combina com o FI


gstrico

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Factor Intrnseco

Ex!

Cr11q23; 9 exes

Produzido pelas clulas parietais gstricas do Fundo e Corpo gstrico

Secreo paralela do HCl

Existe um vasto excesso de FI

Liga-se cobalamina no intestino, aps a degradao da haptocorrina


Complexo cobalamina-FI

Este complexo prossegue ao longo do tracto GI at alcanar o leo

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12

No leo, complexo liga-se via FI a um receptor


especifico:

Receptor de Cubilina
- Presente na membrana das
microvilosidades dos entercitos
- Tambm presente em:
- Saco vitelino
- Epitlio do TCP renal

Complexo cubilina (FI-Cobalamina) endocitado


- Endocitose mediada por AMN

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12

No interior do entercito:
- FI degradado
- Cobalamina passa para circulao

Aps 6 horas, cobalamina aparece na


circulao sanguinea

- Ligada a transcobalamina II

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Recirculao entero-heptica de cobalamina

Diariamente, cerca de 0,5 a 5 ug de cobalamina entram na bile

Grande parte desta cobalamina excretada liga-se novamente ao FI presente no


lumen intestinal

Complexo recm-formado reabsorvido


Ocorre recirculao entero-heptica

Uma quantidade aprecivel de cobalamina sofre recirculao entero-heptica

Deficincia de cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivduos


com m absoro do que nos vegetarianos estritos
Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


Transporte

Transporte no plasma mediado por 2 protenas transportadoras


1. Transcobalamina I
2. Transcobalamina II

Ligam-se cobalamina numa relao de 1:1

Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


1. Transcobalamina I:

Deriva primariamente dos grnulos especficos dos neutrfilos


Gene TCNL; 11q11;q12.3 ; 9 exes

Saturada em 2/3 com cobalamina

No facilita a entrada da cobalamina nos tecidos

Pode ter um papel no transporte de anlogos de cobalamina para o fgado

TC 2

- Ligam-se melhor TC I do que ao FI


- Excretados na bile

Removida do plasma pelos receptores das glicoprotenas das clulas hepticas


Joel Sousa, 2015

Cobalamina/ Vitamina B12


2. Transcobalamina II:

Produzida principalmente pelo figado (outros: macrfagos; ileo; endotelio vascular)

Transporta apenas 20-60 ng de cobalamina por litro de plasma

Fornece cobalamina para a M.O, placenta e outros tecidos que necessitem:

Complexo TCII-cobalamina entra nas clulas por endocitose


- Receptor de Megalina (gene LRP-2)
- Conjunto internalizado atravs de cavidades revestidas por
claritina

Complexo degradado

Receptor de megalina reciclado para a membrana celular

Exportao da cobalamina livre ocorre via MDRP1


Joel Sousa, 2015

Folatos

Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
cido flico

cido pteroilglutmico (1 glutamato)

Substncia amarela, cristalina e solvel em gua

Composto base de uma famlia de compostos naturais base de folato - Folatos Naturais

Folatos naturais

Diferem do cido flico em 3 aspectos:

Sofrem reduo parcial ou completa para derivados di ou tetrahidrofolatos (DHF; THF)

Contm uma nica unidade de carbono

70 a 90% dos folatos naturais so poliglutamatados (>2 glutamatos)


Os folatos intracelulares so todos convertidos em formas
poliglutamatadas por forma a que no se percam para o exterior da clula
Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Folato Diettico

Maioria dos alimentos contm algum folato

- Encontrados em maiores quantidades em: figado; leveduras; espinafres; nozes

Dieta ocidental: 250 ug/dia


- Mtodos culinrios fazem variar isto

- Facilmente destruido pelo calor, principalmente em grandes volumes de gua


Necessidades dirias

: 100 ug

Reservas corporais

Ex!

10 mg; maioria localizada no fgado


Suficiente para 3-4 meses
Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Delgado proximal
- Folato
- Ferro
- Clcio

Absoro

Absorvidos na parte superior do intestino delgado

Absoro dos poliglutamatos < monoglutamatos

Em mdia, absorvidos 50% dos folatos da dieta

Ex!

Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Absoro
Como se processa:
1)- Formas poliglutamato formas monoglutamato (lmen ou mucosa intestinal)
2)- Folatos monoglutamatados so absorvidos para o interior dos entercitos
PCFT

Transportador de folato acoplado a H+

Membrana apical
++ pH 5,5
Mutaes deste transportador condicionam distrbios mal-absortivos de folato

3)- Uma vez nos entercitos, folatos monoglutamatos vo sofrer reaces de converso

Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Reaces de converso

TODOS os folatos dietticos so convertidos em 5-metil-THF

S depois que passam para a circulao portal

Forma circulante do folato

5-MTHF monoglutamato

EXCEPO: cido flico em altas doses

cido flico > 400 ug

Absorvido praticamente inalterado

Convertido em folatos naturais no fgado

cido flico < 400 ug

Doses menores so convertidas em 5-MTHF durante a absoro pelo intestino


Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Excreo biliar

Excreo diria: 60 90 ug

No existe recirculao entero-heptica de folatos

Transporte

Transportados no plasma

1/3 ligado albumina

2/3 livre

Em todos os tecidos Maioria sob a forma de 5-MTHF monoglutamato

Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Captao pelas clulas

Dependente de 3 protenas com afinidade para o folato

1. Transportador reduzido de folato

RFC

SLC19A1

Principal via de conduo do folato plasmtico (5-MTHF) para as clulas (superfcie)

Tambm medeia transporte de metotrexato para as clulas

2. Receptores para o folato

FR2
FR3

Presentes na superfcie das clulas

Transportam o folato para o interior da clula


Via endocitose mediada por receptor
Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Captao pelas clulas
3. Transportador vescula - citoplasma

PCFT

Transporta o folato do interior da vescula de endocitose, para o citoplasma da clula

Joel Sousa, 2015

Folato/ Vitamina B9
Funes bioqumicas dos folatos

Co-enzimas na transferncia de unidades de carbono nico

Implicados em processos celulares como:


1. Sintese de purinas e pirimidinas
Necessrias a replicao DNA e RNA
2. Co-enzima para a sintese de metionina

Metilcobalamina tambm usado como co-factor


Permite a regenerao do THF
- THF o aceitador de unidades de carbono nico
- Metionina o precursor da S-adenosilmetionidade (SAM)
Joel Sousa, 2015

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das


anemias
megaloblsticas

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das anemias megaloblsticas

Ex!

Caracterstica comum: Defeito da sntese de DNA

Disparidade na taxa de sntese ou na disponibilidade dos 4 precursores


imediatos de DNA dNT (Desoxirribonucleiotdios trifosfatados )
- Purinas: adenina e guanina
- Pirimidinas: timina e citosina

Ou seja, a macrocitose resulta de um defeito da sntese de DNA por


diminuio da produo ou disponibilidade dos principais nucleotdeos

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das anemias megaloblsticas


2 teorias:
1. Falha na converso de dUMP em dTMP
Folato necessrio como coenzima 5-10-metileno-THF-poliglutamato na
converso dUMP dTMP

5,10-metileno-THF fica reduzido na df. de Cobalamina e de Folato

2. Incorporao errada do uracilo no DNA

Produo excessiva dUTP por acumulao progressiva de dUMP

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das anemias megaloblsticas

Muitas reaces necessitam de Folato

S duas reaces necessitam de Cobalamina:


1. Isomerizao da metilmalonil CoA
2. Metilao da Homocistena em Metionina

Joel Sousa, 2015

Joel Sousa, 2015

1) Folato encontra-se em circulao na forma de 5-MTHF monoglutamatado

nesta forma que absorvido para o interior das clulas

Embora seja monoglutamatado, todas as coenzimas a que vai dar origem so


poliglutamatadas

2) Uma das principais funes do folato intracelular o de funcionar como co-enzima


na converso dUMP em dTMP
Sob a forma de 5,10-metileno-THF poliglutamatado

Necessrio converter 5-MTHF monoglutamatado poliglutamatado

Mediado pela sntase do Poliglutamato

Apenas actua sobre THF (no 5-MTHF)

5-MTHF THF
Joel Sousa, 2015

5,10 MTHF-poliglutamatado

Joel Sousa, 2015

3) 5,10-metileno THF vai estar envolvido em algumas reaces, sendo essencial


sintese de nucleosideos:

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das anemias megaloblsticas

Muitas reaces necessitam de Folato

S duas reaces necessitam de Cobalamina:


1. Isomerizao da metilmalonil CoA
2. Metilao da Homocistena em Metionina

Ex!

No dfice de Cobalamina:
MTHF e acumula-se no Plasma
[ ] intracelulares de Folato devido falha de formao de THF

Aprisionamento do metilfolato
Inanio do THF

Responde a folato em altas doses

Joel Sousa, 2015

Joel Sousa, 2015

Base bioqumica das anemias megaloblsticas

Por essa razo, em situao de dfice de Cobalamina:

Folato srico e acumula-se no Plasma

Folato celular

Excreo de AICAR
Precursor purina do ribonucleotideo aminoimidizaol carboxamida

Joel Sousa, 2015

Manifestaes
Clnicas

Joel Sousa, 2015

Clnica
Assintomticos

Diagnstico feito pelo achado ocasional de VGM em hemograma de rotina

Sintomticos
1. Anemia

Principais manifestaes; mais graves

Anorexia

Glossite

Queilose angular

Ex!

Diarreia

Priso de ventre

Febre baixa Anemia mais grave

Perda de peso

Ictericia no conjugada

Joel Sousa, 2015

Clnica
2. Hiperpigmentao cutnea com melanina

Reversvel

Ocorre com deficincia de folato OU cobalamina

3. Trombocitopenia

Equimoses

Agravada por: lcool; deficincia de vitamina C

4. Anemia + leucopenia

Predisposio a infeces +++ urinrias e tracto respiratrio

Comprometimento da funo bactericida dos fagcitos


Deficincia de cobalamina
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Superfcies Epiteliais

Tecido + afectado

Seguidamente

Epitlios

Boca; estmago; intestino delgado

Tracto respiratrio

Tracto urinrio

Tracto genital feminino

Medula ssea

Podem existir anomalias na citologia cervico-vaginal

Histologicamente:

Macrocitose
Numero aumentado de clulas polinucleadas ou a morrer

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Infertilidade e complicaes da gravidez
Prematuridade

Deficincia de folato

Deficincia de folato ou cobalamina

Infertilidade e

Perda fetal recorrente

Defeitos de tubo neural

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Defeitos do tubo neural - Causas
1. Deficincia de folato
2. Farmacoterapia durante a gravidez
- Frmacos anti-folato (ex: metotrexato)
- Anti-epilpticos (ex: valproato)
3. Polimorfismo 677C T do gene da MTHFR
4. Deficincia de cobalamina

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Defeitos do tubo neural - Causas
5. Polimorfismos da TC II
6. Auto-anticorpos para receptores de folato
- Foram sugeridos como mais comuns em mes de bebs com DTN
- Contudo, isto foi desmentido

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


1. Deficincia de folato Suplementao com cido flico

Suplementao com c. flico na concepo e primeiras 12 semanas:

Dose diria de 0,4 mg na poca da concepo

Diminui em 70% incidncia de DTN

Esta profilaxia tambm diminui incidncia de fenda palatina e labial

No h uma relao clara entre os nveis maternos de cido flico e defeitos no feto

Quanto < nvel cido flico materno > risco DTN no feto

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


3. Polimorfismo 677C T do gene da MTHFR

Determina actividade reduzida da enzima 5,10-metileno THF reductase


Forma termolbil da enzima

Estudo demonstrou

- Maior prevalncia do polimorfismo em pais de fetos e nos fetos


- Homozigotia para a mutao TT em 13% (controlos- 5%)

Condiciona:

Nivel srico de folato

Nvel eritrocitrio de folato

Nvel srico de homocistena


Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


3. Polimorfismo 677C T do gene da MTHFR

Efectuados testes em outras enzimas potencialmente relacionadas com DTNs

Metionina sintase

Negativo

Hidroximetilase da serina-glicina

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


4. Deficincia de vitamina B12
Nveis sricos de B12 mais baixos em mes de filhos com DTN

Nenhum estudo demonstrou que suplementao reduza a incidncia de DTN

5. Polimorfimos da TC II
Associados com um aumento do risco de DTNs

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Doena Cardiovascular
1. Homocistinria severa (> 100 mol/L)

Deficincia de 1 de 3 enzimas:
- Metionina sintase
- MTHFR
- Cistationina sintase

Manifesta-se na adolescncia ou idade adulta precoce por doena vascular:

Cardiopatia isqumica
AVC
Embolia pulmonar

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


2. Outros
2.1 Graus menores de elevao srica da Homocistena
2.2 Baixos nveis de folato srico
2.3 Mutaes homozigticas do gene MTHFR

Associado com:

Doena cerebrovascular
Doena vascular perifrica
Doena coronria
TVP

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Suplementao e risco CV
Foram realizados estudos prospectivos de diminuio dos nveis de homocistena
com suplementos de cido flico, B12 e B6

Contudo:

No houve diminuio de primeiros eventos CV fatais ou EAM no fatais

No houve reduo do risco de eventos CV ps-EAM

Efeitos benficos da Homocistena


- Proliferao de clulas endoteliais estimulada pelas vitaminas

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Suplementao e risco CV

Meta-anlise sugere que a suplementao com cido flico risco de AVC em 18%

Sem preveno de mortalidade de qualquer causa

TVP mais frequente em indivduos com deficincia de cobalamina

Atribudo aos elevados nveis de Homocistena na deficincia de cobalaimina

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Risco

Neoplasias

Profilaxia com cido flico durante a gravidez

LLA das crianas

Profilaxia com cido flico no adulto

Adenomas do clon (alguns estudos)

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos

Risco

Polimorfismo 677 C-T MTHFR


Associao
positiva:
Associao
negativa:

Hiperploidia em crianas com LLA ou LMA


ou LLA da infncia

Leucemias com translocao na Leucemia de


linhagem mista

Polimorfismo A 1298C da MTHFR

Hiperdiploidia

Cancro colo-rectal

Associao positiva: Leucemia Hiperdiplide

Associao positiva:

LLA

LMA

LLA da infncia
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Risco

Deficincia de cido flico e cobalamina parece estar associada a outros tumores:

Linfoma folicular

Carcinoma da mama

Carcinoma gstrico

Meta-anlise de indivduos a quem foi dado cido flico vs placebo no


demonstrou aumento ou diminuio significativa da incidncia de neoplasia
durante os primeiros 5 anos de tratamento

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Suplementao com cido flico em doente com neoplasia:

Deve ser evitada cido flico pode alimentar neoplasias

Utilizar apenas se anemia megaloblstica GRAVE por deficincia de cido flico

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Manifestaes Neurolgicas
1. Deficincia de Cobalamina

Pode causar:

1. Neuropatia perifrica bilateral


2. Desmielinizao dos tractos posterior e piramidal da medula espinhal
3. Atrofia ptica e sintomas cerebrais (menos comum)

+++ Homens

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


1. Deficincia de Cobalamina

Ex!

Clinica:

Ex!

Parestesias Fraqueza muscular

Dificuldade ao caminhar

Por vezes: Demncia; disturbios psicticos; comprometimento visual

Deficincia de cobalamina por longo prazo na infncia:

Pobre desenvolvimento cerebral

Anomalias do desenvolvimento intelectual

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Neuropatia da cobalamina

Base bioqumica continua desconhecida

Defeito da converso homocistena metionina


homocistena
SAH (s-adenosilhomocisteina)
SAH inibe reaces de transmetilao

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


2. Deficincia de Folato

Doena nervosa orgnica


3. Deficincia de Cobalamina ou Folato

Distrbios psiquitricos

Participa na metilao de:

SAM (s-adenosilmetionina)
- Aminas biognicas (ex:dopamina), neurotransmissores, protenas, fosfolipdeos

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


3. Deficincia de Cobalamina ou Folato

Reportada associao entre (estudo):

Folato
Cobalamina
Homocisteina

Doena de Alzheimer

Meta-anlise demonstrou que a suplementao com Vitamina B12, B6 ou cido flico,


sozinho ou em combinao, no melhorou a funo cognitiva.

No se sabe se o tratamento prolongado com estes compostos possa diminuir o


risco de demncia
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Manifestaes Neurolgicas

Problema Clnico

Paciente no anmico com:


- Anomalias neurolgicas ou psiquitricas importantes

Ex!

- Nvel srico baixo ou limtrofe de cobalamina

H ou no deficincia de cobalamina?

Esfregao sanguneo

Estudo de absoro da cobalamina

Atc anti-FI ou anti-clula parietal

Doseamento do AMM srico

Prova teraputica com cobalamina por 3 meses


Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Macrcito:

Achados Hematolgicos
1. Sangue Perifrico

Microcitose se:

Ex!

- VCM > 100fl

- Dfice de ferro

- Dimetro 8-11mm

- Trao Talassmico

Ex!

Macrcitos ovais com anisocitose e poiquilocitose

Ex!

Neutrfilos hipersegmentados - > 5 lobos nucleares

Principal caracterstica

Outras anomalias (por vezes):


Ex!

Leucopenia (ligeira)

Ex!

granulcitos e linfcitos

Ligeira: > 1,5 x

109 /l

Gravidade destas alteraes paralela


magnitude da anemia

Trombocitopenia (moderada)

Raramente < 40 x 109/l


Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Achados Hematolgicos

Paciente no anmico - nicas alteraes podem ser a presena de:

Macrcitos (poucos)

Neutrfilos hipersegmentados

Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Achados Hematolgicos
2. Medula ssea

Ex!

Caractersticas:
Ex!

Hipercelular

Acumulao de clulas primitivas secundria a apoptose de clulas maduras

Eritroblasto:

> que o normoblasto

Aspecto primitivo do ncleo apesar da maturao e hemoglobinizao do citoplasma

Podem estar presentes um nmero maior de clulas com ncleos lobulados


excntricos e fragmentos celulares
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Achados Hematolgicos
2. Medula ssea

Presena caracterstica de:

- Metamielcitos gigantes
- Megacaricitos hiperpolipides aumentados

Em casos graves acumulao de clulas primitivas pode mimetizar LMA

Se anemia ligeira anomalias da medula podero ser difceis de reconhecer


Megaloblastide

Ligeiramente megaloblstico

Ncleo imaturo

Ncleo imaturo

Hemoglobinizao defeituosa

Citoplasma maduro

Observado na mielodisplasia
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Cromossomas
Clula da m.o., linfcitos transformados e outras clulas em proliferao podem
apresentar vrias anomalias:

Quebras aleatrias

Contraco reduzida

Disperso do centrmero

Excesso de constries cromossmicas secundarias

Satlites proeminentes

Estas anomalias tambm podem ser causadas por frmacos

Citosina arabinosdeo

Interferem com:

Hidroxiureia

- Replicao do DNA

Metotrexato

- Metabolismo do folato
Joel Sousa, 2015

Efeitos do dfice de cobalamina e folato nos tecidos


Hematopoiese ineficaz

Ex!

Anemia megaloblstica resulta de eritropoiese ineficaz

bilirrubina no-conjugada no plasma

urobilinognio urinrio

haptoglobina

Hemossiderina urinria +

DHL srica

Morte de eritrcitos
nucleados na medula

Coombs directo ligeiramente +

Deve-se ao complemento

Falso diagnstico Anemia Hemoltica AI

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de
Cobalamina

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina

Ex!

Maioria: M absoro
nica outra causa o consumo diettico inadequado

Joel Sousa, 2015

Condies em que pode ocorrer m absoro de cobalamina, mas em geral no grave nem
prolongada o suficiente para causar anemia megaloblstica
Causas gstricas
- Gastrite atrfica simples
- Sndrome de Zollinger-Ellison
- Cirurgia de derivao gstrica
- Uso de inibidores de bomba de protes
Causas intestinais
- Enteropatia induzida pelo glten
- Pancreatite grave
- Infeco pelo HIV
- Radioterapia
- Doena do enxerto vs hospedeiro
Deficiencias nutricionais:
- Cobalamina
- Folato
- Protena
- Riboflavina ?
- cido nicotnico
Frmacos
- Colquicina - Para-aminossaliciato Neomicina - Cloreto de potssio libertado lentamente
- Anticonvulsivantes Metformina Fonformina - Citotxicos
lcool

Causas de deficincia de cobalamina grave o suficiente para


causar anemia megaloblstica
Nutricionais
- Vegetarianismo estrito
M-Absoro
- Anemia Perniciosa
Causas Gstricas
- Ausncia congnita de FI ou anomalia funcional
- Gastrectomia total ou parcial

Causas intestinais
- Sndrome de ansa cega
- Diverticulose jejunal
- Fstula ileoclica
- Ansa cega anatmica
- Estenose intestinal
- Resseco ileal; doena de Chron
- M absoro selectiva com proteinria
- Sprue tropical
- Deficincia de transcobalamina II
- Tnia do peixe
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Causadoras de AM
Consumo diettico inadequado

1. Adultos

Vegetarianos estritos

> Grupo - Hindus

Nveis sricos subnormais so encontrados em at 50% dos indianos vegetarianos


jovens adultos

Normalmente no progride para AM pois existe recirculao entero-heptica

Raramente - indivduos no vegetarianos com alimentaes extremamente inadequadas:


Pobreza
Distrbio psiquitrico

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Consumo diettico inadequado
2. Lactentes

Lactentes de mes com deficincia grave de cobalamina

Desenvolvem AM por volta dos 3-6 meses de idade:


Nascem com baixas reservas de cobalamina
So alimentadas com leite pobre em cobalamina

Podem desenvolver:

Atraso do crescimento

Comprometimento do desenvolvimento psicomotor

Outras sequelas neurolgicas


Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anemia Perniciosa

Ausncia grave de FI decorrente de atrofia gstrica

Comum no Norte da Europa

Ex!

- Ocorre em todos os pases e grupos tnicos

1:1,6

Pico etrio: 60 anos

Ex!
Ex!

10 %: <40 anos

Incidncia mais precoce em determinados grupos tnicos:


- Negros
- Latino-Americanos

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anemia Perniciosa
Mais comum em:

Parentes prximos de doentes com Anemia Perniciosa

Doentes com determinadas doenas auto-imunes especficas


Ex!

Doena da tiroide

Vitiligo

Hipoparatiroidismo

Doena de Addison

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anemia Perniciosa
Associaes

1. Hipogamaglobulinemia
2. Acinzentamento ou azulamento prematuro dos olhos
Ex!

3. Grupo sanguneo A
4. HLA 3
5. Se doena endcrina: HLA-B8, B12 ou BW15
Expectativa de vida:

Mulheres: Normal

Homens: Subnormal

Maior incidncia de carcinoma gstrico

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anemia Perniciosa
1. Anomalias secretoras

Dbito HCL

Pepsinognio

Pepsina

FI

Gastrina

Ex!

Ex!

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


2. Bipsia Gstrica

Ex!

Recomenda-se EDA nica

Atrofia de todas as camadas do corpo e fundo gstricos

Perda dos elementos glandulares

Ausncia de clulas parietais e principais

Infiltrado de clulas inflamatrias mistas


Plasmcitos e linfcitos
Ex!
Predomnio CD4+

Ex!

Mucosa do antro preservada


Dirigido H+K+ ATPase

Metaplasia intestinal

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


3. Papel do H. Pilory

Pouco frequente na Anemia perniciosa

Ex!

Evidncia sugere que ocorre gastrite causada por esse microorganismo na fase inicial da
gastrite atrfica

Jovens: Anemia ferropnica

Idosos: Anemia perniciosa

Alguma evidncia sugere que o H. Pilory poder desencadear um processo auto-imune


direccionado contra as clulas parietais

Infeco progressivamente substituida por um infiltrado auto-imune

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


4. Anticorpos sricos

Anticorpo anti-clula parietal (APCA)

Anticorpo anti-FI

1. Anticorpos anti-clula parietal (APCA)

90% dos doentes com AP tem APCA

Elevada sensibilidade

Baixa especificidade

Comum em indivduos sem AP

16% das mulheres > 60 anos APCA+

Actuam directamente sobre as subunidades e da H+K+ ATPase


Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


2. Anticorpos anti-FI

Tipo I : Auto-anticorpo anti-FI Bloqueador

55% dos doentes

Impede a combinao FI-Cobalamina

Raro em doentes sem AP. Pode surgir em:

Ex!

