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Antidepressivos e riscos de arritmias cardacas

Dalmo Antonio Ribeiro Moreira


Chefe da Seo Mdica de Eletrofisiologia e Arritmias Cardacas
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Introduo

Pacientes com distrbios psiquitricos no raramente so afastados do convvio


social devido aos desvios de conduta que apresentam. Os frmacos antipsicticos e
antidepressivos demonstram ser agentes eficazes para restabelecer a qualidade de
vida desses indivduos, trazendo-se de volta ao convvio em sociedade. Entretanto,
tais pacientes esto sob risco de efeitos colaterais destes medicamentos,
particularmente do ponto de vista cardiovascular, como o surgimento de arritmias
potencialmente malignas que podem at causar a morte sbita. Desde a dcada de
1960 surgiram os primeiros relatos de morte sbita, tanto em pacientes com algum
tipo de cardiopatia mas tambm indivduos hgidos. O fato comum nesta populao
o surgimento do prolongamento do intervalo QT que predispe ao aparecimento
de taquicardia ventricular polimrfica que degenera em fibrilao ventricular. Tal
alterao de repolarizao ventricular pode ser facilitada por uma sria de
condies, como a idade avanada, desequilbrio eletroltico causado pelo uso de
diurticos para o tratamento de hipertenso, insuficincia cardaca, isquemia
miocrdica, uso concomitante de outros medicamentos que apresentam efeitos
aditivos, como os antiarrtmicos alm do efeito direto do medicamento sobre o
micito.

Devido ao risco cada vez maior com a prescrio cada vez mais frequente desta

classes de frmacos, importante para o clnico conhecer os mecanismos


envolvidos no desencadeamento de arritmias ventriculares graves em pacientes
psicticos; identificar os fatores de risco que predispem morte sbita com estes
medicamentos; quais os pacientes nos quais as chances dessa complicao so
maiores; qual o quadro clnico que denuncia um eventual efeito adverso do
medicamento para tornar o tratamento mais eficaz e seguro. Pacientes com
doenas psiquitricas tm maior chance de cardiopatia devido a uma srie de
fatores, como o sedentarismo, obesidade advinda dessa condio, consumo de
cigarro, maior tnus adrenrgico e, consequentemente, maior probabilidade de
efeitos adversos cardiovasculares com os medicamentos regularmente utilizados
para o tratamento do distrbio psiquitrico.

O objetivo deste captulo ser a discusso dos efeitos dos medicamentos


frequentemente empregados em psiquiatria e os seus efeitos adversos sobre o
corao.

Mecanismos eletrofisiolgicos das fases do potencial de ao do micito

Para o entendimento dos efeitos dos medicamentos antidepressivos e os


antipsicticos sobre o corao, ser importante uma rpida reviso dos aspectos
eletrofisiolgicos relacionados a ativao da clula cardaca.

A atividade eltrica do micito ocorre pela passagem de ons atravs da membrana


celular, por meio de canais especficos. Esse trnsito gera correntes eltricas que
podem ser registradas na superfcie celular, caracterizando o potencial de ao 1,2. A

correlao entre as caractersticas do potencial de ao e o eletrocardiograma de


superfcie est bem estabelecida, de modo a haver uma boa correspondncia entre
as suas diferentes fases com a morfologia dos complexos QRS. Em outras palavras,
o potencial de ao a atividade eltrica de uma nica clula, enquanto o
eletrocardiograma representa a ativao de todas as clulas cardacas. A figura 1
apresenta o esquema do potencial de ao e das correntes inica envolvidas na sua
origem, tanto do processo de despolarizao como de repolarizao e, mais
adiante, sero mostradas a sua relao com o eletrocardiograma de superfcie.

Figura 1 - Fases do potencial de ao e as respectivas correntes inicas envolvidas na sua


gnese (ver explicao no texto).

Com a clula em repouso, h predomnio de cargas positivas no meio externo e, de


cargas negas negativas no seu interior. Essa separao se d pela caracterstica de
semipermeabilidade da membrana, que permite somente o trnsito livre de potassio
entre os meios interno e externo da clula

1,2.

Os ons sdio e cloreto predominam

no meio externo enquanto o potssio predomina dentro da clula. Na sequncia


sero descritos os principais mecanismos inicos que originam o potencial de ao
da clula. Como ser visto, o processo de despolarizao compreende a fase zero,
seguido da repolarizao formado pelas fases 1, 2 e 3. A fase 4 a que
corresponde a origem de um novo potencial de ao e precede, portanto, a fase de
despolarizao.,

