PRESENTASI KASUS

CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

(CML)

Pembimbing :
dr. Wahyu Djatmiko, Sp. PD

Mirzania Mahya Fathia

G4A015035

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN
SMF ILMU PENYAKIT DALAM
RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
PURWOKERTO
2016

LEMBAR PENGESAHAN

PRESENTASI KASUS
CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML)

Disusun oleh :
Mirzania Mahya Fathia
G4A015035

Diajukan untuk memenuhi syarat

mengikuti Kepaniteraan Klinik
di Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Prof. DR. Margono Soekarjo Purwokerto

telah disetujui dan dipresentasikan

pada tanggal: September 2016

Purwokerto,

September 2016

Pembimbing,

dr. Wahyu Djatmiko, Sp. PD

BAB I
PENDAHULUAN
Myelogenous leukemia kronis (CML), dikenal juga dengan nama
leukemia myeloid kronik (chronic myeloid leukemia) merupakan suatu jenis
kanker dari leukosit. CML adalah bentuk leukemia yang ditandai dengan
peningkatan dan pertumbuhan yang tak terkendali dari sel myeloid pada sumsum
tulang, dan akumulasi dari sel-sel ini di sirkulasi darah. CML merupakan
gangguan stem sel sumsum tulang klonal, dimana ditemukan proliferasi dari
granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya. Keadaan
ini merupakan jenis penyakit myeloproliferatif dengan translokasi kromosom
yang disebut dengan kromosom Philadelphia (Sawyers, 2012).
Kejadian leukemia mielositik kronik mencapai 20% dari semua leukemia
pada dewasa, kedua terbanyak setelah leukemia limfositik kronik. pada umumnya
menyerang usia 40-50 tahun, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan
biasanya lebih progresif. Di Jepang kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom
atom di Nagasaki dan Hiroshima, demikian juga di Rusia setelah reaktor
Chernobyl meledak (Drurker et al., 2001).
Dalam perjalanan penyakitnya, leukemia mielositik kronik dibagi menjadi
3 fase, yaitu: fase kronik, fase akselerasi, dan fase krisis blast. Pada umumnya,
saat pertama kali diagnosis ditegakkan, pasien masih dalam fase kronik, bahkan
seringkali diagnosis leukemia mielositik kronik ditemukan secara kebetulan,
misalnya saat persiapan pra-operasi, dimana ditemukan leukositosis hebat tanpa
gejala infeksi. Selanjutnya untuk penegakan diagnosis memerlukan pemeriksaan
hapusan darah tepi, serta pemeriksaan sumsum tulang (Kantarjian et al., 2002).

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi dan Etiologi
Leukemia granulositik kronik atau Chronic Myelogenous Leukemia
(CML) merupakan kelainan myeloproliferative yang ditandai dengan
peningkatan proliferasi dari seri sel granulosit tanpa disertai gangguan
diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat ditemukan berbagai
tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit (bahkan
mieloblas), meta mielosit, mielosit, sampai granulosit (Drurker et al., 2001).
B. Epidemiologi
CML adalah salah satu dari beberapa kanker diketahui disebabkan oleh
mutasi tunggal genetik tertentu. Lebih dari 90% kasus dihasilkan dari
kelainan sitogenetika dikenal sebagai kromosom Philadelphia. CML
menyumbang 20% dari semua leukemia mempengaruhi orang dewasa.
Leukemia jenis ini sering menyerang individu setengah baya. Penyakit ini
jarang terjadi pada individu yang lebih muda. Pasien yang lebih muda
mungkin mengalami bentuk yang lebih agresif dari CML, seperti pada fase
akselerasi atau krisis blast. Leukemia jenis ini dapat muncul sebagai penyakit
onset baru pada orang tua (Drurker et al., 2001).
Secara epidemiologi, seluruh lapisan umur dapat terkena CML. Insidensi
CML sekitar 1-2 per 100.000 populasi. CML jarang mengenai anak kecil
tetapi 15% pasien leukemia dewasa terdiagnosis CML. Pasien yang
terdiagnosis CML, biasanya berumur antara 60-65 tahun. Tahun 2009, 5050
pasien telah didiagnosis CML dan 470 pasien dinyatakan meninggal di
Amerika Serikat. Di Asia, insidensi chronic myeloid leukemia lebih rendah
dibandingkan negara barat. Di negara barat, sebagian besar laki-laki memiliki
resiko yang lebih tinggi dibandingkan wanita (Fadjari dan Sukrisman, 2009).

C. Patomekanisme
CML adalah kelainan diperoleh yang melibatkan sel batang hematopoietik.
Hal ini ditandai oleh kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik
antara lengan panjang kromosom 22 dan 9 [t (9; 22)]. Hasil translokasi dalam

kromosom, dipersingkat 22 pengamatan pertama dijelaskan oleh Nowell dan

Hungerford dan kemudian disebut kromosom Philadelphia (Ph1) (Volpe et
al., 2009).