Ex!

- Tireotoxicose
- Hashimoto
- Mixedema
- DM
- Parentes de pacientes com AP

Tipo II : auto-anticorpo anti-FI Ligante

35% dos doentes

Impede a adeso do FI mucosa ileal


Pacientes com AP tambm tem imunidade mediada por clulas ao FI

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


5. Anemia Perniciosa durante a gravidez

Anticorpos anti-FI atravessam a barreira tero-placentria

Causam deficincia temporria de FI no RN

6. Anticorpos anti-FI no suco gstrico

80% dos doentes com AP

Pode a absoro da cobalamina diettica ao combinar-se com as pequenas


quantidades de FI restante

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anemia Perniciosa Juvenil

Crianas mais velhas

Semelhante AP dos adultos

Caracteristicas:
- Atrofia gstrica
- Acloridria gstrica

- Anticorpos anti-FI +
- Ausncia de anticorpos anti-clula parietal

50% tem endocrinopatia associada:

Alguns casos: Candidase mucocutnea

- Tiroidite AI
- Doena de Addison
- Hipoparatiroidismo
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Deficincia de FI ou anomalia funcional congnita

Transmisso AR

2 variantes:

Deficincia congnita de FI mais comum

Anomalia funcional congnita FI detectvel mas instvel ou sem actividade


Incapaz de se ligar cobalamina ou facilitar
a sua absoro por recetores ileais

Anemia megaloblstica:

Caractersticas:

>ria- 1-3 anos de vida

Alguns doentes manifestam na 2 decada de vida

FI no detectvel
Mucosa gstrica normal
HCl normal
Ausncia de APCA e anti-FI
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Gastrectomia
1. Gastrectomia total

Dfice de cobalamina SEMPRE

Iniciar imediatamente profilaxia

2. Gastrectomia subtotal

10-15% desenvolvem deficiencia de cobalamina

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


M absoro de Cobalamina diettica

+++ Idosos

Incapacidade de libertar a cobalamina das protenas a que est ligada no alimento


- Absoro de cobalamina cristalina normal
- M-absoro quando se usa o teste modificado com cobalamina ligada ao alimento

Associado a:

Cobalamina srica

Com ou sem aumento de AMM e homocistena

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Sndrome de Ansa Cega

Colonizao do intestino delgado por microorganismos do clon

Diverticulose jejunal

Enteroanastomose ou fstula enteroclica

Ala anatmica por D. Chron, tuberculose ou procedimento cirurgico

Reseco ileal

Remoo de 1,2 m ou mais de ileo terminal m absoro de cobalamina

Se vlvula ileocecal incompetente


Pode haver colonizao do tracto GI alto por bactrias do clon
Agrava-se ainda mais o dfice de cobalamina
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


M absoro selectiva de cobalamina com proteinria

Autossmico Recessivo

Ex!

- Sindrome de Imerslung; Imerslung-Grasbeck


- M absoro congnita de cobalamina
- Anemia megaloblstica autossmica recessiva
- Aminoglicosdeo I

Causa mais comum de deficincia de cobalamina na infncia (no Ocidente)

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


M absoro selectiva de cobalamina com proteinria
Caractersticas

- Cubilina (Finlndia)
- AMN (Noruega)

Incapacidade completa de absorver cobalamina

Secreo de FI e HCl N

Testes de absoro intestinal N

> 90% - Proteinria Inespecfica

Funo renal normal

Bipsia renal sem alteraes

Ex!

- Aminoacidria

- Distrbio renal congnito


(ex: duplicao de pelve renal)
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Sprue tropical

Ex!

Quase todos os doentes tm m absoro de cobalamina

Na forma crnica pode manifestar-se por:


- Anemia megaloblstica

- Neuropatia da cobalamina

Tratamento:

ATB;

Nos estadios iniciais: Acido flico

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Tnia do peixe (Diphyllobotrium latum)

Parasita aloja-se no intestino delgado, acumulando cobalamina dos alimentos e


impedindo a absoro pelo hospedeiro

Ingesto de peixe cru ou mal-cozido

Comum em torno dos lagos da Escandinvia, Alemanha, Japo, Amrica do Norte e Rssia

AM ou neuropatia apenas se infestao macia

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


No causadoras de AM

Enteropatia induzida pelo glten

30% dos no tratados

Normalmente no grave

Corrigida pela dieta sem glten

Pancreatite crnica grave

Ex!

Ex!

Insuficincia excrina incapacidade de sintetizar tripsina

Impossvel degradar complexo protena de ligao R-cobalamina

Cobalamina fica indisponvel para absoro

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Sndrome de Zollinger-Ellison

Ex!

M-absoro de cobalamina por 2 vias:


1. Inactivao da tripsina devido ao pH cido no duodeno
2. Interferncia na ligao FI-cobalamina

Infeco HIV

Nveis sricos de cobalamina subnormais em 10-35% dos doentes com SIDA


No corrigido pela administrao de FI

Raramente a deficincia grave o suficiente para causar AM ou Neuropatia


Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Radioterapia
Irradiao que cause leso da mucosa ileal vai levar sua descamao com
consequente m-absoro de cobalamina

- Irradiao de todo o corpo


- Braquiterapia (complicao frequente)
DEVH

M-absoro de cobalamina resulta de:


- Flora intestinal anormal
- Dano mucosa ileal

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina

Frmacos

Ex!

AM induzida por frmacos RARA

Frmacos

Colquicina
Para-aminossaliciados
Neomicina
Cloreto de potssio de libertao lenta

Metformina
Fenformina
Frmacos citotxicos

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Anomalias do metabolismo da cobalamina

Congnitas
1. Deficincia ou anomalia congnita da TC II

2. Acidemia ou acidria metilmalnica congnitas

Adquiridas
3. Inalao de xido nitroso (NO)

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


1

Deficincia ou anomalia congnita TC II

Diminuio da produo ou mesmo completa ausncia de TC II

Mutaes
Mutao do local de ligao
intra-exnico crptico

Deleco extensa
Deleco nica de nucleotdeo

M-absoro de cobalamina ocorre em TODOS os casos (celular)

Mutao non-sense

Dfice de edio do RNA

Cobalamina srica N

Folato srico N

Anemia megaloblstica

- 1s semanas de vida
- Responde a doses de cobalamina (1mg/3x ao dia, semanal)

Neuropatia da cobalamina RARA


- Falha em instituir tratamento adequado pode causar dano neurolgico
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


2

Acidmia e Acidria Metilmalnica Congnitas

Coenzima da metionina sntase

Coenzima da metil-malonil CoA mutase

- Sob a forma de metilcobalamina

- Sob a forma de adocobalamina

- Homocistena Metionina

- Metil-malonil CoA Succinil CoA

Cobalamina
Metil-Malonil CoA AMM
cido propinico

Acidose Metablica
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


2 anomalias possveis:
1. Mutao da Metil-Malonil CoA mutase

Pacientes no respondem ou respondem muito pouco ao tratamento com


cobalamina

2. Dfice de produo de adocobalamina

Pequena % das crianas com dfice de produo de adocobalamina


responde a cobalamina em altas doses

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Clnica

Crianas so doentes desde o nascimento

Manifestaes clnicas:

Vmitos

Atraso no crescimento

Acidose metablica severa

Atraso mental

Cetose

Anemia

Via da metionina sintase est funcional no existe anemia megaloblstica

Em alguns casos:

Anemia Normoctica Normoblstica


Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


Falha de ambas as coenzimas da cobalamina

Pequena % das crianas

AAM + Homocistinria

Manifesta-se no 1 ano de vida por:

Dificuldades de alimentao

Microcefalia

Convulses

Hipotonia

Anemia megaloblstica

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de cobalamina


3

Inalao de xido Nitroso (NO)

NO oxida irreversivelmente metilcobalamina ao seu precursor inactivo


Inactiva metionina sntase interrompe via de sntese dos nucleosdeos

NO no actua sobre a adocobalamina no h acidria metilmalnica

Manifesta-se por Anemia megaloblstica

Surge em:

Doentes sujeitos a anestesia prolongada por N2O

Neuropatia semelhante neuropatia da cobalamina descrita em anestesistas e


dentistas repetidamente expostos a N2O

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de
Folato

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato

Causas de dfice de Folato

Ex!

Nutricionais
M-Absoro
Utilizao ou perda excessiva
Frmacos anti-folato
Anomalias congnitas do metabolismo do folato

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


1

Deficincia Nutricional de Folato

COMUM

Existem grupos mais susceptveis a dietas pobres em folatos:


- Idosos
- Crianas
- Pobres
- Alcolicos
- Invlidos
- Doentes com problemas psiquitricos

Pode ainda surgir em situao de:


- Escorbuto
- Kwashiorkor
- Infeces de repetio
- Crianas alimentadas exclusivamente com leite de cabra
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


2

Mal-Absoro de Folato

Causas Major

Causas Minor

Sprue tropical

Resseco jejunal extensa

Enteropatia sensvel ao glten

Doena de Chron

Dermatite Herpetiforme
Sndrome de Mal-Absoro selectiva de folato
Megaloblastose intestinal

Gastrectomia parcial
ICC
Doena de Whipple
Esclerodermia
Amiloidose
Enteropatia diabtica
Infeco bacteriana sistmica
Linfoma
Frmacos: Salazopirina; colestiramina; triantereno

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


Sndrome de mal-absoro selectiva de Folato

Sndrome congnito e muito raro

Mutao PCFT (protein-coupled folate transporter)


- Responsvel pela endocitose do folato para o interior das clulas
- Existe defeito associado de transporte de folato para o LCR

Clnica

Anemia megaloblstica

Anomalias do SNC

Responde a cido flico PARENTRICO

- Atraso mental
- Convulses ()
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


Ex!

Utilizao ou Perda Excessiva


1. Gravidez
2. Prematuridade
3. Distrbios hematolgicos
4. Homocistinria
5. Condies inflamatrias

6. Dilise a longo prazo


7. ICC e Doena Heptica

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


1. Gravidez

Necessidades dirias de folato aumentam para 200-400 ug/dia

Consequncia de:
- Catabolismo rpido do folato (+++)
- Passagem de algum folato da me para o feto

Me deve fazer profilaxia com 400 ug/dia de cido flico

Ex!

- Prevenir anemia megaloblstica da me

- Prevenir DTN (concepo e primeiras 12 semanas)

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


2. Prematuridade
Recm nascido, prematuro ou de termo, tem concentraes sricas e eritrocitrias de
folato superiores s de um adulto

Necessidades dirias so 10x superiores s dos adultos

Nveis caem rapidamente para mnimos s 6 semanas

Prematuros quedas mais abruptas e passveis de atingirem nveis subnormais

AM s 4 -6 semanas
AM + comum em prematuros com:

Baixo peso (< 1500 g)

Dificuldades de alimentao

Infeces de repetio

Mltiplas transfuses sanguneas

Tratamento com cido flico

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


3. Distrbios Hematolgicos
1. Anemia hemoltica crnica

Anemia Falciforme

Anemia Hemoltica auto-imune

Esferocitose hereditria

2. Condies de elevado turnover celular

Neoplasias

Mielofibrose

Deficincia de folato surge por no reutilizao

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


4. Homocistinria

Defeito metablico raro da converso homocistena cistationina


Homocistena Cistationina
Homocistena Metionina
5-MTHF

Dfice de folato ocorre na maioria dos doentes pelo aumento


compensatrio da converso de homocistena em metionina

Joel Sousa, 2015

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


5. Condies Inflamatrias
Condies inflamatrias podem causar dfice de folato por:
1. Reduo do apetite
2. Aumento das necessidades de folato

Dfice grave de folato restrito aos doentes


com doena activa e alimentao mais precria

- Tuberculose
- Artrite Reumatde
- Doena de Chron
- Psorase
- Dermatite Esfoliativa
- Endocardite Bacteriana
- Infeces Bacterianas Crnicas

Infeco sistmica pode causar mal-absoro de folato

Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


6. Dilise de longo prazo

Folato liga-se mal s protenas plasmticas:


- 1/3 ligado s protenas

Anorexia

- 2/3 livre

Vmitos

Facilmente removido do plasma por dilise

Infeces

Maior susceptibilidade nos doentes com:

Hemlise

7. ICC e Doena Heptica

Principal local de armazenamento de folato - Fgado

Perdas urinrias excessivas de folato > 100ug/ dia


Libertao de folato a partir das clulas hepticas lesadas
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


4

Frmacos anti-folato
1. Anticonvulsivos
- Fenitoina
- Primidona (com ou sem barbitricos)
2. lcool

AM que s reverte caso o doente se abstenha de beber alcool

Macrocitose est associada ao consumo crnico de alcol, mesmo quando os


nveis de folato so normais

Principal causa de dfice em alcolicos crnicos:

Ingesto inadequada
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


3. Inibidores da DHF-R

Metotrexato (+ potente)

Pirimetamina (actividade intermdia)

Trimetoprim
- Mais activo contra enzimas bacterianas
- S causa anemia megaloblstica em associao com sulfametoxazol em
pacientes com deficincia pr-existente

4. Outros

Nitrofurantona

Tetraciclina

Tuberculostticos
Joel Sousa, 2015

Causas de deficincia de Folato


5

Anomalias congnitas do metabolismo do Folato

Anomalias congnitas das enzimas:


- Ciclo-Hidrolase
- Metionina sntase

Alguns lactentes com dfices congnitos nestas enzimas desenvolveram AM

Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices


de folato e cobalamina

Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices


Assenta em:
1. Doseamento dos nveis sricos das Vitaminas
2. Estudo do esfregao de sangue perifrico

Testes:
Cobalamina

Folato

- Doseamento de cobalamina srica

- Doseamento de folato srico

-Absoro de cobalamina (Schilling) Obsoleto

- Doseamento de folato eritrocitrio

Ambos
- Nveis sricos de AMM
- Nveis sricos de homocistena
Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Cobalamina


Doseamento da cobalamina srica

ELISA / CBLA

Normal: 160-200 ng/L a 1000 ng/L (118-148pmol/L a 738 pmol/L)


Anemia Megaloblstica: < 100 ng/L (< 74 pmol/L)
Borderline: 100-200 ng/L (74-148 pmol/L)

Gravidez

Mutao homo ou heterozigtica do gene TCN1 que codifica a TCI

1 escolha para excluir dfice de cobalamina:

Doseamento srico de cobalamina


Vlido; eficaz; boa relao custo-benefcio
Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Cobalamina


Doseamento da cobalamina srica

ELISA / CBLA

Surgiram problemas com os ensaios comerciais por CBLA em pacientes com


Anemia Perniciosa por anticorpos anti-FI
Falso B12 em 50% dos casos

Se a clnica de Anemia Perniciosa forte, nveis sricos normais de


vitamina B12 no excluem o diagnstico

Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Cobalamina


Outros testes
1. Estudos de absoro de cobalamina

Amplamente usados no passado

Actualmente obsoletos devido a dificuldades na obteno de cobalamina radioactiva e


outras garantias

2. Diagnstico de AP, faz-se por:

Doseamento Gastrina srica

Doseamento Pepsinognio I

Endoscopia gstrica

Ex!

(em 90-92% dos casos)

Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Folato


1. Doseamento de Folato srico (ELISA)

Normal: 2-15 ug/L (11-82 nmol/L)

Como reservas so de curta durao:

Dieta pobre traduz-se rapidamente por baixos nveis sricos

Folato srico pode ser antes de existir evidncia bioqumica ou


hematolgica de deficincia

[Folato]
1. Dfice grave de cobalamina
Bloqueio da converso 5MTHF THF
2. Sindrome de ansa intestinal estagnada
Bactrias consomem cobalamina e produzem folatos so absorvidos
Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Folato


2. Doseamento de Folato eritrocitrio

Normal: 160-640 ug/L (880-3520 nmol/L)

Bom para determinar reservas corporais


Menos influenciado por dieta recente
Menos influenciado por hemlise

[Folato eritrocitrio]
1. AM por deficincia de folato
2. 66% dos doentes com deficincia severa de cobalamina
Falsos Negativos
1. Transfuso recente
2. ndice de reticulcitos aumentado
Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Folato


3. Outros testes
1.

Histria diettica

Doena celaca
2.

Pesquisa de anticorpos anti-Transglutamnase

Se positivo

Bipsia duodenal

Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Folato e Cobalamina


Nveis sricos de Metilmalonato

Dfice de Cobalamina + Anemia ou Neuropatia AMM elevado

Mtodos sensveis para dosear AMM e Homocistena no plasma foram introduzidos


e recomendados

Limitaes:

Nveis flutuam na IR

Elevao discreta do AMM e/ou homocistena em:


- 30% pacientes normais
- 15% dos idosos

- No se sabe qual o cutoff exacto para niveis normais


- No est claro se nveis ligeiramente aumentados tm
consequncias clnicas
Joel Sousa, 2015

Diagnstico dos dfices de Folato e Cobalamina


Nveis sricos de Homocisteina

No so usados Devem ser cuidadosamente


interpretados no diagnstico de deficincia de
cobalamina ou folato

Homocistena quer na deficincia de folato, quer cobalamina

Outras causas Homocistena :

Nveis Homocistena mais elevados em :

DRC
Alcoolismo

Nveis soro > plasma


> pr-menopausa

Tabagismo

a fazer TSH ou ACO

Dfice de Piridoxina
Hipotiroidismo

Idosos
Doentes com erros inatos do metabolismo
que afecte as enzimas de transulfurao do
metabolismo da homocistena

Esterides
Ciclosporina

Joel Sousa, 2015

Tratamento

Joel Sousa, 2015

Tratamento
Anemia
Na grande maioria dos casos possvel determinar qual das deficincias causa de
anemia, se folato, se cobalamina

Tratamento direccionado

Se doente severamente doente:


Iniciar tratamento com ambas as vitaminas enquanto
os resultados dos doseamentos no esto disponveis

Transfuso de sangue:

Normalmente no so necessrias, nem aconselhveis

Se necessrio:

Ex!

- Concentrado de hemcias (1 ou 2U)


- Lentamente
Joel Sousa, 2015

Tratamento
Anomalias Plaquetrias

Em alguns casos excessivo do nvel de plaquetas 1 a 2 semanas aps o tratamento


Se > 800 x 109 /L AAS

Suplementos de K+

Ex!

Recomendados para obviar o risco de hipocalmia

No so necessrios

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Folato
1. Tratamento

cido Flico ORAL, 5-15 mg/dirios

Doses permitem correco do problema na maioria dos casos

Durao: 4 meses

Depende da patologia de base.


Em mdia 4 meses, pois ao fim deste perodo todos os eritrcitos com
deficincia de folato foram eliminados ou substitudos

Deficincia crnica leve

Corrigir deficincia com esquema curto de cido flico


Estimular alteraes da dieta

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Folato

Antes de tratar, excluir sempre Dfice de Cobalamina:

Se presente TRATAR

AM com deficincia de cobalamina


responde ao tratamento com cido flico

Risco de neuropatia da cobalamina

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Folato
2. Terapia prolongada (> 4 meses)
1. Dilise crnica
2. Anemias Hemolticas
3. Enteropatia induzida por glten (no responsiva dieta)

Medir cobalamina srica a intervalos regulares ex: anual


3. Tratamento de deficincia de folato por inibidores da DHF reductase

cido Folnico (5-Formil-THF)


- Oral ou parentrico

- Forma estvel de folato, completamente reduzido


Joel Sousa, 2015

Deficincia de Folato
4. Profilaxia
1. Dilise crnica
2. Alimentao parentrica
3. Preveno de doena CV

4. Gravidez
5. Lactentes de baixo peso (< 1500g)

Normal:

6. Prematuros com:

400 ug/dia

Primeiras 12 semanas

Se histria de DTN:

5mg/dia

Concepo e toda a gravidez

Necessidade de transfuso

Dificuldades alimentares

Vmitos

Diarreia
Joel Sousa, 2015

Deficincia de Folato
Fortificao da dieta

Alimentos fortificados com cido flico em mais de 70 pases

Apesar disto, suplementao com cido flico, na dose de 400 g dirios, deve ser
realizada antes e durante a gravidez, mesmo em pases com fortificao da dieta

Prevenir anemia megaloblstica

Diminuir incidncia de DTN

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
Abordagem

Perante deficincia de cobalamina:

Se deficincia secundria a causa primria resolvel Tratar causa primria


- Tnia do peixe
- Sprue tropical

- Ansa intestinal estagnada

Se no possvel identificar ou reverter a causa do dfice:


Cobalamina IM

Tratamento a longo prazo

RU- Hidroxicobalamina

EUA- Cianocobalamina
Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
Indicaes para iniciar tratamento
1. Indicaes gerais

Anemia megaloblstica ou outras anomalias hematolgicas

Neuropatia da cobalamina

2. Casos especficos
2.1. Nveis sricos limtrofes, sem anomalias hematolgicas ou outras

Avaliao anual

Iniciar suplementao se:

- [AMM]
- M absoro de cobalamina
Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
Indicaes para iniciar tratamento
2. Casos especficos
2.2. Devem receber cobalamina de rotina TODOS os doentes submetidos a:

Gastrectomia total

Resseo ileal

2.3. Avaliar a necessidade de suplementao com cobalamina se:

Reduo gstrica por obesidade

IBP de longa durao

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
Esquema Teraputico
1. Reposio das reservas corporais

6 injeces hidroxicobalamina IM de 1.000ug a intervalos de 3-7 dias

Se neuropatia:

- Intervalos mais curtos


- Sem evidncia que resulte numa resposta melhor

2. Tratamento de manuteno

Injeco IM 1000ug de hidroxicobalamina a cada 3 meses

Se cianocobalamina, IM 1000ug 1vez/ms (menor reteno)

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
3. Cobalamina Oral

Uma pequena fraco de cobalamina pode ser absorvida passivamente atravs


das membranas mucosas, mesmo quando existe falncia completa da absoro
fisiolgica dependente de FI
Doses elevadas de cianocobalamina (1000-2000 g) tem sido usadas na Anemia
Perniciosa para substituio e manuteno do status de cobalamina normal

4. Cobalamina Sublingual

Se no tolera via oral e tem tendncia hemorrgica que impede via IM

Reaces adversas

Extremamente raras

Dessensibilizao ; Anti-Histamnico; Corticides


Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina
Outras utilizaes

Injeces de vitamina B12 so usadas numa grande variedade de doenas,


muitas vezes neurolgicas, apesar de nveis de B12 e folato normais, e esfregao
sem alteraes
1. Esclerose mltipla
2. Sndrome de

fadiga crnica / encefalomielite milgica

Parece provvel que qualquer benefcio se deva a efeito placebo

Joel Sousa, 2015

Deficincia de Cobalamina

Em pacientes com:

Nveis sricos subnormais de cobalamina

VGM normal

Sem hipersegmentao de neutrfilos

Testes FI negativo na ausncia de testes de absoro de B12

Tratamento pode
ser problemtico

15% pode ser devido a dfice de TCI

Medies de homocistena e AMM podem ajudar

Na ausncia destes testes, repetir doseamento B12 6-12 meses aps


- Pode ajudar a decidir se se dever iniciar ou no tratamento
Joel Sousa, 2015

Anemias Megaloblsticas
no devidas a dfice de
Folato ou Cobalamina

Joel Sousa, 2015

Outras causas de Anemia Megaloblstica

1. Frmacos anti-metablicos

2. Antivricos usados no tratamento do HIV


3. Acidria Ortica
4. Anemia Megaloblstica responsiva tiamina

5. Associada a alguns casos de:

Leucemia Mielide Aguda

Mielodisplasia

Joel Sousa, 2015

Outras causas de Anemia Megaloblstica


1. Frmacos anti-metablicos

Hidroxiureia

Citosina-Arabinosdeo

6-mercaptopurina

Inibem a replicao de DNA

2. Antivricos usados no HIV

Macrocitose

Alteraes megaloblstica na M.O.

