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RESUMO DO ARTIGO
Farmacocintica
Farmacodinamia/Efeito Farmacolgico
INTRODUO
OBJECTIVO/Identificao do
problema/Hiptese de
trabalho
disponveis em medicina veterinria, o enalapril e o benazepril. Ambos estes IECAs so prfrmacos (ou seja, formas de ster do composto activo). Aps a absoro, eles so
rapidamente metabolizados por esterases no fgado em metablitos ativos (enalaprilato e
benazeprilato) para os quais as vias de excreo so diferentes. A principal via de eliminao
para o enalaprilato no co o rim (aproximadamente 85%), como nos seres humanos. Por
conseguinte, alguns autores tm recomendado a posologia para este frmaco em ces e gatos
com disfuno renal. Em contraste com a situao em seres humanos, o benazeprilato
excretado na blis e na urina do co. O risco de aumento da exposio, portanto, mais
limitado no cachorro do que em seres humanos. O presente estudo foi desenhado para
documentar o efeito da disfuno renal experimental sob a exposio de enalapril, benazepril
e seus metablitos activos no co.
No existem crticas a serem apontadas introduo, pois nela vem referido o objectivo e o
problema para a criao do estudo, a inexistncia de registos publicados dos efeitos adversos
das teraputicas abordadas neste estudo na espcie canina, as hipteses que os autores
tomaram e ao que eles se propuseram a fazer ao longo do estudo. A introduo comea com
uma breve apresentao terica dos IECAs, e dos seus potenciais teraputicos, e como so
hoje usados como uma nova abordagem em pacientes de insuficincia cardaca, porm estes
mesmos pacientes tendem a desenvolver complicaes renais, o que poder a levar a uma
maior exposio a estas substncias.
O objectivo primordial deste estudo foi documentar os possveis efeitos da insuficincia renal
na disposio do enalapril e do benazepril (e seu metabolitos ativos). Tanto o enalapril quer o
banazepril so pr-frmacos que, aps absoro no trato gastrointestinal, so rapidamente
hidrolisados pelas esterases hepticas a enalaprilato e benazeprilato, respetivamente.
MATERIAL E MTODOS
Material
Para este estudo foram usadas dez cadelas da raa Beagle, com idades compreendidas entre
os 8 meses e os 4,5 anos. Estas pesavam entre 10,5-12,5 kg e foram vacinadas contra a
esgana, hepatite, parvovirose, leptospirose e raiva. Antes do incio do estudo, todos estes
animais foram sujeitos a um exame fsico completo, no se registando qualquer anomalia.
Os ces foram alimentados s 16.00 horas nos dias de administrao do frmaco em estudo e
aps a ltima colheita de sangue para a cintica de iotalamato. Foi fornecida gua da torneira
ad libitum, pelo que tambm o seu consumo dirio foi registado. Os animais foram observados
diariamente, sendo realizados exames clnicos para detectar quaisquer sinais de doena. Este
estudo foi realizado com uma boa prtica clnica para o bem estar do animal e boas prticas
laboratoriais para os ensaios.
Foi induzida insuficincia renal experimental, utilizando um mtodo adaptado de Duffee et al.
Os ces que se encontravam em jejum h j um dia foram medicados com maleato de
acepromazina (0,1 mg/kg IM) (Calmivet, Vtoquinol, Lure, Frana), 30 minutos antes da
induo da anestesia geral com tiopental de sdio (10 mg/kg IV) (Nesdonal, Rhone-Merieux,
Lyon, Frana). A anestesia foi mantida com isoflurano (2% v/v) (Forene, Abbott, Rungis,
Frana), aps a intubao endotraqueal com uma taxa de fluxo de oxignio de cerca de 1
L/minuto.
O rim direito foi removido, e as pores do crtex renal esquerdo foram electrocoaguladas em
120 pores com um centmetro de profundidade, com ao inoxidvel ligado a unidade
electrocauterizante. Cada co recebeu 5 mg de morfina hidroclordrica (SC) de analgesia psoperatria, pouco antes do final da anestesia e 4-6 horas mais tarde. Os ces receberam
procana benzilpenicilinica (22.000 U/kg IM) e dihidroestreptomicina (22 mg/kg IM)
(Procamycine, Rhne-Mrieux) durante 4 dias aps a cirurgia.
Os ces foram distribudos aleatoriamente (de acordo com o peso do corpo dos animais) em 2
grupos de 5 animais cada, nos quais se administravam IECAs em dois perodos diferentes. A
taxa de filtrao glomerular (TFG) foi avaliada usando a clearance plasmtica de iotalamato
aps a administrao IV, antes e depois da cirurgia.