Fase Zero
Quando a membrana est em repouso, existe uma diferena de potencial entre o
lado interno e externo da clula, da ordem de - 90 mV. Essa diferena mantida
pela propriedade de semi-permeabilidade da membrana, que no permite, em
condies normais, a entrada do sdio mas permite o livre trnsito do on potassio.
Essa condio conhecida por potencial de repouso da membrana. Aps um
estmulo mecnico ou eltrico, h uma pequena alterao da permeabilidade (ou
resistncia) da membrana, que facilita a entrada parcial de sdio e que altera
discretamente o potencial local. Quando uma quantidade crtica de sdio penetrou a
clula, alterando o seu potencial de repouso at atingir o potencial limiar (ao redor
de -70 a -65 mV), abrem-se os canais rpidos de sdio e uma grande quantidade
desse on propaga-se, a favor de seu gradiente eletroqumico, para o interior celular,
tornando-o positivo com relao ao meio externo. Esta corrente de entrada (INa)
chamada regenerativa por que uma pequena entrada de sdio abre outros canais

para este on, aumentando a condutncia ao sdio (gNa). Em outras palavras, o


aumento de cargas positivas internas anula progressivamente as cargas negativas e
o potencial de repouso passa de -90 mV para

-80,

-70 mV e assim,

sucessivamente, at inverter totalmente a polaridade. Quando o potencial de


equilbrio para o sdio (ENa) atingido, cessa-se a sua entrada2-6.

velocidade

de

ascenso

do

potencial

de

ao,

tambm

definida

eletrofisiologicamente como Vmax, caracteriza a velocidade com que o potencial de


ao propagado para as clulas. A Vmax depende do potencial de repouso da
membrana, da intensidade da corrente mediada pelo sdio, do seu gradiente
eletroqumico, que por sua vez depende da quantidade de canais de sdio
disponveis, e varia de acordo com o tipo de clula. Quanto maior o nmero de
canais, mais veloz a fase de ascenso, sendo da ordem de 500 V/s nas fibras de
Purkinje, 200 V/s nas fibras do miocrdio ventricular e entre 100 e 200 V/s no
miocrdio atrial. A Vmax torna-se mais lenta quando os canais esto parcialmente
inativados, como em casos de despolarizao parcial da membrana (potencial de
repouso menos negativo) que ocorre, por exemplo, na isquemia miocrdica.
Frmacos que bloqueiam as correntes de sdio, tambm retardam a Vmax.

Fase 1
Aps ter atingido o nvel mximo de despolarizao, prximo de +30 mV, inicia- se
um curto perodo de repolarizao quando o potencial de ao diminui ao redor de 0
mV (figura 1). Esta, conhecida como fase 1, deve-se a inativao da corrente de
sdio (INa) ou ativao de uma corrente de "sada" transitria (ITO1), causada pela
fuga de potssio ou ainda, devido a entrada parcial de ons cloretos (cargas

negativas; corrente ITO2) atravs de canais de cloro para dentro da clula. Essas
correntes tendem a contrabalanar a entrada do clcio que se iniciou na fase 0 e
que ainda est acontecendo pelos canais lentos. Com a diminuio de cargas
positivas, h, nesta fase, um ligeiro aumento das cargas negativas intracelulares, e
o potencial de ao cai a nveis prximos de zero. Portanto, na fase 1, predomina a
corrente de "sada", que em termos eletrofisiolgicos resulta do maior fluxo de
cargas positivas para fora da clula ou fluxo de cargas negativas para seu interior.
importante lembrar que dentro da clula, nesta fase, a concentrao de cargas
positivas ainda proporcionalmente maior que as negativas, por isso o potencial de
ao ainda positivo3-6.

Fase 2
Aps a fase de repolarizao precoce, h diminuio importante da condutncia da
membrana ao potssio, principalmente da sua sada da clula, apesar do seu
gradiente eletroqumico favorecer este movimento. Nessa fase, a entrada do
potssio maior que a fuga, produzindo a "corrente de retificao de entrada". A
diminuio da sada de potssio, mantm a clula no estado de despolarizao.

As membranas biolgicas contm canais de potssio, cuja permeabilidade est


relacionada voltagem, e a capacidade de conduzir corrente por estes canais varia
de acordo com o potencial de membrana. A variao da resistncia da membrana
com a voltagem do potencial de ao denominada retificao. Quando a
resistncia constante durante variaes do potencial de ao, a corrente que
atravessa os canais chamada "no retificada 5-7.

Na fase 2 h tambm diminuio da condutncia ao sdio e um discreto aumento da


entrada de cloreto. O potencial de ao permanece prximo de 0 mV durante cerca
de 40 a 80 milissegundos (podendo chegar a 100 milissegundos), visto que, no h
gradiente eltrico atravs da membrana, embora haja movimentao inica. Em
outras palavras, a constncia do potencial de membrana ocorre devido a correntes
que se neutralizam, mantendo a clula em estado de despolarizao.

A diminuio da sada do potssio um dos principais fatores que mantm a


membrana despolarizada durante a fase 2 e, o influxo de clcio que ocorre por meio
dos canais lentos de clcio-sdio que inicia o processo de contrao muscular. Os
canais lentos, que conduzem tanto sdio quanto clcio (principalmente este ltimo)
para o interior da clula, podem estar ativos durante a fase inicial do plat. Quanto
mais longa essa fase maior a entrada de clcio, maior a liberao do clcio a partir
do retculo sarcoplasmtico e, maior ser a fora de contrao do micito. A
amplitude do potencial de membrana durante a fase 2, e a magnitude da corrente de
clcio, so dependentes da concentrao extracelular deste on5. A fase 2 s est
presente nas clulas miocrdicas atriais e ventriculares e nas clulas de Purkinje
(figura 1).