3. Acidria Ortica

Responde a tratamento com uridina

Mutao de 2 enzimas consecutivas da via de sntese das purinas


H inibio da replicao do DNA surgem alteraes megaloblsticas
Joel Sousa, 2015

Outras causas de Anemia Megaloblstica


4. Anemia Megaloblstica responsiva tiamina

SLC19A2

Mutao do transportador de alta afinidade da tiamina

tiamina actividade transcetolase

Ribose
Produo de cidos nucleicos

Associado a:

DM

Surdez

Sideroblatos em anel em circulao

Joel Sousa, 2015

Perguntas
Academia
Sobre anemias megaloblasticas diga a afirmao VERDADEIRA:
1. Do folato transportado no plasma, 2/3 est ligado albumina;
2. As manifestaes neurolgicas da deficincia de cobalamina so mais frequentes
nas mulheres;

3. A anemia perniciosa (AP) reduz a esperana de vida nos homens devido maior
incidncia de carcinoma do estmago;
4. Cerca de 80% dos indivduos com AP tm anticorpos contra factor intrnseco
positivo no plasma;
5. Na deficincia de cobalamina tantos os nveis de cobalamina como de folato srico
esto diminudos;

Joel Sousa, 2015

Perguntas
Academia
Em relao a anemias megaloblsticas, verdadeira:
1. Anemia perniciosa juvenil caracteriza-se pela presena de gastrina, pepsinogenio I e
anticorpos anti celula parietal elevados;

2. Aciduria e acidemia metilmalnicas esto associadas a cetose, atraso do


crescimento, vomitos e anemia megaloblastica;
3. A recirculao entero-hepatica do folato altamente eficaz, razao pela qual os
vegetarianos estritos raramente desenvolvem anemia megaloblastica;
4. Doseamento do folato srico mais util que o doseamento do folato eritocitario;
5. Neuropatia uma manifestaao comum de deficiencia de cobalamina e afecta mais
homens;
Joel Sousa, 2015

Perguntas
PNS 2013
Relativamente anemia megaloblstica, assinale a opo falsa:
1. O infiltrado celular inflamatrio presente na bipsia de mucosa gstrica de doentes
com anemia perniciosa apresenta um excesso de clulas CD8;
2. A doena celaca pode originar deficincia de folatos;
3. O anticorpo anticlula parietal positivo em cerca de 90% dos casos de anemia
perniciosa no adulto;
4. Aps uma gastrectomia total, a deficincia de cobalamina torna-se inevitvel,
necessitando de reposio parentrica regular;
5. A radioterapia com irradiao local na regio correspondente ao leo pode causar
m absoro de cobalamina;
Joel Sousa, 2015

Perguntas
PNS 2008
Relativamente anemia perniciosa, indique a afirmao falsa:
1. Verifica-se diminuio da produo de factor intrinseco por atrofia gstrica;

2. Ocorre mais frequentemente em pacientes com outras patologias auto-imunes;


3. No soro, a gastrina est elevada e o pepsinognio I diminudo;
4. Anticorpos anti-FI tipo I surge em cerca de 55% dos doentes e os tipo II em cerca de
35% dos doentes;
5. Infeco por H. pylori muito frequente;

Joel Sousa, 2015

Dvidas / questes

joelferreirasousa@gmail.com

ANEMIA APLSICA,
MIELODISPLASIA E SNDORMES
AFINS DE INSUFICINCIA DA MO

B O N E M A R ROW FA I L U R E S Y N D RO M E S I N C L U D I N G A P L A S T I C
A N E M I A A N D M Y E L O DY S P L A S I A - C H A P T E R 1 3 0
H a r r i s o n s P r i n c i p l e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 t h E d i t i o n

R u i Jo r g e G u e d e s M o r a i s
Jan/2016

Nota Introdutria
2

Esta aula
o No pretende ser uma exposio exacta do contedo do captulo correspondente do livro,

mas apenas um apontamento de apoio ao estudo, que facilite a memria visual e


sistematizao.
o Omite-se informao que pode ser considerada importante, pelo que este material no

dispensa a consulta do livro recomendado.


o Salienta-se importncia da leitura do captulo previamente aula para melhor

aproveitamento da mesma.
o Feita com base na aula de 2013 de Brbara Ribeiro.

Esperamos que vos seja til!

Smbolos
3

Pergunta de exame
Novo na 19 edio
Diferenas em relao 18 edio

Frase/Expresso provvel sair em exame nunca antes perguntada


Frase/Expresso muito importante que pode j ter sado
ou no em exame
Referncia a outro captulo/ frase no prprio captulo

18 edio VS 19 edio
4

Captulos com algumas diferenas em relao 18


edio!
Mesmos autores!

PERGUNTAS EM EXAME
5

perguntas em 2015

1 pergunta em 2014

2 perguntas em 2013
1 pergunta em 2012
1 pergunta em 2011
1 pergunta em 2010
0 perguntas em 2009

Organizao do captulo
Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia

Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia Eritride Pura

Mielodisplasia

Anemias Mielotsicas

Eritride Pura

Mielodisplasia

Anemias mielotsicas

INTRODUO
7

Antes de comear

75% das Anemias so


HIPOPROLIFERATIVAS

Maioria por ligeiros


dfices de Ferro
ou Inflamao
8

INTRODUO ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA


7

Caracterizadas por BAIXA contagem reticulocitria


Normocrmica e normoctica
Macroctica - Por exemplo: Anemia Aplsica,

Mieolodisplasias (SMD)
(Microctica Hipocrmica - Deficincia de Fe moderada,

Doena inflamatria crnica de longa durao)


Cap. 77

INTRODUO ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA


10

Doena medular primria OU secundria a infeces,

inflamaes ou neoplasias
Tambm caracterstica dos estados de insuficincia da MO:

Anemia no surge isoladamente, estando


frequentemente integrada numa pancitopenia
Contagens celulares baixas resultam
de hematopoiese deficiente

INTRODUO SNDROMES DE INSUFICINCIA MO


11

Classificadas de acordo com as caractersticas

morfolgicas dominantes da MO

12

INTRODUO SNDROMES DE INSUFICINCIA MO


13

Diagnstico pode ser complexo


Podem sobrepor-se e evoluir de umas para outras
Mecanismo:

Muitas mediadas imunologicamente

Elementos de instabilidade genmica

Taxa mais alta de transformao maligna!

ANEMIA APLSICA
14

15

Anemia Aplsica
Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia Eritride Pura

Mielodisplasia

Definio

Epidemiologia

Etiologia

Fiosiopatologia

Clnica

Exames Laboratoriais

Tratamento

Prognstico

Anemias mielotsicas

DEFINIO
16

PANCITOPENIA COM HIPOCELULARIDADE DA MO


Causas
Adquirida VS Iatrognica
Radiao
Frmacos/drogas

Constitucional
Anemia de Fanconi
Disqueratose congnita
S. Shwachman-Diamond

APRESENTAO CLNICA
17

Com frequncia estereotipada:


o Frequente inicio abrupto em jovens saudveis

o Pode ser precedida por hepatite seronegativa ou por administrao de

frmaco
o Relao com HPN e SMD por vezes impossvel fazer a distino!

Algumas vezes a diminuio das contagens no hemograma


moderada ou incompleta, resultando em alguma
combinao de anemia, leucopenia e trombocitopenia

EPIDEMIOLOGIA
18

2 casos/milho por ano (Europa, Israel)

5-7 casos/milho por ano (China, Tailndia)

Homens = Mulheres

Distribuio bimodal:

2-3 dcadas (maior pico)

Idosos

HPN 1-5/milho
Mielodisplasia 35100/milho na pop.
geral ;120-500
/milho nos idosos
LMA 3,5/100000

HPN (maioria
adultos jovens)
do SMD que
+ comum nos
Homens e em
Idosos

Relembrando
19

ETIOLOGIA
20

ANEMIA APLSICA
ADQUIRIDA
IDIOPTICA maioria dos casos
SECUNDRIA
Radiao
Substncias qumicas e Frmacos
Vrus
Doenas auto-imunes
Hemoglobinria paroxstica nocturna
Gravidez

HEREDITRIA

Associaes
clnicas no
so confiveis
e podem no
ser
etiolgicas

ETIOLOGIA
21

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


22

RADIAO
A aplasia da MO uma sequela aguda importante da

radiao (leso do DNA) - + em tecidos com mitose ativa


A MD e a leucemia mas provavelmente no a AA so

efeitos tardios da radiao

E tambm
Mieloftise

A rapidez e extenso da diminuio das contagens

celulares pode ser indicativa da dose de radiao

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


23

SUBSTNCIAS QUMICAS
Benzeno
Associado a:
1.

2.
3.

Anemia Aplsica
Leucemia Aguda ( correlao com exposio cumulativa e
susceptibilidade)
Outras alteraes do sangue e da MO
Histria ocupacional muito importante
Tem havido diminuio das doenas relacionadas com Benzeno
Associao com outros qumicos est
muito menos comprovada

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


24

FRMACOS
Quimioterapia

Muitos tm depresso da MO como toxicidade importante


Efeitos dependentes da dose
Ocorrem em TODOS os que se submeterem a essas doses

Outros frmacos (AINES, sulfonamidas, frmacos anti-tiroideus,


psicotrpicos, penicilamina, alopurinol, ouro)

Efeito idiossincrtico sem relao dose-resposta definida


RARO, mas podem ser devastadoras

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


25

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


26

INFECES
Hepatite (geralmente seronegativa)

Infeco precedente mais comum (5% das AA)

Mais frequente em homens jovens


1-2 M aps hepatite
Pancitopenia muito grave
Crianas com falncia heptica ps-hepatite seronegativa tm
altas taxas de falncia medular

Mononucleose Infecciosa EBV (casos raros)

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


27

INFECES
Parvovrus B19
o
o
o

Crises aplsicas transitrias (nas anemias hemolticas)


Aplasia Eritride Pura
Geralmente no causa insuficincia medular generalizada

HIV-1
Citopenias ligeiras so frequentes em muitas infeces vricas

ou bacterianas, recuperando com a resoluo da infeco.

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


28

DOENAS AUTO-IMUNES
Doena do enxerto-versus-hospedeiro associada transfuso causa de

morte

Hemoderivados no irradiados em receptores imunodeficientes

Fascite eosinoflica (relao importante)


Lpus eritematoso sistmico
Timoma
Hipoimunoglobulinemia

GRAVIDEZ
Muito rara
Resolve com parto ou aborto

Ocasionalmente associados a
Anemia Aplsica!

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


29

HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOCTURNA

Cap. 129

Clula
tronco
CD55/CD

Mutao do
gene PIG-A
(Cr. X)

59 +
Clula
tronco
CD55/Cd
59 -

Complemento
ativado

Mutao adquirida no gene PIG-A (ligada ao X) necessria


para o desenvolvimento de HPN, MAS estas mutaes so
comuns em indivduos normais

ETIOLOGIA Causas Adquiridas


30

50 % dos doentes com AA tm, apresentao, clones


dessas clulas CD 55/ CD 59 (detetadas por citometria de
fluxo)

Relao AA

HPN

Cap. 129 -um elemento de


falha da MO na HPN pode
ser a regra, e no a
excepo

Jovens com diagnstico inicial de HPN podero desenvolver no


futuro aplasia medular e pancitopenia

Indivduos com diagnstico inicial de AA podem vir a sofrer de HPN


anos aps recuperarem as contagens celulares

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


31

ANEMIA DE FANCONI (AR)


Anomalias congnitas
Pancitopenia progressiva
Risco aumentado de malignidade

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


32

Anomalias congnitas
Baixa estatura
Manchas caf com leite
Anomalias do polegar, rdio e trato genito-urinrio
Anemia de Fanconi tipo A (mais comum) caracterizada

por uma mutao no gene FANCA


Aumento da susceptibilidade a leses no DNA

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


33

DISQUERATOSE CONGNITA ( Ligada ao X OU AD)


1.

Leucoplasia das mucosas

2.

Unhas distrficas

3.

Hiperpigmentao reticular

Anemia Aplsica na infncia

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


34

DISQUERATOSE CONGNITA
Mutaes nos genes do complexo de reparao dos

telmeros

Ligadas ao X (as + comuns) gene DKC1

Autossmica Dominante (+ raras) genes TERC, TERT e TNF2

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


35

SNDROME SHWACHMAN-DIAMOND (AD)


Apresentao na infncia, com neutropenia!
Insuficincia Pancretica + M Absoro
>ia apresenta mutaes heterozigticas compostas no gene SBDS
que pode afetar:
Biognese ribossomal (tal como na Anemia de Diamond-Blackfan)
Funo do estroma da MO

ETIOLOGIA Causas Hereditrias


36

Sndromes constitucionais

Podem ocasionalmente apresentar-se em adultos


Mutaes genticas
Familiares com a mesma mutao podem
Fator de risco para falncia da MO
no ter alteraes ou ter manifestaes

hematolgicas subtis e evidncias tnues


de insuficincia hematopoitica
(compensada).

Telemeropatias
Mutao

Consequncia

Apresentao tpica

Anomalias
fsicas

Histria
familiar

TERT
TERC

Efeitos subtis
na funo
hematopoitica

Anemia aplsica:

Normalmente
no so
encontradas!
Aparecimento
precoce de
cabelos
grisalhos
uma pista para
o diagnstico !

Fibrose
pulmonar
Cirrose
heptica

- Severa ou moderada
- Pode ser crnica e
no progressiva

Anemia
macroctica
isolada
Trombocitopenia
isolada

Penetrncia

Outras
consideraes

Varivel:
- Mutaes
representam
um fator de
risco para
insuficincia
de MO

Envolvimento
especfico da MO,
fgado e pulmes
varivel

FISIOPATOLOGIA
37

Leso grave das clulas hematopoiticas

Insuficincia medular
Substituio da MO por gordura (bipsia ou RMN)
Grande diminuio dos precursores hematopoiticos

Diminuio de clulas CD34+


Mielofibrose 1 - CD34+
Ausncia de clulas primitivas em estudos funcionais
Reduo
destas clulas
clulas para
normal
(na
<1%dodo
Reduo
destas
para<1%
normal
grave)
(nadoena
doena grave)

Cap.
131

FISIOPATOLOGIA
38

Anemias constitucionais Defeito celular intrnseco

Anemia de Fanconi: leso cromossmica e morte celular aps


exposio a certos agentes qumicos

Mutaes nos genes do complexo de reparao dos telmeros:


telmeros mais curtos facilidade de alteraes no DNA

Telmeros tambm pode ficar mais curtos fisiologicamente na


falncia da MO adquirida

Demanda aumentada numa reserva de clula tronco limitada!

FISIOPATOLOGIA
39

A) LESO PROVOCADA POR FRMACOS Leso extrnseca da MO


Radiao ou substncias qumicas txicas
Reaes idiossincrticas mecanismo provvel ser metabolismo

farmacolgico alterado intermedirios txicos no suscetveis

de degradao enzimtica.
Mecanismos podero estar geneticamente determinados

S aparentes aps exposio a determinados compostos

Envolvimento de mltiplos loci de susceptibilidade

FISIOPATOLOGIA
40

B) LESO MEDIADA IMUNOLOGICAMENTE


O sistema imunolgico desempenha um papel importante
na anemia aplsica

Recuperao medular em doentes tratados com globulina antilinfcitos

Falncia medular nos transplantes medulares de gmeos singnicos


sem tratamento quimioterpico prvio

Clulas do sangue e da MO de indivduos doentes podem suprimir

crescimento das clulas estaminais hematopoiticas

FISIOPATOLOGIA
41

Remoo de linfcitos T de doentes com AA melhorava a formao de


colnias celulares in vitro

Aumento dos linfcitos T citotxicos activados na AA diminuem com a


Imunossupresso

Citocinas tipo 1 e IFN-

Induo da expresso de Fas nas


clulas CD34+
Apoptose

FISIOPATOLOGIA
42

Eventos de AA so raros apesar de exposies comuns a alguns

desencadeantes
Resposta fisiolgica
normal

Determinao Gentica

Antignios HLA

Polimorfismos

Genes das Citocinas


Linfcitos T Reguladores

Processo auto-imune
anormal

CLNICA
43

Incio abrupto ou insidioso

A hemorragia o sintoma inicial mais comum


Na presena de trombocitopenia, hemorragia macia incomum

Sintomas de anemia so frequentes


Cap.
80

A infeco como apresentao inicial rara

Agranulocitose

CLNICA
44

Restrio de sintomas ao sistema


hematolgico
Paciente sente-se bem
Queixas sistmicas e perda de

peso outras etiologias


Histria Pessoal de consumo frmacos, exposio qumicos ou infeco vrica

recente
Histria Familiar de doena hematolgica, fibrose pulmonar ou heptica ou
aparecimento precoce de cabelos grisalhos apontam para um telemeropatia!

CLNICA Exame Fsico


45

Petquias e equimoses so tpicas


Sangramento do stio cervical e sangue nas fezes evidentes com

frequncia ao exame plvico e retal


Palidez caracterstica (excepto casos agudos ou em indivduos j

sujeitos a transfuso)
A linfadenopatia e a esplenomegalia so atpicas
Nas formas constitucionais podem existir sinais particulares

EXAMES LABORATORIAIS
46

SANGUE
Eritrcitos grandes
VCM est frequentemente

- Macrocitose

Reticulcitos ausentes ou

- Ausncia de produo medular

de plaquetas e granulcitos

Linfcitos N ou

EXAMES LABORATORIAIS
47

Alteraes sanguneas que sugerem outras etiologias:

Formas mielides imaturas Leucemia ou SMD

Eritrcitos nucleados fibrose medular ou invaso tumoral

Plaquetas dismrficas Destruio perifrica ou SMD

EXAMES LABORATORIAIS
48

MO
Habitualmente facilmente aspirada

presena de gordura
Bipsia
Clulas hematopoiticas ocupam
<25% do espao medular

Casos graves
Virtualmente
tudo gordura!

Celularidade tem correlao imperfeita com a gravidade

Celularidade da medula diminui com o envelhecimento


Alguns pacientes com doena moderada apresentam bipsia da crista iliaca vazia
Alguns pacientes com doena grave apresentam hot spots de hematopoiese

EXAMES LABORATORIAIS
49

Clulas residuais com morfologia normal


Com excepo:
o Eritropoiese levemente megaloblstica
o Megacaricitos acentuadamente
ou mesmo nulos

Granulomas indicam etiologia infecciosa para falncia

MO

EXAMES LABORATORIAIS
50

EXAMES ADICIONAIS
Estudos ruptura cromossmica em jovens Anemia de Fanconi
Estudos cromossmicos das clulas da MO tpicos de SMD, so negativos

na AA tpica
Citometria de fluxo - HPN
Serologias (HIV, EBV) hepatite seronegativa
Determinao do tamanho do bao com TAC ou Ecografia
RM - Avaliao do contedo de gordura de vrtebras (AA vs. SMD)

DIAGNSTICO
51

PANCITOPENIA + MEDULA SSEA HIPOCELULAR ADIPOSA

Doena da juventude

SMD- Idoso

Tipicamente em doente jovem com pancitopenia

DIAGNSTICO
52

DIFICULDADES DIAGNSTICAS
Bipsia da MO indistinguvel entre AA constitucional e adquirida
Inicialmente pode haver apenas 1 ou 2 citopenias (com progresso

posterior para pancitopenia)


Difcil diagnstico diferencial entre AA e SMD hipocelular (20%)

SMD apresentam anomalias morfolgicas e citognicas caractersticas

PROGNSTICO
53

Doente sente-se
bem inicialmente

Hx natural da doena grave rpida deteriorao e MORTE

Historicamente Transfuses e Antibiticos podiam ter alguns


benefcios

Poucos doentes recuperam espontaneamente

O principal determinante a contagem


hematolgica

PROGNSTICO
54

Doena grave

Pelo menos dois dos seguintes critrios:

Cap.80
N<1000/uL - >
susceptibilidade a
infeces
N<500/uL - No h
resposta flora endgena
N<200/uL processo
inflamatrio local ausente

Neutrfilos <500/uL

Plaquetas <20.000/uL

Reticulcitos corrigidos <1% (ou absolutos <60.000/uL)

Com novas Teraputicas Imunossupressoras:

Reticulcitos > 25.000/uL

Linfcitos > 1000/uL

Podero ser melhores preditores


de resposta ao tratamento e do
prognstico a longo prazo

TERAPUTICA
55

CURA

Transplante Alognico de MO

Melhoria

Imunossupresso

Glucocorticides so inteis

HPN
AEP

raro haver recuperao espontnea e periodo de


espera antes de iniciar o tratamento
desanconselhvel

TERAPUTICA
56

TRANSPLANTE ALOGNICO DE MO
Melhor teraputica para doente jovem com dador totalmente
compatvel

Sobrevida a longo prazo em crianas 90%

Maior morbi-mortalidade em adultos


DEVH crnica
Infeces graves

Devem ser evitadas transfuses de familiares antes do

transplante

TERAPUTICA
57

Familiares parcialmente compatveis


No-familiares histocompatveis
Melhoria de taxas de sobrevida (90%) aps
transplante
(prximas dos irmos totalmente compatveis)

Se for usada radiao pr-transplante h maior risco de

complicaes tardias (como neoplasias)

TERAPUTICA
58

IMUNOSSUPRESSO
ATG + Ciclosporina: recuperao hematolgica em 60-70%

Melhora das contagens dos granulcitos aparente em 2 meses

Melhores resultados em crianas

Idosos costumam apresentar complicaes devido s comorbilidades

Resposta hematolgica precoce correlaciona-se com maior sobrevida


Mantm algum grau de citopenias

Maioria dos doentes

VCM permanece elevado


Celularidade da MO recupera lentamente

TERAPUTICA
59

Globulina Anti-timcito (ATG) - Via IV (4 dias)

Liga-se s clulas sanguneas perifricas diminuio adicional das


contagens de plaquetas e granulcitos pode ocorrer

Doena do soro (10 dias aps nicio do tratamento) - Metilprednisolona


at 2 semanas pode atenuar reaco imune (mas risco de necrose
avascular das articulaes)

TERAPUTICA
60

Ciclosporina (CsA) - Via Oral

Nefrotoxicidade

Hipertenso

Convulses

Infeces oportunistas (P. jiroveci)- Profilaxia com Pentamidina Inalatria 1


x por ms
- Hirsutismo
- Hiperplasia
gengival

TERAPUTICA
61

A recidiva (pancitopenia recorrente) frequente

Habitualmente aps suspenso de Ciclosporina

Maioria responde re-instituio da Imunossupresso; alguns ficam


dependentes da ciclosporina

15%

SMD

Alguns

Leucemia

Diagnstico de HPN pode ser feito apresentao

Pode haver hemlise considervel se o clone de HPN se expandir

TERAPUTICA
62

Maioria dos pacientes no tem dador compatvel e Imunossupresso

tratamento de escolha!
Sobrevida global semelhante

Com imunossupresso mantm-se risco de recorrncia e progresso maligna

TMO de familiar
compatvel
vs.
Imunossupresso

Crianas e adultos jovens com dador adequado


- Transplante
Idosos ATG + Ciclosporina
Granulocitopenia profunda Transplante

Prognstico de ambos os tratamentos tem melhorado com o tempo

TERAPUTICA
63

OUTRAS TERAPUTICAS
Ciclofosfamida

Recuperao hematolgica durvel ( sem recidiva e evoluo para SMD)


Pode provocar neutropenia fatal
Resposta tardia

Andrognios (Regulam positivamente a telomerase)

Eficcia no confirmada
Alguns doentes respondem e tornam-se dependentes
Uso na doena moderada, especialmente na presena de um defeito da telomerase
OU em que a Imunossupresso no foi eficaz Prova teraputica de 3 a 4 meses
apropriada!

Fatores de Crescimento Hematopoiticos (EPO, G-CSF)

No so teraputica definitiva para a AA severa e o seu papel como adjuvantes


da Imunossupresso no est definido!

