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Introduo

Toxicologia
dos Alimentos

Takayuki Shibamoto

Department of Environmental Toxicology


Davis, CA

Leonard F. Bjeldanes

Department of Nutritional Sciences and Toxicology


University of California
Berkeley, CA

Segunda Edio

http://ingenieriaytecnologiadealimentos.blogspot.com

Do original: Introduction to Food Toxicology, 2nd edition


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ISBN (verso digital): 978-85-352-7641-1
ISBN original: 978-0-12-374286-5
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CIP-BRASIL. CATALOGAO-NA-FONTE SINDICATO
NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
S558i
2. ed.
Shibamoto, Takayuki
Introduo toxicologia de alimentos / Takayuki Shibamoto, Leonard F.
Bjeldanes ; [traduo Claudia Coanna]. - 2. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014.
320 p. : il. ; 24 cm.
Traduo de: Introduction to food toxicology
Inclui ndice
ISBN 978 85 352 7118 8
1. Alimentos - Toxicologia. I. Bjeldanes, Leonard F. II. Ttulo.
13-06992
CDD: 615.9
CDU: 615.9

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Prefcio
O alimento uma das substncias mais importantes para a sobrevivncia dos organismos vivos, seguido em importncia talvez apenas pelo oxignio e pela gua. Desde os
tempos pr-histricos, as pessoas vm aprendendo a identificar os alimentos adequados
e a prepar-los de modo apropriado. No entanto, provvel que muitas vidas humanas
tenham sido perdidas antes de as pessoas aprenderem a consumir e preparar alimentos
com segurana. Durante milhares de anos, a tentativa e erro foi o nico mtodo utilizado
para detectar a presena de substncias txicas em alimentos. Os registros de dados sistemticos sobre toxinas em alimentos datam de apenas 200 anos aproximadamente. Alm
disso, a criao da disciplina toxicologia dos alimentos nas universidades relativamente recente. A revoluo ocorrida nas ltimas duas dcadas nos nossos conhecimentos
de qumica e biologia molecular, que so a base da toxicologia moderna, aumentou em
nveis previamente inimaginveis nossa capacidade de detectar quantidades extremamente
pequenas de agentes txicos e de compreender detalhadamente os mecanismos de ao
dessas substncias txicas.
Este livro um texto de referncia para os estudantes que no tm formao prvia
em toxicologia ou em cincia dos alimentos, mas que gostariam de se iniciar no excitante campo da toxicologia e na sua aplicao s toxinas presentes em alimentos e no
ambiente. A estrutura do livro foi concebida principalmente para ensinar aos estudantes
a toxicologia bsica dos alimentos e do ambiente, e para estender esse conhecimento ao
abordar os alvos moleculares e os mecanismos de ao de agentes txicos importantes.
Discutiremos as identidades qumicas dos agentes txicos e seus destinos nos alimentos
e no corpo humano, e apresentaremos notas histricas sobre as descobertas das toxinas
e seu possvel uso em pocas remotas.
O interesse dos estudantes pela toxicologia continuou a crescer desde a publicao
da primeira edio desta obra. Questes relacionadas a materiais txicos tm recebido
ateno maior da comunidade cientfica, das agncias reguladoras e do pblico em geral.
Essas questes e suas possveis consequncias so relatadas quase diariamente pelos
meios de comunicao em massa e, muitas vezes, so o foco da ateno nos noticirios
noturnos. Os equvocos e confuses suscitados por muitos desses relatos quase sempre
resultam da falta de conhecimento bsico sobre toxicologia da maioria dos reprteres e
consumidores. Este livro apresenta os princpios bsicos da toxicologia dos alimentos
moderna e sua aplicao a temas de grande interesse para a sade humana, o que permitir aos estudantes da rea identificar e compreender melhor os problemas significativos
causados pelos materiais txicos presentes em alimentos e no ambiente.
Takayuki Shibamoto
Leonard Bjeldanes

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CAPTULO

Princpios da Toxicologia

SUMRIO DO CAPTULO
Ramos da Toxicologia......................................................................................................... 4
Dose-Resposta.................................................................................................................... 5
Potncia............................................................................................................................. 8
Hormese............................................................................................................................. 9
Margem de Segurana........................................................................................................ 9
Fatores Biolgicos que Influenciam a Toxicidade................................................................ 11
Absoro.......................................................................................................................... 13
Tipos de Transporte de Membrana..................................................................................... 16
Absoro de Toxinas no Trato Alimentar............................................................................. 17
Microflora Intestinal.......................................................................................................... 19
A Barreira Hematoenceflica............................................................................................. 20
Absoro de Xenobiticos no Sistema Linftico.................................................................. 21
Translocao.................................................................................................................... 21
Distribuio...................................................................................................................... 23
Bioacumulao................................................................................................................. 24
Bioacumulao em rgos................................................................................. 25
Bioacumulao em Lipdios................................................................................ 25
Bioacumulao em Ossos................................................................................... 25
Excreo.......................................................................................................................... 26
Rins................................................................................................................................. 26
Efeitos da Maturao sobre a Excreo Renal.................................................................... 28
Excreo Fecal de Xenobiticos.......................................................................... 29

A toxicologia definida como o estudo dos efeitos adversos das substncias qumicas
sobre os organismos vivos. Suas origens remontam ao tempo no qual nossos ancestrais pr-histricos tentaram pela primeira vez adicionar alimentao substncias que
previamente no eram encontradas no seu ambiente. Ao observar quais substncias
poderiam aplacar a fome sem causar doena ou morte, os povos antigos desenvolveram
hbitos alimentares que melhoraram a sobrevivncia e a proliferao da espcie em seu
ambiente natural, permitindo sua adaptao a novos ambientes. No contexto moderno, a
toxicologia fundamenta-se fortemente nos campos da qumica e da biologia, e busca uma
compreenso detalhada dos efeitos txicos e dos meios para evitar ou reduzir a toxicidade.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

Em muitos casos, toxinas que no passado causaram doena e sofrimento devastadores


humanidade so atualmente empregadas como instrumentos para o estudo de mecanismos bsicos e para o desenvolvimento de curas para doenas humanas diversas, como
hemorragia ps-parto, psicose e cncer.
A apresentao de uma breve histria dos usos documentados de agentes txicos
servir para ilustrar a importncia dessas substncias desde as culturas antigas. O papiro
de Ebers, de cerca de 1500 a.C., um dos mais antigos documentos mdicos preservados,
descreve o uso de muitos venenos como a cicuta, o acnito um veneno para ponta
de flechas , o pio, o chumbo e o cobre. Em 399 a.C., a morte por envenenamento
com cicuta era um modo bem estabelecido de pena capital na Grcia, e o exemplo mais
famoso o suicdio forado de Scrates. Nessa mesma poca, Hipcrates analisou
a biodisponibilidade e a superdose de agentes txicos e, em Roma, eram comuns os
envenenamentos intencionais praticados principalmente por mulheres aristocrticas
como forma de se livrar de maridos indesejveis. Por volta de 350 a.C., Teofrasto, um
discpulo de Aristteles, fez vrias referncias a plantas venenosas na sua primeira obra,
De historia plantarum.
Por volta de 75 a.C., o rei Mitrdates VI, do Ponto (na atual Turquia) era obcecado por
venenos desde criana e tomou pequenas quantidades de at 50 venenos na esperana
de desenvolver resistncia a cada um deles. Ao que parece, essa prtica provocou considervelresistncia aos venenos, porque, segundo a lenda, para evitar ser capturado pelo
inimigo, o rei vencido tentou cometer suicdio ingerindo uma mistura venenosa comum
na poca, porm a poo se mostrou ineficaz, obrigando-o a cair sobre a prpria espada.
O termo mitridato refere-se a uma mistura antidotal ou protetora composta de doses
baixas, porm significativas, de toxinas e que tem forte base cientfica. No entanto, a
afirmao de que doses muito pequenas de agentes txicos tambm produzem efeitos
protetores o que constitui a base da homeopatia no tem nenhum respaldo cientfico.
Em 82 a.C., a Lex Cornelia (Lei de Cornlio) foi a primeira lei posta em prtica em
Roma que inclua disposies contra envenenamentos humanos. Em aproximadamente
60 d.C., Dioscrides, um mdico dos exrcitos romanos dos imperadores Nero, Calgula
e Cludio, escreveu um tratado de seis a oito volumes que classificava os venenos com
base na sua origem (vegetal, animal ou mineral) e na atividade biolgica, evitando assim
a prtica comum de classific-los com base em teorias fantasiosas de ao que eram
consideradas importantes na poca, como a teoria dos humores, que propunha que o
funcionamento do corpo era regulado pelo equilbrio apropriado de fluidos denominados
bile negra, bile amarela, fleuma e sangue. Esse tratado muitas vezes sugere tratamentos
eficazes para os envenenamentos, como o uso de emticos, e foi a principal fonte de
informaes sobre o assunto nos 1.500 anos seguintes.
Paracelso (14931541) considerado o fundador da toxicologia como cincia
objetiva. Paracelso foi o nome adotado por Phillip von Hohenheim um pensador
enrgico, irascvel e iconoclasta (Figura1.1). Recebeu treinamento para mdico na
Sua e viajou pela Europa e Oriente Mdio para aprender a alquimia e a medicina de
outras culturas da poca. Embora a astrologia continuasse a ser parte importante de sua
filosofia, ele evitou o uso do esoterismo em sua prtica mdica. Seu hbito de manter as
feridas limpas e permitir sua drenagem para possibilitar a cicatrizao recebeu elogios

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Princpios da Toxicologia

FIGURA 1.1
Paracelso (14931541).

considerveis na Europa. De importncia para a toxicologia o fato de que Paracelso


foi a primeira pessoa que atribuiu os efeitos adversos de certas substncias prpria
substncia, e no a uma associao com um esprito maligno ou zangado ou um deus.
Atribui-se a Paracelso a concepo do conceito bsico da toxicologia, o qual muitas
vezes enunciado da seguinte forma:
Todas as substncias so venenos; no h nenhuma substncia que no seja um veneno.
A dose certa que diferencia o veneno de um remdio.

Embora esse e outros conceitos desenvolvidos por Paracelso tenham sido inovadores
e representem avanos importantes para a poca no modo de pensar a doena, eles o
colocaram em conflito com os principais praticantes da medicina de seu tempo. Como
consequncia, Paracelso foi forado a abandonar sua prtica mdica domiciliar e passou
vrios dos seus ltimos anos viajando. Tinha 48 anos quando faleceu, e h suspeitas de
que seus inimigos o alcanaram e deram fim sua vida altamente produtiva. Que irnico
seria se o pai da toxicologia tivesse sido assassinado por envenenamento!
Vale a pena avaliar a importncia do axioma de Paracelso em nossa vida diriatomando como exemplo substncias bem conhecidas com toxicidade baixa e alta. A gua
poderia ser considerada uma das substncias menos txicas presentes em nosso meio. Mas
a gua pode ser txica? Na verdade, h muitos relatos da toxicidade da gua na literatura
cientfica. Por exemplo, em 2002, um estudante do estado da Califrnia da Universidade
de Chico, foi submetido a um ritual de iniciao em uma fraternidade e obrigado a beber
cerca de 19 litros de gua enquanto fazia exerccios fsicos vigorosos e era banhado com
gua gelada. O consumo dessa quantidade de gua em curto perodo de tempo causou
a diluio dos eletrlitos de seu sangue a ponto de ocorrer a perda do funcionamento
neurolgico normal e, como consequncia, a morte do jovem.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

Vamos agora considerar o conceito inverso, ou seja, que a exposio a uma quantidade
pequena de um agente altamente txico pode ter pouca importncia. Por exemplo, a bactria causadora do botulismo, o Clostridium botulinum, capaz de produzir quantidades
fatais de toxina botulnica em produtos enlatados que foram esterilizados de maneira
inadequada. Essa toxina bacteriana uma das substncias mais txicas conhecidas. No
entanto, a mesma toxina utilizada terapeuticamente, por exemplo, para tratar o colo
espstico, e esteticamente na reduo de rugas da pele.

RAMOS DA TOXICOLOGIA
A cincia da toxicologia evoluiu desde suas origens em mitos e supersties e tem importncia crescente em muitos aspectos da vida moderna. A toxicologia moderna emprega
conhecimentos de ponta de qumica, fisiologia, bioqumica e biologia molecular, muitas
vezes auxiliados pela tecnologia da computao, para tratar dos problemas causados por
agentes txicos em vrias reas de especializao.
As principais especialidades tradicionais da toxicologia tm como foco vrias necessidades especficas da sociedade. Cada especialidade tem requisitos educacionais especficos, e o trabalho em algumas reas pode exigir um certificado profissional. A toxicologia
clnica trata de preveno, diagnstico e tratamento do envenenamento, normalmente
em ambiente ambulatorial ou hospitalar. A toxicologia forense consiste na aplicao de
tcnicas consagradas na anlise de amostras biolgicas em busca de drogas e outras substncias potencialmente txicas, e normalmente est vinculada ao cumprimento das leis.
A toxicologia ocupacional tenta identificar a presena de agentes de interesse em locais
de trabalho, define as condies para seu uso seguro e previne a absoro de quantidades
nocivas. A toxicologia ambiental lida com o impacto potencialmente deletrio das substncias qumicas ambientais naturais ou elaboradas pelo homem sobre os organismos
vivos, que incluem os seres humanos e a vida selvagem.
A toxicologia regulatria engloba a coleta, o processamento e a avaliao de dados
toxicolgicos epidemiolgicos e experimentais para possibilitar a tomada de decises baseadas na cincia e voltadas para a proteo dos seres humanos contra os efeitos danosos de
substncias qumicas. Alm disso, essa rea da toxicologia auxilia no desenvolvimento
de protocolos padronizados e de novos mtodos analticos para aprimorar continuamente a
base cientfica dos processos de tomada de decises. A ecotoxicologia trata da distribuio
ambiental de agentes qumicos e fsicos, e de seus efeitos txicos sobre populaes e
comunidades de organismos vivos dentro de ecossistemas definidos. Enquanto a toxicologia
ambiental tradicional trata dos efeitos txicos sobre organismos individuais, a ecotoxicologia trata do impacto sobre populaes de organismos vivos ou sobre ecossistemas.
A toxicologia dos alimentos enfoca a anlise e os efeitos txicos de substncias bioativas quando presentes em alimentos. A toxicologia dos alimentos um campo distinto
que avalia os efeitos dos componentes da complexa matriz qumica da dieta sobre as
atividades dos agentes txicos que podem ser produtos endgenos naturais, introduzidos
por organismos contaminantes ou resultar da produo, do processamento e da preparao
dos alimentos.

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Dose-resposta

DOSE-RESPOSTA
Visto que uma substncia pode ter doses txicas e no txicas, podemos tambm
investigar os efeitos das doses intermedirias. Na verdade, a intensidade de uma resposta
biolgica proporcional concentrao da substncia nos lquidos corporais do organismo
exposto. A concentrao da substncia nos lquidos corporais, por sua vez, normalmente
proporcional dose da substncia qual o organismo foi exposto. medida que a dose
de uma substncia aumentada, a gravidade da resposta txica tambm aumenta at que,
em uma dose suficientemente alta, a substncia torna-se letal. Essa chamada dose-resposta individual pode ser representada na forma de um grfico do nvel da gravidade de
qualquer resposta quantificvel, como a atividade de uma enzima, a presso arterial ou
a frequncia respiratria, em funo da dose. O grfico resultante da resposta versus o
log10da concentrao fornece uma curva sigmoide (como ilustrado na Figura1.2), que
quase linear dentro do intervalo de concentrao mdia e assinttica nos nveis de
resposta zero e de resposta mxima. Esse comportamento da resposta denominado
dose-resposta gradativa, porque a gravidade da resposta aumenta ao longo do intervalo
de concentraes da substncia-teste.
No entanto, as avaliaes da toxicidade com organismos-teste individuais no so
utilizadas com frequncia, porque a sensibilidade aos agentes txicos pode variar entre
os organismos individuais, at mesmo entre as espcies puras de roedores utilizadas em
laboratrio. De fato, em estudos de grupos de organismos-teste, medida que a dose
aumentada, no h uma dose com a qual todos os organismos do grupo subitamente apresentam a mesma resposta. Em vez disso, surge um intervalo de doses ao longo do qual os
organismos respondem do mesmo modo substncia-teste. Ao contrrio da dose-resposta
gradativa individual, esse tipo de avaliao da toxicidade depende de os indivduos-teste
desenvolverem ou no uma resposta especfica, e essa resposta denominada resposta do

FIGURA 1.2
Dose-resposta. O grfico resultante da resposta versus o log10da concentrao fornece uma
curva sigmoide que quase linear dentro do intervalo de concentrao mdia e assinttica
nos nveis de resposta zero e de resposta mxima.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

tipo tudo ou nada ou resposta quantal da populao. Para detalhar esse comportamento
do grupo, pode-se elaborar um grfico da porcentagem de indivduos que respondem de
modo especfico versus o log da dose.
Vamos considerar, por exemplo, a elaborao de uma curva de dose-resposta para
um agente hipertensivo hipottico. A substncia-teste administrada em doses crescentes a grupos de 10 indivduos ou organismos-teste. Em seguida, determina-se a
porcentagem de indivduos de cada grupo que responde de um modo especfico substncia (p.ex., com presso arterial de 140/100). Depois, os dados so colocados em um
grfico da resposta em porcentagem de cada grupo versus o log da dose administrada a
cada grupo. Ao longo de um intervalo de doses baixas, no h indivduos-teste com
a presso arterial especificada. medida que a dose aumenta, h porcentagens maiores
de indivduos nos grupos que apresentam a presso arterial requerida at que se alcana
a dose na qual um nmero mximo de indivduos do grupo responde com a presso
arterial especificada. Essa dose, determinada estatisticamente, a dose mdia para
desencadear a resposta definida para a populao. medida que a dose aumentada
ainda mais, as porcentagens de indivduos que respondem com a presso arterial especificada diminuem, porque os indivduos que respondem s doses mais baixas esto
agora exibindo presses arteriais acima do nvel especificado. Com o tempo, ser
alcanada uma dose na qual todos os indivduos-teste apresentaro presses arteriais
acima do nvel especificado.
Quando a resposta tiver sido definida de modo apropriado, as informaes provenientes
dos experimentos de dose-resposta quantal podero ser apresentadas de vrios modos.
Pode-se criar um grfico da resposta em frequncias (Figura1.3) atravs da representao
grfica da porcentagem de resposta dos indivduos participantes de cada grupo testado
quanto a uma dose previamente conhecida.

FIGURA 1.3
Comparao entre as formas das curvas de dose-resposta da distribuio normal da frequncia e da dose-resposta quantal.

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Dose-resposta

A curva gerada atravs desses dados tem a forma da distribuio normal gaussiana e,
portanto, os dados esto sujeitos s leis estatsticas relativas a esse tipo de distribuio.
Nesse modelo, o nmero de indivduos de cada lado da mdia igual, e a rea sob a curva
representa a populao total. A rea sob a curva delimitada pelos pontos de inflexo inclui
o nmero de indivduos que respondem dose mdia mais ou menos 1 desvio-padro
(DP) da dose mdia, ou 95,5% da populao. Esse valor mdio til para especificar o
intervalo de dose ao longo do qual a maioria dos indivduos responde do mesmo modo.
Curvas da resposta em frequncia podem ser elaboradas com qualquer conjunto de
dados toxicolgicos nos quais a resposta quantificvel medida simplesmente registrando-se a porcentagem de indivduos que respondem em cada dose menos a porcentagem
que responde em uma dose mais baixa. Em geral, a curva da resposta em frequncia
obtida em experimentos apenas se aproxima da forma da distribuio normal verdadeira.
No entanto, essas curvas ilustram claramente que h uma dose mdia na qual a maior
porcentagem de indivduos responder de um modo especfico. Sempre haver indivduos
que necessitam de doses maiores (hipossensveis) ou menores (hipersensveis) que a mdia
para que a mesma resposta seja desencadeada.
Embora as curvas de distribuio da resposta em frequncias muitas vezes sejam utilizadas para certos tipos de anlises estatsticas de dados de dose-resposta, a apresentao
dos dados da resposta acumulada empregada com mais frequncia, especialmente para
representar dados de resposta letal. A curva da resposta acumulada pode ser elaborada
para os dados da resposta no letal em frequncias colocando-se no grfico o log da dose
versus a porcentagem de indivduos que respondem com pelo menos uma resposta especificada. Como ilustrado na Figura1.3, se as respostas da presso arterial utilizadas no
exemplo prvio forem colocadas em um grfico na forma de porcentagem de indivduos
de cada grupo de dose que responde com pelo menos um nvel de 140/100, a curva
resultante ser sigmoide. Esse tipo de curva fornece vrios valores importantes utilizados
para caracterizar a toxicidade. A NOAEL (no observed adverse effect level nvel no
qual no se observa efeito adverso) a dose mais alta na qual nenhuma toxicidade especificada vista. A LOAEL (lowest observed adverse effect level nvel mais baixo
no qual se observa efeito adverso) a dose mais baixa na qual h toxicidade. A DT50 a
dose determinada estatisticamente que produz toxicidade em 50% dos organismos-teste.
Se a resposta txica de interesse for a letalidade, ento a DL50 ser a notao apropriada.
Em dose suficientemente alta, 100% dos indivduos respondero do modo especificado.
Como os valores da DL e da DT so determinados estatisticamente e esto baseados
nos resultados de experimentos com vrios organismos-teste, os valores devem ser
acompanhados de algum recurso que estime a sua variabilidade. Em geral, aceita-se
que o intervalo de probabilidade (ou valor p), que normalmente utilizado, seja menor
que 0,05. Esse valor indica que o mesmo valor da DL ou da DT seria obtido em 95 de
100 repeties hipotticas do experimento.
As curvas de resposta acumulada podem facilitar as comparaes das potncias txicas
entre compostos ou entre diferentes populaes-teste. Por exemplo, com relao a duas
substncias com curvas de doseresposta acumulada no sobrepostas, a substncia
com a curva que cobre o intervalo de doses mais baixas claramente a mais txica das
duas. Se o tratamento prvio de uma populao-teste com a substncia A resultar no

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

deslocamento para a direita da curva dose-resposta relativa toxina B, ento a substncia


A exercer um efeito protetor contra a substncia B. Quando as curvas de dose-resposta
para diferentes toxinas se sobrepem, a comparao torna-se um pouco mais complexa.
Isso pode ocorrer quando as inclinaes das curvas dose-resposta so diferentes, como
mostrado na Figura1.5. Esses compostos hipotticos tm a mesma DL50, e diz-se que so
igualmente txicos nessa dose. No entanto, abaixo dessa dose, o composto B produziu
uma porcentagem mais alta de toxicidade que o composto A, portanto o composto B
mais txico. Em doses acima da DL50, o composto A produz uma porcentagem mais alta
de letalidade e, portanto, a substncia mais txica. Com base apenas nos valores da DL50,
os compostos A e B tm a mesma toxicidade. Assim, ao comparar a toxicidade de duas
substncias, a resposta txica precisa ser especificada, o intervalo da dose de toxicidade
precisa ser definido e, se as toxicidades forem similares, as inclinaes das partes lineares
das curvas de dose-resposta precisam ser indicadas.

POTNCIA
Embora todas as substncias exibam comportamento dose-resposta txico e letal, h
um intervalo amplo de valores da DL50 para as substncias txicas. Por conveno, as
potncias txicas podem ser divididas em vrias categorias. Uma lista de valores de DL50
relativos a vrias substncias bastante comuns, juntamente com uma classificao das
toxicidades que varia de leve a extrema, fornecida na Tabela1.1.
As substncias com valores de DL50 maiores que aproximadamente 2g/kg de peso
corporal geralmente so consideradas substncias de toxicidade leve, e so necessrias
quantidades relativamente grandes dessas substncias, na faixa de pelo menos uma
xcara, para produzir efeito letal em um ser humano adulto. Elas so facilmente evitadas
na maioria dos casos. Contudo, a exposio a substncias do extremo da classificao
com DL50<1mg/kg requer apenas algumas gotas ou menos para ser letal e pode ser
um perigo considervel.
Tabela 1.1 Potncia de Toxinas Comuns
Agente

DL50 (mg/kg)

lcool etlico
Cloreto de sdio
BHA/BHT (antioxidantes)
Sulfato de morfina
Cafena
Nicotina
Curare
Toxina dos moluscos com
concha
Dioxina
Toxina botulnica

9.000
4.000
2.000
900
200
1
0,5
0,01
0,001
0,00001

Toxicidade

Leve
Moderada
Alta

Extrema

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Margem de segurana

HORMESE
Hormese um fenmeno do tipo dose-resposta caracterizado por efeito benfico
produzido com dose baixa e efeito txico produzido com dose alta, o que resulta em uma
curva dose-resposta em forma de J ou em forma de U invertido. Portanto, uma substncia
hormtica, em vez de no ter efeito em doses baixas, como o caso da maioria das toxinas,
produz efeito positivo nos indivduos quando comparados aos indivduos no tratados.
A Figura1.4 apresenta uma curva dose-resposta representativa dessa atividade.
As substncias necessrias para o funcionamento fisiolgico normal e a sobrevivncia
exibem comportamento dose-resposta hormtico. Em doses muito baixas, h um efeito
adverso (deficincia) e, com doses crescentes, efeitos benficos so produzidos (homeostase). Em doses muito altas, surge uma resposta adversa em decorrncia da toxicidade.
Por exemplo, doses altas de vitamina A podem causar intoxicao heptica e defeitos
congnitos, enquanto a deficincia de vitamina A contribui para a cegueira e aumenta o
risco de doena e morte por infeces graves. Substncias no nutricionais tambm podem
produzir efeitos benficos ou estimuladores em doses baixas, mas produzem intoxicao
em doses mais altas. Assim, o consumo crnico de lcool em doses altas causa cncer de
esfago e de fgado, enquanto em doses baixas pode reduzir a doena arterial coronariana.
Outro exemplo a radiao, que em nveis baixos induz respostas adaptativas benficas
e em nveis altos causa destruio tecidual e cncer.

MARGEM DE SEGURANA
A segurana definida como ausncia de perigo, leso ou dano. A segurana absoluta
de uma substncia no pode ser demonstrada, uma vez que a confirmao da segurana
est baseada em evidncias negativas ou na ausncia de dano ou leso causada pela substncia. Pode-se realizar grande nmero de experimentos para reforar a confiana de que
a substncia no causar um efeito adverso, porm esses experimentos no provaro a
segurana da substncia. Sempre haver a possibilidade de que o prximo experimento

FIGURA 1.4
Hormese da curva dose-resposta.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

mostre que a substncia produz um efeito adverso em protocolos convencionais de testes


ou em novos protocolos de testes. Alm disso, nosso conceito de segurana continua a
evoluir e, atualmente, temos conscincia de que at mesmo mudanas muito pequenas, por
exemplo, na atividade de uma enzima importante, podem prognosticar um efeito altamente
negativo no futuro. De fato, nosso conceito de segurana relacionada exposio txica
continua a se desenvolver medida que aumentam o nosso conhecimento sobre os efeitos
bioqumicos e moleculares das toxinas e a nossa capacidade de quantific-las.
Como a segurana absoluta no pode ser demonstrada, preciso avaliar a segurana
relativa, o que requer uma comparao dos efeitos txicos de diferentes substncias ou
da mesma substncia sob diferentes condies. Quando as condies experimentais para
o teste de toxicidade em uma espcie forem meticulosamente definidas e as inclinaes
das curvas dose-resposta forem quase iguais, as toxicidades de duas substncias podero
muitas vezes ser calculadas simplesmente determinando-se a razo entre as DT50 ou as
DL50. No entanto, muitas vezes mais til comparar as doses de uma substncia que
desencadeiam efeitos desejados e indesejados. A margem de segurana de uma substncia o intervalo de doses entre os efeitos txicos e os efeitos benficos; para levar em
considerao as possveis diferenas nas inclinaes das curvas dose-resposta eficaz e
txica, faz-se o seguinte clculo:
Margem de segurana (MS) = DL1 / DE 99

DL1 a dose letal para 1% dos indivduos e DE99 a dose eficaz para 99% dos indivduos. O ndice teraputico, definido a seguir, uma medida menos desejvel da
segurana relativa de uma substncia:
ndice teraputico(IT) = DL 50 / DE 50

O IT poder fornecer uma indicao errnea do grau de segurana de uma substncia,


porque esse clculo no leva em considerao as diferenas nas inclinaes das curvas das
respostas relativas DL e DE. No entanto, esse mtodo tem sido utilizado tradicionalmente
para o clculo da segurana relativa. Os dados dose-resposta apresentados na Figura1.5
servem para ilustrar como o uso do IT pode fornecer comparaes enganosas das toxicidades
relativas das substncias.

FIGURA 1.5
Os dados da dose-resposta servem para ilustrar como o uso do IT pode fornecer comparaes
enganosas das toxicidades relativas das substncias.

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Fatores biolgicos que influenciam a toxicidade

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Nesse exemplo, a droga A e a droga B tm a mesma DL50=100mg/kg e a mesma


DE50=2mg/kg. Portanto, a comparao das toxicidades fornece o mesmo IT=100/2=50.
O ndice teraputico no leva em considerao a inclinao das curvas dose-resposta. No
entanto, a margem de segurana pode superar essa deficincia ao utilizar a DE99 para o
efeito desejado e a DL1 para o efeito indesejado. Assim,
MS = DL1 / DE 99 = 10 / 10 = 1para a droga A e
= 0,002 / 10 = 0,0002 para a droga B

Assim, de acordo com a comparao entre as margens de segurana, a droga B muito


menos segura que a droga A.
Para substncias sem resposta biolgica benfica relevante, os conceitos de MS e
de IT tm pouco significado. Muitas substncias diferentes, como os contaminantes
ambientais e os aditivos alimentares, caem nessa categoria. Para essas substncias, a
segurana das exposies estimada com base na NOAEL ajustada por uma srie de
fatores de suscetibilidade da populao a fim de fornecer um valor para a ingesto diria
aceitvel (IDA). A IDA a estimativa do nvel de exposio diria a um agente, projetada
para no ter impacto adverso sobre a sade da populao humana. Para pesticidas e
aditivos alimentares, corresponde quantidade de uma substncia qumica que, ingerida
diariamente durante toda uma vida, parece no oferecer risco aprecivel sade, tendo
como base todos os fatos conhecidos na poca, com a incluso de fatores de segurana
adicionais. A IDA calculada do seguinte modo:
IDA = NOAEL / (FI FM)

onde FI o fator de incerteza e FM o fator modificador.


O FI e o FM possibilitam que sejam feitos ajustes IDA, e presume-se que esses
ajustes garantam a segurana ao representar a incerteza da extrapolao das doses, a
incerteza da durao da extrapolao, as diferentes sensibilidades entre seres humanos
e animais, e as diferentes sensibilidades entre os seres humanos (p.ex., a presumida
sensibilidade maior das crianas quando comparadas aos adultos). O valor predeterminado comum para cada fator de incerteza 10, mas o grau de segurana proporcionado
pelos fatores de 10 no foi quantificado de modo satisfatrio e tema de experimentos e
debates contnuos. Assim, para uma substncia que desencadeia todos os quatro fatores
de incerteza apontados previamente, o clculo seria IDA=NOAEL/10.000. Em alguns
casos, por exemplo, quando se sabe que o metabolismo da substncia produz sensibilidade
maior no organismo-teste quando comparado aos seres humanos, poder ser utilizado um
FM de menos de 1 no clculo da IDA.

FATORES BIOLGICOS QUE INFLUENCIAM A TOXICIDADE


A discusso anterior deixou claro que todas as substncias podem exibir toxicidade
em doses suficientemente altas e que h um intervalo de sensibilidade aos efeitos txicos
entre os indivduos. Agora analisaremos os fatores fisiolgicos e anatmicos que podem
influenciar essa sensibilidade. O esquema apresentado na Figura1.6 resume os processos

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12

CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

FIGURA 1.6
Processos biolgicos que podem modular respostas benficas e adversas a uma substncia qumica administrada.

biolgicos que podem modular as respostas benficas e adversas a uma substncia


qumica administrada.
Para que a maioria das substncias txicas exiba seus efeitos txicos, geralmente
necessrio que ocorra absoro tecidual. Essa absoro, por exemplo, pode resultar na
distribuio limitada da substncia no ponto de contato ou prximo a ele ou levar entrada
da substncia na circulao sangunea ou linftica e sua distribuio por todo o corpo.
Quando a substncia entra no lquido biolgico, pode permanecer na forma livre ou na
forma ligada, quase sempre, a protenas do sangue. Alm disso, quando alcana o lquido
corporal, a substncia pode ser translocada, na forma livre ou ligada, para locais distantes
do corpo. Os locais de armazenamento so compartimentos do corpo aos quais o composto
se liga com afinidade suficientemente alta, a fim de reduzir sua concentrao na circulao. O osso, o tecido adiposo e o fgado so os locais comuns de armazenamento dos
xenobiticos. O tempo de permanncia da substncia no local de armazenamento pode
ser at de dcadas e depende da afinidade da ligao pelo local e da concentrao da
substncia no lquido circulante. medida que a concentrao da substncia no lquido
corporal cai como resultado da interrupo da exposio, a substncia liberada para a
circulao em velocidade que depende de sua afinidade de ligao por um componente
do tecido ao qual a substncia estava previamente ligada.
Os stios de biotransformao so locais nas clulas de certos rgos que medeiam o
metabolismo dos xenobiticos. Os tecidos nos quais a biotransformao mais ativa so
as portas de entrada do fgado e do intestino delgado. Na maioria dos casos, a biotransformao converte a substncia em uma forma oxidada e conjugada que solvel em gua
e excretada mais rapidamente na urina ou bile. No entanto, em alguns casos, produtos
intermedirios do processo de biotransformao so os responsveis pelos efeitos txicos
da substncia administrada.

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Absoro

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No final, o xenobitico, ou seu metablito ativado, encontrar seu stio de ao


e toxicidade. O alvo molecular um componente de uma via metablica ou de sinalizao que importante para funcionamento ou desenvolvimento normais do
rgo. Embora um agente txico possa afetar de modo negativo as funes de muitas
macromolculas teciduais e as clulas que as contm, esses efeitos podem no ser
importantes para o bem-estar do rgo e do organismo, e no so considerados stios
centrais da ao txica. Cada um dos fatores que influenciam a toxicidade ser discutido nas prximas sees.

ABSORO
comum que uma substncia precise passar atravs de vrias membranas para poder
alcanar um stio efetuador especfico localizado no interior de uma organela de um
organismo complexo. Embora as membranas de diversas clulas do organismo como
os ceratincitos da pele, os entercitos do intestino, as clulas do endotlio vascular, os
hepatcitos do fgado e a membrana nuclear tenham certas caractersticas que as distinguem umas das outras, sua composio bsica muito semelhante. A Figura1.7 traz
o modelo geral aceito de membrana.

FIGURA 1.7
Modelo geral de membrana de clula animal.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

Nesse modelo, a membrana representada como uma dupla camada de fosfolipdios,


com pores externas hidroflicas e internas hidrofbicas. H protenas dispersas por toda
a membrana, e algumas delas atravessam toda a sua espessura, projetando-se para alm de
suas superfcies. A membrana celular bsica tem aproximadamente 7,5 a 10 nanmetros
de espessura e elstica. composta quase totalmente de fosfolipdios e protenas, e tem
pequenas quantidades de carboidratos na superfcie.
Exame detalhado da estrutura qumica do componente fosfolipdico da membrana
fornece uma viso do efeito de sua composio sobre o funcionamento da prpria membrana. Como representado na Figura1.8, a cabea polar do fosfolipdio composta de uma
frao fosfato ligada a outras molculas pequenas como a colina, a serina, a etanolamina
e o inositol, que podem aumentar a polaridade do fosfolipdio ou agir como stios para
modificaes adicionais que controlam a funo da clula, por exemplo, pela adio de
grupos carboidrato ou fosfato.
A composio da parte lipdica do fosfolipdio contribui para a fluidez da membrana
e, por isso, pode afetar a funo da clula. Por exemplo, a fluidez adequada da mem-

FIGURA 1.8
Estrutura qumica do componente fosfolipdico da membrana.

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Absoro

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brana mantida, em parte, pela incorporao de cidos graxos insaturados do tipo cis.
As ligaes duplas do tipo cis diminuem a fora das interaes entre cadeias lipdicas
adjacentes quando comparadas s ligaes duplas do tipo trans ou aos lipdios saturados. A
alterao da fluidez pode afetar muitas funes celulares, entre elas o transporte mediado
por carreador, as propriedades de certas enzimas e receptores ligados membrana, os
transportadores de membrana, a citotoxicidade imunolgica e quimioteraputica e o
crescimento celular.
Outra caracterstica importante das membranas celulares a presena de canais ou
poros para a gua. Embora a gua possa difundir-se passivamente a uma velocidade baixa
atravs da bicamada contnua de fosfolipdios da membrana, alguns tipos de clulas
apresentam velocidades muito maiores de transporte de gua que outras por causa da
presena de poros na membrana. As protenas transmembranares que formam esses poros
constituem uma famlia de cerca de 12 membros denominados aquaporinas, quando
permitem a passagem apenas da gua, ou aquagliceroporinas, quando permitem a passagem de glicerol e outros solutos neutros pequenos. A conformao das aquaporinas
mais estudadas, a aquaporina 1 (AQP1) dos glbulos vermelhos, est representada na
Figura1.9. Conforme visualizado a partir da superfcie extracelular, a AQP1 forma um
tetrmetro gracioso e altamente simtrico no poro. A gua passa atravs dos canais das
molculas de AQP1 do poro. A velocidade da passagem da gua e de solutos atravs
desses poros depende do tamanho do poro, o qual pode ser especfico do tecido e regulado
por hormnios. Por exemplo, os canais da maioria dos tipos de clulas tm dimetro de
menos de 4nm e permitem a passagem de molculas com peso molecular de apenas

FIGURA 1.9
Aquaporinas. A aquaporina 1 (AQP1) dos glbulos vermelhos.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

algumas centenas de dltons. Por outro lado, os poros do glomrulo renal so muito
maiores aproximadamente 70nm e permitem a passagem de algumas protenas
pequenas (<60.000 Da).

TIPOS DE TRANSPORTE DE MEMBRANA


O movimento de substncias atravs das membranas biolgicas classificado em
difuso passiva e transporte ativo. Os processos de difuso passiva, os quais incluem
a difuso simples e a difuso facilitada, no requerem energia na forma de ATP e so
regidos por gradientes de concentrao.
A difuso simples caracterizada pela difuso passiva de molculas hidrofbicas
atravs de membranas lipdicas ou de pequenas molculas hidroflicas atravs dos poros
para a gua. A velocidade do transporte dos xenobiticos lipoflicos atravs de uma
membrana tpica depende do tamanho da molcula, das ligaes de hidrognio e da
rea polar da superfcie. Xenobiticos lipoflicos com pesos moleculares superiores a
500 Da tendem a passar com dificuldade pela membrana lipdica. Esse tambm o caso
das substncias que tm potencial muito alto de estabelecer ligaes de hidrognio. Em
geral, a velocidade da passagem dos xenobiticos lipoflicos atravs da membrana
proporcional ao coeficiente de partio octanol/gua ou log P. De fato, substncias com
log P relativamente alto, como o pesticida DDT e o contaminante ambiental TCDD (log
P de aproximadamente 7), so facilmente absorvidas para dentro da membrana lipdica.
Por outro lado, substncias com valores de log P relativamente baixos como o pesticida paraquat, o antibitico cefalosporina e outras molculas com carga eltrica (log
P<4,5) so muito pouco absorvidas para dentro da membrana lipdica por um
mecanismo passivo.
A difuso facilitada um transporte (mediado por carreador) de substncias solveis
em gua que imitam as estruturas de substncias endgenas normalmente presentes
no corpo. Por exemplo, a glicose normalmente entra nas clulas via transportadores
de glicose especiais que no requerem ATP. Certas drogas, como a 2-desoxiglicose e
derivados relacionados, foram projetadas para entrar na clula competindo com a glicose
por acesso aos transportadores de glicose. Existem outros carreadores passivos para ons
metlicos como o sdio, o potssio e o clcio, alguns dos quais podem ser atrados por
metais txicos como o cdmio e o chumbo.
Embora ambos os tipos de difuso passiva sejam regidos pelos gradientes de concentrao dos substratos, sob certas circunstncias esses processos podem levar a um acmulo
de quantidades diferentes de substncias na ausncia desses gradientes. Esse o caso,
por exemplo, da difuso de cidos fracos e bases fracas atravs de uma membrana que
separa compartimentos com pH diferente. Uma vez que as molculas ionizadas so muito
pouco absorvidas para dentro da membrana lipdica quando comparadas s formas no
ionizadas, a velocidade do transporte depende do grau de ionizao da molcula. Os cidos
fracos ficam na forma protonada e no ionizada em pH baixo e so mais lipoflicos em pH
baixo do que em pH alto. De modo similar, as bases fracas ficam na forma desprotonada
e no ionizada em pH alto e so mais lipoflicas em pH alto do que em pH baixo. O grau

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Absoro de toxinas no trato alimentar

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de ionizao, por sua vez, depende do pK da molcula e do pH do meio, conforme especificado pela equao de Henderson-Hasselbalch:
Para cidos: pKa pH = log[no ionizado] / [ionizado]
Para bases: pKa pH = log[ionizado] / [no ionizado]
Nessas equaes, o pKa corresponde ao pH no qual um cido (ou base) orgnico fraco
est 50% ionizado. Quando o pH alterado em duas unidades a partir do nvel do pK,
o grau de ionizao de um cido fraco (ou base fraca) sobe para 99% ou cai para 1,0%.
Assim, ao passar do estmago (pH prximo de 2) para o sangue (pH prximo de 7), o grau
de protonao de um cido carboxlico fraco como o benzoico (pKa=4,2) cai de cerca
de 99% para cerca de 0,1%. Dessa forma, o cido fraco acumula-se no compartimento
sanguneo, que tem pH mais alto. Por raciocnio anlogo, as velocidades de absoro das
bases fracas, como a anilina (pKa=5,0), so baixas, porque elas ficam na forma de seus
cidos conjugados, que so menos lipoflicos no ambiente do estmago, que tem pH baixo.
Outro modo de as substncias serem absorvidas por difuso passiva consiste na distribuio diferente dos stios de ligao para uma dada substncia de cada lado da membrana. Se houver mais stios de ligao de um lado da membrana do que do outro, o lado
da membrana com o maior nmero de stios de ligao ter quantidade maior da substncia, no importando se ambos os lados tm concentraes iguais da substncia livre.
Por exemplo, uma substncia introduzida no sangue, que rico em stios de ligao para
protenas, no se acumular em outro lquido de outro compartimento, como o sistema
nervoso central, onde o nvel de stios de ligao para protenas baixo. Essa diferena
na distribuio dos stios de ligao para xenobiticos contribui para a barreira contra o
acmulo das substncias no sistema nervoso central.
Embora os processos de transporte passivo atravs das membranas governem principalmente o acesso da maioria das toxinas a alvos cruciais da clula, o transporte ativo
fundamental em alguns casos importantes. Ao contrrio do transporte passivo, o transporte
ativo requer ATP como fonte de energia, trabalha contra os gradientes de concentrao
dos substratos e saturvel. Como era de se esperar, os principais processos ativos para
o transporte de substncias para dentro das clulas so seletivos, transportando apenas
nutrientes e substncias endgenas importantes. Includos nessa lista esto transportadores
ativos de acares, aminocidos neutros, aminocidos bsicos, cidos graxos, vitamina C,
vitamina B12, sais biliares e vrios ons metlicos. Como ocorre com o transportador de
glicose na difuso facilitada, os agentes txicos com estruturas similares a um nutriente
podem competir com o nutriente pelo transporte ativo para dentro da clula.

ABSORO DE TOXINAS NO TRATO ALIMENTAR


Alm do tamanho das molculas e das caractersticas lipoflicas dos xenobiticos,
o grau de absoro dos xenobiticos no trato alimentar depende das caractersticas
anatmicas e fisiolgicas de cada parte do trato (Figura1.10), do tempo de permanncia
dentro de cada parte e da presena de alimentos.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

FIGURA 1.10
Caractersticas gerais do trato alimentar humano.

H uma correlao razovel entre o valor de log P de certos alcaloides bem conhecidos
e sua absoro aps administrao sublingual (oral). Com relao cocana, por exemplo,
substncia com solubilidade em lipdios relativamente alta, a proporo entre a dose eficaz
sublingual e a dose subcutnea de aproximadamente 2:1 (isto , necessria uma dose
por via oral duas vezes maior que a dose administrada por injeo direta) para a produo
da mesma resposta. Por outro lado, a morfina, uma substncia com solubilidade em
lipdios relativamente baixa, requer uma dose sublingual aproximadamente 10 vezes maior
que a dose subcutnea para causar efeitos similares. Esses resultados so compatveis
com o principal papel do processo de difuso (em lipdios) na absoro desses alcaloides.
No estmago, a velocidade de absoro dos xenobiticos depende em grande parte
das propriedades cidas/bsicas da substncia. Os cidos fracos so mais lipossolveis
quando esto na forma no ionizada no meio altamente cido do estmago, que, nos seres
humanos, normalmente tem pH de 1 a 2, que sobe para 4 durante a digesto. Como o pH
do sangue quase neutro, os cidos fracos so desprotonados at sua base conjugada mais
polar, o que leva ao acmulo da substncia no sangue. Por outro lado, as bases fracas
ficam na forma de seus cidos conjugados, protonados, no pH baixo do suco gstrico e
no so bem absorvidas.
O intestino delgado o principal stio de absoro dos xenobiticos provenientes da
alimentao. Como o pH do contedo do intestino delgado varia de 6 a 7 na parte proximal
do intestino delgado e de 7 a 8 no leo distal, os cidos e as bases estaro eletricamente

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Microflora intestinal

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carregados e relativamente polares. No entanto, de acordo com a equao de HendersonHasselbalch, a menos que as substncias sejam cidos (ou bases) fortes, proporo significativa dos xenobiticos ficar na forma no ionizada, menos polar. Assim, uma vez que o
intestino delgado muito longo e revestido com entercitos altamente absortivos, a absoro
dos cidos (e bases) fracos nesse tecido poder ser quase total, mesmo que o equilbrio das
cargas tenda fortemente em favor das espcies eletricamente carregadas.
O clon a principal parte absortiva do trato alimentar. Embora o pH do contedo
colnico seja similar ao da parte distal do intestino delgado (isto , pH 7-8) e as clulas
epiteliais do clon expressem ampla gama de protenas de transporte, a absoro dos
xenobiticos no intestino grosso relativamente menor quando comparada a do intestino
delgado por causa do comprimento e da rea de superfcie consideravelmente menores
do clon. Contudo, o intestino grosso pode atuar como stio de absoro para certas
substncias, especialmente para aquelas produzidas pela ao bacteriana dentro da parte
inferior do intestino, conforme ser discutido mais adiante neste captulo.
Alm das caractersticas anatmicas e fisiolgicas do trato alimentar que influenciam a absoro dos xenobiticos, o efeito do alimento tambm pode ser significativo.
A maioria das interaes alimento-droga importantes causada por alteraes induzidas
pelo alimento na biodisponibilidade da droga. De fato, o efeito mais comum do alimento
consiste na reduo da biodisponibilidade das drogas administradas por via oral, s
vezes at o ponto de bloquear a atividade da droga. Essas interaes, muitas vezes, so
causadas pela quelao da droga com componentes do alimento um processo que
ocorre com antibiticos comuns, como a penicilamina e a tetraciclina. Alm disso, a resposta fisiolgica ingesto de alimentos, em particular a secreo cida do estmago,
pode reduzir a biodisponibilidade de certas drogas por meio da destruio da droga ou da
cpsula na qual a droga est contida. Em alguns casos, porm, a administrao da droga
com alimentos pode levar a aumento da biodisponibilidade da droga por causa do aumento
(induzido pelo alimento) da solubilidade da droga ou da secreo de cido gstrico ou
de bile em resposta ingesto dos alimentos. O aumento na biodisponibilidade da droga
pode causar toxicidade grave.

MICROFLORA INTESTINAL
Outra caracterstica singular do trato digestrio humano que ele normalmente abriga
uma comunidade grande e diversa de microrganismos predominantemente anaerbicos. As
condies para o crescimento bacteriano nas vrias partes do trato gastrointestinal diferem
consideravelmente, o que causa diferenas grandes nas concentraes das bactrias.
Assim, h normalmente concentraes baixas de bactrias no estmago e no duodeno,
concentraes crescentes no jejuno e no leo, e a concentrao mais elevada vista no
clon (109-1012/mL). A composio da microbiota intestinal relativamente simples em
bebs e torna-se mais complexa com o aumento da idade, alcanando grau elevado de
complexidade nos adultos. A dieta influencia fortemente o tipo de bactrias que residem
no clon de um indivduo e de diferentes populaes humanas. As bactrias intestinais so
importantes para a maturao e a manuteno do sistema imunolgico e podem influenciar

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

a proliferao das clulas colnicas e contribuir para a recuperao de energia. Alm disso,
as bactrias intestinais tm grande potencial metablico, que pode resultar na converso
de macromolculas da dieta em metablitos com efeitos benficos e adversos sade. Por
exemplo, a fermentao das fibras da dieta pode resultar na formao de cidos graxos de
cadeia curta, como o butirato, e a fermentao das protenas pode resultar na produo
de amnia. Acredita-se que o butirato reduza o risco de cncer de colo, enquanto nveis
altos de amnia podem estimular o desenvolvimento de tumores.
As bactrias intestinais tambm podem mediar o metabolismo das drogas e das substncias fitoqumicas da dieta, com consequncias que podem aumentar ou diminuir suas
atividades biolgicas. A microflora do intestino tem uma gama diversificada de atividades
metablicas, que incluem redues, hidrlises e degradaes. Em muitos casos, essas
reaes podem complementar e antagonizar reaes do fgado, as quais so principalmente
de oxidao e sntese. Por exemplo, certos isoflavonoides, encontrados na soja, na cerveja
e no triflio, entre outros, tm propriedades estrognicas e, dependendo do estgio de
desenvolvimento do crescimento no qual eles so administrados, podem estimular ou
inibir a tumorignese mamria em animais de laboratrio. No trato gastrointestinal
humano, uma dessas isoflavonas, a daidzena, pode sofrer transformao bacteriana at
o equol, que tem atividade biolgica maior que a daidzena. As diferenas na microflora
do intestino poderiam ser responsveis pelo fato de aproximadamente um em cada trs
indivduos produzir equol. Por outro lado, a daidzena tambm pode ser degradada pelas
bactrias do intestino a um metablito inativo, a O-demetilangolensina. Dessa forma,
o metabolismo bacteriano do intestino pode influenciar fortemente as atividades dos
xenobiticos ingeridos e ser responsvel por uma porcentagem importante das variaes
individuais da sensibilidade a muitas substncias administradas por via oral.

A BARREIRA HEMATOENCEFLICA
A barreira hematoenceflica (BHE) garante homeostase otimamente controlada
do meio interno do encfalo. A estrutura anatmica da BHE composta pelas clulas
endoteliais das arterolas, capilares, veias e superfcie das clulas epiteliais do plexo
coriideo a rea do encfalo onde o lquido cerebroespinhal (LCE) produzido. As
clulas endoteliais permitem o transporte altamente seletivo de substncias do sangue
para o encfalo e do encfalo para o sangue. Nos demais rgos, as concentraes extracelulares de hormnios, aminocidos e ons, como o potssio, sofrem frequentemente
pequenas flutuaes, especialmente aps as refeies ou sesses de exerccios fsicos.
Se o encfalo fosse exposto a tais flutuaes, o resultado poderia ser uma atividade
neurolgica descontrolada. A BHE e o plexo coriideo so necessrios para proteger o
encfalo dessas flutuaes.
Vrias caractersticas anatmicas e fisiolgicas formam a base da BHE. Essas caractersticas so: (1) junes muito pequenas entre as clulas do endotlio vascular, (2)
a formao de um envoltrio de astrcitos (clulas gliais) ao redor das clulas endoteliais, (3) a baixa concentrao de protenas de ligao no LCE quando comparado ao
sangue e (4) a expresso de vrios sistemas de transporte ativo que controlam a entrada e
a sada de muitas substncias endgenas e exgenas. A finalidade dessas caractersticas

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Translocao

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regular de modo extremo a entrada de substncias qumicas hidroflicas no LCE.


No entanto, essas caractersticas fazem muito pouco para limitar a entrada de vrias
drogas e substncias txicas lipoflicas no LCE. Por exemplo, a nicotina, a herona e o
cloranfenicol tm lipofilia considervel e passam facilmente atravs da BHE, produzindo
efeitos txicos.

ABSORO DE XENOBITICOS NO SISTEMA LINFTICO


A absoro de xenobiticos no sistema linftico intestinal pode influenciar consideravelmente a potncia e a seletividade (por rgos) dessas substncias. O sistema linftico
uma rede de drenagem extensa que se distribui por todas as partes do corpo. A principal
ao do sistema linftico levar lquido do espao intersticial de volta para o sangue. Os
linfticos intestinais so essenciais para a absoro de produtos provenientes da digesto
dos lipdios, como os cidos graxos de cadeia longa e as vitaminas solveis em lipdios.
Cada um dos vilos intestinais drenado por um vaso quilfero central, que conduz o lquido por capilares linfticos at o ducto linftico mesentrico. Ao contrrio dos capilares
sanguneos, as junes intercelulares localizadas entre as clulas endoteliais dos capilares
linfticos so mais abertas. Os quilomcrons, que so lipoprotenas produzidas dentro dos
entercitos com os lipdios absorvidos aps a digesto da dieta, tm dimetro mdio de
200 a 800nm. Depois de serem secretadas pelos entercitos, essas partculas coloidais
tm tamanho grande demais para serem absorvidas pelos capilares sanguneos e, como
consequncia, so captadas seletivamente pelos capilares linfticos. Como a proporo
entre o volume do fluxo sanguneo e o volume do fluxo linftico estimada em 500:1, os
xenobiticos que no so altamente lipoflicos tendem a ser desviados preferencialmente
para o sangue. Contudo, a grande tendncia dos xenobiticos lipoflicos de se associarem
aos lipdios da dieta e s lipoprotenas intestinais resulta na sua absoro seletiva para o
sistema linftico. Alm disso, nas exposies, as condies que aumentam a associao
dos xenobiticos com lipdios podem influenciar bastante sua absoro para o sistema
linftico intestinal. Por exemplo, em um estudo com ces, constatou-se que o alimento
intensifica apreciavelmente a absoro linftica. A absoro de uma droga antimalrica
lipoflica, Hf, administrada por via oral, aumentou de aproximadamente 1% em jejum
para mais de 50% aps uma refeio.

TRANSLOCAO
A translocao o movimento interrgos de substncias nos lquidos corporais e
responsvel pela ao de uma toxina em um tecido que no o stio de exposio.
A velocidade inicial da translocao para tecidos e rgos distantes determinada,
principalmente, pelo volume do fluxo sanguneo para aquele tecido ou rgo e pela
velocidade de difuso da substncia qumica para o interior do tecido ou rgo especfico.
Conforme discutido previamente, a linfa pode ser um veculo importante para a translocao de certos xenobiticos lipoflicos ingeridos. O fluxo sanguneo varia amplamente
entre os diferentes tecidos e rgos do corpo, e o fluxo sanguneo total (perfuso) maior
no fgado, nos rins, nos msculos, no encfalo e na pele, e muito menor na gordura e nos

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

ossos. Como consequncia, os tecidos com perfuso mais alta recebero as doses iniciais
mais altas do xenobitico.
O sistema circulatrio dos mamferos tem vrias caractersticas que podem influenciar
de modo significativo os efeitos da rota de exposio sobre a ao txica. A Figura1.11
traz uma representao esquemtica das principais caractersticas do sistema circulatrio.
Vrias caractersticas do sistema circulatrio que so importantes para a ao de uma
toxina so apresentadas na figura:
1. O sangue venoso bombeado pelo corao para os pulmes para ser oxigenado.
Dessa forma, o primeiro sistema capilar encontrado pelas substncias que
entram no sangue venoso est nos pulmes. Isso vlido para as substncias que
so absorvidas na boca ou pelo sistema linftico abdominal e tambm para as
substncias que so administradas por injeo intravenosa.
2. O sangue arterial bombeado pelo corao para os sistemas capilares de todos
os rgos do corpo. Em seguida, o sangue levado de volta para o corao
atravs da circulao venosa. Assim, os xenobiticos que so administrados
intra-arterialmente podem ir diretamente para todos os rgos do corpo.

FIGURA 1.11
Caractersticas gerais do sistema circulatrio dos mamferos.

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Distribuio

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3. O sangue proveniente dos intestinos no segue diretamente para o corao. Ele


entra em primeiro lugar na veia porta do fgado e flui por esse rgo. Dessa forma,
as substncias que entram no sangue aps serem absorvidas pelo intestino delgado
encontram o sistema capilar e o potencial metablico do fgado antes de chegar
circulao geral. Isso vlido para as substncias administradas por injeo
intraperitoneal, j que a veia porta do fgado tambm drena essa cavidade. Por
causa dessa capacidade metablica elevada, o fgado consegue converter ampla
gama de xenobiticos em produtos que so excretados com mais facilidade. Esse
processo de converso metablica dos xenobiticos antes de eles alcanarem a
circulao geral denominado metabolismo de primeira passagem.
4. A linfa abdominal flui para o ducto torcico, que desemboca na juno das veias
jugular esquerda e subclvia esquerda. Dessa forma, a linfa rene-se ao sangue
imediatamente antes de ele entrar no corao. Assim, os xenobiticos que entram
na linfa aps serem absorvidos pelo intestino delgado evitam o metabolismo de
primeira passagem que ocorre no fgado e encontram o aparelho metablico menos
eficiente dos pulmes.
5. A bile produzida no fgado transportada para a parte superior do intestino
delgado (duodeno), onde os cidos biliares auxiliam na digesto dos lipdios da
dieta. Os metablitos dos xenobiticos que so secretados para a bile retornam
para o intestino delgado, o que pode exp-los ao metablica das enzimas
dos entercitos da parte superior do intestino e s bactrias da parte inferior. A
converso do metablito (produzido no fgado) de um xenobitico em um produto que
logo depois absorvido no intestino resulta em um processo de reciclagem
que denominado circulao entero-heptica e que pode aumentar de modo
significativo o tempo de permanncia do xenobitico no corpo.

DISTRIBUIO
Se, por um lado, a translocao o movimento dos xenobiticos interrgos, por outro
a distribuio a partilha do xenobitico entre os tecidos e compartimentos do corpo.
No ser humano adulto, aproximadamente 38 litros de gua corporal esto distribudos
em trs compartimentos distintos: o lquido intersticial (11 litros), o plasma (3 litros) e o
lquido intracelular (24 litros). A concentrao de um agente xenobitico no sangue aps
a exposio depende em grande parte de seu volume aparente de distribuio. O volume
de distribuio (Vd) definido como a razo entre a quantidade do composto no corpo e
a concentrao do composto no plasma ou:
Vd = Dose iv / Cp

onde:
Doseiv a quantidade de xenobitico administrada por injeo intravenosa
Cp a concentrao do xenobitico no plasma
Se o xenobitico estiver distribudo apenas no plasma, sua concentrao dentro do
tecido vascular ser alta e o Vd ser pequeno. Em contraposio, a concentrao ser

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

consideravelmente menor se a mesma quantidade de xenobitico for distribuda em um


compartimento maior que inclui a gua intersticial e/ou a gua intracelular. Nesse caso,
o Vd ser grande. Quanto s substncias que se distribuem tanto no plasma quanto nos
tecidos, os valores do Vd tero magnitude intermediria.
Embora, para algumas substncias, o volume de distribuio corresponda ao volume
fisiolgico real, isso nem sempre acontece. Por exemplo, o azul de Evans um corante
polar e grande que no passa atravs do leito capilar. Assim, ele no consegue sair do
sistema vascular. Como consequncia, o volume de distribuio do azul de Evans pode
ser utilizado como medida do volume vascular. Por outro lado, o brometo no consegue
atravessar as membranas celulares e se distribui no espao extracelular. Assim, o brometo
pode ser utilizado para estimar o volume da gua extracelular. Ao contrrio, a antipirina
e a gua marcada com trtio conseguem atravessar livremente as membranas celulares e
no se ligam a componentes celulares. O volume aparente de distribuio desses agentes corresponde gua corporal total. No entanto, outros xenobiticos que se ligam
substancialmente a componentes intracelulares tm volume aparente de distribuio
que ultrapassa consideravelmente o volume da gua corporal total. Uma droga para o
corao chamada digoxina, o pesticida DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) e muitos outros
xenobiticos entram nessa categoria. Quando o volume de distribuio de uma droga
muito maior que a gua corporal total, sinal de que ocorre uma grande ligao da droga
aos tecidos e que apenas pequena frao da dose est no espao vascular.
O grau de ligao s protenas do plasma influencia fortemente o volume de distribuio de muitos agentes xenobiticos e seus efeitos biolgicos. Apenas pequeno nmero de
xenobiticos dissolve-se suficientemente no sangue (por dissoluo simples) para regular a
distribuio tecidual. De fato, a distribuio da maioria dos xenobiticos ocorre associada
s protenas do plasma. Muitos compostos orgnicos e inorgnicos de massa molecular
pequena ligam-se a lipoprotenas, albumina e a outras protenas do plasma, como a
transferrina a protena que se liga ao ferro. Como a associao protena-xenobitico
reversvel, essa ligao pode ser um meio eficiente para o transporte de xenobiticos para
vrios tecidos. No entanto, uma vez que a protena plasmtica ligada a um xenobitico
no consegue atravessar a parede dos capilares por causa da grande massa molecular do
complexo, a disponibilidade desses stios de ligao da protena geralmente reduz o efeito
txico do xenobitico. Em muitos casos, o xenobitico pode competir com outra droga
ou com um composto endgeno pela ligao protena. Nesses casos, o xenobitico
consegue deslocar do stio de ligao a outra substncia ligada e aumentar sua prpria
atividade. Um exemplo desse tipo de interao o deslocamento da bilirrubina ligada
albumina plasmtica pelas sulfas; esse deslocamento pode produzir neurotoxicidade
em bebs, porque a bilirrubina no ligada atravessa a barreira hematoenceflica imatura.

BIOACUMULAO
Muitos xenobiticos podem-se acumular nos tecidos em concentraes mais altas que
as encontradas no lquido extracelular e no sangue. Esse acmulo pode ser o resultado
de transporte ativo ou, mais comumente, de ligao inespecfica. Quando se ligam aos

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Bioacumulao

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tecidos, os xenobiticos geralmente se ligam a constituintes celulares como protenas,


fosfolipdios ou protenas nucleares, e essa ligao geralmente reversvel. A tendncia
dos xenobiticos de se acumularem no corpo depende em grande parte da polaridade
dessas substncias. As substncias orgnicas mais polares tendem a se ligar a protenas do
sangue e dos tecidos moles. As substncias inorgnicas podem-se ligar a protenas
seletivas ligadoras de metal localizadas no fgado e nos rins ou a stios no seletivos dos
ossos. As substncias lipoflicas so armazenadas, principalmente, nos tecidos adiposos.
Se grande parte dos xenobiticos do corpo estiver ligada desse modo, sua atividade
biolgica poder ser muito afetada.

Bioacumulao em rgos
Tanto o fgado quanto os rins exibem capacidades de transporte e armazenamento
que podem influenciar consideravelmente as atividades de certos xenobiticos. O fgado
desempenha papel crucial na regulao da homeostasia do ferro, porque mantm um
reservatrio desse metal essencial que permanece ligado protena de armazenamento
ferritina. O acmulo de ferro alm da capacidade de ligao da ferritina pode causar intoxicao heptica. A metalotionena uma protena rica em cistena e com peso molecular
pequeno que tem papel importante na manuteno da homeostase do zinco e no controle
da toxicidade de metais como o cdmio. O cdmio pode-se acumular no fgado e nos
rins na forma de um complexo no txico com a metalotionena. De fato, at 50% do
cdmio do corpo encontrado nos rins na forma de um complexo com a metalotionena.
A intoxicao pelo cdmio surge nos rins quando a capacidade da metalotionena de
armazenar cdmio ultrapassada.

Bioacumulao em Lipdios
Muitas drogas solveis em lipdios so armazenadas na forma de soluo na gordura
neutra do corpo. Nas pessoas obesas, o teor de gordura do corpo pode chegar a 50% e,
nos indivduos magros, a gordura pode corresponder a apenas 10% do peso corporal.
Assim, a gordura pode atuar como reservatrio para os xenobiticos solveis em lipdios.
Por exemplo, at 70% das drogas altamente lipossolveis, como o tiopental sdico ou
os contaminantes ambientais, como o DDT, podem ser encontrados na gordura corporal
logo aps a exposio. A gordura um reservatrio bastante estvel, porque tem fluxo
sanguneo relativamente baixo, o que faz o tempo de permanncia do xenobitico absorvido ser relativamente longo no corpo. A perda rpida de tecido adiposo em decorrncia
de doena ou de restrio alimentar pode produzir liberao rpida do xenobitico
armazenado, possivelmente com consequncias txicas.

Bioacumulao em Ossos
Embora a velocidade da perfuso sangunea seja relativamente baixa nos ossos quando
comparada mesma velocidade nos outros rgos, a afinidade de ligao do tecido sseo
por certos xenobiticos grande. Assim, o osso um stio de armazenamento importante
de certas substncias. ons divalentes, entre eles o chumbo e o estrncio, podem substituir
o clcio na matriz ssea, enquanto o fluoreto pode deslocar o on hidroxila. A tetraciclina

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26

CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

e outros xenobiticos que quelam o clcio podem-se acumular nos ossos por meio da
adsoro superfcie cristalina ssea. Os ossos tambm podem tornar-se um reservatrio
que libera lentamente agentes txicos, como o chumbo e o rdio, para o sangue. No
entanto, o tempo de permanncia do chumbo nos ossos pode ser muito longo (dcadas)
sem efeito txico aparente. Por outro lado, o acmulo de fluoreto nos ossos pode levar a
um aumento da densidade e a outras alteraes no desenvolvimento sseo (fluorose do
esqueleto), e o acmulo de estrncio radioativo pode causar cncer sseo.
Os vrios efeitos possveis do armazenamento tecidual sobre a toxicidade podem ser
resumidos do seguinte modo:
1. O armazenamento em um stio que no o stio da ao txica reduz a potncia txica.
2. O armazenamento no stio da ao txica aumenta a potncia txica.
3. A liberao lenta de um stio de armazenamento seguro pode resultar em
intoxicao crnica pelo xenobitico, que pode ser diferente da intoxicao aguda.
4. No stio de armazenamento, o deslocamento de uma substncia com potncia maior
pode resultar na intoxicao pela substncia administrada previamente.
5. O tratamento prvio com uma substncia que se liga com afinidade maior a um
stio de armazenamento poder bloquear a ligao da segunda substncia e resultar
no aumento da potncia txica da segunda substncia.

EXCREO
Os agentes txicos e seus metablitos podem ser eliminados do corpo por vrias vias.
As principais vias de excreo so a urina, as fezes e o ar exalado. Assim, os principais
sistemas de rgos envolvidos na excreo dos xenobiticos no gasosos so os rins e
o trato gastrointestinal. Outras rotas para a eliminao incluem o ar expirado, a saliva, a
transpirao e o leite, que importante em circunstncias excepcionais, como na exposio
de lactentes a certos pesticidas e drogas lipoflicas encontrados pela me.

RINS
A eliminao de substncias pelos rins e, consequentemente, pela urina a principal
via de excreo das substncias txicas quando se leva em conta o nmero de substncias
excretadas por essa via e a quantidade de cada substncia que excretada. A unidade
funcional dos rins responsvel pela excreo o nfron, que composto de trs regies
principais: glomrulo, tbulo contorcido proximal e tbulo contorcido distal (Figura1.12).
Trs processos fisiolgicos esto envolvidos na excreo urinria: a filtrao, a secreo e a reabsoro. A filtrao ocorre no glomrulo. No indivduo adulto, ocorre a
produo de aproximadamente 170 L de filtrado por dia como resultado da combinao
de vrias caractersticas, que so: fluxo sanguneo muito grande, sangue com presso
hidrosttica considervel e poros de tamanho grande nos capilares glomerulares. O filtrado contm a maior parte dos lipdios e das substncias solveis em gua do sangue at
um peso molecular de aproximadamente 60.000 Da. Assim, os xenobiticos que esto

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Rins

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FIGURA 1.12
Caractersticas gerais do nfron.

ligados albumina e a outras protenas grandes no so facilmente filtrados do sangue,


enquanto as substncias que se ligam a protenas pequenas, como a metalotionena, so
filtradas no glomrulo.
A secreo um processo ativo de transporte de certos tipos de metablitos do
sangue para o tbulo proximal. Entre as substncias secretadas esto os xenobiticos ou
seus metablitos, que so cidos fracos que incluem a penicilina, o cido rico e muitos
conjugados glicurondeos de xenobiticos e bases fracas que incluem a histamina e muitas
drogas alcaloides. A velocidade da secreo ativa de um xenobitico pode ser reduzida por
meio do tratamento com uma substncia similar. Por exemplo, no processo de excreo,
os conjugados glicurondeos secretados por transportadores ativos de cidos orgnicos
podem competir com o cido rico, produzindo acmulo desse cido e intoxicao na
forma de gota. Outro exemplo, um cido orgnico de baixa toxicidade denominado probenecida foi desenvolvido durante a Segunda Guerra Mundial para diminuir a velocidade
de excreo da penicilina pelo transportador ativo de cidos orgnicos.
A reabsoro ocorre, principalmente, no tbulo contorcido proximal do nfron.
Quase toda gua, glicose, potssio e aminocidos perdidos durante a filtrao glomerular
saem dos tbulos renais e voltam para o sangue. A reabsoro ocorre principalmente por
transferncia passiva baseada nos gradientes de concentrao, que levam as substncias
em alta concentrao no tbulo proximal para os capilares sanguneos que circundam

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

o tbulo, onde a concentrao das mesmas substncias mais baixa. As substncias


lipoflicas so reabsorvidas passivamente e em grande quantidade do tbulo contorcido
proximal. A reabsoro das substncias ionizveis, principalmente dos cidos (e bases)
orgnicos fracos, fortemente influenciada pela acidez da urina. Se a urina estiver alcalina,
os cidos fracos ficaro altamente ionizados e, como consequncia, no sero reabsorvidos
de modo eficiente e sero excretados em grande quantidade na urina. Se a urina estiver
cida, os cidos fracos (como os conjugados glicurondeos) ficaro menos ionizados e
sofrero reabsoro e, como consequncia, sua excreo renal ser reduzida.
A velocidade de excreo urinria dos eletrlitos fracos varivel e depende do pH
da urina tubular. Os exemplos so o fenobarbital e a aspirina (drogas cidas), que ficam
ionizados na urina alcalina, e a anfetamina (uma droga bsica), que fica ionizada na urina
cida. O tratamento do envenenamento por barbiturato e aspirina poder incluir uma
mudana no pH da urina para facilitar a excreo. O pH da urina pode ser modificado de
vrios modos. A acidose (diminuio do pH da urina e de outros lquidos corporais) pode
resultar de condies que levam a uma reduo da eliminao do dixido de carbono na
respirao, como uma leso ou obstruo pulmonar, da depresso do sistema nervoso
central (SNC) por drogas ou leso, ou de condies que alteram o estado metablico,
como a diarreia e o diabetes ou dieta rica em protenas. A alcalose (aumento do pH dos
lquidos corporais) pode resultar do aumento da eliminao de dixido de carbono na
respirao, como ocorre, por exemplo, na estimulao do SNC ou em altitude elevada, ou
de condies metablicas alteradas induzidas por drogas alcalinas (p.ex., bicarbonato),
vmitos excessivos e dietas ricas em sdio e pobres em potssio.

EFEITOS DA MATURAO SOBRE A EXCREO RENAL


Os transportadores renais de ctions orgnicos (TCO) e de nions orgnicos (TAO)
protegem contra toxinas endgenas e exgenas secretando essas substncias inicas para
a urina, conforme discutido previamente neste captulo. No entanto, esses transportadores
no esto totalmente desenvolvidos durante as vrias semanas que sucedem o nascimento
e podem ser responsveis pela diferena de toxicidade de muitos xenobiticos observada
entre adultos e bebs. Por exemplo, a nefrotoxicidade das cefalosporinas, que so cidos
orgnicos fracos, foi atribuda aos efeitos de TAOs imaturos. As cefalosporinas produzem
necrose tubular proximal, ao que tudo indica pela induo do estresse oxidativo, apenas
aps o seu transporte para dentro das clulas do tbulo proximal. A diminuio relativa
da nefrotoxicidade das cefalosporinas observada nos adolescentes tem sido atribuda
a uma reduo do transporte tubular. No entanto, essa deficincia de TAOs leva a uma
manifestao distinta da toxicidade das cefalosporinas por causa da competio pelo
transporte entre as cefalosporinas e alguns nutrientes essenciais, o que pode causar
deficincia de carnitina. Esse desenvolvimento incompleto dos transportadores renais
tambm resulta na excreo reduzida, em recm-nascidos, de substncias como cidos
orgnicos endgenos, como o cido benzoico, e de cidos exgenos, como o cido
p-amino-hiprico e a penicilina. Alm de aumentar os efeitos benficos ou adversos dessas
substncias, acredita-se que os nveis elevados de xenobiticos acelerem a maturao dos
transportadores associados.

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Efeitos da maturao sobre a excreo renal

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Excreo Fecal de Xenobiticos


Embora a excreo renal seja a principal via de eliminao da maioria das substncias
txicas, a via fecal tambm importante para muitas substncias. A eliminao fecal dos
xenobiticos absorvidos pode ocorrer por meio de dois processos: pela excreo na bile e
pela excreo direta para o lmen do trato gastrointestinal. A via biliar um mecanismo
especialmente importante de excreo fecal dos xenobiticos e seus metablitos. Essa via
geralmente envolve sistemas de transporte ativo diferentes do fgado para bases orgnicas,
cidos orgnicos, substncias neutras e metais. A excreo de um metablito para a urina
ou para a bile depende, principalmente, do tamanho molecular da substncia. A bile a
principal rota de excreo para os metablitos com peso molecular maior que aproximadamente 350 Da. Metablitos similares com peso molecular menor que aproximadamente
350 Da so excretados de preferncia na urina. Os exemplos de xenobiticos excretados
ativamente na bile incluem compostos metlicos, como o dimetilmercrio, o chumbo e
o arsnio, bem como metablitos de toxinas ambientais como o TCDD e drogas como o
carcingeno estrognico dietilestilbestrol (DES).
O DES constitui um exemplo do papel importante da excreo biliar e da microflora
intestinal na atividade de alguns xenobiticos. As pesquisas com animais de laboratrio
mostraram que o DES excretado quase totalmente pela bile, e o bloqueio dessa via
pela canulao do ducto biliar aumentou consideravelmente o tempo de permanncia
do DES no corpo dos roedores e a toxicidade do DES em 130 vezes! O DES tambm
est envolvido no processo da circulao entero-heptica. Esse processo se inicia com o
transporte pela veia porta do xenobitico lipoflico absorvido at o fgado, onde ele sofre
uma reao de conjugao que forma um metablito hidroflico na forma de conjugado
glicurondeo ou de sulfoconjugado (Figura1.13). Se o conjugado for suficientemente
grande, ser secretado para a bile. Os compostos excretados na bile passam para os intestinos, onde podem sofrer desconjugao pelos microrganismos residentes. O metablito
desconjugado pode ser reabsorvido pelos entercitos, entrar no sangue portal e voltar
para o fgado. Os processos de conjugao, excreo biliar, desconjugao microbiana e
absoro pelos entercitos so repetidos, compreendendo assim o ciclo entero-heptico.
A eficincia da excreo dos xenobiticos na bile e o efeito do ciclo entero-heptico
podem ser influenciados por vrios fatores. O fluxo da bile no interior do fgado geralmente est diminudo na presena de doena heptica, enquanto certas drogas, como

FIGURA 1.13
Esquema geral do ciclo entero-heptico.

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CAPTULO 1 Princpios da Toxicologia

o fenobarbital, conseguem aumentar a velocidade do fluxo biliar. Constatou-se, por


exemplo, que a administrao de fenobarbital intensifica a excreo do metilmercrio
por esse mecanismo. A eficincia da circulao entero-heptica pode ser modificada por
condies que reduzem a microflora intestinal, como os tratamentos com antibiticos,
ou que diminuem a reabsoro do metablito do xenobitico, como a administrao oral
de agentes de ligao.
A excreo intestinal direta o segundo modo por meio do qual os xenobiticos podem
ser eliminados pelas fezes. Embora essa no seja uma via de eliminao importante, grande nmero de substncias pode ser excretado para o trato intestinal e eliminado pelas fezes.
Algumas substncias, sobretudo aquelas que ficam pouco ionizadas no plasma (como as
bases fracas), podem ser eliminadas nas fezes ao se difundirem passivamente atravs da
parede dos capilares e dos entercitos para o lmen intestinal. Outras substncias, como
colesterol, esteris vegetais e outras substncias lipoflicas, bem como certos metablitos
conjugados, so transportadas ativamente da poro apical do entercito para o lmen
intestinal pela ao de transportadores para substncias neutras e para nions orgnicos.
Alm disso, o aumento do teor de lipdios do trato intestinal pode intensificar a excreo
intestinal de algumas substncias lipoflicas. De fato, acredita-se que a sada ativa para
a luz do intestino delgado contribua para a disponibilidade oral reduzida de muitas
drogas. A excreo intestinal um processo relativamente lento e, por essa razo, uma
via de eliminao importante apenas para aqueles xenobiticos que tm velocidade de
metabolismo lenta ou velocidade de excreo lenta por outros meios.

Leituras complementares
Blaut, M., Clavel, T. (2007). Metabolic diversity of the intestinal microbiota: Implications for health
and disease. J. Nutr. 137:751S-755S.
Katsura, T., Inui, K. (2003). Intestinal absorption of drugs mediated by drug transporters:
Mechanisms and regulation. Drug Metab. Pharmacokinet. 18:1-15.
Klaasen, C.D. (2008). Casarett and Doull's Toxicology; The Basic Science of Poisons, 7th ed.
McGraw-Hill, New York.
Moody, D.M. (2006). The blood-brain barrier and blood-cerebral spinal fluid barrier. Semin.
Cardiothorac. Vasc. Anesth. 10:128-131.
ODriscoll, C.M. (2002). Lipid-based formulations for intestinal lymphatic delivery. Eur. J. Pharm.
Sci. 15:405-415.
Smart, R.C. Hodgson, E. (Eds.). (2008). Molecular and Biochemical Toxicology, 4 th ed. John D.
Wiley and Sons.

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CAPTULO

Determinao de Agentes
Txicos Presentes nos
Alimentos

SUMRIO DO CAPTULO
Coleta de Amostras........................................................................................................... 32
Anlises Qualitativa e Quantitativa dos Agentes Txicos Presentes nos Alimentos................ 34
Preparao de Amostras para a Anlise de Agentes Txicos................................... 34
Isolamento e Identificao por Cromatografia....................................................... 38
Determinao Biolgica dos Agentes Txicos..................................................................... 39
Toxicidade Aguda.............................................................................................. 39
Toxicidade Gentica........................................................................................... 40
Bioensaio......................................................................................................... 40
Metabolismo..................................................................................................... 44
Toxicidade Subcrnica....................................................................................... 45
Teratognese..................................................................................................... 45
Toxicidade Crnica............................................................................................ 47

A anlise de agentes txicos presentes nos alimentos um pouco diferente das


anlises qumicas tradicionais. No campo da toxicologia dos alimentos, as substncias
qumicas de interesse so aquelas que produzem um efeito adverso em animais e em
seres humanos. No caso do envenenamento por substncias txicas em alimentos,
importante detectar a presena do agente txico. Por essa razo, dois processos importantes so fundamentais para a determinao desses compostos. Um deles consiste
em detectar a presena do agente txico em determinado alimento e o outro consiste
em qualificar e quantificar o agente txico. No primeiro caso, geralmente se realiza
um bioensaio ou um teste com animais. Se o agente txico for conhecido, essa etapa
poder ser dispensada.
Assim que a identidade do agente txico em teste tiver sido cuidadosamente determinada e os nveis de exposio tiverem sido estimados, as prioridades relativas
aos testes biolgicos sero estabelecidas. Os agentes txicos purificados e as misturas
complexas com altas taxas de exposio geralmente tm a prioridade mais alta para
testes adicionais. Estruturas qumicas importantes tambm podem estar envolvidas na
avaliao das prioridades. Tambm provvel que as substncias quimicamente relacionadas a um agente txico conhecido recebam alta prioridade para testes subsequentes.

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32

CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

A avaliao da segurana dos alimentos depende da determinao dos agentes


txicos presentes nos mesmos. Uma etapa importante da avaliao inicial da segurana
consiste em estimar os nveis do agente txico aos quais a populao est exposta. Um
mtodo para fazer essa estimativa se baseia em um levantamento do consumo alimentar
pelo qual os consumidores so entrevistados individualmente, com o objetivo de se
obterem informaes sobre os tipos de alimentos que eles consomem. O outro mtodo
consiste na anlise de produtos comprados em pontos de venda e varejo, preparados por
mtodos convencionais e, ento, analisados em busca dos componentes em questo.
O desaparecimento per capita de um componente especfico dos alimentos calculado,
dividindo-se a produo domstica anual mais as quantidades importadas pelo nmero
de pessoas do pas.
importante desenvolver mtodos analticos precisos para que os dados sejam interpretados de forma correta. No campo da toxicologia dos alimentos, as principais etapas
da anlise qumica envolvem a separao de um agente txico das outras substncias
qumicas e, em seguida, a determinao da sua quantidade. Quase por definio, os agentes
txicos esto presentes em nveis muito baixos nos alimentos, porque as substncias com
nvel significativo de agentes txicos so rejeitadas como alimentos. Isso ilustrado pelo
fato de que a averso a um alimento especfico se desenvolve aps esse alimento ter sido
associado a um episdio de doena.
Para fornecer um conjunto de testes de avaliao da toxicidade, o Scientific Committee
of the Food Safety Council, dos Estados Unidos, props um esquema de levantamento
de dados temporal, a chamada rvore decisria. Essa abordagem possibilita a realizao de
avaliaes avanadssimas da toxicidade e minimiza os custos, bem como o nmero
de animais empregados. provvel que os detalhes do protocolo sofram algumas modificaes; mesmo assim, o esquema global tem recebido forte respaldo da comunidade
cientfica. A Figura2.1 apresenta um resumo do mtodo da rvore decisria proposto
pelo Food Safety Council.
A fase inicial desse protocolo corresponde identificao da substncia. No caso
das substncias puras, essa etapa relativamente simples, visto que os procedimentos
para a identificao qumica e os critrios relativos pureza j esto bem estabelecidos.
No entanto, a determinao da segurana das misturas complexas mais complicada.
Nesses casos, basicamente tenta-se estabelecer a composio da mistura e descobrir quais
componentes dela so responsveis pela sua atividade biolgica. Em vez de informaes
detalhadas sobre a composio da mistura, o processo por meio do qual ela obtida que
precisa ser descrito com o mximo de detalhes possvel, de modo que o material-teste
possa ser reproduzido em outros laboratrios.

COLETA DE AMOSTRAS
Embora o encontro de um agente txico em um alimento seja importante, um dos
objetivos do uso da anlise qumica consiste em determinar a quantidade do agente
txico e a probabilidade de superexposio. Para tal, as amostras utilizadas nas anlises
precisam ser coletadas de acordo com um protocolo. Em geral, so empregados mtodos

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Coleta de amostras

33

FIGURA 2.1
Resumo da rvore decisria proposta pelo Food Safety Council, dos Estados Unidos.
+ representa risco socialmente inaceitvel; no representa risco socialmente inaceitvel; S,
metablitos conhecidos e seguros; U, metablitos desconhecidos ou de segurana duvidosa;
?, a tomada de deciso exige mais evidncias.

estatsticos bem desenvolvidos focando o tipo de concluso que se almeja alcanar. de


grande auxlio, por exemplo, coletar vrias amostras em diferentes pontos da populao
para descobrir a variao. No entanto, essa variao no deve ser confundida com o erro
que ocorre dentro do mtodo analtico.
Pode-se coletar amostras para rastrear a presena de certa classe de compostos,
porm os tratamentos especficos aplicados s amostras e exigidos pelos diferentes
compostos podem ser incompatveis entre si e tornar impossvel o rastreamento total.
Em alguns casos, pode ser necessrio tratar a amostra com uma base para evitar a degradao cida, enquanto outras substncias qumicas podem requerer um tratamento
cido para evitar a degradao alcalina. Em outros casos, pode ser melhor utilizar
um teste de rastreamento geral para detectar uma famlia de substncias qumicas e,
a partir da, realizar testes mais especficos para as substncias qumicas encontradas
no rastreamento.

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34

CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

ANLISES QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS AGENTES


TXICOS PRESENTES NOS ALIMENTOS
As anlises qualitativa e quantitativa dos agentes txicos presentes nos alimentos
constituem as principais tarefas da toxicologia de alimentos. Quando se detecta toxicidade
nos alimentos, o primeiro trabalho do analista identificar o material txico presente
no alimento. A anlise dos agentes txicos requer um ensaio para detectar o veneno
e tambm um mtodo para separ-lo do resto das substncias qumicas do alimento.
Primeiramente, o alimento separado em seus componentes, e cada componente testado
quanto toxicidade. Posteriormente, a frao ativa separada e testada, e esse processo
continua at que o agente txico puro possa ser totalmente isolado. A essa altura, pode-se
identificar a estrutura do composto por meio de anlise qumica. Os mtodos de separao
so apresentados a seguir em ordem de importncia aproximadamente decrescente:
1. Cromatografia a gs (CG)
2. Cromatografia lquida de alto desempenho (HPLC)
3. Cromatografia em coluna (CC) e cromatografia em camada delgada (TLC)
4. Destilao
5. Extrao
O mtodo para elucidar a estrutura das substncias qumicas desconhecidas melhorou
substancialmente desde o surgimento de instrumentos analticos, como a espectroscopia de
luz ultravioleta (EUV), a espectroscopia de luz infravermelha (EI), a ressonncia magntica
nuclear (RMN) e a espectroscopia de massas (EM). Recentemente, a espectroscopia de
massas foi conectada cromatografia a gs e HPLC, e tornou-se um mtodo poderoso
para isolar e identificar os agentes txicos presentes nos alimentos. Em particular, a inveno da EM/HPLC com spray de eltrons estimulou consideravelmente o uso da HPLC.
Por isso, atualmente, a CG e a HPLC so mtodos de separao da mesma importncia.
Assim que uma substncia txica identificada, realiza-se a anlise quantitativa por
meio de anlise qumica elaborada especificamente para aquela substncia qumica. Para
possibilitar a obteno de resultados com fora legal dos nveis dos agentes txicos nos
alimentos, o governo dos Estados Unidos monitora uma srie de mtodos aprovados
que tm determinado conjunto de critrios de qualidade. Por exemplo, a menos que as
circunstncias justifiquem, a recuperao obtida pelo mtodo em questo precisa ser de
pelo menos 80%. Alm disso, necessrio utilizar certos processos fsicos na preparao
das amostras para os testes.

Preparao de Amostras para a Anlise de Agentes Txicos


Destilao
A destilao o mtodo mais utilizado no processo de preparao das amostras para
anlise. Trata-se de um mtodo de separao de substncias qumicas que tem como base
as diferenas de volatilidade das substncias presentes em uma mistura lquida fervente.
De modo geral, existem vrios mtodos de destilao padronizados:
1. Destilao simples: todos os vapores quentes produzidos so imediatamente
canalizados at um condensador, que esfria e condensa esses vapores. Geralmente,

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Anlises qualitativa e quantitativa dos agentes txicos...

35

essa tcnica utilizada apenas para separar lquidos cujos pontos de ebulio
diferem bastante entre si ou para separar lquidos de slidos no volteis ou leos.
Normalmente, o solvente orgnico voltil usado na extrao removido com o
emprego da destilao simples.
2. Destilao fracionada: a separao dos componentes, ou fraes, de uma
mistura. Faz-se a separao dos compostos qumicos pelos seus pontos de ebulio
aquecendo-os at uma temperatura na qual vrias fraes da mistura evaporam.
Em geral, os componentes fervem a temperaturas que diferem de menos de 25C
uma da outra sob a presso de uma atmosfera. Esse mtodo utilizado para separar
bem os componentes por meio de ciclos repetidos de vaporizao-condensao no
interior de uma coluna de fracionamento. Por isso, muitas colunas de fracionamento
foram desenvolvidas com o objetivo de elevar a eficincia da separao. Para
elevar a eficincia, a superfcie da coluna que fica em contato com o vapor deve
ser ampliada para aumentar os ciclos de vaporizao-condensao. Em cada ciclo
de condensao-vaporizao, os vapores so enriquecidos com certo componente.
Quando a rea de superfcie ampliada, mais ciclos ocorrem, melhorando assim a
separao.
3. Destilao por arraste de vapor: o princpio por trs desse mtodo est no fato
de que, quando dois corpos imiscveis so misturados, um deles pode reduzir o
ponto de ebulio do outro. Uma mistura composta de dois lquidos praticamente
imiscveis aquecida e, ao mesmo tempo, agitada para expor as superfcies de
ambos os lquidos fase de vapor. Cada constituinte exerce de modo independente
sua prpria presso de vapor como uma funo da temperatura, como se o outro
constituinte no estivesse presente. Consequentemente, a presso de vapor de todo
o sistema aumenta. A fervura comea quando a soma das presses parciais dos
dois lquidos imiscveis ultrapassa a presso atmosfrica. Assim, muitos compostos
orgnicos solveis em gua podem ser purificados em uma temperatura bem abaixo
do ponto no qual a decomposio ocorre. Por exemplo, o ponto de ebulio do
bromobenzeno 150C e o ponto de ebulio da gua 100C, mas uma mistura
dos dois ferve a 95C. Assim, o bromobenzeno pode ser facilmente destilado em
uma temperatura 100C abaixo de seu ponto de ebulio normal.
4. Destilao a vcuo: para ferver alguns compostos que tm ponto de ebulio
elevado, muitas vezes melhor reduzir a presso na qual tais compostos so
fervidos do que aumentar a temperatura. Essa tcnica muito til nos casos de
compostos que fervem em temperatura acima da temperatura de decomposio
presso atmosfrica. Ela tambm til nos casos de compostos que mudam sua
estrutura quando so aquecidos ou que reagem facilmente com outros compostos
em temperaturas mais altas.

