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j o u r a n g e l m e p a g e: w w w. e l s e r i ev. c o m / l o c a e t / a rev u t
Revise
articilende
abstratc
Las tres principales categoras de enfermedad autoinmune del hgado son la hepatitis autoinmune (HAI), biliar primaria
cirrosis (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC). La etiologa de estas enfermedades son todava incompleta
entendido, pero parece implicar una combinacin de factores inmunolgicos, genticos y ambientales. Aunque cada uno
de estas enfermedades tiene perfiles clnicos, serolgicos e histolgicos relativamente distintas, todos ellos comparten comn
vas de lesin heptica inmune mediada. El desarrollo de enfermedades autoinmunes del hgado se cree que es
debido a un desequilibrio de las respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias en el hgado, con
proinflamatorias respuestas inmunes se upregulated y downregulated antiinflamatorios seres. La
las pruebas disponibles sugieren que durante las respuestas autoinmunes en el hgado, el "auto" antgenos se presentan
por las clulas presentadoras de antgenos (APCs), que a su vez activan, directa y / o indirectamente, las clulas NKT y otros innata
clulas inmunes dentro del hgado. Es importante destacar que el sistema inmune innato heptica juega un cada vez ms
reconocido papel en el desarrollo y la propagacin de la lesin heptica autoinmune. NKT clulas predominantemente
residir en los sinusoides hepticos, y a travs de su capacidad para producir rpidamente una amplia variedad de citoquinas (por
ejemplo, Th1,
TH2, los patrones de citoquinas Th17), son un punto de control crtico que salva la respuesta inmune innata y adaptativa.
En concreto, activa las clulas NKT son capaces de transactivacin otras clulas inmunitarias innatas y adaptativas dentro
el hgado para amplificar y regular las respuestas inmunes posteriores dentro del hgado. Se ha hipotetizado que
Las clulas NKT en el contexto de una hepatopata autoinmune puede desempear diversos roles, incluyendo conducir tanto antirespuestas inflamatorias y proinflamatorias, as como la regulacin del reclutamiento heptico de otros tipos de
clulas inmunorreguladoras, incluyendo las clulas T reguladoras.
2011 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Clulas NKT
Las citocinas
La inmunidad innata
PBC
PSC
AIH
Contenido
1.
Introduccin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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2.
La regulacin de las respuestas inmunes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad heptica autoinmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
794
2,1.
795
2,2.
795
2,3.
796
2,4.
796
3.
4.
796
3,1.
796
3,2.
3,3.
797
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Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
799
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Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1. Introduccin
Las tres principales categoras de enfermedad heptica autoinmune son
Dirigir correspondencia a: Inmunologa Research Group, Rm HRIC, 4AA20, 3280
Hospital Dr., NW, Calgary, Alberta, Canad T2N 4Z6. Tel: + 1 403 220 3719, fax:. + 1 403
210 9146.
E-mail: swain@ucalgary.ca (M. G. Swain).
1568-9972 / $ - see front importa 2011 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.autrev.2011.06.003
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La figura. 1. La inmunidad innata y la patognesis de enfermedades autoinmunes del hgado. Las tres principales categoras de enfermedad autoinmune del hgado son la hepatitis autoinmune (HAI), primaria
cirrosis biliar (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC). Cada una de estas enfermedades tiene un perfil relativamente clnica distinta, serolgicas e histolgicas. Sin embargo, todos estos
enfermedades autoinmunes del hgado compartir vas comunes de lesin heptica inmune mediada por la que se cree que es debido a un desequilibrio de proinflamatoria y antiinflamatoria
la respuesta inmune en el hgado; con proinflamatorias respuestas inmunes, que son aqullos upregulated y anti-inflamatorios downregulated. Una respuesta inmune innata es
inici cuando los antgenos se presentan por las clulas presentadoras de antgenos (APCs), que a su vez activan, directa y / o indirectamente, las clulas NKT y otras clulas inmunes innatas. Activado clulas NKT
puede inducir la muerte de hepatocitos directa y / o indirectamente a travs de la liberacin de interfern-gamma (IFN) que impulsa adaptativas CD4 + T helper (Th) las respuestas a un sesgo Th1
fenotipo, y tambin convierte eficientemente los linfocitos CD8 + en los linfocitos T citotxicos (CTL) que reconocen especficamente HLA de clase I molculas expresadas en hepatocitos.
