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Metabolismo circadiano en la Luz de la Evolucin

El ritmo, u oscilacin diaria circadiana de comportamientos y procesos


biolgicos es una caracterstica fundamental de la fisiologa de los
mamferos que se ha desarrollado durante cientos de miles de aos bajo la
presin evolutiva continua de conservacin y eficiencia energtica. La
evolucin ha puesto a punto el reloj del cuerpo para anticipar y responder a
las numerosas seales del medio ambiente con el fin de mantener el
equilibrio homeosttico y promover la supervivencia. Sin embargo, ahora
vivimos en una sociedad en la que estos estmulos de arrastre circadiano
clsicos se han alterado dramticamente de las condiciones en que se fij
inicialmente la maquinaria del reloj. Un bombardeo de los sistemas de
iluminacin, calefaccin, refrigeracin artificiales que mantienen constante
la temperatura ambiente; estilo de vida sedentario; y la disponibilidad de
alimentos baratos, de alto contenido calrico ha amenazado incluso los
mecanismos de programacin circadianos ms poderosos y antiguos. Tales
cambios ambientales han contribuido a la reciente elevacin de
escalonamiento en las patologas influenciadas por el estilo de vida,
incluyendo el cncer, las enfermedades cardiovasculares, la depresin, la
obesidad y la diabetes. Esta opinin examina el papel de los relojes internos
del cuerpo en el cableado de las conexiones circadianas que se han
desarrollado para lograr el equilibrio energtico y la capacidad de
adaptacin, y discute las posibles estrategias teraputicas para restablecer
el control del reloj metablico a la hora moderna en beneficio de la salud
humana.
Introduccion;
El bilogo evolucionista Theodosius Dobzhansky postul que "nada tiene
sentido en biologa excepto a la luz de la evolucin" (1). Esta doctrina se
aplica bien a la observacin de los ritmos biolgicos endgenos cuya fase es
aproximadamente la longitud de un da en la tierra, que se hace referencia
como el ritmo circadiano. Estos rendimientos sistmicos medibles son el
producto final de un vasto conjunto de circuitos coordinados, centrales a la
que son un mecanismo molecular fundamental referido como el reloj de
ncleo. La mayora de los organismos en el planeta tienen un reloj de este
tipo, que es arrastrado por la luz y anticipa as como se adapta a las
demandas externas para promover la salud del organismo. Cientos de miles
de aos de insumos medio ambientales (por ejemplo, el perodo de 24 horas
de rotacin de la Tierra alrededor de su eje) y derivados de nutrientes (por
ejemplo, la disponibilidad de alimentos) han dado forma a la programacin
rtmica de la produccin biolgica y de comportamiento que se confiere el
supuesto beneficio ventaja de selectiva.
A. maquinaria del reloj circadiano
Uno de los relojes biolgicos ms simples est presente en las
cianobacterias y consta de tres protenas (KaiA, KaiB, y KaiC) que oscilan en
un ciclo de fosforilacin/desfosforilacin autosostenido. Este reloj impide la
replicacin del ADN durante la luz del da bajo los rayos UV nocivos del sol y
aumenta la supervivencia del organismo y de la aptitud reproductiva (2- 4).

Sin embargo, la complejidad de los metazoos de orden superior exige un


sistema ms avanzado, de mltiples facetas.
En los mamferos, el ncleo del reloj molecular que est presente en cada
clula se compone de un circuito transcripcional/traduccional de
retroalimentacin autorreguladora que se restablece a diario por el reloj
maestro se encuentra en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo (SCN).
Como se detalla en la Figura 1, dos activadores de la transcripcin bHLH, los
ciclos de produccin del aparato locomotor circadiano Kaput (CLOCK) y
ARNT-like 1 del cerebro y el msculo (BMAL1 aka Arntl), heterodimerizan y
se unen a promotores elementos E-box para inducir la expresin del brazo
represivo del reloj, que incluyen criptocromos 1 y 2 (cRY1 / 2) y los perodos
1, 2 y 3 (PER1 / 2/3) y los receptores nucleares, Rev-erb y . CRY y PER
forman un complejo de reglamentacin, que inhibe directamente la funcin
de transactivacin CLOCK-BMAL1, mientras Rev-erb y reprime la
transcripcin Bmal1 a travs de la contratacin de la histona deacetilasa 3.
Otro grupo de receptores nucleares, los receptores RAR-hurfanos e
(ROR e -), son inducidos por el CLOCK-BMAL1 y funcionan como
activadores circadianos de la transcripcin a la retroalimentacin positiva en
la expresin de Bmal1 en competencia con Rev-erb y . Adems, la
casena quinasa 1 y - (CK1 /) Contribuye a la funcin del reloj a travs
de la fosforilacin y la desestabilizacin de la protenas PER mientras FBXL3
dirige la degradacin mediada por E3 ubiquitina ligasa de protenas CRY.
B. Evolucin de las protenas CRY
A pesar de la dramtica variacin en la complejidad de los metazoos, existe
la conservacin significativa de los componentes principales de este
conjunto de herramientas del reloj evolutivo. En lugar de sintetizar
completamente nuevas partes de novo, parece haber una reutilizacin de
factores reguladores maestros para acomodar las presiones selectivas del
organismo individual. Este concepto est ejemplificado en las protenas CRY.
Este componente central del reloj posee una fuerte homologa de secuencia
que recuerda a fotoliasas, que son enzimas reparadoras de ADN activadas
por la luz, lo que sugiere que el ancestro de este reloj estaba estrechamente
vinculado al mantenimiento activo de la integridad genmica con la
exposicin al sol para contrarrestar los efectos dainos de los rayos UV del
inducida por dimerizacin de pirimidina. En Drosophila y plantas, homlogos
CRY funcionan como fotorreceptores de luz azul y se conectan directamente
exposicin a la luz a la regulacin del reloj molecular. Curiosamente, estos
dos fotoliasas y las propiedades de los fotorreceptores parecen haberse
perdido en los mamferos, muy probablemente debido a la presin selectiva
especfica que se enfrent a los eucariotas simples fue sustituida por una
demanda ms urgente o se evit por un mecanismo alternativo.
C. Interaccin entre el reloj y el metabolismo energtico
La maquinaria del reloj circadiano tambin es responsable de la modulacin
de la expresin de numerosos programas bioenergticos, especficos de
tejido para orquestar ritmos metablicos sistmicos. Esta comunicacin
entre el reloj y la funcin fisiolgica es de mayor importancia cuando se
considera la influencia de la evolucin en las redes circadianos. Sin

