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ISSN 1519-7522

PUBLICAES DE 2005

PUBLICAES DE 2004

Nmero 1 Janeiro / Maro


Variabilidade da presso arterial:
aspectos siopatolgicos e clnicos
Rubens Fazan Jnior

Nmero 1 Janeiro / Maro


Estudos que mudaram paradigmas na Hipertenso
Evandro Tinoco Mesquita

Nmero 2 Abril / Junho


Bases farmacolgicas para o
tratamento da hipertenso arterial
Zuleica Bruno Fortes

Nmero 2 Abril / Junho


Nutrio e Hipertenso Arterial
Estelamaris Tronco Monego e Paulo Csar Veiga Jardim

Nmero 3 Julho / Setembro


Sndrome metablica
Heno Ferreira Lopes

Nmero 3 Julho / Setembro


Rigidez Arterial
Marcos Vincius B. Malachias

Nmero 4 Outubro / Dezembro


Sistema nervoso simptico e hipertenso arterial:
siopatologia e implicaes teraputicas
Hlio Csar Salgado

Nmero 4 Outubro / Dezembro


Hipertenso Refratria
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Marcelo Barra e Fabio Rangel Gerentes de negcios Anna Maria Caldeira, Eli Proena, Norma Gaba, Orlando Lara, Walter Pinheiro Cd. da publicao 1294.10.05

145

CARTA DO EDITOR
CONTRIBUIO INTERNACIONAL

147
153

Contribution of angiotensin-(1-7) to the pathophysiology of hypertension

Mariela M. Gironacci1

EDITORIAL
Zuleica Bruno Fortes

ARTIGOS ORIGINAIS

154

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e sndrome metablica

159

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo

Heno Ferreira Lopes

Jose Augusto S. Barreto-Filho, Joselina Luzia Menezes Oliveira, Celi Marques, Manuel Hermnio Aguiar-Oliveira

165
169
178

Sndrome metablica e diabetes melito

Claudia Cozer Leite, Alfredo Halpern

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Andra Arajo Brando, Maria Eliane Campos Magalhes, Maria de Ftima Frana, Roberto Pozzan, Ayrton Pires Brando

Consideraes sobre o signicado e o manuseio da intolerncia a glicose em pacientes admitidos


com sndrome coronria aguda
Dorothy Nigro, Carlos Vicente Serrano Jr., Juliana Asceno de Souza

182

Tratamento no-farmacolgico da sndrome metablica: viso do psiclogo e do nutricionista


Lilian L. Sharovsky, Adriana Lcia van-Even vila, Gloria H. Perez, Bellkiss Wilma Romano

COMUNICAES BREVES
Editora: Andra Arajo Brando

186

Pr-hipertenso: como devemos interpret-la na prtica clnica?

188

Flavonides e hipertenso

Oswaldo Passarelli

Paulo Webster Bezerra de Arajo, Lucindo Jos Quintans Jnior, Henrique Dria de Vasconcelos, Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida

CURSOS

Medicina
edicina baseada em evidncias e hipertenso arterial

Editor: lvaro Avezum

190

Efeito de classe de medicamentos no tratamento da hipertenso arterial sistmica


Hlio Penna Guimares, Otvio Berwanger, lvaro Avezum, Leopoldo Piegas

144

Aplicaes clnicas dos mecanismos siopatolgicos da hipertenso arterial


Editores: Nereida Kilza da Costa Lima e Rubens Fazan Jnior

193
196

Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na apnia obstrutiva do sono

Valdo Jos Dias da Silva, Nicola Montano

Sndrome da apnia obstrutiva do sono: abordagem clnica


Snia Maria G. P. Togeiro, Andrea Barral Martins, Srgio Tuk

LITERATURA ATUAL
Editor: Flvio D. Fuchs

200

Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril

202

Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes:
the NESTOR Study

Comentrios: Mrio Tregnago Barcellos, Flvio Danni Fuchs

Comentrios: Lvia Bonilha, Miguel Gus, Flvio Danni Fuchs

203

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)
Comentrios: Erlon Oliveira de Abreu Silva, Sandro Cadaval Gonalves,
alves, Fl
Flvio Danni Fuchs

205

Association between cardiovascular outcomes and antihypertensive drug treatment in older women
Comentrios: Luisa Klein, Flvio Danni Fuchs

CASO CLNICO

206

Doena aterosclertica sistmica conhecer para diagnosticar e tratar

210

AGENDA 2005

212

CRITRIOS EDITORIAIS

Cunha Jr MA, Verzola ACA, Brito LA, Wambier LA, Vilela AA, Castelo GAC, Pimenta E, Borelli FAO, Passarelli Jr O, Sousa GM, Amodeo C

CARTA DO EDITOR 145

esde h 12 anos, quando de sua criao, a Revista


Brasileira de Hipertenso tem sido regida por Critrios Editoriais voltados publicao de Revises
Sistemticas de temas relevantes Hipertenso
Arterial Sistmica.
Outras sees, incorporadas ao longo de sua existncia,
sempre tiveram como objetivo uma continuada programao de
educao e atualizao de assuntos de interesse para clnicos,
pesquisadores de reas bsicas e outras especialidades e prossionais com interesses voltados hipertenso.
Assim, se consagrou esse peridico. Seu papel nesse sentido
foi to marcante que mereceu, mesmo com essa linha editorial,
a indexao na base de dados Lilacs.
O seu amadurecimento e a possibilidade de contar com um
Conselho Editorial de muito alto nvel cientco e uma expressiva quantidade de instituies e pro ssionais trabalhando
com Hipertenso Arterial em nosso pas, nos remete, nesse
momento, a abertura de uma nova seo na Revista Brasileira
de Hipertenso.
A partir de 2006, sero aceitos Trabalhos Originais de pesquisa
bsica ou clnica, que, atendendo a Critrios Editoriais rgidos,
tero publicao assegurada nesse peridico.
Temos a plena convico de que esse um passo decisivo,
necessrio e fundamental para que a Revista Brasileira de Hipertenso inclua-se no rol das publicaes mais festejadas nessa
rea especca do conhecimento.
O envio das Contribuies Originais dever ser feito para
o seu Editor, Av. Independncia, 3767 14016-160 Ribeiro
Preto, SP.
Fernando Nobre
Editor

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 147-152, 2005.

CONTRIBUIO INTERNACIONAL 147

Contribution of angiotensin-(1-7) to the


pathophysiology of hypertension
Mariela M. Gironacci1

ABSTRACT

Among the functionally bioactive peptides of the reninangiotensin system, angiotensin-(1-7) is considered the
most pleiotropic because it exerts effects that may be
similar to, different or opposite from those displayed
by Ang II. Ang-(1-7) lacks the pressor, dipsogenic or
stimulatory effect on aldosterone release characteristic of Ang II. In contrast, it produces vasodilation,
natriuresis and diuresis and inhibits angiogenesis,
cell growth and baroreex control of blood pressure.
Taken together, these ndings suggest that Ang-(1-7)
is an endogenous counterregulator of the pressor and
trophic actions of Ang II, playing an important role in
the regulation of cardiovascular and renal function and
the pathophysiology of hypertension.
KEY-WORDS

Angiotensin-(1-7), bradykinin, nitric oxide, hypertension, cardiac function.

INTRODUCTION
The renin-angiotensin system (RAS) is a key regulator of blood
pressure and uid and electrolyte homeostasis. Although angiotensin (Ang) II has been thought to be the main bioactive component of the RAS, other metabolites of this system, such as
Ang-(1-7), have been demonstrated to exert biological effects.
Ang-(1-7) is an active component of the RAS that is produced by
a route independent of angiotensin-converting enzyme (ACE).
It can be formed either from Ang I by cleavage of the Pro7-Phe8
linkage by prolyl endopeptidase, thimet oligopeptidase or neutral
endopeptidase 24.11 or from Ang II by removal of the carboxyterminal phenylalanine by carboxypeptidases, with ACE2 as the

primary enzyme1-7 (Figure 1). The catalytic efciency of ACE2 in


generating Ang-(1-7) from Ang II is almost 500-fold greater than
that for conversion of Ang I to Ang-(1-9) and 10- to 600-fold
higher than that of two other Ang-(1-7) forming enzymes, prolyl
oligopeptidase and prolylcarboxypeptidase, respectively7. The
contribution of these enzymes to formation of Ang-(1-7) may
be directed by the tissue-specic distribution of the appropriate
enzyme1-2,7. For instance, Ang-(1-7) formed in the intact human
myocardial circulation was markedly decreased when Ang II
formation was suppressed, suggesting that cardiac Ang-(1-7)
is likely to be formed from Ang II by the action of ACE28.

ANG-(1-7) AND BLOOD PRESSURE REGULATION


Intravenous administration of Ang-(1-7) alone did not change
mean arterial pressure or heart rate in freely moving rats, but
potentiated the hypotensive effect of bradykinin (BK)9. Systemic
injections of Ang-(1-7) into pithed rats produced a rapid pressor
and a long-lasting depressor effect10 and long-term intravenous
infusion transiently lowered blood pressure in spontaneously
hypertensive rats (SHR)11. In contrast, Widdop et al.12 have
reported that short-term infusion of Ang-(1-7) failed to modify
blood pressure or to potentiate BK-induced hypotension in either
Wistar-Kyoto rats or SHR, although it caused a gradual decrease
in blood pressure when infused long-term in SHR.
The depressor response induced by Ang-(1-7) is signicant
in situations involving increased Ang II activity. For instance,
cerebroventricular infusion of Ang-(1-7) caused a signicant
decrease in blood pressure and injections of a specic Ang-(1-7)
monoclonal antibody increased blood pressure and heart rate
in [mRen-2]27 transgenic hypertensive (Tg+) rats but not in
normotensive rats13,14. In addition, either systemic administration
in SHR15 or intrahypothalamic injections of Ang-(1-7) in rats

Recebido: 15/07/2005 Aceito: 12/08/2005

1 Departamento de Qumica Biolgica, Instituto de Qumica y Fisicoqumica Biolgicas, Facultad de Farmacia y Bioqumica, Universidad de Buenos Aires, Argentina.
Correspondence to: Dr. Mariela M. Gironacci, Departamento de Qumica Biolgica e Instituto de Qumica y Fisicoqumica Biolgicas, Facultad de Farmacia y Bioqumica,
Universidad de Buenos Aires, Junn 956, 1113 Buenos Aires, Argentina. Fax: 5411-4962-5457; e-mail: mariela@qb.ffyb.uba.ar

148

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 147-152, 2005.

Contribution of angiotensin-(1-7) to the pathophysiology of hypertension


Gironacci MM

Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-Leu10
ACE

ACE2

PEP
NEP

Angiotensin II
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8

Angiotensin-(1-9)
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9
ACE

ACE2

NEP
Angiotensin-(1-7)
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7

Figure 1. Synthesis of Ang-(1-7). ACE: angiotensin-converting enzyme; ACE2: angiotensin-converting enzyme 2; NEP: neutral endopeptidase;
PEP: prolyl endopeptidase.

made hypertensive by aortic coarctation (Figure 2, unpublished


results from our lab) attenuated the pressor response of Ang
II in hypertensive but not normotensive rats. These results
suggest that Ang-(1-7) may behave as an Ang II antagonist by
competing for AT1 receptors16,17 .
Centrally, Ang-(1-7) produces cardiovascular responses
when microinjected into the dorsomedial or ventrolateral

15

20

Hypertensive

Ang II

15

10
Change in MAP (mmHg)

medulla18,19. These cardiovascular effects resulted in signicant attenuation of circadian variations of blood pressure
and heart rate20. Microinjections of Ang-(1-7) into the nucleus
tractus solitarii, in addition to the hypotensive and bradycardic
effects, facilitates baroreex control of heart rate21,22. In fact,
endogenous Ang-(1-7) is involved in the improvement of baroreex sensitivity observed in SHR and in two-kidney, one clip

10
5
5
0

Ang-(1-7)

0
Ang II + Ang-(1-7)

-5

10

20
Time (min)

30

-5

10

20

30

Time (min)

Figure 2. Effect of Ang-(1-7) on the pressor effect of Ang II in rats with severe hypertension, showing changes in mean blood pressure caused
by intrahypothalamic injections of Ang II (50 ng), or Ang-(1-7) (50 ng) or Ang II (50 ng) plus Ang-(1-7) (50 ng) into the anterior hypothalamus of
sham-operated rats (right) or rats made hypertensive by aortic coarctation (left) (unpublished results).

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 147-152, 2005.

Contribution of angiotensin-(1-7) to the pathophysiology of hypertension

Gironacci MM

renovascular hypertensive rats during central ACE inhibition


suggesting that it may contribute to the benecial effects of
ACE inhibitors23,24. ACE inhibitors, which are widely used in the
treatment of hypertension, cause a reduction in Ang II levels and
a signicant elevation in both tissue and circulating Ang-(1-7)2527
. Similarly, systemic administration of a monoclonal Ang-(1-7)
antibody reversed the antihypertensive response produced in
SHR by a combined therapy with an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker or an ACE inhibitor alone, suggesting
that Ang-(1-7) may contribute to mediating the antihypertensive
effects obtained with the combined therapy28.
These studies are compatible with the hypothesis that Ang(1-7) plays a role in the regulation of blood pressure and in the
pathophysiology of hypertension. The lowering blood pressure
effect caused by Ang-(1-7) at the central level may result from
its inhibitory activity on norepinephrine release29 as well as from
its blocking effect on Ang II-enhanced norepinephrine outow
in hypotahlami from hypertensive rats30.

ANG-(1-7) AS A VASODILATOR
Ang-(1-7) acts as a modulator of vascular tone. The vasodilatory actions of Ang-(1-7) have been reported in the coronary
circulation, aorta, mesentery artery, afferent arteriole, skin and
newly formed vascular beds and involve the release of nitric
oxide (NO), kinins and prostaglandins31-36. During pregnancy,
a physiological condition characterized by an hypervolemia
and increased cardiac output and decreased total peripheral
resistance, there is a heightened mesenteric dilator response
to Ang-(1-7) with enhanced renal and urinary Ang-(1-7) levels,
suggesting an important role for this peptide in cardiovascular
regulation during pregnancy37,38.
Ang-(1-7) not only causes vasodilation by itself but also
potentiates BK-induced vasodilation in normotensive and SHR
rats39-43, an effect not seen in diabetic rats44.
There is little information regarding the effects of Ang-(1-7)
in human. A potentiation of BK-induced forearm vasodilatation
by Ang-(1-7) in healthy untreated volunteers has been reported45. In contrast, Ang-(1-7) given by brachial arterial infusion did
not cause neither forearm vasodilation by itself nor potentiate
BK vasodilatory response in patients with chronic heart failure
treated with an ACE inhibitor46. Further experiments in humans
will be needed to provide conclusive answers.

CARDIOPROTECTIVE ROLE OF ANG-(1-7)


Ang-(1-7) has a biphasic effect on the incidence and duration of
ischemia/reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts; that is,
an antiarrhythmogenic effect at physiological concentrations47
and an arrhythmogenic action at 100-fold higher concentrations48, probably related to its facilitatory effect on norepine-

149

phrine release in the heart49. The improvement of myocardial


function in ischemia/reperfusion elicited by low concentrations
of Ang-(1-7) occurs mainly through preventing the further reduction in systolic tension usually observed after reperfusion,
without changing heart rate, and is a receptor-mediated mechanism involving release of BK and prostaglandins50.
Loot et al.51 reported that Ang-(1-7) may preserve cardiac function and improve coronary perfusion and aortic endothelial function
in an experimental rat model of heart failure produced by ligation
of the left anterior descending coronary artery. Two weeks after
ligation, a continuous intravenous infusion of Ang-(1-7) for 8 weeks
prevented further deterioration of myocardial function, as shown by
a 40% reduction in left ventricular end-diastolic pressure. Preservation of left ventricular function was accompanied by maintenance
of baseline coronary blood ow and restoration of BK-induced coronary ow vasodilation. Moreover, vascular endothelial dysfunction
was fully reversed and myocyte hypertrophy was attenuated by
Ang-(1-7) infusion51. In accord, Ishiyama et al.52 demonstrated that
activation of the RAS after myocardial infarction was associated
with augmented Ang-(1-7) plasma concentrations that correlated
inversely with left ventricular systolic pressure and mean arterial
pressure. In fact, Ang-(1-7)-forming activity from both Ang I and
Ang II is increased in ventricular membrane preparations from
failing human heart ventricles53. The cardiac effects of Ang-(1-7)
may reect a paracrine or autocrine action of the peptide since it
has been demonstrated that rat cardiac myocytes, but not cardiac
broblasts, contain a high density of Ang-(1-7) positive staining,
which is signicantly augmented in the functional myocardium
of rats after coronary artery ligation54,55. In accord, Ang-(1-7) was
also demonstrated to be present in the interstitial uid of the left
ventricle of dogs56. These studies about attenuation of ventricular
disfunction and remodeling in the presence of Ang-(1-7) provide
evidences about a cardioprotective role of Ang-(1-7) in situations
in which RAS is overactivated.

RENAL ACTIONS OF ANG-(1-7)


There is growing evidence that Ang-(1-7) plays a physiological
role in the control of water and sodium balance, mainly through
its effects on the kidney. Studies in vivo and in vitro demonstrate that Ang-(1-7) increases Na+ and water excretion, with
no changes in systemic blood pressure, renal blood ow or
glomerular ltration rate57-59. Garca and Garvin60 have shown
that Ang-(1-7) has a biphasic effect on uid absorption in the
rat proximal tubule; that is, physiological concentrations of
Ang-(1-7) increase uid and bicarbonate absorption, possibly
through regulation of the Na+/H+ antiporter, whereas high
concentrations decrease transport60. In contrast, an antidiuretic
action associated with an increase in urine osmolality and a
decrease in creatinine clearance has been shown for Ang-(1-

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 147-152, 2005.

Contribution of angiotensin-(1-7) to the pathophysiology of hypertension


Gironacci MM

7) in water-loaded rats61. The discrepancies may be related to


the peptideconcentration used and differences in experimental
conditions or the route of administration and the site of the
nephron exposed to Ang-(1-7).
The enhanced Na+ excretion elicited by Ang-(1-7) may be
associated with the regulation of Na+, K+-ATPase, a key enzyme
in renal Na+ reabsorption62. In fact, it has been demonstrated that
Ang-(1-7) has an inhibitory effect on rat renal Na+, K+-ATPase
activity59,63. However, Caruso-Neves et al.64 have shown in guinea
pig renal cortex that high concentrations of Ang-(1-7) do not modify
the ouabain-sensitive Na+, K+-ATPase but inhibit the ouabain-insensitive Na+- ATPase, another active transporter involved in Na+
reabsorption but 10 times less active than Na+, K+-ATPase64.
Another effector of the natriuretic action of Ang-(1-7) may
be NO. In the kidney NO regulates salt and uid reabsoption,
hemodynamics, renin secretion and tubuloglomerular feedback65,66. Results from our laboratory show that Ang-(1-7)
enhances nitric oxide synthase (NOS) activity in renal cortex
and medulla isolated from normotensive rats and SHR, being
more potent in SHR, and this effect is mediated by generation
of BK (Figure 3, unpublished results).
Thus Ang-(1-7) may act as a physiological opponent of Ang
II, attenuating the effects of excessive Ang II levels on renal
function. In fact, infusion of Ang-(1-7) did not prevent the decreases in glomerular ltration rate and renal plasma ow caused
by Ang II but completely blunted Ang II-induced decreases in
Na+ excretion67.

via a NO- and prostacyclin-mediated mechanism75. Similarly,


the antithrombotic effect of captopril, an ACE inhibitor, and
losartan, an Ang receptor blocker, were attenuated by an
Ang-(1-7)-specic receptor antagonist, demonstrating the
involvement of endogenous Ang-(1-7) in the antithrombotic
effect of RAS blockers75.

RECEPTOR-MEDIATED ANG-(1-7) EFFECTS


The Mas protooncogene, originally considered to be an orphan
G-protein coupled receptor associated with phospholipase C
activation76, has been shown to bind Ang-(1-7) and is involved
in its biological actions77. Genetic deletion of the Mas receptor
abolishes not only the binding of Ang-(1-7) to mouse kidneys but
also the Ang-(1-7)-induced relaxation and antidiuretic responses,
suggesting that Mas is a functional receptor for Ang-(1-7)77.
Although a specific receptor has been demonstrated
for Ang-(1-7)77, some of its effects are blocked by a specic
antagonist for AT1 or AT2 receptors29,41,49,59,60,64, suggesting

600

NOS activity
(pmol/min/g tissue)

150

In contrast to Ang II, Ang-(1-7) inhibits angiogenesis and


caused dose-dependent inhibition of cultured vascular smooth
muscle cells growth69 as well as reduced neointima formation
after injury of the rat carotid artery70 or stent implantation in the
rat abdominal aorta71. The reduction in neointimal formation was
accompanied by an improvement of endothelial function71. The
molecular mechanism of the antiproliferative effect of Ang-(1-7)
includes stimulation of prostaglandin and cAMP production as
well as inhibition of mitogen-activated protein kinases72.
Ang-(1-7) not only acts as an antiproliferative agent in vascular cells but also signicantly reduces hypertrophy of cardiomyocytes and hyperplasia of cardiac broblasts51,73 and inhibits
serum-stimulated growth in human lung cancer cells74.
These studies indicate that Ang-(1-7) serves as an endogenous regulator of cardiovascular cell growth.

500

*
*

400
#

200

Basal

10

68

ANTITHROMBOTIC EFFECT OF ANG-(1-7)


In contrast to the prothrombotic activity documented for Ang
II, intravenous infusion of Ang-(1-7) into hypertensive rats with
venous thrombosis reduced thrombus weight by 50% to 70%

#
*

300

100

ANTIPROLIFERATIVE FUNCTION OF ANG-(1-7)

Cortex

WHY
SHR

100

Ang-(1-7) (nM)

NOS activity
(pmol/min/g tissue)

600
500

Medulla

WHY
SHR

Ang-(1-7)
+
BK antag

400

300
200
100

Basal

10

100

Ang-(1-7) (nM)

Ang-(1-7)
+
BK antag

Figure 3. Effect of Ang-(1-7) on nitric oxide synthase (NOS) activity in


renal cortex (top) and medulla (below) isolated from Wistar-Kyoto (WKY)
rats or SHR. NOS activity was measured in the absence or presence of
Ang-(1-7) (1-100 nM) or 10 nM Ang-(1-7) plus 100 nM icatibant, a B2
receptor antagonist, according to the method of Quadri et al.81. * P<
0.05 respect to basal; # P< 0.05 respect to WKY.

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 147-152, 2005.

Contribution of angiotensin-(1-7) to the pathophysiology of hypertension

Gironacci MM

participation of both receptors. Accordingly, Ang-(1-7) binds


to renal AT1 receptors with high afnity78 and increases AT1
mRNA differentially in vascular smooth muscle cells from SHR
and Wistar-Kyoto rats in a strain-specic manner79. In contrast,
at micromolar concentrations Ang-(1-7) acts as a weak agonist at the AT1 receptor in vascular smooth muscle cells and
downregulates AT1 receptors by reducing the total number of
binding sites for Ang II80.

CONCLUSIONS

4.
5.
6.
7.

8.

9.

Ang-(1-7) appears to play an important role in the pathogenesis of


hypertension and cardiovascular diseases as well as in the benecial
effects of ACE inhibitors and Ang receptor blockers. Opposing the
pressor and trophic actions of Ang II, Ang-(1-7) acts as vasodilator
and vasodepressor, natriuretic and diuretic, antiproliferative, antithrombotic and cardioprotective agent (Table 1). These responses
demonstrate that Ang-(1-7) is a physiological endogenous peptide
that counteracts the actions of Ang II, especially in situations where
Ang II activity is increased, such as hypertension. Thus the RAS is
composed of both pressor and depressor systems and imbalances
between these opposing systems may contribute to the evolution
of hypertension. Strategies to further augment Ang-(1-7) levels or
mimic its effects may permit a new approach to the treatment of
heart failure and hypertension.

10.

Table 1. Effects of angiotensin-(1-7).

19.

reduction of blood pressure in hypertensive rats


improvement of baroreex sensitivity
diminution of norepinephrine release
vasodilation
potentiation of bradykinin-induced vasodilation
antiarrythmogenic
attenuation of ventricular dysfunction and remodeling
improvement of coronary perfusion
impairment of aortic endothelial function
improvement of myocardial function
reduction of myocyte hypertrophy
natriuresis and diuresis
inhibition of cell growth
antithrombotic
inhibition of angiogenesis
diminution of lung cancer growth

REFERENCES
1.

2.
3.

Welches WR, Santos RAS, Chappell MC, Brosnihan KB, Greene LJ, Ferrario
CM. Evidence that prolyl endopeptidase participates in the processing of brain
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EDITORIAL 153

com muita satisfao que aceitei a incumbncia de coordenar essa edio da

Revista Brasileira de Hipertenso relacionada ao tema Sndrome Metablica.


Como, provavelmente, j do seu conhecimento, a Sndrome Metablica foi
mencionada na literatura h mais de oito dcadas, porm, esta Sndrome tem
sido mais bem caracterizada, do ponto de vista de denio, epidemiologia,
mecanismos, prevalncia e implicaes clnicas s nas duas ltimas dcadas. At o momento
no h concordncia por parte dos organismos internacionais em relao denio da Sndrome Metablica. O fato de dispormos de diferentes denies diculta, de certa forma, a
nossa prtica. As denies mais conhecidas e utilizadas no momento so a da World Health
Organization (WHO) e a do National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III
(NCEP/ATP III). Uma outra classicao menos citada, porm j conhecida de muitos, a da
American Association Clinical Endocrinologists (AACE). Acredito que, em breve, teremos uma
nica denio para facilitar a nossa prtica clnica e permitir, assim, melhor caracterizao
da prevalncia da Sndrome em diferentes pases do mundo e inclusive no nosso meio. Um
aspecto a ser ressaltado que, independente da denio utilizada, a Sndrome Metablica
consiste no agrupamento de fatores de risco em um indivduo e essa associao de fatores
de risco resulta em alta morbidade e mortalidade cardiovasculares.
A Sndrome Metablica trata de um agrupamento de diferentes fatores de risco cardiovascular
e esses fatores de risco so estudados por diferentes especialidades mdicas. Talvez, por isso,
esse assunto tenha despertado o interesse de diferentes especialidades mdicas como a clnica
geral, a endocrinologia e a cardiologia. Embora essa Sndrome tenha sido muito discutida nos
ltimos anos, ainda no sabemos de forma clara quais so os mecanismos envolvidos na mesma.
A predisposio gentica, o sedentarismo, uma dieta hipercalrica e o estresse psicossocial
so fatores considerados, a princpio, como importantes no desenvolvimento da Sndrome.
A resistncia insulina, a hiperatividade do sistema nervoso simptico, hiperatividade do sistema
renina-angiotensina e a ativao do eixo hipotlamo hipse adrenal so alteraes encontradas
no paciente com a Sndrome Metablica e esto envolvidas nos mecanismos da Sndrome. Nesse
fascculo da Revista Brasileira de Hipertenso, foram discutidos vrios aspectos relacionados
Sndrome, desde os mecanismos etiopatognicos, a relao com a hipertenso arterial, com
a obesidade, com a resistncia insulina, com o diabetes, a importncia do eixo GH/IGF-1 nos
mecanismos da Sndrome. Tambm ser discutido nesse fascculo a respeito da Sndrome metablica na criana e no adolescente, incluindo a abordagem no-farmacolgica e farmacolgica
e preveno para essa populao, sobre o signicado e o manuseio da intolerncia glicose, em
pacientes admitidos com sndrome coronariana aguda e tambm teremos a viso do psiclogo
e do nutricionista na abordagem no-farmacolgica do paciente com a Sndrome Metablica,
aspecto muito importante na prtica clnica. De modo que, tentamos, de uma forma resumida,
trazer conhecimento atual descrito por prossionais com experincia pessoal em relao to
discutida Sndrome. Enfatizamos, neste fascculo, a importncia do antecedente familiar de hipertenso arterial, como componente da Sndrome Metablica. Nesse sentido, h muita informao
na literatura que nos d suporte para pensar que o indivduo lho de pais hipertensos tem maior
suscetibilidade para desenvolver a Sndrome Metablica, porm, a nosso ver, esse dado ainda
no tem sido discutido com a devida importncia em relao aos mecanismos da Sndrome e
neste fascculo tentamos passar essa informao. Espero que tenham uma boa leitura.
Heno Ferreira Lopes
Editor Convidado

154 ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 154-158, 2005.

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e


sndrome metablica
Hypertension, obesity, insulin resistance and the metabolic syndrome

Heno Ferreira Lopes1

RESUMO

ABSTRACT

Os efeitos produzidos por frmacos ou medicamentos


utilizados no tratamento da hipertenso arterial so
decorrentes de sua interao com componentes macromoleculares das clulas, como receptores, enzimas,
protenas transportadoras, canais inicos. A ativao
de um receptor modica a funo de componentes interligados ao mesmo, iniciando uma srie de alteraes
intracelulares, como ativao de protenas efetoras e
gerao de mensageiros secundrios, que iro determinar mudanas na funo celular. Existem quatro
famlias de receptores: (1) acoplados a protenas G; (2)
nucleares; (3) com atividade enzimtica intrnseca e (4)
tipo canais inicos. Os mensageiros secundrios mais
conhecidos so AMPc, GMPc, IP3, DAG, ons Ca2+ e
xido ntrico. Os alvos celulares para os medicamentos
utilizados no tratamento da hipertenso arterial so
apresentados no texto.

The metabolic syndrome is a cardiovascular risk factor


cluster in a patient. This syndrome has been studied and
discussed a lot because it is related to high cardiovascular
morbidity and mortality. Unfortunately at the moment
we do not have a denitive denition for this syndrome.
From the etiopathogenic point of view we can say that
patients with genetic predisposition have the environmental inuence and will develop the syndrome through
the life. Offspring of hypertensive parents is a model to
illustrate this situation. Between the pathophysiologic
mechanisms we can appoint the importance of insulin
resistance, increased sympathetic activity, increased
activity of renin-angiotensin system, and hypothalamuspituitary-adrenal axis activation. From clinical point of
view, patients with the metabolic syndrome can show
with central obesity, increased blood pressure, diabetes
or impaired fasting glucose, and dyslipidemia.

PALAVRAS-CHAVE

KEY WORDS

Histria de hipertenso, resistncia insulina, sndrome


metablica.

History of hypertension, insulin resistance, metabolic


syndrome.

INTRODUO

de muita discusso e pesquisas. Esta sndrome merece ateno


especial pelo importante impacto na morbidade e mortalidade
cardiovasculares1. A ttulo de curiosidade, pode-se dizer que,
embora muito discutida atualmente, as primeiras observaes
a respeito da sndrome metablica foram na dcada de 19202.