Durante a fase 2 e prximo do incio da fase 3, canais distintos de potssio


desempenham papis de destaque tanto no incio como na concluso da fase de
repolarizao3-6. A taxa de efluxo de potssio e, consequentemente da
repolarizao, determinada pela densidade e funo dos canais pelos quais estes
ons transitam. Para a regulao da durao da fase de plat do potencial de ao
atua a corrente de retificao de potssio composta de um componente rpido (IKR)

e outro lento (IKs), que trafegam por canais com cinticas diferentes e propriedades
distintas7,8 (Fig. 2). A corrente IKR transita por canais rpidos cuja estrutura protica
codificada pelo gene hERG, responsvel pela sntese da subunidade alfa (o corpo
principal do canal inico). A corrente IKS transita por outro canal cuja estrutura
codificada pelo gene KvLQT19 (lcus 11p15.5)10. O gene KCNE1 (lcus 21q22.1p22) codifica uma subunidade beta (acessria) conhecida por Mink e que se associa
com KvLQT1 para formar canais funcionais mediadoras de IKs.10-12 . A corrente de
potssio surge progressivamente durante a fase de plat, opondo-se s correntes
de despolarizao de entrada subjacente. Como no final o saldo destes efeitos o
predomnio das correntes de sada, inicia-se a repolarizao.

Na clula, a reduo do processo de repolarizao induzida farmacologicamente


pode levar ao surgimento de despolarizaes espontneas logo aps a fase de plat
e j no incio da descida do potencial de ao, eventos estes conhecidos por psdespolarizaes precoces (ver adiante).

Fase 3

A repolarizao celular ocorre aps inibio da corrente de "entrada" mediada pelos


canais lentos (sdio e clcio) diminuindo a passagem de cargas positivas para
dentro da clula. Alm disso, h aumento da condutncia ao potssio, a favor de
seu gradiente de concentrao (corrente de sada de potssio IK1) com inibio da
corrente de retificao presente na fase anterior. Haver aumento da fuga de ons
potssio, estabelecendo predomnio de cargas negativas no interior da clula,
trazendo o potencial de ao a valores mais negativos, restaurando parcialmente o
potencial de repouso da membrana. A medida que a repolarizao continua, a

condutncia ao potssio aumenta, perpetuando a repolarizao de maneira


regenerativa. Esta conhecida como fase de repolarizao rpida ou fase 3 (figura
2)2,5,6.

Fase 4

No perodo subsequente, o sdio intracelular acumulado nas fases 0 e 2,


eliminado ativamente em troca pelo potssio extracelular, que saiu da clula durante
as fases 2 e 3. Este efeito ocorre com ativao da bomba de sdio e potssio que
consome energia, produzida pela quebra de ATP pela enzima Na-K ATP-ase. A
relao entre extruso de sdio e captao de potssio de 3:2, ou seja, para cada
trs ons sdio eliminados, dois de potssio so capturados, criando-se uma
corrente eletrognica de "sada" de cargas positivas, restabelecendo os nveis
definitivos do potencial de repouso da membrana2,5,6.

Intervalo QT e risco de taquiarritmias ventriculares


A repolarizao ventricular, desde a fase 1 at o final da fase 3 do potencial de ao,
corresponde ao intervalo QT do eletrocardiograma de superfcie. Portanto, a aferio
deste intervalo pode oferecer informaes significativas a respeito do estado de
repolarizao celular. Como os antidepressivos e antipsicticos podem alterar a dinmica
de repolarizao celular por seus efeitos sobre os canais inicos ou correntes eltricas
transmembrana, devero exercer seus efeitos particularmente sobre o intervalo QT13.

Aferio do intervalo QT

O intervalo QT corresponde sstole eletromecnica cardaca. Deve ser aferido desde o


incio do complexo QRS, quer se inicie por uma onda q ou uma onda R at o final da
onda T (figura 2). Muitas vezes h dificuldade em se determinar o trmino da onda T e por
essa razo, recomenda-se traar uma tangente na poro descendente dessa onda at
que a mesma cruze a linha de base. O ponto de cruzamento define o final da onda.

