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Benzodiazepnicos

Entre os frmacos mais prescritos no mundo propriedades sedativas, ansiolticas, hipnticas,


amnsticas, antiepilpticas e de relaxamento muscular.
Desenvolvidos na dcada de 1960 ansiolticos mais
seguros que os barbitricos.
Potencial de abuso conhecido h mais de 50 anos.
50 milhes de pessoas fazem uso dirio de BZDs, a
maioria mulheres >50 anos com doenas crnicas.
Amrica do Norte: 10-15% dos adultos utilizam ao
menos 1x em 12 meses, e 2% da populao de forma
crnica.

Benzodiazepnicos
Estima-se que cada clnico tenha em sua lista 50 pacientes
dependentes de BZDs; 50% gostaria de cessar uso. 30% uso estimulado pelos mdicos.
Brasil (2005): 5,6% consumiram BZDs alguma vez na vida
(7939 entrevistados nas 107 maiores cidades do pas).
Mortalidade em dependentes 3x maior que na populao
geral resultados contraditrios quanto causalidade.
Alguns estudos - risco de morte aumentado em idosos
(efeito txico em doses no ajustadas, quadros depressivos
e ansiosos mal diagnosticados/tratados).
Associao entre BZD e acidentes de trnsito (idade e uso
de lcool) aumento do risco em 50%.

Efeitos teraputicos
Prescritos em diversas patologias psiquitricas: TAG,
fobia social, TP, transtornos do sono, coadjuvantes no
tratamento de transtornos do humor e psicticos,
desintoxicao de outras drogas (lcool). Epilepsia,
relaxamento muscular.
Transtornos do sono: medidas no farmacolgicas
(comportamentais); medicao sedativa em casos
selecionados. Ganhos clnicos com BZDs em
tratamentos limitados (<4 semanas), mas predispem
ao risco de abuso, dependncia, insnia de rebote e
efeitos adversos.

Efeitos teraputicos
ISRSs so medicamentos de primeira escolha para TP,
fobia social e TAG. IRSN, BZDs de alta potncia e alguns
anticonvulsivantes tem mostrado eficcia (alternativos
ou coadjuvantes)

Associao de BZDs a ISRS para sintomas de ansiedade


antecipatria, insnia e hipersensibilidade no perodo
de latncia ao efeito: tempo limitado (15 dias), avaliar
potencial de abuso.
Pacientes recebendo BZDs h >3 meses devem ser mais
bem avaliados e diagnosticados.

Mecanismo de ao

Mecanismo de ao

Quando se ligam aos receptores GABA, aumentam o efeito da inibio


gabargica no SNS, provocando efeitos sedativos e amnsticos (a1),
hipnticos e ansiolticos (a2 e a3).

Propriedades farmacolgicas
Estrutura molecular: anis benzeno fundidos a um anel
diazepnico de sete membros.
Alta lipossolubilidade, grande capacidade de penetrao no
SNC (VO). IM - BZDs mais hidrossolveis (lorazepam e
midazolam).
Principal via de metabolizao: heptica (CYP2C19 e
CYP3A4) cuidado pacientes idosos e hepatopatas (preferir
lorazepam e oxazepam, conjugados por glicuronidao).
Alto potencial de ligao proteica (80-90%).

Eficcia semelhante escolha guiada pelo perfil


farmacolgico (meia-vida e via de metabolizao).

Benzodiazepnico

Meia-vida(h)
Muito Curta

Midazolam (Dormonid)

1,5-2,5
Curta (<12h)

Alprazolam (Frontal)

6-20

Bromazepam (Lexotan)

12

Oxazepam (Serax)

5-20

Lorazepam (Lorax)

9-22
Intermediria (12-24h)

Clordiazepxido (Psicosedin)

10-29

Clonazepam (Rivotril)

19-42

Diazepam (Valium)

14-61

Nitrazepam (Sonebom)

16-48

Flunitrazepam (Rohypnol)

10-20

Longa (>24h)
Cloxazolam (Olcadil)

20-90

Clobazam (Urbanil)

50

Flurazepam (Dalmadorm)