Extrao
Assim que uma amostra representativa de tamanho adequado escolhida, passa-se para
a etapa seguinte da anlise que, geralmente, consiste em separar o analito da matriz. Como
ocorre com a destilao, a extrao pode estar envolvida em muitos processos analticos.
Em particular, as amostras para a cromatografia a gs precisam estar na forma de solvente
orgnico. A capacidade de uma tcnica analtica especfica de detectar determinado analito
depende da porcentagem da substncia qumica recuperada pelo mtodo e da sensibilidade

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CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

do detector no final do processo. Como todas as partes da amostra do alimento precisam


ser expostas de modo igual extrao, muitas vezes necessrio misturar ou picar a
amostra para que ela fique homognea. Ento, o alimento pode ser dissolvido, e as fibras
e o material insolvel de maior granulometria, filtrados.
Substncias qumicas orgnicas tm grau variado de solubilidade em gua, variando
desde os cidos orgnicos, como o vinagre, que so polares aos leos orgnicos que
apresentam-se apolares, e flutuando em uma camada separada na superfcie da gua. Por
essa razo, extremamente importante conhecer a solubilidade em gua das substncias
qumicas de interesse. A Tabela2.1 mostra os agentes txicos solveis e insolveis em
gua discutidos neste livro.
Quando uma fase orgnica apolar misturada a uma fase aquosa, as duas separam-se
em camadas distintas. H tantos solventes orgnicos apolares que a expresso fase
orgnica utilizada como equivalente de apolar ou de camada oleosa. As molculas
que podem ser insolveis em gua e, portanto, que se dissolvem na fase orgnica, assim
como aquelas que podem ser levemente solveis em gua, mas que tm afinidade maior
pela fase orgnica, migraro para a camada orgnica. Essa etapa poder produzir separao
considervel da matriz se um analito apolar for extrado de uma matriz polar, como uma
fruta, ou, no caso oposto, se um material apolar, como o tecido gorduroso, for removido
de um analito polar.
Existem diversos tipos de fases orgnicas, assim como de interaes com solventes
orgnicos, como a acetona, que passam entre as fases e afetam a solubilidade relativa
da molcula de interesse em cada fase. Por essa razo, a escolha do solvente um fator
crucial no processo de extrao. Os fatores importantes para a escolha do solvente so
apresentados a seguir:
Boa solubilidade para as substncias qumicas em teste
Alta pureza (sem contaminao adicional)
Baixo ponto de ebulio (fcil de remover)

Tabela 2.1 Solubilidade em gua de Agentes Txicos Comuns


Agentes Txicos Solveis em gua

Agentes Txicos Insolveis em gua

Glicosinolatos
Glicosdeos cianognicos
Cianeto de sdio
Cicasina
Nitrosaminas
Ciclamato de sdio
Sacarina sdica
ODPA (Dianidrido 4,4 oxidiftlico anidrido)
Saponina
Gossipol
Metais ionizados

cidos biliares
Vitamina A
Tetrodotoxina
Saxitoxina
Estrgenos
Hidrocarbonetos aromticos policclicos
Dioxinas
MAM (metil azico metanol gluxsido)
Pirolisatos de aminocidos
Bifenila policlorada
Aflatoxinas

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Tabela 2.2 Natureza Fsica e Toxicidade dos Solventes Normalmente Usados


para Aumentar a Polaridade
Solvente

Solubilidade
em gua (%)

Hexano

Insolvel

69

Heptano

Insolvel

98,4

Ciclo-hexano

Insolvel

80,7

Tetracloreto de carbono

0,0005

76,8

Dissulfeto de carbono
Benzeno
Diclorometano
ter dietlico
ter isoproplico

0,005
0,075
2,00
6,50
0,20

46,3
79,6
40,5
34,5
68,5

Acetato de etila
Piridina

10,0
Solvel

77,0
115,5

Isopropanol
Acetona
Tetraidrofurano

Solvel
Solvel
Solvel

80,4
56,5
66,0

n-Propanol
Etanol
Metanol

Solvel
Solvel
Solvel

97,5
78,5
64,7

Acetonitrila

Solvel

81,6

PE (C)

Toxicidade
Concentrao letal no ar para
camundongos: 40.000 ppm
Concentrao letal no ar para
camundongos: 14.000 ppm
Concentrao letal no ar para
camundongos: 20.000 ppm
Concentrao letal no ar para
camundongos: 10.000 ppm
DL50 em coelhos: 300 mg/kg (oral)
DL50 em ratos: 5,7 g/kg (oral)
DL50 em ratos: 1,6 g/kg (oral)
DL50 em ratos: 1,2 g/kg (oral)
Concentrao letal no ar para
camundongos: 16.000 ppm
DL50 em ratos: 5,6 g/kg (oral)
Concentrao letal no ar para
camundongos: 4.000 ppm
DL50 em ratos: 5,8 g/kg (oral)
DL50 em coelhos: 5,3 g/kg (oral)
Irritante para pele, olhos, membranas mucosas
DL50 em ratos: 1,87 g/kg (oral)
DL50 em ratos: 13,7 g/kg (oral)
DL50 em ratos: 6,2 13 g/kg
(oral)
DL50 em ratos: 3,8 g/kg (oral)

Baixo custo (geralmente necessria grande quantidade de solvente)


Baixa toxicidade
A Tabela2.2 mostra os solventes utilizados com mais frequncia na anlise de alimentos.
Se o analito tiver um grupo cido ou bsico que pode adquirir carga em dado pH
e permanecer neutro em outro, ser a molcula neutra e, portanto, o pH no qual ela se
encontra, que facilitar o movimento da maioria das substncias qumicas para a fase
orgnica. A adio de sal tambm pode aumentar a polaridade da fase aquosa e conduzir
solventes, como a acetona, e as substncias qumicas associadas a eles para a gua da
fase aquosa. Essas diferenas podem permitir um ajuste fino dos mtodos de extrao, de
modo que as molculas que so menos polares que o analito possam ser removidas em
uma etapa. O analito poder ento ser extrado alterando-se as condies para conduzi-lo
para a fase orgnica.

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CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

Cleanup (Limpeza) por Meio da Extrao em Fase Slida (SPE)


Depois da extrao, qualquer separao adicional do analito de uma matriz realizada
antes da colocao da amostra no dispositivo analtico final denominada cleanup
(limpeza). O termo provm da necessidade de minimizar a quantidade de substncias
qumicas estranhas introduzidas nos dispositivos analticos sensveis, a fim de manter o
sistema de injeo e as colunas limpas pelo maior tempo possvel. O cleanup tambm
a etapa preparatria de um mtodo analtico. A separao preparatria tem a funo de
produzir uma amostra qumica para uso posterior, ao passo que a separao analtica
concebida para quantificar o analito-alvo. A maior parte dos mtodos de cleanup consiste
em separaes cromatogrficas otimizadas para a recuperao total do analito com pouca
decomposio das substncias qumicas da mistura.
Recentemente, a extrao em fase slida (SPE, solid phase extraction) um processo
de separao utilizado para extrair compostos (analito) de uma mistura tornou-se uma
tcnica de importncia crescente para a preparao das amostras. A SPE utilizada para
concentrar e purificar as amostras que sero analisadas. Pode ser utilizada para isolar
analitos de interesse de ampla variedade de matrizes, como as amostras de alimentos.
A capacidade de separao da SPE est baseada na teoria da cromatografia. A SPE
constituda de uma fase mvel (o solvente de eluio) e de uma fase estacionria (os
materiais acondicionados em um cartucho) atravs das quais a amostra passada. As impurezas da amostra so lavadas enquanto o analito de interesse retido na fase estacionria
ou vice-versa. Em seguida, os analitos que permaneceram retidos na fase estacionria
podem ser eludos do cartucho de extrao em fase slida com o solvente apropriado.
Existem, no mercado, cartuchos de SPE com fases estacionrias distintas, as quais
separam analitos por meio de mecanismos qumicos diferentes. A maioria das fases estacionrias tem como base um material ligado slica que derivatizado com um grupo
funcional especfico. Alguns desses grupos funcionais incluem cadeias de carbono de
comprimento varivel (para a fase reversa da SPE), amnio quaternrio ou amina (para
a troca de nions) e cido sulfnico ou carboxila (para a troca de ctions).

Isolamento e Identificao por Cromatografia


A cromatografia um mtodo elegante de separao qumica que, utilizando apenas
alguns princpios simples, fornece aos qumicos ferramentas para separar e purificar
praticamente todas as substncias qumicas. Por causa de sua simplicidade, eficincia e
ampla gama de aplicaes, a cromatografia tem tido grande impacto sobre a toxicologia
qumica. Desde a inveno da cromatografia a gs/espectrometria de massas, em 1952,
identificou-se um nmero extraordinrio de substncias qumicas desconhecidas, entre elas
agentes txicos. No entanto, por causa da natureza da cromatografia a gs, as substncias
qumicas identificadas limitavam-se apenas quelas com pontos de ebulio relativamente
baixos (inferiores a 500C). Recentemente, o desenvolvimento da cromatografia lquida/
espectrometria de massas permitiu a identificao das substncias qumicas com pontos
de ebulio relativamente altos, como as protenas e os carboidratos.
Esse princpio de separao da cromatografia se baseia em uma fase mvel e uma fase
estacionria. A fase mvel contm uma mistura de substncias qumicas, e o analito-alvo

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Determinao biolgica dos agentes txicos

39

FIGURA 2.2
Resumo sistemtico da cromatografia.

uma delas. Quando a fase mvel passa atravs da fase estacionria, as substncias
qumicas tendem a se mover mais lentamente que a fase mvel por causa de sua afinidade
pela fase estacionria. As diferentes afinidades pela fase estacionria fazem com que as
substncias tenham velocidades diferentes que as separam na fase mvel.
A grande diversidade e o poder do mtodo resultam dos numerosos tipos de fases
mveis, que incluem as propriedades dos solventes, as fases mveis gasosas e a temperatura do gs; e da grande variedade de fases estacionrias, como a slica, o papel e o gel,
bem como de fases estacionrias apolares, semelhantes a leos. A Figura2.2 mostra um
resumo sistemtico da cromatografia.

DETERMINAO BIOLGICA DOS AGENTES TXICOS


Toxicidade Aguda
O ensaio para detectar uma substncia txica geralmente consiste na observao do
efeito txico em si. Como o uso de seres humanos raramente desejvel, preciso selecionar modelos animais, geralmente ratos ou camundongos, para utilizar no processo de
identificao. O primeiro teste de toxicidade geralmente um teste de toxicidade aguda
que utiliza animais de laboratrio e, normalmente, uma nica dose. Faz-se o registro do
efeito txico que ocorre dentro de 24 horas da exposio. O principal objetivo do teste de
toxicidade aguda determinar o nvel da substncia que induz mortalidade nos animais
de laboratrio. Esse nvel determina a dose letal mediana (DL50). As informaes obtidas
nesses testes de toxicidade aguda geralmente formam a base para o estabelecimento da
dose e da rota de exposio que sero utilizadas nos testes de toxicidade prolongada
subsequentes. Exceto em casos raros, se for constatado que a toxicidade aguda da substncia muito alta para uso em alimentos, sero feitos testes para avaliar a toxicidade
gentica, o metabolismo e a farmacocintica dessa substncia.

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CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

Toxicidade Gentica
O objetivo principal do teste que avalia a toxicidade gentica determinar a tendncia
da substncia de induzir mutaes no organismo-teste. Uma mutao uma alterao
herdvel na informao gentica de uma clula. Aproximadamente 10% de todas as
doenas humanas podem ter um componente gentico e, consequentemente, resultar de
mutao de uma forma ou outra. J se sabe, por exemplo, que a sndrome de Down, a
sndrome de Klinefelter, a anemia falciforme e a fibrose cstica tm origem em alteraes
genticas especficas. Acredita-se que a maioria, se no todos os cnceres, tem origem
em uma ou mais mutaes. Com exceo dos hormnios, a maior parte das substncias,
aproximadamente 85% a 90%, carcinognica nos animais, e um ou outro ensaio demonstrou que elas so mutagnicas. Embora mais informaes sejam necessrias antes de
se estabelecer a correlao inversa, quando testes adequados fornecem provas de que
determinada substncia mutagnica, surge uma suspeita considervel de que ela seja
tambm carcinognica.
O mtodo da rvore decisria prope uma bateria de testes genticos no incio do esquema de testes. Foi sugerido que h um grau elevado de correlao entre mutagenicidade
e carcinogenicidade. Por essa razo, o uso de uma substncia em alimentos pode ser
proibido por causa de sua probabilidade carcinognica com base apenas nos resultados de
testes mutagnicos. Se a substncia no apresentar probabilidade carcinognica elevada
com base em testes de mutagenicidade, ela dever passar por testes adicionais, inclusive
por testes de carcinogenicidade a longo prazo.
Apesar de os detalhes do conjunto de testes de mutagenicidade serem objeto de uma
controvrsia contnua, o esboo geral parece estar razoavelmente bem estabelecido.
Os ensaios para os quais parece haver respaldo geral incluem as anlises das mutaes
pontuais (alteraes localizadas do DNA) em microrganismos e em clulas de mamferos,
a investigao de alteraes cromossmicas (recombinao do material gentico) em
clulas cultivadas de mamferos e em animais, e a investigao da transformao celular
(tumores produzidos por implantao de clulas em animais) utilizando clulas cultivadas
de seres humanos ou de outros mamferos.

Bioensaio
Bioensaio a forma abreviada normalmente utilizada para se referir a um ensaio
biolgico. Os bioensaios normalmente so realizados para medir os efeitos de uma substncia sobre organismos vivos, que incluem microrganismos e animais de laboratrio. Em
geral, o bioensaio um mtodo simples e prtico para detectar agentes txicos, mas ele
pode no ser til na anlise quantitativa de nveis baixos de substncias quando comparado
a mtodos instrumentais avanados.
O bioensaio tem sido utilizado para vrios propsitos que incluem a medida da
atividade farmacolgica de substncias novas ou quimicamente indefinidas, a investigao
da funo de um mediador endgeno, a determinao dos efeitos colaterais, inclusive do
grau de toxicidade de uma droga, a avaliao da quantidade de poluentes que liberada
por determinada fonte, como as guas residuais ou o escoamento urbano, e a avaliao
da mutagenicidade de substncias qumicas encontradas particularmente em alimentos.

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Determinao biolgica dos agentes txicos

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Ensaio de Mutao Reversa em Bactrias


Entre os muitos bioensaios realizados em vrias reas, o ensaio de mutao reversa
em bactrias o mtodo utilizado com mais frequncia e mais amplamente no campo
da toxicologia dos alimentos. O objetivo desse ensaio avaliar a genotoxicidade de
uma substncia qumica ao medir sua capacidade de induzir mutaes reversas em loci
selecionados de vrias cepas bacterianas. Esse ensaio, normalmente denominado ensaio
(teste) de Ames, foi desenvolvido pelo Dr. Bruce Ames (professor da Universidade da
Califrnia, Berkeley) no incio da dcada de 1970. Ele sensvel a ampla gama de substncias qumicas mutagnicas.
O ensaio de Ames mede o dano gentico ao nvel de uma nica base do DNA pelo
uso de cepas bacterianas testadoras, como as cepas de Salmonella typhimurium. Essas
cepas tm uma nica mutao que desliga a biossntese da histidina na Salmonella.
Por causa dessa mutao original, essas bactrias necessitam de histidina exgena para
sobreviver, e morrero se forem cultivadas sem esse nutriente essencial (auxotrofia). A
chave para o ensaio que essas bactrias podem sofrer uma mutao reversa que religa
o gene essencial, permitindo clula crescer na ausncia de histidina. Cada cepa de
bactrias foi criada com um tipo especfico de mutao mutao pela substituio
de um par de bases ou pelo deslocamento do quadro de leitura. Visto que uma mutao
reversa, compensadora, geralmente precisa ocorrer por meio do mesmo mecanismo
mutagnico, os dados toxicolgicos mecansticos obtidos dos resultados do ensaio de
Ames com base no padro da cepa revertida tambm esto disponveis. As bactrias
utilizadas para detectar histidina sofrero vrias divises celulares, mas interrompero
seu crescimento assim que a histidina acabar, deixando um tapete de fundo caracterstico cuja densidade diminuir com o aumento da toxicidade. Depois de 48 horas, somente
aquelas clulas que tiverem sofrido uma mutao reversa ou que tiverem religado o
gene essencial sobrevivero produzindo colnias mutantes. O resultado do ensaio
fornecido em revertentes por placa. A Figura2.3 mostra colnias com cepa TA 100
(mutante para pares de bases).

FIGURA 2.3
Teste de Ames. Colnias da cepa TA 100 (mutante para pares de bases) cresceram na placa
de gar.

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CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

FIGURA 2.4
Estrutura da AF-2.

Depois do surgimento do ensaio de Ames, muitos aditivos alimentares foram submetidos a testes de mutagenicidade com a utilizao desse mtodo. Ao mesmo tempo,
descobriu-se que a maioria dos carcingenos apresenta reao positiva quando submetida
ao ensaio de Ames. A Figura2.4 mostra as mudanas cronolgicas na sobreposio de
carcingenos e mutagnicos conhecidos analisados pelo ensaio de Ames. Como mostra
a figura, esse ensaio um mtodo simples e prtico para rastrear compostos carcingenos. Por exemplo, nitrofuranos foram utilizados amplamente como conservante seguro
para produtos alimentcios, em particular para pastas de peixes como a Kamaboko, na
dcada de 1960. No entanto, quando submetidos ao ensaio de Ames, nitrofuranos como
a 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida (AF-2) Figura2.4 exibiram atividade
mutagnica. Como consequncia, um estudo de longa durao que envolveu animais
comprovou que a AF-2 era um carcingeno e, por essa razo, o uso de nitrofuranos em
produtos alimentcios foi proibido em 1976.
Na dcada de 1970, acreditava-se que o ensaio de Ames de curta durao fosse
suficiente para detectar carcingenos desconhecidos. No entanto, descobriu-se que um
agente mutagnico nem sempre carcingeno. Por essa razo, os mtodos convencionais,
juntamente com testes de longa durao realizados com animais de laboratrio, continuam a ser a melhor forma de se avaliar a carcinogenicidade das substncias qumicas.
Entretanto, com a descoberta de numerosos agentes mutagnicos, como mostrado na
Figura2.5, os bioensaios de curta durao ainda so um mtodo prtico para rastrear
possveis carcingenos.

Ensaio Mediado pelo Hospedeiro


Outro teste que utiliza organismos microbianos para determinar o potencial mutagnico de uma substncia conhecido como ensaio mediado pelo hospedeiro. Nesse teste,
uma bactria injetada na cavidade peritoneal de um mamfero, geralmente um rato, e em
seguida o animal tratado com a substncia-teste. A substncia-teste e seus metablitos
entram na circulao do animal, inclusive na cavidade abdominal. Depois de um perodo
apropriado, o organismo-teste removido da cavidade peritoneal e examinado em busca
de mutaes induzidas.

Teste do Letal Dominante


Um terceiro ensaio de mutagenicidade, conhecido como teste do letal dominante,
avalia a presena de alteraes genticas em mamferos. Nesse teste, indivduos machos
so tratados com a substncia-teste e cruzados com fmeas no tratadas. Uma mutao
dominante letal surgir no espermatozoide e poder matar o zigoto em qualquer fase de seu

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Determinao biolgica dos agentes txicos

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FIGURA 2.5
Mudanas cronolgicas na sobreposio de carcingenos e mutgenos conhecidos avaliados
pelo ensaio de Ames.

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CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

desenvolvimento. As fmeas so sacrificadas e dissecadas perto do final da gestao, e o


nmero de fetos mortos e vrias outras anormalidades no sistema reprodutor so observados.
Ensaios para detectar mutaes pontuais tambm foram desenvolvidos utilizando-se
linhagens de clulas de mamferos. Uma linhagem celular muito empregada a clula
do ovrio de hamster chins, que utilizada como marcador gentico por ser resistente
a vrias substncias qumicas, como a 8-azaguanina. Ao contrrio do teste que utiliza
bactrias do gnero Salmonella, as linhagens de clulas do ovrio de hamster chins
detectam principalmente mutaes diretas (forward mutations). No entanto, um problema
frequentemente encontrado nesses ensaios a variabilidade da capacidade metablica
da linhagem celular. Assim, em alguns casos, homogeneizados de tecidos, como aqueles
utilizados no ensaio de Ames ou clulas-teste, so incorporados ao ensaio mediado pelo
hospedeiro, como normalmente se faz com clulas bacterianas.
Mutaes do tipo mais geral (aquelas que no so mutaes pontuais) podem ser
determinadas avaliando-se as aberraes induzidas em cromtides e cromossomos.
Alteraes estruturais em cromossomos podem ser causadas por rupturas na unidade
cromossmica. Se as duas extremidades provenientes da ruptura permanecerem separadas,
o material cromossmico ser perdido, resultando em rupturas visveis no cromossomo.

Ensaio de Transformao Celular


O ensaio de transformao celular, no qual clulas de mamferos so utilizadas,
uma parte importante de qualquer conjunto de testes que avaliam a toxicidade gentica
de curta durao. Muitas linhagens celulares tm sido desenvolvidas para a avaliao da
transformao maligna que ocorre aps a exposio a uma substncia-teste. Uma linhagem
celular utilizada com frequncia consiste em fibroblastos de embries de ratos, hamsters
e camundongos. Depois de um perodo de crescimento normal, as clulas so suspensas
em um tampo apropriado, tratadas com uma substncia-teste e pores de clulas so
submetidas a testes para a determinao das taxas de sobrevida. O material restante
semeado em placas com um meio apropriado, e as clulas transformadas so observadas
no estgio de colnia. A malignidade das clulas pode ser confirmada pela produo de
tumores aps o transplante de clulas transformadas para um hospedeiro apropriado.
Se os exames de toxicologia gentica levarem descoberta de mutagnese, com a implicao de possvel carcinogenicidade, dever ser realizada uma avaliao de riscos. Se vrios
ensaios correlacionados com a carcinognese humana mostrarem que a substncia mutagnica, e se o uso pretendido da substncia resultar em exposies humanas consideravelmente
altas, ento, sem a realizao de testes adicionais, o uso da substncia poder ser proibido.
Se for determinado que a substncia tem baixo risco mutagnico porque, por exemplo, mostrou-se mutagnica em vrios ensaios, mas apenas em doses muito elevadas, ou sua atividade
mutagnica observada em apenas um dos ensaios, testes adicionais devero ser realizados.

Metabolismo
Em geral, depois dos testes que avaliam a mutagenicidade, realizam-se testes metablicos. O objetivo dessa fase de testes obter conhecimento geral e quantitativo sobre
os processos caractersticos de absoro, biotransformao, depsito (armazenamento)
e eliminao que ocorrem aps a ingesto de uma nica dose ou de doses repetidas de

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Determinao biolgica dos agentes txicos

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uma substncia. Se os efeitos biolgicos dos metablitos forem conhecidos, a deciso de


aceitar ou rejeitar a substncia poder ser feita com base nessa informao. Por exemplo,
se todos os metablitos puderem ser computados e se todos eles forem sabidamente substncias incuas, a substncia-teste ser considerada segura. No entanto, se determinados
metablitos forem txicos ou se a maior parte da substncia-me estiver retida em certos
tecidos, testes adicionais podero ser indicados. Evidncias adicionais do perigo potencial
de uma substncia tambm podero provir do conhecimento de que, se a substncia
tiver toxicidade considervel no metabolismo de uma espcie-teste, ela poder ter um
efeito similar no metabolismo humano. Dessa forma, o conhecimento do metabolismo
e da farmacocintica de uma substncia essencial para estabelecer a importncia dos
resultados dos testes com animais para prever os possveis riscos em seres humanos.

Toxicidade Subcrnica
Com base nos resultados dessas investigaes iniciais, os testes para avaliar a toxicidade subcrnica podero ser planejados. O objetivo desses testes determinar os possveis efeitos cumulativos sobre os tecidos ou sobre os sistemas metablicos. Em geral,
os testes de toxicidade subcrnica tm durao de vrios meses e podem estender-se at
o perodo de um ano. Os testes de toxicidade subcrnica convencionais concebidos para
avaliar a segurana dos componentes alimentares geralmente limitam-se exposio
alimentar de duas espcies de animais de laboratrio, uma das quais um roedor, durante
90 dias. Esses testes incluem a inspeo diria da aparncia fsica e do comportamento
do animal-teste, alm de registros semanais do peso corporal, do consumo de alimentos
e das caractersticas dos excrementos, exames hematolgicos e oculares peridicos, e
exames bioqumicos do sangue e da urina. Sob certas circunstncias, so realizados
exames de funo heptica, renal e gastrointestinal, juntamente com a determinao da
presso arterial e da temperatura corporal. Todos os animais so necropsiados no final do
experimento, quando feito um exame em busca de alteraes patolgicas macroscpicas,
que incluem alteraes no peso dos principais rgos e glndulas.

Teratognese
Os testes que avaliam a teratogenicidade constituem parte importante da avaliao da
toxicidade subcrnica. A teratognese pode ser definida como o surgimento de anormalidades desenvolvimentais em qualquer momento entre a formao do zigoto e a maturao
ps-natal. Sabe-se muito pouco sobre os mecanismos da teratognese, visto que ela
pode ser causada por radiao, substncias qumicas, mudanas alimentares, infeco,
temperaturas extremas ou traumatismo fsico. Alm disso, no conseguimos predizer se
uma substncia especfica ser teratognica com base nas estruturas qumicas. Como o
nosso conhecimento sobre os mecanismos da teratognese relativamente rudimentar,
os ensaios para avaliar a teratogenicidade baseiam-se principalmente em testes de longa
durao com animais. A administrao de substncias a embries de aves tem sido
utilizada com algum sucesso. No entanto, como os embries de aves se desenvolvem
sem intercmbio metablico com o meio externo ao contrrio do que ocorre com os
embries de mamferos, que realizam trocas com o meio externo atravs da placenta ,
h uma preferncia pelos testes com mamferos.

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46

CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

FIGURA 2.6
Grau de sensibilidade dos fetos humanos a defeitos anatmicos em pocas diferentes da gestao.

A fase do desenvolvimento embrionrio mais suscetvel a influncias adversas a


organognese. Como ilustrado na Figura2.6, o feto humano mais suscetvel a defeitos
anatmicos por volta do 30 dia de gestao. Em outras palavras, muito provvel
que a exposio a uma influncia teratognica ao redor desse perodo produza defeitos
anatmicos no feto em desenvolvimento. Um dos principais problemas dos testes que
avaliam a teratognese que os organismos podem ser suscetveis teratognese apenas
em alguns dias durante o crescimento do feto. Se as substncias-teste no forem administradas precisamente nessa poca, o efeito teratognico no ser detectado. A exposio
a um teratgeno antes da organognese poder ser incua ou levar morte do feto, e
nenhuma resposta teratognica ser vista. A exposio a um teratgeno aps o perodo da
organognese poder causar problemas funcionais que podero ser de difcil observao
e no ser detectados como efeitos teratognicos.
Os fatores que determinam a dose eficaz da substncia para a qual o feto exposto
so (1) a eficincia dos processos homeostticos maternos e (2) a velocidade da passagem
de um teratgeno atravs da placenta. Os processos homeostticos maternos dependem de
vrios fatores, entre eles a eficincia do metabolismo heptico e a possvel excreo da
substncia para dentro da bile, o possvel metabolismo e a excreo urinria pelos rins, o
armazenamento em tecidos e a ligao a protenas. Esses processos trabalham juntos no
sistema materno para reduzir a concentrao total da substncia qual o feto em desenvolvimento exposto. A placenta tambm pode atuar como uma barreira eficaz contra a
passagem para o sistema circulatrio fetal de certas substncias hidrossolveis de peso
molecular grande. Entretanto, no caso de certos compostos mais lipossolveis (p.ex.,
metil mercrio) a placenta contribui pouco para retardar a passagem para o sistema fetal.
Os protocolos dos testes de teratogenicidade devem incluir tratamentos de curta durao
(1-2 dias) de fmeas grvidas durante a organognese e tratamentos contnuos durante a
gestao. Os testes de teratogenicidade que incluem a administrao da substncia-teste por

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Determinao biolgica dos agentes txicos

47

um curto perodo evitam os efeitos dos sistemas adaptativos maternos, como a induo de
vias metablicas do fgado. Esse protocolo de testes tambm evita o dano pr-implantao,
aumenta a probabilidade de que os embries sobrevivam ao perodo de organognese e
garante que os perodos crticos de desenvolvimento dos rgos sejam cobertos. Alm
disso, esse protocolo de administrao contnua da substncia-teste monitora os efeitos
cumulativos sobre os sistemas materno e fetal. Por exemplo, as alteraes nas concentraes e na composio dos metablitos aos quais o feto exposto durante a gestao em
relao atividade metablica diminuda do fgado materno so monitoradas de perto, e
o nvel de saturao dos stios de armazenamento materno em relao a uma elevao da
concentrao da substncia-teste no sistema fetal pode ser acompanhado.
Visto que os efeitos adversos sobre o sistema reprodutor podem ter origem em muitas
causas, os testes de toxicidade para o sistema reprodutor podem incluir o tratamento dos
machos antes do acasalamento, o tratamento por um perodo curto que se inicia antes de
as fmeas acasalarem at a lactao, o tratamento de fmeas por perodos curtos e longos
durante o perodo da organognese e em outros perodos, e a avaliao pr-natal e ps-natal da prole. Esses testes podem envolver um grande nmero de animais e perodos de
tempo comparveis ao que seria necessrio para testes que avaliam a carcinogenicidade.
Como consequncia, a dimenso da toxicidade de uma substncia para o sistema reprodutor pode ser um procedimento demorado e dispendioso. A compreenso dos mecanismos
e a eficincia dos testes so extremamente importantes nessa rea da toxicologia.
Os efeitos txicos observados nessa bateria de testes de toxicidade aguda e subcrnica
so analisados para determinar se os testes so relevantes para as atuais condies da
exposio. A essa altura dos testes, muitas substncias podem ter o uso rejeitado se
sua toxicidade for suficientemente alta. Por outro lado, a deciso final de aceitar uma
substncia relativamente no txica no pode ser tomada se a substncia no satisfizer
vrias exigncias adicionais, que incluem no ser consumida em nvel substancial, no
ter estrutura qumica que levante suspeita de carcinogenicidade, no ter efeitos sobre os
testes de toxicidade subcrnica, caso contrrio haveria a possibilidade de a exposio
prolongada levar ao aumento da toxicidade, ou nenhum resultado positivo nos testes de
toxicidade gentica.

Toxicidade Crnica
O objetivo dos testes de toxicidade crnica avaliar a toxicidade que resulta da exposio por tempo prolongado a um nvel relativamente baixo de uma substncia e que
no seria evidente nos testes de toxicidade subcrnica. Os protocolos dos testes requerem
a administrao da substncia-teste por uma via apropriada e em doses adequadas durante
a maior parte da vida do animal-teste.
Os testes de toxicidade crnica so concebidos de modo que o grupo tratado e o grupo
de controle incluam um nmero suficiente de animais de ambos os sexos da espcie escolhida e que, no final do estudo, haja um nmero adequado de sobreviventes para o exame
histopatolgico dos tecidos e para o tratamento estatstico dos dados. A seleo do tamanho apropriado do grupo-teste um problema importante dos testes de toxicidade crnica.
A Tabela2.3 indica o tamanho necessrio dos grupos, conforme determinado pela teoria

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48

CAPTULO 2 Determinao de Agentes Txicos...

Tabela 2.3 Tamanho Terico dos Grupos-Teste Necessrios para Determinar


aToxicidade nas Frequncias e Nvel de Significncia Indicados
Frequncia Real do Efeito Txico
Nvel de significncia
Menor nmero de animais para cada dose

1 em 20
0,05
58

0,001
134

1 em 100
0,05
295

0,001
670

estatstica. preciso utilizar um nmero grande de animais quando se pretende detectar


efeitos com baixas porcentagens. Para reduzir o nmero de animais necessrios, em teoria,
para detectar efeitos com porcentagens pequenas, utilizam-se geralmente protocolos que
envolvem grandes doses. No entanto, essa prtica se encontra sob anlise minuciosa
porque provvel que a resposta do organismo-teste a doses altas do material-teste seja
totalmente diferente da resposta do mesmo organismo a doses baixas do mesmo material.
Por exemplo, a velocidade dos processos enzimticos, como a absoro, a excreo, o
metabolismo e o reparo do DNA, so altamente sensveis concentrao do substrato e
so saturveis. Assim, doses altas de uma substncia podem produzir efeitos txicos ao
sobrecarregar um sistema que se livra facilmente de doses baixas.
Apesar da postura prudente da legislao dos Estados Unidos sobre aditivos alimentares, o que ainda se v que no existe uma dose de carcingeno que seja segura. No
entanto, continuam as pesquisas em busca de uma dose-limite abaixo da qual a exposio
a um carcingeno possa ser segura.
Na maioria dos testes para cncer, utilizam-se 50 animais de cada sexo para cada nvel
de dose. O peso corporal registrado periodicamente durante todo o perodo do teste,
e o nvel de consumo de alimento monitorado. Os animais so examinados em busca
de tumores bvios e, no final do experimento, so necropsiados e submetidos a exame
patolgico detalhado.
Ratos e camundongos so muito utilizados nos testes de toxicidade crnica por causa
de seu custo relativamente baixo e do grande volume de conhecimento disponvel sobre
esses animais. A linhagem dos animais empregados no teste depende do stio de toxicidade
da substncia-teste e da suscetibilidade geral da linhagem a vrios agentes txicos. Em
geral, utilizam-se linhagens com alguma sensibilidade conhecida a vrios carcingenos.
Se a substncia for de fato carcinognica, provvel que seu efeito carcinognico seja
demonstrado nesses animais.
Variaes na dieta tambm podem complicar consideravelmente a interpretao dos
resultados dos testes de toxicidade crnica. A administrao de dietas semissintticas
pode levar a um aumento da produo de tumores com vrios tipos de carcingenos
quando comparada a experimentos que utilizam dietas no processadas. As dietas que
fornecem quantidade insuficiente de calorias levam a uma diminuio da incidncia de
tumores; j a deficincia de protenas retarda o crescimento dos tumores. Por exemplo, a
carcinognese induzida pelo dimetilaminoazobenzeno intensificada pela deficincia de
riboflavina em ratos. As influncias dos vrios componentes da dieta sobre a carcinognese
so frequentemente complexas, e o mecanismo de ao muitas vezes especfico para o

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Determinao biolgica dos agentes txicos

49

carcingeno em questo. Muitos componentes da dieta, como certos indis, flavonoides


e determinados pesticidas que induzem os sistemas que metabolizam os xenobiticos no
fgado e em outros tecidos diminuiro a potncia carcinognica de muitas substncias.
Mesmo quando os vrios aspectos dos testes de toxicidade crnica mencionados na
discusso anterior so levados em considerao, vrios outros fatores secundrios podem
influenciar o desfecho. Por exemplo, a temperatura e a umidade da sala na qual os animais
esto alojados precisam ser cuidadosamente controladas, bem como o tipo de maravalha
usado nas gaiolas. A madeira de cedro utilizada como maravalha tem influenciado o
desfecho de testes para cncer, talvez por causa da induo de enzimas que metabolizam
xenobiticos pelas substncias volteis liberadas pelo cedro. Alm disso, testes para
cncer que, segundo dizem, diferem apenas com relao poca do ano durante a qual
so realizados tm produzido resultados diferentes. Assim, necessrio at mesmo para
os testes de toxicidade crnica mais bem delineados que a reprodutibilidade dos resultados
dos experimentos seja determinada.
O teste que avalia a toxicidade crnica fornece a parte final das informaes biolgicas
necessrias para aceitar ou rejeitar uma substncia sugerida para uso em alimentos. Se
nenhum efeito carcinognico for encontrado, essa informao, juntamente com todos os
dados e as estimativas da exposio, ser utilizada na avaliao do risco total de uma
substncia. Se for determinado que uma substncia carcingena, na maioria dos casos a
lei vigente nos Estados Unidos proibir seu uso como aditivo alimentar. Testes adicionais
sero necessrios apenas se alguns testes forem considerados falhos ou se achados inesperados tornarem o desenho do teste retrospectivamente inadequado para responder s
questes levantadas.

Leituras complementares sugeridas


Kister, H.Z., (1992). Distillation Design, 1st Ed McGraw-Hill.
Maron, D.M., Ames, B.N., (1983). Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test. Mutation
Res. 113:173-215.
McCann, J., Ames, B.N., (1976). Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome
test: Assay of 300 chemicals: Discussion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 73:950-954.
Robinson, J.W., Skelly Frame, E.M., Grame, G.M., FrameII, G.M., (2004). Undergraduate
Instrumental Analysis, 6th Ed. CRC Press, Boca Raton, FL.
Seader, J.D., Green, D.W., (1998). Separation Process Principles. Wiley, New York.

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CAPTULO

Biotransformao

SUMRIO DO CAPTULO
Reaes de Fase I............................................................................................................. 52
Reaes de Fase II............................................................................................................ 58
Enzimas da Fase I............................................................................................................. 59
Citocromo P450................................................................................................ 59
CYP3A4........................................................................................................... 62
CYP1B1........................................................................................................... 64
CYP2E1........................................................................................................... 66
Peroxidases...................................................................................................................... 68
Mono-Oxigenases que Contm Flavina (FMOs).................................................................... 72
Epxido-Hidrolase (EH)..................................................................................................... 73
Esterases......................................................................................................................... 75
Carboxilesterases (CES)..................................................................................... 75
Paraoxonase..................................................................................................... 77
Metabolismo de Fase II dos Xenobiticos........................................................................... 77
Conjugao com o cido Glicurnico................................................................... 78
Conjugao com Sulfatos................................................................................... 79
Conjugao com a Glutationa............................................................................. 80

A composio da membrana celular dos organismos vivos torna mais seletiva a


absoro da maioria das substncias solveis em gua ou altamente polares. Essa seletividade da absoro propicia rotas especficas de captao de certos nutrientes solveis
em gua e proporciona um nvel significativo de resistncia toxicidade da maioria dos
xenobiticos solveis em gua. No entanto, as mesmas propriedades que propiciam uma
seletividade na absoro das substncias solveis em gua permitem a absoro quase livre
de muitas substncias lipoflicas. Assim, embora a maioria dos organismos vivos precise
gastar energia para absorver ativamente nutrientes solveis em gua, a capacidade desses
organismos de impedir a absoro da maioria das toxinas lipoflicas muito limitada.
Essas caractersticas da membrana produzem diferenas acentuadas nos efeitos
potenciais das substncias lipossolveis quando comparadas s substncias solveis em
gua liberadas para o ambiente. Depois que uma substncia solvel em gua liberada,
com frequncia ela se distribui em concentraes baixas por todos os compartimentos

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CAPTULO 3 Biotransformao

aquosos do ambiente. Por outro lado, uma substncia solvel em lipdios, mesmo quando
liberada no interior de um grande sistema aquoso, como um grande lago ou um oceano,
provavelmente se concentrar nos tecidos vivos por meio de absoro passiva no seletiva
para dentro de membranas e tecidos adiposos.
Um componente importante do sistema de defesa do corpo contra a capacidade elevada
e no seletiva de absoro de xenobiticos lipoflicos, o armazenamento em lipdios e
os transportadores associados resistncia a mltiplas drogas ou MDR, um sistema
metablico altamente eficiente que converte os xenobiticos lipoflicos em metablitos
hidroflicos que so excretados para a urina ou para a bile. Esse sistema consiste nas
reaes metablicas de fases I e II.

REAES DE FASE I
As reaes de fase I so reaes enzimticas oxidativas, redutoras ou hidrolticas
que introduzem (na substncia de interesse) uma poro reativa capaz de sofrer outras
reaes pelos processos da fase II. As reaes da fase I geralmente introduzem em
um xenobitico um tomo reativo de oxignio ou nitrognio que pode atuar como
stio de uma reao de conjugao subsequente da fase II. A Figura3.1 traz exemplos de reaes da fase I. Vale ressaltar que, nessas reaes, com uma exceo,
precursores lipoflicos e relativamente no reativos so convertidos em produtos
menos lipoflicos, tornando-se nucleoflicos. As principais macromolculas celulares reativas, que incluem protenas, DNA e RNA, so caracteristicamente ricas
em eltrons e, assim, tambm so nucleoflicas. Por essa razo, a converso dos
xenobiticos a metablitos nucleoflicos diminui a capacidade dos xenobiticos de
reagir com macromolculas celulares e considerada uma reao de desativao
ou detoxificao. A exceo a produo de um epxido a partir de um precursor
insaturado. Os epxidos so geralmente eletroflicos e, dependendo da presena de
outros substituintes na molcula, podem ser altamente reativos com macromolculas
celulares. Por isso, a converso de um xenobitico em um epxido com frequncia
aumenta sua capacidade de reagir com macromolculas celulares e considerada
uma reao de ativao ou de toxificao. Em muitos casos, um metablito epxido
que o mediador final dos efeitos txicos do xenobitico original.
As reaes metablicas apresentadas na Figura3.1 fornecem exemplos de reaes de
fase I que podem ser utilizadas para predizer os provveis metablitos da fase I de outros
xenobiticos. No entanto, alm da presena de pores reativas, muitas caractersticas
do substrato, como lipofilia, ligao de hidrognio, distribuio das cargas na superfcie,
tamanho molecular e conformao molecular, combinam-se para determinar a velocidade
de sua reao enzimtica. Embora avanos na criao de modelos por computador estejam melhorando rapidamente a validade das projees dos produtos de xenobiticos
resultantes da ao de determinada enzima, uma previso confivel do destino metablico
dos xenobiticos em um organismo continua a ser meta importante para o futuro.
Contudo, algumas regras gerais so teis para predizer a natureza qualitativa dos
provveis metablitos de fase I dos xenobiticos.

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Reaes de fase I

53

FIGURA 3.1
Oxidaes e redues de xenobiticos.

1. As partes mais reativas de um xenobitico geralmente so os heterotomos de


S, N e P, que, quando submetidos oxidao, produzem sulfxidos, nitrxidos,
hidroxilaminas e xidos de fosfina mais polares. Um exemplo de formao de
xido de nitrognio a converso da nicotina em um N-xido inativo (Figura3.2).

Alm disso, pode ocorrer uma dessulfurao oxidativa que leva converso de
tiofosfonatos em fosfonatos e de tioamidas em amidas. Um exemplo importante
desse tipo de reao a converso do pesticida inativo e ambientalmente mais
estvel, parathion, no produto ativo, paraoxon.

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CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.2
Oxidao da nicotina.

FIGURA 3.3
Dessulfurao do parathion.

2. As duplas ligaes situadas entre carbonos terminais geralmente so mais


facilmente oxidadas que as duplas ligaes internas ou os anis aromticos, e os
produtos iniciais so epxidos.
Na maioria dos casos, o intermedirio epxido produzido a partir de um
xenobitico aromtico instvel e rapidamente sofre um rearranjo, passando a
fenol com reteno do tomo de hidrognio do anel por uma reao conhecida
como rearranjo NIH. Em alguns casos, contudo, a oxidao dos carbonos
aromticos pode ocorrer pela insero direta de oxignio entre carbono e
hidrognio, como o caso da oxidao dos tomos de carbono alifticos.
3. Os carbonos alifticos geralmente so menos reativos que os carbonos dos alcenos
e arenos, e as oxidaes resultam na insero direta de um tomo de oxignio
ativado entre carbono e hidrognio, com a formao de um grupo hidroxila. A
estereoqumica da hidroxilao dos carbonos alifticos depende da seletividade
com a qual o substrato xenobitico se encaixa no stio ativo da enzima. Os
exemplos desse tipo de oxidao enzimtica estereoespecfica de tomos de
carbono alifticos so encontrados na converso (mediada pelo CYP) do colesterol
em cidos biliares. Esse exemplo tambm ilustra o princpio geral de que carbonos
ativados, como aqueles em posies allicas (isto , localizados adjacentes a uma
dupla ligao), geralmente so mais ricos em eltrons e, consequentemente, mais
facilmente oxidados que os carbonos no allicos.
4. As reaes de desalquilao esto entre as converses de heterotomos com
substituintes alquila (N, S ou O) por meio de processos que envolvem oxidaes
iniciais do primeiro tomo de carbono do grupo alquila e sua perda na forma
de aldedo ou cetona. Um exemplo importante de desalquilao oxidativa a
converso da droga ecstasy em produtos inativos.
5. As reaes de reduo de fase I de maior importncia servem de mediadoras para
as converses de aldedos e cetonas em lcoois e de quinonas em hidroquinonas.

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Reaes de fase I

FIGURA 3.4
Ativao metablica do safrol.

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56

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.5
A) Oxidao da fenilalanina e deslocamento NIH. B) Oxidao do nitro-benzo[a]pireno e deslocamento NIH.

Alm disso, sob certas condies, os xenobiticos que contm grupos nitro e azo
podem ser reduzidos a aminas primrias. Grande nmero de compostos que contm
grupos carbonila so produzidos endogenamente, esto presentes na dieta e podem
produzir efeitos txicos ao se ligar a certas enzimas e ao desativar essas enzimas
por meio de ligaes cruzadas com o DNA e pela induo do estresse oxidativo.
Embora no haja tantos compostos nitro e azo quanto compostos carbonlicos,
compostos nitro esto presentes no escapamento dos automveis, e compostos azo
so utilizados como corantes em alimentos. Ao contrrio dos efeitos protetores da
reduo dos compostos carbonlicos, a reduo desses compostos pode aumentar

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Reaes de fase I

FIGURA 3.6
Oxidao do colesterol.

FIGURA 3.7
Desalquilao oxidativa.

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58

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.8
Reduo dos grupos azo e nitro.

sua toxicidade ao facilitar sua converso em produtos eletroflicos. Um exemplo


de reduo de composto carbonlico a converso de um componente dos leos
essenciais, a carvona, em carveol. Exemplos de reduo de compostos nitro e
azo so as converses do cloranfenicol e do prontosil nas aminas aromticas
correspondentes.

REAES DE FASE II
As reaes de fase II envolvem a adio enzimtica de um composto endgeno ao xenobitico ou a um produto da fase I, a qual geralmente aumenta a hidrofilia e a velocidade
de excreo do xenobitico. As reaes mais importantes da fase II, quando se levam em
conta a quantidade e o nmero de xenobiticos metabolizados, so as adies de cido
glicurnico, sulfato ou glutationa ao xenobitico ou ao produto da fase I. Os substratos
xenobiticos para as reaes de glicuronidao e sulfatao so nuclefilos, enquanto
os substratos para as reaes de glutatiolao so eletroflicos. Menos comuns, porm
em alguns casos importantes, as reaes da fase II envolvem a adio de aminocidos,
geralmente glicina, glutamina ou taurina, aos grupos carboxila dos xenobiticos. Outras
reaes da fase II so as adies de grupos metila ou acetila. Os produtos das duas ltimas
reaes so incomuns para as reaes da fase II, porque, com exceo da metilao de
aminas com a formao de produtos quaternrios com carga, essas reaes frequentemente
produzem produtos mais lipoflicos.
A Figura3.9 traz alguns exemplos de reaes da fase II mais comuns com
produtos da fase I. Os substratos comuns para as reaes tradicionais de adio de
sulfato e cido glicurnico so tipos de lcoois, hidroxilaminas, fenis, aminas e
tiis, que so nuclefilos.

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Enzimas da fase I

59

FIGURA 3.9
Metabolismo de fase I e fase II.

Os substratos comuns para as reaes de deslocamento com a glutationa so epxidos,


haletos, sulfatos, grupos nitro, sulfonatos e tiocianatos. Outra classe importante de reaes
da fase II envolve a adio redutora da glutationa a sistemas a, b-insaturados como
quinonas, maleatos e certos compostos azo. Todos esses substratos so eletroflicos e,
por essa razo, so potencialmente reativos com molculas celulares.

ENZIMAS DA FASE I
Citocromo P450
As reaes das fases I e II so mediadas por grandes famlias de enzimas que esto
presentes, principalmente, no retculo endoplasmtico liso das clulas situadas nas portas
de entrada do corpo, ou seja, o intestino delgado, o fgado e os pulmes.
Vrios grupos de enzimas servem de mediadores s reaes da fase I de substncias
endgenas e exgenas, e as enzimas do grupo citocromo P450 servem de mediadores
maior parte dessas reaes. Essas enzimas, denominadas CYPs, so complexos que
contm heme e ferro, e que absorvem luz em grau mximo no comprimento de onda de
450nm quando expostos ao monxido de carbono. A superfamlia das CYPs consiste em
mais de 400 enzimas de 36 famlias expressas de modo diferente em aparentemente todas
as espcies, de bactrias e fungos a mamferos. O sequenciamento do genoma humano
revelou a existncia de 59 CYPs humanas; 3/4 dessas CYPs servem de mediadores no
metabolismo de substncias endgenas, como esteris, vitaminas e outros lipdios, e sua
expresso na populao humana exibe poucas diferenas interindividuais. Um quarto das
CYPs humanas parece estar envolvido principalmente no metabolismo dos xenobiticos,
e o nvel de expresso das enzimas muitas vezes altamente varivel entre os indivduos
e, ocasionalmente, em um mesmo indivduo. As enzimas esto expressas de modo
seletivo na maioria dos tecidos dos mamferos, e o nvel e a diversidade mais altos so
encontrados no fgado.

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60

CAPTULO 3 Biotransformao

As diferenas no repertrio de CYPs de espcies distintas podem ser muito grandes.


Por exemplo, as plantas do gnero Arabidopsis e o arroz normalmente expressam 239
e 458 CYPs diferentes, respectivamente. Alm disso, os roedores expressam quase
duas vezes mais CYPs (108 genes ativos) que os seres humanos. O grande nmero e a
diversidade das CYPs das plantas parecem ser responsveis pela grande diversidade de
produtos secundrios (substncias fitoqumicas) produzidos pelas plantas; muitos desses
produtos atuam na defesa da planta contra outros organismos. Os grupos bem menores de
CYPs expressos pelos mamferos parecem ter evoludo em grande parte para favorecer
a detoxificao e a excreo de grande quantidade de produtos secundrios de plantas.
Coerente com essa ideia o nmero maior de CYPs produzido pelos roedores, talvez
para lidar com a grande diversidade de substncias potencialmente txicas presentes em
suas dietas quando comparadas com a dieta humana mais seletiva.
A nomenclatura das CYPs baseada na homologia de enzimas relacionadas. As
CYPs que exibem uma identidade de aminocidos de menos de 40% so reunidas em
diferentes famlias, como 1, 2, 3, e assim sucessivamente. As CYPs que exibem identidade
sequencial de 40% a 55% so reunidas em diferentes subfamlias, como 2A, 2B, 2C, e
assim por diante. As enzimas que exibem identidade maior que 55% so reunidas na
mesma subfamlia 2A1, 2A2, 2A3 etc.
Das mais de 50 enzimas CYPs expressas nos seres humanos, os membros das famlias
1 a 4, que incluem apenas seis enzimas, medeiam o metabolismo de 90% das drogas clinicamente teis e, provavelmente, de grande quantidade de outros xenobiticos tambm.
As enzimas mais prevalentes desse grupo expressas no fgado humano so, em ordem
decrescente de nvel de expresso, a CYP3A4, a CYP2C9, a CYP2C8 e a CYP2A6.
As enzimas responsveis pelo metabolismo da maioria das drogas teis so, em ordem
decrescente de importncia, a CYP3A4, a CYP2D6, a CYP2C9 e a CYP2C19. Um dado
interessante que duas das enzimas mais importantes do metabolismo das drogas, a
CYP3A4 e a CYP2C9, tambm esto expressas em grande quantidade no fgado humano.
No entanto, as duas outras enzimas que so mais importantes no metabolismo das drogas,
a CYP2D6 e a CYP2C19, esto expressas em nveis comparativamente baixos. Supondo
que o nvel de expresso das enzimas deva corresponder ao nvel do substrato, as funes
das CYPs mais prevalentes, possivelmente no metabolismo fitoqumico, como a CYP2C8
e a CYP2A6, ainda no foram determinadas.
As reaes mediadas pelo citocromo P450 ocorrem em um complexo proteico ligado
membrana constituda de uma enzima CYP estreitamente associada NADPH-citocromo P450 redutase (CYP redutase). Em condies com oxigenao normal, a reao
catalisada pela CYP uma mono-oxigenao, na qual um tomo do oxignio molecular
incorporado em um substrato e o outro reduzido a H2O, com reduo equivalente do
NADPH. Conforme indicado na Figura3.10, a CYP precisa estar no estado ferroso (Fe+2)
reduzido para se ligar ao substrato e ao O2. Para tal ocorre um processo de duas etapas
que envolve, em primeiro lugar, a ligao do substrato forma frrica da enzima. Em
seguida, ocorre a transferncia de um eltron para produzir a CYP reduzida ligada ao
substrato. Eltrons so enviados do NADPH para a CYP por meio da flavoprotena CYP
redutase, que transfere eltrons do NADPH para a CYP por meio de reaes redox com
a flavina adenina dinucleotdeo (FAD) e a flavina mononucleotdeo (FMN). Depois de
uma srie de transferncias de eltrons, a gua, a CYP na forma frrica (Fe+3) oxidada e o
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Enzimas da fase I

61

FIGURA 3.10
Via oxidativa de NADPH-CYP.

xenobitico na forma oxidada so produzidos no lmen do retculo endoplasmtico liso.


O xenobitico oxidado pode, ento, passar para o citosol por difuso passiva ou sofrer
outras reaes de fase I e de fase II no retculo endoplasmtico.
Embora o complexo da enzima CYP seja mais ativo na oxidao dos xenobiticos,
esse sistema tambm contribui para a reduo de certas substncias, sobretudo daquelas
que contm partes com nitrognio oxidado. Assim, em condies com baixa tenso de
oxignio, como ocorre normalmente no trato gastrointestinal inferior e em alguns tecidos
doentes, como os tumores, a CYP redutase e a CYP podem mediar a transferncia de eltrons do NADPH, no para o oxignio, mas para grupos azo, nitro, nitroso, hidroxilamina
e xido de nitrognio de muitos xenobiticos, levando por fim produo de amina
totalmente reduzida (Figura3.10). Essa sequncia de reaes medeia a atividade biolgica
do composto nitro original de vrios modos, conforme descrito a seguir.
A adio inicial de um eltron ao grupo nitro produz um radical que pode reagir com o
oxignio molecular produzindo superxido e outras espcies reativas do oxignio (ERO).
Acredita-se que esse estresse oxidativo induzido seja responsvel tanto pelos efeitos
adversos de certos compostos nitro em tecidos normais quanto pelos efeitos benficos de
drogas antitumorais e antibacterianas. De fato, uma classe de agentes teraputicos,
denominados pr-drogas biorredutveis, explora os ambientes redutores dos tumores
para ter como alvo suas atividades. Um exemplo de pr-droga biorredutvel que contm
N-xido e bastante promissora a AQ4N, que reduzida nos tecidos tumorais hipxicos
a um derivado amino mais ativo, o AQ4 (Figura3.11). Essa reao mediada diretamente
pela CYP3A4, CYP1A1 e CYP1B1.

FIGURA 3.11
Reduo do xido de amina.

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62

CAPTULO 3 Biotransformao

Alm disso, o composto amino totalmente reduzido produzido no intestino pode ser
absorvido e transportado, por exemplo, para o fgado, onde convertido metabolicamente
em um eletrfilo forte que pode reagir com macromolculas celulares, produzindo mutaes ou outros efeitos txicos. O potente hepatocarcingeno, 2,6-dinitrotolueno, ativado
por meio desse mecanismo entero-heptico.

CYP3A4
A CYP3A4 a enzima mais importante da fase I nos seres humanos, porque a CYP
expressa em nvel mais alto nos seres humanos e a que medeia o metabolismo de mais
de 50% dos agentes teraputicos de muitos tipos e de uma porcentagem desconhecida de
substncias qumicas ambientais, como flavonoides, micotoxinas, como a aflatoxina B1,
pesticidas e vrios aditivos alimentares e, possivelmente, tambm de peptdios endgenos.
Embora a expresso da CYP3A4 tenha um nvel alto (40 a 50 vezes) de variabilidade
interindividual, essa enzima responsvel por at 25% do contedo proteico total do
fgado e por at 70% da expresso total das CYPs no intestino. Embora o teor intestinal
de CYP3A4 corresponda a aproximadamente 1% do teor do fgado, o intestino contribui
igualmente para o efeito metablico de primeira passagem dos substratos da CYP3A4.
Alm disso, a CYP3A4 parece cooperar com os transportadores (MDR) de xenobiticos
neutros, exibindo especificidade e inducibilidade similares pelo substrato e levando a uma
extrao de primeira passagem eficiente da droga no intestino. A expresso proteica da
CYP3A4 aumenta levemente do duodeno para o jejuno e diminui em aproximadamente
75% perto do leo e clon.
Como ocorre com a maioria dos membros das famlias CYP1-4, a atividade celular
da CYP3A4 est sujeita a uma modulao realizada por vrios mecanismos, que incluem
os efeitos sobre a atividade enzimtica e a regulao da expresso da enzima. A atividade
enzimtica da CYP3A4 inibida por vrios xenobiticos, entre eles o cetoconazol, a
troleandomicina e a furanocumarina 6,7-di-hidroxibergamotina , encontrada no
suco da toranja, por meio de mecanismos clssicos que envolvem a ligao do inibidor
ao stio ativo e o deslocamento do substrato. Alm disso, uma propriedade incomum da
CYP3A4 que ela altamente sensvel a outras substncias denominadas efetuadoras.
Esse tipo de regulao resulta do fato de que a enzima tem um stio ativo muito grande
capaz de acomodar duas molculas (do mesmo composto ou de compostos diferentes);
como resultado, a segunda molcula influencia a atividade da enzima sobre a primeira
substncia, levando ao aumento ou diminuio do metabolismo. Como exemplo do
resultado desse complexo de interaes tem-se o fato de que a velocidade do metabolismo
de um nico substrato pode aumentar de modo no linear com a concentrao do substrato. Alm disso, substncias efetuadoras como a a-naftoflavona e certos flavonoides
podem acelerar a oxidao de aflatoxinas, hidrocarbonetos aromticos policclicos e
hormnios sexuais. Por outro lado, a eritromicina pode inibir o metabolismo (mediado
pela CYP3A4) da testosterona por meio de um mecanismo que no reduz a ligao do
substrato com a enzima.
Alm desses efeitos sobre a atividade da CYP3A4, o nvel de expresso dessa enzima induzvel por vrias classes diferentes de compostos, que incluem tanto agentes
teraputicos quanto substncias qumicas da dieta. Os indutores qumicos da CYP3A4

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Enzimas da fase I

63

FIGURA 3.12
Agentes que induzem a CYP3A4.

compreendem um grupo variado de substncias que incluem rifamicina, carbamazepina,


glicocorticoides e a substncia fitoqumica hiperforina obtida da erva-de-so-joo
(Figura3.12). A induo da CYP3A4 mediada pelo receptor X de pregnanos (PXR),
pelo receptor constitutivo de androstanos (CAR) e pelo receptor de cidos biliares (FXR).
Quando ocorre a ligao de um ligante indutor, o conjunto indutorreceptor forma um
dmero com o receptor X do cido retinoico (RXR), e o dmero liga-se a um elemento
responsivo cognato na posio 5 a montante (upstream) do gene da CYP3A4, resultando
na ativao da transcrio. Todos os trs heterodmeros de receptores, PXR/RXR, CAR/
RXR e FXR/RXR, podem-se ligar ao mesmo stio promotor do DNA. A regio a montante
(upstream) do gene da CYP3A4 tem stios de ligao para vrios fatores de transcrio que
incluem o AP-3, os fatores nucleares dos hepatcitos (HNF)-4 e 5, e um elemento responsivo a glicocorticoides (GRE). O HNF-4 desempenha uma funo na expresso
induzvel e constitutiva da CYP3A4, a primeira por meio da modulao da expresso

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64

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.13
Ativao de genes por meio dos receptores AhR, CAR e PXR.

do gene mediada pelo PXR (Figura3.13). Constatou-se que apenas alguns compostos,
entre eles a droga antiepilptica fenitona , induzem a CYP preferencialmente por
meio do CAR, e no do PXR.
A CYP3A4 fundamental para a depurao metablica da vitamina D e fornece um
exemplo de interao importante entre droga e nutriente. J se sabe que o tratamento de
longa durao com algumas drogas antiepilpticas, que incluem o fenobarbital, a fenitona,
a carbamazepina e o agente antimicrobiano rifampicina, pode causar uma doena ssea
metablica, a osteomalacia, que caracterizada por uma sndrome dolorosa na qual ocorre
o amolecimento dos ossos dos adultos. Os efeitos so muito similares aos efeitos da
deficincia de vitamina D. Estudos estabeleceram que essas drogas ativam a expresso
da CYP3A4 por meio do PXR e aceleram o catabolismo da forma ativa da vitamina D a
1,25(OH)2D3 no fgado e no intestino humano. De fato, contrariamente s suposies
prvias, o receptor de esteroides e xenobiticos (SXR) reprime a expresso da CYP3A4
no fgado e no intestino, bloqueando, assim, o catabolismo da vitamina D nesses tecidos.

CYP1B1
Constatou-se que a CYP1B1 humana uma enzima importante na ativao de pr-carcingenos variados, como nitroarenos, hidrocarbonetos aromticos policclicos e
arilaminas, ao reativar metablitos que danificam o DNA. A CYP1B1 constitutivamente
expressa nos tecidos esteroidognicos como o tero, as mamas, os ovrios, os testculos,
a prstata e as glndulas suprarrenais. A enzima tambm est presente em muitos outros tecidos extra-hepticos, entre eles os rins, o timo, o bao, o encfalo, o corao,

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Enzimas da fase I

65

os pulmes, o clon e o intestino, e est expressa em nveis altos em ampla gama de


cnceres humanos, que incluem os cnceres de pele, encfalo, testculo e mama, quando
comparados ao tecido no transformado. Embora o significado desta ltima observao
relativa ao desenvolvimento de tumores no seja claro, ela sugere que a CYP1B1 pode
estar envolvida no metabolismo de um substrato endgeno que essencial para a sobrevivncia ou para o comportamento das clulas transformadas.
Os substratos da CYP1B1 compreendem substncias endgenas e exgenas.
Essa enzima ativa no metabolismo do estradiol, bem como de hidrocarbonetos
carcingenos, como o benzo[a]pireno e o 7,12-dimetilbenz[a]antraceno. Ela serve
de mediadora na oxidao da cafena e da teofilina, e na O-desalquilao da etoxicumarina, da etoxi-trifluorometilcumarina e da etoxirresorufina. menos ativa no
metabolismo da etoxirresorufina que a CYP1A1, que no est expressa no fgado
humano. No entanto, a CYP1B1 inativa na oxidao de muitas outras drogas que
so substratos especficos de outras CYPs.
Por causa da possvel importncia da atividade da CYP1B1 na tumorignese, h interesse considervel na identificao de inibidores seletivos dessa enzima. As substncias
de ocorrncia natural que exibem essa atividade inibidora incluem a xantotoxina, certas
furanocumarinas lineares e o flavonoide homoeriodictiol. Os inibidores seletivos sintticos
da CYP1B1 incluem certos derivados de hidrocarbonetos aromticos policclicos como o
pireno, o 2-etinilpireno e a 3,39,4,49,59-pentaclorobifenila e certos derivados dos estilbenos
metoxilados relacionados ao resveratrol. No fgado, h um nvel elevado de expresso
constitutiva do gene da CYP1B1, a qual aparentemente depende de ligantes endgenos
ou exgenos do receptor de aril hidrocarboneto (AhR).
Como ocorre com outros membros da famlia CYP1, a ativao da transcrio do gene
da CYP1B1 estimulada principalmente por hidrocarbonetos policclicos pela ativao
do AhR (Figura3.13). A regio promotora do gene da CYP1B1 contm cinco elementos
responsivos a xenobiticos (XRE)/elementos responsivos dioxina (DRE), que so os
stios de ligao do heterodmero, composto pelo AhR ativado e pelo translocador nuclear
de aril hidrocarbonetos (Arnt). O Arnt uma protena nuclear importante para a resposta
das clulas aos xenobiticos e hipxia. Conforme indicado na Figura3.14, o AhR existe em estado latente no citoplasma, associado a um complexo de protenas chaperonas
HSP90, XAP2 e p23. Depois da ligao do ligante, o Ahr do complexo ativado por
uma mudana conformacional que induz a dissociao da HSP90 e expe um sinal (ou
sinais) de localizao nuclear. Em seguida, o conjunto liganteAhR ativado transloca-se
para o ncleo e forma um heterodmero com a protena Arnt estreitamente relacionada
j presente no ncleo. Esse complexo (xenobitico-AhR/Arnt) liga-se ao XRE/DRE das
regies promotoras dos genes responsivos.
Outro componente importante da regulao da expresso dos genes responsivos ao
AhR o repressor do AhR (AhRR). Essa protena est localizada no ncleo na forma de
um heterodmero com o Arnt. O heterodmero AhRR/Arnt tambm reconhece os XRE,
mas age como um repressor transcricional. Assim, o AhRR age como um regulador
negativo do AhR ao competir com o AhR na formao de um heterodmero com o Arnt
e ao se ligar sequncia XRE. Como o gene do AhRR dos roedores contm vrias
sequncias XRE, o AhRR indutvel de um modo que depende do AhR. Assim, o AhRR

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66

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.14
Regulao da atividade do AhR.

pode regular de modo negativo a expresso dos genes responsivos ao AhR como parte
de uma ala de retroalimentao reguladora.

CYP2E1
A CYP2E1 principalmente uma enzima de mamferos; tem grande importncia
porque metaboliza vrias substncias endgenas com peso molecular baixo e grande
nmero de xenobiticos, em alguns casos por meio de processos que resultam na ativao
de carcingenos. A CYP2E1 expressa constitutivamente no fgado e indutvel por seus
substratos endgenos, etanol, acetona e outras cetonas endgenas. Embora a enzima esteja
expressa constitutivamente em nveis baixos ou indetectveis nos tecidos extra-hepticos,
aps a induo a presena da protena torna-se evidente em muitos tecidos, entre eles a
mucosa do nariz e da boca, o esfago, os rins, os pulmes, o encfalo, a medula ssea,
os linfcitos e a parte proximal do clon.
Uma das caractersticas incomuns da CYP2E1 sua seletividade por muitos substratos com baixo peso molecular. Seus substratos fisiolgicos parecem ser os precursores
gliconeognicos acetona e acetol, bem como cidos graxos. Exemplos dos mais de 80
substratos xenobiticos incluem: etanol, acetaldedo, acetaminofeno, acrilamida, anilina,
benzeno, tetracloreto de carbono, N-nitrosodimetilamina e cloreto de vinila. A Figura3.15

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Enzimas da fase I

67

FIGURA 3.15
Reaes catalisadas pela CYP2E1.

mostra alguns exemplos dos tipos de reao mediados por essa verstil enzima: a desidrogenao do acetaminofeno e a epoxidao do cloreto de vinila.
H grande interesse nos modos de reduzir a atividade da CYP2E1 por causa do
papel determinante dessa enzima na ativao de vrios carcingenos importantes. Os
inibidores farmacuticos comuns da CYP2E1 so molculas aromticas relativamente
pequenas com estrutura relacionada ao acetaminofeno e incluem a clorzoxazona (inibio
competitiva), a isoniazida (inibio no competitiva), o 4-metilpirazol (inibidor suicida) e
o 1-fenilimidazol (competitiva) Figura3.16. O resveratrol, uma substncia fitoqumica
da uva, a genestena e o equol, isoflavonas da soja, e o dialildissulfeto, um produto do
alho, so inibidores no competitivos da CYP2E1.
O mecanismo da regulao da expresso da CYP2E1 complexo e modulado em
vrios nveis moleculares por influncias endgenas e exgenas. As evidncias de que
o nvel da protena CYP2E1 rigorosamente regulado provm da observao de que,
embora o nvel da protena CYP2E1 corresponda a apenas pequena porcentagem dos
nveis da CYP3A4 no fgado, o nvel do RNAm da CYP2E1 at 1.000 vezes maior
que o nvel do RNAm da CYP3A4. Estudos com ratos mostraram aumentos da protena
CYP2E1 que resultam de efeitos transcricionais ou ps-transcricionais que surgem aps
diabetes quimicamente induzido e inanio. Uma vez que o diabetes est associado a
nveis sricos altos de corpos cetnicos, os quais so substratos da CYP2E1, o aumento
da protena pode decorrer em grande parte da estabilizao da protena. O tratamento com
insulina provoca diminuio da protena CYP2E1 no diabetes quimicamente induzido
ao aumentar a velocidade de renovao (turnover) do RNAm. A induo da protena
CYP2E1 maior no fgado e na gordura dos ratos obesos, e em ratos normais sob dieta
rica em lipdios, quando comparados aos ratos normais sob dietas normais com baixo teor

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68

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.16
Inibidores da CYP2E1.

de gorduras. A expresso da CYP2E1 em cultura de hepatcitos humanos reduzida por


vrias citocinas, que incluem a IL-1, a IL-6 e o TNF-a, por meio de um mecanismo que
envolve a diminuio da transcrio e o aumento da estabilidade do RNAm. Os principais
mecanismos por meio dos quais os nveis da protena CYP2E1 se elevam envolvem a
estabilizao ps-traducional contra a degradao proteossmica como consequncia
da ligao da protena a substratos. Os ativadores desse modo altamente eficiente de
regulao ainda no foram bem determinados.

PEROXIDASES
As peroxidases constituem um grupo relativamente pequeno, porm importante,
de protenas que contm heme; elas servem de mediadores na oxidao de substncias endgenas e exgenas por meio de um mecanismo que envolve o perxido
como o agente oxidante (Figura3.17). A famlia das peroxidases humanas inclui

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Peroxidases

69

FIGURA 3.17
Reaes de peroxidase.

mieloperoxidase (MPO), peroxidase de eosinfilos (EPO), peroxidase uterina,


lactoperoxidase (LPO), presente nas glndulas mamrias, peroxidase salivar, peroxidase tireoidiana e prostaglandinas H1/2 sintases (PHSs) presentes nas clulas da
inflamao, no encfalo, nos pulmes, nos rins, no trato GI e na bexiga urinria.
A MPO, a EPO e a LPO so enzimas solveis em gua expressas principalmente
nos lisossomos, respectivamente, de neutrfilos, eosinfilos e clulas secretoras de
glndulas excrinas. Os lisossomos so organelas citoplasmticas delimitadas por
membrana encontradas nas clulas eucariticas; eles contm muitas enzimas digestivas que so mantidas em um pH em torno de 5,0. Os neutrfilos e os eosinfilos so
tipos de glbulos brancos importantes para a defesa do corpo contra microrganismos
e vrus. A MPO e a EPO so liberadas no interior do vacolo fagoctico e no plasma,
enquanto a LPO secretada no leite, na saliva e nas lgrimas. Essas peroxidases
tm a funo de oxidar cloretos, brometos ou tiocianatos para formar oxidantes
fortes (p.ex., o cido hipocloroso), que matam os microrganismos como parte do
papel de defesa contra bactrias e parasitas. Ao contrrio das enzimas CYP, que
necessitam de NADPH para metabolizar xenobiticos, as peroxidases acoplam-se
reduo do perxido de hidrognio e de hidroperxidos de lipdios na oxidao
de outros substratos.
A PHS tem duas atividades catalticas: a primeira reao a ciclo-oxigenao que
converte cido araquidnico em endoperxido-hidroperxido cclico (PGG2). A segunda
reao uma peroxidao que converte o hidroperxido no lcool correspondente (PGH2)
e est acoplada oxidao de um doador de eltrons (Figura3.18).
As peroxidases so importantes na produo do estresse oxidativo e no metabolismo
de muitos xenobiticos. Os xenobiticos podem atuar como doadores de eltrons e so
co-oxidados para formar radicais que, por sua vez, co-oxidam vrios doadores de eltrons
fisiolgicos, por exemplo, protenas, cidos nucleicos e lipdios. A PHS pode bioativar
carcingenos como a b-naftilamina, um carcingeno que afeta a bexiga, e certos hidrocarbonetos aromticos policclicos, dando origem a radicais intermedirios, eletroflicos,
que podem reagir com macromolculas celulares (Figura3.19). A produo de um forte
oxidante como o hipoclorito parte da resposta de defesa resultando na oxidao no
seletiva de certas molculas do parasita e do hospedeiro. Um resultado comum desse
estresse oxidativo induzido a agranulocitose um distrbio agudo do sangue muitas
vezes causado por radioterapia ou farmacoterapia e caracterizado pela reduo intensa
dos granulcitos (um tipo de glbulo branco).

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70

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.18
Reao do cido araquidnico mediada pela prostaglandina H sintase.

FIGURA 3.19
Ativao de hidrocarbonetos aromticos pela prostaglandina H sintase.

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Peroxidases

71

O hipoclorito oxida a glutationa, tiis e tioteres de protenas, e converte aminocidos em haloaminas. O hipoclorito forma produtos de oxidao ao reagir com
ligaes insaturadas entre carbonos de cidos graxos, colesterol e alguns aminocidos, o que afeta as membranas e as funes das protenas, levando lise celular
e morte. Alm disso, a leucemia mieloide aguda resultante da quimioterapia com
etoposdeo um inibidor fenlico da topoisomerase ou a leucemia induzida pela
exposio crnica ao benzeno tm sido atribudas a radicais fenoxilas com efeitos
pr-oxidantes sobre o DNA formados pelo metabolismo do etoposdeo ou do fenol,
respectivamente, pela MPO e pelo H2O2. O tamoxifeno (um trifeniletileno) utilizado
no tratamento do cncer de mama metasttico ou como terapia adjuvante e uma das
drogas anticancerosas mais seguras disponveis, porm um hepatocarcingeno em
ratos e pode induzir cncer de tero em mulheres. A peroxidase catalisa a ativao
do 4-hidroxitamoxifeno, um metablito importante que forma adutos de DNA e se
liga covalentemente a protenas.
A Figura3.20 mostra a converso mediada pela peroxidase de um metablito
importante (DMB1) do agente anti-inflamatrio indometacina em um produto eletroflico. Essa reao ilustra a reao de desidrogenao final com a formao de
quinonas e iminoquinonas reativas de potencialmente muitas substncias endgenas
e exgenas.

FIGURA 3.20
Ativao da indometacina mediada pela peroxidase.

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72

CAPTULO 3 Biotransformao

MONO-OXIGENASES QUE CONTM FLAVINA (FMOs)


As FMOs humanas compreendem um grupo de cinco enzimas ligadas membrana
que servem de mediadores seletivos no processo de oxidao de heterotomos nucleoflicos de xenobiticos lipoflicos. Os substratos comuns incluem a trimetilamina,
a nicotina e a cimetidina. Os produtos das oxidaes das FMOs geralmente so mais
polares e mais facilmente excretados. Embora esse processo geralmente reduza a
toxicidade da maioria dos substratos, ele tambm pode reduzir a utilidade teraputica
de substncias como o sulindaco, que uma pr-droga empregada na quimiopreveno do cncer colorretal (Figura3.21A). Sob condies normais, a poro sulfxido
do sulindaco reduzida ao sulfeto ativo. A reoxidao do sulfeto ao sulfxido e,
em seguida, sulfona pela ao da FMO bloqueia a etapa de ativao necessria da
droga. Outro efeito potencialmente adverso da FMO a oxidao inicial de certas
aminas aromticas que leva produo de intermedirios eletroflicos reativos que
podem ligar-se a macromolculas celulares, como ilustrado na Figura3.21B para a
fluorenilamina. O indol-3-carbinol e o N,N-dimetilamino estilbeno carboxilato esto
entre os poucos inibidores competitivos conhecidos da FMO.
As isoenzimas da FMO esto expressas de modo diferente; os nveis mais altos da
FMO1 e da FMO2 ocorrem, respectivamente, nos rins e nos pulmes de adultos, enquanto
os maiores nveis de expresso da FMO3, FMO4 e FMO5 so vistos no fgado de adultos.
Curiosamente, a expresso das FMO2-5 no fgado fetal corresponde a aproximadamente
10% ou menos da expresso dessas enzimas no fgado adulto, enquanto a expresso da

FIGURA 3.21
A) Oxidao do enxofre do sulindaco catalisada pela FMO. B) Oxidao de aminas catalisada
pela FMO.

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Epxido hidrolase (EH)

73

FMO1 no fgado fetal aproximadamente 10 vezes maior que a expresso da mesma


enzima no fgado de adultos.
A expresso da FMO mostra pouca resposta aos xenobiticos e mais responsiva ao
estado fisiolgico. Contudo, certos hormnios podem influenciar a atividade das FMOs.
Por exemplo, a expresso das FMOs nos pulmes e rins de camundongos regulada
positivamente pela testosterona e reprimida pelo estradiol. O cortisol regula a atividade
heptica das FMOs nos camundongos fmeas. A expresso do RNAm e da protena
FMO2 durante a gestao correlaciona-se com as concentraes plasmticas de progesterona e corticosterona. Observou-se uma variao de at 20 vezes na atividade das FMOs
durante o ciclo reprodutivo dos porcos. Observou-se tambm que dieta, idade, sexo, nvel
de diabetes e etnia tm efeitos relativamente pequenos sobre as atividades das FMOs.

EPXIDO HIDROLASE (EH)


Epxidos (oxiranos) de muitos tipos esto presentes no ambiente ou so produzidos
endogenamente por enzimas oxidativas como as CYPs e as peroxidases. Embora a maioria
dessas substncias seja relativamente estvel nas clulas, vrias delas so eletrfilos fortes
que podem reagir com macromolculas celulares e danificar as clulas. Em alguns casos,
epxidos de lipdios endgenos so molculas sinalizadoras importantes para as respostas
do organismo. Por exemplo, o papel da sEH no desenvolvimento da sndrome do desconforto respiratrio do adulto e da falncia de vrios rgos foi estabelecido por meio
da identificao da leucotoxina diol um metablito dos epxidos de cidos graxos por
ao da sEH como importante agente desencadeador daqueles efeitos muitas vezes
fatais. Os nveis desses epxidos no interior das clulas so regulados em grande parte
pela famlia de enzimas epxido-hidrolases. Essas enzimas so discutidas juntamente
com as enzimas metablicas da fase I, porque, como as esterases que geralmente so
consideradas enzimas da fase I, as epxido-hidrolases medeiam a adio trans de gua
molcula do substrato.
H cinco formas distintas de enzimas epxido-hidrolases (EHs) nos mamferos: a
epxido-hidrolase microssomal (mEH), a epxido-hidrolase solvel (sEH), a colesterol
epxido-hidrolase (chEH), a LTA4 hidrolase e a hepoxilina hidrolase. A mEH medeia o
metabolismo, principalmente, dos epxidos xenobiticos e exibe uma especificidade extraordinariamente ampla pelo substrato. Essa enzima pode mediar a inativao de epxidos
xenobiticos, como a aflatoxina B1-9,10-epxido, enquanto serve de mediador da hidrlise
de um epxido na via metablica que ativa o benzo[a]pireno, originando o carcingeno
final benzo[a]pireno-7,8-di-idrodiol-9,10-epxido. A sEH complementa a atividade da
mEH na hidrlise de um leque amplo de epxidos (xenobiticos) mutagnicos, txicos e
carcinognicos. Por exemplo, a sEH hidrolisa de preferncia epxidos com substituintes
anti, ao passo que a mEH hidrolisa principalmente epxidos com substituintes sin. Alm
disso, a sEH medeia a hidrlise de certos epxidos de cidos graxos endgenos, como os
epxidos do cido araquidnico, tambm denominados cidos epoxieicosatrienoicos ou
EETs, e os epxidos do cido linoleico, tambm chamados de leucotoxinas, envolvidos
na regulao da presso arterial e da inflamao. Os substratos tpicos da mEH (classe
A) e da sEH (classe B) so apresentados na Figura3.22. As trs ltimas hidrolases, a

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74

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.22
Substratos epxidos para a epxido-hidrolase.

chEH, a LTA4 hidrolase e a hepoxilina hidrolase, so especficas para certos substratos


endgenos, como seus nomes indicam. A atividade da mEH mostra uma dependncia
do pH; em pH de 9,0, a enzima hidrolisa preferencialmente o ismero cis do xido de
estilbeno, enquanto em pH de 7,4 a preferncia para o ismero trans.
Nos ltimos anos, tem crescido o interesse pelos inibidores das EHs com a descoberta de que os inibidores seletivos so teis no estudo do mecanismo de ao
das enzimas e que a inibio da hidrlise de certos epxidos endgenos pode trazer
benefcios teraputicos. A Figura3.23 mostra inibidores seletivos da mEH e da sEH.
Os inibidores da classe A so seletivos para a mEH, enquanto os inibidores da classe
B so seletivos para a sEH.
As epxido-hidrolases so encontradas em praticamente todos os tecidos dos
mamferos. Os nveis mais altos da mEH so detectados no fgado, nos rins e nos
testculos, e uma expresso 0,1 a 0,01 vez mais baixa encontrada nos pulmes e
nos linfcitos. A mEH est expressa, principalmente, no retculo endoplasmtico
em estreita associao com as enzimas CYPs, o que facilita a hidrlise eficiente

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Esterases

75

FIGURA 3.23
Inibidores da classe A e da classe B que agem sobre a epxido-hidrolase.

dos produtos das CYPs. H relatos de que a variao interindividual da expresso


das EHs chega a ser de 40 vezes, e os indivduos que expressam nveis baixos de
EHs so mais suscetveis aos efeitos adversos de certos frmacos, como o acetaminofeno e a fenitona. A expresso da mEH induzida 2 a 3 vezes por ligantes
do CAR como o fenobarbital e por ligantes do AhR como o 3-metilcolantreno,
e at 10 vezes pelos ativadores da via de resposta antioxidante como o BHA e o
BHT, e pela radiao ionizante. A expresso da sEH induzida por substncias
conhecidas como proliferadores de peroxissomos, que incluem o clofibrato, e tambm por contaminantes ambientais comuns, como os plastificantes do tipo steres
de ftalato.

ESTERASES
Carboxilesterases (CES)
A hidrlise dos steres xenobiticos mediada principalmente por um grupo de
carboxilesterases (CES), organofosfatases e colinesterases. As colinesterases sero discutidas mais adiante no Captulo9. As CES dos mamferos compreendem uma famlia
multignica cujos produtos genticos esto localizados no retculo endoplasmtico de
vrios tecidos. Essas enzimas catalisam eficientemente a hidrlise de diversas substncias
qumicas que contm ster e amida, assim como de drogas e pr-drogas, nos respectivos
cidos e lcoois livres. Elas esto envolvidas na detoxificao ou na ativao metablica
de vrias drogas, agentes txicos ambientais e carcingenos, como o metil-2,4-D, a permitrina, o acetato de vinila e a cocana (Figura3.24).
A hidrlise do acetato de vinila mediada pela carboxilesterase necessria para a
produo de acetaldedo um agente intracelular ativo que forma ligaes cruzadas
e do metablito citotxico, cido actico. As converses das pr-drogas CPT-11 e paclitaxel-2-etilcarbonato em seus metablitos ativos, SN-38 e paclitaxel, respectivamente,

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CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.24
Substratos para as carboxilesterases.

tambm so mediadas pela CES. A CES tambm catalisa a hidrlise de compostos


endgenos, como os steres acilglicerol de cadeia curta e longa, acilcarnitina de cadeia
longa e acilcoenzima A de cadeia longa (CoA).
A expresso da CES ubqua, com nveis altos no fgado, no intestino delgado, nos
rins e nos pulmes. Os poucos trabalhos sobre a regulao da expresso dessas enzimas
indicam que as isoenzimas dos roedores so induzidas pelo fenobarbital, aminopirina,
aroclor, hidrocarbonetos aromticos policclicos, glicocorticoides, pregnenolona-16,
a-carbonitrila e proliferadores de peroxissomos, o que revela o envolvimento de muitos
sistemas de receptores na regulao da expresso da CES.
Existe interesse no desenvolvimento de inibidores seletivos no txicos da CES que
poderiam ser utilizados na preveno da toxicidade das drogas, por exemplo, ao inibir
a produo de morfina a partir da herona, ou no aumento da meia-vida das drogas
que so inativadas pela CES. Essas drogas incluem o flestolol, um agente bloqueador
beta-adrenrgico cuja meia-vida consideravelmente reduzida in vivo por causa da
hidrlise mediada pela CES. A administrao de um inibidor especfico junto com a
droga de escolha poderia proporcionar concentraes plasmticas prolongadas e, como
consequncia, aumentar a eficcia da droga.

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Metabolismo de fase II dos xenobiticos

77

Paraoxonase
A paraoxonase-1 (PON1) uma enzima que pertence a uma famlia de genes que
contm trs membros, cada um dos quais altamente conservado na evoluo dos mamferos. Os outros membros so designados PON2 e PON3. Embora haja consenso de que
os membros da famlia das paraoxonases tm uma influncia protetora geral, a funo
biolgica especfica dessas enzimas permanece indeterminada. O papel toxicolgico de
proteger do envenenamento ambiental por derivados dos organofosfatos guiou grande
parte do trabalho anterior realizado com essas enzimas. Mais recentemente, o interesse
clnico tem-se concentrado no papel protetor exercido pela enzima na doena vascular por
meio de um impacto hipottico sobre a oxidao dos lipdios das lipoprotenas. A recente
confirmao de que a principal atividade das paraoxonases a de uma lactonase expande
consideravelmente as potenciais fontes de substratos biolgicos para a enzima. Estudos
sobre esses substratos podem esclarecer ainda mais os diferentes mecanismos por meio
dos quais as paraoxonases influenciam de modo benfico a aterosclerose, assim como
definem os possveis papis na limitao da infeco bacteriana e na imunidade inata.
A expresso de cada enzima PON diferente. A PON1 e a PON3 esto expressas no
fgado e so secretadas no sangue, onde esto associadas a partculas de lipoprotenas de
alta densidade (HDL). A PON2 no est presente no sangue, mas est expressa em vrios
tecidos, entre eles o corao, os pulmes, o fgado e o encfalo.
Comparado s outras enzimas que metabolizam xenobiticos, pouco se sabe a respeito
da regulao da expresso das PONs. Um estudo mostrou que o cido fenofbrico pode
aumentar a transcrio da PON1 em 70% por meio de um mecanismo que aparentemente
envolve a ativao do receptor X do fgado (LXR). Alm disso, antioxidantes da dieta, como
os polifenis, aumentam a expresso e a atividade do RNAm da PON1, aparentemente por
meio de um mecanismo dependente do receptor de aril hidrocarbonetos.
Estudos sobre as atividades enzimticas de PONs purificadas mostraram que elas
so lactonases/enzimas lactonizantes, com alguns substratos que se sobrepem (p.ex.,
lactonas aromticas), mas tambm tm especificidades distintas para substratos. Todas
as trs PONs metabolizam de modo muito eficiente a hidrlise da 5-hidroxi-cido eicosatetraenoico-1,5-lactona e da 4-hidroxi-cido docosa-hexaenoico-1,4 lactona, que so
produtos da oxidao enzimtica e no enzimtica do cido araquidnico e do cido
docosa-hexaenoico, respectivamente, e podem ser os substratos endgenos das enzimas.
Os organofosfatos so hidrolisados quase exclusivamente pela PON1, enquanto substratos farmacolgicos como a lovastatina e a espironolactona so hidrolisados apenas pela
PON3. De especial interesse a capacidade das PONs humanas, sobretudo da PON2,
de hidrolisar e, dessa forma, inativar as N-acil-homoserina lactonas, que so sinais de
quorum sensing de bactrias patognicas.

METABOLISMO DE FASE II DOS XENOBITICOS


A funo do metabolismo de fase II converter o xenobitico original ou um
metablito funcionalizado da fase I em um produto solvel em gua que pode ser
excretado na urina ou na bile. Em quase todos os casos, os metablitos da fase II so

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78

CAPTULO 3 Biotransformao

menos txicos que o composto-me ou o metablito da fase I. A grande maioria das


reaes da fase II envolve a adio de uma molcula endgena polar como o cido
glicurnico, um sulfato ou a glutationa ao produto da fase I (Figura3.9) para gerar
produtos com peso molecular maior. Esses produtos muitas vezes so chamados de
conjugados para refletir o fato de que resultam da combinao de duas molculas
precursoras. Uma importante distino entre essas reaes que os substratos para
a glicuronidao e para a conjugao com sulfato so nuclefilos, enquanto os
substratos para a conjugao com a glutationa so eletrfilos. Assim, a capacidade
metablica combinada da fase II de um organismo pode mediar a converso de
produtos da fase I com um conjunto diversificado de substratos qumicos em produtos
solveis em gua.

