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Autofagia para sobrevivir

Intervenciones en la autodigestin celular inspiran nuevas estrategias de combate contra las
enfermedades
Somos todos autofgicos. Y es bueno que as sea. Nuestras clulas se digieren y se renuevan
permanentemente, deshaciendo y reaprovechando protenas mediante un mecanismo biolgico
denominado autofagia. Vista antes nicamente como un proceso de muerte celular, esta forma de
autodestruccin selectiva de componentes celulares aparece ahora como un artificio de
supervivencia de los organismos: solamente cuando no hay ms arreglo posible, las clulas se
mueren. Como aparentemente puede acelerrsela o retardrsela, la autofagia se ha convertido en
una nueva estrategia en el combate contra las enfermedades y para prolongar la vida de las
clulas, en cuyo interior habra tanto movimiento como en los cuadros del artista plstico Jackson
Pollock.
Por lo pronto, la autofagia est abriendo perspectivas de nuevas aplicaciones para antiguos
medicamentos. El litio por ejemplo, prescrito para personas que padecen el trastorno bipolar del
humor, caracterizado por cambios bruscos de la euforia a la depresin profunda, puede ser til
para detener el mal de Alzheimer, una forma de degeneracin de las neuronas que tiende a
agravarse con el envejecimiento. La cloroquina, adems de su uso para mitigar la malaria, puede
ayudar a combatir tumores. La rapamicina, un antibitico empleado para evitar el rechazo de
rganos transplantados, prolong la longevidad de un grupo de ratones comunes, en
comparacin con otro grupo que sigui su curso normal de envejecimiento.
La determinacin de la seguridad de estos usos y el ajuste de las dosificaciones de nuevas
aplicaciones de medicamentos ya aprobados es mucho ms fcil que empezar todo de cero,
argumenta Soraya Soubhi Smaili, docente de la Universidad Federal de So Paulo (Unifesp), al
frente de uno de los pocos grupos de investigacin en el rea existentes en el pas. Y Cludia
Bincoletto, tambin docente de la Unifesp e investigadora del equipo de Soraya, para demostrar
por qu esta estrategia de bsqueda de nuevos medicamentos podra ser conveniente en pases
con limitados recursos econmicos como es el caso de Brasil, aade: Las drogas nuevas son
mucho ms caras que las ms antiguas.
Tambin hay espacio para la investigacin de nuevos medicamentos. En la Unifesp, Cludia
estudia los efectos prometedores de compuestos derivados del elemento qumico paladio sobre la
autofagia como forma de combatir tumores. Ha verificado que la posibilidad de regular la
autofagia mediante la accin de compuestos qumicos puede ser un camino para aumentar la
eficacia de compuestos antitumorales, disminuyendo as las dosis y los efectos indeseables sobre
otras clulas.
En un estudio recientemente concluido en la Universidad de So Paulo (USP), Renato Massaro,
dirigido por Silvya Maria-Engler, prob un compuesto extrado de las races y las hojas de un

arbusto del Bosque Atlntico, el caisimn, contra un linaje de clulas humanas de tumor de
cerebro que crecan en un medio de cultivo apropiado, mantenido en laboratorio. Los resultados
que obtuvo indicaron que este compuesto, el 4-nerolidilcatecol, 4-NC, puede estimular la
autofagia en este tipo de tumor, llamado glioma, y activar los caminos bioqumicos que llevan no
solamente al reciclaje, sino tambin a la muerte celular. Los gliomas se originan en las llamadas
clulas glas, mucho ms numerosas en el cerebro que las neuronas.
Massaro observ que el 4-NC tambin reduca la capacidad de las clulas tumorales de invadir el
espacio de las clulas sanas. Era una buena seal. El problema es que otros grupos de
investigacin ya haban indicado que las clulas tumorales pueden adquirir resistencia a los
estmulos que disparan la muerte celular. Una de las caractersticas tpicas de la clula tumoral es
precisamente su capacidad de escapar a la muerte celular genticamente programada.
Como la apoptosis y la autofagia se relacionan, una estimulando o frenando a la otra, Massaro
puso en prctica la estrategia invertida: agreg un compuesto que bloquea la autofagia, el 3metil-adenina 3-MA, al cultivo de clulas tumorales humanas. El 3-MA ampli el efecto del 4NC y la muerte de los tumores aument un 30%, probablemente estimulando otro mecanismo de
muerte celular, en comparacin con el grupo de clulas que recibieron nicamente el 4-NC. En la
Unifesp, con otros compuestos, Cludia Bincoletto arrib a resultados similares, que indican que
la autofagia no lleva a la muerte, sino a la supervivencia de las clulas, por ende, cuando se la
inhibe, los compuestos antitumorales se vuelven ms efectivos. sta es una estrategia que
defienden muchos grupos abocados a la bsqueda de nuevos tratamientos contra los tumores,
comenta Soraya.