Mimticos da trombopoetina mostraram atividade surpreendente em pacientes com


AA refratria com padres de recuperao das contagens sanguneas sugerindo que
atuam com estmuladores das clulas tronco

TERAPUTICA
64

TRATAMENTO DE SUPORTE

1 e + importante aspecto - Tratamento de


Infeces na presena de neutropenia severa

AB emprica iniciada imediatamente

No aguardar
por resultados
de culturas!

o
o

CEFTAZIDIMA
Aminoglicosdeo +
Cefalosporina + Penicilina

Deve-se investigar a causa

Contaminao de catteres adicionar VANCOMICINA

TERAPUTICA
65

TRATAMENTO DE SUPORTE
Febre persistente ou recrudescente Infeco Fngica
CANDIDA
ASPERGILLUS
comuns depois de
vrios ciclos ATBs

Desenvolvimento de novos antifngicos

Instituio teraputica mais precocemente

Melhoria do
Prognstico

TERAPUTICA
66

TRATAMENTO DE SUPORTE
Transfuses de Granulcitos (uso de G-CSF)

Podem ser eficazes em infeces graves ou refratrias

AB no-absorvidos para descontaminao intestinal

Mal tolerados
Benefcio no comprovado

Isolamento reverso dos doentes

No reduz a mortalidade infecciosa

TERAPUTICA
67

TRATAMENTO DE SUPORTE
cido Aminocaprico

No melhora hemorragia das mucosas

Baixas doses de Glicocorticides

Induo de estabilidade vascular No Recomendados

Plaquetas e GVs - TRANSFUSES

Dadores nicos
Produtos tratados por mtodos fsicos ou qumicos
Plaquetas de HLA-compatveis (doentes refractrios s de dadores ao acaso)

TRATAMENTO
68

TRATAMENTO DE SUPORTE Regimes de Tratamento


Plaquetas >10.000/uL
Plaquetas transfuses 1-2x/sem

Hemorragias aumentam muito com Plaquetas < 5.000/uL


Estrognios orais

Supresso da menstruao
Antagonistas FSH/LH via nasal

Aspirina e AINEs

Eritrcitos transfuses 2U a cada 2 semanas

Quelantes de Ferro aps 50 transfuso

Desferroxamina
Deferasirox

Hb > 7 g/dL
Hb > 9 g/dL (se
patologia cardaca
ou pulmonar de
base)
Cap 126- Transfuso
se Hb<8 ou Hb<11
(se comorbilidades)

Para Rever
69

A anemia aplsica associa-se a pancitopenia com medula

ssea hipocelular.
Distribuio bimodal e os homens so mais afectados. H=M
A maioria dos casos de AA so secundrios QT. Idioptico
A AA uma sequela aguda da radiao.
A hepatite geralmente seronegativa e provoca pancitopenia
Responsvel por 5% das AA
grave.
Na AA grave as clulas hematopoiticas medulares podem ser
<1% do normal.
50% dos doentes com AA tm apresentao clulas
CD55/CD 59 caracteristicas da HPN.

Para Rever
70

Mimticos da trombopoetina tm eficcia na AA refratria


Sintomas sistmicos e emagrecimento so caractersticos da

AA. Apontam para outras etiologias


A bipsia da MO consegue distinguir a AA adquirida da
constitucional.
Celularidade da MO tem boa correlao com a gravidade.
Correlao imperfeita

Muitos doentes recuperam espontaneamente

Recuperao
espontnea rara

O nico tratamento curativo da AA o transplante alognico.

50% dos doentes desenvolvem SMD.

15%

Recuperao ocorre em 90% dos pacientes aps

imunossupresso

60-70%

Conceitos-Chave
71

Pancitopenia + MO Hipocelular com gordura


Adultos jovens ( bimodal 2 pico em idosos)
Homem = Mulher
Maioria Idiopticas!

Sequela AGUDA da Radiao


Hepatite seronegativa (5% das AA)
50% clones de HPN
Grave clulas CD34+ < 1%
Hemorragia apresentao mais comum
Restrio ao sistema hematolgico sx sistmicos , adenomegalias no!
Sobrevida de 90% com transplante
Recuperao de 60 70% com Imunossupresso
Progresso de 15% p/ SMD. Alguns - Leucemia

APLASIA ERITRIDE PURA


72

73

Aplasia Eritride Pura


Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia Eritride Pura

Mielodisplasia

Anemias mielotsicas

Introduo

Definio e Classificao

Etiologia e Associaes Clnicas

Infeco Persistente por B19

Tratamento

INTRODUO
74

Formas restritas de insuficincia medular:

APLASIA ERITRIDE PURA (AEP)


AMEGACARIOCITOSE
AGRANULOCITOSE

Linhagens celulares
no afectadas so
quantitativamente
e qualitativamente
normais

Mais frequente das 3


Incidncia similar AA
Mais comum em idosos e mulheres
Associada usualmente ao uso de frmacos (pode resolver com
interrupo)
Mortalidade significativa nas neutropenias em idosos ou
indivduos com doenas de base

INTRODUO
75

Aplasia Granuloctica Pura (no provocada por frmacos)

RARAS

Trombocitopenia Amegacarioctica

Tal como a AEP:

Provocadas por Anticorpos destruidores ou Linfcitos


Respondem a Teraputica Imunossupressora

Em todas as sindromes de insuficincia de uma nica


linhagem progresso para Pancitopenia ou Leucemia
incomum

DEFINIO E CLASSIFICAO
76

APLASIA ERITRIDE PURA


ANEMIA
BAIXA CONTAGEM DE RETICULCITOS
AUSNCIA/DIMINUIO DE PRECURSORES ERITRIDES NA MO
Em adultos a AEP adquirida
Forma constitucional Anemia de Diamond-Blackfan
o

o
o

Diagnosticada ao nascimento ou infncia


Mutao nos genes das protenas ribossomais
Responde ao tratamento com GCs!

77

DEFINIO E CLASSIFICAO
78

CLASSIFICAO
1) Autolimitada
2) Aplasia eritride fetal
3) Aplasia eritride pura hereditria
4) Aplasia eritride adquirida
5) Idioptica

ETIOLOGIA E ASSOCIAES CLNICAS


79

AEP tem associaes importantes com doenas do


sistema imunitrio
Timoma - minoria dos casos

Hipogamoglobulinemia- em alguns
Neoplasias linfides

Linfocitose de grandes linfcitos granulares - pode ser a principal manifestao!


Leucemia linfoctica crnica - pode complicar!

Frmacos Reaco idiossincrsica (pouco frequentes)


EPO mediada por anticorpos neutralizantes
Vrus (Parvovrus B19, hepatite, HTLV-1, EBV)
D. Tecido Conjuntivo
Gravidez

ETIOLOGIA E ASSOCIAES CLNICAS


80

Mecanismos
Anticorpos
contra
precursores dos
eritrcitos na MO
Inibio via
clulas T MAIS
COMUM

INFECES POR PARVOVRUS B19


81

Crianas exantema benigno

Adultos sndrome de poliartralgias

Doentes com hemlise subjacente Crise aplsica transitria


Indivduos Imunocompetentes infeco aguda resolvida por

Anticorpos
Se imunodeficincia presente

Infeco Crnica causa


importante e tratvel de AEP!

INFECES POR PARVOVRUS B19


82

Tropismo viral pelos precursores eritides Antignio P

Liga-se ao Ag para entrar na clula


S h anemia aparente se necessidades aumentadas

Leses na pele e articulaes deposio de Imunocomplexos


MO: Pronormoblastos gigantes sinal citoptico da infeco

Diagnstico

deteco do DNA viral (IgM e IgG geralmente ausentes)

TERAPUTICA
83

Quando associada a timoma - Exciso

Contudo, a anemia no melhora necessariamente

Infeco persistente por B19: Imunoglobulina intravenosa

resposta em quase todos os doentes


o

Devem-se esperar recidivas e repetio de teraputica (mais em doentes


com SIDA)

TERAPUTICA
84

Maioria das AEP idiopticas responde favoravelmente

imunossupresso:

Maioria recebem inicialmente um pulso de Glucocorticides

CsA, ATG, azatioprina, ciclofosfamida

Presena de colnias eritrides na MO preditiva de resposta

Imunossupresso

AA

TERAPUTICA
85

A aplasia eritride compatvel com sobrevida longa


com tratamento de suporte:
Transfuses + Quelantes de Ferro

Para Rever
86

A Agranulocitose mais comum em homens idosos


Na AEP, a progresso para Pancitopenia ou Leucemia

comum. INCOMUM
O sinal citoptico da infeco por parvovrus B19 a presena
de Pronormoblastos gigantes na MO.
A AEP compatvel com sobrevida longa com tratamento de
suporte.
A maioria das AEP idiopticas no responde favoravelmente
Imunossupresso.

MIELODISPLASIAS
87

88

MIELODISPLASIAS
Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia Eritride Pura

Mielodisplasia

Anemias mielotsicas

Introduo

Epidemiologia

Clnica

Exames Laboratoriais

Diagnstico Diferencial

Prognstico

Teraputica

DEFINIO
89

Grupo heterogneo de doenas hematolgicas com:


1.
2.

Citopenias devido a falha da MO


Risco elevado de desenvolvimento de LMA

Anemia, geralmente com


trombocitopenia e
neutropenia

MO dismrfica (aparncia
anormal)
MAS geralmente celular

Produo ineficaz de
clulas sanguneas

Pacientes com MD de baixo risco Falha da MO domina quadro clnico


Outros pacientes Mieloblastos presentes ao diagnstico, cromossomas so
anormais e alto risco deve-se progresso para leucemia

MD pode ser fatal devido a complicaes da pancitopenia ou devido


incurabilidade da leucemia MAS uma grande proporo de pacientes vai
falecer devido a doenas concomitantes (comorbilidades tpicas na
populao idosa)

DEFINIO
90

Diagnstico pode ser um desafio!


FAB (French-American-British) 1983
OMS (Organizao Mundial de Sade) 2002

Distino entre AREB-T e LMA arbitrria: Leucemias Agudas

LMMC (mielomonoctica crnica) mieloproliferativa

Anemias refractrias com alteraes dismrficas restritas linhagem


eritride vs alteraes em vrias linhagens

Adio recente de categorias especficas para displasias uni-linhagem

(AREB-T: anemia refratria com excesso de blastos em transformao)


(LMA: leucemia mielide aguda)

Sndrome
Mielodisplsico

Frequncia
estimada

Caractersticas
sanguneas

Caractersticas
medulares

10-20%

Anemia
<1% blastos

Displasia eritride
<5% blastos

Neutropenia
Refractria*

<1%

Neutropenia
<1% blastos

Displasia granuloctica
<5% blastos

Trombocitopenia
Refractria*

<1%

Trombocitopenia
<1% blastos

Displasia megacarioctica
<5% blastos

Anemia
Sem blastos

Displasia eritride - 15%


dos precursores eritides
so sideroblastos em anel

Anemia Refractria*

Anemia Refractria com


Sideroblastos em Anel
(ARSA)

Citopenias refractrias
com displasia
multilinhagem

3-11%

Citopenia(s)
30%

<1% blastos
Sem bastonetes Auer

*Constituem as Citopenias Refractrias com Displasia Unilinhagem


91

Displasia multilinhgem +sideroblastos em anel


<5% blastos
Sem bastonetes Auer

Sndrome
Mielodisplsico
Anemia Refractria com
Excesso de Blastos
tipo 1 (AREB-1)

Frequncia
estimada

40%

Caractersticas
sanguneas

Caractersticas
medulares

Citopenia(s)
<5% blastos
Displasia uni ou multilinhagem
Sem bastonetes Auer

Anemia Refractria com


Excesso de Blastos
tipo 2 (AREB-2)

Citopenia(s)
5-19% blastos
+- bastonetes Auer

Displasia uni ou multilinhagem


10-19% blastos
+- bastonetes Auer

SMD associado a Del(5q)


isolada

Incomum

Anemia
Plaquetas N ou
<1% blastos

Del(5q) isolada
Megacaricitos hipolobulados
<5% blastos

SMD da Infncia (inclui


Citopenia refractria da
Infncia transitria)

<1%

Pancitopenia

<5% blastos na C.R.Infncia


MO geralmente hipocelular

Citopenia(s)
<1% blastos

Displasias ou Caritipos tpicos


<5% blastos

SMD no classificvel

92

SLIDE RESUMO TABELA


93

Qual a mais comum?


Doena

Proporo

AREB-1

40%

Citopenia refratria 30%


com displasia
multilinhagem

Anemia refratria

10-20%

Anemia refratria
com sideroblastos
em anel

3-11%

SMD associada
Del 5Q

Rara

Todas as restantes

< 1%

SLIDE RESUMO TABELA


94

Todas as Mielodisplasias com excepo da Anemia refratria

com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2:


o

< 1% de blastos no sangue (ou mesmo ausncia no caso da Anemia


Sideroblstica)
< 5% de blastos na MO

AREB-1
< 5% de blastos no sangue
Se blastos no sangue forem 2-4%, mesmo que os blastos da MO sejam
<5%, diagnstico AREB-1
AREB-2
5-19% de blastos no sangue
10-19% de blastos na MO (se > 20% considera-se LMA)

SLIDE RESUMO TABELA- Uma a uma


95

Citopenias refratrias com displasia de linhagem nica.


Anemia refratria a mais comum de todas

Anemia refratria com sideroblastos em anel


Ausncia de blastos no sangue
15% dos precursores eritrides so sideroblastos em anel

Citopenia refratria com displasia multilinhagem


Pode ter sideroblastos em anel na MO
Sem bastes de Auer

SLIDE RESUMO TABELA- Uma a uma


96

Anemia refratria com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2


Para alm da % de blastos, a principal distino entre as duas a
possvel presena de bastes de Auer na AREB tipo 2
SMD associada com Del(5q)
Associada predominantemente a anemia
Plaquetas normais ou aumentadas ( mas megaricitos hipolobados na
MO)
Achado principal na MO a deleco 5q caracterstica desta SMD
SMD da Infncia
MO geralmente hipocelular

EPIDEMIOLOGIA
97

Doena tpica do idoso (idade mdia > 70 anos)


Rara em crianas- Leucemia monoctica pode ocorrer

Ligeiro predomnio masculino


Forma relativamente comum de insuficincia medular

Taxas tm aumentado mais diagnsticos e envelhecimento da


populao

Incidncia 35-100/milho na populao geral e de 120-500 /milho nos


idosos

A MD iatrognica no est relacionada com a idade

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
98

Exposies ambientais

Radiao (sequela tardia)


Benzeno

Teraputica do cancro toxicidade tardia

Radioterapia

Alquilantes radiomimticos (latncia 5 a 7 anos)


ou
Inibidores da DNA topoisomerase (latncia 2 anos)

AA adquirida e Anemia Fanconi podem evoluir para MD (15%)


Maioria dos pacientes com MD tpica no tem histria sugestiva de
exposio ocupacional ou doena hematlogica MD uma doena do
envelhecimento, sugerindo dano aleatrio cumulativo, intrnseco e
ambiental
para as clulas da MO
N-ras, p53, IRF-1,
Bcl-2

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
99

MD caracteriza-se por proliferao celular desordenada e diferenciao

prejudicada Citopenias com risco de progresso para Leucemia

Quer instabilidade cromossmica e gentica foram implicadas

relacionadas provavelmente com o envelhecimento

Metade dos doentes tem anomalias citogenticas (50%)

Aneuploidia mais frequente que as translocaes


Exames mais sensveis revelam anormalidades cromossmicas numa grande
proporo de pacientes com citogentico normal!
Desgaste acelarado dos telmeros pode destabilizar genoma e predispor a leses
cromossmicas!
Anomalias citogenticas no so aleatrias e podem estar relacionadas com a
etiologia:
Mutao 11q23 aps os inibidores da topoisomerase II

Tipo e nmero de anomalias citogenticas CORRELACIONAM-SE com a


probabilidade de transformao leucmica e com a sobrevida

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
100
Mutaes somticas recorrentes [adquiridas nas clulas anormais da MO e ausentes nas
clulas germinativas] foram identificadas em cerca de 100 genes.

Muitos desses genes tambm esto mutados na LMA sem SMD

Outros genes so especficos para SMD

Exemplo: mutao nos genes de splicing do RNA [ +++ SF3B1]


Fortemente associado com anemia sideroblstica

Bom prognstico

Defeitos no spliceosome

Mau prognstico

Mutaes:
EZH2, TP53, RUNX1, ASXL1

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
125

Mutaes e anormalidades citogenticas no so independentes:


Mutaes TP53 associam-se a anormalidades citogenticas complexas
Mutaes TET2 associam-se a citogentica normal

SMD LMA
Anlises demonstram a sucesso de clones (os primeiros clones
adquirem novas mutaes que permite a dominncia dos mesmos)

Correlao e
excluso no
padro de
mutaes indica
uma arquitetura
genmica
funcional.

A prevalncia de clulas morfolgicas anormais subestima o envolvimento clonal


da MO visto que clulas aparentemente normais so derivadas de clones anormais.
1. Acumulao de mltiplas leses genticas
2. Perda dos genes supressores tumorais (GST)
3. Alteraes epigenticas que afetam o
processamento do mRNA
4. Estado de metilao
5. Mutaes ativadoras de oncogenes
6. Outras alteraes nocivas

MANIFESTAES
HEMATOLGICAS INICIAIS E
SUBSEQUENTES

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Em alguns SMDespecficos a patofisiologia
tem sido ligada a mutaes
126
e anormalidades cromossmicas!
Deleo 5q
Perda heterozigtica de um gene proteico ribossomal
Tambm ocorre na anemia de Dimond-Blackfan
Caracteriza-se por eritropoiese deficiente

Trissomia do 8
Sugeriu-se uma FISIOPATOLOGIA IMUNE que costuma responder clinicamente ao
tratamento IMUNOSUPRESSOR!
Apresenta atividade da CLULA T dirigida aos progenitores hematopoiticos,
sendo que os clones citogenticamente aberrantes resistem

Papel do sistema imunitrio [clulas e citocinas]


Papel das clulas estaminais hematopoiticas [micro ambiente e
interao entre clulas]

Destino das clulas normais no ambiente competitivo da


medula displsica
Clulas mutantes produzirem insuficincia da MO

Ainda no est bem


compreendido

CLNICA
103

Inicialmente a anemia domina o quadro clnico

AA
(hemorragia)

Maioria dos doentes sintomticos apresenta instalao gradual dos

sintomas (fadiga e fraquez, dispneia, palidez)


50% dos doentes assintomticos aquando do diagnstico

Febre e perda de peso

Doena Mieloproliferativa
(e no Mielodisplsica)

MD na infncia rara e quando diagnosticada aumenta a probabilidade


de uma doena gentica subjacente

CLNICA
104

Quimioterapia ou exposio a radiao


Antecedentes

Hx familiar de Anemia Siderobltica, A. Fanconi ou


Telemeropatia
Sndrome de Down

Mutaes herdadas do GATA 2 (como por exemplo no Sndrome


MonoMAC susceptibilidade aumentada a infeces e nmero reduzido
de moncitos, NK, e linfcitos B) podem causar MD em pacientes jovens

CLNICA
105

Sinais de anemia

Sndromes autoimunes tambm


nas seguintes
doenas
-MFP;LLC;Doena
granulomatosa
crnica

20% dos doentes apresenta esplenomegalia


Podem ocorrer leses cutneas raras (como a S. Sweet)
Podem ocorrer Sndromes Auto-imunes
Nos pacientes jovens anormalidades estereotipadas apontam para um
sndrome constitucional

Baixa estatura e polegares anormais Anemia de Fanconi

Cabelos grisalhos precocemente Telemeropatias

Verrugas cutneas Deficincia de GATA 2

Relembrando
106

Doenas relacionadas com o Sndrome de Down e

Sndrome de Turner
Sndrome de Down

Sndrome de Turner

SMD

Coarctao da aorta

LMA

Doena Celaca

Leucemia linfide aguda


infantil

DC

CIA ostium primum

Colite Ulcerosa

Doena celaca
Hepatite B (alta prevalncia
em doentes com Sndrome de
Down)

EXAMES LABORATORIAIS
107

SANGUE
Anemia na maioria dos casos, com ou sem bi/pancitopenia

Neutropenia ou trombocitopenia isoladas so mais raras

Macrocitose frequente

Cap. 126 Refere que SMD pode


estar associado a uma anemia
microcitica hipocrmica

Plaquetas grandes e que carecem de grnulos

Anomalias funcionais
Pode haver hemorragia mesmo com contagens normais

EXAMES LABORATORIAIS
108

SANGUE

Def. de Vit B12/folato e Sindrome


WHIM (Cap 60) Neutrofilos
hipersegmentados

Neutrfilos hipogranulados e hipossegmentados, anelares ou

anormalmente segmentados

Anomalias funcionais
Contm corpsculos de Dhle

Mieloblastos circulantes correlacionam-se com os da MO e


quantidade importante para classificao e prognstico
Contagem total de leuccitos normal ou baixa (excepto LMMC)
MD pode estar associada a populao celular de HPN

Testes genticos comerciais esto disponveis para os sndromes

constitucionais!