Conjugao com o cido Glicurnico


A glicuronidao uma via importante da biotransformao de xenobiticos da
maioria das espcies de mamferos, inclusive dos humanos. Os substratos xenobiticos para a reao incluem grande nmero de lcoois, fenis, cidos carboxlicos,
aminas e tiis. Essa reao enzimtica mediada por um grupo de uridina difosfato-glicuronil transferases (UGTs) que esto localizadas na membrana do retculo
endoplasmtico (RE) de fgado, intestino, pele, encfalo, bao e mucosa nasal. O
substrato codjuvante para a reao a uridina difosfato-cido glicurnico (UDPGA), que sintetizada no citosol a partir da glicose e transportada ativamente para
o interior do RE.
Como mostrado na Figura3.25, o b-glicurondeo produzido na reao transportado ativamente para fora do fgado pelo transportador de nions orgnicos
(TAO) e levado para o sangue. Se o produto tiver peso molecular de menos de 350
Da, estar sujeito depurao renal, que auxiliada pelo transportador associado
resistncia a mltiplas drogas (MDR) ou, possivelmente, inibida pelo peptdio PEP

FIGURA 3.25
Via da glicuronidao da fase II.

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Metabolismo de fase II dos xenobiticos

79

e pelos transportadores de ctions orgnicos (TCO). Processos similares podem


mediar a excreo biliar dos metablitos xenobiticos da fase II com peso molecular
de mais de 350 Da.
Aproximadamente 15 UGTs foram descritas em seres humanos. Os resultados de
estudos de epidemiologia molecular indicam que a UGT2B7, a UGT1A9 e a UGT1A7
so importantes para o metabolismo e excreo de certos carcingenos do tabaco, que
incluem a 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK) e o benzo[a]pireno (BaP)
e que deficincias na expresso ou na atividade dessas enzimas esto relacionadas a maior
suscetibilidade ao cncer de pulmo em tabagistas.
Conforme mencionado previamente no Captulo1, a glicuronidao frequentemente
desempenha um papel importante no processo da circulao entero-heptica. Assim, a
desconjugao de um glicurondeo pode ser mediada pela atividade da b-glicuronidase das
bactrias do intestino, a qual libera o xenobitico que reabsorvido, entra no sangue e
transportado pela veia porta at o fgado, onde pode ser conjugado novamente, originando
um novo glicurondeo. Esse processo pode aumentar consideravelmente o tempo de permanncia do xenobitico no corpo.

Conjugao com Sulfatos


Muitos dos xenobiticos e substratos endgenos que sofrem O-glicuronidao, entre
eles lcoois, aminas, fenis e hidroxilaminas, tambm sofrero conjugao com sulfatos (Figura3.26). Contudo, ao contrrio das reaes de glicuronidao, as reaes de
sulfatao da fase II no produzem sulfatos estveis de cidos carboxlicos. O substrato
endgeno coadjuvante para a reao o derivado ativado fosfoadenosina-fosfossulfato
(PAPS). Os conjugados formados com sulfato, que so sais de cidos fortes, so menos
solveis em lipdios que os glicurondeos e, por essa razo, mais facilmente excretados,
geralmente pela ao dos TAOs ativos dos rins.

FIGURA 3.26
Via da sulfatao da fase II.

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80

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.27
Reaes da fase II com o acetaminofeno.

Conforme ilustrado na Figura3.27, com relao ao acetaminofeno, as sulfotransferases, que so enzimas com alta afinidade e baixa capacidade quando comparadas s
UGTs, medeiam a conjugao de concentraes baixas do xenobitico at o sulfato correspondente, enquanto os produtos resultantes das reaes mediadas pela UGTs predominam
em concentraes altas do substrato.
Como ocorre com os conjugados do tipo glicurondeo, muitos conjugados do tipo
sulfato que so excretados na bile podem entrar na circulao entero-heptica aps
sofrer hidrlise por ao das arilsulfatases ou arilsulfato sulfotransferases da microflora
intestinal.
H nove genes que codificam as sulfotransferases citoslicas nos seres humanos, e
eles pertencem s famlias de genes SULT1 ou SULT2. Estudos recentes mostraram que
uma mutao com perda de funo no gene SULT1A1 est associada a um aumento de
3,5 vezes no risco de cncer de esfago em indivduos do sexo masculino que fumam
tabaco e so consumidores pesados de etanol.

Conjugao com a Glutationa


Os substratos para a conjugao com a glutationa englobam um enorme leque
de xenobiticos eletroflicos ou de metablitos de xenobiticos. Visto que os xenobiticos eletrfilos so responsveis pelos efeitos txicos de muitos agentes txicos

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Metabolismo de fase II dos xenobiticos

81

FIGURA 3.28
Reao (da fase II) da glutationa com epxidos.

ambientais, as reaes de conjugao com a glutationa so extremamente importantes


para a proteo dos organismos contra esses agentes txicos. Os substratos para as
glutationas S-transferases (GSTs) compartilham trs caractersticas em comum:
(1) so hidrofbicos, (2) so eletroflicos e (3) reagem no enzimaticamente com a
glutationa em velocidade lenta, porm mensurvel. A grande importncia biolgica
dessas reaes evidenciada pelo fato de que a concentrao da glutationa no fgado
muito alta (10mM) e que as GSTs constituem cerca de 10% de toda a protena
celular. A reao geral mediada pela GST de um epxido com a glutationa est ilustrada na Figura3.28.
As GSTs so homodmeros compostos de protenas relativamente pequenas (23-29
kDa), expressas principalmente na forma de protenas citoslicas, solveis (95%), havendo
pequena porcentagem expressa na forma de enzima ligada a membranas em microssomos
(5%). A GSTA1 uma protena solvel extremamente abundante que originalmente
foi chamada de ligandina por causa de sua capacidade considervel de ligao a muitos
xenobiticos.
Os conjugados com a glutationa podem ser formados no fgado e ser excretados
intactos na bile ou podem ser convertidos em cidos mercaptricos nos rins e excretados na urina, como ilustra a Figura3.29. Essa converso em cido mercaptrico
aumenta a eficincia da excreo nos rins por meio do transportador ativo de nions
orgnicos.
Estudos sobre o papel dos polimorfismos dos genes das GSTs em doenas indicam
que a deficincia de outra GST solvel, a GSTM1, est associada a risco maior de cncer

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82

CAPTULO 3 Biotransformao

FIGURA 3.29
Via da formao do cido mercaptrico.

de pulmo, bexiga, estmago, clon e pele, o que sugere que essa isoenzima pode mediar
a detoxificao de certos carcingenos. Estudos com carcingenos obtidos da fumaa do
tabaco confirmaram esses achados.

Leituras complementares
Brown, C.M., Reisfeld, B., Mayeno, A.N. (2008). Cytochromes P450: A structure-based summary
of biotransformations using representative substrates. Drug Metab. Rev. 40:1-100.
Copple, I.M., Goldring, C.E., Kitteringham, N.R., Park, B.K. (2008). The Nrf2-Keap1 defence
pathway: Role in protection against drug-induced toxicity. Toxicol. 246:24-33.
Finel, M., Kurkela, M., (2008). The UDP-glucuronosyltransferases as oligomeric enzymes. Curr.
Drug Metab. 9:70-76.
Furness, S.G., Lees, M.J., Whitelaw, M.L. (2007). The dioxin (aryl hydrocarbon) receptor as
a model for adaptive responses of bHLH/PAS transcription factors. FEBS Lett. 581:36163625.
Jana, S., Paliwal, J. (2007). Molecular mechanisms of cytochrome P450 induction: Potential for
drug-drug interactions. Curr. Protein Pept. Sci. 8:619-628.
Johnson, W.W. (2008). Cytochrome P450 inactivation by pharmaceuticals and phytochemicals:
Therapeutic relevance. Drug Metab. Rev. 40:101-147.
Lindsay, J., Wang, L.L., Li, Y., Zhou, S.F. (2008). Structure, function and polymorphism of human
cytosolic sulfotransferases. Curr. Drug Metab. 9:99-105.

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Metabolismo de fase II dos xenobiticos

83

Mitchell, S.C. (2008). Flavin mono-oxygenase (FMO)The other oxidase. Curr. Drug Metab.
9:280-284.
Moskaug, J.O., Carlsen, H., Myhrstad, M.C., Blomhoff, R. (2005). Polyphenols and glutathione
synthesis regulation. Am. J. Clin. Nutr. 81:277S-283S.
Pool-Zobel, B., Veeriah, S., Bhmer, F.D. (2005). Modulation of xenobiotic metabolising enzymes
by anticarcinogensFocus on glutathione S-transferases and their role as targets of dietary
chemoprevention in colorectal carcinogenesis. Mut. Res. 591:74-92.
Shimada, T. (2006). Xenobiotic-metabolizing enzymes involved in activation and detoxification
of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons. Drug Metab. Pharmacokinet. 21:257-276.
Testa, B., Krmer, S.D. (2007). The biochemistry of drug metabolismAn introduction: Part 2.
Redox reactions and their enzymes. Chem. Biodivers. 4:257-405.

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CAPTULO

Carcinognese Qumica

SUMRIO DO CAPTULO
Definies........................................................................................................................ 85
Fases da Carcinognese.................................................................................................... 86
Iniciao.......................................................................................................... 86
Promoo......................................................................................................... 86
Progresso........................................................................................................ 88
Angiognese..................................................................................................... 89
Epidemiologia do Cncer................................................................................................... 92
Diretrizes Alimentares para a Preveno do Cncer............................................................ 95

O cncer consiste em uma classe de doenas nas quais as clulas foram alteradas
para exibir as caractersticas de crescimento descontrolado, invaso de outros tecidos e
surgimento de novas reas de crescimento celular descontrolado em locais distantes do
local de origem do crescimento celular. A maioria dos cnceres forma um tumor, mas em
alguns, como na leucemia, no h massa tumoral. As estatsticas atuais mostram que os
cnceres, de modo geral, reivindicam a vida de um em cada quatro ou cinco americanos.
Entre as principais causas de morte nos Estados Unidos, o cncer s fica atrs das doenas
cardacas e responsvel por cerca de 500.000 mortes por ano. O cncer considerado
uma doena multifatorial, altamente complexa, que causada, em parte, por desequilbrios
metablicos endgenos ou outros desequilbrios associados idade ou constituio
gentica e, em parte, por uma ampla variedade de fatores exgenos que incluem a dieta,
o estilo de vida e a exposio radiao ionizante e a substncias qumicas de origem
natural ou artificial. A carcinognese qumica concentra-se no papel e nos mecanismos
de ao das substncias qumicas exgenas na origem do cncer.

DEFINIES
Por causa da natureza complexa do cncer, til fornecer as definies de termos
importantes associados a essa doena. Assim,
Cncer um subgrupo de leses neoplsicas.
O neoplasma definido como o crescimento relativamente autnomo de um tecido.
A alterao ocorrida nas clulas do tecido transmitida para as clulas-filhas. Esse
crescimento pode ser benigno ou maligno.

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86

CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

O cncer uma neoplasia maligna.


Tumores so neoplasias que ocupam espao. A verruga um exemplo de tumor
benigno.
Carcingeno o agente que produz uma neoplasia maligna em animais previamente
no tratados.
Carcinognese o processo de desenvolvimento de uma neoplasia maligna.

FASES DA CARCINOGNESE
Muitas dcadas de pesquisa resultaram na caracterizao do cncer como uma progresso de estgios especficos. Embora o nmero de estgios definidos seja varivel
em diferentes tipos de cncer, h consenso de que existem pelo menos trs estgios em
todos os cnceres: iniciao, promoo e progresso. Cada estgio envolve alteraes
genticas ou no genticas nas funes das clulas e pode ser induzido por diferentes
tipos de substncias. O fato de um nico tratamento com um nico carcingeno, como a
aflatoxina B1 ou o benzo[a]pireno, ser capaz de produzir cncer metasttico indica que,
em dose suficientemente alta, esses carcingenos, denominados completos, so capazes
de mediar todos os trs estgios da carcinognese.

Iniciao
A primeira etapa da carcinognese, a iniciao, geralmente causada por uma mutao em um ou mais genes que controlam as principais vias reguladoras envolvidas na
proliferao da clula. A iniciao requer um ou mais ciclos de diviso celular para que
ocorra a fixao da leso do DNA. O processo irreversvel, j que o efeito persiste
aps a remoo da substncia desencadeante, mesmo que a clula iniciada acabe morrendo
durante o desenvolvimento do neoplasma. A Figura4.1 apresenta alguns dos agentes
iniciadores de cncer mais bem conhecidos.
Alteraes mutacionais na funo ou na expresso de um nmero grande de genes
podem levar iniciao do cncer. Assim, a superexpresso de genes que ativam a proliferao celular, os chamados proto-oncogenes, capaz de transformar clulas normais
em clulas em estado carcinognico. Os produtos proteicos dessa categoria de genes
incluem fatores de crescimento e seus receptores (p.ex., IGF e IGFR) e certas cinases que
regulam a proliferao celular (p.ex., Ras). Por outro lado, a inativao de genes cujos
produtos proteicos normalmente inibem a proliferao celular (p.ex., p53), os chamados
supressores de tumores, tambm pode levar proliferao celular anormal. Alm disso, a
inativao dos genes envolvidos na defesa das clulas contra a leso celular, entre eles os
genes que servem de mediadores para o reparo do DNA e a defesa antioxidante, aumenta
a sensibilidade das clulas aos agentes iniciadores.

Promoo
A promoo a etapa seguinte da carcinognese, e consiste na induo do aumento
seletivo do crescimento da clula iniciada e de suas clulas-filhas por meio da exposio
contnua a um agente promotor. Esse um evento epigentico, visto que no envolve novas

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Fases da carcinognese

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FIGURA 4.1
Exemplos de agentes causadores de cncer.

alteraes no DNA e , portanto, reversvel, porque a remoo do agente promotor leva


diminuio da proliferao celular. No entanto, o intervalo de tempo entre a iniciao
(ou a exposio ao agente iniciador) e a exposio ao agente promotor pode ser muito
longo, chegando a vrios anos, no desenvolvimento de um cncer.
Os promotores de cncer representam um vasto grupo de agentes mitgenos de diversas
classes estruturais que podem induzir a proliferao celular por meio de vrios mecanismos,
por vezes, ainda mal compreendidos. Algumas das principais classes dessas substncias
incluem doses elevadas de substncias sintticas com atividade redox, como o BHA e o
BHT, as quais so capazes de induzir a formao intracelular de altos nveis de espcies
reativas do oxignio sob certas condies; o edulcorante sinttico sacarina e steres de
forbol derivados de plantas; certos ativadores do receptor de Ah (aril hidrocarbonetos) como
a dioxina; proliferadores de peroxissomos, como as gorduras oxidadas e certas drogas;
e vrias substncias endcrinas ativas, como o estradiol e o dietilestilbestrol (Figura4.2).

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88

CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

FIGURA 4.2
Exemplos de agentes promotores de cnceres.

O vrus da hepatite B (HBV) um potente promotor de tumores que age por meio da
expresso da protena HBx. Essa protena capaz de alterar a expresso de vrios genes
envolvidos na regulao da proliferao celular e apoptose, entre eles os genes p53, AP-1,
NF-kB, c-myc, e tambm no reparo do DNA. Como resultado da infeco pelo HBV,
ocorre comprometimento da apoptose, instabilidade gentica e regulao deficiente do
ciclo celular.

Progresso
A progresso uma fase irreversvel da carcinognese que leva a um grau maior de
independncia e capacidade de invaso e metstase, e resulta da evoluo mutagnica
contnua do caritipo basicamente instvel das clulas tumorais. O tumor em desenvolvimento comea a recrutar clulas imunes inflamatrias e adquire caractersticas
cicatrizantes, como a secreo de substncias quimiotcticas que atraem outros tipos
de clulas, fatores para a angiognese e proteases que facilitam a propagao do tumor
para outros tecidos e crescimento independente do tumor. As clulas metastticas que
entram na corrente sangunea precisam ser cobertas por macrfagos e fibroblastos para
sobreviver. Como exemplos de agentes que promovem a progresso, os chamados agentes
aceleradores, tm-se: fibras de asbesto, benzeno, perxido de benzola, outros perxidos, estresse oxidativo e inflamao. Todos esses agentes so mutgenos fracos para
as clulas normais, mas exibem genotoxicidade significativa nas clulas tumorais iniciadas
e com crescimento rpido. Embora, em princpio, a iniciao do cncer possa resultar da
alterao da expresso de apenas um nico gene, estudos recentes mostraram que clulas
tumorais totalmente metastticas tm at 100 genes com mutao.

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Fases da carcinognese

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Angiognese
Nos tecidos normais, a angiognese um processo cuidadosamente controlado de
desenvolvimento de vasos para satisfazer as necessidades dos tecidos em crescimento e em
fase de cicatrizao. A angiognese insuficiente pode provocar derrame cerebral, doena
cardaca, infertilidade, lceras e espessamento da pele (esclerodermia). A angiognese
excessiva pode causar cegueira, psorase, artrite reumatoide, complicaes na AIDS e
cncer metasttico. Na verdade, a angiognese tumoral desempenha um papel importante,
tanto no crescimento primrio quanto na metstase de um tumor. O papel da angiognese
no crescimento e na metstase tumoral est ilustrado de modo esquemtico na Figura4.3.
O tumor cujo crescimento ultrapasse 2 a 3 mm3 requer o desenvolvimento de uma
rede de microvasos para facilitar o fornecimento de nutrientes e oxignio para suas
clulas. A densidade da microvasculatura utilizada com frequncia como indicador
da agressividade biolgica e do potencial metasttico dos tumores primrios, porque
a neovascularizao facilita a metstase ao possibilitar o acesso de clulas cancerosas
circulao. A capacidade de os carcinomas primrios de mama, prstata e colorretal
alcanarem os linfonodos atravs de metstase tem sido correlacionada diretamente com
o grau de angiognese dentro do tumor primrio. Constatou-se que as drogas que inibem
a angiognese inibem com sucesso o crescimento do tumor, tanto em roedores como em
seres humanos. Por exemplo, a administrao sistmica de angiostatina provoca a regresso de tumores primrios de glndulas mamrias, clon e prstata de ratos. A endostatina
recombinante inibe a angiognese e o crescimento de tumores primrios e provenientes
de metstase de camundongos. O tratamento com interferona a provoca a regresso da
doena hemangiomatosa humana. Foi constatado que diversas substncias fitoqumicas,
como aquelas encontradas na soja (isoflavonas e saponinas), no vinho tinto e nas uvas
(resveratrol), no ch verde (catequinas) e em vegetais do gnero Brassica (3,39-di-indolilmetano, DIM) interrompem o crescimento de tumores por meio de mecanismos
que pelo menos em parte envolvem a inibio da angiognese tumoral.
A estrutura dos vasos tumorais difere da estrutura dos vasos dos tecidos normais.
As diferenas na sinalizao celular, na composio celular, na integridade tecidual e
na permeabilidade vascular resultam frequentemente em uma rede circulatria frgil,
grosseira e propensa a vazamentos (Figuras4.4 e4.5). Durante a progresso do tumor,
a neovasculatura exibe alto grau de plasticidade para satisfazer as necessidades de crescimento do tumor. Clulas endoteliais e outras clulas estromais so recrutadas ativamente
para o interior da massa tumoral por fatores secretados pelo tumor em desenvolvimento.
A angiognese regulada por grande nmero de fatores pr-angiognicos e antiangiognicos. O equilbrio final entre essas duas classes de fatores que vai determinar
se a angiognese ocorrer. O aumento da produo de fatores angiognicos positivos (ativadores) necessrio, mas no suficiente para a induo da neovascularizao.
A angiognese tambm requer a supresso dos reguladores negativos (inibidores). Por
exemplo, em amostras de tumor obtidas de camundongos tratados oralmente com a
substncia fitoqumica DIM, oriunda do gnero Brassica, observou-se que os transcritos
de inibidores conhecidos da angiognese, a endostatina e o PF-4 (fator plaquetrio 4),
bem como a TSP2, estavam suprarregulados (upregulated). A TSP2 um membro da
famlia das trombospondinas, que so protenas secretadas; muitas dessas protenas so

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90
CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

FIGURA 4.3
Papel da angiognese no crescimento e na metstase dos tumores.

Fases da carcinognese

91

FIGURA 4.4
direita, observa-se a vascularizao normal de um tecido, formada por vasos dispostos de
modo ordenado, sem ramificaes e quase paralelos; esquerda, observa-se a vascularizao
de uma massa tumoral.

FIGURA 4.5
Vascularizao de um tumor. Note o enovelamento, a irregularidade e o tamanho heterogneo
dos vasos.

inibidores endgenos da angiognese que se localizam na matriz extracelular e inibem


proteases que remodelam a matriz e os fatores de crescimento. Por meio da inibio
das proteases, particularmente da metaloproteinase 2da matriz (MMP-2), a TSP2 impede
a angiognese regulando a adeso celular e inibindo o crescimento e a proliferao das
clulas endoteliais. Simultaneamente ao aumento da expresso da TSP2, (a expresso
de uma importante protease), o ativador do plasminognio denominado uroquinase, que
serve de mediador degradao da matriz extracelular e facilita a angiognese, tambm
estava infrarregulado de modo significativo pela ao do DIM. A expresso da efrina B2
um ligante transmembrana que ativa os receptores para Eph localizados na superfcie
das clulas endoteliais tambm foi reduzida pelo tratamento com DIM.
Considera-se que o desenvolvimento de condies hipxicas no centro de tumores que
alcanam o dimetro crtico de alguns milmetros seja o estmulo inicial que desencadeia a
angiognese tumoral. O fator 1a induzido pela hipxia (HIF-1a) acumula-se rapidamente

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92

CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

no interior das clulas tumorais expostas a condies hipxicas e forma heterodmeros


com HIF-1b/ARNT para formar o HIF-1. O HIF-1 um fator de transcrio que regula a
expresso de mais de 60 genes, que incluem os genes que codificam vrios fatores reguladores da angiognese e enzimas envolvidas no metabolismo energtico. Os ativadores
angiognicos importantes que esto expressos nas clulas tumorais hipxicas incluem o
fator de crescimento do endotlio vascular (VEGF), o fator de crescimento dos fibroblastos
(FGF) e o fator de crescimento da placenta (PlGF). Os inibidores da angiognese que
esto infrarregulados nas clulas tumorais hipxicas incluem o fator derivado do epitlio
pigmentado (PEDF), o fator b de crescimento transformador (TGF-b), a endostatina, a
angiostatina e a trombospondina 1.
O HIF-1 tornou-se um alvo interessante para o desenvolvimento de drogas anticncer.
O HIF-1a tem vida extremamente curta sob condies normxicas; sua meia-vida de
menos de cinco minutos. Certos resduos prolil do HIF-1a so hidroxilados por hidroxilases especficas para HIF-prolil (PHD1-3) para facilitar a interao com a protena de von
Hippel-Lindau supressora de tumores (pVHL), a qual leva ubiquitinao seguida pela
degradao proteossmica. Sob condies hipxicas, o nvel da protena HIF-1a aumenta
como consequncia da diminuio da velocidade da degradao via ubiquitina. Estudos
conduzidos por vrios laboratrios mostraram que potenciais agentes teraputicos podem
interromper a via de sinalizao do HIF-1 por meio de diversos tipos de mecanismos,
entre eles a inibio da sntese da protena HIF-1a, a translocao nuclear, a transativao
dos genes-alvo ou a ativao da degradao da protena HIF-1a sob condies hipxicas.
A desestabilizao da protena HIF-1a parece ser o principal mecanismo por meio do qual
certas substncias fitoqumicas inibem a atividade do HIF-1, j que a inibio das prolil
hidroxilases ou da degradao proteossmica capaz de reverter os efeitos inibidores
dessas substncias sobre o acmulo de HIF-1a.

EPIDEMIOLOGIA DO CNCER
Os dados epidemiolgicos sobre as variaes geogrficas e temporais da incidncia do
cncer, bem como estudos de populaes migrantes e de seus descendentes que adquirem
o padro de risco de cncer de seu novo pas, indicam que a exposio ambiental contribui substancialmente para o desenvolvimento de cnceres em seres humanos. Esses
estudos, juntamente com a investigao de fatores e hbitos relacionados ao estilo de
vida, levaram concluso de que at 80%, segundo algumas estimativas, das mortes
por cncer em pases industrializados do Ocidente podem ser atribudas a fatores como
tabaco, lcool, dieta, infeces e exposies ambientais; a dieta (35%) e o tabaco (30%)
aparecem como os principais fatores contribuidores. Estimativas recentes sugerem que
cerca de 75% das mortes de tabagistas por cncer ou de 50% das mortes de no tabagistas
por cncer nos Estados Unidos poderiam ser evitadas por meio da eliminao desses
fatores de risco. Estudos internacionais recentes mostram um envolvimento similar ou
maior dos fatores ambientais e dos fatores relacionados ao estilo de vida na causa dos
principais cnceres.
Os dados apresentados na Tabela4.1 listam as diferenas na taxa de mortes pelos
principais cnceres entre os sexos nos Estados Unidos. Note que as mortes por cncer

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Epidemiologia do cncer

93

Tabela 4.1 Diferenas na Taxa de Mortes pelos Principais Cnceres entre os


Sexos nos Estados Unidos
Taxa de Mortes (%)
Tipo de Cncer

Homens

Mulheres

Encfalo
Esfago e estmago
Pulmo
Fgado
Leucemias e linfomas
Pncreas
Clon e reto
Urinrio
Prstata
Todos os outros (p.ex., boca, pele e bexiga)
Mama
Ovrio
tero e colo do tero

2
6
33
3
8
4
10
4
14
16

2
3
24
3
7
5
11
1

17
18
6
4

de pulmo, o qual em grande parte evitvel pela interrupo do tabagismo, correspondem porcentagem mais alta de morte por todos os tipos de cncer, tanto entre
os homens (33%) como entre as mulheres (24%). As mortes por cncer de prstata e
mama ocupam o segundo lugar em importncia, respectivamente, para homens (14%)
e mulheres (18%), seguidas pelas mortes por cncer colorretal (10-11%). Os cnceres
de fgado (3%), encfalo (2%), esfago e estmago (3-6%) so menos comuns entre os
sexos, ao passo que as porcentagens de leucemias e linfomas (7-8%) so similares s
do cncer colorretal.
Dados sobre a incidncia dos cnceres de mama e prstata e a mortalidade por
esses mesmos cnceres em nvel internacional e entre diferentes geraes so apresentados nas Tabelas4.2 e4.3. Observe, na Tabela4.2, que as taxas mais baixas de
cncer de mama ocorrem entre as mulheres asiticas que vivem na sia (26,5-38,5) e
que as taxas aumentam consideravelmente com o aculturamento nos Estados Unidos
(55,2-72,9).
Os dados apresentados na Tabela4.3 sobre a incidncia e a mortalidade no mundo
relativas ao cncer de prstata mostram um efeito similar da cultura sobre a incidncia da
doena. Assim, as incidncias de cncer de prstata so muito menores entre os homens
asiticos (2,5-10) do que entre os homens na Europa, Oceania e Estados Unidos (25-175).
As incidncias extraordinariamente altas de cncer de prstata entre os homens cucaso-americanos e afro-americanos nos Estados Unidos, 100 e 175, respectivamente, so
dignas de nota e de grande preocupao, porm continuam sem explicao. Felizmente,
as taxas de mortalidade entre os homens nos Estados Unidos so similares s taxas de

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94

CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

Tabela 4.2 Casos de Cncer de Mama e Influncia Culturala


Grupo e Lugar
Chineses
Xangai, China
Cingapura, China
Hong Kong, Japo
Los Angeles, EUA
San Francisco, EUA
Hava, EUA
Japoneses
Osaka, Japo
Miyagi, Japo
Los Angeles, EUA
San Francisco, EUA
Hava, EUA

Casos

Taxab

6.084
2.187
5.392
266
459
159

26,5
39,5
34,0
36,8
55,2
57,6

7.544
2.440
319
138
903

24,3
31,1
63,0
68,4
72,9

Fonte: Parkin et al. (1997).


Por 100.000 mulheres-anos, ajustado para a idade com o uso do padro mundial.

Tabela 4.3 Taxa Mundial de Cncer de Prstata (1990)


Incidncia
Europa
Dinamarca
Espanha
Reino Unido
Eslovquia/Polnia
Amricas
Canad
EUA (oeste)
EUA (leste)
Colmbia
Costa Rica
Cuba
sia
China
ndia
Japo
Cingapura
Oceania
Austrlia
Nova Zelndia

Mortalidade

30
25
25
25

25
12
12
10

70
100
175
25

15
30
20
20

2,5
5
10
7
50
40

5
5
20
20

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Diretrizes alimentares para a preveno do cncer

95

mortalidade relativas a essa doena entre os homens na Europa, que tm taxa de incidncia
de cncer de prstata muito mais baixa que os Estados Unidos.

DIRETRIZES ALIMENTARES PARA A PREVENO DO CNCER


Em um esforo para fornecer recomendaes fundamentadas nas evidncias cientficas
confiveis e mais atuais para reduzir a incidncia das doenas crnicas, o US Department
of Agriculture (USDA) e o Department of Health and Human Services (DHHS) dos Estados Unidos tm publicado em conjunto desde 1980 o Dietary Guidelines for Americans
(diretrizes alimentares para os norte-americanos). Essas diretrizes alimentares, que
fornecem conselhos aos americanos saudveis com mais de dois anos de idade sobre as
escolhas alimentares que promovem a sade e evitam doenas, servem como base para
a poltica de nutrio e para as atividades voltadas educao nutricional em mbito
federal. Essas diretrizes alimentares so revistas e atualizadas a cada cinco anos por um
comit de especialistas em nutrio e sade (Dietary Guidelines Advisory Committee). As
recomendaes baseiam-se em estudos cientficos mais atuais revisados por especialistas.
No incio, esses estudos dependiam fortemente de estudos realizados com animais de
laboratrio. As recomendaes mais recentes dependem muito mais do volume crescente
de estudos clnicos e epidemiolgicos realizados com seres humanos.
O National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos h muito considera que as
mudanas alimentares so capazes de reduzir o risco de cncer e que os dados cientficos
existentes fornecem evidncias suficientemente consistentes para justificar a elaborao de
diretrizes alimentares provisrias prudentes que promovam a boa sade e reduzam o risco
de alguns tipos de cncer. As seis diretrizes alimentares do NCI esto em concordncia
com as recomendaes alimentares elaboradas pelo USDA, DHHS, American Cancer
Society e American Heart Association:
Reduzir a ingesto de gordura para 30% das calorias ou menos. Estudos realizados com animais de laboratrio e com seres humanos indicam que o consumo
elevado de gordura na dieta est associado a aumento do crescimento tumoral e da
mortalidade. A gordura da dieta pode agir como um agente promotor de tumores.
Aumentar a ingesto de fibras para 20 a 30g/dia, chegando no mximo a 35g.
Estudos realizados com animais de laboratrio e com seres humanos mostram que
o aumento de fibras na dieta est associado a uma diminuio do cncer de clon, o
que aparentemente resulta da diminuio do tempo de permanncia
de carcingenos no intestino.
Incluir vrias frutas, verduras, legumes e cereais integrais na dieta diria. De
acordo com as informaes fornecidas pela American Cancer Society, um grande
conjunto de trabalhos cientficos mostrou que os hbitos alimentares tm influncia
sobre cnceres situados em diferentes locais. Dietas ricas em frutas e verduras tm
efeitos protetores contra cnceres de pulmo, boca, esfago, estmago e clon.
Evitar a obesidade. De acordo com as informaes fornecidas pelo NCI, a obesidade e a inatividade fsica podem ser responsveis por at 25% a 30% dos cnceres
de clon, mama, endomtrio, rim e esfago. Alguns estudos tambm relataram
vnculos entre a obesidade e os cnceres de vescula biliar, ovrio e pncreas.

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96

CAPTULO 4 Carcinognese Qumica

Consumir bebidas alcolicas com moderao, caso consuma. De acordo com as


informaes recentes fornecidas pela American Cancer Society, vrios estudos
estabeleceram uma relao entre o consumo de lcool e o cncer. Homens que
consomem dois drinques por dia e mulheres que tomam um drinque por dia tm
probabilidade maior de desenvolver cncer de boca, esfago, laringe, mama e
fgado.
Minimizar o consumo de alimentos curados em salmoura, conservados em sal e
defumados. O cloreto de sdio consumido em nveis elevados pode danificar as
clulas que revestem o trato gastrointestinal e agir como um agente promotor de
cncer. Os alimentos defumados, muitas vezes, contm carcingenos provenientes
da fumaa e so com frequncia muito salgados. As populaes que consomem
dietas ricas em alimentos curados em salmoura e defumados tm incidncia maior
de cncer de estmago.
Embora cada uma das recomendaes seja corroborada por informaes experimentais
e epidemiolgicas substanciais, h poucos dados publicados para comprovar a eficcia
global da adeso a todas as recomendaes para reduzir a incidncia dos cnceres. Um estudo recente desse tipo concluiu de forma simples que a adeso aos conselhos nutricionais
includos nas diretrizes alimentares para americanos pode estar associada a risco menor
de cncer. Em concordncia com os achados relativos a todos os tipos de cncer, constatou-se que a incidncia de cncer de clon, de brnquio e de pulmo, de mama e de tero
significativamente menor quando h maior adeso s diretrizes alimentares. Os riscos
relativos indicaram uma associao inversa entre a adeso s diretrizes e os cnceres de
trato digestrio superior, reto e dos sistemas linftico e hematopotico. Por outro lado,
no entanto, o mesmo estudo constatou que a incidncia de cncer de ovrio aumentou
com o aumento da adeso s diretrizes alimentares. Os autores sugerem que esta ltima
associao positiva surpreendente parece ser atribuvel influncia positiva da atividade
fsica sobre a incidncia do cncer de ovrio, que foi registrada em outros estudos.
Contudo, importante destacar que, recentemente, grande parte dos dados epidemiolgicos que formam a base das diretrizes alimentares foi posta em dvida. A maioria dos
estudos com seres humanos dependeu de estudos de caso-controle retrospectivos, nos
quais as dietas de indivduos com um tipo especfico de cncer (isto , os casos) foram
comparadas s dietas de indivduos saudveis com idade e em circunstncias similares
(isto , os controles). Os resultados de vrios estudos de coorte prospectivos no mostram efeito protetor geral das dietas ricas em alimentos vegetais contra os vrios tipos de
cncer. No entanto, medida que esses estudos tornam-se cada vez mais sofisticados e
especficos para certos tipos de cncer e certos vegetais alimentcios, os efeitos protetores
vo sendo documentados; por exemplo, a relao entre o consumo de verduras e a hiperplasia benigna da prstata e a relao entre o consumo de frutas e o cncer colorretal.
Alm disso, a dieta que fonte tanto de carcingenos quanto de anticarcingenos est
tornando-se cada vez mais valorizada, levando alguns investigadores a considerar que
a exposio a uma proporo adequada entre agentes inibidores do cncer provenientes
de vegetais e agentes iniciadores do cncer, por exemplo, da carne, que responsvel
pela preveno do cncer. Essa uma rea de grande importncia para a manuteno e a
melhora da sade humana, e ser objeto de intensa anlise cientfica no futuro.

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Diretrizes alimentares para a preveno do cncer

97

Leituras complementares
Butrum, R.R., Clifford, C.K., Lanza, E. (1988). NCI dietary guidelines: Rationale. Am. J. Clin.
Nutr. 48:888-895.
Dass, C.R., Choong, P.F. (2008). Cancer angiogenesis: Targeting the heel of Achilles. J. Drug
Target. 16:449-454.
Heber, D., In: Heber, D., Blackburn, G.L., Go, V.L.W., Milner, J. Eds. (2006). Nutritional
Oncology. Academic Press.
Michels, K.B., Giovannucci, E., Chan, A.T., Singhania, R., Fuchs, C.S., Willett, W.C., (2006).
Fruit and vegetable consumption and colorectal adenomas in the Nurses Health Study. Cancer
Res. 66:3942-3953.
Parkin, D.M., Whelan, S.L., Ferlay, J. (1997). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VII,
Scientific Publication No. 143. International Agency for Research on Cancer, Lyon.
Rohrmann, S., Giovannucci, E., Willett, W.C., Platz, E.A. (2007). Fruit and vegetable consumption,
intake of micronutrients, and benign prostatic hyperplasia in US men. Am. J. Clin. Nutr.
85:523-529.
Shannon, A.M., Bouchier-Hayes, D.J., Condron, C.M., Toomey, D. (2003). Tumour hypoxia,
chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies. Cancer Treat. Rev. 29:297-307.

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CAPTULO

Toxinas Naturais em
Alimentos de Origem
Animal

SUMRIO DO CAPTULO
Toxinas Naturais em Alimentos Provenientes de Animais Terrestres..................................... 99
cidos Biliares................................................................................................ 100
Vitamina A...................................................................................................... 100
Encefalopatias Espongiformes Transmissveis (EETs) e Prons...........................................102
A Descoberta da Encefalopatia Espongiforme Bovina (EEB)................................. 102
A Descoberta do Princpio Txico, o Pron.......................................................... 103
Modo de Ao do Pron.................................................................................... 103
Toxinas Naturais em Alimentos Provenientes de Animais Marinhos....................................104
Tetrodotoxina O Veneno do Baiacu................................................................ 105
Envenenamento Paralisante por Moluscos (PSP)................................................ 108
Ciguatera........................................................................................................ 110
Envenenamento Neurotxico por Moluscos (ENM).............................................. 112
Envenenamento Amnsico por Moluscos (EAM).................................................. 114
Canais de Na+ Dependentes da Voltagem........................................................... 116
Envenenamento por Peixes Escombrdeos.......................................................... 117

TOXINAS NATURAIS EM ALIMENTOS PROVENIENTES


DEANIMAIS TERRESTRES
Desde o incio da evoluo dos primeiros seres humanos, a busca por alimentos tem
sido uma das principais atividades do homem. H uma teoria que afirma que, no incio, as
pessoas eram vegetarianas e apenas gradualmente se adaptaram ao consumo de alimentos de
origem animal. Em particular, o domnio do uso do fogo, que ocorreu cerca de 75.000 anos
atrs, aumentou consideravelmente a variedade de alimentos consumidos. Com o tempo, as
pessoas aprenderam que o aquecimento removia as toxinas de certos alimentos venenosos.
medida que aprendiam mais sobre os alimentos, melhorava-se a forma de processar esses
alimentos, e sua variedade e disponibilidade para o consumo humano aumentavam.
O fgado animal, um rgo glandular grande, um alimento nutritivo rico em protenas
no qual enzimas importantes esto concentradas. Fgados de boi, bezerro, porco, frango e
cordeiro so vendidos normalmente nos mercados ocidentais. As toxinas presentes no fgado
do gado incluem cidos biliares e nveis excessivos de nutrientes essenciais (vitamina A).

99
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100

CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

FIGURA 5.1
Estrutura dos principais cidos biliares.

cidos Biliares
O fgado de alguns animais, como urso, boi, carneiro, bode e coelho, produz cidos
txicos denominados cidos biliares. Esses cidos so produzidos no fgado pela oxidao
do colesterol. No fgado desidratado de urso, o cido biliar age no sistema nervoso
central como um inibidor (tanto como tranquilizante quanto como analgsico). Os chineses
e japoneses descobriram essa ao h muito tempo e utilizaram fgados desidratados de
urso na medicina popular durante sculos. Os principais cidos biliares so o cido clico,
o cido desoxiclico e o cido tauroclico, mostrados na Figura5.1.

Vitamina A
A vitamina A um nutriente importante encontrado em plantas e animais. A Tabela5.1
mostra as fontes alimentcias comuns de vitamina A. Essa vitamina necessria para o
Tabela 5.1 Fontes Alimentcias Comuns de Vitamina A
Alimento

Poro

Quantidade de Vitamina A mg (UI)

Ovo
Manteiga
Leite integral
Batata-doce
Abbora
Cenoura
Melo-cantalupo
Espinafre
Brcolis
Couve-crespa

1 grande
1 colher de sopa
1 xcara (240 mL)
xcara (amassada)
xcara
xcara (picada)
mdio
xcara
xcara
xcara

91 (303)
97 (323)
68 (227)
555 (1.848)
953 (3.177)
538 (1.793)
467 (1.555)
472 (1.572)
60 (200)
443 (1.475)

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Toxinas naturais em alimentos provenientes deanimais terrestres

101

FIGURA 5.2
Formao da vitamina A a partir do b-caroteno.

desenvolvimento da viso e para o crescimento dos animais. A deficincia de vitamina A


pode levar a cegueira noturna, a falha no crescimento sseo normal dos jovens e a doenas
que acometem as membranas de nariz, garganta e olhos. A vitamina A uma substncia
amarelo-clara solvel em lipdios que cristaliza na forma de agulhas (PF 63C).
O b-caroteno, que se decompe na mucosa intestinal originando duas molculas de
vitamina A (Figura5.2), produzido em plantas, e armazenado no fgado e na gordura
dos animais na forma de ster palmitato. Por essa razo, denominado pr-vitamina
A. Vitamina A um nome genrico para grande nmero de compostos relacionados. O
retinol (um lcool) e o retinal (um aldedo) so frequentemente chamados de vitamina
A pr-formada.
difcil definir a toxicidade dos nveis excessivos de nutrientes essenciais, porque
qualquer alimento poder causar uma reao txica se for ingerido em quantidades excessivas. Como consequncia, a vitamina A no classificada como material txico, embora
seu consumo excessivo provoque intoxicao.

Toxicidade Aguda da Vitamina A


Em geral, a vitamina A txica para seres humanos no nvel de 2-5 milhes de UI (a
Unidade Internacional a medida padronizada da atividade biolgica das vitaminas). Uma
UI corresponde a 0,3mg de vitamina A cristalina pura (retinol) ou a 0,6mg de b-caroteno.
A condio que resulta da intoxicao pela vitamina A denominada hipervitaminose A.
O fgado de urso polar muito rico em vitamina A, e h registro de pelo menos um caso
de intoxicao aguda decorrente do consumo de fgado desse animal, rico em vitamina
A, entre exploradores do rtico e seus ces. A ingesto do fgado de urso polar produziu
um inchao doloroso sob a pele. Em outros casos relatados, a ingesto do fgado de urso
polar causou dor e irritao articulares, lbios secos, sangramento labial e, por fim, morte.
H tambm o caso de um pescador que ingeriu quase 30 milhes de UI de vitamina A ao
consumir um fgado de halibut (peixe semelhante ao linguado de guas frias), que contm

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102

CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

Tabela 5.2 Fgados que Contm Nveis Elevados de Vitamina A


Quantidade (UI/100g fresco)
Animal
Urso polar
Foca
Ovinos ou bovinos
Alimentos
Manteiga*

1,8 milho
1,3 milho
4.000-45.000
2.400-4.000

*Registrado para fins de comparao.

at 100.000UI/g de vitamina A. Ele apresentou dor de cabea intensa, concentrada na


testa e nos olhos, tontura, sonolncia, nuseas e vmitos durante 12 a 20 horas, seguidos
de vermelhido, inchao eritematoso e descamao da pele.
A Tabela5.2 mostra o teor de vitamina A no fgado de vrios animais. A ingesto de aproximadamente 111 a 278g de fgado de urso polar causa intoxicao aguda pela vitamina A.

Toxicidade Crnica da Vitamina A


A toxicidade crnica da vitamina A induzida por 1.000mg (aproximadamente 3.000
UI)/kg de peso corporal/dia. Os valores variam de fonte para fonte, mas esse o valor
normalmente adotado. A Tabela5.3 mostra o nvel superior tolervel de ingesto de
vitamina A pr-formada. Os sinais da toxicidade crnica incluem pele seca e pruriginosa,
descamao, perda de apetite, dor de cabea, edema cerebral e dor nos ossos e articulaes.
Os casos graves de hipervitaminose A podem resultar em leso heptica, hemorragia e
coma. Em geral, os sinais de intoxicao esto associados ao consumo de vitamina A por
tempo prolongado (25.000-33.000UI/dia).

ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISSVEIS


(EETs) E PRONS
A Descoberta da Encefalopatia Espongiforme Bovina (EEB)
A EEB uma doena relativamente nova encontrada no gado bovino. Est includa entre as encefalopatias espongiformes transmissveis (EETs), que so uma famlia de doenas de seres humanos e animais caracterizadas por degenerao espongiforme do encfalo
Tabela 5.3 Nvel Superior Tolervel de Ingesto de Vitamina A Pr-formada
Grupo Etrio

Quantidade (UI)/dia

Bebs, crianas (13 anos)


Crianas (4-8 anos)
Crianas (9-13 anos)
Adolescentes (14-18 anos)
Adultos (19 anos ou mais)

2.000
3.000
5.677
9.333
10.000

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Encefalopatias espongiformes transmissveis (EETs) e prons

103

com sinais neurolgicos graves e fatais. Os sintomas incluem alterao do estado mental e
anormalidades na postura, nos movimentos e nas sensaes. A doena clnica geralmente
dura vrias semanas, invariavelmente progressiva e fatal. Constatou-se que a EEB
uma doena enceflica neurodegenerativa transmissvel e fatal, vista pela primeira vez em
gado bovino, mas transmissvel a seres humanos, com perodo de incubao de quatro a
cinco anos. Foi identificada e definida pela primeira vez no Reino Unido em novembro
de 1986. A EEB alcanou seu pico em 1992, quando 36.680 casos foram confirmados.
A EEB ocorre em animais adultos de ambos os sexos, normalmente em animais com
cinco anos ou mais.

A Descoberta do Princpio Txico, o Pron


Na dcada de 1960, relatou-se um outro tipo de EET causada por um agente infeccioso
constitudo somente de protena. Essa teoria tinha sido desenvolvida para explicar o misterioso agente infeccioso que causava a paraplexia enzotica dos ovinos (ou scrapie) e a
doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) e que resistia radiao ultravioleta, mas que respondia
a agentes que destroem protenas. Essa protena txica foi batizada de prion (pron, em
portugus), uma combinao das primeiras slabas das palavras proteinaceous e infectious.
A Tabela5.4 mostra as doenas que se acredita serem causadas por prons. Todas as doenas
causadas por prons conhecidas, denominadas em conjunto EETs, no tm tratamento e so
fatais. Foi desenvolvida uma vacina para camundongos que poder ajudar na elaborao
de uma vacina que torne os seres humanos resistentes s infeces por prons.

Modo de Ao do Pron
A protena pron encontrada no corpo todo, mesmo de pessoas e animais saudveis. A
protena pron encontrada em material infectante tem uma estrutura diferente e resistente a
Tabela 5.4 Doenas que se Acredita Serem Causadas por Prons
Em seres humanos
Doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) e suas variantes
Sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS)
Insnia familiar fatal (IFF)
Insnia espordica fatal (IEF)
Kuru
Sndrome de Alpers
Em animais
Paraplexia enzotica dos ovinos (scrapie) em ovinos e caprinos
Encefalopatia espongiforme bovina (EEB) no gado bovino
Encefalopatia transmissvel do vison (ETV)
Doena crnica debilitante (DCD) de alces e veados
Encefalopatia espongiforme felina (EEF) em gatos
Encefalopatia dos ungulados exticos (EUE) em niala, rix e cudo
Encefalopatia espongiforme do avestruz

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

FIGURA 5.3
Mecanismo proposto para a disseminao dos prons.

proteases, enzimas do corpo que normalmente degradam protenas. Os prons causam uma
doena neurodegenerativa formando agregados no meio extracelular do sistema nervoso
central que do origem a placas conhecidas como amiloides, as quais alteram a estrutura
normal do tecido. Essa alterao caracterizada por buracos que do arquitetura do
tecido um aspecto esponjoso por causa da formao de vacolos nos neurnios. A Figura5.3
mostra o mecanismo sugerido para a disseminao dos prons.
A forma normal da protena denominada PrPC (e tem uma estrutura bem definida),
e a forma infectante chamada de PrPSc (polidispersa e definida de modo precrio)
C significa PrP celular ou comum, e Sc quer dizer scrapie, uma doena causada
por prons que ocorre em ovinos. A isoforma infectante PrP Sc capaz de catalisar a
transformao de outras protenas PrPC normais em isoformas infectantes ao mudar sua
conformao e, assim, a infeco avana.

TOXINAS NATURAIS EM ALIMENTOS PROVENIENTES


DE ANIMAIS MARINHOS
O pescado uma fonte importante de alimento e tambm de renda para os pases banhados pelo mar. Em escala global, 19% da protena animal para consumo humano provm
dos peixes, e mais de um bilho de pessoas utilizam o pescado como fonte importante
de protena animal. Alguns pases insulares pequenos dependem quase exclusivamente
da pesca. A indstria da pesca emprega cerca de 200 milhes de pessoas, e o comrcio
internacional do pescado chega a $50.000.000.000 por ano.
O recente aumento da demanda ocidental per capita por pescado parece estar associado ao reconhecimento de que os peixes e os frutos do mar constituem alimentos
saudveis. Na vspera da Segunda Guerra Mundial, o consumo de pescado por ano no
mundo ocidental raramente excedia 10kg per capita. Nas ltimas dcadas, contudo, o
consumo de pescado por ano no Ocidente subiu para o nvel atual de 22kg per capita.

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

105

No entanto, muitas indstrias pesqueiras esto em crise. A captura global de pescado


est declinando em aproximadamente 500.000 toneladas por ano desde o pico ocorrido
na dcada de 1980. Alm disso, a FAO (Food and Agriculture Organization), das Naes
Unidas, revelou que 75% dos estoques mundiais de pescado marinho comercialmente
importante esto totalmente explorados, superexplorados, esgotados ou se recuperando
lentamente de um colapso. A principal causa desse declnio a pesca excessiva realizada
pelos seres humanos.
Alm dessa forte tenso sobre as principais indstrias pesqueiras, as ltimas dcadas
tm sido marcadas por extraordinria expanso na natureza e extenso do fenmeno da
proliferao de algas marinas nocivas. Algumas dessas proliferaes esto associadas a
toxinas potentes sintetizadas por algas, enquanto outras causam problemas a outrosorganismos simplesmente por causa de sua elevada biomassa. Algumas so preocupantes
mesmo em densidades celulares extremamente baixas. Os efeitos adversos, e por vezes
devastantes, de algumas dessas proliferaes de algas foram bem documentados e consistiram em efeitos txicos em seres humanos e mamferos marinhos, e em altas taxas de
mortalidade de peixes e mariscos cultivados.
Embora existam muitas espcies de organismos marinhos txicos e venenosos, este
captulo se limita discusso das principais toxinas naturais que afetam as fontes de
alimentos de origem marinha. Sabe-se h tempos que muitos dos efeitos txicos so
provocados por toxinas produzidas por algas que contaminam o pescado. No caso de
uma das intoxicaes mais antigas conhecidas o envenenamento pelo peixe baiacu ,
demonstrou-se recentemente que os efeitos txicos resultam de uma associao simbitica
entre esse peixe e uma bactria marinha altamente txica.

Tetrodotoxina O Veneno do Baiacu


A Tetraodontidae uma famlia de peixes principalmente estuarinos e marinhos. A
famlia inclui muitas espcies que recebem denominaes variadas, como peixe soprador,
peixe-balo, peixe-globo, sapo-do-mar e outras. Como os nomes indicam, esses peixes
tm em comum a capacidade de inchar o corpo com gua quando se sentem ameaados. Ao contrrio de seus primos, os peixes-espinho, que tm espinhos proeminentes,
os tetraodontdeos tm espinhos pequenos, semelhantes a uma lixa de papel. Os membros
dessa famlia receberam esse nome por causa dos quatro dentes grandes que esto fundidos
formando uma placa superior e outra inferior. O peixe baiacu o segundo animal mais
venenoso do mundo [o primeiro a r dourada venenosa (Phyllobates terribilis)]. A pele,
os ovrios, os ovos e o fgado de muitos tetraodontdeos so altamente txicos para os seres
humanos, mas a carne do msculo considerada uma iguaria que preparada por chefs
autorizados e especialmente treinados do Japo, Coreia e outros lugares (Figuras5.4 e 5.5).
No entanto, o agente txico tetrodotoxina est amplamente distribudo na natureza,
em animais marinhos e terrestres de quatro filos diferentes, que incluem espcies to
diversas como rs, salamandras, estrelas-do-mar, caranguejos, polvos e caracis marinhos.
J foi relatada a presena desse agente em cerca de 40 espcies de baiacus, o principal
alimento que contm a toxina. A alta toxicidade do baiacu conhecida h milhares de
anos; os efeitos txicos resultantes do consumo desse peixe foram relatados no Egito e
na China em 2000-3000 a.C. Entre 1888 e 1909, ocorreram 2.090 mortes registradas no

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

FIGURA 5.4
O baiacu takifugu (Takifugu rubripes), o preferido para uso na culinria japonesa.

FIGURA 5.5
Sashimi de fugu (baiacu) preparado em fatias finas como papel para uma refeio requintada.

mundo, quase todas no Japo, o que corresponde a aproximadamente 67% das mortes por
envenenamento. De 1956 a 1958, 715 casos foram registrados e 420 pessoas morreram.
Por fim, de 1974 a 1979, houve 60 casos registrados e 20 mortes. As estatsticas mais
recentes do Japo indicam taxa de mortalidade continuamente alta (60%) e taxa de incidncia de cerca de 20 mortes por ano.

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107

Depois do consumo do peixe baiacu txico, os sintomas geralmente aparecem muito


rapidamente, entre 5 e 20 minutos aps a ingesto, dependendo da dose da toxina. Embora
os indivduos intoxicados possam experimentar sintomas diferentes, os sintomas mais
comuns do envenenamento pelo baiacu geralmente incluem:



Entorpecimento inicial, formigamento nos lbios, na lngua e no interior da boca


Distrbios gastrointestinais, que incluem vmitos, dor abdominal e diarreia
Dificuldade para andar e fraqueza muscular intensa
Fraqueza geral, seguida de paralisia dos msculos dos membros e do trax (a
cognio geralmente no afetada durante esses sintomas)
Queda da presso arterial, pulso fraco e rpido
Morte, que pode ocorrer dentro de 30 minutos
Nos casos graves, surge desconforto respiratrio de incio gradual, e a morte por falncia respiratria ocorre dentro de seis horas aps a exposio. Podem ocorrer convulses
nas primeiras 24 horas. Se a pessoa conseguir sobreviver 18 a 24 horas, o prognstico para
a recuperao completa ser bom, e nenhuma manifestao crnica do envenenamento
pelo baiacu foi registrada. No existe um antdoto para a tetrodotoxina, e o tratamento
do envenenamento consiste no alvio dos sintomas.
Embora a toxicidade do peixe baiacu tenha sido objeto de muita preocupao e estudo
por sculos, a toxina pura, a tetrodotoxina, s foi isolada em 1950. O composto foi cristalizado e sua estrutura foi descrita em 1964. Os estudos desse material puro estabeleceram
a tetrodotoxina (Figura5.6) como um dos produtos naturais no proteicos mais txicos
conhecidos. A DL50 de tetrodotoxina para camundongos de 8mg/kg. Quando ingerida,
a tetrodotoxina liga-se a stios especficos em canais de sdio dependentes da voltagem e
inibe a entrada de ons sdio nos neurnios. Isso leva inibio da produo de potenciais
de ao e das transmisses axonais em nervos motores, sensitivos e autnomos do sistema nervoso perifrico, o que resulta no bloqueio da despolarizao das clulas e da
subsequente liberao de neurotransmissores.
Estudos recentes sobre os efeitos ecolgicos da tetrodotoxina indicam que essa substncia desempenha vrias funes: utilizada como veneno para atordoar as presas,
um mecanismo de defesa da pele para afastar os predadores e, no caso do peixe baiacu,
um ferormnio que atrai os machos at as fmeas grvidas. interessante notar que a
tetrodotoxina no produzida pelo peixe ou por organismos superiores, mas por bactrias

FIGURA 5.6
Estrutura da tetrodotoxina.

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

marinhas relativamente comuns, mais especificamente a Pseudoalteromonas haloplanktis


tetraodonis, que se associa a esses animais. Essa associao da bactria produtora da
toxina com muitos organismos superiores evoluiu no decorrer de milnios de modo a
beneficiar o hospedeiro e o hspede.
Uma descoberta relativamente recente teve incio com a anlise qumica de um p
utilizado no Haiti para induzir um estado semiconsciente conhecido como zumbi. Constatou-se que esse p contm altos nveis de tetrodotoxina, o que sugere que essa toxina
marinha poderia ser a responsvel pelos efeitos induzidos associados prtica do vudu.

Envenenamento Paralisante por Moluscos (PSP)


Embora os moluscos marinhos tenham sido um alimento bsico para as populaes
costeiras desde os tempos pr-histricos, a importncia dessa fonte de alimento foi consideravelmente reduzida com o desenvolvimento de fontes de alimento mais diversificadas
nos tempos modernos (Figura5.7). No entanto, os mariscos so apreciados, principalmente
como iguarias, por milhes de pessoas por todo o mundo, o que propiciou o surgimento
de uma indstria bastante lucrativa.
Por outro lado, os potenciais perigos do consumo de moluscos so bem conhecidos.
Surtos de febre tifoide atribudos ao consumo de moluscos in natura so conhecidos h
sculos. De fato, o surto ocorrido em Dublin, na Irlanda, em 1860, lembrado pela famosa
cano popular irlandesa composta em homenagem a Molly Malone, uma vendedora
de peixes e frutos do mar que se acredita tenha contrado febre tifoide por provar seus

FIGURA 5.7
Mexilhes da regio entremares perto de Newquay, Cornualha, Inglaterra.

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

109

prprios produtos. O refro da cano Cockles and mussels, alive, alive-oh (berbiges e
mexilhes, vivos, vivos) aparentemente confirma o costume da moa de vender mariscos frescos. Normas melhoradas, padronizadas e obrigatrias para produo, coleta e
armazenamento de moluscos tendo em vista seu comrcio fizeram com que esses frutos
do mar deixassem de ser fonte de febre tifoide e reduziram significativamente a incidncia
das doenas resultantes de seu consumo. No entanto, as principais preocupaes de sade
pblica relacionadas a moluscos provm da sua contaminao por patgenos virais oriundos
de guas servidas e por agentes bacterianos de origem ambiental. A agncia FDA, dos
Estados Unidos, identificou os moluscos, entre eles os mexilhes, as ostras, as vieiras e
os vngoles, como fonte da maioria das doenas transmitidas por alimentos de origem
marinha nos Estados Unidos. Como consequncia, a FDA deu alta prioridade para que
sejam oferecidos ao pblico produtos com maior qualidade e segurana.
Alm das potenciais ameaas bacterianas e virais associadas ao consumo de moluscos in natura, a ocorrncia espordica de neurotoxicidade aguda o envenenamento
paralisante por moluscos (PSP) relacionada ao consumo at mesmo de moluscos
cozidos pode ser um problema importante. Ocasionalmente, em guas locais em geral
mais frias, onde tm sido consumidos h dcadas sem a ocorrncia de problemas de
sade associados, os moluscos podem subitamente bioacumular toxinas presentes no
ambiente, em algumas semanas. Esses surtos txicos com frequncia esto associados
proliferao de algas unicelulares denominadas dinoflagelados, que podem deixar a
gua com colorao vermelho-acastanhada. Essa proliferao de dinoflagelados txicos,
conhecida como mar vermelha, favorecida pelo clima mais quente. Assim, as agncias
reguladoras dos Estados Unidos restringem a coleta de moluscos aos meses mais frios
do ano, de setembro a abril. Embora muitas espcies de algas sejam capazes de tingir a
gua de cores distintas, o PSP est associado principalmente proliferao de apenas
algumas espcies, mais especificamente a Alexandrium catenella (antigamente, Gonyaulax
catenella) e a A. tamarense-excavatum (antigamente, G. tamarensis).
Embora a incidncia de PSP, de modo geral, esteja diminuindo em todo o mundo, a
ocorrncia de mars vermelhas txicas e seus efeitos adversos sobre o ambiente so uma
preocupao crescente. Nos Estados Unidos, os casos mais recentes de PSP ocorreram ao
longo da costa nordeste do Atlntico, costa noroeste do Pacfico e no Alasca. A maioria dos
casos envolveu pessoas que coletaram moluscos por lazer, e no fornecedores comerciais.
Desde 1927, 500 casos de EPM e 30 mortes foram registrados na Califrnia. Surtos espordicos e contnuos de PSP ocorrem ao longo da Costa do Golfo, desde a Flrida at o
Texas. Surtos espordicos foram registrados na Europa, na sia, na frica e nas ilhas do
Pacfico. Recentemente, a mar vermelha e a consequente mortandade macia de vrios
pssaros e animais marinhos tornaram-se grande preocupao na Europa e motivaram a
criao de numerosos congressos internacionais para tratar do assunto.
Como ocorreu com a tetrodotoxina, houve durante sculos grande interesse pela
identidade qumica da saxitoxina. O composto foi obtido em preparados purificados no
incio da dcada de 1900. A forma pura foi isolada em 1957, e o composto foi batizado de
saxitoxina por causa da fonte da qual foi isolado, o molusco bivalve Saxidomus giganteus,
encontrado no Alasca. No entanto, sua estrutura s foi totalmente desvendada em 1975,
e o composto foi produzido sinteticamente algum tempo depois, em 1977 (Figura5.8).

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

FIGURA 5.8
Estrutura da saxitoxina.

Desde aquela poca, mais de 30 anlogos de ocorrncia natural da saxitoxina j foram


registrados.
As caractersticas txicas da saxitoxina so similares em muitos aspectos aos potentes
efeitos neurolgicos da tetrodotoxina. Assim, o incio rpido da parestesia, a paralisia
crescente e, por fim, a morte por falncia respiratria so vistos nas intoxicaes pelas
duas substncias. Em camundongos, as potncias letais da saxitoxina e da tetrodotoxina
tambm so similares e correspondem a aproximadamente 8mg/kg de peso corporal
(injeo intravenosa) e 260mg/kg (pela boca), respectivamente. No de surpreender,
portanto, que a saxitoxina tambm bloqueie a entrada de sdio nos neurnios ligando-se
a um stio especfico dos canais de sdio dependentes da voltagem. No entanto, a descoberta de que o peixe baiacu sensvel saxitoxina, mas no tetrodotoxina, forneceu
a evidncia inicial de que as duas toxinas se ligam a stios diferentes do canal de sdio,
uma ideia que atualmente bem aceita (ver adiante).

Ciguatera
A ciguatera uma intoxicao um pouco varivel, mas distinta, que pode ocorrer
aps a ingesto de vrias espcies de peixes, principalmente tropicais e subtropicais, que
habitam recifes de coral. O nome dado a essa intoxicao provm do nome espanhol de
um caracol marinho, a cigua, que se acreditava ser a causa da doena dos colonizadores
espanhis de Cuba. Relatos documentados de envenenamentos remontam ao sculo XVI
e ocorreram nas reas tropicais dos oceanos Pacfico e ndico.
A ciguatera ocorre esporadicamente e imprevisvel. Acredita-se que essa intoxicao
afete 50.000 a 500.000 pessoas por ano em todo o mundo. As reas dos Estados Unidos
que apresentam ciguatera endmica so Hava, Flrida, Porto Rico, Guam, Ilhas Virgens
e territrios americanos nas Ilhas do Pacfico. Surtos ocasionais de ciguatera tambm
foram relatados na Carolina do Norte, na Carolina do Sul, na Louisiana e no Texas.
A ciguatera o envenenamento no bacteriano transmitido por peixes mais comum nos
Estados Unidos. Tambm endmica na Austrlia, no Caribe e nas ilhas do sul do Pacfico.
Embora a ciguatera raramente seja fatal, seu impacto sobre alguns locais pode ser
significativo. Em algumas regies, a perda de produtividade no trabalho por causa da
ciguatera um problema importante; sua incidncia estimada chega a 500 casos para cada
100.000 habitantes, e o tempo mdio de recuperao no leito de cerca de trs dias. Outro
impacto a perda de mercado para os peixes por causa do medo da intoxicao pelo peixe

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

111

apanhado no local. Dizem que, no passado, esse problema motivou migraes de nativos
das ilhas do Pacfico. Esse fato foi documentado como um fator que contribuiu bastante
para a migrao de nativos de ilhas mais isoladas para reas mais populosas por causa da
falta de mercado para o pescado e da dificuldade para obter alimentos alternativos. Alm
disso, em algumas reas do Caribe, o pescado importado vendido em restaurantes no
lugar do pescado potencialmente ciguatxico apanhado na regio.
A ciguatera resulta da associao de algumas espcies de peixes com certas algas
txicas. Mais de 400 espcies de peixes foram implicadas na ciguatera, comeando com os
peixes herbvoros e depois subindo na cadeia alimentar at os peixes carnvoros maiores.
Por motivos ainda no totalmente explicados, esses peixes so capazes de acumular nveis
elevados de certas espcies de dinoflagelados marinhos txicos, mais especificamente o
Gambierdiscus toxicus, que produz neurotoxinas lipoflicas potentes, inclusive o produto
natural ciguatoxina (Figura5.9). Os peixes implicados com mais frequncia incluem
garoupas, peixes do gnero Seriola, o pargo red snapper, peixes da ordem Anguilliformes
(enguias etc.), robalo, barracuda e cavala espanhola. Como a toxina lipoflica e muito
estvel no peixe, sofre bioacmulo, o que eleva a toxicidade nos peixes maiores. Um
peixe com mais de 2kg contm quantidades significativas de toxina e produz rapidamente
efeitos txicos quando ingerido. A presena da toxina no afeta o cheiro, a cor ou o sabor
do peixe, e a toxina se mantm estvel quando submetida a cozimento.
A ciguatera consiste em uma sndrome varivel que engloba um conjunto de efeitos
biolgicos adversos. Os efeitos geralmente incluem sintomas gastrointestinais como
nuseas, vmitos e diarreia, que com frequncia so seguidos por sintomas neurolgicos
como dores de cabea, dores musculares, parestesias, entorpecimento, ataxia e, em alguns
casos, alucinaes. Os casos graves de ciguatera tambm podem apresentar sintomas
conhecidos coletivamente como alodinia ao frio, que uma sensao de queimao que

FIGURA 5.9
Estrutura da ciguatoxina (P-CTX-1).

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

surge no contato com o frio. H algumas evidncias de que a ciguatera pode ser transmitida
pelo contato sexual e pelo leite materno. O incio dos sintomas pode ocorrer dentro de
15 minutos ou, em casos raros, 24 horas aps a ingesto da toxina, mas, em geral, os
sintomas so observados dentro de seis a 12 horas aps a ingesto do peixe txico. A
frequncia e a gravidade dos sintomas aumentam no decorrer das quatro a seis horas subsequentes. Embora os sintomas geralmente durem apenas alguns dias, h relatos de efeitos
que duraram semanas a anos. A ciguatera raramente fatal. A taxa de mortalidadetpica
de 0,1%, embora j tenham sido relatadas taxas de at 20%. A morte geralmente
atribuda a depresso cardiovascular, paralisia respiratria ou choque resultante de volume
sanguneo baixo (hipovolemia).
A toxicologia complexa e varivel que tem sido atribuda ciguatera sugere etiologia
igualmente complexa. De fato, j foram identificados mais de 20 precursores das ciguatoxinas, e gambiertoxinas intimamente relacionadas, no G. toxicus e em peixes herbvoros e
carnvoros. As toxinas tornam-se mais polares medida que sofrem metabolismo oxidativo
e sobem na cadeia alimentar. A principal ciguatoxina do Pacfico (P-CTX-1) causa ciguatera quando seus nveis na carne de um peixe carnvoro so de aproximadamente 0,1mg/kg.
A DL50 dessa substncia est dentro do intervalo aproximado de 0,25 a 4mg/kg quando
injetada intraperitonealmente em camundongos. De especial interesse so os efeitos da
mistura combinada de vrios anlogos da toxina que ocorrem no peixe. Esses estudos
ainda no foram realizados. Um modo de ao importante da ciguatoxina sua ligao
a canais de ons sdio ativando-os, o que causa a hiperexcitabilidade e a instabilidade da
membrana celular. Parece improvvel, contudo, que esse modo de ao simples possa
explicar todos os efeitos txicos diversos que so caractersticos da ciguatera.

Envenenamento Neurotxico por Moluscos (ENM)


O envenenamento neurotxico por moluscos (ENM) outro tipo de envenenamento
produzido pelo consumo de mariscos contaminados com espcies txicas de fitoplncton.
Embora o fitoplncton txico Gymnodium breve possa proliferar em quantidade suficiente
para tingir a gua e, dessa forma, produzir mar vermelha, essa toxicidade, ao contrrio do
PSP, fica restrita a guas tropicais mais quentes, e os envenenamentos humanos fatais so
raros. As mortandades macias de peixes e as ocorrncias sazonais de mars vermelhas
so conhecidas h muito tempo pelos nativos norte-americanos e foram documentadas ao
longo da costa oeste da Flrida j em 1844. A toxicidade dos mariscos foi documentada
em 1880, e os sintomas respiratrios associados aerossolizao junto arrebentao em
habitantes humanos foram descritos em 1917. Desde 1946, quando o dinoflagelado txico
responsvel pelos eventos foi descoberto, foram observadas mars vermelhas extensas
quase todos os anos na Flrida e em outras regies do Golfo do Mxico. Embora as mars
vermelhas possam ter durao de apenas algumas semanas, proliferaes de algas que
persistiram por muitos meses foram documentadas no sudeste dos Estados Unidos. A rea
da superfcie coberta pelas mars vermelhas de longa durao pode ser de at 10.000 km2
e, em alguns casos, conforme revelado por imagens obtidas por satlites, abrange toda a
costa oeste da Flrida.
As mars vermelhas da Flrida podem afetar seres humanos, a vida silvestre, a
atividade pesqueira e a economia regional impulsionada pelo turismo. medida que as

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

113

FIGURA 5.10
Estrutura da brevetoxina e anlogos.

clulas de G. breve morrem e se desintegram, elas liberam um conjunto de neurotoxinas


poderosas, conhecidas coletivamente como brevetoxinas (Figura5.10). Embora algumas
doenas relacionadas ao consumo de moluscos ocorram ocasionalmente nessa rea,
os esforos empregados no monitoramento e no controle do consumo de moluscos
contaminados com essas toxinas tm sido bastante eficazes na preveno do ENM em
seres humanos. Contudo, as mortandades de peixes, pssaros e, ocasionalmente, de
invertebrados so eventos comuns durante as mars vermelhas. Por exemplo, uma mar
vermelha macia que ocorreu em 1988 ao longo da costa leste dos Estados Unidos
causou a morte de 740 golfinhos nariz-de-garrafa por envenenamento pela brevetoxina.
Em 1996, mais de 150 manatis, uma espcie sob risco de extino, morreram por causa
da exposio brevetoxina durante uma mar vermelha prolongada ao longo da costa
sudoeste da Flrida.
Embora os efeitos txicos do ENM possam ser rpidos no incio, eles so menos
impressionantes que os efeitos do PSP. O intervalo de tempo at o incio dos sintomas
pode variar de 15 minutos a 18 horas aps a ingesto de moluscos contaminados por essas
toxinas, e a durao da intoxicao geralmente de menos de 24 horas, mas pode variar de
uma a 72 horas. Os sintomas do ENM incluem: entorpecimento, formigamento na boca,
braos e pernas, descoordenao motora e distrbios gastrointestinais. Alguns pacientes
relatam inverso da sensao de frio e calor. A toxina aerossolizada na arrebentao pode
produzir uma resposta alrgica caracterizada por coriza, conjuntivite, broncospasmo e
tosse nos indivduos sensveis ao longo do litoral. A recuperao normalmente ocorre em
dois a trs dias e geralmente total.

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

O mecanismo de ao no ENM tem sido objeto de estudos extensos. A brevetoxina e


seus mais de 10 congneres diferentes foram isolados pela primeira vez e caracterizados
quimicamente em 1981. Constatou-se que a toxicidade aguda da brevetoxina similar
potncia txica da ciguatoxina, e sua DL50 intravenosa de 0,5mg/kg em camundongos.
Foi demonstrado que os compostos puros se ligam s membranas dos nervos e as despolarizam ao provocar uma alterao na ativao dos canais de sdio para potenciais de
membrana negativos e ao inibir a inativao normal. Como as ciguatoxinas, as brevetoxinas so capazes de se ligar a um stio especfico do canal de sdio, o que leva entrada
descontrolada de ons sdio no interior do neurnio (ver adiante).

Envenenamento Amnsico por Moluscos (EAM)


Uma intoxicao descoberta h pouco tempo e que resulta do consumo de mariscos
contaminados chamada de envenenamento amnsico por moluscos (EAM). Embora o
agente txico, o cido domoico (AD) Figura5.11 , tenha sido identificado pela primeira vez em 1960 em um tipo de alga marinha no Japo, seus efeitos txicos tornaram-se
bem conhecidos durante um grave envenenamento por frutos do mar ocorrido no Canad
em 1987. As intoxicaes ocorreram aps o consumo de mexilhes (Mytilus edilus),
causando a hospitalizao de mais de 100 pessoas e a morte de pelo menos quatro. Desde
aquela poca, tem havido um nmero crescente de registros de casos relacionados ao AD no
mundo, inclusive na Espanha, Mxico, Nova Zelndia e Estados Unidos. Em 1998, um ano
no qual ocorreu o fenmeno El Nio, houve um surto de envenenamento de lees-marinhos
com morte de animais na Baa de Monterrey, na Califrnia, e relatos de nveis elevados
de AD em moluscos do tipo navalha coletados de praias de Washington e do Oregon.
Em 2007, os meios de comunicao noticiaram a deteco de quantidades recordes
de AD em mariscos da costa sul da Califrnia e diziam que essa toxina era responsvel
pelo envenenamento de centenas de animais marinhos daquela rea naquele ano. O AD
tambm foi responsabilizado pelo envenenamento de milhares de animais e pssaros

FIGURA 5.11
Estrutura do cido domoico, do neurotransmissor cido glutmico e do cido canico.

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

115

marinhos desde 2002, quando ocorreu um grande surto. Os oficiais de sade do estado da
Califrnia afirmaram que cerca de 50 golfinhos, uma baleia minke e dezenas de pssaros
marinhos tambm tinham sido mortos por aquela proliferao sazonal de algas txicas.
As principais fontes da toxina do EAM que afetam moluscos so algumas espcies de
diatomceas (Pseudo-nitzschia australis, P. multiseries, P. pungens) que conseguem proliferar
na gua atingindo altas concentraes. Os moluscos que se alimentam por filtrao acumulam
em seu interior as diatomceas e as toxinas por elas produzidas como consequncia do seu
processo normal de alimentao. Em um estudo sobre a produo de AD por esses organismos,
constatou-se que os nveis de AD chegaram a 1% ou mais do peso seco do plncton e que
as glndulas digestivas dos mexilhes contaminados estavam intumescidas de P. pungens.
Estudos realizados na Baa de Monterrey mostraram que esse fitoplncton prolifera em densidades altas o suficiente para contaminar animais vrias vezes ao ano. Alm disso, os estudos
revelaram que os peixes e o krill que se alimentavam do plncton continham nveis de toxina
acima do limite aceito pela FDA (20mg AD/g de tecido), apesar de no terem sido relatadas
mortes de animais. Os resultados desses estudos indicaram que proliferaes de diatomceas
produtoras de AD so uma ocorrncia regular na Baa de Monterrey, e provavelmente em outros lugares, e que a vida selvagem pode ser afetada mais frequentemente do que se suspeitava.
Como se observa com as outras formas de envenenamento marinho causado por
plncton txico, a incidncia do EAM parece estar aumentando nos ltimos anos. Os
nveis de AD em vrias regies e os surtos de envenenamento por AD tambm esto
aumentando. As principais algas que produzem AD so mais evidentes ao longo da costa
da Califrnia, e a elevao da temperatura das guas, principalmente entre maro e junho,
desencadeia as proliferaes. Com a previso de elevao ainda maior da temperatura das
guas medida que as mudanas climticas aquecem os oceanos do mundo, provvel
que o risco de envenenamento de seres humanos e da vida selvagem pelo AD aumente.
A toxicologia do AD razoavelmente bem compreendida. Depois da ingesto de
nveis txicos de AD de cerca de 200mg/g de moluscos, os pacientes comeam a experimentar distrbios gastrointestinais dentro de 24 horas aps o consumo. Os outros
sintomas relatados incluem tontura, dor de cabea e desorientao. Um sintoma exclusivo
desse envenenamento a perda permanente da memria de curto prazo, da o nome
dado a essa toxicose. No envenenamento grave, podem ocorrer convulses, fraqueza
ou paralisia, movimentos violentos da cabea e morte. O AD mostra toxicidade aguda
apenas moderada em mamferos, e a DL50 em camundongos de 3,6mg/kg por injeo
intravenosa. Contudo, esse envenenamento raramente ameaa a vida dos seres humanos,
e a recuperao geralmente total dentro de dois a trs dias. O AD mantm-se estvel
quando aquecido e tem estrutura similar do neurotransmissor endgeno glutamato e
de outra toxina algcea, o cido canico (Figura5.11).
O AD liga-se a receptores localizados em neurnios com afinidade 3 a 100 vezes maior,
respectivamente, que o cainato e o glutamato. A ligao do AD aos receptores para glutamato
e cainato provoca a despolarizao e a subsequente ativao do neurnio. O AD tambm
intensifica a ativao da sinalizao nervosa, o que pode causar leses txicas no hipocampo,
um local importante do crebro para a memria. No entanto, alguns estudos mostraram que
o AD talvez no seja totalmente responsvel pelos efeitos txicos do molusco. Alm disso,
um preparado impuro de cido domoico isolado de mexilhes mostrou ser mais neurotxico

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116

CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

para neurnios humanos cultivados do que o cido domoico purificado. Acredita-se que
esse aumento da toxicidade resulte da potencializao dos efeitos do cido domoico pelos
cidos glutmico e asprtico, que naturalmente esto presentes em altas concentraes no
tecido do mexilho. Essa sinergia poderia muito bem ser a base da toxicidade acentuada
dos moluscos contaminados com o AD, observada com regularidade em mamferos, apesar
da toxicidade relativamente baixa (DL50 alta) do AD puro em camundongos.

Canais de Na+ Dependentes da Voltagem


Os canais de sdio dependentes da voltagem atuam regulando a entrada de ons
sdio nos neurnios, a qual necessria para a conduo normal do impulso nervoso.
Durante muitos anos, o estudo intenso desses canais, muitas vezes utilizando algumas
das neurotoxinas marinhas descritas neste captulo, levou a uma compreenso detalhada
dos mecanismos por meio dos quais esses importantes canais funcionam. Recentemente, a estrutura molecular dos canais de sdio do rgo eltrico da enguia eltrica
foi determinada utilizando-se a anlise de imagens de partculas isoladas obtidas pela
criomicroscopia eletrnica de resoluo ultra-alta. Constatou-se que a estrutura desses
canais significativamente diferente da estrutura proposta e imaginada durante muitos
anos como uma forma cilndrica simples com um poro central atravs do qual os ons
fluem. Descobriu-se que o canal uma molcula com forma de sino perfurada por uma
rede de canais dispostos como as diagonais de um cubo que se interceptam no centro,
que se presume ser o poro para a passagem dos ons (Figura5.12). Essa estrutura d

FIGURA 5.12
Representao esquemtica do canal de sdio dependente da voltagem.

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

117

indcios de que, na verdade, o canal tem quatro pontos de entrada que convergem para
uma cavidade central que se ramifica em quatros vias de sada que conduzem para o
interior da clula. Supe-se que existam quatro canais adicionais que transportam
resduos de aminocidos com carga positiva (gating charges), que so a base da resposta
conformacional do canal s alteraes na diferena no potencial eltrico transmembrana.
Supe-se que o canal funcione pelo movimento para dentro e para fora da massa externa
central, como o movimento de um pisto, que abre as vias que levam os ons para dentro
da cavidade intracelular.
Os canais de sdio so os alvos moleculares de vrias toxinas potentes, entre elas
a tetrodotoxina (TTX), a saxitoxina (STX), a brevetoxina e a ciguatoxina, que foram
discutidas neste captulo, e tambm de outras toxinas, como a toxina das anmonas, a
batracotoxina, a veratridina, a conotoxina e certas toxinas de insetos que no foram discutidas aqui. Essas toxinas agem em seis ou mais stios receptores distintos da protena
do canal de sdio.
Atualmente, a interao de vrias das toxinas marinhas discutidas neste captulo
com os canais de sdio dependentes da voltagem j bem compreendida. A tetrodotoxina e a saxitoxina so neurotoxinas que bloqueiam os poros desses canais. Os
resduos de aminocidos que formam os stios receptores para as neurotoxinas esto
localizados no poro central do receptor. Os efeitos toxicolgicos dos canais de sdio
bloqueados consistem na diminuio da excitabilidade dos neurnios, a qual leva
paralisia respiratria e morte. A presso seletiva decorrente da presena da STX no
ambiente natural ou da TTX nas presas favoreceu mutaes no filtro de seletividade
de ons que tornam alguns organismos marinhos resistentes a essas toxinas. Alm
disso, um resduo no aromtico do poro (a asparagina no fugu) torna o peixe baiacu
resistente TTX.
A brevetoxina e a ciguatoxina so neurotoxinas que ativam os poros. Elas se ligam
aos stios receptores para neurotoxinas dos canais abertos e impedem o fechamento
desses canais. Como consequncia, ocorre uma mudana na ativao, que passa a
se dar em potenciais de membrana mais negativos, e um bloqueio da inativao. Os
efeitos toxicolgicos dos canais abertos so hiperexcitabilidade neuronal, seguida de
dessensibilizao dos receptores que leva paralisia e morte. Descobriu-se que os
segmentos transmembranares do receptor participam da formao do stio receptor
para essas toxinas lipoflicas. Acredita-se que determinantes de ligao brevetoxina
estejam amplamente dispersos por todos os segmentos transmembranares, indicando
a existncia de uma interao complexa entre os vrios domnios da protena.

Envenenamento por Peixes Escombrdeos


O envenenamento por peixes escombrdeos a causa mais comum de ictiotoxicose em
todo o mundo. Esse envenenamento representa uma das principais doenas transmitidas
por alimentos relatadas aos Centers for Disease Control and Prevention, dos Estados
Unidos. De 1968 a 1980, foram relatados aos CDC 103 casos que envolveram 827 pessoas. De 1973 a 1986, foram relatados 178 surtos que afetaram 1.096 pessoas.

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118

CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

O envenenamento pelos escombrdeos resulta do consumo de certos alimentos, quase


sempre peixes, que contm nveis anormalmente altos de histamina. Peixes deteriorados
das famlias Scombridae e Scomberesocidae, como o atum, a cavala e o bonito, so os
mais implicados nos casos de envenenamento por escombrdeos, mas outros peixes no
escombrdeos, como o dourado, a anchova e as sardinhas, tambm j causaram envenenamento. Em raras ocasies, o envenenamento por escombrdeos tambm foi relatado
aps o consumo de queijo suo e de outros queijos.
Os sintomas da intoxicao por escombrdeos assemelham-se a uma resposta alrgica
aguda. Os sintomas incluem nuseas, vmitos, diarreia, sensao de queimao ou gosto
picante na boca, urticria, prurido, erupes cutneas vermelhas e hipotenso. O incio dos
sintomas geralmente ocorre alguns minutos aps a ingesto do alimento contaminado, e a
durao dos sintomas varia de algumas horas a 24 horas. Casos fatais so raros. Anti-histamnicos podem ser utilizados de modo eficaz para tratar essa toxicose. A histamina
formada nos alimentos por certas bactrias que so capazes de descarboxilar aminocidos,
inclusive a histidina. No entanto, alimentos com nveis anormalmente elevados de histamina podem no parecer estragados. Alimentos com concentraes de histamina que
ultrapassam 50mg para cada 100g do alimento geralmente so considerados perigosos.
O manejo adequado e o armazenamento refrigerado podem impedir a formao de histamina no pescado.
A etiologia do envenenamento por escombrdeos tem sido objeto de alguma controvrsia ao longo de anos. Sob condies controladas, a histamina ingerida por via oral
no mesmo nvel encontrado nos peixes considerados imprprios para consumo devido
a altos valores de histamina, mostra baixa toxicidade devido presena de vrias amina
oxidases presentes no intestino, que so capazes de desativar a histamina antes que ela
seja absorvida. As investigaes iniciais do agente txico dos peixes indicaram a presena
de uma substncia semelhante histamina, denominada saurina, mas com maior
toxicidade. Estudos subsequentes realizados em outros laboratrios no conseguiram
identificar outra toxina no peixe, mas observaram que diferentes sais de histamina podem
comportar-se de modo distinto na cromatografia. Foi sugerido que a saurina simplesmente um cido conjugado da histamina. Contudo, novos estudos mostraram que certos
produtos da descarboxilao das aminas encontrados no peixe, mais especificamente a
cadaverina e a putrescina, eram fortes inibidores competitivos das amina oxidases responsveis pela detoxificao da histamina. Assim, parece sensato dizer que a toxicidade
oral incomum da histamina encontrada no peixe resulta dos efeitos inibidores de outros
produtos bacterianos, como a cadaverina e a putrescina, sobre a desativao da histamina
no intestino (Figura5.13).
H uma grande preocupao por parte dos cientistas e das agncias reguladoras
com relao ao aumento crescente do impacto das algas txicas sobre a sade humana
e o ambiente. Assim, a frequncia, a intensidade e a distribuio geogrfica dos casos
documentados de proliferaes de algas produtoras de toxinas tm aumentado nas
ltimas dcadas. No passado, observaram-se proliferaes de algas txicas em reas
geogrficas restritas dos Estados Unidos, como a costa oeste da Flrida e os litorais do
Alasca e do Maine. Contudo, atualmente, proliferaes txicas tm sido relatadas em

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Toxinas naturais em alimentos provenientes de animais marinhos

119

FIGURA 5.13
O mecanismo do envenenamento por escombrdeos envolve a produo de histamina
e de outros produtos amnicos oriundos da descarboxilao de aminocidos por bactrias
contaminantes presentes em peixe rico em histidina. As outras aminas so capazes de inibir
a detoxificao da histamina no intestino.

todos os estados costeiros, e um nmero cada vez maior de espcies est apresentando
toxicidade. Embora os dados sobre a ocorrncia mundial de proliferaes de algas
txicas estejam incompletos, o aumento da incidncia de proliferaes de algas em
algumas reas impressionante. Por exemplo, registrou-se aumento de oito vezes na
proliferao de algas em Hong Kong entre 1976 e 1986. As causas desses aumentos
so desconhecidas. As possibilidades sugeridas incluem maior vigilncia, desenvolvimento da aquicultura, acmulo de nutrientes provenientes do escoamento urbano,
transporte de cistos no lastro dos navios, diminuio da slica em guas represadas,
diminuio do crescimento de diatomceas concorrentes mais seguras e ressurgncia
ou subida natural de guas mais profundas ricas em nutrientes, possivelmente por
causa do aquecimento global. evidente que, embora a ocorrncia de proliferaes
de algas txicas seja conhecida h milnios, sua real importncia para o ambiente
marinho ameaado e para a sade humana sero objetos de intensa preocupao em
todo o mundo no futuro.

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CAPTULO 5 Toxinas Naturais em Alimentos de Origem Animal

Leituras complementares sugeridas


Hwang, D.F., Noguchi, T. (2007). Tetrodotoxin poisoning. Adv. Food Nutr. Res. 52:141-236.
Isbister, G.K., Kiernan, M.C. (2005). Neurotoxic marine poisoning. Lancet Neurol. 4:219-228.
Jeffery, B., Barlow, T., Moizer, K., Paul, S., Boyle, C. (2004). Amnesic shellfish poison. Food
Chem. Toxicol. 42:545-557.
Lehane, L., Olley, J. (2000). Histamine fish poisoning revisited. Int. J. Food Microbiol. 58:1-37.
Llewellyn, L.E. (2006). Saxitoxin, a toxic marine natural product that targets a multitude of
receptors. Nat. Prod. Rep. 23:200-222.

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CAPTULO

Substncias Fitoqumicas
Txicas

SUMRIO DO CAPTULO
Fitotoxinas......................................................................................................................122
Bociognicas.................................................................................................. 122
Substncias Antitireoidianas Provenientes do Ambiente...................................... 124
Favismo......................................................................................................... 127
Neurolatirismo................................................................................................ 130
Glicosdeos Cianognicos................................................................................. 131
Lectinas......................................................................................................... 135
Aminas Vasoativas........................................................................................... 138
Cafena.......................................................................................................... 140
Curare............................................................................................................ 143
Estricnina....................................................................................................... 144
Atropina......................................................................................................... 146
Fitoalexinas....................................................................................................................149
Interaes entre Ervas e Drogas......................................................................................151

Os membros do reino Plantae so fontes ricas em produtos de importncia vital para


os membros do reino Animalia. As plantas fornecem oxignio, energia, vitaminas e abrigo
que so essenciais para a vida animal. Os animais so importantes para a reproduo das
plantas e para a disperso das sementes, e auxiliam na decomposio das plantas mortas.
As plantas tambm so fontes ricas em produtos naturais no nutritivos com peso molecular pequeno frequentemente denominados substncias fitoqumicas que podem
provocar efeitos benficos (drogas e hormnios) ou danosos (fitotoxinas) nos animais,
inclusive em seres humanos. Em alguns casos, os produtos das plantas desempenham
papis na defesa dos vegetais contra outros organismos. Por exemplo, uma substncia
aleloqumica uma substncia qumica que liberada por uma planta e que inibe o crescimento ou a germinao de outra planta. O processo denominado alelopatia. Por outro
lado, uma fitoalexina um metablito produzido por uma planta geralmente em resposta
a um dano causado por patgenos vegetais; a fitoalexina capaz de inibir o crescimento
dos organismos invasores. Algumas substncias fitoqumicas podem influenciar fortemente
a reproduo de insetos. Na maioria dos casos, contudo, as funes dessas substncias
fitoqumicas nas plantas so desconhecidas.

121
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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Neste captulo, abordaremos um grupo selecionado de fitotoxinas que so importantes


como exemplos de substncias qumicas naturais que afetam de modo negativo a sade
humana ou que so amplamente utilizadas como agentes teraputicos aprovados. Tambm
discutiremos de forma breve as fitoalexinas e as interaes de certas substncias fitoqumicas
presentes na dieta com drogas conhecidas que resultam em interaes dietadroga adversas.