embargo, la unin de estos reguladores transcripcionales circadianos que


obliga secuencias de promotores diana no slo explica la ritmicidad de todos
los productos gnicos. Para asegurar la coordinacin adecuada de biologas
metablicos complejos, como los que se encuentran en los mamferos, los
reguladores de reloj emplean una serie de activadores y represores
accesorios para coordinar mltiples y distintas fases de la transcripcin,
durante todo el da. Por otra parte, una cantidad significativa de
procesamiento posterior a la transcripcin y de control de la traduccin,
incluyendo las protenas de unin a ARN rtmicas, contribuye capas
adicionales de la regulacin en la definicin del paisaje circadiano.
La interaccin profundamente arraigada entre el ritmo circadiano y la
presin evolutiva homeosttica se evidencia por los numerosos mecanismos
por los que el reloj est conectado directamente en el estado energtico de
la clula (resumido en la Figura 1). La union genmica rtmica de
heterodmeros CLOCKBMAL1 est profundamente influenciada por el estado
redox NADH/NAD. La oscilacin circadiana de la enzima biosintetica de NAD,
nicotinamida fosforribosiltransferasa, impulsa los niveles rtmicos de NAD,
que activan las desacetilasas dependientes de NAD, sirtuina 1 (SIRT1) en el
citosol y en el ncleo y SIRT3 en la mitocondria, para dirigir la salida
metablica. Heme acta como un ligando para Rev-erb, confiriendo de este
modo una capacidad de deteccin de energa para el brazo represivo del
reloj. Adems, el reloj circadiano es sensible a cambios en la relacin
AMP/ATP a travs de la fosforilacion mediada por protena quinasa activada
por AMP (AMPK) y posterior degradacin de CRY. Quizs el ejemplo ms
antiguo y ms conservado de este emparejamiento integrante del ritmo
circadiano y la presin evolutiva selectiva est en el ciclo independiente de
transcripcin de enzimas peroxirredoxina, que protegen contra el aumento
rtmica diaria de las especies reactivas de oxgeno y se encuentra en todos
los dominios de la vida de las bacterias a las eucariota. Sin embargo, la
lectura fisiolgica de este ritmo circadiano queda por establecer.
D. el control del reloj metabolico en las sociedades modernas: la
programacin en necesidad de una actualizacin
La evolucin ha instaurado esta estructura molecular de control circadiano
para adaptarse y prosperar bajo las presiones selectivas de escasez de
alimentos, los cambios estacionales en la disponibilidad de luz solar, y rango
variable de exposicin a la temperatura. Aunque este sistema afinado era
suficiente para muchos miles de aos, hemos desarrollado rpidamente las
condiciones sociales, que parecen superar las limitaciones de adaptacin de
nuestra programacin circadiana (Figura 2). Con la introduccin de los
restaurantes de comida rpida de 24 horas y la ayuda de las industrias
multibillonarias de bebidas y aperitivos, comidas baratas y altas en caloras
son accesibles a cualquier hora del da. Esta tendencia es an ms
perjudicial para la salud humana combinada con una creciente poblacin de
trabajadores de turno, ms viajes regulares en distintas zonas horarias, el
jet lag social y la exposicin casi constante a la contaminacin lumnica
artificial. Para empeorar las cosas, la mayora de las personas trabajan,
recrear, y residen en condiciones interiores, donde los avances calefaccin
y refrigeracin mantienen un entorno ambiental continuo. Acoplando esto a
un estilo de vida sedentario en gran medida crea una situacin que requiere

poco o ningn gasto de energa para defender nuestra temperatura corporal


o ejercer actividad fsica, en marcado contraste con las realidades con las
que se enfrentaban con frecuencia a nuestros antepasados.
Es probable que no es una coincidencia que los ajustes radicales en estos
parmetros ambientales de la nutricin, la luz y la temperatura se
correlacionan con aumentos dramticos en las tasas de obesidad, diabetes,
enfermedades cardiovasculares, depresin, y muchos tipos de cncer. Con
este fin, ahora vamos a explorar la biologa circadiana especfica de tejido
con una perspectiva evolutiva y examinar cmo estas funciones han o no
han llegado a ser obsoletas o averiadas en la cara de condiciones de la
sociedad moderna. En ltima instancia, esperamos que estas ideas
identificarn las reas de control metablico circadiano que pueden ser
objeto de nuevas estrategias teraputicas para volver a colocar las vas
especficas reguladas por reloj con un mnimo o ningn perjuicio para la
maquinaria central.
II. Las contribuciones especficas de tejido a la fisiologa circadiana
La fisiologa integradora de mamferos requiere que una red de clulas,
rganos y tejidos especializados se comuniquen entre s a travs de los
sistemas nervioso y endocrino. Este sistema es inherentemente interactivo,
con ciertos rganos que actan como nodos, o centros, que juegan un papel
desproporcionado en el comportamiento, el consumo y almacenamiento de
energa, y la seleccin del combustible, como se detalla en esta seccin. Sin
embargo, una consideracin importante al evaluar el control metablico
circadiano especfico de tejido es la contribucin de la regulacin central por
el reloj maestro vs los relojes de clulas autnomas. Esta distincin se
aborda mejor usando la eliminacin condicional, especfica de tejido y se
observar, en lo posible, en toda la seccin.
A. Cerebro: el centro de mando
El SCN es el regulador maestro circadiano que sincroniza el resto de los
relojes celulares. Luz, una de las principales zeitgeber, es detectada por un
conjunto especfico de fotorreceptores situados en la retina, y las seales se
transmiten al SCN hipotalmico (Figura 2A). El SCN a su vez se comunica
con otras neuronas en el sistema nervioso central para coordinar la
ritmicidad del organismo en una red muy compleja que ha sido ms
ampliamente examinada en otro lugar. El requisito absoluto del SCN en el
control circadiano sistmico se demostr mediante la introduccin
especficamente de lesiones en el hipotlamo. Temprano, estudios pioneros
encontraron que las lesiones que destruyeron o alteraron el SCN ablandaron
la ritmicidad tanto para la actividad de beber y fsica, as como los niveles
de corticosterona en ratas. Experimentos similares demostraron adems
que el SCN tambin se requiere para el patrn diario de la concentracin de
glucosa en la sangre. Por ltimo, SCN injertos en animales con la biologa
circadiana interrumpida pudieron rescatar y restaurar la ritmicidad del
organismo.
Cableando la sincronizacin de todos los relojes perifricos individuales a
travs del SCN controlado por luz proporciona una serie de ventajas
evolutivas. Lo ms importante, el regulador maestro garantiza una mayor