A realizao de estudos epidemiolgicos permitiu e tem permitido


caracterizar a importncia de diferentes fatores de risco para a
doena cardiovascular. A associao de fatores de risco, atualmente caracterizada por sndrome metablica, tem sido motivo
Recebido: 13/06/2005 Aceito: 17/07/2005

1 Mdico Assistente da Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (InCor-FMUSP). Doutor em
Cardiologia pela FMUSP.
Correspondncia para: Heno Ferreira Lopes. Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao (InCor-FMUSP), Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44, sala 8, bloco II Cerqueira
Csar 05403-000 So Paulo SP. Tel. (11) 3069-5084; fax 3069 5391; e-mail: hipheno@incor.usp.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 154-158, 2005.

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e sndrome metablica

Lopes HF

Porm, as observaes clnicas que deram maior evidncia


sndrome foram feitas no nal da dcada de 1980, pelo Dr. Reaven3. Embora largamente discutida atualmente, existem fatores
limitantes no sentido de mais bem caracterizar a prevalncia da
sndrome metablica em diferentes partes do mundo, incluindo
o Brasil. Dentre os fatores limitantes, pode-se destacar a falta de
critrio nico e denitivo para denir a sndrome. Independente
desse critrio nico e denitivo, sabe-se que se trata da associao de fatores de risco cardiovascular em um indivduo. Dentre
os fatores de risco envolvidos na sndrome, pode-se destacar o
aumento da presso arterial, resistncia insulina, intolerncia
glicose, glicemia de jejum alterada, diabetes do tipo 2, obesidade
central, aumento da frao LDL-colesterol pequena e densa
principalmente em diabticos, aumento dos triglicrides e HDLcolesterol baixo. Alm dos fatores de risco acima mencionados,
os distrbios da coagulao sangnea (aumento da adesividade
plaquetria e do inibidor do ativador do plasminognio = PAI-1) e a
microalbuminria tambm so mencionados como componentes
da sndrome. Tudo indica que a obesidade central, presso arterial
aumentada, aumento de triglicrides, glicemia de jejum alterada
e HDL-colesterol baixo so os principais componentes para denir
a sndrome metablica4. A prevalncia da sndrome metablica
alta em alguns pases e aumenta com idade5. Essa prevalncia
aumenta signicativamente quando se avaliam grupos de pacientes com uma determinada patologia como diabetes, hipertenso
e obesidade. Um grande nmero de estudos na literatura sugere
a histria familiar de hipertenso arterial como importante fator
predisponente para o desenvolvimento da sndrome metablica.
De modo que, h forte associao de hipertenso e distrbios
metablicos, provavelmente em carter gentico ou familiar.
Porm, esse assunto no tem recebido a devida importncia
nos estudos atuais relacionados sndrome. Neste artigo de
reviso, discutiremos esse aspecto, levando em conta a nossa
experincia pessoal e dados da literatura. Tambm ser discutida
a respeito da importncia da obesidade, principalmente a central,
e da resistncia insulina nos mecanismos siopatognicos da
sndrome metablica.

HIPERTENSO ARTERIAL E
SNDROME METABLICA
Os dados da literatura levam a pensar que a sndrome metablica resulta da interao de fatores relacionados ao indivduo
(predisposio gentica para hipertenso arterial e vida sedentria), com fatores relacionados ao meio ambiente (estresse psicossocial, dieta hipercalrica e sal). Essa interao, do indivduo
geneticamente predisposto com o meio ambiente, vai resultar
em alteraes no organismo caracterizadas pelo aumento da
atividade simptica, do sistema renina-angiotensina, aumento
da atividade do eixo hipotlamo-hipse-adrenal e resistncia

155

insulina. Essas alteraes fazem parte do fentico intermedirio


do indivduo e vo resultar em alteraes orgnicas observadas
no paciente com sndrome metablica. Dentre as alteraes
orgnicas observadas pode-se destacar o aumento da presso
arterial, a obesidade central, glicemia de jejum alterada ou
intolerncia glicose ou diabetes, aumento de triglicrides,
HDL-colesterol baixo, aumento de cidos graxos livres (AGL),
hiperuricemia, estado pr-trombtico, pr-inamatrio e de prcoagulabilidade, disfuno endotelial, microalbuminria e outras
alteraes (Figura 1). A associao de presso arterial elevada
com aumento de insulina, triglicrides, colesterol, maior peso
e HDL-colesterol baixo foi muito bem caracterizada no estudo
de Tecumseh6. No s o aumento da presso arterial est
associado com alteraes do metabolismo lipdico e glicdico,
mas a histria familiar de hipertenso tambm est associada
com essas alteraes. Em estudo realizado por Grunfeld et al.
cou evidente que crianas normais, lhas de pais hipertensos,
apresentam nvel de insulinemia de jejum maior que os lhos de
pais normotensos7. Em estudo realizado por Misra et al., os indivduos normais lhos de pais hipertensos, quando comparados
com os lhos de pais normotensos, apresentavam maior nvel de
presso arterial, de triglicrides, de insulina, menor nvel de HDLcolesterol. Outro estudo interessante, nesse sentido, foi realizado por Ferrari et al.8, que demonstraram maior presso arterial,
nvel de triglicrides, insulina, colesterol total, LDL-colesterol,
maior relao colesterol total/HDL-colesterol em indivduos
normais com histria familiar positiva para hipertenso arterial,
comparado com lhos de pais normotensos. Em estudo realizado com indivduos jovens, normais, lhos de pais hipertensos e
normotensos, pareados para idade e ndice de massa corprea,
demonstrou-se que os lhos de pais hipertensos tinham maior
valores de presso arterial, freqncia cardaca, triglicrides, relao colesterol total/HDL-colesterol, comparado com os lhos
de pais normotensos9. Em outro estudo, envolvendo indivduos
normais lhos de pais com hipertenso maligna e lhos de pais
normotensos, mostrou-se que os lhos de pais com hipertenso
maligna tm maiores valores para presso arterial, triglicrides,
insulina, menor valor para HDL-colesterol, maior ndice de massa
corprea e maior relao insulina/glicose10. A maior relao
insulina/glicose sugere resistncia insulina nessa populao.
Os dados encontrados neste estudo, embora em uma populao
menor, em parte, so semelhantes aos encontrados no estudo
realizado na comunidade de Tecumseh. Os dados da literatura
levam a pensar que a histria familiar para hipertenso tem
relao direta com a sndrome metablica. Provavelmente,
os indivduos com predisposio gentica para hipertenso
tambm apresentam polimorsmos genticos para obesidade
central e alteraes metablicas. Parte dessas alteraes
metablicas so conseqncias da atividade aumentada do

156

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 154-158, 2005.

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e sndrome metablica


Lopes HF

tecido adiposo. Do ponto de vista gentico propriamente dito,


um dos estudos mais interessantes at o momento o de Iwai
et al., envolvendo 4.000 indivduos, que mostrou a associao
do gene SAH, considerado como candidato para a hipertenso
arterial, com obesidade e hipertrigliceridemia11.
Est bem estabelecido que os AGL tm importante participao nos mecanismos da sndrome metablica, tm valor preditivo
em relao ao desenvolvimento futuro de hipertenso12, esto
relacionados com a sensibilidade insulina e esto elevados
nos pacientes obesos. Em um estudo envolvendo indivduos
normais, lhos de pais hipertensos, demonstrou-se que os lhos
de pais hipertensos submetidos sobrecarga de AGL (infuso
de Intralipid) apresentam maior elevao da presso arterial
em relao aos lhos de pais normotensos13. Embora esse tenha
sido um estudo em que se testou a resposta aguda da presso
arterial sobrecarga de AGL, essa resposta leva a pensar que os
AGL tm participao na siopatognese da hipertenso arterial,
presente na sndrome metablica, principalmente, nos indivduos
com antecedente familiar de hipertenso arterial.

A obesidade central um componente importante da sndrome metablica e tem relao muito direta com os mecanismos

siopatognicos da sndrome. Enquanto os estudos da literatura


apontam o antecedente familiar para hipertenso como um
fator relacionado ao indivduo, ou seja, ele tem predisposio
gentica para desenvolver a sndrome metablica, a obesidade
parece ser uma conseqncia de desequilbrio hormonal (principalmente a ativao do eixo hipotlamo-hipose-adrenal) e
de uma dieta hipercalrica.
Do ponto de vista de siopatogenia pode-se dizer que o tecido
adiposo no simplesmente um reservatrio de gordura, como
fonte de energia acumulada, mas principalmente, um rgo muito
ativo do ponto de vista metablico e secretrio, liberando para a
circulao sistmica, alm dos AGL, grande nmero de peptdeos
ativos, fatores do complemento e citocinas14. Deve car claro que
a adiposidade de distribuio central ou intra-abdominal que tem
relao direta com as alteraes metablicas e citocinas encontradas nos pacientes com a sndrome metablica. Os AGL esto
entre os principais fatores liberados para a circulao pelo tecido
adiposo. Eles compreendem a cadeia lateral dos triglicrides, tm
grande importncia nos mecanismos da sndrome e encontram-se
elevados em indivduos com obesidade intra-abdominal. Quando
os AGL permanecem elevados por tempo prolongado tm ao
direta sobre a sinalizao da insulina em nvel muscular e heptico,
reduzindo as respostas normais insulina, isto , diminuindo a
incorporao de glicose pelo msculo esqueltico, aumentando

Indivduo

Fatores ambientais

OBESIDADE CENTRAL E
SNDROME METABLICA

Predisposio gentica
(hipertenso primria)

Fatores psicossociais

Estilo de vida sedentrio

Sal

Dieta hipercalrica

Fentipo intermedirio
Aumento da atividade simptica
Aumento da atividade do sistema RA
Ativao do eixo hipotlamo-hipse-adrenal
Resistncia a insulina

Fentipo nal - sndrome metablica


Hipertenso arterial
Obesidade central
Hipertrigliceridemia
Glicemia de jejum alterada
HDL-colesterol baixo
Hiperuricemia
Estado pr-trombtico, pr-inamatrio e hipercoaguabilidade
Disfuno endotelial
Microalbuminria...

Figura 1. Viso esquemtica dos possveis mecanismos envolvidos na sndrome metablica.

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 154-158, 2005.

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e sndrome metablica

Lopes HF

a neoglicognese e o fornecimento de glicose do fgado para a


circulao. O excesso de AGL no msculo e no fgado resulta no
acmulo de AcilCoA, pois, enquanto a glicose fornece trs AcilCoA, os AGL fornecem em mdia oito, que estimulam as enzimas
com atividade serina-quinase, cuja atividade fosforilativa contrape-se ao mediada pelo receptor de insulina que atividade
tirosina-quinase15. Uma alterao metablica importante, nesta
cadeia de eventos, a deposio ectpica de triglicrides, que
ocorre associada obesidade intra-abdominal, e esse excesso
de gordura passa a ser lesivo ao organismo. Dentre os produtos
do tecido adiposo visceral pode-se destacar, alm dos AGL, a
leptina, a resistina, o TNF-, os receptores de TNF-, a IL-6, a
PCR, a adiponectina, o C3aDesArg e vrios outros. As evidncias,
na literatura mdica, levam a crer que os produtos do adipcito
(adipocitocinas) contribuem de alguma forma com alteraes
encontradas nos pacientes com a sndrome metablica, como
a hipertenso, resistncia insulina, hipertrigliceridemia, HDLcolesterol baixo e outros.

RESISTNCIA INSULINA E
SNDROME METABLICA
A resistncia insulina (RI) caracterizada pela resposta inapropriada, principalmente nos tecidos perifricos, ao da insulina.
Ela parecia ser o componente primrio da sndrome metablica,
de tal maneira que um dos nomes usados para denir a sndrome
metablica era sndrome da resistncia insulina. No h dvida
de que a RI tem participao importante nos mecanismos da
sndrome, porm, no parece ser uma alterao primria e sim
um fentipo intermedirio naqueles indivduos com predisposio
gentica que sofre inuncia do meio ambiente. A RI tem relao
direta com a adiposidade e sabe-se que a obesidade central o
achado de maior prevalncia na sndrome metablica. A relao
entre excesso de peso e RI conhecida h muito tempo, contudo,
no muito claro se a RI fator promotor ou simplesmente conseqncia do ganho de tecido adiposo. O verdadeiro mecanismo
da RI no est muito claro, uma das hipteses vigentes de que
ocorre o desenvolvimento de um sistema de retro-alimentao
negativo entre ganho de peso e sensibilidade insulina, de tal
modo que o aumento de peso promoveria progressiva resistncia
ao da insulina no sentido de desacelerar ganho de tecido
adiposo ainda maior16. A hiperinsulinemia, nos indivduos com RI,
uma conseqncia direta do aumento de secreo de insulina,
que por sua vez secundria ao deslocamento para a esquerda
da curva de resposta de glicose estimulada por insulina associada
diminuio do clearance de insulina17. Como mencionado, uma
hiptese para explicar a RI de que ela seria conseqncia da
obesidade e que funcionaria como sistema adaptativo que se
oporia a ganho de peso excessivo. O aumento de peso (> 10%)
em indivduos adultos jovens resulta em aumento signicativo na

157

incidncia de RI, hipertenso arterial e dislipidemia, componentes


da sndrome metablica. Nessa populao a hiperinsulinemia
inicial tem valor preditivo para o desenvolvimento de dislipidemia
e hipertenso arterial18. Esses dados sugerem que o ganho de
peso precede o desenvolvimento da sndrome de RI.
Do ponto de vista da siopatognese, a sndrome metablica
complexa e provavelmente existe grande interao entre os
fatores de risco presentes na sndrome. A hiperinsulinemia/RI
parece ser um elo importante na siopatognese da hipertenso
arterial do paciente com a sndrome metablica. Como j foi
mencionado, crianas normais, lhas de pais hipertensos, apresentam nvel de insulina plasmtica maior do que os lhos de
pais normotensos7. Ao contrrio do que se discute na literatura,
achamos que a RI presente em um grande nmero de pacientes
com a sndrome metablica apenas um mais um fentico intermedirio, como por exemplo o aumento da atividade simptica,
e no uma alterao primria na sndrome. Tudo indica que a
RI, ao lado da atividade simptica aumentada, contribui para
o desenvolvimento da hipertenso, principalmente, naqueles
indivduos com antecedente familiar de hipertenso.

SNDROME METABLICA
Em relao sndrome metablica propriamente dita podese dizer que uma sndrome sem denio, que tem gerado
muita discusso. Como mencionado, as evidncias da literatura
levam a crer que a sndrome metablica resulta da inuncia
do meio ambiente em indivduos geneticamente predispostos.
Defendemos a hiptese de que o antecedente de hipertenso
tem papel importante no desenvolvimento da sndrome e de
que fatores ambientais, tais como, o estresse psicossocial, dieta
hipercalrica e o sal da dieta contribuem para o aparecimento
de fentipos intermedirios, como o aumento da atividade
simptica, do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a ativao do eixo-hipotlamo-hipse adrenal e a RI, principalmente
nos lhos de hipertensos. A RI um componente importante
da sndrome, porm, no parece ser uma alterao primria,
como foi pensado anteriormente, mas um fentipo intermedirio
naqueles indivduos geneticamente predispostos. A obesidade
central tambm um componente importante na sndrome,
mas no necessariamente um componente primrio, como tem
sido apontada atualmente. Tudo indica que a obesidade central
resulta da interao de fatores genticos e ambientais, dentre
eles uma dieta hipercalrica e a ativao do eixo hipotlamohipse-adrenal que resulta no aumento de cortisol. O cortisol
tem relao direta com a obesidade central naqueles pacientes
que apresentam a hiper-expresso na produo da enzima 11betahidroxiesteroide-dehidrogenase 119. Apesar da importncia
que damos para a histria familiar de hipertenso, esta no tem
sido contemplada nos critrios adotados pelo NCEP/ATP III, para

158

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 154-158, 2005.

Hipertenso, obesidade, resistncia insulina e sndrome metablica


Lopes HF

denir o paciente com a sndrome metablica4. De acordo com


essa classicao considera-se como portador de sndrome
metablica o paciente que tem trs ou mais dos seguintes
fatores: obesidade central (circunferncia abdominal > 88 cm
para as mulheres e > que 102 cm para os homens), presso
arterial PA 130 x 85 mmHg, glicemia de jejum 110 mg/dL,
triglicrides 150 mg/dL, HDL-colesterol baixo (< 40 mg/dL,
nos homens e < 50 mg/dL, nas mulheres). A RI, e at mesmo
o diabetes, tambm pode no estar presente no paciente com
a sndrome metablica conforme os critrios do NCEP/ATP III.
Porm, de acordo com os critrios da OMS20, considera-se como
portador de sndrome metablica indivduos com intolerncia
glicose, tolerncia normal glicose com RI ou diabetes e mais
duas das seguintes alteraes: uso de anti-hipertensivos e/ou
presso arterial 140 x 90 mmHg, obesidade (ndice de massa
corprea > 30 kg/m2), abdominal (relao cintura quadril >
0,90 no homem e > que 0,80 na mulher), triglicrides aumentado ( 150 mg/dL), HDL-colesterol baixo (< 35 mg/dL, no
homem e < 39 mg/dL, na mulher) e microalbuminria (excreo
urinria de albumina 20 g/min). Nesse caso, todo paciente
portador de sndrome metablica deve apresentar alterao
do metabolismo da glicose e no necessariamente precisa ter
hipertenso ou obesidade central. Recentemente, a International Diabetes Federation (IDF)21 divulgou um novo consenso em
relao sndrome metablica. De acordo com esse consenso,
para ser considerado como portador da sndrome metablica o
indivduo deve ter obesidade central (circunferncia abdominal
94 cm para os homens e 80 cm para as mulheres da Europa,
variando de acordo com diferentes grupos tnicos), juntamente
com dois ou mais dos seguintes: presso arterial 130 x 85
mmHg, glicemia de jejum 100 mg/dL, triglicrides 150
mg/dL, HDL-colesterol baixo (< 40 mg/dL, nos homens e <
50 mg/dL, nas mulheres).
Para concluir este artigo de reviso pode-se dizer que a
sndrome metablica, independente da denio usada, uma
associao de fatores de risco cardiovascular em um mesmo
indivduo, a prevalncia dessa associao de fatores de risco
cardiovascular alta, principalmente, nos pases industrializados, ainda no existe um critrio denitivo para o diagnstico da
sndrome metablica, a histria de hipertenso arterial parece
ter papel importante no desenvolvimento da sndrome e por
tratar-se de pacientes com risco cardiovascular aumentado, os

pacientes portadores da sndrome metablica necessitam de


uma ateno especial em termos de abordagem teraputica.

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ARTIGO ORIGINAL 159

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da


sndrome metablica: resistncia insulnica e leso
de rgos-alvo

GH/IGF-1 axis and the pathogenesis of metabolic syndrome: focus on insulin resistance and
target organ damage

Jose Augusto S. Barreto-Filho1, Joselina Luzia Menezes Oliveira1, Celi Marques1,


Manuel Hermnio Aguiar-Oliveira1

RESUMO

ABSTRACT

Sndrome metablica denida como um agrupamento


de fatores lipdicos e no-lipdicos, de origem metablica,
tendo como marcador siopatolgico comum a resistncia insulnica. uma entidade extremamente heterognea, apresentando-se com 16 fentipos possveis.
A busca do conhecimento de marcadores moleculares,
de novos fentipos intermedirios e o entendimento da
complexa interao gentica/meio-ambiente (por exemplo, interao no micro-ambiente uterino) pode promover
o aparecimento de novas terapias que visem facilitar o
controle dos fatores hemodinmicos e metablicos denidores de sndrome metablica e, conseqentemente,
amortizar a elevada morbimortalidade dos portadores
desta sndrome epidmica. Dentre estes mecanismos,
emerge o eixo GH/IGF-1 como sistema candidato para
explicar parte da sua expresso fenotpica.
Destacam-se, neste artigo, as evidncias que apontam para: (1) associao entre sndrome metablica e
desregulao (hipofuno) do eixo GH/IGF-1; (2) associao entre decincia de GH e expresso fenotpica
da sndrome metablica; e (3) perspectiva teraputica
da reposio de GH corrigindo as mltiplas alteraes
caractersticas da sndrome metablica, quando da
presena de decincia relativa do GH.

Metabolic syndrome is dened as a cluster of lipidic


and non lipidic factors, of metabolic cause, having
insulin resistance as a common pathophysiological
marker. It is a heterogeneous syndrome with sixteen
possible phenotypes. The search for genetic markers,
new intermediary phenotypes and the understanding
of the complex interaction between genetic and
environmental factors (e.g. uterus environment interaction) may allow the development of new therapies
in order to control the hemodynamic and metabolic
alterations of metabolic syndrome and, as a consequence, decrease the high morbidity and mortality of
this epidemic syndrome.
As a new mechanism, it is emerging the GH/IGF-1 axis
as a regulatory system to explain part of the metabolic
syndrome phenotype.
In this paper, we point out to some evidences as: (1)
association between metabolic syndrome and dysregulation (hypofunction) of GH/IGF-1 axis; (2) association
between GH deciency and the metabolic phenotype;
and (3) perspectives of GH therapy correcting metabolic alterations presented by metabolic patients with
relative GH deciency.

PALAVRAS-CHAVE

KEY WORDS

Hormnio do crescimento, fator de crescimento insulinlike I, sndrome metablica.

Growth hormone, Insulin-like growth factor-1, metabolic


syndrome.

Recebido: 18/06/2005 Aceito: 16/07/2005

1 Professor adjunto de Cardiologia e Coordenador do Ncleo de Ps-graduao em Medicina da Universidade Federal de Sergipe.
Correspondncia para: Prof. Dr. Jos Augusto Barreto-Filho. Diviso de Cardiologia e Endocrinologia, Hospital Universitrio da Universidade Federal de Sergipe, Rua Cludio
Batista S/N, Bairro Sanatrio 49060-100 Aracaju SE. Telefone: (79) 218-1700; e-mail: joseaugusto@ufs.br / jose.augusto@sergipenet.com.br

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Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo
Barreto-F. JAS, Oliveira JLM, Marques C, Aguiar-Oliveira MH

INTRODUO
A sndrome metablica denida como o agrupamento de
fatores lipdicos e no-lipdicos, de origem metablica, tendo
como marcador siopatolgico comum a resistncia insulnica.
Embora existam vrios mecanismos propostos para explicar a
associao da elevao da presso arterial, elevao do triglicrides, diminuio do HDL, obesidade central e intolerncia
glicose em um mesmo indivduo, a sua siopatognese
permanece obscura.
O fato que sndrome metablica, como denida pelos
critrios do NCEP-ATP III, uma entidade extremamente heterognea apresentando-se com 16 fentipos possveis. Em uma
condio A todos os cinco critrios denidores de sndrome
metablica esto presentes; em uma condio B existem cinco
fentipos possveis, nos quais quatro dos critrios denidores
esto presentes e; em uma condio C existem 11 fentipos
possveis, nos quais trs dos critrios denidores esto presentes (Figura 1).
Portanto, no tarefa trivial encontrar um nico mecanismo
que explique todas essas variaes de apresentao fenotpica. Acrescentando-se o fato de que cada um dos critrios
denidores de sndrome metablica se comporta como uma
doena complexa, ou seja, resultante da interao entre fatores polignicos e fatores ambientais, a tarefa de descobrir um
mecanismo nico bastante improvvel.
Mesmo com essas limitaes de ordem conceitual e prtica, a busca do conhecimento de marcadores moleculares, de
novos fentipos intermedirios e o entendimento da complexa
interao gentica/meio-ambiente (por exemplo, interao no
micro-ambiente uterino) pode promover o aparecimento de
novas terapias que visem facilitar o controle dos fatores hemodinmicos e metablicos denidores de sndrome metablica

PA
Obesidade
TG
HDL-C
Glicemia

Figura 1. Fentipos da sndrome metablica.

e, conseqentemente, amortizar a elevada morbimortalidade


dos portadores desta sndrome epidmica.
O hormnio do crescimento (GH) um dos principais componentes do eixo somatotrco. Sua secreo pela hipse
controlada pelo hipotlamo primordialmente atravs de dois
fatores: um de liberao, o GHRH (Growth Hormone Releasing
Factor) e um de inibio, a somatostatina. A ao do GH decorre
primariamente atravs da regulao perifrica do IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) e das IGFBPs 1-6 (Insulin-like Growth
Factor Binding Proteins), mas tambm atravs de ao direta
na maioria das clulas do corpo humano1.
Alm do seu papel cardinal no crescimento somtico, o
eixo GH/IGF-1 auxilia na regulao de inmeras funes que
esto intimamente relacionadas com: (a) resistncia insulnica,
(b) expresso fenotpica dos fatores de risco cardiovasculares
associados sndrome metablica, e (c) siopatologia dos fenmenos trcos e marcadores inamatrios que caracterizam
as principais leses cardiovasculares associadas sndrome
metablica, quais sejam, a aterotrombose e a hipertroa ventricular esquerda2.
Embora a acromegalia esteja associada maior prevalncia de
hipertenso arterial, resistncia insulnica, hipertroa ventricular
esquerda e insucincia cardaca, seu perl fenotpico no o
clssico encontrado em portadores de sndrome metablica3,4.
Em contrapartida, a hipofuno do eixo GH/IGF-1 est
associada a perl metablico e hemodinmico semelhante
ao encontrado na sndrome metablica clssica5. Em adio,
decincia de GH (DGH) associa-se disfuno endotelial,
ao aumento da atividade inamatria sistmica e elevao
de marcadores pr-trombticos, tambm componentes do
espectro siopatolgico da sndrome metablica. Do ponto de
vista epidemiolgico, parece haver paralelismo entre a maior

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo

161

Barreto-F. JAS, Oliveira JLM, Marques C, Aguiar-Oliveira MH

prevalncia de sndrome metablica e DGH com a idade, reforando a tese de que a DGH relativa adquirida possa participar
da siopatognese da sndrome metablica2.
Nesta reviso, ser enfocado, primariamente, o status
funcional do eixo GH/IGF-I no contexto da sndrome metablica
e o perl de risco cardiovascular dos pacientes portadores de
DGH absoluta e relativa. Tambm sero apresentados aspectos
cardiovasculares peculiares encontrados na maior comunidade
j relatada de portadores de decincia isolada e vitalcia do
hormnio do crescimento (anes de Itabaininha [SE]).

EIXO GH/IGF-1 E FENTIPO


DA SNDROME METABLICA
A obesidade visceral pode ser considerada como elo siopatolgico comum para o aparecimento do fentipo caracterstico
da sndrome metablica. Estudos do nosso grupo evidenciaram
que, mesmo em crianas e adolescentes, a presena de obesidade agrega outros fatores de risco denidores de sndrome
metablica. A diminuio do HDL-C foi o nico critrio denidor
da sndrome. metablica que no estava associado obesidade
central, nesta faixa etria6.
Obesidade visceral cursa com estado de hipofuno do eixo
GH/IGF-1. Tem sido sistematicamente demonstrado a diminuio na meia-vida, na produo, na freqncia e na amplitude da
secreo pulstil do GH em portadores de obesidade abdominal.
Mesmo em crianas e adolescentes, em fase de crescimento, o
IMC correlaciona-se negativamente com os nveis de funo somatotrca. Como contraprova da participao da obesidade na
desregulao do eixo somatotrco observado sua reverso

com a perda de peso. O mecanismo do como ocorre depresso


da funo somatotrca ainda motivo de especulao. provvel que o aumento dos cidos graxos livres iniba a liberao
de GH pela hipse. A prpria hiperinsulinemia, caracterstica
siopatolgica cardinal da sndrome metablica, exerce efeito
inibitrio na liberao de GH pelos somatotrofos. Atravs do
bloqueio na sntese das IGFBPs pelo fgado, a hiperinsulinemia
pode causar aumento da frao livre do IGF-I. Este aumento do
IGF-I livre fundamental para manter o crescimento somtico
inalterado. Entretanto, o aumento do IGF-I livre pode contribuir
na siopatologia da leso de rgos-alvo, associadas sndrome
metablica, como se descrever adiante2 (Figura 2).
Em relao participao da DGH no perl fenotpico da sndrome metablica, sabe-se que a DGH altera signicativamente
a composio corporal e associa-se obesidade central. De maneira geral, portadores de DGH tendem a apresentar aumento da
massa gorda e depsito de gordura, preferencialmente abdominal.
Portanto, parte do risco cardiovascular em pacientes portadores
de DGH deve decorrer da associao dessa sndrome com obesidade visceral (Figura 3). Em suma, tanto a obesidade desregula
o eixo GH/IGF-1, como a DGH pode favorecer o aparecimento de
obesidade. Qualquer que seja a ordem cronolgica dos eventos
plausvel supor que, uma vez instalada a obesidade sua conseqncia sobre o eixo GH/IGF-1 pode amplicar a desregulao
metablica primria observada em pacientes obesos2.
O GH um hormnio antagnico de alguns dos efeitos
da insulina, portanto, seria esperado que portadores de DGH
apresentassem tendncia hipoglicemia e nveis reduzidos de
insulina. Este fenmeno s observado em neonatos porta-

Sndrome metablica

Fatores de risco agregados

Hiperinsulinemia

Fatores de Risco agregados


Hipertenso arterial

IGFBP
IGF-I livre

Angiotensina II

Hipertroa vascular
aterosclerose

Figura 2. Sndrome metablica, eixo GH/IGF-1 e leso de rgos-alvo.