FITOTOXINAS
Bociognicas
O bcio definido como o aumento de tamanho no inflamatrio e no canceroso da glndula tireoide e conhecido desde tempos antigos. A primeira descrio do bcio tireoidiano
remonta aproximadamente a 2700 a.C., na China. Em muitas reas do mundo onde o bcio
era endmico, os habitantes se acostumaram tanto com o bcio que esses crescimentos se
tornaram uma marca de beleza entre as mulheres. Por exemplo, retratos da corte holandesa
do sculo XVII mostram mulheres da classe alta com pequenos bcios. No entanto, os
bcios no eram considerados atraentes nos homens. O uso de colarinhos altos, no incio do
sculo XIX na Europa, originou-se do esforo da realeza masculina para esconder os bcios
proeminentes. At 1924, quando foi instituda a adio de iodeto ao sal de cozinha, o bcio
era endmico nas regies dos Grandes Lagos e dos Apalaches, e no noroeste dos Estados
Unidos, e a prevalncia entre as crianas nessa regio do cinturo do bcio era de 26% a
70%. Na Nigria, antes do incio da suplementao com iodeto em 1993, a taxa de incidncia
de bcio chegava a 67%. Em 2005, quando foram realizados exames para hipotireoidismo nas
pessoas dessa regio, constatou-se que a prevalncia do bcio tinha diminudo para apenas 6%.
Embora a incidncia de bcio nos Estados Unidos tenha diminudo consideravelmente
desde o incio da suplementao com iodeto, o bcio e o hipotireoidismo continuam a ser problemas graves de sade em algumas reas, mesmo com a adio de iodeto. Estudos realizados
no Maine, no Kentucky e em muitos outros estados detectaram incidncias significativas de
bcio, mesmo com o consumo adequado de iodeto. Alm disso, nos ltimos anos, a deficincia
de iodeto tem sido um problema crescente. Por exemplo, segundo um levantamento nacional
realizado nos Estados Unidos no incio da dcada de 1970, a incidncia de deficincia de iodo
de grau moderado a grave ficou em torno de 2,5% da populao. Um levantamento similar
realizado no incio da dcada de 1990 constatou taxa de deficincia no mnimo moderada
de iodo de 11,1% da populao. Acredita-se que esse aumento expressivo da deficincia de
iodo resulte do esforo vigoroso dos rgos de sade pblica para restringir o consumo de
sdio como forma de reduzir a hipertenso e o risco de doena cardiovascular. Essa preocupao com o consumo excessivo de sdio tambm causou aumentos considerveis na prevalncia
do bcio em muitos outros pases. Dados da Organizao Mundial da Sade indicam que, entre
1993 e 2004, a prevalncia do bcio cresceu 81,4% na frica, 80,7% na Europa e 62,9% na
regio leste do Mediterrneo, e que o aumento mundial foi de 31,7%. A causa desses aumentos
na prevalncia do bcio durante o perodo no qual houve aumento da suplementao com
iodeto objeto de grande interesse por parte das agncias de sade pblica.
O bcio uma resposta adaptativa a nveis insuficientes de hormnios tireoidianos e, no
adulto, geralmente um sintoma no fatal e facilmente diagnosticado de hipotireoidismo.
Outros efeitos mais graves do hipotireoidismo incluem disfuno tireoidiana, perda de
energia, aumento do risco de doena cardiovascular, comprometimento do desenvolvimento
fsico e mental (cretinismo), morte pr-natal e morte de bebs. Os efeitos adversos do

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Fitotoxinas

123

hipotireoidismo sobre o desenvolvimento fetal so preocupantes, j que at mesmo uma


deficincia materna leve de iodo pode causar vrias deficincias graves (intelectual, motora
e auditiva) nos filhos. Pesquisadores dessa rea estimam que o surgimento de hipotiroxinemia materna no incio da gravidez (8-12 semana) pode potencialmente afetar at 5% dos
recm-nascidos nos Estados Unidos. A preveno do dficit neurolgico de recm-nascidos
por meio da suplementao com iodeto destacou-se como um dos objetivos importantes
da World Summit for Children, que ocorreu em 1990. Uma preocupao emergente o
possvel papel do hipotireoidismo na incidncia crescente de autismo.
Evidncias crescentes indicam que, muitas vezes, a deficincia de iodo est associada
a outros fatores antitireoidianos no desenvolvimento do bcio endmico. Agentes bociognicos ambientais, quando em baixas concentraes, normalmente so ineficazes, mas
podero provocar algum efeito se o suprimento de iodo for limitado. Em alguns casos,
o agente bociognico pode ser suficientemente potente sozinho para causar bcio ou
insuficincia tireoidiana, apesar de haver abundncia de iodo.
Os agentes bociognicos ambientais que sero abordados nas prximas sees so
classificados de acordo com o seu modo de ao hipotireoidiana. Conforme indicado na
Figura6.1, o metabolismo dos hormnios tireoidianos regulado pelo eixo hipotalmico-hipofisrio em vrios nveis.

FIGURA 6.1
Esquema metablico dos hormnios da tireoide.

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124

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Aprisionamento do Iodeto
A glndula hipfise estimulada a produzir o hormnio estimulador da tireoide ou
tireotropina (TSH), que ativa a maioria das etapas da sntese dos hormnios tireoidianos.
A captao de iodo na tireoide ocorre por intermdio de um simportador sdio-iodeto, o
NIS. Esse mecanismo de transporte ativo possibilita que as clulas tireoidianas concentrem
iodo em nveis 20 a 40 vezes acima do nvel de iodo encontrado no espao extracelular.
O mesmo transportador encontrado nas mamas, por isso foi proposto que a inibio do
transportador nesse local seja outro fator capaz de causar deficincia de iodo nos bebs
amamentados. O NIS inibido pelos ons tiocianato e nitrato.

Organificao
Na presena de tireoperoxidase (TPO) e perxido de hidrognio, o iodeto oxidado
a iodo e incorporado aos resduos monoiodotirosil (MIT) e di-iodotirosil (DIT) da tireoglobulina. A TPO tambm une os resduos MIT e DIT para formar os hormnios T3 e
T4. O TSH estimula a atividade da TPO, enquanto concentraes moderadas de iodeto
a reduzem. A organificao do iodo inibida por substncias redutoras, como a goitrina
de plantas do gnero Brassica, certos flavonoides e tambm por quantidades insuficientes
ou excessivas de iodeto, que inibem a sntese do perxido de hidrognio.

Protelise
A degradao lisossmica da tireoglobulina hidrolisa a ligao das iodotironinas T4
e T3 ao seu suporte proteico. As enzimas lisossmicas catepsinas B, L e D participam
da protelise da tireoglobulina. Esse processo pode ser bloqueado por iodeto em excesso
e pelo ltio.

Desativao
As principais vias de desativao do T3 e do T4 so a glicuronidao e a formao de
sulfatos. A glicuronidao da tiroxina (T4) a etapa limitante da velocidade do processo
de excreo biliar desse hormnio. Ao contrrio do T3 e de seu glicurondeo estvel, o sulfato de T3 degradado rapidamente pela desiodao sucessiva dos anis tirosil e fenlico.
O fenobarbital e a dioxina afetam o funcionamento da tireoide por alterar a distribuio
dos hormnios como resultado da induo da tiroxina glicuroniltransferase heptica.
As bifenilas policloradas (PCBs) conseguem deslocar o T4 das protenas de ligao especficas (transtiretina, globulina ligadora de tiroxina), aumentando a depurao do T4.

Ativao Perifrica
O T3 pode ser sintetizado e secretado pela glndula tireoide ou ser produzido pela
desiodao do T4 no fgado ou em outros tecidos. Essa desiodao do T4 em T3 regulada
por desiodases, que so enzimas que contm selnio. A desiodao do T4 inibida pela
droga tireosttica propiltiouracila e pelo aditivo alimentar FD&C Red n.3. O cdmio e o
metilmercrio tambm so capazes de inibir desiodases especficas.

Substncias Antitireoidianas Provenientes do Ambiente


Muitas plantas da famlia da mostarda (Cruciferae) contm substncias tireotxicas
como a goitrina, a aliltioureia e o tiocianato. No entanto, essas substncias no esto
presentes na planta intacta, mas so produzidas pela converso enzimtica de precursores

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Fitotoxinas

125

FIGURA 6.2
Produo de goitrina nas plantas do gnero Brassica.

tioglicosdicos, denominados glicosinolatos, quando a tioglicosidase da reao, a mirosinase, entra em contato com o seu substrato aps a ruptura da integridade celular. Quando
submetido a hidrlise enzimtica, o glicosinolato denominado progoitrina convertido
rapidamente em goitrina (Figura6.2). A progoitrina encontrada principalmente nos
nabos, nos nabos-da-sucia e em nveis baixos em outras plantas do gnero Brassica, que
inclui o repolho, os brcolis, a couve-flor, a couve-crespa, a couve-rbano, a couve-de-bruxelas e a rutabaga (couve-nabo). Os nveis mais altos de progoitrina so encontrados
nas sementes dessas plantas. Compostos semelhantes goitrina foram detectados em
vrias espcies de ervas e arbustos das famlias Barbarea e Residea.
A atividade bociognica dos componentes das plantas do gnero Brassica tem sido
objeto de muitas pesquisas. Estudos realizados em 1928 mostraram que o consumo de
grande quantidade de repolho produzia bcio em coelhos. Estudos subsequentes dos
efeitos das verduras da dieta sobre a captao de iodo radioativo na glndula tireoide de
seres humanos constataram que a rutabaga crua era a planta alimentcia mais ativa. A
perda de tal atividade pelo cozimento normal sugeria a necessidade de uma converso
enzimtica para que um precursor presente na planta (a progoitrina) se transformasse na
substncia ativa (goitrina) e que essa atividade enzimtica no ocorria no trato GI. O bcio
pode ser induzido em animais quando se adicionam rao sementes de plantas do gnero
Brassica, principalmente a colza. Os efeitos bociognicos da parte folhosa das plantas
so, em geral, variveis e menos pronunciados que os efeitos das sementes, sobretudo se
a dieta for deficiente em iodeto. pouco provvel, portanto, que o consumo de plantas do
gnero Brassica, como parte normal de uma dieta nutricionalmente adequada, provoque
aumento de tamanho da tireoide. No entanto, parece plausvel que, se a ingesto de iodeto
for muito pequena, o consumo de grande quantidade de verduras do gnero Brassica possa
produzir alguns sintomas de hipotireoidismo.

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126

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Os efeitos bociognicos da goitrina j so bem conhecidos. A administrao de goitrina a ratos durante 20 dias provoca aumento de tamanho da glndula tireoide, reduz
a captao de iodo pela glndula e diminui a sntese da tiroxina. A goitrina tambm foi
implicada no desenvolvimento de bcio endmico em crianas em idade escolar na Tasmnia. Essa endemia de bcio no pde ser prevenida por meio da suplementao com
iodo. A goitrina tambm foi implicada como agente bociognico ambiental na Finlndia.
A goitrina secretada no leite das vacas alimentadas com farelo de colza rico em goitrina
em nvel de cerca de 0,1% do nvel encontrado na rao. Estudos com roedores mostraram
que a goitrina administrada s fmeas prenhas produzia sintomas de hipotireoidismo nos
filhotes em fase de amamentao.
O tiocianato outro agente bociognico de importncia considervel presente na
dieta. O tiocianato produzido como subproduto da hidrlise dos glicosinolatos e como o
principal produto da detoxificao do cianeto. Ele interfere na captao ativa e na concentrao de iodeto inorgnico pela tireoide e inibe a enzima tireoperoxidase, impedindo
assim a incorporao do iodo tireoglobulina. Vrios alimentos bsicos dos trpicos
contm grande quantidade de glicosdeos cianognicos que so detoxificados originando
tiocianato. Essas plantas incluem a mandioca, o milhete, o inhame, a batata-doce, o
milho, os brotos de bambu e o feijo-de-lima. A mandioca refinada de modo deficiente
(Manihot esculenta) Figura6.9 uma fonte importante de cianeto em partes da
frica. Acredita-se que a toxicidade do tiocianato proveniente do consumo de mandioca,
somada ao efeito combinado da deficincia de iodo e selnio, cause bcio endmico e
contribua para o cretinismo endmico observado em partes da frica.
Outro grupo importante de substncias antitireoidianas de ocorrncia natural composto de polifenis de origem vegetal. As substncias qumicas dessa grande classe de
produtos naturais tm papis distintos nas plantas, os quais variam da proteo contra a
luz ultravioleta e patgenos, bem como produo de cores que atraem polinizadores.
Os polifenis de origem vegetal, como a quercetina, o resveratrol e a epigalocatequina,
produzem muitos efeitos positivos nos seres humanos e, como ser discutido adiante nesta
seo, esto sob intenso estudo como agentes teraputicos para uma srie de distrbios
que incluem o cncer e a doena cardiovascular. Contudo, muitos polifenis exibem
atividades antitireoidianas principalmente como resultado de seus efeitos inibidores sobre
a organificao do iodo. Os inibidores desse grupo incluem a genistena e a daidzena
da soja; a catequina do ch tradicional (Camellia sinensis); a quercetina encontrada
em mas, cebolas, uvas vermelhas, frutas ctricas, brcolis, cerejas e outras bagas; o
kaempherol da toranja; a rutina encontrada no trigo sarraceno; taninos de muitos tipos
de frutos secos com casca dura; e apigenina e a luteolina do milhete. Acredita-se que
as ltimas substncias, juntamente com o tiocianato, contribuam para a alta prevalncia
de bcio em uma populao da frica Ocidental que apresenta deficincia de iodo e se
alimenta basicamente de milhete. Essas substncias tambm podem exacerbar os efeitos
do hipotireoidismo endmico ou espordico induzido por deficincia de iodo em outras
populaes.
Ainda outra fonte de substncias hipotireoidianas a gua potvel contaminada.
Estudos realizados na ndia e em outros lugares mostraram clara associao entre a
prevalncia do bcio e o fornecimento de gua contaminada. O simples fornecimento de

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127

gua no contaminada para essa regio provocou diminuio significativa na incidncia


de hipotireoidismo nas crianas em idade escolar. Embora substncias antitireoidianas
especficas no tenham sido identificadas nesses estudos, muitos poluentes tm essa atividade. Assim, sabe-se que produtos antitireoidianos poderosos como o resorcinol, o metoxiantraceno, os steres de ftalato e o cido ftlico contaminam a gua de reas ricas em
carvo e xisto. Certos dissulfetos antitireoidianos, que so similares a substncias
formadas nas cebolas e nos alhos, esto presentes em altas concentraes em efluentes
aquosos oriundos de processos de converso do carvo. Alm disso, 60% de todos os
herbicidas, em especial o cido 2,4-diclorofenoxiactico e as tioureias, exibem atividades antitireoidianas. Outros agentes antitireoidianos incluem as bifenilas policloradas
(PCBs), o perclorato e o mercrio. Assim, o funcionamento normal da tireoide pode ser
afetado por grande nmero de poluentes encontrados no sistema de abastecimento de
gua de algumas regies.

Favismo
O favismo um distrbio hemoltico observado em populaes geneticamente suscetveis que so expostas a substncias qumicas pr-oxidantes que incluem aquelas
encontradas nas sementes das favas (Vicia faba) Figura6.3. Os sintomas do favismo
incluem anemia hemoltica, ictercia e hiperbilirrubinemia. Nas populaes suscetveis,
a incidncia anual do favismo varia de menos de um a cerca de nove casos para 10.000

FIGURA 6.3
Sementes da fava.

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

pessoas. Quase todos os casos envolvem crianas com menos de 15 anos; em 85% a 95%
dos casos, as crianas tm menos de 6 anos; os meninos compem a grande maioria.
Atualmente, a mortalidade ocorre entre crianas com menos de 5 anos, mas rara quando
o tratamento est disponvel.
O que torna um indivduo geneticamente suscetvel ao distrbio a deficincia da
enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) nos eritrcitos. A deficincia de G6PD,
uma condio ligada ao X que resulta de mutaes no gene G6PD, a enzimopatia humana mais comum e est presente em aproximadamente 400 milhes de pessoas em todo
o mundo. No entanto, a deficincia de G6PD mais prevalente em reas da frica, ndia,
ao redor do Mar Mediterrneo, China e nos trpicos. Embora a maioria dos indivduos
com essa deficincia seja assintomtica, 10% a 20% da populao manifesta o favismo
em algum momento da vida. Acredita-se que a alta prevalncia da deficincia de G6PD
nessas reas surgiu em resposta ao parasita da malria, o Plasmodium falciparum, contra
o qual a deficincia de G6PD desempenha um papel protetor. Contudo, por causa das
migraes populacionais recentes, a prevalncia da deficincia de G6PD est crescendo
em outras partes do mundo onde a malria no prevalente, particularmente na Amrica
do Norte e no norte da Europa.
A fava uma das primeiras plantas alimentcias que foram domesticadas. Seu cultivo
remonta a cerca de 7000 a.C. no Oriente Mdio. Favas foram encontradas em stios
arqueolgicos de 6.000 anos de idade na Espanha e em tumbas egpcias de 4.000 anos. A
semente da fava foi cultivada em Massachusetts por alguns dos primeiros colonizadores
europeus que se instalaram no Novo Mundo. As sementes das favas, que tambm so
conhecidas como feijo-de-porco, feijo-fava, fava-da-holanda ou fava-de-cavalo,
so comuns na dieta do Mediterrneo em geral e constituem o alimento mais comum da
dieta egpcia.
O modo de ao das sementes da fava na induo da anemia hemoltica tem sido
objeto de muitas pesquisas. A anlise da semente em busca de substncias que diminuam
os nveis de glutationa reduzida em eritrcitos isolados levou identificao de dois
glicosdeos relacionados, a vicina e a convicina, que esto presentes em nveis muito
altos (1-2g/100g de peso seco) nas sementes verdes das favas. O cozimento no reduz
de modo significativo os nveis dos glicosdeos das sementes das favas. A hidrlise
dos glicosdeos pela exposio a suco gstrico artificial ou b-glicosidase, que est
presente em nveis elevados nas sementes maduras, produz as agliconas ativas divicina
e isouramil. Outra substncia fenlica que tem sido implicada na causa do favismo
a L-DOPA (3,4-di-idroxi-L-fenilalanina). Embora a L-DOPA aparentemente no seja ativa
sozinha na produo dos efeitos associados ao favismo, sua combinao com a divicina e
a isouramil produz aumento sinrgico da atividade hemoltica. O principal efeito dessas
substncias produzir estresse oxidativo nas clulas, o que leva perda de glutationa
reduzida nos eritrcitos tratados de indivduos com deficincia de G6PD. O mecanismo
da induo do estresse oxidativo envolve a produo de quinonas e de quinonas iminas
a partir de molculas de hidroquinona. O ciclo redox dos produtos oxidados por meio
de processos redutores monoeletrnicos de alta capacidade (p.ex., NADPH-CYP 450
redutase), conforme indicado na Figura6.4, pode resultar na produo cataltica de espcies reativas do oxignio (EROs). O aumento do nvel de EROs, por sua vez, provoca

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FIGURA 6.4
Ciclo redox de produtos oxidados via processos redutores monoeletrnicos de alta capacidade.

uma elevao do nvel, entre outros produtos, de glutationa oxidada, de dissulfetos


mistos ligados a protenas, de agregados de protenas celulares e de protenas estruturais
unidas por ligaes cruzadas no interior do eritrcito. Essas e outras anormalidades dos
eritrcitos, inclusive a ruptura da homeostase do clcio celular, levam, no final, sua
destruio por fagocitose no bao.
As clulas com deficincia de G6PD so incapazes de se opor aos efeitos das substncias pr-oxidantes por causa do papel central da G6PD no controle do estado redox
celular. Como indicado na Figura6.5, a G6PD responsvel pela mediao da oxidao

FIGURA 6.5
Reao da G6PD.

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

da G6P a 6-fosfogliconolactona, que a primeira reao da via das pentoses-fosfato do


metabolismo da glicose. Uma funo importante dessa via fornecer poder de reduo
celular na forma de NADPH. O NADPH, por sua vez, fundamental para as defesas
metablicas da clula contra o estresse oxidativo, principalmente na forma de um cofator
para enzimas redutoras como a catalase, a glutationa peroxidase, a glutationa redutase e a
tiorredoxina redutase. Quando clulas normais esto sob estresse oxidativo, a capacidade
das defesas celulares maior por causa do aumento da expresso da G6PD. Assim, a
incapacidade das clulas com deficincia de G6PD de aumentar o suprimento de NADPH
as deixa altamente vulnerveis a estresses oxidativos induzidos.

Neurolatirismo
O neurolatirismo uma doena antiga causada pelo consumo de sementes do gnero
Lathyrus (L. sativus), normalmente conhecidas como chcharo e por muitos outros nomes
em vrios idiomas. Ao que tudo indica, a doena foi descrita pela primeira vez no tempo
de Hipcrates (cerca de 400 a.C.) e detectada em propores epidmicas em partes do
norte da frica, no Oriente Mdio, na sia e na ndia at o sculo XX. Incidncias
muito altas de neurolatirismo tambm foram observadas entre prisioneiros e camponeses
durante a Segunda Guerra Mundial na Europa. O envenenamento crnico pelas plantas
do gnero Lathyrus continua a afetar grandes populaes da Etipia, ndia e Bangladesh.
A toxicidade dessas plantas bem conhecida das agncias reguladoras, e a venda de suas
sementes ilegal na maioria das regies. No entanto, as plantas do gnero Lathyrus constituem culturas resistentes, ricas em protenas, que prosperam em solos pobres, em reas
de seca e at mesmo em reas inundadas e, por essa razo, essas plantas so utilizadas
como cultura de emergncia para alimentao humana e animal em muitas regies.
Como era de esperar, durante as pocas de seca ou aps inundaes que a prevalncia
do neurolatirismo mais alta.
Vrios aspectos da etiologia do neurolatirismo so muito bem compreendidos. Sabe-se
que o neurolatirismo ocorre em seres humanos aps o consumo de pelo menos 300g/dia de
sementes de L. sativus por um perodo de, no mnimo, trs meses. O neurolatirismo uma
condio neurodegenerativa e progressiva que afeta os neurnios motores. caracterizada
nos seres humanos, principalmente nos homens, por enrijecimento dos msculos das
pernas e tem como alvo, principalmente, um tipo de neurnio denominado clula de Betz
do trato espinhal. Os sintomas iniciais so rigidez crescente dos msculos da panturrilha
e perda do controle das pernas. A toxina das sementes que causa o distrbio o derivado
aminoacdico cido b-N-oxalil-a,b-diaminopropinico (ODAP) Figura6.6 , que

FIGURA 6.6
Estrutura qumica do ODAP.

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corresponde a 0,1% a 2,5% do peso seco das sementes. A administrao a camundongos


machos durante 40 dias de uma dose de ODAP que provavelmente resultaria do consumo
das sementes txicas (p.ex., 5mg/kg do peso corporal) produziu diminuio das atividades neuronais que caracterstica do neurolatirismo humano.
Estudos realizados com vrios sistemas de modelos animais esclareceram o mecanismo
da ao txica do ODAP. Os estudos iniciais mostraram que os efeitos txicos do ODAP
em roedores poderiam ser inibidos pela administrao de antagonistas dos receptores de
glutamato da subclasse AMPA. Foi constatado tambm que o ODAP facilita a liberao
de glutamato dos elementos pr-sinpticos e inibe a captao do glutamato, o que provoca
grande aumento da concentrao de glutamato na sinapse. Esse aumento na concentrao de
glutamato produz efeitos txicos nos neurnios, principalmente por causa da liberao
de EROs que resulta da inibio do complexo I da cadeia de transporte de eltrons da
mitocndria pelo glutamato. O papel das espcies reativas do oxignio (EROs) no efeito
txico do ODAP est em concordncia com os relatos dos efeitos protetores de substncias antioxidantes, como a vitamina C, e de dietas nutricionalmente adequadas contra
o neurolatirismo. Alm disso, levantou-se a hiptese de que o neurolatirismo raramente
visto em mulheres por causa dos efeitos protetores do estrgeno contra o dano celular
provocado pelas EROs.
Os efeitos txicos das altas concentraes de glutamato sobre os neurnios envolvem mecanismos mediados por receptores e mecanismos independentes de receptores.
Quando o processo de ativao neuronal se d em condies normais, o glutamato ativa
os receptores para glutamato, provocando assim a entrada de ons clcio na clula; esses
eventos esto associados a uma grande variedade de respostas biolgicas, que incluem a
liberao de neurotransmissores e de fatores de crescimento, e a modulao da neurotransmisso. Essa ativao neuronal pelo glutamato seguida da desativao conjunta da via
por meio de um processo que envolve a reduo da concentrao de glutamato na sinapse.
No entanto, a ativao descontrolada do receptor leva a aumento prolongado da concentrao intracelular de ons clcio, o que desencadeia a produo de EROs e ativa as vias
de morte celular. O glutamato tambm age por meio de um mecanismo independente de
receptores para produzir estresse oxidativo celular, que foi denominado oxitose induzida
pelo glutamato. As clulas so sensveis a esse tipo de toxicidade, porque nveis altos de
glutamato extracelular podem bloquear o antiporter glutamato-cistena da membrana plasmtica, o que provoca a inibio da sntese da glutationa. Assim, a oxitose induzida pelo
glutamato em clulas cultivadas envolve a depleo de glutationa, o aumento da produo
de EROs, a inibio do complexo I da cadeia de transporte de eltrons da mitocndria,
o aumento da entrada de clcio e a subsequente morte celular. A observao de que substncias antioxidantes so capazes de bloquear os efeitos latirognicos do ODAP indica
que o estresse oxidativo induzido tanto pelo mecanismo independente de receptores
como pelo mecanismo dependente de receptores fundamental para o desenvolvimento
completo do distrbio.

Glicosdeos Cianognicos
Os glicosdeos cianognicos so um grupo de substncias solveis em gua naturalmente presentes em mais de 2.500 espcies de plantas. As plantas, ou as partes das plantas

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

que so fontes ricas em glicosdeos cianognicos, incluem certos tipos de feijo-de-lima,


o sorgo, as amndoas amargas, as sementes da cerejeira-da-virgnia, as sementes de ma,
os brotos de bambu e a mandioca. A hidrlise desses glicosdeos produz uma cetona ou
um aldedo, um acar e cianeto de hidrognio, que altamente txico. Os glicosdeos
cianognicos podem agir na defesa de muitas dessas plantas contra organismos patognicos invasores e contra muitos herbvoros, inclusive contra o homem. De fato, h muitos
relatos bem documentados de doena grave e mortes que resultam do consumo de plantas
ricas em cianeto por seres humanos, animais de fazenda, insetos e outros organismos. O
cianeto de hidrognio liberado dos glicosdeos cianognicos de plantas mastigadas ou
picadas por um processo enzimtico que envolve duas reaes (Figura6.7).
A primeira etapa a hidrlise por uma b-glicosidase com produo de cianoidrina e
um acar. A maioria das cianoidrinas relativamente instvel em soluo aquosa e se
decompe espontaneamente formando a cetona ou o aldedo correspondente e cianeto de
hidrognio. Essa decomposio acelerada pela ao da enzima hidroxinitrila liase. As
enzimas e o glicosdeo cianognico necessrios para a liberao de cianeto de hidrognio
esto presentes na planta, porm separados. Quando plantas frescas so danificadas,
por exemplo, pela mastigao, pelo corte ou pelo ataque de um inseto, as estruturas da
parede celular fragmentam-se o suficiente para possibilitar que as enzimas e o glicosdeo
cianognico entrem em contato um com o outro e que a reao prossiga.
O desenvolvimento de mtodos simples para detoxificar produtos vegetais ricos
em cianeto permitiu o uso desses vegetais como importantes fontes de alimento. Por
exemplo, a raiz da mandioca uma fonte bsica de carboidratos para milhes de pessoas da Amrica do Sul e da frica. Os nveis de cianeto encontrados na mandioca no
processada so altos o suficiente para produzir efeitos graves de envenenamento por
cianeto nos casos de consumo crnico. A detoxificao da mandioca tradicionalmente
um processo com vrias etapas, que inclui o corte e a triturao em gua corrente, o que
desencadeia a produo enzimtica de cianeto de hidrognio e remove tanto o cianeto
liberado quanto o glicosdeo, que seguem para o esgoto. Processos de fermentao e
fervura tambm so utilizados em alguns procedimentos tradicionais para a produo da
farinha de mandioca. Entretanto, apesar dos procedimentos bem desenvolvidos capazes

FIGURA 6.7
Liberao de cianeto a partir da linamarina.

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133

de reduzir consideravelmente o nvel de cianeto de hidrognio presente nos produtos da


mandioca, o risco de envenenamento crnico pelo cianeto decorrente do consumo
de mandioca continua a ser grande em algumas reas. Um problema importante o alto
custo da farinha processada (e detoxificada). Organizaes de sade pblica e governamentais empreendem esforos contnuos para incentivar a produo e o consumo de
produtos da mandioca que sejam adequadamente processados e seguros.
O cianeto considerado uma substncia altamente txica, com efeitos agudos e
crnicos. Ele produz vrios efeitos bioqumicos imediatos nos sistemas biolgicos, que
incluem a inibio da defesa antioxidante, a alterao da homeostase dos ons celulares e
a inibio da respirao celular. Os sintomas evidentes do envenenamento agudo incluem
confuso mental, paralisia muscular e desconforto respiratrio. Estima-se que a dose
oral letal mnima de cianeto de hidrognio seja de 0,5 a 3,5mg/kg de peso corporal. O
cianeto exerce seus efeitos txicos agudos ao se ligar ao on frrico da citocromo oxidase,
o componente redutor de oxignio da cadeia transportadora de eltrons da mitocndria.
Estudos recentes mostraram que esse efeito inibidor do cianeto envolve a produo de
nveis baixos de xido ntrico, que intensifica o efeito do cianeto ao se ligar ao on cprico presente na citocromo oxidase. O resultado global a parada da respirao celular.
O on cianeto pode ser metabolizado a vrios produtos, conforme indicado na Figura6.8.
O principal produto de excreo do cianeto o tiocianato, cuja produo catalisada
pela enzima mitocondrial tiossulfato sulfurtransferase, tambm conhecida como rodanese,
e pela mercaptopiruvato sulfurtransferase (MST). A rodanese est concentrada no fgado e
no nos rgos dos mamferos, que so alvos da letalidade pelo cianeto, entre eles o corao
e o sistema nervoso central. J a MST encontrada no citoplasma e nas mitocndrias das
clulas de todos os tecidos. O cossubstrato para a reao da rodanese o tiossulfato, que
produzido a partir da cistena por meio de um processo com vrias etapas, que envolve a
dessulfurao da cistena e a oxidao do sulfeto de hidrognio liberado. O cossubstrato da
enzima MST, o mercaptopiruvato, tambm produzido a partir da cistena, mas por uma
reao de desaminao direta. Na presena de nveis reduzidos de tiossulfato, como pode
ocorrer nas deficincias nutricionais, o cianato pode-se tornar um metablito importante

FIGURA 6.8
Vias metablicas para o on cianeto.

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

do cianeto. O cianato pode aumentar a toxicidade do cianeto, conforme ser discutido


adiante. Outra via metablica para o cianeto envolve a formao de um complexo entre o
cianeto e a hidroxicobalamina, que deriva da vitamina B12. Essa via, cujo produto final a
cianocobalamina, pode ser importante nas exposies a nveis baixos de cianeto.
importante que os estojos de primeiros socorros contenham antdotos para o envenenamento agudo pelo cianeto, sobretudo nos ambientes laboratorial e industrial, onde a
possibilidade de exposio a nveis elevados de cianeto real. Os antdotos de uso comum
incluem os complexos com cobalto hidroxicobalamina e edetato dicobltico e os
oxidantes que formam metemoglobina nitritos e 4-dimetilaminofenol (DMAP).
Os tomos de cobalto das primeiras substncias formam complexos fortes com o cianeto,
os quais so em seguida excretados na urina. Os agentes que oxidam o heme convertem
a forma ferrosa do heme na forma frrica, que, se presente em concentrao suficiente,
remove o cianeto do on frrico da citocromo c oxidase e possibilita a retomada do processo respiratrio. O amilnitrito uma forma voltil de nitrito que pode ser administrada por
inalao a vtimas inconscientes. O amilnitrito um agente oxidante do heme comparativamente fraco, e atualmente compreende-se que sua atividade como vasodilatador seja um
contribuidor importante para as suas propriedades antidotais bem conhecidas. O DMAP
um potente agente oxidante do heme administrado aos pacientes por via intravenosa. Os
compostos com cobalto tambm so administrados por via intravenosa, em alguns casos
junto com tiossulfato para facilitar a converso do cianeto em tiossulfato.
Quando se leva em conta o nmero de pessoas afetadas, os efeitos da exposio
crnica a nveis baixos de cianeto tm importncia consideravelmente maior que o
envenenamento agudo pelo cianeto. O consumo excessivo de mandioca em dieta nutricionalmente marginal, em partes da frica e da Amrica do Sul, est associado a pelo
menos dois distrbios que ocorrem com incidncia muito baixa em reas onde o consumo
da mandioca baixo, parte de uma dieta nutricionalmente adequada ou onde a mandioca
no contm cianeto. A neuropatia atxica tropical (NAT) uma sndrome neurolgica
caracterizada por atrofia ptica, ataxia e surdez, que foi observada pela primeira vez na
frica ocidental na dcada de 1950. Um distrbio neurolgico relacionado que resulta do
consumo prolongado de mandioca rica em cianeto conhecido como ambliopia tropical
e caracterizado por atrofia dos nervos pticos e cegueira. Uma sndrome muito similar,
conhecida como ambliopia por tabaco, foi identificada em indivduos com alto consumo
de tabaco, fator aliado a dieta nutricionalmente deficiente, sendo, nesse caso, a fumaa
do tabaco a fonte do cianeto.
Os indivduos com esses distrbios tm concentraes sanguneas muito baixas de
aminocidos que contm enxofre e nveis elevados de tiocianato no plasma. Os sintomas
das fases iniciais dessas doenas diminuem quando os pacientes passam a receber dieta
sem cianeto e nutricionalmente adequada, sobretudo aquelas que incluem nveis adequados de aminocidos que contm enxofre e vitamina B12. O bcio pode ser prevalente,
independentemente da qualidade nutricional de uma dieta baseada na mandioca, por
causa dos efeitos bociognicos da exposio crnica ao tiocianato que ocorre nessas
populaes. Novamente, como ocorre com a incidncia do bcio, a prevalncia da NAT
e da ambliopia tropical depende de fatores econmicos. Por exemplo, na Nigria, a incidncia de NAT aumentou na dcada de 1990, quando ocorreu uma retrao econmica

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na regio, comparada incidncia na dcada de 1960, quando a economia da regio era


mais prspera.
O mecanismo da toxicidade crnica do cianeto uma ampliao dos efeitos agudos
dessa toxina. Assim, a inibio incompleta da citocromo c oxidase nas mitocndrias causa
aumento na produo de espcies reativas do oxignio (EROs) e diminuio na produo
de ATP. Sob essas condies, as clulas continuam a respirar, mas com menor eficincia
e maior exposio ao estresse oxidativo. Uma vez que a clula necessita de produo
adequada de ATP para elaborar defesas contra o estresse oxidativo, essa combinao
dos efeitos do cianeto particularmente perigosa para a clula. Outro fator agravante a
produo de cianato a partir de cianeto quando h deficincia de enxofre na nutrio. O
cianato um inibidor da glutationa redutase, cuja inativao reduz ainda mais as defesas
celulares contra as EROs. Embora o cianeto seja txico para todas as clulas, os neurnios
pticos so mais sensveis a essa substncia. Acredita-se que axnios de pequeno calibre,
e principalmente os axnios longos do nervo ptico, sejam particularmente sensveis ao
envenenamento pelo cianeto por causa de sua taxa respiratria normalmente alta e da
rea de superfcie da membrana lipdica relativamente grande que suscetvel s EROs.

Lectinas
As lectinas formam um grupo extremamente complexo de protenas e glicoprotenas
de ocorrncia ampla que so capazes de se ligar a certos carboidratos. As lectinas contribuem para a defesa das plantas contra insetos e herbvoros, inclusive o homem, uma vez
que elas tm propriedades citotxicas, fungitxicas, inseticidas e antinematides in vitro e
in vivo e so txicas para os animais superiores. A ligao da lectina aos carboidratos da
parede celular pode causar o agrupamento ou a aglutinao das clulas. Essa propriedade
utilizada como base para ensaios de tipagem dos glbulos vermelhos do sangue. Quando
as lectinas se ligam aos carboidratos das clulas epiteliais do intestino, o resultado pode
ser a diminuio da absoro de nutrientes. No caso das lectinas mais txicas, a ligao
ocorre com os ribossomos, e o efeito txico muito mais acentuado.
As lectinas esto amplamente distribudas na natureza e exibem toxicidades significativas. Extratos de mais de 800 espcies de plantas e de numerosas espcies de animais
mostram atividade aglutinante. De particular interesse aqui so as lectinas presentes em
grande variedade de legumes utilizados como alimento para seres humanos e animais,
como o feijo-preto, a soja, o feijo-de-lima, o feijo-vermelho, a ervilha e a lentilha, para
citar apenas alguns. As lectinas isoladas dos feijes-pretos causam retardo de crescimento
quando compem 0,5% da dieta de ratos, e a lectina dos feijes-vermelhos leva morte
quando compem 0,5% da dieta de ratos alimentados durante duas semanas. A lectina da
soja, uma lectina menos txica, produz apenas retardo do crescimento quando compe
1% da dieta de ratos, e sua DL50 estimada de cerca de 50mg/kg. Embora o cozimento
prolongado detoxifique as lectinas dos legumes, uma das caractersticas nutricionalmente
mais importantes das lectinas das plantas no cozidas sua capacidade de sobreviver
digesto no trato gastrointestinal. Isso possibilita que as lectinas se liguem aos grupos
glicosil da membrana das clulas que revestem o trato digestivo. Como consequncia dessa
interao, ocorre uma srie de reaes locais e sistmicas danosas. Localmente, as lectinas
podem afetar a renovao (turnover) e a perda das clulas epiteliais do intestino, danificar

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

FIGURA 6.9
Mandioca (Manihot esculenta).

as membranas do epitlio voltadas para o lmen, interferir na absoro e na digesto dos


nutrientes, estimular alteraes na flora bacteriana e modular o estado imunolgico do
trato digestivo. Sistemicamente, as lectinas podem perturbar o metabolismo dos lipdios,
dos carboidratos e das protenas, estimular o aumento de tamanho e/ou a atrofia de rgos
e tecidos importantes e alterar o estado hormonal e imunolgico. Quando sua ingesto
elevada, as lectinas podem ameaar seriamente o crescimento e a sade daqueles que a
consomem.
Embora a toxicidade da grande maioria das lectinas vegetais seja caracterizada como
distrbio antinutricional crnico, algumas lectinas so conhecidas como toxinas agudas
altamente potentes. A lectina mais importante desse grupo a ricina, encontrada na
mamona. A toxicidade da semente da mamona (Ricinus communis, vista na Figura6.10)
conhecida h milnios, e h referncias claras de seu uso na medicina popular da ndia
que remontam ao sculo VI a.C. Dizem que cinco mamonas contm ricina suficiente para
matar um ser humano adulto. Os efeitos txicos da ricina so vistos dentro de duas a trs
horas aps o consumo das mamonas ou de material contaminado com ricina e incluem
diarreia, nuseas, vmitos, clicas abdominais, sangramento interno e falncias heptica,
renal e circulatria. Tambm pode ocorrer aumento da frequncia dos batimentos cardacos. Se as mamonas forem engolidas inteiras, o envenenamento ser menos grave do que
se forem mastigadas, porque pouca ricina liberada da mamona inteira. A inalao de p
que contm ricina causa tosse, fraqueza, febre, nuseas, dores musculares, dificuldade
para respirar, dor torcica e cianose. A inalao do p pode causar insuficincia respiratria e circulatria. A DL50 oral da ricina em camundongos de 30mg/kg, e esse
valor aproximadamente 1.000 vezes maior que o valor por via intravenosa ou inalatria.

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FIGURA 6.10
Mamona (Ricinus communis).

A DL50 estimada para os seres humanos varia de 1 a 20mg de ricina/kg de peso corporal
aps exposio oral e provavelmente bem menor aps inalao.
No final do sculo XIX, a ricina pura foi isolada (1% a 5% do gro de mamona)
na forma de uma glicoprotena relativamente estvel ao calor e com peso molecular
de aproximadamente 60 kDa. O processo de destilao por arraste de vapor utilizado para
preparar o leo de rcino suficiente para desativar essa protena, tornando seguro
para consumo esse remdio caseiro to popular. Estudos subsequentes mostraram que a
ricina resistente digesto. Conforme indicado na Figura6.11, a ricina composta de duas

FIGURA 6.11
Mecanismo da ao txica da ricina.

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

cadeias proteicas, A e B, unidas por uma ponte de dissulfeto. A cadeia B uma lectina e
liga-se a glicolipdios e glicoprotenas com galactose que esto expressos na superfcie das
clulas, facilitando, assim, a entrada da ricina no citosol. A cadeia A inibe a sntese proteica
ao inativar de modo irreversvel os ribossomos eucariticos por meio da remoo de um
nico resduo de adenina da ala do RNA ribossmico de 28S contido na subunidade 60S.
Esse processo impede o alongamento da cadeia polipeptdica e resulta na morte da clula
por causa da inibio da sntese proteica. Tambm foram relatados outros mecanismos de
toxicidade, que incluem a ativao das vias da apoptose, o dano direto membrana celular,
a alterao da estrutura e da funo da membrana e a liberao de citocinas mediadoras
da resposta inflamatria. Um grande grupo de toxinas de bactrias e vegetais, entre elas
a toxina diftrica, apresenta componentes similares s protenas das cadeias A e B.
Por ser uma toxina altamente potente e fcil de conseguir, a ricina teve vrios usos
positivos e negativos nos ltimos tempos. As propriedades da ricina como agente para a
guerra qumica foram examinadas e desenvolvidas no incio do sculo XX nos Estados
Unidos e em outros lugares. Acredita-se que a ricina tenha sido utilizada recentemente
no assassinato de um jornalista internacional e na tentativa de assassinato de um poltico
norte-americano. Por outro lado, h estudos sobre o uso da ricina na quimioterapia do
cncer, no transplante de medula ssea e na pesquisa baseada em clulas. As clulas
malignas aparentemente so mais suscetveis toxicidade da ricina que as clulas no
malignas, porque as primeiras expressam em sua superfcie mais carboidratos que contm stios de ligao para a lectina que as clulas no malignas. A ricina conjugada a
anticorpos pode ter como alvo clulas cancerosas, e h pesquisas sobre o seu uso como
agente imunoteraputico.

Aminas Vasoativas
As aminas vasoativas so compostos orgnicos alcalinos, com peso molecular pequeno, que so capazes de desencadear uma resposta simptica denominada luta ou
fuga nos organismos superiores. Em resposta a um estmulo apropriado, os neurnios
desse sistema liberam principalmente norepinefrina e epinefrina, tambm denominadas
noradrenalina e adrenalina, respectivamente, as quais se ligam a receptores adrenrgicos
situados nos tecidos perifricos. Conforme mostrado na Figura6.12, essas substncias,
juntamente com a dopamina, so catecolaminas estruturalmente relacionadas. A serotonina
e a tiramina tambm esto includas no grupo das aminas vasoativas. A ativao das vias
adrenrgicas por essas substncias produz respostas caractersticas que compreendem a
dilatao das pupilas, o aumento da sudorese, o aumento da frequncia cardaca, vmitos
ocasionais e aumento da presso arterial. Se essa resposta no for controlada de modo
adequado, podero surgir sintomas potencialmente fatais, como arritmia cardaca, crise
hipertensiva e morte.
Uma vez que as aminas vasoativas exgenas, como aquelas presentes em certos
alimentos, podem ser altamente txicas, desenvolveu-se um mtodo eficaz para detoxificar
essas substncias. Observou-se que essas substncias so muito mais txicas quando
administradas por injeo intravenosa do que pela boca. De fato, os nveis circulantes das
aminas vasoativas exgenas so cuidadosamente controlados pela ao das monoamina
oxidases, MAO-A e MAO-B. A MAO-A desamina a serotonina no sistema nervoso

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139

FIGURA 6.12
Estruturas qumicas das aminas vasoativas.

central e as monoaminas da dieta no sistema gastrointestinal. A MAO-B encontrada


predominantemente no fgado e no msculo, e desamina a dopamina e a feniletilamina.
As aminas bioativas tambm podem ser desaminadas pela atividade da diamina oxidase
(DAO) no intestino; essa enzima pode fornecer proteo contra as pequenas quantidades
de aminas que esto normalmente presentes nos alimentos. Por causa da rpida converso
metablica das aminas pela MAO e DAO, a administrao oral de aminas vasoativas a
mamferos normais geralmente tem pouco efeito sobre a presso arterial. No entanto,
observam-se efeitos marcantes quando os pacientes ou os animais de laboratrio tambm
so tratados com inibidores da MAO.
Com o desenvolvimento de inibidores da MAO para fins teraputicos, tornou-se
evidente que as aminas vasoativas da dieta poderiam representar uma ameaa significativa
para a sade humana. Os inibidores da MAO so utilizados para inibir as aes da monoamina oxidase, sobretudo no sistema nervoso central, agindo assim como antidepressivos
ou como agentes anti-parkinsonianos.
A primeira gerao de drogas inibidoras da MAO inclui o Marplan (isocarboxazida),
o Nardil e o Parnate. So drogas inespecficas que inibem ambas as isoformas da MAO,
e essa inibio considerada irreversvel. A segunda gerao de drogas, denominada
RIMA (reversible inhibitor monoamine, inibidor reversvel da monoamina), inclui a L-deprenila, a rasagilina e a selegilina. Essas drogas inibem seletivamente a MAO-B, tm
ao reversvel, e o risco de efeito hipertensivo em doses baixas pequeno, como no tratamento da doena de Parkinson. No entanto, para que elas sejam eficazes no tratamento da
depresso, so necessrias doses mais altas que comeam a inibir todas as isoformas
da MAO e aumentam o risco de crise hipertensiva.
Uma grande variedade de produtos alimentcios foi submetida a exame para a quantificao dos nveis de aminas vasoativas. Os resultados dessas anlises indicam que nveis

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140

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

baixos (0-28mg/g) de vrias dessas substncias, que englobam a serotonina, a tiramina, a


dopamina e a norepinefrina, ocorrem naturalmente na polpa da banana, no tomate, no abacate, na batata, no espinafre e na laranja. Nveis muito mais altos, especialmente de tiramina
(20-2.170mg/g), foram detectados principalmente em produtos alimentcios submetidos intencionalmente ao microbiana ou que sofreram deteriorao biolgica. Os alimentos que
aparecem com mais regularidade nesse grupo e, portanto, so considerados perigosos para
os pacientes sob tratamento com inibidores da MAO, incluem queijos envelhecidos, carnes
maturadas ou curadas, carnes, aves e peixes armazenados de modo inadequado ou deteriorados, o Marmite (extrato de levedura), o chucrute, o molho de soja e outros condimentos
base de soja e o chope. Nveis baixos de aminas vasoativas, e riscos menores, esto associados ao vinho vermelho e branco e a cervejas engarrafadas ou enlatadas.
Todos os alimentos com aminocidos livres, sobretudo tirosina e fenilalanina, esto
sujeitos formao de aminas vasoativas (Figura6.13), se forem de baixa qualidade e
estiverem em condies sanitrias precrias ou submetidos a condies de armazenamento
favorveis ao crescimento bacteriano. Cerca de 80% de todos os eventos hipertensivos
esto associados ao consumo de queijo por pacientes tratados com inibidores da MAO.
Esses pacientes no devem consumir certos alimentos, como queijos envelhecidos, principalmente o Stilton ingls, o Cheshire e o queijo azul dinamarqus, porque pode haver
um nvel clinicamente significativo de tiramina em 30g ou menos de queijo.

Cafena
A cafena um derivado metilado da xantina que est naturalmente presente em nveis
mais elevados no caf, no ch e nos produtos base de chocolate. Conforme indicado
na Tabela6.1, os nveis de cafena no caf variam de 40 a 180mg/148mL, e nos chs
tradicionais feitos com folhas de Camellia sinensis variam de 20 a 110mg/xcara. O
chocolate Baker's e o chocolate amargo contm nveis de cafena que variam de 5 a
35mg/30mL, e as bebidas base de chocolate contm nveis que variam de 2 a 30mg/
xcara. Certos refrigerantes e alguns medicamentos para dor de cabea vendidos sem
prescrio mdica contm quantidades significativas de cafena. interessante destacar
tambm que o teor de cafena das doses grandes de caf vendidas em lojas especializadas
quase igual ao teor de cafena de trs comprimidos de cafena vendidos sem prescrio

FIGURA 6.13
Formao de aminas vasoativas.

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141

Tabela 6.1 Nveis de Cafena em Vrias Bebidas


Produto

Mdia (mg)

Caf (xcara de 150 mL)


Preparado em cafeteira gota a gota
Preparado em cafeteira italiana
Instantneo
Descafeinado, preparado em cafeteira
Descafeinado, instantneo
Chs (xcara de 150 mL)
Preparado, principais marcas dos EUA
Preparado, marcas importadas
Instantneo
Gelado (copo de 350 mL)
Alguns refrigerantes (178 mL)
Bebida base de chocolate (150 mL)
Leite com chocolate (236 mL)
Chocolate ao leite (28 g)
Chocolate meio amargo (28 g)
Chocolate Baker's (28 g)
Xarope com sabor de chocolate (28 g)
NoDoz max strength* (1 comprimido)
Mountain Dew** (350 mL)
Excedrin (1 comprimido)
Espresso da Starbucks (30 mL)
Caf da Starbucks (236 mL)
Caf grande da Starbucks (470 mL)

Intervalo

115
80
65
3
2

60-180
40-170
30-120
2-5
1-5

40
60
30
70
18
4
5
6
20
26
4
200
55
35
35
250
550

20-90
25-110
25-50
67-76
15-30
2-20
2-7
1-15
5-35
26
4

*Comprimidos de cafena vendidos nos Estados Unidos.


**Refrigerante com cafena vendido nos Estados Unidos.

mdica. Por causa da grande disponibilidade e do amplo uso da cafena e dos produtos
que contm cafena, esse produto considerado a droga mais amplamente autoprescrita
da sociedade moderna.
As descobertas de plantas que contm cafena so antigas, e as lendas que as envolvem
so parte do folclore de muitas culturas. Evidncias arqueolgicas indicam que nossos
ancestrais humanos podem ter consumido plantas que contm cafena j em 3500 a.C.
Povos antigos descobriram que mastigar as sementes, a casca ou as folhas de certas
plantas tinha o efeito de reduzir a fadiga, estimular a conscincia e melhorar o humor.
Uma lenda chinesa afirma que um imperador, que reinou por volta de 3000 a.C., descobriu acidentalmente que, quando algumas folhas, provavelmente folhas de ch, eram
colocadas em gua fervente, surgia uma bebida aromtica e revigorante. Os registros da
histria do caf remontam ao sculo IX a.C. Uma lenda popular atribui sua descoberta a
um pastor etope de cabras que percebeu que noite suas cabras ficavam exaltadas e sem
sono aps comer folhas e ramos de arbustos de caf. Ao provar as bagas que as cabras

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

haviam comido, o pastor experimentou a mesma sensao de vigor. A lenda diz tambm
que a mulher do pastor inadvertidamente tostou os gros secos e os utilizou para fazer a
decoco aquosa que ns chamamos de caf. O uso da noz-de-cola e do cacau tambm
antigo, e as evidncias do uso do cacau remontam a 600 a.C. na cultura maia.
A cafena um estimulante neurolgico que produz efeitos biolgicos em quase todos
os rgos do corpo. A principal ao celular da cafena consiste no bloqueio dos receptores
de adenosina, os quais agem como reguladores negativos de funo em todo o corpo. O
bloqueio desses receptores pela cafena e pela teofilina, uma purina relacionada, estimula
as atividades dos tecidos e rgos associados, inclusive do sistema nervoso central. Em
doses baixas de cerca de 200mg para um adulto, a cafena estimula o sistema nervoso
central, provoca diurese, relaxa os msculos lisos, estimula o msculo cardaco e aumenta
a secreo gstrica. A crena secular de que a cafena capaz de melhorar o desempenho
fsico dos indivduos com fadiga tem sido confirmada por muitos estudos, mas a cafena
no melhora o desempenho fsico dos indivduos que esto descansados.
Os autores de um estudo que mediu os efeitos da cafena sobre o desempenho de
Navy Seals, membros das Foras Especiais da Marinha dos Estados Unidos, ressaltaram
que mesmo nas circunstncias mais adversas, doses moderadas de cafena conseguiram
melhorar a funo cognitiva, inclusive a vigilncia, o aprendizado, a memria e o estado
de nimo. Os autores de outro estudo dos efeitos da cafena sobre o estresse de estudantes
submetidos a provas constataram que a cafena apresentou efeitos significativos sobre a
presso arterial e a frequncia cardaca de bebedores habituais de caf e que esses efeitos
persistiram por muitas horas durante as atividades da vida cotidiana. Tambm afirmam
que a cafena pode intensificar as respostas aos eventos estressantes da vida cotidiana
normal. Atualmente, h tambm interesse considervel na observao de que o consumo
de cafena mostra uma forte correlao negativa com a incidncia de doena de Alzheimer.
Os resultados de estudos que envolveram roedores de laboratrio com essa doena tambm
mostram forte efeito protetor da cafena contra esse distrbio.
O consumo excessivo de cafena tambm pode produzir muitas reaes adversas.
Os efeitos txicos da cafena observados com mais regularidade incluem nervosismo,
irritabilidade e arritmias cardacas. Os efeitos adversos tambm podem incluir vmitos,
dor abdominal, agitao e convulses. A DL50 oral da cafena de aproximadamente
200mg/kg, ou cerca de 12g/60kg de uma pessoa. Assim, para um adulto, uma dose
letal dessa substncia moderadamente txica exigiria o consumo rpido de cerca de 50
xcaras de caf ou 50 comprimidos de cafena. A morte ocorre por fibrilao ventricular
desencadeada quando os nveis sanguneos de cafena ultrapassam 100mg/mL.
O consumo de cafena por mulheres grvidas e por mulheres que esto amamentando
tem despertado grande preocupao ultimamente. At recentemente, havia o consenso de
que a ingesto de doses baixas de cafena (<150mg/dia) durante a gravidez provavelmente
no prejudicaria o feto e que apenas a ingesto de doses altas de cafena (>300mg/dia,
equivalentes a mais de trs xcaras de caf/dia) deveria ser evitada durante a gravidez por estar associada a um aumento na incidncia de defeitos congnitos. No entanto, os resultados
de um estudo importante realizado recentemente com uma grande populao de pacientes,
associado a importante organizao de sade e controlado por muitas variveis resultantes
da gravidez, sugerem que essa tolerncia com relao ao consumo de cafena durante a

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gravidez pode ser excessiva. Esse estudo mostrou que as mulheres que consumiram apenas
200mg ou mais de cafena por dia apresentaram risco de abortamento duas vezes maior
que as mulheres que no consumiram cafena. Os resultados mostraram ainda que mesmo
as mulheres que consumiram menos de 200mg de cafena diariamente apresentaram risco
de abortamento 40% maior quando comparadas s mulheres que no consumiram cafena.
Parece que o risco maior de abortamento causado pela prpria cafena, e no por outras
substncias qumicas presentes no caf, porque a ingesto de cafena de outras fontes, como
refrigerantes com cafena, ch e chocolate quente, levou a um risco maior de abortamento
bastante similar. Se esses achados forem reproduzidos por outros investigadores em outros
contextos, provvel que surjam recomendaes para restringir mais o consumo de cafena
pelas mulheres grvidas. Enquanto isso, prudente que as mulheres grvidas ou que esto
planejando uma gravidez reduzam drasticamente ou interrompam o consumo de cafena.

Curare
Povos indgenas de todo o mundo tm utilizado produtos vegetais naturais como
venenos para caar e guerrear desde os tempos pr-histricos. Durante sculos antes da
chegada dos europeus, as populaes indgenas da bacia do rio Amazonas, na Amrica do
Sul, utilizaram extratos principalmente dos arbustos escandentes ou trepadeiras Strychnos
toxifera e Chondrodendron tomentosum como fontes de um potente veneno para flechas e
dardos conhecido como curare, que traduzido para o portugus como a morte que voa.
De acordo com os registros publicados sobre o curare que surgiram pela primeira vez
em 1516, tribos da regio amaznica desenvolveram vrios mtodos para a preparao do
veneno. Todos os mtodos envolviam a triturao e o cozimento de razes, cascas e caules
da planta selecionada, juntamente com animais venenosos e outras plantas. A fervura
repetida da mistura produzia um xarope claro que era passado na ponta das flechas e dos
dardos. Os ltimos eram aquecidos cuidadosamente perto de uma chama para produzir
uma cobertura semelhante ao piche, endurecida e de cor marrom-escura ou preta que
tornava a ponta resistente ao armazenamento e ao uso.
Estudos contnuos realizados desde a descoberta dos compostos ativos do curare levaram ao entendimento do modo da ao txica. A d-tubocurarina cristalina (Figura6.14), o

FIGURA 6.14
Estrutura qumica da d-tubocurarina.

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144

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

principal composto ativo do curare, foi isolada em 1935 por Harold King em um estudo
clssico. Constatou-se subsequentemente que a d-tubocurarina bloqueia os receptores
nicotnicos da acetilcolina situados nas junes neuromusculares, produzindo a paralisia
dos msculos. Esse alcaloide afeta, em primeiro lugar, os msculos dos dedos dos ps,
das orelhas e dos olhos e, em seguida, os msculos do pescoo, dos braos e das pernas.
Por fim, com uma dose suficientemente alta, os msculos do trax so paralisados, e a
vtima morre por asfixia. A vtima permanece acordada e consciente de sua imobilidade
e da perda lenta da capacidade de respirar. Constatou-se que a DL50da d-tubocurarina
de aproximadamente 0,5mg/kg por injeo intravenosa em coelhos, o que classifica
esse alcaloide como um agente extremamente txico. No entanto, a recuperao
possvel se a respirao for mantida, o que possibilita o metabolismo, a detoxificao
e a excreo da toxina. Os alcaloides do curare no so txicos quando ingeridos,
aparentemente, porque sua alta polaridade inibe sua absoro no trato gastrointestinal. Isso explica por que as caas abatidas com flechas e dardos cujas pontas contm
curare podem ser consumidas com segurana e por que os indgenas testavam com
segurana a potncia de suas preparaes venenosas provando a mistura para avaliar
seu amargor!
Na medicina popular das tribos indgenas, h muitas aplicaes para o curare, a
maioria delas sem fundamentos. Assim, o curare tem sido utilizado como diurtico e no
tratamento da loucura, da hidropisia, de hematomas, do edema, da febre e de clculos
renais. Na medicina ocidental, a d-tubocurarina tem tido um uso muito eficaz, que comeou na dcada de 1940 como relaxante muscular em anestesias cirrgicas. Contudo, os
compostos do curare utilizados na clnica foram substitudos por vrias drogas sintticas
semelhantes ao curare que tm um perfil farmacodinmico similar, mas que exibem
menos efeitos adversos.

Estricnina
Do mesmo modo que o curare, a estricnina foi utilizada inicialmente na forma de
uma mistura com outros produtos naturais que era aplicada nas pontas das flechas e dos
dardos por caadores nativos, antes mesmo da histria registrada. A principal fonte de
estricnina a Strychnos nux-vomica, uma rvore de folhas perenes, nativa do sudeste da
sia, principalmente da ndia e Mianmar, e cultivada em outros lugares (Figura6.15).
Suas sementes secas e, s vezes, sua casca (denominada nux-vomica) foram utilizadas em
julgamentos por provao (ordlio) por nativos e continuam a ser utilizadas por alguns
grupos em remdios feitos com ervas. As sementes foram trazidas para a Europa no sculo
XV, provavelmente como veneno para caas e roedores. As sementes foram utilizadas
pela primeira vez na medicina europeia, em 1640, como estimulante.
Por causa dos seus efeitos biolgicos potentes, o estudo dos princpios ativos do
S. nux-vomica comeou muito cedo na histria do desenvolvimento da qumica orgnica como cincia. A atividade emtica potente dos extratos dessa planta era bem conhecida na cincia ocidental, na poca em que a espcie foi batizada com o nome latino
de nux vomica (ou noz-vmica) por Lineu, no sculo XVIII. Estudos subsequentes
iniciados em 1818 pelos qumicos franceses Pelletier e Caventou foram guiados por
essa atividade e resultaram no isolamento da estricnina como o princpio ativo dos

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145

FIGURA 6.15
A principal fonte de estricnina (Strychnos nux-vomica).

extratos (Figura6.16). No entanto, a complexidade estrutural do composto estava alm


das capacidades analticas da poca, e a estrutura da estricnina foi elucidada mais de
100 anos depois, em 1947, pelo qumico ingls Sir Robert Robinson e colaboradores.
A sntese total do composto foi conseguida em 1963 pelo qumico norte-americano
R. B. Woodward e colaboradores. Esses estudos bem-sucedidos com a estricnina

FIGURA 6.16
Estrutura qumica da estricnina.

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

coroaram as carreiras produtivas de Robinson e Woodward, e ambos receberam o


Prmio Nobel de Qumica pouco tempo depois da publicao do trabalho sobre esse
famoso produto natural.
A atividade biolgica e o modo de ao da estricnina tm sido objeto de muitos
estudos desde que o composto foi purificado no incio do sculo XIX. A estricnina
considerada uma das substncias mais amargas conhecidas e tem um limite detectvel
de apenas 1ppm/peso de gua. Em contraste, o limiar do paladar humano relativo
sacarose de aproximadamente 2.000ppm. Acredita-se que esse forte gosto amargo
contribua para suas propriedades emticas, e essa caracterstica pode ser responsvel
pelo seu uso nos julgamentos por provao. O consumo rpido do preparado de noz-vmica por um indivduo inocente destemido provoca a expulso rpida e eficiente do
contedo do estmago antes que a toxina possa ser absorvida em quantidades suficientes
para causar a morte. Contudo, o consumo mais lento, mais hesitante, por pessoa culpada,
evitaria o reflexo do vmito e teria consequncias fatais. Os principais efeitos txicos
da estricnina progridem da flexo dos msculos at a imobilidade dolorosa, convulses
e, por fim, a paralisia muscular completa. O espasmo dos msculos do trax e do
diafragma leva hipxia e insuficincia respiratria. As doses letais para um adulto
variam de apenas 0,2 a 0,4mg/kg de peso corporal, o que torna a estricnina um agente
extremamente txico.
Os estudos sobre o modo de ao da estricnina indicam que esse alcaloide uma
neurotoxina altamente seletiva. A estricnina facilmente absorvida aps ingesto
e inalao, e pode acumular-se nos stios de armazenamento de lipdios do corpo.
Assim, a exposio crnica a doses de estricnina que no so agudamente txicas
pode, com o tempo, produzir um efeito txico. A estricnina bloqueia os receptores
ps-sinpticos do neurotransmissor inibidor glicina situados na medula espinal e
nos neurnios motores. Os estudos sugerem que a glicina e a estricnina se ligam
a stios desse receptor que se sobrepem parcialmente. Os receptores da glicina
sensveis estricnina so os principais responsveis pela transmisso inibidora rpida
nas sinapses da medula espinal e do tronco enceflico dos vertebrados. Esses receptores pertencem famlia de canais de ons dependentes do ligante, que tambm
inclui os receptores da acetilcolina e do GABA. A ativao desse tipo de receptor
pela glicina ou por outros agonistas provoca a abertura do canal seletivo de nions
do receptor, permitindo assim a entrada de cloreto no citoplasma. A hiperpolarizao
resultante da membrana ps-sinptica estabiliza o potencial de repouso da clula e,
dessa forma, inibe a ativao neuronal.

Atropina
A atropina um produto natural neuroativo com longa e intrigante histria de usos
lcitos e ilcitos. A atropina est presente, junto com vrios outros alcaloides do tropano,
em plantas principalmente da famlia Solanaceae, em especial na Mandragora officinarum, antigamente chamada de Atropa mandragora, e na Atropa belladonna (Figura6.17).
A M. officinarum, tambm chamada de mandrgora, uma planta florfera, com folhas
grandes, razes grandes e profundas e crescimento lento; nativa do Mediterrneo e do
sul da Europa, e bastante comum em todo o Oriente Mdio.

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147

FIGURA 6.17
Atropa belladonna.

A A. belladonna, tambm chamada de beladona, um arbusto florfero nativo da


Europa, do norte da frica e da sia Ocidental. Acredita-se que o termo beladona, que
significa mulher bonita em italiano, tenha origem na prtica de algumas mulheres,
que remonta a Clepatra no primeiro sculo a.C. no Egito, de usar os extratos dessa planta
para dilatar as pupilas com fins estticos. Outras interpretaes sugerem que o nome pode
se referir a uma mulher bela ou sobrenatural (ou esprito) da floresta, e o termo pode ter
sido utilizado como substituto para bruxa, sugerindo uma associao entre o uso de
remdios de ervas e poes misteriosas.
Acredita-se que o uso dessas plantas remonte a pocas pr-histricas, e os registros
escritos indicam que elas tiveram um emprego mais sofisticado na Grcia e no Egito
antigos. Por exemplo, o Livro do Gnesis, da Bblia (cerca de 1400 a.C.), descreve o uso
da mandrgora para favorecer a concepo. Objetos de arte do Egito antigo que datam de
cerca de 1370 a.C. sugerem o uso da mandrgora como agente afrodisaco e analgsico.
Teofrasto (370-285 a.C.), um filsofo da Grcia antiga, afirmava que a mandrgora til
para feridas, infeco de pele, gota e insnia. Os registros revelam que, por volta de 200
a.C., um general cartagins utilizou uma mistura de mandrgora e vinho para imobilizar
um exrcito invasor. Em 184 a.C., o exrcito de Anbal utilizou plantas de beladona para
desorientar as tropas inimigas. Dizem que, por volta de 35 a.C., o exrcito de Marco
Antnio foi envenenado com A. belladonna e que Clepatra usava extratos de plantas
que continham atropina para dilatar as pupilas. Ao que tudo indica, o herbolrio grego

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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Dioscrides (cerca de 40-90 a.C.) foi o primeiro a registrar o uso da A. belladonna como
agente anestsico.
Na Europa medieval, doses grandes de beladona eram utilizadas em bruxarias e
em cultos de devoo a Satans para provocar efeitos alucingenos. Durante a Idade
Mdia, a beladona tambm foi utilizada em torturas psicolgicas para obter confisses,
tanto verdadeiras como falsas, de vtimas obstinadas. Um preparado base de raiz de
A. belladonna comeou a ser usado como analgsico tpico em 1860, e, nas dcadas
seguintes, a beladona tornou-se um produto importante do comrcio mundial empregado
para o alvio da dor.
Os estudos sobre o isolamento do princpio ativo e o modo de ao da beladona e
da mandrgora avanaram rapidamente aps o reconhecimento da utilidade medicinal
dessas plantas. Ao que tudo indica, o princpio ativo fundamental da beladona, a
atropina, foi isolado pela primeira vez na forma pura cristalina da raiz seca da planta,
em 1831, pelo farmacutico alemo A. Mein (Figura6.18), que, em seus estudos,
usou como guia a atividade midritica da beladona. A substncia foi sintetizada pela
primeira vez pelo qumico alemo ganhador do Prmio Nobel, Richard Willsttter, em
1901. Subsequentemente, descobriu-se que o produto natural consiste em uma mistura racmica de D e L-hiosciamina, e que a maior parte de seus efeitos fisiolgicos
causada pela L-hiosciamina.
A atropina produz vrios efeitos considerveis em seres humanos e em animais de
laboratrio. Os sintomas txicos da atropina incluem boca seca, entorpecimento, tontura,
priso de ventre e nuseas. Outros efeitos incluem dilatao das pupilas, viso borrada,
febre (por causa da incapacidade para transpirar), impossibilidade de urinar, arritmia
cardaca e boca e olhos excessivamente secos. Doses mais altas podem produzir uma
sensao de queimao na garganta, delrios, inquietao e mania, alucinaes, dificuldade
para respirar e enrubescimento da pele, que se torna quente e seca. A morte sobrevm
com a constrio das vias areas e o sufocamento. Enquanto as doses teraputicas de
atropina esto no intervalo de apenas 30mg/kg ou menos, os efeitos letais so relatados
em seres humanos aps doses de cerca de 1,5mg/kg ou superiores. A atropina tem efeito
relativamente pequeno sobre a maioria dos animais e pssaros domsticos, mas bastante
venenosa para ces e gatos. Os efeitos resultam da capacidade da atropina de diminuir a
atividade de repouso e digesto de todos os msculos e glndulas regulados pelo sistema
nervoso parassimptico. A atropina um antagonista competitivo potente dos receptores
muscarnicos da acetilcolina nos seres humanos. Das vrias aes conhecidas da atropina,

FIGURA 6.18
Estrutura qumica da atropina.

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Fitoalexinas

149

entre elas a narctica, a diurtica, a sedativa, a antiespasmdica e a midritica, o uso mais


importante dessa substncia visto no tratamento de doenas oculares e como antdoto
contra agentes anticolinestersicos empregados ultimamente na guerra e no terrorismo
qumicos.

FITOALEXINAS
As fitoalexinas so metablitos vegetais produzidos por uma planta em resposta a
estresses ambientais. Organismos invasores como bactrias, vrus, fungos e nematoides
podem induzir a produo de fitoalexinas em plantas, e com frequncia o resultado a
inibio do crescimento do organismo invasor. Esse fenmeno uma resposta geral ao
estresse, visto que a exposio ao frio, luz ultravioleta, a dano fsico e a certos compostos
qumicos como sais metlicos, poliaminas e certos pesticidas tambm podem desencadear
a produo das mesmas fitoalexinas em determinada planta. Um exemplo clssico de
produo desses chamados metablitos do estresse, ou pesticidas naturais, visto em
batatas inoculadas com o fungo Phytophthora infestans. Depois da inoculao desse
fungo na superfcie de uma fatia de batata, certas cepas do fungo crescem rapidamente
no incio e, em seguida, a velocidade do crescimento diminui de modo gradual. Se um
extrato da fatia de batata infectada for colocado em contato com uma cultura pura do
mesmo fungo, os fungos dessa cultura no crescero. Essa resposta a diversos fungos
foi observada em muitas outras plantas, como a ervilha, a vagem, o feijo-fava, a soja,
a cenoura, a beterraba-sacarina, o repolho e o brcolis, entre outras. Em muitos desses
casos, a resposta das plantas desencadeada por certos componentes polissacardicos da
parede das clulas dos fungos. Por exemplo, a soja infectada pelo fungo Phytophthora
megasperma pode produzir gliceolina I em nveis que chegam a 10% do peso seco do
tecido infectado dentro de apenas alguns dias.
A estrutura qumica das fitoalexinas geralmente consiste em uma modificao da
estrutura de metablitos produzidos nas plantas no estressadas. Isso indica que os
compostos so produzidos por modificaes no metabolismo normal da planta. Estruturas
representativas de vrias fitoalexinas bem estudadas so apresentadas na Figura6.19.
Como consequncia da diversidade qumica, da abundncia, da atividade semelhante
dos pesticidas e da presena na cadeia alimentar humana e animal, as fitoalexinas
tm sido motivo de grande preocupao, principalmente por causa de seus efeitos bem
demonstrados no gado e de seus potenciais efeitos em seres humanos. As fitoalexinas da
batata-doce fornecem um exemplo do potencial txico significativo desses metablitos.
Sabe-se que a presena de batatas-doces mofadas na rao consumida produz desconforto
respiratrio grave, edema pulmonar, congesto e morte do gado bovino. As substncias
txicas presentes nas batatas-doces mofadas, mas no nas batatas-doces no infectadas,
consistem em um grupo de furanos estruturalmente relacionados (Figura6.20). Dois dos
compostos, a ipomeamarona e o ipomeamaronol, causam degenerao heptica em animais
de laboratrio, com DL50 igual a 230mg/kg. As substncias presentes nos tubrculos infectados que causam edema pulmonar so o 4-ipomeanol, o 1-ipomeanol, a ipomeanina e
o 1,4-ipomeadiol; a ipomeanina a substncia mais txica do grupo para camundongos,
com DL50 oral de 26mg/kg. Cada uma dessas substncias capaz de produzir uma resposta

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150

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

FIGURA 6.19
Estruturas qumicas de fitoalexinas.

FIGURA 6.20
Toxinas obtidas de batatas-doces danificadas.

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Interaes entre ervas e drogas

151

txica aguda em camundongos, a qual indistinguvel da resposta aguda produzida pela


administrao do extrato bruto de batata-doce obtido de tubrculos infectados.
Os terpenos txicos encontrados na batata-doce afetada podem estar presentes nos
tubrculos apenas levemente danificados que so utilizados para alimentao. A presena
dessas substncias est associada a um anel escurecido localizado embaixo da pele do
tubrculo. Foi constatado que a toxina heptica ipomeamarona est presente nas batatas-doces comercializadas em nveis que variam de 0,1 a 7,8mg/g de batata-doce. Assim,
provvel que a exposio humana s fitoalexinas txicas provenientes da batata-doce
e de outros produtos vegetais seja bastante comum. No entanto, os nveis da exposio
parecem estar geralmente abaixo do intervalo txico, visto que parece no haver nenhum
caso documentado de envenenamento humano pelos metablitos de plantas estressadas de qualquer gnero. Por outro lado, conforme descrito no Captulo12 deste livro,
algumas fitoalexinas, como o resveratrol encontrado nas uvas, exibem efeitos benficos
potencialmente importantes nos seres humanos.

INTERAES ENTRE ERVAS E DROGAS


Os produtos base de ervas so utilizados na medicina tradicional h milnios e, em
alguns casos, j provaram ser fontes de medicamentos utilizados hoje em dia. Nas ltimas
dcadas, o interesse por produtos base de ervas, tanto tradicionais quanto novos, ressurgiu at mesmo nas sociedades mais avanadas, e esses produtos tm sido utilizados
na preveno e no tratamento de muitas doenas humanas, desde a perda de memria at
o cncer. Embora muitos benefcios tenham sido atribudos ao uso desses remdios com
poucos efeitos adversos conhecidos, a anlise da segurana e da eficcia desse grande
grupo de substncias tem avanado lentamente. No entanto, um problema identificado com
frequncia crescente a interao de muitos desses produtos com os efeitos de agentes
teraputicos utilizados na medicina ocidental.
Embora uma anlise ampla das vrias interaes erva-droga relatadas esteja alm
do escopo deste livro, apresentaremos alguns exemplos de interaes importantes como
introduo a esse campo de estudo.
A erva-de-so-joo uma das ervas mais utilizadas no autotratamento da depresso
leve a moderada nos pases ocidentais. Essa erva produz vrias substncias fenlicas, em
especial a hipericina, que pode diminuir o efeito anticoagulante benfico da varfarina,
aparentemente ao induzir a expresso da CYP1A2 e da CYP3A4 no fgado. Essas enzimas
so, em grande parte, responsveis pelo metabolismo da varfarina. A administrao da
erva-de-so-joo, juntamente com a ciclosporina, aps um transplante de rgo pode
resultar no fracasso teraputico da ciclosporina e na rejeio do transplante, tambm por
causa do aumento do metabolismo da ciclosporina.
O suco da toranja contm naringina e bergamotina, que so inibidores potentes da
CYP3A4 e da CYP1A2. Assim, ao contrrio da erva-de-so-joo, o consumo da toranja
pode diminuir o metabolismo e aumentar a potncia de vrias drogas, entre elas a ciclosporina e os estrgenos. Esse efeito pode ser muito forte, conforme indicado pelo aumento
de nove vezes observado na concentrao srica de uma droga que reduz o colesterol, a
sinvastatina, aps o consumo do suco da toranja.

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152

CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Foi relatado que o agrio contm substncias fitoqumicas que so inibidores potentes
da CYP2E1, uma enzima metablica da fase I que contribui para o metabolismo de muitas
drogas, entre elas o acetaminofeno e o relaxante muscular clorzoxazona. O tratamento
com dose nica de 50g de agrio retardou a depurao da clorzoxazona em mais de 50%
em voluntrios humanos.
O tomate, a berinjela e a batata contm glicoalcaloides solanceos que podem
retardar a recuperao de uma anestesia por causa da inibio da acetilcolinesterase.
Os laticnios que contm clcio (leite, iogurte, queijo) e os suplementos de clcio
podem bloquear a absoro intestinal do antibitico tetraciclina.
As carnes grelhadas contm hidrocarbonetos aromticos policclicos que podem
induzir as CYPs e aumentar o metabolismo de drogas antiasmticas, da varfarina, de
hormnios esteroides e de outras drogas.
Outras ervas com efeitos adversos conhecidos sobre diversos medicamentos incluem
o alho, o ginseng, o ginkgo, a kava, o cardo-leiteiro, o alcauz, a Echinacea, a valeriana,
a Ephedra, o melo-de-so-caetano, o Lycium, o mamo, a borragem e o feno-grego,
conforme indicado na Tabela6.2.

Tabela 6.2 Ervas com Efeitos Adversos Conhecidos sobre Vrios Medicamentos
Planta
Medicinal

Nome
Vernacular

Hypericum
perforatum L.

Erva-de-so- Ciclosporina, Midazolam,


-joo
Tacrolimo, Amitriptilina,
Digoxina, Indinavir, Varfarina,
Femprocumona, Teofilina,
Irinotecana, Alprazolam,
Dextrometorfano,
Sinvastatina
Contraceptivos orais (etinil
estradiol/desogestrel)

Drogas

Sertralina, paroxetina e
nefazodona
Antidepressivos ou drogas
serotoninrgicas

Allium sativum L.

Alho

Saquinavir
Varfarina sdica
Paracetamol
Clorpropamida

Interaes Erva-Droga
Diminui a concentrao
sangunea dessas drogas

Sangramento vaginal no
meio do ciclo e gravidezes
no planejadas
Sndrome serotoninrgica
Distrbio gastrointestinal,
reaes alrgicas, fadiga,
tontura, confuso, boca
seca, fotossensibilidade
Diminui a concentrao
plasmtica de saquinavir
Altera o tempo de
sangramento
Alteraes na farmacocintica do paracetamol
Hipoglicemia

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Interaes entre ervas e drogas

153

Tabela 6.2 Ervas com Efeitos Adversos Conhecidos sobre Vrios


Medicamentos (Cont.)
Planta
Medicinal

Nome
Vernacular

Drogas

Interaes Erva-Droga

Panax ginseng

Ginseng

Sulfato de fenelzina

Danshen

Estrgenos ou corticosteroides
Varfarina

Induo de mania e
reduo da concentrao sangunea do lcool
(etanol) e da varfarina; dor
de cabea; tremores
Efeitos aditivos

Salvia miltiorrhiza
(Lamiaceae)
Ginkgo biloba L.

Piper methysticum
Forst. f.

Ginkgo

Kava

Silybum marianum
(L.) Gaertner
(Asteraceae)
Glyeyrrhiza glabra L.
(Fabaceae)
Echinacea
purpuvea; Piper
methysticum Forst.
f.; Panax ginseng;
Allium sativum
L.; Hypericum
perforatum L.
Echinacea purpurea
(Asteraceae)

Cardo-leiteiro

Tanacetum parthenium (L.) Sch. Bip.


(Asteraceae); Allium
sativum L.; Ginkgo
biloba L.; Zingiber
officinate Roscoe;
Panax ginseng
Valeriana
officinalis L.

Tanaceto;
alho;
ginkgo;
gengibre;
ginseng

Varfarina, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol


Diurtico tiazdico
Trazodona
Levodopa

Alprazolam
Cimetidina e terazosina
Benzodiazepinas
Indinavir

Intensifica a anticoagulao e o sangramento


Sangramento
Eleva a presso arterial
Coma
Aumenta os perodos
off dos pacientes com
Parkinson
Estado semicomatoso ou
coma
Letargia e desorientao
Coma
Diminui as concentraes
mnimas

Alcauz

Espironolactona

Echinacea;
kava

Drogas anticncer

Echinacea

Esteroides anabolizantes,
Amiodarona, Metotrexato e
Cetoconazol
Varfarina sdica

Hepatotoxicidade

Barbitricos
Depressores do sistema
nervoso central

Sedao excessiva
Aumento dos efeitos das
drogas

Valeriana

Neutraliza os efeitos
farmacolgicos
Interaes farmacocinticas

Alterao do tempo de
sangramento

(Continua)
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CAPTULO 6 Substncias Fitoqumicas Txicas

Tabela 6.2 Ervas com Efeitos Adversos Conhecidos sobre Vrios


Medicamentos (Cont.)
Planta
Medicinal

Nome
Vernacular

Ephedra sinica
Stapf.

Ma Huang

Melo-de
Momordica
charantia L. e Panax -so
-caetano e
ginseng
ginseng
Lycium,
Lycium barbarum
manga e
L. (Solanaceae),
Mangifera indica L. mamo
(Anacardiaceae) e
Carica papaya L.
(Caricaceae)
Feno-grego
Trigonella foenum
graecum L.

Cyamopsis
tetragonoloba (L.)
Taub. (Fabaceae)
e Triticum spp.
(Poaceae)
Borago officinalis L.
e Oenothera biennis
L. (Onagraceae)

Goma guar
e farelo de
trigo

Borragem
e leo de
prmula

Drogas

Interaes Erva-Droga

Cafena, descongestionantes e estimulantes

Hipertenso, insnia,
arritmia, nervosismo,
tremor, dor de cabea,
convulso, evento
cerebrovascular, infarto
do miocrdio
Efeito sobre o nvel de
glicose no sangue

Drogas para o diabetes


melito

Varfarina

Aumento do efeito
anticoagulante

Glipizida, insulina e outras


drogas que podem reduzir
os nveis sanguneos de
acar
Heparina, Ticlopidina e
Varfarina
Digoxina

Diminuio excessiva dos


nveis de acar no sangue

Anticonvulsivantes

Reduo do limiar para


convulses

Sangramento
Diminuio da concentrao plasmtica de
digoxina

Leituras complementares sugeridas


Audi, J., Belson, M., Patel, M., Schier, J., Osterloh, J., (2005). Ricin poisoning: A comprehensive
review. JAMA 294:2342-2351.
Cauli, O., Morelli, M., (2005). Caffeine and the dopaminergic system. Behav. Pharmacol. 16:63-77.
Hammerschmidt, R., (1999). Phytoalexins: What have we learned after 60 years? Ann. Rev.
Phytopathol. 37:285-306.
Ho, H.Y., Cheng, M.L., Chiu, D.T. (2007). Glucose-6-phosphate dehydrogenaseFrom oxidative
stress to cellular functions and degenerative diseases. Redox Rep. 12:109-118.
Philippe, G., Angenot, L., Tits, M., Frdrich, M. (2004). About the toxicity of some Strychnos
species and their alkaloids. Toxicon. 44:405-416.

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Interaes entre ervas e drogas

155

Ravindranath, V. (2002). Neurolathyrism: Mitochondrial dysfunction in excitotoxicity mediated


by L-beta-oxalyl aminoalanine. Neurochem. Int. 40:505-509.
Rietjens, I.M., Martena, M.J., Boersma, M.G., Spiegelenberg, W., Alink, G.M. (2005). Molecular
mechanisms of toxicity of important food-borne phytotoxins. Mol. Nutr. Food Res. 49:131-158.
Romn, G.C. (2007). Autism: Transient in utero hypothyroxinemia related to maternal flavonoid
ingestion during pregnancy and to other environmental antithyroid agents. J. Neurol. Sci.
262:15-26.
Skalli, S., Zaid, A., Soulaymani, R., (2007). Drug interactions with herbal medicines. Ther. Drug
Monit. 29:679-686.
Sneader, W. (2005). Drug discovery: A history. John D. Wiley and Sons.
Vasconcelos, I.M., Oliveira, J.T., (2004). Antinutritional properties of plant lectins. Toxicon.
44:385-403.
Vetter, J. (2000). Plant cyanogenic glycosides. Toxicon. 38:11-36.

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CAPTULO

Toxinas Provenientes
de Fungos

SUMRIO DO CAPTULO
Micotoxinas....................................................................................................................157
Ergotismo....................................................................................................... 157
Aleucia Txica Alimentar.................................................................................. 161
Fumonisinas................................................................................................... 163
Aflatoxina....................................................................................................... 165
Cogumelos.....................................................................................................................174
Amanita phalloides.......................................................................................... 174
Amanita muscaria........................................................................................... 176
Psilocybe........................................................................................................ 178

MICOTOXINAS
Os fungos produzem grande quantidade de substncias com estruturas qumicas e atividades biolgicas amplamente variadas. Certos metablitos produzidos pelos fungos so
componentes altamente desejados de alguns alimentos, como o queijo; j outros metablitos
so antibiticos importantes, como a penicilina e a cefalosporina. Contudo, alguns fungos
podem produzir substncias que so toxinas agudas ou crnicas potentes ou carcingenos.
Esses agentes txicos so denominados micotoxinas, um termo que na maioria das vezes
reservado para as toxinas produzidas por fungos filamentosos. As micotoxicoses produzidas
por muitos dos fungos txicos, principalmente na forma de contaminantes de alimentos para
seres humanos e animais, so conhecidas h sculos por afetar de modo negativo a sade
humana e dos animais de criao. As micotoxicoses que afetam os animais de criao podem
causar diminuio da velocidade de crescimento, reproduo anormal, doena e morte precoce dos animais, e o produtor de gado precisa vigiar continuamente seus animais em busca
desses efeitos. Os efeitos adversos surpreendentes de alguns alimentos embolorados nos seres
humanos tambm so conhecidos h sculos, mas o papel das micotoxinas como possveis
carcingenos humanos s se tornou objeto de intenso estudo no incio da dcada de 1960.

Ergotismo
No incio da histria humana, a associao entre o consumo de certos gros, principalmente do centeio, e o desenvolvimento de doena passou a ser conhecida como ergotismo. Por volta de 1100 a.C., textos escritos aps a primeira cultura de centeio na China

157
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158

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

registraram que esse gro poderia produzir um conjunto caracterstico de efeitos txicos
graves. Relatos similares remontam a cerca de 600 a.C. na Assria. No primeiro sculo
a.C., durante uma das campanhas de Jlio Csar em Gaul, suas legies foram atacadas por
uma epidemia do que se tornou conhecido como ergotismo. Epidemias bem documentadas
de ergotismo, que causaram milhares de mortes, continuaram a ocorrer com regularidade
na Europa entre os sculos XI e XIII, e tempos depois, mais esporadicamente at o sculo
XVI. Embora, nos pases desenvolvidos, o ergotismo continue a ser um problema que afeta
principalmente os animais de criao, condies de adversidade nas quais a segurana
da colheita dos gros no monitorada tm levado a surtos de ergotismo humano, como
ocorreu em 2001, na Etipia, como consequncia do consumo de cevada ergotizada.
lamentvel constatar que, enquanto o ergot era a causa de sofrimento disseminado na
Europa medieval, Hipcrates, em 370 a.C., j conhecia tanto os efeitos adversos quanto
os efeitos benficos do ergot e descreveu um preparado base de ergot para inibir a
hemorragia ps-parto.
Em meados da dcada de 1700, descobriu-se, ou redescobriu-se, que a causa do
ergotismo consistia no consumo de gros, geralmente de centeio, contaminados com
o fungo Claviceps purpurea. Em ambiente frio e mido, o fungo prolifera, invade o ncleo dos gros e cresce at formar o esclercio caracterstico. Os esclercios evidentes do
centeio infestado so massas curvas, de cor prpura a preta, com at 6cm de comprimento
(Figura7.1). Essa massa corresponde ao estgio de dormncia do fungo, que pode permanecer vivel em ambientes secos e germinar quando umedecido. O ergotismo est
associado ao crescimento de at 50 espcies de Claviceps em vrias culturas da famlia
das gramneas que fornecem alimentos para seres humanos e animais.
Os sintomas do ergotismo so de dois tipos. O tipo gangrenoso de envenenamento pelo
ergot caracterizado por dor intensa, inflamao e aparncia queimada nas extremidades,
que podem tornar-se enegrecidas. Nos casos graves, pode ocorrer a perda dos dedos e
at mesmo das mos e dos ps. Na Idade Mdia, o aspecto de queimado dos tecidos

FIGURA 7.1
Esclercio do ergot na cevada.

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Micotoxinas

159

provocado pelo ergotismo era chamado de fogo sagrado ou fogo de Santo Antnio
por causa das crenas de que a doena era resultado de punio divina dos pecadores e que
Santo Antnio poderia fornecer alvio para o sofrimento. Na verdade, muitos daqueles que
acreditavam nos poderes de proteo de Santo Antnio experimentaram de fato um
alvio dos efeitos do envenenamento por causa, pelo menos em parte, da prtica de andar
em peregrinao at Pdua, na Itlia, onde os restos mortais de Santo Antnio eram
cultuados. No entanto, grande a probabilidade de que, durante a jornada, os peregrinos
ingerissem alimentos que no estavam contaminados com o ergot, interrompendo assim
a exposio s toxinas. De qualquer modo, a fora e a influncia da Igreja Catlica cresceram consideravelmente durante esse perodo por causa dos resultados positivos da
crena nos poderes protetores de Santo Antnio contra um flagelo que se alastrava pela
Europa havia sculos (Figura7.2).
Os efeitos do segundo tipo de envenenamento pelo ergot, o ergotismo convulsivo,
so bastante distintos dos efeitos do tipo gangrenoso e, s vezes, manifestam-se sem
que haja ergotismo gangrenoso. Os sintomas so principalmente neurolgicos e incluem
contores, tremores, entorpecimento, cegueira, convulses e alucinaes, muitas vezes
acompanhados de psicose temporria ou permanente. Talvez por causa da falta de leses
fsicas evidentes, acreditava-se que os indivduos acometidos pela forma convulsiva da
doena estavam possudos por demnios ou enfeitiados. Na verdade, uma anlise recente
dos eventos que culminaram no julgamento das bruxas de Salem ocorrido em Salem,
Massachusetts, em 1692, concluiu que as moas que fizeram as acusaes contra alguns
habitantes da cidade talvez estivessem sob a influncia do envenenamento convulsivo pelo
ergot. Ningum imaginava naquela poca que, mais de 200 anos depois, no sculo XX,
seria provado que o ergot a fonte de alguns dos agentes alucingenos mais potentes e
enigmticos j descobertos.
A base fisiolgica da forma gangrenosa do ergotismo a constrio dos vasos
sanguneos. Essa ao se deve vasoconstrio das artrias e veias perifricas induzida

FIGURA 7.2
Xilogravura do sculo XVI que mostra Santo Antnio com uma vtima de ergotismo.