exactitud de alineacin de fase apropiada en los diversos sistemas


orgnicos. Acoplando este controlador maestro a un arrastre tan continuo y
tan regular como la luz permite al organismo a responder no slo a los
cambios diarios, sino tambin a los cambios estacionales. Por otra parte,
una de las primeras funciones de los relojes biolgicos puede haber sido
para proporcionar un mecanismo para disminuir los procesos celulares
sensibles a mutacin como la replicacin del genoma durante la exposicin
a la radiacin UV la luz del da (2). Sin embargo, la importancia central del
SCN en el control circadiano de todo animal tambin hace que sea poco
probable un punto de intervencin teraputica para la correccin de
circuitos impuestos por evolucin obsoletos. En su lugar, la restauracin de
la funcin del reloj y robustez circadiana en las redes neuronales puede ser
un enfoque farmacolgico ms beneficioso para tratar las deficiencias en el
reloj del sistema nervioso central. Esta estrategia ha sido prometedora en la
mejora de comportamiento similar a la ansiedad. Los enfoques
farmacolgicos correctivos podran tener un profundo impacto en la salud
de la sociedad, teniendo en cuenta las numerosas variantes genticas o
mutaciones en los genes del reloj que se han identificado en la poblacin.
B. Tejido adiposo marrn: el centro termognico
Tejido adiposo marrn (BAT) es una fuente importante de la termognesis
facultativa de mamfero (es decir, la produccin de calor adicional por
encima de la tasa metablica basal). El modelo clsico de la produccin de
calor BAT comienza con un evento inicial estimulante, como la exposicin a
la temperatura fra que provoca la actividad adiposo marrn travs de
indicaciones hormonales transmitida por la sangre y de nutrientes, as como
entrada directa neuronal desde el hipotlamo. Esta funcin se lleva a cabo a
travs del consumo simultneo de fuentes de los lpidos y de combustible
de carbohidratos y el reencaminamiento del gradiente de protones
mitocondrial a travs del efector termognico, la disociacin de protenas 1.
La actividad nica, de disipacin de energa de BAT tambin se controla de
una manera circadiana (Figura 2B) por los componentes del reloj, Rev-erb,
PER2, y BMAL1. Los niveles de Rev-erb aumentan mientras que los
animales estn durmiendo y dan lugar a la represin transcripcional directa
del programa termognico BAT, incluyendo UCP1. La eliminacin gentica
de todo animal de Rev-erb suprime en gran medida la oscilacin de la
actividad de BAT y la temperatura central de todo animal, lo que sugiere
que el control del reloj del adiposo marrn es un importante impulsor del
ritmo circadiano de la temperatura corporal. En consonancia con este
modelo, cada da aumenta y disminuye en la termognesis BAT, segn lo
medido por los termmetros de telemetra implantados, se encontr que
preceden correspondientes cambios en la temperatura central. Para
subrayar an ms el impacto potencial y la relevancia fisiolgica de
produccin de calor BAT, estudios previos han demostrado que incluso los
cambios sutiles en la temperatura corporal, bien dentro del rango
termognico impulsados por Rev-erb, pueden sincronizar o restablecer
relojes perifricos.
La regulacin mediada por el reloj de la funcin termognica BAT tambin
ejemplifica la asociacin integral entre el ritmo circadiano y la demanda

evolutiva. A medida que los euterios antiguos fueron sometidos a la


transicin de ectotrmicos a Endotrmicos, BAT ha adoptado un papel
definido con mayor claridad y confiere una ventaja selectiva no slo para
sobrevivir sino tambin para prosperar en climas ambientales adversos. Sin
embargo, dada la escasez de alimentos con los que se enfrentaron nuestros
antepasados durante miles de aos, la naturaleza de disipadora de energa
de BAT tambin resultara muy desfavorable si no se controla. En este
sentido, la hiptesis de que el reloj circadiano era evolutivamente
programado para "apagar" BAT cuando no era necesaria su funcin, como
por ejemplo durante el sueo, cuando la mayora de los animales estn
protegidos en entornos ambientales. La actividad de BAT comienza a
aumentar una vez que los animales se despiertan para proporcionar la
proteccin trmica necesaria para la caza y la recoleccin de alimentos en
ambientes hostiles. Esta red ha sido incluso ms equipado con una prueba
de fallos en caso de que un animal es repentinamente expuesto a
temperaturas fras durante el sueo. El principal regulador circadiano de
BAT, Rev-erb, es rpido y significativamente reducido, lo que facilita la
induccin completa de la respuesta termognica.
Este mecanismo rtmico de la disminucin de la actividad de BAT durante el
sueo est perfectamente en lnea con los principios evolutivos, pero ahora
es ms un obstculo para la salud metablica frente a comer en las
madrugadas y las dietas occidentales ricos en calorias. Orientando este
freno en funcin de BAT podra proporcionar una manera de aumentar el
consumo diario de BAT de reservas de glucosa y la grasa de una manera
ms segura y ms especfico que a travs de la va ms clsica, ubicua de la
sealizacin adrenrgica. Por otra parte, prevenir el reloj de BAT de suprimir
de forma activa la quema de caloras en la noche podran aumentar
potencialmente la produccin BAT sin una elevacin incmoda o peligrosa
de la temperatura corporal que es quizs ms probable con las estrategias
que mejoran la actividad BAT ms all de su mxima capacidad endgena.
Sin embargo, si la diferencia en el balance energtico de desbloquear la
inhibicin circadiana de BAT sera lo suficientemente significativo como para
mitigar los efectos del sndrome metablico es todava indeterminado. Dado
que el ritmo circadiano de la funcin BAT tambin se correlaciona con la
ingesta de alimentos y BAT se cree que es un contribuyente a la
termognesis inducida por la dieta, experimentos adicionales tambin
deben ser llevados a cabo de separar las contribuciones mecanicistas de
control central y de dieta de la oscilacin de la actividad de BAT.
C. El tejido adiposo blanco: el centro de almacenamiento
El mayor depsito del cuerpo para la energa derivada de la dieta es el
tejido adiposo blanco, que se acumula triglicridos. Con una energa
potencial de 9 kcal/g, los triglicridos son la forma de almacenamiento ms
eficiente de la energa biolgica. Durante los perodos de ayuno, los
adipocitos blancos moviliza estas reservas de lpidos para su uso como
sustratos oxidativos en los tejidos perifricos como el msculo esqueltico.
De esta manera, la evolucin ha programado el reloj circadiano para
aumentar vas lipolticas durante el sueo para compensar la ausencia de
fuentes de energa de la dieta en ratn y humano. Por el contrario, mientras
que los animales estn despiertos y alimentndose, adipocitos blancos