Hipertroa
ventricular

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Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo
Barreto-F. JAS, Oliveira JLM, Marques C, Aguiar-Oliveira MH

Decincia relativa do GH

Obesidade

PA

Intolerncia
glicose

TG

HDL-C

Figura 3. Eixo GH/IGF-1 e sndrome metablica.

dores de DGH. Entretanto, adultos portadores de DGH tendem


a apresentar-se com nveis mais elevados de insulina, quando
comparados aos indivduos controle. Utilizando o mtodo do
clamp euglicmico, foi demonstrado que portadores de DGH
apresentavam reduo na sensibilidade insulina. Em adio,
o efeito do tratamento com GH em portadores de DGH foi investigado e observado que, apesar da elevao transitria dos
nveis de glicose e insulina, observada no incio do tratamento,
tais variveis retornavam aos nveis basais aps a continuao
da reposio hormonal2,7,8.
Os mecanismos ntimos para explicar a sndrome de
resistncia insulnica associada DGH so complexos e no
totalmente esclarecidos. Sabe-se que o GH em excesso age
diretamente bloqueando a sinalizao molecular induzida pela
insulina necessria no transporte de glicose para o msculo
e para o tecido adiposo e tambm bloqueia o efeito inibitrio
da insulina sobre a gliconeognese heptica. Portanto, em
modelos de excesso de GH, ocorre elevao da glicose e
hiperinsulinemia. Por outro lado, o IGF-I responsvel por
aumentar a sensibilidade insulnica. Portadores de DGH, geralmente, apresentam nveis extremante reduzidos de GH e
de IGF-1 e so resistentes insulina. Neste caso, a alterao
da composio corporal, com predomnio de massa gorda e
obesidade abdominal, aliada diminuio dos nveis de IGF-I,
parece prevalecer sobre a diminuio do GH como efeito nal
sobre a homeostase glicdica2.
Adipcitos humanos expressam receptores de GH e este
modula profundamente o metabolismo lipdico. O GH um hormnio lipoltico, que regula o uxo de cidos graxos livres para a
musculatura e tecido adiposo, atravs da modulao da lipoprotena lpase. O perl lipdico do portador de DGH assemelha-se
ao portador de sndrome metablica e natural assumir que
parte das alteraes lipdicas decorre da associao da DGH com
obesidade visceral. Portanto, tem sido relatado que portadores de
DGH apresentam aumento na secreo heptica e diminuio do

catabolismo das VLDL (apolipoprotenas B). Apesar deste achado


no ser universal, portadores de DGH tambm apresentam elevao de triglicrides e diminuio do HDL-colesterol2.
Relativo ao metabolismo do colesterol, tem sido demonstrado que o GH participa diretamente da expresso de receptores
de LDL-C no fgado e que a reposio de GH em portadores de
DGH aumenta a expresso de receptores hepticos de LDL-C
e causa diminuio dos nveis sricos de LDL-C por aumentar
sua depurao da circulao. Concernente funo do IGF-I
sobre o metabolismo lipdico, parece que os efeitos so mais
discretos, o que consubstanciado pela ausncia de receptores
de IGF-I nos adipcitos2,9. Por outro lado, tem sido evidenciada
uma correlao inversa entre IGF-I e marcadores da sndrome
de resistncia insulnica2,10.
Embora a acromegalia seja classicamente associada
hipertenso arterial e existncia de alguns relatos de que
portadores de DGH apresentariam hipotenso arterial, recentemente tem sido sugerido que portadores de DGH apresentam
elevao da presso arterial5.
Os efeitos vasoativos do IGF-I indicam que este peptdeo
pode regular a presso arterial e o uxo regional, via produo de
xido ntrico (NO). A utilizao teraputica do IGF-I demonstra
reduo da presso arterial associada a aumento da produo
de NO. Modelos animais de knock-out para receptores de
IGF-I apresentam aumento da resistncia vascular sistmica e
aumento da presso arterial sistlica. Mais ainda, ratos SHR
(espontaneamente hipertensos) apresentam depresso da
resposta vasodilatadora desencadeada pelo IGF-I, mesmo antes
da instalao da hipertenso arterial2.
Os mecanismos envolvidos na gnese da hipertenso arterial
associada hipofuno do eixo GH/IGF-I podem estar associados
aos mltiplos efeitos da obesidade na regulao da presso arterial, ao aumento da atividade simptica, s repercusses da DGH
na complacncia artica e disfuno endotelial2,5,11,12.

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo

163

Barreto-F. JAS, Oliveira JLM, Marques C, Aguiar-Oliveira MH

Recentemente, tem sido evidenciado que a diminuio na


atividade dos canais de potssio dependentes de ATP podem
contribuir para o aumento da resistncia vascular sistmica
observada em animais hiposectomizados. Mais ainda, a terapia de reposio foi ecaz em reduzir a resistncia vascular
perifrica e a presso arterial destes animais13.
Em suma, o eixo GH/IGF-I participa de maneira direta ou indireta em mltiplas funes que participam da expresso fenotpica
da sndrome metablica. Em muitas situaes clnicas, o paciente
portador de sndrome metablica tambm portador de decincia relativa do eixo GH/IGF-I. A demonstrao de que a reposio
de GH pode melhorar parte das alteraes metablicas e hemodinmicas associadas sndrome metablica, abre a perspectiva
de que o tratamento de reposio hormonal possa beneciar o
subgrupo selecionado dos pacientes metablicos14.

EIXO GH/IGF-1 E LESO EM


RGOS-ALVO: DISFUNO ENDOTELIAL,
MARCADORES INFLAMATRIOS E
HIPERTROFIA VENTRICULAR
Disfuno endotelial entendida como o processo siopatolgico inicial da aterognese e instala-se muito antes da presena de
doena clinicamente detectvel. Disfuno endotelial predispe
adeso leucocitria, trombose e proliferao de clulas musculares lisas na parede arterial e pode ser mensurada atravs
do estudo da vasodilatao dependente do endotlio e atravs
de vrios marcadores sistmicos que apontam para aumento
da atividade inamatria, perl pr-trombtico e desequilbrio
entre fatores vasodilatadores/fatores vasoconstritores2.
A diminuio do IGF-I parece estar associada disfuno
endotelial, pois parte dos efeitos regulatrios vasculares do
IGF-I decorre do aumento do NO. Alm do efeito na produo de
NO, o IGF-I tambm melhora a sensibilidade insulina, promove
ativao dos canais de potssio dependentes de ATP e previne
a dislipidemia ps-prandial. Mais ainda, o IGF-I possui atividade
antiinamatria e antiapopttica.
Em acordo com essa hiptese, tem sido demonstrado
que portadores de DGH apresentam disfuno vasodilatadora
dependente do endotlio, aumento da agregao plaquetria,
aumento da PCRus, elevao do PAI-1, elevao do brinognio,
aumento da espessura ntima-mdia e maior prevalncia de placas aterosclerticas. Como contraprova, tem sido evidenciado
que boa parte destas alteraes podem ser revertidas com a
terapia de reposio hormonal com GH15,16.
Em relao hipertroa ventricular esquerda associada
hipertenso arterial sabe-se que, ao lado de fatores hemodinmicos, ligados diretamente presso arterial, a insulina e o IGF-I
tambm so determinantes independentes da massa ventricular
esquerda e da geometria cardaca17. O achado de que portadores

de hiperinsulinemia apresentam IGF-I (potente fator trco) livre


aumentado pode explicar a maior propenso de portadores de
sndrome metablica apresentarem leso de rgos-alvo. Mais
ainda, a insulina, por sua semelhana molecular com o IGF-I,
e a angotensina II fazem cross-talk com o receptor do IGF-I,
potencializando suas a aes trcas. Sendo assim, em relao
massa ventricular esquerda, nveis diminudos de IGF-1 livre
poderiam prevenir o desenvolvimento de hipertroa ventricular
esquerda18. Este fato foi observado na populao de anes com
DGH e nveis extremamente reduzidos de IGF-1.

DEFICINCIA ISOLADA E VITALCIA


DO GH E APARELHO CARDIOVASCULAR
(ANES DE ITABAININHA)
Em Itabaianinha (SE), uma mutao IVS1+1G no receptor
do GHRH foi originalmente descrita em 1999. Esta coorte de
portadores de decincia isolada e vitalcia do GH constitui-se
na maior comunidade de anes j descrita, com 105 afetados
em sete geraes. Esta mutao associada presena de
nanismo acentuado, com nveis extremamente baixos de GH e
IGF-I. Portanto, esta populao constitui-se em modelo humano
natural de knock-out do receptor de GHHR e tem sido referida
como o melhor modelo humano para se estudar as conseqncias de longo prazo da DGH no metabolismo, na hemodinmica
e na funo/morfologia cardaca19,20.
Estudos do nosso grupo tm demonstrado que adultos
portadores da mutao de Itabaianinha apresentam obesidade
central, aumento do LDL-C, tendncia a elevao dos triglicrides e elevao da presso arterial sistlica. Apesar do perl
antropomtrico comparvel sndrome metablica, em uma
primeira anlise, no foram observados resistncia insulnica
avaliada pela HOMAir e reduo dos nveis de HDL-C (5,21). Mais
curioso foi a observao de que tais indivduos apresentam
diminuio do ndice de massa do ventrculo esquerdo avaliada
pela ecocardiograa, apesar da elevao da presso arterial
e obesidade. plausvel supor que a diminuio extrema do
IGF-I (potente fator trco/proliferativo) aliada a ausncia de
hiperinsulinemia expliquem tal achado.
Recentemente, foi demonstrado que os anes de Itabaianinha, alm da maior prevalncia de fatores de risco cardiovascular, tambm apresentam perl inamatrio aumentado (comunicao pessoal CM). Portanto, de acordo com os achados
metablicos, inamatrios e hemodinmicos, esta populao
seria propensa a desenvolver aterosclerose prematura .
Entretanto, de maneira surpreendente, no encontramos
maior prevalncia de aterosclerose carotdea, avaliada pela
presena de placa aterosclertica) ou de aumento da espessura ntima-mdia (comunicao pessoal JO). Portanto,
mais uma vez, apesar da agregao de mltiplos fatores de

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Rev Bras Hipertens vol.12(3): 159-164, 2005.

Papel do eixo GH/IGF-1 na siopatologia da sndrome metablica:


resistncia insulnica e leso de rgos-alvo
Barreto-F. JAS, Oliveira JLM, Marques C, Aguiar-Oliveira MH

risco possvel que os nveis extremante reduzidos de IGF-1


e a ausncia de hiperinsulinemia possam estar prevenindo o
crescimento da camada muscular lisa essencial na siopatognese do processo aterosclertico.
Na populao de anes adultos portadores de DGH, os
efeitos do tratamento com GH sobre o perl metablico, composio corporal e demais achados cardiovasculares esto sendo
investigados. Tais estudos podero auxiliar no entendimento
das repercusses do tratamento com GH em pacientes com
sndrome metablica.

CONCLUSES
Em sntese, sndrome metablica uma sndrome complexa e
heterognea de siopatognese ainda por ser mais bem elucidada. plausvel supor que mltiplos mecanismos possam estar
envolvidos na sua siopatologia. Dentre estes mecanismos,
emerge o eixo GH/IGF-1 como sistema candidato para explicar
parte da sua expresso fenotpica.
Destaca-se, neste artigo, as evidncias que apontam para:
(1) associao entre sndrome metablica e desregulao
(hipofuno) do eixo GH/IGF-1; (2) associao entre DGH e
expresso fenotpica da sndrome metablica; e (3) perspectivas teraputicas da reposio de GH, corrigindo as mltiplas
alteraes caractersticas da sndrome metablica, quando da
presena de decincia relativa do GH.

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ARTIGO ORIGINAL 165

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 165-168, 2005.

Sndrome metablica e diabetes melito


Diabetes mellitus and metabolic syndrome

Claudia Cozer Leite1, Alfredo Halpern1

RESUMO

ABSTRACT

O diabetes melito tipo 2 a mais comum das doenas


metablicas e tem prevalncia crescente. Nos Estados
Unidos da Amrica, estima-se a incidncia de 800.000
casos por ano e a prevalncia global de 151 milhes de
pessoas afetadas em 2000. A epidemia de diabetes
acompanha a epidemia de obesidade, levando rpida
deteriorao da sade com elevada morbimortalidade.
Por estas condies, estudar a siopatologia da resistncia insulnica e dos eventos iniciais que envolvem
esta patologia, assim como, detectar precocemente
indivduos portadores da sndrome metablica, faz com
que se possa desenvolver estratgias de tratamento
mais ecazes. O propsito desta reviso discutir os
vrios aspectos da resistncia insulnica, muitos deles
ainda obscuros, mas que so eventos iniciais implicados
na siopatologia e evoluo para o diabetes tipo 2.

Type 2 diabetes is the most common metabolic disease and is increasing in prevalence in the United States
and worldwide. It is estimated in the United States
the incidence of 800,000 per year. Global estimates
of diabetes approximated 151 million persons affected
in the year 2000 and the global burden of diabetes
is estimated to double over the next 25 years. This
epidemic of diabetes trails the epidemic of obesity in
the United States and worldwide along with the pandemic prevalence of the conditions, necessitate the
study of the physiology of obesity and development
of new treatments of obesity as a medical priority.
This article has the purpose to review about insulin
resistance and the rst events of the physiopathology
of Diabetes Melito.

PALAVRAS-CHAVE

KEY WORDS

Diabetes melito, obesidade, sndrome metablica.

Diabetes mellitus, obesity, metabolic syndrome.

A sndrome metablica foi inicialmente descrita por Reaven, em


1988, e chamada de sndrome X1. Sua denio envolve atualmente obesidade principalmente visceral, resistncia insulnica,
intolerncia glicose, hipertenso arterial e dislipidemia (altos
nveis de triglicerdeos e baixos de HDL-colesterol). Em 2001, o
terceiro comunicado do National Cholesterol Education Program
Expert Panel (NCEP/ATP III)2,3 deniu novos critrios para sndrome metablica, baseado em cinco parmetros facilmente

aplicveis prtica clinica. Com o uso destes critrios estima-se


que a prevalncia da sndrome metablica seja em torno de 25%
em americanos adultos, na sua maior proporo indivduos assintomticos. Apesar de assintomticos, o risco de progresso para
vrias doenas bastante grande, com destaque para doena
cardiovascular e para o diabetes melito tipo 24-6.
Estima-se que a prevalncia de diabetes, em 2000, tenha
sido de 2,8%, afetando 171 milhes de pessoas em todo o

Recebido: 19/06/2005 Aceito: 18/07/2005

1 Disciplina de Obesidade, Departamento de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade So Paulo (HC-FMUSP).
Correspondncia para: Departamento de Endocrinologia e Metabologia do HC-FMUSP. Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo SP.
E-mail: jvcleite@uol.com.br

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Sndrome metablica e diabetes melito

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 165-168, 2005.

Leite CC, Halpern A

mundo e espera-se para 2030 a prevalncia de 4,4%, o que


corresponderia a 377 milhes de indivduos diabticos. Nos
Estados Unidos, a prevalncia de diabetes tipo 2 aumentou em
cinco vezes de 1958 para 2000, e em 2002, 6,3% da populao
(18,2 milhes de americanos) tinha diabetes tipo 27,8. Pases
em desenvolvimento tambm tm prevalncia crescente de
diabetes e os trs pases com maior nmero de indivduos acometido : ndia, China e EUA. A maior diferena na prevalncia
da doena entre pases desenvolvidos e os em desenvolvimento, que nos primeiros a faixa etria mais acometida pelo
diabetes est acima de 64 anos e nos segundos encontra-se
entre 45 e 64 anos9,10. Os custos para a sade do indivduo e
para a sociedade so altos, por isso so necessrios estudos
sobre a siologia e desenvolvimento da doena, assim como,
novas teraputicas para o indivduo, obeso e diabtico, em fase
ainda assintomtica. Deve-se ressaltar que na siopatologia da
sndrome metablica existem eventos, lentos e insidiosos, que
envolvem complexa rede de fatores genticos e ambientais que
levam posteriormente ao diabetes tipo 211. Os fatores ambientais de risco envolvidos no desenvolvimento de diabetes melito
so: fumo, consumo excessivo de acares, elevado ndice de
massa corprea (IMC), altos nveis de triglicerdeos, inamao
sistmica e diabetes gestacional. Este estgio de pr-diabetes
ou subclnico est freqentemente associado a outras condies clnicas como: obesidade visceral, hipertenso arterial,
dislipidemia e resistncia insulnica, e englobam mecanismos
complexos ainda no totalmente elucidados na sua etiopatogenia12-14. Esta reviso tem como objetivo discutir os achados
envolvidos na etiologia da resistncia insulnica.
A obesidade visceral considerada a maior vil na siopatologia da sndrome metablica, apesar de no ter sido includa
na denio inicial de Reaven. Sabe-se que quanto maiores os
depsitos gordurosos prximos ao fgado, maior o aporte de
cidos graxos livres neste rgo, competindo com a glicose
como substrato energtico e sendo importante na gnese do
diabetes melito. Esta a chamada teoria de Randle, na qual
h aumento da oxidao de gordura associada diminuio
da oxidao de carboidratos. Anormalidades nos depsitos de
triglicerdeos e liplise, em tecidos sensveis insulina, com o
aumento dos cidos graxos livres circulantes, so alteraes
precoces que caracterizam a resistncia insulnica. O aumento
do uxo de cidos graxos livres do tecido adiposo para um tecido
no adiposo (msculo esqueltico, corao, fgado e pncreas), leva reduo do transporte de glicose, por diminuio
do transportador de glicose intracelular (GLUT-4). O evento
primrio, seja gentico, ambiental ou metablico que causa a
resistncia insulnica e falncia da clula betapancretica, assim
como, a seqncia precisa de eventos que levam indivduos
com tolerncia normal glicose at o diabetes melito tipo 2,

ainda no esto totalmente esclarecidos, sabe-se apenas que


os elevados nveis plasmticos de cidos graxos livres fazem
parte desta etiopatogenia15.
Embora j seja bem reconhecida a forte relao entre
obesidade, diabetes e doena cardiovascular, na ltima dcada cou claro que a clula adiposa uma clula secretora
e endocrinologicamente ativa. Este fato foi conrmado com a
identicao da leptina, em 1994, e a descoberta de que esta
tem um importante papel na regulao do balano nutricional.
Subseqentemente o status endcrino do adipcito cou mais
bem conhecido com a produo e liberao de substncias
envolvidas na regulao da reproduo, funo imune, homeostase da glicose, biologia vascular, desenvolvimento tumoral,
metabolismo das lipoprotenas e processos inamatrios.
Dentre estas substncias, destacam-se os cidos graxos livres
e as citoquinas, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa),
interleucinas, fator inibidor do ativador do plasminognio tipo 1
(PAI-1), adiponectina, fator ativador dos macrfagos e resistina.
Estes produtos de secreo dos adipcitos exercem importante
papel de feedback, no s na regulao do apetite e gasto
energtico, como tambm no desenvolvimento de resistncia
insulnica e processos aterognicos e trombticos, inclusive na
fase assintomtica da sndrome metablica.
Os fatores a seguir, que so produzidos ou ativados pelo
tecido adiposo, esto ligados ao aumento da resistncia insulnica16,17. A resistina est elevada nos indivduos obesos e atua
mediando a resistncia insulnica, via aumento da reatividade
vascular e aumento dos marcadores inamatrios. A interleucina-6, uma citoquina pr-inamatria, tem nveis diretamente
proporcionais aos depsitos gordurosos e resistncia insulnica, controla a fase inamatria aguda heptica (que se associa
resistncia insulnica heptica), atua na liberao da protena
C reativa (PCR nveis elevados desta substncia correlacionam
com porcentagem de massa gorda e diminuio da sensibilidade
insulnica), e controla o dano tissular e resposta de reparao,
sendo importante agente no processo inamatrio crnico. O
TNF-alfa, outro importante marcador inamatrio sistmico,
tm nveis elevados no tecido adiposo, principalmente, no
tecido adiposo visceral. Participa da siopatologia da sndrome metablica por causar resistncia insulnica no adipcito,
atravs da inativao da fosforilao da serina no receptor de
insulina (RI) e no receptor do substrato 1 (RSI-1), o que resulta
na diminuio da ativao da fosfoinositol-3-quinase, que o
segundo sinal de mensagem que governa a maioria dos efeitos
metablicos da insulina e menor translocao do GLUT-4. Esse
prejuzo da ativao do receptor de insulina e IRS-1 tambm
ocorre no tecido muscular esqueltico. As vias intracelulares
ativadas pelo TNF-alfa e outras citoquinas, que interagem com
a sinalizao da insulina, precisam ser mais bem elucidadas,

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 165-168, 2005.

Sndrome metablica e diabetes melito

Leite CC, Halpern A

mas envolvem o fator nuclearkappa-beta e/ou o sistema


kinase JNK. O segundo mecanismo, pelo qual o TNF-alfa pode
contribuir para resistncia insulnica, atravs da elevao dos
nveis circulantes de cidos graxos livres, causado pela induo
da liplise e estimulao da lipognese heptica. Entretanto,
vale a pena ressaltar, que os maiores efeitos do TNF-alfa no
metabolismo lipdico foram estudados em estado de inamao
aguda ou com administrao de altas doses intravenosas de
TNF-alfa, enquanto que nos pacientes com sndrome metablica
as elevaes de TNF-alfa so modestas.
Mais recentemente, um terceiro mecanismo de ao do
TNF-alfa foi proposto: a sua capacidade de inibir a adiponectina
que uma substncia protetora da resistncia insulnica. No
entanto, apesar de todos estes indcios que apontam para a importncia do TNF-alfa na siopatologia da sndrome metablica,
ratos com delees geneticamente programadas do TNF-alfa
ou do receptor do TNF-alfa, no se apresentaram protegidos do
ganho de peso, hiperglicemia e resistncia insulnica. Concluiuse, portanto, que apesar deste marcador inamatrio contribuir
para resistncia insulnica no tecido adiposo e muscular, outros
marcadores inamatrios mantm-se aptos a compensar a
ausncia do TNF-alfa.
Mais recentemente, uma nova substncia foi identicada,
a visfastina, envolvida na sensibilizao da ao da insulina no
tecido adiposo. Diferentemente destes marcadores citados a
adiponectina reverte a resistncia insulnica em ratos lipoatrcos. Sabe-se que esta substncia exerce papel importante na
supresso da resposta inamatria associada aterognese, disfuno endotelial e doena vascular. In vitro, estudos em clulas
endoteliais da aorta humana mostram que, quanto maiores os
nveis de adiponectina, maior a supresso da adeso endotelial,
proliferao da musculatura lisa vascular, atividade macrofgica
e produo de TNF-alfa. Os pacientes diabticos tipo 2 ou com
resistncia insulnica e os indivduos obesos tm nveis baixos de
adiponectina, que se correlacionam negativamente com IMC, triglicerdeos, protena C reativa (que uma molcula que promove
aterognese, via moncitos), PAI-1, e ativador do plasminognio
tissular (tPA- que interfere na brinlise), sugerindo que atue
nestes pacientes como mediador antiinamatrio.
Todas estas protenas, com exceo da adiponectina, sintetizadas pelo adipcitos e com ao sistmica (tambm chamadas
de adipocitocinas), propiciam um processo inamatrio crnico,
onde a invaso macrofgica no tecido gorduroso e a expresso
dos genes relacionados com processos inamatrios podem ser
o evento sentinela, que precede resistncia insulnica e cujo
papel parece fundamental nos mecanismos siopatolgicos que
levam da obesidade ao diabetes tipo 2.
A mais promissora novidade seria a identicao, usando
roedores transgnicos, de um fator protetor contra a dieta que

167

induz a obesidade e/ou ao destes marcadores. Estas estratgias tm identicado o Ikappa-beta e a protena nuclear PPAR
gamma coativador 1 beta (PCG-1beta), como vias envolvidas no
metabolismo lipdico, no controle do gasto energtico e na resistncia insulnica; entretanto, novos estudos moleculares so
necessrios para uma interveno teraputica mais efetiva.
Vale lembrar que a esteatose heptica, freqentemente
encontrada em indivduos obesos, causa resistncia insulnica
atravs de um mecanismo ainda no conhecido, mas existem
relatos da ativao da cascata da serina kinase e acmulo
intracelular de cidos graxos que inibem o sinal insulnico no
receptor de insulina e do IRS-1 e 2.
Pode-se concluir que, da mesma forma que existem vrios
mediadores pr-inamatrios envolvidos na siopatologia da
resistncia insulnica, h tambm vrias vias que so ativadas
ou inibidas gerando um prejuzo da ao do RI e RSI18,19.
Historicamente, a resistncia insulnica foi investigada com
bases na transduo do sinal de produo insulnica, translocao do GLUT 4 e ativao da sntese de glicognio. Estes
estudos trouxeram ricas informaes sobre a siopatologia, mas
insucientes para esclarecer a causa fundamental da resistncia
insulnica, uma anormalidade que, como j citado, precede em
anos o aparecimento da hiperglicemia. Achados adicionais
sobre a resistncia insulnica foram obtidos dos estudos de
vias metablicas e organelas celulares como as mitocndrias.
Mootha et al., analisando bipsias musculares de indivduos de
meia-idade, revelou que 89% dos genes relacionado com as vias
metablicas estavam com menor expresso nos diabticos tipo
2, favorecendo a resistncia insulnica, e que este prejuzo na
expresso gentica e atividade mitocondrial precedia o aparecimento da hiperglicemia. A conseqncia desta alterao mitocondrial leva a menor oxidao de gordura, acmulo gorduroso
intramuscular e resistncia insulnica. Concomitantemente, o
tamanho mitocondrial menor nos indivduos obesos e com
diabetes tipo 2, associando-se menor sensibilidade insulnica;
tambm nestes pacientes h menor atividade do transporte
eltrico. A relevncia dessa achada morfolgica e resistncia
insulnica ainda no bem compreendida, mas servem como
base cientca para novos estudos de biologia celular.
Talvez estas anormalidades mitocondriais representem o
resultado nal da resistncia insulnica ao invs da causa. Neste
contexto, a resistncia insulnica pode causar prejuzo na sntese
das protenas mitocondriais e defeito na sua biognese.
Uma das teorias que validam esta hiptese que a insulina
promove a sntese da citrato sintetase e citocromo oxidase
na musculatura esqueltica, com aumento concomitante da
ciclooxigenase IV RNAm e aumento da capacidade de sntese
do ATP muscular. Os indivduos diabticos tipo 2, apresentam-se
resistentes secreo de insulina, incapacidade de aumentar a

168

Leite CC, Halpern A

produo do ATP, sugerindo que as vias regulatrias, que controlam a sntese e degradao das enzimas oxidativas mitocondriais,
so tambm resistentes insulina no diabtico tipo 2.
Uma importante linha de investigao o acmulo intramiocelular de lipdios que induz resistncia insulnica por
ativao de vias inamatrias e fosforilao de serinas do
substrato 1 do receptor de insulina. A relao causal direta
entre resistncia insulnica e disfuno mitocondrial permanece
obscura e importantes questes continuam sem respostas.
No est totalmente elucidado o quanto o defeito oxidativo
mitocondrial e a alterao da morfologia mitocondrial contribuem para a resistncia insulnica, e se outros fatores tambm
exercem inuncia nesta resistncia (como as adiponectinas,
por exemplo). Os diabticos tipo 2 e os obesos tm aumento
dos depsitos de lipdios no extracelular e mio-intracelular da
musculatura esqueltica, correlacionando-se este achado com
a resistncia insulnica20.
O autores apresentaram, nesta reviso, anormalidades
reconhecidamente envolvidas na siopatologia da resistncia
insulnica e surgimento do diabetes melito tipo 2, mas questes
fundamentais precisam ainda serem respondidas; visto que
estas patologias so epidmicas e de grande impacto social.

REFERNCIAS
1)

2)

3)
4)

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 165-168, 2005.

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ARTIGO ORIGINAL 169

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Sndrome metablica em crianas e adolescentes


Metabolic syndrome in the children and adolescents

Andra Arajo Brando1, Maria Eliane Campos Magalhes2, Maria de Ftima Frana3,
Roberto Pozzan4, Ayrton Pires Brando5

RESUMO

ABSTRACT

A sndrome metablica em adultos pode ser denida


como um transtorno complexo representado por um
conjunto de fatores de risco que esto associados a
maior mortalidade cardiovascular. Este mesmo quadro
clnico tem sido observado em crianas e adolescentes,
associado obesidade, elevao da presso arterial e
alteraes do metabolismo lipdico e glicdico, alm
da identicao precoce de leses aterosclerticas
em artrias coronrias e aorta. A resistncia insulina
parece ter um importante papel pela ativao do sistema nervoso simptico, reteno de sdio, aumento
da presso arterial, estmulo ao crescimento celular,
todos relacionados com o risco cardiovascular. Os
diagnsticos da obesidade e da hipertenso arterial so
estabelecidos de acordo com as curvas de normalidade
para cada populao e considerados como anormais
os percentis 95, glicose > 110 mg/dL, triglicerdeos
(TG) > 130mg/dL e HDL-c < 35mg/dL para crianas
e adolescentes 10 anos e TG > 100 mg/dL e HDL-c
< 40 mg/dL para crianas abaixo de 10 anos. A dieta
pobre em carboidratos, gorduras e sal e atividade
fsica regular so a base do tratamento; entretanto,
se os resultados no so adequados, o tratamento
medicamentoso est indicado. No entanto, o mais
importante as modicaes de estilo de vida atravs
do combate ao sedentarismo, dieta saudvel e muita
atividade fsica.

The metabolic syndrome in adults can be dened as a


complex clinical picture represented by a number of risk
factors, which are associated to an increased cardiovascular morbidity and mortality. More recently it has
been shown that the same risk factors can be seen in
children and adolescents, such as, obesity, increased
blood pressure and metabolic alterations related to the
lipids and glucose including the presence of precocious
atherosclerotic lesions in coronary arteries and aorta.
The insulin resistance seems to take an important role
on the physiopathology of this syndrome throw out
increasing the sympathetic nervous system activation, increasing sodium retention and blood pressure
and stimulating the vascular cells growing, all of them
related to cardiovascular risk. The diagnosis of obesity
and hypertension can be xed according their specic
percentiles values above or equal 95, glucose > 110
mg/dL, tryglicerides (TG) > 130 mg/dL and HDL < 35
mg/dL for children and adolescents 10 years old and
TG > 100 mg/dL and HDL-c < 40 mg/dL for children <
10 years old. The treatment starts with a restriction of
excess caloric and sodium intake diet, low fat and low
carbohydrate, associated to a regular physical activity.
If this doesnt work drugs can be used. However, the
most important point is to change the life style throw
out a permanent diet and physical activity and this
should be applied to the entire population

PALAVRAS-CHAVE

KEY WORDS

Sndrome metablica, jovens, preveno

Metabolic syndrome, youth, prevention.