Este intervalo sofre variaes na sua durao na dependncia da frequncia cardaca e


da hora do dia em que realizada a medida. Em geral o intervalo QT se prolonga em
frequncias cardacas mais lentas e, diminui em frequncias cardacas mais rpidas. Para
se corrigir esses efeitos e tambm para obteno de uma valor uniforme, recomenda-se a
sua correo utilizando-se a frmula de Bazzet (QTc=QT/RR). Esse autor descreveu
aferies do intervalo QT na derivao D2 e e dentro de uma faixa de frequncias
cardacas variando entre 60 e 100 batimentos por minuto. Em frequncias cardacas mais
elevadas essa frmula tende a superestimar a durao do intervalo QTc e, em
frequncias mais baixas a subestim-lo13. Por esta razo, quando a frequncia cardaca
supera esses extremos, recomenda-se a utilizao da frmula de Fridericia para a
correo do intervalo QT (Fridericia: QTc =QT 3RR)13 . A durao do intervalo QTc em
mulheres de at 470 ms e em homens de 450 ms. Podem existir pequenas variaes
individuais mas, definitivamente, intervalo QTc com durao acima de 500 ms est
prolongado. Por outro lado, prolongamentos > 60 ms aps o tratamento com um
medicamento em relao condio pr-tratamento deve ser visto com cautela devido ao
risco maior de complicaes arrtmicas, o que poderia indicar a necessidade de reduo
da dose do medicamento ou a sua suspenso.

Figura 2 Tcnica de aferio do intervalo QT. Deve ser realizada desde o incio do complexo
QRS at o final da onda T, que muitas vezes deve ser estabelecida pela tangente at cruzar a
linha de base. Ver discusso no texto.

Maior ou menor efeito de um medicamento sobre a durao do intervalo QTc est


relacionado ao seu efeito mais ou menos intenso sobre os canais iniocs de sdio, clcio
e potassio. Por exemplo, um agente que cause bloqueio das correntes IKR isoladamente
causa maior prolongamento do intervalo QTc. O mesmo no acontece quando um
frmaco bloqueia canais de clcio e da corrente IKR pois uma ao se contrape outra.
Medicamentos como haloperidol, droperidol e tioridazina tem efeito intenso sobre a
corrente IKR13. J a imipramina bloqueia tanto a corrente IKR como tambm os canais de
clcio di-hidropiridnicos (corrente ICaL) e por esta razo causa aumentos significativos do
intervalo QTc.13.

Intervalo QT longo e risco de taquiarritmias ventriculares


A figura 3 apresenta a relao entre o potencial de ao e o eletrocardiograma de
superfcie. Observe que a fase zero do potencial de ao coincide com o incio do

complexo QRS. As fases 1, 2 e 3 correspondem repolarizao ventricular. Qualquer


retardo presente em uma dessas fases repercutir sobre a durao do intervalo QT.

Figura 3 Relao entre potencial de ao e o eletrocardiograma de superfcie. Em A, condies


normais, o processo de repolarizao ocorre por movimentao de potassio para fora da clula.
Em B, caso haja retardo nessa movimentao, traduzido pela reduo da intensidade da corrente
de potassio, surge o prolongamento da fase de repolarizao que coincide com prolongamento do
intervalo QT. Em C, quando o clcio penetra na clula, facilitado por exemplo, por catecolaminas
elevadas, originam-se as ps-despolarizaes precoces (PDP) que podem dar origem a
taquicardia do tipo torsades de pointes (ver nos pargrafos seguintes). Modificado de Vieweg e
cols14.

O prolongamento do QT favorece a formao de correntes inicas de despolarizao


mediadas por clcio, prximo do incio da repolarizao, que pode culminar no surgimento
de uma taquiarritmia ventricular, potencialmente maligna conhecida como torsades de
pointes 31-15. Na dependncia de outros fatores de risco associados, como desequilbrio

eletroltico ou isquemia miocrdica, esta arritmia pode degenerar em fibrilao ventricular,


causando morte sbita.

O alongamento do QT pode no ser homogneo, sendo maior no endocrdio em relao


ao epicrdio ou as clulas do mesocrdio (clulas M), o que acarreta um outro fenmeno
eltrico conhecido como disperso da repolarizao (figura 4)16,17. Muitas vezes o
prolongamento isolado do QT no traz tanto risco como quanto a disperso de sua
durao associada ao seu prolongamento. A disperso no eletrocardiograma definida
pela diferena entre a durao do maior e o menor intervalo QT. Pode tambm ser
observada pelo prolongamento do intervalo entre o pico da onda T e o seu final
(geralmente acima de 130 ms em relao ao valor normal)17. Prolongamento do intervalo
QT indica portanto no somente o retardo no processo de despolarizao-repolarizao
cardacas mas tambm a sua heterogeneidade nas diferentes camadas celulares.

Figura 4 Conceito de disperso da repolarizao ventricular e do intervalo T-pico T-fim.

Na disperso observe que as duraes das fases de repolarizao diferem entre as

diferentes camadas celulares, endocrdio, epicrdio e clulas M. No eletrocardiograma o


intervalo entre o pico da onda T e o seu final est prolongado, refletindo essa disperso.