construye tiendas de triglicridos con los lpidos producida por hgado


(Figura 2C).
El control circadiano de la movilizacin de lpidos est mediada, al menos en
parte, a travs de ritmo inducido por CLOCK y a BMAL1 de la lipasa adiposa
de triglicridos (ATGL) y la expresin gnica lipasa sensible a hormonas
(HSL). De hecho, la interrupcin gentica de Bmal1 o uso del mutante
dominante negativo CLOCK19 resulta en niveles arrtmicos de cidos
grasos libres sricos y disminucin de tasas de liplisis, lo que contribuye al
desarrollo de la obesidad.
Adems, eliminacin de BMAL1 adiposo-especifico tambin parece influir en
la diafona adiposo-hipotalmica travs de alteraciones en el nivel de las
especies de lpidos poliinsaturados que se liberan en la sangre. El brazo
represor del reloj modula el metabolismo de los lpidos a travs de la
supresin PER2-dependiente del receptor activado por el proliferador de
peroxisomas receptor nuclear altamente adipognica y sensibilizantes a la
insulina y la represin transcripcional dependiente de Rev-erb de la
lipoprotena lipasa.
El tejido adiposo es tambin un factor clave para la sealizacin endocrina a
travs de la produccin de adipoquinas, incluyendo la leptina, resistina,
adiponectina y, cuyos niveles circulantes son robustamente circadiano. El
saciedad de adipoquinas, leptina, alcanza niveles sricos mximos en el
periodo inicial de la fase inactiva en tanto animales diurnos (por ejemplo,
mono y humano) y nocturnos (por ejemplo, ratn y rata). Esto es
consistente con una supresin del apetito en previsin de sueo. Adems, la
adiponectina y la resistina exhiben patrones de expresin rtmicos, aunque
la funcin fisiolgica de esta oscilacin sigue siendo desconocida.
Las funciones circadianas conservadas de tejido adiposo blanco sirven para
modular la homeostasis sistmica de lpidos a travs del almacenamiento
de triglicridos durante la alimentacin y el suministro de tejidos perifricos
con sustrato de cido graso durante el ayuno. Sin embargo, los patrones de
estilo de vida actual, caracterizado por la alimentacin frecuente y alta en
caloras, con perodos ms cortos de ayuno, as como eventos perturbadores
del sueo, tales como el jet lag y el trabajo por turnos, han inclinado
negativamente el metabolismo adiposo blanco hacia el almacenamiento y la
acumulacin. Un rasgo de una vez selectivamente deseable para la
supervivencia del organismo cuando la comida era escasa ahora contribuye
a las tallas de continua expansin y enfermedades metablicas
perjudiciales.
La intervencin teraputica para corregir la desregulacin circadiana del
metabolismo adiposo blanco sera probable que tenga que acoplarse a un
mtodo para aumentar la oxidacin de grasas en los tejidos perifricos.
Simplemente limitando la acumulacin de triglicridos en los depsitos de
tejido adiposo podra resultar en un cambio de ruta y deposicin de los
lpidos en otros tejidos, como el msculo esqueltico y el hgado,
posiblemente con consecuencias an ms perjudiciales. Por otra parte,
elucidacin adicional de las contribuciones endocrinos circadianas de

adiposo blanco podra ser beneficioso en el desarrollo de nuevas estrategias


para sincronizar la homeostasis energtica sistmica.
D. Hgado: el centro de gestin de combustible
El hgado es un rgano que ha sido evolutivamente encargado de la
responsabilidad de mantener la homeostasis energtica sistmica a travs
de la sntesis y almacenamiento coordinados de las fuentes de lpidos y
carbohidratos de combustible (Figura 2D). Para ms efectivamente lograr
este equilibrio, el hgado recibe seales del reloj maestro en el SNC, as
como seales independientes del comportamiento de alimentacin y el
ayuno del animal. Sin embargo, estos colaboradores neuronales y mediados
por nutrientes a la oscilacin metablica heptica no funcionan en
exclusividad mutua. Por ejemplo, el hepatokina inducida en ayuno, factor 21
de crecimiento de fibroblastos, influye directamente en redes circadianas
centrales a travs de la unin a su correceptor obligado, -KLOTHO, en el
SCN. Adems, las hormonas glucocorticoides producidas suprarrenalmente
antagonizan la capacidad de tiempos de comida alterados para desacoplar
el control central y perifrico sobre ritmos metablicos del hgado.
La coordinacin circadiana de la homeostasis de la energa heptica emplea
tanto activar y reprimir los brazos del reloj central. CLOCK y BMAL1 ejercen
una profunda influencia en la gluconeognesis y la oscilacin sistmica de
glucosa en sangre. CLOCK juega un papel en la va de la sntesis de
glucgeno mediante la promocin de la expresin de GYS2. La evidencia de
modelos knockout en todo animal demuestra que PER2 tambin estimula los
niveles de glucgeno durante la realimentacin a travs de aumentos en
GYS2. Por el contrario, la produccin de glucosa se regula negativamente
por las protenas CRY, que atenan los aumentos mediada por glucagn en
niveles AMPc y disminuyen la produccin de la gluconeognesis. CRY1 y -2
tambin interactan con los receptores de glucocorticoides de una manera
dependiente de hormonas para modular directamente la expresin de la
enzima efectora de gluconeognesis, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1
(PCK1 o PEPCK).
La induccin anticipatoria en genes lipognicos hepticos antes de una
vigilia y alimentacin animal est mediado casi exclusivamente por la
desrepresin de genes diana de Rev-erb/ e histona deacetilasa 3. Este
fenmeno se observa tanto en modelos todo-animal y especficos de tejido
de interrupcin Rev-erb, indicando de este modo las contribuciones
significativas por el reloj del hgado perifrico. Rev-erb tambin modula la
ritmicidad del metabolismo del colesterol a travs del factor de
transcripcin, proteina vinculada a elementos reguladora de esterol, y
sntesis de cidos biliares mediante la regulacin de CYP7A1. Las
oscilaciones en la biosntesis de NAD conducen la activacin de SIRT3 en las
mitocondrias, que conduce a aumentos circadianos en la utilizacin de
cidos grasos del hgado durante la fase de sueo. Diariamente el ritmo de
NAD en el citosol y el ncleo coordina desacetilacin mediada por SIRT1 de
histonas y componentes del reloj central para orquestar la expresin gnica.
Adems de la desacetilacin dependiente de SIRT1 de histonas, el control de
todo el genoma circadiano de la programacin metablica heptica se