Gambar 1. Kromosom Philadelphia

Seperti yang telah dijelaskan di atas, gen BCR-ABL pada kromosom Ph
menyebabkan proliferasi yang berlebihan dari sel induk pluripoten pada
system hematopoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan, juga
dapat bertahan hidup lebih lama dibanding sel normal, karena gen BCR-ABL
juga bersifat anti-apoptosis. Dampak kedua mekanisme di atas adalah
terbentusknya klon-klon abnormal yang akhirnya mendesak system
hematopoiesis lainnya (Volpe et al., 2009).
Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak
terbentuknya Ph sampai menjadi CML dengan gejala klinis yang jelas, hingga
kini masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima dan
Nagasaki, diduga Ph terjadi akibat pengaruh radiasi, sebagian ahli
berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak tahun 1980 diketahui bahwa
translokasi ini menyebabkan pembentukan gen hybrid BCR-ABL pada
kromosom 22 dan gen resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9 (Volpe et al.,
2009).

Gen hybrid BCR-ABL yang berada dalam kromosom Ph ini selanjutnya

mensintesis protein 210 kD yang berperan dalam lekemogenesis, sedangkan
peran gen resiprokal ABL-BCR tidak diketahui. Jadi sebenarnya gen BCRABL pada kromosom Ph (22q-) selalu terdapat pada semua pasien CML,
tetapi gen BCR-ABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien CML. Dalam
perjalanan penyakitnya, pasien dengan Ph+ lebih rawan terhadap adanya
kelainan kromosom tambahan, hal ini terbukti pada 60-80% pasien Ph+ yang
mengalami fase krisis blas ditemukan adanya trisomi 8, trisomi 19, dan
isokromosom lengan panjang kromosom 17i (17)q. dengan kata lain selain
gen BCR-ABL, ada beberapa gen-gen lain yang berperan dalam patofisiologi
CML atau terjadi abnormalitas dari gen supresor tumor, seperti gen p53, p16,
dan gen Rb (Volpe et al., 2009).

Gambar 2. Patofisiologi Leukemia Mielositik Kronik

D. Tanda dan Gejala
Tanda dan gejala dari CML tergantung pada fase yang kita jumpai pada
penyakit tersebut, yaitu (Fadjari & Sukrisman, 2009) :
1. Fase kronik terdiri atas :
a. Gejala hiperkatabolik : berat badan menurun, lemah, anoreksia,
berkeringat pada malam hari.
b. Splenomegali hampir selalu ada, dan sering masif.

c. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan.

d. Gejala gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh hiperurikemia
akibat pemecahan purin yang berlebihan dapat menimbulkan
masalah.
e. Gangguan penglihatan dan priapismus.
f. Anemia pada fase awal sering tetapi hanya ringan dengan gambaran
pucat, dispneu dan takikardi.
g. Kadang-kadang asimtomatik, ditemukan secara kebetulan pada saat
check up atau pemeriksaan untuk penyakit lain.
2. Fase transformasi akut terdiri atas :
Perubahan terjadi perlahan-lahan dengan prodormal selama 6 bulan, di
sebut sebagai fase akselerasi. Timbul keluhan baru, antara lain : demam,
lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakin progresif. Respons terhadap
kemoterapi menurun, lekositosis meningkat dan trombosit menurun
(trombosit menjadi abnormal sehingga timbul perdarahan di berbagai
tempat, antara lain epistaksis, menorhagia).
3. Fase Blast (Krisis Blast)
Pada sekitar 1/3 penderita, perubahan terjadi secara mendadak, tanpa
didahului masa prodormal keadaan ini disebut krisis blastik (blast crisis).
Tanpa pengobatan adekuat penderita sering meninggal dalam 1-2 bulan.
E. Penegakan Diagnosis
1. Anamnesis
Penyakit ini sering ditemukan secara kebetulan dalam fase kronis,
ketika didapatkan hitung leukosit meningkat pada pemeriksaan darah
rutin atau adanya splenomegali pada pemeriksaan fisik umum. Gejala
nonspesifik meliputi kelelahan dan penurunan berat badan dapat terjadi
lama setelah timbulnya penyakit. Kehilangan energi dan penurunan
toleransi latihan dapat terjadi selama fase kronis setelah beberapa bulan
(Kantarjian et al., 2004).