Ahora nuestro desafo consiste encontrar la dosificacin que elimine nicamente a las clulas
tumorales, sin afectar a las normales, dice Silvya. Segn ella, la alteracin de los niveles
normales de autofagia en clulas sanas podra generar desequilibrios en los procesos genticos o
respuestas inflamatorias indeseables. El equipo de la USP haba apuntado en 2008 que el 4-NC
puede estimular la apoptosis de clulas de tumores de piel o de melanomas mantenidas en
cultivo.
En la Universidad Federal de Ro Grande do Sul (UFRGS), el equipo de Guido Lenz ha estudiado
los efectos del resveratrol, un compuesto natural encontrado en el hollejo de uva, las frutas rojas
y el man, sobre la vida y la muerte de las clulas. Bajo su supervisin, Eduardo Chiela compar
los efectos del resveratrol y el de la temozolomida, uno de los principales medicamentos usados
contra los gliomas que, como ya era sabido, puede provocar la muerte por autofagia. Este
estudio, que se encuentra en fase final de redaccin, indic que el componente de hollejo de las
uvas (principalmente el de las oscuras) estimula ambos mecanismos de muerte celular, la
autofagia y la apoptosis, en cultivos de clulas humanas tumorales.
En un estudio anterior, Lauren Zamin, Guido Lenz y otros investigadores de la UFRGS evaluaron
los efectos del resveratrol y de la quercetina, otro componente de la uva y de otras frutas: el
hollejo de la uva contiene alrededor de 50 a 100 microgramos por gramo de resveratrol y 40 de
quercetina; el vino tinto, entre 7 y 13 de resveratrol y 7,4 de quercetina. Una combinacin de
ambas sustancias hizo que clulas de glioma de ratones entrasen en senescencia, el proceso de
envejecimiento irreversible que puede culminar en la autofagia y del cual las clulas normales se
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valen como una forma de evitar volverse cancerosas. Bajo el efecto de esas dos sustancias, las
clulas tumorales se agigantaron y despus se rompieron.
Los ensayos prosiguen en animales y refuerzan el doble rol del resveratrol que, de modo inverso,
presenta un efecto antienvejecimiento en las clulas sanas. El resveratrol parece darse cuenta
cundo una clula es sana o cundo es tumoral, sostiene Lenz. No ser fcil, pero tenemos
sumo inters en proseguir la investigacin en la medida en que los resultados de las acciones
sean positivos, rumbo a obtener aplicaciones en seres humanos. Otros estudios ya haban
descrito al resveratrol como un compuesto capaz de detener otros tipos de tumores, estimular la
autofagia y detener el envejecimiento.
La autofagia representa un enfoque prometedor para el tratamiento de melanomas (cnceres de
piel), coment Dami Tormo, investigador del Centro Espaol de Investigaciones Oncolgicas
de Madrid, en una presentacin realizada en enero en la USP. Tormo coordin la construccin de
una estructura sinttica de ARN (cido ribonucleico) que activa protenas especficas y promueve
la autofagia, como fue descrito en un artculo de 2009 publicado en la revista Cancer Cell. El
investigador trabaja tambin en su naciente empresa: BiOnco Tech, para llevar adelante el
desarrollo de esa molcula, que se mostr eficaz para detener el crecimiento de tumores de piel,
que a menudo se vuelven resistentes a los medicamentos, en los primeros experimentos
realizados en cultivo de clulas y en ratones genticamente modificados.
Aun con nuevas sustancias con efectos prometedores y aparentemente de baja toxicidad, no ser
fcil proseguir. En primer lugar debido a las dificultades para desarrollar nuevos medicamentos
en Brasil. En segundo lugar, debido al propio papel igualmente doble de la autofagia, que
ayuda a sobrevivir o a eliminar tanto clulas normales como tumorales. En diversos estudios,
sostiene Guido Kroemer, investigador del Instituto Gustaf Rouassy de Pars, se demostr que la
autofagia puede tener funciones distintas, de acuerdo con el tipo de clula. En las neuronas, las
clulas del corazn y otros tipos de clulas que se reproducen normalmente, este mecanismo
ayudara en la limpieza, eliminando residuos, adems de preparar a la clula para la muerte por
apoptosis. En clulas que se multiplican de modo descontrolado es decir, con potencial para
formar tumores, la autofagia podra favorecer la supervivencia, y por ende, la eventual
resistencia a compuestos o estmulos externos usados contra ellas.
