Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial ICTQ

Anlisis de riesgos y puntos crticos de contaminacin

microbiana en la manipulacin de productos e insumos
farmacuticos
http://www.lucapeconsultores.com/artigos/analise_de_risco.pdf

Por Fernando Daniel Amaral

Farmacutico Industrial
Mestre em Microbiologia
Introduccin
La garanta del cumplimiento de las especificaciones pre-establecidas, a lo
largo de todo el flujo del proceso de produccin, es requisito fundamental de las
buenas prcticas de manipulacin y fabricacin. El anlisis del contenido de
las BPM y las BPF nacionales e internacionales demuestran un destaque
significativo para las cuestiones ligadas al control microbiolgico, al
entrenamiento continuo involucrando a todo el personal de produccin y
control, as como los conceptos bsicos de higiene y limpieza y como los
estudios de validacin de procesos, sistemas y mtodos analticos. Los lmites
de aceptacin para los productos farmacuticos estn descritos en las
farmacopeas aceptables en el pas, y para cosmticos, los cuales dicen
ausencia de microorganismos patognicos en un gramo o mililitro en el
producto terminado. El conteo mximo de unidades formadoras de colonias
(UFC), en placas Petri, entre 102 y 103 por gramo o mililitro de producto,
dependiendo de la va de administracin. La farmacopea americana en el
captulo 1111 presenta los principales microorganismos indeseados por forma
farmacutica y va de administracin de producto en los estriles, siendo la
Escherichia coli, o Staphylococcus aureus, las Pseudomonas aeruginosas y
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especies de Salmonela, considerados indicadores de contaminacin

microorganismos patgenos en el hombre. Podemos incluir adems en esta
lista hongos del gnero Aspergilus. Estos microorganismos son de la misma
forma, citados en los otros compendios oficiales aceptados en Brasil.
La obtencin de productos que cumplan con las especificaciones y lmites
definidos es el objetivo que queremos alcanzar. Por lo tanto, es necesario un
conjunto de medidas de control que permitan el monitoreo adecuado de todos
los factores que influyen en la calidad del producto
Este monitoreo tiene como finalidad: verificar y documentar la calidad del rea
productiva, calificando las instalaciones fsicas y el material de construccin de
equipos y utensilios; calificar los sistemas integrados en la produccin y
manipulacin (por ejemplo, aire filtrado y purificacin del agua); calificar los
proveedores de materias primas y envases; calificar los procedimientos
utilizados paras la limpieza y sanitizacin, e introducir los estudios de validacin
de procesos, sistemas y mtodos analticos. El principal objetivo de este
artculo es abordar el control de la contaminacin microbiana, formulando
estrategias de importancia para el mantenimiento de la calidad de los productos
manipulados y fabricados.
Fuentes de contaminacin microbiana
La contaminacin microbiana en el producto puede provenir del aire, de los
materiales de acondicionamiento y envasado, de los equipos y utensilios de
produccin, de las materias primas, del agua utilizada en el proceso, del aire
comprimido y del aire del ambiente (acondicionado o no), o an a travs de la
contaminacin directa por el personal operacional. Los microorganismos
pueden ser llevados al interior de los equipos por los productos destinados a la
limpieza y sanitizacin, por los lquidos utilizados para el enjuague, por los
funcionarios y dems personas que transiten por la empresa, o simplemente
por el aire del ambiente.
La gran diversidad de microorganismos existentes en la naturaleza y la
capacidad de sobrevivencia en ambientes inhspitos o en situaciones crticas,
como la falta de nutrientes o en rangos extremos de pH y humedad, permiten
cuestionar si existe algn producto realmente ausente de microorganismos.
La tabla 1, extrada del libro Microbiologa Cosmtica y publicada en otro
trabajo anterior, presenta los contaminantes potenciales del producto con
cantidades variadas de agua en su formulacin, expresada por la actividad del
agua. EL conocimiento de las exigencias nutricionales y las caractersticas
fisicoqumicas necesarias para la promocin del crecimiento microbiano,
permiten el delineamiento de las acciones preventivas.