AA

EXAMES LABORATORIAIS
109

MEDULA SSEA
Geralmente normal ou hipercelular

20% hipocelular
(DD com Anemia Aplsica)

Nenhuma caracterstica morfolgica distintiva

Linhagem eritride

Anomalias nucleares (megaloblastos)

Sideroblastos em anel

EXAMES LABORATORIAIS
110

Linhagem granuloctica

Hipogranulao e hipossegmentao dos precursores

Aumento do nmero de Mieloblastos

Linhagem Megacarioctica

Megacaricitos com ncleos desorganizados ou em nmero reduzido

Anlise citogentica/hibridizao in situ

Anomalias
Cromossmicas

Prognstico correlaciona-se com % blastos da MO

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
111

Dfice de Vitamina B12, cido Flico ou Vitamina B6

Prova teraputica com piridoxina (se sideroblastos em anel na MO)

Infeces virais agudas


Displasia transitria

Reaces medicamentosas
Aplasia medular (diagnstico diferencial com MD hipocelular)
Leucemia aguda inicial (diagnstico diferencial com AREB)

Critrio da OMS para LMA presena de 20% de blastos na MO

PROGNSTICO
112

Sobrevida mdia muito varivel

Del(5q) e Anemia Sideroblstica anos

AREB e Pancitopenia severa por monossomia 7 alguns meses

MD iatrognica mau prognstico, evolui para LMA em poucos meses

At o SMD de baixo risco tem morbilidade e mortalidade


significativa
Morte por complicaes da Pancitopenia
(e no por transformao leucmica)

1/3 acabam por falecer devido a outras patologias

PROGNSTICO
113

Score prognstico IPSS (Blastos medulares, Citopenias, Caritipos)

Blastos da medula ssea (%)


Citopenias n de linhagens afetadas
Caritipo
BOM: Normal, -Y, del(5q), del(20q)
MAU: Anomalias complexas ( 3 anomalias); monossomia do 7
INTERMDIO: Todas as outras

PROGNSTICO
114

Factores de MAU prognstico


Agravamento abrupto da pancitopenia
Novas anomalias cromossmicas

Aumento do nmero de blastos


Fibrose da MO

TERAPUTICA
115

Insatisfatria
nico tratamento curativo: Transplante MO

AA

Sobrevida 50% em 3 anos


Maior morbi-mortalidade em idosos
Dadores no aparentados compatveis resultados semelhantes

Complicando a deciso de transplante est o facto de os pacientes de alto risco, aqueles


para os quais o procedimento est mais obviamente indicado tm uma maior
probabilidade de pior prognstico enquanto que os pacientes de baixo risco, que so
aqueles que melhor toleram o transplante podem ter bom prognstico durante anos com
terapias menos agressivas
Melhoram contagens celulares

Diversos regimes

farmacolgicos

Atrasam evoluo para leucemia


Melhoram a sobrevida

TERAPUTICA
Particularmente refractria aos esquemas de QT!
Tal como a LMA no idoso, a toxicidade farmacolgica frequente
e muitas vezes fatal, e as remisses, se alcanadas, so breves.
Os agentes citotxicos em baixas doses so administrados pelo seu
potencial de diferenciao e a partir dessa experincia surgiram terapias
com frmacos baseados nos anlogos da pirimidina.
Moduladores epigenticos

Azacitidina e Decitabina so dois modificadores epigenticos frequentemente


utilizados nos sndromes de insuficincia da MO
Atuam atravs de um mecanismo de desmetilao para alterar a regulao gentica
de modo a permitir a diferenciao de clulas estaminais anormais em clulas
sanguneas maduras
O estado de metilao global no se correlaciona com a eficcia clnica

TERAPUTICA

AZACITIDINA

DECITABINA

Melhora as contagens hematolgicas


Melhora a SBV
50% - melhoria das contagens
hematolgicas com diminuio da
necessidade de transfuso
Resposta dependente da
administrao contnua do frmaco
Muitos doentes deixam de responder:
Citopenias recorrentes
Progresso para LMA

Intimamente relacionada com a azacitidina

Mais potente
30-50% melhoram as contagens hematolgicas
[durao da resposta de quase um ano]

Via SC
Diariamente
7 dias
Intervalos de 4
semanas por, pelo
menos, 4 ciclos
antes da resposta
ser avaliada

Principal toxicidade:
Mielossupresso(
agravamento das
contagens
hematolgicas)
Frequentemente
ocorrem outros
Infuso IV contnua
sintomas associados
Regimes de
QT do cancro
vrias doses

3-10 dias
Ciclosrepetidos

Agentes desmetilizantes
So frequentemente utilizados em doentes de alto risco que no so candidatos ao transplante.
Em doentes de baixo risco tambm so eficazes mas terapias alternativas devem ser
consideradas

TERAPUTICA
118

Lenalidomida (oral)

Perfil de toxicidade mais favorvel que Talidomida


Eficiente na reverso da anemia da sndrome Del(5q)
Grande % de doentes
independentes de transfuses
e citogeneticamente normais
(melhoria aps 3 meses)

Toxicidade

Mielossupresso
Aumento do risco de tromboembolismo

TERAPUTICA
119

Imunossupresso

Independncia sustentada de transfuses

Aumento de sobrevida

ATG
Ciclosporina
Ac anti-CD52 (alemtuzumab)

> Eficincia em

Doentes <60 anos


Score IPSS mais favorvel
HLA-DR15 +

TERAPUTICA
120

Fatores de crescimento

Mais benficos nas pancitopenias menos graves


G-CSF isoladamente no aumenta sobrevida Pode ser aumentada
pela EPO e melhoria da anemia!
EPO isoladamente ou com G-CSF
aumenta os nveis de Hb
parece aumentar a sobrevida (principialmente nos pacientes com baixo
nivel srico de EPO)

Tratamento de suporte princpios semelhantes AA

Muitos doentes ficaro anmicos durante anos


Transfuso de eritrcitos acompanhada por quelante do ferro

Conceitos-Chave
121

Citopenias + Hematopoiese ineficaz + MO celular/hipercelular


20% casos com MO hipocelular (dx diferencial com AA)
Idosos + sexo masculino
SMD + comum AREB-1 (40%)

Iatrognica no relacionada com a idade; mau prognstico


Sndrome 5q- e anemia sideroblstica bom prognstico
Sequela TARDIA da Radiao
50% anomalias citogenticas (+ comum aneuploidia)
50% assintomticos (+ comum sintomas de anemia)
20% esplenomegalia
Teraputica insatisfatria sobrevida 50% (aos 3A) com transplante
1/3 morre de outras causas

ANEMIAS MIELOTSICAS
122

123

Anemias Mielotsicas
Introduo

Anemia Aplsica

Aplasia Eritride Pura

Mielodisplasia

Anemias

mielotsicas

Definio

Fisiopatologia

Clnica

Diagnstico e Evoluo

DEFINIO
124

Fibrose da MO + Esfregao tpico (LEUCOERITROBLASTOSE)


Cap. 131
Doena primria Mielofibrose ou Metaplasia Mielide
Doena secundria Mieloftise

Mielofibrose reactiva
Mama
Pulmo

Invaso por clulas tumorais

Infeco (micobactrias, fungos, HIV)

Sarcoidose, D. Gaucher, Osteopetrose congnita

Radioterapia/frmacos radiomimticos efeito tardio

Prstata
Neuroblastoma

Percebi
Muito
Pouco
ou
Nada

DEFINIO
125

Fibrose da MO noutras sndromes hematolgicas:

Leucemia mielide crnica

Mieloma mltiplo

Linfomas

Leucemia de clulas pilosas

Em geral os processos malignos ou infecciosos


subjacentes so bvios

FISIOPATOLOGIA
126

3 Caractersticas fisiopatolgicas distintas:


Proliferao dos fibroblastos na medula ( Mielofibrose)

Mecanismo provvel desregulao da produo de Factores de


Crescimento (TGF e PDGF)

Extenso da hematopoiese a locais extra-medulares

(Metaplasia Mielide)

Bao
Fgado
Gnglios linfticos

Eritropoiese ineficaz

Pancitopenia
apesar do elevado
nmero de clulas
progenitoras
circulantes

CLNICA
127

Anemia dominante

SMD

Normoctica e normocrmica (NN)

Eritrcitos nucleados circulantes, clulas em lgrima (dacricitos)

Frequentemente contagem de leuccitos elevada


Cap.
80

Pode simular reaco leucemide

Mielcitos, prolielcitos e mieloblastos circulantes

As plaquetas podem ser abundantes

Frequentemente de tamanho gigante

RELEMBRANDO
128

Reaco Leucemide

Cap. 80

Neutrofilia persistente com contagens >30000-50000 L

(devido a infeces, inflamao etc)


Na reaco leucemoide os neutrfilos circulantes so
maduros e no so de origem clonal

DIAGNSTICO E EVOLUO
129

Diagnstico sugerido pelo esfregao de Leucoeritroblastose

Puno seca faz diagnstico presuntivo


Prognstico determinado por doena de base
(metstases, neoplasias hematolgicas)

EVOLUO DA DOENA

Excluir causas tratveis (TB, fungos)


Suporte transfusional diminui sintomatologia

Para Rever
130

Maioria dos pacientes com MD no tem uma histria

sugestiva de exposio ocupacional ou doena hematolgica


O SMD de baixo risco tem baixa morbi-mortalidade.
Mutaes no spliceosome so fator de mau prognstico.
20%
50% tm MO hipocelular.
Tipo e n de anomalias citogenticas correlacionam-se com a
probabilidade de transformao leucmica e sobrevida
Mutaes no GATA-2 so uma causa de MD em idosos
Pacientes jovens

O TMO tem uma sobrevida de 85-90% aos 3 anos.

50%

A lenalidomida especialmente eficaz na SMD da infncia

Del(5q)

Para Rever
131

25% dos pacientes so assintomticos no momento do

50%
diagnstico
SMD associado a monossomia do 7 tem um mau
prognstico
Uso isolado de G-CSF aumenta a sobrevida dos pacientes
Combinado com
com SMD
Tardia
EPO aumenta!
A mieloftise uma consequncia aguda da radiao
NN
A anemia em geral microctica na mieloftise
A contagem de leuccitos frequentemente est elevada
na mieloftise

Quadro Resumo
Sangue perifrico
Eritrcitos

Neutrfilos

MO
Plaquetas

Linhagem eritride

AA

(macrocitose)

Eritropoiese
ligeiramente
megaloblstica

SMD

(macrocitose)
Esfregao
pode ser
dimorfo

N/
(hipogranulados,
hipossegmentados
corpsculos de
Dohle, alteraes
funcionais)

N/ (grandes,
carecem de
grnulos,
alteraes
funcionais)

Alteraes
diseritropoiticas
(sobretudo no
ncleo),
sideroblastos em
anel

Del 5q

Mielotisica


(normoctica,
eritrcitos
nucleados,
clulas em
lgrima)

/ (mieloblastos,
promielcitos e
mielcitos)

Precursores
eritrides
microblsticos

Linhagem mielide

Linhagem
megacarioctica
Sempre
acentuadamente
reduzida,
geralmente nula

Hipogranulados e
hipossegmentados;
blastos aumentados

Ncleos em
nmero reduzido
ou desorganizados

Normais ou
aumentados com
ncleos
hipolobulados
(megacaricito
uninuclear
patognomnico)

/
(gigantes)

132

Muita ateno!!!
133

Homem : Mulher
o

AA no tem diferena entre sexos

Hepatite seronegativa (pr AA) mais comum em homens

AA secundria a hepatite seronegativa mais comum em homens

Agranulocitose mais comum em mulheres

SMD mais comum em homens

Hereditariedade

Anemia de Fanconi AR

Disceratose congnita ligada ao X na maioria e AD numa minoria

Sindrome de Shwachman-Diamond AD

HPN uma doena no hereditria, mas com mutao no cromossoma X

Muita ateno!!!
134

Correlaes

Na AA a correlao entre a celularidade da MO e a gravidade da doena imperfeita

No tx da AA, uma resposta hematolgica robusta precoce imunossupresso correlaciona-se


fortemente com a sobrevida a longo prazo

Na MD o nmero e tipo de anomalias citogenticas correlacionam-se fortemente com a probabilidade

de transformao leucmica e sobrevida

Na MD a quantidade de mieloblastos circulantes correlaciona-se com os da MO

Na MD o prognostico correlaciona-se fortemente com a % blastos na MO

Regras e situaes patognomnicas

Na AA o nmero de megacaricitos na MO est invariavelmente diminudo

Pronormoblastos gigantes na MO so patognomnicos da infeo pelo parvovrus B19

Megacaricito uninuclear e precursores eritrides microblsticos so patognomnicos de SMD 5q -

Muita ateno!!!
Percentagens:

135

AA
- MO com < 25% clulas;
- precedida em 5% casos por hepatite seronegativa
- 50% tm clones de HPN
- Grave: <1% clulas CD34+
- Transplante sobrevida 90%
- Imunossupresso: recuperao 60-70%
- Progresso p/SMD ou leucemia: 15%

SMD
- 20% MO hipocelular
- 40% AREB 1 (mais comum)
- 50% alteraes citogenticas
- 1/3 morre de outras causas

- 20% esplenomegalia
- sobrevida transplante 50% (3A)
- 50% assintomticos

Perguntas de Exame
136

Perguntas de Exame
137

A) Acerca das SMD, indique a afirmao FALSA:


1.
2.
3.
4.
5.

So doenas clonais da clula hematopoitica com maior incidncia no


idoso
Encontram-se alteraes citogenticas em cerca de 50% dos casos
Na sndrome 5q- so visveis bastonetes de Auer no esfregao do sangue
perifrico
Indivduos com trissomia 21 tm maior incidncia de SMD
Quando a medula ssea hipocelular pode confundir-se com anemia
aplsica

Perguntas de Exame
138

A) Acerca das SMD, indique a afirmao FALSA:


1.
2.
3.
4.
5.

So doenas clonais da clula hematopoitica com maior incidncia no


idoso
Encontram-se alteraes citogenticas em cerca de 50% dos casos
Na sndrome 5q- so visveis bastonetes de Auer no esfregao do sangue
perifrico
Indivduos com trissomia 21 tm maior incidncia de SMD
Quando a medula ssea hipocelular pode confundir-se com anemia
aplsica

Perguntas de Exame
139

B) Relativamente s mielodisplasias, assinale a afirmao


VERDADEIRA:
1.
2.

3.
4.

5.

As mielodisplasias respondem bem quimioterapia citotxica


A lenalidomida no tem utilidade no tratamento da anemia associada
sndrome deleo 5qNo mielograma de uma anemia refratria com excesso de blastos, do tipo
1 (RAEB-1), frequente a presena de bastonetes de Auer
Na mielodisplasia as alteraes do cromossoma 7 conferem melhor
prognstico
Na mielodisplasia com deleo 5q- o tempo de sobrevivncia dos doentes
mais longo

Perguntas de Exame
140

B) Relativamente s mielodisplasias, assinale a afirmao


VERDADEIRA:
1.
2.

3.
4.

5.

As mielodisplasias respondem bem quimioterapia citotxica


A lenalidomida no tem utilidade no tratamento da anemia associada
sndrome deleo 5qNo mielograma de uma anemia refratria com excesso de blastos, do tipo
1 (RAEB-1), frequente a presena de bastonetes de Auer
Na mielodisplasia as alteraes do cromossoma 7 conferem melhor
prognstico
Na mielodisplasia com deleo 5q- o tempo de sobrevivncia dos doentes
mais longo

Perguntas de Exame
141

C) Relativamente aplasia medular, assinale a afirmao FALSA:


1.

2.
3.

4.
5.

Na sndrome de Shwachman-Diamond a aplasia medular associa-se


presena de insuficincia pancretica e sndrome de m absoro
intestinal
Os linfcitos B so as principais clulas imunolgicas envolvidas no
processo subjacente aplasia medular
A aplasia medular apresenta uma forte associao com a fascete
eosinoflica
Doentes com o diagnstico prvio de hemoglobinria paroxstica noturna
podem vir a desenvolver aplasia medular
A infeo crnica por parvovirus B19 uma causa possvel de aplasia pura
da srie vermelha

Perguntas de Exame
142

C) Relativamente aplasia medular, assinale a afirmao FALSA:


1.

2.
3.

4.
5.

Na sndrome de Shwachman-Diamond a aplasia medular associa-se


presena de insuficincia pancretica e sndrome de m absoro
intestinal
Os linfcitos B so as principais clulas imunolgicas envolvidas no
processo subjacente aplasia medular
A aplasia medular apresenta uma forte associao com a fascete
eosinoflica
Doentes com o diagnstico prvio de hemoglobinria paroxstica noturna
podem vir a desenvolver aplasia medular
A infeo crnica por parvovirus B19 uma causa possvel de aplasia pura
da srie vermelha

Perguntas de Exame
143

D) Assinale a afirmao verdadeira sobre aplasia eritride pura:


1.
2.
3.
4.
5.

A maioria dos casos ocorre em associao com timoma;


A maioria dos doentes com a forma idioptica no responde
imunossupresso;
Na forma associada ao parvovrus B19, o diagnstio feito pela deteco
de anti-corpos contra o vrus no sangue;
Para a infeco persistente por parvovrus B19, a imunoglobulina e.v.
ineficaz;
Nos casos de timoma, a anemia pode subsistir aps a exciso do tumor.

Perguntas de Exame
144

D) Assinale a afirmao verdadeira sobre aplasia eritride pura:


1.
2.
3.
4.
5.

A maioria dos casos ocorre em associao com timoma;


A maioria dos doentes com a forma idioptica no responde
imunossupresso;
Na forma associada ao parvovrus B19, o diagnstio feito pela deteco
de anti-corpos contra o vrus no sangue;
Para a infeco persistente por parvovrus B19, a imunoglobulina e.v.
ineficaz;
Nos casos de timoma, a anemia pode subsistir aps a exciso do tumor.

145

DVIDAS?
rui_morais20@hotmail.com

ANEMIA APLSICA,
MIELODISPLASIA E SNDORMES
AFINS DE INSUFICINCIA DA MO

B O N E M A R ROW FA I L U R E S Y N D RO M E S I N C L U D I N G A P L A S T I C
A N E M I A A N D M Y E L O DY S P L A S I A - C H A P T E R 1 3 0
H a r r i s o n s P r i n c i p l e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 9 t h E d i t i o n

R u i Jo r g e G u e d e s M o r a i s
Jan/2016

NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES

Catarina Policiano
13 e 14 de Janeiro de 2016

Aspectos gerais
Neoplasias do sistema imune, hematopoitico
origem em clulas em diferentes estadios de diferenciao
Incluem desde as mais indolentes s mais agressivas neoplasias

malignas humanas

LEUCEMIA

atingimento primrio da medula ssea e do sangue

LINFOMA

tumores slidos do sistema imune

Algumas neoplasias linfides podem manifestar-se como leucemia ou linfoma e


o padro clnico pode alterar-se ao longo da evoluo da doena

DIFERENCIAO LINFCITOS B

Imunologia

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

DIFERENCIAO LINFCITOS T

Imunologia

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

Classificao de linfomas e leucemias linfides


LEUCEMIAS
Leucemia aguda vs crnica

Sobrevida mdia dos doentes

Sistema FAB (French-American-British)

LINFOMAS
Linfomas Hodgkin (Doena de Hodkgin)
vs Linfomas no Hodgkin (LNH)

Caractersticas morfolgicas

Classificao atendendo a

caractersticas:

Imunolgicas: cel T vs cel B


Citogenticas

anomalias cromossmicas
caractersticas de certos subtipos. Ex.:
t(9;22) na LLA cr Philadelphia +, ou
t(8;14) na LLA-L3 (FAB))

1 subdiviso nestes 2 grupos com


base em caractersticas
histolgicas:
Presena (DH) ou no (LNH) de
cels de Sternberg-Reed
Subdiviso histolgica dos LH e
dos LNH

Caractersticas morfolgicas

Caracterizao imunolgica

Classificao OMS (desde 1999, com actualizaes regulares):


- Caractersticas morfolgicas, clnicas, imunolgicas e genticas

Classificao de linfomas e leucemias linfides


Classificao de LLA
Subtipo
Imunolgico

% de casos

Subtipo FAB

Anormalidades
citogenticas

LLA pr-B

75

L1, L2

t(9;22), t(4;11), t(1;19)

LLA de clula T

20

L1, L2

14q11 ou 7q34

LLA de clula B

L3

t(8;14), t(8;22), t(2;8)

L1 pequenos blastos uniformes (LLA tpica da infncia)


L2 clulas maiores e de tamanho mais varivel;
L3 clulas uniformes e de citoplasma basoflico e vacuolizado
(clulas tpicas do Linfoma de Burkitt)

Classificao de linfomas e leucemias linfides


LEUCEMIAS
Leucemia aguda vs crnica

Sobrevida mdia dos doentes

Sistema FAB (French-American-British)

LINFOMAS
Linfomas Hodgkin (Doena de Hodkgin)
vs Linfomas no Hodgkin (LNH)

Caractersticas morfolgicas

Classificao atendendo a

caractersticas:

Imunolgicas: cel T vs cel B


Citogenticas

anomalias cromossmicas
caractersticas de certos subtipos. Ex.:
t(9;22) na LLA cr Philadelphia +, ou
t(8;14) na LLA-L3 (FAB))

1 subdiviso nestes 2 grupos com


base em caractersticas
histolgicas:
Presena (DH) ou no (LNH) de
cels de Reed-Sternberg
Subdiviso histolgica dos LH e
dos LNH

Caractersticas morfolgicas

Caracterizao imunolgica

Classificao OMS (desde 1999, com actualizaes regulares):


- Caractersticas morfolgicas, clnicas, imunolgicas e genticas

Epidemiologia
Aspectos gerais prevalncia e faixas etrias
Leucemia Linfoctica Crnica (LLC)
a mais frequente nos pases ocidentais
adultos idosos (muito rara em crianas)
mais frequente no sexo masculino, caucasianos

Leucemias Linfoblsticas Agudas (LLA)


mais frequentes em crianas e adultos jovens
raras em adultos de meia idade
a incidncia aumenta nos idosos

Etiologia de leucemias linfides


Infeco por virus Epstein-Barr (EBV)
associao ao Linfoma de Burkitt (LLA-L3 (FAB)) em crianas de pases
em vias de desenvolvimento, e a alguns outros linfomas
Trissomia 21
risco de LLA (e tambm de Leucemia Mielide Aguda, LMA) na infncia
Exposio a irradiao de alta energia durante a infncia
risco de LLA-T
Exposio a alguns produtos qumicos de uso agrcola e

tabagismo

risco de LLA no adulto

Epidemiologia
Prevalncia e incidncia
incidncia de LNH nos EUA desde os anos 50 at final da

dcada de 90 (2-8% por ano)


A incidncia de Linfomas de Hodgkin parece estar estabilizada

Epidemiologia
Frequncia relativa das neoplasias linfides

L. Med gd cels B 2,4%


L. Anaplsico gd cels 2,4%
L. Burkitt 2,4%
L. Zona marginal linfonodal 1,8%
L. Linfoblstico pre T 1,7%
L. Linfoplasmoctico 1,2%
Outros 7,4%

Adaptado de Harrisons Principles of Internal Medicine, 17th Edition

Etiologia das neoplasias do sistema imune


Associao com agentes virais
EBV, HIV, VHC, HHV8, HTLV-1
Associao a infeco por bactrias ou resposta imune a

antignios bacterianos

Exposio ambiencial prvia a toxinas, radiao e

quimioterapia

Associao com distrbios da imunidade


Alteraes cromossmicas constituicionais

Etiologia de linfomas
ASSOCIAO A AGENTES INFECCIOSOS:

PE

virus Epstein-Barr (EBV)


Linfoma de Burkitt na frica Central

linf cels T/NK do tipo nasal


associao a linfomas primrios do
sistema nervoso central (SNC)
Linfomas no Hodgkin agressivos em
imunodeprimidos
possvel associao ao Linfoma de
Hodkgin

virus da imunodeficincia humana (HIV)

PE

associao ao Linfoma de Hodgkin


risco de LNH (sobretudo LNH-B
agressivo
Linfoma de Burkitt

vrus HTLV-1
Linfoma de cels T do adulto

virus hepatite C (VHC)


Linfoma linfoplasmoctico
Herpesvirus humano 8 (HHV8)
linfoma de derrame primrio (das
cavidades) em indivduos HIV+
doena de Castleman
Inf. gstrica por H. pylori
LNH MALT (mucosa-associated
lymphoid tissue) gstrico
Inf. cutnea Borrelia sp.
LNH MALT cutneo
Inf. Chlamydia psittaci
LNH MALT dos anexos oculares
Inf. intestinal Campylolobacter jejuni
LNH MALT do intestino

Imunologia de linfomas e leucemias linfides


Aspectos gerais:
75%

das leucemias linfides e 90% dos linfomas


originam-se de clulas B
Clula B rearranjo de imunoglobulinas na medula ssea
Clula T migrao para o timo e rearranjo do receptor T
Imunofentipo permite diagnstico diferencial de tumores
linfides: ex. linfoma folicular vs hiperplasia folicular
benigna

Imunologia de linfomas e leucemias linfides


Aspectos gerais:
A morfologia e a caracterizao imunofenotpica so, em geral, suficientes para o
diagnstico da grande maioria de neoplasias do sistema linfide
No existe nenhum marcador antignico especfico de qualquer neoplasia, pelo que
se torna necessrio a combinao de um painel de marcadores imunofenotpicos.
- Alguns marcadores fenotpicos e alteraes so caractersticas de certas
entidades:
-
-

PE -
-
-
-
-

CD5+ LLC / linfoma de cels do manto


Cr Philadelphia t(9;22) tb na LLA cr Philadelphia +,
t(8;14) no Linfoma de Burkitt / LLA-L3 (FAB)
t(11;14) no linfoma de cels do manto
t(11;18) no linfoma MALT
t(14;18) no linfoma folicular
T(2;5) no linfoma anaplsico de grandes clulas T/clulas nulas

Imunologia de linfomas e leucemias linfides


Alteraes genticas com implicaes prognsticas

Leucemia Linfoctica Crnica clulas B (LLC) trissomia 12


Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) t(9;22) e tr envolvendo gene MLL (cr.11q23)

PE
LLA

infantil: hiperdiploidia
adultos: t(4;11), t(8;14)

idade mais jovem


sexo feminino
maior leucocitose
morfologia L1

idade mais avanada


sexo masculino
compromisso SNC
morfologia L3

Diagnstico de neoplasias linfides


Morfologia
sangue perifrico, aspirado de medula ssea, bipsia ssea, bipsia de
massa tumoral (gnglio, outra massa)
Imunofenotipagem
Citogentica
convencional e molecular
Tcnicas de biologia molecular
Tcnicas usadas em investigao: microarrays

Abordagem ao doente com linfoma


Anamnese
Com pesquisa de sintomas B
Confirmao diagnstico
Exame fsico detalhado
Estudo analtico
Bipsia de medula ssea
Tcnicas de imagem
Puno lombar, etc

Identificao de manifestaes

da doena que exijam


medidas urgentes
Estadiamento / extenso da
doena
Estratificao de risco
Eleio do tratamento mais
adequado

Abordagem ao doente com linfoma


Avaliao laboratorial

Hemograma
VS*
Funo heptica
LDH
cido rico
Clcio
Electroforese protenas sricas
2microglobulina srica

Avaliao medula ssea


Puno lombar*
Imagiologia
Rx torax
TC torax, abdmen e pelvis
PET* ou cintigrafia com glio (SPECT)*
http://commons.wikimedia.org/wiki/
file:Lymph_node_regions.jpg

* Avaliao obrigatria ou pertinente apenas em entidades especficas

Abordagem ao doente com linfoma

SISTEMAS DE ESTADIAMENTO aspectos gerais


Definem a extenso da doena (estadio)
Permitem a definio de subgrupos de doentes com diferentes prognsticos
Podem ser decisivos na eleio do tratamento mais adequado

ALTO

INTERMDIO

BAIXO

Sistemas de estadiamento
- Leucemia/Linfoma Linfoctica Crnica B
Sistema de Rai
0 - linfocitose apenas
I - linfocitose + adenopatias
II - linfocitose + adenopatias +
esplenomeglia +/hepatomeglia
III - linfocitose + anemia
IV - linfocitose + trombocitopenia

PE

Sistema de Binet
A - < 3 reas de
adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia
B - > 3 reas de
adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia
C - Hb < 10g/dl e/ou plaquetas
<100.000/l

Sistemas de estadiamento
- Linfoma Hodgkin / LNH
Sistema de estadiamento de Ann Arbor

Estratificao do risco
- Linfoma no Hodgkin

IPI (ndice prognstico internacional para LNH)


5 factores de risco clnico score de risco
Idade > 60 anos
LDH srica
Score ndice ECOG > 2 ou

Karnofsky < 70
Estadio III ou IV de Ann Arbor
>1 localizao extranodal
envolvida

define subgrupos de doentes


com um prognstico semelhante,
consoante o tipo de linfoma
Inserir graf de curva de kaplanmeier

In Harrisons Principles of Internal Medicine, 17th Edition

Estratificao do risco
- Linfoma no Hodgkin Folicular

FLIPI IPI especfico para o linfoma folicular


Idade > 60 anos
LDH srica
Hb < 12g/dl
Estadio III ou IV de Ann Arbor
> 4 reas ganglionares afectadas

NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS B

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS B

Linfoma / Leucemia linfoblstica B

Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B


Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) -pr B

A LLA de cels B a neoplasia mais comum na infncia


Mais raramente pode-se manifestar como linfoma (tanto em crianas como em adultos)

Apresentao clnica

Sintomas / sinais de falncia medular

[Anemia ] fadiga, palidez


[Trombocitopenia ] hemorragia
[Neutropenia ] infeces, febre

Hemograma

Pancitopenia (anemia + leucopenia + trombocitopenia)


Leucocitose ( custa das cels neoplsicas circulantes linfoblastos)

PE

Nota: O n de leuccitos pode ser normal.