suscit en una intrincada red de las fases de la transcripcin impulsada por


factores individuales de reloj.
En conjunto, estos mecanismos definen cmo est cableado el reloj del
hgado para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre. Las reservas
de glucgeno del hgado se agotan mientras el animal est dormido y en un
estado de ayuno y despus se rellenan durante el perodo de vigilia cuando
el animal mantiene la glucosa en sangre a travs de medios dietticos. Los
aumentos en el programa lipognico heptica que proceden la primera
alimentacin del animal probablemente sirven una ventaja evolutiva en la
maximizacin de la cantidad de energa que podra ser extrada de una
comida y se deposita en los depsitos de tejido adiposo. Curiosamente, el
hgado se ha demostrado que media la diafona entre tejidos a travs de la
produccin rtmica de fosfatidilcolina 18: 0/18: 1 para influir en la utilizacin
de lpidos circadianos en el msculo esqueltico.
La programacin circadiana del hgado, que desde hace miles de aos era
ventajosa debido a su coordinacin con la disponibilidad de nutrientes, los
patrones de alimentacin y los hbitos de estilo de vida, es desafiado por
nuestra sociedad moderna caracterizado por el exceso de caloras y el
aumento de la prevalencia de trastornos del sueo. De hecho, una dieta alta
en grasa ad libitum (HFD) deteriora la funcin heptica circadiana, y los
trabajadores por turnos exhiben tasas significativamente mayores de hgado
graso. Por otra parte, los estudios que examinan la alimentacin de tiempo
restringido en ratones sugieren que el viejo dicho "eres lo que comes" debe
modificarse para incluir tambin "eres cuando comes." Cuando los animales
se vieron obligados a comer durante el perodo de luz cuando normalmente
duermen, ritmos metablicos en el gasto de energa y ritmos de la
temperatura corporal se invirtieron completamente. Sin embargo, la
restriccin del tiempo del consumo de alimentos al perodo de alimentacin
murino normal en la noche hizo posible sincronizar las vas metablicas del
hgado, corregir disfuncin en el modelo diabtico db/db, y prevenir el
desarrollo de la patologa heptica inducida por HFD, sin reduccin en la
ingesta calrica total diaria. Sorprendentemente, incluso el tiempo de
restriccin de la HFD slo durante la semana y permitiendo a los ratones el
acceso ad libitum durante el fin de semana para simular un estilo de vida
humano ms recreacional era suficiente para retener los beneficios
metablicos observados bajo alimentacin restringida de tiempo
constitutiva.
La preponderancia de los datos podra, por tanto, sugerir que el
"tratamiento" ms eficaz sera la simple adopcin de un estilo de vida en el
que la alimentacin se limita aproximadamente al mismo tiempo y dentro
de las horas del da. Sin embargo, esta es una meta inalcanzable para el
creciente porcentaje de la poblacin que trabaja en la noche o navegacin
repetidas ocasiones entre las zonas horarias. Dado que la interrupcin
gentica y diettica del reloj de hgado de ratn conduce a aberrante
lipognesis hiperactiva y, en consecuencia, la esteatosis, orientando
negativamente la produccin heptica de lpidos dentro de la ventana
circadiana en la que la lipognesis es normalmente suprimida podra servir
como una medida correctiva. Este concepto ya ha sido propuesto para el
control circadiano de la homeostasis de la glucosa. La induccin ectpica de