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Tabla 1. Potencial de crecimiento de microorganismos en relacin a la

actividad del agua de diversos productos
Actividad
del agua
0.98 1.00

pH

0.95 0.97

5-9

5-9

<5.5

0.92 0.95

>5.5

<5.5
0.90 - 0.92

59

0.80 0.90

5-9

0.70 0.80
0.65 0.70

5-9
5-9

0.60 0.70

5-9

< < 0.60

5-9

Microorganismos
capaces de crecer
Gram positivos y
negativos
Gram positivos y
negativos
(Pseudomonas con
crecimiento limitado)
Muchos Gram
positivos y algunos
Gram negativos
(Pseudomonas con
crecimiento limitado).
Muchos Gram
positivos y algunos
Gram negativos
Muchos Gram
positivos
Gram positivos
(Lacyobacili y
Staphylococcus spp).
Staphylococcus spp,
hongos y levaduras
Hongos y levaduras
Levaduras
osmotolerantes
Hongos
osmotolerantes y
xerofilicos
Ninguna (presencia
de esporas)

Algunos ejemplos de productos

Champuses, emulsiones,
suspensiones, etc.
Removedores de maquillaje,
algunos geles

Acondicionadores para cabello,

algunas pastas

Talcos y polvos procesados

Algunos polvos
Base cosmtica para la cara (no
acuosa
Lpiz labial con base no acuosa
Talcos y polvos
Algunos transpirantes y
desodorizantes
Algunos polvos

La gran mayora de los microorganismos de importancia relevante, los

patgenos en el hombre, son neutrofilos. Estos presentan crecimiento en un
rango de pH entre 5.5 y 8.0. Algunas formulaciones presentan caractersticas
como: rango de pH abajo o arriba de estos valores, o baja actividad de agua,
las cuales evitan el crecimiento de microorganismos patgenos. Con todo, tales
formulaciones deben ser adicionadas de conservadores por el potencial de
esporulacin de algunos microorganismos (por ejemplo, Gneros: Bacilos,
Clostridium y Aspergilus), adems de las indicaciones clsicas para el uso de
estas sustancias limitadoras del crecimiento microbiano. El hecho notorio del
transporte de microorganismos patgenos a los productos por el personal
operacional, es algo que debe estudiarse con atencin.
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Segn un estudio, el Staphylococcus epidermidis se encuentra en el 90% y el

S. aureus entre 10 y 40% de la superficie corporal de los seres humanos.
Siendo esta ltima especie, encontrada con mayor frecuencia en las fosas
nasales y en la boca. La cavidad oral presenta una media de 10 8UFC/mL de
saliva. Este mismo autor afirma que el nmero de bacterias que componen la
microbiota intestinal es diez veces mayor que el nmero de clulas que forman
nuestros rganos y tejidos, esto es, 10 14 bacterias contra 1013 clulas humanas.
La determinacin de los puntos crticos de contaminacin microbiana en el flujo
de manipulacin o de produccin, es de fundamental importancia para la
prevencin o reduccin de este tipo de ocurrencia.

Anlisis de riesgos potenciales

Los productos farmacuticos no estriles son de cierta forma, el grupo que
presenta la mayor variacin en la calidad final. Esto en parte, es causado por
los limitados recursos tecnolgicos destinados en su produccin, cuando
comparados con aquellos aplicados al grupo de los productos que deben
presentar esterilidad. Sumando esto con la aplicacin parcial de las buenas
prcticas de fabricacin, materias primas con baja calidad, y las reas fsicas
de difcil control, producen una gama enorme de problemas. La limpieza y la
sanitizacin, y en algunos casos la esterilizacin, son fundamentales en los
procesos productivos. La calidad del producto final est influenciada por la
carga microbiana original o adquirida durante el proceso y por la concentracin
de residuos qumicos presentes en las superficies donde el producto tiene
contacto directo.
Los elementos de la BPF, referentes a las instalaciones y produccin expresan
la necesidad de reas y equipos diseados para facilitar la limpieza y
sanitizacin, evitando el acumulo o adherencia de residuos en sus estructuras.,
adems de las prcticas higinicas ya discutidas en otros artculos publicados.
La tabla 2 presenta los principales elementos a evaluar como factores de riesgo
potencial a la contaminacin qumica y microbiana en el producto final y los
factores preventivos. El fundamento para el xito en un determinado proceso o
procedimiento es la evaluacin crtica de todos los factores de riesgo asociados
a cada etapa programada. Los responsables de la elaboracin de
procedimientos operacionales y mtodos aplicados, deben determinar en
conjunto, todos los elementos relevantes a la contaminacin microbiana en
cada operacin. De esta forma es posible controlar los puntos crticos con
estrategias bien definidas.