Atingimento extra-medular (frequente)


Adenopatias, hepatomegalia e/ou esplenomegalia, infiltrao do sistema nervoso
central (SNC), infiltrao testicular, infiltrao cutnea

Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B


LLA- pr-B
Diagnstico

Aspirado/bipsia de medula ssea


Infiltrao por linfoblastos anormais

fentipo de clula pr B (imunofenotipagem por citometria de fluxo)


Alteraes citogenticas caractersticas:
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+] ou t(4;11)(q21;q23), t(8;14)

Tratamento

Quimioterapia:
Induo de remisso
Consolidao

Inclui, para alm da quimioterapia sistmica em altas doses, tratamento dirigido ao SNC

Manuteno

Objectivo: evitar recidiva, obter cura

Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B


LLA- pr-B
Prognstico
PE

Indicadores de prognstico adverso:


Leucocitose marcada
Infiltrao sintomtica do SNC
Alteraes citogenticas desfavorveis

PE

Ex.: Cr Philadelphia [t(9;22)]


Nota: a introduo de inibidores da tirosina kinase bcr/abl melhorou o prognstico sombrio
que lhe est associado

Taxa estimada de respostas ao tratamento:


Crianas: taxa de cura ~90%
Adultos: sobrevivncia a longo prazo livre de doena ~ 50%

Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B


Linfoma linfoblstico de precursores de cels B
Apresentao rara de neoplasia de cels pr-B
Evolui rapidamente para uma transformao leucmica, devendo ser
abordado como uma LLA- pr-B
Se doena confinada a gnglios linfticos (rara), associa-se a elevada taxa
de cura

NEOPLASIAS DE CELS B MADURAS (PERIFRICAS)

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

NEOPLASIAS DE CELS B MADURAS (PERIFRICAS)

LLC / linfoma linfoctico


Linfoma de cels B da zona marginal extranodal, do tipo MALT
Linfoma de cels do manto
Linfoma folicular
Linfoma B difuso de grandes clulas
Leucemia / linfoma de Burkitt
outros

LLC-B / LNH linfoctico

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

LLC-B / LNH Linfoctico


Leucemia linfoctica crnica de cels B (LLC-B) / linfoma
linfoctico

Pode manifestar-se como:


Leucemia

LLC-B

ou
Linfoma Linfoma no Hodgkin linfoctico
Representa ~7% dos LNH

LLC-B / LNH Linfoctico


Linfoma Linfoctico
Clnica
Apresentao tpica: adenopatia(s) assintomtica(s) com ou sem
esplenomegalia
Adenopatias

So

a manifestao primria no Linfoma Linfoctico


Nota: nestes doentes, ainda que se considere tratar-se de um linfoma,
tambm pode haver envolvimento da medula ssea e do sangue perifrico
(em 70-75% dos doentes)

LLC-B / LNH Linfoctico


Leucemia Linfoctica Crnica B (LLC-B)
Clnica / apresentao
Clnica: fadiga, infeces frequentes,

adenopatia recente

PE

Linfocitose (sangue perifrico)

Linfcitos > 4.0x109 /l

Cels B monoclonais CD5+

Infiltrao medular por linfcitos B

CD5+ monoclonais
Trissomia do 12 em cerca de 25-30%

Alteraes auto-imunes

Anemia hemoltica auto-imune


Trombocitopenia auto-imune
Aplasia eritride
Hipogamaglobulinemia

Nota: a anemia hemoltica e a trombocitopenia de


natureza auto-imune ou por hiperesplenismo devem ser
distinguidas da anemia e trombocitopenia resultantes da
infiltrao medular (estadios III e IV de Rai) j que, em
geral, so reversveis e no influenciam o prognstico da
doena

LLC-B / LNH Linfoctico


LLC-B / LNH-B Linfoctico
Diagnstico:
Sangue

perifrico
Aspirado / bipsia de medula ssea
Bipsia de adenopatia
Diagnstico

diferencial:

Outras

entidades linfoproliferativas que podem manifestar-se como


leucemia crnica :

Se

Linfoma nodal da zona marginal, linfoma de cels do manto (PE) , linfoma


linfoplasmoctico.

reas difusas: LNH difuso de grandes clulas B

LLC-B / LNH Linfoctico


Tratamento
PE

Estadio

0 (Rai) e A (Binet) e, geralmente, os estadios intermdios

no

necessitam de tratamento, desde que assintomticos e nmero de


clulas sanguneas circulantes normais

Estadio

III-IV (Rai) ou C (Binet) [traduzindo falncia medular]

necessidade

de tratamento

Nota: Independentemente do estadio e da instituio ou no de tratamento antileucmico, as manifestaes auto-imunes associadas LLC requerem
tratamento especfico, por ex. Corticoterapia, se citopenias auto-imunes
A IG IV pode ser til se infeces graves recorrentes e hipogamaglobulinemia

LLC-B / LNH linfoctico


Agentes teraputicos
Clorambucil (via per os)

Poucos efeitos secundrios


De eleio para doentes idosos

Fludarabina (via ev)

Imunossupresso importante

o agente mais activo e o nico


associado a uma taxa significativa de
remisso completa

PE

Agente de 2 linha eficaz em doena refractria


ao clorambucil
A incluir nos esquemas de tto de doentes
jovens

Rituximab (anti-CD20)
Alemtuzimab (anti-CD52)

Activo, dirigido contra cels B e T


Imunossupresso muito importante (superior
ao Rituximab)

Esquemas teraputicos
Clorambucil e/ou Fludarabina
R-FC (Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida)

Resposta completa em ~69% dos doentes

Efeitos secundrios: neutropenia grau III ou IV


em ~50% dos doentes

CVP (Ciclofosfamida + Vincristina + Prednisolona)


CHOP (Ciclofosfamida + Doxorrubicina + Vincristina

+ Prednisolona) + Rituximab

Transplante de progenitores hematopoiticos


Anticorpos anti-CD20 (ofatumumab,

obinutuzumab) doentes j tratados


Ibrutinib (inibidor irreversvel da tirosina cinase
de Bruton)
Idelalisib (inibidor do ffosfoinositol-3-cinase
delta)

LLC-B / LNH linfoctico


Agentes teraputicos
Bendamustina
Agente

alquilante estruturalmente relacionado com a mostarda


nitrogenada
Altamente eficaz
Est a competir com fludarabina como teraputica primria de
escolha.
Alguns doentes com linfoma tambm respondem bendamustina

LLC-B / LNH linfoctico


Prognstico

LLC-B
Estadiamento

Rai-Binet
Estadio 0 e A sobrevivncia mediana > 10 anos
Estadios intermdios sobrevivncia mediana ~7anos
Estadios III-IV ou C sobrevivncia mediana ~1.5 anos
Factores associados a mau prognstico:
Gene das Imunoglobulinas no hipermutado/ expresso ZAP-70
Expresso elevada CD38

PE

LNH Linfoctico
Estadiamento Ann-Arbor
IPI
IPI

baixo sobrevivncia aos 5 anos: ~75%


IPI alto sobrevivncia > a 5 anos: < 40%

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

MALT: mucosa-associated lymphoid tissue

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT


Linfoma MALT [MALT mucosa-associated lymphoid tissue]

Linfoma de linfcitos pequenos

Manifestao extra-nodal

Linfcitos B monoclonais, CD5 negativos


com ou sem atingimento de gnglios linfticos regionais

Representa ~8% dos LNH

Diagnstico
Bipsia
Importncia de exames endoscpicos (ex: ultrasonografia endoscpica) na
avaliao da extenso do linfoma gstrico (o mais frequente)
PE
Diagnstico diferencial:
Infiltrao linfoctica benigna
Outros linfomas de pequenas cels B

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT


MALT mucosa-associated lymphoid tissue
Localizaes possveis:
Estmago
rbita
Intestino
Pulmo
Tiride
Glndulas salivares
Pele
Tecidos moles
Bexiga
Rins
SNC.

Associao a processos auto-imunes ou

inflamatrios

PE

S. Sjgren
L. MALT da gl salivar
Tiroidite de Hashimoto
L. MALT da tiroide
Gastrite por H. pylori
L. MALT gstrico
Inf. cutnea por Borrelia sp.
L. MALT cutneo
Conjuntivite por C. psittaci
L. MALT dos anexos oculares

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT


PE

PE

Linfoma MALT do estmago


Origem mais frequente dos Linfomas MALT
~95% esto associados infeco por H. pylori ( H.pylori-driven )
2 entidades citogenticas
t(11;18)(q21;q21)
~50% dos casos; inclui a generalidade dos H.pylori negativos.
Protena de fuso API2/MALT1; activao constitucional do NF-B (factor de
sobrevivncia celular); geneticamente estveis; no progridem para linfoma difuso de
grandes clulas B

Instabilidade gentica (trissomias 3, 7, 12, 18)

Risco de acumulao de mutaes (ex.do BCL6); maior risco de progresso para


linfomas agressivos; as novas mutaes adquiridas podem conferir independncia em
relao presena de H. pylori

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT


Tratamento

Localizado
Teraputica

PE

local: radioterapia, cirurgia

LNH MALT gstrico associado a infeco H. pylori


Erradicao

da infeco (80%) possibilidade de remisso na maioria dos


casos (que pode ser duradoura . Mas apesar de melhoria rpida dos sintomas
pode haver leso molecular persistente 12-18 meses)

Doena disseminada
Quimioterapia:

clorambucil (monoterapia), Rituximab e quimioterapia combinada


muito eficazes.

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT


Prognstico

Bom prognstico
Sobrevivncia

global aps os 5 anos: 75%


(~90% se IPI baixo, ~40% se IPI alto)

PE

Risco de transformao em linfoma B difuso de grandes clulas


Na

mesma bipsia podem coexistir as 2 entidades histolgicas


Geralmente associados a disseminao

LNH de clulas do manto

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

LNH de clulas do manto


Apresentao / clnica:
PE

Adenopatias

palpveis

Sintomas

sistmicos
Idade mediana 63 anos, 4x + frequente sexo masculino
~70%

em estadio avanado (IV envolvimento da medula ssea


e sangue perifrico)

Envolvimento

extra-nodal - tracto GI (frequentemente associado ao

envolvimento do anel de Waldeyer)


Polipose linfomatosa do clon frequentemente linfoma de cels do
manto

LNH de clulas do manto


Diagnstico:
- Bipsia adequada
PE t(11;14)
IgH

PE

alterao cromossmica caracterstica

/ bcl1 (cr11) expresso BCL1 (ciclina D1)

Linfcitos

B monoclonais CD5+
Diagnstico diferencial com outros linfomas de
pequenas clulas (sobretudo o Linf Linfoctico / LLC que tambm
CD5+)

LNH de clulas do manto


Tratamento:
Regimes

disponveis insatisfatrios

Se doena localizada (raros): Poliquimioterapia Radioterapia


Se doena disseminada:

PE

Poliquimioterapia agressiva transplante (auto- ou alo-) em doentes jovens

HiperC-VAD (Ciclofosfamida + Vincristina + Doxorrubicina + Dexametasona + Citarabina + Metotrexato)


com Rituximab associado
melhores taxas de resposta em doentes jovens?
HyperC VAD com rituximab (R-HyperC-VAD) e rituximab mais altas doses de
metotrexato e citarabina podem atingir respostas completas em >80% dos
doentes com sobrevida aos 8 anos de 56%, estando equiparado a regimes de
altas doses de terapia e transplante da MO autlogo

Bendamustina + rituximab induz resposta em 31% mas maioria no duradoura

Bortezomib, tensirolimus e bendamustina - induz respostas parciais transitrias numa minoria


de doentes

LNH de clulas do manto


Prognstico:
PE

Sobrevida

global aos 5 anos: ~25%


(IPI baixo: ~50%)

LNH B Folicular

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

MALT: mucosa-associated lymphoid tissue

LNH folicular
Apresentao
Adenopatia(s) indolor(es) recente(s)

Envolvimento de mltiplas regio ganglionares

Possvel envolvimento de qualquer rgo (apresentao extra-nodal)


PE Geralmente sem sintomas B apresentao

Diagnstico
Cels B do centro germinativo do folculo, monoclonais

PE
PE

PE

Tendem a organizar-se histologicamente segundo um padro folicular

Cels predominantemente pequenas, ou


Cels predominantemente grandes > ndice proliferativo (progresso + rpida e <
sobrevida global)

Imunofentipo cel B
t(14;18)
Expresso anormal de protena BCL-2

Diagnstico diferencial importante com a hiperplasia folicular reactiva

LNH folicular
PE

Tratamento:
uma das neoplasia mais sensveis quimio e radioterapia

Regresso espontnea em 25% dos casos (em geral transitria).

Doente assintomtico e nalguns doentes idosos com doena em


PE

estadio avanado watchful waiting


Tratamentos:

PE

Monoquimoterapia: clorambucil ou ciclofosfamida


Poliquimioterapia: CVP ou CHOP
Rituximab respostas em 35-50% dos doentes com recidiva

Rituximab associado a quimioterapia combinada taxa respostas, prolonga


sobrevivncia global,

Transplante (HSCT) auto ou alognico taxas de resposta completa em


doentes com linfoma folicular recidivado e remisses a longo prazo ( 40%).

LNH folicular
Prognstico:
PE

A maioria dos doentes tem um bom prognstico na apresentao

~50% dos doentes com IPI 0 ou 1; <10% com IPI 4 ou 5

Remisso completa em 50-75%


Mas a maioria dos doentes recidiva

Durao mdia de resposta ~2anos


( ~20% dos que atingem remisso completa continuam em remisso >10anos)

Linfoma folicular com predomnio de grandes clulas

pior prognstico se tratados com monoterapia


beneficiam de poliquimioterapia que inclua antraciclina e rituximab (ex: R-CHOP)
Se tratamento agressivo sobrevivncia global no inferior dos outros
doentes com linfoma folicular e maior sobrevivncia sem doena.

LNH folicular
Teraputica
Taxa elevada de transformao histolgica em linfoma B difuso de grandes clulas (5-7%/ano)
Clnica

sugestiva de transformao: rpido crescimento de adenopatias, aparecimento de


sintomas sistmicos (sintomas B)
Associada a mau prognstico, mas poliquimioterapia agressiva pode, nalguns doentes,
induzir remisso do LNH DGC-B, deixando o doente com linfoma folicular persistente.
Bendamustina + rituxibam
R-CHOP
Remisses

completas em 85% dos doentes e durao mediana das remisses pode


exceder 6-7 anos.
Manuteno intermitente de Rituximab pode prolongar remisses ainda mais, embora no
se saiba se sobrevida global prolongada.
Tem diminudo a progresso histolgica para linfoma difuso de grandes clulas B.

Perguntas de Exame

Relativamente leucemia linfoblstica de precursores de


clulas B (LLA), indique a afirmao falsa.

1. a doena linfide mais frequente nas crianas;


2. Os doentes apresentam-se geralmente com sinais

de falncia medular;
3. O envolvimento do sistema nervoso central
frequente;
4. A presena da t(9;22) confere pior prognstico;
5. A percentagem de cura semelhante nas crianas
e nos adultos.

Relativamente leucemia linfoblstica de precursores de clulas B (LLA),


indique a afirmao falsa.

1. a doena linfide mais frequente nas crianas;


2. Os doentes apresentam-se geralmente com sinais

de falncia medular;
3. O envolvimento do sistema nervoso central
frequente;
4. A presena da t(9;22) confere pior prognstico;
5. A percentagem de cura semelhante nas
crianas e nos adultos.

Relativamente leucemia linfoctica crnica (LLC) B, assinale


a afirmao falsa.

1.
2.
3.

4.
5.

Pode apresentar-se clinicamente como trombocitopnia


auto-imune;
O diagnstico feito muitas vezes acidentalmente, aquando
da realizao de hemograma;
Os doentes com falncia medular (estadios III e IV de RAI
ou C de Binet) necessitam de teraputica em quase todos os
casos;
As teraputicas mais comuns consistem em clorambucil ou
fludarabina, isolados ou em associao;
Os doentes em estadio 0 de RAI ou A de Binet tm uma
sobrevida mediana inferior a 5 anos.

Relativamente leucemia linfoctica crnica (LLC) B, assinale a afirmao


falsa.

1.
2.
3.

4.
5.

Pode apresentar-se clinicamente como trombocitopnia


auto-imune;
O diagnstico feito muitas vezes acidentalmente, aquando
da realizao de hemograma;
Os doentes com falncia medular (estadios III e IV de RAI
ou C de Binet) necessitam de teraputica em quase todos os
casos;
As teraputicas mais comuns consistem em clorambucil ou
fludarabina, isolados ou em associao;
Os doentes em estadio 0 de RAI ou A de Binet tm
uma sobrevida mediana inferior a 5 anos.

Relativamente ao linfoma do manto, assinale a afirmao falsa.

1.
2.
3.
4.
5.

A forma de apresentao mais comum o aparecimento de


adenopatias acompanhadas de sintomas sistmicos;
Cerca de 70% dos doentes esto no estadio IV na altura do
diagnstico;
Os doentes com envolvimento gastrointestinal tm
frequentemente envolvimento do anel de Waldeyer;
Est associado a translocao t(11;14);
No h relao entre a polipose linfomatosa do clon e o
linfoma do manto.

Relativamente ao linfoma do manto, assinale a afirmao falsa.

1.
2.
3.
4.
5.

A forma de apresentao mais comum o aparecimento de


adenopatias acompanhadas de sintomas sistmicos;
Cerca de 70% dos doentes esto no estadio IV na altura do
diagnstico;
Os doentes com envolvimento gastrointestinal tm
frequentemente envolvimento do anel de Waldeyer;
Est associado a translocao t(11;14);
No h relao entre a polipose linfomatosa do
clon e o linfoma do manto.

No linfoma folicular, assinale a afirmao falsa.

1. Pode haver infiltrao de qualquer tecido ou


2.
3.
4.
5.

rgo;
A taxa de transformao histolgica elevada;
25% dos casos sofre regresso espontnea,
geralmente transitria;
A linhagem linfide T, com presena de
translocao t(14;18);
O tratamento pode consistir em ciclofosfamida ou
clorambucil.

No linfoma folicular, assinale a afirmao falsa.

1. Pode haver infiltrao de qualquer tecido ou


2.
3.
4.
5.

rgo;
A taxa de transformao histolgica elevada;
25% dos casos sofre regresso espontnea,
geralmente transitria;
A linhagem linfide T, com presena de
translocao t(14;18);
O tratamento pode consistir em ciclofosfamida ou
clorambucil.

No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a


afirmao verdadeira.

1. H expresso aumentada do gene Bcl-2;


2. O linfoma do manto composto por clulas CD19+

CD5+;
3. A maioria dos doentes apresenta doena localizada na
altura do diagnstico;
4. A maioria dos doentes sobrevive mais de 5 anos aps
o diagnstico;
5. O rituximab no parece ter lugar na teraputica
destes doentes.

No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a afirmao


verdadeira.

1. H expresso aumentada do gene Bcl-2;


2. O linfoma do manto composto por clulas

CD19+ CD5+;
3. A maioria dos doentes apresenta doena localizada na
altura do diagnstico;
4. A maioria dos doentes sobrevive mais de 5 anos aps
o diagnstico;
5. O rituximab no parece ter lugar na teraputica
destes doentes.

NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES

catarina.policiano@examedaespecialidade.com

NEOPLASIAS CLULAS
LINFIDES

Catarina Policiano
13 e 14 Janeiro de 2016

Neoplasias linfides
Doena de Hodgkin: clula de Reed-Sternerberg
LNH
Agressivos: LNH clulas difusas de clulas B, Linfoma Burkitt;
Indolente: LNH folicular

LNH so os mais prevalentes: LNH difuso de grandes clulas B (33%);


Linfoma Folicular (22%); Linfoma MALT (7,6%).