Mecanismo eletrofisiolgico da torsades de pontes:


atividade deflagrada por ps-potenciais precoces

A atividade ou automatismo deflagrado, depende de um impulso ou um trem de pulsos


prvio para ser desencadeado2-4. Estes impulsos originam-se de oscilaes da fase final
do potencial de ao denominadas ps-despolarizaes ou ps-potenciais e, quando
atingem um valor crtico, disparam uma sequncia de pulsos. Ps-despolarizao uma
segunda despolarizao que ocorre algum tempo depois de ter sido completada a
repolarizao. As ps-despolarizaes podem ser precoces, ocorrendo na fase de
repolarizao (fase 2 ou incio da fase 3) ou tardias, aps ter sido completada a
repolarizao (fase 4) num perodo em que o potencial de membrana mais negativo2-4.

As ps-despolarizaes precoces apresentam atividade rtmica mantida na dependncia


dos mecanismos inicos e do potencial de membrana presentes na fase de plat ou de
repolarizao. Esses fenmenos eltricos acredita-se que sejam secundrios
anormalidades nas correntes de repolarizao da membrana (diminuio da corrente IK1)24

. Na fase de plat, h tendncia para a sada de cargas positivas do interior da clula,

levando o potencial para nveis mais negativos, inicializando a repolarizao. A psdespolarizao precoce seria uma situao em que a repolarizao ou tendncia em
perder cargas positivas, no ocorre. Este fato retardaria ou impediria que a repolarizao
se iniciasse levando, ao mesmo tempo, formao de uma nova despolarizao que se
sucederia numa atividade rtmica (figura 5)13,15. Os potenciais originados durante a fase 2,
seriam do tipo resposta lenta, mediado por canais lentos, j que, neste perodo, os canais
rpidos encontram-se em estado de inativao2,3,14. As correntes responsveis pela

origem dos ps-potenciais durante a fase 3, fluem parcialmente por canais rpidos de
sdio e atravs dos canais lentos, utilizando ons clcio.

Medicamentos que prolongam a repolarizao e o intervalo QT, como os antidepressivos


tricclicos e antipsicticos, podem provocar ps- despolarizaes precoces por
hiperatividade deflagrada13,14,18. A inibio dos canais de potassio causada por estes
agentes, prolonga a durao do potencial de ao, fator fundamental para o surgimento
das ps-despolarizaes precoces. Tais efeitos podem ser acentuados em casos de
bradicardias que prolongam ainda mais a durao do potencial de ao, e por nveis
elevados de catecolaminas (fato comum em pacientes com esquizofrenia, por exemplo)
sendo

abolidas

aps

administrao

de

magnsio14.

Figura 5 Mecanismo eletrofisiolgico da atividade deflagrada por ps-despolarizaes precoces


(mediadas principalmente por ons clcio). Em A, alm do prolongamento da durao do potencial
de ao, caracterstica bsica deste mecanismo arritmognico, o acmulo de clcio (alm da ao
de catecolaminas) facilita as ps-despolarizaes precoces (pontilhado maior) responsveis pelas
oscilaes do final da fase 2. Em B, registro de torsades de pointes em uma paciente em uso de
quinidina.

Mecanismos de prolongamento do intervalo Q-Tc


com antidepressivos e antipsicticos

A tabela 1 apresenta os principais antidepressivos e antipsicticos que esto


relacionados com prolongamento do intervalo QT e com maior risco de morte sbita
causada pela taquicardia ventricular do tipo torsades de pointes. Deve ser
ressaltado que pacientes idosos e mulheres so mais vulnerveis essa
complicao.

Tabela 1 Principais frmacos antipsicticos e antidepressivos, associados a


prolongamento do intervalo QT e com maior risco de provocar taquicardia ventricular do
tipo torsades de poointes

Antipsicticos

Antidepressivos

Clorpromazina
Haloperidol oral e venoso
Mesoridazine
Olanzapina
Risperidona
Sulpiride
Tioridazina
Tiapride
Trifluoperazina

Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Dotiepina
Doxepina
Fluoxetina
Maprotilina
Nortriptilina
Trazadone
Venlafaxina

Antidepressivos.

Os antidepressivos tricclicos so mais comumente associados ao prolongamento o


intervalo QTc do que so os inibidores seletivos de recaptao da serotonina

(ISRS).18,19 Este efeito se d pelo retardo da entrada do sdio na clula, ao


semelhante ao da quinidina. Imipramina e amitriptilina tambm causam bloqueio da
corrente de retificao de potssio bem como das correntes de despolarizao de
clcio, ambos efeitos retardando o processo de repolarizao e causando
prolongamento do intervalo QTc.20,21 Contrariamente aos antidepressivos tricclicos,
os ISRS parecem prolongar a Intervalo Q-Tc atravs de dois mecanismos: bloqueio
direto dos canais de potssio-hERG (corrente IKR)22,23 e diminuio da sntese da
protena codificada pelo hERG na membrana celular. Esse ltimo efeito reduz o
fluxo de ons de potssio por meio da reduo de canais permeveis de potssio.
Alguns estudos demonstram que a inibio de correntes eltricas pela fluoxetina e
seu metablito ativo, norfluoxetina, cessa rapidamente com a diminuio da sua
concentrao plasmtica20,21. Witchel e cols23 demonstraram que o citalopram inibe
os canais de potssio-hERG e prolongam o intervalo QTc, entretanto essa
demonstrao in vitro no tem correspondente clnico. A explicao para este fato
o bloqueio simultneo que esses agentes causam sobre as correntes de clcio
causaria encurtamento da repolarizao e, consequentemente, da repolarizao no
prolongando o intervalo QTc.21.