Pasien sering memiliki gejala yang berkaitan dengan pembesaran

limpa, hati, atau keduanya. Limpa besar dapat mengganggu pada lambung
dan menyebabkan cepat kenyang sehingga asupan makanan berkurang.
Nyeri perut kuadran kiri atas digambarkan sebagai nyeri dengan kualitas
"mencengkeram" mungkin terjadi akibat infark limpa. Limpa yang

membesar juga dapat dikaitkan dengan keadaan hipermetabolik, demam,

penurunan berat badan, dan kelelahan kronis. Hati yang membesar dapat
menyebabkan penurunan berat badan pasien. Beberapa pasien dengan
CML memiliki demam ringan dan berkeringat berlebihan terkait dengan
hipermetabolisme (Kantarjian et al., 2004).
Pada beberapa pasien yang ada dalam fase akselerasi, atau fase
akut dari penyakit (melewatkan fase kronis), perdarahan, petechiae,
ekimosis dan mungkin merupakan gejala menonjol. Dalam situasi ini,
demam biasanya berhubungan dengan infeksi. Nyeri tulang dan demam,
serta peningkatan fibrosis sumsum tulang, merupakan pertanda dari fase
blast (Kantarjian et al., 2004).
2. Pemeriksaan Fisik
Splenomegali adalah penemuan fisik yang paling umum pada
pasien dengan leukemia myelogenous kronis (CML). Dalam lebih dari
50% pasien dengan CML, limpa berukuran lebih dari 5 cm di bawah batas
kosta kiri pada saat penemuan. Ukuran limpa berkorelasi dengan hitungan
granulocyte darah perifer, dengan limpa terbesar yang diamati pada pasien
dengan jumlah leukosit yang tinggi. Sebuah limpa sangat besar biasanya
pertanda transformasi menjadi bentuk krisis blast akut dari penyakit
(Kantarjian et al., 2004).

Hepatomegali juga terjadi, meskipun kurang umum daripada

splenomegali.

Hepatomegali

extramedullary terjadi

di

biasanya
limpa.

bagian

Temuan

dari

fisik

hematopoiesis

leukostasis

dan

hiperviskositas dapat terjadi pada beberapa pasien, dengan ketinggian luar

biasa leukosit mereka penting, lebih dari 300,000-600,000 sel/uL. Setelah
funduscopy, retina dapat menunjukkan papilledema, obstruksi vena, dan
perdarahan.. Krisis blast ditandai oleh peningkatan dalam sumsum tulang
atau ledakan jumlah darah perifer atau oleh perkembangan leukemia
infiltrat jaringan lunak atau kulit. Gejala khas adalah karena
trombositopenia, anemia, basophilia, limpa cepat memperbesar, dan
kegagalan obat yang biasa untuk mengontrol leukositosis
splenomegali (Kantarjian et al., 2004).
3. Pemeriksaan Penunjang

dan

Pemeriksaan untuk leukemia myelogenous kronis (CML) terdiri

dari jumlah darah lengkap dengan hitung diferensial, apusan darah tepi,
dan analisis sumsum tulang. Meskipun khas hepatomegali dan
splenomegali dapat dicitrakan dengan menggunakan scan hati/limpa,
kelainan ini sering begitu jelas secara klinis sehingga pencitraan
radiologis tidak diperlukan. Diagnosis CML didasarkan pada temuan
histopatologi dalam darah perifer dan Philadelphia (Ph) kromosom dalam
sel sumsum tulang (Kantarjian et al., 2004).
Kelainan laboratorium lainnya termasuk hiperurisemia, yang
merupakan refleksi dari peningkatan selularitas sumsum tulang, dan
peningkatan nyata serum vitamin B-12-binding protein (TC-I). Yang
terakhir ini disintesis oleh granulosit dan mencerminkan tingkat
leukositosis (Kantarjian et al., 2004).

Tabel 1 Klasifikasi CML Berdasarkan WHO

Fase CML
Definisi WHO
Fase Kronik Jumlah sel blast darah perifer kurang dari 10% pada darah dan
Stabil
Fase

Sumsum Tulang
Jumlah sel blasts 10-19% dari jumlah leukosit pada sel

Akselerasi

sumsum tulang nucleated dan atau perifer; trombositopenia

persisten (< 100 109/L) tidak terkait dengan terapi atau
trombositosis persisten (> 1000 109/L) tidak responsive
terhadap terapi; peningkatan jumlah leukosit dan ukuran limpa
tidak responsive terhadap terapi; bukti sitogenetik adanya

clonal evolution
Krisis Blast Jumlah sel blast perifer 20% dari leukosit darah tepi atau sel
sumsum tulang nucleated; proliferasi blast ekstrameduler; dan
focus atau kluster besar blast pada biopsy sumsum tulang
4.