Trs a quatro dias aps a determinao da taxa de filtrao glomerular, o primeiro frmaco em
estudo foi administrado PO. O segundo frmaco foi administrado aps um perodo de intervalo
de aproximadamente 10 dias. As mesmas fases foram repetidas aps a induo da
insuficincia renal. A TFG foi avaliada 4-7 dias aps a cirurgia. No final do estudo, os animais
foram eutanasiados com pentobarbital de sdio (100 mg/kg IV) (sodique pentobarbital, Sante
Animale Sanofi, Libourne, Frana). O restante do rim foi removido e colocado em formalina a
10% para posterior exame histopatolgico.
Todos os tratamentos foram administrados entre as 8.30 e as 10.30 horas. Os IECAs testados
foram o benazepril (Fortekor 5, Novartis SA, Basel, Sua) e enalapril (Cardiovet, Intervet,
Cambridge, Reino Unido). A dosagem foi ajustada para aproximadamente 0,5 mg/kg para
todos os ces (isto , 1 comprimido inteiro de cada frmaco foi administrado PO).
As dosagens exatas de enalapril e benazepril administrado foram de 0,46 +/- 0,02 e 0,45 +/0,02 mg/kg antes da cirurgia e 0,48 +/- 0,03 e 0,48 +/- 0,02 mg/kg aps a cirurgia,
respectivamente. Retiraram-se trs mililitros de sangue a partir da veia jugular que foram
colocados num tubo heparinizado e levados a centrifugar (1000 x g, 10 minutos) a 4C.
Duas pores de plasma foram armazenadas a -20C. As amostras foram obtidas antes (t0) e
aos 15, 30, 45, 60 e 90 minutos e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14, 24, 32, 48, e 72 horas depois da
administrao do IECA. Foi administrado Iotalamato de meglumina (60 mg/kg IV) (Contrix 28
Perfuso, Laboratoire Guerbet, Roissy-Charles-de-Gaulle, Frana) atravs de um cateter
colocado na veia ceflica direita.
As amostras de sangue (1 mL) foram obtidas a partir da veia jugular para tubos com heparina
de ltio antes (t0) e nos 2, 5, 10, 20, 30, 60 e 90 minutos seguintes e s 2, 3.5 e 6 horas aps
administrao. Estas amostras foram centrifugadas, e trs tubos de 0,15 mL de plasma foram
armazenadas a -20C at anlise.
Foram obtidas amostras de sangue de cinco mililitros imediatamente antes de cada estudo
cintico para a determinao dos parmetros bioqumicos do plasma.
As amostras foram colectadas em heparina de ltio e centrifugadas e dois tubos foram
guardados a -20C at anlise bioqumica.
O ensaio de enalapril e enalaprilato foi realizado por cromatografia lquida combinada e
espectrometria de massa operando em modo positivo de ionizao qumica. O enalapril, o
enalaprilato e os seus padres (2H5-benazepril e 2H5-benazeprilato) foram extrados do
plasma de co por extraco da fase slida num cartucho de C18, metilado com diazometano
e em seguida, injectado no instrumento de medio.
As concentraes de Iotalamato foram determinadas usando um mtodo modificado da
cromatografia lquida, adaptado da Jayewardene et al. A separao foi conseguida com um
CSE, 4 mm (250 x 4,6mm) da coluna, a 254 nm. A fase mvel foi constituda por 22% metanol,
3% de acetonitrilo, e 1,75 mM cloreto de tetrabutilamnio em 12 mM de fosfato de potssio
(pH 7,5).
Anlise
estatstica
RESULTADOS
experimentao animal, o que nos parece insuficiente no havendo uma apreciao oficial da
Comisso de tica acerca das condies e tratamentos a que os animais foram sujeitos.
Efeitos da insuficincia renal nos parmetros biolgicos:
Todos os animais recuperaram da cirurgia passadas 24 horas, e apesar de terem sido
observados alguns sinais clnicos (diarreia, vmitos, tosse) estes desapareceram passados, no
mximo, 5 dias. Verificou-se ainda uma diminuio da massa corporal dos ces (P .001),
apesar de no ter sido relevante de forma biolgica.
No foram detetadas mudanas no apetite dos ces durante o estudo (ex. recusar a refeio),
com exceo dos dias depois da cirurgia.
O consumo mdio dirio de gua aumentou aps a cirurgia (P .001). Esse aumento foi
significativo quando comparado com o perodo de controlo (P .05).