CRY1 suprime la gluconeognesis y mejor la sensibilidad a la insulina en un


modelo de ratn diabtico.
E. Corazn: el centro de distribucin
El corazn es responsable de asegurar la circulacin continua de oxgeno,
metabolitos y hormonas transmitidas en sangre necesarias para la
coordinacin de la homeostasis del organismo correspondiente. Esta carga
de trabajo del corazn aumenta significativamente cuando los animales son
activos, y por lo tanto el reloj ha sido configurado para modular en
consecuencia el metabolismo cardaco durante todo el da (Figura 2E). El
ritmo circadiano de la frecuencia cardaca y la presin arterial humana
alcanza su nadir, o punto ms bajo, en las primeras horas de la maana que
corresponde al punto de sueo ms profundo y temperatura corporal central
ms baja. Sin embargo, antes de despertar, tanto la frecuencia cardaca y la
presin arterial aumentan. La manera en que estos eventos fisiolgicos
preceden al acto de excitacin y preparan el corazn para una carga de
trabajo aumentada ejemplifica la naturaleza anticipatoria de programacin
evolutiva circadiana.
Esta oscilacin diaria es facilitada metablicamente por una transicin entre
las fuentes de combustible. Los cardiomiocitos se someten a aumentos
impulsados por circadiano en la captacin de glucosa y la gluclisis, as
como la elevacin en la sntesis de triglicridos inmediatamente antes y
durante las horas de vigilia activas. Resultados similares se observaron en
ratas donde los corazones aislados durante la fase de oscuridad, cuando la
actividad de roedores aument, mostraron los niveles ms altos de
rendimiento contrctil, la oxidacin de carbohidratos, y el consumo de
oxgeno. El ritmo de estos procesos fue separado en gran parte en modelos
de cardiomiocitos especfico de la expresin mutante Clock19 o la
supresin de Bmal1, lo que indica una dependencia funcional en el propio
reloj del corazn y un papel directo en la enfermedad cardaca. La depresin
del reloj, el regulador transcripcional, factor 15 como Krppel, contribuyen
al control circadiano de la repolarizacin cardiaca, los dficits de los cuales
desempean un papel causal en el desarrollo de arritmias cardacas. Por
otra parte, la disminucin diaria o "cada" de la presin arterial es esencial,
y las personas que mantienen una elevada carga de trabajo cardiaco
constitutivo estn en riesgo significativamente mayor de daos en los
rganos perifricos y en la vasculatura.
La estructuracin de la evolucin del reloj del corazn para aumentar la
utilizacin de carbohidratos y la carga de trabajo antes de la excitacin
demuestra una clara ventaja selectiva en la preparacin de los animales
para explosiones agudas de actividad necesarias para garantizar la
alimentacin o la seguridad. Sin embargo, en el contexto de la sociedad
moderna, ese mismo programa circadiano ha afectado profundamente a la
salud de las personas que padecen una perturbacin aguda o crnica de
sueo, sobre todo en la forma de trabajo por turnos. La intervencin
teraputica en el reloj cardiaco presenta una propuesta arriesgada dado el
papel crtico del corazn. Con este fin, tal vez la opcin ms viable para
mejorar la salud cardiovascular circadiana puede ser simplemente restaurar
la robustez de la amplitud del reloj del corazn en individuos que sufren de

trastornos circadianos genticos o ambientales. Esta mejora puede ser


exigida travs de la activacin de molculas pequeas de la funcin de los
componentes de reloj. Esta activacin funcional probablemente tendra que
ocurrir independientemente de la estabilizacin de protenas debido a un
aumento de vida media del factor de reloj podra afectar negativamente a la
periodicidad.
F. Pncreas: el centro de control de la glucemia
El mantenimiento continuo de los niveles de glucosa en sangre dentro de un
estrecho rango de concentraciones es absolutamente crtico para la funcin
neuronal y la supervivencia. Homeostasis glucmica es supervisada y
sostenida por la liberacin coordinada de insulina o glucagn del pncreas
para subir o bajar la glucosa en sangre, respectivamente (Figura 2F). Dado
los patrones de sueo/vigilia, alimentacin/ayuno, y activos/inactivos que
los mamferos exhiben, el reloj biolgico ha encableado el pncreas para
anticipar periodos diarios de aumentos o disminuciones de glucosa. De
hecho, los genes pancreticos involucrados en la vida de produccin y
secrecin de insulina oscilan, y los niveles circulantes de insulina tienen un
ritmo circadiano tanto en roedores y seres humanos. En los seres humanos,
este ciclismo llega a su punto ms bajo durante las primeras horas de la
maana y aumenta en la tarde a mediados y finales. Aunque los patrones
de alimentacin diarios probablemente juegan un papel integral en la
coordinacin de la secrecin de insulina circadiano, aislados islotes de rata
muestran un ritmo clula autnoma de liberacin de insulina, lo que
subraya la importancia del reloj pancretico intrnseco.
Modelos Bmal1 knockout todo-animal y CLOCK19 dominante negativo de
ratn demuestran defectos en la proliferacin y funcin celular y la
secrecin de insulina estimulada por glucosa que resulta en intolerancia a la
glucosa en todo el animal. Una de las rutas a travs del cual BMAL1 es
protector de la funcin celular parece ser a travs de la prevencin de la
acumulacin de especies reactivas de oxgeno a travs de la induccin de la
transcripcin del factor 2 relacionado con el factor de 2 eritroide (Nrf2)
factor regulador antioxidante maestro. El brazo represivo del reloj tambin
juega un papel en la sealizacin endocrina del pncreas. La interrupcin de
Re-verb en las clulas y clulas atenuan significativamente la
liberacin de insulina estimulada por la glucosa y la secrecin de glucagn
estimulada por baja glucosa, respectivamente. Por el contrario, la glucosa
fue ms eficaz en la estimulacin de la secrecin de insulina en ratones que
carecen PER2. La comprensin de cmo y cuando el reloj influye ms
significativamente a la secrecin de insulina y glucagn seran
potencialmente informativos en la modulacin de concentraciones de dosis
apropiadas a lo largo del da. Esto es particularmente importante dado el
advenimiento de anlogos de insulina que son ms longevos que la insulina
pancretica endgena.
G. El msculo esqueltico: el centro de movimiento
El msculo esqueltico comprende la masa de tejido ms grande del cuerpo
humano y representa una mayora de la eliminacin de glucosa en sangre
postprandial. A travs de fuerzas de contraccin, el msculo esqueltico