Recebido: 23/05/2005 Aceito: 25/06/2005

1 Professora Adjunta de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Doutora em Cardiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
2 Mdica Cardiologista do Servio de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Doutora em Cardiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
3 Mdica Nutrologista do Servio de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Doutoranda em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
4 Mdico Cardiologista do Servio de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Doutor em Cardiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
5 Secretrio da World Heart Federation. Professor Titular de Cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Endereo para correspondncia: Ayrton P. Brando. Rua General Tasso Fragoso 24/503, Lagoa 22470-170 Rio de Janeiro RJ. E-mail : andreaabrandao@terra.com.b
andreaabrandao@terra.com.br

170

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Brando AA, Magalhes MEC, Frana MF, Pozzan R, Brando AP

INTRODUO
As doenas cardiovasculares (DCV) representam a primeira
causa de morte nos pases desenvolvidos e tambm vm
crescendo muito nos pases de economia em transio e subdesenvolvidos1. Um conjunto de fatores de risco, identicados
como sndrome metablica, representado pela hipertenso
arterial, sobrepeso/obesidade, aumento dos triglicerdeos,
diminuio do HDL-colesterol e intolerncia glicose/diabetes
tipo 2 so encontrados freqentemente nesses indivduos2-4.
De como esta associao leva aterosclerose coronariana,
responsvel pela grande maioria dos bitos nesses indivduos, ainda no se sabe. Contudo, a presena de resistncia
insulina, freqentemente identicada nesses indivduos, leva
hiperinsulinemia que parece ter um importante papel na
siopatologia da sndrome metablica, por meio da ativao
do sistema nervoso simptico, reteno de sdio, alm de
estimular o crescimento celular e, todos eles, relacionados com
os fatores de risco e as doenas cardiovasculares3,4. Destacase o seu importante impacto desfavorvel sobre a mortalidade
geral e cardiovascular. Estima-se que a presena de sndrome
metablica possa aumentar em at 1,5 vez a mortalidade geral
e 2,5 vezes a cardiovascular1.
A agregao dos fatores de risco cardiovascular na populao adulta um fato comum na prtica clinica. No entanto,
nos ltimos 20 anos, esta mesma associao vem sendo
demonstrada na populao jovem e, freqentemente, relacionada histria familiar de sndrome metablica5-8. Em crianas
e adolescentes, as alteraes iniciais, de cada um desses
fatores, podem ocorrer em associaes variadas, que mesmo
de pequena expresso determinam um perl cardiovascular
desfavorvel para estes jovens.
Diversos estudos dedicam-se avaliao e preveno dos
fatores de risco cardiovascular na infncia e na adolescncia5-11.
Destaca-se o Estudo de Bogalusa5,6,8-10 (Louisiana, EUA) iniciado
em 1973, com contribuies at os dias atuais. Este estudo
explora os precursores das DCV que se iniciam na infncia e
avalia fatores genticos e ambientais que possam contribuir
para a doena estabelecida na fase adulta.
No Brasil, o Estudo do Rio de Janeiro, iniciado em 1983, foi
desenhado para determinar a curva de presso arterial em 7.015
jovens na faixa etria de 6 a 15 anos de idade, estraticados por
sexo e nvel socioeconmico, e evoluiu para a busca de agregao de outros fatores de risco cardiovascular no s nesta
populao, como tambm nos seus familiares. Os principais
resultados deste estudo mostraram uma relao direta entre
a presso arterial e o peso corporal12, agregao da presso
arterial e da massa corporal entre os membros de uma mesma
famlia13, ndices antropomtricos e presso arterial relacionados
massa ventricular esquerda em adolescentes14, agregao de

presso arterial e fatores de risco metablicos em adolescente


e seus familiares15 e hiperglicemia, hiperinsulinemia, sobrepeso
e presso arterial elevada em adultos jovens16, alm da presena
de sndrome metablica nesta faixa etria17.
Estudos recentes sugerem que a sndrome metablica tem
a sua origem em fases muito precoces da vida, possivelmente
desde a fase intrauterina18,19. Entretanto, a evoluo deste
processo at a fase adulta no bem conhecida.

A SNDROME METABLICA NA INFNCIA


E NA ADOLESCNCIA: PREVALNCIA E
FATORES ASSOCIADOS
No se conhece exatamente a prevalncia desta sndrome em
crianas e adolescentes. O National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III), realizado entre 1988 e 1994, avaliando
a sua amostra de adolescentes, encontrou a prevalncia de 6,8%
em adolescentes com sobrepeso e de 28,7% entre adolescentes
obesos20. Considerando-se que as taxas de sobrepeso e obesidade tm aumentado signicativamente na ltima dcada, estes
valores podem estar subestimados. No Brasil, no h levantamentos em amostra representativa da populao. O Estudo do
Rio de Janeiro, avaliando 385 indivduos em acompanhamento
longitudinal, identicou a sndrome metablica em 9,3% e dentre
eles, 88,5% apresentavam sobrepeso ou obesidade17.
Nos Estados Unidos, diferenas importantes nas prevalncias de sndrome metablica foram agradas entre brancos
e negros, com taxas signicativamente menores em negros.
Entretanto, ajustando-se os pontos de corte de lipdios para os
valores obtidos especicamente para os negros, a prevalncia
de sndrome metablica e o impacto do sobrepeso/obesidade
foram similares em brancos e negros18. Estes dados chamam a
ateno para o importante desao atual em caracterizar adequadamente os critrios para denio da sndrome metablica
nesta faixa etria.
A relao entre a sndrome metablica e a presena de sobrepeso ou obesidade parece ser especialmente importante na
infncia e na adolescncia. Estudo de Weiss et al.18 demonstrou
claramente a relao direta entre a prevalncia de sndrome
metablica e o grau de obesidade, mesmo aps ajustes para
o sexo e a etnia. Este estudo avaliou 439 crianas e adolescentes obesos e evidenciou a sndrome metablica em 38,7%
dos indivduos moderadamente obesos e em 49,7% daqueles
com obesidade grave, o que representam taxas alarmantes
considerando-se a faixa etria.
Neste contexto, este mesmo estudo18, caracterizou a presena de resistncia insulina atravs do clculo do ndice de HOMA
(glicemia de jejum versus insulinemia de jejum/22,5) e constatou
que quanto maior o percentil do HOMA e, portanto, maior o
grau de resistncia insulnica, maior a prevalncia de sndrome

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Brando AA, Magalhes MEC, Frana MF, Pozzan R, Brando AP

metablica em crianas e adolescentes obesos, especialmente


a partir do percentil 66 para o sexo e idade. O Estudo do Rio de
Janeiro17 tambm fez esta avaliao e considerou a presena
de resistncia insulina quando HOMA apresentasse valores
iguais ou superiores ao percentil 80 para a faixa etria e sexo.
Estes valores originaram-se de levantamento epidemiolgico
em populao da cidade do Rio de Janeiro, com a avaliao de
glicemia e insulina em mais de 2.200 indivduos. Com estes dados,
a resistncia insulina foi identicada em 18,5% dos casos.
No estudo de Bogalusa, a avaliao feita em 4.522 indivduos, na faixa etria entre 5 e 38 anos, selecionados entre 1988
e 1996 para os componentes da sndrome metablica ndice
de adiposidade, insulina e glicose, triglicrides e HDL-c e PA
encontrou dois modelos independentes para o seu determinismo. Um dos modelos inclua insulina/lipdeos/glicose/ndice
de adiposidade, e o outro, apenas insulina/presso arterial. Os
dois modelos explicaram 54,6% da varincia total na amostra,
sugerindo uma ligao entre a alterao metablica e o fator
hemodinmico, cujo substrato comum foi a hiperinsulinemia/resistncia insulina8. Estas mesmas alteraes clnicas seriam
determinantes das leses aterosclerticas precoces observadas
em autopsia nestas populaes9-11.
Todos estes dados evidenciam que a sndrome metablica
no uma situao clnica de ocorrncia rara na infncia e
adolescncia e reforam a sua forte associao com a presena
de sobrepeso/obesidade, destacando-se o substrato comum
de hiperinsulinemia/resistncia insulina como importante
fator associado.

CARACTERIZAO DA
SNDROME METABLICA NA INFNCIA
E NA ADOLESCNCIA
Admite-se que a sndrome metablica tenha como componentes principais: a obesidade abdominal, a dislipidemia aterognica, a elevao da presso arterial, a resistncia insulina ou

171

intolerncia glicose, o estado pr-inamatrio e pr-trombtico3. Transpor estas alteraes para sinais clnicos de fcil
identicao no tarefa simples. Assim, diversas denies j
foram propostas para a caracterizao da sndrome metablica.
A I Diretriz Brasileira para o Diagnstico e Tratamento da Sndrome Metablica4 adotou os mesmos critrios j preconizados
anteriormente pelo NCEPATP III2 e sumarizados no quadro 1,
pois correspondem aos critrios compostos por variveis de
fcil obteno na prtica clnica. A presena de trs ou mais
alteraes caracteriza a sndrome metablica.
Em crianas e adolescentes, no h consenso sobre a
denio da sndrome metablica. Entretanto, admite-se que
idealmente os valores a serem considerados, como pontos de
corte, deveriam ser obtidos a partir da distribuio de cada
varivel por sexo e idade e assim calculados os valores correspondentes aos percentis 95 e 5 que deniriam os pontos
de corte21-23. Os valores correspondentes aos percentis 95 e 5
das variveis antropomtrica, lipdicas e pressricas existentes
foram obtidos para a populao americana. Para a presso
arterial, ressalta-se que o valor correspondente ao percentil 95
deve levar tambm em considerao o percentil de altura da
criana ou adolescente21. No Brasil, no se dispem de curvas
de distribuio destes valores para a populao jovem, o que
leva a se utilizar os valores americanos como referncia. A utilizao das tabelas destes valores se faz necessria; entretanto,
admite-se que os pontos de corte para os triglicerdeos e para
o HDL-c sejam > 130 mg/dL e < 35 para crianas e adolescentes com idade 10 anos e > 100 mg/dL e < 40 mg/dL
para crianas abaixo de 10 anos, o que confere praticidade
avaliao destes parmetros24-26 (Quadro 2).
Em relao denio da sndrome para adultos, h duas
diferenas. Observa-se que o ndice antropomtrico considerado foi o ndice de massa corprea (IMC) e no a circunferncia
abdominal como recomendado para adultos. Apesar de estudos
populacionais em crianas j terem demonstrado que a circun-

Quadro 1. Componentes da sndrome metablica para adultos segundo a I Diretriz Brasileira de Sndrome Metablica.
Componentes
Obesidade abdominal por meio de circunferncia abdominal
Homens
Mulheres

Nveis
> 102 cm
> 88 cm

Triglicerdeos

150 mg/dL

HDL-colesterol
Homens
Mulheres

< 40 mg/dL
< 50 mg/dL

Presso arterial

130 mmHg ou 85 mmHg

Glicemia de jejum

110 mg/dL
A presena de diabetes melito no exclui o diagnstico de SM.

172

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Brando AA, Magalhes MEC, Frana MF, Pozzan R, Brando AP

Quadro 2. Componentes da sndrome metablica para crianas e adolescentes.


Componentes
Obesidade (IMC)

Pontos de corte
percentil 95 para sexo e idade

Triglicerdeos

100 mg/dL para < 10 anos e 130 mg/dL para 10 anos

HDL-colesterol

< 40 mg/dL para < 10 anos e < 35 mg/dL para 10 anos

Presso Arterial

percentil 95 para idade, sexo e altura

Metabolismo glicdico
Glicemia de jejum
Glicemia 2 h ps-sobrecarga
HOMA

ferncia abdominal nesta faixa etria um bom preditor de


obesidade visceral, no boa varivel para detectar diferenas
na proporo corporal relacionadas puberdade e a fatores
tnicos18. Alm disso, no h normatizao desta varivel para
esta faixa etria, no havendo, portanto, valores de referncia
aplicveis. O IMC j se demonstrou fortemente relacionado
gordura visceral, alm de apresentar melhores correlaes com
a presso arterial e com variveis lipdicas do que a circunferncia abdominal27 em populaes jovens. Ainda no se tem
bem estabelecido o ponto de corte ideal como critrio para
sndrome metablica. Aceita-se que IMC percentil 95 para
o sexo e idade representaria obesidade e que o IMC percentil
85 destacaria crianas e adolescentes com sobrepeso24. Este
ltimo critrio foi adotado pelo Estudo do Rio de Janeiro17. J
Weiss et al.18 adotaram o IMC e foi considerado o z escore 2
para o IMC, como critrio para a sndrome metablica.
Observa-se tambm que foi considerado o ndice HOMA
como medida da resistncia insulina como indicador de metabolismo glicdico alterado17,18. Na realidade, valores de glicemia
de jejum alterados so raros na infncia e adolescncia, embora
o diabetes tipo 2 j seja reconhecido nesta faixa etria21,24.
Apesar da realizao rotineira da dosagem de insulina de jejum
no ser uma prtica corrente, a obteno do ndice de HOMA
parece trazer informao mais el de alteraes do metabolismo
glicdico que a dosagem simples da glicemia de jejum, nesta
faixa etria. O Estudo do Rio de Janeiro utilizou os valores de
3,35 e de 4,06 para os sexos masculino e feminino, respectivamente, como os valores correspondentes ao percentil 80 (quintil
superior) desta varivel para os indivduos < 18 anos.
Cabe destacar que a utilizao dos percentis 95 e 5 para
caracterizao de alteraes das variveis discutidas acima
identica apenas alteraes j bem marcadas destas variveis.
No futuro, possvel que pontos de corte menores possam ser
considerados com o objetivo de identicao de alteraes
iniciais passveis de correo ainda mais precocemente e com
maior potencial preventivo.

110 mg/dL
140 mg/dL
> percentil 80 para idade e sexo

Da mesma forma que para o adulto, trs ou mais destas


alteraes caracterizam a presena de sndrome metablica
na criana ou adolescente.

A IMPORTNCIA DO SOBREPESO/OBESIDADE
Dentre todos os fatores de risco que fazem parte da sndrome
metablica, a presena de sobrepeso/obesidade aparece
como o mais importante, especialmente nos Estados Unidos,
onde a sua prevalncia aumentou de duas a quatro vezes,
particularmente entre os afro e latino-americanos18 . Este
mesmo fenmeno tambm tem sido observado em pases de
economia em transio, como o Brasil, como mostra a pesquisa
realizada pelo Instituto Brasileiro de Geograa e Estatstica
(IBGE)28. O IBGE conrmou efetivamente a evoluo no perl
antropomtrico-nutricional de toda a populao brasileira,
incluindo crianas e adolescentes, no perodo compreendido
entre 1974-1975 e 2002-2003 (Figuras 1 e 2). Neste perodo,
houve queda aprecivel na prevalncia de desnutridos, mais
acentuada no sexo masculino, enquanto o excesso de peso e
a obesidade aumentaram continua e intensamente, em ambos
os sexos, embora maior entre as mulheres. nfase deve ser
dada ao achados referentes s crianas e adolescentes que,
nas mesmas regies e no mesmo perodo, mostrou que a prevalncia de subnutridos reduziu em cerca de 50%, enquanto o
sobrepeso/obesidade dobrou em ambas as regies29,30.
O padro de consumo alimentar tambm foi avaliado neste
mesmo estudo e mostrou que o brasileiro pratica um padro alimentar incorreto, independente das classes de rendimento, que
consiste em: teor excessivo de acar, consumo insuciente
de frutas e hortalias e o consumo excessivo de gorduras em
geral, em especial gorduras saturadas, particularmente entre
famlias de maior rendimento e localizadas nas regies mais
desenvolvidas: Sul, Sudeste.e Centro-Oeste28.
Neste contexto, muito importante tambm a considerao
do ganho de peso ao longo do tempo, to freqentemente observado e que pode no s manter o quadro de sndrome metablica,

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Brando AA, Magalhes MEC, Frana MF, Pozzan R, Brando AP

173

50
1974-1975

45

1989

2003

41

40,7

40

39,2

35
29,5

30

28,6

25
18,6

20
15
10

3,8

5
0

8,8

7,2
2,8

Dcit de peso

5,1

5,8

Obesidade

Dcit de peso

2,8

Sobrepeso
Masculino

12,8 12,7

10,2
7,8

5,4

Sobrepeso
Feminino

Obesidade

Figura 1. Prevalncia de dcit de peso, sobrepeso e obesidade na populao brasileira com 20 anos de idade, por sexo, no perodo
1974-1975, em1989 e em 2003.

15
D cit de peso

10

8.9

Sobrepeso

12,9

8,2

7,3
5,9
4,9

5,3

4,6
2,5

3,9
2,5

1
0

1975

1989
Nordeste Brasil

1997

1975

1989
Sudeste Brasil

1997

Figura 2. Prevalncia de dcit de peso e sobrepeso em crianas e adolescentes brasileiros nos anos de 1975, 1989 e 1997

com potencial de agravo das condies que o compem, mas


tambm fazer surgir casos novos de sndrome metablica17,18.
Neste contexto, soma-se a grande tendncia para o aumento do sedentarismo, observado nos estudos que avaliam a
sndrome metablica, propiciando o aparecimento de alteraes
relacionadas com o metabolismo glicdico e lipdico e aumento
da presso arterial, reconhecidos como fatores de risco importantes para as doenas cardiovasculares. Estes achados
apontam para a probabilidade real de aumento na taxa futura
de morbimortalidade cardiovascular e, com grande impacto

socioeconmico no s para o Brasil, como tambm para todos


os pases de economia em transio.

MARCADORES INFLAMATRIOS E
ADIPONECTINA NA SNDROME METABLICA
EM CRIANAS E ADOLESCENTES
Nos ltimos anos, tem-se destacado o papel da inamao na
doena cardiovascular31. Diversos marcadores tm sido estudados e empregados para avaliao da inamao em diferentes
condies clnicas envolvendo o sistema cardiovascular, tais

174

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

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como as molculas de adeso (E-selectina, P-selectina, ICAM,


VCAM), as citocinas (interleucinas, fator de necrose tumoral) e a
protena C reativa de alta sensibilidade. Em especial a protena C
reativa tem sido associada a pior prognstico cardiovascular.
Em crianas e adolescentes obesas e com sndrome metablica, a protena C reativa e a interleucina-6 mostraram relao
direta com o grau de obesidade18, 32, demonstrando que algum
grau de inamao est presente em associao obesidade
nesta faixa etria. Este dado congura um fator adicional desfavorvel que poder potencialmente contribuir para um mau
prognstico cardiovascular no futuro.
A adiponectina uma substncia bioativa, derivada do
adipcito e tem funes antidiabtica, antiaterosclertica e
antiinamatria33. A presena de obesidade, especialmente
a obesidade visceral, promove redues dos nveis de adiponectina, j demonstrados em crianas e adolescentes obesos
e portadores de sndrome metablica18.

AVALIAO CLNICA DA CRIANA OU


ADOLESCENTE COM SNDROME METABLICA
Na criana ou adolescente com suspeita de sndrome metablica, necessria uma avaliao clnica com histria e exame
fsico completos. A histria familiar para fatores de risco e
doena cardiovascular deve ser pesquisada criteriosamente,
com a ressalva de que mais comumente estas condies
clnicas sero identicadas entre os avs destes jovens, j
que os pais esto, em geral, em uma faixa etria onde estas
condies ainda no se manifestaram. Para a caracterizao
da sndrome metablica, os fatores primordiais so: medida
da presso arterial, peso e altura para clculo do IMC e as
dosagens no sangue de glicose, insulina, triglicerdeos e
HDL-colesterol aps jejum de 12 horas. Recomenda-se que a
medida da circunferncia abdominal seja feita rotineiramente.
Embora as dosagens do colesterol total e LDL-colesterol no
faam parte dos critrios para caracterizao da sndrome
metablica, recomenda-se a sua obteno, pois alteraes
destes parmetros permitem construir melhor o perl de risco
cardiovascular global deste jovem4. Os valores considerados
desejveis, de 2 a 19 anos, para o colesterol total e LDL-c
so < 170 mg/dL e < 110 mg/dL, respectivamente25,26. A
metodologia empregada para a medida da PA em crianas
muito importante e deve ser cuidadosamente observada
e executada. Ambiente calmo e familiaridade com o procedimento, tamanho do manguito de acordo com o brao da
criana e a velocidade de desinsuao so alguns pontos
de grande importncia. Inicialmente, foi preconizada a utilizao da fase IV de Korotkoff para a medida da PA diastlica
(PAD)21. Entretanto, mais recentemente, esta recomendao
foi modicada, estabelecendo-se a fase V de Korotkoff como

a correspondente PAD21. A fase V de Korotkoff certamente


oferece facilidades para a sua obteno e maior reprodutibilidade. Alm disso, este o procedimento preconizado para
adultos, o que parece ser til em estudos longitudinais. De
qualquer forma, trata-se de um procedimento simples e que
deve ser realizado anualmente em todas as crianas acima
de 3 anos de idade21.
Adicionalmente, alguns exames laboratoriais podem ser
considerados como os que avaliam a funo renal: creatinina,
a dosagem de potssio srico e do cido rico e a avaliao
da presena de microalbuminria. A realizao de eletrocardiograma e ecocardiograma pode ser muito til na identicao
de alteraes cardacas precoces associadas, principalmente,
a alteraes da presso arterial e do excesso de peso10,14.
Recentes dados do Estudo de Bogalusa10 demonstraram que a
adiposidade na infncia foi importante preditor da massa ventricular esquerda na fase adulta jovem, ressaltando a importncia
da obesidade para o desenvolvimento de hipertroa ventricular
esquerda, desde fases precoces da vida.
A suspeita de causas secundrias de algumas das condies clnicas envolvidas na sndrome metablica deve ser
sempre considerada, quando as alteraes observadas so
de grande magnitude, quando no h resposta adequada s
medidas implementadas para seu controle ou quando outros
sinais ou sintomas clnicos apontam nesta direo. Neste
caso, investigaes especcas devem ser conduzidas. Destaca-se que raramente haver uma causa secundria para
obesidade quando a altura for normal para a idade, que a
principal causa secundria de hipertenso arterial a doena
renal e que a persistncia de elevaes signicativas dos
triglicerdeos podem associar-se presena de diabetes,
doena tireoidiana, doena renal e abuso do uso de lcool24.
O uso de drogas lcitas e ilcitas concomitantes, que tenham
interferncia sobre a presso arterial e os parmetros metablicos, deve sempre ser pesquisado21.
O reconhecimento de que a aterosclerose se inicia na
infncia, de que os fatores de risco cardiovascular tambm
podem ser identificados desde idades bem jovens e que
eles se relacionam s leses aterosclerticas encontradas
nesta faixa etria 5,9, permitiram a criao de um escore de
risco para identificar indivduos entre 15 e 34 anos com alta
probabilidade de ter leso aterosclertica estabelecida em
aorta e artria coronariana11. Este escore foi proposto por
McMahan et al.11 do Estudo Pathobiological Determinants
of Atherosclerosis in Youth (PDAY) e leva em considerao
os fatores de risco tradicionais. A identificao de indivduos de alto risco determinaria a abordagem rigorosa das
alteraes identificadas.

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Sndrome metablica em crianas e adolescentes

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ABORDAGEM DA CRIANA E ADOLESCENTE


COM SNDROME METABLICA
ABORDAGEM NO-MEDICAMENTOSA
Com o intuito de promover preveno primria das doenas
cardiovasculares em crianas e adolescentes, a American Heart
Association publicou as suas recomendaes para a preveno e
abordagem dos diversos fatores de risco nesta faixa etria24.
Segundo estas recomendaes, todas as crianas deveriam
ter um padro diettico saudvel [rico em frutas, vegetais,
gros integrais, carne branca, e restrito em gordura saturada
(< 10% calorias/dia), colesterol (< 300 mg/dia), sal (< 6 g/dia)
e acares]. Alm disso, deve ser enfatizada a atividade fsica
regular. Recomenda-se que todo jovem exercite uma hora por
dia, que as atividades sejam divertidas e que o tempo de lazer
no seja sedentrio. O hbito de fumar deve ser expressamente
combatido, envolvendo inclusive os adultos fumantes prximos
criana ou ao adolescente24. Com estas medidas, h grande
chance de que a criana mantenha um peso adequado, que o
seu perl lipdico seja favorvel e que a PA mantenha-se dentro
do normal. importante ressaltar que nesta faixa etria, se
est diante da oportunidade nica de criar hbitos saudveis
de vida para que, no futuro, no seja necessrio modic-los,
o que sabidamente envolve grandes diculdades.
No entanto, a identicao de jovens portadores de sndrome metablica impe uma abordagem mais rigorosa e a
implementao mais intensa das medidas no-medicamentosas
centradas em atividade fsica regular e dieta balanceada24 visando a reduo de peso. O binmio exerccio fsico associado a
plano alimentar promove: reduo expressiva da circunferncia
abdominal e gordura visceral, melhora signicativa da sensibilidade insulina, diminuio dos nveis plasmticos de glicose,
podendo prevenir e retardar o aparecimento de diabetes tipo
2, reduo da PA e dos nveis de triglicrides e aumento do
HDL-colesterol4.
O plano diettico deve ser individualizado e programado
para a perda sustentada do peso inicial, alcanando o IMC <
percentil 95 para idade e sexo. Para isso, o aconselhamento
mdico e de uma nutricionista so muito importantes, devendose levar em considerao a etapa de crescimento desta criana
ou adolescente. A composio da dieta deve dar preferncia a
verduras, hortalias, frutas com quantidade muito pequena de
gorduras saturadas, carboidratos e o mnimo de sal. fundamental a participao da famlia para a aderncia a esta dieta
e a adoo de novo estilo de vida24.
Os benefcios associados atividade fsica em jovens
incluem a perda de peso com melhora dos parmetros metablicos, a reduo da PA e da resistncia insulina, o bem-estar
psquico, maior chance de manter o hbito da atividade fsica

175

regular na fase adulta, o aumento da expectativa de vida e a


diminuio do risco cardiovascular4,24.
O hbito de fumar deve ser expressamente combatido,
envolvendo inclusive os adultos fumantes prximos criana
ou ao adolescente24. Alm do seu impacto futuro desfavorvel j bem conhecido, sobre a doena cardiovascular e
as doenas pulmonares, principalmente, o estudo PDAY
demonstrou, em jovens, que o uso do tabaco esteve associado com a presena de leses aterosclerticas precoces,
particularmente na aorta abdominal34.

ABORDAGEM MEDICAMENTOSA
O tratamento medicamentoso pode ser necessrio, e embora
no seja o desejvel, vem se tornando cada vez mais utilizado
em pacientes com aumento da presso arterial, dislipidemia
e diabetes24, quando as medidas no-medicamentosas no
foram capazes de promover o controle da PA e dos parmetros
metablicos e/ou quando h evidncias de acometimento dos
rgos-alvo, como por exemplo hipertroa de ventrculo esquerdo, microalbuminria, alteraes vasculares na retina21,24.
Os princpios para a escolha do anti-hipertensivo devem
obedecer s mesmas recomendaes aplicadas aos adultos21
e diversas drogas anti-hipertensivas j foram testadas em
crianas e adolescentes.
O uso de medicamentos para elevar o HDL-colesterol no
recomendado em crianas e adolescentes. Para os triglicerdeos
elevados, a teraputica farmacolgica estar indicada apenas
quando os seus nveis forem superiores a 400 mg/dl, situao
que est associada a maior risco de pancreatite. Neste caso,
os bratos seriam a droga de escolha24.
O manejo do diabetes tipo 1 ou tipo 2 na criana ou adolescente deve ser feito com a orientao de um endocrinologista
peditrico, considerando-se a utilizao de hipoglicemiantes,
drogas que no aumentam a secreo de insulina e insulina
subcutnea de acordo com o julgamento clnico24.
O uso de medicamentos para o tratamento da obesidade
pode tambm ser considerado, embora a experincia ainda
seja pequena e sem uma avaliao em longo prazo4,24. Estudo
recente com o uso de sibutramina em associao dieta hipocalrica por seis meses, em adolescentes obesos entre 14
e 17 anos demonstrou-se segura e ecaz, determinando uma
perda de peso signicativamente maior que no grupo placebo,
sem alteraes da PA, da freqncia cardaca e dos parmetros
ecocardiogrcos. Entretanto, cabe ressaltar a necessidade de
estudos de mais longo prazo35.
As metas para o controle da hipertenso arterial, dislipidemia, diabetes e obesidade na criana e adolescente esto
sumarizadas no quadro 324.

176

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 169-177, 2005.

Sndrome metablica em crianas e adolescentes

Brando AA, Magalhes MEC, Frana MF, Pozzan R, Brando AP

Quadro 3. Metas para controle das variveis da sndrome metablica em crianas e adolescentes.
Componentes

Pontos de corte

Obesidade (IMC)

< percentil 95 para sexo e idade

Triglicerdeos

< 150 mg/dL ou < percentil 95 para sexo e idade

HDL-colesterol

> 35 mg/dL ou > percentil 5 para sexo e idade

Presso arterial

< percentil 95 para idade, sexo e altura

Metabolismo glicdico
Glicemia de jejum
Hg glicosilada A1c

A IMPORTNCIA DA PREVENO PRIMRIA


EM CRIANAS E ADOLESCENTES
A adoo de medidas de preveno primria em jovens tem
sido reconhecida como de enorme importncia no cenrio da
abordagem das doenas cardiovasculares. A demonstrao da
presena da aterosclerose na infncia, na adolescncia e na fase
adulta jovem, aliada ao maior conhecimento sobre os fatores
de risco nestas idades, aponta para propostas de programas
racionais e efetivos que tenham como objetivo intervir sobre
estes fatores o mais precocemente possvel24.
As medidas preconizadas para esta faixa etria concentramse na adoo de hbitos saudveis, evitando o excesso de calorias, sal, gordura saturada e colesterol, atividade fsica regular
e absteno do fumo. Neste sentido, medidas educacionais
de sade focadas na busca de um padro alimentar saudvel,
atividade fsica regular e melhoria do estilo de vida em geral,
devem ser direcionadas no s para os jovens, mas tambm
para seus familiares, tarefa que deve ser realizada por todos os
mdicos, independente da sua especialidade36,37.
A preveno especca da obesidade por meio da dieta e
da atividade fsica deve ser a prioridade mxima, visto que o
seu xito ter repercusso direta e positiva na melhora da dislipidemia, hipertenso arterial e nas alteraes do metabolismo
dos carboidratos22,23. A obesidade instalada sabidamente associa-se a diversos problemas de sade e maior mortalidade38.
A perda de peso freqentemente no corrige as alteraes
desencadeadas por ela. Como exemplo, reviso sistemtica
publicada recentemente, sobre os efeitos da perda de peso
sobre os desfechos em longo prazo relacionados hipertenso
arterial, ressaltou que a reduo de presso arterial com a perda
de peso em longo prazo menor do que aquela observada em
curto prazo e que mais estudos so necessrios para avaliar
os efeitos em longo prazo da perda de peso sobre os fatores
de risco cardiovascular39.
De uma forma geral, os jovens esto praticando menos
exerccio. A atrao pela televiso, pelos videogames e pelos
computadores tende a mant-los dentro de casa. A insegurana
das grandes cidades inibe as caminhadas ou o andar de bicicleta

< 120 mg/dL


< 7%

nas ruas e nos parques. Nas escolas, as novas exigncias curriculares diminuem a carga horria que era destinada atividade
fsica. E por m, as famlias esto se tornando cada vez mais
sedentrias, apontando este conjunto para aes direcionadas
para modicaes no grupo familiar como um todo.
Programas governamentais que incluam reas especcas
para a prtica de exerccio fsico, maior oferta de professores
de educao fsica e melhor segurana pblica so absolutamente necessrios24. Tambm consensual que estas
medidas s sero alcanadas se houver esforo da famlia, das
escolas, das comunidades em esforo conjunto da sociedade
e do seu governo.
Somente a atuao nesta etapa da vida ser capaz de,
efetivamente, garantir um estilo de vida sadio para o sistema
cardiovascular na fase adulta e, assim inuir favoravelmente
sobre as altas taxas de morbimortalidade cardiovascular.