Hapusan Darah Tepi

Pada CML, peningkatan granulosit matang dan jumlah limfosit
normal (persentase rendah karena dilusi dalam hitungan diferensial)
menghasilkan jumlah leukosit total 20,000-60,000 sel/uL. Kenaikan
ringan pada basofil dan eosinofil terjadi dan menjadi lebih menonjol
selama masa transisi ke leukemia akut. Proses apoptosis neutrofil
matang/granulosit mengalami penurunan (kematian sel terprogram),
mengakibatkan akumulasi sel berumur panjang dengan enzim yang
rendah atau tidak ada, seperti alkalin fosfatase (ALP). Akibatnya, pada
pengecatan alkali fosfatase leukosit sangat rendah bahkan tidak ada pada
sebagian besar sel, menghasilkan skor rendah (Kantarjian et al., 2004).
Darah perifer pada pasien dengan CML menunjukkan gambaran
darah khas leukoeritroblastik, dengan sirkulasi sel dewasa dari sumsum
tulang , ditunjukkan pada gambar 3

Gambar 3 Hapusan Darah Tepi Pasien CML

fillm blood pada perbesaran 400x menunjukkan leukositosis dengan kehadiran
sel-sel prekursor dari garis keturunan myeloid. Selain itu, basophilia, eosinofilia,
dan trombositosis dapat dilihat.

Fase transisi atau akselerasi CML ditandai dengan penurunan

respon terhadap terapi obat myelosuppressive, munculnya sel-sel blast
perifer ( 15%), promyelocytes ( 30%), basofil ( 20%), dan penurunan
trombosit jumlah sampai kurang dari 100.000 sel/uL. Promyelocytes dan
basofil ditunjukkan pada Gambar 4

Gambar 4. Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Transisi. Film Blood pada
perbesaran 1000X menunjukkan promyelocyte, eosinofil, dan basofil 3.

Gambar 5. Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Blast Film Blood pada
perbesaran 1000X menunjukkan garis keturunan granulocytic keseluruhan,
termasuk eosinofil dan basofil.

Tanda-tanda transformasi atau fase akselerasi pada pasien dengan

CML adalah penurunan respon terhadap obat-obatan myelosupresi atau
interferon, meningkatnya sel blast dalam darah tepi dengan basophilia dan
trombositopenia tidak berhubungan dengan terapi, kelainan sitogenetika

baru, dan meningkatnya splenomegali dan myelofibrosis (Kantarjian et

al., 2004).
Di sekitar dua pertiga kasus, sel blast yang ditemukan adalah
myeloid. Namun, pada sepertiga kasus sisanya, sel blast yang ditemukan
memperlihatkan fenotipe limfoid, bukti lebih lanjut dari sifat sel induk
penyakit asli. Kelainan kromosom tambahan biasanya ditemukan pada
saat fase blast krisis, termasuk tambahan Ph translokasi kromosom atau
lainnya. Sel myeloid awal seperti myeloblasts, mielosit, metamyelocytes,
dan berinti sel darah merah yang biasa hadir dalam hapusan darah, meniru
temuan di sumsum tulang. Kehadiran sel-sel progenitor yang berbeda
midstage membedakan CML dari leukemia myelogenous akut, di mana
leukemic gap (maturation arrest) atau hiatus ada dan menunjukkan
adanya sel-sel ini. Anemia ringan sampai anemia sedang sangat umum
pada saat diagnosis dan biasanya normokromik normositik dan. Jumlah
trombosit pada diagnosis bisa rendah, normal, atau bahkan meningkat
pada beberapa pasien (> 1 juta pada beberapa) (Kantarjian et al., 2004).
5. Analisis Sumsum Tulang
Sumsum tulang bersifat hypercellular, dengan perluasan lini sel
myeloid (misalnya, neutrofil, eosinofil, basofil) dan sel progenitornya.
Megakaryocytes (lihat gambar di bawah) yang menonjol dan dapat
ditingkatkan. Fibrosis ringan sering terlihat pada pengecatan reticulin.

Gambar 6. Hapusan Sumsum Tulang Pasien CML. Sumsum tulang Film pada
perbesaran 400x menunjukkan dominasi jelas granulopoiesis. Jumlah eosinofil
dan megakaryocytes meningkat.

Pemeriksaan sitogenetik pada sel sumsum tulang, dan darah

bahkan perifer, harus mengungkapkan kromosom khas Ph1, yang
merupakan translokasi resiprokal antara kromosom dari bahan kromosom
9 dan 22 (lihat gambar di bawah). Ini adalah ciri khas CML, ditemukan di

hampir semua pasien dengan penyakit dan terdapat sepanjang perjalanan

klinis seluruh CML (Kantarjian et al., 2004).

Gambar 7 Philadelphia kromosom. Kromosom Philadelphia, yang merupakan

kelainan karyotypic diagnostik untuk leukemia myelogenous kronis, akan
ditampilkan dalam gambar ini dari kromosom banded 9 dan 22. Yang
ditampilkan adalah hasil dari translokasi resiprokal 22q ke lengan bawah 9 dan
9q (c-ABL pada wilayah klaster breakpoint tertentu [bcr] kromosom 22 ditandai
dengan panah).