Linfoma / Leucemia linfoblstica de precursores de cels B

Tpica da infncia
Sintomas de insuficincia medular
Envolvimento extra-medular
Mau prognstico: t(9;22); t envolvendo gene MLL,

t(8;14); t(4;11); SNC; leucocitose acentuada


Bom prognstico: crianas (90%), adultos (50%)

LLC-B / LNH Linfoctico


Mais frequente em adultos
Adenopatias assintomticas com ou sem

esplenomeglias
Envolvimento medular (70-75%)
CD5+
Trissomia 12; ZAP-70; CD38; imunoglobulinas no
hipermutadas mau prognstico

LLC-B / LNH Linfoctico

Anemia hemoltica auto-imune; trombocitopnia

auto-imune; hipogamaglobulinmia; aplasia eritride


Sistemas de Estadiamento: RAI, Binet, IPI
Assintomticos, baixo risco (intermdio) - vigiar
Teraputica: Fludarabina, clorambucil, rituximab,

CVP, CHOP

LNH B da zona marginal extra-nodal do tipo MALT

Gstrico o mais frequente. 95% associado a

H.pylori
Doenas Auto-imunes
T(11;18) vs trissomias (3,7,12,18)
Teraputica localizada; erradicao H.pylori
Bom prognstico: sobrevida 5 anos 75%

LNH de clulas do manto


Adenopatias e sintomas B apresentao
CD5+
T(11;14)
70 % estadio IV
Envovimento extra-medular (GI e anel de Waldeyer)
Polipose linfomatosa do clon
M resposta teraputica
Mau prognstico: sobrevida 5 anos 25%

LNH folicular
Adenopatias indolores
Raro sintomas B
t(14;18)
Regresso espontnea: 25%
Resposta completa: 50-75%
Resposta a rituximab (35-50%) e a transplante de

clulas hematopoiticas na recidiva


Transformao frequente em linfoma difuso de
grandes clulas B

LNH difuso de grandes cls B

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

LNH B difuso de grandes cls


PE

o LNH mais comum (~33% dos casos)


um linfoma agressivo

Apresentao:
PE

Adenopatias ou atingimento de locais extra-nodais

> 50% dos doentes apresentam alguma infiltrao extranodal ao diagnstico,


predominantemente:

tracto GI (15-20%)
medula ssea: (15-20%)

Diagnstico:

Histolgico (bipsia de gnglio ou rgo)

Sub-grupo distinto: LNH B - DGC primrio do mediastino


Compromisso mediastnico extenso
Idade mediana mais jovem (37anos), predomnio do sexo feminino (66%)

LNH B difuso de grandes cls

PE

Tratamento:
R-CHOP
N de ciclos - determinado pelo estadio inicial:
I ou II no-bulky 3-4 ciclos + RT
II bulky, III ou IV 6-8 ciclos

Reavaliao

imagiolgica ao final do 4 ciclo para deciso de durao.

Necessidade de RT controversa
Transplante autlogo em protocolo de recurso

LNH B difuso de grandes cls


Prognstico:
IPI

A adio de Rituximab ao CHOP melhorou consideravelmente o prognstico

Influenciado por diversos factores:


Caractersticas moleculares do linfoma, nveis circulantes de citocinas e receptores
solveis, outros marcadores
Sobre-expresso de BCL2 maior propenso a recidiva
PE
Grupo com mutao BCL6 e translocao envolvendo MYC duplo hit/
duplo afectado crescimento mais agressivo e pior resposta ao tratamento
Grande n de doentes inicialmente refractrio ou recidiva aps QT
30-40% dos doentes candidatos a terapia de recurso.
Quimioterapia alternativa de recurso remisso completa ~50%, sobrevivncia livre de
doena a longo prazo < 10%
Transplante (HSCT) autlogo superior QT de recurso, sobrevivncia a longo prazo
livre de doena ~40%

PE

Leucemia / LNH Burkitt

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

Leucemia / LNH Burkitt


Rara
- <1% dos LNH do adulto, ~30% dos LNH infantis.
- A forma leucmica representa uma pequena proporo das leucemias agudas da
infncia e do adulto

PE

3 formas tpicas
Endmica (frequente nas crianas de frica, associao com o EBV)
Espordica
Associada a imunodeficincia (HIV)
Apresentao tpica:
Adenopatia perifrica ou massa intra-abdominal
Doena rapidamente progressiva
Tende a infiltrar o SNC
A avaliao inicial inclui necessariamente puno lombar para excluir metstases

Leucemia / LNH Burkitt


Diagnstico:
- Morfolgico/histolgico: massa homognea de cels tpicas de
tamanho mdio com ncleo redondo, mltiplos nuclolos e
citoplasma basoflico com vacolos
PE

- fraco proliferativa muito alta


- presena da t(8;14) ou umas das suas variantes [t(2;8) ou t(8;22)]

(desregulao da expresso do c-myc no cr 8)


- demonstrao histolgica da expresso de imunogobulina de
superfcie nas cels com morfologia tpica
confirmam o diagnstico

Diagnstico diferencial histolgico por vezes difcil com Linf. DGC-B

Leucemia / LNH Burkitt


PE

Tratamento:
Deve ser iniciado nas 1s 48h aps diagnstico!

PE

Esquemas intensivos de poliquimioterapia


Incluindo altas doses de Ciclofosfamida
Obrigatria profilaxia do SNC!

Prognstico:
Curvel
Cura

em 70-80% das crianas e adultos jovens

M resposta terapia de recurso se falncia do tratamento

inicial

Outras neoplasias linfoides B


Leucemia pro-linfoctica B
Apresentao: leucocitose acentuada + esplenomegalia + adenopatias pouco
relevantes
Baixa probabilidade de resposta completa teraputica
Leucemia de cels pilosas (ou tricoleuccitos ou hairy-cell leukemia)
Rara
Predomnio: homens de idade avanada
PE
Apresentao tpica: pancitopenia; esplenomegalia comum
medula dry-tap; BO: padro de fibrose com infiltrao difusa por hairy-cells (padro
tpico de colorao com fosfatase cida resistente ao tartarato)
Predisposio a infeces por agentes pouco comuns (Mycobacterium avium
intracellulare) e sndromes vasculticos

PE

Resposta a QT com Cladribina, interfero ou pentostania


Bom prognstico: remisso completa com cladribina na maioria dos doentes,
sobrevida livre de doena prolongada

Outras neoplasias linfoides B


Linfoma da zona marginal esplnico
Infiltrao do bao por linf B monoclonais pequenos
Raro, indolente
Pode manifestar-se como leucemia ou linfoma
Esplenectomia: terapia eficaz, permite diagnstico definitivo
Se necessrio QT clorambucil
Linfoma linfoplasmoctico
Manifestao tecidular da macroglobulinemia de Waldenstrm
Associao ao VHC (infeco crnica)
Apresentao: adenopatia + esplenomegalia + infiltrao da M.O. e, por vezes
do sangue perifrico
Linfcitos CD5 negativos
Protena IgM monoclonal srica, podendo originar sintomas de hiperviscosidade
Tratamento: clorambucil, fludarabina, cladribina
Prognstico: sobrevivncia mediana aos 5 anos ~60%

Outras neoplasias linfoides B


Linfoma da zona marginal nodal (ou linfoma de cels B

monocitide)

~1% do LNH
Predomnio: sexo feminino
Apresentao

doena

disseminada (estadio III ou IV) em ~75% dos doentes


Em ~33% dos doentes h infiltrao medular com possvel apresentao
leucemica

Teraputica idntica do linfoma folicular


Prognstico: sobrevivncia mediana ~60% aos 5 anos

NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS T

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE CELS T

Linfoma / leucemia linfoblstica de cels T

Linfoma / leucemia linfoblstica de cels T


Manifestao - leucemia ou linfoma agressivo
Predomnio: crianas e adultos jovens; >
Predisposio a infiltrar o SNC

PE

LLA de precursores T
Apresentao:
falncia medular (pancitopenia) ou leucocitose marcada + massa
mediastnica + adenopatias + hepato-esplenomegalia
Linfoma linfoblstico precursores T
Predomnio em homens jovens
Apresentao: grande massa mediastnica + derrame pleural

Linfoma / leucemia linfoblstica de cels T


Tratamento e prognstico:
LLA -T
Esquemas

muito intensivos de induo e consolidao


Boa taxa de cura

Linfoma linfoblstico -T
Semelhantes

aos da leucemia
Adultos com LDH elevada ou infiltrao medular/SNC so
candidatos a transplante hematopoitico
Excelente prognstico se doena localizada
Idade avanada: mau prognstico

NEOPLASIAS DE CLULAS T MADURAS (PERIFRICAS)

In Jaffe et al. 2008. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood.

NEOPLASIAS DE CLULAS T MADURAS (PERIFRICAS)

Micose fungide
Leucemia / linfoma de cels T do adulto
Linfoma anaplsico de grandes cels T / cels nulas

Micose fungide
Linfoma de cels T cutneo, indolente
Leses cutneas eczematosas ou dermatticas com longo tempo de
evoluo
Placas

tumores cutneos

Predomnio: homens, raa negra; idade mediana ~55 anos


Pode disseminar para gnglios e rgos viscerais
Pode evoluir para o Sndrome de Szary
Eritrodermia generalizada + cels tumorais no sangue perifrico

Micose fungide
Tratamento:
Estadios iniciais (raro)
Radioterapia

curativa, por vezes com irradiao total da pele com


feixe de electres

Estadios mais avanados:


Medidas paliativas apenas (sem cura)
Corticoterapia tpica, mostarda nitrogenada tpica, fototerapia, PUVA
(psoraleno com raios ultra-violeta A), fotoforese extra corporal,
retinoides (bexarotene), irradiao com feixe de electres, interfero,
anticorpos, toxinas de fuso, teraputica citotxica sistmica

Leucemia / Linfoma cels T do adulto


PE

Manifestao da infeco por HTLV-1

Apresentao / Clnica
Forma indolente vs agressiva

Doena indolente num subgrupo menor de doentes


Doena agressiva: adenopatias + hepato-esplenomegalia + infiltrao cutnea
(ppulas, placas, tumores e ulceraes) + infiltrados pulmonares (tumor ou
infeco oportunstica) + hipercalcemia (PE) + leses sseas lticas + nveis
elevados de LDH

Infeces oportunsticas pela imunodeficincia associada doena


PE

Sem compromisso medular extenso, geralmente

Anemia e trombocitopenia pouco proeminentes

Leucemia / Linfoma cels T do adulto

PE

PE

Diagnstico:

Morfologia tpica (linfcitos pleomrficos, com ncleos identados,


em forma de flor ),

Linfcitos T CD4+

Presena de anticorpos sricos anti-HTLV-1


Tratamento

Poliquimioterapia

Remisses completas verdadeiras so raras

Pequeno estudo fase II: interfero + zidovudina + trixido de


arsnio elevada taxa de resposta
Prognstico

Sobrevida mediana de apenas ~7 meses

Linfoma anaplsico de grandes cels T / cels nulas


~2% dos LNH
Predomnio: jovens (33 anos), sexo masculino (~70%)

Apresentao / Clnica
~50% em estadios iniciais (I ou II)
~50% com sintomas constitucionais e LDH
Infiltrao cutnea frequente
Forma limitada pele Linfoma anaplsico cutneo de cels T / cels nulas

comportamento mais indolente

Raro atingimento da medula ssea ou tracto GI

Diagnstico
Morfologia tpica + imunofentipo de cel T ou nulo CD30+ (Ki-1 +)

Confirmado pela presena da t(2;5) com consequente sobre-expresso da protena cinase do linfoma
anaplsico (protena ALK)

Diagnstico diferencial com alguns linfomas B DGC com morfologia anaplsico (evoluo e

comportamento idntico aos linfomas DGC B)

Linfoma anaplsico de grandes cels T / cels nulas


Tratamento
Regime inibidor de ALK (crizatinib) parece ser bastante
activo
Regimes semelhantes aos de outros linfomas agressivos

Mas sem Rituximab (cel T)

Prognstico
Melhor taxa de sobrevivncia entre os linfomas agressivos

Sobrevivncia aps os 5 anos > 75%

Factores de prognstico
IPI
Expresso ALK associada a melhor resposta ao tratamento

Linfomas de cels T perifricas


Grupo heterogneo de linfomas com fentipo de cels T maduras
CD4+, CD8+, CD4+CD8+, ou fentipo NK.
Podem ser encontradas translocaes envolvendo os cr 7 ou 14 (em regies que
codificam para receptores de antignio de cels T)
Monoclonalidade: rearranjo TCR (receptor cels T)
Diagnstico diferencial: processos infiltrativos com cels T reactivas
Linfomas agressivos
~7% dos LNH

Tratamento
Esquemas semelhantes aos de outros linfomas agressivos

Mas sem Rituximab (T)

Prognstico
Sombrio (sobrevivncia aos 5 anos: ~25%)
>80% dos doentes IPI>2 e >30% com IPI>4

Linfomas de cels T perifricas


Linfoma cels T angioimunoblstico
Comum: ~20% dos linfomas de cels T
Apresentao: adenopatias generalizadas + febre + perda ponderal + erupo
cutnea + hipergamaglobulinemia policlonal
Diagnstico diferencial difcil com processo reactivo
Linfoma cels T/NK extranodal do tipo nasal/linfoma angiocntrico
EBV - provvel agente etiolgico
Pode atingir outras localizaes para alm das vias respiratrias
Pode cursar com sndrome hemofagoctico
Pode infiltrar a M.O. e o sangue perifrico
Evoluo agressiva

Alguns doentes respondem a esquemas agressivos de poliquimioterapia

Prognstico reservado

Linfomas de cels T perifricas


Linfoma de cels T intestinal tipo enteropatia
Raro
Observado em doentes com enteropatia sensvel ao glten, sem tratamento
Risco de perfurao intestinal
Prognstico sombrio
Linfoma de cels T hepatoesplnico
Infiltrao sinusoidal do fgado, bao e da medula ssea por linfcitos T
malignos
Em geral, no est associado a massas tumorais
Cursa com sintomas sistmicos
De diagnstico difcil
M resposta s opes teraputicas

Linfomas de cels T perifricas


Linfoma cels T subcutneo tipo paniculite
Raro, frequentemente confundido com paniculite
Mltiplos ndulos subcutneos, que podem ulcerar
Frequente associao a sndrome hemofagoctico
Anemia

grave + fagocitose dos eritrcitos por moncitos e macrfagos)


evoluo fatal

Resposta teraputica insatisfatria

LINFOMA DE HODGKIN

Linfoma de Hodgkin clssico


Esclerose nodular
Rico em linfcitos
Celularidade mista
Depleo linfocitria
Linfoma de Hodgkin nodular com predomnio linfoctico

Linfoma de Hodgkin clssico


Incidncia (EUA): 8000/ano

PE

Apresentao:
Adenopatias palpveis indolores

Mais frequentes: cervical, supraclavicular e axilar

Mais de 50% com adenopatia mediastnica


A apresentao infradiafragmtica rara

Mais frequente em homens de mais idade

~1/3 dos doentes -sintomas B


Pode manifestar-se como febre de origem obscura

mais frequente em doentes idosos, com formas de celularidade mista localizada ao abdmen
Febre de Pel-Ebstein: padro de recorrncia de febre, durante vrios dias a semanas,
alternada com perodos afebris (raro)

Associao a manifestaes pouco comuns:

prurido intenso e sem causa aparente, alteraes cutneas (eritema nodoso,...), degenerescncia cerebelar
paraneoplsica e outros efeitos no SNC, sndrome nefrtico, anemia hemoltica auto-imune,
trombocitopenia, hipercalcemia, dor nas adenopatias com o consumo de lcool

Linfoma de Hodgkin clssico


Diagnstico:
Bipsia
Diagnstico diferencial:

PE

Processos inflamatrios, mononucleose, LNH, adenopatia induzida pela fenitona,


neoplasias no linfides

Formas histolgicas de Linfoma de Hodgkin clssico:


LH - Esclerose nodular

O mais frequente, sobretudo em indivduos mais jovens

LH de celularidade mista

Mais frequentemente encontrado em doentes HIV+

LH rico em linfcitos

Raro

LH com depleco linfocitria

Raro
Mais frequentemente encontrada em doentes HIV+

Linfoma de Hodgkin clssico


A doena de Hodgkin um tumor caracterizado por raras

clulas neoplsicas do tipo B (genes de imunoglobulinas so


rearranjados mas no expressos) numa massa tumoral que
em grande parte um infiltrado inflamatrio policlonal,
provavelmente em reaco s citocinas produzidas pelas
clulas tumorais.

Linfoma de Hodgkin clssico


Avaliao e Estadiamento iniciais
Anamnese
Exame

objectivo
Hemograma, VS, perfil bioqumico srico
Rx torax
TC torax, abdmen, pelvis
Bipsia de medula ssea
PE Importncia

de imagiologia funcional

PET

Cintigrafia

Raramente

com glio

utilizados hoje

Laparotomia

exploradora
Linfangiografia bipodal

Linfoma de Hodgkin clssico


Tratamento
Radioterapia de campo extenso

Elevada taxa de cura em doentes com factores de prognstico favorveis

Quimioterapia (poliquimioterapia) [ABVD, MOPP, Stanford V]


Esquema e intensidade dependem do estadio e factores prognsticos

Esquema breve de poliquimioterapia seguido de RT dos locais envolvidos

Se doena localizada ou de bom prognstico

Curso completo de poliquimioterapia

Se doena extensa ou sintomas B

Brentuximab vedotina (Anti CD30) integrada no esquema ABVD para tratamento inicial

Se recidiva aps tratamento


Possibilidade de cura
PE Poliquimioterapia de recurso
Transplante autlogo de medula ssea pode ser curativo

Linfoma de Hodgkin clssico


Prognstico:
Sobrevida livre de doena em doentes com doena avanada:

- >75% nos que no tm sintomas B


- 60-70% nos que tm sintomas B

Linfoma de Hodgkin clssico


PE

Complicaes a longo prazo associadas teraputica


Radioterapia
Toxicidade tardia, que pode ser grave
coronariopatia prematura
RT cervical aterosclerose carotdea e AVC
neoplasias secundrias (> 10anos )

ex. neoplasia da mama em mulheres jovens tratadas com RT torcica

Hipotiroidismo (RT torcica)


Sndrome de Lhermitte (15% dos submtetidos a RT torcica)

Quimioterapia

Risco de leucemia aguda


Risco de infertilidade

Prognstico
- Taxa de cura muito alta, > 90% dos doentes com DH localizada

LH nodular com predomnio linfoctico


PE

Rara, < 5% dos casos de LH


Entidade distinta do LH clssico
Pequenos linfcitos com raras clulas de Reed-Sternberg
Proliferao

clonal de cels B e imunofentipo distinto (cadeia J, CD45 e


antignio de membrana epitelial (ema)
As cels tumorais no expressam dois marcadores normalmente associados as
cels de Reed-Sternberg: CD30 e CD15.
Padro

PE

de crescimento nodular
Evoluo clnica distinta
Evoluo

clnica recidivante crnica


Pode transformar-se em LNH B GDC

LH nodular com predomnio linfoctico

PE

Tratamento
Controverso:
Watchful waiting
RT para a doena localizada
Esquemas de poliquimioterapia idnticos aos usados no LH clssico, para
tratar as formas disseminadas

Prognstico
Sobrevivncia a longo prazo > 80%

DISTRBIOS SEMELHANTES A
LINFOMAS

Distrbios semelhantes a linfomas


Hiperplasia linfide atpica reactiva
Reaces farmacolgicas (fenitona, carbamazepina)
Distrbios imunitrios
AR, LES
Infeces virais: CMV, EBV,
Infeces bacterianas (ex.: doena da arranhadela do gato)
Doena de Castleman teraputica direcionada a IL-6
Histiocitose sinusal com linfadenopatia macia
(Doena de Rosai-Dorfman)
Papulomatose linfomatide

Perguntas de Exame

Em relao ao linfoma difuso de grandes clulas B, qual a


afirmao falsa?

1.
2.
3.
4.
5.

O tratamento actualmente indicado em primeira escolha


consiste no CHOP associado a rituximab;
A expresso mais acentuada da protena BCL-2 nas clulas
tumorais est associada a um melhor prognstico;
o tipo de linfoma no-Hodgkin mais comum, constituindo
cerca de um tero dos casos;
A invaso extra-ganglionar ocorre em mais de 50% dos casos
na altura do diagnstico;
O IPI, constitudo por parmetros de obteno fcil, permite
prever uma resposta mais favorvel teraputica.

Em relao ao linfoma difuso de grandes clulas B, qual a afirmao


falsa?

1.
2.

3.
4.
5.

O tratamento actualmente indicado em primeira escolha


consiste no CHOP associado a rituximab;
A expresso mais acentuada da protena BCL-2 nas
clulas tumorais est associada a um melhor
prognstico;
o tipo de linfoma no-Hodgkin mais comum, constituindo
cerca de um tero dos casos;
A invaso extra-ganglionar ocorre em mais de 50% dos casos
na altura do diagnstico;
O IPI, constitudo por parmetros de obteno fcil, permite
prever uma resposta mais favorvel teraputica.

Relativamente tricoleucemia ( hairy cells ), assinale a


afirmao falsa.

1. Surge predominantemente no sexo masculino;


2. A bipsia ssea revela fibrose e infiltrao por clulas

malignas;
3. Caracteristicamente no h esplenomeglia;
4. H maior susceptibilidade infeco por
Mycobacterium avium intracellularae.
5. Na maioria dos casos obtm-se remisso completa
com teraputica com cladribina.

Relativamente tricoleucemia ( hairy cells ), assinale a


afirmao falsa.

1. Surge predominantemente no sexo masculino;


2. A bipsia ssea revela fibrose e infiltrao por clulas

malignas;
3. Caracteristicamente no h esplenomeglia;
4. H maior susceptibilidade infeco por
Mycobacterium avium intracellularae.
5. Na maioria dos casos obtm-se remisso completa
com teraputica com cladribina.

Relativamente ao linfoma de Burkitt, assinale a afirmao


falsa.

1. A presena da translocao t(8;14) ou uma das suas

2.
3.
4.
5.

variantes, pode ser usada para confirmar o


diagnstico;
As formas endmicas ocorrem mais frequentemente
em crianas em frica;
Pode estar associada infeco pelo HIV;
A cura obtm-se em cerca de 70 a 80% dos casos de
adultos jovens;
A infiltrao do sistema nervoso central muito rara.

Relativamente ao linfoma de Burkitt, assinale a afirmao falsa.

1. A presena da translocao t(8;14) ou uma das suas

2.
3.
4.
5.

variantes, pode ser usada para confirmar o


diagnstico;
As formas endmicas ocorrem mais frequentemente
em crianas em frica;
Pode estar associada infeco pelo HIV;
A cura obtm-se em cerca de 70 a 80% dos casos de
adultos jovens;
A infiltrao do sistema nervoso central
muito rara.

No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a


afirmao verdadeira.

1. H expresso aumentada do gene Bcl-2;


2. O linfoma do manto composto por clulas CD19+

CD5+;
3. A maioria dos doentes apresenta doena localizada na
altura do diagnstico;
4. A maioria dos doentes sobrevive mais de 5 anos aps
o diagnstico;
5. O rituximab no parece ter lugar na teraputica
destes doentes.

No que respeita ao linfoma de clulas do manto assinale a afirmao


verdadeira.

1. H expresso aumentada do gene Bcl-2;


2. O linfoma do manto composto por clulas

CD19+ CD5+;
3. A maioria dos doentes apresenta doena localizada na
altura do diagnstico;
4. A maioria dos doentes sobrevive mais de 5 anos aps
o diagnstico;
5. O rituximab no parece ter lugar na teraputica
destes doentes.

Relativamente doena de Hodgkin, assinale a afirmao falsa.

1. Na altura do diagnstico o envolvimento


2.

3.
4.
5.

mediastnico inferior a 10%;


A forma de apresentao mais comum a de
adenopatias palpveis nas regies cervical, axilar ou
supraclavicular;
Cerca de 30% dos doentes apresenta-se com febre,
sudao nocturna e perda de peso;
Pode manifestar-se exclusivamente por febre;
A apresentao infradiafragmtica pouco frequente.

Relativamente doena de Hodgkin, assinale a afirmao falsa.

1. Na altura do diagnstico o envolvimento


2.

3.
4.
5.

mediastnico inferior a 10%;


A forma de apresentao mais comum a de
adenopatias palpveis nas regies cervical, axilar ou
supraclavicular;
Cerca de 30% dos doentes apresenta-se com febre,
sudao nocturna e perda de peso;
Pode manifestar-se exclusivamente por febre;
A apresentao infradiafragmtica pouco frequente.

Qual das seguintes afirmaes no caracterstica da leucemia/


linfoma de clulas T do adulto?

1. uma manifestao da infeco pelo HTLV-1;


2. As clulas leucmicas so tipicamente CD4 positivas;
3. Pode ocorrer hipercalcmia;
4. A anemia e a trombocitopnia so geralmente muito

marcadas;
5. Verdadeiras remisses completas so raras.

Qual das seguintes afirmaes no caracterstica da leucemia/


linfoma de clulas T do adulto?

1. uma manifestao da infeco pelo HTLV-1;


2. As clulas leucmicas so tipicamente CD4 positivas;
3. Pode ocorrer hipercalcmia;
4. A anemia e a trombocitopnia so geralmente

muito marcadas;
5. Verdadeiras remisses completas so raras.