As concentraes de sdio, potssio, e protenas plasmticas no se alteraram de forma
significativa aps a cirurgia (P .05). No entanto as concentraes plasmticas de ureia e
creatinina tiveram um aumento significativo (P .001).
A insuficincia renal afetou a forma como as concentraes de iotalamato no plasma foram
eliminadas ao longo do tempo.
A TFG sofreu uma diminuio significativa (P .001) com a cirurgia (confirmada pela
clearance de iotalamato no plasma), que varia entre 32% e 59%, com um valor mdio de 48%.
Exames histopatolgicos do rim remanescente confirmaram que as leses eram
quantitativamente e qualitativamente semelhantes em todos os ces.
Efeitos da insuficincia renal na eliminao dos inibidores da ECA:
A AUC, a Cmx e a Tmx dos frmacos (enalapril e benazepril) no sofreram alteraes
significativas aps a cirurgia
(P .05).
Ao contrrio do enalapril e benazepril, os metabolitos apresentaram variaes na AUC e Cmx
nos ces com insuficincia renal:
- No enalaprilato a AUC aumentou de forma significativa (P .01) e, com exceo de um co,
todos mostraram um aumento de 34 para 405% neste parmetro, com um valor mdio de
149% (n = 9);
- Apesar de no ter sido significativa (P .05), a Cmx mdia do enalaprilato nos ces com
insuficincia renal aumentou;
- No benazeprilato a insuficincia renal no afetou a AUC (P .05), mas a Cmx diminui
significativamente aps a cirurgia (P .05).
Anlises de regresso mltipla mostraram que tanto a TFG como a AUC do enalapril eram
variveis altamente significativas para explicar a variao do AUC do enalaprilato (R2 =.86, P
.001). Pelo contrrio no benazeprilato estas variveis no foram significativas (R2 =.12, P .
05).
A equao de regresso mltipla que prev a AUC enalaprilato (ngminute/mL) a partir da TFG
(mL/kg/minuto) e da AUC enalapril (ngminute/mL) foi: AUC enalaprilato = 7 555 - 4 064TFG
+ 13.66AUCenalapril.
A exposio dos resultados dividida em duas partes (efeitos da insuficincia renal nos
parmetros biolgicos e efeitos da insuficincia renal na eliminao dos inibidores de ECA)
permite uma interpretao mais clara dos mesmos.
Os parmetros biolgicos considerados permitem no s caracterizar o estado geral de sade
do animal como tambm verificar se, aps a cirurgia, existem fatores subjacentes que possam
afetar os resultados obtidos. Tanto a tabela 1 como a figura 1 expem de forma clara e concisa
os efeitos da cirurgia na TFG e como isso influencia a capacidade de eliminao do rim (tendo
o iotalamato sido utilizado para a verificar). A informao adicional oferecida sobre as leses
dos rins, tambm nos assegura que a informao obtida pelos resultados no se deve s
leses em si mas sim insuficincia renal subsequente.
Os parmetros farmacocinticos (AUC, Cmx, Tmx), tanto dos frmacos como dos seus
metabolitos, utilizados na segunda parte so apresentados sob a forma de tabelas (tabela 2 e
3) que permitem uma fcil perceo da forma como a insuficincia renal os afetou.
As figuras 2 e 3 tambm expressam de forma clara e simples a discrepncia, entre
metabolitos, na sua eliminao antes e depois da cirurgia. No entanto a escala de tempo
utilizada demasiado grande para que se discirna corretamente como se d a absoro dos
mesmos.
DISCUSSO
TFG), que geralmente difcil de diagnosticar clinicamente por causa da falta de sensibilidade
dos mtodos de rotina de diagnstico. Uma insuficincia renal mais pronunciada no foi
desejada por causa da possibilidade de distrbios graves (por exemplo, desidratao, vmitos,
diarreia), que so inadequados no cruzamento de estudos cinticos. Alm disso, se um
aumento da exposio ao frmaco ocorrer durante a insuficincia renal ligeira, isso tambm
seria um caso de insuficincia renal grave. Foram apenas utilizadas cadelas de forma a evitar
uma possvel variao de gnero na resposta ao modelo. O sexo no tem efeito sobre a
cintica do benazepril em ces, e nenhum efeito de gnero tem sido descrito para a cintica
do enalapril em seres humanos e animais.