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160

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

pelos alcaloides ergotamina e ergocristina elaborados pelo fungo. Os efeitos das doses
altas desses alcaloides so mais acentuados nas estruturas distais menos vascularizadas,
como os dedos das mos e dos ps, e podem levar isquemia aguda, mumificao e
perda de dedos. Em 1918, o qumico suo Arthur Stoll purificou o primeiro alcaloide
do ergot, a ergotamina. Esse composto compartilha uma similaridade estrutural com
neurotransmissores como a serotonina, a dopamina e a adrenalina, e capaz de se ligar a
vrios receptores celulares, agindo como agonista ou antagonista nas vias de transduo
de sinais no interior dos tecidos. Os efeitos vasoconstritores perifricos da ergotamina
so mediados pela ativao de um dos receptores da serotonina (5-HT2), juntamente
com a ativao dos receptores a-adrenrgicos. Os efeitos da ativao do alcaloide so
prolongados quando comparados aos efeitos de outros agonistas, aparentemente porque
o alcaloide dissocia-se lentamente dos receptores. Essa ativao pode estimular a musculatura lisa vascular e provocar a vasoconstrio de artrias e veias. Atualmente, doses
baixas de ergotamina so utilizadas na clnica por causa de seu efeito antienxaqueca,
que resulta da constrio dos vasos sanguneos intracranianos extracerebrais por sua
ao nos receptores da 5-HT1B e da inibio da neurotransmisso trigeminal por sua
ao nos receptores da 5-HT1D.
As bases fisiolgicas da forma convulsiva do ergotismo no so muito bem compreendidas. Acredita-se que os sintomas convulsivos sejam causados pelos alcaloides do
grupo da clavina, entre eles a agroclavina, a elimoclavina e o lisergol. Experimentos com
animais mostraram que a agroclavina, a elimoclavina e o lisergol tm efeitos excitatrios
sobre o sistema nervoso central, como o LSD, sugerindo que essas substncias podem ser
psicoativas em seres humanos tambm. Contudo, provvel que os efeitos dos alcaloides
da clavina sobre os receptores neurolgicos sejam muito complexos, como ocorre com o
LSD, que capaz de afetar as atividades de pelo menos seis receptores da 5-HT. Assim,
para se chegar compreenso total dos efeitos psicotrpicos do ergot, provvel que
sejam necessrios muitos estudos. Esse certamente continua a ser o caso do LSD, um
potente alucingeno, mesmo depois de passados mais de 70 anos da sua sntese e descoberta casual por Albert Hofmann, na Sua, em 1938 (Figura7.3).
A ocorrncia seletiva de uma forma de ergotismo sobre a outra tambm continua a
ser uma questo sem soluo. No entanto, vrias hipteses foram propostas para explicar
esse fenmeno bem conhecido. As explicaes aparentemente mais razoveis incluem

FIGURA 7.3
Estrutura da dietilamida do cido lisrgico.

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Micotoxinas

161

FIGURA 7.4
Estrutura qumica dos alcaloides ativos do ergot.

a variabilidade biossinttica das espcies de Claviceps, diferenas entre as espcies do


fungo infectante e a possibilidade de que outro organismo possa estar parasitando o
Claviceps e convertendo os alcaloides vasoconstritores em alcaloides psicotrpicos com
uma estrutura mais parecida com a do LSD.
A ergonovina foi isolada pela primeira vez do Claviceps em 1935, e foi constatado
que essa substncia um potente indutor da constrio uterina. A ergonovina causa vasoconstrio significativa, mas no provoca o mesmo bloqueio adrenrgico da ergotamina
(Figura7.4). A ergonovina, geralmente em combinao com outras drogas, utilizada
em obstetrcia no terceiro estgio do trabalho de parto, principalmente para diminuir o
sangramento ps-parto e facilitar a expulso da placenta. Doses elevadas de ergonovina
podem provocar sintomas psicotrpicos semelhantes aos desencadeados pelo LSD.

Aleucia Txica Alimentar


A aleucia txica alimentar (ATA), tambm conhecida como angina sptica, outra
micotoxicose que tem causado muito sofrimento humano. Ocorrncias espordicas de
ATA tm sido relatadas, principalmente na Rssia, desde o sculo XIX. Surtos foram
registrados em 1913, 1932 e perto do final da Segunda Guerra Mundial. As descries
russas dos sintomas incluem febre, erupo cutnea hemorrgica, sangramento no nariz,
na garganta e nas gengivas, destruio das vias areas, leucopenia extrema (nvel baixo
de leuccitos), septicemia e destruio da medula ssea. Os surtos da doena geralmente
eram repentinos e, muitas vezes, as taxas de mortalidade ultrapassavam 50% da populao
afetada.
A ATA tem quatro estgios:
Estgio 1: Logo aps a exposio s toxinas, as vtimas experimentam sensaes
de queimao na boca, garganta, esfago e estmago. Esses sintomas frequentemente so acompanhados de vmitos, diarreia e dor abdominal por causa da

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162

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

inflamao das mucosas gstrica e intestinal. As vtimas nesse estgio tambm


apresentam dor de cabea, tontura, fadiga, taquicardia, salivao intensa e febre. A
contagem de leuccitos est reduzida.
Estgio 2: Depois de sofrer por trs a nove dias com os sintomas do estgio 1, o
estgio 2 comea com uma diminuio na intensidade dos sintomas. Apesar de a
vtima comear a se sentir melhor e conseguir realizar atividades normais, a destruio da medula ssea continua, ocorrendo reduo maior do nmero de leuccitos
e piora da anemia. A resistncia do corpo s infeces diminui. Surgem fraqueza
generalizada, dor de cabea repentina e diminuio da presso arterial. O estgio
2 pode durar de vrias semanas a meses. Se o consumo de alimento contaminado
for interrompido nessa fase e se a vtima receber cuidados mdicos, as chances de
recuperao sero boas.
Estgio 3: Esse estgio marcado pelo surgimento de hemorragias na pele e
nas membranas mucosas da boca, lngua, estmago e intestino. medida que a
toxicose avana, as leses necrticas espalham-se e aumenta a suscetibilidade s
infeces. Surgem, com frequncia, leses esofgicas, e o envolvimento da epiglote
pode causar edema de laringe que, em muitos casos, provoca sufocao. A destruio do sistema hematopotico chega a ser quase completa e sobrevm a morte.
Estgio 4: Se o paciente no estgio 3 receber tratamento clnico imediato que inclui
transfuses de sangue e antibioticoterapia com doses altas, poder sobreviver a essa
etapa da doena e entrar no estgio 4, conhecido como perodo de convalescena.
Esse perodo requer vrios meses de tratamento para a recuperao quase total do
sistema hematopotico.
Entre as vrias teorias que surgiram para explicar a causa da ATA estavam as deficincias de vitaminas e novos agentes infecciosos. Por fim, investigadores descobriram que
a doena era causada pelo consumo de gros deixados nos campos durante o inverno e
colhidos na primavera. O exame da flora fngica desses cereais que foram implicados nos
surtos da ATA revelou uma rica variedade de espcies de fungos. A produo de toxinas
pelos fungos purificados, constatada pela aplicao de extratos desses fungos na pele de
coelhos, foi ento implicada na toxicidade dos cereais mofados observada nas pessoas.
O ensaio que envolveu a pele de coelhos mostrou que os fungos do gnero Fusarium
produzem o maior nmero de isolados txicos. As espcies associadas com mais frequncia aos surtos de ATA foram a F. poae e a F. sporotrichoides (tambm denominada
F. tricinctum). Esses fungos bastante comuns so chamados de crioflicos, porque tm
a capacidade peculiar de produzir substncias txicas em quantidades maiores quando
cultivados sob condies que envolvem um perodo de crescimento em temperaturas prximas do 0C. Investigadores descobriram que as condies dos campos caracterizadas por
temperaturas relativamente altas no inverno, cobertura de neve profunda, congelamento
e descongelamento frequentes, e chuvas leves no outono levavam ao crescimento dos
fungos e produo de toxinas nos gros e no solo.
As toxinas fngicas que so os agentes causadores da ATA consistem em um grupo de
derivados de sesquiterpenos policclicos denominados tricotecenos (Figura7.5). A toxina
T-2 (Figura7.6), a toxina mais implicada do grupo, foi isolada de espcies toxignicas de
Fusarium e produziu em gatos todos os sintomas da ATA dos seres humanos. importante

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163

FIGURA 7.5
Estrutura e atividade do tricoteceno.

FIGURA 7.6
Estrutura da toxina T-2.

destacar que a remoo da toxina T-2 do extrato fngico fez com que o extrato perdesse
sua toxicidade. Infelizmente, no foi feita uma anlise da toxina T-2 nos gros de causaram
ATA humana e, como consequncia, no se sabe qual o papel da T-2 na causa da ATA.
Desde a descoberta da toxina T-2 e de outros tricotecenos, houve progresso considervel no sentido de esclarecer o modo de ao dessas substncias. O principal efeito da
toxina T-2 e de outros tricotecenos a inibio da sntese proteica por meio da ligao
aos ribossomos, o que causa estresse ribotxico e, consequentemente, ativao das
cinases do estresse (JNK/p38), interrupo da sntese do DNA e do RNA, e inibio do
funcionamento das mitocndrias. A toxina T-2 afeta mais intensamente as clulas que
esto se dividindo de modo ativo, como aquelas que revestem o trato gastrointestinal,
as clulas da pele e as clulas linfoides e eritroides. A imunossupresso outro efeito
importante da inibio da sntese proteica e causada pela diminuio de anticorpos, de
imunoglobulinas e de certos fatores humorais, como as citocinas.

Fumonisinas
A leucoencefalomalacia equina (LEME), uma sndrome neurolgica devastadora que
afeta cavalos, conhecida desde a metade do sculo XIX e est associada ao consumo
de milho mofado. Como o prprio nome indica (p.ex., amolecimento do encfalo com

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164

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

acmulo de clulas brancas do sangue), o principal alvo da toxicidade o sistema nervoso


central. Os principais sintomas surgem rapidamente aps o consumo de milho mofado e
incluem superexcitao neurolgica, cegueira, descoordenao motora e paralisia facial.
A morte pode ocorrer dentro de 24 horas. Observam-se edema grave do encfalo com
hemorragia extensa e necrose de neurnios.
A etiologia da LEME comeou a ser estudada intensamente na frica do Sul pouco
tempo depois de um surto grave da doena em 1970. Esses estudos logo levaram identificao do fungo comum Fusarium verticillioides, tambm chamado de F. moniliforme,
como o organismo causador. Ele um dos fungos prevalentes associados ao milho destinado ao consumo humano e animal em todo o mundo. Os metablitos do fungo responsveis pela toxicidade, as fumonisinas B1, B2 e B3, foram identificados quase duas
dcadas mais tarde (Figura7.7). Alm de ser causa de LEME, constatou-se posteriormente
que a FB1 provoca uma sndrome com edema pulmonar em porcos e cncer de fgado em
ratos. A FB1 tambm promotor e iniciador de cncer heptico em ratos e hepatotxica
para cavalos, porcos, ratos e macacos. A presena de fumonisinas em cultivos caseiros de
milho foi associada a risco elevado de cncer de esfago humano na regio do ex-Transkei
na frica do Sul e tambm na China. Em pelo menos uma das aldeias chinesas com alta

FIGURA 7.7
Estruturas e atividades das fumonisinas e de substncias endgenas relacionadas.

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165

incidncia de cncer de esfago, um item alimentcio bastante consumido consistia em um


tipo de broa de milho na qual se estimulava o crescimento intenso de mofo natural para a
obteno de um sabor caracterstico. Em todo o mundo, h relatos da ocorrncia natural
de FB1, e de outras fumonisinas, no milho comercial e/ou nos alimentos para animais
feitos base de milho. Tambm h relatos de associaes entre risco maior de cncer de
esfago e nveis altos de FB1 no milho usado para alimentao em reas da China, frica
do Sul, norte da Itlia, Ir e sudeste dos Estados Unidos.
O mecanismo de ao da FB1 tem sido objeto de considervel interesse. Um conjunto
substancial de evidncias experimentais tem corroborado a hiptese de que a similaridade
estrutural entre a esfinganina e a FB1 pode perturbar o metabolismo dos esfingolipdios.
Os esfingolipdios so componentes estruturais importantes da membrana das clulas,
sobretudo dos neurnios. O metabolismo dos esfingolipdios uma parte importante da
cascata de eventos que leva ao crescimento e diferenciao celulares anormais e leso
celular. Constatou-se que a FB1 um inibidor competitivo da esfinganina N-acetiltransferase, a enzima central responsvel pela converso da base esfingoide em esfingolipdio.
O resultante bloqueio da biossntese dos esfingolipdios e o acmulo de esfinganina levam
ativao da protena cinase ativada pelo estresse, ativao do crescimento de clulas
tumorais, induo da peroxidao dos lipdios e necrose tecidual.
Uma questo intrigante, e ainda sem soluo, relacionada com a toxicidade das
fumonisinas diz respeito s diferenas acentuadas na sensibilidade das espcies a esses
compostos. Por exemplo, enquanto a DL50 oral da FB1 em ratos e camundongos muito
grande (mais de 5.000mg/kg de peso corporal), os efeitos txicos caractersticos da
LEME em cavalos so vistos com doses orais de apenas 0,75mg/kg. Est provado que a
exposio a apenas 0,3mg de FB1/kg de peso corporal, presente na rao contaminada
naturalmente e consumida por menos de duas semanas, letal para pneis. Alm disso,
a potncia carcinognica (DT50) da FB1 administrada por via oral a camundongos e ratos
para a produo de cncer heptico de apenas 6,8mg/kg e 1,5mg/kg, respectivamente.

Aflatoxina
H muito tempo, a rao mofada tem sido associada a doenas e a outros efeitos
adversos em animais de criao. Acreditava-se que essas doenas fossem problemas
relacionados produtividade dos agricultores e pecuaristas, e as possveis implicaes
para a sade humana geralmente despertavam pouco interesse. Por exemplo, vrias
doenas hepticas, coletivamente denominadas hepatite X, foram identificadas por
veterinrios em sunos, bovinos e ces. A melhora dos mtodos de manuseio, produo
e armazenamento dos alimentos para animais reduziu a ocorrncia dessas doenas por
volta da metade do sculo XX. No entanto, s em 1960 que as implicaes para a sade
humana das doenas que afetavam os animais de criao comearam a ser identificadas
com clareza. Naquela poca, mais de 100.000 perus jovens morreram na Inglaterra de
uma molstia que foi chamada de doena X dos perus e que se caracterizava pela necrose extensa do fgado dessas aves. Aproximadamente na mesma poca, as atenes se
voltaram para o surgimento de tumores hepticos e para o aumento da mortalidade entre
as trutas cultivadas em viveiros no Oregon. Constatou-se mais tarde que tanto a farinha
de amendoim utilizada como suplemento alimentar para os perus quanto a farinha de semente

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CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

FIGURA 7.8
Corpo de frutificao (esporngio) de A. flavus esquerda, e amendoins infectados, direita.

de algodo utilizada como suplemento alimentar para as trutas estavam contaminadas


com um fungo comum conhecido como Aspergillus flavus (Figura7.8). Os esforos
subsequentes para isolar as toxinas ativas do fungo levaram caracterizao de uma srie
de substncias relacionadas que foram denominadas aflatoxinas.
As aflatoxinas so um conjunto de bisfuranos policclicos de origem fngica. Com base
na fluorescncia azul ou verde sob luz ultravioleta, esses compostos foram denominados
aflatoxinas (AF) B1, B2, G1 e G2, e so metablitos do mofo (Figura7.9). Metablitos
hidroxilados da AFB2 e da AFG2 tambm foram isolados do fungo e chamados de AFB2a e
AFG2a. Os compostos so solveis em lipdios e exibem estabilidade considervel quando
submetidos maioria das condies de cozimento, inclusive torrefao dos amendoins.

Fontes
As aflatoxinas so produzidas por vrias espcies relacionadas de fungos, que incluem
o A. flavus e o A. parasiticus, que so importantes para a agricultura. O A. flavus um
constituinte comum da microflora do ar e do solo em todo o mundo. Essa espcie causa
a deteriorao de produtos como trigo, milho, arroz, cevada, farelo, farinha e soja que
esto armazenados, bem como de amendoins, sementes de algodo e outros produtos.
O fungo geralmente no invade os gros vivos ou intactos do amendoim. O crescimento
ocorre, principalmente, quando os produtos so armazenados sob condies de umidade
relativamente baixa que eliminam ou reduzem o crescimento de espcies competitivas,
como os fungos Penicillium e Fusarium.
Os avanos na capacidade analtica de detectar as aflatoxinas mostraram que a contaminao dos alimentos para seres humanos e animais por esses produtos comum.
Ensaios realizados logo aps sua descoberta em 1960 mostraram que as aflatoxinas

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167

FIGURA 7.9
Estrutura das aflatoxinas.

estavam presentes na maioria das amostras do amendoim, da farinha de amendoim e da


manteiga de amendoim produzidos nos Estados Unidos. A anlise das amostras coletadas
em todo o mundo, particularmente na frica e na sia, mostrou que as aflatoxinas
podiam ser detectadas em vrios produtos alimentcios importantes para seres humanos
e animais, entre eles a cevada, a mandioca, o milho, as sementes de algodo, a ervilha,
o milhete, o feijo-fradinho, o arroz, o gergelim, o sorgo, a soja, a batata-doce e o trigo.
Foi constatada a presena de aflatoxinas at mesmo em amostras de espaguete seco. Por
causa da ocorrncia natural das aflatoxinas e de sua distribuio muito ampla, ficou claro
que os esforos para eliminar totalmente as toxinas dos alimentos para seres humanos e
animais seriam inteis. Como consequncia, a prioridade das comunidades reguladora
e cientfica passou a ser a determinao dos nveis relativamente seguros de exposio
aos compostos mais txicos.

Toxicidades Agudas
Os efeitos agudos e crnicos provocados pelas aflatoxinas apresentam-se de forma
bastante variada entre as diferentes espcies. Em roedores, os efeitos agudos acentuados
incluem leses hepticas com edema, proliferao biliar e necrose das clulas do parnquima. Em macacos Rhesus, o tratamento com AFB1 normalmente provoca infiltrao
gordurosa e proliferao biliar com fibrose portal.

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CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

Patinhos, trutas, porcos, coelhos e ratos machos adultos so algumas das espcies
mais sensveis aos efeitos txicos agudos das aflatoxinas, com DL50 <2,0mg/kg de peso
corporal para a AFB1 administrada por via oral. Camundongos e hamsters adultos so
relativamente insensveis, com DL50 oral >9,0mg/kg. Primatas no humanos exibem
um nvel intermedirio de sensibilidade, e a DL50 para as vrias espcies que foram
examinadas varia de 2,2 a 8,0mg/kg. No entanto, existem excees importantes para
essa classificao global da toxicidade aguda, visto que camundongos muito jovens so
altamente sensveis AFB1, enquanto as ratas so bastante insensveis, com DL50 oral
de 18mg/kg. Os compostos que apresentam a ligao dupla no anel do furano, a AFB1
e a AFG1, so consideravelmente mais txicos que os derivados com anis de furano
saturados, a AFB2 e a AFG2. As diferenas de sensibilidade AFB1 entre as espcies
geralmente dependem do nvel de epxido-hidrolase (EH), que medeia a hidrlise do
epxido, e da atividade da glutationa-S-transferase (GST) (mGST3A-3, GSTT1), que
medeia a conjugao do metablito ativado, AFB1-epxido, para formar um adulto inativo
com a glutationa. Essa atividade da GST geralmente baixa nas espcies sensveis e alta
nas espcies menos sensveis.

Atividade Carcinognica
A sensibilidade relativa das espcies aos efeitos crnicos das aflatoxinas geralmente
similar sensibilidade aos efeitos agudos. Assim, ratos, macacos Rhesus (Macaca
mulatta) e macacos-caranguejeiros (Macaca fascicularis) so sensveis aos efeitos
carcinognicos da AFB1, com DT50=3mg/kg, 8mg/kg e 20mg/kg de peso corporal,
respectivamente, para a induo do carcinoma hepatocelular. Em contrapartida, os
camundongos no exibem efeitos carcinognicos nesse intervalo de doses. Grande
quantidade de informaes dessa natureza confirma a alegao de que a AFB1 o
agente carcinognico heptico mais potente j conhecido. Como ocorre com os efeitos
agudos da AFB1, os efeitos carcinognicos so atribudos ao dos metablitos que so
capazes de reagir com macromolculas celulares. Esse processo de ativao mediado
no fgado principalmente pelas enzimas CYPs e nos pulmes principalmente pela
prostaglandina H sintase e pela lipo-oxigenase. A AFB1 bioativada pela epoxidao
da dupla ligao do anel furano terminal, a qual gera os produtos eletroflicos exo/
endo-AFB1-epxidos (Figura7.10). Dos dois ismeros, o ismero AFB1-exo-epxido
o mais mutagnico e capaz de alquilar cidos nucleicos e protenas sob condies
no enzimticas.
Embora o ismero exo no tenha sido isolado de sistemas metablicos, sua existncia
inferida a partir das estruturas dos produtos estveis da reao. Alm disso, o AFB1-exo-epxido sinttico produz os mesmos adutos macromoleculares sob condies no
enzimticas que so produzidos por esse derivado preparado sob condies enzimticas.
A reatividade do AFB1-exo-epxido com o DNA pelo menos 1.000 vezes maior
que a reatividade do ismero endo, aparentemente porque a intercalao da frao
furanocumarina do epxido entre as bases do DNA orienta o epxido para um ataque
fcil pela retaguarda (backside attack) (SN2) por meio do N7da guanina para abrir o
epxido e produzir o aduto primrio AFB1-DNA, trans-8,9-diidro-8-(N7-guanil)-9-hidroxiaflatoxina B1 (AFB1-N7-Gua). Formam-se apenas nveis muito baixos de adutos
do AFB1-endo-epxido com o DNA, porque a orientao da reao que favorece o ataque

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Micotoxinas

169

FIGURA 7.10
Metabolismo e ligao da AFB1 ao DNA.

pela retaguarda e a abertura do epxido no possvel. Essa alquilao da guanina pelo


AFB1-exo-epxido, se no reparada, resulta em uma mutao do tipo transverso G
T, que pode levar iniciao do cncer. O nvel do aduto AFB1-N7-Gua excretado na
urina utilizado como um biomarcador de exposio AFB1 em seres humanos e est
correlacionado com a produo de tumores em estudos com animais de laboratrio.
Embora a AFB1 seja claramente um carcingeno heptico potente em animais de laboratrio e reconhecida como carcingeno humano pela International Agency for Research
on Cancer (IARC), esse composto sozinho aparentemente tem pouco efeito sobre as taxas
mundiais de cncer de fgado. O impacto dessa micotoxina sobre a carcinognese heptica
humana depende dos efeitos potencializadores da infeco viral geralmente pelo vrus
da hepatite B. De fato, como ocorre principalmente em partes da sia e da frica, para
as populaes que so expostas a nveis altos de exposio ambiental AFB1 e esto infectadas pelo HBV, o risco relativo de desenvolver cncer heptico 15 vezes maior que o
risco das populaes que so expostas a nveis altos de AFB mas no esto infectadas com
o HBV. Alm disso, esse risco aumenta para 77 vezes nos indivduos que tm mutaes
que inativam qualquer uma das enzimas que detoxificam o AFB1-exo-epxido. Conforme
foi discutido com mais detalhes no Captulo4, o HBV age como um promotor de tumor
ao aumentar sinergicamente a potncia carcinognica da AFB1.

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170

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

Embora a AFB1 seja mais bem conhecida como um hepatocarcingeno, estudos


epidemiolgicos tambm mostraram associao positiva entre a ocorrncia de cncer
de pulmo humano e a inalao de AFB1. Muitos estudos relataram associao entre
a exposio ocupacional AFB1 inalada, principalmente na forma de poeira de gros
contaminados, e o aumento de cncer no aparelho respiratrio. H registros de nveis
de AFB1 na poeira de gros que chegam a 52ppm, o que est bem acima do nvel
aceito pela FDA de apenas 20 ppb para a AFB1 em alimentos. Tambm h relatos de
que o cncer de pulmo humano est associado exposio alimentar AFB1 de seres
humanos e animais de laboratrio. Embora a CYP1A2 e a CYP3A4 sejam responsveis
pela ativao da AFB1 no fgado humano, a CYP2A13 medeia essa reao nos pulmes
humanos. A CYP2A13 est expressa predominantemente nos tecidos respiratrios, entre
eles a mucosa nasal, os pulmes e a traqueia, e responsvel pela ativao metablica
do carcingeno especfico do tabaco 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanona
(NNK).
Com a descoberta da alta potncia carcinognica da AFB1 e de sua ampla distribuio
nos alimentos para seres humanos e animais, percebeu-se rapidamente que era preciso
determinar padres reguladores para os nveis de contaminao pelas aflatoxinas e
coloc-los em vigor. O atual nvel de ao estabelecido pela FDA para as aflatoxinas nos
alimentos em geral de 20 ppb, mas no leite de apenas 0,50 ppb. Contudo, interessante destacar que, a partir de 2001, a Unio Europeia estabeleceu um limite superior
para as aflatoxinas de apenas 4 ppb para a maioria dos cereais e amendoins, e de apenas
0,050 ppb para o leite e de 0,025 ppb para os alimentos base de leite destinados a bebs.
Nos Estados Unidos, o nvel mximo permitido de contaminao pelas aflatoxinas no
milho utilizado na alimentao do gado leiteiro de 20 ppb, e na maioria dos alimentos
dos animais de criao reprodutores de 100 ppb. O efeito dos limites mais baixos permitidos para as aflatoxinas na Europa sobre o comrcio e sobre a sade humana ainda
no foi determinado.

Metabolismo
Alm dos derivados epxidos discutidos anteriormente, h vrios metablitos da AFB1
cuja atividade metablica importante (Figura7.11). A aflatoxina M1 (AFM1) aparece
no leite de vaca e de outros mamferos, inclusive de seres humanos, alimentados com
produtos que contm AFB1. A AFB1 convertida pela CYP1A2 humana em AFM1 e em
AFB1-epxido na proporo de 3:1. A AFM1 tambm est associada frao proteica de
alguns derivados do leite como o iogurte e o queijo. Esse metablito, que reconhecido
como provvel carcingeno humano pela IARC, representa cerca de 0,5% a 6% da AFB1
administrada a diferentes espcies. A AFM1 excretada na urina e nas fezes humanas
como metablito secundrio da AFB1. A converso total da AFB1 em AFM1 no leite de
vaca de cerca de 1%, e a potncia carcinognica da AFM1 cerca de 2% a 10% da
potncia da AFB1. No entanto, a toxicidade aguda da AFM1 similar da AFB1. Parece
que a AFB1 e a AFM1 exercem seus efeitos carcinognicos por meio de diferentes mecanismos, uma vez que os microssomos do fgado humano tm capacidade muito limitada para
catalisar a epoxidao da AFM1. Alm disso, o AFM1-epxido exibe atividade eletroflica
muito baixa quando comparado AFB1. De fato, efeitos txicos que no dependem do
metabolismo da AFM1 foram demonstrados em clulas cultivadas.

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Micotoxinas

171

FIGURA 7.11
Produtos metablicos da AFB1.

O aflatoxicol (AFL) o principal metablito da AFB1 em muitas espcies e responsvel


por at 25% dos metablitos totais da AFB1 em ratos, uma espcie sensvel. Pouco AFL
produzido em camundongos e em macacos Rhesus, que so considerados espcies
resistentes. Os ismeros alfa e beta do AFL so produzidos como produtos da reduo da
AFB1 e exibiram aproximadamente 5% da toxicidade aguda da AFB1 em um ensaio com
patinhos. No entanto, o AFL exibe cerca de 20% da potncia mutagnica da AFB1 e uma
potncia carcinognica quase equivalente na truta. O AFL facilmente oxidado a AFB1 in
vivo. As enzimas AFB1 redutase e AFL desidrogenase que medeiam a interconverso entre
a AFB1 e o AFL ainda no foram bem estudadas, mas considera-se que esse mecanismo
seja muito importante, porque possvel que o AFL desempenhe o papel de reservatrio
de AFB1 em alguns organismos. Embora vrios estudos tenham relatado que o aflatoxicol
foi encontrado no soro, no fgado, na urina e nas fezes de alguns grupos de seres humanos
com a sade comprometida, no h relatos desse composto como metablito comum em
seres humanos saudveis expostos AFB1. Assim, a importncia do AFL na carcinognese
humana induzida pela AFB1 ainda no totalmente compreendida.
Dois outros metablitos importantes so a aflatoxina P1 (AFP1) e a Q1 (AFQ1), que so
consideradas produtos da detoxificao da AFB1. A AFP1 o principal produto urinrio
da AFB1 nos macacos Rhesus, mas sua excreo nos seres humanos varivel e no est

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CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

diretamente associada ao nvel da ingesto alimentar. A AFQ1 um produto importante


da oxidao da AFB1 mediada pela CYP3A4 nos seres humanos e excretada tanto na
urina quanto nas fezes.

Descontaminao
Pelo fato de o A. flavus e outros fungos produtores de aflatoxina estarem disseminados
por todo o mundo e de o crescimento rpido desses fungos nas principais colheitas de
alimentos destinados ao homem e aos animais de criao poder ser de difcil controle,
sobretudo nas regies de clima quente e mido, muitos mtodos foram desenvolvidos para
a remoo das aflatoxinas dos produtos contaminados. O isolamento fsico dos materiais
claramente contaminados provou ser uma medida bem-sucedida para o controle da
contaminao dos amendoins pela aflatoxina. O A. flavus e muitos outros fungos emitem
uma fluorescncia amarelo-esverdeada brilhante sob luz ultravioleta. Esse indicador de
contaminao fngica utilizado na separao fsica do amendoim, do milho e de alguns
outros produtos contaminados. Esse mtodo empregado no exame inicial em busca
de contaminao fngica e no pode ser utilizado como indicador de contaminao por
aflatoxinas, uma vez que a fluorescncia produzida por outros produtos fngicos, como
o cido cjico. O tratamento pelo calor das colheitas contaminadas tambm utilizado
para detoxificar os alimentos destinados aos animais de criao. Embora as aflatoxinas
sejam bastante estveis quando submetidas aos tratamentos pelo calor brando, a torrefao
reduz o teor de AFB1 nos amendoins em 80% aps 30 minutos.
O mtodo mais til para a detoxificao em grande escala dos alimentos para consumo animal que estejam contaminados o tratamento com amnia. O uso da amnia
para detoxificar a farinha de milho e a farinha de sementes de algodo aumenta o valor
nutricional do alimento para consumo animal. As raes detoxificadas propiciam o crescimento de trutas, vacas e outros animais, sem efeitos danosos. O processo de amoniao
consiste na adio de amnia aquosa ao produto contaminado, seguida do aquecimento
brando da mistura em um recipiente vedado, que, em alguns casos, pode ser muito grande
(Figura7.12). O processo pode reduzir os nveis de contaminao da farinha de semente
de algodo e do milho pela AFB1 em 80% e produz um alimento que satisfaz os padres
reguladores para o consumo animal. A amoniao utilizada em todo o mundo para
inativar a aflatoxina presente em vrios produtos contaminados, que incluem a farinha

FIGURA 7.12
Desativao qumica da AFB1.

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Micotoxinas

173

FIGURA 7.13
Micotoxinas com possvel toxicidade em humanos.

de amendoim, a semente de algodo e o milho. A amoniao, como um processo de descontaminao por reduo da aflatoxina, aprovada pelas principais agncias reguladoras
e de segurana, que incluem FAO, FDA e USDA.

Outras Micotoxicoses
Constatou-se que outras micotoxicoses, como a vomitoxina, a ocratoxina A, a patulina
e a zearalenona, tambm afetam de modo significativo a sade humana (Figura7.13).
Como a etiologia dessas doenas so muito pouco compreendidas, essas micotoxicoses
sero mencionadas brevemente.
A doena de Kashin-Beck um distrbio que afeta os ossos e as articulaes das
mos, dos dedos das mos, dos cotovelos, dos joelhos e dos tornozelos de crianas e
adolescentes que desenvolvem lentamente articulaes deformadas e enrijecidas, membros encurtados e baixa estatura por causa da necrose nas placas de crescimento dos
ossos e na cartilagem articular. Esse distrbio endmico em algumas reas do leste da
Sibria, Coreia, China e Tibete e, provavelmente, tem origem ambiental. Alguns estudos
implicaram o metablito vomitoxina do fungo Fusarium como o agente causador.
A nefropatia endmica dos Blcs (NEB) uma doena renal crnica, no inflamatria, que leva insuficincia renal. Ela foi descrita em vrias regies rurais da Bulgria,
da Romnia e da antiga Iugoslvia (Srvia, Crocia e Bsnia). possvel que pelo menos
25.000 indivduos tenham a doena, e o nmero total de pessoas que correm risco nos
trs pases pode ultrapassar 100.000. Uma teoria prope que essa doena renal causada
por uma micotoxina, a ocratoxina A, que muitas vezes contamina os alimentos das reas
endmicas, possivelmente em combinao com outro fator ambiental.
A patulina um metablito fngico secretado por muitas espcies de Penicillium.
A exposio a essa substncia geralmente resulta do consumo de frutas ou de produtos
preparados com frutas mofadas. Embora tenha sido relatado que a patulina produz efeitos

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174

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

txicos no gado bovino e nas aves de criao, e tambm tenha sido demonstrado que esse
composto um agente mutagnico, um carcingeno fraco e um teratgeno em sistemas
experimentais, ainda no se observou nenhum impacto negativo da patulina sobre a sade
humana. No entanto, a UE e muitos outros pases, inclusive os Estados Unidos, estabeleceram um limite de ao de 50 ppb para a patulina em sucos e ingesto diria mxima
provisria de apenas 0,4mg/kg de peso corporal. Esse valor foi obtido pelo mtodo aceito
para a determinao da ingesto diria recomendada (IDR) com base, aparentemente, nos
dados relativos dose-resposta para a toxicidade em ratos e considerando-se o pressuposto
de que as crianas so os principais consumidores de bebidas preparadas com frutas.
A zearalenona uma substncia estrognica potente produzida pelo fungo Fusarium roseum e por seu estgio sexual, pelo fungo Gibberella zeae e por alguns fungos
relacionados. O consumo de milho infectado com esses fungos pode causar perda da
capacidade reprodutiva e outros efeitos estrognicos em porcos e em outros animais
domsticos. Os sintomas do envenenamento pela zearalenona em porcos jovens incluem inchao e everso da vagina, em alguns casos, at o colo do tero se tornar
visvel. Estudos recentes implicaram essa micotoxina na causa da puberdade precoce
de um grupo de moas.

COGUMELOS
Os cogumelos so uma iguaria para muitas pessoas em todo o mundo. Algumas
espcies so cultivadas comercialmente nos Estados Unidos e consumidas em grande
quantidade com bastante prazer. No entanto, os coletores de cogumelos selvagens que no
so especialistas na identificao das variedades relativamente seguras podem manifestar
problemas de sade. Sabe-se que apenas cerca de 50 das mais de 800 espcies identificadas
nos Estados Unidos produzem algum efeito txico nas pessoas. Na maioria dos casos,
um coletor desavisado poder consumir uma espcie levemente txica de cogumelo e
provavelmente sofrer apenas um distrbio gastrointestinal comum que logo passar. Para
algumas das espcies de cogumelos potencialmente txicas, desenvolveram-se processos
de cozimento especiais para torn-las comestveis. Em alguns casos, contudo, a toxicidade
no eliminada pelo cozimento, e os efeitos persistem por muito tempo aps o cogumelo
nocivo ter sido digerido ou ter sido removido do trato gastrointestinal.

Amanita phalloides
A Amanita phalloides, tambm conhecida como chapu-da-morte, o cogumelo
txico mais conhecido e famoso. Esse cogumelo de aspecto elegante j era conhecido
dos gregos e romanos antigos como veneno mortal e tem sido o produto txico favorito
dos envenenadores ao longo dos sculos (Figura7.14). Acredita-se que essa espcie seja
responsvel pela grande maioria das mortes causadas pelo envenenamento por cogumelos
em todo o mundo. Embora a A. phalloides seja conhecida na Europa h sculos, essa
espcie era comparativamente rara nos Estados Unidos at o incio da dcada de 1970.
Naquela poca, o cogumelo aparentemente entrou no oeste dos Estados Unidos como
um passageiro clandestino proveniente da Europa. Os cogumelos, ou corpos de frutificao, da A. phalloides geralmente surgem no final do vero ou no outono e podem ter

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Cogumelos

175

FIGURA 7.14
Amanita phalloides.

aproximadamente 20cm de altura. No entanto, vale a pena destacar que o primeiro relato
de envenenamento pela A. phalloides surgiu em 2006 na Europa e resultou da ingesto
desse cogumelo recm-colhido durante o inverno. Esse fato pode fornecer evidncias
adicionais do impacto do aquecimento global sobre os potenciais perigos ambientais. A
cor do chapu, que relativamente grande, pode variar de castanho-esverdeada a amarela.
Por causa de sua aparncia belssima, semelhante aparncia de outra espcie altamente
desejvel de Amanita, a A. phalloides muitas vezes um achado valioso para os vidos
caadores amadores de cogumelos.
A Amanita phalloides contm vrios peptdios cclicos complexos que so responsveis pela toxicidade do cogumelo. H dois tipos de substncias: as faloidinas e as
amanitinas. As faloidinas so hepatotoxinas potentes, tanto para hepatcitos cultivados
quanto para os hepatcitos do corpo aps injeo intravenosa; contudo, elas so muito
pouco absorvidas no trato gastrointestinal e exibem apenas toxicidade fraca quando
administradas por via oral. A faloidina liga-se aos filamentos de actina estabilizando-os e
perturba o funcionamento normal do citoesqueleto. Acredita-se que os efeitos gastrointestinais iniciais do cogumelo resultem da ao da faloidina.
As amanitinas so consideravelmente mais txicas que as faloidinas. A DL50da a
-amanitina em roedores de apenas 0,1mg/kg quando essa substncia administrada por
via intravenosa ou oral. O alvo dessa toxina a RNA polimerase II, a enzima que medeia
a sntese do RNAm nas clulas. Os efeitos celulares da a-amanitina so surpreendentes e
compreendem a desintegrao dos nuclolos, o que impede a sntese de ribossomos, que
so os locais da sntese proteica. Os tecidos metabolicamente ativos que dependem de
altas taxas de sntese proteica, como as clulas que revestem o trato gastrointestinal, os
hepatcitos e os tbulos contorcidos proximais dos rins, so os mais afetados. O resultado
a destruio do fgado com gravidade que se assemelha das altas doses de radiao
ionizante. A a-amanitina tambm causa a destruio dos tbulos contorcidos dos rins,
o que diminui a eficcia desses rgos em filtrar os eletrlitos no txicos do sangue.

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176

CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

FIGURA 7.15
Estrutura esquemtica das amatoxinas.

Os efeitos do envenenamento pela A. phalloides podem surgir muitas horas aps o


consumo do cogumelo. Os sinais iniciais da intoxicao so dor abdominal, diarreia e
vmitos, que podem ser letais em decorrncia da desidratao, caso o indivduo no
receba um tratamento que restaure o equilbrio eletroltico. Entre trs e cinco dias aps a
exposio s toxinas, muito tempo depois que o cogumelo foi digerido e quando a vtima
est comeando a acreditar que a recuperao possvel, ocorre falncia rpida, extensa
e fatal do fgado e dos rins, tambm chamada de falncia fulminante. Muitos tratamentos
j foram experimentados na tentativa de salvar a vida desses pacientes, entre eles a N-acetilcistena e a mistura de flavonoides vegetais denominada silimarina. Os tratamentos
mais bem-sucedidos j relatados so a plasmafrese, para remover a toxina do sangue nos
estgios iniciais da intoxicao, e o transplante de fgado, para substituir o rgo lesado
nos estgios finais. O cogumelo contm 0,2 a 0,3mg de a-amanitina/g de cogumelo
fresco, e a ingesto de um cogumelo de 50g fornece dose que letal para um adulto.
As estruturas qumicas das amanitinas e das faloidinas so complexas (Figura7.15).
Ambas as substncias so complexos de peptdios cclicos que contm sete ou oito
aminocidos. Embora esses peptdios cclicos sejam responsveis pelos efeitos txicos do cogumelo, eles esto combinados a componentes polissacardicos, formando
complexos de alto peso molecular denominados miriamaninas. Massas moleculares
de at 60.000 Da foram atribudas a alguns desses complexos ativos. Os peptdios
cclicos menores so obtidos dos complexos maiores por meio de tratamentos com
cidos ou bases fortes.

Amanita muscaria
Vrias espcies de cogumelos, que incluem o Inocybe spp., o Conocybe spp., o Paneolus spp., o Pluteus spp. e outra Amanita spp., no so fontes importantes de alimentos,
mas so procuradas por causa de suas aes psicotrpicas. A Amanita muscaria um
exemplo clssico de cogumelo desse tipo (Figura7.16). Esse fungo carnudo cresce nas
reas temperadas de todo o mundo e procurado por sua ao alucingena. Os efeitos
prazerosos desencadeados por esse cogumelo e a degradao lenta dos princpios ativos se

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Cogumelos

177

FIGURA 7.16
Amanita muscaria.

FIGURA 7.17
Estrutura das substncias ativas presentes na A. muscaria.

combinam para fazer da A. muscaria um elemento valioso de rituais tribais e religiosos em


muitas partes do mundo. As substncias que so primariamente responsveis pelos efeitos
narcticos txicos compem um conjunto de isoxazis, como o muscimol (Figura7.17),
que representam aproximadamente 0,2% do peso seco do cogumelo. Os sintomas neurolgicos produzidos pela A. muscaria podem variar, mas geralmente comeam a ocorrer
dentro de 30 a 90 minutos aps a ingesto. Depois do consumo de cerca de 15mg de
muscimol, surge geralmente um estado que se assemelha intoxicao alcolica. Podem
ocorrer tambm confuso, inquietao, distrbios visuais, espasmos musculares e delrio.
Relata-se que os pacientes caem em sono profundo aps um perodo de excitao e, ao
acordar, podero ter pouca ou nenhuma lembrana da experincia.
O cido ibotnico, outro isoxazol presente na A. muscaria, provoca lassido e sono,
que seguido por enxaqueca e por uma dor de cabea mais fraca e localizada que pode
durar semanas.

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CAPTULO 7 Toxinas Provenientes de Fungos

Outro composto bioativo importante produzido pela A. muscaria, bem como por
algumas espcies de Clitocybe e Inocybe, a muscarina. Esse derivado do furano em
grande parte responsvel pelas propriedades inseticidas da A. muscaria, que tambm
conhecida como agrico-das-moscas. Os efeitos do envenenamento pela muscarina so
o resultado de sua atividade agonista sobre um subconjunto de receptores da acetilcolina
denominados receptores muscarnicos. A muscarina foi a primeira substncia parassimpaticomimtica estudada; ela ativa fortemente o sistema nervoso parassimptico perifrico.
A muscarina no tem nenhum efeito sobre o sistema nervoso central, porque no atravessa
a barreira hematoenceflica por causa da alta polaridade de seu tomo de nitrognio
carregado positivamente. Os sintomas surgem dentro de 30 minutos aps a ingesto. Os
efeitos incluem aumento da salivao, lacrimejamento e sudorese seguidos de vmitos e
diarreia. O pulso torna-se lento e irregular, e a respirao semelhante do asmtico. A
morte no comum, e os pacientes geralmente respondem bem ao sulfato de atropina,
que um antagonista dos receptores muscarnicos. Os casos graves de envenenamento
pela muscarina so raros aps o consumo da A. muscaria; ao que tudo indica, o nvel de
muscarina baixo no cogumelo em relao aos nveis dos outros compostos psicoativos.

Psilocybe
O ltimo grupo de cogumelos que se destacam pela produo de substncias bioativas
inclui as espcies de Psilocybe, Gymnopilus e Conocybe, e algumas outras que produzem
o alucingeno psilocibina (Figura7.18). Vrias dessas espcies de cogumelos so consumidas por causa de seus efeitos psicotrpicos em cerimnias religiosas de certas tribos
de nativos americanos, uma prtica que data da era pr-colombiana. Algumas referncias

FIGURA 7.18
Psilocybe spp.

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Cogumelos

179

FIGURA 7.19
Produtos neuroativos do Psilocybe spp.

indicam que os cogumelos Psilocybe eram coletados por nossos ancestrais pr-histricos.
Os efeitos neurolgicos so causados pela psilocina e pela psilocibina (Figura7.19). O
incio dos sintomas normalmente rpido, e os efeitos geralmente diminuem dentro de
duas horas. O envenenamento por esses cogumelos raras vezes fatal. Os casos mais
graves de envenenamento pela psilocibina ocorreram com crianas pequenas, nas quais
doses grandes podem causar alucinaes acompanhadas de febre, convulses, coma e
morte. A psilocibina rapidamente desfosforilada no corpo, formando psilocina, que
por sua vez age como agonista nos receptores da 5-HT2A do encfalo, onde ela imita
os efeitos da serotonina (5-HT). Dizem que os efeitos alucingenos da psilocibina so
comparveis a uma dose baixa de LSD.

Leitura complementar
Berger, K.J., Guss, D.A. (2005). Mycotoxins revisited: Part II. J. Emergency Med. 28:175-183.
Broussard, C.N., Aggarwal, A., Lacey, S.R., Post, A.B., Gramlich, T., Henderson, J.M., Younossi,
Z.M. (2001). Mushroom poisoningFrom diarrhea to liver transplantation. Am. J. Gastroenterol.
96:3195-3198.
Groopman, J.D., Kensler, T.W. (2005). Role of metabolism and viruses in aflatoxin-induced liver
cancer. Toxicol. Appl. Pharmacol. 206:131-137.
Hussein, H.S., Brasel, J.M. (2001). Toxicity, metabolism, and impact of mycotoxins on humans
and animals. Toxicol. 167:101-134.
Michelot, D., Melendez-Howell, L.M. (2003). Amanita muscaria: Chemistry, biology, toxicology,
and ethnomycology. Mycol. Res. 107:131-146.
Sudakin, D.L. (2003). Trichothecenes in the environment: Relevance to human health. Toxicol.
Lett. 143:97-107.

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CAPTULO

Contaminantes Alimentares
Provenientes de Resduos
Industriais

SUMRIO DO CAPTULO
Hidrocarbonetos Clorados...............................................................................................181
Bifenilas Policloradas (BPCs)........................................................................... 181
Dibenzo-p-dioxinas Policloradas (DDPCs)........................................................... 186
Metais Pesados..............................................................................................................192
Arsnio........................................................................................................... 193
Chumbo......................................................................................................... 196
Mercrio......................................................................................................... 201
Cdmio.......................................................................................................... 205

Muitas substncias potencialmente perigosas oriundas das atividades industriais da


era moderna tm sido depositadas no ambiente por ignorncia, por acidente ou mesmo
por irresponsabilidade. Os alimentos contaminados por essas substncias nocivas podem
causar efeitos adversos em seres humanos e nos ecossistemas. medida que o nosso
conhecimento sobre toxicologia aumenta e os recursos analticos so aperfeioados,
passamos a ter compreenso mais clara da toxicidade potencial e conscincia maior dos
perigos para a sade causados por esses contaminantes. Das substncias produzidas pela
atividade industrial moderna, as mais amplamente estudadas so as bifenilas policloradas,
as dioxinas (tetraclorodibenzo-p-dioxina) e os metais pesados (chumbo, mercrio e
cdmio).

HIDROCARBONETOS CLORADOS
Bifenilas Policloradas (BPCs)
Bifenilas policloradas (BPCs) o nome genrico utilizado para descrever vrios
derivados clorados da bifenila (Figura8.1). H 10 combinaes possveis na molcula,
mas talvez haja de fato apenas 102 compostos. As BPCs geralmente encontradas no
comrcio consistem em misturas de diferentes substncias que apresentam porcentagens
distintas de cloro. Por exemplo, nos Estados Unidos, as BPCs so vendidas com o nome
comercial de Aroclor, seguido de um nmero, como 1242, 1248 e 1260. Os dois ltimos
dgitos do nmero indicam a porcentagem de cloro no preparado. As BPCs so compostos estveis no calor, no inflamveis, eletricamente no condutores e, temperatura

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182

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

FIGURA 8.1
Estrutura das bifenilas policloradas.

ambiente, so lquidos viscosos. Alm disso, as BPCs tm uma natureza singular, isto ,
tm condutividade trmica alta, resistncia eltrica alta e so insolveis em gua; como
consequncia, constituem material ideal para dispositivos eltricos.
No muito tempo depois da primeira sntese de uma BPC, ficou evidente que esses
compostos eram molculas orgnicas incomuns. Constatou-se que elas tinham uma resistncia considervel a cidos, bases, gua, altas temperaturas e a correntes eltricas. Desde
a dcada de 1930, com a descoberta dessas propriedades, as BPCs passaram a ser utilizadas amplamente em todo o mundo para muitas finalidades, como em fluidos isolantes
de transformadores eltricos e capacitores, e em fluidos hidrulicos, que precisam ser
resistentes a altas temperaturas. A Tabela8.1 mostra o uso das BPCs em diversos produtos.

Impacto Ambiental
A produo de BPCs comeou em 1930 e alcanou seu ponto mximo em 1970.
Durante esses anos, produziu-se grande quantidade de BPCs. Estima-se que, em 1977,
quando a produo de BPCs nos Estados Unidos tinha sido quase totalmente interrompida,
mais de um bilho de libras (0,5 bilho de kg) dessas substncias tenha sido produzido
somente nos Estados Unidos. Por causa da natureza incolor, oleosa e altamente estvel dessas substncias, as BPCs foram amplamente utilizadas em plastificantes, tintas
(para paredes etc.), lubrificantes e fitas isolantes (Tabela8.1). As BPCs tambm foram

Tabela 8.1 Uso das BPCs em Diversos Produtos


Uso

Produtos

Resistncia eltrica

Transformador, condensador, lmpada fluorescente, mquina de


lavar roupa, geladeira etc.
leos de corte, compressor de ar, leos para bombas de vcuo
etc.
Cabos eltricos, instrumentos eltricos, borracha sinttica, cola etc.
Tinta resistente ao calor, tinta base de cloreto de vinila, tinta para
impresso etc.
Papel carbono, papel para cpias, revestimento de papel,
TV em cores, pesticidas, materiais prova dgua etc.

Lubrificante
Adesivo
Tinta
Outros

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Hidrocarbonetos clorados

183

Tabela 8.2 Fontes em Todo o Mundo e Quantidades Estimadas de BPCs


que Foram Lanadas no Ambiente at 1970
Fonte

Quantidade (toneladas)

Descarte em lixes e em aterros sanitrios


Vazamentos e descarte de lquidos industriais
Vaporizao de plastificantes
Vaporizao na queima a cu aberto
Total

18.000
4.500
1.500
400
24.400

empregadas em materiais prova de fogo, tintas (para escrever etc.), papis para cpia
sem carbono e pesticidas. Como resultado de seu alto grau de estabilidade, estima-se
que apenas 600 milhes de libras (270 milhes de kg) dessas substncias sofreram
degradao ou foram destrudas, o que deixa 450 milhes de libras (200 milhes de
kg) de BPCs descartadas ainda presentes em alguma forma no ambiente. Por exemplo,
desde 1966, a General Electric comprou aproximadamente 41.000 toneladas de BPCs
da Monsanto Chemical Company, que descartou uma mdia de 30 libras (13,5kg) de
BPC/dia em um rio. Esses nmeros representam apenas uma parte da quantidade total
de BPCs presente no ambiente em todo o mundo, j que as BPCs tambm foram pro
duzidas por indstrias de muitos outros pases. A Tabela8.2 mostra as fontes em todo o
mundo e as quantidades estimadas de BPCs que entraram no ambiente at 1970.
Foi s na dcada de 1960 que a contaminao ambiental pelas BPCs recebeu alguma
ateno. Nessa poca, a comunidade cientfica comeou a se preocupar com os nveis de
pesticidas com hidrocarbonetos clorados, como o DDT, nos alimentos. As BPCs, que so
parentes qumicos muito prximos do DDT, comearam a aparecer como contaminante
no identificado em amostras analticas. Em muitos casos, as BPCs estavam presentes
em quantidades muito maiores que o DDT. Esforos concentrados subsequentes para
determinar a quantidade de BPCs nos alimentos mostraram que os nveis eram altamente
dependentes do tipo de alimento analisado.

Ocorrncia
Conforme mencionado anteriormente, a alta estabilidade e a solubilidade em lipdios
das BPCs tornaram essas substncias extremamente persistentes no ambiente. Como
consequncia, as BPCs entraram na cadeia alimentar em quantidades significativas.
Anlises realizadas em produtos alimentcios entre 1971 e 1972 mostraram que os nveis
de BPCs nos alimentos de consumo geral estavam sempre abaixo de 15 ppb, com
exceo de certos leos de cozinha, nos quais os nveis chegavam a 150 ppb. Os nveis
mais altos de contaminao pelas BPCs foram encontrados no pescado proveniente dos
Grandes Lagos. O salmo-rei do Lago Michigan continha nveis de 10 a 24ppm de BPCs.
As trutas do Lago Michigan continham nveis de 8 a 21ppm de BPCs. Como era de se
esperar, os animais selvagens que se alimentavam desses peixes tambm continham nveis
altos de BPCs. As anlises do tecido adiposo de golfinhos de lugares prximos da costa
da Califrnia mostraram nveis da ordem de 150ppm. No tecido adiposo de toninhas

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184

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

e baleias das costas leste e oeste dos Estados Unidos foram encontrados nveis de 74 e
46ppm. O acmulo de BPCs em aves foi evidente a partir das anlises dos ovos. Os nveis
de BPCs nos ovos de garas dos Pases Baixos estavam no intervalo de 34 a 74ppm.
Pesquisas intensas sobre os nveis de BPCs no tecido adiposo humano nos Estados
Unidos e pesquisas sobre as BPCs no leite humano revelaram nveis geralmente na faixa
de 0,1 a 3,0ppm. Esses nveis de BPCs nos tecidos humanos dependeram principalmente
do consumo de pescado contaminado. Assim, foi constatado que o consumo de pescado proveniente de guas contaminadas como as dos Grandes Lagos estava fortemente
correlacionado com o nvel de BPCs no sangue humano.
Os nveis permitidos revistos para as BPCs nos alimentos que foram estabelecidos pela
FDA so de 2ppm nos peixes e mariscos, 1,5ppm na nata do leite e produtos lcteos, 3ppm
na gordura das aves e 0,3ppm nos ovos. Embora a FDA tenha autoridade apenas sobre
produtos comercializados no mbito interestadual, aconselha-se cada um dos estados
onde nveis altos de BPCs foram detectados a considerar o estabelecimento de tolerncias
semelhantes para os nveis de BPCs em seus produtos alimentcios, principalmente no
pescado. Vrios estados estabeleceram tolerncias s BPCs e, em alguns casos, isso
significou a proibio da pesca comercial em certas reas.

Absoro e Metabolismo In Vivo


Espera-se que a absoro e a excreo caractersticas das BPCs sejam iguais quelas
das substncias solveis em lipdios. Assim, as BPCs presentes na dieta so amplamente
absorvidas no trato gastrointestinal, e a absoro da maioria dessas substncias superior
a 90%. As BPCs absorvidas so armazenadas principalmente no tecido adiposo; concentraes intermedirias so encontradas na pele, nas glndulas suprarrenais e na aorta, e
as concentraes mais baixas so vistas no sangue. As concentraes diminuem com o
passar do tempo mais rapidamente no sangue e mais lentamente no tecido adiposo. Estima-se que a meia-vida biolgica das BPCs seja de oito semanas nos ratos machos e de
doze semanas nos ratos fmeas.
O metabolismo das BPCs tambm fortemente influenciado pelo seu grau de clorao.
Os derivados das bifenilas que contm menos cloro so metabolizados e excretados mais
rapidamente que os derivados das bifenilas com porcentagem maior de cloro. A rota
do metabolismo das BPCs consiste principalmente na sua converso aos fenis correspondentes com perda de cloro. A principal via de excreo das BPCs pelas fezes, e
h uma porcentagem relativamente menor (menos de 10%) que aparece na urina. Essa
eliminao substancial pelo trato gastrointestinal, apesar da absoro eficiente, indica que
a excreo biliar das BPCs desempenha um papel importante. A excreo das BPCs pelo
leite em humanos geralmente menor quando comparada excreo fecal e urinria.
Contudo, o principal modo de excreo das BPCs no gado lactante o leite. Assim, o
gado alimentado com rao contaminada com BPCs produz leite contaminado.

Modo da Ao Txica e Toxicidades


Os efeitos agudos e crnicos das BPCs tm sido bastante estudados em vrias espcies de animais, entre elas os coelhos, os camundongos, os porcos, os carneiros e os
macacos. Pintinhos alimentados com dieta contendo nveis de BPCs de 50ppm exibiram

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Hidrocarbonetos clorados

185

reduo do ganho de peso, edema, dificuldade para respirar, acmulo de lquido no


saco pericrdico, hemorragia interna, reduo das caractersticas sexuais secundrias e
aumento do tamanho do fgado. Os porcos e os carneiros parecem ser menos sensveis
aos efeitos txicos das BPCs que os macacos. Nos porcos, nveis de BPCs de 20ppm na
dieta durante o perodo normal de crescimento antes do abate causaram apenas reduo
da eficincia alimentar e da velocidade de ganho de peso. Os porcos apresentaram leses
gstricas e aumento na frequncia de pneumonia. Aparentemente, os carneiros no so
afetados pelas BPCs da dieta.
Os efeitos txicos agudos produzidos em macacos Rhesus adultos por nveis de BPCs
de 250 a 400mg/kg de peso corporal incluem o desenvolvimento de hipertrofia e hiperplasia da mucosa gstrica, perda generalizada de pelos, edema e acne. Em um estudo, a
acne, o edema e a perda de pelos ainda estavam presentes oito meses aps o trmino da
administrao das BPCs, o que indica recuperao lenta dos efeitos txicos. A Tabela8.3
mostra as toxicidades agudas tpicas das BPCs.
Efeitos adversos das BPCs sobre o aparelho reprodutor foram observados em vrias
outras espcies de animais. Galinhas alimentadas com 50ppm de BPCs produziram
pintinhos com deformidades no bico, nos dedos e no pescoo. Alm disso, houve aumento
significativo na porcentagem de embries inviveis nos ovos que foram produzidos pelas
galinhas expostas. Em coelhos, a adio de 25mg/kg de BPCs na dieta durante 21 dias
causou abortamento em um de cada quatro animais. Os camundongos desmamados com
leite contaminado com BPCs tiveram ninhadas com menos filhotes. A ingesto prolongada
de 150ppm de BPCs na dieta reduziu a capacidade reprodutora de ratas, alm de diminuir
o nvel plasmtico de progesterona.
Em um estudo com macacos Rhesus fmeas, doses relativamente pequenas (2,5 a
5,0ppm) de BPCs na dieta provocaram sintomas de cloracne (erupes cutneas semelhantes acne grave) e edema. Os ciclos menstruais foram alterados e houve dificuldade
para manter as gestaes. As gestaes bem-sucedidas produziram bebs com peso corporal relativamente baixo. Os tecidos gordurosos desses bebs continham BPCs em nveis
de aproximadamente 25ppm. Os macacos Rhesus machos que receberam doses altas de
BPCs (5ppm) mostraram apenas sintomas menores de intoxicao, sem evidncias
de efeitos sobre o aparelho reprodutor.
O fgado parece ser excepcionalmente sensvel aos efeitos da BPCs. Aumento do peso
e hipertrofia, proliferao do retculo endoplasmtico agranular e aumento da atividade

Tabela 8.3 Toxicidades Agudas das BPCs: DL50 (mg/kg)


Animal

Aroclor 1221

Aroclor 1254

Aroclor 1260

Rato (oral)
Ratos recm-desmamados
(oral)
Coelho (pele)

4.000

1.200

10.000
1.300

Aprox. 2.000 a 3.000

Aprox. 1.300 a 2.000

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186

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

das enzimas microssomais caracterizam os efeitos das BPCs nesse rgo. A atividade e o
nvel de certas enzimas do citocromo P450 aumentam consideravelmente aps a administrao de BPCs, enquanto a atividade da glicose-6-fosfatase e os nveis de vitamina A no
fgado diminuem sensivelmente.
As BPCs podem estar envolvidas na carcinognese de pelo menos dois modos. Por
um lado, j que muitos carcingenos requerem ativao metablica mediada pelo sistema de enzimas do citocromo P450, as BPCs podero aumentar ou diminuir a potncia
carcinognica desses compostos, dependendo do papel dos processos metablicos especficos na converso deles s suas formas ativa e inativa. Por outro lado, os resultados
de experimentos com ratos mostram que as BPCs so elas mesmas carcinognicas.
Em um experimento, a administrao de 100ppm de BPCs (Aroclor 1260) por tempo
prolongado a ratas resultou no aparecimento de tumores hepticos em 26 dos 184 animais
que receberam BPCs, enquanto no grupo controle apenas 1 dos 73 animais apresentou
tumor heptico. Alm disso, 146 dos 184 animais do ensaio desenvolveram leses pr-neoplsicas no fgado.
Embora muito trabalho ainda precise ser feito para definir os efeitos carcinognicos
das BPCs e avaliar a suscetibilidade humana, parece que as BPCs so carcingenos
relativamente fracos. Apesar de a contaminao ambiental pelas BPCs nos Estados Unidos
ter sido generalizada e, em alguns casos, bastante significativa, o cncer de fgado
relativamente raro nos Estados Unidos. As BPCs parecem desempenhar um papel direto
relativamente menor na carcinognese humana. No entanto, os possveis efeitos dessas
substncias sobre o metabolismo de outros carcingenos ambientais mais potentes no
devem ser ignorados.

Surto
Como ocorreu com muitos outros poluentes ambientais, a documentao da toxicidade
aguda das BPCs em pessoas resultou da ampla contaminao de alimentos humanos como
consequncia de acidentes industriais. Em 1978, no Japo, a doena conhecida como Yusho
surgiu como resultado da contaminao do leo de arroz com 2.000 a 3.000ppm de
BPCs. A contaminao foi provocada pela descarga de fluidos para transferncia de calor
contendo BPCs nas guas que foram subsequentemente utilizadas para irrigar campos de
arroz. Mais de 1.000 pessoas exibiram sintomas de cloracne, pigmentao da pele e das
unhas, secreo ocular, inchao generalizado, fraqueza, vmitos, diarreia e perda de peso.
Houve uma desacelerao na velocidade do crescimento das crianas pequenas e dos fetos
de mes que foram expostas s BPCs. Novamente como no caso dos macacos Rhesus
, esses efeitos desapareceram lentamente, durando em muitos casos vrios meses a um
ano aps a exposio inicial. Os pacientes ingeriram cerca de 2g de BPCs ao consumir
o arroz contaminado durante dois a seis meses.

Dibenzo-p-dioxinas Policloradas (DDPCs)


As dibenzo-p-dioxinas policloradas (DDPCs) constituem uma grande classe de substncias naturais e sintticas que contm tomos de oxignio formando ligaes ter entre
dois tomos de carbono, geralmente dentro de um anel de seis tomos (Figura8.2). Um
grupo comparativamente pequeno dessas substncias, as dibenzodioxinas, que desperta

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Hidrocarbonetos clorados

187

FIGURA 8.2
Estrutura das dibenzo-p-dioxinas policloradas (DDPCs).

interesse toxicolgico. A dioxina mais conhecida a tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD).


Embora a TCDD tenha 22 ismeros diferentes que geralmente esto presentes em misturas no ambiente, o 2,3,7,8-tetracloroismero (2,3,7,8-TCDD) recebeu mais ateno por
causa do seu grau incomum de toxicidade. O 2,3,7,8-TCDD trs vezes mais potente
como carcingeno que a aflatoxina B1 em ratas.
Em temperatura ambiente, a TCDD um slido cristalino incolor; funde-se a 30C,
quimicamente bastante estvel e so necessrias temperaturas acima de 700C para que
a decomposio qumica ocorra. A TCDD lipoflica e liga-se fortemente aos slidos e
a outras matrias particuladas presentes no solo. O composto pouco solvel em gua
e na maioria dos lquidos orgnicos.
O atual interesse nesses compostos e no potencial risco sade humana que eles
representam resulta da conscientizao crescente de sua extraordinria toxicidade e de
sua disperso inadvertida no ambiente na forma de traos de contaminantes presentes em
produtos qumicos comerciais importantes.

Ocorrncia
A dioxina formada pela queima de hidrocarbonetos com compostos qumicos que
contm cloro. A principal fonte de dioxina no ambiente so os incineradores de vrios tipos
que queimam lixo e tambm os tambores utilizados para a queima de lixo nos quintais
das residncias. A poluio causada pela dioxina tambm est ligada s fbricas de papel,
as quais utilizam um processo de branqueamento que emprega cloro, e produo de
plsticos de cloreto de polivinila (PVC) e de certas substncias qumicas cloradas, como
os pesticidas. A Tabela8.4 mostra a formao das dioxinas por meio da incinerao de
vrios plsticos.

Dioxinas na Dieta
As principais fontes de dioxinas esto na nossa dieta. Como a dioxina lipossolvel,
ela se acumula nos organismos vivos e sobe a cadeia alimentar. A Figura8.3 mostra os
nveis de dioxina nos alimentos dos Estados Unidos registrados em 1995.
O equivalente txico (EqT) da dioxina calculado analisando-se todas as dioxinas
txicas em relao forma mais txica de dioxina, a 2,3,7,8-TCDD. O EqT, portanto,

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188

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

Tabela 8.4 Quantidades de DDPCs Formadas a Partir da Combusto de Plsticos


Concentrao de DDPCs (ng/g da amostra)
Plsticos

T4CDDs Totais
(22 ismeros)

DDPCs Totais
(77 ismeros)

Polietileno (PE)
Poliestireno (PS)
Tereftalato de polietileno (PET)
Cloreto de polivinila (PVC)
PE+PVC
PS+PVC
PET+PVC

0,294
0,123
0,050
7,45
11,6
5,38
0,724

1,05
0,214
0,566
53,5
61,9
18,4
26,0

FIGURA 8.3
Nveis de dioxina encontrados em vrios alimentos nos Estados Unidos, registrados em 1995.

leva em conta todas as potncias relativas das dioxinas e possibilita a comparao com
outras formas. Dessa maneira, algumas dioxinas podero ter apenas metade do EqT se
sua toxicidade for metade da toxicidade da 2,3,7,8-TCDD. Considerando um habitante
dos Estados Unidos que ingere uma dieta ocidental tpica, a exposio dioxina prov
93% da carne e laticnios (23% provenientes do leite e laticnios; as outras fontes
considerveis de exposio so a carne bovina, o peixe, o porco, as aves e os ovos).
No peixe, essas toxinas se bioacumularam na cadeia alimentar de modo que os nveis
de dioxina no peixe correspondem a 100.000 vezes o nvel do ambiente circundante.
A Figura8.4 mostra a ingesto diria de dioxinas de um indivduo que consome dieta
norte-americana tpica. A ingesto diria estimada de dioxinas por um norte-americano
de 116pg/dia.

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Hidrocarbonetos clorados

189

FIGURA 8.4
Ingesto diria mdia de dioxinas por um norte-americano tpico.

Formao da TCDD a partir de um Herbicida


A dibenzo-p-dioxina clorada forma-se pela condensao de dois ortoclorofenolatos. Essa dibenzo-p-dioxina especfica formada depende dos clorofenis presentes. A
Figura8.5 mostra o mecanismo de formao da 2,3,7,8-TCDD na sntese comercial do
herbicida, o cido 2,4,5-triclorofenoxiactico (2,4,5-T). Nessa sntese, a primeira etapa a
converso do 1,2,4,5-tetraclorobenzeno (TCB) a 2,4,5-triclorofenolato de sdio (TCP). Em
altas temperaturas, um contaminante indesejvel, a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina,
formado pela condensao de duas molculas de TCP.
A sntese do herbicida aparentemente no a nica causa de contaminao ambiental
pelo TCDD. Nveis significativos de TCDD foram encontrados nas chamins de incineradores

FIGURA 8.5
Vias da formao do 2,4,5-T e da TCDD.

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190

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

de companhias qumicas, mesmo daquelas que no estavam envolvidas na produo de


herbicidas. Muitas reaes ocorrem quando compostos orgnicos e substncias que contm
cloro so queimados juntos. Algumas dessas reaes aparentemente produzem traos de
TCDD e de vrias outras dioxinas.

Modo da Ao Txica e Toxicidades


A TCDD produz ampla variedade de efeitos fisiolgicos em seres humanos e em
animais de laboratrio. O porquinho-da-ndia a espcie mais sensvel, e sua DL50 oral
inferior a 1mg/kg. O hamster, a espcie menos sensvel testada, tem DL50 10.000
vezes maior que a DL50 do porquinho-da-ndia. A TCDD causa muitos efeitos nos animais
tratados, e a gravidade desses efeitos varia de espcie para espcie. Por exemplo, os ratos
morrem de leso heptica, mas no porquinho-da-ndia as leses hepticas parecem menos
graves, e esses animais parecem sucumbir a um estado consumptivo que afeta as glndulas
suprarrenais e se assemelha inanio.
A manifestao mais comum do envenenamento pela TCDD a cloracne, que foi observada em coelhos, camundongos, macacos, cavalos e seres humanos. A cloracne geralmente se
desenvolve dentro de duas a trs semanas aps a exposio e, dependendo da sua gravidade,
pode levar vrios meses a muitos anos para desaparecer. Alteraes renais surgem em muitas
espcies, e a extenso dessas leses tem levado alguns pesquisadores a concluir que o rim
um rgo-alvo especfico da intoxicao pela TCDD. Outras alteraes fisiolgicas que
foram observadas em ensaios com animais incluem atrofia hipotalmica, perda das unhas e
dos clios, edema, infeco da medula ssea, polineuropatia e pele seca e escamosa.
Os efeitos carcinognicos da TCDD foram estudados com detalhes. Quando administrada, a TCDD intensifica a potncia de vrios carcingenos e , portanto, um agente
promotor de carcinognese. A TCDD sozinha tambm um carcingeno extremamente
potente. Os resultados de um experimento com ratos tratados com 10 ou 100 ng de TCDD/
kg de peso corporal mostraram aumento considervel no nmero de tumores hepticos.
Em dose mais alta, tanto os ratos machos quanto as fmeas apresentaram aumento no
nmero de tumores na boca, nariz, pulmes e fgado. Nas ratas, a TCDD trs vezes mais
carcinognica que a aflatoxina B1, a qual considerada um dos hepatocarcingenos mais
potentes conhecidos. O nvel mais alto no qual no se observa nenhum efeito provocado
pela TCDD (NOEL) nos ratos parece ser de 10ng/kg. A Tabela8.5 mostra a relao estrutura-atividade das dibenzo-p-dioxinas quanto carcinogenicidade.
Tabela 8.5 Fator de Equivalncia de Toxicidade das Dioxinas
DDPCs

Fator de Equivalncia de Toxicidade

2,3,7,7-T4CDD
1,2,3,7,8-P5CDD
1,2,3,4,7,8-H6CDD
1,2,3,6,7,8-H6CDD
1,2,3,7,8,9-H6CDD
1,2,3,4,6,7,8-H7CDD
1,2,3,4,6,7,8,9-O8CDD

1
1
0,1
0,1
0,1
0,01
0,0001

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Hidrocarbonetos clorados

191

A TCDD um teratgeno altamente potente em camundongos e coelhos. As coelhas


que receberam doses abaixo de 1mg/kg do sexto ao dcimo quinto dia da gestao mostraram aumento de reabsoro e taxas mais altas de perda ps-implantao. Esses efeitos
eram dependentes da dose. Tambm foram observados efeitos graves nos ossos e nos
rgos internos da prole sobrevivente.
Os resultados de estudos em menor escala que envolveram macacos Rhesus mostram
que a TCDD fetotxica para essa espcie tambm. Macacos reprodutores alimentados
com 1,7ng/kg de peso corporal de TCDD por dia durante dois anos abortaram quatro de
sete gestaes. Doses mais altas de TCDD produziram nmero maior de abortamentos e
mortes entre as fmeas grvidas.
Embora os resultados dos experimentos com animais de laboratrio indiquem claramente a alta toxicidade, a teratogenicidade e a provvel genotoxicidade da TCDD, os desfechos das exposies acidentais de seres humanos sugerem que as pessoas talvez sejam
menos sensveis aos efeitos txicos da TCDD que os animais. H registros de centenas
de casos de acidentes industriais nos quais trabalhadores foram expostos a doses nicas
relativamente altas de TCDD. Em Seveso, na Itlia, aproximadamente 37.000 habitantes
podem ter sido expostos TCDD como resultado de um acidente que ocorreu em 1976
em uma fbrica de triclorofenol. A descoberta mais significativa do acidente de Seveso e
de outros casos de exposio industrial que os seres humanos so muito menos sensveis
aos efeitos txicos imediatos da TCDD que os porquinhos-da-ndia. At esta data, no
houve nenhum caso de fatalidade humana causada de modo inequvoco pela exposio
TCDD. H, contudo, muitos efeitos txicos bem documentados em seres humanos.
Novamente, a cloracne o efeito inicial mais evidente nos seres humanos.
Outros sintomas que surgem com exposio maior TCDD incluem a sensao geral
de fadiga, distrbios nas respostas do sistema nervoso perifrico (como a reduo da
velocidade na qual os impulsos nervosos viajam pelos membros) e toxicidade heptica
(que inclui aumento no tamanho do rgo e alteraes nos nveis de muitas enzimas).
Os dados relativos s exposies industriais indicam que essas condies geralmente
desaparecem aps alguns anos, e a experincia de Seveso parece confirmar em grande
parte esses achados na populao geral.
Outra evidncia que sugere que os seres humanos so muito menos sensveis aos
efeitos txicos da TCDD que os animais surgiu de um acidente ocorrido no Missouri,
em 1982, no qual substncias qumicas que continham altos nveis de TCDD foram
combinadas com leos e utilizadas para diminuir a poeira dos locais onde se recolhem
os cavalos para dormir. Embora muitos animais tenham morrido, inclusive roedores
(ratos e camundongos) e animais maiores como gatos, ces e cavalos, aparentemente no
ocorreram mortes de pessoas como resultado dessa exposio TCDD. Uma criana que
usou o solo dos currais para brincar ficou doente, mas os sintomas da doena diminuram
e no restou nenhum efeito evidente.
A dvida mais importante com respeito toxicidade da TCDD talvez esteja relacionada aos efeitos a longo prazo da exposio de seres humanos TCDD e seus possveis
efeitos teratognicos. Infelizmente, os efeitos teratognicos da TCDD nas pessoas no
foram estabelecidos, embora numerosas alegaes tenham sido feitas sobre os efeitos

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192

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

teratognicos pelos veteranos do Vietn que foram expostos TCDD e por um grupo de
pessoas que vivia em uma rea do Oregon onde 2,4,5-T era utilizado rotineiramente para
controlar a vegetao rasteira durante operaes em florestas. Os resultados de alguns
estudos bem controlados indicam que a exposio TCDD pode ter alguma participao
na formao de cnceres de tecidos moles em seres humanos. O trabalho de um grupo
sueco vinculou o uso de herbicidas do tipo fenoxi contaminados com TCDD a aumento
no nmero de sarcomas de msculos, nervos e tecido adiposo em seres humanos. Em
dois estudos, a incidncia desse tipo de tumor entre as pessoas expostas a herbicidas do
tipo fenoxi foi cinco a seis vezes maior quando comparada incidncia em um grupo
controle no exposto. Embora a validade desses estudos tenha sido criticada por vrios
motivos, outros estudos sobre taxas de mortalidade entre trabalhadores expostos TCDD
como resultado de acidentes industriais tambm mostram um nvel maior de sarcoma de
tecidos moles.
Em resumo, foi demonstrado que a TCDD uma das substncias mais txicas e
carcinognicas para diversas espcies de animais e est presente em nveis baixos em
aparentemente vastas reas do ambiente. Os seres humanos parecem ser bastante resistentes aos efeitos agudos da TCDD. Muito dessa aparente resistncia talvez seja porque
as pessoas ingerem nveis muito pequenos de TCDD quando comparados aos nveis
administrados aos animais de laboratrio. Vrias anlises do pescado, do leite, da gua e
da gordura bovina para consumo humano foram incapazes de detectar TCDD no limite
de deteco de 1 ppt. As exposies humanas se deram, principalmente, atravs da pele.
As evidncias que implicam a exposio TCDD na ocorrncia de sarcomas de tecidos
moles em pessoas so motivo de preocupao e justificam os esforos realizados para
minimizar a exposio humana a essa substncia.

METAIS PESADOS
Os metais pesados so elementos que tm peso atmico entre 63,546 e 200,590, e
densidade superior a 4,0. Os organismos vivos necessitam de quantidades muito pequenas
de alguns metais pesados, entre eles cobalto (Co), ferro (Fe), cobre (Cu), mangans (Mn),
molibdnio (Mo), vandio (V), estrncio (Sr) e zinco (Zn). Eles so essenciais para manter
o metabolismo do corpo humano. Os metais no essenciais de especial interesse para
os sistemas de guas superficiais so cdmio (Cd), cromo (Cr), mercrio (Hg), chumbo
(Pb), arsnio (As) e antimnio (Sb). A Tabela8.6 mostra o equilbrio in vivo dos metais
comuns em seres humanos.
Nveis excessivos de metais pesados, inclusive de metais essenciais, podem ser prejudiciais para os organismos. O envenenamento por metais pesados poderia resultar, por
exemplo, da contaminao da gua potvel (p.ex., canos de chumbo), de concentraes
altas no ar perto das fontes emissoras ou da ingesto por intermdio da cadeia alimentar.
Os metais pesados podem entrar no sistema de abastecimento de gua com os resduos
industriais ou domsticos, ou mesmo com a chuva cida que decompe o solo e libera
metais pesados que seguem para crregos, lagos, rios e guas subterrneas. Assim que
os metais pesados so depositados no ecossistema, eles contaminam rapidamente vrios
alimentos que subsequentemente so ingeridos por seres humanos e animais.

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193

Metais pesados

Tabela 8.6Equilbrio In Vivo dos Metais Comuns em um Cidado Norte-Americano


Essencial para o
homem
Quantidade no
corpo humano
(mg)
Entrada diria
(mg)
Sada diria (mg)

Retido em (mg)

Fonte
alimentos
gua
ar
fezes
urina
outros

As

Cd

Cr

Hg

Pb

No

No

Talvez

No

No

17

330

80

810
10
NE
675
225
NE
Fgado
0

200
15
1
163
50
0
Rins
2

50
10
0,3
59,4
0,6
0
Pulmes
0,3

7,5
NE
NE
7,0
0,6
NE
Nervos
?

310
20
20
314
30
NE
Ossos
6

NE: No encontrado.

Arsnio
Ocorrncia
Albertus Magnus (Alemanha) foi o primeiro a escrever sobre o arsnio, em 1250.
Na era vitoriana, algumas mulheres ingeriam uma mistura de arsnio, vinagre e giz para
tornar a pele do rosto mais plida, o que indicava que elas no trabalhavam nos campos.
Em 2005, a China foi o maior produtor de arsnio branco, com quase 50% da participao
mundial, seguida pelo Chile e Peru.
Os compostos de arsnio mais importantes so o trixido de arsnio (As2O3), sulfeto
amarelo ou auripigmento (As2S3), realgar (As4S4), verde de Paris ou acetoarsenito de cobre
(II) [Cu(C2H3O2)23Cu(AsO2)2], arsenato de clcio [Ca3(AsO4)2] e arsenato de chumbo
(PbHAsO4). Os trs ltimos tm sido usados como inseticidas na agricultura e tambm
como venenos. No passado, o auripigmento e o realgar foram utilizados como pigmentos
em quadros, porm caram em desuso por causa de sua toxicidade e reatividade. Alm
das formas inorgnicas, o arsnio tambm encontrado em vrias formas orgnicas
no ambiente. Ao entrar na cadeia alimentar, o arsnio inorgnico e seus compostos so
progressivamente metabolizados a uma forma menos txica de arsnio por meio de um
processo de metilao. Por exemplo, certos bolores produzem quantidades significativas
de trimetilarsnio na presena de arsnio inorgnico. Alm disso, os pesticidas que contm
arsnio, como o acetoarsenito de cobre, foram amplamente utilizados e encontrados em
animais marinhos como ostras, mexilhes e camares.

Contaminao da gua Potvel com Arsnio


A maior preocupao com relao contaminao pelo arsnio sua presena na
gua potvel. Por exemplo, a contaminao da gua subterrnea pelo arsnio causou uma
epidemia macia de envenenamento por arsnio em Bangladesh e nos pases vizinhos.

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194

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

Estima-se que aproximadamente 57 milhes de pessoas consomem gua subterrnea


com concentraes de arsnio acima do padro de 10 ppb estabelecido pela Organizao
Mundial da Sade. O arsnio da gua subterrnea de origem natural e liberado do
sedimento para essa fonte por causa das condies anxicas do subsolo. O norte dos
Estados Unidos, que inclui parte do Michigan, Wisconsin, Minnesota e Dakota, uma
regio conhecida por ter concentraes significativas de arsnio na gua subterrnea. Em
Wisconsin, o aumento dos casos de cncer de pele tem sido associado exposio ao
arsnio, mesmo em nveis abaixo de 10 ppb.

Contaminao dos Alimentos com Arsnio


A maioria dos alimentos (com exceo dos peixes) contm menos de 0,25mg de
arsnio/g. Muitas espcies de peixe contm entre 1 e 10mg/g. Contudo, nveis de arsnio
acima de 100mg/g foram encontrados em peixes que alimentam-se de sedimentos e em
mariscos. Compostos orgnicos de arsnio, tanto solveis em lipdios quanto solveis em
gua, tm sido encontrados, mas as formas solveis em gua constituem a maior parcela
do contedo total de arsnio. Por fim, h arsnio acumulado em animais marinhos: 3 a
10ppm em ostras, 42 a 174ppm em mexilhes e 42 a 174ppm em camares. Portanto,
a quantidade de arsnio ingerida nas dietas humanas fortemente influenciada pela
quantidade de peixes e mariscos consumida. Estima-se que a ingesto de 200g de peixes
e mariscos que contm 1mg de arsnio total/100g por um indivduo poder resultar na
absoro de 2mg de arsnio. Supondo que at 10% do arsnio seja ingerido na forma
de arsnio orgnico, o consumo de 200g de peixes e mariscos poder por fim levar
absoro de 200mg de arsnio inorgnico. A Tabela8.7 mostra o contedo de arsnio
em peixes e mariscos na Blgica.
As estimativas de vrios pases com relao ingesto de arsnio pela dieta variam de
menos de 10mg/dia a 200mg/dia. Embora haja outras rotas de ingesto de arsnio, que
incluem o ar e a gua potvel, o arsnio da dieta representa a principal fonte de exposio
ao arsnio para a maioria da populao. As pessoas que consomem muito pescado podero
ingerir quantidade significativa de arsnio presente em peixes e mariscos.

Modo de Ao e Toxicidade
A absoro do arsnio ocorre principalmente pela ingesto, mais especificamente no
intestino delgado, embora ocorra absoro mnima no contato com a pele e por inalao.
O arsnio exerce sua toxicidade ao inativar at 200 enzimas, sobretudo aquelas envolvidas
nas vias da energia celular e na sntese e no reparo do DNA. O arsnio interrompe a

Tabela 8.7 Quantidade Total de Arsnio em Peixes e Mariscos na Blgica


Peixes e Mariscos

Quantidade (mg/100 g)

Atum
Salmo
Caranguejo
Anchova
Cavala

46,6
40,3
56,6
86,2
172,0

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Metais pesados

195

produo de ATP por meio de vrios mecanismos. No ciclo do cido ctrico, o arsnio
inibe a piruvato desidrogenase e, ao competir com o fosfato, desacopla a fosforilao
oxidativa, inibindo assim a reduo do NAD+ (vinculado produo de energia), a respirao mitocondrial e a sntese de ATP. A produo de perxido de hidrognio tambm
aumenta, o que pode formar espcies reativas do oxignio e levar ao estresse oxidativo.
Essas interferncias metablicas levam morte por falncia de vrios sistemas de rgos,
provavelmente pela morte das clulas por necrose, e no por apoptose. O exame ps-morte
revela mucosas de cor vermelho-tijolo como resultado de hemorragia intensa.
Foi constatado que os grupos sulfidrila de vrias enzimas, como a piruvato desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase, so os alvos do envenenamento pelo arsnio.
Enquanto isso, foi desenvolvido um antdoto, o chamado British anti-lewisite (BAL), para
o envenenamento pelo arsnio. A Figura8.6 mostra o mecanismo da atividade antiarsnica
do BAL. Contudo, o uso do BAL limitado, porque ele causa alguns efeitos adversos
como febre, conjuntivite, lacrimejamento, dor de cabea, nuseas e dor no local da injeo.
O envenenamento agudo pelo arsnio est associado inicialmente a nuseas, fraqueza muscular, vmitos, pigmentao castanha, edema localizado e diarreia grave. A
DL50 (oral) do As5+ e do As3+ em animais de laboratrio de 1.000mg/kg e de 5mg/
kg, respectivamente. A ordem decrescente de toxicidade dos compostos do arsnio
AsH3>As3+>As5+>R As X.
A intoxicao crnica pelo arsnio causa doena multissistmica. Os sintomas crnicos
do envenenamento pelo arsnio so aumento de tamanho do fgado, anemia e diminuio do
nmero de leuccitos do sangue. Alm disso, o arsnio um carcingeno humano bem
documentado que afeta numerosos rgos. Estudos epidemiolgicos sobre a exposio
ao arsnio inorgnico indicam que ocorre aumento pequeno, porm mensurvel, no risco de cncer de bexiga quando 10 ppb de arsnio so consumidas durante um perodo
longo de tempo.

Surto
No comeo do vero de 1955, os mdicos da parte oeste do Japo estavam preocupados
com um surto caracterizado por anorexia, pigmentao da pele, diarreia, vmitos, febre e
distenso abdominal que afetou os bebs, principalmente aqueles com menos de 12 meses.
Foi relatado que 130 bebs morreram aps exibirem esses sintomas. Uma ligao evidente
entre os casos era o fato de que a maioria dos pacientes estava sendo alimentada com
mamadeiras que, com frequncia, eram preparadas com leite em p da marca Morinaga.
Constatou-se, ento, que os sintomas apresentados por esses pacientes, que incluam febre,

FIGURA 8.6
Mecanismos da reao do BAL com os arsenatos.

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196

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

pigmentao da pele, hepatomegalia e anemia, eram compatveis com os sintomas clnicos


do envenenamento pelo arsnio. Subsequentemente, encontraram arsnio no leite em p
Morinaga que os pacientes tinham ingerido. Mais tarde, encontraram arsnio no fosfato
dissdico adicionado ao leite de vaca como estabilizante para manter a acidez constante.
Esse fosfato de sdio consistia em aproximadamente 45% de gua de hidratao, 14% de
P2O3, 28% de Na2O, 2% de V2O5 e 6% de As2O5. O produto final do leite em p Morinaga
continha aproximadamente 21 a 34mg de arsnio por grama. Foi estimado que os bebs de
um ms de vida ingeriram 2,5mg de arsnio, os bebs de dois meses ingeriram 3,2mg e,
os bebs de seis meses, 4,6mg. Os bebs envenenados foram tratados com BAL e tambm
receberam outro tratamento. Aparentemente, os sintomas desapareceram nos bebs que
sobreviveram. No entanto, em 2006, foi relatado que mais de 600 vtimas sobreviventes,
agora com cerca de 50 anos, apresentavam sequelas graves, como retardo mental, doenas
neurolgicas e outras deficincias.

Chumbo
Ocorrncia
O chumbo est presente por todo o ambiente e foi encontrado em todos os corpos
de gua e solos testados. O chumbo, encontrado principalmente na forma de sulfeto de
chumbo ou galena, o metal pesado mais abundante na crosta terrestre. O processo
de aquecimento necessrio para converter o minrio em metal foi utilizado pelos povos
antigos da Fencia, do Egito, da Grcia, da China e da ndia Oriental na elaborao de
utenslios de cozinha, ductos para a gua, recipientes para vrios lquidos, ornamentos
e pesos. Os romanos antigos utilizaram o chumbo na construo do seu extenso sistema
de aquedutos e na produo de recipientes de armazenamento para vinho e alimentos.
Alguns historiadores levantaram a hiptese de que o uso extensivo de recipientes de
chumbo pelos romanos pode ter contribudo para a instabilidade mental e emocional dos
lderes romanos e, consequentemente, para a derrocada do Imprio Romano. Relatos de
mdicos romanos antigos revelam que aproximadamente dois teros dos imperadores que
governaram entre 30 a.C. e 220 d.C. bebiam grande quantidade de vinho contaminado
com chumbo. Alm disso, a maioria dos imperadores romanos tambm tinha gota, uma
condio s vezes relatada no envenenamento pelo chumbo resultante do consumo de
usque clandestino e indicativa de deteriorao renal induzida pelo chumbo. A fonte
mais provvel do chumbo eram os recipientes revestidos de chumbo utilizados para
ferver o sumo de uvas (mosto) no preparo dos vinhos romanos. As tentativas modernas
de preparar o mosto de acordo com as receitas antigas produziram uma mistura com
240mg a 1.000mg de chumbo/litro. Assim, nveis muito altos de chumbo poderiam
estar presentes no vinho como resultado do uso de recipientes revestidos de chumbo para
o armazenamento e o consumo do vinho, e do uso de mosto contaminado com chumbo
na preparao do vinho.