Adems, las respuestas Th2 son tambin inducidos debido a la presencia de IL-4 en el entorno de citoquinas (tambin producido por las clulas NKT). Las clulas Th2 luego promover la maduracin de las clulas B en plasma
clulas que impulsa la produccin de autoanticuerpos. Adems, las clulas T reguladoras (Treg) son numricamente deficiente y / o perjudicados en su funcin supresora, que conduce a
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las clulas. Como las clulas NKT expresan constitutivamente ARNm para una amplia
variedad de
citoquinas, que son capaces de liberar rpidamente grandes cantidades de Th1
citoquinas, incluyendo IFN-, IL-2, TNF-, y las citocinas Th2 tales como IL-4,
IL-5, IL-10 e IL-13-, que son responsables de la polarizacin de inmunorespuestas lgicas, ya sea hacia los fenotipos Th1 o Th2 [16]. As
Las clulas NKT son un punto de control crtico que sirve de puente innata y
adaptativa
las respuestas inmunes. Ms recientemente, IL-17-produciendo las clulas NKT han
sido identificados, y como las clulas NKT predominantemente residir en el hgado, lo
Se ha planteado la hiptesis de que la IL-17 + clulas NKT podra contribuir a la
patognesis de las enfermedades del hgado. De acuerdo con estos hallazgos,
estudios previos han demostrado que los niveles sricos y heptica de IL-17 son
elevados en pacientes con PBC y AIH, y estos niveles se correlacionan con
la gravedad de la enfermedad [17,18].
2,2. Tipos de clulas NKT
Generalmente, las clulas NKT se definen como clulas T restringidos por CD1d.
Sin embargo, las clulas NKT se clasifican tpicamente en dos tipos principales
sobre la base de las variaciones de la -cadena del TCR: Tipo 1 y Tipo 2 NKT
diferencindolas claramente de las CD8 + y CD4 + clulas T,
las clulas. Tipo 1 las clulas NKT, tambin llamados clsicos o invariante NKT
que reconocen antgenos peptdicos presentados por el MHC de clase I y II
(iNKT)
molculas, respectivamente [13]. Hay cuatro protenas CD1 humanos:
clulas, tienen un invariante TCR V14J18 cadena en ratones y V24J18
CD1a, CD1b, CD1c, CD1d y, sin embargo slo CD1d se encuentra tanto
cadena en humanos, combinado con una variable V7/V2 TCR o V11
ratones y los seres humanos y es el ms ampliamente estudiado CD1 molcula. CD1d
cadena en ratones y seres humanos, respectivamente. La bsqueda para identificar un
se expresa principalmente por clulas hematopoyticas y los hepatocitos
[14].En
ratones, las clulas NKT se enriquecen en el hgado, que representa aproximadamente el 30% ligando endgeno fisiolgica de las clulas iNKT no ha sido
xito, a pesar de que algunos estudios han sugerido que el glicolpido
de los
linfocitos hepticos (La figura. 2) [15]. En contraste, las clulas NKT hacer hasta isoglobotrihexosylceramide (iGb3) como un ligando natural para posible
Las clulas NKT, estos resultados han sido cuestionados. Sin embargo, una
menos del 2% de las poblaciones de clulas en el bazo, el timo, el hueso
glicolpido exgeno conocido como alfa galactosilceramida (-GalCer)
mdula sea, ganglios linfticos y sangre perifrica. En los seres humanos, el tejido
Se ha encontrado que es un ligando potente y especfico para la clula iNKT
distribucin de las clulas NKT ha sido menos claramente descrito, sin embargo,
activacin en ratones y seres humanos. -GalCer, se aisl primero a partir
representar hasta el 10% de las clulas T en el hgado (La figura. 2) Y b1% del cells en
la esponja marina Agelas Mauritanius y no est presente en
sitios extrahepticos. Como parte del sistema inmune innato, las clulas NKT son
clulas de mamfero [15]. Recientemente, se ha demostrado que las modificaciones
activarse rpidamente tras la exposicin a estmulos nocivos. Clulas NKT pueden
se activan a travs del reconocimiento directo del antgeno glicolpido
a la longitud de la cadena lipdica de -GalCer resultados en la generacin
presentado por las APC, tales como clulas dendrticas (DC), o indirectamente mediante el cual de glicolpidos con Th1 o Th2 predominante perfiles de citoquinas sesgando
activacin depende de la activacin de APC inicial por el antgeno con
[19]. Por ejemplo, el sinttico -GalCer OCH derivado, que tiene un
la subsiguiente produccin de IL-12 por las CPA. IL-12 a su vez activa NKT
hidrofbico de cadena ms corta que -GalCer, conduce a una polarizacin Th2
respuesta. clulas iNKT puede ser dividida en CD4 + CD8-, CD8 +
(En ratones C57BL / 6). Clulas NKT reconocen antgenos glicolpidos presentado
por el MHC de clase no polimrfica I-como la protena CD1 (La figura. 2);
La figura. 2. Presentacin esquemtica de efectos citolticos directos e indirectos de las clulas NKT. Durante el desarrollo de la respuesta inmune innata en el hgado, tras directa o indirecta
activacin, las clulas NKT upregulate FasL en su superficie que se une al receptor Fas se expresa en las clulas diana (incluyendo hepatocitos), que conduce a la apoptosis. La activacin de las clulas NKT
Tambin puede indirectamente inducir la apoptosis de los hepatocitos a travs de la liberacin de citoquinas, incluyendo IFN- y TNF -.
