RECEPTOR DE INSULINA

Mariana Martinez, Magela Teliz, Santiago

Rodriguez, Manuel Bayce, Estefania
Hadjirallis, Sofia Zeballos

Introduccin

Hormonas

Mensajeros qumicos que circulan a travs del torrente

sanguneo y controlan numerosas funciones en clulas
diana de otros tejidos
Actan en receptores proteicos altamente especficos,
generando una transduccin de seales y cambios a nivel
enzimtico o de regulacin transcripcional
Son segregadas por celulas especializadas

Sintetizadas en clulas de tejidos endcrinos especializados

Sintetizadas en clulas de otros tejidos

Tienen receptores a nivel de membrana o intracelulares

Se diferencian en: Peptdicas (insulina). Derivadas de
aminocidos (tiroxina). Esteroideas (cortisol)

Insulina

Es una hormona peptdica de 51 aa, formada por dos

cadenas (21 y 30 aa) y estabilizada por enlaces disulfuro
Es sintetizada y secretada en el pncreas hacia el
sistema circulatorio
Es hidrosoluble (no precisa de transportador)
Tiene importantes funciones regulatorias en el
metabolismo de la glucosa.
Promueve la entrada de glucosa al tejido adiposo,
muscular y cardacas, a travs del transportador GLUT4
(el nico sensible a la insulina)

Funciones de la Insulina

Estimula la glucogenognesis.
Inhibe la glucogenolisis.
Aumenta el transporte de glucosa en el musculo esqueltico y en
el tejido adiposo.
Aumenta la retencin de sodio en los riones.
Aumenta la re-captacin celular de potasio y amino-cidos.
Disminuye la gluco-secrecin heptica.
Promueve la gluclisis.
Favorece la sntesis de triacilgleceroles (triglicridos). Para
ello, estimula la produccin de acetil-CoA (por ejemplo, al
acelerar la gluclisis), y tambin estimula la sntesis de
cidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de
la acetil-CoA.
Estimula la sntesis de protenas.

Insulina

Familia de receptores tyrosin quinasa

Las insulina puede considerarse como un factor de

crecimiento.
El Receptor de Insulina pertenece a una familia de
protenas receptoras, estrechamente relacionadas.
Los dominios de tyrosin quinasa son homlogos en
secuencia de aminocidos (estructura conservada).
Dicha familia se relaciona a factores de crecimiento:

Factor
Factor
Factor
Factor

de
de
de
de

proliferacin epidrmico (EGF)

proliferacin de plaquetas (PDGF)
proliferacin fibroblstico (FGF)
estimulacin de colonias-1 (CSF-1)

1)
2)
3)

Dominio extracelular: Sitio donde se fija el ligando

Domino transmembrana: Segmento hidrofobo en disposicion de helice alfa
Dominio citosolico: Posee la actividad de tirosina quinasa.

Caractersticas del Receptor de Insulina

Es una protena transmembrana, de estructura tetramrica ( 2 2) estabilizada

por enlaces disulfuro.
La subunidad contiene 735 residuos. Mientras que la subunidad contiene
unos 620 residuos.
Se traduce a partir de un nico mRNA, que da origen a una cadena
polipeptdica que luego sufre una protelisis.
El sitio de unin a la insulina se encuentra en la subunidad . Mientras que la
actividad tyrosin quinasa se encuentra en la subunidad intracelular.

Estructura de Receptor de Insulina

Las subunidades contienen el
dominio de unin a la insulina
Las subunidades contienen la
actividad proteina quinasa que
transfiere un grupo fosforilo desde
el ATP al grupo hidroxilo de los
residuos Tyr en proteinas diana
especificas

Autofosforilacin
La union de la insulina se comunica a traves de la helice transmembrana de cada
sub. a los dos dominios TYR quinasa en el interior de la clula activandolos
para que se fosforilen el uno al otro en los residuos TYR. Transfiriendo un grupo
fosforilo desde el ATP al grupo hidroxilo de los residuos de TYR
La activacin de la tyr quinasa fosforila a los residuos tyr de la otra sub.
Esta accin abre el sitio activo, fuerza un cambio conformacional, en donde es
ms fcil unir y fosforilar una protena diana.

Mecanismo de Accin

1) Union Receptor - Insulina

Se une la insulina a la protena del receptor de insulina
activo (INSR), el cual estimula la actividad de la tyr
kinasas, y cada subunidad beta fosforila tres residuos tyr
crticos cerca del extremo carboxilo de la otra subunidad
beta.
Esta autofosforilacion abre el sitio activo, permitiendo que
la enzima fosforile residuos tyr de otras proteinas diana

2) Fosforilacin de IRS-1
El receptor de insulina
fosforilado acta como
enzima fosforilando el
IRS-1 (sustrato de receptor
de insulina 1), el cual
facilita la interaccin con
Grab2 o con PI3K.