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178 ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 178-181, 2005.

Consideraes sobre o signicado e o manuseio da


intolerncia a glicose em pacientes admitidos com
sndrome coronria aguda
Hyperglycaemia: Role and Treatment in Acute Coronary Syndrome Patients

Dorothy Nigro1, Carlos Vicente Serrano Jr.1, Juliana Asceno de Souza

RESUMO

ABSTRACT

A doena cardiovascular a principal causa de morte no


mundo. Pacientes diabticos tm risco aumentado para
doena arterial coronria e apresentam elevada taxa
de mortalidade no infarto do miocrdio, mesmo com
evoluo no tratamento. Tambm relatada freqncia
aumentada de complicaes ps-infarto: insucincia
cardaca, re-infarto, distrbios de conduo e arritmias.
comum a presena de hiperglicemia em pacientes
crticos internados em unidades de terapia intensiva e
unidades coronrias. Na sndrome coronria aguda, a
hiperglicemia, seja ela na admisso ou durante o jejum,
est presente em 30% dos casos, independente do estado metablico prvio. Discutiremos aqui a inuncia da
hiperglicemia na evoluo dos pacientes em fase aguda
da doena coronria e quais so as recomendaes
para o seu manejo teraputico.

The cardiovascular illness is the main cause of death


in the world. Despite major advances in the treatment of acute myocardial infarction, mortality rates
for diabetic patients remain high. Diabetic patients
have higher reported incidences of congestive heart
failure, reinfarction, atrioventricular or intraventricular conduction abnormalities and arrhythmias. The
presence of hyperglycaemia in critically ill in-hospital
patients (intensive care and coronary unit) is common.
In the acute coronary syndrome the admission or fast
hyperglycaemia are present in 30% of the cases, independently of previous metabolic state. We will discuss
here the inuence of the hyperglycaemia in the evolution
of the patients in acute phase of the coronary illness
and which are the newest recommendations for its
therapeutical handling.

PALAVRAS CHAVE

KEY WORDS

Hiperglicemia, sndrome coronria aguda, insulina.

Hyperglycaemia, acute coronary syndrome, insulin.

INTRODUO

cardiovascular1. Em pacientes admitidos com sndrome coronria aguda (SCA), freqente a presena de hiperglicemia e
diabetes, ambos associados presena de complicaes do
IAM e aumento da mortalidade2-4. Em outros grupos de pacientes crticos, a hiperglicemia na admisso extremamente
freqente e fortemente associada a pior prognstico. Sabe-se

A doena cardiovascular a principal causa de morte no mundo


ocidental. Infarto agudo do miocrdio (IAM), acidente vascular
cerebral (AVC) e doena arterial perifrica ocorrem duas a trs
vezes mais freqentemente em pacientes diabticos, quando
comparado a no-diabticos com mesmos fatores de risco
Recebido: 16/06/2004 Aceito: 18/07/2005

1 Mdico assistente da Unidade Coronria do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (InCor-HC-FMUSP).
Endereo para correspondncia: Av. Eneas C. de Aguiar, 44 Instituto do Corao HCFMUSP Unidade Coronria 05409-000 So Paulo SP. E-mail: dclserrano@incor.usp.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 178-181, 2005.

Consideraes sobre o signicado e o manuseio da intolerncia a glicose em


pacientes admitidos com sndrome coronria aguda

179

Nigro D, Serrano Jr. CV, Souza JA

que a hiperglicemia, seja ela aguda ou determinada por distrbio


metablico prvio, est presente em 50% dos pacientes admitidos com AVC, estando associada intensidade do edema
cerebral e ao aumento da leso isqumica5.
Em trabalho recente, Timmer JR et al.6 demonstraram que
distrbios no metabolismo da glicose (diabetes denida pelo
uso prvio de insulina ou hipoglicemiantes orais; diabetes recm
diagnosticada por hemoglobina glicosilada maior ou igual a
6,2%; e hipeglicemia de estresse denida como hemoglina glicosilada normal e em paciente com hiperglicemia na admisso
maior ou igual a 140 mg/mL) esto presentes em um tero dos
pacientes com SCA suspeita, estando fortemente associada
ao diagnstico conrmado de SCA. Contudo, a associao
entre hiperglicemia e eventos cardiovasculares adversos no
est apenas ligada a pacientes diabticos7. A hiperglicemia
freqente em pacientes no-diabticos com SCA e est relacionada maior freqncia de eventos adversos em pacientes
com IAM e angina instvel8.

A HIPERGLICEMIA NA ADMISSO E DE
JEJUM INTOLERNCIA GLICOSE NA FASE
AGUDA DA DOENA ARTERIAL CORONRIA
A hiperglicemia na fase aguda na doena coronria freqentemente associada resposta do organismo ao estresse com
liberao de catecolaminas e induo da glicogenlise9,10. A
hiperglicemia seria para muitos um epifenmeno ligado ao
estresse adrenrgico associado ao pior prognstico no IAM,
que se correlaciona fortemente com a extenso da leso
miocrdica11. Contudo, esta hiptese tem sido intensamente
desaada pelo fato de que a administrao da soluo de
glicose e insulina em pacientes hiperglicmicos com IAM tem
melhorado o prognstico12.
A deficincia relativa de insulina e nveis elevados de
catecolaminas e cortisol (hormnios de estresse) podem
ser importantes mecanismos que expliquem a presena da
hiperglicemia de fase aguda (intolerncia glicose) e outros
distrbios metablicos como liplise, liberao de cidos graxos
para a corrente sangnea e reduo de substratos glicolticos
para o miocrdio, o que contribui para a freqncia aumentada
de complicaes ps-infarto, como insucincia cardaca, reinfarto, distrbios de conduo e arritmias13,14.
Elevados nveis glicmicos na admisso (hiperglicemia de
estresse) dos pacientes no-diabticos com SCA esto associados ao pior prognstico cardiovascular. Contudo, so limitados
e variados os dados cerca do papel da glicemia de jejum (GJ)
como preditor de risco neste grupo de pacientes. Suleiman
et al.15 avaliaram e compararam o valor preditivo da GJ e da
glicemia medida na admisso (GA) para a mortalidade em 30
dias de pacientes com IAM. O nvel srico para GJ considerado

normal e utilizado como ponto de corte seguiu a denio para


o diagnstico do diabetes melito (DM) da American Diabetes
Association (ADA), de 100 mg/mL16. Como ponto de corte para
valor srico normal da GA foi determidado 140 mg/mL. Os
autores demostraram que em comparao com pacientes que
mantm um nvel normal de GA, hiperglicemia aps 12 horas
de jejum um importante preditor de morte em 30 dias em
pacientes com IAM, havendo grande acrssimo da mortalidade, mesmo com pequenas elevaes do nvel glicmico. Alm
disso, os autores demonstraram que a GJ melhor prediz evento
adverso quando comparada GA, a qual permanece como forte
e independente preditor de risco cardiovascular. Em pacientes
com GJ normal, elevada GA no implica em grande incremento
no risco de morte em 30 dias quando comparado aos pacientes
com GJ e GA normais. Contudo, pacientes com GJ elevada e
GA normal tm mortalidade em 30 dias trs vezes maior.
Elevados nveis sricos de glicose per se podem afetar adversamente o prognstico dos pacientes com SCA, atravs de
diversos mecanismos como induo de disfuno endotelial17,
estresse oxidativo18 e hipercoagulabilidade19.

DIAGNSTICO DA HIPERGLICEMIA
EM PACIENTES COM SNDROME
CORONRIA AGUDA
O atual critrio para o diagntico do DM, segundo recomendao da American Diabetes Association, inclui: (i) sintomas de
diabetes (poliria, polidipsia, perda de peso no explicada) com
concentrao plasmtica casual (denida como uma dosagem
feita a qualquer hora do dia independente do tempo aps a
ltima refeio) maior ou igual a 200 mg/dL; (ii) glicemia de
jejum (mnimo de 08 horas) maior ou igual a 126 mg/dL; (iii)
glicemia aps duas horas da ingesta de 75 g de glicose (teste de
tolerncia glicose [TTG]) maior ou igual a 200 mg/dL, conforme
a orientao da Organizao Mundial da Sade. Estes dados
devem ser conrmados em segunda dosagem, na ausncia de
hiperglicemia inequvoca20.
A intolerncia glicose denida como: (i) glicemia de jejum
entre 110 e 125 mg/dL; (ii) glicemia aps duas horas da ingesta
de 75 g de glicose (TTG) entre 140 e 199 mg/dL20.
A hiperglicemia de estresse denida como nvel srico
de glicose maior ou igual a 140 mg/dL. Nveis glicmicos de
jejum durante a fase aguda da doena coronria devem ser
avaliados para uma melhor predio de risco de evento adverso cardiovascular. Alguns autores sugerem que a medida da
hemoglobina glicosilada seria um modo prtico para informar
dados preditores de risco em pacientes com SCA6, apesar de
no ser ainda recomendada pela atual norma de diagnstico
do DM e da intolerncia glicose.

180

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 178-181, 2005.

Consideraes sobre o signicado e o manuseio da intolerncia a glicose em


pacientes admitidos com sndrome coronria aguda
Nigro D, Serrano Jr. CV, Souza JA

Estudo recente demontrou que a indenticao de resistncia insulina em pacientes admitidos com SCA pode auxiliar
na predio de risco cardiovascular. O clculo do ndice de
resistncia insulina [GA mmol/L versus insulina srica na
admisso/glicemia normal (5,0 mmol/L) versus insulina serica
normal (5 m unidades/L)] simples e pode ser til na identicao de pacientes de alto risco, que possam beneciar-se de
estratgias precisas no tratamento da SCA. Alm disso, este
ndice correlaciona-se bem com o diagnstico de resistncia
insulina e intolerncia glicose neste grupo de pacientes21,22.

MANEJO DA HIPERGLICEMIA NA FASE


AGUDA DA DOENA CORONRIA
O manejo da hiperglicemia em pacientes com SCA no ainda
bem estabelecido, apesar de se saber que o controle rigoroso
dos nveis glicmicos em pacientes crticos est relacionado
ao melhor prognstico e reduo de mortalidade23. O manejo
teraputico adotado para o controle da higerglicemia de fase
aguda na maioria das vezes similar para os pacientes diabticos ou no-diabticos.

INSULINOTERAPIA
Durante a isquemia, o miocrdio troca o uso de cidos graxos
do metabolismo aerbico para o uso de glicose do metabolismo
anaerbico. Se, devido reduo relativa da insulina, o micito no seja capaz de utilizar a glicose, a isquemia miocrdia
ir se agravar. Se ocorrer aumento dos nveis de hormnios,
fato habitual no infarto do miocrdio, tambm aumentaro os
nveis de cidos graxos e cetonas, que por sua vez impedem a
entrada da glicose no micito, com agravamento da isquemia.
Portanto, terapia com insulina intravenosa, no intuito de obter
controle glicmico na oportunidade do IAM, pode reduzir o
dano miocrdico. O controle glicmico tambm reduz o risco
de eventos trombticos. H reduo nos nveis sricos de fator
7 e 10, inibidor do ativador do plasminognio e lipoprotenas e
diminuio da agregao plaquetria24. H relato de melhora
na sobrevida de pacientes diabticos tratados com insulina e
glicose intravenosa25. Em um estudo de 600 pacientes com IAM,
complicado com DM ou hiperglicemia, os pacientes receberam
glicose e insulina por 24 horas, seguido de insulina durante um
ano havendo reduo de 30% na mortalidade26. A hipoglicemia
aumenta o dano miocrdico. A hipoglicemia induzida por insulina
pode ter efeito deletrio sobre o miocrdio isqumico27. Portanto, um controle rigoroso dos nveis glicmicos deve ser feito.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Nos processos isqumicos do miocrdio, as sulfonilurias ao
bloquearem os canais de potssio, podem diminuir a vasodilatao, resultando em aumento da resistncia vascular, do
dbito cardaco e da presso arterial. As sulfonilurias causam

aumento da secreo de insulina, devido bloqueio dos canais de


potssio nas clulas produtoras de insulina. Adicionalmente, por
bloquear os canais de potssio do miocrdio, as sulfonilurias
podem causar arritmias cardacas. Recomenda-se a mudana
da droga para insulina durante o episdio isqumico agudo24.
Devido o risco de acidose ltica em pacientes com insucincia cardaca aguda, recomenda-se a retirada das biguanidas.
Do mesmo modo, devido ao maior risco do paciente diabtico
apresentar leso renal por radiocontraste e subseqente
acidose ltica aps arteriograa coronria, deve-se retirar a
metformina antes deste procedimento25. Em situaes de
hipxia, recomenda-se evitar o uso de biguanidas (metformina,
fenformina) para prevenir a acidose ltica24.

CONCLUSO
A presena de hiperglicemia durante a fase aguda da doena
coronria freqente, independente da presena de DM prvio.
forte preditor de maior morbimortalidade na SCA, seja IAM
ou angina instvel. Est relacionada a fatores que contribuem
para as complicaes ps-isquemia miocrdica, como hipercoagulabilidade, estresse oxidante vascular, disfuno endotelial
e distrbios no metabolismo miocrdico, levando trombose,
extenso da rea lesada e de risco e arritmias. A recomendao atual de controle glicmico rigoroso com utilizao de
insulinoterapia intensiva.

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182 ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 182-185, 2005.

Tratamento no-farmacolgico da sndrome


metablica: viso do psiclogo e do nutricionista
Non-pharmacological treatment of the Metabolic syndrome:
psychologist and nutritionist vision

Lilian L. Sharovsky1, Adriana Lcia van-Even vila2, Gloria H. Perez1, Bellkiss Wilma Romano.1

RESUMO

ABSTRACT

Os hbitos de vida so multifatorialmente determinados,


coexistindo aspectos nutricionais, psicolgicos, sociais
e relativos atividade fsica, o que requer a necessidade de uma interveno complexa para modic-los. A
interveno no-farmacolgica na sndrome metablica
est baseada, fundamentalmente, em programas interdisciplinares que visem a mudana de estilo de vida,
contribuindo assim para a reduo da incidncia de
complicaes decorrentes da sndrome. O objetivo desse
artigo caracterizar fatores emocionais associados
etiologia da sndrome metablica e caracterizar a instrumentalizao do paciente sobre re-educao alimentar,
com enfoque na identicao dos fatores dicultadores
da efetiva mudana de estilo de vida. Para tanto, a
estratgia de interveno utilizada interdisciplinar. Os
resultados parciais dessa interveno tambm esto
descritos nesse artigo. Nessa abordagem vericou-se
perda ponderal, com reduo do ndice de massa corprea e da circunferncia abdominal; melhora da percepo
de risco da doena como um todo, reduo da resistncia
a mudanas e conscientizao quanto associao entre
o excesso alimentar e a condio psquica, favorecendo
a adoo de novos hbitos de vida.

Life habits are multifactorial determined, coexisting


nutritional, psychological, social and relative aspects to
the physical activity, having therefore the necessity of a
complexity in the intervention for lifestyle changes. The
non-pharmacological intervention of the metabolic syndrome is based, basically, in multiprofessional programs
that they aim at the change of lifestyle, thus contributing for the reduction of the incidence of complications
related to metabolic syndrome. The objective of this
article is to characterize emotional factors associated
to the etiology of the and to characterize the instrumentalization of the patient on alimentary re-education,
with approach in the identication of the complicated
factors of the effective change of the lifestyle. For
this proposal the strategy used was multiprofessional
intervention. The partial results of this strategy also
are described in this chapter. This approach resulted in
weight loss, reduction in the body mass index and the
waist circumference, improve of the perception of risk
of the illness as a whole, reduction of the resistance
for changes and awareness of association between
alimentary excess and the psychic condition, favoring
the adoption of new habits of life.

PALAVRAS CHAVE

KEY WORDS

Estilo de vida, condio psicolgica, aspectos nutricionais.

Lifestyle, psychological condition, nutritional aspects.

Recebido: 21/06/2004 Aceito: 18/07/2005

1 Servio de Psicologia do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (InCor-HC-FMUSP).
2 Servio de Nutrio do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (InCor-HC-FMUSP).
Correspondncia para: Servio de Nutrio e Diettica. Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo SP. E-mail: adriana.avila@incor.usp.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 182-185, 2005.

Tratamento no-farmacolgico da sndrome metablica:


viso do psiclogo e do nutricionista

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Sharovsky LL, vila ALE, Perez GH, Romano BW

INTRODUO
A sndrome metablica (SM) tem sido associada ao aumento da incidncia do diabetes tipo 2 e ao aumento de
risco de eventos cardiovasculares. A interao destes com
a epidemia de obesidade e das caractersticas do mundo
ocidental, como ingesto excessiva de gordura e inatividade
fsica, contribuem significativamente para o aumento da
morbimortalidade. A SM pode ser considerada importante
fator preditivo para complicaes orgnicas, sociais e, conseqentemente, alteraes psicolgicas1,2.
possvel estimar a extenso de despesas em termos de
sade pblica, principalmente em pases em desenvolvimento,
uma vez que para cada um dos fatores de risco associado, h
necessidade de um agente farmacolgico especco3.
Tanto quanto a obesidade, a determinao da SM est
associada interao entre fatores genticos e fatores ambientais4. Friedman, ao expor ratos magros com nveis elevados de
leptina dieta rica em gorduras, conseguiu torn-los obesos,
evidenciando a importncia de fatores ambientais na determinao do hbito alimentar e da instalao da obesidade, mesmo
quando h proteo gentica. Evidencia o valor hedonstico
da alimentao como a somatria de estmulos associados
a tal atividade entre eles o olfativo, o gustativo, o visual e a
condio emocional dos sujeitos, destacando a complexidade
da interao da gentica e do ambiente na determinao do
comportamento alimentar5.
Dentre as principais alteraes de ordem psquica que contribuem para a etiologia e/ou manuteno de quadros orgnicos
crnicos destaca-se o transtorno de depresso maior (DM) e a
presena de estresse psicolgico crnico6,7.
Vrios estudos associam a DM hipertenso e a diabetes
tipo 2, esses dois so considerados fatores de risco potenciais
que incrementam o desenvolvimento de doenas cardiovasculares8,9. Ariyo et al. concluram que a presena de sintomas
depressivos constitui fator de risco independente para o desenvolvimento de doena coronria10.
A ocorrncia de DM e a presena de estresse crnico que
contribui a para elevao dos nveis de cortisol e alteraes no
eixo hipotalmico-pituitrio-adrenal so as hipteses bioqumicas que embasam tais evidencias11,12.
O fato que pacientes com sintomas depressivos freqentemente apresentam comportamentos deletrios sade, tais
como dieta pouco saudvel, com perodos de grande ingesto
alimentar como tentativa de gerar prazer emocional, sedentarismo, alteraes signicativas do ritmo do sono e adeso
inadequada ao tratamento medicamentoso, sendo fundamental
ento, a interveno psicolgica sobre a DM13.
Estudos anteriores sugerem que a depresso est ligada
a resultados adversos para a sade quando associada SM.

Embora a correlao entre DM e SM ainda no esteja bem


esclarecida, alguns trabalhos apontam para essa direo.
Entre outros, Raikkonnen et al. estudaram a inuncia de
sintomas depressivos na ocorrncia de SM em mulheres de
meia idade. Os resultados observados demonstraram que
essas mulheres, mesmo tendo apresentado um nico episdio
de DM, de acordo com o Manual Diagnstico e Estatstico dos
Transtornos Mentais (DSM-IV), aumentaram em duas vezes a
probabilidade de ter SM quando comparado a mulheres sem
histria de depresso, evidenciando-se a possibilidade de alteraes metablicas decorrentes desses sintomas14,15.
Devem ser considerados tambm os aspectos psicodinmicos do paciente deprimido e sua inter-relao com aspectos
ambientais nos quais encontram-se inseridos.
Isso fundamental quando se discute a interveno no
paciente com SM. Estudos apontam para a importncia da
mesma visando a reformulao do estilo de vida. A abordagem em equipe interdisciplinar descrita como a interveno
de maior eficcia para respostas positivas para mudana do
estilo de vida, j que hbitos de vida so tambm multifatorialmente determinados16,17.
A experincia de interveno realizada no Instituto do Corao interdisciplinar, composta por cardiologista, psiclogo,
nutricionista e educador fsico, com encontros semanais, no
total de 16 sesses. O acompanhamento posterior de encontro
mensal ao longo de um ano. O mtodo de interveno adotado
composto por aspectos educativos e pela compreenso da
inuncia de aspectos psicodinmicos.
O objetivo o conhecimento e aprendizagem pelo paciente,
do papel de cada um dos fatores de risco associados SM e, a
conseqncia da instalao dos mesmos para a vida de cada
um dos pacientes. Cabe ao cardiologista essa tarefa, bem
como o ajuste medicamentoso necessrio ao longo do perodo
de interveno. Estimula-se assim a percepo de risco pelo
paciente sobre sua condio de sade.
Busca-se tambm a instrumentalizao do paciente quanto
dieta alimentar e atividade fsica realizada respectivamente
pela nutricionista e pelo educador fsico. Alm da abordagem
educativa, objetiva-se, a partir da interveno psicolgica, a
identicao dos aspectos emocionais que inuenciem na
resistncia do paciente mudana do estilo de vida, tais como
depresso e estresse crnico. A compreenso e interveno
sobre variveis psicolgicas nesse paciente permitem que a
transmisso de mltiplas informaes reverta-se em ao e
implicao do paciente para com o tratamento interdisciplinar proposto. Com isso, pretende-se, a partir da interveno
psicolgica, a reformulao de aspectos emocionais, viabilizando as mudanas propostas pela equipe e a manuteno
dos resultados obtidos em termos de reformulao do estilo

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Rev Bras Hipertens vol.12(3): 182-185, 2005.

Tratamento no-farmacolgico da sndrome metablica:


viso do psiclogo e do nutricionista
Sharovsky LL, vila ALE, Perez GH, Romano BW

de vida. A estratgia adotada baseada em psicoterapia


psicodinmica de grupo.
Um estudo realizado pelo Centro Americano de Pesquisa
em Preveno do diabetes tipo 2, dividiu 3.234 indivduos
intolerantes glicose, em trs grupos: o grupo 1 recebeu
orientaes gerais sobre vida saudvel e placebo; o grupo
2 recebeu orientaes sobre vida saudvel e metformina e
o grupo 3 recebeu um programa intensivo para mudana do
estilo de vida (PMV). A interveno mais ecaz para reduzir a
incidncia do diabetes tipo 2 foi o PMV18.Em outro estudo, 522
indivduos foram randomizados em dois grupos: grupo controle
(GC) e grupo interveno (GI), caracterizado pela abordagem
interdisciplinar. Nesse estudo, a incidncia de diabetes tipo 2
foi de apenas 11% nos participantes do GI, enquanto que no GC
foi de 23%. Os autores concluem que o diabetes tipo 2 pode
ser prevenido com a mudana do estilo de vida19.
O enfoque nutricional visa o emagrecimento, que promover o
controle da glicemia, da hipertenso arterial e da dislipidemia20.
Laaksonen et al.21 acompanharam 34 homens e mulheres,
com SM, com ndice de massa corprea (IMC) de 35,2 2,1
kg/m2 e circunferncia abdominal (Ca) de 114,3 9 cm durante nove semanas, em uso de dieta com 800 calorias por dia.
Nesse perodo houve perda ponderal de 14 kg (14,4%), reduo
de 9 mmHg na presso arterial sistlica (PAS) e de 4,6 mmHg
na presso arterial diastlica (PAD). Aps mais um ano de
acompanhamento, em dieta mnima de 1,200 calorias ao dia,
foi mantida a queda de 2,2 mmHg na PAS, de 1,2 mmHg na
PAD e a reduo do peso mantida 12 kg (12,6%).
Case et al.22 estudaram 125 pacientes com SM, acompanhados por mdico, nutricionista e enfermeiro, observando perda
ponderal de 7,7 kg (6,5%) induzida por dieta diria de 600 a 800
calorias durante um ms. Nesse perodo o IMC foi de 40,7 kg/m2
para 34,6 kg/m2,a PAS de 139,7 mmHg para 128,6 mmHg ( 11,1
mmHg) e a PAD de 84,9 mmHg para 79,1 mmHg ( 5,8 mmHg).
Nos quatro meses posteriores, houve perda ponderal de 17,9 kg
(15,1%) e a PAS chegou a 125,1 mmHg e a PAD a 77,0 mmHg.
Riebe et al.23 estudaram 144 indivduos com pr-obesidade
ou obesidade, sem SM, durante seis meses. Foram acompanhados por nutricionista, psiclogo e educador fsico. Houve
reduo de 5,3 kg (5,9%), o IMC foi de 32,4 kg/m2 para 30,7
kg/m2 e as calorias consumidas foram de 1.850 para 1.561
calorias ao dia.
Lopes et al.24 vericaram reduo ponderal mdia de 15
kg (18,8%) durante um ano de seguimento, em 11 pacientes
com SM, sendo nove mulheres e dois homens. O IMC mdio
foi de 33,7 kg/m2 para 27,6 kg/m2 (obesidade grau I para probesidade) e a Ca diminuiu de 107 cm para 88 cm. A PAS foi de
154 mmHg para 134 mmHg (p = 0,023) e a PAD de 96 mmHg
para 85 mmHg (p = 0,0013). A ao do nutricionista envolveu

a vericao dos hbitos alimentares, com a anlise qualitativa


dos alimentos consumidos por meio do registro alimentar sob
a forma de dirio. A leitura do dirio foi feita semanalmente
at completar quatro meses. A devolutiva dos dirios foi feita
por escrito no prprio registro alimentar e oralmente, para que
todos os pacientes se beneciassem das informaes. Nos oito
meses restantes, o nutricionista vericou os dirios alimentares nos retornos mensais, sendo a devolutiva feita da mesma
forma, reforando-se a prtica da alimentao equilibrada e
reeducao alimentar. O peso, o IMC, a Ca foram checados
antes de cada sesso do grupo.
Em todos os estudos citados houve reduo ponderal
acima da recomendao que de 5% a 10% do peso inicial
de tratamento25.
Os preceitos de uma alimentao saudvel incluem a oferta
de carboidratos (50% a 60% do valor calrico total [VCT]),
protenas (15% do VCT), lipdeos (25% a 35% do VCT, sendo
menos de 10% de cidos graxos saturados-AGS (at 7% se o
LDL-colesterol for maior de 100 mg/dL), at 10% de cidos graxos poliinsaturados-AGPI, at 20% de cidos graxos monoinsaturados-AGMI). Orienta-se o consumo de at 200 mg ao dia de
colesterol diettico, se o LDL-colesterol for maior de 100 mg/dL
ou com at 300 mg ao dia como medida preventiva. As bras
alimentares devero ser consumidas de 20 a 30 gramas ao dia,
alm da utilizao de at 6 gramas de sal ao dia e a restrio
de alimentos industrializados ricos em sdio. Essas orientaes
so encontradas nas dietas DASH26,27, do Mediterrneo28,29, da
recomendada pelo NCEP/ATP III30, III Diretrizes Brasileiras de
Dislipidemias31, VII Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure32,
IV Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial33 e pela I Diretriz
Brasileira para o Tratamento da Sndrome Metablica20.
Considera-se importante que o nutricionista esteja atento
ao hbito alimentar do paciente, da regio em que vive e conseqentemente na regionalizao da dieta, situao nanceira,
para que tenha sucesso na tarefa de orient-lo a equilibrar a
alimentao, bem como de sua famlia e do meio onde vive e
se relaciona, para que seja ele tambm um multiplicador de um
estilo de vida mais saudvel.
Conclui-se que a abordagem interdisciplinar mostra-se
ecaz no tratamento no-farmacolgico do paciente com
SM, visando fundamentalmente preveno da instalao
de doenas cardiovasculares.

REFERNCIAS
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Tratamento no-farmacolgico da sndrome metablica:


viso do psiclogo e do nutricionista

185

Sharovsky LL, vila ALE, Perez GH, Romano BW

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186 COMUNICAES BREVES

Rev Bras Hipertens vol.12(2): 186-187, 2005.

Pr-hipertenso: como devemos interpret-la na


prtica clnica?
Pre hypertension: pratical clinical interpretation

Oswaldo Passarelli1
Existe uma relao linear entre presso arterial e risco cardiovascular, quanto maior a presso maior o risco de ocorrer eventos
cardiovasculares. Independente da presena de outros fatores
de risco, a prevalncia da presso arterial vem aumentando no
mundo em conseqncia da transio epidemiolgica que a
humanidade vive, estimando-se que existam hoje no mundo um
bilho de hipertensos. Por isso, recomenda-se que a partir dos
trs anos de idade se faa a vericao dos nveis pressricos
para a deteco precoce da hipertenso e se promova tanto a sua
preveno primria, j que existe uma elevao da presso com a
idade, bem como a obteno das metas pressricas associadas
ao menor risco cardiovascular nos hipertensos.
Dentro da avaliao clnico-laboratorial da populao hipertensa, as IV Diretrizes Brasileiras de Hipertenso1 estabeleceram
cinco objetivos, sendo que o primeiro a conrmao do diagnstico de hipertenso arterial, j que nem todos os pacientes
que se apresentam com nveis pressricos elevados em consultas
casuais so hipertensos, especialmente os que no tm leses
em rgos-alvo. Conrmado o diagnstico, se faz necessria a
classicao da presso arterial, havendo no momento duas
classicaes que foram propostas por duas diretrizes diferentes, a proposta pelo VII Joint2 e a da Sociedade Internacional de
Hipertenso/OMS3, que apresentam pontos divergentes.
Ambas as diretrizes tiveram seus relatrios publicados em
2003, sendo que um dos itens mais polmicos, que gerou debates
calorosos entre notveis do mundo da hipertenso, foi a denominao de pr-hipertenso para os portadores de uma determinada

faixa pressrica. Em virtude da publicao recente, talvez do que


seja a maior metanlise de estudos observacionais prospectivos
na rea da medicina, envolvendo quase um milho de pacientes,
no qual foram avaliados 61 estudos de coorte4, para se vericar a
associao entre o nvel da presso arterial e o risco cardiovascular,
detectou-se que a partir dos valores pressricos de 115 mmHg da
presso sistlica ou 75 mmHg da diastlica, existe uma relao
linear e contnua, dobrando este risco a cada aumento de 20
mmHg na presso arterial sistlica ou 10 mmHg na presso arterial
diastlica. Portanto, pelas diretrizes americanas, s considerado
portador de presso arterial normal, os indivduos que tm nveis
pressricos inferiores a 120 mmHg de presso sistlica e 80 mmHg
de presso arterial diastlica.
Esta nova informao motivou a diretriz americana a modicar a sua classicao, no sentido de simplic-la, bem como
conscientizar mdicos e pacientes que os classicados dentro
da faixa pressrica chamada pr-hipertenso so portadores
de um risco cardiovascular maior que o habitual (Tabela 1), e
devem modicar seu estilo de vida caso no sejam portadores
de peso ideal e hbitos de vida saudveis.
A partir da idade de 18 anos, os indivduos podem ser divididos
quanto ao nvel pressrico em trs grupos, conforme a tabela 2.
Trs estudos clnicos randomizados incluram na sua populao indivduos portadores de pr-hipertenso. O estudo HOPE5,
realizado com pacientes portadores de alto risco cardiovascular, o
estudo PROGRESS6, em pacientes portadores de doena cerebrovascular e o estudo EUROPA7, em pacientes portadores de doena

Tabela 1. Mudanas na classicao da presso arterial.