36-120

Equivalncia dos Benzodiazepnicos


Dose teraputica (mg)

Dose equivalente ao
diazepam 10mg

Midazolam

7,5-15

15

Alprazolam

0,75-4

Bromazepam

1,5-18

Lorazepam

2-6

Clordiazepxido

15-100

25

Clonazepam

1-3

Diazepam

4-40

10

Nitrazepam

5-10

10

Efeitos colaterais
Sonolncia;
Piora da coordenao motora fina;
Amnsia antergrada;
Tontura;
Zumbidos;
Perda do equilbrio;
Agressividade e desinibio;
Embotamento afetivo;
Prejuzos cognitivos no uso prolongado.

Efeitos colaterais
BZDs logo aps situaes traumticas podem
predispor ao desenvolvimento de TEPT. No h
evidncia de benefcio significativo no
tratamento.
Efeito paradoxal dos BZDs: agitao, desinibio
e agressividade. Prevalncia <1%. Mais
prevalente em pessoas com alto grau de
ansiedade e transtornos de personalidade do
grupo B (TP borderline: 60%). lcool como
facilitador.

Intoxicao
Rara em relao frequncia de uso. Maioria dos bitos
relacionados ao uso concomitante de outras substncias (lcool,
antidepressivos, barbitricos).
Alprazolam - evidncias de maior potencial de toxicidade; avaliar
risco de dependncia qumica ou suicdio.
Sintomas de intoxicao: depresso do SNC sonolncia,
diminuio de reflexos e confuso mental.
BZDs detectados em teste de urina aps 3h da ingesto, por at 3
semanas. Medidas sricas tem pouca correlao clnica.
Manejo da intoxicao: atendimento de emergncia monitorao
sinais vitais, medidas de suporte gerais e esvaziamento gstrico.
Flumazenil EV (antagonista no competitivo dos receptores
benzodiazepnicos). Uso controverso, situaes graves ou
diagnstico incerto pode precipitar convulses pela abstinncia
do BZD.

Potencial de abuso, tolerncia e


dependncia
Abuso deliberado por dependentes qumicos X abuso por pessoas
que iniciam por indicao teraputica e acabam fazendo uso
inapropriado risco de dependncia.
Abuso deliberado: uso recreacional, associao a outras
substncias para aumentar efeitos euforizantes ou amenizar efeitos
de outras drogas.
Ansiedade, abuso de lcool/drogas e transtornos do sono: mais
risco de dependncia.
Potencial de tolerncia dos BZDs controverso. Acredita-se que a
tolerncia no ocorra a todas as propriedades dos BZDs (efeitos
hipnticos, sedativos e de coordenao motora, mas nem sempre
ansiolticos e de prejuzo da memria).

Estudos recentes apontam para variaes na resistncia aos efeitos


dos BZDs relacionados predisposio gentica.

Sndrome de abstinncia
Surgimento de novos sintomas, opostos aos teraputicos,
com a parada abrupta ou diminuio da dose, sobretudo
aps uso prolongado.
2-3 dias aps a retirada (meia-vida curta); 10 dias aps
retirada (meia-vida longa).
Cerca de 50% dos pacientes que usam BZD >12 meses
evoluem para sintomas de abstinncia.
Risco de crises convulsivas. Gravidade parece ser dosedependente.
Sintomas de rebote: ressurgimento mais intenso dos
sintomas iniciais (insnia, ansiedade), aps a suspenso
sbita do BZD. BZDs de curta ao; sem relao com tempo
de uso. Autolimitada, durao de 1-2 dias.