Mari

Factor de crecimiento

Grb2 une IRS1 y SOS

El Grab 2 es una protena cuya
funcin es poner en contacto dos
proteinas: IRS-1 y Sos
Cuando Sos se une a Grb2, Sos
acta catalizando la sustitucion
de GDP, unido por GTP en RAS (una
protena G asociada a la
membrana.)

Ras activado se une y activa Raf-1

El Ras activado (unido a GTP) activa la
primera proteina(Raf-1) que encadena la
cascada de fosforilaciones de kinasas.
Raf-1 activa, fosforila a Mek, la cual
fosforila a Erk. Las proteinas Mek y Erk
se activan por fosforilacion de dos
residuos ( Mek en dos Ser y Erk en Thr y
tyr).
Erk es la proteina que entra al nucleo y
estimula la transcripcion y traduccion
de genes modulados por la insulina.

PROTENAS

El papel de la insulina en la estimulacin de

la sntesis de protenas se produce en el
nivel de iniciacin de la traduccin y el
alargamiento, y se ejerce principalmente a
travs de una cascada que conduce a la
activacin de mammalian Target of Rapamycin
(o diana de rapamicina en clulas de
mamfero)

mTOR: protena con homologa a una familia de protenas identific por primera vez en la
levadura que enlazar con el frmaco inmunosupresor, la rapamicina.

LIPIDOS

Proteina Akt fosforila a PDE3D

activandola, la cual disminuye
AMPc, disminuyendo la
lipolisis y activando la
sintesis de acidos grasos.

Fosforilacion de PGC-1
dependiente de Akt, inhibe la
gluconeogenesis.

GLUCOSA

Ramificacin de la ruta y sntesis de glucgeno

El IRS-1 puede asociarse con PI3K
(fosfoinocitol 3 quinasa) en el dominio
SH2.
Como consecuencia, es fosforilado el
PIP2 a PIP3 (punto de inicio de
cascada)
PIP3 fosforila y activa a la protena
kinasa B (PKB o Akt) la cual fosforila
a otras protenas, como la GSK3.
La GSK3 es activa cuando no est
fosforilada y su funcin es fosforilar
(inactivar) a la glucgeno sintasa.

Expresin final (bajar concentracin de glucosa)

Con la GSK3 desactivada (fosforilada) no se inactiva la
glucgeno sintasa en hgado y msculo, por lo que esta rama
de la cascada de fosforilaciones estimula la sntesis de
glucgeno.
A su vez, la PKB provoca movimiento del transportador GLUT4
desde vesculas a la membrana plasmtica, aumentando la
captacin de glucosa desde la sangre.

Regulacin Metabolica

La insulina y el factor de crecimiento son muy reguladas, ya que

un exceso o ausencia de los mismos podra tener grandes
consecuencias:
Las fosfoproteinas fosfatasas son reguladores negativos de la
accion de insulina.
Proteina-tirosina fosfatasas, y fosfatasas transmembrana
desfosforilan el receptor de insulina y el del factor de
crecimiento, y a la proteina del receptor de insulina (IRS).
Las fosfatasas de lipidos regulan negativamente la accion de
insulina modulando los niveles de PIP3
Otros moduladores negativos: Grb, SOCS , Trb3, IP7

La fosforilacion en residuos de tirosina activa a IR, IGF-1R y IRS.

La fosforilacion de residuos de serina y treonina de IRS decrecen la
accion de la insulina.

Patologas: Diabetes mellitus tipo II (T2DM)

Las estadsticas de la OMS sugieren que el 90 % de los

diabticos de la poblacin mundial sufre de diabetes tipo
II (WHO, 2015) y que el 80% del total de las muertes de
la poblacin mundial, ocurre en los pases
subdesarrollados debido a la diabetes.
Causas:
Debido a un deterioro de la sealizacin resultante a la
unin de la insulina a los receptores.
Como consecuencia...
Atenuacin de las protenas de sealizacin activadas
por la insulina en varios tejidos.

Patologas: diabetes mellitus tipo II (T2DM)

GLUT4 es un factor limitante

de velocidad en la utilizacin
de la glucosa en el msculo
esqueltico.

La PKB es un mediador
fundamental de la
translocacin del GLUT4
inducida por la insulina.

Patologas: diabetes mellitus tipo II (T2DM)

Estudios con ratas diabticas

demostraron como la
diabetes provoca undown
regulation del receptro de
insulina IRS2.