JNC 6

PAS/PAD (mmHg)

KNC 7

timo

< 120 x 80

Normal

Normal

120 - 129 x 80 - 84

Limtrofe

130 - 139 x 85 - 89

Hipertenso
Hipertenso estgio 1 (Leve)
Hipertenso estgio 2 (Moderada)
Hipertenso estgio 3 (Severo)

PR-HIPERTENSO

140 x 90

Hipertenso

140 - 159 x 90 - 99

Hipertenso estgio 1 (Leve)

160 - 179 x 100 - 109


180 x 110

Recebido: 28/05/2004 Aceito: 18/07/2005

1 Mdico da Seo de Hipertenso Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia


Correspondncia para: Rua Monte Alegre 662 apto 32, Perdizes 05014-000 So Paulo SP. E-mail: passarellijr@superig.com.br

Hipertenso estgio 2

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 186-187, 2005.

Pr-hipertenso: como devemos interpret-la na prtica clnica?

Passarelli O

Tabela 2. Classicao de presso arterial em adultos (VII Joint).


Classicao
Normal

PAS (mmHg)

PAD (mmHg)

<120

e < 80

PR-HIPERTENSO

120 - 139

ou 80 - 89

Hipertenso estgio 1

140 - 159

ou 90 - 99

Hipertenso estgio 2

160

ou 100

coronria crnica estvel, tiveram algo em comum: a metade dos


pacientes randomizados nestes estudos eram hipertensos e a outra
metade no-hipertensos, sendo que a maioria dos no-hipertensos apresentou seus nveis pressricos dentro da faixa chamada
de pr-hipertenso. O objetivo dos trs estudos foi o de vericar
se nessas populaes um esquema teraputico baseado em um
frmaco, no caso um inibidor da ECA versus placebo, alm da
medicao habitual, seria ecaz na reduo de desfechos clnicos
relevantes. Os trs estudos revelaram que houve diminuio de
eventos cardiovasculares, tanto na populao hipertensa, como na
no-hipertensa. Dessa maneira, baseado nesta evidncia cientca,
a utilizao de um frmaco hipotensor na populao pr-hipertensa,
estraticada como sendo de alto risco cardiovascular, ecaz na
reduo de eventos cardiovasculares. Se foi um efeito pleiotrpico
dos frmacos utilizados neste estudo ou da classe de frmaco
utilizada, no se sabe, pois os estudos no foram desenhados para
obter esta informao; provavelmente, se deva ao efeito hipotensor
obtido. Dessa maneira, qualquer frmaco hipotensor que promova
a mesma reduo pressrica trar, nesta populao, o mesmo
benefcio clnico.
Para a populao classicada como sendo portadora de pr-hipertenso, porm estraticada como sendo de baixo ou mdio risco
cardiovascular, nenhum estudo clnico foi realizado at hoje para se
saber se h benefcio clnico na utilizao de frmacos hipotensores,
sendo recomendado apenas mudana do estilo de vida para os que
no tenham o peso ideal e hbitos de vida saudveis.
O VII Joint no colocou em seu relatrio nenhuma proposta
de estraticao de risco cardiovascular, alegando no ser
necessrio para a prtica clnica. J as IV Diretrizes Brasileiras
sugerem a estraticao de risco da populao hipertensa e
nos portadores de presso arterial normal alta, no a realizando

na populao normotensa; porm, as Diretrizes Europias realizaram a estraticao de risco tanto da populao hipertensa
como da classicada como pr-hipertensa (Tabela 3). Esta foi
a nica diretriz de hipertenso que estraticou o risco cardiovascular desta populao, identicando os indivduos com o
risco cardiovascular alto e muito alto, tomando como base a
populao de Framingham, quanto incidncia em dez anos
de eventos cardiovasculares.
Finalizando, importante relatar que a diretriz americana
no considera os portadores de pr-hipertenso como sendo
portadores de uma doena, apenas portadores de um risco
cardiovascular maior, e como tal se faz necessria a conscientizao tanto por parte dos pacientes, como dos mdicos, para
se promover a preveno primria da hipertenso8 e de eventos
cardiovasculares, atravs da mudana do estilo de vida associada ou no utilizao de frmacos hipotensores, conforme
a sua estraticao de risco, em casos bem selecionados.

REFERNCIAS
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Tabela 3. Estraticao de risco para quanticar prognstico


PR- HIPERTENSO
Fatores de risco
Leses em rgos-alvo
Doenas associadas

Normal PAS 120-129 ou


PAD 80-84 (mmHg)

Normal alto PAS 130-139


ou PAD 85-89 (mmHg)

Sem fatores de risco

Risco normal

Risco normal

1- 2 fatores de risco

Baixo risco

Baixo risco

3 ou mais fatores de risco ou leses em rgo-alvo ou diabetes

Mdio risco

Alto risco

Alto risco

Muito alto risco

Doenas clnicas associadas

187

188 COMUNICAES BREVES

Rev Bras Hipertens vol.12(3):188-189, 2005.

Flavonides e hipertenso
Flavonoide and hypertension

Paulo Webster Bezerra de Arajo1, Lucindo Jos Quintans Jnior1, Henrique Dria de Vasconcelos1,
Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida1

A hipertenso considerada um dos principais fatores de risco


de morbimortalidade cardiovascular e um dos principais agravos sade no Brasil1. Uma pessoa considerada hipertensa
quando tem uma presso sangnea sistlica maior que 140
mmHg e/ou presso sangnea diastlica maior que 90 mmHg.
A hipertenso arterial afetou cerca de 50 milhes de pessoas
nos Estados Unidos em 1998, colocando a populao em um
risco elevado de doenas cardiovasculares, derrames e disfuno renal2. Uma vez que os riscos de doenas cardiovasculares
esto relacionados presso sangnea, um grande segmento
da populao, que no classicamente denido como hipertenso, pode vir a ter este risco. Entretanto, a diminuio da presso
sangnea at um valor normal atravs de meios dietticos pode
diminuir os danos secundrios da hipertenso3.
A hipertenso arterial ocorre em cerca de 11% a 20% da
populao adulta (maior que 20 anos) e tem forte relao com
80% dos casos de acidente vascular enceflico (AVE) e 60%
dos casos de doena isqumica do corao. o principal fator
de risco para doenas cardiovasculares, cuja principal causa de
morte o AVE; e 40% das vtimas de infarto do miocrdio tm
como origem a hipertenso no controlada4.
Estudos epidemiolgicos sugerem que o consumo de frutas,
vegetais e chs protegem o organismo contra derrames, possivelmente devido atividade antioxidante destes alimentos5.
Uma vez que a hipertenso o principal fator de risco para
o desenvolvimento de derrames, estes antioxidantes podem
proteger contra a hipertenso.
Os avonides compem uma ampla classe de substncias de origem natural, cuja sntese no ocorre na espcie
humana. Entretanto, tais compostos possuem uma srie de
propriedades farmacolgicas que os fazem atuar sobre os
diversos sistemas biolgicos.
Do ponto de vista qumico, os avonides constituem
substncias aromticas contendo 15 tomos de carbono (C15)
no seu esqueleto bsico. Este grupo de compostos polifenlicos
apresenta estrutura comum caracterizada por dois anis aro-

mticos (A e B) e um heterociclo oxigenado (anel C), formando


um sistema C6-C3-C6. Atualmente, j foram identicadas mais
de 8.000 substncias pertencentes a este grupo6.
3
2
8
7

O
C

A
6

10

5
6

3
4

ATIVIDADES ANTIOXIDANTES
DOS FLAVONIDES
Lipoprotenas de baixa densidade (LDL) podem ser modicadas
por radicais livres que oxidam os cidos graxos poliinsaturados
na molcula de LDL. LDLs modicadas so facilmente absorvidas por macrfagos e tornam-se txicas para o endotlio
dos vasos sangneos7. Isso possibilita por m, a formao de
placas aterosclerticas. Estudos in vitro demonstraram que os
avonides inibem essa modicao oxidativa de LDLs pelos
macrfagos atravs de um desses dois mecanismos: pela
inibio da hidroxilao da LDL ou por oxidao preventiva do tocoferol, que est presente em lipoprotenas8. As propriedades
antioxidantes dos avonides podem ser bencas sade, j
que previnem a oxidao de LDLs, uma vez oxidada, acredita-se
que a LDL aterognica7. Portanto, o bloqueio da oxidao da
LDL, pode diminuir a formao de placas aterosclerticas que
reduzem a rigidez arterial, deixando as artrias mais susceptveis
aos estmulos endgenos de vasodilatao.
Outro mecanismo sugere que os radicais livres acentuam
a trombognese pelo aumento da agregao plaquetria.
Tem sido postulado que avonis e avonas podem inibir a
atividade da lipoxigenase e ciclooxigenase, levando a uma
diminuio da agregao de plaquetas e uma reduo da
tendncia trombose8.

Recebido: 15/06/2004 Aceito: 19/07/2005

Universidade Federal do Vale do So Francisco.


Correspondncia para: Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida, Rua Tomaz Maia 53A, Areia Branca 56330-065 Petrolina PE. Fone: (87) 3864-4939/8805-0771; fax:
(87) 3861-1927; e-mail: jackson.guedes@univasf.edu.br
1

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 188-189, 2005.

Flavonides e hipertenso

Arajo PWB, Quintans Jr. LJ, Vasconcelos HD, Almeida JRGS

Frankel et al. (1993) demonstraram que os compostos


fenlicos (incluindo avonides e outros polifenis), em especial avonides do vinho tinto, inibem as reaes de oxidao
das lipoprotenas de baixa densidade (LDL), que resultam em
fenmenos tissulares responsveis pela aterognese e trombognese9. Segundo os autores, essa ao antioxidante protetora
dos compostos fenlicos poderia explicar o paradoxo francs.
Este fenmeno refere-se baixa incidncia de doenas cardiovasculares observada na populao do sul da Frana, apesar da
ingesto de uma dieta rica em gordura saturada e do tabagismo,
contrastando com a alta incidncia de doenas cardacas na
maioria dos pases ocidentais com hbitos de vida semelhantes10.
Uma possvel explicao para este paradoxo seria o alto consumo
de vinho tinto, j que, alm do lcool, esta bebida contm altos
nveis de avonides, os quais tm uma atuao que protege o
organismo de doenas cardiovasculares.
Alm de sua ao antioxidante, especialmente contra a
oxidao de cidos graxos, que resulta em formao de radicais
livres, os quais so responsveis por fenmenos aterognicos
e trombognicos, esses compostos fenlicos tambm podem
atuar como protetores e regeneradores dos antioxidantes
primrios do organismo, como o cido ascrbico (vitamina C),
o tocoferol (vitamina E) e o -caroteno (vitamina A). Assim, o
consumo contnuo e moderado de vinho, bem como a ingesto
de frutas (mas, uva, melancia etc.) e tambm de vegetais
contendo estes antioxidantes toqumicos, podem, efetivamente, inibir as reaes oxidativas deletrias aos tecidos ou ao
menos retardar os fenmenos siopatolgicos da aterosclerose
e da trombgenese11.

seus efeitos antioxidantes sejam responsveis, pelo menos em


parte, por este efeito protetor. Estudos admitem que indivduos
com elevada presso sangnea tenham nveis circulantes de
avonides relativamente baixos comparados com os indivduos
que so normotensos. Indivduos hipertensos com dieta baixa
em avonides tero a prevalncia aumentada de doena
coronria cardaca. Este mecanismo deve ser examinado e, se
for verdadeiro, sugere efeitos bencos de frutas, vegetais e
chs sobre doenas cardiovasculares.

CONCLUSO
Os avonides so substncias muito importantes devido s
suas diversas atividades sobre os vrios sistemas biolgicos,
em especial, sobre o sistema cardiovascular. Esto presentes
em alimentos consumidos no nosso dia-a-dia, bem como em
vrias plantas medicinais. Embora muitas das propriedades
farmacolgicas dos avonides ainda no tenham sido comprovadas in vivo, o seu consumo deve ser estimulado, a m de
que a populao possa se beneciar do valor nutricional e dos
potenciais efeitos teraputicos destes compostos.

REFERNCIAS
1.

2.
3.
4.

5.

FLAVONIDES DA DIETA E INCIDNCIA DE


DOENA CORONRIA CARDACA
Os avonides so inversamente relacionados mortalidade por
doena coronria cardaca e possivelmente protegem contra
infarto no miocrdio. O risco relativo para mortalidade por doena
coronria cardaca e incidncia do primeiro infarto do miocrdio
aproximadamente 50% mais baixo nas pessoas que consomem
muito avonides do que naquelas que consomem pouco12.
Estudos experimentais tm demonstrado que a administrao de ch verde para animais de laboratrio est associada
com a reduo na presso sangnea13. O consumo de frutas,
vegetais e chs contendo altas concentraes de avonides
pode levar diminuio da presso sangnea e pode dar
proteo contra doena coronria cardaca. possvel que

189

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190 CURSOS

Rev Bras Hipertens vol.12(3):190-192, 2005.

Medicina baseada em evidncias e hipertenso arterial


Medicine based on evidences and hypertension

Editor: lvaro Avezum

Efeito de classe de medicamentos no tratamento da hipertenso


arterial sistmica
Interchangeable drugs in the hypertension treatment

Hlio Penna Guimares1, Otvio Berwanger1, lvaro Avezum2, Leopoldo Piegas3

INTRODUO
A maioria das classes de medicamentos inclui mltiplos frmacos, por vezes com diferenas de eccia, segurana e custos
em uma mesma classe. A denio de efeito de classe considera que drogas que apresentam estrutura e mecanismo de
ao similar, podem ter os efeitos farmacolgicos e os efeitos
clnicos tambm similares. Neste contexto, a equivalncia deve
ser compreendida como medida de eccia similar. Atualmente,
atravs do paradigma da cardiologia baseada em evidncias,
a eccia deve ser interpretada como efeito benco sobre
desfechos clnicos relevantes e clinicamente tangveis.

DESFECHOS CLNICOS RELEVANTES


De acordo com o cenrio clnico, os desfechos relevantes no
tratamento da hipertenso arterial sistmica (HAS) que devem
ser considerados so a reduo de mortalidade e ou reduo
de eventos cardiovasculares maiores como acidente vascular
cerebral (AVC), sendo que a falta destes em estudos clnicos,
serve de estmulo ao ceticismo e dvidas construtivas, quanto
real eccia da medicao1-5.
Dessa forma no se pode assumir, como benefcio denitivo, efeitos promissores sobre desfechos substitutos ou
intermedirios isoladamente, como a simples reduo de nveis
tensricos como substituto da reduo de mortalidade, AVC e
infarto agudo do miocrdio, no cenrio da hipertenso arterial.
Nesse contexto, tambm se encontram os achados da cincia
bsica, com hipteses interessantes e promissoras geradas
constantemente e que sinalizam com benefcios atraentes,

porm, que merecem ser investigados atravs de estudos


clnicos adequadamente conduzidos e denitivos2-5.
Dessa forma, o benefcio clnico real, relevante e tangvel
deve ser derivado da pesquisa clnica bem conduzida; conseqentemente, diferenciar uma droga apenas por um efeito
puramente laboratorial no considerao segura para orientar
a deciso clnica em cardiologia nos dias atuais. Complementarmente, assumir que todas as drogas de uma chamada
mesma classe promovam os mesmos benefcios tambm
no clinicamente seguro.

ESTUDOS RANDOMIZADOS EM HIPERTENSO


ARTERIAL: QUAL A REAL NECESSIDADE?
O objetivo para a execuo de estudos controlados randomizados, com poder estatstico adequado, o de comprovar,
com mnima chance de acaso (valor de p) e mxima preciso
(intervalo de conana), uma hiptese clinicamente relevante,
demonstrando a eccia de uma droga sobre determinado
desfecho clnico (por exemplo betabloqueadores na hipertenso arterial)2,4,5.
Quando um estudo demonstra, de maneira convel e denitiva, o benefcio de uma droga (interveno clnica), no se
pode seguramente extrapolar este benefcio para outras drogas
da chamada mesma classe. A extrapolao PODE ou NO condizer com o mesmo benefcio. Portanto, visando extenso dos
benefcios de maneira maximizada dos resultados dos estudos
clnicos aos pacientes, deve-se seguir o que est demonstrado
atravs de estudos bem conduzidos com determinada droga em

Recebido: 05/06/2004 Aceito: 20/07/2005

1 Mdico da Diviso de Pesquisa do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (So Paulo-SP).


2 Diretor da Diviso de Pesquisa do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (So Paulo-SP).
3 Diretor Geral do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (So Paulo-SP).
Correspondncia para: Diviso de Pesquisa do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Av. Dante Pazzanese, 500 Ibirapuera 04012-909 So Paulo SP. E-mail:
heliopg@yahoo.com.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 190-192, 2005.

Efeito de classe de medicamentos no tratamento da hipertenso arterial sistmica

Guimares HP, Berwanger O, Avezum A, Piegas L

questo. Este exerccio clnico-cientico orienta a prtica clnica,


funcionando como diretriz e no atravs de engessamento da
deciso clnica sobre os pacientes individuais6.
A deciso clnica na escolha das drogas a serem prescritas
em diferentes cenrios clnicos deve ser baseada em estudos
bem conduzidos e no em extrapolaes inseguras, guiadas
muitas vezes por intenso efeito de marketing.
EFEITO DE CLASSE: LIMITAES RELEVANTES
Existem, evidentemente, limitaes quanto aplicao do
conceito efeito de classe, e algumas consideraes devem ser
tomadas para a escolha de uma droga dentro de uma classe:
Evidncia convel de benefcio clnico;
Evidncia convel de segurana;
Evidncias conveis de ecincia (anlises de custoefetividade ou custo-utilidade).
O chamado efeito de classe freqentemente utilizado
para compensar a falta de dados sobre determinadas drogas.
Quando uma droga de uma classe mostra-se benca atravs
de um estudo clnico, todas as outras drogas da chamada mesma classe solicitam este benefcio. Contrariamente, quando h
indcios de malefcios (falta de segurana), h uma proliferao
de esforos para tentar distinguir os outros agentes da chamada
mesma classe da droga acometida de falta de segurana para
utilizao na prtica clnica. O conceito de efeito de classe no
se encontra adequadamente denido para ser utilizado com
segurana na prtica clnica3,7,8.

EFICCIA DE UM MEDICAMENTO
A eccia de uma droga denida atravs de estudos randomizados placebo-controlados, como parmetro qualitativo. Entretanto,
a questo se produtos da chamada mesma classe so quantitativamente equivalentes em termos de eccia ou segurana no
denida. Se uma droga reduz um determinado desfecho clnico
relevante como bito em 20% e outra droga, da chamada

191

mesma classe, reduz em 25%, ambas comparadas a placebo,


qual delas deve ser utilizada na prtica clnica? Antes de decidir
por qualquer uma das drogas, o mdico deve saber qual das duas
apresenta maior eccia. A maneira ideal a comparao face
a face, em termos de eccia, segurana e ecincia (custoefetividade ou custo-utilidade), atravs de estudos randomizados
controlados amplos, conveis, robustos e com poder estatstico
adequado. Contudo, estudos de equivalncia (eccia e segurana equivalentes) apresentam custos elevados devido ao grande
nmero de pacientes necessrios para tal empreendimento.
Estabelecer perfeita equivalncia no possvel.
Uma outra diculdade no processa de seleo de drogas
o fato de que muitas so aprovadas com base em desfechos substitutos ou intermedirios (reduzir presso arterial).
Comparao de eccia entre drogas atravs de desfechos
substitutos pode ser uma alternativa desde que se assuma
que esses desfechos sejam vlidos, mas tentar demonstrar
ou estimar benefcios clnicos em termos quantitativos a partir
destes dados representa uma conduta inadequada dentro da
prtica clnica e cientca.

SEGURANA DE UM FRMACO
To importante quanto a eccia a denio de segurana.
As drogas tm inmeros efeitos que necessitam ser avaliados,
entretanto, avaliaes incompletas de segurana ao se assumir
benefcio derivado do chamado efeito de classe representa um risco no apenas potencial, mas real, para a prtica clnica diria.

DIRETRIZES PARA COMPARAO


DE FRMACOS
Atualmente, so utilizados os nveis de evidncias para que as
recomendaes possam ser feitas. Dentro do tpico efeito de
classe, as diretrizes para comparao de drogas da chamada
mesma classe podem ser vistas na tabela 1.

Tabela 1. Nveis de evidncias para comparao de eccia entre drogas da chamada mesma classe.
Nveis

Comparao

Pacientes

Desfechos

RCT face a face

Idnticos (por denio)

Clinicamente relevantes

RCT face a face

Idnticos (por denio)

Substitutos validados

Entre RCTs de diferentes drogas versus placebo

Similares ou diferentes

Clinicamente relevantes
ou substitutos validados

Anlises de subgrupos de RCTs de diferentes


drogas versus placebo

Similares ou diferentes

Clinicamente importantes
ou substitutos

RCTs de diferentes drogas versus placebo

Similares ou diferentes

Substitutos no validados

Estudos no-randomizados (observacionais


e banco de dados de pesquisa)

Similares ou substitutos

Clinicamente relevantes
*RCT: randomized clinical trial

192

Efeito de classe de medicamentos no tratamento da hipertenso arterial sistmica

CONCLUSO
De acordo com Furberg1 et al.: uma droga de qualquer classe,
escassamente testada, deve ser considerada uma droga com beneffcios
cios no provados. Neste contexto, drogas da chamada mesma
classe no devem ser usadas de maneira intercambivel na ausncia de documentao cientca slida e robusta, em termos de
benefcios clnicos comparveis e segurana em longo prazo.

3.
4.

5.
6.

REFERNCIAS

7.

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CURSOS 193

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 193-195, 2005.

Aplicaes clnicas dos mecanismos


siopatolgicos da hipertenso arterial
Clinical use of physiopathologic mechanisms in hypertension

Editores: Nereida Kilza da Costa Lima e Rubens Fazan Jnior

Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na apnia


obstrutiva do sono

Physiopatological cardiovacular alterations in the obstructive sleep apnea syndrome

Valdo Jos Dias da Silva1, Nicola Montano2

A sndrome da apnia obstrutiva do sono denida como uma


alterao da respirao observada durante o sono, associada
com sintomas diurnos, mais freqentemente com sonolncia
diurna excessiva. As alteraes na respirao so caracterizadas,
principalmente, por eventos freqentes de reduo no uxo de
ar nas vias areas, associados ao colapso ou estreitamento das
vias areas superiores, que geralmente ocorre durante a transio
do estado de viglia para o estado de sono. A apnia envolve
o colapso das vias areas superiores associada interrupo
quase completa do uxo de ar, enquanto a hipopnia associa-se
um colapso parcial das vias areas superiores. Os eventos de
apnia-hipopnia levam a redues na saturao de oxignio
no sangue arterial, o que pode ser determinante nas manifestaes cardiovasculares associadas a esta sndrome, enquanto
a fragmentao do sono e os freqentes despertares noturnos,
associados, ou no, aos eventos de apnia-hipopnia, podem ser
os principais responsveis pela sonolncia diurna observada1.
Em decorrncia das suas diculdades de denio e de
diagnstico, poucos so os dados epidemiolgicos relativos
prevalncia desta sndrome na populao geral. Estima-se
que cerca de at 5% dos adultos, nos pases ocidentais, sejam portadores desta sndrome e que fatores de riscos como
obesidade, envelhecimento e outros, sejam importantes para
a progresso da doena. Uma possvel explicao para a associao entre obesidade e apnia obstrutiva do sono parece
ser o estreitamento das vias areas superiores como resultado

do acmulo regional excessivo de tecido gorduroso em torno


das vias areas. Vrios estudos tm relatado maior prevalncia
da apnia obstrutiva do sono em pessoas idosas do que em
adultos de meia-idade, e que este efeito da idade parece ser
maior em indivduos do sexo masculino e com elevado ndice
de massa corporal2.
Os eventos de apnia-hipopnia, mais freqentes quanto
maior a gravidade da doena, levam a dessaturaes de oxignio do sangue arterial associadas a aumentos na tenso de
CO2 (hipercapnia) durante o sono, com conseqente ativao
do quimiorreexo. Quimiorreceptores perifricos, localizados
em sua maioria nos corpos carotdeos na regio de bifurcao
da cartida comum, respondem primariamente reduo da
presso parcial de oxignio no sangue arterial (PaO2), enquanto quimiorreceptores centrais, principalmente localizados no
tronco enceflico, so mais sensveis ao CO2 e ao balano cido-bsico. Comparados com pessoas normais, indivduos portadores de apnia obstrutiva do sono apresentam sensibilidade
quimiorreexa perifrica aumentada, resultando em resposta
ventilatria aumentada a hipoxemia. Esta resposta aumentada
pode ser observada mesmo em situaes de normxia e pode
contribuir para a atividade simptica aumentada para vasos perifricos durante a viglia em pessoas com apnia obstrutiva do
sono. A inibio da ativao dos quimiorreceptores perifricos
por exposio a oxignio puro (100%), resulta em signicativa
reduo da atividade nervosa simptica, freqncia cardaca e

Recebido: 27/06/2004 Aceito: 19/07/2005

1 Departamento de Cincias Biolgicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Tringulo Mineiro, Uberaba (MG).
2 Dipartimento di Scienze Pre-Cliniche, Ospedale Sacco, Universit degli Studi di Milano, Itlia.
Endereo para correspondncia:Departamento de Cincias Biolgicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Tringulo Mineiro. Av. Engenheiro Diniz, 1178 - Bairro
Martins 38400-902 Uberlndia MG. E-mail: valdo@mednet.com.br

194

Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na apnia obstrutiva do sono

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 193-195, 2005.

Silva VJD, Montano N

presso arterial em pacientes com apnia obstrutiva do sono.


A sensibilidade quimiorreexa aumentada na apnia obstrutiva
do sono pode tambm explicar a resposta simptica exagerada
observada durante os episdios hipoxmicos1,3.
Curiosamente, alguns indivduos com apnia obstrutiva do
sono podem apresentar ativao vagal cardaca, o que pode
resultar em bradicardia durante os episdios hipoxmicos. Este
fenmeno simula aquele, muito bem descrito para mamferos
marinhos que mergulham, conhecido como reexo do mergulho.
Esta ativao do parassimptico cardaco, um possvel mecanismo protetor, reduzindo a demanda cardaca de oxignio durante
o mergulho, pode estar associada em alguns pacientes com
apnia obstrutiva do sono gnese de bradiarritmias severas
durante os episdios apneicos1.
Decorrente do colapso das vias areas superiores e, pode
ser observada grande reduo da presso intrapleural durante
o evento apneico, a qual pode atingir valores to baixos quanto
-30 cmH20. Tais redues da presso intrapleural podem ser
acompanhadas de reduo signicativas no dbito cardaco, o
que parece ser mais acentuado nos indivduos com algum grau
de disfuno ventricular1.
A gura 1 ilustra as alteraes siolgicas observadas durante episdios de apnia em um paciente portador de apnia
obstrutiva do sono. Pode-se observar que o evento apneico (indicado por OSA) resulta em reduo da saturao de oxignio,
a qual, via ativao dos quimiorreceptores perifricos, leva
ativao simptica com conseqente vasoconstrio perifrica
e elevao da presso arterial. Estes eventos terminam com o

despertar do indivduo (indicado pela seta no EEG), o qual se


associa com a pronta recuperao da ventilao pulmonar, da
saturao de oxignio e desativao quimiorreexa, manifestada pela sbita inibio simptica e queda na presso arterial.
Esta sbita desativao simptica pode tambm ser decorrente
da elevao na presso intrapleural com ativao de mecanorreceptores intratorcicos simpato-inibidores1,3.
Associado vasta gama de alteraes siolgicas acima
descritas e observadas durante os episdios de apnia durante
o sono, pacientes com apnia obstrutiva do sono apresentam
tambm alteraes cardiovasculares que persistem durante o
estado normxico de viglia e que contribuem sobremaneira para
o aumento no risco cardiovascular observado nos portadores
desta sndrome1.
Uma das principais alteraes observadas durante o estado
de viglia nos pacientes com apnia obstrutiva do sono a
persistente ativao simptica (Figura 2), a qual se associa
com os nveis de presso arterial sistmica aumentados em
condies de repouso, podendo atingir nveis hipertensivos em
nmero grande destes pacientes3.
Vrios estudos epidemiolgicos tm demonstrado forte
associao entre apnia obstrutiva do sono e o desenvolvimento
de hipertenso arterial no estado de viglia diurna. Suportando
esta associao pode-se citar uma srie de pequenos estudos
clnicos em que o tratamento efetivo da apnia obstrutiva do
sono foi associado reduo signicativa tanto dos nveis
diurnos quanto noturnos da presso arterial. Alm disso, uma
srie de estudos experimentais usando, por exemplo, o modelo
de hipxia intermitente crnica em roedores, tem comprovado

EOG
EEG
EMG
EKG
SNA
RESP
200

BP

100
0
20 sec
20 sec

Figura 1. Traados representativos do eletrooculograma (EOG),


eletroencefalograma (EEG), eletromiograma (EMG), ECG (EKG),
atividade simptica muscular (SNA), respirao (RESP) e presso
sangnea (BP) durante o sono REM em um paciente com apnia
obstrutiva do sono (obstructive sleep apnea - OSA). Setas indicam
episdios de despertar noturno.

Figura 2. Registros de atividade simptica muscular (SNA) durante


a viglia em pacientes com apnia obstrutiva do sono (traados
direita) e em indivduos controles (traados esquerda), mostrando
altos nveis
veis de atividade simptica basal em pacientes com apnia
obstrutiva do sono.

Copiado de Somers et al. Journal of Clinical Investigation 1995. Todos os direitos reservados.

Copiado de Somers et al. Journal of Clinical Investigation 1995. Todos os direitos reservados.

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 193-195, 2005.

Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na apnia obstrutiva do sono

Silva VJD, Montano N

a associao de hipoxemia crnica, hiperatividade simptica e


elevao persistentes dos nveis pressricos1,4.
Comparados com indivduos controles com nveis similares
de presso arterial, pacientes com apnia obstrutiva do sono
tambm apresentam freqncias cardacas de repouso mais
elevadas, variabilidade da freqncia cardaca reduzida e
variabilidade da presso arterial aumentada5. A importncia
prognstica destes fatores na apnia obstrutiva do sono ainda
no foi determinada. Entretanto, grandes estudos populacionais
tm demonstrado que estas alteraes so fortes preditores de
risco de doenas cardiovasculares na populao geral1,4,5.
Redues na variabilidade da freqncia cardaca associados a aumentos na variabilidade da presso arterial sugerem
desarranjo nos mecanismos barorreexos de controle cardiovascular. Uma tal disfuno barorreexa tem sido descrita em
pacientes com apnia obstrutiva do sono. Conseqentemente,
a reduo da sensibilidade do barorreexo arterial pode ser
um mecanismo ligando a apnia obstrutiva do sono ao risco
aumentado de hipertenso arterial e dano de rgos alvo em
pacientes portadores desta sndrome5,6.
Alm da hiperatividade simptica, vrios relatos tm
descrito uma disfuno endotelial em pacientes com apnia
obstrutiva do sono, a qual per se, parece ser independente da
presena de obesidade. As causas desta disfuno endotelial,
caracterizada por respostas vasodilatadores dependentes de
endotlio atenuadas, no so muito bem conhecidas, porm
podem estar associadas com nveis circulantes elevados de
endotelina, angiotensina II e aldosterona, observados nestes
pacientes. Aps cerca de quatro horas dos eventos apneicos
durante o sono, os nveis de endotelina e de presso arterial
aumentam. Alm disso, os nveis de xido ntrico podem estar
reduzidos na apnia obstrutiva do sono. A disfuno endotelial
poderia adicionalmente contribuir para o maior risco de desenvolvimento de hipertenso arterial, alm de ser um marcador
independente de risco futuro de eventos cardiovasculares
nos pacientes com apnia obstrutiva do sono. Associados
disfuno endotelial, nveis aumentados de protena C reativa
e de espcies reativas de oxignio tm tambm sido descritos
em pacientes com apnia obstrutiva do sono. Ambos os mediadores de resposta inamatria acima citados so conhecidos
por desempenhar um importante papel no desenvolvimento e
na progresso da doena cardiovascular1.

195

Pacientes com apnia obstrutiva do sono tambm apresentam


maior prevalncia de resistncia insulina e de diabetes melito, o
que pode tambm contribuir para o elevado risco cardiovascular
dos mesmos. Alm disso, a regulao da leptina, um hormnio
derivado dos adipcitos que age no sistema nervoso central
como um inibidor do apetite, parece tambm estar alterada em
pacientes com apnia obstrutiva do sono. Uma hiperleptinemia
nestes pacientes pode reetir resistncia de tecidos alvos aos
efeitos redutores de peso da leptina. possvel tambm que a
hiperleptinemia contribua para a ativao simptica persistente
observada em pacientes com apnia obstrutiva do sono. Os
mecanismos responsveis pelas alteraes metablicas acima
descritas no so ainda bem conhecidos, entretanto, evidncias
existem de que tais alteraes podem ser independentes do
ndice de massa corprea dos indivduos, ou seja, tais alteraes
podem ser induzidas pela apnia obstrutiva do sono per se1,7.
Em concluso, por meio de uma srie de mecanismos
siopatolgicos, os quais ocorrem tanto durante os eventos
apneicos no sono, como durante o estado normxico na viglia,
os portadores de apnia obstrutiva do sono apresentam uma
srie de alteraes que culminam com elevao persistente
da presso arterial, leso de rgos-alvo e risco independente
signicativamente aumentado de desenvolver eventos cardiovascular ameaadores de vida.
Muito estudo ainda se faz necessrio para melhor compreender os mecanismos siopatolgicos envolvidos nas alteraes
cardiovasculares decorrentes da apnia obstrutiva do sono.

REFERNCIAS
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196 CURSOS

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 196-199, 2005.

Sndrome da apnia obstrutiva do sono: abordagem clnica


Obstructive sleep apnea syndrome clinical approach

Snia Maria G. P. Togeiro1,2, Andrea Barral Martins3, Srgio Tuk4

INTRODUO

FATORES DE RISCO

A apnia e a hipopnia obstrutiva do sono caracterizam-se,


respectivamente, pela obstruo total e parcial das vias areas
superiores (VAS). A associao com sintomas dene a sndrome
da apnia-hipopnia obstrutiva do sono (SAHOS). Sua prevalncia varia conforme a populao e a metodologia aplicada.
O estudo de coorte de Wisconsin detectou aumento do ndice
de apnia-hipopnia (IAH) maior que cinco por hora de sono
em 9% das mulheres e 24% dos homens. Entretanto, quando
a este ndice associou-se a sonolncia diurna excessiva (SDE),
caracterizando o diagnstico de SAHOS, foram acometidas 2%
das mulheres e 4% dos homens1. Outros estudos mostraram
resultados semelhantes2-4.
Evidncias crescentes apontam ser a apnia do sono um
fator de risco independente para a hipertenso arterial sistmica, embora nem todos os estudos epidemiolgicos sejam
congruentes em razo da diculdade do adequado controle
dos potenciais fatores de confuso (obesidade, tabagismo,
lcool, sedentarismo). Nada obstante, esta relao foi bem
demonstrada em estudos de coorte, prospectivos, controlados e incluindo grande nmero de pacientes, a saber, o de
Wisconsim, o de Framigham e o Sleep Heart Health Study.
Estudos mostram uma relao direta do IAH com a gravidade
da HAS5-7. Anlise epidemiolgica sugere que 50% (30% a 80%)
dos pacientes hipertensos tm apnia do sono e que 50% dos
apnicos tm HAS6,8.
Essa importante e signicativa associao deve encorajar os
mdicos a fazerem uma completa anamnese, incluindo perguntas
relacionadas ao sono, especialmente nos hipertensos mal controlados, j que a SAHOS de causa potencialmente tratvel9,10.

A siopatogenia da apnia obstrutiva do sono complexa e


determinada por diversos fatores que interagem aumentando
a susceptibilidade doena. Ocorre mais nos homens, com
pico de incidncia entre 45 a 64 anos e nas mulheres acima
dos 65 anos. A obesidade o importante fator de risco11. Entre
os apnicos, 60% a 70% so obesos e, nestes, a incidncia
da SAHOS varia de 42% a 48% nos homens e 8% a 38% nas
mulheres. Nos obesos mrbidos, sua incidncia de 12 a 15
vezes superior da populao geral12. Estudos tm demonstrado
que a obesidade central, reetida pela relao cintura-quadril
um preditor semelhante ou at melhor que o IMC para apnia,
havendo boa correlao entre a circunferncia abdominal e
a do pescoo, sustentando a hiptese de que apnia est
relacionada obesidade central13. Alteraes de cabea e
pescoo, como nos pacientes com dismorsmo craniofacial,
podem acarretar retroposicionamento da lngua, predispondo o
colapso da VAS14. Os hormnios sexuais podem tambm atuar
no desenvolvimento da apnia do sono. A progesterona tem
efeito protetor por aumentar o tnus da musculatura farngea,
justicando sua maior prevalncia no climatrio15 e a testosterona tem efeito contrrio, por levar a maior depsito de gordura
e reduo da atividade dos msculos dilatadores da faringe16.
Assim, mulheres com sndrome dos ovrios policsticos (SOP)
apresentam fatores de risco para SAHOS, entre eles: obesidade
e hormnios masculinos16.

FISIOPATOLOGIA DA HAS NOS APNICOS


Os eventos respiratrios obstrutivos do sono podem levar a
despertares breves, alteraes hemodinmicas e dessaturao

Recebido: 15/06/2004 Aceito: 18/07/2005

1 Doutora em Pneumologia pela Universidade Federal do Estado de So Paulo (UNIFESP).


2 Professora responsvel pelo curso de especializao em Medicina do Sono, Disciplina de Biologia e Medicina do Sono da Universidade Federal do Estado de So Paulo (UNIFESP).
3 Pneumologista pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.
4 Professor Titular da Disciplina de Biologia e Medicina do Sono da Universidade Federal do Estado de So Paulo (UNIFESP).
Correspondncia para: Snia Maria G. P. Togeiro. Rua Napoleo de Barros, 1113, Vila Clementino 04024-000 So Paulo SP. Fone: (11) 5083-7664; e-mail:
sonia@psicobio.epm.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 196-199, 2005.

Sndrome da apnia obstrutiva do sono: abordagem clnica

Togeiro SMGP, Martins AB, Tu k S

da oxi-hemoglobina, os quais aumentam a atividade simptica


resultando em elevao da presso arterial (PA). A ausncia do
descenso noturno da PA pode ser uma manifestao precoce
da apnia do sono. A hipoxemia, por sua vez, estimula os quimiorreceptores perifricos do corpo carotdeo que aumentam a
ventilao. Ocorre tambm a ativao dos barorreceptores do
corpo carotdeo devido a alteraes de presso intratorcicas
relacionadas ao aumento do esforo respiratrio, assim como
por complexas interaes entre os quimiorreceptores e barorreceptores7. Alteraes vasculares, endoteliais e da coagulao
sangnea tambm tm sido descritas na apnia obstrutiva.
Contrariamente, Grimpem et al. sugeriram que a endotelina
1, potente vasoconstrictor liberado pelas clulas endoteliais
vasculares, no desempenha papel crucial na siopatologia17.
Estudos adicionais so necessrios para o melhor entendimento
destes mecanismos.

DIAGNSTICO CLNICO
Os sintomas da SAHOS so primariamente noturnos e posteriormente diurnos. Os noturnos so: ronco, pausas respiratrias,
sensao de sufocamento, engasgos, nictria, boca seca, sialorria e despertares. As conseqncias diurnas so: sonolncia
diurna excessiva, fadiga, alteraes neurocognitivas (dcit de
ateno, concentrao, memria e diculdade de aprendizado),
alteraes do humor (irritabilidade e mau humor matinal), cefalia matinal, diminuio da libido e impotncia sexual.
A presena do parceiro de quarto desejvel durante a
anamnese, frente diculdade do paciente em identicar e
caracterizar o ronco, bem como as pausas respiratrias. Freqentemente a(o) parceira(o) quem estimula a procura ao
atendimento mdico, devido ao grau de desconforto provocado
pelo rudo do ronco e o medo provocado pelas pausas da respirao9. A procura espontnea pelo paciente, geralmente, ocorre
quando h sonolncia excessiva diurna com prejuzo funcional
e da qualidade de vida. No exame fsico, deve ser valorizado
o IMC, a medida da circunferncia do pescoo e do abdome,
a PA, a avaliao de cavidade nasal (septo e cornetos) e da
orofaringe (ndice de Mallampati, amdalas, vula e palato) e
o status hormonal (menopausa, SOP e tumores produtores de
hormnios). Outras causas de sonolncia devem ser afastadas,
como: privao de sono, depresso, hipotireoidismo, uso de
drogas e outros distrbios do sono9. Questionrios especcos tm se mostrado teis, a saber, o de Berlim que aborda
perguntas relacionadas a SAHOS e a escala de Epworth para
quanticao da sonolncia diurna.

197

Microdespertar
Estgio 1

Estgio 2
Apnia obstrutiva do sono

Movimentos torcicos
e abdominais
Oximetria

Figura 1. Registro polissonogrco de apnia obstrutiva do sono.

concomitante do eletroencefalograma, eletromiograma de


queixo e eletrooculograma, o estagiamento do sono, alm do
registro do uxo oro-nasal, dos movimentos traco-abdominais e da oximetria de pulso que permitem o diagnstico dos
distrbios respiratrios.

CRITRIOS DIAGNSTICOS E DE GRAVIDADE


A Academia Americana de Medicina do Sono dene o diagnstico e a gravidade da SAHOS utilizando critrios clnicos
e polissonogrcos. Para o diagnstico deve-se preencher os
itens A ou B + C:
A. Sonolncia diurna excessiva no explicada por outra
doena;
B. Dois ou mais dos seguintes sintomas no explicados por
outros fatores: engasgos ou despertares recorrentes
durante o sono, sono no reparador, cansao dirio,
diminuio da concentrao;
C. Polissonograa mostrando cinco ou mais eventos respiratrios por hora de sono.
A gravidade da SAHOS baseia-se em dois componentes: a
gravidade da sonolncia diurna e da monitorizao polissonogrca, conforme quadro 1.

TRATAMENTO DA SAHOS
Orientaes gerais incluem a perda de peso, evitar o uso de
bebidas alcolicas e drogas sedativas, principalmente noite,
e terapia postural (evitar o decbito supino durante o sono) 9.
As medidas especcas incluem o uso de equipamentos (aparelhos de presso positiva contnua nas vias areas CPAP e
aparelhos intra-orais) e cirurgias.

POLISSONOGRAFIA

CPAP

considerado o padro ouro para diagnstico de SAHOS


(Figura 1). O sistema utilizado possibilita, atravs do registro

considerado o tratamento de escolha por normalizar os eventos respiratrios, a saturao da oxi-hemoglobina e a estrutura

198

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 196-199, 2005.

Sndrome da apnia obstrutiva do sono: abordagem clnica


Togeiro SMGP, Martins AB, Tu k S

Quadro 1. Critrios de gravidade da SAHOS.


Sonolncia
Prejuzo ocupacional/social
IAH

Leve

Moderado

Grave

Assistir TV, ler e aps o almoo

Assistir aulas, reunies e cinema

Conversar, comer e dirigir

Ausente ou leve

moderado

acentuado

5-15/h

16-30/h

> 30/h

do sono com remisso dos sintomas e das complicaes cardiovasculares. Deve ser indicado nos casos de SAHOS moderado
a grave. Vrios estudos mostram o benefcio do uso do CPAP
nasal na reduo da PA, mesmo sem o uso de anti-hipertensivos
ou perda de peso6,18-20.
O CPAP nasal foi capaz de reduzir 10 mmHg na PA diurna
e noturna aps quatro a oito semanas de tratamento quando
da sua adequada adeso (4 a 5 horas por noite). Becker et al.
enfatizaram a importncia da correta titulao do CPAP nasal,
pois nveis pressricos inadequados tornam-se insucientes
para a reduo da PA apesar da melhora da oxigenao e da
sonolncia18. A referida queda na PA pode reduzir o risco de
eventos coronarianos em 37% e AVC em 56%. Logan et al.
mostraram que a presso sistlica noturna responde melhor
e cai agudamente com o uso do CPAP nasal, enquanto a
queda diurna necessita de aproximadamente dois meses de
tratamento20. A adeso ao CPAP compromete sua eccia
teraputica em longo prazo. Dene-se a adeso como o uso
regular do CPAP por pelo menos cinco horas por noite, com
resultados variveis entre os estudos21. Concorrem para o
uso regular do CPAP a gravidade da doena e programas de
educao e tratamento dos efeitos colaterais. Estes ltimos,
em geral relacionados ao uso da mscara (leses de pele) e
ao nvel pressrico do aparelho (sintomas nasais e aerofagia)
podendo ser facilmente abordados.

lares graves, em que os aparelhos de presso positiva no


foram eficazes.
UVULOPALATOFARINGOPLASTIA
Avano do genioglosso e cirurgias de base de lngua apresentam
resultados controversos, com dados insucientes e inecazes
no controle das complicaes cardiovasculares.
CIRURGIAS NASAIS
Devem ser indicadas em casos de obstruo nasal importante
que comprometam o uso do CPAP, possibilitando a reduo
pressrica e a melhora da adeso a este equipamento.
AMIGDALECTOMIA E ADENOIDECTOMIA
Em geral indicada em crianas quando existem fortes indcios
que a hipertroa destes tecidos esteja implicada na siopatogenia da SAHOS.
A SAHOS uma doena potencialmente tratvel e de fcil
investigao. Portanto, os mdicos devem pensar nessa hiptese diagnstica, oferecendo ao paciente a possibilidade de
tratamento com provvel melhora na qualidade de vida.

REFERNCIAS
1.

2.

APARELHO INTRA-ORAL

3.

Diferentes aparelhos esto disponveis no mercado e desenhados


com o objetivo de aumentar o espao posterior da VAS atravs
da reteno da lngua, levantamento do palato ou avano da mandbula (melhores resultados). Sua indicao para os casos de
ronco primrio e SAHOS de leve intensidade e excepcionalmente
nos casos de no adaptao ao CPAP nasal. Recentemente, Gotsopoulos et al. avaliaram a reduo da PA em apnicos tratados
com aparelho intra-oral por quatro semanas observando-se queda
de 3 mmHg na PA sistlica e diastlica diurna quando comparado
com o controle22. Entretanto, faltam estudos para avaliar sua
eccia nas complicaes cardiovasculares.

4.

CIRURGIAS
TRAQUEOSTOMIA
Devido aos bons resultados deve ser indicada como teraputica nos casos de SAHOS com conseqncias cardiovascu-

5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.

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Sndrome da apnia obstrutiva do sono: abordagem clnica

Togeiro SMGP, Martins AB, Tu k S

14. Shimura R, Tatsumi K, Nakamura A, Kasahara Y, Tanabe N, Tkiguchi Y, Kuriyama T.


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200 LITERATURA ATUAL

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 200-201, 2005.

Outcomes in hypertensive black and nonblack patients


treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril
Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, Davis BR, Cushman WC, Ford CF, Haywood LJ, Leenen FH, Margolis KL,
Papademetriou V, Probsteld JL, Whelton PK, Habib GB, ALLHAT Collaborative Research Group
Comentrios: Mrio Tregnago Barcellos1, Flvio Danni Fuchs1

DESCRIO DO ESTUDO
O artigo em questo vem a ser uma anlise de subgrupo
pr-especicada do ALLHAT, um ensaio clnico randomizado
e duplo-cego que comparou clortalidona, anlodipino e lisinopril
como agentes anti-hipertensivos de primeira linha em uma
populao de 33.357 hipertensos, com pelo menos um fator
de risco adicional para doena arterial coronariana. Os indivduos foram randomizados para trs grupos de tratamento
monoterpico inicial com as drogas supracitadas, com alvo
pressrico de menos de 140 x 90 mmHg. As doses podiam ser
aumentadas ou ainda podiam ser acrescentados frmacos em
dois passos, a m de se atingir a normotenso: no primeiro,
atenolol, reserpina ou clonidina; no segundo, hidralazina. O
seguimento se deu, em mdia, por 4,9 anos. O desfecho
primrio era constitudo de doena arterial coronariana fatal
e infarto do miocrdio no-fatal, enquanto que os desfechos
secundrios eram: mortalidade por qualquer causa, AVE fatal
e no-fatal, doena arterial coronariana combinada (um ou
mais dos desfechos primrios, revascularizao miocrdica
ou angina com hospitalizao) e doena cardiovascular combinada (um ou mais dos itens da doena arterial coronariana
combinada, AVE fatal ou no-fatal, angina tratada no hospitalizada, insucincia cardaca e doena arterial perifrica
tratada). No houve diferena nos grupos de tratamento, nem
na subanlise dos grupos tnicos quanto ao desfecho primrio.
Na comparao entre clortalidona e anlodipino, insucincia
cardaca foi o nico desfecho que teve diferena signicativa
em favor da clortalidona (RR 1,46 para negros e RR 1,32 para
no-negros), sendo que no houve diferena de efeito por
etnia quanto a esse desfecho. Entre clortalidona e lisinopril,
os resultados diferiram signicativamente entre os subgrupos
tnicos quanto presso arterial sistlica (maior reduo em
negros com clortalidona), incidncia de AVE (RR 1,4 em negros

e RR 1 em no-negros, ou seja, uma reduo relativa de risco


de 40% em negros com o uso de clortalidona comparada com
uma reduo de zero em no-negros) e doena cardiovascular
combinada (RR 1,19 para negros e RR 1,06 para no-negros),
sempre em favor da clortalidona. Em relao insucincia
cardaca, no houve interao signicativa de etnia, apesar da
diferena de reduo de risco entre os grupos de tratamento
com clortalidona e lisinopril (RR 1,3 para negros e RR 1,13
para no-negros).

COMENTRIO
de amplo conhecimento o fato de que a doena cardiovascular a principal causa mundial de morbimortalidade e
que a hipertenso arterial sistmica representa um grande
colaborador para esse fenmeno. Sabe-se tambm que a
populao de negros hipertensos tem uma das maiores taxas
de morbimortalidade do mundo e a maior nos Estados Unidos
, alm de estar sob maior risco de mortalidade relacionada
hipertenso e de doena renal terminal, doena arterial coronariana, insucincia cardaca e acidente vascular enceflico
do que a populao no-negra nos EUA. Sendo assim, um
estudo que indicasse a melhor opo teraputica para esse
grupo fazia-se necessrio.
Chama a ateno no ensaio a baixa eccia anti-hipertensiva
dos inibidores da ECA, aqui representados pelo lisinopril, nos negros. Em editorial na mesma edio do JAMA em que esse artigo
foi publicado, Neaton e Kuller levantam quatro hipteses para
tentar explicar a diferena: adeso ao tratamento, a interao
entre terapia farmacolgica e estilo de vida, diferenas genticas
determinantes da presso arterial e da resposta aos frmacos, ou
ainda fatores alm da etnia, como nvel socioeconmico, durao
da hipertenso ou diferenas estruturais de ventrculo esquerdo.
Seja porqu for, no se pode ignorar esse fato, especialmente

1 Unidade de Hipertenso Arterial, Servio de Cardiologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre da Universidade Federal do rio grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS
Correspondncia para: Servio de Cardiologia. Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-903 Porto Alegre RS. Fone/fax: (51) 2101-8420; e-mail:
ffuchs@hcpa.ufrgs.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 200-201, 2005.

Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with


chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril

201

Barcellos MT, Fuchs FD

na prtica da realidade brasileira, de populao extremamente


miscigenada, onde a fronteira entre as etnias dicilmente
delimitada. Em indivduos brancos, a superioridade do diurtico
restringiu-se a alguns desfechos, mas em nenhum dos demais
as outras opes sobrepujaram a clortalidona.
nico estudo de terapia anti-hipertensiva feito at hoje com
poder adequado para detectar moderadas, porm importantes,
diferenas em diversos desfechos clnicos, o ALLHAT demonstrou a superioridade dos diurticos tiazdicos na preveno de
uma ou mais formas de doena cardiovascular. A subanlise

aqui comentada que aborda a questo da inuncia da etnia


na resposta teraputica corrobora a concluso do estudo de
origem e fortalece a opo pelos diurticos como frmaco de
primeira escolha para o controle da presso arterial.

LEITURA RECOMENDADA
JAMA 2005;293(13):1595-608.

LEITURA SUGERIDA
Neaton JD, Kuller LH. Diuretics Are Color Blind. JAMA 2005;293:1663-6.

202 LITERATURA ATUAL

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 202, 2005.

Equivalence of indapamide SR and enalapril on


microalbuminuria reduction in hypertensive
patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study
Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L, et al.
Comentrios: Lvia Bonilha1, Miguel Gus1, Flvio Danni Fuchs1

DESCRIO DO ESTUDO
Pacientes com diabete tipo 2 apresentam um perl de alto
risco cardiovascular. A microalbuminria aumenta em trs a
quatro vezes o risco para eventos cardiovasculares e renais.
Assim, a reduo da microalbuminria pode propiciar melhora
no prognstico desses pacientes. Os estudos que avaliaram o
papel dos inibidores do sistema renina-angiotensina em diabticos tipo 1 e, principalmente, nos de tipo 2, por utilizarem
como comparao predominantemente grupos com tratamento
placebo, no esclareceram adequadamente se o benefcio sobre
a preservao renal advinha de um efeito intrnseco do bloqueio
do sistema ou de uma ao anti-hipertensiva mais ecaz.
O presente estudo teve como objetivo testar a microalbuminria em pacientes com diabetes tipo 2 e hipertenso, primariamente, dependente do controle pressrico ou do bloqueio
do sistema renina-angiotensina. Comparou-se a efetividade de
duas drogas anti-hipertensivas com efeitos opostos no sistema
renina-angiotensina o diurtico indapamida de liberao
sustentada e o inibidor da enzima conversora da angiotensina
enalapril na reduo da microalbuminria.
O estudo constituiu ensaio clnico randomizado, em paralelo
e duplo-cego. Foram includos pacientes entre 35 e 80 anos
com diabetes tipo 2, hipertenso primria e microalbuminria
persistente (valores entre 20 e 200 g/min em pelo menos 2
de 3 coletas de 24 horas). No total, 570 pacientes foram randomizados para receber indapamida SR 1,5 mg ou enalapril 10 mg
uma vez ao dia. Eram adicionados anlodipino, atenolol ou ambos
para alcanar a presso arterial alvo de 140 x 85 mmHg.
Aps 52 semanas de seguimento houve reduo signicativa da taxa albumina/creatinina de 35% e 39%, no grupo da in-

dapamida e enalapril, respectivamente. Os resultados mostram


equivalncia entre os frmacos na reduo da microalbuminria
[1,08 (0,89 1,31)]. A reduo na presso arterial mdia (PAM)
foi semelhante entre os grupos (16,6 mmHg versus 15 mmHg;
P = 0,08, para indapamida e enalapril, respectivamente). A
reduo na presso sistlica foi signicativamente maior no
grupo tratado com indapamida (23,8 mmHg versus 21 mmHg;
P = 0,024). No houve diferena na PAM no subgrupo de 99
pacientes analisados atravs de MAPA. A proporo de pacientes que necessitou de drogas anti-hipertensivas adicionais foi
semelhante entre os grupos.

COMENTRIOS
Este estudo demonstrou equivalncia na reduo da microalbuminria em pacientes tratados com enalapril e indapamida.
Ainda, as taxas de pacientes que se tornaram normo-albuminricos, que se mantiveram como micro-albuminricos e que
deterioraram para macro-albuminria foram semelhantes entre
os dois grupos. Essa equivalncia no pode ser explicada por
diferenas no efeito anti-hipertensivo dos frmacos, visto que
a PAM, que reete a presso transmitida para a circulao
renal, foi semelhante. Assim, pode-se inferir que a presso
arterial detm um papel predominante no desenvolvimento da
microalbuminria em pacientes com diabetes tipo 2 e hipertenso primria. Assim, tambm neste contexto se acumulam
evidncias de que o efeito redutor da presso arterial por parte
de frmacos anti-hipertensivos o mais importante, sobrepujando outros mecanismos de ao aventados.

LEITURA RECOMENDADA
J Hypertens 2004; 22:1613-22.

1 Unidade de Hipertenso Arterial do Servio de Cardiologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.
Correspondncia para: Servio de Cardiologia. Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-903 Porto Alegre RS. Fone/fax: (51) 2101-8420; e-mail:
ffuchs@hcpa.ufrgs.br

LITERATURA ATUAL 203

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 203-204, 2005.

Intensive blood-glucose control with


sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Comentrios: Erlon Oliveira de Abreu Silva1, Sandro Cadaval Gonalves1, Fl
Flvio Danni Fuchs1

RESUMO DO ESTUDO
Diabetes melito (DM) tipo 2, denida com duas medidas de
glicemia de jejum acima de 126 mg/dL ou ento uma medida
aleatria com valores acima de 200 mg/dL associados a sintomas, a maior causa de nefropatia terminal e ainda responde
por grande parte dos eventos cardiovasculares, fatais e nofatais. Caracteriza-se pelo aumento da resistncia perifrica
insulina e, freqentemente, relaciona-se com outros fatores de
risco cardiovascular, como hipertenso arterial, dislipidemia e
obesidade, potencializando seus efeitos deletrios.
O benefcio do tratamento intensivo no DM tipo 1 j havia
sido demonstrado no estudo DCCT1. Em pacientes com DM 2,
os resultados do estudo UGDP2 tinham sido negativos, faltando
evidncias consistentes sobre o benefcio do tratamento intensivo do diabetes tipo 2.
O UKPDS 333 preenche esta lacuna ao comparar os efeitos
do controle intensivo da glicemia, usando insulina ou sulfonilurias, com o tratamento convencional, baseado na dieta, na
ocorrncia de complicaes micro e macrovasculares.
Para tal, realizou-se ensaio clnico randomizado, em paralelo,
aberto, com 3.867 sujeitos entre 25 e 65 anos de idade, de
ambos os sexos, com diagnstico recente de DM tipo 2 (duas
glicemias de jejum > 110 mg/dL). Foram excludos, dentre
outras situaes, pacientes com IRC, retinopatia, insucincia
cardaca ou angina de peito, infarto do miocrdio h menos de
um ano ou ainda mais de um evento vascular maior.
Os participantes foram randomizados para receber
tratamento hipoglicemiante intensivo (sulfonilurias ou insulina) (n = 2.729) ou convencional (n= 1.138). O desfecho
primrio do estudo era a combinao de qualquer desfecho
relacionado ao DM (morte sbita, morte por hiper/hipoglicemia, IAM fatal/no-fatal, angina, ICC, AVE, IR, amputao,

hemorragia vtrea, fotocoagulao retiniana, cegueira ou


cirurgia de catarata).
Aps seguimento mdio de 10 anos (7,7-12,4), a hemoglobina glicosilada alcanou nveis signicativamente mais baixos
no grupo submetido ao tratamento intensivo (7 versus 7,9; p
< 0,0001). Houve reduo do risco relativo para o desfecho
primrio qualquer desfecho relacionado ao DM de 12% a
favor do grupo submetido a controle glicmico intensivo (RR
0,88 [0,79-0,99] p = 0,029), principalmente devido diminuio de complicaes microvasculares (RR 0,75 [0,6-0,93] P =
0,009) e infarto (RR 0,84 [0,71-1] P = 0,052). No houve diferena nos desfechos entre os indivduos do grupo de controle
glicmico intensivo que usaram sulfoniluria (glibenclamida,
clorpropramida) ou insulina.

COMENTRIOS
Este estudo relativamente antigo aqui discutido por constituir
estudo clssico para orientar o manejo de pacientes com DM,
muitas vezes tambm hipertensos. O estudo em questo conclui
que o controle intensivo dos nveis glicmicos em pacientes
com DM tipo 2, tanto com insulina quanto com sulfonilurias,
diminui a incidncia de desfecho composto por eventos micro
e macrovasculares.
No estudo UKPDS 344, realizado em uma subparcela de
pacientes obesos, a metformina diminuiu em 42% o risco de
morte relacionada ao DM (RR 0,58 [0,37-0,91] p = 0,017) e
em 39% o risco de infarto (RR 0,61 [0,410,89] p = 0,01), na
comparao com o tratamento habitual.
O resultado destes estudos permite concluir que a tentativa de manter a glicemia de pacientes com DM tipo 2 abaixo
de 110 mg% reduz a incidncia de eventos relacionados ao
diabetes. Levam, no entanto, reexo quanto intensidade

1 Unidade de Hipertenso Arterial do Servio de Cardiologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.
Correspondncia para: Servio de Cardiologia. Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-903 Porto Alegre RS. Fone/fax: (51) 2101-8420; e-mail:
ffuchs@hcpa.ufrgs.br

204

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 203-204, 2005.