Contaminao Ambiental
As principais causas de contaminao ambiental pelo chumbo nos ltimos tempos
resultam de seu uso em acumuladores de chumbo e em aditivos antidetonantes para a
gasolina (chumbo tetraetila). Pesticidas que contm chumbo tambm tm sido utilizados,
mas esse uso tem diminudo nos ltimos anos.

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Metais pesados

197

No incio da dcada de 1970, a gasolina premium tpica continha entre 2g e 4g de


chumbo por 3,8 litros, com mdia de 2,8g. A gasolina comum tinha mdia de 2,3g
de chumbo por 3,8 litros. Assim, na Califrnia, onde mais de 13 milhes de automveis
estavam em uso, o chumbo total utilizado na gasolina era de aproximadamente 26.000
toneladas por ano. Em mdia, 79% a 80% do chumbo da gasolina expelido pelo tubo
de escape como material particulado. A conduo de veculos em baixa velocidade
elimina menos chumbo pelo escapamento, enquanto os veculos em rodovias expelem
mais chumbo. A Figura8.7 mostra o nvel cronolgico de chumbo presente no gelo da
Groenlndia. Conforme mostrado, o aumento sbito dos nveis de chumbo no gelo da
Groenlndia indica que o uso de agentes antidetonantes com chumbo na gasolina contribuiu para o elevado nvel de contaminao do ambiente por esse metal.
Durante o incio da dcada de 1970, houve intenso debate pblico no qual se discutia
se o chumbo deveria ou no ser proibido na gasolina. A questo foi resolvida quando a
indstria automobilstica atendeu aos padres para emisses automobilsticas mais baixas,
o que provocou diminuio do chumbo transportado pelo ar em cidades com trfego
intenso como Nova York.

Contaminao dos Alimentos


As principais fontes no industriais de contaminao das pessoas pelo chumbo so
os alimentos e a gua. Os sistemas de abastecimento que fornecem gua potvel para as
principais cidades dos Estados Unidos contm nveis de chumbo abaixo de 50mg/litro,
o mximo permitido pela US Environmental Protection Agency. No entanto, a gua que
permanece em repouso no interior de canos de chumbo ou de recipientes de chumbo por
um perodo de apenas alguns dias pode conter concentraes de chumbo de 1mg/litro.

FIGURA 8.7
Nvel cronolgico do chumbo encontrado na Groenlndia.

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CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

O chumbo foi detectado em todos os alimentos examinados, mesmo naqueles cultivados longe das reas industrializadas. Anlises recentes indicam que o nvel natural de
chumbo em peixes marinhos variados da ordem de 0,3 ppb. Em termos comparativos,
esses peixes esto livres da contaminao geograficamente localizada e, por isso, so
considerados bons indicadores da contaminao ambiental geral. Contudo, nveis consideravelmente superiores a esse foram detectados em alimentos consumidos habitualmente.
Em geral, os alimentos de origem vegetal cultivados em reas industrializadas exibem
nveis mais altos de chumbo que os alimentos cultivados em reas distantes. Por exemplo,
embora as vagens de feijes e a palha de milhos obtidos de jardins urbanos exibam nveis
relativamente baixos de chumbo, esses mesmos componentes vegetais obtidos perto de
rodovias tm nveis de chumbo pelo menos 10 vezes mais altos. Quanto aos produtos
de origem animal, os nveis mais altos de chumbo foram encontrados nos ossos. No
entanto, como um grupo de alimentos, os peixes e mariscos tendem a apresentar os nveis
mais altos de chumbo, os quais variam de 0,2 a 2,5ppm. Em mdia, estima-se que a ingesto total de chumbo proveniente dos alimentos seja de aproximadamente 0,01mg/dia.
No passado, as latas soldadas com chumbo eram uma fonte bem conhecida desse
metal e contaminaram produtos alimentares, como frmulas para bebs, leite evaporado,
sucos para bebs e outros alimentos destinados a bebs. O encontro de nveis de chumbo
de 0,5ppm nesses produtos no era incomum. Anlises realizadas em peixes albacoras
indicam que o processamento convencional desse alimento aumenta consideravelmente
os nveis de chumbo no produto enlatado. O acondicionamento da albacora em latas
no soldadas provoca aumento de 20 vezes nos nveis de chumbo, e o abate, a moagem,
a secagem ao ar e o acondicionamento provocam aumento de 400 vezes. O abate e o
acondicionamento da albacora em latas soldadas com chumbo provoca aumento nos
nveis de chumbo de 4.000 vezes. Nos Estados Unidos, a FDA e a indstria de conservas
juntaram esforos para iniciar o uso de latas no soldadas. O resultado foi uma queda dos
nveis de chumbo nos produtos utilizados principalmente pelos bebs para um quinto a
um dcimo dos nveis observados quando eram utilizadas latas soldadas.

Modo da Ao Txica
O grau de absoro do chumbo no trato gastrointestinal depende de vrios fatores.
Um dos fatores a forma qumica do chumbo. Os compostos orgnicos com chumbo,
como o chumbo tetraetila, so rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal (>90%),
concentram-se principalmente nos ossos e, em menor proporo, no fgado, nos rins,
nos msculos e no sistema nervoso central. Sob circunstncias normais, os compostos
inorgnicos com chumbo so muito pouco absorvidos no trato alimentar (5% a 10%)
de um adulto. Contudo, nos bebs e nas crianas, a absoro do chumbo inorgnico
consideravelmente maior, com estimativas na faixa de 40% a 50%. O chumbo absorvido
excretado principalmente na urina (16%).
Vrios fatores da dieta afetam o nvel de absoro do chumbo nas pessoas e nos
animais de laboratrio. Por exemplo, a absoro do chumbo aproximadamente trs vezes
maior quando ele administrado aps jejum de 16 horas do que aps perodos normais
de alimentao. Em estudos com animais, o aumento da quantidade de leo de milho
na dieta de 5% para 40% resultou em aumento de sete a 14 vezes no teor de chumbo de
muitos tecidos.

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Metais pesados

199

Tambm foi constatado que um nvel baixo de clcio na dieta aumenta a absoro
de chumbo e a resultante intoxicao pelo chumbo. A exposio ao chumbo de ratos
que consumiam dieta com nveis baixos, mas no deficientes, de clcio produziu nveis
sanguneos de chumbo quatro vezes maiores que a exposio ao chumbo de ratos que
consumiam dieta com nveis adequados de clcio. Isso ocorre porque, ao que tudo indica,
o clcio compete com o chumbo por um stio comum de absoro no trato gastrointestinal.
A deficincia de ferro tambm afeta a absoro do chumbo no trato gastrointestinal. Registraram-se nveis at seis vezes maiores de chumbo nos tecidos de ratos cujos depsitos de
ferro tinham sido reduzidos. O consumo menor de zinco tambm resulta no aumento da
absoro gastrointestinal de chumbo e da toxicidade. Tambm h relatos de que o zinco
influencia os nveis de chumbo nos fetos de animais que foram tratados com chumbo.
Fatores da dieta e o envelhecimento tambm podem afetar a distribuio do chumbo
no corpo. Uma dieta com nveis muito baixos de clcio limita a quantidade de chumbo
que pode ser armazenada nos ossos, porque a formao dos ossos fica mais lenta. Sob
circunstncias normais, o chumbo tem meia-vida biolgica de cerca de 10.000 dias no
osso. Contudo, nos perodos em que a ingesto de clcio baixa, quantidade significativa
de chumbo pode ser liberada para a corrente sangunea por causa da reabsoro ssea.
Nessas condies, observou-se quantidade maior de chumbo nos rins e no sangue nos
experimentos com animais. Esse fato pode ser particularmente importante para os idosos.
O envelhecimento frequentemente acompanhado da desmineralizao dos ossos, e o
chumbo previamente imobilizado poder ser liberado. A incidncia maior de doena renal
e de problemas urinrios nos idosos aumenta ainda mais a suscetibilidade ao envenenamento pelo chumbo, uma vez que a excreo urinria do chumbo inibida.
No envenenamento pelo chumbo, foram identificados trs estgios. O primeiro estgio, denominado estgio assintomtico, geralmente no est associado a distrbios
comportamentais ou orgnicos, mas caracterizado por alteraes no sangue. A anemia
um sintoma inicial bem conhecido do envenenamento relativamente leve pelo chumbo. O
chumbo diminui o tempo de vida dos eritrcitos e a sntese do heme. Embora a interao
do chumbo com o sistema hematopotico seja bastante complexa (Figura8.8), a maioria
dos efeitos do chumbo observados no sangue pode ser explicada pela influncia inibidora
do chumbo sobre a cido d-aminolevulnico sintetase ou ALA sintetase, a ferroquelatase
e a ALA desidrase. O estgio 1 do envenenamento pelo chumbo caracterizado por
aumento do nvel sanguneo de uroporfirinognio III que resulta da insero diminuda
de ferro no uroporfirinognio III que mediada pela ferroquelatase. Tambm nesse estgio, a ALA urinria est aumentada, visto que a converso da ALA (mediada pela ALA
desidrase) em porfobilinognio (PBG) est diminuda. Nas fases finais desse perodo
assintomtico, a ALA urinria aumenta ainda mais, e os valores do hematcrito e da
hemoglobina diminuem.
No estgio II do envenenamento pelo chumbo, estgio sintomtico ou perodo sintomtico, a anemia pode ser bastante evidente e surgem distrbios do sistema nervoso
central, que incluem hiperatividade, comportamento impulsivo, distrbios da percepo
e capacidade de aprendizado lentificada. Nos casos mais graves, os sintomas incluem
inquietao, irritabilidade, dores de cabea, tremores musculares, ataxia e perda de
memria. Com a exposio continuada ao chumbo, advm o estgio III, cujos sintomas

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CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

FIGURA 8.8
Mecanismos de interao do chumbo com o sistema hematopotico.

podero culminar em falncia renal, convulso, coma e morte. Esses sintomas tm sido
relatados em acidentes industriais ou aps o consumo de substncias utilizadas em pintura
para casas ou de usque clandestino.
Os efeitos neurolgicos produzidos em crianas pela exposio continuada a nveis
relativamente baixos de chumbo despertam muita preocupao. Em um estudo concebido
para avaliar a magnitude desse problema, crianas em idade escolar foram distribudas
entre grupos com exposio baixa e alta ao chumbo de acordo com o nvel de chumbo
encontrado nos dentes decduos. Embora nenhuma das crianas exibisse os sintomas do
envenenamento clnico pelo chumbo, aquelas do grupo com exposio alta ao chumbo
apresentaram maior distrao, incapacidade para seguir instrues e aumento da impulsividade quando comparadas s crianas do grupo com exposio baixa ao chumbo.
As crianas do grupo com exposio alta ao chumbo tambm obtiveram as menores
pontuaes nos testes-padro de QI e em testes verbais.
A Tabela8.8 traz os sintomas associados a diferentes nveis de chumbo no sangue.
Para um adulto, geralmente necessria uma dose de 0,2 a 2,0mg de chumbo/dia para

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Metais pesados

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Tabela 8.8 Sintomas do Chumbo no Sangue


Nvel de Pb no Sangue
(mg/100 mL)

Sintomas

25-30

Aumento de uroporfirinognio no sangue, aumento do ALA na


urina
Diminuio do hematcrito e da hemoglobina, aumento do ALA
Anemia
Hipercinesia, dficit de ateno, conduta agressiva (disfuno
enceflica mnima)
Retardo mental, cegueira, morte

40-50
50-60
>60
> 120

produzir efeitos mensurveis no sangue e nveis de chumbo no sangue de 20 a 30mg/dL.


No entanto, em uma criana de um a trs anos, o consumo de aproximadamente 135mg/dia
com absoro de 50% no trato gastrointestinal resulta em cerca de 20mg/dL no sangue.
Acredita-se que os nveis reais de chumbo ingeridos na dieta, que se estima serem de 15 a
20mg/dia para os adultos e de 5mg/dia para bebs, estejam abaixo do intervalo de doses
que produz efeitos mensurveis no sangue e talvez estejam acima das doses necessrias
para afetar negativamente as funes neurolgicas.
Muitos cientistas chamaram a ateno para esses nveis perigosamente altos de ingesto de chumbo, particularmente para as crianas, e o problema foi descrito claramente
por uma comisso da National Academy of Sciences. A opinio cientfica geral de que
a exposio humana ao chumbo precisa ser reduzida sempre que possvel.

Mercrio
Ocorrncia
O mercrio encontrado principalmente em cintures geogrficos da crosta terrestre
na forma de sulfeto de mercrio II ou cinbrio. O processo de aquecimento necessrio
para preparar mercrio metlico livre a partir de seu sulfeto foi descoberto em tempos
muito antigos. Por causa de sua aparncia lquida e brilhante, e de sua grande densidade,
poderes mgicos foram atribudos ao mercrio metlico. Em consequncia, o mercrio
teve muitos usos questionveis na alquimia e na medicina. Embora o mercrio metlico
tenha sido utilizado at pouco tempo atrs para tratar obstrues intestinais, ele no
mais utilizado como remdio na medicina moderna.
Por motivos econmicos, e sobretudo por causa da toxicidade bem conhecida do
mercrio e de muitos de seus derivados, os usos do mercrio atualmente so bastante
limitados. Tambm h um esforo crescente para reprocessar e recuperar o mercrio
utilizado em muitos produtos. O mercrio metlico e os sais de mercrio so usados principalmente pelas indstrias eltrica e qumica em interruptores, em revestimentos e como
catalisador. Os compostos organomercuriais so usados em certa medida como diurticos,
mas esto sendo progressivamente substitudos por compostos no mercuriais. Alm disso,
organomercuriais de vrias formas so antisspticos muito populares e so usados, em
alguns casos, em solues esterilizantes para instrumentos mdicos. O mercrio continua

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CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

FIGURA 8.9
Vias de converso do mercrio no ambiente.

a ser utilizado em obturaes dentrias. As previses para o uso mundial de mercrio at


o ano 2000 esto na faixa de 105/ano.
At pouco tempo atrs, acreditava-se que o mercrio permanecia estvel no ambiente,
e por essa razo o mercrio metlico descartado era simplesmente enterrado no solo ou
depositado em cursos de gua. Alm disso, acreditava-se que os sais de mercrio formavam rapidamente complexos com vrios componentes da gua e tambm precipitados
inertes. No entanto, conforme indicado na Figura8.9, o mercrio pode ser convertido de
uma forma em outra no ambiente.
O mercrio metlico despejado em um lago deposita-se no sedimento onde bactrias
podem realizar oxidaes e alquilaes produzindo tanto substncias solveis em gua
(sais) quanto substncias solveis em lipdios (compostos alqulicos). Os compostos
dialqulicos de mercrio so relativamente volteis e podem ser transportados pelo ar.
Como consequncia, essas converses metablicas propiciam um modo por meio do qual
o mercrio depositado no ambiente em uma forma com o tempo seja convertido em outra
forma e possa ser encontrado em locais distantes do local de origem ou de descarte. Por
exemplo, um composto organomercurial altamente txico utilizado principalmente como
algicida com o tempo ser convertido, pelo menos em parte, em formas inorgnicas menos
txicas e em mercrio metlico. Alm disso, esses compostos organomercuriais so, no
final, convertidos em metilmercrio, o mais txico dos compostos mercuriais.

Contaminao dos Alimentos


A contaminao dos alimentos pelo mercrio depende, em grande medida, da forma
qumica que depositada no ambiente ou do grau da interconverso ambiental dos
compostos de mercrio. Considera-se que os nveis de mercrio na maioria dos alimentos
de origem vegetal e nos produtos base de carne so geralmente bastante baixos, e as
estimativas recentes relativas aos produtos base de carne nos Estados Unidos apontam
para valores dentro do intervalo de 1 a 7 ppb. Os nveis de mercrio em outros alimentos,

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Metais pesados

203

entre eles batatas, legumes e cereais, geralmente esto abaixo de 50 ppb. Nos poucos
casos examinados, o metilmercrio responsvel pela porcentagem maior de compostos de mercrio nos produtos base de carne e no pescado. Acredita-se que o mercrio
inorgnico seja a principal forma de mercrio nos alimentos de origem vegetal.
O peixe a principal fonte de mercrio da dieta. Os peixes e outros animais, como os
pssaros predadores, que ocupam nveis mais altos na cadeia alimentar, so conhecidos
por concentrar mercrio em nveis que esto at 1.000 vezes acima dos nveis encontrados em seu ambiente imediato. Os peixes marinhos maiores tm concentraes mais
altas de mercrio que os peixes menores. Por exemplo, as anlises realizadas pela FDA
indicam que atuns grandes contm uma mdia de 0,25ppm de mercrio, e atuns menores
tm uma mdia de 0,13ppm. Alm disso, a quantidade de metilmercrio em relao
ao mercrio total aumenta com a idade do peixe. Os mariscos acumulam mercrio do
ambiente aqutico em nveis quase 3.000 vezes maiores que os nveis aos quais eles esto
expostos na gua. As anlises do pescado de muitos pases indicam que 99% dos peixes
capturados em todo o mundo tm um teor total de mercrio que no excede 0,5mg/kg.
A FDA estabeleceu o valor de 0,5ppm como o nvel mximo aceitvel de mercrio
nos peixes e mariscos, e a Organizao Mundial da Sade (OMS) recomendou um nvel
mximo de mercrio de 0,05ppm nos produtos alimentcios diferentes do pescado. Com
base nas anlises dos nveis de mercrio associados ao envenenamento humano, o comit
da OMS sugeriu uma ingesto tolervel provisria de mercrio de 0,3mg total/semana,
o que no inclui mais de 0,2mg de metilmercrio. Assim, o consumo semanal de cerca
de 600g (ou aproximadamente 86g/dia) de peixe contendo 0,5mg/kg de mercrio no
excederia a ingesto tolervel. No entanto, de acordo com um relatrio de 1972 elaborado
pela OMS, o consumo de peixe per capita era de 18g/dia nos Estados Unidos, de 56g/dia
na Sucia e de 88g/dia no Japo. Esses dados indicam que um nmero potencialmente
grande de indivduos est consumindo peixe suficiente para correr o risco de envenenamento pelo mercrio.
Por causa das manifestaes surpreendentes e trgicas dos efeitos agudos do envenenamento pelo mercrio em seres humanos, agncias reguladoras de todo o mundo
estavam preocupadas com os nveis naturais de mercrio na dieta. Anlises extensas do
pescado nos Estados Unidos e em outros lugares revelaram que nveis de mercrio muito
superiores a 0,5ppm estavam presentes nas espcies consumidas habitualmente. Por
exemplo, no Lago Eire, foram encontrados nveis de at 10ppm em alguns peixes. Constatou-se tambm que peixes marinhos maiores apresentavam com regularidade nveis de
mercrio superiores a 0,5ppm. Mais especificamente, o peixe espadarte foi incriminado
quando as anlises revelaram que apenas pequena porcentagem de todas as amostras
desse peixe tinha nveis de mercrio inferiores a 0,5ppm. Como consequncia, em 1971,
a FDA confiscou mais de 800.000 libras ( 63.000kg) de espadarte comercial, o que
quase levou a indstria do peixe espadarte ao colapso nos Estados Unidos e em outros
lugares. A culpa por esses nveis aparentemente altos de mercrio nos peixes marinhos
foi atribuda poluio moderna do ambiente marinho at anlises de espcimes de peixe
de museus revelarem que os nveis de mercrio no tinham mudado significativamente
ao longo dos ltimos 100 anos. Alm disso, o mercrio dos peixes menos txico que o
mercrio tomado isoladamente. A toxicidade reduzida em uma proporo aproximada

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204

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

de 1:1 pelo selnio que est presente no peixe junto com o mercrio. Esses fenmenos
ainda no explicados so objeto de pesquisa contnua.

Absoro e Toxicidade In Vivo


O grau da absoro dos compostos de mercrio depende do local da absoro e da
forma qumica do elemento. Menos de 0,01% do mercrio metlico ingerido absorvido
no trato gastrointestinal. Assim, o uso de mercrio metlico no tratamento da obstruo
intestinal provavelmente trazia pouco perigo. No entanto, aproximadamente 80% do
mercrio metlico inalado no estado de vapor absorvido no trato respiratrio. As estimativas da absoro dos sais de mercrio variam de aproximadamente 2% da ingesto
diria de cloreto de mercrio em camundongos a aproximadamente 20% de acetato de
mercrio em ratos.
Por causa da maior solubilidade em lipdios dos compostos alqulicos de mercrio, a
absoro e a distribuio desses compostos so muito maiores que as das formas inorgnicas. Os resultados de experimentos com voluntrios humanos e com vrias espcies de
animais indicam que o metilmercrio absorvido quase totalmente no trato gastrointestinal. Depois da absoro, o metilmercrio passa para o plasma, onde se liga a clulas
vermelhas do sangue. Ento, o composto segue principalmente para os rins, bem como
para o clon, os msculos e outros tecidos, inclusive para os tecidos do feto. As concentraes de metilmercrio no sangue fetal so mais altas que as concentraes no sangue
materno. Ao que parece, isso ocorre por causa da maior concentrao de hemoglobina
no sangue fetal. Apesar de o transporte total atravs da barreira hematoenceflica ser
relativamente lento, a remoo do metilmercrio do encfalo parece ser mais demorada
que a remoo dos outros tecidos; a concentrao de metilmercrio no encfalo aproximadamente 10 vezes mais alta que no sangue humano.
A maioria dos compostos de mercrio metabolizada at o estado mercrico (Hg2+) e
excretada na urina e nas fezes. Por outro lado, o metilmercrio excretado principalmente
nas fezes pelos processos de excreo biliar e descamao das clulas epiteliais do intestino. A intensa reabsoro do metilmercrio nos intestinos um dos fatores que aumentam
a meia-vida biolgica (80 dias) desse composto.
Os efeitos txicos dos compostos de mercrio em seres humanos so conhecidos
h muitos anos. O mercrio inorgnico afeta principalmente os rins, causando uremia e
anria. Os sintomas iniciais do envenenamento agudo pelo mercrio inorgnico so distrbios gastrointestinais, dor abdominal, nuseas, vmitos e diarreia sanguinolenta. As
doses necessrias para provocar efeitos agudos nos rins parecem ser superiores a 175ppm
de sais de mercrio na dieta.

Surtos
Talvez as primeiras incidncias bem definidas de envenenamento por compostos
organomercuriais que envolveram um nmero relativamente grande de indivduos tenham
sido registradas em 1954 no Japo. Defeitos neuromusculares e neurolgicos graves
comearam a surgir em indivduos que viviam perto da baa de Minamata e, mais tarde,
em pessoas que viviam prximo de Niigata. A partir de 1970, o envenenamento de mais
de 120 pessoas dessas duas localidades foi documentado oficialmente e foram registradas

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Metais pesados

205

50 mortes. Os sintomas iniciais do envenenamento pelo metilmercrio, tambm chamado


de doena de Minamata, incluam perda da sensao nas pontas dos dedos das mos e
dos ps e nas reas ao redor da boca, perda da coordenao motora, fala incompreensvel,
diminuio da viso denominada viso em tnel e perda da audio. As mulheres grvidas
expostas ao metilmercrio deram luz bebs com retardo mental e paralisia cerebral.
Os sintomas tardios incluem cegueira progressiva, surdez, falta de coordenao motora
e deteriorao mental. O desenvolvimento neuromuscular era anormal nos indivduos
expostos in utero. A causa da doena foi rastreada at o consumo de peixes capturados
nas guas locais que tinham sido intensamente contaminadas com metilmercrio. As
indstrias qumicas que estavam localizadas rio acima eram a fonte do metilmercrio
que com o tempo havia se acumulado nos peixes.
Da dcada de 1950 at a dcada de 1970, foram registrados vrios surtos de envenenamento humano causados pelo consumo de produtos base de trigo tratado com pesticidas
que continham mercrio, e milhares de indivduos foram afetados. Em um episdio de
envenenamento por metilmercrio que ocorreu em 1972 no Iraque, 6.530 indivduos foram
internados em hospitais e 459 desses pacientes morreram. O surto ocorreu como resultado
do consumo de pes feitos com sementes de trigo. As sementes, tratadas com um fungicida
base de metilmercrio e tingidas com um corante vermelho-acastanhado, foram distribudas em sacos com rtulos em ingls que apresentavam advertncias apropriadas.
Ao que tudo indica, os fazendeiros no estavam familiarizados com as advertncias, e o
corante vermelho-acastanhado foi removido por meio de lavagem, dando a impresso de
que o veneno tinha sido eliminado. As sementes foram modas at se transformarem em
farinha e, subsequentemente, utilizadas para fazer pes.

Cdmio
Ocorrncia
O cdmio tem caractersticas qumicas similares s do zinco. Na natureza, o cdmio
encontrado junto com o zinco e produzido como subproduto da extrao do zinco e do
chumbo. O cdmio utilizado na galvanizao de outros metais para impedir a ferrugem
e na fabricao de acumuladores e plsticos.
As principais fontes de exposio da populao geral ao cdmio so a gua, os alimentos e o tabaco. Contudo, difcil descobrir a fonte de contaminao desses produtos.
O cdmio presente na gua provm muitas vezes das ligas metlicas de cdmio utilizadas
para galvanizar as tubulaes de gua. No entanto, no foi identificada uma fonte nica
de contaminao do ambiente pelo cdmio.
Os alimentos geralmente contm menos de 0,05ppm de cdmio, o que permite
chegar ao valor de 0,5mg de cdmio/semana. As anlises de alimentos de todo o mundo
realizadas periodicamente pela OMS indicam que os alimentos que exibem regularmente
os nveis mais altos de contaminao pelo cdmio so os mariscos e os rins de vrios
animais, entre eles gado bovino, galinhas, porcos, carneiros, ovelhas e perus. Os nveis de
cdmio nos rins, por exemplo, so com frequncia superiores a 10ppm, e o cdmio nos
mariscos, como as ostras, alcana nveis de at 200 a 300ppm. Os nveis de cdmio so
de aproximadamente 0,03ppm na maioria das carnes dos Estados Unidos e de 0,075ppm

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CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

no hambrguer. Os nveis mais altos de cdmio encontrados no hambrguer se devem


provavelmente aos mtodos de processamento. A soja contm 0,09ppm de cdmio, e
a maioria dos demais alimentos de origem vegetal tem nveis muito baixos de cdmio
(p.ex., 0,003ppm em mas).
Quando considerados como parte da dieta normal, esses diversos componentes da
dieta fornecem uma estimativa de 73mg de cdmio/dia por pessoa. Esse valor no
significativamente diferente da ingesto tolervel provisria estabelecida pela OMS (57
a 71mg/dia). A ingesto admissvel provisria foi determinada com base nos resultados
de experimentos com animais e nas anlises das exposies de seres humanos ocorridas
em acidentes industriais que provocaram envenenamento pelo cdmio. O valor inclui
uma margem de segurana, ou seja, o valor que pode causar leso renal mnima quando
o consumo ocorre por perodo longo de tempo multiplicado por 4. Assim, os nveis
de cdmio presentes na dieta no parecem representar um perigo iminente sade das
pessoas de uma populao geral. Contudo, para os indivduos que consomem grande
quantidade de mariscos ou rins, a ingesto diria de cdmio poder ser superior ingesto
tolervel provisria.

Absoro e Toxicidade In Vivo


Os dados sobre os efeitos biolgicos do cdmio nas pessoas esto incompletos quando
comparados aos dados relativos ao mercrio e ao chumbo. Aparentemente apenas 5%
do cdmio administrado por via oral absorvido no trato gastrointestinal. Os vrios
sais de cdmio diferem entre si com relao solubilidade em gua e, portanto, podem
ser absorvidos em graus diferentes. O cdmio no encontrado na forma de derivados
alqulicos estveis, caso em que se esperaria maior solubilidade em lipdios. O grau da
absoro do cdmio no trato gastrointestinal de ratos consideravelmente maior no animal
recm-nascido que no animal mais velho. Os ratos que receberam doses de fluoreto de
cdmio na segunda hora e na 24 hora de vida absorveram, respectivamente, 20 vezes e
10 vezes mais que a quantidade de cdmio absorvida pelos animais que receberam doses
na sexta semana de vida. Alm disso, o grau da absoro era dependente de outros fatores.
Por exemplo, a absoro do cdmio tomado com leite foi aproximadamente 20 vezes
maior que a absoro do cdmio tomado sem leite. Quanto aos seres humanos, o grau
da absoro do cdmio pode dobrar sob a influncia do clcio e de protenas ou quando
h deficincia de zinco.
A distribuio do cdmio foi estudada em animais de laboratrio. Em ratos, o cdmio
absorvido distribudo para fgado, bao, glndulas suprarrenais e duodeno dentro de 48
horas aps a administrao. O acmulo mais lento nos rins, onde os nveis mximos so
alcanados por volta do sexto dia. A menos que a dose de cdmio seja excepcionalmente
alta, os nveis nos rins so aproximadamente 10 vezes maiores que os nveis no fgado.
Quando as doses so muito altas, os nveis de cdmio nesses dois rgos se tornam semelhantes. Quando as doses so baixas e contnuas, as concentraes de cdmio nos outros
rgos permanecem pequenas, e cerca de 50% do cdmio total do corpo encontrado
nos rins e no fgado.
O cdmio altamente estvel no corpo, e as estimativas da meia-vida biolgica
variam de 20 a 40 anos. Acredita-se que uma protena que se liga aos metais e que

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Metais pesados

207

conhecida como metalotionena, presente nos rins, seja responsvel pela meia-vida
biolgica longa do cdmio. A sntese da metalotionena aumenta quando o organismo
exposto ao cdmio e ao zinco. medida que os nveis de cdmio aumentam no corpo,
os nveis de metalotionena tambm aumentam. No entanto, no se sabe por que os rins
so o principal local de concentrao do cdmio, uma vez que a metalotionena tambm
est presente em vrios outros rgos. Alm disso, a metalotionena por si s no reduz
a toxicidade do cdmio. Na verdade, o complexo cdmio-metalotionena mais txico
que o cdmio sozinho.
Os efeitos biolgicos do cdmio foram estudados extensivamente em ratos. Nesses
estudos, o rgo mais sensvel exposio ao cdmio o rim, e os sintomas de intoxicao nos ratos surgem na dose de 0,25mg/kg. Os sintomas incluem aumento na
excreo de glicose, protena, aminocidos, clcio e cido rico. O fgado tambm
afetado, como revelado pelo aumento da gliconeognese, o que provoca hiperglicemia,
e os efeitos sobre o pncreas so identificados pela diminuio do nvel de insulina
na circulao. Em doses mais altas (2mg/kg), os testculos e a prstata atrofiam, e as
glndulas suprarrenais hipertrofiam, ocorrendo aumento nos nveis de epinefrina e
norepinefrina circulantes. Alm disso, h evidncias de nveis aumentados de dopamina
no encfalo. H algumas indicaes de que o cdmio um agente hipertensivo, um
teratgeno e um carcingeno, embora esses resultados no tenham sido confirmados
em seres humanos.
Vrios componentes da dieta reduzem ou eliminam alguns dos efeitos txicos
do cdmio. O zinco, o selnio, o cobre, o ferro e o cido ascrbico so agentes
protetores. O mecanismo por meio do qual esses efeitos protetores ocorrem ainda
no est claro.

Surtos
O cdmio foi considerado a causa de pelo menos uma epidemia de doena humana
que resultou do consumo de alimentos contaminados. Essa epidemia ocorreu no Vale do
Rio Jintsu, no Japo, aps a Segunda Guerra Mundial. Os profissionais da sade locais
observaram muitos casos de leso renal e distrbios esquelticos acompanhados de muita
dor. A doena foi denominada Itai-Itai Byo, expresso que traduzida livremente como
doena ai-ai. Logo perceberam que outros fatores do hospedeiro, alm do consumo de
alimentos contaminados, eram necessrios para iniciar a doena. Esses outros fatores
do hospedeiro incluem gravidez, lactao, envelhecimento e deficincia de clcio. Acreditava-se que a fonte alimentar do envenenamento humano pelo cdmio fosse o arroz
contaminado, que apresentava nveis de cdmio de 120 a 350ppm de cinzas de arroz,
comparados a 20ppm de cinzas de arroz da rea-controle. Acreditava-se que a fonte
desse cdmio fosse uma mina de chumbo-zinco-cdmio vizinha localizada em uma rea
mais elevada que os campos de arroz. Embora a maior parte da opinio cientfica esteja
em concordncia com a ideia de que o cdmio est envolvido na etiologia da doena
Itai-Itai, vrios investigadores fizeram objees a essa hiptese. Uma evidncia que
certamente indica que o cdmio no o nico agente causador da doena que nveis
altos de cdmio foram encontrados no arroz de muitas reas do Japo onde nenhum caso
da doena foi registrado.

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208

CAPTULO 8 Contaminantes Alimentares Provenientes...

Leituras complementares sugeridas


Fowler, B.A Fowler, (Ed.) (1983). Biological and environmental effects of arsenic, topics in
environmental health Vol. 6 1983 Elsevier Science Publisher: New York
Grandjean, P., Landrigan, P.J. (2006). Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. A silent
pandemic. Lancet. 368:2167-2178.
Masuda, Y., Yoshimura, H. (1982). Chemical analysis and toxicity of polychlorinated biphenyls
and dibenzofurans in relation to Yusho. J. Toxicol. Sci. 7:161-175.
Matschullat, J. (2000). Arsenic in the geosphereA review. Sci. Total Environ. 249:297-312.
National Academy of Science. (1999). Arsenic in drinking water. National Academy Press,
Washington, DC.
Tsuchiya, K. (1977). Various effects of arsenic in Japan depending on type of exposure. Environ.
Health Persp. 19:35-42.

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CAPTULO

Resduos de Pesticidas
em Alimentos

SUMRIO DO CAPTULO
O que um Pesticida?.....................................................................................................209
Histria..........................................................................................................................210
Pesticidas na Cadeia Alimentar.......................................................................................212
Regulamentaes...........................................................................................................213
Inseticidas.....................................................................................................................215
DDT............................................................................................................... 215
Inseticidas Ciclodienos Clorados....................................................................... 218
Inseticidas Organofosfatos................................................................................ 220
Inseticidas Carbamatos.................................................................................... 222
Herbicidas......................................................................................................................223
steres do cido Clorofenoxi............................................................................ 223
Pesticidas de Ocorrncia Natural.....................................................................................224

O QUE UM PESTICIDA?
Um pesticida uma substncia ou mistura de substncias utilizadas para impedir,
controlar ou reduzir os danos causados por uma praga. Um pesticida pode ser uma
substncia qumica (natural ou sinttica), um agente biolgico (vrus ou bactria),
um antimicrobiano, um desinfetante ou qualquer outro instrumento utilizado contra
qualquer praga, inclusive insetos, patgenos de vegetais, ervas daninhas, moluscos,
pssaros, mamferos, peixes, nematdeos (vermes cilndricos) e micrbios. Por essa
razo, os pesticidas so divididos em vrios grupos dependendo da finalidade para a
qual so utilizados:
Inseticidas para o controle de insetos; podem ser ovicidas (substncias que
eliminam ovos e vulos), larvicidas (substncias que matam larvas) ou adulticidas
(substncias que eliminam insetos adultos)
Herbicidas para o controle de ervas daninhas
Fungicidas para o controle de fungos e oomicetos
Rodenticidas para o controle de roedores
Bactericidas para o controle de bactrias
Acaricidas para o controle dos caros
Moluscicidas para o controle de lesmas e caracis

209
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210

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

Viricidas para o controle de vrus


Nematicidas para o controle de nematdeos
Os inseticidas so utilizados para matar insetos nocivos como mosquitos, abelhas,
vespas e formigas, que causam doenas em animais e seres humanos. Os herbicidas so
utilizados para impedir o crescimento de ervas daninhas em muitas culturas de alimentos.
Tambm so aplicados em parques e em reas de natureza selvagem para matar ervas
daninhas invasoras e proteger o ambiente. Os fungicidas so usados para proteger as
plantaes de vrios fungos.

HISTRIA
Existem registros indicando que os seres humanos j utilizavam pesticidas para
proteger suas plantaes antes de 2500 a.C. Na Sumria, cerca de 4.500 anos atrs,
utilizou-se pela primeira vez p de enxofre elementar para proteger plantaes de pragas.
Por volta do sculo XV, alguns metais pesados como o arsnio, o mercrio e o chumbo
foram aplicados em plantaes para eliminar pragas. No sculo XVII, o sulfato de nicotina
foi extrado das folhas do tabaco para uso como inseticida. No sculo XIX, duas substncias qumicas de ocorrncia natural (o pretro dos crisntemos e a rotenona de legumes
tropicais) foram utilizadas como pesticidas. Os pesticidas tm desempenhado um papel
importante na proteo do suprimento mundial de alimentos h mais de 60 anos. Tanto os
de origem natural como os de origem sinttica constituem um grupo diverso de substncias
qumicas utilizadas para controlar os efeitos indesejveis de organismos-alvo. Conforme
mencionado anteriormente, os pesticidas podem ser classificados de acordo com os seus
organismos-alvo. Com relao toxicologia dos alimentos, as classes mais importantes
de pesticidas so os inseticidas, os fungicidas e os herbicidas. Os acaricidas (que afetam
os caros), os moluscicidas e os rodenticidas tm importncia menor.
A produo comercial uma inovao relativamente recente no desenvolvimento dos
pesticidas sintticos. Como exemplo disso, a importncia dos efeitos inseticidas do DDT,
que foi sintetizado em 1874, s foi registrada em 1939, depois que a produo comercial
teve incio. O qumico suo Paul Hermann Mller recebeu o Prmio Nobel em 1948
pela descoberta dos efeitos inseticidas do DDT. O valor dessa substncia para a sade
pblica ao controlar insetos vetores de doenas foi demonstrado aps a Segunda Guerra
Mundial. Em resposta a um desabastecimento de nicotina na Alemanha durante a guerra,
foi desenvolvido o primeiro inseticida organofosfato, o pirofosfato de tetraetila (PFTE).
O parathion, sintetizado pelo cientista alemo Gerhard Schrader em 1944, estava entre
os primeiros inseticidas de importncia comercial e continua a ser amplamente utilizado
hoje em dia.
A introduo desses e de outros pesticidas sintticos trouxe enorme contribuio no
apenas para a agricultura, mas tambm para a sade humana. Por exemplo, nos perodos
pr- e ps-Segunda Guerra Mundial, milhares de vidas foram salvas pelo uso do DDT no
controle do mosquito transmissor da malria na Europa e na sia. Nas ltimas dcadas,
o aumento surpreendente da produo agrcola, batizado de revoluo verde, o resultado
do uso de pesticidas sintticos no controle de ervas daninhas e insetos que, caso contrrio,

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Histria

211

teriam limitado a produo das lavouras. Inseticidas e fungicidas tambm so usados


para reduzir as perdas ps-colheita de cultivos valiosos e para manter o valor nutricional
e o frescor dos alimentos at eles serem consumidos. Por outro lado, muita ateno tem
sido dada aos possveis perigos representados pelos resduos de pesticidas presentes
nos alimentos, e esta se tornou uma das questes mais importantes sobre segurana dos
alimentos na atualidade.
At recentemente, deu-se muito pouca ateno aos possveis efeitos txicos dos
pesticidas sobre os organismos-alvo, os seres humanos e outros organismos. Essa falta
de preocupao resultou em consequncias ecolgicas desastrosas. Por exemplo, a
contaminao da gua subterrnea e do solo agora um problema grave em muitas reas
agrcolas dos Estados Unidos. Em alguns casos, a contaminao persiste por dcadas
depois de o uso do produto nocivo ter sido interrompido. No passado, gerenciamentos
inadequados foram a causa do uso excessivo de pesticidas como o DDT, o que por sua
vez levou ao desenvolvimento de resistncia em organismos-alvo.
Desde a publicao, em 1962, do livro de Rachel Carson, Silent Spring (Primavera
silenciosa), o papel dos pesticidas na sociedade moderna tornou-se uma questo emocional e contenciosa. Mais recentemente, a polmica ampliou-se, incluindo questes sobre
a segurana dos resduos de pesticidas nos alimentos, o que agora pode ser analisado
em detalhes como resultado da melhora notvel dos processos de anlise qumica. Tem
havido um questionamento crescente sobre o uso dos pesticidas por causa de seus possveis
efeitos adversos sobre os seres humanos. Algumas pessoas insistem que todos os produtos
alimentcios devem ser cultivados e colhidos de modo orgnico (sem o uso de pesticidas).
No entanto, o dano causado pelas pragas nas plantaes de alimentos significativo. A
Tabela9.1 traz um exemplo do dano que ocorre em plantaes comuns sem pesticidas.
Como pode ser visto, a produo mundial de alimentos diminuiria significativamente
sem os pesticidas. Hoje em dia, dos seis bilhes de pessoas do mundo, quase um bilho
esto passando fome. Por essa razo, quase impossvel abandonar o uso dos pesticidas,

Tabela 9.1 Dano Causado por Pragas em Culturas sem Pesticidas


Cultivo

% da Perda

Abacate
Banana
Repolho
Cenoura
Couve-flor
Gros
Alface
Manga
Laranja
Abacaxi
Batata-doce
Tomate

43
33
37
44
49
25
62
30
26
70
95
30

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212

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

a menos que surja algum mtodo notvel que aumente a produo de alimentos sem o
uso dessas substncias.

PESTICIDAS NA CADEIA ALIMENTAR


Os pesticidas tm sido empregados de muitos modos diferentes durante a pre a ps-colheita dos alimentos. Os pesticidas utilizados em animais tambm podem ser
encontrados nos alimentos em quantidades muito pequenas. Infelizmente, alguns pesticidas, como o DDT, persistem e permanecem no ambiente e, consequentemente, so
encontrados em vrios alimentos cultivados em solo contaminado ou nos peixes que
vivem em guas contaminadas.
Nos ltimos anos, a contaminao das guas superficiais e subterrneas por pesticidas tem sido reconhecida como um problema crescente e grave das regies agrcolas.
Enquanto muitos pesticidas se degradam rapidamente no ambiente, ligam-se fortemente
ao solo ou simplesmente so muito insolveis ou no volteis para se deslocar pelo
ambiente, outros so persistentes e mveis. Certos mtodos de aplicao de pesticidas,
particularmente a pulverizao area, so notoriamente ineficazes para liberar o pesticida
no alvo. Grandes quantidades entram diretamente no ambiente, e a drenagem dos campos
agrcolas pode contaminar tanto guas superficiais quanto subterrneas. O gado que bebe a
gua contaminada pode apresentar resduos detectveis de pesticidas em seu leite e carne.
Em algumas reas, as aplicaes no agrcolas de pesticidas tambm podem ser uma
fonte de contaminao da gua e do ambiente. O uso domstico de pesticidas, que constitui uma porcentagem significativa do uso total dos pesticidas, est sujeito s mesmas
leis e regulamentaes do uso agrcola. No entanto, embora o uso domstico envolva
os pesticidas menos perigosos, a possibilidade de emprego incorreto pelos moradores
significativa. Alm de poder ocorrer a contaminao das hortalias domsticas, o
envenenamento acidental por causa do armazenamento e do descarte inapropriados
visto com frequncia. Outro exemplo de aplicao no agrcola de pesticidas a gesto
florestal, que com frequncia envolve grande quantidade de herbicidas e inseticidas. A
manuteno de campos de golfe e de outros gramados grandes feita com pesticidas e,
muitas vezes, envolve fungicidas que representam risco significativo para os mamferos.
Alm disso, em muitas reas, a pesca comercial e recreativa est restrita por causa da
contaminao ambiental por pesticidas que persistem no meio.
Quando gua contaminada utilizada no processamento ou no preparo dos alimentos,
os pesticidas podem acabar entrando no sistema de abastecimento de alimentos. A exposio humana gua contaminada, seja por ingesto, seja pelo uso da gua para lavagens,
tambm tem um efeito indireto sobre o problema dos resduos de pesticidas nos alimentos,
uma vez que pode representar parte significativa da contaminao por pesticidas dentro da
populao exposta. Milhares de amostras de alimentos so examinadas pela FDA todos
os anos para determinar o cumprimento das tolerncias fixadas para os pesticidas nos
produtos agrcolas crus. Resduos de substncias qumicas pesticidas so encontrados em
cerca de metade das amostras, e geralmente cerca de 3% das amostras contm nveis de
resduos acima das tolerncias legais ou resduos no autorizados. A Tabela9.2 mostra

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Regulamentaes

213

Tabela 9.2 Frequncia da Ocorrncia de Resduos de Pesticidas em Todos os


Alimentos Analisados pela FDA em 2003*
Pesticida

N. Total de
Achados

DDT
Malathion
Endossulfana
Dieldrina
Clorpirifs
Carbarila
Metamidofs
Diazinona
Indano

123
71
70
64
50
20
19
19
16

Ocorrncia (%)
12
7
7
6
5
2
2
2
2

Variao (ppm)
0,0001-0,171
0,0006-0,121
0,0001-0,116
0,0001-0,141
0,0002-0,110
0,0003-0,190
0,0002-0,123
0,0002-0,043
0,0001-0,007

*Com base em quatro cestas de compras que continham ao todo 1.039 itens; aparecem aqui apenas os
alimentos encontrados em mais de 2% das amostras.

a frequncia de ocorrncia de resduos de pesticidas em todos os gneros alimentcios


analisados pela FDA em 2003.

REGULAMENTAES
Nos Estados Unidos, antes que um novo pesticida possa ser vendido para uso em
fazendas, precisa ter o registro para uso agrcola emitido pela Agncia de Proteo Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). A regulamentao dos pesticidas est
sob a jurisdio da EPA, da Administrao de Alimentos e Medicamentos (FDA, Food
and Drug Administration) e do Departamento de Agricultura dos EUA (USDA, United
States Department of Agriculture). A EPA responsvel pelo registro dos pesticidas e pela
determinao das tolerncias, e a FDA e o USDA monitoram os nveis dos resduos de
pesticidas presentes nos produtos alimentcios. Alm disso, vrios estados, principalmente
a Califrnia e o Texas, implantaram regulamentaes prprias mais amplas.
Nos termos da Seo 408da Food, Drug and Cosmetics Act (FDCA), os resduos
de pesticidas presentes nos alimentos processados so regulamentados como aditivos
alimentares. O Congresso dos Estados Unidos excluiu especificamente os resduos de
produtos agrcolas crus da esfera de ao da lei FDCA. Pela lei, o pesticida que deixar
resduo detectvel do composto qumico de origem, de um produto de degradao ou
de um metablito em um alimento processado no poder ser registrado at que a EPA
fixe uma tolerncia para os nveis desses resduos. Com relao aos produtos novos ou aos
usos novos, as tolerncias so fixadas com base nos resultados de exames toxicolgicos
extensos. Em geral, o valor fixado para a tolerncia no superior ao NOEL (nvel no
qual nenhum efeito observado) encontrado nesses exames e dividido por um fator de
segurana igual a 100. No entanto, se for instituda uma boa prtica agrcola que produza
nveis de resduos ainda mais baixos, a tolerncia legal ser reduzida na mesma proporo.

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214

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

Os compostos que, como resultado de testes com animais, so considerados possveis


ou provveis carcingenos humanos so regulamentados de forma mais rigorosa. Nos
termos da Seo 409da lei FDCA, mais especificamente da Clusula Delaney, no
permitida nenhuma tolerncia para carcingenos nos alimentos processados. Portanto,
a Seo 409/Clusula Delaney no permite o uso de aditivos alimentares que foram
considerados carcingenos para animais e, como consequncia, tais compostos passam
a ser aditivos alimentares ilegais. A prtica atual da EPA consiste em proibir qualquer
tolerncia at mesmo para os produtos agrcolas crus, uma vez que a Clusula Delaney
probe o estabelecimento de tolerncias na Seo 409. Infelizmente, no momento, essas
regulamentaes no se aplicam aos pesticidas que estavam em uso antes que essas leis
fossem adotadas. A EPA tem cobrado um novo registro desses produtos, alm de exames
toxicolgicos adicionais necessrios para satisfazer os padres atuais. Muitos compostos
ou usos sero eliminados quando esse programa de recadastramento for concludo. No
entanto, nesse meio-tempo, esses produtos continuam a ser utilizados, dando origem a
muita controvrsia.
O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos controla a aprovao de pesticidas
para produo por meio da Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (FIFRA)
de 1964. Essa lei prev que qualquer veneno econmico ou pesticida qumico deve ser
registrado antes de ser comercializado entre os estados.
A maioria dos componentes de grande parte dos pesticidas formulados listada no
rtulo como ingrediente inerte. No entanto, esses componentes so listados como inertes
apenas porque no exercem nenhuma ao pesticida. Esses componentes incluem solventes, surfactantes, veculos, antioxidantes e outros compostos. A regulamentao atual
para os pesticidas no trata diretamente dos ingredientes inertes nem de seus resduos ou
possveis efeitos txicos. provvel que as futuras emendas lei FIFRA tratem desse
aspecto da fabricao e do uso dos pesticidas.
Em 1996, o Congresso dos Estados Unidos aprovou por unanimidade uma legislao
histrica sobre segurana alimentar e uso de pesticidas com o apoio da administrao e
de ampla coalizo de grupos do meio ambiente, da sade pblica, da agricultura e das
indstrias. O presidente Clinton assinou imediatamente a lei em 3 de agosto de 1996,
e o Food Quality Protection Act (FQPA) de 1996 tornou-se lei. Uma das questes mais
importantes dessa lei a suspenso da Clusula Delaney. Seus principais tpicos so:
1. Tornar obrigatrio um nico padro baseado na sade para todos os pesticidas em
todos os alimentos.
2. Fornecer proteo especial para bebs e crianas.
3. Agilizar a aprovao de pesticidas mais seguros.
4. Criar incentivos para o desenvolvimento e a manuteno de instrumentos eficazes
para a proteo das plantaes em prol dos fazendeiros norte-americanos.
5. Exigir a reavaliao peridica dos registros dos pesticidas e das tolerncias para
garantir que os dados cientficos que do respaldo aos registros dos pesticidas
continuem a ser atualizados no futuro.
Para implantar com sucesso a lei FQPA, a EPA alterou consideravelmente as leis
FIFRA e FDCA. A lei FQPA tambm aumentou os padres de proteo especifica-

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Inseticidas

215

Tabela 9.3 Frequncia da Ocorrncia de Resduos de Pesticidas em Alimentos


para Beb Selecionados pela FDA em 2003*
Pesticida

N. Total
deAchados

Ocorrncia (%)

Variao (ppm)

Tiabendazol
Endossulfana
DDT
Carbarila
Malathion
Dieldrina
Clorpirifs
Benomila

9
8
6
6
3
3
2
2

10
9
6
6
3
3
2
2

0,001-0,102
0,0001-0,0054
0,0001-0,0007
0,0010,030
0,001-0,033
0,0001
0,0002-0,0011
0,032-0,052

*Com base em quatro cestas de compras que continham ao todo 93 itens.

mente para bebs e crianas por meio da aplicao de uma margem de segurana
extra de 10 vezes. Essa disposio sobre o fator de segurana leva em considerao
a possibilidade de toxicidade pr- e ps-natal, e toda a abrangncia da toxicologia
e da exposio, a menos que dados confiveis apontem para um fator diferente. A
Tabela9.3 mostra a frequncia da ocorrncia de resduos de pesticidas encontrados
em alguns alimentos para bebs pela FDA em 2003, depois que a lei FQPA foi implantada (levantamento feito com base em quatro cestas de compras que continham
ao todo 93 itens).

INSETICIDAS
DDT
Embora o DDT [1,1-(2,2,2-tricloroetilideno)bis(4-clorobenzeno)] Figura9.1
esteja proibido nos Estados Unidos desde 1972, ele continua a ser um dos pesticidas
sintticos mais conhecidos.
A Tabela9.4 mostra a incidncia da malria antes e depois do uso do DDT. Por ter
uma molcula muito apolar, o DDT tem alta solubilidade em lipdios. Uma vez que o DDT

FIGURA 9.1
Estrutura do 1,19-(2,2,2-tricloroetilideno)bis(4-clorobenzeno) (DDT).

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216

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

Tabela 9.4 Incidncia de Malria Antes e Aps o Uso do DDT


Pas

Ano

N. de Casos

Cuba

1962
1969
1954
1969
1947
1958
1935
1969
1937
1969
1945
1969

3.519
3
4.417
0
8.171.115
800
>100 milhes
285.962
169.545
15
>1 milho
0

Jamaica
Venezuela
ndia
Iugoslvia
Taiwan

tambm extremamente estvel, ele se acumula nos tecidos animais e na cadeia alimentar.
Conforme ilustrado anteriormente na Tabela9.2, o DDT ainda um dos resduos de pesticidas mais abundantes nos alimentos.
Durante os 40 anos que se seguiram introduo comercial do DDT na dcada de
1940, mais de 4 bilhes de libras (1,8 bilho de quilos) foram utilizadas para controlar as doenas transmitidas por insetos. At 1972, o DDT foi amplamente usado
nos Estados Unidos, principalmente nas culturas de algodo, amendoim e soja. Como
resultado de seu uso, os resduos desse pesticida esto espalhados por todo o ambiente
e, no momento, podem-se detectar nveis de DDT em quase todas as amostras biolgicas
e ambientais.
Alm disso, por causa de sua alta solubilidade em lipdios, o DDT concentra-se no
leite. Na poca em que o DDT era amplamente utilizado, constatou-se que os nveis dessa
substncia no leite e no tecido adiposo humanos eram mais altos que as concentraes
permitidas na carne e nos laticnios. No entanto, desde que o seu uso foi proibido, os
nveis de DDT armazenados no tecido humano diminuram de maneira significativa.
Contudo, o DDT ainda utilizado em outros pases, em grande parte para controlar as
doenas transmitidas por insetos que representam uma ameaa substancial para a sade
pblica.

Toxicidade
Os possveis efeitos clnicos de muitas doses repetidas de DDT foram investigados
pela primeira vez em 1945 quando um cientista realizou um teste que durou 11,5 meses.
Nesse teste, ele inalava diariamente 100mg de DDT puro e bebia gua com 3.240mg de
DDT/m2 (consulte a Tabela9.5 para ler sobre as toxicidades agudas). Grande parte do p
inalado deve ter sido depositado no trato respiratrio superior e deglutido. Posteriormente,
durante um ms, ele consumiu alimentos que tinham sido pulverizados com 2.160mg de
DDT/m2. No se observou nenhum efeito nocivo em ambos os casos.

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Inseticidas

217

Tabela 9.5DL50 Aguda Oral e Aguda Drmica de DDT para Diversos Animais
de Laboratrio
Espcie

Oral (mg/kg)

Drmica (mg/kg)

Rato
Camundongo
Porquinho-da-ndia
Coelho
Co
Gato

500-2.500
300-1.600
250-560
300-1.770
>300
100-410

1.000
375
1.000
300-2.820

Estudos posteriores sobre o DDT realizados com voluntrios investigaram os detalhes do armazenamento e da excreo dos compostos em pessoas e os possveis efeitos
de doses consideradas seguras. Nos primeiros estudos, cada homem recebeu 0, 3,5 e
35mg de DDT/dia. A soma dessas doses com as quantidades de DDT detectadas na
alimentao desses homens resultou em nveis de 2,1, 3,4, 38, 63 e 610mg de DDT/kg
de peso corporal/dia.

Metabolismo In Vivo
Em um estudo que utilizou camundongos suos e hamsters srios dourados, o DDT
foi metabolizado no glicurondeo do cido 4-cloro-a-(4-clorofenil)benzeno actico
(DDA), lbil a lcalis e excretado na urina. Tambm foram encontrados conjugados
mais estveis do DDA com glicina e alanina. O intermedirio metablico do DDT, o
1,19-(2-cloroetenilideno)bis(4-clorobenzeno) (DDMU), parcialmente metabolizado
in vivo nos camundongos no cido 4-cloro-a-(4-clorofenil)-a-hidroxibenzeno actico
(OHDDA) e em outros metablitos que so excretados na urina. Conforme ilustrado na
Figura9.2, a sequncia da converso metablica (detoxificao) nos ratos mostrada a
seguir:
DDTDDDDDMUDDMSDDNUDDOHDDA

Doses orais de DDT (5, 10, 20mg/dia) administradas a voluntrios humanos foram
excretadas, em parte, como DDA. O DDA ingerido excretado rpida e eficientemente
na urina e no ocorre praticamente nenhum armazenamento tecidual durante a ingesto.
Esses resultados indicam que a determinao da excreo urinria do DDA um mtodo
til para monitorar a exposio ao DDT.
O metoxiclor um anlogo do DDT que o substituiu em diversas aplicaes. A estrutura do metoxiclor mostrada na Figura9.3. Enzimas presentes nos mamferos e nos
organismos do solo so capazes de catalisar a desmetilao dos tomos de oxignio do
metoxi, produzindo um produto de degradao mais polar que pode ser conjugado e
excretado. Assim, o metoxiclor no se acumula nos tecidos dos animais e no persiste
no ambiente. Os valores da DL50 do metoxiclor para os mamferos variam de 5.000 a
6.000mg/kg, 40 a 60 vezes mais altos que os do DDT. No entanto, o metoxiclor tambm
mostra menos toxicidade nos seus organismos-alvo que o DDT.

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218

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

FIGURA 9.2
Vias da converso metablica do DDT.

Inseticidas Ciclodienos Clorados


Os inseticidas ciclodienos so um importante grupo de hidrocarbonetos clorados,
e a maioria desses compostos sintetizada pelo princpio da reao de Diels-Alder. O
nome dessa reao uma homenagem a Otto Paul Hermann Diels e a Kurt Alder, que

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Inseticidas

219

FIGURA 9.3
Estrutura do metoxiclor.

documentaram pela primeira vez essa nova reao em 1928 e, por isso, foram laureados
com o Prmio Nobel de Qumica em 1950. A Figura9.4 mostra a estrutura dos inseticidas
ciclodienos tpicos. A Tabela9.6 lista a DL50 dos inseticidas ciclodienos e tambm da
endrina para ratos.

Modo da Ao Txica
Como o DDT, os compostos ciclodienos so neurotxicos. No entanto, como classe,
eles so muito mais txicos para os mamferos que o DDT e tendem a produzir sintomas
mais graves como, por exemplo, convulses. O mecanismo da ao neurotxica no
compreendido, mas acredita-se que envolva a interrupo da transmisso do impulso

FIGURA 9.4
Estrutura dos inseticidas ciclodienos tpicos.

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220

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

Tabela 9.6DL50 dos Inseticidas Ciclodienos Clorados


Inseticida

DL50 (mg/kg)

Clordano
Heptaclor
Aldrina
Dieldrina
Endrina

150-700
100-163
25-98
24-98
5-43

nervoso ao interferir no controle das concentraes de Ca2+ e Cl. Vrios envenenamentos


e fatalidades de seres humanos resultaram de exposio acidental endrina e dieldrina.
Estudos sobre a alimentao contaminada crnica de diversas espcies de mamferos
mostraram que doses de endrina que variam de 5 a 150ppm, dependendo da espcie,
produzem alteraes orgnicas (aumento do peso do fgado e alteraes histolgicas
hepticas) similares quelas causadas pelo DDT.
Registraram-se alguns efeitos txicos sobre a reproduo, mas em doses altas o
suficiente para causar alteraes histolgicas no fgado materno. Existem muitos estudos
sobre a carcinogenicidade desses compostos, e os resultados da maioria deles so inconclusivos. No entanto, h evidncias suficientes para considerar muitos desses compostos
como provveis carcingenos para animais. Como o DDT, os compostos ciclodienos so
altamente solveis em lipdios e bastante estveis. Em consequncia, acumulam-se nos
tecidos animais e bioconcentram-se na cadeia alimentar. Por essa razo, a produo e o
uso dos compostos ciclodienos foram reduzidos de modo considervel, e muitos j foram
totalmente proibidos, entre eles o clordano e a dieldrina.

Inseticidas Organofosfatos
Os inseticidas organofosfatos (OFs) esto entre os pesticidas sintticos mais antigos
e compem a classe de inseticidas mais utilizada na atualidade. Embora o qumico
francs Jean Louis Lassaigne tenha sintetizado pela primeira vez OFs a partir da reao
do cido fosfrico com o lcool em 1820, foi somente na dcada de 1930 que Gerhard
Schrader, um qumico alemo, descobriu suas propriedades inseticidas. Nessa poca,
a indstria agrcola estava se expandindo com rapidez e utilizava entusiasticamente
inseticidas sintticos, alm de inseticidas naturais como a nicotina, a rotenona e o pretro. Existem muitos OFs cujas estruturas so quimicamente modificadas. A Figura9.5
mostra a estrutura de alguns OFs tpicos. A Tabela9.7 lista a DL50 dos OFs tpicos para
camundongos.

Metabolismo In Vivo
Os OFs no se acumulam no corpo, porque so rapidamente metabolizados e excretados. Eles tambm sofrem vrias reaes metablicas nos mamferos. O malathion, por
exemplo, bastante suscetvel hidrlise por esterases e, por essa razo, tem toxicidade
muito baixa nos mamferos. O parathion, por outro lado, contm um grupo ster de fosfato
aromtico que mais resistente hidrlise enzimtica. Assim, a transformao do parathion

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Inseticidas

221

FIGURA 9.5
Estrutura dos inseticidas organofosfatos tpicos.

Tabela 9.7DL50 dos Inseticidas Organofosfatos Tpicos para Camundongos


Inseticida

DL50 (mg/kg)

Parathion
Metilparathion
Metilparaoxon
Paraoxon

10-12
30
1,4
0,6-0,8

em seu anlogo txico ativo, o paraoxon, pode continuar, o que resulta em toxicidade muito
maior nos mamferos. Por isso, o malathion est registrado para uso em cultivos domsticos, enquanto o uso do parathion restrito a aplicadores treinados. importante destacar
que a oxidao do malathion tambm pode ocorrer mediante exposio ao ar. Alm disso,
seu armazenamento inadequado ou prolongado pode levar contaminao pelo malaoxon,
que bastante txico. As vias metablicas dos OFs esto resumidas a seguir:
1. Oxidao

2. Reduo
3. Isomerizao
4. Hidrlise
5. Desalquilao no grupo carboxi
6. Conjugao

Tiono forma oxo


Desalquilao oxidativa
Tioter sulfxido sulfona
Oxidao de substituintes alifticos
Hidroxilao de um anel aromtico
Nitro grupo amino
Enzimtica
No enzimtica
ster cido
Saponificao
Compostos hidroxi com cido glicurondeo
Compostos hidroxi com sulfato

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222

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

Modo da Ao Txica
Os OFs inibem a atividade da acetilcolinesterase (AChE), que um neurotransmissor de mamferos. Normalmente, a acetilcolina (ACh), aps ser liberada, degradada
rapidamente por um grupo de enzimas conhecido como colinesterases. Os OFs, ou seus
metablitos, so capazes de competir com a acetilcolina pelo stio receptor de ACh
localizado nas colinesterases e, dessa forma, bloqueiam a quebra da ACh. A extenso da
inibio da enzima depende muito de fatores estricos, isto , do modo como o inibidor
se encaixa na enzima e tambm da natureza dos grupos orgnicos presentes. Os grupos
aromticos com substituintes que retiram eltrons, como aqueles do parathion e de
compostos relacionados, intensificam a ligao AChE e, dessa forma, aumentam a
toxicidade. O acmulo resultante de ACh nas junes da musculatura lisa provoca uma
estimulao contnua do sistema nervoso parassimptico, que produz sintomas como
opresso torcica, salivao, lacrimejamento, aumento da sudorese, peristalse (que pode
causar nuseas, vmitos, clicas e diarreia), bradicardia e uma constrio caracterstica
das pupilas oculares.
Embora os OFs representem um perigo ocupacional significativo para os trabalhadores
agrcolas, os resduos presentes nos produtos alimentcios normalmente no acarretam
exposies suficientes para provocar sintomas txicos em seres humanos.

Inseticidas Carbamatos
A Figura9.6 mostra as estruturas qumicas de vrios carbamatos importantes. Esses
compostos so anlogos sintticos do alcaloide txico fisostigmina encontrado na fava-de-calabar. Esse composto o princpio txico por trs dos julgamentos por provao
(ordlio) realizados em certas tribos da frica Ocidental. Compostos relacionados tm
uso clnico no tratamento do glaucoma e de outras doenas.
Os inseticidas carbamatos so ativos contra uma variedade relativamente menor de
organismos-alvo que os organofosfatos, mas so altamente txicos para insetos benficos

FIGURA 9.6
Estrutura dos inseticidas carbamatos tpicos.

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Herbicidas

223

Tabela 9.8DL50 dos Inseticidas Carbamatos Tpicos para Ratos


Inseticida

DL50 (mg/kg)

Carbarila
Carbofurana
Aldicarbe
Metomila
Aldoxicarbe

850
8-14
0,93
17-24
27

como as abelhas. Em geral, esses compostos so muito txicos para os mamferos quando
ingeridos, apesar de sua toxicidade drmica ser baixa, na maioria dos casos. A Tabela9.8
traz a DL50 dos inseticidas carbamatos tpicos para ratos.
Os inseticidas carbamatos esto envolvidos em grande nmero de casos de envenenamento humano que resultaram tanto de exposio ocupacional quanto de contaminao de produtos alimentcios. Por exemplo, o carbamato aldicarbe presente em
melancias contaminadas foi a causa do adoecimento de 281 pessoas na Califrnia,
em 1985. Como o aldicarbe bastante solvel em gua, ele capaz de se acumular
em nveis perigosos nos alimentos que tm alto teor de gua. Como consequncia, o
aldicarbe no indicado para esses usos. No entanto, por ser amplamente utilizado
em outros tipos de plantaes, a possibilidade de contaminao existe, conforme
evidenciado pelo caso das melancias.

Modo da Ao Txica
Como os organofosfatos, os inseticidas carbamatos so inibidores da AChE em mamferos, e essa inibio se d por ao direta; contudo, eles no so capazes de envelhecer
a esterase neurotxica. Portanto, no esto associados sndrome da neuropatia tardia.
Os sintomas do envenenamento normalmente so colinrgicos e incluem lacrimejamento,
salivao, miose, convulses e morte.

HERBICIDAS
Estima-se que o valor das perdas mundiais nas colheitas por pragas, doenas e ervas
daninhas seja de cerca de 35% da colheita total potencial. Cerca de 9% a 10% da produo
perdida se deve s ervas daninhas. Numerosas substncias qumicas tm sido utilizadas
como herbicidas para evitar o crescimento das ervas daninhas. Como consequncia,
quantidades muito pequenas de herbicidas esto presentes nos produtos alimentcios finais.

steres do cido Clorofenoxi


Os steres do cido clorofenoxi e seus sais so amplamente utilizados como herbicidas.
Eles imitam o hormnio vegetal cido indolactico (AIA) e so capazes de interromper
o crescimento das ervas daninhas de folhas largas e das plantas lenhosas. Os compostos

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224

CAPTULO 9 Resduos de Pesticidas em Alimentos

FIGURA 9.7
Estrutura dos herbicidas clorofenoxi tpicos.

mais conhecidos dessa classe incluem o 2,4-D e o 2,4,5-T (Figura9.7). Esses compostos
ganharam notoriedade considervel porque so ingredientes ativos do agente laranja, um
desfolhante utilizado durante a Guerra do Vietn. No entanto, essa classe de compostos
tem toxicidade aguda relativamente baixa para os mamferos. As toxicidades agudas
orais (DL50) do 2,4-D e do 2,4,5-T para ratos so de 375mg/kg e de 500mg/kg, respectivamente.

Modo da Ao Txica e Toxicidade


Os mecanismos da toxicidade dos herbicidas clorofenoxi nos mamferos ainda no
so claros. Doses subletais causam fraqueza muscular inespecfica. Doses mais altas
levam progressivamente ao enrijecimento dos membros, ataxia, paralisia e ao coma.
Os steres clorofenoxi so hidrolisados rapidamente at a forma do cido. Os cidos so,
em alguns casos, suficientemente solveis em gua para serem excretados diretamente na
urina. Em outros casos, formam-se conjugados que so excretados facilmente. Por causa
da eliminao rpida dos cidos e conjugados, no ocorre acmulo dessas substncias
nos sistemas dos mamferos e, geralmente, no se observam efeitos crnicos resultantes
de exposies a nveis baixos.
Foi constatado que os herbicidas clorofenoxi formulados so teratognicos para muitas
espcies de animais. Acredita-se agora que esse efeito seja causado por um contaminante,
a TCDD, frequentemente chamada de dioxina pela imprensa popular. Os detalhes da
TCDD so descritos no Captulo7.

PESTICIDAS DE OCORRNCIA NATURAL


Pesticidas de ocorrncia natural tm sido utilizados na agricultura h muito tempo.
No incio do sculo XIX, descobriu-se que as flores trituradas (pretro em p) de plantas
da famlia do crisntemo eram capazes de controlar insetos. Em 1851, os ps de pretro
eram utilizados em todo o mundo. Sabe-se agora que existem pelo menos seis steres
ativos no pretro, e atualmente vrios piretroides sintticos elaborados com base nesses
steres naturais so amplamente utilizados. Os piretroides naturais, bem como os sintticos, tm toxicidade muito baixa nos mamferos. A nicotina, outro inseticida natural,
produzida por plantas da famlia do tabaco e era utilizada como inseticida j em 1763.
um inseticida potente, com DL50 entre 10 e 60mg/kg para vrias espcies-alvo; tambm
exibe toxicidade muito alta quando a exposio oral ou drmica. Muitas outras plantas

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Pesticidas de ocorrncia natural

225

(as nogueiras, por exemplo) secretam substncias qumicas que impedem o crescimento
de plantas competitivas dentro da zona de sua raiz e, dessa forma, produzem seu prprio
pesticida. Por fim, o uso de diversas ervas para controlar pragas especficas uma parte
conhecida da histria da horticultura, o que indica que os fazendeiros acumularam um
conhecimento muito vasto com relao ao uso de substncias qumicas na agricultura.

Leituras complementares sugeridas


Aardema, H., Meertens, J.H., Ligtenberg, J.J., Peters-Polman, O.M., Tulleken, J.E., Zijlstra,
J.G. (2008). Organophosphorus pesticide poisoning: Cases and developments. Neth. J. Med.
66:149-153.
Accomplishments under the Food Quality Protection Act (FQPA) 2007 Pesticides, US EPA http://
www.epa.gov/pesticides/regulating/laws/fqpa/fqpa_accomplishments.htm.
Boobis, A.R., Ossendorp, B.C., Banasiak, U., Hamey, P.Y., Sebestyen, I., Moretto, A. (2008).
Cumulative risk assessment of pesticide residues in food. Toxicol Lett. 180:137-150.
Eskenazi, B., Rosas, L.G., Marks, A.R., Bradman, A., Harley, K., Holland, N., Johnson, C., Fenster,
L., Barr, D.B. (2008). Pesticide toxicity and the developing brain. Basic Clin. Pharmacol
Toxicol. 102:228-236.
Gold, L.S., Slone, T.H., Ames, B.N., Manley, N.B., (2001). Pesticide residues in food and cancer
risk: A critical analysis. In: Krieger, R. (Ed.), Handbook of Pesticide Toxicology. Academic
Press, San Diego, pp. 799-843.
Ohkawa, H., Miyagawa, H., Lee, P.W. (Eds.) Pesticide Chemistry: Crop protection, public health,
environmental safety. Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA,Weinheim.
Zweig, G., Sherma, J. (Eds.) (1964). Analytical Methods for Pesticides, Plant Growth Regulators,
and Food Additives. Academic Press, New York.

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CAPTULO

Aditivos Alimentares

10

SUMRIO DO CAPTULO
Regulamentaes...........................................................................................................230
Conservantes..................................................................................................................234
cido Benzoico............................................................................................... 235
cido Srbico e Sorbato de Potssio................................................................. 237
Perxido de Hidrognio.................................................................................... 238
AF-2 [2-(-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida]...................................................... 238
Antioxidantes..................................................................................................................239
cido L-Ascrbico (Vitamina C)......................................................................... 240
dl-a-Tocoferol (Vitamina E)............................................................................... 240
Galato de Propila............................................................................................. 241
Hidroxianisol Butilado e Hidroxitolueno Butilado................................................ 242
Edulcorantes..................................................................................................................242
Sacarina e Sacarina Sdica.............................................................................. 242
Ciclamato de Sdio......................................................................................... 243
Corantes.........................................................................................................................244
Amaranto (FD&C Vermelho N. 2)..................................................................... 246
Tartrazina (FD&C Amarelo N 4)........................................................................ 247
Aromatizantes.................................................................................................................248
Antranilato de Metila....................................................................................... 248
Safrol (1-Alil-3,4-Metilenodioxibenzeno)............................................................ 249
Diacetila (2,3-butanodiona).............................................................................. 249
Intensificadores do Sabor................................................................................................250

Um aditivo alimentar uma substncia ou mistura de substncias que no fazem


parte dos componentes bsicos dos alimentos e que so adicionadas aos alimentos em
quantidades cientificamente controladas. Os aditivos so acrescentados aos alimentos para
manter o aroma ou para melhorar o sabor e a aparncia. Alguns aditivos so utilizados h
sculos, por exemplo, para conservar alimentos, como o vinagre (pickling) e o sal (bacon);
para conservar doces; ou para conservar alguns vinhos, como o dixido de enxofre. Com
o advento dos alimentos processados na segunda metade do sculo XX, surgiram muitos
outros aditivos, tanto naturais quanto artificiais. Essas adies podem ser feitas durante a
produo, o processamento, o armazenamento ou o acondicionamento. natural que as

227
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228

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

pessoas queiram alimentos melhores, no apenas do ponto de vista da sade, mas tambm
com relao ao sabor, cor e textura. Por essa razo, um nmero extraordinrio de
substncias tem sido utilizado desde o incio do sculo XX com o objetivo de aumentar
a aceitao dos alimentos.
Existem duas classes de aditivos alimentares. A primeira classe composta pelos
aditivos intencionais, que so adicionados intencionalmente aos alimentos a fim de
desempenhar funes especficas. Ela inclui os conservantes, os agentes antibacterianos,
os agentes de branqueamento, os antioxidantes, os edulcorantes, os corantes, os aromatizantes e os suplementos nutricionais. A segunda classe de aditivos composta pelos
aditivos incidentais. Estes podem estar presentes em quantidades mnimas nos alimentos
como resultado de alguma fase da produo, do processamento, do armazenamento ou do
acondicionamento. O aditivo incidental pode ser uma substncia presente no alimento por
causa da migrao ou transferncia da embalagem ou das mquinas para processamento.
Como a maioria dos aditivos alimentares constituda de substncias adicionadas intencionalmente, apenas os aditivos intencionais sero discutidos aqui.
As substncias adicionadas intencionalmente aos alimentos variam de conservantes a
aromatizantes. A Tabela10.1 apresenta o nmero aproximado de substncias utilizadas
para cada finalidade at o momento. Aproximadamente 300 substncias so identificadas
como aditivos alimentares, e 60 a 70 aditivos alimentares so ingeridos diariamente por
pessoa nos Estados Unidos. A Tabela10.2 lista os aditivos alimentares mais comuns
utilizados para vrias finalidades.
Conforme definido pela FDA, as cinco principais razes para o uso de aditivos em
alimentos so apresentadas a seguir.
Para manter a consistncia do produto. Os emulsificantes do aos produtos uma
textura consistente e evitam que eles se desagreguem. Os estabilizantes e os
espessantes do uma textura lisa uniforme. Os agentes antiaglomerantes impedem
que substncias como o sal de cozinha fiquem empedradas.
Tabela 10.1 Nmero Aproximado dos Diferentes Tipos de Aditivos Alimentares
Finalidade do Aditivo

Nmero de Aditivos Diferentes

Conservantes
Antioxidantes
Sequestrantes
Surfactantes
Estabilizantes
Agentes branqueadores e maturadores
Tampes, cidos, bases
Corantes
Edulcorantes especiais
Suplementos nutritivos
Aromatizantes
Substncias aromatizantes naturais

30
28
44
85
31
24
60
35
9
>100
>700
>350

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Aditivos Alimentares

229

Tabela 10.2 Substncias Qumicas mais Comuns Desenvolvidas como Aditivos


Alimentares
Finalidades

Substncias Qumicas

Conservantes

cido benzoico, cido srbico, cido p-oxibenzoico,


perxido de hidrognio, AF-2a
cido ascrbico, DL-a-tocoferol, BHA, galato de
propila
Sacarina, dulcina, ciclamato de sdioa
Vermelho para alimentos N. 2a, Amarelo para
alimentos N. 4, Scarlet Red, ndigo-carmim
Safrol, antranilato de metila, maltol, carbono
CaOCl2, NaOCl, NaClO2, SO2
Vitaminas

Antioxidantes
Edulcorantes
Corantes
Aromatizantes
Agentes branqueadores
Suplementos nutritivos
Uso proibido em alimentos.

Para aumentar ou manter o valor nutricional. Vitaminas e minerais so adicionados


a muitos alimentos como leite, farinha, cereais e margarina para repor aqueles
elementos que provavelmente esto ausentes na dieta de um indivduo ou que
foram perdidos no processamento do alimento. A fortificao e o enriquecimento
dos alimentos tm ajudado a reduzir a m nutrio de parte da populao dos
Estados Unidos. Todos os produtos que contm nutrientes adicionados precisam ser
rotulados de maneira apropriada.
Para manter a palatabilidade e a salubridade. Os conservantes retardam a
deteriorao dos produtos causada por bolores, ar, bactrias, fungos e leveduras.
A contaminao bacteriana pode causar doenas transmissveis por alimentos,
inclusive o botulismo, que potencialmente fatal. Os antioxidantes so
conservantes que impedem que as gorduras e os leos dos alimentos assados em
forno e de outros produtos se tornem ranosos ou desenvolvam sabor indesejado.
Eles tambm impedem que frutas frescas cortadas como as mas adquiram cor
escura quando expostas ao ar.
Para possibilitar a fermentao ou controlar a acidez/alcalinidade. Os fermentos
que liberam cidos quando aquecidos podem reagir com o bicarbonato de sdio
fazendo com que bolos, biscoitos e outros alimentos assados em forno cresam
durante o cozimento. Outros aditivos ajudam a modificar a acidez ou a alcalinidade
dos alimentos para a obteno de aroma, gosto e cor apropriados.
Para intensificar o sabor ou dar a cor desejada. Muitos condimentos e
aromatizantes naturais e sintticos realam o sabor dos alimentos. Da mesma
forma, as cores realam a aparncia de certos alimentos para satisfazer as
expectativas do consumidor. A Tabela10.2 traz exemplos de substncias que
desempenham cada uma dessas funes.
Apesar de os aditivos alimentares serem submetidos a testes laboratoriais extensos
antes de serem adicionados aos produtos alimentcios comercializados, o uso dessas substncias em alimentos tem causado grande controvrsia e preocupao pblica. H duas

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230

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

posies bsicas com relao ao uso dos aditivos alimentares. Uma delas considera que
todos os aditivos so ameaas potenciais sade e, como consequncia, no devem ser
utilizados. Para a outra posio, a menos que se prove que um aditivo perigoso, seu uso
para proteger os alimentos da deteriorao ou para aumentar sua abrangncia nutricional,
palatabilidade, textura ou aspecto est justificado. A primeira opinio expressa por alguns
consumidores. Esse grupo se preocupa com o fato de que os produtos alimentcios bsicos
j esto contaminados com muitas substncias txicas, como pesticidas e microrganismos.
E, assim que os aditivos so aprovados para uso em um produto alimentcio, as pessoas
passam a ingeri-los de modo contnuo. Portanto, mesmo que a ingesto diria aceitvel
(IDA) tenha sido determinada oficialmente e que cada produto permanea dentro dos
limites estabelecidos, a ingesto total de certos aditivos provenientes de fontes alimentcias
diversas poder exceder a IDA. Essa posio argumenta que as toxicidades crnicas,
como a carcinogenicidade e a teratogenicidade, dos aditivos alimentares ainda no foram
suficientemente estudadas. De fato, a maioria dos aditivos alimentares utilizada sem
que os consumidores sejam informados sobre suas toxicidades crnicas. Por causa dos
altos custos dos testes e de outros fatores, o progresso das pesquisas sobre as toxicidades
crnicas dos aditivos alimentares muito lento.
A segunda posio relativa ao uso de aditivos alimentares ressalta os numerosos
benefcios dessas substncias: se no fossem os aditivos alimentares, os alimentos assados
em fornos, como pes e bolos, ficariam velhos ou embolorados de um dia para o outro,
os leos e os molhos para saladas se desagregariam e ficariam ranosos, o sal de cozinha
empedraria, as frutas e os legumes enlatados mudariam de cor ou perderiam a consistncia, as vitaminas se deteriorariam, as bebidas e as sobremesas congeladas perderiam
o sabor e as embalagens ficariam aderidas ao seu contedo.
Dentro da atual estrutura da indstria de processamento de alimentos dos Estados
Unidos, seria praticamente impossvel abandonar totalmente os aditivos alimentares. No
entanto, a fim de proporcionar o mximo de proteo para os consumidores, prudente
estudar qualquer toxicidade potencial dos aditivos alimentares de uso corrente.

REGULAMENTAES
Nos Estados Unidos, a qualidade dos alimentos regulamentada por numerosas
leis estaduais e federais. Antes da virada do sculo, a maioria dos estados tinha leis que
protegia os consumidores de alimentos perigosos ou processados de maneira inadequada,
mas no havia um sistema regulador federal correspondente. A opinio pblica passou a
se concentrar na salubridade dos alimentos que consumia aps a publicao do romance
The Jungle (A selva), no qual o autor, Upton Sinclair, descreve as condies deplorveis
dos matadouros. Alm disso, o Dr. Harvey W. Wiley, que havia trabalhado como qumico
no Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, de 1883 a 1930, comeou a realizar
anlises qumicas e biolgicas nas substncias que compunham os alimentos e descobriu
casos de rtulos incorretos e de alimentos adulterados. Como as colnias de animais de
laboratrio ainda no tinham sido desenvolvidas, Wiley realizou testes biolgicos em si
mesmo e em um grupo de homens jovens, que se tornou conhecido como o Poison Squad
(Esquadro do Veneno). Por causa do trabalho de Wiley e de seu grupo, foram obtidas

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Regulamentaes

231

informaes confiveis sobre adulterao, toxicidade e rotulagem incorreta de alimentos.


A Pure Food and Drug Act finalmente foi aprovada, em 1906, aps anos de esforo para
aprovar uma lei. No entanto, sugiram insinuaes de que essa lei s tinha sido aprovada,
porque fora apresentada junto com a Meat Inspection Act, uma resposta ao clamor pblico
gerado pelo romance de Sinclair.
A Pure Food and Drug Act, de 1906, proibiu a produo de produtos alimentcios
adulterados ou com rtulos incorretos no Distrito de Columbia e tambm a distribuio
interestadual de produtos fraudulentos ou insalubres. Essa lei baniu conservantes qumicos
como o cido brico, o cido saliclico e o formaldedo; alm disso, definiu a adulterao
de alimentos como a adio de substncias txicas ou materiais deletrios, a retirada de
constituintes de valor e o encobrimento da qualidade inferior resultante, a substituio
de outros constituintes e a mistura de substncias que afetam negativamente a sade.
A principal lei seguinte foi a Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, de 1938 (conhecida como Lei de 1938), que adicionou novas disposies legislao de 1906. Ela
definiu alimento como:
Substncias utilizadas como alimento ou bebida por pessoas ou animais
Goma de mascar
Substncias utilizadas como componentes de quaisquer produtos alimentcios
A lei estabeleceu tambm regras para a identificao dos produtos e para o envase,
proibiu a adulterao, exigiu a colocao de rtulos com informaes corretas e restringiu
o uso de substncias qumicas quelas necessrias para a fabricao do alimento, com um
conjunto especfico de nveis de tolerncia para as substncias qumicas com toxicidade
considervel.
A emenda Food Additive Amendment, que foi adicionada lei em 1958, teve grande
impacto sobre a indstria de alimentos. Embora essa emenda lei de 1938 tenha tornado
oficial a tolerncia do governo dos Estados Unidos com relao ao uso de aditivos alimentares e aceitao da necessidade dos aditivos alimentares para que haja um suprimento
abundante de alimentos saudveis, ela tambm afastou o governo da realizao dos testes de
toxicidade. A emenda estabeleceu que o fabricante que deve provar a segurana e tambm
a toxicidade dos seus aditivos alimentares. Dessa forma, o fabricante de aditivos passou a
arcar com o nus do atraso na produo e com o custo de milhes de dlares desses testes.
No entanto, a emenda no se aplicava aos aditivos em uso antes de 1958. Os riscos
potenciais dessas substncias foram avaliados inicialmente tendo como base a opinio
de especialistas que trabalhavam no campo da toxicologia. As substncias que foram
consideradas perigosas para uso geral nos alimentos tiveram o uso proibido ou foram estabelecidos limites rigorosos para os nveis que poderiam ser adicionados aos alimentos.
As substncias que no despertavam preocupao entraram para a lista das substncias
GRAS (generally recognized as safe, isto , geralmente reconhecidas como seguras).
As substncias da lista GRAS podem ser utilizadas pelos fabricantes dentro dos princpios
gerais das boas prticas de fabricao.
A Clusula Delaney tambm foi includa na emenda Food Additive Amendment de
1958. Essa clusula foi apresentada em resposta preocupao crescente com o possvel

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232

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

papel dos aditivos alimentares no cncer humano. Ela afirma que dada substncia no
deve ser adicionada aos alimentos se for constatado por meio de testes adequados que ela
causa cncer em pessoas ou animais. Embora a Clusula Delaney parea ser um modo
muito direto e simples de lidar com uma classe potencialmente perigosa de substncias,
ela proporciona pouca margem para a interpretao cientfica dos dados e continua a ser
controversa. Essa clusula no leva em considerao a dose especfica de uma substncia
possvel de ser encontrada nos alimentos, e no existe uma disposio para a interpretao
dos resultados em animais com relao ao stio da carcinognese, sensibilidade conhecida do modelo experimental ou dose especfica de carcingenos necessria para
produzir cncer. Embora vrias substncias tenham tido o uso em alimentos proibido por
causa da carcinogenicidade evidente, em nenhum desses casos a Clusula Delaney foi
invocada. Todas as proibies de uso de substncias foram estabelecidas com base nas
disposies gerais de segurana da Lei de 1938.
As emendas Color Additive Amendments, de 1960, deram ateno especial aos aditivos
corantes e possibilidade de uso indevido e de toxicidade dessas substncias. Essas
emendas diferenciaram os aditivos corantes naturais dos sintticos e exigiram:
A listagem de todos os aditivos corantes nos rtulos
A certificao dos lotes dos corantes listados sempre que isso for considerado
necessrio para proteger a sade pblica
A realizao de novos testes de segurana para os corantes previamente certificados
utilizando-se tcnicas e procedimentos modernos sempre que quaisquer problemas
de segurana surjam mesmo aps a classificao inicial do corante como seguro
A anlise de todos os aditivos corantes para alimentos por meio de estudos de
longa durao de dietas que incluam a avaliao da carcinogenicidade e da
teratogenicidade em duas ou mais espcies de animais.
Atualmente, h duas categorias de corantes de alimentos que so consideradas adequadas: os corantes GRAS e os corantes certificados. Os corantes GRAS geralmente so
pigmentos de ocorrncia natural em plantas e animais ou so compostos inorgnicos
ou orgnicos simples. Eles esto isentos dos procedimentos de certificao necessrios
para a maioria dos corantes sintticos. Para que um corante seja certificado, preciso
enviar uma amostra de cada lote de produo desse corante FDA para anlise. O lote
receber aprovao para uso se a amostra satisfizer os padres de qualidade previamente
estabelecidos. Cada lote precisa ser analisado para garantir que a composio qumica
dos novos lotes seja igual composio do lote que foi submetido aos testes biolgicos.
Atualmente, a prtica da reviso peridica tambm utilizada para todos os aditivos
alimentares. Desde 1970, a FDA est revisando os ingredientes e as substncias GRAS
com sanes prvias de acordo com os padres de segurana atuais. Segundo o sistema
regulador vigente, nenhuma substncia que faa parte direta ou indiretamente do alimento
poder ser adicionada a ele ou ser utilizada sobre ele ou perto dele, a menos que:
A substncia seja reconhecida como segura (GRAS)
A substncia tenha recebido uma sano ou aprovao prvia
Uma regulamentao para aditivos alimentares tenha sido emitida estabelecendo as
condies para o seu uso seguro

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Regulamentaes

233

Todas as substncias no aromatizantes da lista GRAS esto sendo revisadas individualmente em conformidade com os padres de segurana atuais, enquanto todos os aproximadamente 1.000 aromatizantes utilizados em alimentos esto sendo reavaliados de acordo
com um programa diferente que considera essas substncias por classe qumica. Depois
que a reviso GRAS estiver concluda, uma substncia com o status prvio de GRAS ser:
Reafirmada como GRAS
Classificada como aditivo alimentar, as condies de uso, os nveis de uso e
quaisquer outras limitaes sero especificadas
Colocada provisoriamente sob a regulamentao dos aditivos alimentares, o que
indica a necessidade de informaes toxicolgicas adicionais
Proibida para uso
As substncias que estiverem provisoriamente na categoria de aditivo alimentar
podero ser utilizadas nos alimentos, enquanto os testes estiverem em andamento, se
no houver risco desnecessrio para o pblico. No existem limitaes quantitativas especficas para o uso de uma substncia com status de GRAS; contudo, seu uso limitado
pelas definies gerais de alimento adulterado, conforme especificado na Lei de 1938 e
pelo que chamado de boas prticas de fabricao (BPFs). As BPFs incluem as seguintes
condies para as substncias adicionadas aos alimentos:
A quantidade da substncia adicionada a um alimento no dever exceder a
quantidade razoavelmente necessria para realizar o efeito fsico, nutricional ou
outro efeito tcnico pretendido no alimento.
A quantidade da substncia que passa a ser um componente do alimento como
resultado de seu uso na fabricao, no processamento ou no acondicionamento de
um alimento e que no tem o objetivo de realizar nenhum efeito fsico ou outro efeito
tcnico no alimento em si dever ser reduzida a um nvel razoavelmente possvel.
As BPFs tambm especificam que a substncia tem um teor alimentcio apropriado e
que preparada e manipulada como um ingrediente alimentar.
Em geral, os aditivos alimentares so regulamentados por emendas inseridas na Seo
409da Lei de 1938. A lei requer que os aditivos alimentares sejam no apenas seguros
nos nveis usados, mas tambm eficazes para realizar o efeito pretendido. Os aditivos
ineficazes no podem ser utilizados legalmente, independentemente de sua segurana. No
entanto, essa lei exclui especificamente certas classes de compostos. Os resduos de pesticidas presentes em produtos agrcolas in natura no so considerados legalmente como
aditivos alimentares nos Estados Unidos, apesar de estarem sujeitos regulamentao
da EPA e de cada um dos estados. Os corantes so regulamentados separadamente pelas
emendas Color Additive Amendments Lei de 1938, que foram aprovadas em 1960.
Antes das emendas sobre aditivos alimentares de 1958 Lei de 1938, a maioria dos
aditivos alimentares no tinha regulamentao prpria, embora certas substncias individuais tivessem sido proibidas pela FDA. Os aditivos cujo uso era comum e difundido
em 1958 foram isentos da necessidade de se submeter a testes de segurana, e essa iseno
teve como base a longa experincia com esses compostos. Eles foram denominados GRAS
segundo as condies de seu uso pretendido, geralmente no nvel prtico mais baixo e em

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234

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

concordncia com as boas prticas de fabricao. Embora a FDA tenha listado de modo
especfico centenas de aditivos como GRAS, a lista publicada no inclusiva.
Os aditivos alimentares tambm foram alvo da Food Quality Protection Act (FQPA),
que entrou em vigor em 1996, apesar de essa lei se destinar principalmente aos resduos de
pesticidas presentes em alimentos. O principal impacto da lei FQPA sobre os aditivos
alimentares foi a eliminao da Clusula Delaney. Essa eliminao fazia parte da lei FQPA
de 1996, que substituiu essa clusula por uma abordagem mais gerencivel, do tipo risk
cup, para avaliar a exposio humana total e o risco a muitas substncias qumicas, entre
elas os aditivos alimentares.