Selain itu, BCR chimeric / ABL messenger RNA (mRNA) yang

menjadi ciri khas CML dapat dideteksi oleh polymerase chain reaction
(PCR). Ini adalah tes sensitif yang hanya memerlukan beberapa sel dan
berguna dalam memantau penyakit sisa minimal (MRD) untuk
menentukan efektivitas terapi. BCR-ABL transkrip mRNA juga dapat
diukur dalam darah perifer (Kantarjian et al., 2004).
Analisis karyotypic sel sumsum tulang memerlukan keberadaan sel
yang membelah tanpa kehilangan viabilitas karena bahan mensyaratkan
bahwa sel masuk ke mitosis untuk mendapatkan kromosom individu
untuk identifikasi setelah banding. Proses pemeriksaan ini merupakan
pemeriksaan yang memerlukan keahlian analis (Kantarjian et al., 2004).
Teknik baru fluoresensi hibridisasi in situ (IKAN) menggunakan
probe yang berlabel hibridisasi baik kromosom metafase atau inti
interfase, dan probe hibridisasi terdeteksi dengan fluorochromes. Teknik
ini merupakan cara yang cepat dan sensitif untuk mendeteksi kelainan
struktural numerik dan berulang. (Lihat gambar di bawah.) (Kantarjian et
al., 2004).

Gambar 8. Fluoresensi hibridisasi in situ menggunakan unik-urutan, DNA probe

ganda fusi untuk bcr (22q11.2) dengan warna merah dan c-ABL (9q34) gen
daerah di hijau. Para bcr normal / ABL fusi hadir di Philadelphia kromosompositif sel-sel dalam kuning (kanan panel) dibandingkan dengan kontrol (panel
kiri).

Dua bentuk mutasi BCR / ABL telah diidentifikasi. Ini bervariasi

sesuai dengan lokasi dari daerah mereka bergabung pada domain bcr 3 '.
Sekitar 70% pasien yang memiliki 5 'breakpoint DNA memiliki pesan
RNA b2a2, dan 30% pasien memiliki 3' breakpoint DNA dan pesan RNA
b3a2. Yang terakhir ini dikaitkan dengan fase kronis lebih pendek,
kelangsungan hidup lebih pendek, dan trombositosis (Kantarjian et al.,
2004).
CML harus dibedakan dari Ph1-negatif dengan hasil PCR negatif
untuk

BCR

/ ABL mRNA.

Penyakit

ini

termasuk

gangguan

myeloproliferative lain dan leukemia myelomonocytic kronis, yang

sekarang diklasifikasikan dengan sindrom myelodysplastic. Kelainan
kromosom tambahan, seperti kromosom Ph1-positif tambahan atau ganda
atau trisomi 8, 9, 19, atau 21, 17 isochromosome, atau penghapusan
kromosom Y, telah digambarkan sebagai pasien memasuki sebuah bentuk
transisi atau fase percepatan krisis blast (Kantarjian et al., 2004).
Pasien dengan kondisi selain CML, seperti yang baru didiagnosis
leukemia limfositik akut (ALL) atau leukemia nonlymphocytic, mungkin
juga mempunyai kromosom Ph1. Beberapa menganggap pasien ini ada
dalam fase blastic CML tanpa fase kronis. Kromosom ini jarang
ditemukan pada pasien dengan gangguan myeloproliferative lain, seperti
polisitemia vera atau thrombocythemia esensial, tetapi ini mungkin
kondisi misdiagnosis leukemia myelogenous kronis (CML). Hal ini jarang
diamati dalam sindrom myelodysplastic (Kantarjian et al., 2004).
6. Diagnosis Banding
Diagnosis banding leukemia mielositik kronik meliputi:
a. leukemia myeloid akut
b. leukemia kronis myelomonocytic
c. leukemia kronis neutrophilic
d. Thrombocythemia

e. Leukemoid reaksi dari infeksi (granulomatosa kronis [misalnya,

f.
g.
h.
i.
j.
k.

tuberkulosis])
Tumor nekrosis
metaplasia myeloid Agnogenic Dengan Myelofibrosis
Esensial Trombositosis
Sindrom Myelodysplastic
myeloproliferative disease
Polisitemia Vera

F. Tatalaksana
Tujuan pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) telah berubah
signifikan dalam 10 tahun terakhir meliputi:
1. Remisi hematologi (jumlah sel darah lengkap [CBC] normal dan
pemeriksaan fisik normal [yaitu, tidak ada organomegali])
2. Remisi sitogenetika remisi (kembali normal dengan sel kromosom Phpositif 0%)
3. Remisi molekular ( hasil polymerase chain reaction negatif [PCR] untuk
mutasi BCR/ABL mRNA), yang merupakan upaya untuk penyembuhan
dan memperpanjang hidup pasien
CML memiliki 3 fase dalam perkembangannya yaitu fase kronis,
akselerasi dan krisis blast. Penatalaksanaan CML dibedakan berdasarkan
ketiga fase tersebut yaitu :
1. Fase Kronik
a. Imatinib (Glivec)
Imatinib merupakan inhibitor spesifik tirosin kinase yang dikode
oleh

BCR-ACL.