A trazodona, um inibidor da recaptao da serotonina, tambm tem sido associada


com o prolongamento do intervalo QTc. Zitron e cols.24 demonstraram os efeitos
inibitrios dessa substncia sobre os canais de potssio em pacientes em
tratamento para depresso. Vrios relatos de casos de prolongamento do intervalo
QTc envolvendo antidepressivos, tambm foram publicados envolvendo a
sobredose de bupropiona.25 Os mecanismos destes efeitos , entretanto, so
desconhecidos.

Antidepresivos tricclicos, como a imipramina, tm efeito dose dependente


aumentando em 2,5 vezes o risco de morte sbita em pacientes que ingerem a dose
mxima do medicamento, em comparao aos pacientes controle27. Esse efeito
ocorre principalmente pelos seus efeitos sobre a repolarizao ventricular. Outras
manifestaes eletrocardiogrficas desta classe de frmacos so o prolongamento
do intervalo PR e da durao dos complexos QRS, este ltimo causado pelo
bloqueio dos canais de sdio26,27.

Antipsicticos.

Os antipsicticos so os frmacos mais frequentemente associados com o


prolongamento do intervalo QTc em comparao aos antidepressivos. A maioria
destes agentes causa este efeito por bloqueio dos canais de potssio nos
micitos.21 Este mecanismo foi inicialmente demonstrado com pimozida28 e
sertindole.29 Kongsamut e cols30 avaliaram as afinidades de sertindol, pimozida,
tioridazina, ziprasidona, quetiapina, risperidona, a olanzapina com os canais de
potssio bem como os receptores de dopamina e serotonina. Sertindole, pimozida,
e tioridazina tinham muito pouca seletividade para os receptores de dopamina e
serotonina mas tinham uma forte afinidade para canais de potssio. Por esta razo
causavam maiores prolongamentos do intervalo QTc.. Risperidona e olanzapina
exibiram maior seletividade para os receptores de dopamina e serotonina do que
para os canais de potssio, apresentando assim, menor potencial para prolongar o
intervalo QTc. A ziprasidona e quetiapina exibiram uma relativa baixa seletividade
para os receptores de dopamina e serotonina e maior afinidade para os canais de

potssio. importante entender que esta anlise foi realizada in vitro e os


resultados podem se estender prtica clnica. Por exemplo, neste estudo a
olanzapina no se correlacionou com prolongamento do intervalo QTc, embora
evidncias in vivo demonstrassem que este efeito ocorre com esse agente. Crumb e
cols31 realizaram um estudo in vitro utilizando vrios antipsicticos para determinar
se o prolongamento do intervalo QTc deveu-se a inibio de canais inicos ou a
reduo da atividade desses canais por bloqueio da atividade do genes hERG.
Embora estas drogas tivessem pouco efeito direto sobre os canais inicos, sua ao
era mais intensa causando bloqueio do efeito do gene hERG na sntese da protena
do canal de potssio. Em outras palavras, estaria alterada a constituio espacial do
canal que se tornaria menos ativo, dificultando o trnsito de potssio. Tioridazina e
sertindole tiveram maior afinidade para os canais de potssio; olanzapina e
clozapina tinham menores afinidades enquanto o haloperidol, pimozida, risperidona,
e ziprasidona tinham afinidades moderadas21.

Em suma, o prolongamento do intervalo QT causado pelos antipsicticos e


antidepressivos, pelos seus efeitos sobre os canais de potassio, seria o principal
mecanismo causador de torsades de pointes em pacientes psiquitricos, por esta
razo, a realizao de um eletrocardiograma fundamental aps a prescrio
dessas classes farmacolgicas com objetivo de se avaliar precocemente quais
seriam os pacientes de maior risco.

Efeito dos antidepressivos simulando eletrocardiograma de Brugada

A sndrome de Brugada uma cardiopatia eltrica originada por anomalias de

canais de sdio por deficincia de funo do gene SCN5A. Tipicamente o


eletrocardiograma apresenta supradesnivelamento do ponto J alm de segmento ST
de convexidade superior presente na derivao V1, simulando bloqueio de ramo
direito. A presena destas alteraes associadas com condies especficas como
bradicardia e elevao da temperatura corporal, podem culminar em taquicardia
ventricular polimrfica e fibrilao ventricular, seguida de morte. Vrios frmacos,
particularmente os antidepressivos tricclicos, que tm por mecanismo bsico de
ao

bloqueio

de

canais

de

sdio,

podem

causar

essas

alteraes

eletrocardiogrficas (figura 6)32-38. Duas implicaes estariam relacionadas esta


condio: a) seria desmascarada a condio de Brugada ainda latente; b) apenas
alterao eletrocardiogrfica, no indicando necessariamente a doena (efeito
conhecido como fenocpia de Brugada). Na primeira condio pode ser indicativo
de maior risco de morte sbita devido a presena da sndrome. Estes efeitos no
so comuns na prtica clnica. Brhami e cols referiram numa srie de 65 pacientes
jovens sem cardiopatia a presena de padro eletrocardiogrfico de Brugada em
15% daqueles que fizeram uso de doses elevadas de amitriptilina e clomipramina36.
Por outro lado, numa srie de 402 pacientes, o eletrocardiograma tpico de Brugada
foi descrito em apenas

2,3% dos casos38.