CONSERVANTES
Uma das funes mais importantes dos aditivos alimentares proteger os produtos
alimentcios da deteriorao. Os conservantes impedem a deteriorao dos alimentos
causada pela ao de microrganismos ou pela oxidao. O desenvolvimento de mtodos
de conservao de alimentos foi essencial para a transio pr-histrica dos seres humanos
das tribos nmades de caadores-coletores para as comunidades agrcolas. Desde o
alvorecer da histria, as pessoas tm se esforado para conservar alimentos suficientes
para sobreviver entre uma colheita e a seguinte. provvel que a fumaa tenha sido o
primeiro agente conservante a ser descoberto. O sal comum tambm foi utilizado nos
tempos pr-histricos. Os egpcios antigos faziam uso do vinagre, do leo e do mel,
substncias que ainda hoje tm aplicaes. No sculo XIII, Wilhelm Beukels descobriu
o pickling, um processo para conservar alimentos por meio da fermentao anaerbica
em salmoura uma soluo de sal em gua.
Na Assria, na Grcia e na China antigas, o dixido de enxofre, que normalmente era prescrito como fumigante, tambm era utilizado como conservante. No final da Idade Mdia, esse
composto era amplamente utilizado em toda a Europa para conservar vinho e talvez tenha tido
outros empregos tambm. Contudo, no final do sculo XV, vrios decretos foram promulgados
para regulamentar o uso do enxofre na produo do vinho, e esses decretos podem ter sido as
primeiras aes legais contra os aditivos qumicos alimentares. No surgiu nenhum outro conservante qumico at o final do sculo XVIII, quando Hofer sugeriu o uso do brax (borato de
sdio hidratado). No entanto, mesmo hoje em dia, estima-se que at um tero da produo
agrcola dos Estados Unidos seja perdida aps a colheita.
No incio do sculo XX, substncias qumicas sintticas comearam a ser usadas como
conservantes alimentares, e o uso difundido dessas substncias possibilitou que ampla
variedade de alimentos estivesse disponvel para mais pessoas por perodos mais longos
de tempo. Conforme mencionado anteriormente, o uso de conservantes alimentares suscita
muitas crticas. No entanto, o tempo considervel existente hoje em dia entre a produo
e o consumo dos alimentos faz com que o uso de alguns conservantes seja necessrio
para impedir a deteriorao e o surgimento de alteraes indesejveis na cor e no sabor
dos alimentos. Muitos microrganismos, entre eles as leveduras, os bolores e as bactrias,
podem produzir efeitos indesejveis no aspecto, no gosto ou no valor nutricional dos
alimentos. Vrios desses organismos produzem toxinas que representam riscos elevados
para a sade humana. O oxignio atmosfrico tambm pode afetar negativamente os
alimentos, tornando, por exemplo, as gorduras ranosas.
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Conservantes

235

A palavra conservante adquiriu gradualmente uma conotao mais ampla, abrangendo


no apenas os compostos que inibem os micrbios, mas tambm os compostos que
impedem a deteriorao qumica e bioqumica. A ao dos conservantes no consiste em
matar as bactrias (ao bactericida), mas em retardar sua ao por meio da inibio de
sua atividade (ao bacteriosttica).
Um conservante qumico precisa preencher certas condies antes que seu uso em
alimentos seja considerado:
Deve ser atxico e adequado para uso.
No deve transmitir sabores indesejados quando utilizado em nveis eficazes no
controle do crescimento microbiano.
Deve ser facilmente solvel.
Deve exibir propriedades antimicrobianas dentro do intervalo de pH de cada
alimento especfico.
Seu uso deve ser econmico e prtico.

cido Benzoico
O cido benzoico, que geralmente empregado na forma de seu sal de sdio, o
benzoato de sdio (Figura10.1), empregado h muito tempo como aditivo alimentar
antimicrobiano. utilizado em bebidas com e sem gs, xaropes, saladas de frutas, glacs,
geleias, gelatinas, compotas, margarina com sal, carne moda, picles e relishes, tortas,
recheios doces para massas, saladas preparadas, coquetel de frutas, molho de soja e caviar.
O nvel para uso varia de 0,05% a 0,1%.
O cido benzoico na forma de cido bastante txico, mas seu sal de sdio muito
menos txico (Tabela10.3). O sal de sdio preferido por causa da baixa solubilidade
aquosa do cido livre. In vivo, o sal convertido em cido, que a forma mais txica.

FIGURA 10.1
Estrutura do cido benzoico e do benzoato de sdio.

Tabela 10.3 Toxicidade Aguda do Benzoato de Sdio


Animal

Mtodo

DL50 (mg/kg)

Rato
Rato
Coelho
Coelho
Co

Oral
Injeo intravenosa
Oral
Injeo subcutnea
Oral

2.700
1.714124
2.000
2.000
2.000

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236

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

Os estudos sobre a toxicidade subaguda do cido benzoico em camundongos indicaram


que a ingesto de cido benzoico ou de seu sal de sdio causa perda de peso, diarreia,
irritao das membranas internas, sangramento interno, aumento do tamanho do fgado e
dos rins, hipersensibilidade e paralisia seguida de morte. Quando o cido benzoico (80mg/
kg de peso corporal) e o bissulfato de sdio (160mg/kg de peso corporal) ou a mistura de
ambos (cido benzoico/bissulfato de sdio=80mg/160mg) foram administrados junto
com a rao a camundongos durante 10 semanas, a taxa de morte relativa mistura foi
de 66% e a taxa relativa ao cido benzoico sozinho foi de 32%.
Avaliou-se a toxicidade do cido benzoico sobre a reproduo e o desenvolvimento de
quatro geraes de ratos utilizando-se dietas com 0%, 0,5% e 1% de cido benzoico que
foram administradas a ratos machos e fmeas alojados em conjunto, durante oito semanas.
Observou-se o ciclo de vida inteiro da segunda gerao, e a terceira e a quarta geraes
foram examinadas na necrpsia. No foram registradas alteraes nos padres normais
de crescimento, reproduo ou lactao durante a vida nem observadas anormalidades
morfolgicas nas necrpsias.
As vias de degradao do cido benzoico tambm foram estudadas em detalhes, e os
resultados confirmaram a inocuidade dessa substncia. As vias de degradao metablica
do cido benzoico so apresentadas na Figura10.2. A dose total de cido benzoico
excretada dentro de 10 a 14 horas, e 75% a 80% da substncia excretada dentro de
seis horas. Depois da conjugao com a glicina, 90% do cido benzoico aparece na urina
como cido hiprico. O restante forma um glicurondeo, o cido 1-benzoilglicurnico.

FIGURA 10.2
Vias da degradao metablica do cido benzoico.

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Conservantes

237

Os steres alifticos menores do cido benzoico so os primeiros hidrolisados pela


esterase, que encontrada em abundncia na parede do intestino e no fgado. O cido
benzoico resultante degradado subsequentemente do modo habitual.

cido Srbico e Sorbato de Potssio


O cido srbico e seus sais tm amplo espectro de ao contra leveduras e bolores,
porm so menos ativos contra bactrias. A ao antimicrobiana do cido srbico foi
descoberta de modo independente nos Estados Unidos e na Alemanha, em 1939 e,
desde a metade da dcada de 1950, os sorbatos tm sido cada vez mais utilizados como
conservantes. As estruturas desses compostos so apresentadas na Figura10.3. Para a
conservao da margarina e de peixes, queijos, pes e bolos, os sorbatos geralmente
so considerados superiores ao benzoato. O cido srbico e seus sais de potssio so
utilizados em baixas concentraes em produtos base de queijo, em alguns peixes e
produtos base de carne, em frutas frescas, em verduras, em bebidas preparadas com
frutas, em alimentos assados em fornos, como bolos e biscoitos, no picles e nos vinhos
para controlar o crescimento de bolores e leveduras.
O cido srbico praticamente atxico. A Tabela10.4 mostra a toxicidade aguda do
cido srbico e de seu sal de potssio. Em estudos que utilizaram animais, testes realizados
com doses grandes por perodos de tempo prolongados no revelaram problemas significativos. Quando o cido srbico (40mg/kg/dia) foi injetado diretamente no estmago
de camundongos machos e fmeas durante 20 meses, no foram observadas diferenas
nas taxas de sobrevida, nas taxas de crescimento ou no apetite entre os camundongos
que receberam a dose e os animais do grupo de controle. No entanto, quando a dose
foi aumentada para 80mg/kg/dia por mais trs meses, observou-se certa inibio do

FIGURA 10.3
Estrutura do cido srbico e do sorbato de potssio.

Tabela 10.4 Toxicidade Aguda do cido Srbico e de seu Sal de Potssio


Animal

Composto

Mtodo

DL50 (g/kg)

Rato
Rato
Camundongo
Camundongo
Camundongo
Camundongo

cido srbico
Sorbato de potssio
cido srbico
Sorbato de potssio
cido srbico
Sorbato de potssio

Oral
Oral
Oral
Oral
Intraperitoneal
Intraperitoneal

10,5
4,2
>8
4,2
2,8
1,3

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238

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

crescimento. Quando ces foram alimentados com rao contendo 1% e 2% de sorbato


de potssio durante trs meses, no foram observadas anormalidades patolgicas. Essa
evidncia indica que a toxicidade subaguda do cido srbico insignificante.
Testes para avaliar a toxicidade do cido srbico sobre a reproduo e o desenvolvimento de duas geraes de diversos animais mostraram que nem o cido srbico nem
seu sal de potssio induzem crescimentos malignos em animais. Por exemplo, ratos
alimentados com rao contendo 5% de cido srbico durante duas geraes (1.000 dias)
no apresentaram alteraes nas taxas de crescimento, reproduo ou em outros parmetros comportamentais.
Por ser um aditivo alimentar relativamente novo, o sorbato tem sido submetido a
testes de toxicidade rigorosos. Talvez ele seja o conservante alimentar qumico mais
intensamente estudado. Em estudos nos quais ratos e ces foram alimentados com rao
contendo sorbato durante 90 dias e em um estudo no qual ratos foram alimentados com
rao contendo sorbato durante toda a vida, o nvel de sorbato correspondente a 5% da
dieta no produziu efeitos adversos observveis. Contudo, quando o nvel de sorbato
correspondeu a 10% da dieta e a rao foi oferecida durante 120 dias, os ratos exibiram
crescimento maior e tambm houve aumento no peso do fgado. Essas alteraes foram
atribudas ao valor calrico do sorbato nesses nveis dietticos altos, visto que essa substncia pode atuar como substrato no metabolismo catablico normal dos mamferos. Os
sorbatos no so mutagnicos nem tumorignicos e, conforme mencionado previamente,
no foi observado nenhum efeito txico sobre a reproduo.

Perxido de Hidrognio
O perxido de hidrognio utilizado para reduzir o nmero de bactrias nos laticnios
e em outros gneros alimentcios. Na indstria de laticnios, o perxido de hidrognio
tambm tem sido usado como substituto da pasteurizao no tratamento do leite e como
conservante direto na manuteno da qualidade do leite. No Japo, esse composto tem
sido utilizado como conservante em produtos base de pasta de peixe. O perxido de
hidrognio tambm tem efeito branqueador. O uso do perxido de hidrognio altamente puro no queijo industrializado foi aprovado pela FDA (o perxido de hidrognio
de uso industrial geralmente uma soluo aquosa que varia de 3% a 35%; o perxido de
hidrognio comercializado para uso domstico consiste em uma soluo aquosa a 3%).
A toxicidade aguda (DL50) do perxido de hidrognio para os ratos de 700mg/kg/peso
corporal por injeo subcutnea e de 21mg/kg/peso corporal por injeo intravenosa.
Quando grande quantidade de perxido de hidrognio injetada diretamente no estmago
de ratos, ocorre leve mudana no peso e na concentrao das protenas do sangue. No
entanto, quando perxido de hidrognio misturado rao animal, nenhuma anormalidade
observada. O uso de bactericidas tem sido limitado por causa da toxicidade dessas substncias para os seres humanos; atualmente, apenas o uso do perxido de hidrognio aceito.

AF-2 [2-(-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida]
A atividade antibacteriana dos derivados do nitrofurano foi identificada pela primeira
vez, em 1944. A descoberta dessas propriedades antibacterianas permitiu a criao de um

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Antioxidantes

239

FIGURA 10.4
Estrutura da 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida (AF-2).

novo grupo de agentes antimicrobianos. Essa atividade depende da presena de um grupo


nitro na posio 5 do anel do furano. Numerosos derivados do 5-nitrofurano j foram
sintetizados; certos compostos tm sido utilizados amplamente na medicina humana e
veterinria, e tambm como antisspticos para as raes de animais.
A AF-2 (Figura10.4) foi aprovada legalmente para uso no Japo em 1965 e adicionada
ao queijo de soja (tofu), presunto, embutidos crneos, presunto de peixe, embutidos de
peixe e pasta de peixe (kamaboko). O composto foi aprovado com base em dados
de testes de segurana obtidos na anlise da toxicidade aguda e crnica durante dois anos
e da toxicidade sobre o aparelho reprodutor durante quatro geraes, utilizando-se camundongos e ratos. Na poca, nenhuma ateno foi dada mutagenicidade da substncia. Em
1973, vrios testes com micrbios provaram que a AF-2 mutagnica. A mutagenicidade
desse aditivo alimentar prenunciou enfaticamente sua carcinogenicidade e o risco de seu
uso como aditivo alimentar. Um ou dois anos aps a descoberta de sua mutagenicidade,
a carcinogenicidade dessa substncia qumica foi demonstrada em estudos com animais.
Desde essa poca, a busca por agentes causadores de cncer ganhou mais destaque.
Os bioensaios de curta durao ganharam muita ateno, porque foram capazes de
rastrear possveis carcingenos. O mecanismo da carcinognese ainda no est claro,
porm foi demonstrado que existe uma relao estreita entre carcingenos e mutgenos.
A AF-2 foi o primeiro exemplo de composto que mostrou ser tambm um carcingeno.
A descoberta da mutagenicidade da AF-2 provou o valor dos testes que avaliam a mutagenicidade como um mtodo para o rastreamento de carcingenos.

ANTIOXIDANTES
Um dos tipos mais comuns de deteriorao de alimentos a mudana indesejvel da
cor ou do sabor causada pelo oxignio do ar (deteriorao oxidativa). A oxidao causa
alteraes no apenas na cor ou no sabor, mas tambm diminui o valor nutricional dos
alimentos e, s vezes, produz substncias txicas. Visto que a maioria dos alimentos
consiste, principalmente, em carboidratos, gorduras, protenas e gua, a deteriorao
microbiolgica um dos fatores mais importantes a ser considerado na conservao das
pores de carboidrato e de protena dos produtos alimentcios. No entanto, a oxidao,
sobretudo a oxidao atmosfrica, o principal fator da degradao das gorduras e das
pores gordurosas dos alimentos. A deteriorao oxidativa da gordura resulta no apenas
na destruio das vitaminas A, D, E, K e C, mas tambm na destruio de cidos graxos
essenciais e no desenvolvimento de odor repulsivo indesejado. Em casos extremos, as
reaes oxidativas do origem a subprodutos txicos.

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240

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

O mtodo mais eficiente de impedir a degradao oxidativa o uso de agentes antioxidantes. Os antioxidantes podem ser classificados em naturais e sintticos. Os antioxidantes de ocorrncia natural exibem propriedades antioxidantes relativamente fracas.
Como consequncia, desenvolveram-se antioxidantes sintticos para uso em alimentos.
Para que o uso dessas substncias em alimentos seja permitido, elas precisam ter baixa
toxicidade, devem ser eficazes em baixas concentraes em grande variedade de gorduras,
no devem conferir sabor, odor ou cor desagradveis ao produto e devem ter a aprovao
da FDA.

cido L-Ascrbico (Vitamina C)


O cido L-ascrbico, ou vitamina C, est amplamente presente nos vegetais. As estruturas do cido ascrbico e do cido desidroascrbico so apresentadas na Figura10.5.
Alm de ser um nutriente importante, a vitamina C tambm utilizada como antioxidante
em vrios alimentos. No entanto, ela no solvel em gorduras e instvel em meios
alcalinos. A vitamina C reduz a toxicidade do cdmio, e doses excessivas prolongam o
tempo de reteno de compostos orgnicos de mercrio em um sistema biolgico. Superdoses de vitamina C (106g) provocam sudorese, tenso nervosa e reduo da frequncia
do pulso. A OMS recomenda que a ingesto diria seja inferior a 0,15mg/kg. No h
registros de intoxicao pelo cido ascrbico. Embora tenha sido relatado que injees
intravenosas repetidas de 80mg de cido desidroascrbico tm efeito diabetognico em
ratos, o consumo oral de 1,5g/dia de cido ascrbico durante seis semanas no provocou
nenhum efeito sobre a tolerncia glicose ou sobre a glicosria de 12 homens adultos
normais nem produziu alteraes nas concentraes sanguneas de glicose de 80 diabticos
depois de cinco dias. O mesmo artigo relatou que uma dose intravenosa de 100mg de
cido desidroascrbico administrada diariamente durante perodos prolongados no
produziu sinais de diabetes. O cido ascrbico rapidamente oxidado a cido desidroascrbico, que reduzido pela glutationa no sangue.

dl-a-Tocoferol (Vitamina E)
O a-tocoferol conhecido como vitamina E e est presente em muitos tipos de
plantas, principalmente na alface e na alfafa. Quando exposto luz do Sol, sua cor

FIGURA 10.5
Estrutura do cido ascrbico e do cido desidroascrbico.

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Antioxidantes

241

FIGURA 10.6
Estrutura do a-tocoferol (vitamina E).

muda de amarelo para marrom-escuro. A estrutura do a-tocoferol apresentada na


Figura10.6.
Os leos vegetais naturais no so rapidamente oxidados por causa da presena do
tocoferol. No entanto, durante os processos de refinamento, o tocoferol pode ser removido
dos leos; como consequncia, os leos vegetais refinados podem-se tornar instveis e
sofrer oxidao. Em um experimento, a vitamina E pareceu ser relativamente incua; ela
foi administrada a pacientes durante meses, tanto por via oral quanto por via parenteral,
na dose de 300mg/dia sem que efeitos adversos fossem observados. Contudo, em outro
experimento, seis dos 13 pacientes que receberam doses similares se queixaram de dor
de cabea, nuseas, fadiga, tontura e embaamento na viso.
Embora a toxicidade crnica da vitamina E no tenha sido estudada em detalhes, a
OMS recomenda uma dose diria mxima de 2mg/kg/dia.

Galato de Propila
O galato de propila (n-propil-3,4,5-tri-idroxibenzoato, Figura10.7) utilizado
em leos vegetais e na manteiga. Quando ratos foram alimentados com rao animal
contendo 1,2% ou 2,3% de galato de propila, observou-se que os animais perderam
peso. Esse efeito pode ter sido causado pela relutncia dos ratos em se alimentar
da rao com galato de propila, que tem gosto amargo. Quando os ratos foram alimentados com rao contendo 2% a 3% de galato de propila durante 10 a 16 meses,
40% dos animais morreram no primeiro ms e o restante apresentou inibio grave
do crescimento. As necrpsias dos ratos mortos indicaram leso renal resultante da
ingesto do galato de propila. No entanto, estudos com outros animais no mostraram
problemas graves e estudos complementares indicaram que o galato de propila no
causa intoxicaes crnicas graves.

FIGURA 10.7
Estrutura do n-propil-3,4,5-tri-hidroxibenzoato (galato de propila).

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242

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

FIGURA 10.8
Estrutura do hidroxitolueno butilado (BHT) e do hidroxianisol butilado (BHA).

Hidroxianisol Butilado e Hidroxitolueno Butilado


O hidroxianisol butilado (BHA, butylated hydroxyanisol) e o hidroxitolueno butilado
(BHT, butylated hydroxytoluene) so os antioxidantes mais utilizados, mas causam problemas contnuos e insolveis para a indstria alimentcia. As estruturas do BHA e do
BHT so apresentadas na Figura10.8.
O BHA produz diarreia leve em ces quando esses animais so alimentados continuamente durante quatro semanas com nveis de 1,4g/kg a 4,7g/kg. Esse composto
tambm causa reaes alrgicas crnicas, malformaes e danos ao sistema metablico.
Quando ratos foram alimentados com rao contendo 0,2%, 0,5% e 0,8% de BHT durante
24 meses, nenhuma alterao patolgica foi observada. Os mesmos resultados foram
obtidos quando a dose foi aumentada para 1% da rao.
Antioxidantes entre eles a vitamina C, a vitamina E, o BHA e o BHT tm
alguma atividade anticarcinognica. Se o BHT for misturado a um carcingeno conhecido
como a N-2-fluorenil acetamida (FAA) ou o azoximetano (AOM) na rao animal, a
taxa de induo de tumores em ratos ser diminuda. Os mecanismos dos antioxidantes
na carcinognese qumica ainda no so bem compreendidos, mas a relao entre os
carcingenos qumicos e o BHT tem sido intensamente investigada.

EDULCORANTES
Os edulcorantes de ocorrncia natural, como o mel e a sacarose, j eram conhecidos pelos
romanos antigos. Contudo, os edulcorantes obtidos de fontes naturais so limitados. Para complementar a demanda, agentes adoantes como a sacarina tm sido sintetizados desde o final
do sculo XIX. Recentemente, esses edulcorantes no nutritivos comearam a receber mais
ateno como ingredientes de refrigerantes de baixa caloria. Os edulcorantes sem carboidratos
ou sintticos tornam possvel a elaborao de alimentos adoados para diabticos, que precisam
restringir a ingesto de acar, para aqueles que querem limitar a ingesto de calorias provenientes
de carboidratos e para aqueles que desejam reduzir as cries dentrias produzidas por alimentos.

Sacarina e Sacarina Sdica


A sacarina, que 300 a 500 vezes mais doce que a sacarose, um dos adoantes
artificiais mais utilizados. Sacarina um nome comercial da empresa Fahlbert and List

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Edulcorantes

243

FIGURA 10.9
Estrutura da sacarina e da sacarina sdica.

Tabela 10.5 Toxicidade Aguda da Sacarina Sdica


Animal

Mtodo

DL50 (g/kg)

Camundongo
Camundongo
Rato
Rato
Rato
Coelho

Oral
Intraperitoneal
Oral
Intraperitoneal
Oral
Oral

17,5
6,3
17,0
7,1
14,21,3
5-8 (DL)

Company. O sal de sdio a forma empregada na produo de alimentos e bebidas


(Figura10.9). Sua toxicidade aguda mostrada na Tabela10.5.
Tem-se questionado se a sacarina ou no um perigo para a sade. Em 1972, constatou-se que rao animal contendo 7,5% de sacarina produzia cncer de bexiga na
segunda gerao de ratos. No entanto, alguns artigos cientficos mostraram resultados
contraditrios. Como consequncia, a OMS recomenda que a ingesto diria de sacarina
seja limitada a 0 a 0,5mg/kg. A carcinogenicidade da sacarina ainda est sob investigao.
Quando pellets de sacarina e colesterol (1:4) so colocados na bexiga de camundongos,
observa-se o desenvolvimento de tumores depois de 40 a 52 semanas.
Quando 2,6g/kg de uma mistura de ciclamato de sdio e sacarina (10:1) foram administrados a ratos durante 80 dias, oito ratos desenvolveram tumores de bexiga depois de
105 semanas. Quando apenas ciclamato de sdio foi misturado rao dos ratos durante
dois anos, os cnceres de bexiga tambm apareceram. Por essa razo, toda a ateno se
voltou para a carcinogenicidade do ciclamato de sdio.

Ciclamato de Sdio
O ciclamato de sdio um p inodoro. cerca de 30 vezes mais doce que a sacarose
em soluo diluda. A estrutura do ciclamato de sdio mostrada na Figura10.10, e sua
toxicidade aguda apresentada na Tabela10.6.
Tumores de clulas transicionais do tipo papilar foram encontrados nas bexigas
urinrias de oito dos 80 ratos que receberam 2.600mg/kg de peso corporal por dia de

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244

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

FIGURA 10.10
Estrutura do ciclamato de sdio e de seu metablito, ciclo-hexilamina.

Tabela 10.6 Toxicidade Aguda do Ciclamato de Sdio


Animal

Mtodo

DL50 (g/kg)

Camundongo
Camundongo
Camundongo
Rato
Rato
Rato

Oral
Intraperitoneal
Intramuscular
Oral
Intraperitoneal
Intramuscular

10-15
7
4-5
2-17
6
3-4

uma mistura de ciclamato de sdio e sacarina sdica (10:1) por at 105 semanas. Quando
a mistura do teste foi administrada em quantidades dietticas calculadas para fornecer
500, 1.120 e 2.500mg/kg de peso corporal a grupos de 35 e 45 ratas fmeas, o nico
achado relevante foi a ocorrncia de carcinomas papilares na bexiga de 12 das 70 ratas
alimentadas com o nvel diettico mximo da mistura (equivalente a cerca de 25g/kg
de peso corporal) durante perodos que variaram de 78 a 105 semanas (com exceo de
uma morte precoce). A converso in vivo do ciclamato de sdio em ciclo-hexilamina foi
observada particularmente no grupo que recebeu a dose mais alta. A ciclo-hexilamina
muito txica (DL50 oral para ratos=157mg/kg) quando comparada ao ciclamato de
sdio (DL50 oral=12g/kg). Em 1968, a FDA descobriu a teratogenicidade do ciclamato
de sdio em ratos e proibiu o seu uso em alimentos.

CORANTES
Desde tempos antigos, os corantes tm sido utilizados para tornar os alimentos mais
atraentes. A percepo e a aceitabilidade dos alimentos, bem como seu paladar e aroma,
so fortemente influenciadas pela sua cor. H muito tempo, os nutricionistas sabem que,
sem os estmulos coloridos esperados, at mesmo os especialistas tm dificuldade para
identificar os sabores. Aplica-se corante casca de certas variedades de laranjas comerciais, porque os consumidores rejeitam sua aparncia natural verde e manchada ,
considerando-as no maduras ou defeituosas. Se o suco da laranja no tiver cor laranja
intensa, os consumidores iro rejeit-lo, mesmo que no haja alterao no sabor e no
valor nutricional. O Congresso dos Estados Unidos cancelou por duas vezes as decises
da FDA (em 1956 e em 1959) quando esta props a proibio dos corantes utilizados.

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Corantes

245

Os pigmentos naturais de muitos alimentos so instveis ao calor ou oxidao. Dessa


forma, o armazenamento ou o processamento pode causar variaes na cor, mesmo quando
o valor nutricional permanece inalterado. As alteraes que surgem na aparncia de um
produto com o passar do tempo podem levar os consumidores a temerem que o produto
comprado seja ruim ou tenha sido adulterado, principalmente quando se levam em
considerao os casos amplamente divulgados de produtos falsificados. O uso de corantes
pode resolver o problema dos varejistas e fabricantes. Azeitonas maduras, batatas-doces,
alguns molhos e xaropes, bem como outros alimentos, so tingidos principalmente para
garantir sua uniformidade e a aceitabilidade pelos consumidores.
Doces, bolos e outros produtos, como preparaes farmacuticas, so muitas vezes
tingidos com cores vivas. As raes para os animais de estimao so coloridas por
causa dos donos humanos, e no dos animais, que so cegos para cores. Algumas pessoas criticam esses usos considerando-os desnecessrios, ou mesmo levianos, at quando
corantes alimentares naturais so utilizados.
A cor vermelha pode ser produzida naturalmente a partir da raiz seca da beterraba
(vermelho-beterraba) ou de insetos, como o corante carmim de cochonilha (Amrica
Central) e a laca (sudeste asitico). No entanto, os corantes naturais geralmente no so
transparentes, e sua variedade limitada. Os corantes sintticos comearam a substitu-los
no final do sculo XIX. Em 1909, o uso de 21 substncias qumicas foi reconhecido na
Second International Red Cross Conference.
Em 1900, cerca de 80 corantes sintticos eram utilizados para colorir alimentos nos
Estados Unidos. Naquela poca, no havia regulamentaes referentes segurana. Muitos
corantes tambm eram usados para tingir produtos txteis, e apenas a toxicidade aguda
desses corantes foi testada antes que eles fossem utilizados em alimentos. A cronologia
do surgimento de novos corantes mostrada na Tabela10.7. Atualmente, o nmero de
corantes permitidos como aditivos alimentares muito menor e, ainda, est sendo reduzido.
Uma classe grande de corantes orgnicos sintticos o grupo azo. Muitos corantes comerciais
pertencem a essa classe, sobretudo por causa de suas cores vivas, principalmente os vermelhos,

Tabela 10.7 Cronologia dos Corantes Sintticos Recm-desenvolvidos


Ano

Agente

1916
1918
1922
1927
1929
1929
1929
1950
1966
1971

Tartrazina
Yellow AB & OB
Verde Guinea
Verde Rpido
Ponceau SX
Amarelo Crepsculo
Azul Brilhante
Violeta N. 1
Laranja B
Vermelho FD&C N. 40

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246

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

laranjas e amarelos. Os compostos azo contm o grupo funcional (RN = NR9), no qual
R e R9 podem ser radicais arila ou alquila. Existem dois tipos de corantes azo: aqueles que so
solveis em gua e aqueles que no so. Em geral, os corantes azo solveis em gua so menos
txicos, porque so excretados mais rapidamente do corpo. No entanto, os dois tipos podem
ser reduzidos para formar no corpo o grupo amino txico, NH2, juntamente com a ao de
microrganismos como o Streptococcus, o Bacillus pyocyaneus e o Proteus sp. O relatrio
de um bioensaio especfico sobre compostos azo revelou que apenas 12 dos 102 compostos azo
no sofreram reduo at amina. Em 1937, constatou-se que o dimetilaminoazobenzeno ou o
amarelo de metila provocava tumores malignos em ratos. Posteriormente, a carcinogenicidade
do amarelo de metila foi confirmada.

Amaranto (FD&C Vermelho N. 2)


O amaranto o cido 1-(4-sulfo-1-paftilazo)-9-naftol-3,6-dissulfnico; um sal
trissdico (Figura10.11) e um corante azo. Trata-se de um p marrom-avermelhado
com solubilidade em gua de 12g/100mL a 30C. Antes de ser proibido pela FDA,
em 1976, aps indicaes de que induzia tumores malignos em ratos, o amaranto era
utilizado em quase todos os alimentos processados que tinham cor avermelhada ou
acastanhada, inclusive em refrigerantes, sorvetes, molhos para saladas, cereais, misturas para bolo, vinhos, geleias, gomas de mascar, chocolate e caf, bem como em
vrias drogas e cosmticos no nvel de 0,01% a 0,0005%. Em 1973, estima-se que
2,9 milhes de dlares em amaranto foram adicionados a mais de 10 bilhes de dlares
em produtos.
Em estudos de toxicidade, o amaranto (0,5mL de uma soluo a 0,1%) foi injetado sob
a pele de ratos duas vezes por semana durante 365 dias; como resultado, no se observou
o crescimento de tumores. Quando rao contendo 0,2% de amaranto (mdia: 0,1g/kg/
dia) foi utilizada na alimentao de ratos por 417 dias, no foi observada a induo de
tumores. No entanto, observou-se um caso de cncer intestinal quando a alimentao foi
prolongada por mais 830 dias. O comit especial da FAO/OMS determinou que a IDA
seja de 0 a 1,5mg/kg.
Constatou-se que o amaranto metabolizado at derivados amnicos in vivo. O
amaranto reduzido pela D-glicose e pela D-frutose aquosas em temperaturas elevadas,
formando uma mistura de hidrazo e aminas, a qual pode ter importncia toxicolgica. As

FIGURA 10.11
Estrutura do amaranto.

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Corantes

247

FIGURA 10.12
Estrutura da tartrazina.

interaes entre aditivos, como o amaranto, e outros componentes dos alimentos devem
ser consideradas do ponto de vista da toxicologia.

Tartrazina (FD&C Amarelo N 4)


Esse corante o cido 5-hidroxi-1-p-sulfofenil-4-(p-sulfofenilazo)-pirazol-3-carboxlico; um sal trissdico (Figura10.12). Trata-se de um p amarelo que tem sido usado
como aditivo alimentar (corante) desde 1916.
A tartrazina conhecida como o corante menos txico entre os corantes sintticos.
A dose letal oral aguda mediana da tartrazina para camundongos de 12,17g/kg. Ces
da raa Beagle receberam uma dieta contendo 2% de tartrazina durante dois anos e no
apresentaram efeitos adversos, com a possvel exceo de um dos ces, que apresentou
gastrite pilrica. A incidncia de tumores permaneceu inalterada em relao ao grupo
de controle em um estudo no qual alguns ratos receberam uma dieta contendo 1,5% de
tartrazina durante 64 semanas e os outros receberam uma dieta contendo 5,0% desse
corante durante dois anos.
A sensibilidade humana tartrazina registrada com alguma frequncia, e estima-se
que ocorra em 1/10.000 pessoas. O choque anafiltico, uma ameaa potencialmente
fatal, j foi registrado, mas os sintomas citados com mais frequncia so urticria, asma
e prpura (manchas roxas ou azuis na pele ou nas membranas mucosas). Das 97 pessoas
com sintomas alrgicos de um ensaio, 32 apresentaram reaes adversas quando foram
submetidas a um teste de provocao (challenge) com 50mg de tartrazina. Nos testes de
sensibilidade, os mdicos utilizam 0,1 a 10mg de tartrazina.
Nos Estados Unidos, a tartrazina pode ser utilizada em alimentos apenas como corante
(Regulamentaes 8.275 e 8.501, da FDA). No Reino Unido, o uso da tartrazina como
corante alimentar tambm permitido. Em 1966, a FDA estabeleceu que a IDA de 0
a 7,5mg/kg. Se, por um lado, muitos corantes sintticos so txicos quando utilizados
em quantidades grandes o suficiente e muitos tambm carregam a suspeita de serem
carcingenos, por outro lado os corantes naturais nem sempre so seguros. O caramelo,
que d uma tonalidade clara de marrom, contm o carcingeno benzo[a]pireno em
pequenas quantidades; a curcumina, que d a cor amarela ao tempero curry, 15 vezes
mais txica que a tartrazina.

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248

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

AROMATIZANTES
H muitos anos, essncias e aromatizantes naturais e sintticos tm sido utilizados
para intensificar a palatabilidade e, dessa forma, aumentar a aceitabilidade dos alimentos.
Essas substncias qumicas tambm so usadas para produzir imitaes de sabores em
vrios produtos alimentcios, entre eles sorvetes, geleias, refrigerantes e biscoitos. Desde
a metade do sculo XIX, numerosos aromatizantes foram sintetizados. A cumarina foi
sintetizada em 1968; o aroma de baunilha, a vanilina, foi sintetizado em 1874; o aroma
de canela foi criado em 1884 (aldedo cinmico). Por volta do sculo XX, quase 1.000
aromatizantes tinham sido desenvolvidos. Atualmente, mais de 3.000 substncias qumicas
sintticas so utilizadas como aromatizantes.
Como ocorreu com os corantes, a toxicidade dos agentes aromatizantes s comeou a
receber ateno na dcada de 1960. A maioria dos aromatizantes naturais utilizados nos Estados Unidos geralmente reconhecida como segura (GRAS) com base na longa ocorrncia
em alimentos e no grande consumo associados ausncia de efeitos adversos aparentes.
Essas substncias qumicas tm sido utilizadas em grande quantidade na maioria dos
produtos alimentcios, e pouca ateno tem sido dada segurana de seu uso. As indstrias
de produtos alimentcios at tentam produzir substncias qumicas aromatizantes que so
encontradas naturalmente em plantas (as chamadas substncias idnticas s naturais). Como
as preocupaes com relao segurana do uso se concentraram nos aditivos incidentais,
como os pesticidas, presumiu-se que as substncias qumicas aromatizantes naturais no
so perigosas para a sade. No entanto, existem muitas substncias qumicas txicas nos
produtos naturais, e a toxicidade crnica dessas substncias deve ser cuidadosamente revista.

Antranilato de Metila
O antranilato de metila (Figura10.13) um lquido incolor que tem sabor doce,
agradvel, semelhante uva. encontrado nos leos essenciais da laranja, do limo e do
jasmim e amplamente utilizado para criar imitao do aroma da uva Concord. A Tabela10.8

FIGURA 10.13
Estrutura do antranilato de metila.

Tabela 10.8 Toxicidade Aguda do Antranilato de Metila


Animal

DL50 (oral, mg/kg)

Camundongo
Rato
Porquinho-da-ndia

3.900
2.910
2.780

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Aromatizantes

249

mostra a toxicidade aguda do antranilato de metila. Essa substncia provoca algumas


reaes alrgicas na pele humana, o que causou a proibio de seu uso em cosmticos.

Safrol (1-Alil-3,4-Metilenodioxibenzeno)
O safrol um lquido incolor e oleoso que tem sabor doce, picante. utilizado
como agente aromatizante h mais de 60 anos. O leo de sassafrs, que contm 80%
de safrol, tambm usado como condimento. Nos Estados Unidos, a FDA proibiu o
uso do safrol em 1958; muitos outros pases seguiram esse exemplo e tambm proibiram o uso do safrol em aromatizantes. Foi constatado que o safrol, tanto o natural,
encontrado no leo de sassafrs, quanto o sinttico induz, o aparecimento de tumores
hepticos em ratos. A administrao contnua de safrol na dose de 5.000ppm na dieta
total de ratos causou tumores de fgado. Em estudos realizados com ces, nveis de 80
e 40mg/kg de safrol causaram dano heptico extenso, nveis mais baixos provocaram
danos menores, mas no foram observados tumores. In vivo, o safrol d origem ao
metablito 19-hidroxissafrol. As estruturas do safrol e do 19-hidroxissafrol so mostradas na Figura10.14.

Diacetila (2,3-butanodiona)
A diacetila um lquido intensamente amarelado ou amarelo-esverdeado com odor de
manteiga, penetrante, muito forte e que se difunde facilmente; normalmente utilizada
na composio de aromas, que incluem manteiga, leite, nata e queijo. Constatou-se que a
diacetila mutagnica por meio do teste de Ames realizado sob vrias condies diferentes
com cepas de Salmonella typhimurium. Por exemplo, a diacetila revelou ao mutagnica
em cepas TA100 na ausncia de ativao metablica S9 em doses de at 40mM/placa.
Esse composto tambm exibiu ao mutagnica em um ensaio de Ames modificado com
cepas TA100 de Salmonella typhimurium com e sem ativao S9.
A DL50 oral aguda da diacetila para porquinhos-da-ndia foi estimada em 990mg/kg.
A DL50 oral aguda de diacetila para ratos machos foi estimada em 3.400mg/kg, e para
ratas fmeas, a DL50 foi estimada em 3.000mg/kg. Quando se administrou a ratos machos e fmeas uma dose diria de 1, 30, 90 ou 540mg/kg/dia de diacetila em gua por
meio de uma sonda de alimentao por 90 dias, a dose alta produziu anemia, diminuio

FIGURA 10.14
Estrutura do safrol e de seu metablito, o 19-hidroxissafrol.

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250

CAPTULO 10 Aditivos Alimentares

do ganho de peso, aumento do consumo de gua, aumento da contagem de leuccitos e


aumento dos pesos relativos do fgado, rins, glndulas suprarrenais e hipfise. Os dados
relativos teratogenicidade e carcinogenicidade no esto disponveis. Embora a FDA
tenha confirmado o status de substncia GRAS para a diacetila utilizada como agente
aromatizante, h relatos de que carbonilas de baixo peso molecular, como o formaldedo,
o acetaldedo e o glioxal, apresentam alguma toxicidade crnica. Portanto, deve ser feita
uma reviso cuidadosa da toxicidade da diacetila.

INTENSIFICADORES DO SABOR
Pequeno nmero de aditivos alimentares utilizado para modificar o gosto de aromatizantes naturais e sintticos mesmo quando no contribuem diretamente para o sabor; essas
substncias so conhecidas como intensificadores do sabor. A maioria das pessoas est
familiarizada com o uso do sal de cozinha para intensificar o sabor de ampla variedade
de alimentos. O sal pode ser um intensificador eficiente, mesmo em nveis muito abaixo
do limiar de deteco para o gosto salgado, e amplamente empregado em alimentos
processados, como sopas e legumes enlatados.
Outro intensificador bem conhecido o glutamato monossdico (GMS). Periodicamente, seu uso como intensificador desperta preocupao com relao possvel
toxicidade de uma quantidade de glutamato livre ingerida de uma s vez. O uso do GMS
tornou-se controverso por causa da associao desse composto com a chamada sndrome
do restaurante chins. Os sintomas da sndrome, que geralmente autodiagnosticada,
incluem dor de cabea e sonolncia. Por causa desses problemas, as toxicidades aguda
e crnica do GMS tm sido intensamente estudadas. Depois de uma reviso dos dados
disponveis, a FDA confirmou o status de GRAS do GMS nos Estados Unidos. Embora
alguns indivduos apresentem desconforto transitrio aps a ingesto do GMS, esse
composto no representa nenhum risco de leso duradoura.

Leituras complementares sugeridas


Ayres, J.C., Kirschman, J.C. (Ed.) (1981). Impact of Toxicology on Food Processing. AVI Pub.
Co., Westport, Connecticut.
Cosmetic Ingredient Review Expert Panel. (2007). Final report on the safety assessment of HC
Red No. 7. Int. J. Toxicol. 27:45-54.
Matkowski, A. (2008). Plant in vitro culture for the production of antioxidantsA review.
Biotechnol. Adv. Jul 16. [Epub ahead of print]
Whitehouse, C.R., Boullata, J., McCauley, L.A. (2008). The potential toxicity of artificial sweeteners.
AAOHN J. 56:251-259.

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CAPTULO

Substncias Txicas
Formadas durante
oProcessamento
dosAlimentos

11

SUMRIO DO CAPTULO
Hidrocarbonetos Aromticos Policclicos (HAPs)..............................................................252
Ocorrncia...................................................................................................... 253
Benzo[a]pireno (BP)........................................................................................ 254
Produtos da Reao de Maillard......................................................................................257
Aminas Aromticas Policclicas (AAPs)............................................................................259
Ocorrncia...................................................................................................... 259
Toxicidade...................................................................................................... 261
N-Nitrosaminas...............................................................................................................262
Precursores..................................................................................................... 263
Ocorrncia em Vrios Alimentos........................................................................ 263
Toxicidade...................................................................................................... 264
Modo da Ao Txica....................................................................................... 265
Consideraes Gerais....................................................................................... 267
Acrilamida......................................................................................................................267
Mecanismos de Formao da Acrilamida nos Alimentos...................................... 267
Toxicidade...................................................................................................... 269
Modo de Ao................................................................................................. 270
Consideraes Gerais....................................................................................... 270
Irradiao de Alimentos..................................................................................................271

Tcnicas para o processamento de alimentos tm sido utilizadas desde a Antiguidade.


Na Idade da Pedra Lascada (15.000 a.C.), ovos e mel foram submetidos ao cozimento
e secagem. Na Idade da Pedra Polida (9.000 a.C.), tcnicas de defumao foram empregadas na conservao do leite e do vinho. H registros da fermentao de arroz e
de cebolas na Idade do Bronze (35.000 a.C.). O uso de aromatizantes em alimentos
teve incio na Idade do Ferro (1.500 a.C.), e h registros de mtodos de adulterao de
alimentos na era romana (600 a.C.). Na Era Moderna, o desenvolvimento da tecnologia
do processamento de alimentos a qual inclui evaporao, defumao, esterilizao,
pasteurizao, irradiao, pickling, congelamento e envase expandiu consideravelmente
o tempo de armazenamento dos alimentos. Por exemplo, o tratamento com fumaa tornou
possvel o fornecimento de peixes durante todo o ano; e os alimentos envasados podem
ser enviados para qualquer lugar do mundo. Outro mtodo importante de processamento

251
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252

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

de alimentos o cozimento domstico. As tcnicas de cozimento como fritar, tostar,


assar, cozer, grelhar, cozinhar no vapor e ferver aumentam a palatabilidade o sabor,
a aparncia e a textura. O cozimento tambm melhora a estabilidade e a digestibilidade
dos alimentos. Alm disso, elimina patgenos e desativa as substncias txicas que esto
presentes na forma de inibidores enzimticos. Desde a Antiguidade, as pessoas apreciam
a comida preparada em casa.
Nos Estados Unidos, o processamento comercial de alimentos regulamentado pela
FDA e deve satisfazer padres especficos de higiene e segurana. Alguns mtodos de
processamento de alimentos esto na categoria de aditivos alimentares, j que podem
alterar intencionalmente a forma ou a natureza do alimento. As alteraes qumicas de
componentes dos alimentos, como aminocidos, protenas, acares, carboidratos, vitaminas e lipdios, provocadas pela aplicao de calor intenso tm levado alguns a indagar
sobre as consequncias da reduo do valor nutritivo dos alimentos e tambm sobre a
formao de algumas substncias txicas como hidrocarbonetos aromticos policclicos
(HAPs), pirolisatos de aminocidos ou protenas e N-nitrosaminas. Entre as muitas reaes
que ocorrem nos alimentos processados, a reao de Maillard desempenha o papel mais
importante na formao de vrias substncias qumicas, inclusive de substncias txicas.
Durante o processamento, materiais estranhos indesejados podem ser misturados
acidentalmente aos alimentos. Embora as fbricas de alimentos mais modernas sejam
projetadas para evitar qualquer ocorrncia de contaminao dos alimentos durante o
processamento, difcil evitar a presena de nveis baixos de contaminao. Muitos casos
de contaminao acidental por materiais txicos j foram relatados. Em 1955, no Japo,
o fosfato de sdio, um agente neutralizante, foi contaminado com arsenito de sdio e
adicionado ao leite durante o processo de secagem. O leite em p comercial final continha 10 a 50ppm de arsnio. Subsequentemente, foram registrados vrios casos graves
de envenenamento por arsnio.
um equvoco comum acreditar que a radiao gama, utilizada com frequncia na
irradiao de alimentos, produza materiais radioativos em alimentos. Na verdade, embora
a energia eletromagntica utilizada na irradiao seja suficiente para penetrar profundamente nos alimentos e matar ampla variedade de microrganismos, ela est em um nvel
muito abaixo do intervalo necessrio para produzir radioatividade no material-alvo. No
entanto, ainda h algumas incertezas com relao toxicidade das substncias qumicas
que podem ser produzidas durante a irradiao. As energias usadas so suficientes para
produzir radicais livres, que, por sua vez, podem dar origem a substncias qumicas
txicas.

HIDROCARBONETOS AROMTICOS POLICCLICOS (HAPs)


Os hidrocarbonetos aromticos policclicos (HAPs) esto amplamente presentes no
ambiente e em elementos ou objetos do nosso cotidiano, como a gua, o solo, a poeira, a
fumaa dos cigarros, os pneus de borracha, a gasolina, os gros de caf torrados, o po,
a carne tostada e muitos outros alimentos. A Figura11.1 mostra os HAPs tpicos. H
mais de 200 anos, os HAPs so associados a efeitos carcinognicos. Em 1775, Percival

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Hidrocarbonetos aromticos policclicos (HAPs)

253

FIGURA 11.1
Estrutura dos HAPs tpicos.

Pott, um mdico ingls, associou a alta incidncia de cncer de escroto em limpadores de


chamins ao contato contnuo desses trabalhadores com a fuligem. No entanto, as pesquisas sobre a toxicidade dos HAPs progrediu lentamente. Em 1932, o benzo[a]pireno
foi isolado do alcatro da hulha, e tambm foi constatado que esse composto altamente
carcinognico para animais de laboratrio.

Ocorrncia
Uma das fontes alimentcias mais abundantes de HAPs o leo vegetal. No entanto,
possvel que os altos nveis de HAPs presentes nos leos vegetais sejam resultado de

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254

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Tabela 11.1 Hidrocarbonetos Aromticos Policclicos Encontrados nos Alimentos Defumados (ppb)
Alimento
Carne bovina
Queijo
Arenque
Arenque
seco
Salmo
Esturjo
Frankfurters
Presunto

Benzo[a]
antraceno

Benzo[a]
pireno

Benzo[e]
pireno

0,4

1,7

1,0

0,5

2,8

0,8

3,2

Fluoranteno

Pireno

1,2

0,6
2,8
3,0
1,8

0,5
2,6
2,2
1,8

0,4

1,2

3,2
2,4
6,4
14,0

2,0
4,4
3,8
11,2

produo endgena e que a contaminao ambiental desempenhe apenas um papel secundrio. A presena de alguns HAPs em vegetais se deve aparentemente a uma contaminao
ambiental, porque os nveis de HAPs diminuem nos vegetais cultivados longe dos centros
industrializados e das rodovias. A presena de HAPs na margarina e na maionese parece
resultar da contaminao dos leos usados na fabricao desses produtos. Os nveis de
HAPs no solo tambm podem ser bastante altos, at mesmo em reas distantes dos centros industrializados. Nveis de HAPs de 100 a 200ppm no solo foram encontrados em
alguns lugares distantes das populaes humanas. Acredita-se que esses nveis resultem
principalmente de um resduo proveniente da vegetao em decomposio. A importncia
desses nveis relativamente altos de substncias potencialmente carcingenas no solo no
totalmente compreendida.
A prtica de grelhar ou defumar alimentos com carvo vegetal tambm leva sua
contaminao por HAPs (Tabela11.1). Os HAPs so formados principalmente a partir
dos carboidratos cozidos em altas temperaturas na ausncia de oxignio. Grelhar carne
sobre cermica quente ou briquetes de carvo vegetal possibilita que a gordura derretida
entre em contato com uma superfcie muito quente. As reaes que se seguem do
origem a HAPs. Esses produtos sobem com os vapores resultantes do cozimento e so
depositados sobre a carne. De modo similar, o encontro de HAPs nas carnes defumadas
se deve presena dessas substncias na fumaa. Os nveis de HAPs na carne cozida a
uma distncia grande dos carves so mais baixos que os nveis na carne cozida perto
dos carves. Obviamente, o processamento de alimentos produz HAPs. importante
estar consciente da presena de HAPs carcinognicos nos nossos alimentos, e o perigo
que essas substncias representam para a sade pblica global deve ser avaliado e
controlado.

Benzo[a]pireno (BP)
O HAP carcinognico mais conhecido o benzo[a]pireno (BP), que est amplamente
distribudo em vrios alimentos (Tabela11.2).

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Hidrocarbonetos aromticos policclicos (HAPs)

255

Tabela 11.2 Benzo[a]pireno Encontrado em Vrios Alimentos


Alimento

Concentrao (ppb)

Vegetais frescos
leo vegetal
Caf
Ch
Embutido cozido
Embutido quente defumado
Gordura de peru defumada
Fil grelhado na brasa
Costelas grelhadas na brasa

2,85-24,5
0,41-1,4
0,31-1,3
3,9
12,5-18,8
0,8
1,2
0,8
10,5

Tabela 11.3 Quantidade de HAPs Produzida pelo Aquecimento de Carboidratos,


Aminocidos e cidos Graxos a Temperaturas de 500C a 700C (mg/50g)
Amido

D-Glicose

L-Leucina

cido Esterico

HAP

500

700

500

700

500

700

500

700

Pireno
Fluoranteno
Benzo[a]pireno

41
13
7

965
790
179

23
19
6

1.680
1.200
345

1.200
320
58

0,7

18.700
6.590
4.440

Ao que consta, nveis de BP de 0,7 e 17 ppb so formados quando o amido aquecido


entre 370C e 390C e a 650C, respectivamente. Aminocidos e cidos graxos tambm
produzem BP quando aquecidos a altas temperaturas (Tabela11.3). Muitos processos
de cozimento so realizados sob temperaturas na faixa de 370C a 390C; por exemplo, a temperatura na superfcie do po em cozimento pode se aproximar de 400C, e
a temperatura na fritura por imerso em leo varia de 400C a 600C, o que indica que
esses processos produzem um pouco de HAPs, inclusive BP. O departamento de inspeo
de carnes do USDA e da FDA analisaram 60 gneros alimentcios variados e materiais
relacionados em busca de BP. As amostras com nveis relativamente altos de BP so
apresentadas na Tabela11.1.

Toxicidade
O BP um carcingeno de contato razoavelmente potente; por essa razo, tem sido
objeto de testes de carcinogenicidade extensos. A Tabela11.4 mostra a carcinogenicidade
relativa do BP e de outros HAPs. Uma dieta com 25ppm de BP administrada a camundongos durante 140 dias produziu leucemia e adenomas de pulmo, alm de tumores gstricos.
Mais de 60% dos ratos tratados topicamente com aproximadamente 10mg de benzo[a]
pireno trs vezes por semana desenvolveram tumores de pele. A incidncia de tumores de
pele caiu para cerca de 20% quando a dose administrada era de aproximadamente 3mg,
trs vezes por semana. No entanto, em doses acima de 10mg, a incidncia de tumores
cutneos aumentou consideravelmente para quase 100%.

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256

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Tabela 11.4 Carcinogenicidade Relativa de Hidrocarbonetos Aromticos


Policclicos (HAPs) Tpicos
HAP

Atividade Relativa

Benzo[a]pireno
5-Metilcriseno
Dibenzo[a,h]antraceno
Dibenzo[a,i]pireno
Benzo[b]fluoranteno
Benzo[a]antraceno
Benzo[c]fenantreno
Criseno

+++
+++
++
++
++
+
+
+

+++, alta; ++, moderada; +, fraca.

O BP tambm carcinognico quando administrado por via oral. Em um experimento,


doses semanais de mais de 10mg administradas durante 10 semanas provocaram cncer
de estmago, embora nenhum cncer de estmago tenha sido produzido na dose de 10mg
ou menos. Em doses de 100mg, quase 79% dos animais desenvolveram tumores gstricos
no final do experimento.
Quando uma rao com 15ppm de BP foi administrada oralmente a camundongos, a
produo de leucemia, adenomas de pulmo e tumores de estmago foi observada depois
de 140 dias. A Tabela11.5 mostra a incidncia (%) de tumor de estmago observada em
camundongos por causa do BP.

Modo da Ao Txica
O BP transportado atravs da placenta e produz tumores na prole dos animais tratados
durante a gestao. Tumores de pele e pulmo parecem ser as principais leses nos filhotes.
Os mecanismos bioqumicos por meio dos quais o benzo[a]pireno inicia o cncer foram
estudados em detalhes. O benzo[a]pireno no mutagnico nem carcinognico por si s;
primeiramente, ele precisa ser convertido a metablitos ativos. A converso metablica envolve inicialmente uma oxidao mediada pelo citocromo P450, produzindo 7,8-epxido. O
7,8-epxido, por sua vez, sofre uma hidratao mediada pela epxido-hidrolase, originando
Tabela 11.5 Incidncia de Tumor de Estmago Causado por BP em Camundongos
Dose (oral, ppm)

Durao (dias)

Incidncia (%)

30
40-45
50-250
250
250
250
250

110
110
122-197
1
2-4
5-7
30

0
10
70
0
10
30-40
100

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Produtos da reao de maillard

257

FIGURA 11.2
Mecanismos qumicos hipotticos da formao de um agente alquilante a partir do benzo[a]
pireno.

o 7,8-diol, que, aps outra oxidao pelo citocromo P450, produz o diolepxido correspondente. Esse diolepxido altamente mutagnico sem ativao metablica e tambm
altamente carcinognico no local da administrao. O diolepxido do benzo[a]pireno
pode reagir com vrios componentes das clulas; nesse caso, podero surgir mutaes.
Acredita-se que esse seja o evento primrio da carcinognese induzida pelo benzo[a]pireno.
Os mecanismos qumicos hipotticos da toxicidade pelo BP so apresentados na Figura11.2.
Os critrios para considerar os HAPs carcinognicos so: (1) o hidrocarboneto aromtico policclico inteiro deve ser coplanar; (2) um ncleo fenantreno deve estar presente
junto com alguns substituintes, de preferncia pelo menos um anel de benzeno adicional;
(3) o lado convexo (C4 C5) da poro fenantreno no pode apresentar substituintes.

PRODUTOS DA REAO DE MAILLARD


Em 1912, o qumico francs L. C. Maillard teorizou a reao que responsvel pelos
pigmentos marrons e pelos polmeros produzidos pela reao do grupo amino de um
aminocido com o grupo carbonila de um acar. Maillard tambm props que a reao
entre as aminas e as carbonilas estava implicada na leso observada in vivo; de fato,
provou-se, posteriormente, que a reao de Maillard d incio a certos tipos de leses em
sistemas biolgicos.
A reao de Maillard tambm chamada de reao de escurecimento no enzimtico.
Ela ocorre rapidamente em qualquer matriz com aminas e carbonilas que seja aquecida.
A Figura11.3 traz um resumo da reao de Maillard.

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258

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

FIGURA 11.3
Diagrama esquemtico da reao de Maillard.

Essa reao d origem a muitas substncias qumicas, alm dos pigmentos marrons e
dos polmeros. Por causa da grande variedade de constituintes, a mistura obtida a partir
da reao de Maillard apresenta muitas propriedades qumicas e biolgicas diferentes:
cor marrom, odor de tostado ou defumado caractersticos, pr-oxidantes e antioxidantes,
mutgenos e carcingenos ou, talvez, antimutgenos e anticarcingenos. prtica comum
utilizar o chamado sistema modelo de escurecimento de Maillard, que consiste em um
acar simples e um aminocido, para investigar sistemas alimentares complexos reais.
Muitos testes de mutagenicidade realizados com os produtos dos sistemas modelos de escurecimento de Maillard tiveram seus resultados registrados. Alguns dos sistemas modelos
de Maillard que produziram materiais mutagnicos so apresentados na Tabela11.6.
Tabela 11.6 Materiais Mutagnicos Produzidos a partir do Sistema Modelo de
Maillard
Sistema Modelo

Cepas de Salmonella typhimurim

D-Glicose/cisteamina

TA 100 sem S9a


TA 98 com S9
TA 98 sem S9
TA 1538 sem S9
TA 98 com S9
TA 98 com S9
TA 100 com S9
TA 98 com S9
TA 98 com S9
TA 98 com S9
TA 100 com S9
TA 98 com S9
TA 100 com S9

Cicloteno/NH3
L-ramnose/NH3/H2S
Maltose/NH3
Amido/glicina
Lactose/casena
Amido da batata/(NH4)3CO3
Diacetila/NH3

Ativao metablica.

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Aminas aromticas policclicas (AAPs)

259

AMINAS AROMTICAS POLICCLICAS (AAPs)


Ocorrncia
No final de da dcada de 1970, constatou-se que pirolisatos obtidos de vrios alimentos
apresentavam mutagenicidade. No entanto, os HAPs formados na superfcie queimada
de certos alimentos, como a carne bovina e o peixe grelhado, no puderam ser responsabilizados por essa capacidade mutagnica. A Tabela11.7 mostra a atividade mutagnica
de pirolisatos obtidos de alguns alimentos.
Algumas classes de alimentos cozidos ricos em protenas, como a carne bovina, o
frango, os peixes e os mariscos secos, tenderam a ser mais mutagnicas que outras, sendo
que o grau de aquecimento influenciou o nvel da atividade mutagnica. As amostras de
leite, queijo, gros e de vrios tipos de feijes que receberam o grau mais elevado de calor,
apesar de ficarem intensamente queimadas, mostraram-se apenas fracamente mutagnicas
ou no mutagnicas. Constatou-se que o hambrguer cozido em altas temperaturas
mutagnico. Contudo, a mutagenicidade estava limitada s camadas superficiais, onde a
maioria dos pirolisatos encontrada. Por outro lado, nenhuma atividade mutagnica foi
encontrada em amostras comparveis de carne de hambrguer no cozida. A formao
dessas substncias mutagnicas parece depender da temperatura. Por exemplo, no caldo
de carne aquecido, a formao de mutgenos dependente da temperatura foi determinada
quantitativamente.
Posteriormente, descobriu-se que os elementos mutagnicos dos pirolisatos do triptofano eram compostos heterocclicos que continham nitrognio. Durante o cozimento de
alimentos ricos em protenas, ocorre principalmente a produo de um grupo de aminas
aromticas policclicas (AAPs). Suas estruturas so mostradas na Figura11.4.
As AAPs so divididas em dois grupos. O aquecimento de uma mistura de creatina/
creatinina, aminocidos e acares produz AAPs do tipo imidazoquinolina (IQ). A AAP
do tipo IQ tem um anel imidazol (isto , um anel que formado a partir da creatina). As

Tabela 11.7 Mutagenicidade de Pirolisatos Obtidos de certos Alimentos


Aquecidos a Temperaturas Diferentes
Cepas Revertentes de TA98+S-9/0,1g da Amostra
Alimento

250C

Carne bovina
Frango
Ovo, inteiro
Peixe-espada, in
natura
Enguia, in natura
Lula, seca
Bonito-listado, seco
Alga marinha, Nori

269
1.220

300C

400C

178
661
121
849

11.400
15.120
4.750
12.320

309
8.000
24.300
260

6.540
4.490
6.200
3.040

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CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

FIGURA 11.4
Estrutura de AAPs tpicas.

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Aminas aromticas policclicas (AAPs)

261

AAPs do tipo IQ so: IQ, MeIQ, IQx (estrutura no mostrada), MeIQx, 4,8-DiMeIQx
(estrutura no mostrada) e PhIP. A formao dessas AAPs resulta do tratamento pelo calor
que provoca a ciclizao da creatinina, originando a poro imidazol da molcula. As
pores restantes da estrutura molecular provm das piridinas e pirazinas formadas por
meio da degradao de aminocidos (Strecker) e da quebra de produtos b-dicarbonlicos
formados pela reao de Maillard. A outra categoria de AAPs, as chamadas AAPs do
tipo no IQ, composta de produtos da pirlise formados a partir do triptofano: Trp-P-1,
Trp-P-2, Glu-P-1, Glu-P-2, AaC e MeAaC.

Toxicidade
Quanto toxicidade aguda, as AAPs Trp-P-1 e Trp-P-2 so txicas para os animais. A
DL50 (intubao intragstrica) da Trp-P-1 de 200mg/kg para camundongos, 380mg/kg
para hamsters srios dourados e de 100mg/kg para ratos. A Trp-P-2 levemente mais
txica que a Trp-P-1. Os animais que receberam dose superior DL50 geralmente morreram em convulses dentro de uma hora. As Trp-P-1 e Trp-P-2 induzem uma reao
inflamatria local quando injetadas subcutaneamente.
O trabalho inicial sobre o isolamento e a produo dessas substncias teve como base
sua mutagenicidade. Elas tambm so encontradas em menor quantidade na carne bovina
frita. Vrios outros mutgenos dessa classe tambm esto presentes na carne cozida.
Extratos de carne bovina, que contm IQ e MeIQx, so convertidos metabolicamente em
mutgenos ativos pelo tecido heptico de vrias espcies de animais e de seres humanos.
Embora essas substncias sejam mutgenos altamente potentes, elas so carcingenos
moderadamente fracos para ratos. Subsequentemente aos estudos sobre a mutagenicidade
desses pirolisatos, demonstrou-se a carcinogenicidade do triptofano (Trp-P-1 e Trp-P-2) e
da glutamina (Glu-P-1) com a utilizao de animais como ratos, hamsters e camundongos.
Por exemplo, incidncia alta de tumores foi observada em camundongos alimentados com
dieta que continha Trp-P-1 ou Trp-P-2. Camundongos tratados com Trp-P-1, Trp-P-2,
Glu-P-1 e Glu-P-2 apresentaram incidncia alta de hepatoma. Entre os camundongos, as
fmeas mostraram-se mais sensveis que os machos.
Os vrios relatos indicam que tanto os pirolisatos de aminocidos quantos os de
protenas podem agir como carcingenos nos tratos alimentares de animais de laboratrio.
Uma pesquisa extensa est sendo realizada para determinar se as AAPs produzidas durante
o processo de cozimento so perigosas para os seres humanos. Em alguns casos, foi
possvel identificar os mutgenos produzidos sob condies normais de cozimento. Por
exemplo, os principais agentes mutagnicos do peixe grelhado so a imidazoquinolina
(IQ) e a metilimidazoquinolina (MeIQx) Figura11.4.
A Tabela11.8 mostra a mutagenicidade de uma AAP tpica e a mutagenicidade de
carcingenos conhecidos em cepas TA98 de S. typhimurium com ativao microssomal S9.
Algumas AAPs, como a IQ e a MeIQ, exibem forte atividade mutagnica. Embora a
Trp-P-1, a Trp-P-2 e a Glu-P-1 sejam altamente mutagnicas so mais mutagnicas
que o conhecido carcingeno aflatoxina B1 , elas so muito menos carcinognicas que
a aflatoxina B1. Esse fato pode resultar de alta atividade de iniciao acompanhada de
baixa atividade de promoo. Supondo que as AAPs possam ser ativadas metabolicamente

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CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Tabela 11.8 Atividade Mutagnica das AAPs Tpicas Encontradas em Alimentos


em Cepas TA98 de Salmonella typhimurium com Ativao Microssomal S9
AAP

Encontrada em

MeIQ
IQ
MeIQx
Trp-P-1
Glu-P-1
Trp-P-1

Sardinha grelhada
Carne bovina frita
Carne bovina frita
Sardinha grelhada
Pirolisato do cido glutmico
Sardinha grelhada, carne
bovina grelhada
Siba seca, grelhada
Milho
Carne bovina grelhada

Glu-P-2
Aflatoxina B1
Benzo[a]pireno

Revertentes/mg
661.000
433.000
145.000
104.000
49.000
39.000
1.900
6.000
320

nos seres humanos tanto por N-oxidao quanto por O-acetilao, a carcinogenicidade desses potentes mutgenos seria explicada pela produo de metablitos altamente reativos
que formam adutos com o DNA. A atividade das enzimas humanas em relao a alguns
substratos comparvel atividade das enzimas do rato, uma espcie que desenvolve
rapidamente tumores quando essas AAPs so adicionadas sua dieta diria. Por essa
razo, essas AAPs devem ser consideradas potenciais carcingenos humanos.

N-NITROSAMINAS
H sculos, o homem utiliza misturas de sais inorgnicos, como o cloreto de sdio e
o nitrito de sdio, para curar a carne e certos produtos da pesca. Alguns pases, com exceo dos Estados Unidos, tambm permitem a adio de nitrato na produo de algumas
variedades de queijo.
O on nitrito desempenha pelo menos trs papis importantes na cura da carne. Em
primeiro lugar, tem ao antimicrobiana. Mais especificamente, ele inibe o crescimento
do microrganismo que produz a toxina botulnica, o Clostridium botulinum. Descobriu-se
recentemente que a reduo de bactrias ou a ao da cura resulta do on nitrito. No
entanto, o mecanismo e os cofatores dessa ao antimicrobiana ainda no so claramente
compreendidos.
O nitrito tambm confere cor vermelha atraente carne durante a cura. Esses pigmentos so formados quando o nitrito reduzido a xido ntrico, que ento reage com a
mioglobina e a hemoglobina. Se esses pigmentos no se formassem, as carnes curadas
teriam cor acinzentada pouco apetitosa.
Por fim, o nitrito d um sabor curado bastante apetitoso ao bacon, s frankfurters,
ao presunto e a outros produtos crneos. Em geral, pelo fato de as carnes curadas muitas
vezes serem armazenadas sob condies anaerbicas por perodos longos, a cura muito
importante para garantir a segurana desses alimentos.

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N-Nitrosaminas

263

FIGURA 11.5
Estrutura da dimetilnitrosamina.

Precursores
A nitrosao de aminas secundrias e tercirias produz nitrosaminas estveis.
As aminas primrias do origem a compostos nitrosos instveis. A velocidade da
reao depende do pH, e o valor mximo do pH est perto de 3,4. A nitrosao das
aminas fracamente bsicas mais rpida que a das aminas mais fortemente bsicas.
Vrios nions, como o tiocianato e os nions de halognios, favorecem o processo de
nitrosao; por outro lado, antioxidantes, como o ascorbato e a vitamina E, inibem
a reao de destruio do nitrito. A dietilnitrosamina (DEN) e a dimetilnitrosamina
(DMN) so encontradas no suco gstrico de animais de laboratrio e de seres humanos
alimentados com dietas que contm aminas e nitrito. Sabe-se tambm que a reao
de nitrosao ocorre durante o aquecimento a altas temperaturas de alimentos como
o bacon, que contm nitrito e certas aminas. A Figura11.5 mostra a estrutura tpica
das N-nitrosaminas.

Ocorrncia em Vrios Alimentos


Nitratos so encontrados em ampla variedade de alimentos, tanto curados como no
curados. Nos alimentos curados, o nvel de nitratos varia de 10 a 200ppm, dependendo
do pas. Foi constatado que todas as carnes curadas contm nitrosaminas (Tabela11.9),
e os nveis mais altos aparecem nas carnes curadas que foram submetidas a temperaturas
relativamente elevadas. importante destacar que os nveis de nitrosaminas detectados
em diversos alimentos so bastante variveis. As razes para essa variabilidade no so
claras, mas parece ser dependente do tipo de alimento e das condies do laboratrio
que realiza os testes.

Tabela 11.9 Teor de Nitrosamina em Carnes Curadas Comuns


Carne

Nitrosamina

Nvel (ppb)

Embutido defumado

Dimetilnitrosamina
Dietilnitrosamina
Dimetilnitrosamina
Dimetilnitrosamina
Dimetilnitrosamina
Nitrosoprolina

<6
<6
11-84
1-4
1-40
1-40

Frankfurters
Salame
Bacon frito

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264

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Foi constatado que os nveis de nitrosaminas volteis em pr-misturas de condimentos,


como aquelas utilizadas na preparao de embutidos, eram extraordinariamente altos.
Essas pr-misturas continham condimentos com aminas secundrias e uma mistura para
cura que inclua nitrito. Nitrosaminas volteis formavam-se espontaneamente nessas pr-misturas durante os longos perodos de armazenamento. O problema foi resolvido quando
os condimentos e a mistura para a cura passaram a ser combinados um pouco antes do uso.
O nitrato encontrado com frequncia em nveis relativamente altos (1.000 a
3.000ppm) nos vegetais. Em produtos agrcolas, como repolho, couve-flor, cenoura,
aipo e espinafre, os nveis de nitrato so variveis, e as causas exatas no so conhecidas.
Estima-se que a ingesto diria de nitratos e nitritos pelos norte-americanos adultos seja
de 100mg por dia. Os vegetais, principalmente os vegetais folhosos e as razes, so responsveis por mais de 85% do total, e as carnes curadas contribuem com cerca de 9%.
Em certas reas, a gua dos poos contm nveis altos de nitrato. Embora a exposio dos
produtos crneos possa ter diminudo nos ltimos anos, o uso de nitratos em fertilizantes
indica que os vegetais continuaro a ser uma fonte significativa de nitratos.
No entanto, no se encontram quantidades considerveis de nitritos reduzidos na
maioria dos alimentos. O trato intestinal outra fonte de nitritos nos seres humanos. A
maior parte dos nitritos ingeridos provm da saliva; estima-se que a saliva contribua com
8,6mg da ingesto diria total dos 11,2mg proveniente da dieta.
A anlise de algumas cervejas tambm mostrou variabilidade considervel nos nveis de
nitrosaminas. Embora a concentrao mdia de nitrosaminas volteis tanto na cerveja americana
quanto na importada seja geralmente bastante baixa, os nveis em determinadas amostras podem
chegar a 70 ppb de DMN. Logo foi constatado que as cervejas produzidas com malte submetido
secagem por fogo direto em vez de ar apresentavam os nveis mais altos de nitrosaminas.
Descobriu-se que o processo de secagem com fogo direto introduzia nitrito na mistura do malte.
Os fabricantes de cerveja domstica logo adotaram o processo de secagem pelo ar.
Constatou-se que o aquecimento de outros produtos tratados com nitritos, como a rao
animal, tambm produz nitrosaminas. Na Noruega, em 1962, depois de uma epidemia
de envenenamento alimentar de ovinos, nveis extremamente altos de nitrosaminas
foram detectados na farinha de arenque tratada com nitrito como conservante. Carneiros
e ovelhas apresentaram doena heptica grave e muitos morreram. Posteriormente, foi
constatado que a taxa de formao espontnea de nitrosamina no peixe tratado com nitrito
dependia da temperatura da preparao aps a adio do nitrito. Assim, o peixe refrigerado
tratado com nitrito no tinha mais nitrosamina que o peixe fresco tratado com nitrito, mas
o aquecimento do peixe aumentava a taxa de formao de nitrosaminas aps a adio de
nitrito. Foi proposto que os nveis maiores de nitrosaminas encontrados no peixe aquecido
se deviam pelo menos em parte a concentraes maiores de aminas secundrias que
resultavam da degradao das protenas durante o processo de aquecimento.

Toxicidade
Vrias nitrosaminas foram submetidas a uma anlise que avaliava sua atividade
carcinognica. Das mais de 100 substncias alimentcias analisadas at agora,
constatou-se que aproximadamente 80% so carcinognicas para pelo menos uma

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N-Nitrosaminas

265

espcie de animal. Na verdade, a DEN ativa em 20 espcies de animais. Como


consequncia, a DMN e a DEN so dois dos carcingenos mais potentes desse grupo.
A administrao de uma dieta com 50ppm de DMN produz tumores hepticos
malignos em ratos em 26 a 40 semanas. Doses mais altas de DMN produzem tumores
renais. Quando a dose de DEN reduzida para menos de 0,5mg/kg, o intervalo
de tempo entre a administrao da dose e o surgimento dos tumores aumenta, e a
produo total de tumores permanece aproximadamente a mesma. Quando a dose
menor que 0,3mg/kg, o intervalo de tempo de 500 dias e, por fim, quando a dose
de 0,075mg/kg, o intervalo de tempo aumenta para 830 dias. Ainda no h uma
dose limite clara para a carcinogenicidade das nitrosaminas da dieta.

Modo da Ao Txica
As nitrosaminas, como outros grupos de carcingenos qumicos, precisam ser ativadas metabolicamente para se tornarem txicas. O processo de ativao mediado
por enzimas e envolve, pelo menos em alguns casos, a hidroxilao do carbono a. A
Figura11.6 mostra os mecanismos de formao hipotticos de um agente alquilante
a partir de nitrosaminas.

FIGURA 11.6
Mecanismos de formao hipotticos de um agente alquilante a partir de nitrosaminas.

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266

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Tabela 11.10 Stios dos Tumores Produzidos por Compostos N-Nitrosos


Stio

Composto

Pele
Nariz
Seio nasal
Lngua
Esfago
Estmago
Duodeno
Clon
Pulmo
Brnquios
Fgado
Pncreas
Rim
Bexiga urinria
Encfalo
Medula espinal
Timo
Linfonodos
Vasos sanguneos

Metilnitrosoureia
Dietilnitrosamina
Dimetilnitrosamina
Nitroso-hexametileneimina
Nitroso-heptametileneimina
Etilbutilnitrosamina
Metilnitrosoureia
Cicasina
Dietilnitrosamina
Dietilnitrosamina
Dimetilnitrosamina
Nitrosometiluretano
Dimetilnitrosamina
Dibutilnitrosamina
Metilnitrosoureia
Nitrosotrimetilureia
Nitrosobutilureia
Etilnitrosoureia
Nitrosomorfolina

Em seu efeito carcinognico, as nitrosaminas exibem alta especificidade pelos rgos


(Tabela11.10). Por exemplo, a DMN um carcingeno heptico ativo com alguma
atividade sobre os rins, e a benzilmetilnitrosamina tem especificidade pelo esfago. Essa
especificidade pelos rgos resulta aparentemente, pelo menos em parte, do metabolismo
que ocorre em um stio especfico.
A administrao de certas nitrosaminas a animais em gestao pode resultar no
aparecimento de cncer na prole. O momento da administrao parece ser decisivo. Por
exemplo, nas ratas, a administrao dos carcingenos deve ocorrer aps o 10 dia de
gestao para produzir cncer nos filhotes, e os fetos so mais sensveis um pouco antes
do termo. Esse desenvolvimento da sensibilidade coincide com o desenvolvimento do
sistema de ativao metablica dos fetos. Alm disso, comparados aos adultos, os fetos
parecem ser especialmente sensveis aos efeitos carcinognicos dessas substncias. Por
exemplo, quando se administram fmea gestante apenas 2mg/kg, que correspondem
a 2% da dose carcinognica necessria para os adultos, a N-nitrosoetilureia causa uma
resposta carcinognica no sistema nervoso da prole.
Em pH cido, o on nitrito pode ser protonado e formar cido nitroso (HNO2). O anidrido do cido nitroso, o N2O3, presente em equilbrio com o cido nitroso, pode provocar
a nitrosao de vrios compostos, principalmente das aminas secundrias e tercirias.
Os ons de haletos e o on tiocianato, presentes nos alimentos e nos lquidos digestivos,
podem catalisar a formao de compostos N-nitrosos.

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Acrilamida

267

Consideraes Gerais
Os esforos para reduzir a formao de nitrosaminas nas carnes curadas tm sido
muito bem-sucedidos. A simples adio de um agente redutor, como o eritorbato ou o
ascorbato, mistura da cura diminuiu significativamente ou eliminou a formao de nitrosaminas no produto final. Atualmente, os fabricantes domsticos de produtos crneos
curados geralmente adicionam esses agentes redutores mistura da cura junto com a
quantidade mnima de nitrito necessria para alcanar o efeito desejado. No entanto, as
nitrosaminas encontradas nos alimentos so quase exclusivamente altamente volteis.
No momento, sabe-se muito pouco sobre as concentraes de nitrosaminas no volteis
presentes nos alimentos.
difcil avaliar o risco dos nitritos e nitrosaminas da dieta para a sade humana, principalmente porque catalisadores e inibidores da nitrosao podem estar presentes em uma
refeio comum. Conforme discutido na seo anterior, a reduo in vivo do on nitrato
ubquo a nitrito parece ser a principal fonte de nitrito ingerido, contribuindo com mais
de trs vezes o nvel do nitrito ingerido junto com as carnes curadas da dieta americana
mdia. Alm disso, h fontes no dietticas significativas de exposio a nitrosaminas e a
compostos nitroestveis, entre elas o tabaco, alguns produtos farmacuticos e cosmticos
e leos de corte usados na indstria. Isolar os efeitos resultantes da dieta apenas parece
ser impossvel. Contudo, prudente minimizar as exposies controlveis.

ACRILAMIDA
A acrilamida (CH2 = CHCONH2) uma substncia qumica importante para as
indstrias; mais especificamente, ela utilizada em todo o mundo na sntese da poliacrilamida. A poliacrilamida usada para diversos fins: para a remoo de slidos suspensos em guas residuais de indstrias, como condicionador de solo, agente cimentante,
surfactante para misturas de herbicidas, fase estacionria para separaes laboratoriais
e em frmulas de cosmticos. Como a acrilamida se forma a partir da degradao da
poliacrilamida, sabe-se que a acrilamida permanece na gua potvel por muitos anos e,
como consequncia, pode entrar na cadeia alimentar.
No entanto, em abril de 2002, a descoberta de nveis significativos de acrilamida
em alimentos base de amido processados por meio de calor, como as batatas chips e
as batatas fritas, levou realizao de estudos intensivos que confirmaram a presena
e quantificaram os nveis de acrilamida. Alm disso, a descoberta de acrilamida em
alimentos atraiu a ateno mundial, porque essa substncia considerada um provvel
carcingeno, neurotxico e genotxico humano. A Tabela11.11 mostra as quantidades
de acrilamida encontradas em produtos alimentcios comuns.

Mecanismos de Formao da Acrilamida nos Alimentos


A reao de escurecimento de Maillard, que ocorre entre um acar e um aminocido, destacou-se como o mecanismo mais provvel para a formao de acrilamida
nos alimentos cozidos. Registrou-se a formao de quantidades significativas de
acrilamida (221mg/mol de aminocido) em um sistema modelo de escurecimento,

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268

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Tabela 11.11 Quantidade de Acrilamida Encontrada em Vrios Alimentos


Alimento

Quantidade (ppb)

N. de Itens

Alimento para bebs


Batatas fritas
Batatas chips
Alimentos com protenas
Pes e produtos de panificao
Cereais
Salgadinhos
Frutas secas e manteiga de frutas secas
(nozes, amndoas etc.)
Bolachas Cream crackers
Produtos com chocolate
Biscoitos
Caf
Alimentos secos

17-130
70-1.036
117-2.764
22-116
10-354
47-266
111-1.168
28-457

7
17
16
8
10
8
6
8

41-504
45-909
36-199
275-351
11-1.184

4
7
4
5
4

que consistia em uma mistura equimolar de L-asparagina e glicose aquecida a 185C.


Quando asparagina e glutamina, que tm a mesma poro amida no final de suas
molculas, foram aquecidas isoladamente a 180C durante 30 minutos, formaram-se
0,99mg/g e 0,17mg/g de acrilamida, respectivamente. Por outro lado, a adio de
glicose asparagina aumentou a formao de acrilamida para 1.200mg/g. Alm disso, a formao de acrilamida aumentou de 117mg/g para 9.270mg/g com a adio
de glicose a um sistema que consistia em asparagina, amido de batata e gua. Esses
resultados sugerem que a asparagina e compostos carbonlicos como a glicose, o
gliceraldedo e a acrolena desempenham um papel importante na formao da
acrilamida nos alimentos cozidos. A Figura11.7 mostra o mecanismo de formao
hipottico da acrilamida nos alimentos.
A principal rota para a formao da acrilamida a partir da asparagina, cuja molcula
tem uma poro amida. Um composto carbonlico, como a glicose, parece acelerar a
formao da acrilamida via formao de uma base de Schiff, como mostrado no esquema I. A acrilamida tambm formada em uma rota secundria a partir da acrolena
que, por sua vez, produzida pelo tratamento de um glicerdeo com altas temperaturas,
como mostrado no esquema II. A acrolena rapidamente formada do glicerol que
produzido a partir de um glicerdeo. Assim que a acrolena se forma, sofre oxidao,
dando origem ao cido acrlico, que subsequentemente reage com amnia proveniente
de um aminocido, produzindo acrilamida sob altas temperaturas. A amnia forma-se a
partir de um aminocido submetido degradao de Strecker na presena de um composto carbonlico. O radical da acrolena pode-se formar por meio de tratamento com altas
temperaturas. Esse radical, ento, reage com um radical amino, que tambm tem origem
em um aminocido em altas temperaturas, formando por fim a acrilamida.

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Acrilamida

269

FIGURA 11.7
Mecanismo de formao hipottico da acrilamida em alimentos.

Toxicidade
At o encontro da acrilamida em alimentos, em 2002, acreditava-se que a exposio
humana a essa substncia resultasse do contato cutneo com monmeros slidos e da
inalao de poeira e vapor em ambientes de trabalho. No entanto, atualmente, a principal
preocupao pblica com relao exposio acrilamida est concentrada na ingesto
de alimentos ricos em amido submetidos a altas temperaturas, como as batatas chips e
as batatas fritas.
Quanto toxicidade aguda da acrilamida, a DL50 oral dessa substncia para ratos est
dentro do intervalo de 159mg/kg a 300mg/kg de peso corporal e a DL50 drmica para
coelhos de 1.680mL/kg. Quanto toxicidade subcrnica, a administrao oral repetida
de acrilamida a ratos em doses de 20mg/kg de peso corporal/dia e superiores produziram
neuropatia perifrica, atrofia da musculatura esqueltica e diminuio dos parmetros
eritrocitrios. Em macacos, os sinais clnicos da neuropatia perifrica surgiram na dose
de 10mg/kg de peso corporal/dia por at 12 semanas. O estudo sobre a genotoxicidade
revelou que a acrilamida causou alta frequncia de trocas e quebras de cromtides-irms
em camundongos alimentados com dieta com 500ppm durante trs semanas.
Muitos exames laboratoriais mostraram que a acrilamida causa vrios tipos de tumores
em ratos e camundongos. Quando ratos machos e fmeas receberam 3,0mg/kg de peso
corporal/dia de acrilamida pela gua potvel durante dois anos, observou-se aumento na
incidncia de tumores de escroto, glndula suprarrenal, tireoide, mama, cavidade oral e

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270

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

tero. No entanto, no existem evidncias definitivas de que a acrilamida produza tumores


em seres humanos. Estudos epidemiolgicos realizados com trabalhadores de fbricas
que produzem acrilamida no forneceram evidncias conclusivas da carcinogenicidade
humana. A EPA classificou a acrilamida como B2, um provvel carcingeno humano, a
IARC (International Agency for Research on Cancer) classificou como 2B, um possvel
carcingeno humano, e a ACGIH (American Conference of Industrial Hygienists) classificou como A3, carcingeno confirmado para animais, com relevncia desconhecida
para seres humanos.

Modo de Ao
A acrilamida tem dois stios reativos: a dupla ligao conjugada e o grupo amida. A
dupla ligao eletroflica pode participar de reaes nucleoflicas com grupos funcionais
que tm hidrognio ativo tanto in vitro como in vivo. Eles incluem o SH da cistena, da
homocistena e da glutationa, grupos a-NH2 de aminocidos livres e resduos N-terminal
de aminocidos de protenas, o -NH2da lisina e o grupo NH do anel da histidina.
Em camundongos, o principal metablito formado a partir da acrilamida pela via do
citocromo P450 a glicidamida (Figura11.8). A acrilamida pode ser conjugada pela
glutationa-S-transferase (GST) a N-acetil-S-(3-oxopropil)cistena ou reagir com o citocromo P450 (CYP450) produzindo glicidamida. Alguns estudos sobre o metabolismo
da acrilamida mostram que a GST do fgado, dos rins, do encfalo e dos eritrcitos tem
capacidade significativa de se ligar acrilamida. Tanto a acrilamida quanto a glicidamida
so eletroflicas e podem formar adutos com os grupos sulfidrila (SH) da hemoglobina
e de outras protenas. Contudo, os dados relativos ao potencial da acrilamida para formar
adutos com o DNA so limitados. Quando nucleosdeos isolados foram incubados com
acrilamida in vitro, a produo de adutos e a taxa de formao foram baixas.

Consideraes Gerais
Desde a descoberta da acrilamida em alimentos cozidos, surgiram numerosos estudos
para reduzir a formao dessa substncia. Alguns estudos se concentram em como reduzir
o teor de asparagina dos alimentos. Outros estudos procuram um mtodo de cozimento
que minimize a formao da acrilamida. Entretanto, ainda no h uma soluo satisfatria para esse problema. A FAO (Organizao das Naes Unidas para Agricultura e
Alimentao) e a OMS aconselham os consumidores a no cozinhar excessivamente os

FIGURA 11.8
Formao da glicidamida a partir da acrilamida.

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Irradiao de alimentos

271

FIGURA 11.9
Formao da acrilamida e de substncias qumicas aromatizantes em temperaturas diferentes.

alimentos, ou seja, a no cozinhar por muito tempo ou usando temperaturas muito altas.
Ao evitar o tratamento com altas temperaturas e o cozimento por tempo prolongado,
reduz-se a formao de acrilamida nos alimentos cozidos e sacrificam-se os aromas de
grelhado e tostado to apreciados. A Figura11.9 mostra a relao entre a acrilamida e
a formao de substncias qumicas aromatizantes. Se o cozimento for mantido a uma
temperatura abaixo de 150C, as substncias qumicas aromatizantes to desejveis
no sero formadas. Portanto, com base nos conhecimentos atuais sobre a acrilamida, a
FDA voltou a enfatizar seu conselho tradicional para que se consuma dieta equilibrada,
composta por uma variedade de alimentos com pouca gordura e ricos em gros com
muitas fibras, alm de frutas e legumes. Novas recomendaes relativas aos mtodos de
cozimento sero feitas sempre que novas informaes cientficas forem obtidas.