Imatinib

mengontrol

jumlah

darah

dan

menyebabkan sumsum menjadi negatif Ph pada sebagian besar

kasus, meskipun hampir semua RNA- messenger fusi BCR-ABL
tetap positif bila diuji dengan PCR. Imatinib akan menyebabkan
fase kronik memanjang dan kecepatan transformasi akut berkurang.
Dosis dapat diberikan 400mg/ hari setelah makan, dan dapat
ditingkatkan menjadi 600mg/hari jika tidak mencapai respon
hematologic setelah 3 bulan pemberian. Efek samping obat ini
meliputi mual, ruam kulit, dan nyeri otot. Imatinib dalam kombinasi
dengan obat lain juga dapat mempengaruhi terapi Ph+ ALL dan
transformasi blas CML (Atul & Victor, 2005)

b. Hidroksiurea
Memiliki efek mielosupresif sehingga akan mengontrol
peningkatan jumlah sel darah putih, tetapi tidak menimbulkan
anemia aplastic. Dosis yang dapat diberikan 30mg/kgBB/hari
diberikan dalam dosis tunggal atau dibagi menjadi 2-3 dosis. Jika
leukosit >300.000/mm3, maka dosis dapat ditingkatkan hingga
maksimal 2.5 mg/hari. Pengobatan dihentikan jika leukosit <8000
mm3 atau trombosit <100.000 mm3. Interaksi dengan 5-FU dapat
menyebabkan terjadinya neurotoksisitas (Fadjari & Sukrisman,
2009).
c. Busulfan
Termasuk golongan alkil yang sangat kuat. Dosis yang diberikan
4-8 mg/hari dan dapat dinaikkan hingga 12 mg/hari. Harus
dihentikan jika leukosit antara 10-20.000/mm3 dan baru dimulai
kembali

jika

leukosit

>50.000/mm3.

Pemberian

busulfan

dikontraindikasikan pada wanita hamil. Pemberian bersama

asteaminofen, siklofosfamid, dan itrakonazol akan meningkatkan
efek

kerja,

sedangkan

pemberian

dengan

fenitoin

akan

menurunkan efek. Jika leukosit sangat tinggi maka dapat diberikan

bersama allopurinol. Pemberian busulfan dapat menyebabkan
terjadinya fibrosis paru (Fadjari & Sukrisman, 2009).
d. Interferon alfa.
Interferon (IFN) alfa juga dapat mengontrol jumlah sel darah
putih dan dapat menunda onset transformasi akut, serta
memperpanjang harapan hidup keseluruhan menjadi 1-2 tahun.
Dosis yang diberikan 5\3 juta IU/m2/hari secara subkutan sampai
tercapai remisi sitogenetik, dan biasanya setelah 12 bulan terapi.
Respon terbaik adalah menjadi negative Ph, meskipun BCR-ABL
tetap positif, dan memiliki prognosis paling baik (Fadjari
&Sukrisman, 2009).
e. Transplantasi Sumsum Tulang

Terapi definitif untuk CML, dan dapat memperpanjang masa

remisi hingga >9 tahun. Tidak dilakukan pada CML dengan
kromosom Ph negative atau BCR-ABL negative. Indikasi
transplantasi sumsum tulang antara lain (Fadjari & Sukrisman,
2009):
1) Usia tidak lebih dari 60 tahun
2) Ada donor yang cocok
3) Termasuk golongan risiko rendah menurut perhitungan Sokal.
2. Fase Akut
Terapi untuk fase akselerasi atau transformasi akut sama seperti
leukemia akut, AML atau ALL, dengan penambahan Imetinib dapat
diberikan. Apabila sudah memasuki kedua fase ini, sebagian besar
pengobatan yang dilakukan tidak dapat menyembuhkan hanya dapat
memperlambat perkembangan penyakit. (Atul & Victor, 2005).

Pemantauan
Respon sitogenetika dipantau setiap 3-6 bulan dengan karyotyping atau
dengan hibridisasi in situ fluoresensi (IKAN) untuk menghitung persentase
sel sumsum tulang dengan PH1-positif. Pemantauan jangka panjang
menggunakan

darah perifer untuk

IKAN

dan kuantitatif

reverse

transcriptase PCR (RT-PCR) untuk BCR / ABL RNA tampaknya metode

yang handal untuk memantau respon terhadap terapi inhibitor tirosin kinase
di semua fase CML (Lima et al., 2011).
Tujuannya adalah sel normal 100% setelah 1-2 tahun terapi. Pasien
dengan MRD (BCR / ABL positif) harus mengikuti terapi pemeliharaan
selama mereka terus mengalami MRD. Perbaikan sitogenetika telah diamati
pada 70% pasien yang diobati selama lebih dari 3 bulan, dengan rata-rata sel
PH1-positif menurun dari 100% menjadi 65% (kisaran 0-95%). Penurunan
lengkap dari kromosom PH1 diamati pada 20% pasien. Lebih dari 80%
pasien yang baru didiagnosis dengan CML dalam tahap kronis akan
mencapai respon sitogenetika lengkap dengan dosis standar 400 mg / hari