Silva EOA, Gonalves SC, Fuchs FD

do benefcio absoluto, que foi muito pequeno no tratamento


com insulina e sulfonilurias. Na realidade, em dez anos de
tratamento houve reduo predominante de eventos microvasculares sem exteriorizao clnica. Os efeitos da metformina, entretanto, foram muito signicativos, embasando o seu
difundido emprego no manejo de pacientes obesos com DM
tipo 2. Tomando-se o resultado destes estudos em conjunto
com os que avaliaram a eccia de anti-hipertensivos em estatinas em pacientes com DM tipo 2 concluiu-se que frente a
um paciente com esta condio h maior benefcio decorrente
do emprego de anti-hipertensivos, estatina e metformina do
que da tentativa de obter-se controle metablico estrito com
insulina ou sulfonilurias.

REFERNCIAS
1.

2.

3.

4.

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with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2
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1998;352:837-53.
Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes
Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65.

LEITURA RECOMENDADA
Lancet 1998;352:837-53.

LITERATURA ATUAL 205

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 205, 2005.

Association between cardiovascular outcomes and


antihypertensive drug treatment in older women
Sylvia Wassertheil-Smoller, Bruce Psaty, Philip Greenland, et al.
Comentrios: Luisa Klein1, Flvio Danni Fuchs1
DESCRIO DO ESTUDO
Trata-se de um estudo de coorte com o objetivo de avaliar o efeito
do tratamento da hipertenso, com diferentes frmacos isoladamente e com a associao entre frmacos, na morbimortalidade
cardiovascular. O estudo analisou separadamente as participantes
expostas monoterapia e as expostas terapia combinada com
dois frmacos. Os grupos consistiam de usurias de diurtico, inibidor da ECA, betabloqueador ou bloqueador dos canais de clcio
e de diurtico mais betabloqueador, diurtico mais inibidor da ECA,
diurtico mais bloqueador dos canais de clcio ou inibidor da ECA
mais bloqueador dos canais de clcio. O estudo incluiu mulheres
na ps-menopausa, com idade entre 50 e 79 anos, participantes
do Women Health Initiative Observational Study
Study, com PAS 140 ou
PAD 90 na avaliao inicial ou que tivessem relato de diagnstico
de hipertenso feito por mdico e que estivessem em uso de medicamento anti-hipertensivo. O desfecho primordial inclua doena
coronariana (angina incidente, infarto fatal e no-fatal, angioplastia
ou cirurgia de revascularizao coronariana), AVC (fatal e no-fatal)
e morte por doena cardiovascular (devido doena coronariana
denida ou provvel, doena cerebrovascular, embolismo pulmonar
ou doena cardiovascular de tipo desconhecido). Foram seguidas
15.787 mulheres, pela mdia de 5,9 anos. Dentro do grupo da monoterapia, no houve diferena em relao doena coronariana
e AVC entre os quatro grupos. O grupo de pacientes tratado com
bloqueador dos canais de clcio teve aumento de 55% (HR 1,55;
IC 1,02 2,35) de morte por doena cardiovascular em relao ao
grupo tratado com diurtico, quando ajustado para os potenciais
fatores de confuso. Esse maior risco permaneceu quando analisadas apenas as participantes sem diabetes e com a TA controlada
(HR 2,57; IC 1,20 5,50). Os grupos de usurias de inibidor da ECA
ou betabloqueador no tiveram diferena em relao ao diurtico
nesse desfecho. Em relao terapia combinada, no se detectou
diferena entre os grupos quanto incidncia de doena coronariana e AVC. O grupo da combinao entre diurtico e bloqueador dos
canais de clcio apresentou maior taxa de mortalidade por doena
cardiovascular quando comparado ao grupo que recebia diurtico
e betabloqueador, mesmo quando controlado para os potenciais

fatores de confuso (HR 1,85; IC 1,02 3,36). Esta taxa aumentou


quando analisadas apenas as participantes no-diabticas e com
a TA controlada (HR 2,53; IC 1,01 6,36). No houve diferena
entre os demais grupos nesse desfecho.

COMENTRIO
Na ausncia de ensaios clnicos que tenham comparado a
segunda opo, esse estudo , no momento, a melhor evidncia para escolha de segundo frmaco anti-hipertensivo a ser
adicionado a um diurtico.
Apesar das limitaes de um estudo de coorte em comparar
frmacos, este foi muito bem delineado e conduzido, aferindo
desfechos primordiais e tendo poucas perdas de seguimento.
Foi feita anlise multivariada para controle dos potenciais fatores de confuso, inclusive para o potencial vis de indicao
(pior prognstico de pacientes tratadas com antagonistas dos
canais de clcio devido ao fato destes terem sido eventualmente
indicados para os casos mais graves).
O estudo mostra mais uma vez a eccia, no mnimo to boa
quanto os outros frmacos, dos diurticos. O resultado inferior
que os bloqueadores dos canais de clcio tiveram, tanto na monoterapia quanto na terapia combinada, pareceu independente
do efeito hipotensor, pois tiveram maior mortalidade mesmo
entre o grupo de participantes com a TA controlada.
Em estudos anteriores, como o ALLHAT, os bloqueadores dos
canais de clcio estiveram associados maior incidncia de insucincia cardaca.
aca. Isto poderia explicar a maior mortalidade por doena
cardiovascular, no entanto, no est claro se a mortalidade por IC
est includa no desfecho de morte por doena cardiovascular.
No cenrio atual das evidncias cient
cas disponveis, este
estudo embasa uma indicao de nvel
vel de evidncia II para o uso
de inibidor da ECA ou betabloqueador como segundo frmaco antihipertensivo. O ensaio clnico dirigido comparao entre opes
anti-hipertensivas para serem utilizadas como segunda opo est
presentemente sendo planejado nos Estados Unidos.

LEITURA RECOMENDADA
JAMA 2004;292:2849-59.

1 Unidade de Hipertenso Arterial do Servio de Cardiologia, Hospital de Clnicas de Porto Alegre da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.
Correspondncia para: Servio de Cardiologia. Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350 90035-903 Porto Alegre RS. Fone/fax: (51) 2101-8420; e-mail:
ffuchs@hcpa.ufrgs.br

206 CASO CLNICO

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 206-209, 2005.

Doena aterosclertica sistmica conhecer para


diagnosticar e tratar
Cunha Jr MA1, Verzola ACA1, Brito LA1, Wambier LA1, Vilela AA1, Castelo GAC1, Pimenta E2, Borelli FAO3,
Passarelli Jr O3, Sousa GM3, Amodeo C4.

INTRODUO
As doenas cardiovasculares representam a mais importante
causa de mortalidade nas civilizaes ocidentais, incluindo o
Brasil. A hipertenso arterial sistmica (HAS) um fator de risco
independente para a ocorrncia de eventos cardiovasculares,
aumentando a probabilidade de insucincia coronariana (ICO),
acidente vascular enceflico (AVE), insucincia renal (IR) e doena arterial perifrica (DAP); conforme demonstrado no estudo
da populao de Framingham (Framingham Heart Study).
A instalao e desenvolvimento de doenas cardiovasculares que evoluem com signicativas taxas de morbimortalidade
tm relao direta com nveis pressricos elevados e progresso
do processo aterosclertico sistmico.
Os dados do Framingham mostram, de forma clara, que
os riscos de repercusses cardiovasculares aumentam com
elevaes em qualquer nvel da presso arterial, mesmo dentro
de limites prximos da normalidade. Baseado em evidncias do
estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) e UKPDS (The
United Kington Prospective Diabetes Study Group) demonstraram-se que o controle rgido da presso arterial, em especial
nos pacientes diabticos, estava relacionado s mais evidentes
redues de eventos cardiovasculares maiores.
Portanto, ao tratar um paciente portador de HAS, deve-se
valorizar, alm dos nveis pressricos, a presena de fatores de
risco, alteraes em rgos-alvo e doenas clnicas associadas,
estraticando o risco e assim quanticando o prognstico.
Uma metanlise de 14 grandes estudos randomizados,
incluindo 37.000 pacientes, demonstrou uma reduo de 42%
de AVE, 12% de ICO e de 22% na mortalidade cardiovascular, no
grupo de pacientes tratados predominantemente com diurtico

e betabloqueador em relao ao grupo controle (Mac Mahon


et al. Lancet 1990;355:765).
O benefcio alcanado na reduo de eventos cardiovasculares com o uso de diurticos e betabloqueadores no
tratamento da HAS est bem denido. No entanto, outros
grupos de anti-hipertensivos, como os inibidores da enzima
de converso da angiotensina (IECA), tambm mostraram
tanta eccia quanto o tratamento tradicional na reduo de
eventos, como demonstrado nos estudos CAPPP (The Captopril
Prevenction Project), PROGRESS (Perindopril Protection Against
Recurrent Stroke Study), HOPE (The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study), e EUROPA (European Trial on Reduction of
cardiac events with Perindopril). Em 1997, foram publicados os
estudos STONE (Shanghai Trial Of Nifedipine in the Elderly) e
SYST-EUR (European Trial on Isolated Systolic Hypertension in
the Elderly), que demonstraram reduo signicativa de eventos
cardiovasculares maiores com o uso de bloqueadores dos canais
de clcio. Redues de eventos tambm foram observadas
com o uso de um bloqueador do receptor da angiotensina como
cou demonstrado em vrios estudos que utilizaram esta classe
frmacos como, por exemplo, com o estudo LIFE (Losartan
Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension).
O estudo THOMS (Treatment of Mild Hypertension Study),
publicado na dcada de 1990, j demonstrava que todas as
classes de drogas anti-hipertensivas, mencionadas acima,
apresentavam a mesma equivalncia teraputica entre si. Da
mesma forma, o STOP-2 (Swedish Trial), demonstrou equivalncia na reduo de eventos cardiovasculares, entre a teraputica
tradicional (diurtico e betabloqueador) e os grupos que usaram
IECA e bloqueador dos canais de clcio.

Recebido: 07/05/2004 Aceito: 10/06/2005

Seo de Hipertenso Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia de So Paulo (IDPC-SP).
1 Mdico residente de Cardiologia do IDPC-SP.
2 Mdico residente de Hipertenso do IDPC-SP.
3 Mdico da Seo de Hipertenso do IDPC-SP.
4 Mdico chefe da Seo de Hipertenso do IDPC-SP.
Correspondncia para: Seo de Hipertenso arterial e Nefrologia, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Av. Dr. Dante Pazzanese, 500, Ibirapuera 04012-909 So
Paulo SP. E-mail: fborelli@uol.com.br

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 206-209, 2005.

207

Doena aterosclertica sistmica conhecer para diagnosticar e tratar

Cunha Jr MA, Verzola ACA, Brito LA et al.

Portanto, em princpio, pode-se utilizar qualquer uma das


drogas dos diferentes grupos de anti-hipertensivos e mesmo
associ-las entre si, pois o controle rgido, buscando os menores nveis pressricos, que promover uma reduo mais
importante de eventos, em especial em situaes especcas,
como na populao de diabticos, com perda de funo renal,
e proteinria maior que 1 g nas 24 horas.
importante salientar que o uso de IECA demonstrou melhor
cardioproteo e nefroproteo enquanto que os bloqueadores
dos canais de clcio foram mais ecazes na reduo de AVE
(ABCD The Appropriate Blood Pressure Control).
Assim, tratar HAS signica reduzir a incidncia de AVE, ICO,
insucincia cardaca congestiva, insucncia renal e, acima
de tudo, reduzir a mortalidade determinada por essa doena
silenciosa e altamente letal que a HAS.

RELATO DO CASO
Paciente do sexo masculino, de 61 anos, branco, casado, motorista de txi, procedente de So Paulo, capital.
Portador de dislipidemia mista, sedentrio, com ndice de
massa corprea (IMC) de 25,71 kg/m, passado de tabagismo
crnico (20 cigarros ao dia, por 25 anos) interrompido h sete
anos e antecedente familiar positivo para hipertenso arterial.
Aos 54 anos foi informado ser portador de HAS, ocasio em
que iniciou acompanhamento no Instituto Dante Pazzanese de
Cardiologia (IDPC). Evoluiu com HAS, estgio clnico lllc (nveis
pressricos superiores a 180 x 110 mmHg), em uso de hidroclorotiazida (25 mg ao dia), atenolol (100 mg ao dia), captopril (150
mg ao dia), besilato de anlodipino (5 mg ao dia). Estraticado
em consulta peridica na Seo, no ano de 2000. Na mesma
ocasio, apresentava sinais de comprometimento do sistema
vascular perifrico, com claudicao intermitente de membros
inferiores para aproximadamente 500 metros.

Ao exame fsico, chamava a ateno a diminuio dos


pulsos, pedioso, tibial posterior, poplteo e femoral direita.
Avaliado pela Seo de Cirurgia Vascular do IDPC diagnosticou-se doena arterial perifrica crnica (DAPC), e optou-se
por tratamento clnico. Suspenso o uso de atenolol, introduzido
cido acetilsaliclico (100 mg ao dia) e aumentada a dose do
besilato de anlodipino (10 mg ao dia).
Em retorno no ano de 2002, na Seo de Hipertenso
Arterial e Nefrologia, foi auscultado sopro abdominal periumbilical irradiado para fossa ilaca direita, sendo ento feita
a hiptese diagnstica de doena aterosclertica sistmica e
solicitado Doppler de artrias renais, cartidas e vertebrais,
cujo resultado revelou ausncia de estenose das artrias renais
hemodinamicamente signicativa e obstruo entre 50% a 69%
dos ramos internos das artrias cartidas direita e esquerda,
foi determinado ento tratamento clnico.
Apesar do uso de trs classes de anti-hipertensivos, em
doses plenas, o paciente evoluiu com nveis de presso arterial fora daqueles idealizados para o caso. Foram afastados
outras causas de hipertenso arterial secundria, e otimizado
tratamento clnico com a introduo de sinvastatina (20 mg ao
dia) e hidralazina (150 mg ao dia), haja vista a contra-indicao
ao uso de betabloqueador e a ausncia de equivalentes para
resposta isqumica do miocrdio.
No ano de 2005, foi indicado estudo hemodinmico renal
e coronariano, pois a queixa de claudicao j existia para
distncia menor e o paciente mesmo em uso correto dos
anti-hipertensivos permanecia com HAS de difcil controle e
a presena de doena aterosclertica difusa era realidade. A
arteriograa renal revelou estenose de 30% no tero proximal
da artria renal direita (Figura1); e a cineangiocoronariograa
leses moderadas de 50% a 60% de estenose angiograa
digital quantitativa, em tero mdio da artria coronria cir-

Figura 1, 2 e 3. Estudo angiogrco de artrias renais (gura 1) e coronariograa (guras 2 e 3).

208

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 206-209, 2005.

Doena aterosclertica sistmica conhecer para diagnosticar e tratar


Cunha Jr MA, Verzola ACA, Brito LA et al.

cunexa e tero proximal do terceiro ramo marginal (Figura 2),


e estenose maior que 70% em tero distal de artria coronria
direita (Figura 3).
Foi optado por tratamento clnico, pois as artrias eram
de no calibre e as leses de difcil abordagem percutnea ou
cirrgica, evidenciando-se dessa forma, ausncia de benefcios
com outra forma de tratamento que no o medicamentoso.
Orientado terapia plena para um paciente com HAS primria
em estgio clnico III C, de muito alto risco cardiovascular (IV
Diretrizes da SBC).
Frente contra-indicao ao uso de betabloqueadores e
presena de doena arterial coronariana documentada, foi
introduzido o seguinte esquema teraputico: hidroclorotiazida
(25 mg ao dia), maleato de enalapril (40mg/dia), diltiazem (180
mg ao dia), cido acetilsaliclico (100 mg ao dia), sinvastatina (20
mg ao dia). Assim, obteve-se controle pressrico satisfatrio
(abaixo de 130 x 85 mmHg) para um paciente de muito alto
risco cardiovascular e contra-indicaes ao uso da teraputica
convencional para doena coronria.

DISCUSSO
H fortes evidncias cientcas que o tratamento da HAS em
pacientes com doena aterosclertica leva diminuio do risco
cardiovascular no somente pelo melhor controle pressrico,
mas tambm atravs das outras aes amplamente documentadas na reduo do processo aterosclertico por frmacos que
se destinam a este m. Cabe mencionar o importante papel da
disfuno endotelial nos eventos cardiovasculares e a ntima
relao existente da aterosclerose com o endotlio vascular.
Entre os anti-hipertensivos sabidamente atuantes na melhora
da funo endotelial esto os inibidores da enzima conversora
da angiotensina (IECA), os bloqueadores dos receptores da
angiotensina II (BRA) e os bloqueadores dos canais de clcio. O
bloqueio na ao da angiotensina II, muito provavelmente, um
dos mecanismos responsveis pela diminuio da progresso e
estabilizao da doena aterosclertica de forma consistente,
como j visto em estudos clnicos como HOPE e EUROPA.
Em se tratando especicamente da doena aterosclertica
coronria, a diminuio dos nveis pressricos muito contribui
para a menor demanda de oxignio pelo miocrdio atravs da
reduo da ps-carga e tenso de parede, permitindo, assim,
maior oferta de oxignio. Entretanto, cuidado adicional dever
ser observado para a reduo da presso arterial diastlica
nesses pacientes para nveis abaixo de 55 a 60 mmHg, que
poder ser deletrio estabilidade clnica (curva em J).
Quanto aos anti-hipertensivos utilizados, os betabloqueadores nesta populao possuem nvel de evidncia I e por isso so
os frmacos de escolha, exceto se contra-indicados. Sua ao
anti-hipertensiva aliada diminuio da freqncia cardaca,

do dbito cardaco e da conduo trio-ventricular reduzem,


de forma consistente, a demanda miocrdica e assim sua
isquemia metablica expressada na diminuio dos sintomas
anginosos. A associao de antagonistas do canal de clcio
diidropiridnicos de longa durao uma alternativa ecaz no
controle pressrico, haja vista a diminuio de eventos cardiovasculares demonstrada por essas drogas. A associao entre
estas duas classes de frmacos, betabloqueador e antagonista
dos canais de clcio no-diidropiridnicos, deve ser evitada devido chance de depresso signicativa do n trio-ventricular
cujo resultado nal poder ser bradiarritmias graves. Assim
sendo, deve-se lanar mo destes ltimos na impossibilidade
do uso dos betabloqueadores, seja pela hiperreatividade das
vias areas ou doena arterial perifrica grave. Vale ressaltar a
importncia dos anti-agregantes plaquetrios nesses pacientes
e a atitude de alerta permanente perante obstrues em outras
artrias alm das coronrias, como as cartidas, as vertebrais,
as renais, as mesentricas e as artrias dos membros inferiores.
Da mesma forma que as drogas acima citadas, os diurticos
tiazdicos, quer seja em monoterapia ou em associao a outros
anti-hipertensivos, promovem, alm do controle da presso
arterial, reduo de eventos cardiovasculares maiores. Por
ltimo, mas no menos importante, encontram-se as estatinas,
cuja importncia na doena aterosclertica tambm possui alto
nvel de evidncia clnica, no s pela diminuio dos nveis
de colesterol, mas tambm pela melhora da funo endotelial
atravs de seus efeitos pleiotrpicos.

REFERNCIAS
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210 AGENDA

JUNHO DE 2005

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 210-211, 2005.

JULHO DE 2005

3e4

3a9

PRONAM Programa Nacional de Atualizao em MAPA e


Hipertenso Arterial
So Paulo SP

Europe Asia Medical & Legal Conference


Praiano/Positano Itlia

10 a 14

Cardiovascular MRI & CT: Recent Advances and Hot Topics


Montreal QC Canad

American Diabetes Association


San Diego USA
11 a 14

Heart Failure
Lisboa Portugal
17 a 20

European Society of Hypertension


Milo Itlia
17 a 21

International Society of Heart Valve Disease


Vancouver BC Canad
18 a 22

European Neurological Society


Viena ustria
22 a 26

European Cystic Fibrosis Conference


Creta Maris Grcia
23 a 25

IV Congresso Brasileiro de Insucincia Cardaca


Gramado RS
25

III Simpsio de Medicina Nuclear


Ribeiro Preto SP
25

Programa de Educao Mdica Continuada em


Hipertenso Arterial
Ribeiro Preto SP

3a5

7a9

XVI Congresso da Sociedade Mineira de Cardiologia


Belo Horizonte MG
16 a 18

XIV Congresso Goiano de Cardiologia


Goinia GO
16 a 20

5th Hypertension Summer School


Castine ME EUA
23 a 26

II Clubneumo International Congress Meeting


Santo Domingo Repblica Dominicana
24 a 27

International Aids Society


Rio de Janeiro RJ
27 a 30

Vascular Imaging and Doppler Ultrasound Course


Philadelphia PA EUA
28

Novos Paradigmas do Tratamento da Hipertenso


Florianpolis SC

AGOSTO DE 2005
4a6

European Symposium on Calcied Tissue


Gnova Itlia

XIII Congresso da Sociedade Brasileira de Hipertenso


Arterial e XXVIII Jornada da Sociedade de Cardiologia de
Ribeiro Preto
Ribeiro Preto SP

27 de Junho a 3 de Julho

12 e 13

Diabetes Today: Endocrine Disease Meets


Cardiovascular Disease
Copenhagen Dinamarca

Simpsio de Atualizao em Hipertenso Arterial e


Cardiogeriatria
Belo Horizonte MG

29 de Junho a 1o de Julho

19 e 20

XXVII Congresso da Sociedade Brasileira de Hemodinmica


e Cardiologia Intervencionista
Goinia GO

PRONAM Programa Nacional de Atualizao em MAPA e


Hipertenso Arterial
Fortaleza CE

25 a 29

AGENDA 211

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 210-211, 2005.

19 a 21

21 a 24

Echo Review Course


Rio de Janeiro RJ

Interscience Conference on Antimicrobial Agents &


Chemotherapy
New Orleans USA

SETEMBRO DE 2005
2e3

PRONAM Programa Nacional de Atualizao em MAPA e


Hipertenso Arterial
Curitiba PR
03 a 07

European Society of Cardiology


Estocolmo Sucia
9 e 10

I Simpsio sobre Sndrome da Apnia Obstrutiva do Sono e


Doenas Cardiovasculares
Braslia DF
17 a 21

European Federation Of Neurological Societies


Athenas Grcia
17 a 21

European Respiratory Society


Copenhagen Dinamarca
18 a 21

60o Congresso Brasileiro de Cardiologia


Porto Alegre RS
18 a 22

4 world Congress of Pediatric Cardiology &


Cardiac Surgery
Buenos Aires Argentina
th

29

Simpsio de ICC
Belm PA
30 de Setembro a 1o de Outubro

I Simpsio de Atualizao em Arritmias ICC e Marcapasso


Natal RN
OUTUBRO DE 2005
7

PRONAM Programa Nacional de Atualizao em MAPA e


Hipertenso Arterial
Braslia DF
7 a 10

American Heart Association Meeting


Cancun Mxico
25

PRONAM Programa Nacional de Atualizao em MAPA e


Hipertenso Arterial
Rio de Janeiro RJ
FEVEREIRO DE 2006
15 a 17

64o Curso Intensivo de Cardiologia do Instituto


Dante Pazzanese
Informaes: (11) 5085-4024 / 5085-4099
So Paulo SP

Para anncio nesta pgina enviar informaes, at 120 dias antes da data do evento, para:
Revista Brasileira de Hipertenso
Av. Independncia, 3767 14026-160
Ribeiro Preto SP

212 CRITRIOS EDITORIAIS

A REVISTA BRASILEIRA DE HIPERTENSO (Rev Bras Hipertens) uma publicao de periodicidade trimestral, do Departamento de
Hipertenso da Sociedade Brasileira de Cardiologia, catalogada na base de
dados BIREME-LILACS.
Ocupa-se em publicar artigos sobre temas relacionados hipertenso,
solicitados por seus editores ou espontaneamente enviados como Contribuies Originais, desde que analisados pelo seu Conselho Editorial.
O manuscrito de responsabilidade dos autores, que assumem o compromisso de que o trabalho no tenha sido previamente publicado na sua
ntegra, nem esteja sendo analisado por outra revista com vistas eventual
publicao. O texto deve ser indito, ter sido objeto de anlise de todos os
autores e passa a ser propriedade da revista, no podendo ser reproduzido
sem o consentimento desta, por escrito.
Os artigos solicitados pelos editores ou espontaneamente encaminhados como Contribuies Originais, quando na forma impressa, devem ser
encaminhados a:
Revista Brasileira de Hipertenso
Av. Independncia, 3767
14.026-160 Ribeiro Preto SP
Se o envio do material for por meio eletrnico, dever ser usado o
seguinte e-mail: revbrashipertens@uol.com.br
S sero considerados para publicao e encaminhados ao Conselho
Editorial os artigos que estiverem rigorosamente de acordo com as normas
abaixo especicadas e que coadunam com a 5a edio do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals
Journals, preparado
pelo International Committee of Medical Journal Editors N Engl J Med
1997;336:309-15.
O respeito a essas normas condio obrigatria para que o trabalho
seja considerado para anlise e publicao.
Os manuscritos devem ser submetidos da seguinte forma:
1. Digitados em espao duplo, com pginas numeradas em algarismos arbicos;
2. Redao em portugus, de acordo com a ortografia vigente.
Somente os artigos destinados Seo de Contribuies Internacionais podero ser escritos em lngua inglesa;
3. Os artigos devem ter obrigatoriamente: a) nome, endereo, telefone,
fax e e-mail do autor que car responsvel pela correspondncia; b)
declarao assinada pelo autor, responsabilizando-se pelo trabalho, em
seu nome e dos co-autores.
Os trabalhos devem ser digitados em Word for Windows (inclusive
tabelas e, se possvel, tambm as guras) em letras do tipo Arial, corpo
12, espao duplo, com bordas de 3 cm acima, abaixo e em ambos os
lados. obrigatrio o envio de CD devidamente identicado, contendo
o texto completo e as respectivas ilustraes;
4. A Revista Brasileira de Hipertenso publica artigos originais espontaneamente enviados, desde que atendidas as condies expressas
em seus Critrios Editoriais e de conformidade com as especicaes do
Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals
Journals,
preparado pelo International Committee of Medical Journal Editors N
Engl J Med 1997;336:309-15 e atendidas as disposies expressas nos
itens 5.1 a 5.6.2.
4.1 Comunicaes Breves Contribuies de carter fundamentalmente prtico, que tenham ou no originalidade, no ultrapassando
cinco laudas e dez referncias bibliogrcas, que devem constar
como leitura sugerida, sem necessariamente serem apontadas no
corpo do texto;
5. Artigos de Reviso devem ser enviados somente quando solicitados pelo Editor Convidado, versando sobre tema afeito ao assunto
do nmero em questo, com as seguintes caractersticas:

Rev Bras Hipertens vol.12(3): 212, 2005.

5.1 Pgina de rosto, contendo:


5.1.1 Ttulos em portugus e ingls, concisos e informativos;
5.1.2 Nomes completos dos autores;
5.1.3 Pelo menos trs palavras-chave (key-words) utilizando, se
possvel, termos constantes do Medical Subject Heading
listados no Index Medicus, assim como sua verso para o
portugus;
5.1.4 Nome da instituio a que esto aliados os autores.
5.2 Resumo, com limite de 250 palavras, obedecendo explicitamente
o contedo do texto. A elaborao deve permitir compreenso sem
acesso ao texto, inclusive de palavras abreviadas.
5.3 Abstract, verso em ingls do item 5.2, em pgina separada.
5.4 Referncias citadas, quando de fato consultadas, em algarismos
arbicos, em forma de potenciao e numeradas por ordem de
citao no texto, utilizando-se as abreviaturas recomendadas pelo
Uniform Requirements. Todos os autores devem ser citados em
nmeros de at seis, ou apenas os trs primeiros seguidos de et
al., se sete ou mais.
5.4.1 Artigo de Revistas Sobrenomes e iniciais de todos os
autores (se sete ou mais, apenas os trs primeiros, seguidos
de et al.). Ttulo do artigo. Nome da revista abreviada Ano;
Volume:1-ltima pgina, como no exemplo abaixo:
Lamas GA, Flaker GC, Mitchell G, et al. Effect of infarct artery patency on prognosis after acute myocardial infarction.
Circulation 1995;92:1101-9.
Para citao de outras fontes de referncias, consultar
Uniform Requirements. A citao de dados no publicados ou de comunicaes pessoais no deve constituir
referncia numerada e ser apenas aludida no texto, entre
parnteses.
5.5 Legendas das Figuras Devem ter ttulos breves e claros, com
descrio sucinta dos aspectos principais para uma boa compreenso da gura pelo leitor.
5.6 Ilustraes Devem ser citadas no texto em algarismos arbicos
(quando tabelas ou quadros), sendo conveniente limit-las ao
indispensvel para a melhor comunicao.
5.6.1 As guras devem ser enviadas sob forma de desenho ou
de fotograa (base = 9 x 12 cm) que permitam reproduo
gr ca de boa qualidade. Desenhos e fotos devem ser
colocados dentro de envelopes encorpados e identicados
pelo ttulo do trabalho, se enviadas na forma impressa.
Quando enviadas por meio eletrnico, devem trazer a
identi cao do programa utilizado para sua produo.
Por exemplo: Power Point, Photoshop etc. No devem ser
enviados diapositivos ou exames no original. A publicao
de guras em cores restrita a situaes em que as cores
sejam indispensveis, sendo as custas de produo de
responsabilidade do autor.
5.6.2 Tabelas e quadros devem ser elaborados de forma autoexplicativa, em ordem de citao no texto e acompanhados
dos respectivos ttulos. A legenda deve constar na parte
inferior;
6. Os originais e CDs somente sero devolvidos por solicitao antecipada
do autor principal;
7. O texto poder sofrer nova reviso editorial para maior conciso, clareza
e compreenso, por parte do Conselho Editorial, sem interferncias no
seu signicado e contedo;
8. Situaes especiais, no previstas neste conjunto de normas, sero
encaminhadas ao Conselho Editorial para opinio e posterior deciso.

A Revista Brasileira de Hipertenso (ISSN 1519-7522), rgo ocial do Departamento de Hipertenso Arterial da Sociedade Brasileira de Cardiologia, publicada trimestralmente.
Indexada na base de dados LILACS. Correspondncia: Fernando Nobre, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Universidade de So Paulo
(USP), Diviso de Cardiologia Unidade de Hipertenso do Campus Universitrio de Monte Alegre, CEP 14049-900 Tel.: (16) 3602-2784/602-2599, Fax: (16) 3620-2020,
Ribeiro Preto SP. As opinies e informaes contidas nos textos so de responsabilidade e competncia exclusivas dos autores identicados no incio de cada artigo. As
publicaes no assinadas so de responsabilidade da editoria da Revista.

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