Descubierta en los aos 1970 por Daniel Klionsky, investigador de la Universidad de Michigan,
Estados Unidos, la autofagia fue vista durante casi tres dcadas tan slo como una forma,
inicialmente sin mucha importancia, de que la clula se librase de s misma. Por esa razn, fue
denominada muerte celular programada tipo 2 para diferenciarla de la apoptosis, o la muerte
tipo 1, mucho ms estudiada. Se puede decir que la autofagia antecede a la muerte celular o que
se cruza con la muerte celular, pero hoy en da no es correcto afirmar que la autofagia es un tipo
de muerte celular, comenta Soraya.
Los genes que controlan la autofagia empezaron a ser identificados en 1997, inicialmente en
levaduras, organismos unicelulares empleados en la fabricacin de pan, el vino, la cerveza y el
alcohol combustible. Con base en los genes, los expertos conocieron cules son y cmo
interactan las protenas encargadas de este mecanismo flexible de reciclaje de componentes
celulares. Adems de desmontar lo que no est funcionando bien, la autofagia tiene otras
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funciones que cumple en el desarrollo de las clulas, y no siempre desemboca en la muerte de

stas. Por ejemplo, es necesaria para que las levaduras se reproduzcan y para que las larvas de
insectos se transformen en crislidas.
En la actualidad vemos que la autofagia existe ms para la supervivencia y la resistencia que
para la muerte celular, sostiene Soraya. Ante un estmulo agresor o un defecto celular, la clula
puede entrar en autofagia en un intento de reparacin, y solamente cuando no hay ms arreglo
entra en proceso de muerte celular. Diversos estudios sugieren que los genes y las protenas que
estimulan la autofagia pueden bloquear la apoptosis, o lo contrario, a partir de estmulos muy
bien definidos, estableciendo as una conversacin cruzada entre ambos fenmenos.
Cuando reciben estmulos internos o externos, las dos decenas de genes ya identificados que
controlan la autofagia activan la produccin de protenas, que poco a poco se encajan formando
membranas que rodean a los componentes celulares que sern desmontados antes de causar
problemas. Posteriormente, impulsada por otras protenas especficas, la membrana se funde con
los lisosomas, compartimentos de la clula ricos en enzimas que fragmentan protenas
rutinariamente.
Los lisosomas digieren protenas defectuosas celulares ms despacio que otro mecanismo de
limpieza celular llamado proteosoma. Aunque son ms lentos, los lisosomas pueden eliminar
estructuras celulares mayores cuando estn daadas o son deficientes, principalmente las
mitocondrias, compartimentos celulares que transforman la energa extrada de los alimentos en
molculas de ATP, fundamentales para el mantenimiento de las clulas. En la Unifesp, bajo la
direccin de Soraya, Juliana Terashima irrig clulas con un compuesto conocido por la sigla
FCCF, sumamente txico para las mitocondrias. Como respuesta, las clulas entraron en
autofagia, que una vez activada ayud a remover las mitocondrias que haban sido daadas por
el compuesto.
Al participar de la lnea de desmontaje celular, los lisosomas les permiten a las clulas construir
nuevas molculas, aun cuando no son abastecidas con la materia prima habitual, proveniente de
los alimentos. La fusin de las membranas con los lisosomas lleva a la formacin de grandes
bolsas llamadas vacuolas autosmicas, que llevan adelante la transformacin de residuos en
materia prima de molculas nuevas. De acuerdo con Lenz, aparentemente es la cantidad de
mitocondrias eliminadas por esas vacuolas lo que marca el momento en que la clula sale de la
fase de reciclaje y se encamina hacia la de la destruccin completa. El problema es encontrar ese
lmite. O en trminos prcticos, descubrir cuntas mitocondrias debe perder una clula una
clula posee en promedio 200 mitocondrias para entrar en el camino irreversible de la muerte
celular.
El conocimiento sobre esa lnea de desmontaje celular, a medida que cobraba cuerpo, fue
abriendo las primeras posibilidades, actualmente ms concretas, de intervenir en esa cadena de
reacciones bioqumicas para prolongar la vida de las clulas sanas y reducir la de las tumorales.
En un estudio publicado en febrero de 2008 en la revista PNAS, investigadores italianos
demostraron que el litio, aplicado durante 15 meses a un grupo de 44 personas, podra postergar
la progresin de la esclerosis lateral amiotrfica, una enfermedad neurodegenerativa.

Un mes antes, un equipo de la Universidad de Cambridge haba demostrado en Human

Molecular Genetics las posibilidades de uso del litio y de la rapamicina combinados en el
tratamiento de la enfermedad de Huntington, otra afeccin con prdida constante de
la funcionalidad de las neuronas. La autofagia parece remover los agregados de protenas
malformadas, que obstaculizan el funcionamiento de las clulas nerviosas y estn presentes en
enfermedades neurodegenerativas como la de Huntington, el Parkinson y el Alzheimer,
sostiene Soraya. Segn ella, estudios realizados en su laboratorio con clulas de pacientes con
Huntington mostraron que estimular la autofagia puede retrasar la aparicin de la muerte celular
por apoptosis.