imatinib. Probabilitas kelangsungan hidup sangat berkorelasi dengan tingkat

respon, mendekati 100% pada pasien yang mencapai remisi molekular
(pengurangan BCR / ABL mRNA oleh paling sedikit 3-log pada 12 bulan).
Pada pasien dengan CML fase kronis yang telah gagal terapi interferon,
respon sitogenetika lengkap adalah 41% pada 18 bulan dan 52% pada 40
bulan, dengan kelangsungan hidup 2 tahun adalah 76%. Pengembangan
menjadi fase akselerasi atau krisis blast memiliki puncaknya pada 2 tahun
sebesar 7,6%, namun kejadian tetap konstan selama bertahun-tahun dengan
rata-rata 2%. Tonggak terapi standar yang ingin dicapai adalah sebagai
berikut (Lima et al., 2011) :
1. Pada 3 bulan: respon hematologi lengkap (normal hitung darah lengkap
dan tidak ada bukti penyakit extramedullary)
2. Pada 6 bulan: kecil sitogenetika respon (36% sampai 65% sel PH1 +)
3. Pada 12 bulan: utama sitogenetika respon (0% sampai 35% PH1 +)
4. Pada usia 18 bulan: lengkap sitogenetika respon (0% PH1 +)
Kebanyakan pasien dengan respon sitogenetika lengkap terus memiliki
temuan RT-PCR positif, menunjukkan kehadiran MRD. Penghentian obat
pada pasien ini biasanya diikuti oleh kambuh, menunjukkan bahwa imatinib
gagal untuk membasmi sel-sel induk leukemia pada pasien ini. Awal
intensifikasi dengan penggunaan dosis tinggi dari imatinib (800 mg / hari)
atau imatinib dalam kombinasi dengan sitarabin atau interferon alfa dapat
menyebabkan tingginya tingkat RT-PCR negatif, tapi ini perlu dikonfirmasi
dalam studi lebih lanjut. Kriteria respon molekul utama adalah 3-log
pengurangan BCR / ABL mRNA, dan untuk respon molekul lengkap itu
adalah negatif dengan RT-PCR. Karena hubungan yang baik terbentuk
antara BCR / ABL mRNA dalam sumsum tulang dan darah tepi, ini dapat
dipantau dari sampel darah perifer (Lima et al., 2011).
Pasien harus diskrining untuk mutasi dari domain kinase BCR /
ABL apabila terdapat indikasi hilangnya respon terhadap imatinib di tingkat
manapun. Resistensi hematologi Utama untuk imatinib terjadi pada sekitar
5% pasien yang gagal mencapai remisi histologis lengkap, dan menunjukkan
resistensi sitogenetika 15% primer dalam fase kronis. Resistensi sekunder

atau didapat (hilangnya respon sebelumnya) adalah 16% pada 42 bulan dan
meningkat menjadi 26% pada mereka yang sebelumnya diobati dengan
interferon, dan 73-95% pada fase akselerasi atau fase blast (Lima et al.,
2011).
G. Prognosis
Secara historis, kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan CML
adalah 3-5 tahun dari saat diagnosis. Saat ini, pasien dengan CML
memiliki hidup rata-rata 5 tahun atau lebih dan 5 tahun tingkat
kelangsungan hidup 50-60%. Peningkatan tersebut telah dihasilkan dari
diagnosis dini, terapi ditingkatkan dengan interferon dan transplantasi
sumsum tulang, dan perawatan suportif yang lebih baik. Sebagai
pengobatan ditingkatkan, kebutuhan untuk tahap pasien menurut prognosis
mereka menjadi perlu untuk membenarkan prosedur dengan morbiditas
dan mortalitas yang tinggi, seperti transplantasi sumsum tulang.
Pementasan pasien didasarkan pada beberapa analisis menggunakan
analisis variate beberapa antara asosiasi dari host pretreatment dan
karakteristik sel leukemia dan tingkat kelangsungan hidup yang sesuai.
Temuan dari studi ini mengklasifikasikan pasien ke dalam kelompok
berikut (American Cancer Society, 2016) :
a. Low-risk (kelangsungan hidup rata-rata 5-6 tahun)
b. Moderate-risk (kelangsungan hidup rata-rata 3-4 tahun)
c. High-risk (kelangsungan hidup rata-rata 2 tahun)
Satu banyak digunakan indeks prognostik, skor Sokal, dihitung untuk
pasien berusia 5-84 tahun dengan persamaan berikut:
Hazard ratio = exp 0.0116 (age - 43) + 0 .0345 (spleen size [cm below costal margin] 7.5 cm) + 0.188 [(platelet count/700)2 - 0.563] + 0.0887 (% blasts in blood - 2.1)

