Neurobiologa y Plasticidad neuronal.

Bases neurocientficas para comprender cmo la

informacin queda depositada en nuestra memoria.

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Necrosis y Apoptosis

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NECROSIS Y APOPTOSIS

APOPTOSIS
Cada tipo celular presenta un conjunto de receptores que le permiten responder a
un conjunto de molculas seal producidas por otras clulas. Estos mensajes
regulan la supervivencia, proliferacin, diferenciacin y, si se priva a las clulas de
todas esas seales, inician un programa de muerte celular.

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As como la informacin contenida en el ADN permite, a travs de la sntesis

proteica, llevar a cabo todos los procesos metablicos y, a su vez, regularlos para
que la clula cumpla con su ciclo de vida, tambin contiene informacin para su
muerte.

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En 1964 J.W. Saunders Jr. public un artculo titulado Muerte celular programada
(MCP), en el cual postula que las clulas siguen una secuencia controlada, con
elementos codificados genticamente, hacia su propia muerte.
Con el descubrimiento de la apoptosis por Kerr, esta idea se rearm, siendo el
trmino MCP regularmente utilizado como sinnimo de apoptosis y como trmino
opuesto a necrosis.
Sin embargo, este paradigma apoptosis-necrosis ha sido recientemente cuestionado
y actualmente es difcil considerar a estos procesos como programados o
accidentales. Actualmente existe un novedoso reporte descriptivo de una va
molecular con morfologa necrtica, que puede ser inhibida, estableciendo la
existencia de elementos regulables, codicados genticamente durante la necrosis.
Mientras que la necrosis, tambin llamada muerte celular accidental o patolgica,
tiene carcter patolgico y se desencadena cuando las clulas se exponen a una
variacin extrema de las condiciones fisiolgicas posibles generadoras de daos en
la membrana plasmtica (p. ej., hipertermia, hipoxia, etc.), la apoptosis es un
proceso fisiolgico irreversible que ocurre bajo condiciones fisiolgicas normales, de
forma habitual en los organismos eucariotas pluricelulares.

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Este ltimo proceso es el mecanismo ms frecuentemente observado durante el

recambio celular (turnover), la homeostasis tisular, la embriognesis, la induccin, el
mantenimiento de la tolerancia inmunitaria, el desarrollo del sistema nervioso y la
atrofia tisular (dependiente del sistema endocrino).

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La muerte celular ayuda a equilibrar el nmero de clulas nerviosas desarrolladas

con el nmero de clulas diana con las que contactan. Se producen ms clulas
nerviosas de las que pueden ser mantenidas por la limitada cantidad de factores
trficos liberados por las clulas diana. Por tanto, algunas clulas reciben
insuficiente cantidad de factor para inhibir su programa de muerte celular y,
como consecuencia, sufren la apoptosis. Esta estrategia de sobreproduccin,
seguida de seleccin, asegura que todas las clulas diana reciban la aferencia de
una clula nerviosa y las clulas nerviosas "extra" se eliminan automticamente.

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Actualmente, se piensa que la mayora, sino toda la muerte celular fisiolgica

sucede por apoptosis. Esta muerte celular es necesaria para el buen funcionamiento
del organismo, porque se eliminan clulas funcionalmente anormales y excedentes
celulares normales.
La apoptosis no es un proceso activo que requiere la participacin de la clula. Se
desencadena como un proceso individual, como una respuesta fisiolgica a la
influencia del entorno, mediada por una cascada de transduccin de seales desde
la superficie celular hasta el ncleo para poner en marcha un nuevo programa
gentico. La clula no sufre cambios osmticos, sino que atraviesa distintos estadios
morfolgicos observables al microscopio.
Pueden distinguirse tres etapas:
A) Fase inicial: la clula pierde el contacto con las clulas que la rodean, la
cromatina nuclear se condensa y fragmenta, permaneciendo la envoltura nuclear. El
volumen citoplasmtico disminuye por perdida de agua y condensacin de las
protenas, pero la mayora de los orgnulos celulares permanecen intactos.

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B) Fase II: se caracteriza por la deformacin de la membrana plasmtica, que

acaba fragmentndose y englobando material nuclear y/o citoplasmtico
morfolgicamente intacto, son los llamados cuerpos apoptticos.
C) Fase III: los cuerpos apoptticos son rpidamente reconocidos y fagocitados
por las clulas circundantes y macrfagos presentes en el tejido; debido a este
eficaz mecanismo para eliminar las clulas apoptticas no se produce respuesta
inflamatoria. A diferencia de la necrosis, no hay ruptura de la clula que muere, ni
sus restos se vierten al exterior. El reconocimiento para la fagocitosis puede estar
mediado por la interaccin de glucoprotenas alteradas expuestas en la membrana
plasmtica que rodea los cuerpos apoptticos y los receptores de membrana de las
clulas fagocticas.

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Todo este proceso es muy rpido, puede completarse en unas horas y ocurre sin
prdidas de material intracelular, dao secundario a clulas adyacentes o reaccin
inflamatoria del tejido.

La fragmentacin del DNA nuclear es uno de los aspectos moleculares de la

apoptosis mejor definidos. Se ha considerado la causa desencadenante de todo el
proceso de apoptosis y el responsable de las manifestaciones morfolgicas y se
utiliza como marcador de este proceso.