As complicaes encontradas nos

pacientes cujo eletrocardiograma se apresenta alterado nestes estudos variam


desde morte sbita ps a ingesto de nortriptilina33,34 e amitriptilina37 at casos de
convulses e hipotenso arterial mas sem relato de morte por arritmias
ventriculares38 .

O achado eletrocardiogrfico de Brugada tipo I aps o uso de medicamentos


antidepressivos ou antipsicticos no indica necessariamente mal prognstico se

no h outros dados relacionados sndrome, como surgimento espontneo da


alterao eletrocardiogrfica ou histria de morte sbita familiar ou de arritmias
ventriculares39. Os registros clnicos de pacientes com esse tipo de comportamento
eletrocardiogrfico, ou seja, surgimento do padro eletrocardiogrfico tpico somente
aps a ingesto de um medicamento, indicam bom prognstico40.

Figura 6 Em A, padro eletrocardiogrfico tipo I, caracterstico de sndrome de Brugada


num paciente recuperado de parada cardaca aps sobredose de nortriptilina. Em B aps o
efeito do medicamento ter se dissipado. Tipicamente observa-se supradesnivelamento do
ponto J, com segmento ST de convexidade superior em V1, simulando bloqueio de ramo
direito. Veja que estas alteraes desaparecem com o metabolismo do frmaco. Traado
obtido da publicao de Tada e cols33.

Outro efeito colateral no raro no sistema cardiovascular a hipotenso


postural26,27,30. Essa manifestao ocorre quando o paciente sai da posio supina
para ortosttica. So mais comuns em idosos, que apresentam maior dificuldade de

compensao pressrica pelo sistema de barorreceptores carotdeos, alm de ser a


classe de pacientes que mais frequentemente faz uso de medicao cardiovascular
como diurticos, inibidores da enzima de converso da angiotensina ou outros
hipotensores. A possibilidade de interao existe entre os medicamentos de uso
cardiovascular contnuo e os de uso psiquitrico.

Uma grave consequncia da

hipotenso o hipofluxo cerebral com risco de quedas e traumas. Essa complicao


pode ocorrer aps os primeiros dias de uso de neurolpticos, aps a administrao
de antidepressvos tricclicos imipramina ou amitriptilina e menos com a
nortriptilina41 A venlafaxina tambm est associada com quadros de hipotenso
arterial, enquanto que em altas doses causa aumento da presso diastlica em
homens idosos. As fenotiazinas associam-se a quadros de hipotenso devido a sua
ao inibitria sobre o sistema que controla o reflexo pressrico, alm de seu efeito
antagonista adrenrgico central. A olanzapina, ziprasidona e o ltio raramente
causam hipotenso postural41.

Recomendaes

A suspeita de que os frmacos utilizados em psiquiatria estaria associada a maior


risco de morte cardaca baseou-se principalmente no nmero desproporcionalmente
maior de bitos naqueles que faziam uso da medicao em relao presena da
doena cardaca subjacente. Pacientes que fazem uso de medicamentos no para
tratamento de cardiopatias, podem apresentar algum risco de complicaes
advindas de seu uso, particularmente torsades de pointes20,21. A lista grande e
frequentemente atualizada (maiores informaes podem ser obtidas pelo site
www.qtdrugs.org).

Uma anlise de 144 artigos que apresentaram dados de 249 pacientes com histria
de torsades de pointes secundria a frmacos de no uso cardiovascular,
evidenciou que 100% dos pacientes apresentavam pelo menos um fator de risco
para esta arritmia e que, 71% tinham, pelo menos, dois fatores de risco (incluindo
pacientes psiquitricos); mais de dois teros eram formados por mulheres; 41%
tinham alguma cardiopatia; 28% eram hipocalmicos; 19% tomavam doses de
medicamentos

acima

daquelas

regulares

ou

doses

no

adequadamente

controladas; 18% tinham histria de QT longo congnito ou induzido por drogas; em


35% dos casos havia associao de frmacos que prolongavam intervalo QT29. Em
outras palavras, esta uma condio clnica na qual pode ser bem estabelecida
uma relao de causa-efeito entre um fator de risco e a arritmia maligna. Essas
informaes podem ser obtidas pela histria clnica. O mesmo raciocnio se aplica
aos frmacos utilizados em psisquiatria.