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CD4- subconjunto no existe en el ratn. En los seres humanos, las clulas son
iNKT
tan bien caracterizados, pero representan hasta el 10% de la funcin heptica
linfocitos con los CD4 + CD8-
perfil de citoquinas como clulas iNKT. En el hgado del ratn de tipo 2 clulas
NKT
representan menos del 5% de las clulas NKT. Clsica clulas NKT parecen
se acumulan preferentemente en el hgado y el timo, mientras que el tipo 2
hepatocitos), que conducen a la apoptosis[5] (La figura. 2). Las clulas NKT
tambin puede
modular directamente otros componentes de la respuesta inmune innata
a travs de la liberacin de citoquinas, incluyendo IFN. NKT-derivado IFN
activa y recluta otros efectores de inmunidad innata, como NK
contra los tumores y las clulas infectadas con virus [23,24] (La figura. 2).
2,4. Indirectos efectos inmunolgicos de las clulas NKT
La activacin de las clulas NKT in vivo conduce a la posterior activacin de
otras clulas, tales como clulas denditric, clulas NK, clulas T y clulas B, en ratones
as como en los seres humanos. A travs de la liberacin de tipos especficos de citoquinas
Clulas NKT regular una cascada de reacciones inmunes que alteran la
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La figura. 3. Heptica activacin de las clulas NKT y participacin propuesta en la patognesis de enfermedades autoinmunes del hgado. Despus de una sola inyeccin, GalCer, las clulas NKT activadas rpidamente
producir
una serie de citoquinas (es decir, IFN, TNF- e IL-17), que despus de su liberacin puede ejercer respuestas anti-inflamatorias y proinflamatorias, as como regular otros tipos de
clulas inmunorreguladores. Anti-inflamatorios respuestas se deben principalmente a la prevencin del reclutamiento heptico de neutrfilos y monocitos proinflamatorios, que producen
IL-12 y TNF- en el hgado. En contraste, las respuestas proinflamatorias se deben principalmente a efectos citolticos directos e indirectos de las clulas NKT. Adems, activa las clulas NKT tambin puede
transactivar numerosos otros tipos de clulas en el hgado (ie. macrfagos, clulas endoteliales sinusoidales, hepatocitos), que luego producen quimiocinas especficas para reclutar regulador
clulas en el hgado, incluyendo clulas T reguladoras (Treg) y mieloides derivadas de las clulas supresoras (MDSCs).
enfermedad en
de manera especfica del rgano, y la relacin entre las clulas Th17
y enfermedades autoinmunes del hgado investigacin adicional.
3,2. Proinflamatorias respuestas de las clulas NKT en enfermedades autoinmunes del
hgado
En contraste con los efectos inmunosupresores observados en animales
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individuos. Estos resultados son muy similares a los resultados de los animales
modelos que examinan la
in vivo
tejidos y los sitios inflamatorios en la misma manera como las clulas efectoras
hacer
[63,64]. Previamente se ha demostrado que ingenuo Tregs que migran
a los tejidos linfoides perifricos expresar un subconjunto de quimioquinas
Tregs exhiben altos niveles de ARNm de los receptores de quimioquinas, tales como
estudios en los que la mayora de las clulas Treg aisladas de inflamacin crnica
Las clulas NKT pueden regular la activacin a travs de Treg directa y / o
hgado humano expresado CXCR3. CXCR3 fue crucial para Treg adhesin
mecanismos indirectos. Directamente, las clulas NKT promover la funcin Treg a, ya travs de la transmigracin posterior, sinusoidal heptico inflamado
a travs de un mecanismo dependiente de IL-2 e, indirectamente, por la secrecin endotelio. El receptor de quimioquinas otro que se sobre-expresado
de grandes cantidades de citoquinas, incluyendo IFN e IL 10-. NKT: Treg
en hgado infiltrante Tregs era CCR4, que parece ser importante
interferencia no se ha explorado a fondo en el contexto de enfermedades
para la retencin de clulas T reguladoras en el hgado inflamado. CCR4 fue coautoinmunes
expresada
enfermedades del hgado, a pesar de que las alteraciones en tanto NKT y de clulas
con CXCR3 en casi el 80% de las clulas T reguladoras aisladas de inflamacin crnica
Treg
hgados humanos [69].