proporciona el medio esencial por el cual los animales alcanzan movimiento,


incluyendo los actos fundamentales de la supervivencia tales como la
bsqueda de alimento y refugio y evitar a los depredadores y peligros
ambientales (Figura 2G). El msculo esqueltico quema combustibles
diferentes en funcin de la demanda metablica, que dependen ms
exclusivamente de la glucosa durante condiciones de alimentacin y
entrenamiento de resistencia, pero conmutando principalmente a la
utilizacin de lpidos durante el ayuno y el ejercicio de resistencia
prolongado.
Dada la estrecha relacin entre la actividad fsica y los patrones de sueo /
vigilia, no es de extraar que numerosos aspectos de la programacin
bioenergtica del msculo esqueltico estn bajo el control del reloj, tanto
en ratones como en humanos. A pesar de que las estimaciones anteriores
identificaron 215 genes circadianos en msculo esqueltico del ratn, los
anlisis ms recientes han indicado que ms de 800 genes que muestran un
ritmo circadiano en el tejido. Modelos knockout genticos han sido
altamente informativo en el descubrimiento de las funciones reguladoras
especficas de los componentes individuales de reloj en el metabolismo del
msculo esqueltico.
La eliminacin inducible msculos-especfica de BMAL1 revel una
deficiencia notable en la captacin de glucosa estimulada por la insulina.
Estos estudios sugirieron que el brazo de activacin del reloj es crtico en
orquestar el interruptor en la fuente de combustible a partir de lpidos a
glucosa que se produce durante la transicin sueo-a-vigilia. Adems, el
rescate de la expresin en musculo esqueltico de BMAL1 en el contexto de
un nocaut en todo el animale impidi parcialmente la disminucin de la
actividad y el peso corporal total y se indica que el ritmo de msculo
funcional tiene un impacto profundo en la homeostasis energtica sistmica.
Subrayando an ms la importancia del control de reloj en la fisiologa del
msculo es la constatacin de que la clave del factor de transcripcin de
diferenciacin muscular, MyoD, es circadiano, y la alteracin de su patrn de
expresin normal debido a cualquiera de la mutacin clock19 o la
supresin Bmal1 resultando en la estructura y funcin muscular modificada.
El brazo represivo del reloj tambin contribuye a la programacin circadiana
del msculo esqueltico. Rev-erb controla la utilizacin de lpidos del
msculo esqueltico, al menos en parte, a travs de la regulacin de la
transcripcin directa de la lipoprotena lipasa como se evidencia por la
eliminacin de Rev-erb en todo el animal. Tambin se encontr que Reverb impacta positivamente en la capacidad de ejercicio y el metabolismo
oxidativo al incidir sobre el eje LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1. Curiosamente, el
coactivador transcripcional, PGC-1, ha sido previamente demostrado que
induce la expresin de tanto Bmal1 y Rev-erb en el msculo esqueltico a
travs de los receptores nucleares ROR, idealmente ilustrando cmo la
diafona entre el reloj y las redes metablicas va en ambas direcciones.
Al igual que en otros tejidos tales como tejido adiposo marrn, el control
circadiano de metabolismo del msculo esqueltico, en particular la
seleccin de sustrato de energa, se probablemente evolucion como un
medio de conservacin. La utilizacin de carbohidratos se baja durante el

perodo de reposo, en la que el animal esta ayunando, y los lpidos se


convierten en la fuente de energa predominante a preservar los niveles de
glucosa en sangre para la funcin cerebral adecuada. Antes de despertar, el
reloj de nuevo seala una transicin anticipada que restituye la glucosa
como fuente de combustible principal preparando al animal para la
actividad fsica (por ejemplo, la bsqueda de alimentos). Curiosamente, el
reloj perifrico del msculo esqueltico no slo dicta el ritmo de la
capacidad funcional, pero es en s mismo sujeto a la influencia y
sincronizacin por la actividad fsica. Esto ayuda a explicar cmo el estilo de
vida sedentario del hombre moderno ha repercutido notablemente en los
mecanismos instalados evolutivamente de arrastre. La influencia de la
actividad fsica en el reloj del msculo esqueltico tambin indica que el
ejercicio en diferentes momentos del da puede ser ms o menos
beneficioso y por lo tanto tiene importantes implicaciones para la salud
humana. Adems, la comprensin del mecanismo molecular del control
circadiano del musculo esqueltico circadiano puede proporcionar vas
teraputicas potentes para la enfermedad metablica. La determinacin de
la maquinaria depresora a travs del cual el reloj msculo esqueltico
cambia entre las fuentes de combustible o modula la absorcin de glucosa
podra proporcionar objetivos potentes, especficos de tejido para soltar los
frenos evolutivos para contrarrestar la hiperglucemia diabtica o elevar la
capacidad oxidante de grasa.
H. Microbiota intestinal: el centro de procesamiento de alimentos
El intestino humano es hometo a una enorme y muy diversa poblacin de
microorganismos, conocida como la microbiota intestinal, que ha
coevolucionado con su husped para influenciar profundamente la
homeostasis de la energa del organismo. La composicin nica del medio
bacteriano confiere diferentes propiedades al husped, incluyendo la
influencia sobre cual nutrientes pueden ser extrados de los alimentos
(Figura 2H). La interrupcin de este delicado equilibrio husped / microbio
puede conducir a graves consecuencias fisiopatolgicas, como las
enfermedades cardiovasculares y la obesidad. Por lo tanto, el eje microbiano
intestinal/estomacal es crtico para la forma en que el husped "ve" una
comida. Dada la naturaleza circadiana de la ingesta de alimentos, no es
sorprendente que esta dinmica est sujeta a la regulacin por el reloj.
De hecho, las actividades de regulacin de componentes de reloj, ROR, y
Rev-erb contribuyen a la conversacin circadiana entre las clulas
epiteliales intestinales y la microbiota intestinal a travs de la regulacin
transcripcional de los receptores tipo toll. El reloj central afecta tambin la
oscilacin de las especies bacterianas que comprenden la microbiota. La
interrupcin gentica de todo el cuerpo del reloj del husped a travs de la
eliminacin de Per1 y 2 dio como resultado la prdida del ritmo bacteriano.
Por otra parte, la alteracin ambiental del ritmo circadiano humano y del
raton mediante el cambio de fase de los ciclos de luz: oscuridad y el jet lag
a travs de las zonas horarias, respectivamente, alter significativamente el
patrn bacteriano 24 horas. El ritmo circadiano de la microbiota del intestino
est influenciado de manera similar por la composicin diettica. HFD afecta
negativamente el ciclo diurno de la microbiota intestinal; sin embargo, la
HFD restringida de tiempo a una porcin del perodo activo oscuro, rescata