Una clula que se limpi mediante autofagia puede vivir ms, de acuerdo con un estudio
realizado en Estados Unidos y publicado en Nature en julio de 2009. Para arribar a dicha
conclusin, los investigadores hicieron un seguimiento de alrededor de tres mil ratones comunes
ancianos, con una edad equivalente a los 60 aos de los seres humanos. Les administraron
rapamicina, un compuesto que estimula la autofagia, a algunos de los animales, y esperaron que
todos murieran naturalmente, de cinco a siete meses despus. Los ratones que recibieron
rapamicina tuvieron un tiempo de vida entre un 28% y un 38% ms largo que el del grupo que no
recibi nada.
Este experimento impresion por la grandiosidad, ya que la cantidad de animales raramente es
tan elevada, pero su aceptacin no fue consensual, y muchos investigadores argumentaron que
los ratones pueden haber vivido ms por otras razones, o que ese resultado no es suficiente como
para asociar el control de la autofagia a la prolongacin de la vida celular. De cualquier manera,
los mecanismos de funcionamiento de la autofagia se vuelven ahora ms claros. Otros
experimentos sugirieron que la simple privacin de nutrientes puede estimular ese tipo de
limpieza celular. Recibiendo menos glucosa, comenta Soraya, la clula producir menos
energa por las vas metablicas habituales, pero tambin producir menos residuos que aceleran
el envejecimiento, adems de estimular la autofagia, que puede remover mitocondrias y
protenas malformadas.
En un artculo publicado en 2006 en la Cancer Cell, Melanie Hippert, Patrick OToole y Andrew
Thorburn, de la Universidad de Colorado, en Denver, Estados Unidos, reconocen que la
manipulacin de la autofagia debe ser til para detener la evolucin de tumores y aumentar la
eficiencia de los tratamientos contra el cncer. El problema es que la autofagia tiene un doble
papel: puede inhibir o favorecer el crecimiento de los tumores, dependiendo de las
circunstancias. Por esta razn, la autofagia podra ser estimulada para evitar la formacin de
tumores en personas con riesgo de cncer, pero reducida si un tumor ya se ha se establecido en el
organismo.
Una vez hallado un compuesto adecuado, el siguiente desafo consistir en definir la mejor
dosificacin, para que nicamente mueran las clulas tumorales. Chi Dang, de la Universidad
John Hopkins, Estados Unidos, inform en enero de 2008 enJournal of Clinical Investigation que
la cloroquina, un antipaldico, puede ayudar a prevenir la evolucin de los tumores. Sin
embargo, advirti que el uso prolongado de este compuesto, que inhibe la autofagia y estimula la
apoptosis, puede tener efectos colaterales an no previstos, ya que el conocimiento sobre el
equilibrio celular es todava rudimentario.
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No creo que los nuevos antitumorales nicamente estimulen la autofagia, comenta Lenz. Sera
arriscado. La salida a lo mejor es algo, como el resveratrol, que pueda tener mltiples blancos y
activar ms de un proceso bioqumico que desencadene la muerte de los tumores, incluso por
autofagia. Aun cuando nuevos compuestos no aparezcan enseguida, la capacidad de inducir o
bloquear la muerte celular se convertir en una caracterstica de los medicamentos en general, y
ayudar a explicar cmo actan en el organismo. Por cierto, muchos medicamentos
antitumorales ya en uso pueden inducir la autofagia. Pueden ayudar tambin a retomar muchas
investigaciones interrumpidas. Frmacos que fallaron en ensayos clnicos podran probarse
nuevamente, piensa Silvya Stuchi Maria-Engler, de la USP, porque pueden ser excelentes
combinados con otros, capaces de inducir o inhibir la autofagia.
Artculos cientficos
ZAMIN, L.L. et al. Resveratrol and quercetin cooperate to induce senescence-like growth arrest in C6 rat
glioma cells. Cancer Science. v. 100, n. 9, p. 1.655-62. 2009.
HIPPERT, M.M. et al. Autophagy in cancer: good, bad, or both? Cancer Research. v. 66, n. 19, p. 9.349-51.
2006.
HARRISON, D.E. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous
mice. Nature. v. 460, p. 392-5. 2009.
TORMO, D. et al. Targeted activation of innate immunity for therapeutic induction of autophagy and
apoptosis in melanoma cells. Cancer Cell. v. 16, n. 2, p. 103-14. 2009.