Exceto para alguns sinais ps-operatrios que desapareceram dentro de poucos dias, todos os
animais recuperaram rapidamente e ganharam a sua atividade normal e o estado de alerta. O
principal sinal clnico observado no presente estudo foi polidipsia, sinal este usualmente
encontrado na fase inicial da insuficincia renal espontnea em ces. Depois de um aumento
agudo de ingesto de gua aps a operao (compensado dentro de 1 semana), o consumo
dirio de gua permaneceu cerca de 1,5 vezes maior do que durante as condies de controlo.
Foi observado um aumento de duas vezes da concentrao plasmtica de creatinina e de
ureia. A clearance do iotalamato foi usada para estimar a TFG. Tal abordagem tem a vantagem
de evitar a recolha repetida de urina. Estudos preliminares demonstraram que os valores de
TFG em ces com insuficincia renal foram estveis at 6 semanas aps a cirurgia e, portanto,
que a taxa de filtrao glomerular no iria flutuar ao longo do perodo de exame da cintica
dos inibidores da ECA.
O principal objetivo deste estudo foi documentar os potenciais efeitos da insuficincia renal
sobre a eliminao do enalapril e do benazepril (e dos seus metablitos ativos). O enalapril e o
benazepril so ambos pr-frmacos que aps absoro a partir de trato gastrointestinal, so
rapidamente hidrolisados pelas esterases hepticas formando os seus metabolitos ativos
(enalaprilato e benazeprilato). Os parmetros bsicos utilizados para a avaliao do efeito da
insuficincia renal sobre a deposio de medicamentos administrados PO em humanos so
AUC, Cmx e Tmx. possvel obter uma melhor compreenso das alteraes na eliminao
dos frmacos sob condies de insuficincia renal se for utilizada informao aps
administrao por via IV e oral.
Em animais saudveis, o benazepril rapidamente absorvido, atingindo uma concentrao
mxima aos 30 minutos. A concentrao plasmtica de benazepril cai abaixo do nvel de
quantificao 2 horas aps a administrao devido transformao em benazeprilato. O pico
da concentrao plasmtica de benazeprilato foi observado aproximadamente 1,5 horas aps
a administrao de benazepril. A absoro de enalapril tambm rpida em ces saudveis; o
pico de concentrao atingido aproximadamente 45 minutos aps a administrao. O pico
mdio da concentrao de enalaprilato foi observado 3,3 horas aps a administrao. No outro
nico estudo sobre a farmacocintica do enalapril no co, o pico de radioatividade (tanto do
enalapril como do enalaprilato) foi alcanado mais cedo, ou seja, 2 horas aps uma nica
administrao PO de C-enalapril maleato (1 mg / kg). Como avaliada a partir do aparecimento
dos seus metabolitos ativos, a converso de benazepril em benazeprilato no co parece
ocorrer mais rapidamente do que a converso de enalapril em enalaprilato, como j foi
descrito em humanos. A constante de velocidade de eliminao do enalaprilato pode ser
menor do que a do benazeprilato, resultando num tempo mais longo para atingir a Cmx, a
qual um parmetro hbrido que depende da constante de velocidade de transformao a
partir da sua pr-droga, o enalapril, e a sua constante de velocidade de eliminao.
O grande aumento que se deu na AUC (aproximadamente 150%) do enalaprilato em ces com
insuficincia renal em contraste com a AUC do benazeprilato, que se manteve inalterada,
altamente significativo. Este aumento aps uma nica administrao de enalapril em ces com
insuficincia renal subclnica, provavelmente clinicamente relevante, e um grau mais grave
de insuficincia renal seria mais provvel levar a uma exposio maior de drogas. O enalapril e
o benazepril so frmacos utilizados para o tratamento a longo prazo, e a influncia da
insuficincia renal sobre a sua deposio merece ateno. A ausncia de variao da
deposio da pr-droga indica que o aumento da AUC do enalaprilato no resulta de uma
alterao da absoro e deposio de enalapril. A absoro e deposio dos inibidores da ECA
em seres humanos, tambm parecem no ser modificadas pela insuficincia renal. A diferena
entre a deposio destas duas drogas no co pode ser melhor explicada pelas diferentes vias
de eliminao. O benazeprilato eliminado tanto na blis como na urina, e o enalaprilato
eliminado principalmente na urina. Portanto, quando existe insuficincia renal, deve ser feito
um ajuste da dose de enalapril se existirem efeitos adversos relacionado com a concentrao.