Os achados clnicos mais frequentes em pacientes com torsade de pointes alm do


intervalo QTc prolongado so descritos na tabela 3. Fica claro que o
eletrocardiograma e a histria podem orientar o clnico quanto a suspeita
diagnstica desta arritmia aps a prescrio de um frmaco que possa prolongar a
repolarizao ventricular.

Tabela 3 Achados clnicos que se associam a taquicardia


ventricular do tipo torsades de pointes
taquicardia
hipotenso
palpitaes

tonturas
falta de ar
dor no peito

pr-sncope
sncope
convulses

Quando da prescrio de medicamentos psiquitricos o clnico deve estar atento ao


maior risco destes em idosos, em pacientes com cardiopatias e que fazem uso de
outros medicamentos cuja interao aumenta o risco de efeitos adversos e at a
morte. No raramente pacientes com distrbios psiquitricos so tambm
cardiopatas e o risco de complicaes nesses pacientes maior, tanto com relao
a hipotenso postural como para a deflagrao de taquiarritmias ventriculares
malignas. A tabela 4 apresenta os principais fatores de risco associados com
torsades de pointes induzida por medicamentos.

Tabela 4 Fatores de riso associados com torsades de pointes induzida por drogas.
Intervalo QTc> 500 ms
Incremento do QTc> 60 ms comparado a situao pr-tratamento
Sexo feminino
Idade avanada
Hipopotassemia/hipomagnesemia
Bradicardia
Disfuno heptica ou renal que retardam a eliminao de agentes
que prolongam QTc
Associao com outro frmaco que prolonga QTc
Predispsoio gentica
Histria de torsades de pointes induzida por drogas

O prolongamento do intervalo QTc uma preocupao para os mdicos quando da


prescrio de antidepressivos e antipsicticos. A chance de complicaes mnima
em um paciente sem fatores de risco aparentes. Fatores como a presena de
cardiopatia isqumica, doena heptica, sexo feminino, idade avanada, alteraes
eletrolticas, e uso concomitante de outros agentes que tambm prolongam o
intervalo QTc podem facilitar o desenvolvimento de

arritmias potencialmente

malignas. Esses fatores de risco podem ser Identificados por meio de uma histria
clnica cuidadosa e detalhada.

A realizao de eletrocardiogramas essencial na determinao do efeito de um


frmaco sobre o intervalo QTc. Antes de iniciar a terapia se o intervalo de QTc
referncia for maior que 450 ms em homens ou 460 ms em mulheres, deve se
procurar uma causa que justifique esta alterao, por exemplo, histria familiar de
intervalo Q-T longo congnito, bradicardia, alterao eletroltica, e corrigir se
possvel. Se o intervalo permanece longo e o paciente tem um ou mais fatores de
risco, o medicamento no deve ser prescrito ou ento utiliza-se frmacos que
tenham menor influencia sobre o intervalo QTc. O eletrocardiograma deve ser
repetido aps cinco ou seis meias-vida do medicamento, quando j se atingiu seu
nvel plasmtico de equilbrio. Baseado neste resultado faz-se ou no ajuste da
dose. O eletrocardiograma deve ser repetido sempre que um novo frmaco for
prescrito ou adicionado ao esquema teraputico prvio ou, ento, quando outras
condies de risco possam aumentar o risco de QTc longo, tais como bradicardias
graves, diurese excessiva, surgimento de infarto do miocrdio, isquemia, arritmia
ventricular

complexa,

hipomagnesemia.

alteraes

eletrolticas,

como

hipopotassemia

ou

A tabela 5 apresenta uma proposta de abordagem clnica na dependncia da


durao do intervalo QTc.

Tabela 2 Conduta clnica em caso de prolongamento do intervalo QTc.18


Durao do QTc
Aes a serem tomadas (considerando-se outras
variveis clnicas)
<470 ms

Nenhuma

470-500 ms

Suspenso do frmaco em caso de sintomas ou


torsades de pointes, corrigir distrbios eletrolticos
(potassio e magnsio)

> 500ms

Descontinuar o frmaco; corrigir distrbios


eletrolticos (potssio e magnsio); internao e
monitorizao cardaca em casos sintomticos ou
que apresentam torsade de pointes

Eletrocardiogramas adicionais podem ajudar a garantir que o tratamento empregado


no esteja comprometendo a atividade eltrica cardaca, especialmente com
agentes que conhecidamente prolongam o intervalo Q-Tc. Um aumento do intervalo
Q-Tc de 60 mseg ou mais indica a necessidade de um acompanhamento mais
rigoroso do paciente com reavaliaes peridicas, e considerar a interrupo,
reduo da dose ou at mesmo trocar por outro medicamento mais seguro, com
menor risco de prolongamento do QTc, particularmente se os fatores de risco
citados estivem presentes. Embora seja um fator de risco significativo, o
prolongamento do intervalo Q-Tc por si s no deve impedir que um tratamento
antidepressivo ou antipsictico adequado seja implementado, pois conforme j
comentado, o benefcio para a qualidade de vida do paciente acometido
inquestionvel quando da administrao destes medicamentos.

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