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Tabla 2 Factores de riesgo potenciales y preventivos

Factor de riesgo
Factor preventivo
Personal de produccin
Procedimientos operacionales, entrenamiento, CQ
Materia prima
Calificacin de proveedores, conservacin, CQ
Envase primario
Calificacin de proveedores, conservacin, CQ
Agua de proceso
Produccin, almacenamiento, distribucin, CQ,
Validacin del sistema
Aire comprimido
Produccin, distribucin, CQ, Validacin del
sistema.
Aire del ambiente
Intercambio con el ambiente filtracin, CQ,
validacin del sistema.
Equipos
Calificacin de los diseos y materiales sanitarios,
IQ, OQ.
Utensilios de produccin Diseos y materiales sanitarios, CQ
Utensilios de limpieza
Diseos y materiales sanitarios, CQ
Productos de limpieza
Produccin, aplicacin, CQ, validacin de los
mtodos asociados.
Estrategias aplicadas
La evaluacin crtica de los productos qumicos a utilizarse en la limpieza y
sanitizacin es esencial para garantizar la respuesta planeada. Es importante
evaluar si existe relacin de incompatibilidad entre los productos seleccionados
para la limpieza y sanitizacin, e igual la finalidad de uso aislado o asociado.

Adems de esto, es importante determinar la correcta concentracin de las

sustancias seleccionadas y las exigencias para el uso correcto y racional. En
casos donde una u otra solucin desinfectante no produzca el efecto deseado,
lo primordial, antes de una accin correctiva, es la evaluacin crtica de todos
los factores que puedan estar asociados al suceso. El tipo de suciedad
presentada y los microorganismos predominantes en los ambientes y
superficies, permiten la seleccin puntual de las sustancias a ser utilizadas y el
desarrollo de mtodos adecuados para la limpieza y desinfeccin. La estrategia
inicial de accin para el control de las variables del proceso debe ser definida
con una auditora de calidad. Esta tiene como objetivo evaluar los aspectos
relevantes a la contaminacin del producto final, as como definir los puntos a
controlar. La tabla 3 presenta cinco etapas bsicas para el cumplimiento de las
buenas prcticas de manipulacin y control. Presenta tambin las acciones no
deseables, ms aplicables como correctivas en cada etapa. Es importante
Traduccin libre. JLJM

resaltar que la repeticin de estas acciones correctivas, significa falla grave en

el proceso o no cumplimiento de las buenas prcticas de manipulacin,
fraccionamiento, fabricacin y control. Las etapas descritas arriba deben ser
adecuadas y adoptadas para expresar la realidad de cada empresa o segmento
farmacutico. Con todo presenta la raz del rbol de la calidad.

Tabla 3. Etapas generales para el cumplimiento de las buenas prcticas de

manipulacin y control
Etap
a
I

II

III

Acciones preventivas

Acciones correctivas

Auditora de la Calidad;
determinacin de las variables y
puntos crticos para la
contaminacin microbiana de
las reas, de los procesos y
productos; Determinacin de las
estrategias de accin y control;
Elaboracin de los
procedimientos operacionales,
de los mtodos de control,
manuales de la calidad y el Plan
Maestro de Validacin.
Calificacin tcnica del
personal; Calificacin de las
reas fsicas; Calificacin de los
proveedores de materia prima y
envases; Aplicacin de las
Buenas Prcticas de
Manipulacin y Control
Elaboracin de los protocolos
de calificacin para equipos y
sistemas; Elaboracin de los
protocolos de validacin para
sistemas, procesos y mtodos;
Calificacin de instalacin y
operacin de todos los equipos
de produccin y control;
implementacin de los
laboratorios de control fsico
qumico y microbiolgico

-Estudio de los puntos crticos

cuando sea determinada una falla;
-Mantener el control efectivo
despus de una accin correctiva;
-Revisar los PNOs despus de la
determinacin de fallas en el
proceso;
-Elaborar los documentos de la
calidad despus de la exigencia de
los rganos reguladores.