IRRADIAO DE ALIMENTOS
Nos Estados Unidos, o processamento comercial de alimentos est sujeito s regulamentaes da FDA e deve satisfazer os padres especificados de higiene e segurana.
Em certas situaes, os mtodos de processamento de alimentos esto sob a categoria de
aditivos alimentares, j que podem alterar intencionalmente a forma ou a natureza dos
alimentos. O uso de radiao ionizante para conservar os alimentos cai nessa categoria.
A radiao gama utilizada com frequncia para irradiar alimentos. Os raios gama
so uma forma de radiao eletromagntica produzida por elementos radioativos como o
cobalto-60 e o csio-137. Essas fontes emitem radiao com energias de at 10 milhes
de eltrons-volt (MeV). Isso suficiente para penetrar profundamente nos alimentos, mas
est muito longe do intervalo necessrio para produzir radioatividade no material-alvo.

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272

CAPTULO 11 Substncias Txicas Formadas durante...

Uma vez que no h contato direto entre a fonte e o alvo, no existe um mecanismo capaz
de produzir radioatividade nos alimentos irradiados.
Estudos sobre o uso da radiao ionizante na conservao dos alimentos tiveram incio
um pouco depois da Segunda Guerra Mundial, quando grande nmero de aplicaes
potenciais foi identificado. A radiao ionizante pode esterilizar alimentos, controlar
a deteriorao microbiana e infestaes de insetos e inibir a germinao indesejada. A
irradiao de alimentos tem o potencial de reduzir substancialmente as aplicaes de pesticidas ps-colheita para evitar a deteriorao causada por insetos e fungos. A irradiao
pode ser utilizada para destruir a Salmonella nos casos em que o tratamento pelo calor
no possvel, por exemplo, no frango congelado.
Apesar da irradiao apresentar grande potencial como tcnica de conservao de
alimentos, esse processo ainda muito mal compreendido e controverso. Parte da resistncia ao processo tem origem na aparente confuso entre irradiado e radioativo.
A irradiao de alimentos com radiao gama , de alguma forma, anloga esterilizao
de equipamentos mdicos com luz ultravioleta. Ambos os processos so capazes de matar
ampla gama de microrganismos por meio da radiao.
Alguns crticos indagam sobre a toxicidade das substncias qumicas que podem ser
produzidas durante a irradiao. A energia utilizada suficiente para produzir radicais
livres, que podem combinar-se uns com os outros ou formar novas ligaes com outros
compostos que podem estar presentes. No entanto, vale lembrar que bem provvel que os
tratamentos com calor normalmente utilizados no processamento de alimentos produzam
grau mais alto de alteraes qumicas do que a irradiao.

Leituras complementares sugeridas


Claus, A., Carle, R., Schieber, A. (2008). Acrylamide in cereal products: A review. J. Cereal Sci.
47,118-133.
Friedman, M. (2003). Chemistry, Biochemistry, and Safety of Acrylamide. A Review. J. Agric.
Food Chem. 51,4504-4526.
Ikan, R. (Ed.) (1996). The Maillard Reaction: Consequences for the Chemical and Life Sciences.
John Wiley & Sons Ltd., New York.
Miller, E.C., Miller, J.A., Hirono, I., Sugimura, T., Takayama, S. (Eds.) (1979). Naturally Occurring
Carcinogens-Mutagens and Modulators of Carcinogenesis.
Japan Scientific Societies Press, Tokyo.
Sugimura, T., Kawachi, T., Nagao, M., Yahagi, T., Sano, Y., Okamoto, T., etal. (1977). Mutagenic
principles in tryptophan and phenylalanine pyrolysis products, Proc. Japan Academy, Tokyo,
53B, 5861.
Sugimura, T., Kondo, S., and Takebe, H. (Eds.) (1981). Environmental Mutagens and Carcinogens.
University of Tokyo Press, Tokyo.
Turesky, R.J., Lang, N.P., Butler, M.A., Teitel, C.H., Kadlubar, F.F. (1991). Metabolic activation
of carcinogenic heterocyclic aromatic amines by human liver and colon. Carcinogenesis.
12,1839-1845.

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CAPTULO

Fatores Alimentares
e Sade

12

SUMRIO DO CAPTULO
Probiticos, Prebiticos e Simbiticos.............................................................................274
Probiticos..................................................................................................... 274
Prebiticos..................................................................................................... 274
Simbiticos.................................................................................................... 276
Antioxidantes..................................................................................................................277
O Papel do Oxignio nos Organismos Vivos......................................................... 277
Equilbrio In Vivo entre Oxidantes e Antioxidantes.............................................. 278
Peroxidao Lipdica........................................................................................ 279
Toxicidade dos Compostos com Carbonila Reativa (CCRs).................................... 280
Componentes Funcionais Encontrados nos Alimentos para a Preveno de Doenas...........281

O nome alimentos funcionais foi utilizado pela primeira vez no Japo na metade da
dcada de 1980. Desde aquela poca, os fatores alimentares, ou as funes dos alimentos,
comearam a se destacar como o terceiro fator da cincia dos alimentos, depois dos nutrientes e do sabor. O nome mais comum para esse novo conceito alimento funcional.
Entretanto, muitos outros nomes diferentes tm sido utilizados, entre eles alimentos
teraputicos, farmacoalimentos, nutracuticos, alimentos medicinais e uma srie de outros,
dependendo da formao e da perspectiva do pesquisador.
Nos Estados Unidos, as vendas de alimentos funcionais corresponderam a 16 bilhes
de dlares em 1999, o que representou cerca de 3,3% do total de 747 bilhes de dlares do
comrcio de gneros alimentcios. As vendas de alimentos funcionais esto aumentando em
8% a 9% ao ano, e estima-se que cheguem a 34 bilhes de dlares em 2010. Esse aumento
explicado pelo forte crescimento de novos produtos alimentcios, como iogurtes probiticos,
leites de soja e pes fortificados com fibras. Os alimentos funcionais englobam muitos
produtos ou suplementos com ingredientes ativos, como cereais matinais fortificados com
fibras, minerais ou vitaminas, iogurtes probiticos e iogurtes para beber, e margarinas e
cremes vegetais que reduzem o colesterol. Nos ltimos anos, surgiram no mercado muitos
produtos denominados suplementos alimentares, que consistem em antioxidantes, vitaminas,
minerais e fibras. As foras que impulsionam o crescimento dos alimentos funcionais so:
Novas pesquisas que associam a alimentao preveno de doenas crnicas
O envelhecimento da populao de muitos pases desenvolvidos e as preocupaes
relacionadas administrao da sade desse grupo etrio

273

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274

CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

A crescente presso sobre os gastos com a sade pblica


O aumento da conscincia dos consumidores com relao sade
As melhoras na rea da cincia e da tecnologia dos alimentos

PROBITICOS, PREBITICOS E SIMBITICOS


Probiticos
Os probiticos so definidos como suplementos alimentares que contm micrbios
vivos e que afetam de modo benfico o hospedeiro ao melhorar o equilbrio microbiano
de seu intestino. A Organizao para a Agricultura e a Alimentao (FAO)/OMS definiu
probiticos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades
adequadas, conferem benefcios sade do hospedeiro.
Os potenciais benefcios sade proporcionados pelos probiticos incluem a reduo
do colesterol, os efeitos quimiopreventivos contra o cncer e os efeitos intensificadores da
imunidade. As funes gerais dos probiticos, as quais esto principalmente associadas
microflora intestinal, incluem a preservao da energia (digesto da lactose e produo
de cidos graxos de cadeia curta), regulao do crescimento e da diferenciao celulares,
antagonismo contra patgenos, estimulao imunolgica do tecido linfoide associado
ao intestino, imunidade inata contra infeces, produo de vitaminas e reduo dos
lipdios do sangue. Por exemplo, as bactrias produtoras de cido lctico (Lactobacillus
e Bifidobacterium) so o tipo mais comum de micrbio utilizado. Elas so capazes de
converter acares e outros carboidratos em cido lctico, o qual confere possveis
benefcios sade ao prevenir infeces gastrointestinais. As funes das bactrias
produtoras de cido lctico incluem o controle da intolerncia lactose, a preveno do
cncer de colo, a reduo do colesterol, a reduo da presso arterial, a melhora da funo
imunolgica e a preveno de infeces associadas ao Helicobacter pylori e diarreia
associada a antibiticos, a reduo da inflamao, a melhora da absoro de minerais, a
preveno do crescimento de bactrias nocivas nas situaes de estresse, na sndrome do
intestino irritvel e na colite. A Tabela12.1 mostra cepas comuns utilizadas em alimentos
probiticos fortificados.

Prebiticos
Os prebiticos so definidos como ingredientes alimentares no digerveis que
afetam de forma benfica o hospedeiro ao estimular de modo seletivo o crescimento
e a atividade de uma ou de um nmero limitado de bactrias no clon, melhorando,
dessa forma, a sade do hospedeiro. Os prebiticos so encontrados naturalmente
em muitos alimentos; tambm podem ser isolados de vegetais (p.ex., da raiz da
chicria) ou sintetizados (p.ex., enzimaticamente, a partir da sacarose). Eles possibilitam o crescimento seletivo de certas bactrias intestinais nativas. Para ser eficaz,
o prebitico no pode ser hidrolisado nem absorvido na parte superior do trato gastrointestinal. Ele tambm deve ter fermentao seletiva, de tal modo que a alterao da
microbiota do intestino grosso seja favorvel ao hospedeiro, e o mais importante: deve
ter a capacidade de estimular seletivamente o crescimento e a atividade de bactrias

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Probiticos, prebiticos e simbiticos

275

Tabela 12.1 Cepas Normalmente Utilizadas nos Laticnios e Alimentos Probiticos


Fortificados
Cepa

Efeito Confirmado em Seres Humanos

Bifidobacterium animalis DN
173 010
Bifidobacterium animalis
subsp. lactis BB-12

Estabiliza a passagem intestinal

Bifidobacterium infantis 35624


Bifidobacterium lactis HN019
(DR10)
Bifidobacterium longum BB536
Escherichia coli Nissle 1917
Lactobacillus acidophilus
NCFM
Lactobacillus casei DN
114-001 (Lactobacillus casei
Immunitas(s)/Defensis)
Lactobacillus casei F19

Lactobacillus casei Shirota


Lactobacillus johnsonii
La1 (= Lactobacillus LC1)
Lactococcus lactis L1A
Lactobacillus reuteri ATTC 55730
(Lactobacillus reuteri SD2112)
Lactobacillus rhamnosus
ATCC 53013
Lactobacillus rhamnosus LB21

Estimulao imunolgica; melhora a atividade fagoctica;


alivia o eczema atpico; previne a diarreia em crianas
e a diarreia dos viajantes
Sndrome do intestino irritvel (SII)
Estimulao imunolgica
Efeitos positivos contra alergias
Estimulao imunolgica
Reduz os sintomas da intolerncia lactose; previne o
crescimento excessivo de bactrias no intestino delgado
Reduo de diarreia e alergias; estimulao imunolgica;
reduo da durao das infeces de inverno; erradicao
do H. pylori; para a diarreia associada a antibiticos
e infeces pelo C. difficile
Melhora a sade digestiva; estimulao imunolgica; reduz
a diarreia associada a antibiticos; induz a saciedade;
metaboliza as gorduras do corpo; reduz o ganho de peso
Manuteno da flora intestinal; regulao imunolgica;
hbitos intestinais e priso de ventre
Estimulao imunolgica, ativo contra o H. pylori
Estimulao imunolgica; melhora a sade digestiva; reduz
a diarreia associada a antibiticos
Estimulao imunolgica; contra a diarreia

Estimulao imunolgica; alivia o eczema atpico; previne


a diarreia em crianas e muitos outros tipos de diarreia
Estimulao imunolgica; melhora a sade digestiva; reduz
a diarreia associada a antibiticos
Lactobacillus salivarium UCC118 Efeitos positivos sobre lceras e inflamaes intestinais
Saccharomyces cerevisiae
Reduz a diarreia associada a antibiticos e as infeces pelo
(boulardii) lyo
C. difficile; para tratar a diarreia aguda de adultos e crianas

intestinais associadas sade e ao bem-estar. A Tabela12.2 mostra os prebiticos


tpicos e suas funes.
A principal caracterstica e o efeito mais importante dos prebiticos na alimentao
so promover o crescimento e a proliferao intestinais de bactrias benficas, como o
Bifidobacterium e o Lactobacillus. Portanto, os prebiticos potencialmente produzem ou
intensificam o efeito das bactrias probiticas. Eles tambm aumentam a absoro de certos
minerais, como o clcio e o magnsio. Tambm podem inibir o crescimento de leses

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276

CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

Tabela 12.2 Prebiticos Tpicos, suas Funes e Fontes


Prebiticos

Funo

Gomas

Promovem a produo de cidos


graxos de cadeia curta
Estimulam o crescimento de cepas
Fruto-oligossacardeos de Bifidobacterium e Lactobacillus,
aumentam a absoro de clcio e
(FOS)
magnsio e diminuem os triglicerdeos;
efeitos anticarcinognicos
Inulinas
Estimulam o crescimento do
Bifidobacterium no intestino grosso,
retm gua, substituem a gordura e
contribuem com calorias mnimas
Estimulam o crescimento de cepas
Isomalto-oligossacardeos, de Bifidobacterium e Lactobacillus
isomaltotetratose
Lactitol
Auxilia na priso de ventre e na
encefalopatia heptica
Lactossacarose
Aumenta o crescimento de espcies
de Bifidobacterium
Pirodextrinas
Promovem o crescimento do
Bifidobacterium no intestino grosso
Oligossacardeos
da soja
Transgalacto-oligossacardeos
(TOS)
Xilo-oligossacardeos

Estimulam o crescimento de espcies


de Bifidobacterium no intestino grosso
Estimulam o crescimento de
Bifidobacterium no intestino grosso
Melhoram os nveis sanguneos de
acar e o metabolismo da gordura,
restauram a flora intestinal normal,
aumentam a absoro de minerais
e a produo de vitamina B e reduzem
a putrefao intestinal

Fonte e Natureza
Accia, carragenina, guar,
alfarroba e xantana
Girassis-batateiros, cebolas,
alho-por, gros e mel

Liliaceae, Amaryllidaceae,
chicria, cebolas, alho-por,
alho, bananas, aspargo e
alcachofras
Isomaltose, panose e outros
oligossacardeos altamente
ramificados
lcool de dissacardeo anlogo
da lactulose
Produzida por ao enzimtica
Mistura de oligossacardeos
que contm glicose e que
provm do amido
Principalmente na soja e nas
ervilhas
Produzidos a partir da lactose
via ao enzimtica
Oligossacardeos que
contm resduos de b-xilose,
produzidos via ao enzimtica

intestinais, como adenomas e carcinomas, reduzindo assim os fatores de risco associados


s doenas colorretais. A adio imediata de quantidades substanciais de prebiticos
alimentao habitual pode provocar aumento temporrio dos gases e dos movimentos
intestinais, alm de distenso abdominal. Alguns dizem que o consumo cronicamente
baixo de alimentos com prebiticos na dieta tpica ocidental pode intensificar esse efeito.

Simbiticos
Os simbiticos consistem simplesmente na unio dos conceitos de probitico e prebi
tico. Assim, os simbiticos geralmente so constitudos de um aditivo alimentar microbiano
vivo e de um oligossacardeo prebitico. Em outras palavras, um simbitico um suplemento
que contm um prebitico e um probitico que trabalham juntos para melhorar a flora

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Antioxidantes

277

amigvel do intestino humano. Os produtos base de leite fermentado, como o iogurte


e o quefir, so considerados produtos simbiticos verdadeiros, porque contm bactrias
vivas e o alimento que elas precisam para sobreviver. A principal razo para se utilizar um
simbitico que um probitico verdadeiro sem seu alimento prebitico no sobrevive bem
no sistema digestrio. Sem sua fonte alimentar, o probitico apresentar intolerncia maior
ao oxignio, ao pH baixo e temperatura. Portanto, essencial que haja um suprimento
apropriado de prebiticos para que os probiticos funcionem de modo eficaz.
O consumo de um suplemento probitico que tambm inclui o prebitico apropriado
traz muitos efeitos benficos. O mais importante que essa combinao tem a capacidade
de restituir e regular a flora intestinal, especialmente nos casos em que h destruio dos
microrganismos como consequncia de antibioticoterapia, quimioterapia ou radioterapia.
Sem a presena dos organismos benficos em todo o sistema digestrio, a digesto, a absoro e/ou a produo adequada de nutrientes no podem ocorrer. O simbitico tambm
interrompe o desenvolvimento de processos putrefativos no estmago e nos intestinos,
prevenindo, assim, a ocorrncia de vrias doenas graves: alergias alimentares, colite
ulcerosa, priso de ventre, diarreia, cncer e infeces gastrointestinais.

ANTIOXIDANTES
Dentre os vrios fatores alimentares, as substncias que previnem o cncer em particular, os antioxidantes presentes em alimentos e bebidas tm recebido muita ateno,
no apenas de cientistas, mas tambm de consumidores. H numerosos relatos sobre o
papel dessas substncias em vrias doenas, como aterosclerose, cncer, diabetes, artrite,
imunodeficincia, doena de Alzheimer e envelhecimento. Por essa razo, este captulo se
concentra no papel dos antioxidantes presentes nos alimentos na preveno de doenas.

O Papel do Oxignio nos Organismos Vivos


A matria viva controlada por numerosas reaes qumicas. Por exemplo, o oxignio
aprisionado na hemoglobina do sangue transportado para todo o corpo e utilizado em
vrias reaes. As reaes que envolvem o oxignio so chamadas de oxidao e reduo.
Por vivermos na atmosfera e estarmos continuamente expostos ao oxignio, as reaes que
envolvem o oxignio desempenham necessariamente um papel importante na manuteno
dos organismos vivos do mundo. No entanto, h um problema: existem diferentes tipos
de molculas de oxignio, as denominadas espcies reativas do oxignio (EROs), que
provocam reaes oxidativas indesejadas. A Tabela12.3 mostra EROs tpicas.
Tabela 12.3 Espcies Reativas do Oxignio (EROs) Tpicas
ERO

Estrutura

Superxido
Oxignio singleto
Radical hidroxi
Radical alcoxi
Radical peroxi

O2-
O2
OH
RO
ROO

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278

CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

Conforme mencionado anteriormente, o dano oxidativo causado pelas espcies reativas


do oxignio est direta ou indiretamente associado a vrias doenas. Por essa razo,
muito importante complementar nosso sistema com antioxidantes para prevenir as doenas
causadas pela oxidao.

Equilbrio In Vivo entre Oxidantes e Antioxidantes


Nosso corpo tem certas enzimas que protegem nossos sistemas vivos do dano oxidativo. A enzima antioxidante mais conhecida a superxido dismutase (SOD). H uma
correlao interessante entre a quantidade de SOD e a longevidade de cada espcie de
animal, conforme mostra a Figura12.1. Contudo, desde a revoluo industrial moderna,
grandes quantidades de EROs tm sido produzidas. A Tabela12.4 mostra as fontes
habituais de EROs do mundo moderno.
A Terra tem sido irradiada com luz UV desde o nascimento do sistema solar. No entanto, por causa da formao de um buraco na camada de oznio por halognios alqulicos

FIGURA 12.1
Correlao entre o tempo de vida potencial mxima e a quantidade de superxido dismutase
(SOD). TME, taxa metablica especfica.

Tabela 12.4 Fontes e Aes Comuns que Produzem Espcies Reativas


do Oxignio (EROs)
Fonte e Ao
Fumaa de cigarro
Tubo de escape de automveis
Resduos industriais
Diversos incineradores

ons de metais
Calor
Estresse

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Antioxidantes

279

produzidos pelo homem, a quantidade de luz UV que incide na superfcie de certa rea
da Terra, como a Austrlia, est aumentando de modo significativo. Como consequncia,
a quantidade de EROs produzidas pela luz UV est aumentando, e isso poder elevar a
incidncia de cncer de pele. Os vrios efeitos nocivos causados pela fumaa dos cigarros
so bem conhecidos. Por exemplo, a incidncia de cncer de pulmo entre os fumantes de
cigarros aproximadamente seis vezes maior que a incidncia desse tumor entre os no
fumantes. A fumaa do cigarro tambm causa vrias doenas cardiovasculares. A presena
de EROs na fumaa do cigarro deve ser responsvel por alguns desses efeitos. Alm disso,
grandes quantidades de EROs so produzidas por muitos dos aparatos fabricados pelo
homem, como automveis, trens, avies, incineradores e vrias indstrias modernas. Em
consequncia, o equilbrio entre os oxidantes e os antioxidantes est sendo destrudo e,
atualmente, a quantidade de oxidantes in vivo excede a de antioxidantes.

Peroxidao Lipdica
Dos trs principais componentes dos sistemas biolgicos (protenas, carboidratos e
lipdios), os lipdios so os mais suscetveis oxidao. Assim que os lipdios so oxidados
por EROs, formam-se muitos compostos carbonlicos de baixo peso molecular os
produtos oxidativos secundrios. Esse processo oxidativo chamado de peroxidao
lipdica. A Figura12.2 mostra os mecanismos hipotticos de formao de produtos

FIGURA 12.2
Mecanismos hipotticos de formao dos produtos oxidativos secundrios a partir de um
lipdio tpico, o cido graxo poli-insaturado (AGPI), por meio da exposio a uma ERO.

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CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

Tabela 12.5 Compostos com Carbonila Reativa (CCRs) Formados por Peroxidao Lipdica
CCR

Frmula

P.E. (C)

PM

Solubilidade
em gua (%)

Formaldedo
Acetaldedo
Acrolena
4-Hidroxi-2-nonenal
Malonaldedo
Glioxal
Metil glioxal

HCHO
CH3CHO
CH2=CHCHO
CH3(CH2)4CH(OH)
-CH2=CH2CHO
OHCCH2CHO
OHCCHO
CH3COCHO

19,5
21
52,5
275,6

30,03
44,05
56,0
156,22

55
100
67
<5

108,3
50,4
72,0

72,06
58,04
72,06

100
>90
>90

oxidativos secundrios a partir de um lipdio tpico o cido graxo poli-insaturado


(AGPI) pela exposio a uma ERO.
Na ltima etapa da peroxidao lipdica, formam-se muitos compostos carbonlicos
reativos (CCRs) txicos, entre eles o formaldedo, o acetaldedo, a acrolena, o glioxal,
o metilglioxal e o malonaldedo. A Tabela12.5 mostra os CCRs tpicos formados por
peroxidao lipdica.
Os tratamentos pelo calor, que incluem o cozimento e os processos de preparao
dos produtos alimentcios, provocam a oxidao de componentes dos alimentos, mais especificamente dos lipdios. A oxidao dos lipdios pelo calor pode envolver mecanismos
diferentes daqueles da auto-oxidao e da foto-oxidao, porque as condies da oxidao
trmica so muito mais intensas que as condies da auto-oxidao e da foto-oxidao.
Como consequncia, muitos compostos secundrios foram identificados a partir de
lipdios tratados termicamente, entre eles a gordura da carne bovina, os leos de cozinha
e a gordura da carne de porco.

Toxicidade dos Compostos com Carbonila Reativa (CCRs)


J se sabe que o dano oxidativo, mais especificamente a peroxidao dos lipdios,
est fortemente associado a vrias doenas, conforme mencionado previamente. Por
exemplo, o metil linoleato oxidado, cujo principal componente o 4-hidroxi-2-nonenal
(4-HN), provoca a necrose de linfcitos do timo e das placas de Peyer de camundongos.
O leo de palma oxidado pelo calor provoca reduo na taxa de gravidez (de 55%)
entre ratos.
A toxicidade dos lipdios oxidados se deve interao dos produtos secundrios dos
CCRs, e no ao direta das EROs, porque as EROs no so absorvidas rapidamente
pelos intestinos. Dos produtos que resultam da peroxidao lipdica, os CCRs mostrados na Tabela12.5 tm se destacado como as substncias qumicas implicadas em
vrias doenas. O formaldedo exibiu carcinogenicidade potencial em estudos com ani-

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Componentes Funcionais Encontrados Nos Alimentos...

281

mais. Foram observadas alteraes nas protenas biolgicas dos pulmes de ratos que
foram expostos ao formaldedo gasoso na dose de 32 a 37mg/m3 por quatro horas/dia
durante 15 dias.
As toxicidades crnicas do acetaldedo, como a carcinogenicidade, ainda no
foram estabelecidas por estudos adequados de longa durao realizados com animais.
Um estudo que analisou a toxicidade do acetaldedo por inalao resultou na morte
de 23 dos 59 camundongos que foram expostos a 10mg/L durante duas horas. Estudos com clulas humanas cultivadas indicam que nveis de concentrao mM de
acetaldedo causam ampla variedade de efeitos citopticos associados carcinognese
de mltiplas etapas.
Talvez o malonaldedo (MA) seja o produto mais bem conhecido da peroxidao
lipdica e o mais amplamente utilizado como biomarcador em vrios estudos associados
peroxidao lipdica. No entanto, sua toxicidade ainda no foi bem estabelecida. O fato
de o MA reagir com o DNA formando adutos com a desoxiguanosina e a desoxiadenosina
associa-o mutagenicidade e carcinogenicidade. Quando 500mg de MA/g de peso
corporal so administrados a camundongos suos fmeas de oito semanas, surgem leses
pancreticas que consistem principalmente em clulas excrinas atrofiadas com perda
dos grnulos de zimognio.
Um estudo que utilizou ratos Wistar machos (outbred) mostrou que o glioxal exerce
atividade promotora de tumor sobre a carcinognese da poro glandular do estmago
desses animais. Tambm h relatos de que o metilglioxal tem vrias implicaes biolgicas. O metilglioxal inibiu a sntese de protenas, DNA e RNA em vilos, clulas das
criptas (entercitos) e coloncitos. Esses registros indicam claramente que alguns CCRs
produzidos a partir da peroxidao lipdica causam genotoxicidade em animais de laboratrio. Por essa razo, extremamente importante encontrar antioxidantes apropriados
que inibam a peroxidao lipdica a fim de prevenir vrias doenas causadas pelo dano
oxidativo.

COMPONENTES FUNCIONAIS ENCONTRADOS NOS ALIMENTOS


PARA A PREVENO DE DOENAS
H numerosos relatos sobre a possvel preveno de doenas, em especial daquelas
causadas pelo dano oxidativo, utilizando-se os componentes funcionais encontrados
nos alimentos. A Tabela12.6 mostra componentes funcionais tpicos encontrados em
alimentos e seus potenciais efeitos benficos.
Sabe-se h muitos anos que as vitaminas exercem atividades biolgicas. A vitamina
A um metablito ou um produto da quebra do b-caroteno. Por isso, sua atividade
est fortemente associada do b-caroteno. As vitaminas C e E so conhecidas como
removedoras (scavengers) de EROs e, como consequncia, previnem as doenas causadas por vrios efeitos oxidativos, entre eles a peroxidao lipdica, a citotoxicidade,
o dano ao DNA e a mutagnese. Por exemplo, um estudo realizado com camundongos
de laboratrio revelou que a vitamina E tem efeito fundamentalmente protetor contra
o cncer de mama.

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282

CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

Tabela 12.6 Componentes Funcionais Comuns Encontrados em Alimentos


eseus Potenciais Efeitos Benficos
Componentes

Principais Fontes

Efeitos

Vitaminas A, C, E

Fgado, laticnios, peixe,


pimentes, frutas ctricas,
leos de sementes, frutas
secas de casca dura, leos
vegetais
Cenoura, vegetais de folhas
verdes, milho, ovos, frutas
ctricas
Tomate, melancia
Bagas, cerejas, uvas
vermelhas

Protegem as clulas das EROs, aumentam a funo imunolgica e a funo de


reparo do DNA

b-Caroteno

Licopeno
Antocianidinas

Polifenis,
flavonoides

Sulfetos alqulicos

Ch verde, cacau, chocolate,


ma, uva, frutas ctricas,
cebola, ch, brcolis, folhas
de cevada
Alho, cebola, alho-por,
cebola-ascalnica, cebolinha

cidos graxos w-3 leos de peixe, leo de


linhaa

Protege as clulas das EROs, ajuda


a fortalecer as defesas antioxidantes
celulares, aumenta a funo imunolgica
Ajuda a manter a prstata saudvel
Ajudam a fortalecer as defensas
antioxidantes celulares, mantm o
funcionamento cerebral saudvel
Protegem as clulas das EROs, mantm
o corao saudvel, tm efeito positivo
sobre a sade do corao e do trato
urinrio
Aumentam a detoxificao de compostos indesejveis, mantm a sade do
corao e a funo imunolgica
Reduzem o risco de doena cardaca,
mantm a funo mental e visual

Muitos estudos prospectivos e retrospectivos humanos indicam claramente que o


b-caroteno protege contra diversos tipos de cncer. Existem vrios mecanismos possveis para explicar os efeitos desse composto. O b-caroteno pode alterar o metabolismo
carcinognico; ele antioxidante e pode intensificar as respostas imunolgicas. Como
o b-caroteno, o licopeno tambm pertence ao grupo dos carotenoides. encontrado no
tomate vermelho maduro. O licopeno o carotenoide mais abundante da prstata, e foi
relatado que reduz o risco de diversos tipos de cncer, inclusive os de prstata, mama,
bexiga e pele.
Nas ltimas duas dcadas, os flavonoides, encontrados em numerosa variedade de
plantas, como a soja, as uvas e os chs, destacaram-se como antioxidantes naturais.
Os flavonoides so compostos polifenlicos com 15C, constitudos de dois ncleos
fenlicos conectados por uma unidade de trs carbonos. De acordo com a estrutura
qumica, esses compostos so classificados em flavonis (quercetina, kaempferol),
flavonas (apigenina, luteolina), flavanis (catequina, epicatequina), flavanonas (hesperetina, naringenina), isoflavonas (genistena, daidzena), antocianidinas (cianidina,
delfinidina) e chalconas. Os flavonoides naturais com frequncia esto unidos a
acares que afetam suas propriedades biolgicas. A Figura12.3 mostra a estrutura
de flavonoides tpicos.

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283

FIGURA 12.3
Estrutura de flavonoides tpicos.

Seus potenciais benefcios sade incluem proteo contra doenas, a qual resulta da
intensificao das defesas antioxidantes celulares, fortalecimento da sade do corao e
do trato urinrio, preveno da osteoporose, manuteno das funes cerebrais e preveno de doenas neurodegenerativas e do diabetes melito. H evidncias crescentes do
efeito dos flavonoides na preveno do cncer emergindo de estudos sobre as catequinas
do ch, os flavonoides ctricos e as isoflavonas da soja.
Os sulfetos alqulicos esto presentes em plantas do gnero Allium como cebola,
alho, alho-por, cebolinha e cebola-ascalnica. Seus potenciais benefcios sade incluem o aumento da detoxificao de compostos indesejveis, a luta contra o cncer e a
manuteno da sade do corao e da funo imune. Estudos epidemiolgicos indicam
que a maior ingesto de vegetais do gnero Allium est associada a risco menor de vrios
tipos de cncer. Os vegetais do gnero Allium descritos anteriormente tm efeito protetor
contra o cncer de esfago, estmago e prstata. A atividade antioxidante da cebolinha
maior nas folhas, que tambm so ricas em flavonoides.

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CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

FIGURA 12.4
Estrutura do cido a-linolnico (ALA).

Os cidos graxos w-3 consistem em uma famlia de cidos graxos insaturados que tm
em comum uma ligao dupla entre dois carbonos na posio n3, ou seja, na terceira
ligao a partir da extremidade do cido graxo. A Figura12.4 mostra um w-3 tpico o
cido a-linolnico (ALA).
A Tabela12.7 mostra os cidos graxos w-3 mais comuns encontrados naturalmente
em plantas e animais. O termo n3 (tambm chamado de w-3) significa que a primeira
ligao dupla corresponde terceira ligao carbono-carbono a partir da extremidade
terminal etil (n) da cadeia de tomos de carbono.
Alguns estudos indicam que a ingesto de leo de peixe como o leo de fgado de
bacalhau, que contm altos nveis de cidos graxos w-3, como o cido eicosapentaenoico
(EPA) e o cido docosa-hexaenoico (DHA) reduz o risco de doena arterial coronariana.
Um estudo que reuniu 11.324 pacientes com histria de infarto do miocrdio revelou
que a administrao de 1g/dia de cidos graxos w-3 reduz a ocorrncia de morte, morte
cardiovascular e morte sbita cardaca em 20%, 30% e 45%, respectivamente. Em outro
estudo, 81 pacientes com nveis anormais de acar no sangue receberam 1.800mg dirios
de EPA durante dois anos e outros 81 fizeram parte do grupo controle. Aqueles que receberam o EPA apresentaram reduo estatisticamente significativa na espessura das artrias
Tabela 12.7 cidos Graxos w-3 Tpicos Encontrados em Plantas e Animais
cido Graxo w-3

Abr.

Nome do Lipdio

Nome Qumicoa

cido hexadecatrienoico
cido a-linolnico
cido estearidnico
cido eicosatetraenoico
cido eicosapentaenoico
cido eicosapentaenoico

HTA
ALA
STD
ETE
ETA
EPA

16:3 (n-3)
18:3 (n-3)
18:4 (n-3)
20:3 (n-3)
20:4 (n-3)
20:5 (n-3)

cido docosapentaenoico

DPA

22:5 (n-3)

cido docosa-hexaenoico

DHA

22:6 (n-3)

cido
tetracosapentaenoico
cido tetracosa-hexaenoico

TPH

24:5 (n-3)

THA

24:6 (n-3)

cido 7,10,13-hexadecatrienoico
cido 9,12,15-octadecatrienoico
cido 6,9,12,15-octadecatrienoico
cido 11,14,17-eicosatrienoico
cido 8,11,14,17-eicosatetraenoico
cido
5,8,11,14,17-eicosapentaenoico
cido
7,10,13,16,19-docosapentaenoico
cido 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaenoico
cido 9,12,15,18,21-docosa-hexaenoico
cido
6,9,12,15,18,21-tetracosenoico

Todos na forma cis.

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285

FIGURA 12.5
Estrutura da curcumina.

cartidas, alm de melhora do fluxo sanguneo. Alm disso, um estudo recente indicou que
o DHA protege contra o acmulo no corpo de uma protena que se acredita estar vinculada
doena de Alzheimer. Assim, em 8 de setembro de 2004, a USFDA conferiu o status de
alegao de sade qualificada (qualified health claim) aos cidos graxos w-3 EPA e DHA.
A curcumina (Figura12.5) uma substncia fitoqumica anticancergena promissora
que est presente na crcuma. A crcuma tem sido utilizada desde aproximadamente
600 a.C. na medicina popular para tratar uma grande variedade de doenas, entre elas
distrbios digestivos, artrite, condies cardiovasculares, cncer e infeces bacterianas.
Numerosos estudos recentes fornecem evidncias de que o principal componente ativo da
crcuma um bisfenol incomum denominado curcumina inibe a agregao plaquetria, protege contra a trombose e o infarto do miocrdio e elimina os sintomas associados
ao diabetes tipo II, artrite reumatoide, esclerose mltipla e doena de Alzheimer. A
curcumina tambm inibe a replicao do vrus da imunodeficincia humana (HIV), estimula a cicatrizao das feridas, protege contra leses hepticas, aumenta a secreo de
bile, inibe a formao de catarata e protege contra a toxicidade e a fibrose pulmonares.
Dos vrios alvos moleculares potenciais que tm sido atribudos curcumina, parece
que a inibio das vias pr-inflamatrias e a ativao das defesas antioxidantes celulares
so os mais promissores, visto que so essenciais para muitos de seus efeitos biolgicos.
O resveratrol (trans-3, 5, 49-tri-idroxiestilbeno) Figura12.6 um composto
polifenlico encontrado em vrias fontes vegetais, entre elas os frutos secos com casca

FIGURA 12.6
Estrutura do resveratrol e do sulforafano (SFN).

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CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

dura, as bagas e a pele das uvas. Estudos realizados nos ltimos anos mostraram que essa
substncia fitoqumica exibe atividade quimiopreventiva em alguns modelos de cncer,
cardioprotetora e capaz de aumentar o tempo de vida de vrios organismos, inclusive de
pequenos mamferos. Como ocorre com outras substncias fitoqumicas potencialmente
benficas estudadas at agora, no h um alvo molecular nico que explique as vrias
atividades do resveratrol. Na verdade, foi constatado que o resveratrol inibe grande nmero
de enzimas de diferentes classes, como cinases, lipo-oxigenases, ciclo-oxigenases, sirtunas e outras protenas. Alm disso, foi constatado que esse estilbeno se liga a numerosas
molculas da sinalizao celular, como a protena associada resistncia a mltiplas
drogas, a topoisomerase II, a aromatase, a DNA polimerase, os receptores de estrgenos, a
tubulina e a F1F0-ATPase mitocondrial. Tambm foi demonstrado que o resveratrol ativa
vrios fatores de transcrio, que incluem o NF-kB e o HIF-1a; suprime a expresso de
produtos de genes antiapoptticos como a survivina; inibe protenas cinases importantes
como a Src, a PI3K e a AKT; induz a resposta antioxidante celular; suprime a expresso
de biomarcadores da inflamao; inibe a expresso de produtos de genes angiognicos e
metastticos; e modula os genes reguladores do ciclo celular como o p53.
O sulforafano (SFN) Figura12.6 um isotiocianato encontrado em vegetais
crucferos; est presente, principalmente em grande quantidade, nos brcolis e nos brotos
de brcolis. O SFN provou ser um agente quimioprotetor eficaz em vrios sistemas
modelos relevantes que incluram xenoenxertos de clulas tumorais humanas em roedores.
Os estudos mecansticos iniciais concentraram-se na induo de enzimas participantes da
conjugao com a GST da fase 2 pelo SFN e na inibio das enzimas da fase 1 envolvidas
na ativao carcinognica. No entanto, estudos recentes indicam que o SFN oferece
proteo contra o desenvolvimento tumoral durante as etapas ps-iniciao. Assim, o
SFN consegue suprimir o desenvolvimento do cncer agindo em alvos moleculares que
esto envolvidos no controle da proliferao, da diferenciao, da apoptose ou do ciclo das
clulas. importante destacar, contudo, que o SFN pode ativar as defesas antioxidantes
celulares por meio de um mecanismo que envolve a inibio do transporte mitocondrial
de eltrons e da liberao de EROs.
O indol-3-carbinol (I3C) e seu principal produto da converso gstrica, o 3,39-di-indolilmetano (DIM) Figura12.7 , so produzidos em vegetais do gnero Brassica,
como o repolho, os brcolis e a couve-de-bruxelas. O precursor glicosinolato do I3C, a

FIGURA 12.7
Estrutura do indol-3-carbinol (I3C) e do 3,39-di-indolilmetano (DIM).

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287

glicobrassicina, encontrado em algumas variedades de couve-de-bruxelas em nveis


de at 2.000ppm com base no peso seco do vegetal. Embora a hidrlise da glicobrassicina pela mirosinase da planta seja a principal via de converso da glicobrassicina
a DIM e a outros indis ativos, a atividade tambm produzida aps a administrao
oral de glicobrassicina purificada a ratos. Os resultados de vrios estudos indicam que
o DIM exibe tividade protetora promissora contra as neoplasias cervical, prosttica e
esofgica. No entanto, alguns dos efeitos protetores anticncer mais bem conhecidos do
I3C e do DIM esto associados s suas atividades no tecido mamrio. Por exemplo, o
DIM da dieta reduziu a incidncia de tumores de mama induzidos pelo DMBA em at
95%, independentemente de os tratamentos com DIM terem sido iniciados durante as
etapas de iniciao ou ps-iniciao da carcinognese. Entretanto, estudos realizados
com o I3C indicam que esse indol exibe atividades promotoras de cncer em alguns
modelos de tumor.
Por causa dos efeitos protetores contra o cncer bem documentados do I3C e do DIM
em roedores, de sua baixa toxicidade e de sua rpida disponibilidade, o I3C e o DIM esto
sendo submetidos a vrios ensaios clnicos como agentes quimioterpicos e tambm como
agentes preventivos de leses pr-cancerosas e cancerosas em vrias partes do corpo, entre
elas o colo do tero e a prstata. Alm disso, os resultados de estudos pequenos sobre o
tratamento da papilomatose respiratria recorrente (PRR) com indis so bastante promissores. Atualmente, o DIM o composto preferido para o tratamento desse distrbio raro,
porm debilitante. Os alvos moleculares do DIM incluem o receptor b de estrgenos, a
F1F0-ATPase mitocondrial, a topoisomerase IIa, o receptor de andrgenos e o receptor
de Ah. Alm disso, o DIM pode inibir a via de sinalizao do HIF-1 e provocar a liberao de EROs nas clulas tumorais hipxicas, alm de potencializar a resposta imune a
antgenos bacterianos e virais em roedores e em clulas imunes cultivadas.
Quando a nossa compreenso sobre os efeitos benficos das substncias fitoqumicas
aumentou, tornou-se claro que vrias dessas substncias se mostram bastante promissoras
no tratamento ou na preveno de muitas doenas crnicas importantes. No entanto,
como grupo, essas substncias exibem propriedades que so distintas das propriedades
da maioria das drogas conhecidas. Por exemplo, a maioria das substncias fitoqumicas
ativa dentro do intervalo de concentrao micromolar e afeta vrios alvos moleculares. Por
outro lado, as drogas mais conhecidas so elaboradas para serem ativas dentro do intervalo
de concentrao nanomolar e visam a um grupo nico ou pequeno de alvos moleculares
relacionados. Alm disso, a maioria das substncias fitoqumicas ativas rapidamente
metabolizada e exibe baixa toxicidade, ao passo que a maioria das drogas eliminada mais
lentamente do corpo e pode exibir toxicidades ou efeitos adversos significativos. Outra
diferena potencialmente importante entre esses dois tipos de substncias que, embora
as substncias fitoqumicas que esto sob investigao sejam antioxidantes qumicos,
elas podem agir como pr-oxidantes biolgicos, muitas vezes por meio de mecanismos
que envolvem a inibio do transporte mitocondrial de eltrons. Em contrapartida, a
maioria das drogas eficaz em concentraes que no provocam a liberao de EROs e,
desse modo, no age como pr-oxidante biolgico. Estudos sobre esse importante grupo
de substncias naturais determinaro sua verdadeira utilidade clnica e sua segurana, e
definiro as contribuies de seus efeitos sobre alvos moleculares especficos ou sobre
as respostas gerais ao estresse em seus modos de ao.

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288

CAPTULO 12 Fatores Alimentares e Sade

Leituras complementares sugeridas


Calabrese, V., Cornelius, C., Mancuso, C., Pennisi, G., Calafato, S., Bellia, F., Bates, T.E., Giuffrida
Stella, A.M., Schapira, T., Dinkova Kostova, A.T., Rizzarelli, E. Cellular stress response: A
novel target for chemoprevention and nutritional neuroprotection in aging, neurodegenerative
disorders and longevity. Neurochem Res (2008 Jul 16). Epub ahead of print.
Clarke, J.D., Dashwood, R.H., Ho, E. (2008). Multi-targeted prevention of cancer by sulforaphane.
Cancer Lett. 269:291-304.
Pari, L., Tewas, D., Eckel, J. (2008). Role of curcumin in health and disease. Arch. Physiol.
Biochem. 114:127-149.
Pirola, L., Frjd, S. (2008). Resveratrol: One molecule, many targets. IUBMB Life. 60:323-332.
Shibamoto, T., Terao, J., Osawa, T. (1998). Functional Foods for Disease Prevention I: Fruits,
Vegetables and Teas. ACS Symposium Series 701, ACS, Washington, DC.
Shibamoto, T., Terao, J., Osawa, T. (1998). Functional Foods for Disease Prevention II: Medicinal
Plants and Other Foods. ACS Symposium Series 701, ACS, Washington, DC.
Shibamoto, T., Kanazawa, K., Shahidi, F., Ho, C.-T. (2008). Functional Food and Health, ACS
Symposium Series 993, ACS, Washington, DC.
Weng, J.R., Tsai, C.H., Kulp, S.K., Chen, C.S. (2008). Indole-3-carbinol as a chemopreventive and
anti-cancer agent. Cancer Lett. 262:153-163.

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ndice
A
A-amanitina, 175
A-tocoferol, 228, 240
Absoro
agentes txicos nos alimentos e, 51, 194, 199, 200,
203, 206, 276
princpios da toxicologia e, 4, 11-13, 17-19, 21,
45, 48
substncias fitoqumicas txicas e, 136, 144
Acetilcolina (ACh), 222
Acetilcolinesterase (AChE), 222, 223
Acidez
aditivos alimentares e, 229, 230, 235, 240
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 182, 196, 207
fatores alimentares e sade e, 280, 283
princpios da toxicologia e, 27
resduos de pesticidas em alimentos e, 224
cido aminolevulnico (ALA), contaminantes de
alimentos provenientes de resduos industriais
e, 199
cidos biliares
biotransformao e, 52, 54, 77-78, 80, 81
determinao de agentes txicos em alimentos e, 46
princpios da toxicologia e, 23, 29, 30
substncias fi toqumicas txicas e, 123
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 100
cido desidroascrbico, 240
cidos graxos
aditivos alimentares e, 239
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 255
biotransformao e, 66, 69
fatores alimentares e sade e, 276, 279, 280,
282-284
princpios da toxicologia e, 17, 20, 21
cidos orgnicos, 27-30, 36
determinao de agentes txicos em alimentos e, 36
princpios da toxicologia e, 27-30
cidos srbico, 230, 237, 238
cido rico
contaminantes de alimentos provenientes
deresduos industriais e, 207
princpios da toxicologia e, 27
Acondicionamento, aditivos alimentares e, 229, 233
Acrilamida (AF-2)
aditivos alimentares e, 227, 238, 239
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 42, 267, 268, 270

determinao dos agentes txicos nos alimentos


e, 42-45
Acar
aditivos alimentares e, 241, 245
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 257, 259, 267
fatores alimentares e sade e, 274, 276, 283, 284
princpios da toxicologia e, 131
substncias fitoqumicas txicas e, 132, 149, 154
Acmulo
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 206
fatores alimentares em sade e, 284
princpios da toxicologia e, 17, 24, 25
resduos de pesticidas em alimentos e, 222, 224
toxinas fngicas e, 163-165
toxinas naturais em animais gneros alimentcios
e, 119
Aditivos
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 272
biotransformao e, 55, 62
conservao dos alimentos, 228, 229
corantes, 247
determinao dos agentes txicos em alimentos
e, 42
intensificadores do sabor, 250
princpios da toxicologia e, 11
regulamentao da, 230-233
resduos de pesticidas em alimentos, 213
Aflatoxinas
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 261
biotransformao e, 62, 68, 73
carcinognese qumica e, 87
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 187, 190
toxinas fngicas e, 165-168, 170-172
Agncia de Proteo Ambiental (EPA)
aditivos alimentares e, 233
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 269
resduos de pesticidas em alimentos e, 213, 214,
233
Agentes txicos em alimentos, determinao de, 31-38,
40, 42, 44, 45, 47, 49
gua
aditivos alimentares e, 234, 239, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 263, 268

289
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290

ndice

gua (cont.)
biotransformao e, 60, 73
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 182, 187, 192, 193, 196,
198, 201, 202, 205
determinao de agentes txicos em alimentos e,
35-37
fatores alimentares e sade e, 276
pesticidas alimentares em alimentos e, 224
princpios da toxicologia e, 3, 4, 14, 15, 27
substncias fitoqumicas txicas e, 145
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 105, 109, 110, 113, 114
Alcaloides
princpios da toxicologia e, 18
substncias fitoqumicas e, 143, 144, 146
toxinas fngicas e, 158-161
Aldicarbe (Ver tambm Inseticidas carbamatos), 222, 223
Aldoxicarbe (Ver tambm Inseticidas carbamatos), 222
Aldrina, 220
Aleucia txica alimentar (ATA), toxinas fngicas e,
157, 161, 162
Algas
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais, 203
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 105, 109, 110, 113, 115, 118, 119
Alho
fatores alimentares e sade, 276, 282, 283
substncias fitoqumicas txicas e, 127, 152-154
Alimentos assados em forno, 230
Alimentos funcionais, 273, 274
Alimentos para bebs
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 267
contaminantes de alimentos provenientes
deresduos industriais e, 198
pesticidas em alimentos e, 215
Amanita muscaria, 157, 176, 178, 179
Amanita phalloides, 157, 174, 175
Amanitinas, toxinas fngicas e, 175, 176
Amaranto, aditivos alimentares e, 228, 246, 247
Amatoxinas, 176
Ambiente
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 267
biotransformao e, 52, 73
determinao de agentes txicos em alimentos e, 45
metais pesados, 193, 196, 198, 201, 202, 205
pesticidas e, 210, 212, 215, 217
resduos industriais e hidrocarbonetos clorados,
181, 183, 186, 192
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 110, 118

Aminas
aditivos alimentares e, 246
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257, 262
biotransformao e, 56, 58, 78, 79
determinao dos agentes txicos em alimentos
e, 45
substncias fitoqumicas txicas e, 139
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 119
Aminas vasoativas, substncias fitoqumicas txicas e,
121, 138, 139
Aminocidos
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 255, 257, 259, 261, 267269
biotransformao e, 56, 69
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 207
princpios da toxicologia e, 20, 27
substncias fitoqumicas e, 130, 134
toxinas fngicas e, 176
Amnia
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 268
princpios da toxicologia e, 20
toxinas fngicas e, 172
Anlise da cesta de compras, resduos de pesticidas
em alimentos, 211, 214, 215
Anlise quantitativa
determinao de agentes txicos em alimentos e,
34, 40
Anlise qumica, determinao de agentes txicos em
alimentos e, 32-34
Anemia
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 194-196, 199-201
toxinas fngicas e, 161
Angiognese, carcinognese qumica e, 89, 91, 92
Angiognese tumoral, 89, 92
Animais marinhos, toxinas naturais em, 110, 114,
193, 194
Antioxidantes
aditivos alimentares e, 229-230, 239-241, 250
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257, 262
fatores alimentares e sade e, 273, 277-279, 281,
282
princpios da toxicologia e, 9
resduos de pesticidas em alimentos e, 214
substncias fitoqumicas txicas e, 131
Antranilato de metila, 228, 230, 248
Armazenamento
aditivos alimentares e, 229, 245

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ndice

agentes txicos formados durante o processamento


de alimentos e, 263
determinao de agentes txicos em alimentos e, 45
princpios da toxicologia e, 12, 24, 25
resduos de pesticidas em alimentos e, 216
substncias fitoqumicas txicas e, 143
toxinas fngicas e, 165
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 109
Armazenamento tecidual
determinao de agentes txicos em alimentos e, 46
pesticidas em alimentos e, 217
princpios da toxicologia e, 25
Aromatizantes, 228, 229, 232, 248, 249
Arroz, 59, 166, 186, 207, 251
Arsnio
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 192-195
princpios da toxicologia e, 29
resduos de pesticidas em alimentos e, 210
Aspergillus flavus, 166
Atropina, 146, 148

B
Bactrias
aditivos alimentares e, 230, 234, 236, 39
biotransformao e, 59, 69
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 201
determinao de agentes txicos em alimentos e, 41
fatores alimentares e sade e, 275
princpios da toxicologia e, 19, 20, 23
resduos de pesticidas em alimentos e, 209, 210
substncias fitoqumicas txicas e, 149
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 105, 118
Baiacu, toxinas naturais em gneros alimentcios de
origem animal e, 106, 108, 110, 117
Barreira hematoenceflica, 20, 30, 178
Benzoato de sdio, 235, 236
BHA
aditivos alimentares e, 230, 241, 242
biotransformao e, 75
carcinognese qumica e, 88
BHT
aditivos alimentares e, 241, 242
biotransformao e, 75
carcinognese qumica e, 88
Biodisponibilidade, 19
Bioensaio, 40
Biotransformao
determinao de agentes txicos em alimentos e, 45

291

enzimas da fase I, 51, 59, 61-63, 65, 67, 73


peroxidases, 51, 68-71, 73
princpios da toxicologia e, 12
reaes da fase I, 51-53, 55, 59
reaes da fase II, 51, 55, 56, 58, 61, 77, 80
Bcio, substncias fitoqumicas txicas e, 122,
125-127, 134
Bolor, 157, 165, 166, 230, 237
Brevetoxina (Ver tambm Mars vermelhas),
113, 114, 117

C
Cadeia alimentar
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 267
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 183, 188, 192, 193, 203
resduos de pesticidas em alimentos e, 209, 212,
213, 215
substncias fitoqumicas e, 149
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 110, 113
Cdmio
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 181, 192, 205-207
princpios da toxicologia e, 16, 25
substncias fitoqumicas txicas e, 124
Caf
aditivos alimentares e, 246
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 255
substncias fitoqumicas txicas e, 140-143
Cafena
biotransformao e, 64
substncias fitoqumicas txicas e, 140-143
Clcio
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 199, 206, 207
fatores alimentares e sade e, 276
princpios da toxicologia e, 16, 25
Calor
aditivos alimentares e, 230, 238, 245
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 255, 257, 258, 262, 265,
267, 269, 272
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 182, 187, 196, 201
determinao de agentes txicos em alimentos e,
34, 35
fatores alimentares e sade e, 279, 281
substncias fitoqumicas txicas e, 137, 143
toxinas fngicas e, 172
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 100, 115

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292

ndice

Calorias
carcinognese qumica e, 95
determinao de agentes txicos em alimentos e, 48
fatores alimentares e sade e, 276
Canal de sdio, dependente da voltagem, 108, 110,
116, 117
Cncer de estmago, 256, 283
Cncer de fgado, 9, 164, 165, 186, 190, 249
Cnceres
colorretais, 72, 93, 96
de mama, 64, 93, 96, 123, 282
de prstata, 93, 95, 283
humanos, 64, 92, 232
Carboidratos
aditivos alimentares e, 239
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 255
determinao de agentes txicos em alimentos e, 38
fatores alimentares e sade e, 274, 279
princpios da toxicologia e, 13
substncias fitoqumicas txicas e, 135, 136, 138
Carboxilesterases, biotransformao e, 51, 75, 76
Carcinognese
aditivos alimentares e, 232, 239, 241
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 272
carcinognese qumica, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186, 190
determinao de agentes txicos em alimentos e,
45, 48
fatores alimentares e sade e, 287
Carne bovina
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254, 258
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 188-190
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 100
Carnes
aditivos alimentares e, 237
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254, 262, 263
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 188, 203, 205
resduos de pesticidas e, 212, 215
Catecolaminas, substncias fitoqumicas txicas e,
138
Cebolas
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 251
fatores alimentares e sade e, 276, 282, 283
substncias fitoqumicas txicas e, 127

Clulas gliais, 21
Clulas vermelhas do sangue (Ver Eritrcitos)
Cetona, 55, 131, 132
Ch, 140-142, 143, 255, 283, 287
Chumbo
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 181, 192, 193, 196-201,
205-207
princpios da toxicologia e, 2, 16, 25, 29
resduos de pesticidas em alimentos e, 210, 222
Cianeto, 125, 132-135
Ciclamato de sdio, 228, 243-245
Ciguatera, 110-113
Ciguatoxina (Ver tambm Ciguatera), toxinas naturais
em gneros alimentcios de origem animal e,
110-114, 117
Cistena, 82, 133, 269, 270
Citocromo
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257, 270
biotransformao e, 59, 60, 82
citocromo oxidase, 133
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186
substncias fitoqumicas txicas e, 133-135
Clusula Delaney
aditivos alimentares e, 232, 233
resduos de pesticidas em alimentos e, 213, 214
Cleanup, determinao de agentes txicos em
alimentos e, 38
Cloracne, contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais de, 186, 190, 191
Clordano, 220
Cloreto
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 262
biotransformao e, 67, 69
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 182, 186-188,
203
princpios da toxicologia e, 9
substncias fitoqumicas txicas e, 146
Cloro, 182, 184
Cobalto, 134, 192
Coelhos
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 269
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 190
substncias fitoqumicas txicas e, 125,
144
toxinas fngicas e, 162, 168
Cogumelos, 174-179

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ndice

Colesterol
aditivos alimentares e, 243, 273, 274
biotransformao e, 54, 57, 69, 73
princpios da toxicologia e, 30
substncias fitoqumicas txicas e, 152
Colina, princpios da toxicologia e, 13
Colinesterase, resduos de pesticidas em alimentos
e, 222
Color Additive Amendments, 232, 233
Compostos organomercuriais, 201, 202, 204
Concentrao
aditivos alimentares e, 237, 240
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 265, 267
biotransformao e, 52, 62, 79-81
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 194, 198, 203, 204,
206, 207
determinao de agentes txicos em alimentos e,
46, 48
fatores alimentares e sade e, 281, 287
princpios da toxicologia e, 52, 12, 16, 17, 19, 21,
23-24, 27
resduos de pesticidas em alimentos e, 215, 220
substncias fitoqumicas txicas e, 122, 125-127,
130, 131, 134, 152-154
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 114, 115
Condimentos
aditivos alimentares e, 230, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 263
Conservantes, 229, 230, 234, 237
Consumidores
aditivos alimentares e, 230, 245
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 270
determinao de agentes txicos em alimentos e,
32
fatores alimentares e sade e, 274, 277
substncias fitoqumicas txicas e, 136
toxinas fngicas e, 174
Consumo
aditivos alimentares e, 248
carcinognese qumica e, 96-98
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 183, 184, 194, 197, 198,
200, 203, 205, 207
princpios da toxicologia e, 4
substncias fitoqumicas e, 125, 130, 131, 133,
137, 139
toxinas fngicas e, 161, 164, 173
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 101, 105, 108, 109, 113, 114, 118

293

Contaminao
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 186, 197, 198,
203, 205
determinao dos agentes txicos em alimentos
e, 36
resduos pesticidas em alimentos e, 211-213, 222, 223
toxinas fngicas e, 166, 170, 172
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 105, 109
Corao
biotransformao e, 64, 77
fatores alimentares e sade e, 282, 283
princpios da toxicologia e, 21-23
substncias fitoqumicas txicas e, 133
Corantes, 228, 229, 232, 245, 247, 248
Corantes azo, aditivos alimentares e, 246
Cozimento
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 254, 255, 259, 261, 270
fatores alimentares e sade e, 279
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 136, 143
toxinas fngicas e, 166, 174
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 112
Cromatografia
determinao de agentes txicos em alimentos e,
38, 39
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 118
Cromossomos, determinao de agentes txicos em
alimentos e, 44
Cura
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 262, 263, 266, 267
substncias fitoqumicas txicas e, 139
Curvas da resposta acumulada, 8
Curvas da resposta em frequncia, 6, 7
Curvas de dose-resposta, 6-8, 9-11

D
D-tubocurarina, 143, 144
Daidzena, 20, 127, 283
DDT
contaminantes de alimentos e, 183
princpios da toxicologia e, 24, 25
resduos de pesticidas em alimentos e, 211, 212,
215-220
Departamento de Agricultura dos Estados Unidos
(USDA), 95, 172, 213, 255
Department of Health and Human Services (DHHS), 95

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294

ndice

Desenvolvimento embrionrio
alimentos e, 45
determinao de agentes txicos em
Desmetilao, 57, 217
Detoxificao
biotransformao e, 52, 59, 75, 81, 84
fatores alimentares e sade e, 282, 283
resduos de pesticidas em alimentos e, 217
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 132, 138,
144
toxinas fngicas e, 172
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 119
DHA, 284
Diacetila, 228, 249, 258
Diazinona, 213, 220
Dieldrina, 220
Dieta
aditivos alimentares e, 235, 247
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 256, 261-265, 267, 269
biotransformao e, 55, 59, 73
carcinognese qumica e, 86, 93, 95, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 186, 188-190, 198,
200, 203, 204, 206, 207
determinao de agentes txicos em alimentos e,
48
fatores alimentares e sade e, 274, 276
princpios da toxicologia e, 52, 19, 20, 23
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 131, 134,
136
Dietilestilbestrol, 29, 88
Dietilnitrosamina, 262, 263, 267
Difuso, 16, 17, 21, 61
Dimetilnitrosamina, 87, 262
Dioxinas, 9, 65, 82, 88, 123, 181, 186-190, 224
Diretrizes alimentares, 95, 96
Diretrizes alimentares para a preveno
do cncer, 86, 95
DNA
biotransformao e, 52, 63
carcinognese qumica e, 88
determinao de agentes txicos em alimentos e,
39, 40
fatores alimentares e sade e, 281
toxinas fngicas e, 163, 169
Dor de cabea
aditivos alimentares, 241, 250
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 195, 199
substncias fitoqumicas txicas e, 152-154
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal, 101, 102, 112, 115

Dose
aditivos alimentares e, 241, 243
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 265
determinao de agentes txicos em alimentos e, 47
resduos de pesticidas em alimentos e, 216
substncias fitoqumicas txicas e, 139
toxinas fngicas e, 168
Dose letal, 8, 10, 40, 142, 176, 247
Dose subletal, resduos de pesticidas em alimentos
e, 224
Dose sublingual, princpios da toxicologia e, 18
Dose-resposta, 5, 6
Drogas
aditivos alimentares e, 231, 246
biotransformao e, 60, 63, 65, 72, 75, 76
carcinognese qumica e, 88, 89
fatores alimentares e sade e, 287
princpios da toxicologia e, 4, 11, 16, 19, 20, 24,
29-30
substncias fitoqumicas txicas e, 121, 139, 140,
152-154
toxinas fngicas e, 161

E
Edulcorantes, 229, 241
Efeitos neurolgicos, 110, 178, 179, 200
Eletrlitos, princpios da toxicologia e, 4, 27
Embrio, determinao de agentes txicos
em alimentos e, 44
Encfalo
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 270
biotransformao e, 64, 66, 68, 77, 78
carcinognese qumica e, 93
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 204, 207
princpios da toxicologia e, 20, 21
toxinas fngicas e, 164, 178, 179
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 103, 115
Endrina, 217, 220
Ensaio de mutao reversa em bactrias, 41
Ensaio de transformao celular, 44
Ensaio mediado pelo hospedeiro, 42
Envenenamento
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 197, 199, 200, 204
pesticidas, 223
princpios da toxicologia e, 3, 4
substncias fitoqumicas txicas e, 137
toxinas fngicas e, 158, 175, 178, 179
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 105-107, 109, 110, 113-115, 117

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ndice

Envenenamento amnsico por mariscos (EAM), 100,


114, 115
Envenenamento paralisante por mariscos (PSP), 100,
108-110, 113, 114
Envenenamento pelo mercrio, 203
Envenenamento por peixes escombrdeos, 100,
117-119
Enxaqueca, 178
Enxofre, 72, 133-135, 210, 229, 234
Epxido hidrolase
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257
biotransformao e, 51, 73, 74
toxinas fngicas e, 168
Epxidos
agentes txicos formados a partir de resduos
industriais e, 257
biotransformao e, 52, 54, 58, 73, 81
toxinas fngicas e, 168-170
Ergotamina, 160
Ergotismo, 157-160
Eritrcitos
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 199, 203
princpios da toxicologia e, 15
substncias fitoqumicas e, 128
Erva-de-so-joo, 63, 151-154
Espcies reativas do oxignio (EROs)
biotransformao e, 61
carcinognese qumica e, 88
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 195
fatores alimentares e sade e, 277-282, 287
substncias fitoqumicas txicas e, 128, 130, 131,
135
Espectroscopia na luz infravermelha, determinao de
agentes txicos em alimentos e, 34
Espermatozoides, 44
Esterase, 223, 237
Esteroides, 154
Estmago
aditivos alimentares e, 237
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 256
biotransformao e, 81
carcinognese qumica e, 93, 96
fatores alimentares e sade e, 277
princpios da toxicologia e, 17-19
toxinas fngicas e, 161
Estresse oxidativo
biotransformao e, 69
carcinognese qumica, 89
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 195

295

substncias fitoqumicas txicas e, 128, 129, 131,


135
Estricnina, 144-146
Excreo
biotransformao e, 59, 72, 78, 79, 81
determinao de agentes txicos em alimentos e,
46, 48, 55, 58
princpios da toxicologia e, 12, 26-30
Extrao, determinao de
agentes txicos em alimentos e, 34-37

F
Farmacocintica, 32, 40, 45
Fase estacionria
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 267
determinao de agentes txicos em alimentos e,
38, 39
Fase mvel, 38, 39
Fatalidade, 191
Fava, 128
Favismo, 127, 128
Fenobarbital
biotransformao e, 63, 75, 76
princpios da toxicologia e, 27, 29
substncias fitoqumicas txicas e, 123
Ferro
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 251
biotransformao e, 59
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 192, 198, 199, 207
deficincia, 198-199
princpios da toxicologia e, 25
Feto, 45, 46, 142, 187, 198, 204, 266
Fgado
aditivos alimentares e, 235, 237, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 270
biotransformao e, 59, 61, 62, 64-68, 75, 77-79,
81
carcinognese qumica e, 93, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186, 190, 198, 206, 207
determinao de agentes txicos em alimentos e,
46, 48
princpios da toxicologia e, 12, 18, 20, 21-23, 25,
29
resduos de pesticidas em alimentos e, 220
substncias fitoqumicas txicas e, 123, 124, 133,
137, 139, 152
toxinas fngicas e, 165, 168, 171, 175, 176
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 101, 106

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296

ndice

Fitoalexinas, substncias fitoqumicas txicas e, 121,


149-151
Flavonoides, 48, 62, 123, 282, 283
Food and Drug Administration (FDA)
aditivos alimentares e, 230, 232, 233, 240, 245-247,
249, 250
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 255, 270
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 198, 202, 203
pesticidas e, 212-215
toxinas fngicas e, 169, 170, 172
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
marinha e, 109, 114
Food, Drug, and Cosmetics Act, 213
Food Quality Protection Act, 214, 233
Fosfolipdios, 13, 25
Fungos
aditivos alimentares e, 230
aflatoxinas, 166, 169, 170
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 272
aleucia txica alimentar, 162
biotransformao e, 59
ergotismo, 157-160
fungicidas, 210-213
LEME, 164, 165
resduos de pesticidas em alimentos e, 210
substncias fitoqumicas txicas e, 149,
157
toxinas de

G
Galato de propila, 228, 230, 241
Gasolina
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252
contaminantes de alimentos e, 197, 198
Gneros alimentcios de origem animal, toxinas
naturais em
animais marinhos, 106-119
animais terrestres, 100-104
Genotoxicidade, agentes txicos formados durante
o processamento de alimentos, 281
acrilamida, 269
Geralmente reconhecido como seguro (GRAS),
232, 233, 248
Gibberella zeae, 174
Ginseng, 152, 154
Glicina, 56, 82, 146, 236
Glicose
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 267, 268
biotransformao e, 78

contaminantes de alimentos provenientes


de resduos industriais e, 207
princpios da toxicologia e, 16, 17, 27
substncias fitoqumicas txicas e, 124, 132
Glicosdeos, 128, 131, 132
Glicosdeos cianognicos, 121, 125, 131-132, 134
Glutamato
substncias fitoqumicas txicas e, 130, 131
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 115
Glutamato monossdico (GMS), aditivos alimentares
e, 250
Glutationa
aditivos alimentares e, 240
biotransformao e, 55, 58, 59, 77, 80, 81
Glutationa S-transferases (GST)
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 270
biotransformao, 80-84
Goitrina, substncias fitoqumicas txicas e, 123-125
Gorduras
aditivos alimentares e, 230, 234, 239, 240
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 270
biotransformao e, 68
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184
da dieta, 95
fatores alimentares e sade e, 276
princpios da toxicologia e, 22, 25
Grfico da resposta em frequncias, 6
Gros
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 259
carcinognese qumica e, 96
fatores alimentares e sade e, 276
toxinas fngicas e, 162
Gravidez
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186, 190, 191, 207
fatores alimentares e sade e, 281
substncias fitoqumicas txicas e, 142
Guanina, 169, 170

H
Hemoglobina, 199, 200, 204, 262, 270, 277
Hemorragia, 2, 102, 195
Hepatite, 88, 165, 170
Herbicidas
clorofenoxi, 223, 224
contaminantes de alimentos provenientes
de resduos industriais e, 189

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ndice

resduos em alimentos e, 209, 210, 213, 223, 224


substncias fitoqumicas txicas e, 127
Herbicidas clorofenoxi, 223, 224
Hidrocarbonetos
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 251
biotransformao e, 36, 62, 64, 65, 69-71, 76, 84
contaminantes em alimentos provenientes de
resduos industriais e, 181
fatores alimentares e sade e, 280
hidrocarbonetos aromticos policclicos (HAPs),
251-257
hidrocarbonetos clorados, 181, 183, 185, 187, 189,
191
substncias fitoqumicas txicas e, 152
Hidrocarbonetos aromticos policclicos (HAPs)
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 251-257, 258
biotransformao e, 64, 69, 76
determinao de agentes txicos em alimentos e,
36
substncias fitoqumicas txicas e, 36, 64, 69, 76,
152, 251-257, 258
Hidrlise
biotransformao e, 74, 75, 77, 80
fatores alimentares e sade e, 287
princpios da toxicologia e, 20
resduos de pesticidas em alimentos e, 220
substncias fitoqumicas txicas e, 128, 131, 132
toxinas fngicas e, 168
Hiperplasia
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185
Hipertenso, 122, 154
Hipervitaminose, 102
Hipfise, 122, 123
Histamina, 27, 118, 119
Histidina, 12, 41, 119
Homeostase, 9, 20, 25, 128, 133
Hormnios
biotransformao e, 62, 73
determinao de agentes txicos em alimentos e, 40
princpios da toxicologia e, 20
substncias fitoqumicas txicas e, 121, 122, 152

I
ndice teraputico, 10, 11
Indis
determinao de agentes txicos em alimentos e, 48
fatores alimentares e sade e, 287
Ingesto Diria Aceitvel (IDA)
aditivos alimentares e, 230, 247
princpios da toxicologia e, 11

297

Inibio
biotransformao e, 74
carcinognese qumica e, 89, 91, 92
complexo I, 131
fatores alimentares e sade e, 286
MAO-B, 139
resduos de pesticidas em alimentos e, 222
sntese da glutationa, 131
substncias fitoqumicas txicas e, 123, 131, 133,
139
toxinas fngicas e, 164, 165
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 108
Inseticidas carbamatos, 209, 222, 223
Inseticidas ciclodienos, 217, 220
Inseticidas organofosfatos, 54, 209, 211, 220-222
Inseticidas, resduos em alimentos, 209-211, 213
carbamatos, 222
DDT, 215
de ocorrncia natural, 224
organofosfatos, 220, 221
Insulina, 68, 154, 207
Intestino delgado
biotransformao e, 59, 75
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 195
fatores alimentares e sade e, 275
princpios da toxicologia e, 12, 17-19, 23, 29, 30
Intestino grosso
biotransformao e, 62-64, 78
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos e, 204
fatores alimentares e sade e, 276, 277, 281
princpios da toxicologia e, 23, 29
toxinas fngicas e, 161
Iodo, substncias fitoqumicas txicas e, 124, 125-127
Ionizao, princpios da toxicologia e, 16, 17
Ipomeamarona, 149-151
Irradiao, 251, 252, 270-272
Isoflavonoides, 20
Isoxazol, 178

L
Lactao
aditivos alimentares e, 235
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 207
determinao de agentes txicos em alimentos e, 47
Lectinas, 135-137
Legumes, 136, 203
Leite
aditivos alimentares e, 238, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 251, 252, 259

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298

ndice

Leite (cont.)
biotransformao e, 69
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 188-190, 192, 206
princpios da toxicologia e, 26
resduos de pesticidas e, 212, 215, 230
substncias fitoqumicas txicas e, 152
toxinas fngicas e, 169, 170
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 101
Leses
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 186, 190
fatores alimentares e sade e, 276, 281, 287
toxinas fngicas e, 161, 162, 168
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 115
Lipdios
biotransformao e, 59, 69
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 194
fatores alimentares e sade e, 279, 280
princpios da toxicologia e, 13, 21, 23, 27
Lquido cerebroespinhal, 30
Luz ultravioleta
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 272
fatores alimentares e sade e, 278
substncias fitoqumicas txicas e, 127, 149
toxinas fngicas e, 166, 172

M
Malaoxon, 222
Malathion, 220-222
Mandioca
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 131, 132,
134, 135
toxinas fngicas e, 166
Mangans, 192
Mars vermelhas, 109, 110, 113
Mariscos
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 194, 203, 205, 206
envenenamento amnsico por mariscos (EAM), 114
envenenamento paralisante por mariscos (PSP),
108, 109
Meat Inspection Act, 231
Mercrio
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 181, 192, 201, 204,
206, 210
substncias fitoqumicas e, 127

Metabolismo
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 266
biotransformao e, 58-60, 62, 64, 65, 69-71, 73,
77, 78
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 186, 192
determinao de agentes txicos em alimentos e,
40, 44, 46, 48
princpios de toxicologia e, 11, 30
substncias fitoqumicas txicas e, 144, 152
toxinas fngicas e, 170-172
Metais pesados
arsnio, 193, 195
cdmio, 206
chumbo, 196, 197, 198, 201
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 181, 192, 193
mercrio, 203, 204
resduos de pesticidas em alimentos e, 210
Metilmercrio, 46, 202-205
Metomila, 222
Metoxiclor, 217, 220
Micotoxinas, 62, 157, 170, 173, 174, 178, 179
Milho
fatores alimentares e sade e, 282
substncias fitoqumicas txicas e, 125
toxinas fngicas e, 164, 165, 166, 170, 172, 174
Monoamino-oxidase, 139
Mortalidade
carcinognese qumica e, 93-95
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 192
determinao de agentes txicos em alimentos e,
40
princpios da toxicologia e, 7
substncias fitoqumicas txicas e, 122, 128
toxinas fngicas e, 161, 165
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 106, 111, 114, 118
Mutaes
biotransformao e, 61
determinao de agentes txicos em alimentos e,
39-42, 44
substncias fitoqumicas txicas e, 128
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 117
Mutagnese, 44, 282

N
NADPH, biotransformao e, 56, 60, 61, 67, 69
Neoplasia, 287
Neuropatia atxica tropical (NAT), 134, 135
Neurotoxicidade, 25, 109

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ndice

Nicotina
biotransformao e, 54, 72
pesticidas e, 210, 211, 220, 224
princpios da toxicologia e, 9, 21
Nvel no qual no se observam efeitos (NOEL), 190,
213
Nuclefilos, 56, 58, 77-79, 81
Nutrientes
aditivos alimentares e, 230, 240
biotransformao e, 51
carcinognese qumica e, 89
determinao de agentes txicos em alimentos e, 41
princpios da toxicologia e, 17, 28
substncias fitoqumicas txicas e, 135
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 119

O
Obesidade, 96
Ocratoxina, toxinas fngicas e, 172, 173
ODAP, substncias fitoqumicas txicas e, 130, 131
leos vegetais
aditivos alimentares e, 241
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254, 255, 282
Organizao Mundial da Sade (OMS)
aditivos alimentares e, 240, 241, 243, 247
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos, 270
contaminantes de alimentos e resduos industriais e,
194, 202, 203, 205
fatores alimentares e sade e, 274
substncias fitoqumicas txicas e, 122
Organognese, 45-47
Osso
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 190, 198
princpios da toxicologia e, 12, 22, 24, 25
toxinas fngicas e, 173
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 102
Ovrios
biotransformao e, 64
carcinognese qumica e, 93, 96
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 106
Oxidao
aditivos alimentares e, 234, 239, 241, 245
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257, 268
biotransformao e, 53, 54, 58, 61, 62, 64, 65, 68,
69, 72
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 201

299

fatores alimentares e sade e, 277-279


resduos de pesticidas em alimentos e, 222
substncias fitoqumicas txicas e, 128, 133
Oxignio
aditivos alimentares e, 239
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254
biotransformao e, 54, 61
carcinognese qumica e, 89
fatores alimentares e sade e, 273, 277
princpios da toxicologia e, 22
substncias fitoqumicas txicas e, 121

P
Paraoxon (Ver inseticidas organofosfatos)
Parathion (Ver inseticidas organofosfatos)
biotransformao e, 54
resduos de pesticidas em alimentos e, 211, 220222
Peixe
aditivos alimentares e, 237
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 265
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 183, 184, 188-190, 193,
194, 198, 202-204
resduos de pesticidas em alimentos e, 209, 212
substncias fitoqumicas txicas e, 139
toxinas naturais e, 104-105, 108, 110-114,
118, 119
Peixes e mariscos, 193, 194, 198
Pele
aditivos alimentares e, 247
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257
biotransformao e, 64, 78, 81
carcinognese qumica e, 89, 93
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 185, 187, 190, 192
determinantes de agentes txicos em alimentos e,
37
fatores alimentares e sade e, 282
princpios da toxicologia e, 4, 22
substncias fitoqumicas txicas e, 151
toxinas fngicas e, 161-164
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 101, 106, 108
Penicilina, 27, 28, 157
Perda de peso
aditivos alimentares e, 235
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 187
Peroxidao de lipdios, 165, 273, 279-282
Perxido de hidrognio, 69, 123, 228, 230, 238

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300

ndice

Pesticidas
aditivos alimentares e, 230, 233, 248
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 272
biotransformao e, 62
carbamatos, 223
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos de pesticidas e, 182, 188, 193, 197
DDT, 215, 217, 220
determinao de agentes txicos em alimentos, 48
organofosfatos, 220, 222
princpios da toxicologia e, 11, 24, 26
substncias fitoqumicas txicas e, 149
pH
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 262
biotransformao e, 69, 74
determinao de agentes txicos em alimentos e, 37
princpios da toxicologia e, 16-19, 27
Pretro, 210, 220, 224
Pirofosfato de tetraetila (PFTE), 211
Placenta, 45, 46, 161, 257
Plasma (Ver tambm Sangue), 24, 30, 69, 203
Polaridade
determinao de agentes txicos em alimentos e, 37
substncias fitoqumicas txicas e, 144
toxinas fngicas e, 178
princpios da toxicologia e, 13, 25
Porcos
biotransformao e, 73
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 205
toxinas fngicas e, 164, 165, 168, 174
Potssio, princpios da toxicologia e, 16, 21, 27, 28
Prebiticos, 273-277
Presso arterial, 5, 6, 45, 74, 107, 139, 142
Prons, 102-104
Probiticos, 273-277
Processamento de alimentos
aditivos alimentares e, 230
grelhar ou defumar com carvo e, 254
irradiao de alimentos e, 270
luz ultravioleta e, 272
regulamentaes, 230
Produtos agrcolas, regulamentaes, 212, 213, 233
Protenas
biotransformao e, 52, 65, 71, 81
carcinognese qumica e, 88
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 206, 207
determinao de agentes txicos em alimentos e,
38
princpios da toxicologia e, 11-13, 15, 20, 24, 27
substncias fitoqumicas txicas e, 137, 169

toxinas naturais em gneros alimentcios de origem


animal e, 100, 103, 104, 117, 135
Pulmes
biotransformao e, 59, 64, 66, 68, 73, 75, 77, 81
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 190
princpios da toxicologia e, 21-23
substncias fitoqumicas txicas e, 143
toxinas fngicas e, 168, 170
Pure Food and Drug Act, 231
Pureza, 32, 36

R
Radiao gama, agentes txicos formados durante o
processamento de alimentos e, 272
Radioatividade, 252, 272
Ratos
aditivos alimentares e, 238-247, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 256, 259, 261, 265, 266, 269
antioxidantes, 240, 241
aromatizantes, 249
biotransformao e, 67, 68, 71
conservantes, 238, 239, 241
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 186, 190, 191, 199,
203, 206, 207
corantes sintticos, 246, 247
determinao de agentes txicos em alimentos e,
39, 44, 48
edulcorantes, 243-245
fatores alimentares e sade e, 281, 287
resduos de pesticidas em alimentos e, 217, 220,
222, 224
sacarina, 243
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 136
toxinas fngicas e, 164, 165, 168, 171, 174
Reabsoro, 26, 27, 29
Reao de Maillard, agentes txicos formados durante
o processamento de alimentos e, 252, 257,
259, 272
Recm-nascidos, 122
Regulamentao dos pesticidas, 213, 214
Regulamentaes
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 270
resduos de pesticidas e alimentos e, 212, 213, 230,
232, 233, 245
Reproduo
aditivos alimentares e, 235, 237, 238
determinao de agentes txicos em alimentos e, 32
substncias fitoqumicas txicas e, 121
toxinas fngicas e, 157

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ndice

Resduos industriais
bifenilas policloradas, 182
contaminantes provenientes de, 188, 190
fatores alimentares e sade e, 279
hidrocarbonetos clorados, 181, 184, 186
metais pesados, 192
arsnio, 194
cdmio, 205, 207
chumbo, 196, 198, 199
mercrio, 201, 203
Riboflavina, 48
Ricina, 136-138
Rins
aditivos alimentares e, 235, 249
biotransformao e, 64, 66, 68, 73, 75, 78, 79, 81
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 190, 199, 203-207
determinao de agentes txicos em alimentos e, 46
exposio TCDD, 190
exposio ao cdmio, 205-207
exposio ao chumbo, 199
exposio ao mercrio, 203, 204
fatores alimentares e sade e, 266, 270
princpios da toxicologia e, 22, 25, 26
toxinas fngicas e, 175, 176
RNA, 52, 137, 164, 175, 281
RNAm, 67, 68, 73, 77, 175
Rotenona, 210, 220

S
Sacarina
aditivos alimentares e, 88, 241-243
carcinognese qumica e, 88
Sacarina sdica, 241-243
Sacarose, 145, 241-243, 275
Safrol, 55, 228, 230, 249
aditivos alimentares e, 228, 230, 249
biotransformao e, 55
Sais de mercrio, 201
Sal
aditivos alimentares e, 228, 230, 234, 235, 237,
241, 246, 247, 250
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 262
biotransformao e, 79
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais, 201, 203, 204, 206
determinao de agentes txicos em alimentos e,
37
princpios da toxicologia e, 17
resduos de pesticidas em alimentos, 223
substncias fitoqumicas e, 149

301

Sangue
aditivos alimentares e, 240
biotransformao e, 77, 78
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 199-201, 204
determinao dos agentes txicos em alimentos
e, 45
fatores alimentares e sade e, 277
princpios da toxicologia e, 3, 4, 12, 17, 20-25, 27
substncias fitoqumicas txicas e, 123, 134
toxinas fngicas e, 176
Saxitoxina, 110, 117
Segurana
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 262, 270
determinao de agentes txicos em alimentos,
32, 44
e aditivos alimentares e, 232, 233, 245, 248
fatores alimentares e sade e, 287
princpios da toxicologia e, 9-11
resduos de pesticidas em alimentos e, 211, 214
substncias fitoqumicas txicas e, 151
toxinas fngicas e, 172
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
marinha e, 109
Sementes
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 259
carcinognese qumica e, 96
substncias fitoqumicas txicas e, 127, 128, 136,
137, 144, 149
Simbiticos, 274, 276
Sintomas
aditivos alimentares e, 247, 250
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 185, 186, 191, 196,
199-201, 204, 207
fatores alimentares e sade e, 275
resduos de pesticidas em alimentos e, 217, 222,
223
substncias fitoqumicas txicas e, 125, 134
toxinas fngicas e, 158, 161-164, 178, 179
toxinas naturais em gneros alimentcios
de origem animal e, 103, 106, 107, 110,
112, 113, 118
Sistema nervoso central (SNC)
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 199
princpios da toxicologia e, 28
substncias fitoqumicas txicas e, 133, 138, 139,
142
toxinas fngicas e, 161, 164, 178
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 104

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302

ndice

Sdio
aditivos alimentares e, 228, 230, 234-236, 241-245,
252
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252, 262
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 189, 196
determinao de agentes txicos em alimentos e, 36, 45
princpios da toxicologia e, 9, 16, 25, 28
substncias fitoqumicas txicas e, 123, 152-154
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 108, 110, 113, 114, 116, 117
Soja
carcinognese qumica e, 89
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 205
fatores alimentares e sade e, 276, 283
resduos de pesticidas em alimentos e, 215
substncias fitoqumicas txicas e, 136, 149
toxinas fngicas e, 166
Solo
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 252-254
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 187, 191, 192, 196
resduos de pesticidas em alimentos e, 211, 212
substncias fitoqumicas txicas e, 130
toxinas fngicas e, 162, 166
Sorbato de potssio, 228, 237
Sorbatos, 237, 238
Substncias solveis em gua
biotransformao e, 52
contaminantes de alimentos provenientes
de resduos industriais e, 201
determinao de agentes txicos em alimentos e,
46, 51
substncias fitoqumicas txicas e, 131
Suplementos
aditivos alimentares e, 229, 230, 241
fatores alimentares e sade e, 273, 276, 278
substncias fitoqumicas txicas e, 152
toxinas fngicas e, 165
Suscetibilidade
biotransformao e, 79
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186, 199
determinao de agentes txicos em alimentos e, 48
princpios da toxicologia e, 11
substncias fitoqumicas txicas e, 128

T
Tartrazina, aditivos alimentares e, 228, 246-248
Tecido adiposo, 25, 36

contaminantes de alimentos provenientes


de resduos industriais e, 184
resduos de pesticidas em alimentos e, 215
Temperatura
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 249, 250, 254, 265, 268-272
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 182, 187, 189
determinao de agentes txicos em alimentos e,
34, 35, 49
fatores alimentares e sade e, 277
toxinas fngicas e, 162
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 113
Teratognese
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 191
determinao de agentes txicos em alimentos e,
45, 46
Terpeno, 151
Teste do dominante letal, 42
Testes de toxicidade aguda, agentes txicos em
alimentos e, 39
Testes de toxicidade crnica, determinao de agentes
txicos em alimentos e, 47, 49
Tetrodotoxina, toxinas naturais em gneros
alimentcios de origem animal e, 100, 105,
107, 108, 110, 117
Tiocianato, 58, 69, 123-127, 133, 135, 262
Tireoide
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 269
biotransformao e, 68
substncias fitoqumicas txicas e, 122-127
Tocoferol, 228, 230, 240, 241
Toxicidade aguda
aditivos alimentares e, 238, 241-243
agentes txicos formados durante o processamentos
de alimentos e, 259, 269
contaminantes nos alimentos provenientes
de resduos industriais e, 185, 195
resduos de pesticidas em alimentos e, 216
toxinas fngicas e, 171
Toxicidade gentica, determinao da agentes txicos
em alimentos e, 31, 32, 40, 47
Toxicidade subcrnica
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 269
determinao de agentes txicos em alimentos e,
31, 32, 45, 47
Toxicologia
aditivos alimentares e, 232, 247
contaminantes de alimentos provenientes
de resduos industriais e, 181

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ndice

determinao de agentes txicos em alimentos e, 47


princpios da toxicologia e, 2-4, 6, 8, 9, 12, 16, 18,
20, 22, 24, 25, 27, 29
resduos de pesticidas em alimentos e, 214
toxinas fngicas e, 178, 179
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 115
Toxicologia dos alimentos, 31, 32, 52, 210
Transferncia de eltrons, 60
Translocao, princpios da toxicologia e, 12, 21-23
Transporte ativo
biotransformao e, 78
princpios da toxicologia e, 16, 17, 21, 25, 27
substncias fitoqumicas txicas e, 122
Trato alimentar
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 261
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 199
princpios da toxicologia e, 18, 19
Trato digestivo, 135, 136
Trato gastrointestinal
carcinognese qumica e, 96
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 184, 199, 203, 206
fatores alimentares e sade e, 275
princpios da toxicologia e, 19, 26, 28
substncias fitoqumicas e, 125, 136, 144
toxinas fngicas e, 164, 174, 175
Tumores
aditivos alimentares e, 243, 247, 249
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 257, 261, 265, 269
biotransformao e, 61
carcinognese qumica e, 86, 89, 91, 92
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 190, 192
determinao de agentes txicos em alimentos e,
40, 45, 48
Tumores malignos
aditivos alimentares e, 237, 246
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 265
substncias fitoqumicas txicas e, 138

303

contaminantes de alimentos provenientes de


resduos industriais e, 184, 193, 199, 200, 204
determinao dos agentes txicos em alimentos
e, 45
princpios da toxicologia e, 12, 26-29
resduos de pesticidas em alimentos e, 217, 224,
236
substncias fitoqumicas txicas e, 133, 134
toxinas fngicas e, 170, 171

V
Varfarina (Ver Erva-de-so-joo)
Vasoconstrio, toxinas fngicas e, 158-161
Vegetais
aditivos alimentares e, 230, 237
agentes txicos formados durante o processamento
de alimentos e, 254, 263, 270
carcinognese qumica e, 96
fatores alimentares e sade e, 283, 287
Vitamina A
contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186
fatores alimentares e sade, 282
princpios da toxicologia e, 9
toxinas naturais em gneros alimentcios de origem
animal e, 100-102
Vitamina C
aditivos alimentares e, 228, 240, 241
princpios da toxicologia e, 17
substncias fitoqumicas txicas e, 131
Vitamina D, biotransformao e, 63
Vitamina E, aditivos alimentares e, 228, 240, 241,
282
Vomitoxina, 162, 172, 173

X
Xenobiticos
biotransformao e, 51, 54, 56, 59, 64-67, 69, 73,
77, 78, 80
princpios da toxicologia e, 12, 19, 21, 23, 24, 29
metabolismo, 12, 23, 29, 51, 54, 59, 69, 77, 78, 80

Y
Yusho, contaminantes de alimentos provenientes de
resduos industriais e, 186

U
Umidade, 49
Urina
biotransformao e, 52, 77, 78, 81, 82

Z
Zinco, resduos industriais e, 199, 205, 207

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