Os efeitos adversos provocados pelos inibidores de ECA no esto bem documentados em
ces. Alguns autores relataram tosse temporria e fadiga excessiva (talvez devido a
hipotenso aps a primeira dose) em ces tratados com captopril, quinapril, e ramipril. O
desenvolvimento de uma insuficincia renal funcional tem sido raramente observado, mas a
reduo da dose de enalapril (com concomitante ajuste da dose de diurticos) j foi proposta
quando um aumento clinicamente relevante das concentraes de ureia no sangue, creatinina
srica ou nitrognio ocorrer durante a primeira semana aps o incio da terapia. O risco devido
a interaes farmacolgicas pode ser substancialmente aumentado em condies de
insuficincia renal. O enalaprilato um cido orgnico fraco eliminado tanto por filtrao
glomerular e secreo tubular em humanos e ratos. A clearance renal do enalaprilato em seres
humanos afetada pela probenecida, um inibidor competitivo do transporte de cidos
orgnicos no tbulo proximal. Frmacos como a furosemida podem aumentar a exposio ao
enalaprilato por competirem pela secreo tubular. Novas investigaes so necessrias para
determinar se tais interaes podem aumentar a exposio ao enalaprilato, furosemida, ou
ambos os medicamentos em ces com insuficincia renal submetidos a terapia combinada.
A reduo na Cmx observada para o benazeprilato no co com insuficincia renal difcil de
explicar porque a Cmx um parmetro hbrido que depende de 4 variveis (a constante de
formao do benazeprilato, a biodisponibilidade d benazeprilato a partir do benazepril, o
volume de distribuio e a constante de eliminao do benazeprilato). Em medicina
veterinria, a eliminao de frmacos excretados pelo rim em condies de insuficincia renal,
ou foi documentada ou parte-se do principio que diminui. Poucos estudos tm investigado o
efeito da disfuno renal na clearance de frmacos eliminados principalmente pelo fgado.
Geralmente, no se observa alterao neste tipo de frmacos em pacientes humanos com
insuficincia renal, o que pode ser explicado pela processo de eliminao heptica se manter
CONCLUSO
intacto. Para alguns medicamentos, como o naproxeno, foi relatado um aumento na clearance
plasmtica em pacientes com insuficincia renal. Resultados semelhantes foram observados
em ces para um outro tipo de frmaco anti-inflamatrio no esteroide, cido tolfenmico,
possivelmente por causa da alterao da reciclagem entero-heptica ou da funo
gastrointestinal na insuficincia renal. difcil tirar concluses relativamente ao benazeprilato
porque no houve mudana na AUC. A reduo na Cmx s pode, portanto, ser interpretada
como consequncia de vrios fatores diferentes, mas provavelmente clinicamente
irrelevante, porque a exposio total ao benazeprilato no foi modificada.
Ces com insuficincia renal podem eliminar adequadamente o benazeprilato, eliminando
assim a necessidade de ajuste da dose de benazepril, em contraste com o enalaprilato, neste
tipo de pacientes. Para o enalaprilato, o risco de aumento da exposio ao frmaco parece
relevante em ces com insuficincia renal. Novas investigaes so necessrias para qualificar
a relevncia clnica desta superexposio antes de dar recomendaes precisas para a
adaptao do regime de dosagem do enalapril. Uma reduo de 33% na dose pode ser
necessria num co com uma insuficincia renal ligeira para manter as concentraes do
plasma similares quelas observadas em ces com funo renal normal.
Aps uma anlise pessoal dos resultados obtidos no presente artigo, verificou-se que a sua
interpretao foi exposta de forma coerente e concisa. O nico ponto negativo a salientar o
facto de no haver uma diviso bem estruturada da discusso e da concluso, trazendo
algumas incertezas na interpretao concreta final da experincia.
Este artigo cientfico est desprovido de uma seco que se dedique totalmente concluso,
esta est sim includa na discusso dos resultados. Apesar de no ser raro, torna a
interpretao de dados ligeiramente confusa, porque acaba por no responder de forma
sucinta ao objectivo do estudo que neste caso era que efeitos teriam os problemas renais em
pequenos animais, sobre a eliminao de enalapril e benazepril (e os respetivos metabolitos,
enalaprilato e benazeprilato). Visto que estes so dois inibidores de ACE para uso de
tratamento prolongado de insuficincia cardaca em pequenos animais e so eliminados do
sistema por via renal, a doenas renais merecem, de facto, especial ateno maneira como
os vo influenciar, e acima de tudo indispensvel o total esclarecimento desta questo.
experimentao animal, etc. deve ser feita de modo a evitar o sofrimento e morte de animais,
mesmo que seja em prol da cincia.