Traduccin libre. JLJM

-Prever la ejecucin de las

calificaciones despus de las fallas
detectadas o exigencias legales va
inspeccin oficial.

-Prever la elaboracin de
protocolos de calificacin e
implementaciones en las buenas
prcticas despus de las fallas
detectadas o exigencias legales va
inspeccin oficial.

IV

Adecuaciones necesarias y
definidas por las etapas
anteriores

Validaciones de procesos,
sistemas y mtodos analticos;
auto-inspecciones para la
determinacin de las
vulnerabilidades frente a las
buenas prcticas de
manipulacin y control.

-Ejecucin de las calificaciones

despus de las fallas detectadas o
exigencias legales va inspeccin
oficial.
-Ejecucin despus de las fallas
detectadas o exigencias legales va
inspeccin oficial.

Anlisis de la informacin
El primer paso es fundamental para el delineamiento de las acciones a tomar.
Se trata de la coleccin y anlisis de datos generados por la auditora de
Calidad y por los anlisis de control microbiolgico. Esto permite generar una
amplia discusin sobre las posibles causas de los resultados encontrados fuera
de especificacin. Adems de esto, facilita la determinacin del grado de
atencin de las buenas prcticas. Los datos obtenidos, siempre que sea
posible, deben ser presentados en forma de grficos y tablas para la
visualizacin de posibles tendencias. O sea, en un anlisis microbiolgico de
agua purificada, durante treinta das, es posible visualizar tendencias del
sistema en relacin a su operacionalidad y la necesidad de mantenimiento
durante este perodo.
Otro ejemplo, es la determinacin de la carga microbiana contaminante de un
ambiente, donde haya exposicin de los insumos o productos al aire. Los
microorganismos, siendo retirados del ambiente diariamente, volvern a
contaminarlo. Por lo tanto, un punto crtico importante es la calificacin del
sistema de filtracin del aire administrado para el interior de estos ambientes.
La validacin de los mtodos de limpieza y sanitizacin, utilizados en las
superficies de las reas, equipos y utensilios, adems de entrenamiento
riguroso del personal operacional, es la misma forma exigible. El paso siguiente
es la elaboracin de un programa de control de los puntos crticos de
contaminacin microbiana. Este programa debe contemplar el personal,
productos qumicos de limpieza y desinfeccin, local de trabajo, procedimientos
operacionales, procedimiento de muestreo y anlisis y dems factores que
influyan en la calidad del producto final. Toda la informacin obtenida hasta
aqu, servir como base para los estudios de validacin de limpieza y de
proceso. Estos estudios son una exigencia de las buenas prcticas de
fabricacin y manipulacin adoptadas en todos los pases, teniendo por
objetivo la comprobacin documentada de que un proceso o mtodo conduzca
de forma consistente y productiva a los resultados esperados.

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Conclusin
La credibilidad de una empresa es directamente proporcional a la calidad
agregada a su producto final. La tendencia mundial, sigue en la direccin de la
reduccin o eliminacin de las sustancias conservadoras en las presentaciones
en dosis unitarias de los productos. La implantacin de ambientes controlados
por sistemas con filtros de retencin de microorganismos y dotados de presin
diferencial es ms una tendencia que verificamos actualmente en las
exigencias sanitarias para los segmentos farmacuticos. En ltima anlisis,
podemos concluir que solamente la calificacin de personal, asociada a las
herramientas tecnolgicas disponibles, permitir una aplicacin integral de las
buenas prcticas de manipulacin, fraccionamiento, fabricacin y control de
insumos, frmacos, medicamentos, cosmticos y dems productos destinados
a la salud.

Referencias
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http: //www.anvisa.gov.br, 06 de junho s 15h00min horas.
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Traduccin libre. JLJM

Regulamento tcnico das boas prticas para a fabricao de medicamentos.

Braslia, ANVISA, 2003. Disponvel em http: //www.anvisa.gov.br, 06 de junho
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