parcialmente la oscilacin normal. La combinacin de mltiples


interrupciones ambientales y el cambio de fase de los ciclos luz: oscuridad
de los ratones alimentados con una dieta alta en grasa / alta en azcar
agrava an ms los efectos perjudiciales en el microbioma intestinal.
Desde una perspectiva teraputica, el microbioma intestinal ofrece vas
nicas para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento. Los estudios
de prueba de concepto han demostrado que las bacterias que fueron
genticamente modificadas para producir un metabolito beneficioso fueron
capaces de reducir la adiposidad, la resistencia a la insulina y la esteatosis
heptica en ratones obesos. Pueden usarse enfoques probiticos similares
para corregir, restablecer o mantener un ritmo adecuado en la poblacin de
flora intestinal. El microbioma del intestino y su patrn circadiano
probablemente coevolucionaron con el husped para maximizar la
extraccin de caloras, dada la relativa escasez de disponibilidad de
alimentos por miles de aos. Una investigacin adicional de la composicin
del microbioma a diferentes horas del da podra revelar subtipos
bacterianos oscilantes especficos responsables de la variacin diurna en la
capacidad de procesar alimentos.
III. Conclusin
Una tesis central de esta revisin es que los mecanismos de reloj circadiano
seleccionados evolutivamente se ven afectados por estilos de vida
modernos. Este nuevo desafo plantea la posibilidad de estrategias
circadianas basadas en la terapia que modulan las actividades de
componentes del reloj central. Por ejemplo, se ha sugerido que los agonistas
de Rev-erb aumentan el gasto energtico y reducen la adiposidad en los
modelos de ratones obesos inducidos por la dieta, aumentan la capacidad
de ejercicio y suprimen el comportamiento similar a la ansiedad. Sin
embargo, a pesar de estos efectos benficos potenciales, el objetivo de los
componentes del reloj central conlleva un riesgo, dada su presencia
funcional en cada clula del cuerpo. Los diversos roles metablicos de los
factores de reloj en diversos tejidos complican an ms el uso sistmico de
agonistas o antagonistas ubicuos.
Con este fin, ahondar ms profundamente en los mecanismos especficos
del tejido a travs de los cuales el reloj controla las vas metablicas clave
ofrece una ventaja selectiva con menor riesgo de efectos secundarios
adversos. Es importante destacar que tener en cuenta el propsito evolutivo
de varias funciones controladas por reloj proporciona un valioso filtro a
travs el cual se pueden identificar las redes que podran ser ms
clnicamente eficaces. Por ejemplo, podemos desarrollar estrategias
teraputicas dirigidas para detener la regulacin negativa mediada por reloj
de la produccin de calor de grasa marrn, aumentar la sensibilidad a la
glucosa muscular a lo largo del da o atenuar la lipognesis heptica
aberrante en individuos con interrupcin del sueo? Se podra utilizar un
muestreo de ARN de pequea molcula y un pequeo ARN interferente para
identificar receptores de superficie claves especficos de tejidos y factores
intracelulares que median el control metablico circadiano de una manera
similar a la empleada anteriormente para moduladores oscilatorios ms

generales. Esta estrategia tiene el potencial de lograr terapias novedosas


altamente potentes y selectivas sin detrimento global del reloj central.
No slo este concepto es factible, pero la probabilidad es que muchos
medicamentos comercialmente disponibles ya estn funcionando de esta
manera. De hecho, ms del 50% de los frmacos ms vendidos en los
Estados Unidos se dirigen a un producto gnico circadiano. Este hallazgo
demuestra la profunda importancia de determinar la ventana temporal ms
apropiada de oportunidad teraputica para cada objetivo del frmaco. De
hecho, la reevaluacin de la dosificacin y el tiempo de administracin de
los frmacos existentes que se dirigen a los programas metablicos
circadianos puede mejorar la eficacia o reducir los efectos secundarios
negativos.
La evolucin ha instalado en nosotros un potente reloj interno programado
para anticipar acontecimientos fisiolgicos basados en una batera de
seales de arrastre, incluyendo luz, temperatura, comida y actividad fsica.
Desafortunadamente, la infraestructura de la sociedad de hoy y nuestras
opciones de estilo de vida han "tirado una llave" en nuestro mecanismo
biolgico. Con este fin, descubriendo los fundamentos moleculares a travs
de los cuales se coordina el metabolismo circadiano de cada tejido,
podemos ser capaces de manipular la caja de herramientas evolutiva y
llevar el reloj hasta los tiempos modernos.

Figura 1. Interaccin entre el reloj celular-autnomo y el metabolismo. El


reloj biolgico central, presente en cada clula del cuerpo, consiste en un
circuito de retroalimentacin transcripcional autorregulatorio. El brazo
activador (resaltado en verde) est compuesto por los reguladores
transcripcionales BMAL1 y CLOCK, los cuales heterodimerizan e inducen la
expresin del brazo inhibidor (destacado en rojo). El brazo inhibidor contiene
los factores Rev-erb, CRY y PER. Rev-erb acta para suprimir la transcripcin
de Bmal1, mientras que CRY y PER inhiben directamente la funcin de
activacin de complejos heterodimeros BMAL1 / CLOCK. Los miembros de
ambos brazos activadores e inhibidores del reloj coordinan la programacin
metablica a travs del control transcripcional de los genes controlados por
reloj (CCG) implicados en una amplia gama de redes bioenergticas. El
resultado metablico resultante de esta regulacin se retroalimenta en
componentes de reloj individuales, vinculando la aptitud energtica de la
clula con la funcionalidad circadiana. Varios nodos en este circiuto
molecular sostenido estn sujetos a control adicional por las oscilaciones
intracelulares de metabolitos clave, incluyendo heme, NAD y AMP.

Figura 2. Impacto de ambientes modernos en funciones circadianas


programadas evolutivamente. La luz solar, la temperatura, la actividad fsica
y la ingesta de alimentos sirven como indicadores bsicos de arrastre, o
zeitgebers, que coordinan los procesos circadianos especficos del tejido
para definir de forma acumulativa la fisiologa del organismo entero. Entre
estos zeitgebers, la luz es la seal principal de sincronizacin y acta para
restablecer el reloj maestro (A) en el SCN hipotalmico cada da, que luego
transmite la sealizacin a los tejidos perifricos. Se describen los procesos
circadianos especficos de tejidos evolutivamente ajustados, analizados en
esta revisin, que incluyen: B, produccin de calor por adiposo marrn; C,
almacenamiento de energa por adiposo blanco; D, manejo de la fuente de
combustible entre los sustratos de carbohidratos y lpidos en el hgado; E,
distribucin o circulacin de factores sanguneos, hormonas y metabolitos
por el corazn; F, control de los niveles de glucosa en sangre por el
pncreas; G, capacidad de movimiento y actividad por msculo esqueltico;
Y H, procesamiento de alimentos y extraccin de nutrientes por el
microbioma intestinal. Una combinacin de contaminacin lumnica de
fuentes de luz artificial, estilos de vida sedentarios que carecen en gran
medida de actividad fsica, acceso continuo a alimentos ricos en caloras y
condiciones de vida mantenidas a temperatura ambiente constante, han
contribuido a la interrupcin del estado fisico circadiana.

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