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La fragmentacin del ADN se lleva a cabo mediante nucleasas que se activan

mediante los niveles intracelulares de CA 2+ y Mg2+. stas cortan selectivamente el
ADN en puntos localizados entre los nucleosomas y originan tpicos fragmentos de
mono y oligonucleosomas de 180-200 pares de bases o mltiplos de ese tamao.
Se piensa que las primeras fragmentaciones tendran como finalidad modificar la
conformacin de la molcula y dejar las uniones entre nucleosomas accesibles a la
ltima accin enzimtica.

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La transduccin de la seal de inicio de la apoptosis va desde la membrana

plasmtica hasta el ncleo y depende de quinasas (habamos visto que las quinasas
son enzimas que fosforilan protenas para activarlas).
Como la apoptosis est programada genticamente se han identificado genes
involucrados en los mecanismos que finalmente provocan este tipo de muerte
celular, en lneas celulares de mamferos. A modo de ejemplo, se ha observado que
la
sobreexpresin
del
proto-oncogn c-myc y
del
gen
supresor
de
tumores p53 precede a la aparicin de apoptosis o la sobreexpresin del gen bel-2,
que codifica para una protena integral de la membrana mitocondrial, parece estar
impidiendo la entrada de las clulas en apoptosis.
Estos genes se han conservado durante la evolucin y podran representar todo un
programa gentico de muerte, se encontraran en la heterocromatina constitutiva y

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no se expresan mientras sean reprimidos por seales externas de supervivencia

(factores sricos, de la matriz extracelular, de crecimiento, hormonales, etc.).
Por lo tanto, se establecera un equilibrio dinmico entre genes de vida y de
muerte en dependencia directa con el medio a partir de seales extracelulares.

NECROSIS
La necrosis comienza con la incapacidad de la clula para mantener la homeostasis,
lo que se evidencia por el flujo de iones y agua desde el medio extracelular y un
desequilibrio osmtico como resultante. El origen de estos cambios es la alteracin
de la permeabilidad de la membrana plasmtica, el volumen celular aumenta
tumefaccin y las nuevas concentraciones intracelulares modifican el metabolismo,
debido principalmente al aumento de calcio:
Disminuye la sntesis de ATP.
Sntesis de enzimas proteolticas.
Adems
La cromatina se modifica.
Los retculos y mitocondrias se dilatan, se desorganizan los ribosomas.
Ruptura de lisosomas que vuelcan sus enzimas al citosol.
La membrana nuclear y plasmtica se fragmentan.
El contenido celular es volcado al medio extracelular (lisis) provocando
una respuesta inflamatoria.

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Clulas fagocticas ingieren y degradan los restos, las clulas adyacentes son
afectadas directa o indirectamente por la reaccin inflamatoria.
Es un proceso pasivo que no requiere sntesis de ARN y protenas especficas, el
ingreso de agua es pasivo (sin gasto de energa por parte de la clula).

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intracelular al medio.
En la imagen puede observarse la salida de material

COMPARACIN NECROSIS- APOPTOSIS

NECROSIS

APOPTOSIS

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La caracterstica ms sobresaliente de la apoptosis es que se trata de un mecanismo

fisiolgico de muerte celular que es necesario para mantener la plasticidad del
organismo. Asimismo, sirve para eliminar las clulas que dejan de ser tiles o que se
tornan peligrosas. La apoptosis no causa dao secundario ni inflamacin. De hecho,
la clula apopttica se separa de las clulas vecinas y se fragmenta en cuerpos
apoptticos que son eliminados por fagocitos del entorno.
La necrosis, por el contrario, es un mecanismo patolgico consecuencia de un dao
celular que afecta a las clulas vecinas y provoca inflamacin.
La apoptosis es fundamental para mantener la integridad de los organismos
pluricelulares y permite evitar enfermedades como el cncer o las enfermedades
autoinmunes (Ejemplo: muchas de las neuronas que desaparecen en el Alzheimer,
Parkinson y en los accidentes cerebrovasculares lo hacen por apoptosis).
Existen mecanismos de proteccin para evitar estas situaciones, de forma que las
clulas que no se dividen como las neuronas y las clulas musculares cardacas son
ms resistentes a padecer apoptosis. Dicha resistencia depende de protenas
implicadas en sistemas de transduccin de seales como Bcl2 o de protenas
capaces de frenar la expresin de genes de la apoptosis.

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La falta o escasez de determinados factores de crecimiento puede ser una de las

causas que de origen a la apoptosis. En el caso de las neuronas, se ha comprobado
que, durante el desarrollo, aquellas que no llegan a alcanzar a establecer contactos
con sus dianas o no realizan los contactos adecuados se suicidan por este
mecanismo.
Otra causa posible del origen de este proceso es la falta de modulacin por parte de
determinados factores de crecimiento. Asimismo, la ausencia de induccin de los
genes responsables de la sntesis de determinadas enzimas antiestrs, incluso la
accin de factores sobre determinadas protenas secuestradoras de calcio,
probablemente tambin influya en el desarrollo de la apoptosis. Por ltimo,
podemos agregar la falta de represin de la maquinaria de muerte celular que
ejercen algunos factores trficos.
Hemos mencionado la relacin entre la apoptosis y la plasticidad neuronal. Cabe
mencionar que la apoptosis es un proceso de remodelacin de los tejidos durante el
desarrollo del sistema nervioso.

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