Tiga kategori dari skor Sokal adalah sebagai berikut (American

Cancer Society, 2016) :

a. Risiko rendah: skor <0,8
b. Menengah risiko: skor 0,8-1,2
c. Resiko tinggi: skor> 1,2
Sebuah model prognostik gabungan, menggabungkan model-model
sebelumnya seperti nilai Sokal, telah dirancang menggunakan jumlah

orang miskin-prognosis karakteristik. Tahapan dalam model ini adalah

sebagai berikut (American Cancer Society, 2016) :
a.
b.
c.
d.

Tahap 1: 0 atau 1 karakteristik

Tahap 2: 2 karakteristik
Tahap 3: 3 atau lebih karakteristik
Tahap 4: diagnosis pada fase ledakan
Prognosis buruk terkait dengan karakteristik termasuk faktor-faktor

klinis dan laboratorium berikut (American Cancer Society, 2016) :

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
l.
m.

Usia yang lebih tua

Simptomatis
Performance status buruk
Afrika Amerika keturunan
Hepatomegali
Splenomegali
Kromosom Ph Negatif atau BCR / ABL
Anemia
Trombositopenia
Trombositosis
Penurunan megakaryocytes
Basophilia
Myelofibrosis (reticulin ditambah atau kolagen)
Beberapa pasien dengan remisi molekuler dari interferon alfa dapat

disembuhkan, tapi ini hanya dapat dibentuk dari waktu ke waktu. Para
imatinib tirosin kinase inhibitor telah menggantikan interferon sebagai
terapi lini pertama, karena dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih
tinggi dan toleransi yang lebih baik dari efek samping. Jangka panjang
tindak lanjut dari pasien yang menerima imatinib dalam pengobatan CML
dan mencapai respon cytogenic lengkap 2 tahun setelah awal pengobatan
menunjukkan bahwa kelangsungan hidup mereka secara statistik tidak
signifikan berbeda dari masyarakat umum. Manifestasi dari blast krisis
serupa dengan leukemia akut. Hasil pengobatan tidak memuaskan, dan
kebanyakan pasien menyerah pada penyakit sekali fase ini berkembang.
Fase akut, atau krisis blast, mirip dengan leukemia akut, dan kelangsungan
hidup adalah 3-6 bulan pada tahap ini (Gambacorti et al., 2011).

BAB III
KESIMPULAN
1. Leukemia granulositik kronik atau Chronic Myelogenous Leukemia
(CML) merupakan leukemia yang ditandai dengan peningkatan dan
pertumbuhan yang tak terkendali dari sel myeloid pada sumsum tulang
dan akumulasi dari sel-sel ini di sirkulasi darah. Hal ini ditandai oleh
kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik antara lengan
panjang kromosom 22 dan 9
2. Diagnosis CML ditegakkan melalui pemeriksaan hapusan darah tepid an
analisis sumsum tulang.
3. Terapi CML tergantung pada fase penyakitnya, meliputi pemberian
sitostatika, splenektomi, serta cangkok sumsum tulang.

DAFTAR PUSTAKA

Aster J. 2007. Penyakit Organ: Sistem Hematopoietik dan Limfoid. Dalam: Kumar
V, Cotran RS, Robbins SL (eds). Buku Ajar Patologi Robbins Edisi 7.
Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Atul M & Victor H. 2005. At A Glance: Hematology. London: Blackwell
Publishing.
Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. 2001. Activity of a specific inhibitor
of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid
leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia
chromosome. N Engl J Med.; 344(14) : 1038-42

Fadjari H, Sukrisman L. 2009. Limfoma Granulositik Kronis. Dalam: Sudoyo AW,

Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (eds). Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing.

Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, Guilhot F, Deininger M al et.

2011. Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid
leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst. 103(7):553-61.

Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al, for the International STI571 CML

Study Group. 2002. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib
mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med.;346(9):645-52.
Kantarjian HM, Talpaz M. 2004. Chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol
Clin N Am. 18(3):XV-XVI.

Lima L, Bernal-Mizrachi L, Saxe D, Mann KP, Tighiouart M, Arellano M, et al.

2011. Peripheral blood monitoring of chronic myeloid leukemia during
treatment with imatinib, second-line agents, and beyond. Cancer ;
117(6):1245-52.
Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. 2002. Imatinib induces hematologic
and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia
in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood.;99(10):3530-9.

Sawyers CL. 2012. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 340 (17):1330-40.
Volpe G, Panuzzo C, Ulisciani S, Cilloni D. 2012. Imatinib resistance in CML.
Cancer Lett.274(1):1-9