Sintomas da sndrome de abstinncia


de benzodizepnicos
Fsicos

Psquicos

Sinais mais graves

Tremores
Sudorese
Palpitaes
Letargia
Nuseas
Vmitos
Anorexia
Sintomas gripais
Cefaleia
Dores musculares

Insnia
Irritabilidade
Dificuldade de concentrao
Inquietao
Agitao
Pesadelos
Disforia
Prejuzo da memria
Despersonalizao/desrealizao

Convulses
Alucinaes

Retirada de benzodiazepnicos
Forma criteriosa e individualizada.
Tcnica mais efetiva: retirada gradual. Metanlise de 2008 sem
diferena entre retirada gradual e substituio por outra droga.
No existe forma definida de reduzir BZDs: da dose/semana ou
definir os prazos com o paciente (6-8 semanas). Retirada de pelo
menos 50% da dose nas primeiras 2 semanas.
Substituio por BZD de meia-vida mais longa (diazepam,
clonazepam) ou forma lquida facilita reduo.
Paroxetina, trazodona e anticonvulsivantes (carbamazepina,
pregabalina) foram testados como coadjuvantes no tratamento de
retirada dos BZDs - sem evidncia suficiente de eficcia.
Baixas doses de flumazenil parecem ser um tratamento seguro e
eficaz (sintomas de menor gravidade). Infuso contnua EV ou SC
por 4 dias.

Retirada de benzodiazepnicos
Tratamento ambulatorial; internao hospitalar em
casos graves.
Intervenes psicolgicas so importantes
(aconselhamento, terapia em grupo, TCC).
Reforar benefcios da abstinncia: melhora da
capacidade cognitiva e funcionamento psicomotor
(idosos), economia.
Taxas de abstinncia a longo prazo variam muito (25%
em 12 meses para dependncia complicada a 80% para
idosos).
Preveno da dependncia: adeso s recomendaes
para o curto prazo de prescrio (2-4 semanas quando
possvel) e baixas doses.

Situaes especiais
Gestao: no existem estudos que determinem a
segurana. Estudo americano: 2% gestantes receberam
uma ou mais prescries de BZD.
Diazepam: risco aumentado para lbio leporino e fenda
palatina; uso contnuo de altas doses de diazepam: RN com
hipotonia muscular, baixo Apgar, hipotermia, dificuldade de
suco, depresso neurolgica e sintomas de abstinncia.
Usar alprazolam ou lorazepam.
Idosos: cautela. Alteraes na metabolizao heptica
acmulo do frmaco, intensificao de efeitos e
paraefeitos, risco aumentado de intoxicao. Meia vida
longa: risco de quedas e fraturas.

Sedativos hipnticos no
benzodiazepnicos
Estimulam a ao de neurotransmissores inibitrios endgenos
caracterstica sedativo-hipntica
Perfil semelhante aos benzodiazepnicos clssicos.
Z-compostos: zolpidem (derivado imidazlico Stilnox), zopiclone
(ciclopirradona Imovane) e zaleplom (Sonata). Meia-vida curta (36h) e menos efeitos cognitivos. Pouca influncia sobre o sono
quando retirados de forma abrupta. Mais seguros (menos
depresso respiratria e potencial de abuso).
Risco para uso no mdico - populaes vulnerveis (idosos,
gestantes, dependentes de lcool/drogas, crianas e indivduos com
transtornos psiquitricos).
ltimos 10 anos - relatos de casos de abuso e dependncia do
zolpidem, assim como sintomas de retirada.

Sedativos hipnticos no
benzodiazepnicos
Efeitos adversos semelhantes aos BZD: distrbios de
memria recente, sonolncia diurna, quedas, fraturas e
acidentes de trnsito.
Promissores: baixo potencial de abuso, menos efeitos
colaterais e segurana na superdosagem.
Tratamento no deve ser >4 semanas. No se
recomenda associao com BZDs aumenta risco de
dependncia.
O risco de dependncia desses medicamentos baixo,
mesmo com o uso prolongado (eficcia por 6 a 12
meses sem desenvolver tolerncia).

Bibliografia
Dependncia qumica: preveno, tratamento e
polticas pblicas. Diehl A et al. Porto Alegre: Artmed
2011.
Management of benzodiazepine misuse and
dependence. Brett J, Murnion B. Aust Prescr 2015;
38:1525.
Benzodiazepine dependence and its treatment with low
dose flumazenil. Hood SD, Norman A, Hince DA,
Melichar JK, Hulse GK. Br J Clin Pharmacol 2012; 285
294.
Benzodiazepine harm: how can it be reduced? Lader M.
Br J Clin Pharmacol 2012.