nmeros se han documentado en los pacientes con cirrosis biliar primaria y AIH,
(Ii) Las clulas mieloides inmaduras: mieloides supresoras derivadas de las clulas
y probablemente contribuyen a su patognesis [50,51]. El papel potencial
(MDSCs), o monocitos inmaduros, son un grupo heterogneo de
para NKT: Treg interacciones celulares en la regulacin de hepatitis tiene
clulas hematopoyticas compuestos de macrfagos, granulocitos y DC
permanecido inexplorado hasta hace muy poco. Estudios realizados en nuestro
precursores. En ratones, se caracterizan por la expresin en la superficie de
laboratorio
el antgeno de diferenciacin mieloide Gr-1, y la integrina CD11b M
demostrado un papel crucial de las clulas NKT activadas hepticas en la
(Mac-1), y dar cuenta de ~ 5% del total de clulas en el hgado y el bazo, y
conduccin
aproximadamente 20% de clulas de mdula sea en un ratn normal. En los seres
Treg la migracin celular en el hgado. Tregs reclutados de esta manera jugar un
humanos,
papel crtico en el control y la resolucin de la inflamacin heptica.
MDSC se fenotpicamente reconocido como CD33 + CD11b + CD14- las clulas.
Especficamente, se mostr que -GalCer activa hepticas clulas NKT a
Debido a su heterogeneidad fenotpica de MDSC se identifican por su
producir IFN, que entonces conduce un aumento de IFN-driven en la
funcin biolgica comn: supresin de la proliferacin de clulas T. Ratn
heptica expresin de la quimioquina IP-10/CXCL10; un efecto que
MDSC se pueden clasificarse en dos subgrupos diferentes basndose en
fue impedido por completo en -GalCer tratados con ratones deficientes CD1d
superficie de la expresin del marcador y el mecanismo de supresin: CD11b +
que carecen de clulas NKT. Heptica CXCL10/IP-10 expresin se limitaba a
Y un subconjunto LyC6highLY6Glowmonocytic LyG6highLY6Clow CD11b +
Las clulas de Kupffer, clulas epiteliales biliares y hepatocitos, principalmente en subconjunto granuloctica [70]. Los monocitos subconjunto media inmunosupresin
las zonas 1
pression principalmente a travs de la produccin de xido ntrico inducible
y 3 del lbulo heptico. Adems, -GalCer administracin dio
sintasa (iNOS) y la arginasa 1, mientras que el subconjunto granuloctica
en el reclutamiento de las clulas CD4 + FOXP3 + T (Treg) las clulas en el
media la supresin de la produccin de la arginasa 1 y el oxgeno reactivo
hgado. Tregs
especies (ROS) [71].
marcadores de clulas.
MDSCs se identificaron inicialmente en los sitios tumorales, incluyendo
pacientes
con carcinoma hepatocelular. MDSC en pacientes con cncer tena muy
efectos supresores sobre la proliferacin de clulas T y la funcin de las clulas NK, que
[73,74].
para interactuar con las clulas NKT [75], Y las clulas NKT se enriquecen en el
hgado;
Sin embargo, la diafona entre MDSCs y las clulas NKT en el contexto de
factores ambientales.
Incontrolados respuestas inmunes parecen jugar un papel importante en la
desarrollo de enfermedades autoinmunes del hgado debido a un desequilibrio de
respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias dentro
el hgado, con proinflamatorias respuestas inmunes ser upregulated
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800
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autoanticuerpos se investigaron en pacientes japoneses 376 afectados con DM con el fin de aclarar las correlaciones entre estos tres DM
anticuerpos especficos y las caractersticas clnicas y el pronstico. Los pacientes con PM, esclerosis sistmica y lupus eritematoso sistmico, tambin
considerarse en el anlisis.
Estos anticuerpos se encontraron slo en los pacientes afectados con DM, y no en los pacientes afectados con la enfermedad autoinmune. Anti-Mi-2
anticuerpos, que se encuentra positivo en el 2% de los casos de DM se asocia con mysositis sin afectacin pulmonar; anti-155/140 anticuerpos encontrados
positivo en el 7% de los casos se asocia con malignidad y, por ltimo, anti-CADM-140 pacientes positivos fueron del 11% y tuvo clnicamente amioptica
DM con enfermedad pulmonar intersticial rpidamente progresiva y una mayor mortalidad.
Luca Iaccarino