Qual das seguintes afirmaes falsa nas leucemias


linfoblsticas agudas com a t(4;11)?

1. So de mau prognstico;
2. So mais frequente no sexo feminino;
3. Esto associadas a hiperleucocitose;
4. Esto associadas a morfologia L1;
5. Ocorrem em idades mais avanadas.

Qual das seguintes afirmaes falsa nas leucemias linfoblsticas


agudas com a t(4;11)?

1. So de mau prognstico;
2. So mais frequente no sexo feminino;
3. Esto associadas a hiperleucocitose;
4. Esto associadas a morfologia L1;
5. Ocorrem em idades mais avanadas.

Qual a afirmao falsa sobre linfomas no-Hodgkin, do tipo MALT?

1. A erradicao do Helicobacter pylori pode levar


2.
3.
4.
5.

remisso completa do linfoma;


A ecografia endoscpica muito til na definio da
extenso dos linfomas gstricos;
O linfoma MALT da glndula salivar est associado
sndrome de Sjgren;
Na mesma bipsia podem coexistir linfoma de baixo e
de alto grau;
Na altura do diagnstico a maioria dos casos so de
doena extensa, ou seja, estdios III e IV.

Qual a afirmao falsa sobre linfomas no-Hodgkin, do tipo MALT?

1. A erradicao do Helicobacter pylori pode levar


2.
3.
4.
5.

remisso completa do linfoma;


A ecografia endoscpica muito til na definio da
extenso dos linfomas gstricos;
O linfoma MALT da glndula salivar est associado
sndrome de Sjgren;
Na mesma bipsia podem coexistir linfoma de baixo e de
alto grau;
Na altura do diagnstico a maioria dos casos so
de doena extensa, ou seja, estdios III e IV.

Correces 19 edio

BIOLOGY OF LYMPHOID MALIGNANCIES: CONCEPTS OF THE WORLD HEALTH


ORGANIZATION CLASSIFICATION OF LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 695

Lymphomas occurring in fewer than 1% of patients with lymphoproliferative diseases are discussed in Chap. 135e, - informao
acrescentada no ltimo pargrafo
GENERAL ASPECTS OF LYMPHOID MALIGNANCIES
ETIOLOGY AND EPIDEMIOLOGY

In 2014, 15,720 new cases were diagnosed in the United States, - informao substituiu
in 2010, 14990 (pgina 695)
ALL was diagnosed in 6020 persons and AML in 18,860 persons in the United States in
2014. - informao substitui 12330 persos in United States in 2010. (pgina 697)

Correces 19 edio
TABLE 134-3 WHO CLAssIfICATION Of LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 696

B CELL
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B lymphoblastic leukemia/lymphoma (pre- cursor B-cell acute lymphoblastic
leukemia) includes subtypes with recurrent genetic abnormalities INFORMAO
ACRESCENTADA
Lymphoplasmacytic lymphoma (Waldenstrms macroglobulinemia) INFORMAO
ACRESCENTADA
Primary mediastinal large B-cell lymphoma
Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV-8+ multicentric Castlemans disease
Intravascular large B-cell lymphoma ALK+ large B-cell lymphoma INFORMAO
ACRESCENTADA

Correces 19 edio
TABLE 134-3 WHO CLAssIfICATION Of LYMPHOID MALIGNANCIES pagina 696

T CELL
Anaplastic large cell lymphoma, ALK+ - informao acrescentada
(primary systemic type informao retirada
Primary cutaneous T-cell lymphoma informao acrescentada
ETIOLOGY AND EPIDEMIOLOGY PAGINA 697
The incidence of Hodgkins lymphoma appears fairly stable, with 9190 new cases
diagnosed in 2014 in the United States. - SUBSTITUIU 8490 in 2010
About 70,800 new cases of non-Hodgkins lymphoma were diagnosed in the United
States in 2014 and nearly 360,000 cases worldwide. - - SUBSTITUIU 65550 in 2014
TABLE 134-6 CYTOGENETIC TRANSLOCATION AND ASSOCIATED ONCOGENES
OFTEN SEEN IN LYMPHOID MALIGNANCIES PAGINA 699
Precursor B-cell acute lymphoid leukemia - t(12;21) - TEL,

AML1 (acrescentado)

Correces 19 edio
APPROACH TO THE PATIENT: Lymphoid Cell Malignancies (pagina 700)
A less easily measured feature, the presence of immunoglobulin variable region gene
mutations, is also able to separate prognostic groups; patients with mutated
immunoglobulin variable region genes respond better to treatment and have better
survival than those with unmutated immunoglobulin variable region genes.
informao acrescentada (final da coluna da esquerda e inicio da coluna da direita
TREATMENT: B-Cell ChroniC lymphoid leukemia/ small lymphoCytiC
lymphoma pagina 703

At least two newer anti-CD20 monoclonal antibodies have 703 become available,
ofatumumab and obinutuzumab. Both have activity in previously treated patients.
Agents targeting signaling pathways, such as ibrutinib, an irreversible inhibitor of
Brutons tyrosine kinase, and idelalisib, an inhibitor of phosphoinositide- 3-kinase delta,
also have antitumor effects. The ideal combination
and sequence of these therapies have not been defined. informao acrescentada

Correces 19 edio
TREATMENT mantle Cell lymphoma pagina 704

Bendamustine plus rituximab has been found to induce complete


responses in about 31% of patients, but the responses are generally not
long lasting. informao acrescentada
TREATMENT folliCular lymphoma PAGINA 705
R-CHOP or bendamustine plus rituximab with intermittent rituximab
maintenance for 2 years are the most commonly used treatment
approaches. informao acrescentada
Diffuse Large B-Cell Lymphoma pagina 705
A subset of patients have tumors with mutations in BCL6 and
translocations involving MYC; these are called double-hit lymphomas
and typically have more aggressive growth and are more poorly
responsive to treatment than other diffuse large B-cell lymphomas.
informao acrescentada

Correces 19 edio

Other B-Cell Lymphoid Malignancies


Hairy cell leukemia pagina 706
Patients with this disorder have monocytopenia
Many of these tumors have the V600E BRAF mutation and accordingly are
responsive to BRAF inhibitors like vemurafenib. informao acrescentada
Lymphoplasmacytic lymphoma pagina 706
Many of these tumors harbor a specific mutation, L265P, in MYD88, a
change that leads to NF-B activation. informao acrescentada
TrEATMENT anaplastiC large t/null-Cell lymphoma pagina 708
In addition, the CD30 immunotoxin, brentuximab vedotin, is active in the
disease. informao acrescentada

Correces 19 edio
HODGKINS LYMPHOMA
Classical Hodgkins Lymphoma pagina 708
Hodgkins lymphoma occurs in 9000 patients in the United States each year, and the disease
does not appear to be increasing in frequency. 9000 em vez de 8000

TREATMENT CLASSICAL HODGKINS lymphoma pagina 709


The immunotoxin, brentuximab vedotin, a CD30-directed chemotherapy that
selectively targets cells expressing CD30, is active in the salvage setting and is being
integrated into ABVD for initial treatment. informao acrescentada
LYMPHOMA-LIKE DISORDERS pagina 710
Castlemans disease

IL-6-directed therapy (tocilizumab) has produced short-term responses. Rituximab


appears to produce longer remis- sions than tocilizumab. informao acrescentada
que substituiu IL-6 directed therapy is being developed.

Neoplasias de Clulas Linfides

catarina.policiano@examedaespecialidade.com

Linfomas
MALIGNANCIES OF LYMPHOID CELLS

CHAPTER 134

HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE
19TH EDITION

DIOGO HIPOLITO FERNANDES


ADAPTADO DE JOO CARLOS SILVA

LISBOA, SETEMBRO 2016

Linfomas
Pergunta de Exame

Novo na 19 edio

No diria!

Explicao que no vem no


livro

Discrepncia
A minha aposta

CAP
245
EAM COM SUPRA ST

Ligao entre captulos


Ligao entre livros para 2
volta
FUNDAMENTAL LER TODO O CAPTULO...

Linfomas
2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

1996-2013

68

Neoplasias Linfoides
Originam-se de clulas do sistema imune em diferentes fases de diferenciao
...faz variar achados clinicos, imunolgicos e morfolgicos.

MAIS INDOLENTE

MAIS AGRESSIVO

AcomeMmento 1 MO e
SANGUE

Outras neoplasias de clulas


linfoides podem manifestarse como Leucemia ou como
Linfoma
Padro clinico pode
mudar com a
evoluo...

TUMORES SLIDOS do
sistema imune

Neoplasias Linfoides
MORFOLOGIA
(FAB)

LLA divididas pelo FAB


pelas caracteristicas
morfolgicas [L1, L2,L3]
Cel B vs Cel T

Linfide

Mielide

IMUNOLOGIA

CITOGENTICA

t(9;22) Leucemia
linfoblstica aguda
positiva para Cr Ph
t(8;14)
Leucemia L3/
OMS
Linfoma de Burkitt

Linfide

Divide LNA e outros


tumores linfoides em
entidades clinicas /
patolgicas relevantes.

Mielide

CLNICA

Leucemia Mielide Aguda

CAP
132
LMA

Neoplasias Linfoides

Imunologia
Progenitor
HematopoiMco
Comum

Mielide

Clulas B
Percursores CD 10+
Maduras CD 20+
TODAS CD 19+

Eritride

MonocMca

MegacariocMca

Imunologia

A leucemia linfide MAIS AGRESSIVA a de Burkitt, que tem fentipo de clula B MADURA de
centro folicular produtora de IgM
As leucemias de clulas mais PRIMITIVAS (ex. LLA pr-B CD10+) so MENOS AGRESSIVAS e
mais acessveis terapia (comparativamente de Burkitt)

O linfoma folicular tem fentipo de superfcie celular de uma clula do centro folicular, mas a sua
translocao caracterstica t(14;18) teve que ocorrer numa etapa mais precoce.

Imunologia

A hiperplasia folicular benigna pode assemelhar-se ao linfoma folicular, MAS a primeira


corresponde a uma resposta policlonal, enquanto no linfoma todas as clulas tm o mesmo
istopo de cadeia leve das imunoglobulinas.

No se identicaram para todos, mas supe-se que existam.


1.
2.
3.
4.

Alteraes cromossmicas visveis


Rearranjo de genes (aparente ou no por citogentica)
Hiperexpresso/expresso deficiente/mutao oncogenes
Alterao protica

Imunologia

t(2;5) Linfoma Anaplsico de


grandes clulas CD 30+/ clulas nulas
t(8;14) Linfoma Burkitt/LLA L3
t(11;14) Linfoma Manto
t(11;18) Linfoma MALT
t(14;18) Linfoma Folicular

Quando so linfomas em que


uma minoria dos doentes
expressa um anormalidade
genMca especca, os defeitos
podem ter importncia
prognsQca.
LDGCB 30% t(14;18)

Imunologia

Imunologia
ANORMALIDADE CITOG.
CARACTERSTICA
Adultos: t(9;22) t(4;11) t(8;14)

LLA
LLC
LNH
DH

t11q23 com gene MLL

CAP
128
ANEMIAS
MEGALOBLSTICAS

Crianas: Hiperdiploidia

MALIGNIDADE

Trissomia 12 (25 a 30% doentes)


Anormalidades crom. 13

Polimorfismo MTHF677C-T
Associao positiva com
hiperploidia em Crianas com LLA
ou LLA/LMA da infncia

QUADRO
LDGCB (padres de expresso gnica semelhantes)

Polimorfismo MTHF A1298C


Associao positiva com Leucemia
Hiperploide.

Padro de cl. B centro germinaMvo


VS
Padro de cl. B acMvada do sangue perifrico

Aneuploidia [Sem signicado px]

Imunologia
ANORMALIDADE CITOG.
CARACTERSTICA
Adultos: t(9;22) t(4;11) t(8;14)

LLA

1.
2.
3.
4.

t11q23 com gene MLL


Crianas: Hiperdiploidia

Idade mais jovem


Sexo feminino
> Leucocitose
Morfologia L1

1.
2.
3.
4.

Idade mais avanada


Sexo masculino
Compromisso SNC
Morfologia L3

Abordagem ao Paciente

Electroforese de protenas sricas


Exame imagem trax e/ou abdmen
[linfadenopatia]
Dx nem sempre exige bipsia da MO

Puno Lombar

Despiste de distrbios AI

Anamnese
Exame Fsico
Hemograma/BQ
Bipsa MO

LLA

Exames genMcos e
imunolgicos

Linfangiograa Bipodal (raramente)


Laparotomias de estadiamento (raramente)

No so essenciais!
Muitos precisam!
Avaliam anormalidades
radiolgicas persistentes aps
Tx documentam remisso.
teis se realizadas
inicialmente para comparar.

2 microglobulina
Electroforese de protenas sricas

PUNO LOMBAR

Avaliao semelhante
LDH
VS
TAC (trax, abdmen e plvis)
PET/CinQgraa com Glio

Muito mais til em subtipos


mais agressivos como LDGC-B
do que em subtipos mais
indolentes como no linfoma
folicular ou no linfoma de
pequenos linfcitos

Linfoma linfoblstico
Linfoma Burkitt
LDGC B com Bx MO +

Abordagem ao Paciente
SISTEMAS DE ESTADIAMENTO

Denem a extenso da doena (estadio)


Permitem a denio de subgrupos de doentes
com diferentes prognsMcos
Podem ser decisivos na eleio do tratamento
mais adequado

Sistema de Rai e Binet

Sistema de Ann Arbor

Sistema de Ann Arbor

Abordagem ao Paciente

Alto

Intermdio

Baixo

SBV

O - LINFOCITOSE (sangue periferico e


MO apenas)


I - Linfocitose + ADENOPATIAS
II - Linfocitose + adenopatias +
HEPATOMEGALIA E/OU
ESPLENOMEGALIA

III - Linfocitose+ANEMIA
IV -Linfocitose+TROMBOCITOPENIA

A - < 3 reas de adenopatias, sem


anemia ou
trombocitopenia

B - > 3 reas de adenopatias, sem
anemia ou
trombocitopenia



C - Hb < 10g/dl e/ou plaquetas
<100.000/l

Inltrao da MO [Falncia Medular]


Fenmenos AI [LLC] e Hiperesplenismo Reversiveis sem peso px

10 A

7A

1,5R
2B

Abordagem ao Paciente

Abordagem ao Paciente

Abordagem ao Paciente
SISTEMAS DE PROGNSTICO

Factores de PrognsMco

Factores de PrognsMco
Sistema de Rai e Binet

IPI
[Linf. Folicular FLIPI]

Abordagem ao Paciente
IPI (ndice prognstico internacional para LNH)
1. Idade > 60 anos
2. LDH srica

Estado de
Desempenho

3. Score ndice ECOG > 2 ou Karnofsky < 70


4. Estadio III ou IV de Ann Arbor
5. >1 localizao extranodal envolvida
Com a introduo do Rituximab co CHOP
Melhores Resultados
x IPI original perdeu parte do seu poder discriminativo

Abordagem ao Paciente
FLIPI (ndice prognstico internacional para LNH)
1. Idade > 60 anos
2. LDH srica
3. Hb < 12 g/dL
4. Estadio III ou IV de Ann Arbor
5. >4 localizaes nodais envolvidas

Leucemia Linfoide Aguda

Percursores +++Leucemia
Cl. Maduras +++ Linfoma
Expeto: LLC/Linfoma linfocitico

Leucemia Linfoide Aguda

LMC

t (9;22) LLA Crom. Ph +


SubQpo Imunolgico

% de casos

SubQpo FAB

Anormalidades
citogenQcas

LLA pr-B

75

L1, L2

t(9;22), t(4;11), t(1;19)

LLA de clula [pr]-T

20

L1, L2

14q11 ou 7q34

LLA de clula B

L3

t(8;14), t(8;22), t(2;8)

L1

Pequenos blastos

Uniformes

L2

Clulas maiores

Tamanho varivel

t (8;14) LLA L3 ou de Burkiu

L3 Clulas Linf. Burkiu Uniformes


Tamanho mdio
Ncleos redondos
Mltiplos nuclolos

ASPECTO CU
ESTRELADO

Citoplasma basoflico
Vacolos
citoplasmticos
Figuras mitticas
frequentes [elevada
fraco crescimento]

DisMncMon between two major


types of B cell agressive nonHodgkin tumors can someMmes
be made based on extremely
high proliferaMve fracMon seen in
paMents with Burkim Lyphome.
Desrregulao do C-myc Cr. 8
Replicao at 100%

Leucemia Linfoide Aguda

3,8% dos cancros linfides


Predominantemente cancros de

crianas e adultos jovens

Incomum em adultos de meia-idade, mas a


incidncia aumenta no idoso
[mas a LMA mais comum]

Infeco por EBV


Leucemia L3/Burkiu (pases em desenvolvimento)

Exposio ambiental
indstria (qumicos agrcolas)

Nvel scio-econmico mais alto

Tabagismo

Trissomia 21 - > risco LLA, bem como de LMA


Irradiao de alta energia no inicio da Infncia - LLA cl. T

Maioria com etiologia incerta...

Leucemia Linfoide Aguda


A LLA de cels pr-B a neoplasia mais comum na infncia
75% das leucemias linfides agudas
Origem em clulas pr-B

SINTOMAS / SINAIS DE FALNCIA


MEDULAR
[Trombocitopenia] hemorragia
[Neutropenia] infeces, febre

Hemograma

Anemia + trombocitopenia (frequente)


Contagem de leuccitos N ( custa das cels
neoplsicas circulantes linfoblastos)

ATINGIMENTO EXTRA-MEDULAR
(FREQUENTE)
Adenopatias, hepatomegalia e/ou
PL
esplenomegalia
inltrao do sistema nervoso central (SNC),
aumento testicular, cutnea

Leucemia Linfoide Aguda


A LLA de cels pr-B a neoplasia mais comum na infncia
75% das leucemias linfides agudas
Origem em clulas pr-B

Mais raramente a LLA pode-se manifestar como linfoma, tanto em crianas como
em adultos.

Evolui rapidamente para uma transformao leucmica, devendo ser

abordado como uma LLA- pr-B


Se doena connada a gnglios linfMcos (rara), associa-se a elevada taxa de cura

Leucemia Linfoide Aguda

Inltrao por
linfoblastos malignos

FenMpo de clula pr B
CD19/CD10+

Inibidores bcr/abl quinase [IMATINIB] melhoram o Px

CAP
133
MC

LMC desencadeada pelo


produto do gene quimerico BCRABL, uma tirosina-cinase
constitutivamente activa,
resultando da translocao
recproca entre os Cr 9 (ABL) e
C22 (BCR)
Trombocitose Essencial

CAP
131
PV/MIC/TE

Se Cr Ph negativo-> Anlise FISH


para bcr-abl (translocaopode
estar presente na ausencia de Cr
Ph]

Alteraes citogenQcas
caractersMcas
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+]
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)
t11q23 com gene MLL

Leucemia Linfoide Aguda

Inltrao por
linfoblastos malignos

FenMpo de clula pr B
CD19/CD10

1. CitogenQca
2. Idade (> = mau Px)
3. Leuccitos (> = mau Px)
4.

Clnica (SNC = mau Px)

5. Funo principais orgos

Alteraes citogenQcas
caractersMcas
t(9;22)(q34;q11) [cr Ph+]
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)
t11q23 com gene MLL

Leucemia Linfoide Aguda


CAP
139e
QUIMIOTERAPIA
1.
2.

Induo de remisso - PoliQT


Consolidao
Inclui, para alm da quimioterapia sistmica em
altas doses, tratamento dirigido ao SNC

3.

Manuteno
ObjecMvo: evitar recidiva, obter cura

TRANSPLANTE ALOGNICO

TRANSPLANTE CEL
HEMATOPOITICAS

Indicaes:
Doena persistente aps Qt
Recidiva
Doente risco-padro na 1 remisso controvero se
TCT deve ser reservado para o momento da recidiva

Cura
Adultos sem RC a Qt induo - 15-20%
Na 2 Remisso 30-50%
Na 1 Remisso 55%

Nidida vantagem sobre Qt


quando Cr Ph+
(Doena de alto risco)

TRANSPLANTE AUTLOGO
Sem papel denido maior taxa de recidiva;
taxa de cura mais baixa

Leucemia Linfoide Aguda


Crianas: taxa de cura ~90%
Adultos: sobrevivncia a longo prazo livre de doena ~ 50%

1. CitogenQca
2. Idade (> = mau Px)
3. Leuccitos (> = mau Px)
4.

Clnica (SNC = mau Px)

5. Funo principais orgos

Leucemia/Linfoma LinfolsQca Aguda Pr-B


Linfoma linfoblsQco de cel B

75% das leucemias linfoides agudas


Neoplasia + Comum na Infncia

-Evoluo rpida para leucemia


(abordagem =)
- Se localizado CURA

+ Crianas e Adultos Jovens

t (9;22) Cr Ph+

3,8% Cancros linfoides

t (1;19)
t (4;11)
t11q23 gene MLL

FenMpo Cel pr-B


CD19+ CD10+
Cl tamanho hetero
Nucleos red/ razo N/C
Granulos citoplasm

1) FALENCIA MEDULAR anemia;


trombocitopenia; neutropenia.
Hemograma: Hb PLQ N Leuc
1) AMngimento extramedular:
-AdenopaMa/Hepatoesplenomegalia.
- Inltao SNC, tesMculo e pele.

1) Qt: Induo>Consolidao>Manuteno
2) TCH alogenico (adultos): + vantajoso vs Qt
se Cr Ph + t(9;22).

FACTORES DE PROGNSTICO:
1-CitogenMca; 2- Leucocitose; 3- Idade;
4; Clinica (SNC); 5- Fx orgo

CRINAAS 90% CURA


ADULTOS 50% SBV livre de da

Leucemia Linfoide Aguda


+++ Crianas e adultos jovens (40% LNH infanMl)
+++ Homens
20% das leucemias linfides agudas
40% LNH Infntil

A gravidade das citopenias frequentemente


menor do que na LLA Pr-B.

LLA de precursores T

+++ Homens jovens


Linfoma linfoblstico
precursores T

Falncia medular (citopenias)


Leucocitose marcada

MASSA MEDIASTNICA
Adenopatias, hepato-esplenomegalia

GRANDE MASSA
MEDIASTNICA

Derrame pleural

Leucemia Linfoide Aguda


Linfoma linfoblstico precursores T
LLA de precursores T

Esquemas muito
intensivos de
Induo e
Consolidao

Maioria CURA

+ Crianas


Semelhantes aos da leucemia

Adultos com LDH elevada ou
inltrao medular/SNC


Candidatos a transplante
hematopoiQco primrio

Excelente prognsMco: doena localizada


Mau prognsMco: Idade avanada

Crianas + velhas
Adultos Jovens

Leucemia/Linfoma LinfolsQca Aguda Pr-T


20% das leucemias linfoides agudas
40% LNH Infntil

Linfoma linfoblsQco PR-T


+ Homens Jovens
GRANDE MASSA MEDIASTINICA
Derrame pleural

Doena localizada: Bom px
Idade avanada: Mau px

+ Crianas e Adultos Jovens


+++Sexo Masculino

1) FALENCIA MEDULAR
Citopenias [-Graves LLA pr-B]; leuc

TRATAMENTO:
Esquemas
semelhantes LLA
Adultos com LDH
ou Inltao SNC ->
TCH 1

Alteraes Cr 7 e Cr 14.

1) AMngimento extramedular:
-AdenopaMa/Hepatoesplenomegalia.
-MASSA MEDIASTINICA
- Frequente envolvimento SNC ao dx

Maioria CURA

Qt: esquemas intensivos de


induo>consolidao [++Crianas]

Neoplasias de clulas B Maduras


LLC

Linfoma de linfcitos pequenos
Linfoma de cels B da zona marginal extranodal, do tipo MALT
Linfoma de cels do manto
Linfoma folicular
Linfoma B difuso de grandes clulas
Leucemia / linfoma de Burkitt
outros